KR20230069991A - 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제로서의 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

갑상선 호르몬 β 수용체 작용제로서의 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제로서 역할을 하는 화합물 및 이의 용도에 관한 것이며, 또한, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 또는 약학 조성물은, 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제-조절형 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조, 특히 비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 적용가능하다.

Description

갑상선 호르몬 β 수용체 작용제로서의 화합물 및 이의 용도
본 발명은 제약 분야에 속한다. 구체적으로는, 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제로서의 화합물 및 이의 용도에 관한 것이며, 나아가, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 갑상선 호르몬 β 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조, 특히 비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화합물 및 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
갑상선 호르몬(TH)은 대사 균형의 성장, 분화, 발달 및 유지에 매우 중요한 역할을 한다. TH는 갑상선에 의해 합성되어 트리요오드티로닌(T3)과 테트라요오드티로닌(T4)의 두 가지 주요 형태로 순환계로 분비된다. T4가 갑상선에서 분비되는 주된 형태이지만 T3는 생리학적으로 더 활성 형태이다. T4는, 모든 조직에 존재하지만 주로 간과 신장에 존재하는 조직-특이적 데요디나아제(deiodinase)에 의해 T3로 전환된다.
TH의 생리적 작용은 주로 갑상선 호르몬 수용체(TR)를 통해 이루어진다. TR은 리간드 T3에 의해 유도되는 전사 인자인 핵 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이며, 리간드 T3의 작용을 매개하는데 중심적인 역할을 한다. TR은 주로 핵에 위치하며, 레티노이드 X 수용체(RXR) 및 기타 핵 수용체와 이종이량체를 형성하고, 표적 유전자의 프로모터 영역에서 갑상선 호르몬 반응 요소(TRE)와 결합하여 유전자 전사를 조절한다. TR에는 TRα와 TRβ의 두 가지 하위 유형이 있다. TRα는 TRα1과 TRα2로 나눌 수 있고, TRβ는 다시 TRβ1과 TRβ2로 나눌 수 있다. 그 중 TRα1, TRβ1, TRβ2만이 리간드 T3에 결합할 수 있다. TRα는 주로 심박수를 조절하고, TRβ는 간 콜레스테롤 대사를 조절하고, 갑상선 자극 호르몬(TSH) 방출을 억제하는 데 중요한 역할을 하는데, 이는 간 및 뇌하수체에서 TRβ의 높은 발현과 관련이 있을 수 있다.
TH는 부작용이 최소화되거나 제거될 수 있다면 약간의 치료적 이점을 갖는다(Paul M. Yen et. al. Physiological Reviews, Vol. 81(3): pp. 1097-1126 (2001); Paul Webb et. al. Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500 (2004)). 예를 들어, TH는 대사율, 산소 소비 및 열 생성을 증가시켜 체중을 줄인다. 체중 감소는 비만 관련 합병증을 개선하여 비만 환자에게 유익한 효과를 줄 것이며 제2형 당뇨병이 있는 비만 환자의 혈당 조절에도 유익한 효과를 줄 수 있다.
TH는 또한 혈청 저밀도 지단백질(LDL)을 낮춘다(Eugene Morkin et. al. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, Vol. 37: pp. 1137-1146 (2004)). 갑상선기능항진증은,TH가 간 LDL 수용체 발현을 증가시키고, 콜레스테롤의 담즙산으로의 대사를 자극하기 때문에, 낮은 총 혈청 콜레스테롤과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(JJ. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38(1981)). 갑상선기능저하증은 고콜레스테롤혈증과 관련이 있으며, TH 대체 요법은 총 콜레스테롤을 낮추는 것으로 보고되었다(M. Aviram et. al. Clin. Biochem., Vol. 15: pp. 62-66 (1982); JJ. Abrams et. al. J. Lipid Res., Vol. 22: pp. 323-38(1981)). 동물 모델에서, TH는 apo A-1(HDL의 주요 아포지단백질 중 하나)의 발현을 증가시켜 HDL 콜레스테롤을 증가시키고, LDL에서 HDL로의 전환을 증가시키는 유익한 효과가 있는 것으로 나타났다(Gene C. Ness et. al. Biochemical Pharmacology, Vol. 56: pp. 121-129 (1998); GJ. Grover et. al. Endocrinology, Vol. 145: pp. 1656-1661 (2004); GJ. Grover et. al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 100: pp. 10067-10072 (2003)). 동맥경화성 혈관질환의 발병률은 LDL 콜레스테롤 수치와 직접적인 관련이 있다. LDL 및 HDL의 조절을 통해, TH는 또한 죽상동맥경화증 및 기타 심혈관 질환의 위험을 줄일 수 있다. 또한, TH가 죽상동맥경화증 환자에서 상승하는 중요한 위험 인자인 지단백질(a)을 감소시킨다는 증거가 있다(Paul Webb et. al. Expert Opin. Investig. Drugs, Vol. 13(5): pp. 489-500(2004), de Bruin et. al. J. Clin. Endo. Metab., Vol. 76: pp. 121-126 (1993)).
TH는 또한, 발생(development) 동안 희소돌기아교세포 분화 및 수초화에 대한 주요 신호이고, 다발성 경화증(MS)의 성인 모델에서 재수초화를 자극한다(Calza et al., Brain Res Revs 48:339-346, 2005). 그러나, 만성 갑상선기능항진증과 관련된 심장 독성 및 골 탈회(bone demineralization)를 피하면서 재수초화를 달성하기 위한 제한된 치료 창으로 인해, TH는 장기 과정에서 사용할 수 없다. 일부 TH 유사체는 TH 수용체의 분자 및 생리학적 특징을 이용함으로써 TH 관련 단점을 피하면서 TH 반응 유전자를 활성화할 수 있다(Malm et. al. Mini Rev Med Chem 7:79-86, 2007).
또한, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)도 TH와 밀접한 관련이 있다. 한편으로, NAFLD는 TH의 변형 및 불활성화에 영향을 미쳐 혈청 TH 수준을 감소시킬 수 있고, 한편, TH의 감소는 지질 대사 장애 및 포도당 대사 장애를 추가로 유발하고, NAFLD의 발생에 관여한다. 연구에 따르면 쥐의 지방간 형성은 콜린-메티오닌 결핍 다이어트에 의해 유도되었으며, 지방간 역전은 T3를 급식한 후에 관찰될 수 있다(Perra A, et al. Faseb, 2008, 22(8): 2981).
그러나, 내인성 TH는 비선택적이며 특히 심혈관 독성과 관련된 갑상선기능항진증과 같은 부작용을 갖는다. 따라서, TH의 유익한 효과를 유지하면서 갑상선기능항진증의 부작용을 피하는 TH 유사체(예: 갑상선 호르몬 β 수용체 작용제)의 개발은 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 간 지방증, 비알코올성 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증, 갑상선 암, 갑상선 질환 및 관련 상태 및 질환과 같은 질환을 가진 환자의 치료를 위한 새로운 길을 열 것이다.
본 발명은, 갑상선 호르몬 β 수용체에 대해 우수한 작용 활성을 갖는 화합물 부류를 제공한다. 이러한 화합물 및 이의 약학 조성물은 환자의 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 축적 질환 1A형, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
Y는 -O-, -S-, -NR0-, -C(=O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -NR0C(=O)- 또는 -C(=O)NR0-이고; 이때 Y는 1, 2 또는 3개의 Rx로 임의적으로 치환되고;
R0은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
R1은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 카복시 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
R2는 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 원자로 구성된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
고리 A는
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고; 이때 고리 A는 1, 2 또는 3개의 Ry로 임의적으로 치환되고;
E1, U1 및 Z1은 각각 독립적으로 -(CR4aR4b)q-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRa-이고;
E2, U2 및 Z2는 각각 독립적으로 -CR4cR4d-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRb-이고;
E3, E6, U3 및 Z3은 각각 독립적으로 -CR4eR4f-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRc-이고;
E4는 -CR4g= 또는 -N=이고;
E5는 -CR4h= 또는 -N=이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 원자로 구성된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되고;
각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴)-C1-4 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴 또는 (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌이고, 이때 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되거나;
또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3로 치환되고;
각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이고;
각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이거나; 또는 인접한 원자에 연결된 2개의 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry4로 치환되고;
각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ry1은 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고;
각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노이다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 시아노메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-OCH2CH3, -C(=O)-OCH(CH3)2, -C(=O)-OCH2CH2CH3, -C(=O)-O(CH2)3CH3, -C(=O)-OCH2CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-NHCH3, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)NH2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-NHCH3, -S(=O)2NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시, 에톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸 또는 시아노메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 1, 2 또는 3개의 Ry1으로 임의적으로 치환되고, Ry1은 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되고, Ry1은 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알콕시, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고, Rz는 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-메틸, -OC(=O)-에틸, -OC(=O)-n-프로필, -OC(=O)-이소프로필, -OC(=O)-n-부틸, -OC(=O)-tert-부틸, -OC(=O)-이소부틸, -C(=O)O-메틸, -C(=O)O-에틸, -C(=O)O-n-프로필, -C(=O)O-이소프로필, -C(=O)O-n-부틸, -C(=O)O-tert-부틸, -C(=O)O-이소부틸, -C(=O)-메틸, -C(=O)-에틸, -C(=O)-n-프로필, -C(=O)-이소프로필, -C (=O)-n-부틸, -C(=O)-tert-부틸, -C(=O)-이소부틸, -C(=O)-메틸아미노, -C(=O)-에틸아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-3 알킬, -S(=O)2-C1-3 알킬아미노, -S(=O)2NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCHFCH3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고, Rz는 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-CH2-, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐-CH2-, 피라졸리디닐-CH2-, 테트라하이드로푸라닐-CH2-, 테트라하이드로티오페닐-CH2-, 피페리디닐-CH2-, 모폴리닐-CH2-, 티오모폴리닐-CH2-, 피페라지닐-CH2-, 페닐, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴-CH2-, 티에닐-CH2-, 이미다졸릴-CH2-, 피리미디닐-CH2-, 피리딜-CH2- 또는 피롤릴-CH2-이고, 이때 각각의 R4a, R4b, 4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되거나;
또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-6 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3로 치환되고, Ry2 및 Ry3은 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 메톡시, 에톡시 또는 메틸아미노이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 포함하고, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제 및 비히클 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은, 갑상선 호르몬 수용체를 자극하기 위한 약제의 제조에서의 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 갑상선 호르몬 수용체를 자극하는 방법 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은, 갑상선 호르몬 수용체의 자극에서, 또는 대상체에서 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화함에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 갑상선 호르몬 수용체는 갑상선 호르몬 β 수용체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에서 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환은 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 특발성 폐섬유증(IPF), 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암의 예방, 치료 또는 완화에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 기술된 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 단순 지방간, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환과 관련된 잠재성 간경변증, 또는 원발성 간암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 신경퇴행성 질환은 탈수초성 질환, 만성 탈수초성 질환, 백질이영양증, 치매, 허혈성 뇌졸중, 열공성 뇌졸중, 다발성 경화증, MCT8 결핍증, X-연관 부신 이영양증(ALD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 또는 알츠하이머병이다.
전술한 내용은 본 명세서에 개시된 특정 측면을 요약한 것일 뿐, 이들 측면에 제한되지 않는다. 이러한 양태와 다른 양태는 아래에서 더 자세히 기술된다.
예
본 발명은 갑상선 호르몬 베타 수용체에 대해 우수한 작용 활성을 갖는 화합물 부류, 이의 제조 방법, 이의 약학 조성물 및 이의 적용을 제공한다. 당업자는, 본원으로부터 학습하여 제조 방법을 구현하기 위해 공정 매개변수를 적절하게 개선할 수 있다. 특히 유의할 점은, 유사한 모든 대체 및 수정이 당업자에게 자명하며, 이들은 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다는 것이다.
정의 및 일반 용어
이제, 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이며, 그 예는 첨부되는 구조 및 화학식에서 예시된다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변경 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는, 본원에 기술된 것과 유사하거나 균등한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이며, 이들이 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원에 기술된 방법 및 물질에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 인용된 문헌, 특허 및 유사 자료 중 하나 이상(예컨대, 비제한적으로, 정의된 용어, 용어 사용법, 설명된 기술 등)이 본원과 상이하거나 상충되는 경우, 본원이 우선한다.
명료함을 위해, 별도의 실시양태와 관련하여 기술된 본 발명의 특정 특징이 단일 실시양태와의 조합으로 제공될 수도 있음이 또한 이해된다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 실시양태와 관련하여 기술된 본 발명의 다양한 특징이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 본원에 언급된 모든 특허 및 출원 공개 전체를 본원에 참고로 인용한다.
달리 제시되지 않는 한, 본원에 사용되는 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 및 문헌[the Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 1994]에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999] 및 문헌["March's Advanced Organic Chemistry", Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons, New York: 2007]에 기재되어 있으며, 이들 문헌의 전체 내용을 본원에 참고로 인용한다.
본 명세서에 사용된 단수형 표현은, 본원에서 달리 제시되지 않는 한 또는 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본원에 사용된 단수형 표현은 이의 하나 이상(즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "성분"은 하나 이상의 성분을 의미하며, 따라서, 가능하게는 하나 초과의 성분이 고려되어, 기술된 실시양태의 구현에서 채용되거나 사용될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원 명세서 및 청구범위의 본 발명에서 사용되는 용어는 하기 정의를 가진다.
용어 "포함하다"는, 공개된 표현으로, 본원에 개시된 내용을 포함하되 다른 내용을 배제하지 않음을 의미한다.
본원에 기술된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은, 상기에서 일반적으로 예시되거나 본 발명의 특정 부류, 하위부류 및 화학종에 의해 예시되는 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 문구 "임의적으로 치환된"은 문구 "치환되거나 비치환된"과 상호교환적으로 사용됨음을 이해할 것이다. 용어 "임의적으로"은, 후술되는 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 발생하는 것은 아님을 지칭하며, 상기 설명은, 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우와 상기 사건 또는 환경이 발생하지 않은 경우를 포함한다. 일반적으로, 달리 제시되지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있다. 제시된 구조에서 하나 초과의 위치가, 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 이에 기재된 치환기는, 비제한적으로, H, 중수소, F, Cl, Br, I, CN, NO2, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 아미노알킬, 시아노알킬, 카복시알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬-알킬렌, 헤테로사이클릴-알킬렌, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 아릴-알킬렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴-알킬렌 등일 수 있다.
또한, 설명할 필요가 있는 것은, 어구 "각각 독립적으로", 및 "각각의 ...는 독립적으로"는, 달리 언급되지 않는 한, 광범위하게 이해되어야 한다는 것이다. 동일한 기호로 표시되는 특정 옵션들은 다른 그룹 내에서 서로 독립적이거나, 또는 동일한 기호로 표현되는 특정 옵션들은 동일한 그룹 내에서 서로 독립적이다.
본원 명세서의 다양한 위치에서, 본원에 개시된 화합물의 치환기는 그룹 또는 범위로 개시된다. 구체적으로, 본 발명은, 이러한 그룹 및 범위의 일원들의 각각의 및 모든 개별 하위 조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로, 독립적으로 개시된 C1 알킬(메틸), C2 알킬(에틸), C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 지칭하고; "C3-8-사이클로알킬"은 특히, 독립적으로 개시된 C3 사이클로알킬, C4 사이클로알킬, C5 사이클로알킬, C6 사이클로알킬, C7 사이클로알킬 및 C8 사이클로알킬을 지칭하고; "3 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴"은 3개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 4개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 5개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴 및 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 의미한다.
본원 명세서의 다양한 위치에서, 연결 치환기가 기술된다. 해당 구조가 연결 기를 분명히 필요로 하는 경우, 해당 그룹에 대해 열거된 마쿠쉬(Markush) 변수가 연결 기인 것으로 이해된다. 예를 들어, 해당 구조가 연결 기를 필요로 하고 해당 변수에 대한 마쿠쉬 그룹 정의가 "알킬" 또는 "아릴"을 열거하는 경우, 상기 "알킬" 또는 "아릴"은 각각 연결 알킬렌 기 또는 아릴렌 기를 나타내는 것으로 이해된다.
용어 "알킬렌"은, 2개의 수소 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬렌 기는, 1-12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-6 알킬렌; 일부 실시양태에서, 알킬렌 기는 1-4개의 탄소 원자, 즉 C1-4 알킬렌을 함유하고, 이러한 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2- 또는 -CH(CH3)- 포함), 이소프로필리덴(-CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2- 포함), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-, -CH(CH2CH3)- 또는 -CH2CH(CH3)- 포함) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 여기서, 알킬렌 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬" 또는 "알킬 기"는 1 내지 20개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-8개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-8 알킬); 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-6 알킬); 또 다른 실시양태에서, 알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다(즉 C1-4 알킬).
알킬 기의 예는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), n-프로필(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), 2급-부틸(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), 3급-부틸(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알케닐"은, 하나 이상의 불포화 부위가 탄소-탄소 sp2 이중 결합인, 탄소수 2 내지 12의 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이때 알케닐 라디칼은, 본원에 기술된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있으며, "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고, 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2), 프로페닐(-CH=CHCH3), 부테닐(-CH=CHCH2CH3, -CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CH2, -CH=C(CH3)2, -CH=C(CH3)2, -CH2C(CH3)=CH2), 펜테닐(-CH2CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH2CH=CHCH3, -CH2CH=CHCH2CH3, -CH=CHCH2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)=CH2, -CH2CH=C(CH3)2, -CH=CHCH(CH3)2, -C(CH2CH3)=CHCH3, -CH(CH2CH3)CH=CH2) 등을 포함한다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 불포화 부위는 탄소-탄소 sp 삼중 결합이고, 알키닐 라디칼은 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 2-8개의 탄소 원자를 함유하고; 다른 실시양태에서, 알키닐은 2-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉, C2-6 알키닐); 또 다른 실시양태에서, 알키닐은 2-4개의 탄소 원자를 함유한다(즉, C2-4 알키닐). 알키닐 기의 일부 비제한적 예는 에티닐(-C≡CH), 1-프로피닐(-C≡CH-CH3), 프로파길(-CH2C≡CH), 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1-헥시닐, 1-헵티닐 및 1-옥티닐 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 결합된 알킬 기, 즉 -O-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본 발명에 기술된 바와 같은 의미를 가지며, 알콕시 기는 본 발명에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-20개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-8개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉, C1-6 알콕시); 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다(즉, C1-4 알콕시).
알콕시 기의 예로는 메톡시(MeO, -OCH3), 에톡시(EtO, -OCH2CH3), n-프로필옥시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 이소프로필옥시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-이소프로필옥시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3) 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함하며, 이는 아미노 기가 독립적으로 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환되고 알킬 기가 본원에 정의된 바와 같음을 의미한다. 여기서, 알킬아미노 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 C1-6 알킬 기를 갖는 알킬아미노 라디칼이다. 다른 실시양태에서, 알킬아미노 기는 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 C1-4 알킬 기를 갖는 알킬아미노 라디칼, 즉 C1-4 알킬아미노이다. 알킬아미노 기의 일부 비제한적 예는 메틸아미노(N-메틸아미노), 에틸아미노(N-에틸아미노), 디메틸아미노(N,N-디메틸아미노), 디에틸아미노(N,N-디에틸아미노), n-프로필아미노(N-n-프로필아미노), 이소프로필아미노(N-이소프로필아미노) 등을 포함한다.
용어 "알킬티오"는 황 원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된 알킬 기, 즉 -S-알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 기는 본 발명에 기재된 바와 같은 의미를 가지며, 알킬티오 기는 본 발명에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 1-8개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하며(즉 C1-6 알킬티오); 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하며(즉, C1-4 알킬티오); 일부 실시양태에서, 알킬티오 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유한다(즉m C1-3 알킬티오). 알킬티오 기의 예는 메틸티오, 에틸티오 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하며, 여기서 할로알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1-8개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-6 할로알킬); 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-4 할로알킬); 일부 실시양태에서, 할로알킬 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유한다(즉 C1-3 할로알킬). 할로알킬의 예는 플루오로메틸(-CH2F), 디플루오로메틸(-CHF2), 트리플루오로메틸(-CF3), 플루오로에틸(-CHFCH3, -CH2CH2F), 디플루오로메틸(-CF2CH3, -CFHCFH2, -CH2CHF2), 퍼플루오로에틸, 플루오로프로필(-CHFCH2CH3, -CH2CHFCH3, -CH2CH2CH2F) 등을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 치환기로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 할로알콕시 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1-10개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1-8개의 탄소 원자를 함유하고; 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1-6개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-6 할로알콕시); 일부 실시양태에서 할로알콕시 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유하고(즉 C1-4 할로알콕시); 일부 실시양태에서, 할로알콕시 기는 1-3개의 탄소 원자를 함유한다(즉, C1-3 할로알콕시). 할로알콕시의 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기(-OH)로 치환된 알킬 기를 의미하며, 알킬 기는 본 발명에서 기술된 의미를 가지며, 여기서 하이드록시알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 하이드록시알킬 기는 하나 이상의 하이드록시기(-OH)로 치환된 C1-6 알킬 기, 즉 하이드록시 C1-6 알킬를 의미하고; 일부 실시양태에서, 하이드록시알킬 기는 하나 이상의 하이드록시기(-OH)로 치환된 C1-4 알킬 기, 즉 하이드록시 C1-4 알킬을 의미한다. 하이드록시알킬 기의 예는 하이드록시메틸(예를 들어, -CH2OH), 하이드록시에틸(예를 들어, 2-하이드록시에틸) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 아미노 기(-NH2)로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 기는 본 발명에서 기술된 의미를 가지며, 여기서 아미노알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 아미노알킬 기는 하나 이상의 아미노 기(-NH2)로 치환된 C1-6 알킬 기, 즉 아미노 C1-6 알킬을 의미하고; 일부 실시양태에서, 아미노알킬 기는 하나 이상의 아미노 기(-NH2)로 치환된 C1-4 알킬 기, 즉 아미노 C1-4 알킬을 의미한다. 아미노알킬 기의 예는 아미노메틸(-CH2NH2), 디아미노메틸(-CH(NH2)2), 아미노에틸(예를 들어, 2-아미노에틸) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "시아노알킬"은 하나 이상의 시아노기(-CN)로 치환된 알킬 기를 의미하며, 알킬 기는 본 발명에서 기술된 의미를 가지며, 여기서 시아노알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 시아노알킬 기는 하나 이상의 시아노기(-CN)로 치환된 C1-6 알킬 기, 즉 시아노 C1-6 알킬을 의미하고; 일부 실시양태에서, 시아노알킬 기는 하나 이상의 시아노기(-CN)로 치환된 C1-4 알킬 기, 즉 시아노 C1-4 알킬을 의미한다. 시아노알킬 기의 예는 시아노메틸(예: -CH2CN), 시아노에틸(예: 2-시아노에틸) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "카복시알킬"은 하나 이상의 카복실 기(-COOH)로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 알킬 기는 본 발명에서 기술된 의미를 가지며, 여기서 카복시알킬 기는 본원에 기재된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 카복시알킬 기는 하나 이상의 카복실기(-COOH)로 치환된 C1-6 알킬 기, 즉 카복시 C1-6 알킬을 의미하고; 일부 실시양태에서, 카복시알킬 기는 하나 이상의 카복실기(-COOH)로 치환된 C1-4 알킬 기, 즉 카복시 C1-4 알킬을 의미한다. 카복시알킬 기의 예는 카복시메틸, 카복시에틸(예를 들어, 2-카복시에틸) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬" 또는 "카보사이클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖고, 포화되거나 부분적으로 불포화되고, 분자의 나머지에 대한 하나 이상의 부착점을 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 여기서 사이클로알킬 기는 본원에 기재된 치환기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 사이클로알킬은 3-10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 고리 시스템, 즉 C3-10 사이클로알킬이고; 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3-8개의 고리 탄소 원자를 포함하는 고리 시스템, 즉 C3-8 사이클로알킬이고; 또 다른 실시양태에서, 사이클로알킬은 3-6개의 고리 탄소 원자를 함유하는 고리 시스템, 즉 C3-6 사이클로알킬이다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 하나의 고리 구성원이 질소, 황, 산소 및 인으로부터 선택되는 3 내지 12개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 비방향족, 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭한다. 여기서, 헤테로사이클릴은 비방향족이고 방향족 고리를 포함하지 않으며, 고리 시스템은 분자의 나머지 부분에 연결된 하나 이상의 연결점을 갖는다. 여기서, 헤테로사이클릴은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합, 스피로 또는 가교 헤테로사이클릭 고리 시스템을 포함한다. 비사이클릭 헤테로사이클릴은 가교된 비사이클릭 헤테로사이클릴, 융합된 비사이클릭 헤테로사이클릴 및 스피로비사이클릭 헤테로사이클릴을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴 기는 탄소 또는 질소 결합형일 수 있고, -CH2- 기는 -C(=O)-로 임의적으로 치환될 수 있다. 여기서, 황은 임의적으로 S-옥사이드로 산소화될 수 있고, 질소는 임의적으로 N-옥사이드로 산소화될 수 있으며, 인은 선택적으로 P-옥사이드로 산소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3-10개의 원자로 구성된 고리 시스템이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-10개의 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5-8개의 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6-8개의 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5 내지 6개의 원자로 구성된 고리 시스템, 즉 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3-6개의 원자로 구성된 고리 시스템, 즉 3-6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 3개의 고리 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 4개의 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 5개의 원자로 이루어진 고리 시스템이고; 다른 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 6개의 원자로 이루어진 고리 시스템이다.
헤테로사이클릴 기의 일부 비제한적 예는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 1,3-디옥솔라닐, 디티올라닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 테트라하이드로피롤릴, 디하이드로피롤릴, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피라지닐, 테트라하이드로피라지닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다. -CH2- 기가 -C(=O)-로 대체된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적 예에는 2-옥소피롤리디닐, 옥소-1,3-티아졸리디닐, 2-피페리디노닐, 3,5-디옥소피페리디닐, 피리미딘디온-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온을 포함한다. 고리 황 원자가 산화된 헤테로사이클릴의 일부 비제한적 예는 설포라닐 및 1,1-디옥소-티오모폴리닐이다. 가교된 헤테로사이클릴 기는 2-옥사비사이클로[2.2.2]옥틸, 1-아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자비사이클로[3.2.1]옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
m이 정수인 "m개 원자로 구성된"이라는 용어는 전형적으로 고리 형성 원자의 수가 m개인 모이어티에서의 고리 형성 원자의 수를 기술한다. 예를 들어, 피페리디닐은 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴 기이고, 푸릴은 5개의 원자로 구성된 헤테로아릴 기이다. 또 다른 예로서, "3-6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴"은 3, 4, 5 또는 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴기를 의미한다.
용어 "아릴"은 6-14개의 고리 원자 또는 6-10개의 고리 원자를 포함하는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 카보사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 각 고리는 3-7개의 고리 원자를 포함하고, 분자의 나머지에 부착되는 단일점 또는 다중점을 가진다. 여기서 아릴은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 용어 "방향족 고리"와 상호교환적으로 사용될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 인데닐, 나프틸 및 안트라세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 5-14개의 고리 원자를 함유하는 모노사이클릭, 비사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 전체 고리 시스템은 방향족이며, 헤테로아릴은 분자의 나머지에 부착되는 단일점 또는 다중점을 가진다. 여기서 헤테로아릴은 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 임의의 합리적인 지점(CH 내의 C 또는 NH 내의 N일 수 있음)을 통해 분자의 나머지 부분(예: 일반식의 주요 구조)에 부착될 수 있다. -CH2- 기가 헤테로아릴 기에 존재할 때, -CH2- 기는 임의적으로 -C(=O)-로 대체될 수 있다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족 고리" 또는 "헤테로방향족 화합물"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-8개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-7개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이고; 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 6개의 원자로 이루어진 헤테로아릴이다.
헤테로아릴 기의 예는, 하기 모노사이클릭 기를 포함하지만 이에 제한되지 않고: 푸릴(2-푸릴, 3-푸릴), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐(예컨대 3-피리다지닐), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 티에닐(2-티에닐, 3-티에닐), 피라졸릴(예컨대 2-피라졸릴 및 3-피라졸릴), 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티오디아졸릴, 1,3,4-티오디아졸릴, 1,2,5-티오디아졸릴, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐; 및 또한, 비제한적으로, 하기 비사이클릭 또는 트리사이클릭 기를 포함한다: 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인돌릴(예컨대 2-인돌릴), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴 (예컨대 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예컨대 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴 또는 4-이소퀴놀릴), 디벤조이미다졸릴, 디벤조푸릴, 디벤조티에닐.
용어 "사이클로알킬-알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 사이클로알킬 기를 지칭하며, 여기에서 사이클로알킬 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. "사이클로알킬-알킬렌" 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 본 발명에서 언급된 "C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌"은 C3-6 사이클로알킬이 C1-4 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 본 발명에서 언급된 "C3-6 사이클로알킬-C1-2 알킬렌"은 C3-6 사이클로알킬이 C1-2 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 그러한 예는 사이클로프로필-CH2-, 사이클로프로필-CH2CH2-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로부틸-CH2CH2-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로펜틸-CH2CH2-, 사이클로헥실-CH2-, 사이클로헥실-CH2CH2-, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴-알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로사이클릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. "헤테로사이클릴-알킬렌" 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 본 발명에서 언급된 "(5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴)-C1-4 알킬렌"은 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴이 C1-4 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 것을 의미한다. 본 발명에서 언급된 "(5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴)-C1-2 알킬렌"은 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴이 C1-2 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 그러한 예는 테트라하이드로피라닐-CH2-, 테트라하이드로피라닐-CH2CH2-, 테트라하이드로푸라닐-CH2-, 테트라하이드로푸라닐-CH2CH2-, 피롤리디닐-CH2-, 피페리디닐 -CH2-, 피페리디닐-CH2CH2-, 모폴리닐-CH2-, 모폴리닐-CH2CH2- 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "아릴-알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 아릴 기를 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. "아릴-알킬렌" 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 언급된 "C6-10 아릴-C1-4 알킬렌"은 C6-10 아릴이 C1-4 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 본 발명에서 언급된 "C6-10 아릴-C1-2알킬렌"은 C6-10아릴이 C1-2알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있음을 의미한다. 그러한 예는 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 나프틸-CH2- 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴-알킬렌"은 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 헤테로아릴 기를 지칭하며, 여기에서 헤테로아릴 및 알킬렌은 본원에서 정의된 바와 같다. 헤테로아릴-알킬렌 기는 본원에 개시된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 본 발명에서 언급된 "(5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌"은 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이 C1-4 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 것을 의미한다. 본 발명에서 언급한 "(5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴)-C1-2 알킬렌"은 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이 C1-2 알킬렌 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 것을 의미한다. 그러한 예는 피리딜-CH2-, 피롤릴-CH2CH2-, 퀴놀리닐-CH2-, 티에닐-CH2-, 푸릴-CH2-, 피리미딜-CH2-, 피리딜-CH2- 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인 및 규소를 지칭하고, 이는 질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4급화된 형태; 또는 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NRT(N-치환된 피롤리디닐에서 NRT와 같이, RT는 N 상의 치환기임)를 포함한다.
단독으로 또는 "아미노카보닐" 또는 "아실옥시"와 같은 다른 용어와 함께 사용되는 용어 "카보닐"은 -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "중수소"는 중수소화된 수소, 즉 2H를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은, 성분 또는 조성물이, 제형 내에 함유된 다른 성분 및/또는 치료할 포유동물과 화학적으로 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다. 바람직하게는, 본원에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 동물(더욱 특히, 인간)에서의 사용에 대해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 열거됨을 의미한다.
용어 "담체"는, 당업자에게 공지된 임의의 용매, 분산 매질, 코팅 물질, 계면활성제, 산화방지제, 방부제(예컨대, 항균제, 항진균제), 등장제, 염, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 분산제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 또는 이들의 조합물을 포함한다(예컨대, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 기재됨). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비-상용성이라는 점을 제외하고는, 치료적 또는 약학 조성물에서의 이의 용도가 포함된다.
용어 "약학 조성물"은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물, 및 다른 화학 성분, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 충전제 및 다른 보조 물질 및 다른 추가 치료제, 예컨대 항당뇨병제, 항고혈당제, 항지방증제, 항고혈압제, 항혈소판제, 항동맥경화제, 지질 저하제 등의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은, 유기체에 대한 화합물 투여를 촉진하기 위한 것이다.
용어 "전구약물"은, 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 전환되는 화합물을 지칭한다. 상기 전환은, 예를 들어 혈액내 전구약물 형태의 가수분해에 의해 또는 혈액내 또는 조직내에서 모 형태로의 효소적 변형에 의해 영향을 받을 수 있다. 본원에 개시된 화합물의 전구약물은, 예를 들어 에스테르일 수 있다. 전구약물로서 이용되어 온 일부 통상적 에스테르는 페닐 에스테르, 지방족(C1-24) 에스테르, 아실옥시메틸 에스테르, 카보네이트, 카바메이트 및 아미노산 에스테르이다. 예를 들어, 하이드록시 기를 함유하는 본원에 개시된 화합물은 이 시점에서 이의 전구약물 형태로 아실화될 수 있다. 다른 전구약물 형태는 포스페이트, 예를 들어 모 화합물 상의 하이드록시 기의 인산화로부터 유도된 포스페이트 화합물을 포함한다. 전구약물에 대한 철저한 논의는 문헌[Higuchi et al., Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series]; 문헌[Roche, et al., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; 문헌[Rautio et al., Prodrugs: Design and Clinical Applications, Nature Reviews Drug Discovery, 2008, 7, 255-270]; 및 문헌[Hecker et al., Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345]에 제공되어 있다.
용어 "대사산물"은, 명시된 화합물 또는 이의 염의 체내 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 해당 화합물의 대사산물은 당분야에 공지된 관행적인 기술을 사용하여 확인될 수 있고, 본원에 기술된 것과 같은 시험을 사용하여 이의 활성을 특성분석할 수 있다. 이러한 생성물은, 예를 들어, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 분할 등으로부터 유래할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본원에 개시된 화합물의 대사산물(본원에 개시된 화합물을 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시켜 생성된 대사산물 포함)을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 본원에 개시된 화합물의 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염은, 문헌[Berge et al., J. Pharmacol Sci, 1977, 66: 1-19]에 상세히 기술되어 있고, 이는 전체가 본원에 참고로 인용된다.
용어 "용매화물"은, 하나 이상의 용매 분자와 본원에 개시된 화합물과의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 몇몇 비제한적인 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함한다. 용어 "수화물"은, 용매 분자가 물인 상기 복합체를 나타낸다.
용어 "N-옥사이드"는, 화합물이 여러 아민 작용기를 포함하는 경우 산화되어 N-옥사이드를 형성하는 하나 이상의 질소 원자를 지칭한다. N-옥사이드의 특정 예는 3급 아민의 N-옥사이드, 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥사이드이다. N-옥사이드는, 해당 아민을 산화제(예를 들면, 과산화수소 또는 과산, 예컨대 퍼옥시카복실산)으로 처리함으로써 형성될 수 있다(문헌[Advanced Organic Chemistiy, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience] 참조). 더욱 구체적으로, N-옥사이드는, 문헌[L. W. Deady, Syn. Comm. 1977, 7, 509-514]의 절차에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 아민 화합물은, 예를 들어 비활성 용매(예컨대, 디클로로메탄) 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)과 반응한다.
본원에 개시된 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예컨대, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상 이성질체-풍부 상태(예를 들면, (R)-, (S)-, 또는 (R,S)-배열)로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 50% 이상의 거울상 이성질체-과잉, 60% 이상의 거울상 이성질체-과잉, 70% 이상의 거울상 이성질체-과잉, 80% 이상의 거울상 이성질체-과잉, 90% 이상의 거울상 이성질체-과잉, 95 이상%의 거울상 이성질체-과잉을 (R)- 또는 (S)-배열로 가진다. 가능한 경우, 불포화된 이중 결합을 갖는 원자 상의 치환기는 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-의 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전 이성질체, 회전장애 이성질체, 호변 이성질체 중 하나 또는 이들의 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(거울상 이성질체), 라세미체 또는 이들의 혼합물이다.
입체 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은, 구성요소들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 시스 및 트랜스 이성질체는 부분입체 이성질체이다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 이의 부분입체 이성질체 염의 분리에 의해, 광학적 거울상체(antipode)로 분리될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 또한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)]; 문헌[Principles of Asymmetric Synthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aube, Elsevier, Oxford, UK, 2012)]; 문헌[Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)]; 및 문헌[Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가, 자연에서 발견되는 것과 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는, 본원에 기술된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 또한 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 31P, 32P, 36S, 18F 및 37Cl을 포함한다.
전술된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소(예컨대, 3H 및 14C)가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소가 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉 2H)와 같은 더 높은 질량의 동위원소로 대체하면, 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요구 감소와 같은 더 큰 대사 안정성의 일부 치료 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 이는 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 문헌[Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본원에 개시된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 비제한적으로, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체, 및 이들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하는 본원에 개시된 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 다수의 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다(즉, 이는 평면-편광된 광의 평면을 회전시키는 능력을 가짐). 광학 활성 화합물을 기술하는데 있어서, 접두사 D와 L 또는 R과 S는, 상기 화합물의 분자 내의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d 및 l 또는 (+) 및 (-)는, 화합물에 의한 평면-편광된 광의 회전 부호를 지정하는 데 사용되며, 이때 (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. 접두사 (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우선성이다. 제시된 화학 구조에 대해, 이들은 이들 입체 이성질체가 서로 거울상이라는 점을 제외하면 동일하다. 특정 입체 이성질체는 또한 거울상 이성질체로서 지칭될 수 있으며, 이들 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상 이성질체 혼합물로 불린다. 거울상 이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 지칭되며, 이는 화학 반응 또는 공정에서 입체 선택성 또는 입체 특이성이 없는 경우 발생할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은, 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 입체 이성질체 중 하나의 형태로 또는 이들의 혼합물, 예컨대 순수 광학 이성질체, 또는 이성질체들의 혼합물(예를 들어, 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물)로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는, 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 상기 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 상기 화합물이, 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스 배열을 가질 수 있다.
달리 제시되지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한, 구조의 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 회전장애 이성질체, 및 기하(또는 형태) 이성질체) 형태(예컨대 각각의 비대칭 중심의 R 및 S 배열, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, (Z) 및 (E) 형태 이성질체)를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 및 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 혼합물은 본원에 개시된 범위 이내이다.
용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는, 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 호변 이성질화가 가능한 경우(예컨대, 용액 중에서), 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 수 있다. 예를 들어, 양성자(proton) 호변 이성질체(양성자성(prototropic) 호변 이성질체로도 공지됨)는, 양성자의 이동을 통한 상호전환(예컨대, 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화)을 포함한다. 원자가 호변 이성질체는, 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질체화의 구체적인 예는, 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온 호변 이성질체의 상호전환이다. 호변이성질화의 또다른 예는 페놀-케토 호변 이성질화이다. 페놀-케토 호변 이성질화의 구체적인 예는, 피리딘-4-올과 피리딘-4(1H)-온 호변 이성질화이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 범위 이내이다.
용어 "기하 이성질체"는 "시스-트랜스 이성질체"로도 지칭되며, 이는 이중 결합(올레핀의 이중 결합, C=N 이중 결합 및 N=N 이중 결합 포함) 또는 자유롭게 회전할 수 없는 고리 탄소 원자의 단일 결합에 의해 야기된다.
본원에서 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 영장류(예컨대, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "환자"는, 동물(예를 들어, 조류, 예컨대, 닭, 메추라기 또는 칠면조, 또는 포유동물), 특히 "포유동물"(비-영장류(예컨대, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류(예컨대, 원숭이, 침팬지 및 인간) 포함), 더욱 특히 인간을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물, 예를 들면 가축(예컨대, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완동물(예컨대, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)이다. 다른 실시양태에서, "환자"는 인간을 지칭한다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소-풍부 원자가 존재하는 것만 다른 화합물을 포함함을 의미한다.
본원에서 임의의 질환 또는 장애의 "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"라는 용어는, 하나의 실시양태에서, 질환 또는 장애를 완화시키는 것(즉, 질환 또는 질환의 적어도 하나의 임상 증상의 발달을 늦추거나 정지시키거나 줄이는 것)을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 적어도 하나의 물리적 매개변수(환자가 식별할 수 없는 것 포함)를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애를 물리적으로 조절하는 것(예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조절하는 것(예를 들어, 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다를 지칭한다. 또다른 실시양태에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료하다"는, 질환 또는 장애의 발병, 발달 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
발명의 화합물의 설명
본 발명은, 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 축적 질환 1A형, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용되는, 갑상선 호르본 β 수용체에 대한 우수한 작용 활성을 갖는 화합물 부류를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 언급된 질환에 대해 포유동물, 특히 인간을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 이들 화합물 및 약학 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 기존 유사 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물은 우수한 약리 활성 및 선택성을 가질 뿐만 아니라 우수한 생체 내 대사 동역학적 특성 및 생체 내 약력학적 특성을 갖는다. 본 발명에 기재된 화합물의 제조 방법은 단순하고, 용이하며, 공정 방법이 안정적이고 산업화 생산에 적합하다. 따라서, 본 발명에 의해 제공되는 화합물은 기존의 유사한 화합물보다 더 우수한 약물화성을 갖는다.
구체적으로:
일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00006
(I)
상기 식에서, 고리 A, Y, R1, R2, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 본 발명에 기술된 바와 같은 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, Y는 -O-, -S-, -NR0-, -C(=O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -NR0C(=O)- 또는 -C(=O)NR0-이고; 여기서 Y는 1, 2 또는 3개의 Rx로 임의적으로 치환되고; R0 및 Rx는 본 발명에 기재된 바와 같은 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R0은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R0은 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, C1-4 할로알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸 또는 시아노메틸이다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d 각각은 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S (=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 카복시 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, R2는 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 페닐 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고; 여기서 고리 A는 1, 2 또는 3개의 Ry로 임의적으로 치환될 수 있고; E1, E2, E3, E4, E5, E6, U1, U2, U3, Z1, Z2, Z3, R5 및 Ry는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 E1, U1 및 Z1은 독립적으로 -(CR4aR4b)q-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRa-이고; R4a, R4b, Ra 및 q는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 E2, U2 및 Z2는 독립적으로 -CR4cR4d-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRb-이고; R4c, R4d 및 Rb는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 E3, E6, U3 및 Z3은 독립적으로 -CR4eR4f-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRc-이고; 여기서, R4e, R4f 및 Rc는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, E4는 -CR4g= 또는 -N=이고; 여기서, R4g는 본원에 기술된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, E5는 -CR4h= 또는 -N=이고; 여기서, R4h는 본원에 기술된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, q는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되고, Ry1는 본 발명에서 기술된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴)-C1-4 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴 또는 (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌이고, 이때 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되고, Ry2는 본 발명에 기재된 바와 같은 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 인접한 원자 상에 연결된 2개의 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry4에 의해 치환되며, Ry4는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, n-부틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸아미노 또는 디메틸아미노이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 여기서 각 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고, Rz는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노이다.
일부 실시양태에서, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 시아노메틸이다.
일부 실시양태에서, R1은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-OCH2CH3, -C(=O)-OCH(CH3)2, -C(=O)-OCH2CH2CH3, -C(=O)-O(CH2)3CH3, -C(=O)-OCH2CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-NHCH3, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)NH2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-NHCH3, -S(=O)2NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시, 에톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸 또는 시아노메틸이다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되며, Ry1은 본 발명에서 기술된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되고, Ry1은 본 발명에 기재된 의미를 갖는다 발명.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알콕시, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ry1은 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고, Rz는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-메틸, -OC(=O)-에틸, -OC(=O)-n-프로필, -OC(=O)-이소프로필, -OC(=O)-n-부틸, -OC(=O)-tert-부틸, -OC(=O)-이소부틸, -C(=O)O-메틸, -C(=O)O-에틸, -C(= O)O-n-프로필, -C(=O)O-이소프로필, -C(=O)O-n-부틸, -C(=O)O-tert-부틸, -C(=O)O-이소부틸, -C(=O)-메틸, -C(=O)-에틸, -C(=O)-n-프로필, -C(=O)-이소프로필, -C (=O)-n-부틸, -C(=O)-tert-부틸, -C(=O)-이소부틸, -C(=O)-메틸아미노, -C(=O)-에틸아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-3 알킬, -S(=O)2-C1-3 알킬아미노, -S(=O)2NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCHFCH3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ry1은 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고, Rz는 본 발명에 기재된 의미를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-CH2-, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐-CH2-, 피라졸리디닐-CH2-, 테트라하이드로푸라닐-CH2-, 테트라하이드로티오페닐-CH2-, 피페리디닐-CH2-, 모폴리닐-CH2-, 티오모폴리닐-CH2-, 피페라지닐-CH2-, 페닐, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴-CH2-, 티에닐-CH2-, 이미다졸릴-CH2-, 피리미디닐-CH2-, 피리딜-CH2- 또는 피롤릴-CH2-이고, 이때 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되고, Ry2는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-6 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-6 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-6 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3에 의해 치환되며, Ry3는 본 발명에 기재된 정의를 갖는다.
일부 실시양태에서, 각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 메톡시, 에톡시 또는 메틸아미노이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 구조 중 하나, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사산물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제, 및 비히클 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 갑상선 호르몬 수용체를 자극하기 위한; 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물로 갑상선 호르몬 수용체를 자극하는 방법, 또는 대상체에서 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학 조성물은 다른 요법 또는 치료제와 공동-투여될 수 있다. 투여 방식은 동시에, 순차적으로 또는 특정 시간 간격으로 수행될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 갑상선 호르몬 수용체를 자극함에 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화함에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 갑상선 호르몬 수용체는 갑상선 호르몬 β 수용체이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에서 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환은, 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암이다.
일 양태에서, 본 발명은 하기 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다: 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증, 고중성 지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 질환의 예방, 치료 또는 완화에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다: 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 1A형, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암.
일 양태에서, 본 발명은 하기 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위해 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다: 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암. 이 방법은 치료적 유효량의 화합물 또는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 개인에게 투여하는 것이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 기재된 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 단순 지방간, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환과 관련된 잠재성 간경변 또는 원발성 간암이다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 기술된 신경퇴행성 질환은 탈수초성 질환, 만성 탈수초성 질환, 백질이영양증, 치매, 허혈성 뇌졸중, 열공성 뇌졸중, 다발성 경화증, MCT8 결핍, X-연관 부신 이영양증(ALD), 근위축성 측면 경화증(ALS) 또는 알츠하이머병이다.
치료, 예방 또는 지연 효과를 구현하는 데 필요한 화합물 또는 약학 조성물의 용량은 일반적으로 투여할 특정 화합물, 환자, 특정 질환 또는 상태 및 이의 중증도, 투여 경로 및 빈도 등에 따라 다르고, 실제 상황에 따라 주치의가 결정해야 한다. 예를 들어, 본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 약학 조성물이 정맥내 경로로 투여되는 경우, 투여는 1주에 1회 또는 심지어 더 긴 시간 간격으로 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 염은 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 물질 또는 조성물이 제제를 구성하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 함을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물의 다른 염을 포함하며, 이는 반드시 약학적으로 허용가능한 염은 아니며 본 발명의 화합물의 제조 및/또는 정제 및/또는 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체의 분리를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물(이의 염 포함)은 또한 이의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 이의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 약학적으로 허용가능한 용매(물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태를 모두 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 약학 조성물 및 제제 및 투여
본 발명은 본 발명의 화합물, 하기 실시예에 제시된 구조의 화합물, 또는 이들의 입체구조 이성질체, 기하 이성질체, 호변 이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 이량체, 삼량체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제, 비히클 또는 이들의 조합물을 추가로 포함하고, 임의적으로, 기타 치료적 및/또는 예방적 성분을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 유효량의 본원에 기재된 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 표본 또는 환자에서 갑상선 호르몬 베타 수용체를 검출가능하게 작동시키는데 효과적이다.
약학적으로 허용가능한 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 비활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 환자에게 투여되면 생체상용성(biocompatible), 예컨대 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나, 기타 유해 효과 또는 부작용이 부재하는 것이어야 한다. 표준적인 약학 기술이 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제 또는 비히클을 추가로 포함하고, 이는 목적하는 특정 투여 형태에 적합한 것으로 본원에 사용되는 임의의 및 모든 용매, 희석제 또는 기타 액상 담체, 분산 또는 현탁 보조제, 계면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 활택제 등을 포함한다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia], 및 문헌[Swarbrick et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. 1988-1999, Marcel Dekker, New York]은 약학적으로 허용가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제조에 대한 공지된 기법을 개시한다. 본원에 개시된 화합물에 비상용적인 임의의 통상적인 담체 매질에 한한 것(예컨대, 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나 약학적으로 허용가능한 조성물의 임의의 다른 성분과 유해하게 상호작용함에 의함)을 제외하고, 임의의 기타 통상적인 담체 매질 및 이의 사용이 본 발명의 범주내에서 고려된다.
약학적으로 허용가능한 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는, 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예컨대, 인간 혈청 알부민), 완충 물질(예컨대, 트윈(tween) 80, 포스페이트, 글리신, 솔브산 또는 칼륨 솔베이트), 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염이나 전해질(예컨대, 프로타민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드 또는 아연 염), 실리카 겔, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 옥사이드-블럭 공중합체, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 라놀린, 당류(예컨대, 락토오스, 갈락토오스 및 수크로스), 전분(예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분), 셀룰로스 및 이의 유도체(예컨대, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트), 분말 트래가칸스, 맥아, 젤, 활석, 부형제(예컨대, 코코아 버터 및 좌제용 왁스(suppository wax)), 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유), 글리콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 에스테르(예: 에틸 올레이트 및 에틸 도데카노에이트), 한천, 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄), 알긴산, 무-발열원 물, 등장 식염수, 링거 용액, 에탄올 및 포스페이트 완충 식염수 및 기타 무독성 호환 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트), 및 포뮬레이터의 재량에 따라, 착색제, 점착제거제, 코팅제, 감미제 및 향미제, 방부제 및 산화방지제도 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직접적으로 또는 당업계에 잘 알려진 적합한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물 또는 약물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은, 본 발명의 유효 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 개인는 포유동물 개인이고, 다른 실시양태에서, 개인은 인간 개인이다.
본 발명의 화합물, 약학 조성물 또는 약물의 유효량은 통상적인 방법 및 시험에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 가장 효과적이고 편리한 투여 경로 및 가장 적합한 제제가 또한 통상적인 시험에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 임의의 적합한 수단으로 투여될 수 있고, 상기 언급된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 질환의 중증도에 따라 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(분말, 연고 또는 점적)로 또는 비강 스프레이로 인간 또는 다른 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 비제한적으로 약학적으로 허용가능한 유화액, 마이크로유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)를 포함한다. 활성 성분 이외에도, 액상 투여 형태는 당분야에 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹(germ), 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제나 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료를 함유할 수 있다.
주사용 제제는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사용 멸균 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중 주사용 멸균 용액, 현탁액 또는 유화액, 예컨대 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 것이다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이를 위해, 임의의 순한 고정 오일이 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 옥타데센산이 주사용 제제에 사용될 수 있다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아-흡착 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 첨가에 의해 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 효과를 연장시키기 위해, 통상적으로, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이는 저조한 수용성을 갖는 결정질 또는 미정질의 액상 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이로써, 약물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 의존할 것이고, 결과적으로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 것이다. 다르게는, 비경구 투여된 화합물의 지연 흡수가 오일 비히클 중 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(injectable depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜산 중 화합물의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조될 수 있다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 중합체의 성질에 따라 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사용 데포 제형은, 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로유화액 중에 화합물을 내포시킴으로써 제조될 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물, 특히 좌제는, 본 발명의 화합물과 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 부형제 또는 담체는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서는 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질강에서 용해되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 투여 형태에서, 본 발명의 활성 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 비활성 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 칼슘 포스페이트 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산, (b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아, (c) 보습제, 예컨대 글리세린, (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 칼슘 카보네이트, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 살리실산 및 나트륨 카보네이트, (e) 용액 지연제(solution retarder), 예컨대 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트, (h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 완충제도 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토오스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대 제약업계에 널리 공지되어 있는 장용성 코팅 및 기타 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 내포용 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
또한, 활성 화합물은 전술한 부형제 중 하나 이상을 갖는 마이크로캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 비활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 일반적으로, 이러한 투여 형태는 비활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대 정제용 활택제 및 기타 정제용 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스도 함유할 수 있다. 이는 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 장관의 특정 부분에서 임의적으로 지연 방식으로 방출하도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 내포형 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 언건트(unguent), 연고, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 멸균 조건하에 활성 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 요구되는 방부제 또는 완충제와 합쳐진다. 안구용 제형, 점이액(ear drop) 및 점안제도 본 발명의 범주내에서 고려된다. 또한, 본 발명에서, 신체로의 화합물의 제어 전달을 제공하는데 추가적인 장점을 갖는 피부용 패치의 사용이 고려된다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질 중 화합물을 용해 또는 분산시킴으로서 제조될 수 있다. 또한, 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키기 위해 흡수 강화제가 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 또한 흡입 스프레이에 의해 또는 이식형 키트를 통해 경구로, 비경구로, 또는 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명의 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어 1,3-부탄디올 용액 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한 멸균 고정 오일은 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 포함하여 임의의 순한 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한 옥타데센산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산은, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약학적으로 허용가능한 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카복시메틸 셀룰로오스, 또는 유화액 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용가능한 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 생체이용률 향상제와 같은 기타 일반적으로 사용되는 계면활성제도 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 투여용 정제의 경우 통상적으로 사용되는 담체는 유당 및 전분을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 경구 투여에 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 향미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
대안적으로, 본원에 기술된 약학 조성물은 직장 사용을 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 시약을 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있으며, 그러한 물질에는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여 쉽게 접근할 수 있는 영역 또는 기관의 국소 점적을 포함할 때 국소적으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 기관 각각에 대해 쉽게 제조된다.
하부 장관으로의 국소 점적은 직장 좌약 제형(상기 참조) 또는 적합한 관장 제형에서 달성될 수 있다. 국소 피부 패치도 사용할 수 있다.
국소 투여를 위해, 약학 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 국소 투여를 위한 담체 화합물은 광유, 바셀린(petrolatum), 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대안적으로, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용으로 사용하기 위해, 약학 조성물은, 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 포함하거나 포함하지 않는 등장성 pH-조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액 또는 특히 용액으로서 제형화된다. 대안적으로, 안과용으로, 약학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
약학 조성물은 비강 에어로졸 스프레이 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며 식염수 용액은 벤질 알코올 및 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 증진제, 플루오로카본 및/또는 기타 기존의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 제조된다.
화합물 및 약학 조성물의 용도
본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 약학 조성물은, 갑상선 호르몬 수용체를 자극하기 위한 약제의 제조에, 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 약학 조성물은, 갑상선 호르몬 수용체를 자극하기 위해, 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은, 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약학 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 갑상선 호르몬 수용체를 자극하는 방법, 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 상기 언급된 화합물 또는 이의 약학 조성물은 다른 요법 또는 치료제와 공동-투여될 수 있다. 투여 방식은 동시에, 순차적으로 또는 특정 시간 간격으로 수행될 수 있다.
본 발명의 갑상선 호르몬 수용체는 갑상선 호르몬 β 수용체이다.
본 발명에 기재된 질환은 비알코올성 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암이고, 이때 상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 단순 지방간, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환-관련 잠복성 간경변 또는 원발성 간암이다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물은, 간섬유증, 특발성 폐섬유증 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 섬유성 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
인간 치료에 유용한 것 외에도, 이들 화합물은 반려 동물, 외래 동물 및 농장 동물(포유동물, 설치류 등 포함)과 같은 동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 개시된 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함한다.
화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물의 "유효량" 또는 "유효 투여량"은 전술한 장애 중 하나 이상의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 효과적인 양이다. 화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물은 상당히 넓은 투여량 범위에서 효과적으로 투여된다. 예를 들어, 일일 투여량은 1인당 약 0.1mg 내지 1000mg이며, 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 조성물은 하루에 단일 투여량 또는 여러 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 본원에 개시된 방법에 따른 화합물 및 조성물은 장애 또는 질환의 중증도를 치료하거나 경감시키는데 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 양은 종, 연령 및 대상의 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 화합물 또는 조성물은 또한 상기 논의된 바와 같은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다.
일반 합성 및 검출 방법
본 발명을 설명하기 위해, 실시예를 하기에 열거한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지 않고 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제공하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서, 화합물의 화학명이 상응하는 구조와 일치하지 않는 경우, 화합물은 상응하는 구조를 특징으로 한다.
일반적으로, 본원에 개시된 화합물은, 본원에 기재된 방법에 의해 제조되되, 추가로 언급된 경우를 제외하고는, 치환기는 상기 화학식 I에 정의된 바와 같다. 하기 비제한적 반응식 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명하도록 제시된 것이다.
당업자는 기재된 화학 반응이 본원에 개시된 다수의 기타 화합물을 제조하는데 용이하게 적합화될 수 있음을 이해할 것이고, 본원에 개시된 화합물을 제조하는 대안의 방법은 본원에 개시된 범주 내에 있는 것으로 간주한다. 예컨대, 본 발명에 따른 비예시된 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예컨대 간섭기(interfering group)를 적절히 보호하고/하거나 기재된 것 이외의 당분야에 공지된 기타 적합한 시약을 이용하고/하거나 반응 조건의 경로를 변형함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당분야에 공지된 기타 반응은 본원에 개시된 기타 화합물을 제조하는데 적용가능성을 갖는 것으로 이해될 것이다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명에 의해 확인하였다(1H-NMR, 13C-NMR 및/또는 19F-NMR). 1H-NMR, 13C-NMR 및/또는 19F-NMR 화학 변환(δ)을 ppm(10-6)으로 기록하였다. 1H-NMR, 13C-NMR 및/또는 19F-NMR을 브루커 울트라쉴드-400(Ultrashield-400) 핵 자기 공명 분광계 및 브루커 어밴스(Bruker Avance) III HD 600 NMR 분광계에 의해 측정하였고, 측정 용매는 중수소화된 클로로폼(CDCl3), 중수소화된 메탄올(CD3OD 또는 MeOH-d4) 또는 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)였다. TMS(0 ppm) 또는 클로로폼(7.25 ppm)을 참조 표준으로서 사용하였다. 피크가 다중도를 보고할 때, 하기 약어를 사용하였다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넓음), dd(이중항의 이중항), ddd(이중항의 이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항), td(이중항의 삼중항), brs(넓은 단일항). 주어진 경우, 커플링 상수 J를 헤르츠(Hz)로 보고하였다.
일반적으로, 노바셉 펌프 250(Novasep pump 250) 고성능 액체 크로마토그래피를 예비 정제 또는 예비 분해(preparative resolution)에 사용하였다.
LC-MS 스펙트럼은 아질런-6120 쿼드러폴(Agilen-6120 Quadrupole) LC/MS 질량 분광계에서 측정하였다.
일반적으로, 컬럼 크로마토그래피에 사용한 실리카 겔은 칭다오 오션 케미컬 팩토리(Qingdao Ocean Chemical Factory)의 300 내지 400 메쉬 실리카겔이었다.
본 발명의 출발 물질은 공지되어 있고, 상하이 엑셀라 컴퍼니(Shanghai Accela Company), 에너지 컴퍼니(Energy Company), 제이앤드케이(J&K), 알파 컴퍼니(Alfa Company) 등으로부터 시판되거나, 선행기술의 통상적인 합성법으로 제조하였다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 반응은 질소 대기 중 수행한 것이다.
용어 "질소 대기"는, 약 1 L 질소로 충전된 풍선 또는 스테인리스 강 오토클레이브를 반응 플라스크에, 장착할 때의 대기를 지칭한다.
용어 "수소 대기"는, 약 1 L 수소로 충전된 풍선 또는 스테인리스 강 오토클레이브를 반응 플라스크에, 장착할 때의 대기를 지칭한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 실시예에 사용된 용액은 수용액이다.
달리 언급되지 않는 한, 반응 온도는 실온이다.
달리 언급되지 않는 한, 실온은 20 내지 40℃이다.
실시예에서의 반응 과정은 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 감시하였다. TLC 플레이트의 개발을 위한 용매계는 디클로로메탄과 메탄올, 디클로로메탄과 에틸 아세테이트, 석유 에테르와 에틸 아세테이트로 구성하였다. 용매계 중 용매의 부피 비율은 화합물의 극성에 따라 조정하였다.
컬럼 크로마토그래피의 용리계는 (A) 석유 에테르와 에틸 아세테이트, (B) 디클로로메탄과 에틸 아세테이트, (C) 디클로로메탄과 메탄올로 구성하였다. 용리계 중 용매의 부피 비를 화합물의 극성에 따라 조정하고, 때로는, 소량의 수성 암모니아 및 아세트산을 첨가함으로써 조정하였다.
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
HPLC는 Agilent 1260 고압 액체 크로마토그래피 분광계(크로마토그래피 컬럼: Agilent ZORBAX Eclipse Plus C18 4.6mm x 150mm, 3.5μm)에서 측정했다.
HPLC의 시험 조건: 실행 시간은 25분(min)이었고; 컬럼 온도는 35℃였고; 검출은 210 nm 및 245 nm의 파장에서 수행되었고;
이동상은 0.05% 인산 용액(A) 및 아세토니트릴(B)이었고; 유속은 1.0mL/분이었다.
이동상 구배는 표 A에 나와 있다.
[표 A]
Figure pct00017
생물학적 시험 실험에서 분석에 사용된 LC/MS/MS 시스템에는 Agilent 1200 시리즈 진공 탈기 오븐, 바이너리 시린지 펌프, 오리피스 플레이트 오토샘플러, 컬럼 오븐, 전자분무 이온화(ESI) 소스가 있는 Agilent G6430 삼중 사중극자 질량 분석기가 포함되었다. 정량 분석은 MRM 모드에서 수행되었으며, MRM 변환의 매개변수는 표 B에 나와 있다.
[표 B]
Figure pct00018
Agilent XDB-C18, 2.1 x 30mm, 3.5μm 컬럼을 분석에 사용하고, 5μL의 샘플을 주입했다. 분석 조건: 이동상은 물 중 0.1% 포름산(A) 및 메탄올 중 0.1% 포름산(B)이었다. 유속은 0.4mL/분이었다. 이동상 구배는 표 C에 나와 있다.
[표 C]
Figure pct00019
Agilent Zorbax SB-C18(2.1 x 30 mm, 3.5 μm)이 장착된 Agilent 6120 Quadrupole HPLC-MS 분광계에서 저해상도 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 측정했다. 유속은 0.6mL/분이었고; 이동상은 구배 모드(5%에서 95%로)로 A(CH3CN 중 0.1% 포름산) 및 B(H2O 중 0.1% 포름산)의 조합으로 구성되었으며, ESI 소스가 사용되었고, HPLC의 피크는 210nm/254nm에서 UV-Vis 검출로 기록되었다.
다음 약어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다:
DMSO-d6: 중수소화 디메틸설폭사이드; DMSO: 디메틸설폭사이드;
TFA: 트리플루오로아세트산; mL, ml: 밀리리터;
μL, μl: 마이크로리터; mol/L, mol/l: 몰/리터;
mol: 몰; mmol/L,mmol/l, mM: 밀리몰/L;
μmol/L, μmol/l, μM: 마이크로몰/L; nmol/L, nmol/l, nM: 나노몰/L;
g: 그램; h: 시간;
mg: 밀리그램; μg: 마이크로그램;
ng: 나노그램; %wt, 질량%: 중량%;
μm: 마이크론; MPa: 메가파스칼;
min: 분; ACN: 아세토니트릴;
Me: 메틸; Et:에틸.
일반 합성 절차
본원에 개시된 화합물의 제조를 위한 전형적인 합성 절차는 하기 합성 반응식에 제시되어 있다. 달리 언급하지 않는 한, 각각의 고리 A, R3a, R3b, R3c 및 R3d는 본 발명에서 기술된 바와 같은 정의를 가지며, X는 할로겐이다.
합성 반응식 1:
Figure pct00020
일반식 (I-A)에 나타낸 구조를 갖는 화합물은 합성 반응식 1에 기재된 일반적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 구체적인 단계는 실시예를 참조할 수 있다. 먼저, 화합물(I-a)은, 염기(예: 탄산칼륨)의 작용 하에 화합물(I-b)와 반응하여 화합물(I-c)를 수득할 수 있으며; 화합물(I-c)는 니트로에 의해 환원되어 화합물 (I-d)를 수득할 수 있으며; 화합물 (I-d)는 아미노 기로 디아조화되고 화합물(I-e)와 반응하여 화합물(I-f)를 수득할 수 있으며; 화합물(I-f)은 염기(예: 아세트산나트륨)의 작용 하에 폐환되어 일반식 (I-A)으로 표시되는 표적 화합물을 수득할 수 있다.
합성 반응식 2:
Figure pct00021
일반식 (I-B)에 나타낸 구조를 갖는 화합물은 합성 반응식 2에 기재된 일반적인 합성 방법에 의해 제조될 수 있으며, 구체적인 단계는 실시예를 참조할 수 있다. 먼저, 화합물(II-a)을 산성 조건(예: 진한 염산)에서 가수분해하여 화합물(II-b)을 수득할 수 있으며; 화합물(II-b)을 탈카복실화하여 일반식 (I-B)으로 표시되는 표적 화합물을 수득할 수 있다.
실시예
실시예 1
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1
Figure pct00022
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1a(1.00g, 6.13mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.39g, 6.14mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.14g, 15.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2/4, 35mL)로 재결정화하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 건조 후 황색 고체 1b(1.41g, 수율 65%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z: 353.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1c의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.4g, 4.0mmol)의 용액에 철 분말(0.22g, 3.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거한 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 1c(1.0g, 수율 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z: 323.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 1d의 합성
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1c(0.20g, 0.62mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.11g, 0.69mmol)의 용액에 0℃에서 물(2mL) 중 아질산나트륨(65mg, 0.93mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 4.5시간 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 주황색 고체 1d(0.30 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 1d(0.30g, 0.61mmol)의 용액에 아세트산나트륨(55mg, 0.67mmol)을 첨가하고, 120℃에서 5시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물(20mL)을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 적갈색 고체를 재결정화(아세토니트릴/에탄올/N,N-디메틸포름아미드/물=10/5/2/20, 37mL)하고, 여과하고, 물로 헹구었다(2mL). 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 주황색 고체 1(0.13g, 수율 48%, 순도 91.86%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z: 442.0 [M-H]-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.27(s, 1H), 7.85(d, J = 6.4Hz, 4H), 6.87(s, 1H), 6.81(dd, J = 8.6, 2.3Hz, 1H), 3.32(s, 2H), 2.90(t, J = 6.2Hz, 2H).
실시예 2
2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 2
Figure pct00023
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 2a의 합성
THF(15mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.0g, 2.8mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.23g, 5.8mmol, 오일 중 60%) 및 메틸 요오다이드(0.26mL, 4.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응을 물(10mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 황색 고체 2a(1.0g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2 H )-온 2b의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 2a (1.0 g, 2.7mmol)의 용액에 철 분말(0.30g, 5.4mmol)을 첨가하고, 70℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 철 분말을 제거하고, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 황색 고체 2b(0.40g, 수율 44%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 2c의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 2b(0.40g, 1.2mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.21g, 1.3mmol)의 용액에 물(4mL) 중 아질산나트륨(0.17g, 2.4mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 4시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하고, 여과하고, 물(2mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 적색 고체 2c(0.62 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 2의 합성
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 2c(0.62g, 1.2mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.11g, 1.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(40mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/3)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(아세토니트릴/에틸 아세테이트/에탄올/석유 에테르=3/10/15/30, 58mL)하여 연적색 고체 2(0.21g, 수율 38%, 순도 97.61%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z: 456.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.29(s, 1H), 8.11-7.63(m, 3H), 6.91-6.76(m, 2H), 3.53(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.00(s, 3H), 2.97(t, J = 6.6Hz, 2H).
실시예 3
2-(3,5-디클로로-4-((2-(메톡시메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 3
Figure pct00024
메탄올(4mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.10g, 0.23mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(0.37mL, 5.0mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(메탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/6/12, 9.5mL)하여 백색의 고체 3(50 mg, 수율 45%, HPLC 순도: 97.51%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z: 486.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.91(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 6.95-6.81(m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.56(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.22(s, 3H), 2.98(t, J = 6.2Hz, 2H).
실시예 4
2-(3,5-디클로로-4-((2-(에톡시메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 4
Figure pct00025
에탄올(10mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.40g, 0.90mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(2.0mL, 27mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5/3, 18mL)하여 백색의 고체 4(0.28g, 수율 62%, HPLC 순도: 96.19%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z: 500.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.31(s, 1H), 8.06-7.74(m, 3H), 6.99-6.74(m, 2H), 4.90(s, 2H), 3.56(t, J = 6.1Hz, 2H), 3.49-3.43(m, 2H), 2.98(t, J = 5.8Hz, 2H), 1.11(t, J = 6.9Hz, 3H).
실시예 5
2-(3,5-디클로로-4-((2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 5
Figure pct00026
1: 2-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5b의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(2.05g, 11.6mmol)를 THF(40mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(15mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(0.58g, 14.5mmol, 오일 중 60%)를 0℃에서 분획 첨가한 후, 요오드화에틸(1.13ml, 13.8mmol)을 적가하고, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음물(40mL)을 첨가하여 켄칭한 후 진공에서 농축하여 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 남은 용액을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(45mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 5b(2.30g, 수율 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 206.2 [M+H]+.
단계 2: 2-에틸-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5c의 합성
2-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5b(2.40g, 11.7mmol)를 디클로로메탄(50mL)에 용해시켰다. 삼브롬화붕소(2.28mL, 23.4mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 0℃에서 메탄올(10mL)을 천천히 적가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(40mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(40mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황갈색 고체 5c(2.01 g, 수율 90%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 190.1 [M-H]-.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-에틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5d의 합성
N,N-디메틸아세트아미드(25mL) 중 2-에틸-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5c(2.00 g, 10.5mmol)의 용액에 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(2.37g, 10.5mmol)과 탄산칼륨(5.61g, 40.2mmol)을 차례로 첨가하고, 80℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)에 붓고, 20분 동안 교반한 다음, 염산(3N, 15mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체 5d(3.42g, 수율 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 381.0 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-에틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5e의 합성
아세트산(25mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-에틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5d(2.05g, 5.38mmol)의 용액에 철 분말(1.23g, 21.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 5e(1.80g, 수율 95%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 351.1 [M+H]+.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 5f의 합성
아세트산(15mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-에틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5e(0.80 g, 2.28mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.40 g, 2.50mmol)의 용액에 물(2mL) 중 아질산나트륨(0.24 g, 3.42mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(35mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 5f(1.10g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 515.9 [M-H]-.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 5의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-에틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 5f(1.10g, 2.12mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.88g, 12.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 물(100mL)에 붓고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집 및 건조시키고, 수득된 담황색 고체를 분리하고, pre-HPLC[50%ACN/50%H2O(0.1% TFA), Kromasil 사양: C18 10μm×50mm×250mm, 유속: 100mL/분]로 백색 고체 5(0.56g, 수율 54%, HPLC 순도: 99.80%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 470.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.29(s, 1H), 7.92-7.81(m, 3H), 6.82(dd, J = 13.1, 4.5Hz, 2H), 3.55-3.50(m, 2H), 3.50-3.45(m, 2H), 2.95(t, J = 6.4Hz, 2H), 1.10(t, J = 7.1Hz, 3H).
실시예 6
메틸 2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트 6
Figure pct00027
2-(3,5-디클로로-4-((2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 2(0.30g, 0.66mmol)를 염화수소의 메탄올 용액(10mL, 40mmol, 4.0mol/L)에 용해시켰다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/4)로 정제하여 연황색 고체 6(35 mg, 수율 11%, HPLC 순도: 98.29%)을 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 492.00 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.87(d, J = 8.7Hz, 3H), 6.87-6.76(m, 2H), 4.13(d, J = 5.0Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.17(d, J = 4.1Hz, 3H), 2.97(t, J = 6.7Hz, 2H).
실시예 7
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 7
Figure pct00028
단계 1: 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[ c ]아제핀-1-온 7b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 7-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H- 벤조[c]아제핀-1-온 7a(0.60g, 3.4mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.77g, 3.4mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.2g, 8.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 수집된 필터 케이크를 에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2/4, 28mL)로 슬러리화하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 건조 후 갈색 고체 7b (0.90g, 수율 72%)를 수득하였다.
단계 2: 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온 7c의 합성
아세트산(5mL) 중 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온 7b(0.50g, 1.4mmol)의 용액에 철 분말(91 mg, 1.63mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(48mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 고체를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 7c(0.36g, 수율 78%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 7d의 합성
아세트산(8mL) 중 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-1-온 7c(0.26g, 0.77mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.14g, 0.88mmol)의 용액에 물(4mL) 중 아질산나트륨(0.11g, 1.6mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 2시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 7d(0.39g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-2H-벤조[c]아제핀-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 7의 합성
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 7d(0.39 g, 0.77mmol)의 용액에 아세트산나트륨(70mg, 0.85mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/5/6, 12mL)하여 적갈색 고체 7(26 mg, 수율 7.3%, HPLC 순도: 82.24%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 456.5 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.99(t, J = 5.7Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 7.51(d, J = 8.5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 2.97-2.89(m, 2H), 2.74(t, J = 6.9Hz, 2H), 1.93-1.81(m, 2H).
실시예 8
2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 8
Figure pct00029
단계 1: 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 8b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 7-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 8a(1.20g, 7.35mmol)의 용액에 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.67g, 7.38mmol)과 탄산칼륨(2.46g, 17.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL)에 부었다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 8b(2.46g, 수율 95%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 351.0 [M-H]-.
단계 2: 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 8c의 합성
아세트산(40 mL) 중 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 8b(2.00g, 5.66mmol)의 용액에 철 분말(1.29g, 22.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 철 분말을 제거한 후 물(100mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연회색 고체 8c(1.71g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 323.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 8d의 합성
아세트산(10mL) 중 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온 8c(0.70g, 2.17mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.38g, 2.39mmol)의 용액에 물(3mL) 중 아질산나트륨(0.23g, 3.25mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(4mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 8d(0.88 g, 수율 83%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 488.1 [M-H]-.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 8의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 8d(0.85g, 1.73mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.72g, 8.65mmol)을 첨가하고, 120℃에서 6시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(40mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 염산(2 N, 3mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회색 고체 8(0.56g, 수율 73%, HPLC 순도: 89.58%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 442.1 [M-H]-;
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.29(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.82(s, 2H), 7.14(d, J = 8.3Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.2, 2.6Hz, 1H), 6.40(d, J = 2.5Hz, 1H), 2.83(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.45(t, J = 7.5Hz, 2H).
실시예 9
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 9
Figure pct00030
단계 1: 7-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(30 mL) 중 7-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9a (5.0g, 28mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(5.5mL, 57mmol)를 적가하였다. 반응을 3.5시간 동안 계속하였다. 반응 용액을 얼음물(40mL)에 부어 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(5mL × 2)로 세척하고, 건조시켰다. 수득된 고체를 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3/3, 42mL)하여 갈색 고체 9b(5.0g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 2: 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 7-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9b(1.5g, 9.2mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로-벤젠(2.3g, 10mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.6g, 19mmol)을 첨가하고, 80℃에서 4시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하여 황색 고체를 수득하였다. 수집된 필터 케이크를 에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르(1/3/6, 50mL)로 슬러리화하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 건조 후 회색 고체 9c(2.4g, 수율 74%)를 수득하였다.
단계 3: 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9d의 합성
아세트산(15 mL) 중 7-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9c(2.4g, 6.8mmol)의 용액에 철 분말(1.5g, 3.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 고체를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 9d(1.00g, 수율 46%)를 수득하였다.
단계 4: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 9e의 합성
아세트산(4mL) 중 7-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 9d(0.20g, 0.62mmol) 및 N-시아노아세틸우레탄(0.11g, 0.69mmol)의 용액에 물(2mL) 중 아질산나트륨(65mg, 0.93mmol) 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 반응시켰다. 0℃에서, 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(2mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 9e(0.30 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 9의 합성
N,N-디메틸포름아미드(4mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 9e(0.30g, 0.61mmol)의 용액에 아세트산나트륨(55mg, 0.67mmol)을 첨가하고, 120℃에서 5시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/7/11, 19mL)하여 회백색 고체 9(0.18g, 수율 66%, HPLC 순도: 98.20%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 442.0 [M-H]-;
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.85(s, 2H), 7.35(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3, 2.8Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.8Hz, 1H), 3.36(d, J = 2.3Hz, 2H), 2.87(t, J = 6.5Hz, 2H).
실시예 10
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 10
Figure pct00031
단계 1: 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10a의 합성
N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중 6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1a(5.0g, 31mmol)의 용액에 탄산칼륨(6.4g, 46mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 반응시킨 후, 벤질 브로마이드(4.4mL, 37mmol)를 적가하고, 실온에서 48시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 10a(6.2g, 수율 80%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10b의 합성
6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10a(3.0g, 12mmol)를 THF(24mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(6mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(1.4g, 35mmol, 오일 중 60%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 반응시켰다. 이어서, 1-브로모-2-메톡시-에탄(1.7mL, 18mmol)을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 황색 오일 10b(3.7 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 6-하이드록시-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10c의 합성
6-(벤질옥시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10b(3.7g, 12mmol)를 에탄올(30mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(0.37g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소(3MPa)로 재충전하고, 수소화를 16시간 동안 수행하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 수집하고, 농축하여 황색 고체 10c(2.6g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 6-하이드록시-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10c(0.50 g, 2.3 mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로-벤젠(0.56g, 2.5mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.63g, 4.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 필터 케이크를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 3/5, 12mL)하여 황색 고체 10d(0.49g, 수율 53%)를 수득하였다.
단계 5: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10e의 합성
아세트산(4mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10d(0.40g, 0.97mmol)의 용액에 철 분말(0.14 g, 2.48mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(12mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(20mL)로 헹구었다. 고체를 수집하고, 건조시켜 회백색 고체 10e(0.33g, 수율 89%)를 수득하였다.
단계 6: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 10f의 합성
아세트산(6.6mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-메톡시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10e(0.33g, 0.87mmol)의 용액에 물(3.3mL) 중 아질산나트륨(90 mg, 1.29mmol) 용액을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 반응시킨 후 N-시아노아세틸우레탄(0.17g, 1.1mmol)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응을 계속하였다. 0℃에서, 반응 용액에 물(12mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 10f(0.47g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 10의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-메톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 10f(0.47g, 0.86mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.77g, 0.94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 수집된 고체를 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 7.5/20/10, 37.5mL)하고, 여과하여 필터 케이크를 수집하였다. 건조 후 회백색 고체 10(0.23g, 수율 53%, HPLC 순도: 96.55 %)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 500.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 6.82 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
실시예 11
메틸 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실레이트 11
Figure pct00032
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.10g, 0.23mmol)을 메탄올(5mL, 4.5mol/L) 중 염화수소 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체 11(45 mg, 수율 42%, HPLC 순도: 95.69%)을 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 477.0 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.79(s, 1H), 7.86(s, 3H), 7.84(s, 1H), 6.87(d, J = 2.2Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.45(d, J = 9.4Hz, 2H), 2.90(t, J = 6.4Hz, 2H).
실시예 12
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-pyran-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 12
Figure pct00033
단계 1: 6-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(3.0g, 16.9mmol)를 THF(30mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(15mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(0.85g, 21.2mmol, 오일 중 60%)을 0℃에서 분획 첨가한 다음, 브로모메틸피란(1.13mL, 13.8mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 실온에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 반응을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(40mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 연황색 오일 12a(4.35g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 276.2 [M+H]+.
단계 2: 6-하이드록시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12b의 합성
6-메톡시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12a(0.81g, 2.94mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시켰다. 삼브롬화붕소(0.57mL, 5.89mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 메탄올(5mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(40mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 연황색 고체 12b(0.42g, 수율 55%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-하이드록시-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12b(0.33g, 1.3mmol)의 용액에 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.39g, 1.7mmol)과 탄산칼륨(0.55g, 3.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 황색 고체 12c(0.31g, 수율 54%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12d의 합성
2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12c의 용액에 (0.31g, 0.69mmol)의 아세트산(10mL)에 철 분말(0.19g, 3.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 연황색 고체 12d(0.18g, 수율 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 421.1 [M+H]+.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 12e의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 12d(0.18 g, 0.43mmol)의 용액에 물(0.5mL) 중 아질산나트륨(46 mg, 0.65mmol) 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후 N-시아노-아세틸우레탄(75 mg, 0.47mmol)을 첨가하고, 4.5시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 12e(0.25 g, 수율 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 586.1 [M-H]-.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 12의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 12e(0.25g, 0.43mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.18g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1, 5mL)하여 백색 고체 12(0.21g, 수율 89%, HPLC 순도: 97.04%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 540.1 [M-H]-.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.29(s, 1H), 7.88-7.80(m, 3H), 6.85-6.78(m, 2H), 3.86-3.80(m, 2H), 3.53(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.25(t, J = 11.2Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.95-1.85(m, 1H)), 1.53(d, J = 11.6Hz, 2H), 1.21(ddd, J = 16.5, 12.4, 5.4Hz, 2H).
실시예 13
2-(3,5-디클로로-4-((2-(이소프로폭시메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 13
Figure pct00034
이소프로판올(10mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.30 g, 0.68mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(1.5mL, 20mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/2, 6mL)하여 백색 고체 13(85 mg, 수율 24%, HPLC 순도: 99.85%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 514.1 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.97-7.79(m, 3H), 6.87(dd, J = 17.0, 4.9Hz, 2H), 4.92(s, 2H), 3.67(dt, J = 12.2, 6.1Hz, 1H), 3.56(t, J = 6.5Hz, 2H), 2.97(t, J = 6.3Hz, 2H), 1.10(d, J = 6.1Hz, 6H).
실시예 14
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 14
Figure pct00035
트리플루오로에탄올(8mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.48g, 1.08mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(1.60mL, 22mmol)를 첨가했다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/2, 6mL)하여 백색 고체 14(0.23 g, 수율 38%, HPLC 순도: 96.05%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 554.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.93(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.90-7.79(m, 2H), 6.93-6.83(m, 2H), 5.07(s, 2H), 4.12(q, J = 9.4Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.01(t, J = 6.4Hz, 2H);
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ(ppm) -73.04.
실시예 15
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((2,2-디플루오로에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 15
Figure pct00036
2,2-디플루오로에탄올(6mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4- 트리아진-6-카보니트릴 1(0.30 g, 0.68mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(1.0mL, 14mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/2, 6mL)하여 백색 고체 15(85 mg, 수율 23%, HPLC 순도: 97.53%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 536.1 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.31(s, 1H), 7.89(dd, J = 27.8, 8.3Hz, 3H), 6.95-6.78(m, 2H), 6.14(t, J = 55.1Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.74(t, J = 14.8Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.00(s, 2H);
19F NMR(376MHz, DMSO-d6) δ(ppm) -125.56.
실시예 16
2-(3,5-디클로로-4-((2-(1-에톡시에틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 16
Figure pct00037
에탄올(4mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.20 g, 0.45mmol)의 용액에 아세트알데하이드(0.8mL, 14mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 90℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/7/10, 18mL)하여 황색 고체 16(60mg, 수율 26%, HPLC 순도: 87.08%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 514.1 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.90(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.85(s, 2H), 6.93-6.78(m, 2H), 5.89(q, J = 6.0Hz, 1H), 3.41(s, 2H), 3.39(d, J = 7.0Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.5Hz, 2H), 1.26(d, J = 6.1Hz, 3H), 1.11(t, J = 7.0Hz, 3H).
실시예 17
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 17
Figure pct00038
단계 1: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 17a의 합성
아세트산(4mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.20g, 0.45mmol)의 용액에 진한 염산(1.5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(6mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 17a(90mg, 수율 87%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 463.0 [M-H]-.
단계 2: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 17의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 17a(175mg, 0.38mmol)를 티오글리콜산(2.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 담적색 고체 17 (63 mg, 수율 40%, HPLC 순도: 95.58%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 418.0[M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 12.52(s, 1H), 7.85(d, J = 10.5Hz, 4H), 7.73(s, 1H), 6.85(d, J = 2.6Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.6, 2.6Hz, 1H), 3.57-3.38(m, 2H), 2.89(t, J = 6.6Hz, 2H).
실시예 18
2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 18
Figure pct00039
단계 1: 2-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18a의 합성
0℃에서, N,N-디메틸포름아미드(24mL) 및 테트라하이드로푸란(18mL)중의 나트륨 하이드라이드(0.81g, 20mmol, 오일 중 60%)의 혼합 용액에 6-메톡시-3,4- 디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a (3.0g, 17mmol). 벤질 브로마이드(2.2mL, 19mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 물(120mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 담황색 오일 18a(4.51g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 2: 2-벤질-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(36mL) 중 2-벤질-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18a(4.5g, 17mmol)의 용액에 삼브롬화 붕소(3.2mL, 34mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(100mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 물(20mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집 및 건조하여 백색 고체 18b(3.8 g, 수율 89%)를 수득하였다.
단계 3: 2-벤질-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18c의 합성
2-벤질-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18b(3.80g, 15.0mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(3.74g, 16.5mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(23mL) 중 탄산칼륨(3.14g, 22.5mmol)을 첨가하고, 70℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20mL × 2)로 세척하였다. 수집한 필터 케이크를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/2, 30mL)하여 회백색 고체 18c(6.10g, 수율 92%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-벤질-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18d의 합성
아세트산(18mL) 중 2-벤질-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 18c(3.0g, 6.8mmol)의 용액에 철 분말(1.1g, 20mmol)을 첨가하고, 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(40mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20mL × 2)로 세척하였다. 수집한 필터 케이크를 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1, 15mL)하여 갈색 고체 18d(1.1g, 수율 39%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-(2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카바메이트 18e의 합성
6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-벤질-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 용액에 18d(1.0 g, 2.4mmol) 및 아세트산(20mL) 중 N- (2-시아노아세틸)카바메이트(0.45 g, 2.9mmol)를 물(10mL) 중 아질산나트륨(0.33 g, 4.8mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 계속 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(30mL)을 첨가했다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척했다. 그런 다음 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 18e(0.60g, 수율 43%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 18의 합성
N,N-디메틸포름아미드(7mL) 중 에틸 (2-(2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카바메이트 18e(0.70g, 1.2mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.11g, 1.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2/1, 30mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(10mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3/6, 50mL)하여 적색 고체 18(0.26g, 수율 40%, HPLC 순도: 98.24%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z : 533.4[M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 7.94(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 7.32(dq, J = 19.3, 11.0, 9.3Hz, 5H), 6.85(d, J = 6.9Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 3.47(s, 3H), 2.95(s, 2H).
실시예 19
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 19
Figure pct00040
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)이소퀴놀린-1(2H)-온 19b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 6-하이드록시이소퀴놀린-1(2H)-온 19a(0.92g, 5.7mmol)의 용액에 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.40g, 6.18mmol) 및 탄산칼륨(1.90g, 13.6mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(35mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(35mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 황색 고체 19b(1.83g, 수율 91%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 351.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)이소퀴놀린-1(2H)-온 19c의 합성
아세트산(15 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)이소퀴놀린-1(2H)-온 19b(0.45g, 1.30mmol)의 용액에 철 분말(0.29g, 5.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물 (30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 19c(0.38g, 수율 92%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 19일의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)이소퀴놀린-1(2H)-온 19c(0.40g, 1.20mmol)의 용액에 물(1.5mL) 중 아질산나트륨(0.13g, 1.8mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시킨 후 N-시아노아세틸우레탄(0.22g, 1.40mmol)을 첨가하고, 4시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 용액에 물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(35mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 19d(0.60 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 19의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2-디하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 19d(0.45g, 0.92mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.38g, 4.61mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 백색 고체 19(0.23g, 수율 55%, HPLC 순도: 96.04%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 440 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.32(s, 1H), 11.20(d, J = 3.8Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.86(s, 2H), 7.24-7.10(m, 2H), 7.02(s, 1H), 6.52(d, J = 7.1Hz, 1H).
실시예 20
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 20
Figure pct00041
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 20a의 합성
THF(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(0.50g, 1.4mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(85mg, 2.1mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 20분 반응 후, 1-브로모메틸-4-플루오로벤젠(0.55g, 2.8mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 20a(0.65g, 수율 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z: 461.2[M+H]+;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.35(s, 2H), 8.14(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.07-7.00(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 6.64(d, J = 2.5Hz, 1H), 4.76(s, 2H), 3.51(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.6Hz, 2H).
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 20b의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 20a(0.65g, 1.4mmol)의 용액에 철 분말(0.16 g, 2.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 연황색 오일 20b(0.37g, 수율 61%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 431.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 20c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 20b(0.37g, 0.86mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.12 g, 1.7mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.20 g, 1.3mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL)로 세척했다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 20c(0.50g, 수율 97%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 596.0 [M+H]+.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 20d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 20c(0.50g, 0.84mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.15g, 1.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 120℃에서 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 60℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1, 15mL)하여 황색 고체 20d(0.28 g, 수율 61%, HPLC 순도: 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 550.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.94(dd, J = 9.0, 6.2Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 7.36(dd, J = 8.4, 5.5Hz, 2H), 7.16(t, J = 8.7Hz, 2H), 6.85(d, J = 6.7Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 3.47(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.6Hz, 2H);
1H NMR(376MHz, DMSO-d6) δ(ppm) -115.68.
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 20e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 20d(0.17g, 0.31mmol)를 아세트산(4mL)에 용해한 다음 진한 염산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(18mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 20e(0.15g, 수율 85%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 20의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 20e(0.15g, 0.26mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체 20(90 mg, 수율 65%, HPLC 순도: 98.12%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 525.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.52(s, 1H), 7.93(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.87(s, 2H), 7.73(s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.6Hz, 2H), 7.16(dd, J = 10.1, 7.6Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 6.81(d, J = 2.6Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 3.47(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.95(t, J = 6.6Hz, 2H).
실시예 21
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 21
Figure pct00042
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 21a의 합성
THF(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(0.50g, 1.4mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(85mg, 2.1mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 20분 반응 후, 1-브로모메틸-4-톨루엔(0.54g, 2.8mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(5mL)를 적가하고, 실온에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 21a(0.63g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 21b의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 21a(0.63g, 1.4mmol)의 용액에 철 분말(0.16 g, 2.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 연황색 오일 21b(0.46g, 수율 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 428.1 [M+H]+.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 21c의 합성
아세트산(16mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 21b(0.46g, 1.1mmol)의 용액에 물(8mL) 중 아질산나트륨(0.15 g, 2.1mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.25 g, 1.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 21c(0.48g, 수율 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 595.0 [M+H]+.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 21d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 21c(0.48g, 0.81mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.14g, 1.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 60℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1, 15mL)하여 황색 고체 21d(0.41g, 수율 93%, HPLC 순도: 98.71%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 547.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.33(s, 1H), 7.97-7.89(m, 1H), 7.84(s, 2H), 7.20(d, J = 7.7Hz, 2H), 7.14(d, J = 7.8Hz, 2H), 6.85(dd, J = 5.8, 2.9Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 3.44(t, J = 6.5Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.28(s, 3H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 21e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 21d(0.21g, 0.37mmol)를 아세트산(4mL)에 용해한 다음 진한 염산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(18mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 21e(0.20g, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 21의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 21e(0.20g, 0.35mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 황색 고체 21(96 mg, 수율 52%, HPLC 순도: 96.18%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 521.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.53(s, 1H), 7.93(d, J = 9.2Hz, 1H), 7.86(s, 2H), 7.72(s, 1H), 7.23 - 7.11(m, 4H), 6.82(s, 1H), 6.80(d, J = 2.6Hz, 1H), 4.64(s, 2H), 3.44(d, J = 6.5Hz, 2H), 2.92(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.27(s, 3H).
실시예 22
2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 22
Figure pct00043
단계 1: 2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 22a의 합성
2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 18(0.21g, 0.37mmol)을 아세트산(4mL)에 용해한 다음 진한 염산(1.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 22a(0.20g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 2: 2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 22의 합성
2-(4-((2-벤질-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)-3,5-디클로로페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 22a(0.20g, 0.36mmol)를 티오글리콜산(4mL)에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 담황색 고체 22(0.13g, 수율 68%, HPLC 순도: 98.02%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 507.5 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.51(s, 1H), 7.92(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.85(s, 2H), 7.72(s, 1H), 7.35 - 7.22(m, 5H), 6.81(d, J = 7.6Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 3.45(t, J = 6.4Hz, 2H), 2.93(t, J = 6.2Hz, 2H).
실시예 23
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 23
Figure pct00044
단계 1: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 23a의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 12(1.3g, 2.4mmol)를 아세트산(20mL)에 용해한 다음, 진한 염산(6mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 이어서 물(25mL), 포화 중탄산나트륨 용액(30mL) 및 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물(25mL × 2)로 추출하였다. 수성층을 수집하고, 묽은 염산(4 N)으로 pH 값을 2-3으로 조정한 다음 에틸 아세테이트(25mL × 3)로 추출하였다. 산성화 후 추출된 유기층을 합하여 포화 염화나트륨(25mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 건조시켜 황색 고체 23a(0.87 g, 수율 65%)를 수득하였다.
단계 2: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 23의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 23a(0.85g, 1.5mmol)를 티오글리콜산(4mL)에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 포화 중탄산나트륨 용액(15mL)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 담황색 고체 23(0.42g, 수율 54%, HPLC 순도: 96.10%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 515.2 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.51(s, 1H), 7.94-7.82(m, 3H), 7.72(s, 1H), 6.87-6.75(m, 2H), 3.83(d, J = 8.9Hz, 2H), 3.53(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.35(s, 2H), 3.25(t, J = 11.1Hz, 2H), 2.94(t, J = 6.2Hz, 2H), 1.96-1.85(m, 1H), 1.53(d, J = 11.9Hz, 2H), 1.24(dd, J = 11.7, 4.0Hz, 2H).
실시예 24
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 24
Figure pct00045
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 24a의 합성
THF(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.80g, 20mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 20분 후, 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.5g, 8.7mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(3mL)를 첨가하고, 5℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(70mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(20mL × 3)로 세척하였다. 그런 다음 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 24a(2.3g, 수율 91%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 24b의 합성
아세트산(25mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 24a(1.9g, 4.3mmol)의 용액에 철 분말(0.60g, 11mmol)을 첨가하고, 55℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(120mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 회색 고체 24b(1.8 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 24c의 합성
아세트산(27mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 24b(1.8g, 4.3mmol)의 용액에 물(14mL) 중 아질산나트륨(0.60g, 8.7mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.81g, 5.3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 적색 거품 고체 24c(2.5 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 24d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 24c(1.8g, 3.1mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.28g, 3.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시키고, 85℃에서 재결정화(N,N-디메틸포름아미드/에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 4/25/15/20, 128mL)하여 황색 고체 24d(0.90 g, 수율 53%, HPLC 순도: 82.28%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 536.3 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.56(s, 2H), 7.92(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 7.33(s, 2H), 6.86 (d, J = 13.0Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.01(s, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 24e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 24d(0.45g, 0.84mmol)를 아세트산(8mL)에 용해시킨 다음 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 24e(0.45g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 24의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-4-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 24e(0.37g, 0.67mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(80mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(40mL), 포화 중탄산나트륨 용액(20mL) 및 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 담황색 고체 24(0.20g, 수율 59%, HPLC 순도: 92.08%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 511.3 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.53(s, 1H), 8.77(s, 2H), 7.92(d, J = 8.5Hz, 1H), 7.87(s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.65(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.83(d, J = 7.6Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 3.59(d, J = 6.2Hz, 2H), 3.03(d, J = 6.5Hz, 2H).
실시예 25
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리다진-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 25
Figure pct00046
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 25a의 합성
THF(25 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.80g, 20mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 20분 반응 후, 3-(브로모메틸)피리다진 하이드로브로마이드(1.5g, 8.7mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(4mL)를 첨가하고, 8℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물(150mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20mL × 3)로 헹구고 수집된 필터 케이크를 건조시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/4, 50mL)로 슬러리화했다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 수집하여 황색 고체 25a(1.8g, 수율 71%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 25b의 합성
아세트산(15mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 25a(1.0g, 2.2mmol)의 용액에 철 분말(0.35 g, 6.3mmol)을 넣고 60℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(20mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회색 고체 25b(0.74g, 수율 79%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 25c의 합성
아세트산(15mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리다진-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 25b(0.74g, 1.8mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.25g, 3.6mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.35g, 2.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(30mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 적색 고체 25c(0.96g, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 25d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 25c(0.96g, 1.6mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.15g, 1.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시키고, 85℃에서 (N,N-디메틸포름아미드/에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/5/20/40, 128mL)하여 황색 고체 24d(0.51g, 수율 58%, HPLC 순도: 93.11%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 537.3 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.23(s, 1H), 9.15(d, J = 4.6Hz, 1H), 7.88(d, J = 28.0Hz, 3H), 7.66(dd, J = 10.8, 6.2Hz, 2H), 7.06-6.64(m, 2H), 4.97(s, 2H), 3.66(t, J = 6.6Hz, 2H), 3.02(t, J = 6.5Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 25e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 25d(0.23g, 0.43mmol)를 아세트산(2.5mL)에 용해한 다음 진한 염산(1.4mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(15mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 25e(0.21g, 수율 88%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 25의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리다진-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 25e(0.20g, 0.40mmol)를 티오글리콜산(2.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(20mL), 포화 중탄산나트륨 용액(20mL) 및 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 수득된 잔류물을 pre-HPLC [35%ACN/65%H 2 O (1%TFA), Kromasil 사양: C18 10μm×50mm×250mm, 유속: 100mL/min]로 분리 정제하여 백색 고체 25 (20 mg, 수율 20%, HPLC 순도: 82.95%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 513.3 [M+H]+;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 12.52(s, 1H), 9.17(s, 1H), 7.99-7.83(m, 3H), 7.79-7.51(m, 3H), 6.96- 6.74(m, 2H), 4.95(d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.67(s, 2H), 3.02(t, J = 6.5Hz, 2H).
실시예 26
2-(3,5-디메틸-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 26
Figure pct00047
단계 1: 6-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중 6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1a(3.0g, 18mmol) 및 2-플루오로-1,3-디메틸-5-니트로벤젠 26a(3.5g, 21mmol)의 용액에 탄산칼륨(2.8g, 28mmol)을 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(150mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(30mL × 2)로 헹구고, 수집된 필터 케이크를 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/6, 70mL)로 슬러리화했다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 26b (4.2g, 수율 73%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 26c의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 26b(3.0g, 9.6mmol)의 용액에 철 분말(1.6g, 29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 에틸 아세테이트(200mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(150mL) 및 포화 염화나트륨 용액(40mL × 2)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 황색 오일 26c(2.7g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 26d의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-메틸페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 26c(2.7g, 9.6mmol)의 용액에 0℃에서 물(5mL) 중 아질산나트륨(1.0g, 14mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 반응시킨 후 N-시아노아세틸우레탄(1.9g, 12mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 26d(4.1 g, 수율 95%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디메틸-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 26의 합성
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디메틸-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 26d(4.1g, 9.1mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.90g, 10mmol)을 첨가하고, 120℃에서 7.5시간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 pre-HPLC [42%ACN/58%H2O (0.1%TFA), Kromasil 사양: C18 10μm x 50mm x 250mm, 유속: 100mL/min]로 분리 및 정제하여 백색 고체 26 (1.0g, 수율 27%, 순도 95.48%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 404.2 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 13.05(s, 1H), 7.89-7.72(m, 2H), 7.32(s, 2H), 6.76-6.61(m, 3H), 3.27- 3.33(m, 2H), 2.86(t, J = 6.4Hz, 2H), 2.11(s, 6H).
실시예 27
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(p-톨릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 27
Figure pct00048
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(p-톨릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 27b의 합성
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중 6-하이드록시-2-(p-톨릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 27a(제조 방법에 대해서는 특허 출원 CN 109988109 A의 실시예 23의 단계 1 및 2 참조)(0.32g, 1.3mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.34g, 1.5mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.35g, 2.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(8mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(3mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회색 고체 27b(0.56g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(p-톨릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 27c의 합성
아세트산(5mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(p-톨릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 27b(0.56g, 1.25mmol)의 용액에 철 분말(0.21 g, 3.75mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(10mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 27c(0.37 g, 수율 72%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(p-톨릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6)-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 27d의 합성
아세트산(4mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(p-톨릴)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 27c(0.37g, 0.90mmol)의 용액에 N-시아노아세틸우레탄(0.15 g, 1.08mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 물(1mL) 중 아질산나트륨(93 mg, 1.35mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 반응 용액에 물(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(3mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 27d(0.50 g, 수율 96%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(p-톨릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 27의 합성
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(p-톨릴)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 27d(0.50g, 0.86mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.14g, 1.66mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집 및 건조시키고, 수득된 고체를 분리하고, pre-HPLC[60%ACN/40%H 2 O(0.1% TFA), Kromasil 사양 : C18 10μm×50mm×250mm, 유속: 100mL/분]으로 백색 고체 27 (0.23g, 수율 50%, HPLC 순도: 98.72%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 534.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.31(s, 1H).7.94(d, J = 6.4Hz, 1H), 7.86(s, 2H), 7.24(dd, J = 23.6Hz, J = 8.4Hz, 4H), 6.97-6.82(m, 2H), 3.91(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.11(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.32(s, 3H).
실시예 28
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 28
Figure pct00049
단계 1: 2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28b의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 요오드화나트륨(0.32g, 1.7mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(3.76g, 16.9mmol) 및 탄산칼륨(1.17g, 8.47mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 150℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(100mL)으로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 회백색 고체 28b (1.05g, 수율 46%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ(ppm) 8.11(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.36(ddt, J = 6.8, 4.9, 2.8Hz, 2H), 7.16-7.08(m, 2H), 6.90(dd, J = 8.7, 2.6Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.5Hz, 1H), 3.96(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.13(t, J = 6.4Hz, 2H).
단계 2: 2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28c의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(30mL) 중 2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28b(1.00g, 3.7mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(0.71mL, 7.4mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 28c(0.87 g, 수율 92%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 258.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중의 2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28c(0.87g, 3.4mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.87g, 3.8mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.93g, 6.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회백색 고체 28d(1.50g, 수율 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 448.0 [M+H]+.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28e의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28d(1.50g, 3.30mmol)의 용액에 철 분말(0.37 g, 6.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(80mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(100mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 연황색 오일 28e(1.05g, 수율 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 417.1 [M+H]+.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6)-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 28f의 합성
아세트산(36mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 28e(1.00g, 2.40mmol)의 용액에 물(18mL) 중 아질산나트륨(0.33 g, 4.8mmol) 용액을 0℃에서 적가했다. 15분 동안 반응시킨 후 N-시아노아세틸우레탄(0.56g, 3.60mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 28f(1.30g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 585.1 [M+H]+.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 28g의 합성
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 28f(1.30g, 2.20mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.40g, 2.90mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(100mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2, 24mL)하여 황색 고체 28g(0.71g, 수율 59%, HPLC 순도: 97.86%)을 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 537.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 28h의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 28g(0.45g, 0.84mmol)을 아세트산(8mL)에 용해시킨 후 진한 염산(4mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 28h(0.35g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 28의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 28h(0.35g, 0.63mmol)를 티오글리콜산(2.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(20mL), 포화 중탄산나트륨 용액(30mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 황색 고체 28(0.21g, 수율 61%, HPLC 순도: 96.79%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 514.1 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 29
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 29
Figure pct00050
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 29a의 합성
THF(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.50g, 4.2mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.25mg, 6.3mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 30분 반응 후, 1-브로모메틸-4-(트리플루오로메틸)벤젠(2.0g, 8.37mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(6mL)를 적가하고, 실온에서 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(20mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(10mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 5/1)로 정제하여 담황색 오일 29a(2.2g, 수율 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 511.0 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 29b의 합성
아세트산(50mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 29a(2.2g, 4.2mmol)의 용액에 철 분말(0.99 g, 17.8mmol)을 첨가하고, 55℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(100mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 담황색 오일 29b(1.65g, 수율 77%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 29c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 29b(0.60g, 1.25mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.19g, 12.78mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.26g, 1.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 29c(0.76g, 수율 94%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 29d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 에틸 (2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 29c(0.72g, 1.12mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.20g, 2.45mmol)을 첨가하고, 혼합물에 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 2/1, 15mL)하여 황색 고체 29d(0.65 g, 수율 97%, HPLC 순도: 96.68%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 600.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 29e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 29d(0.65g, 1.01mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 13시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 29e(0.55g, 수율 82%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 29의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 29e(0.55g, 0.89mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1)로 정제하고, 수득된 고체를 70℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/메탄올/석유 에테르(v/v/ v) = 5/1/10, 32mL)하여 백색 고체 29(0.32 g, 수율 62%, HPLC 순도: 96.97%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 575.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 30
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 30
Figure pct00051
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 30a의 합성
THF(40 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.00g, 2.83mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(00.17g, 4.25mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 30분 후, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드(1.17g, 5.66mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(6mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1)로 정제하여 연황색 오일 30a(1.10g, 수율 81%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 479.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 30b의 합성
아세트산(50mL) 중 2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 30a(1.10g, 2.29mmol)의 용액에 철 분말(0.51g, 9.15mmol)을 첨가하고, 55℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(80mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 30b(0.64g, 수율 62%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 431.0 [M+H]+.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 30c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3,4-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 30b(0.65g, 1.42mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.20g, 2.90mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.27g, 1.71mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 30c(0.94g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 30d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 30c(0.94g, 1.53mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.28g, 3.36mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 2/1, 15mL)하여 황색 고체 30d(0.45 g, 수율 52%, HPLC 순도: 94.04%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 550.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.39 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 30e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 30d(0.45g, 0.79mmol)를 아세트산(6mL)에 용해한 다음 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 30e(0.41g, 수율 89%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 30의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 30e(0.41g, 0.68mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 70℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/메탄올/석유 에테르(v/v/v)) = 5/1/10, 32mL)하여 백색 고체 30(0.25 g, 수율 67%, HPLC 순도: 93.81%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 543.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 31
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 31
Figure pct00052
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 31a의 합성
THF(14 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.00g, 2.83mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.17g, 7.08mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 30분 반응 후, 1-브로모메틸-3-플루오로벤젠(1.07g, 5.66mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(6mL)를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(10mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 4/1)로 정제하여 담황색 오일 31a(1.30g, 수율 99%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 461.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 31b의 합성
아세트산(50mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 31a(1.80g, 3.90mmol)의 용액에 철 분말(0.87 g, 15.2mmol)을 첨가하고, 55℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(80mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 백색 고체 31b (1.29g, 수율 77%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 31c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 31b(0.60g, 1.39mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.19 g, 2.78mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.26 g, 1.67mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 31c(0.92g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 31d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 31c(0.92g, 1.54mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.28g, 3.39mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 2/1, 15mL)하여 황색 고체 31d(0.75g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 31e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 31d(0.39g, 0.71mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 31e(0.40g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 31의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 31e(0.40g, 0.70mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 70℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/메탄올/석유 에테르(v/v/v)) = 5/1/10, 32mL)하여 백색 고체 31(0.20 g, 수율 54%, HPLC 순도: 93.81%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 525.0[M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 12.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.38 (td, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 7.18- 7.06 (m, 3H), 6.86-6.77 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 32
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 32
Figure pct00053
단계 1: 2-(3,5- 디플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 32a의 합성
THF (14 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.0g, 2.83mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.17g, 4.25mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 20분 후, 3,5-디플루오로벤질 브로마이드(1.17g, 5.66mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 적가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 32a(1.26g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 480.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 32b의 합성
아세트산(20mL) 중 2-(3,5-디플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 32a(0.99g, 2.1mmol)의 용액에 철 분말(0.24 g, 4.3mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 2/1)로 정제하여 연황색 오일 32b(0.68g, 수율 58%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 32c의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3,5-디플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 32b(0.68g, 1.5mmol)의 용액에 물(9mL) 중 아질산나트륨(0.21g, 3.0mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.35g, 2.3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(60mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 32c(0.93g, 수율 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 615.2 [M-H]-.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 32d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(16mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 32c(0.93g, 1.5mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.27g, 2.0mmol)을 첨가하고, 혼합물에 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 2/1, 30mL)하여 황색 고체 32d(0.63 g, 수율 73%, HPLC 순도: 95.85%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 571.3 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.27 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.12 (td, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91-6.76 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 32e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 32d(0.55g, 0.96mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 32e(0.48g, 수율 84%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 590.0 [M+H]+.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,4-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 32의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3,5-디플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 32e(0.48g, 0.81mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50% 중탄산나트륨 용액(30mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/2)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하여 담황색 고체 32(0.20 g, 수율 45%, HPLC 순도: 99.48%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 544.2 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.12 (tt, J = 9.4, 2.5 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 33
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 33
Figure pct00054
단계 1: 2-(2-플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 33a의 합성
THF(40 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.0g, 2.8mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.17g, 4.2mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 20분 후, 2-플루오로벤질브로마이드(1.1g, 5.7mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 고체 33a(0.99g, 수율 76%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 461.1 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 33b의 합성
아세트산(20mL) 중 2-(2-플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 33a(0.99g, 2.1mmol)의 용액에 철 분말(0.24 g, 4.3mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 33b(0.62g, 수율 67%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 33c의 합성
아세트산(18mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 33b(0.62g, 1.4mmol)의 용액에 물(9mL) 중 아질산나트륨(0.20 g, 2.9mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.34 g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 33c(0.86g, 수율 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 599.2 [M-H]-.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 33d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(16mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 33c(0.86g, 1.4mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.26g, 1.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 2/1, 30mL)하여 황색 고체 33d(0.49 g, 수율 63%, HPLC 순도: 96.04%)를 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 553.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.34 (qd, J = 6.8, 5.8, 3.3 Hz, 2H), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.92-6.80 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 33e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 33d(0.43g, 0.78mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 33e(0.38g, 수율 85%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 572.0 [M+H]+.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 33의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 33e(0.38g, 0.66mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50% 중탄산나트륨 용액(30mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/2)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하고, 담황색 고체 33(0.29 g, 수율 83%, HPLC 순도: 99.47%)을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 527.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.51 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 34
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 34
Figure pct00055
단계 1: 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 34a의 합성
THF(40 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.0g, 2.8mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.17g, 4.2mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 20분 후, 3-트리플루오로메틸벤질브로마이드(1.4g, 5.7mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 적가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 오일 34a(0.86g, 수율 59%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 647.1 [M-H]-.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 34b의 합성
아세트산(20mL) 중 2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 34a(0.86g, 1.7mmol)의 용액에 철 분말(0.24 g, 4.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 1/2)로 정제하여 연황색 오일 34b(0.63g, 수율 78%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 34c의 합성
아세트산(18mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 34b(0.63g, 1.3mmol)의 용액에 물(9mL) 중 아질산나트륨(0.18g, 2.6mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.31g, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 34c(0.85g, 수율 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 647.1 [M-H]-.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 34d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(16mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 34c(0.85g, 1.3mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.23g, 1.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하여 황색 고체 34d(0.55 g, 수율 70%, HPLC 순도: 97.82%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 601.3 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.72-7.55 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 34e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 34d(0.47g, 0.80mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 34e(0.43g, 수율 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 622.0 [M-H]-.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2 H ,4 H )-디온 34의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 34e(0.43g, 0.71mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50% 중탄산나트륨 용액(30mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/2)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하여 담황색 고체 34(0.24 g, 수율 60%, HPLC 순도: 99.41%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 576.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.69-7.54 (m, 4H), 6.88-6.77 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 35
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 35
Figure pct00056
단계 1: 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 35a의 합성
THF(40 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.0g, 2.8mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.17g, 4.2mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 20분 반응 후, 3-클로로-4-플루오로벤질 브로마이드(1.3g, 5.7mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(10mL)를 적가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/1)로 정제하여 연황색 고체 35a(1.0g, 수율 71%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 35b의 합성
아세트산(20mL) 중 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 35a (0.99g, 2.0mmol)의 용액에 철 분말(0.22 g, 4.0mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(30mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 1/2)로 정제하여 연황색 오일 35b(0.61g, 수율 66%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 35c의 합성
아세트산(18mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 35b(0.61g, 1.3mmol)의 용액에 물(9mL) 중 아질산나트륨(0.18g, 2.6mmol) 용액을 0℃에서 적가한 다음 N-시아노아세틸우레탄(0.31g, 2.0mmol)을 첨가했다. 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 담황색 고체 35c(0.83g, 수율 100%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 631.1 [M-H]-.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 35d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(16mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 35c(0.83g, 1.3mmol)의 용액에 아세트산나트륨 삼수화물(0.23g, 1.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하여 황색 고체 35d(0.57 g, 수율 74%, HPLC 순도: 93.07%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 585.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.28 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.53 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 35e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 35d(0.47g, 0.80mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 35e(0.43g, 수율 89%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 606.9 [M+H]+.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 35의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 35e(0.43g, 0.71mmol)를 티오글리콜산(5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(60mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50% 중탄산나트륨 용액(30mL × 2) 및 포화 염화나트륨 용액(30mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트(v/v) = 3/2)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르(v/v) = 1/2, 30mL)하여 담황색 고체 35(0.26 g, 수율 65%, HPLC 순도: 98.66%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 561.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.51 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 36
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 36
Figure pct00057
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 36a의 합성
THF(35 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.8g, 5.1mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.18g, 7.6mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 5분 후, 1-브로모메틸-3-메톡시벤젠(1.0g, 5.0mmol)을 적가하고, 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(20mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 백색 고체 36a(1.9g, 수율 79%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 36b의 합성
아세트산(7mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 36a(1.9g, 4.0mmol)의 용액에 철 분말(0.67 g, 12mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(5mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 과량의 철 분말을 여과하고, 여액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 갈색 고체 36b(1.7g, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 36c의 합성
아세트산(6mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-메톡시벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 36b(1.65g, 3.72mmol)의 용액에 물(3mL) 중 아질산나트륨(0.39 g, 5.58mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.86 g, 4.65mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL × 2)로 세척하였다. 그런 다음 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 36c(2.1g, 수율 92%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 36d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 36c(2.10g, 3.40mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.34g, 3.39mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르=2/1, 15mL)하여 황색 고체 36d(0.75g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 36e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 36d (0.45g, 0.80mmol)를 아세트산(6mL) 중 에 용해한 다음 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 36e (0.40g, 수율 86%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 36의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-메톡시벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 36e(0.40g, 0.69mmol)를 티오글리콜산(4mL)에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체 36(39mg, 수율 11%, HPLC 순도: 94.35%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 537.1[M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 8.00-7.82 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.77 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 37
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 37
Figure pct00058
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 37a의 합성
THF(35 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(3.0g, 8.5mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.31g, 13.0mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 반응 5분 후, 1-클로로메틸-4-클로로벤젠(2.7g, 17.0mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응물을 얼음물(20mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 백색 고체 37a(1.75g, 수율 43%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 37b의 합성
아세트산(7mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 37a(1.75g, 3.66mmol)의 용액에 철 분말(0.61 g, 11.0mmol)을 첨가하고, 60℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(5mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 과량의 철 분말을 여과하고, 여액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 갈색 고체 37b(1.55g, 수율 95%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 37c의 합성
아세트산(6mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-클로로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 37b(1.55g, 3.46mmol)의 용액에 물(3mL) 중 아질산나트륨(0.36 g, 5.25mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.81 g, 4.37mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 반응시켰다. 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(5mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 37c(1.90g, 수율 89%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 37d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(8mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 37c(1.9g, 3.1mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.30g, 3.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 2/1, 15 mL)하여 황색 고체 37d(0.50 g, 수율 28%, HPLC 순도: 95.83%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 566.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.32 (s, 1H), 8.03-7.76 (m, 3H), 7.49-7.25 (m, 4H), 6.94-6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 37e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 37d(0.40g, 0.70mmol)를 아세트산(6mL)에 용해한 다음 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 37e(0.40g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 37의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(4-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 37e(0.15g, 0.26mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 160℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체 37(0.14g, 수율 38%, HPLC 순도: 97.64%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 541.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 8.01-7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.26 (m, 4H), 6.90-6.74 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
실시예 38
2-(3,5-디클로로-4-((2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 38
Figure pct00059
단계 1: 6-메톡시-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(2.5g, 14.1mmol)를 THF(30mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(30mL)의 혼합 용액에 용해시켰다. 나트륨 하이드라이드(1.41g, 35.3mmol, 오일 중 60%)을 0℃에서 분획 첨가한 다음, 클로로메틸사이클로프로판(2.60mL, 28.0mmol)을 적가하고, N,N-디메틸포름아미드(30mL)를 차례로 첨가했다. 첨가가 완료된 후 실온에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 반응물을 물(40mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(45mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(40mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 연황색 오일 38a(2.56g, 수율 78%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 232.2 [M+H]+.
단계 2: 6-하이드록시-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38a의 합성
6-메톡시-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38a (2.40g, 10.4mmol)를 디클로로메탄(35mL)에 용해시켰다. 삼브롬화붕소(2.02mL, 20.8mmol)를 0℃에서 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 메탄올(5mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 연황색 고체 38b(1.01g, 수율 45%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 6-하이드록시-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38b(1.01 g, 4.65mmol)의 용액에 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.11g, 4.90mmol)과 탄산칼륨(1.56g, 11.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(15mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 황색 고체 38c(0.96g, 수율 51%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38d의 합성
아세트산(15mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38c(0.91 g, 2.23 mmol)의 용액에 철 분말(0.51g, 8.93mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거한 후 물(25mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 38d(0.72g, 수율 86%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 477.1 [M+H]+.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 38e의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(사이클로프로필메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 38d(0.72 g, 1.91 mmol)의 용액에 0℃에서 물(0.5mL) 중 아질산나트륨(0.20g, 2.87mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 반응시키고, N-시아노아세틸우레탄(0.34g, 2.10mmol)을 첨가하고, 0℃에서 4.5시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 용액에 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 38e(0.97g, 수율 93%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 38의 합성
N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(사이클로프로필메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 38e(0.97g, 1.78mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.44g, 5.33mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=2/1)로 정제하고, 수득된 고체를 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1, 20mL)하여 백색 고체 38(0.13g, 수율 14%, HPLC 순도: 96.32%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 496.1 [M-H]-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.30 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 3H), 6.88-6.79 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.45 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 0.26 (q, J = 4.7 Hz, 2H).
실시예 39
2-(3,5-디클로로-4-((2-(하이드록시메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 39
Figure pct00060
N-메틸피롤리돈(2mL) 중 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 1(0.20 g, 0.45mmol)의 용액에 37% 포름알데히드(0.67mL, 9.1mmol) 및 에틸 포스페이트를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 백색 고체 39(0.12g, 수율 56%, HPLC 순도: 98.48%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 472.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.30 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 6.91-6.79 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
실시예 40
2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 40
Figure pct00061
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 40a의 합성
THF(20 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.60g, 15.0mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 10분 반응 후 2-브로모메틸-4-플루오로-1-메틸벤젠(1.0mL, 7.2mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 물(100mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(120mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 백색 고체 40a(2.1g, 수율 77%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 40b의 합성
아세트산(25mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 40a(2.0g, 4.2mmol)의 용액에 철 분말(0.60 g, 10.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(50mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트(6/1, 20mL)로 슬러리화하여 백색 고체 40b(1.1g, 수율 59%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 40c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 40b(1.0g, 2.2mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.31g, 4.5mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음 N-시아노아세틸우레탄(0.50g, 3.0mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 석유 에테르/에틸 아세테이트(5/2, 35mL)로 슬러리화하여 황색 고체 40c (1.1g, 수율 80%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 40d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 40c(1.1g, 1.8mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.20g, 2.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(25mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 80℃에서 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 5/14/20, 39mL)하여 백색 고체 40d(0.66 g, 수율 65%, HPLC 순도: 97.55%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 564.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.34 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.30-7.15 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 17.3, 5.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-((5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 40e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 40d(0.60g, 1.1mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(3mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 40e(0.40g, 수율 60%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 40의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(5-플루오로-2-메틸벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 40e(0.40g, 0.68mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/2, 24mL)하여 백색 고체 40(0.29g, 수율 78%, HPLC 순도: 99.21%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 539.2 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm) 12.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 41
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 41
Figure pct00062
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 41a의 합성
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 및 THF(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(1.50 g, 4.20 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(0.25g, 6.25mmol, 오일 중 60 질량%)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 30분 후, 4-트리플루오로메톡시벤질브로마이드(2.27g, 8.90mmol)를 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응을 얼음물(20mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 황색 오일 41a (2.07g, 수율 93%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 527.00 [M+H]+.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 41b의 합성
아세트산(50mL) 중 2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 41a(2.07g, 3.93mmol)의 용액에 철 분말(0.88 g, 15.7mmol)을 첨가하고, 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응을 물(50mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)로 정제하여 백색 고체 41b(1.59g, 수율 81%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 41c의 합성
아세트산(12mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 41b(0.60g, 1.21mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.17g, 2.48mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.23g, 1.49mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 41c(0.87g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 41d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(18mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 41c(0.87g, 1.21mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.22g, 2.65mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조한 후 80℃에서 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1/4, 30mL)하여 연적색 고체 41d(0.65 g, 수율 88%, HPLC 순도: 98.61%)를 수득하였다.
MS(ESI, neg. ion) m/z : 616.0 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 13.30(s, 1H), 7.93(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.84(s, 2H), 7.44(d, J = 8.2Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.2Hz, 2H), 6.85(d, J = 10.7Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 3.51(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.98(t, J = 6.1Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(1-옥소-4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 41e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 41d(0.32g, 0.52mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 41e(0.35g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 41
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 41e(0.35g, 0.53mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 41(0.22g, 수율 71%, HPLC 순도: 99.21%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 591.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87-6.78 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 42
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 42
Figure pct00063
단계 1: 2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a (1.50g, 8.5mmol), 요오드화케톤(0.32g, 1.7mmol), m-플루오로요오도벤젠(3.76g, 16.9mmol) 및 탄산칼륨(1.17g, 8.47mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 150℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 42a(2.22 g, 수율 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 272.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(3-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(30 mL) 중 2-(3-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42a(2.22g, 8.17mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(2.4mL, 25.0mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 백색 고체 42b(0.13g, 수율 4.5%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 258.1 [M+H]+.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 2-(3-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42b(0.13g, 0.51mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.13g, 0.57mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.14g, 1.01mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회백색 고체 42c(0.22g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42d의 합성
아세트산(6mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42c (0.22g, 0.49mmol)의 용액에 철 분말(0.11 g, 1.95mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 42d(0.18 g, 수율 85%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 42e의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 42d(0.18g, 0.42mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(58 mg, 0.84mmol) 용액을 0℃에서 적가했다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(79mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 42e(0.19g, 수율 73%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 42f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 42e(0.35g, 0.60mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.12g, 1.40mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(50mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)로 정제하고, 수득된 고체를 80 ℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2, 24mL)하여 황색 고체 42f(0.25 g, 수율 76%, HPLC 순도: 99.44%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 536.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.31 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.45 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.09 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 42g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 42f(0.26g, 0.49mmol)를 아세트산(5mL)에 용해한 다음 진한 염산(2.5mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 42g (0.22g, 수율 78%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 42의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(3-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 42g(0.22g, 0.40mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 42(88 mg, 수율 43%, HPLC 순도: 98.94%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 511.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 21.9, 9.6 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.13 (s, 2H).
실시예 43
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 43
Figure pct00064
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 43a의 합성
THF(25 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.5g, 7.1mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.60g, 20mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 이어서 3-트리플루오로메톡시벤질 브로마이드(1.4g, 8.6mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응물을 물(100mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(30mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 황색 오일 43a(2.6g, 수율 70%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 43b의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 43a(2.5g, 4.7mmol)의 용액에 철 분말(0.55 g, 9.8mmol)을 넣고 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물(60mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4/1)로 정제하여 황색 오일 43b(1.5g, 수율 64%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 43c의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 43b(1.5g, 3.0mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.42g, 6.1mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음 N-시아노아세틸우레탄(0.61g, 3.9mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(30mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 43c(1.6g, 수율 80%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 43d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 43c(1.5g, 3.7mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.30g, 3.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(35mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 85℃에서 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르 = 5/20/18, 43mL)하여 백색 고체 43d(0.80 g, 수율 57%, HPLC 순도: 98.83%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 616.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.13 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 43e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 43d(0.80g, 1.3mmol)를 아세트산(12mL)에 용해한 다음 진한 염산(4mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 43e(0.62g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 43의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 43e (0.62g, 0.97mmol)를 티오글리콜산(3.5mL)에 용해시켰다. 혼합물을 150℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(15mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/3)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르=2/5, 21mL)하여 백색 고체 43(0.38g, 수율 66%, 순도: 98.38%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 591.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 2H), 6.96-6.64 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 44
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 44
Figure pct00065
단계 1: 2-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 요오드화케톤(0.32g, 1.7mmol), o-플루오로요오도벤젠(3.76g, 16.9mmol) 및 탄산칼륨(1.17g, 8.47mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고, 혼합물을 150℃에서 19시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 44a(1.76 g, 수율 75%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 272.2 [M+H]+.
단계 2: 2-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44a(1.72g, 6.34mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(1.84mL, 19.1mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여 백색 고체 44b(1.09g, 수율 67%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 258.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(3mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44b(0.50g, 1.94mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.52g, 2.28mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.54g, 3.89mmol)을 첨가하고, 40℃에서 4.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(5mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회백색 고체 44c(0.92g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44d의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44c(0.92g, 2.06mmol)의 용액에 철 분말(0.46 g, 8.24mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 44d(0.84 g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 44e의 합성
아세트산(11mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(2-플루오로페닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 44d(0.55g, 1.32mmol)의 용액에 물(6mL) 중 아질산나트륨(0.18 g, 2.64mmol) 용액을 0℃에서 적가했다. 15분 동안 반응시킨 후 N-시아노아세틸우레탄(0.25g, 1.58mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 44e(0.76g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 44f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 44e(0.42g, 0.72mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.13g, 1.59mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 고체를 80℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2, 30mL)하여 황색 고체 44f(0.25g, 수율 65%, HPLC 순도: 96.68)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 536.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.31 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.33 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 44g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 44f(0.55g, 1.02mmol)를 아세트산(10mL)에 용해한 다음 진한 염산(5mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 44g(0.56g, 수율 98%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 44의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(2-플루오로페닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 44g(0.56g, 1.01mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 130℃에서 14시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 44(0.23g, 수율 44%, HPLC 순도: 97.70%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 511.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
실시예 45
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 45
Figure pct00066
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 45a의 합성
THF(20 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.70g, 18mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 이어서 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.9g, 7.5mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(6mL)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 0℃에서 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 물(20mL × 3)로 헹구고 수집된 필터 케이크를 건조시키고, 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/2, 20mL)로 슬러리화했다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 45a(2.2g, 수율 87%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 45b의 합성
아세트산(25mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 45a(2.2g, 5.0mmol)의 용액에 철 분말(0.72g, 13mmol)을 첨가하고, 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입 여과로 농축하여 황색 고체 45b(1.6 g, 수율 78%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 45c의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-3-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 45b(1.6g, 3.9mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.35g, 5.1mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.72g, 4.6mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 45c(2.2g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 45d의 합성
N,N-디메틸포름아미드(18mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 45c(2.2g, 3.8mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.40g, 4.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시킨 다음, 85℃에서 에탄올/에틸 아세테이트(1/3, 50mL)로 슬러리화하여 백색 고체 45d(0.90g, 수율 40%, HPLC 순도: 83.86%)를 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.56 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 8.05-7.68 (m, 4H), 7.49-7.35 (m, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.52 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 45e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 45d(0.80g, 1.5mmol)를 아세트산(12mL)에 용해한 다음 진한 염산(6.0mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 황색 고체 45e(0.80g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 45의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-3-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 45e(0.80g, 1.4mmol)를 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1)로 정제하여 백색 고체 45(0.12g, 수율 20%, HPLC 순도: 93.09%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 511.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.53 (s, 1H), 9.08-8.68 (m, 2H), 8.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.14-7.80 (m, 4H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05-6.70 (m, 2H), 4.84 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 46
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 46
Figure pct00067
단계 1: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 46a의 합성
THF(20 mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 1b(2.0g, 5.7mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(0.60g, 15mmol, 오일 중 60 질량%)를 첨가하였다. 이어서 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.9g, 7.5mmol)와 N,N-디메틸포름아미드(2mL)를 첨가하고, 15℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 0℃에서 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(120mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 황색 고체 46a(2.3 g, 수율 91%)를 수득하였다.
단계 2: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 46b의 합성
아세트산(25mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 46a(2.3g, 5.2mmol)의 용액에 철 분말(0.72g, 13mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과하여 흑색 오일 46b(2.1 g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 3: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 46c의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-2-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 46b(2.1g, 5.1mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.45g, 6.5mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.95g, 6.1mmol)을 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 46c(2.8g, 수율 95%)를 수득하였다.
단계 4: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 46d의 합성
에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 46c(2.8g, 4.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 아세트산나트륨(0.43g, 5.2mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시킨 다음, 85℃에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2/1, 30mL)로 재결정화하여 백색 고체 46d(1.3g, 수율 50%, HPLC 순도: 91.60%)를 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 535.9 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.11 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.16-7.81 (m, 3H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51-7.11 (m, 2H), 7.05- 6.72 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 5: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 46e의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 46d(1.2g, 2.2mmol)를 아세트산(12mL)에 용해한 다음 진한 염산(6.0mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축하여 황색 고체 46e(1.2g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 46의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((2-(피리딘-2-일메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 46e(1.0g, 1.8mmol)를 티오글리콜산(3mL)에 용해시켰다. 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 실리카 겔 컬럼크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=7/3)로 정제하여 백색 고체 46(0.43g, 수율 47%, HPLC 순도 92.83%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 511.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.52 (s, 1H), 8.51 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02-7.83 (m, 3H), 7.83-7.63 (m, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 6.93-6.76 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 47
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 47
Figure pct00068
단계 1: 6-메톡시-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 요오드화케톤(0.48g, 2.5mmol), 2-요오도피리딘(3.5g, 17mmol) 및 탄산칼륨(2.3g, 17mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(40mL)에 용해시키고 150℃에서 11시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체 47a(1.66g, 수율 77%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 255.1 [M+H]+.
단계 2: 6-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47a의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(40mL) 중 6-메톡시-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47a(1.67g, 6.54mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(1.60mL, 16.6mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 47b(1.06 g, 수율 68%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 258.2 [M+H]+.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 중 6-하이드록시-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47b(1.06g, 4.41mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.10g, 4.86mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.22g, 8.83mmol)을 첨가하고, 40℃에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 47c(1.75g, 수율 92%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47d의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47c(1.75g, 4.07mmol)의 용액에 철 분말(0.91g, 16.3mmol)을 첨가하고, 55℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 47d(1.45 g, 수율 89%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 47e의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 47d(0.40g, 1.0mmol)의 용액에 물(4mL) 중 아질산나트륨(0.14g, 2.0mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(0.16g, 1.0mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 47e(0.53g, 수율 94%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 47f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(11mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 47e(0.53g, 0.93mmol)에 아세트산나트륨(0.17g, 2.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 47f(0.38g, 수율 78%, HPLC 순도: 99.44%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 518.9 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.31 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.78 (m, 4H), 7.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 47g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 47f(0.38g, 0.73mmol)를 아세트산(6mL)에 용해한 다음, 진한 염산(3mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 3)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 47g(0.39g, 수율 96%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 47의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 47g(0.39g, 0.72mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 130℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 47(0.11g, 수율 31%, HPLC 순도: 93.27%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 494.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.54 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 5.0, 1.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92-7.77 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 48
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 48
Figure pct00069
단계 1: 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 요오드화케톤(0.32g, 1.7mmol), 4-요오도피리딘(3.2g, 17mmol) 및 탄산칼륨(2.3g, 17mmol)을 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 99시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체 48a(1.85g, 수율 86%)를 수득하였다.
단계 2: 6-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(30mL) 중 6-메톡시-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48a(1.83g, 7.20mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(1.73mL, 18.0mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 48b(1.80 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 6-하이드록시-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48b(1.73g, 7.20mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.79g, 7.90mmol)의 용액에 탄산칼륨(3.98g, 28.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 48c(2.56g, 수율 83%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48d의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48c(2.16g, 5.02mmol)의 용액에 철 분말(1.07g, 19.2mmol)을 첨가하고, 55℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(100mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 48d(1.98 g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 48e의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-4-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 48d(0.50g, 1.25mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.17g, 2.49mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(0.23g, 1.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 48e(0.70g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 48f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 48e(0.70g, 1.23mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.25g, 3.07mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 48f(0.62g, 수율 96%, HPLC 순도: 97.11%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 519.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.58 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 48g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 48f(0.52g, 1.00mmol)를 아세트산(4mL)에 용해시킨 다음 진한 염산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 3)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 48g (0.51g, 수율 95%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 48의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 48g(0.51g, 0.94mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 120℃에서 7시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 50mL)하여 백색 고체 48(99 mg, 수율 21%, HPLC 순도: 90.75%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 494.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.54 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예 49
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 49
Figure pct00070
단계 1: 6-메톡시-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a (1.50g, 8.5mmol), 요오드화 케톤(0.32g, 1.7mmol), 3-요오도피리딘(2.60g, 12.7mmol) 및 탄산칼륨(2.34g, 17mmol)을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, 혼합물을 120℃에서 90시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체 49a(2.15g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 2: 6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(40mL) 중 6-메톡시-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49a(2.15g, 8.45mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(2.04mL, 21.2mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 49b(2.03 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중 6-하이드록시-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49b(2.03g, 8.45mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(2.10 g, 9.27mmol)의 용액에 탄산칼륨(9.34 g, 67.6mmol)을 첨가하고, 70℃에서 5.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 49c(2.34g, 수율 65%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49d의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49c(2.34g, 5.45mmol)의 용액에 철 분말(1.22g, 21.8mmol)을 첨가하고, 55℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 49d(1.75 g, 수율 80%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 49e의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리딘-3-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 49d(0.50g, 1.25mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.17g, 2.49mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(0.23g, 1.5mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 49e(0.71g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 49f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(11mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 48e(0.71g, 1.25mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.25g, 3.07mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 49f(0.62g, 수율 96%, HPLC 순도: 97.94%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 518.9 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.80 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 49g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 49f(0.68g, 1.30mmol)를 아세트산(8mL)에 용해한 다음 진한 염산(4mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 3)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 49g(0.53g, 수율 75%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 49의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 49g(0.53g, 0.97mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 49(0.26g, 수율 53%, HPLC 순도: 92.52%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 494.0 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.54 (s, 1H), 9.01 (dt, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 50
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 50
Figure pct00071
단계 1: 6-메톡시-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 4,5-비스디페닐포스핀-9,9-디메틸잔텐(0.49g, 0.85mmol), 탄산세슘(3.68g, 17.0mmol) 및 2-요오도피리미딘(3.5g, 17.0mmol)을 1,4-디옥산(20mL)에 용해시키고, 120℃에서 17시간 동안 반응 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄(50mL) 및 에탄올(10mL)로 세척하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/2)로 정제하여 황갈색(tan) 고체 50a(1.29g, 수율 90%)를 수득하였다.
단계 2: 6-하이드록시-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(30mL) 중 6-메톡시-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50a(1.29g, 5.05mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(0.80mL, 8.30mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 50b(1.22 g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 6-하이드록시-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50b(1.22g, 5.06mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(1.26g, 5.56mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.40g, 10.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 적색 고체 50c(1.85g, 수율 85%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50d의 합성
아세트산(30mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50c(1.85g, 4.29mmol)의 용액에 철 분말(0.96g, 17.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 50d(1.32 g, 수율 77%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 50e의 합성
아세트산(10mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(피리미딘-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50d(0.50g, 1.25mmol)의 용액에 물(5mL) 중 아질산나트륨(0.17g, 2.49mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(0.23g, 1.50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 50e(0.70 g, 수율 99%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 50f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(15mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 50e(0.70g, 1.23mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.25g, 3.1mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 갈색 고체를 85℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/메탄올/석유 에테르 = 2/1/2, 50mL)하여 황색 고체 50f(0.46 g, 수율 71%, HPLC 순도: 97.56%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 520.6 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 50g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 50f(0.30g, 0.57mmol)를 아세트산(4mL)에 용해한 다음 진한 염산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 3)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 50g (0.30g, 수율 96%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 50의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 50g(0.30g, 0.55mmol)을 티오글리콜산(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 pre-HPLC [45%ACN / 55%H2O(0.1%TFA), Phenomenes ACE 사양: C18 10μm×50mm×250mm, 유속: 100mL/min]로 분리 정제하여 백색 고체 50(60mg, 수율 22%, HPLC 순도: 99.63%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 495.1 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.53 (s, 1H), 8.82 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
실시예 51
2-(3,5-디클로로-4-((2-포르밀-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 51
Figure pct00072
2-(3,5-디클로로-4-((2-(하이드록시메틸)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 39(30mg, 0.063mmol) 및 피리디늄 디크로메이트(60mg, 0.16mmol)를 디클로로메탄(6mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 에틸 아세테이트(10mL)를 첨가하고, 10분 동안 초음파 진동시켰다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/3)로 정제하여 백색 고체 51(21 mg, 수율 70%, HPLC 순도: 96.92%)을 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 470.4 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.30 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.1 Hz, 2H).
실시예 52
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 52
Figure pct00073
단계 1: 6-메톡시-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52a의 합성
6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 5a(1.50g, 8.5mmol), 요오드화케톤(0.48g, 2.5mmol), 2-브로모티아졸(2.80g, 17mmol) 및 탄산칼륨(2.3g, 17mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 혼합물을 150℃에서 41시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(40mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(60mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 8/1)로 정제하여 백색 고체 52a(0.86g, 수율 39%)를 수득하였다.
단계 2: 6-하이드록시-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52b의 합성
0℃에서, 디클로로메탄(20mL) 중 6-메톡시-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 50a(0.86g, 3.30mmol)의 용액에 삼브롬화붕소(0.80mL, 8.30mmol)를 적가하였다. 그런 다음 혼합물을 실온에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 얼음물(30mL)에 부어 켄칭하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 52b(0.80 g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 3: 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(16mL) 중 6-하이드록시-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52b(0.80g, 3.25mmol) 및 1,2,3-트리클로로-5-니트로벤젠(0.81g, 3.57mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.90g, 6.50mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(30mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 백색 고체 52c(1.06g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 4: 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52d의 합성
아세트산(20mL) 중 6-(2,6-디클로로-4-니트로페녹시)-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52c(1.06g, 2.42mmol)의 용액에 철 분말(0.54g, 9.69mmol)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 철 분말을 제거하고, 물(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 백색 고체 52d(0.74 g, 수율 75%)를 수득하였다.
단계 5: 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 52e의 합성
아세트산(8mL) 중 6-(4-아미노-2,6-디클로로페녹시)-2-(티아졸-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 52d(0.40g, 1.00mmol)의 용액에 물(4mL) 중 아질산나트륨(0.14g, 2.00mmol) 용액을 0℃에서 적가하였다. 15분 동안 교반한 후 N-시아노아세틸우레탄(0.19g, 1.19mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액에 물(20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 세척하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 52e(0.56g, 수율 100%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 52f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(12mL) 중 에틸(2-시아노-2-(2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)하이드라조노)아세틸)카바메이트 52e(0.56g, 0.98mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.18g, 2.20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 10시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(80mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 여과 케이크를 수집하고, 건조시키고, 수득된 갈색 고체를 85℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1, 100mL)하여 황색 고체 52f(0.45g, 수율 87%, HPLC 순도: 89.52)를 수득하였다).
MS(ESI, neg. ion) m/z : 525.4 [M-H]-;
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ(ppm) 8.05(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.87(s, 2H), 7.58(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95(d, J = 8.8Hz, 1H), 4.51(t, J = 6.5Hz, 2H), 3.18(t, J = 6.4Hz, 2H).
단계 7: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 52g의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 52f(0.40g, 0.76mmol)를 아세트산(4mL)에 용해한 다음 진한 염산(2mL)을 첨가했다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(20mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 3)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 52g (0.41g, 수율 100%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 52의 합성
2-(3,5-디클로로-4-((1-옥소-2-(티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)페닐)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 52g(0.54g, 0.99mmol)을 티오글리콜산(2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 130℃에서 9시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트(30mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물(10mL) 및 포화 염화나트륨 용액(10mL)으로 연속적으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과에 의해 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하고, 수득된 고체를 85℃에서 재결정화(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/1, 20mL)하여 백색 고체 52(0.11g, 수율 46%, HPLC 순도: 98.09%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 500.7 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.53 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
실시예 53
2-(5-디클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 53
Figure pct00074
단계 1: 6-(벤질옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53a의 합성
N,N-디메틸포름아미드(80mL) 중 6-(벤질옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 10a(10.0g, 61.3mmol)의 용액에 탄산칼륨(15.0g, 151mmol)을 첨가하였다. 4-플루오로벤질브로마이드(8.8mL, 74.0mmol)를 교반하면서 적가한 후, 혼합물을 40℃에서 10분간 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(250mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시킨 다음(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/7, 80mL)로 슬러리화하여 백색 고체 53a(10.6g, 수율 68%)를 수득하였다.
단계 2: 2-(4-플루오로벤질)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53b의 합성
6-(벤질옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53a(4.0g, 11.0mmol)를 에탄올(40mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(0.40g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 수소로 재충전하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화(수소 벌룬)하였다. 반응 용액을 여과하고, 여액을 모아 농축하여 백색 고체 53b(2.9g, 수율 97%)를 수득하였다.
단계 3: 6-((3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53c의 합성
N,N-디메틸포름아미드(30mL) 중 2-(4-플루오로벤질)-6-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53b(2.9g, 11mmol) 및 2,3-디클로로-5-니트로피리딘(2.5g, 13mmol)의 용액에 탄산칼륨(1.6g, 16mmol)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(60mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 회색 고체 53c(4.5g, 수율 98%)를 수득하였다.
단계 4: 6-((5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53d의 합성
아세트산(40mL) 중 6-((3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53c(4.5g, 11mmol)의 용액에 철 분말(1.5 g, 27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(100mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(120mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하여 검은색 오일 53d(4.0 g, 수율 96%)를 수득하였다.
MS(ESI, pos. ion) m/z : 431.0 [M+H]+.
단계 5: 에틸(2-(2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카바메이트 53e의 합성
아세트산(25mL) 중 6-((5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)옥시)-2-(4-플루오로벤질)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온 53d(1.50g, 3.77)의 용액에 물(10mL) 중 아질산나트륨(0.52g, 7.54mmol) 용액을 0℃에서 첨가한 다음, N-시아노아세틸우레탄(0.88g, 5.66mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 반응시켰다. 물(50mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 물(10mL)로 세척하였다. 그런 다음 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 연황색 고체 53e(2.00g, 수율 96%)를 수득하였다.
단계 6: 2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 53f의 합성
N,N-디메틸포름아미드(25mL) 중 에틸(2-(2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)하이드라조노)-2-시아노아세틸)카바메이트 53e(2.00g, 3.62mmol)의 용액에 아세트산나트륨(0.36g, 4.36mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(120mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액(20mL × 3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 80℃에서 재결정화(에탄올/에틸 아세테이트/석유 에테르=1/5/8, 35mL)하여 백색 고체 53f(0.90g, 수율 48%, HPLC 순도: 98.11%)를 수득하였다.
MS (ESI, neg. ion) m/z: 517.9 [M-H]-;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.29 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.30-6.95 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 7: 2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 53g의 합성
2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카보니트릴 53f(0.90g, 1.73mmol)를 아세트산(16mL)에 용해한 다음 진한 염산(4mL)을 첨가했다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물(45mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 여과하고, 물(10mL × 2)로 헹구었다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 황색 고체 53g(0.80g, 수율 86%)을 수득하였다.
단계 8: 2-(5-디클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-3,5(2H,4H)-디온 53의 합성
2-(5-클로로-6-((2-(4-플루오로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)옥시)피리딘-3-일)-3,5-디옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-6-카복실산 53g(0.80g, 1.49mmol)을 아세트산(6mL)에 용해한 다음 티오우레아(0.57g, 7.45mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(25mL)을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(40mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(15mL × 3) 및 포화 염화나트륨 용액(20mL × 3)으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡인 여과로 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고체 53(0.42g, 수율 57%, HPLC 순도: 99.39%)을 수득하였다.
MS (ESI, pos. ion) m/z: 494.0 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.49 (s, 1H), 8.28 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 7.18 (ddd, J = 9.2, 6.8, 2.6 Hz, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
활성 시험 실시예
1. 이중 루시퍼라제 리포터 유전자 실험에서의 본 발명의 화합물의 TRα 또는 TRβ에 대한 작용 활성(agonistic activity) 검출
시험 물질:
HEK293 세포, ATCC에서 구입, Cat No. CRL-1573;
Fugene HD 형질감염 시약, Promega에서 구입, Cat No. E231A;
DMEM, Gibco에서 구입, Cat No. 11995;
FBS, Biosera에서 구입, Cat No. FB-1280/500;
0.25% 트립신-EDTA, Gibco에서 구입, Cat No. 25200-072;
Dual-Luciferase Reporter Assay System, Promega에서 구입, Cat No. E1960;
96-웰 플레이트(둥근 바닥), Corning에서 구입, Cat No. 3365.
시험 방법:
HEK293 세포는 10% FBS+DMEM 완전 배지(full medium)에서 배양하였다. pBind-TRα 또는 pBind-TRβ(100ng/μl), pG5Luc(100ng/μl), FuGENE HD 및 Opti-MEM을 완전히 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하는 동안, HEK293 세포를 0.25% 트립신-EDTA 및 완전 배지로 재현탁하였다. 세포 밀도를 계산하여 500,000 세포/ml로 조정한 후, 전사 혼합물을 첨가하여 세포 현탁액과 혼합하고, 96-웰 플레이트(100 μL/웰)에 플레이팅하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후, 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, 총 10개의 농도로 3배 희석한 다음, 화합물을 DMEM으로 희석하여 10% DMSO를 함유하는 용액으로 만들었다. 5 μL의 화합물을 96-웰 플레이트에 넣었다. DMSO의 최종 농도는 0.5%였으며, 화합물을 세포와 함께 18시간 동안 공동 배양하였다. 18시간 후, Dual-Luciferase Reporter Assay System으로 파이어플라이와 레닐라의 형광 신호를 검출했다. 파이어플라이 형광 신호(F)를 레닐라 형광 신호(R)로 나누어 F/R 비율을 계산하고, Graph Pad Prism 소프트웨어를 사용하여 곡선을 드로잉하고, EC50 값을 계산했다.
시험 결과는 본 발명의 화합물이 명백한 작용제 활성 및 TRβ에 대한 선택성을 가짐을 보여준다.
2. 시험관 내에서의 본 발명 화합물의 TRα 또는 TRβ에 대한 결합 활성의 검출
시험 물질
LanthaScreen TR-FRET Thyroid Receptor beta Coactivator Assay 키트는 Invitrogen에서 구입했고(Cat. No. PV4686);
LanthaScreen TR-FRET Thyroid Receptor alfa Coactivator Assay 키트는 Invitrogen에서 구입했다(Cat. No. PV4687).
시험 방법:
이 방법은 LanthaScreen TR-FRET Thyroid Receptor beta/alfa Coactivator Assay 키트로 실험되었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 총 10개 농도로 3배 희석한 후, 키트 내 TR-FRET Coregulator Buffer C로 희석하여 2% DMSO를 포함하는 용액을 형성하였다. 2% DMSO를 함유한 용액 10 μL를 384-웰 플레이트에 취한 다음, 4×TR 베타/알파-LBD 5 μL, 0.4 μM 플루오레세인-SRC2-2 및 8 nM Tb 항-GST 항체를 각 웰에 첨가하고, 완전히 혼합한 후 암실에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 1시간 후, BMG LABTECH의 PHERAstar FSX 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 여기 520nm 및 방출 495nm에서 형광 값(RFU)을 판독했다. TR-FRET 비율은 520nm에서의 방출 신호를 495nm에서의 방출 신호로 나누어 계산하였다. Graph Pad Prism 5 소프트웨어를 사용하여 곡선을 드로잉하고, EC50 값을 계산했다. 본 발명의 실시예에 따른 일부 화합물의 시험관 내 결합 활성 시험 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
본 발명의 실시예의 일부 화합물의 시험관 내 결합 활성 시험 결과
Figure pct00075
시험 결과는 본 발명의 화합물이 강한 결합 친화력 및 TRβ에 대한 선택성을 가짐을 나타낸다.
3. 본 발명의 화합물의 약동학적 결정
시험 목적: 본 발명의 화합물의 약동학을 결정하기 위해 하기 방법을 사용하였다.
시험 물질:
사용된 실험 시약 및 시험 샘플: 프로프라놀롤(내부 표준 물질), 메탄올, 암모늄 아세테이트, K2EDTA(칼륨 에틸렌디아민테트라아세트산), 포름산, 아세토니트릴, MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), KolliphorHS15(마크로골 12 하이드록시스테아레이트), DMSO(디메틸 설폭사이드)는 상업적으로 이용 가능하다.
SD 래트: 수컷, 180-220g, 7-8주령, Hunan Slack Experimental Animal Co., Ltd.에서 구입.
시험 방법:
1. 시험 샘플의 제조
준비된 각 시험 샘플은 용해도 특성에 따라 5% DMSO + 5% KolliphorHS 15 + 90% Saline의 혼합물에 완전히 용해시켰다.
2. 동물 실험 설계
Figure pct00076
3. 동물 투여 형태
Figure pct00077
4. 용액 제조
(1) 시험 샘플의 원액의 구성: 시험품 적당량을 정확히 칭량하여 DMSO에 용해시키고, 아세토니트릴로 1 mg/mL로 희석한 후 잘 진탕하여 시험 샘플 원액을 수득하고, 이를 사용을 위해 -20℃에서 보관했다.
(2) 내부 표준 용액의 제조: 특정량의 1 mg/mL 프로프라놀롤 원액을 정밀하게 피펫팅하고, 물로 100 ng/mL로 희석하였다.
5. 샘플 분석
샘플을 액체-액체 추출로 처리하고, 크로마토그래피로 분리하고, 삼중 사중극자 탠덤 질량 분석기에서 다중 반응 이온 모니터링(MRM)으로 정량 분석하고, 결과물의 농도를 기기 정량 소프트웨어로 계산했다.
6. 혈장 샘플 전처리
30μL의 혈장 샘플을 정밀하게 피펫팅하고, 250μL의 내부 표준물을 첨가한 다음 보텍싱하여 완전히 혼합했다. 혈장 샘플을 1mL의 MTBE로 1회 추출하고, 4℃에서 2분 동안 13,000rpm으로 원심분리했다. 800 μL의 상등액을 흡인하고, 96-웰 질소 송풍기에서 증발 건조시키고, 잔류물을 150 μL의 메탄올/물(v/v = 50/50)로 재구성하고, 보텍싱하여 혼합하고, 8 μL의 주입 부피로 주사하였다.
7. 표준 샘플의 제조
적당량의 화합물 원액을 정밀하게 피펫팅하고, 아세토니트릴로 희석하여 일련의 표준 용액을 만들었다. 상기 일련의 표준 용액을 각각 20μL씩 정밀하게 피펫팅하고, 공혈장 180μL를 첨가하고, 보텍싱한 후 충분히 혼합하여 혈장농도 3, 5, 10, 30, 100, 300, 1,000, 3,000, 5,000 및 10,000 ng/mL에 해당하는 혈장 샘플을 제조하였다.혈장 샘플은 모두 "혈장 샘플 전처리"에 따라 작업하였으며, 각 농도별로 이중-샘플 분석을 수행하여 표준 곡선을 수립하였다.
8. 분석 방법
LC/MS/MS 방법을 사용하여 상이한 화합물을 투여한 후 래트 혈장에서 시험 화합물의 함량을 측정했다.
9. 데이터 처리
약동학적 매개변수는 WinNonLin 6.1 소프트웨어에 의한 비구획 방법을 사용하여 계산되었다.
본 발명의 실시예에 따른 일부 화합물의 약동학 시험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
본 발명의 실시예의 일부 화합물의 약동학 시험 결과
Figure pct00078
시험 결과는 본 발명의 실시예의 화합물이 정맥내 또는 경구 투여시 우수한 약동학적 특성을 나타냄을 보여준다.
4. 본 발명 화합물의 약력학적 평가
시험 물질:
웨스턴 다이어트: Research diet에서 구입, 품목 번호: D12079B;
MCD 다이어트: Nantong Trofe Feed Technology Co., Ltd.에서 구입, 품목 번호: TP3006R;
ALT, AST, ALP, TG, CHO, HDL, LDL 및 GLU: Roche에서 구입하고, 품목 번호는 각각 20764957322, 20764949322, 03333701190, 20767107322, 03039773190, 04399803190, 03038866322 및 0440448319이었다.
8주령 수컷 OB/OB 마우스: Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd.에서 구입;
8주령 수컷 db/db 마우스: Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd.에서 구입.
A. OB/OB 마우스의 서양식이 유발 비알코올성 지방간염(NASH) 모델에서 화합물의 약력학적 평가
OB/OB 마우스는 렙틴 유전자 결핍 마우스이며, 웨스턴 다이어트로 유도된 OB/OB 마우스의 NASH 모델은 통상적으로 사용되는 NASH 생체 내 약물 효능 평가 모델이다. 동물을 1주일 동안 실험에 적응시켰다. OB/OB 마우스에게 웨스턴 다이어트 사료를 급식하였으며, 사료는 주 3회(월요일, 수요일, 금요일) 교체하였다. 마우스는 급식 후 5주 차에 약물을 제공했고, 6주 동안 하루에 한 번 경구 투여했다. 전체 실험 기간은 10주였다. 실험 동안, 동물의 기본 상태를 매일 모니터링하였고, 마우스의 체중은 일주일에 한 번씩 기록하였다. 실험 종료 후, 마우스를 밤새 금식시키고, 마우스를 마취시킨 후, 안와에서 전혈을 채취하여 4℃에서 10분간 4,000rpm으로 원심분리하여 혈청을 수득하고, 이를 -80℃에 보관하였다. 혈청은 ALT, AST, ALP, TG, CHO, HDL, LDL 및 GLU의 검출에 사용되었다. 마우스를 해부하고, 간을 제거하고, 칭량하였다. 간의 중엽은 간 내 TG 및 CHO의 함량을 측정하기 위해 -80℃에서 EP 튜브에 보관하였다. 간의 좌엽을 10% 포르말린에 고정하고, HE로 염색하고, NAS로 점수를 매겼다.
B. db/db 마우스의 MCD 다이어트-유발 비알코올성 지방간염(NASH) 모델에서의 화합물의 약력학적 평가
db/db 마우스는 렙틴 유전자-결핍 마우스이며, MCD 다이어트로 유도된 db/db 마우스의 NASH 모델은 일반적으로 사용되는 NASH 생체 내 약물 효능 평가 모델이다. 동물을 1주일 동안 실험에 적응시켰다. db/db 마우스에게 MCD 다이어트 사료를 급식하였고, 사료는 주 3회(월요일, 수요일, 금요일) 교체하였다. 마우스는, 모델을 구축하면서 약물로 실험했고, 8주 동안 하루에 한 번 경구 투여했다. 전체 실험 기간은 8주였다. 실험 동안, 동물의 기본 상태를 매일 모니터링하였고, 마우스의 체중은 일주일에 한 번씩 기록하였다. 실험 종료 후, 마우스를 밤새 금식시키고, 마우스를 마취시킨 후 안와에서 전혈을 채취하여 4℃에서 10분간 4,000rpm으로 원심분리하여 혈청을 수득하고, 이를 -80℃에 보관하였다. 혈청은 ALT, AST, ALP, TG, CHO, HDL, LDL 및 GLU의 검출에 사용되었다. 마우스를 해부하고, 간을 제거하고, 칭량하였다. 간의 중엽은 간 내 TG 및 CHO의 함량을 측정하기 위해 -80℃에서 EP 튜브에 보관하였다. 간의 좌엽을 10% 포르말린에서 고정하고, HE 로 염색하고, NAS로 점수를 매겼다.
시험 결과는, 본 발명의 화합물이 간에 지방 축적을 효과적으로 감소시키고, 염증을 완화시키고, 간섬유증을 개선할 수 있음을 보여준다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "실시양태", "일부 실시양태", "일 실시양태", "다른 예", "예", "특정 예" 또는 "일부 예"에 대한 언급은 실시양태 또는 예와 관련되어 기재된 특정 특징, 구조, 물질, 또는 특성은 본 발명의 적어도 하나의 실시양태 또는 예에 포함된다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "일부 실시양태에서", "일 실시양태에서", "실시양태에서", "다른 예에서", "예에서", "특정 예에서" 또는 "일부 예에서"와 같은 문구의 기재는 반드시 본 발명의 동일한 실시양태 또는 예를 언급하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 물질 또는 특성은 하나 이상의 실시양태 또는 예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 당업자는, 서로 상충되지 않는 한, 상이한 실시양태, 예 또는 이들의 특징을 통합 및 조합할 수 있다.
예시적인 실시양태가 언급되고 설명되었지만, 상기 실시양태가 본 발명을 한정하는 것으로 해석될 수 없으며, 본 발명의 사상, 원리 및 범위를 벗어남이 없이 변경, 대체 및 변형이 실시양태에서 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00079
    (I)
    상기 식에서,
    Y는 -O-, -S-, -NR0-, -C(=O)-, C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, -NR0C(=O)- 또는 -C(=O)NR0-이고; 이때 Y는 1, 2 또는 3개의 Rx로 임의적으로 치환되고;
    R0은 H, 중수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
    R1은 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬아미노, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 하이드록시 C1-6 알킬, 아미노 C1-6 알킬, 카복시 C1-6 알킬 또는 시아노 C1-6 알킬이고;
    R2는 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 원자로 구성된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    고리 A는
    Figure pct00080
    ,
    Figure pct00081
    ,
    Figure pct00082
    또는
    Figure pct00083
    이고; 이때 고리 A는 1, 2 또는 3개의 Ry로 임의적으로 치환되고;
    E1, U1 및 Z1은 각각 독립적으로 -(CR4aR4b)q-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRa-이고;
    E2, U2 및 Z2는 각각 독립적으로 -CR4cR4d-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRb-이고;
    E3, E6, U3 및 Z3은 각각 독립적으로 -CR4eR4f-, -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 또는 -NRc-이고;
    E4는 -CR4g= 또는 -N=이고;
    E5는 -CR4h= 또는 -N=이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, 5 내지 6개의 원자로 구성된 C6-10 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴)-C1-4 알킬렌, C6-10 아릴, C6-10 아릴-C1-4 알킬렌, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴 또는 (5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴)-C1-4 알킬렌이고, 이때 각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되거나;
    또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때, 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3로 치환되고;
    각각의 Rx는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이고;
    각각의 Ry는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬아미노이거나; 또는 인접한 원자에 연결된 2개의 Ry는 이들이 부착된 원자와 함께 C3-8 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-8 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry4로 치환되고;
    각각의 Ry1은 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알콕시, -C(=O)-C1-6 알킬, -C(=O)-C1-6 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-6 알킬, -S(=O)2-C1-6 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되고;
    각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오 또는 C1-6 알킬아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d가 각각 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 메틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸 또는 시아노메틸인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-OCH2CH3, -C(=O)-OCH(CH3)2, -C(=O)-OCH2CH2CH3, -C(=O)-O(CH2)3CH3, -C(=O)-OCH2CH(CH3)2, -C(=O)-CH3, -C(=O)-CH2CH3, -C(=O)-NHCH3, -C(=O)-N(CH3)2, -C(=O)NH2, -S(=O)2-CH3, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-NHCH3, -S(=O)2NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 메톡시, 에톡시, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시메틸 또는 시아노메틸인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5가 독립적으로 H, 중수소, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1으로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 H, 중수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ra, Rb, Rc 및 R5는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry1로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ry1이 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알콕시, -C(=O)-C1-4 알킬, -C(=O)-C1-4 알킬아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-4 알킬, -S(=O)2-C1-4 알킬아미노, -S(=O)2NH2, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 알킬아미노, C3-6 사이클로알킬, 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로아릴이고, 이때 각각의 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Ry1이 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -SH, 옥소, -OC(=O)-메틸, -OC(=O)-에틸, -OC(=O)-n-프로필, -OC(=O)-이소프로필, -OC(=O)-n-부틸, -OC(=O)-tert-부틸, -OC(=O)-이소부틸, -C(=O)O-메틸, -C(=O)O-에틸, -C(=O)O-n-프로필, -C(=O)O-이소프로필, -C(=O)O-n-부틸, -C(=O)O-tert-부틸, -C(=O)O-이소부틸, -C(=O)-메틸, -C(=O)-에틸, -C(=O)-n-프로필, -C(=O)-이소프로필, -C (=O)-n-부틸, -C(=O)-tert-부틸, -C(=O)-이소부틸, -C(=O)-메틸아미노, -C(=O)-에틸아미노, -C(=O)NH2, -S(=O)2-C1-3 알킬, -S(=O)2-C1-3 알킬아미노, -S(=O)2NH2, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCHFCH3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 페닐, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리디닐, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이고, 이때 각각의 Ry1은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Rz로 임의적으로 치환되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h가 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COOH, -OH, -NH2, -SH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -CH=CHCH3, -C≡CH, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-CH2-, 사이클로부틸-CH2-, 사이클로펜틸-CH2-, 사이클로헥실-CH2-, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐-CH2-, 피라졸리디닐-CH2-, 테트라하이드로푸라닐-CH2-, 테트라하이드로티오페닐-CH2-, 피페리디닐-CH2-, 모폴리닐-CH2-, 티오모폴리닐-CH2-, 피페라지닐-CH2-, 페닐, 페닐-CH2-, 페닐-CH2CH2-, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피리딜, 피롤릴, 피리다지닐, 피라지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴-CH2-, 티에닐-CH2-, 이미다졸릴-CH2-, 피리미디닐-CH2-, 피리딜-CH2- 또는 피롤릴-CH2-이고, 이때 각각의 R4a, R4b, 4c, R4d, R4e, R4f, R4g 및 R4h는 독립적으로 1, 2 또는 3개의 Ry2로 임의적으로 치환되거나;
    또는 R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4c 및 R4d는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R4e 및 R4f는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-6 탄소 고리 또는 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 각각의 C3-6 탄소 고리 및 5 내지 6개의 원자로 구성된 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 1, 2 또는 3개의 Ry3로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 Rz, Ry2, Ry3 및 Ry4가 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -OH, -NH2, -COOH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, 메톡시, 에톡시 또는 메틸아미노인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 구조 중 하나를 갖는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 용매화물, 대사물질, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물:
    Figure pct00084

    Figure pct00085

    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하고, 임의적으로, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 보조제 및 비히클 중 어느 하나 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 갑상선 호르몬 수용체를 자극하기 위한 약제의 제조에서의 또는 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환을 예방, 치료 또는 완화하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 약학 조성물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 갑상선 호르몬 수용체가 갑상선 호르몬 β 수용체인, 용도.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 갑상선 호르몬 수용체에 의해 조절되는 질환이 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암인, 용도.
  15. 신경퇴행성 질환, 비알코올성 지방간 질환, 간 섬유증, 특발성 폐섬유증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장 질환, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 고중성지방혈증, 이상지질혈증, 비만, 당뇨병, 대사 장애, 지질 대사 장애, 글리코겐 저장 질환 유형 1A, 갑상선기능저하증 또는 갑상선 암을 예방, 치료 또는 완화하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제11항의 약학 조성물의 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    상기 비알코올성 지방간 질환이 비알코올성 단순 지방간, 비알코올성 지방간염, 비알코올성 지방간 질환과 관련된 잠재성 간경변증, 또는 원발성 간암이고;
    상기 신경퇴행성 질환이 탈수초성 질환, 만성 탈수초성 질환, 백질이영양증, 치매, 허혈성 뇌졸중, 열공성 뇌졸중, 다발성 경화증, MCT8 결핍증, X-연관 부신 이영양증, 근위축성 측삭 경화증 또는 알츠하이머병인, 용도.
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CN117510426B (zh) * 2024-01-04 2024-04-19 山东国邦药业有限公司 一种抗球虫类兽药三嗪环的合成方法

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
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BR112020022146A2 (pt) * 2018-06-12 2021-01-26 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc compostos da fórmula e composição farmacêutica
CN111320609A (zh) * 2018-12-13 2020-06-23 拓臻股份有限公司 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途
CN111484481A (zh) * 2019-01-26 2020-08-04 察略盛医药科技(上海)有限公司 哒嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
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