SK287426B6 - Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy - Google Patents

Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK287426B6
SK287426B6 SK1085-2002A SK10852002A SK287426B6 SK 287426 B6 SK287426 B6 SK 287426B6 SK 10852002 A SK10852002 A SK 10852002A SK 287426 B6 SK287426 B6 SK 287426B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyridinecarboxamide
phenyl
trifluoromethyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
SK1085-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK10852002A3 (sk
Inventor
Paul William Manley
Guido Bold
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK10852002A3 publication Critical patent/SK10852002A3/sk
Publication of SK287426B6 publication Critical patent/SK287426B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané je použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia vybraného z retinopatií, diabetickej retinopatie, psoriázy, hemangioblastómu, proliferatívnych porúch mezangiálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, malígnej nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndrómov, odmietnutia transplantátov, zápalového renálneho ochorenia, hemolyticko-uremického syndrómu, diabetickej nefropatie, hypertenznej nefrosklerózy, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimunitných ochorení, diabetu, endometriózy, chronickej astmy a neoplastických ochorení. Ďalej sa opisujú 2-aminonikotínamidové deriváty všeobecného vzorca (I) a spôsoby ich prípravy.

Description

Vynález sa týka použitia derivátov 2-aminonikotínamidu, a to samotných alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými inými farmaceutický aktívnymi zlúčeninami, na prípravu liečebného prostriedku na terapiu chorôb reagujúcich na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, najmä neoplastických ochorení, retinopatie alebo makulámej degenerácie súvisiacej s vekom; a nových derivátov 2-aminonikotínamidu a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité ochorenia sú spojené s deregulovanou angiogenézou, napríklad ochorenia spôsobené okulámou neovaskularizáciou, ako sú retinopatia (vrátane diabetickej retinopatie), starecká makuláma degenerácia, psoriáza, hemangioblast, hemangióm, endometrióza a najmä neoplázia, napríklad tzv. pevné tumory a „tekuté“ nádory (ako napríklad leukémia).
V strede systému regulujúceho rast a diferenciáciu vaskulámeho systému a jeho zložiek v priebehu embryonálneho vývoja, ako aj pri normálnom raste, a vo veľkom množstve prípadov aj u patologických anomálií a chorôb, je podľa posledných poznatkov angiogénny faktor, známy ako „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF), pôvodne nazývaný „Vascular Permeability Factor“ (VPF), spolu s jeho bunkovými receptormi (pozri Breier, G. a spol., Trends in Celí Biology, 6, 454-456 (1996) a tam uvedené odkazy).
VEGF je dimémy disufidicky pripojený glykoproteín (46 kDa) produkovaný tak normálnymi bunkovými líniami, ako aj líniami nádorových buniek. Je to mitogén špecifický vzhľadom na endotelové bunky, ktorý sa vyznačuje angiogénnou aktivitou v pokusných systémoch in vivo (napríklad králičia rohovka), je chemotaktický vzhľadom na endotelové bunky a monocyty a indukuje plazminogénne aktivátory v endotelových bunkách, ktoré sa potom zúčastňujú proteolytickej degradácie extracelulámej matrice v priebehu tvorby kapilár. Je známych veľa izoforiem VEGF, ktoré sa vyznačujú porovnateľnou biologickou aktivitou, ale líšia sa v type buniek, ktoré ich sekretujú a vo svojej kapacite viazať heparín. Okrem toho existujú ďalšie členy VEGF rodiny, ako je „Placenta Growth Factor“ (PLGF) a VEGF-C. Receptory VEGF sú transmembránové receptorové tyrozínkinázy. Sú charakterizované extracelulámou doménou so siedmimi doménami imunoglobulínového typu a intracelulámou tyrozínkinázovou doménou. Sú známe rôzne typy receptorov VEGF, napríklad VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.
Veľa ľudských nádorov, najmä gliómy a karcinómy, exprimuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptorov. To viedlo k domnienke, že VEGF produkovaný nádorovými bunkami by mohol stimulovať rast krvných kapilár a proliferáciu nádorového endotelu parakrinným spôsobom, a tak by v dôsledku lepšieho prísunu krvi mohol urýchľovať rast nádoru. Zvýšená expresia VEGF by mohla vysvetliť výskyt mozgového edému u pacientov s gliómom. Priamy dôkaz roly VEGF ako faktora nádorovej angiogenézy in vivo sa získal štúdiami, v ktorých sa expresia alebo aktivita VEGF inhibovala. Dosiahlo sa to protilátkami inhibujúcimi VEGF aktivitu alebo dominantne negatívnymi VEGFR-2 mutantmi inhibujúcimi signálnu transdukciu alebo použitím techník s antimediátorovou VEGF RNA. Všetky prístupy viedli k zníženiu rastu bunkových línií gliómu alebo iných nádorových buniek in vivo v dôsledku potlačenej angiogenézy nádoru.
Angiogenéza sa považuje za nevyhnutnú podmienku pre nádory rastúce nad maximálny priemer približne 1 až 2 mm; pod touto hranicou môžu byť nádorové bunky zásobované kyslíkom a živinami jednoduchou difúziou. Rast každého nádoru bez ohľadu na jeho pôvod a príčinu tak po dosiahnutí určitej veľkosti závisí od angiogenézy.
Pri aktivite inhibítorov angiogenézy vzhľadom na nádory zohrávajú dôležitú úlohu tri základné mechanizmy:
1. inhibícia tvorby ciev, najmä kapilár, do avaskulámych pokojových nádorov, čím nedochádza k žiadnemu rastu nádoru vďaka rovnováhe medzi apoptózou a proliferáciou;
2. prevencia migrácie nádorových buniek vďaka absencii toku krvi do nádoru a z neho;
3. inhibícia proliferácie endotelových buniek, čo zabraňuje efektu stimulácie parakrinného rastu do okolitého tkaniva vďaka pôsobeniu endotelových buniek, ktoré normálne lemujú cievy.
Teraz sa prekvapivo zistilo, že nikotínamidové deriváty všeobecného vzorca (I) opísané v ďalšej časti predloženého vynálezu, reprezentujú novú skupinu zlúčenín, ktoré majú výhodné farmakologické vlastnosti a inhibujú napríklad aktivitu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, rast nádorov a VEGF-dependentnú proliferáciu buniek a iné ochorenia, ktoré sa už uviedli alebo sa budú uvádzať v ďalšej časti opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) napríklad otvárajú neočakávaný nový terapeutický prístup najmä pre ochorenia, pri terapii a profylaxii ktorých má inhibícia angiogenézy a/alebo receptorovej tyrozínkinázy priaznivé účinky.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
W
(CRR') —X kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[d]-tiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
pričom výraz „nižší“ označuje zvyšok, ktorý obsahuje maximálne a vrátane 7 atómov uhlíka;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia vybraného z retinopatií, diabetickej retinopatie, psoriázy, hemangioblastómu, proliferatívnych porúch mezangiálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, malígnej nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndrómov, odmietnutia transplantátov, zápalového renálneho ochorenia, hemolyticko-uremického syndrómu, diabetickej nefropatie, hypertenznej nefrosklerózy, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimunitných ochorení, diabetu, endometriózy, chronickej astmy a neoplastických ochorení.
Všeobecné termíny použité v celom texte majú, ak sa neuvádza inak, v súvislosti s predloženým vynálezom nasledovné významy.
Názov „nižšia“ znamená skupinu obsahujúcu až 7 atómov (vrátane) uhlíka, najmä až 4 atómy (vrátane) uhlíka, pričom uvedené skupiny sú lineárne alebo rozvetvené, s jednoduchým alebo niekoľkonásobným rozvetvením.
V prípade, že sa pre zlúčeniny, soli a pod. použije plurál, znamená to, že sa tým myslí aj jednotlivá zlúčenina, soľ a podobne.
Každý z asymetrických atómov uhlíka (napríklad v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde R alebo R' je nižšia alkylová skupina) môže byť prítomný v (R)-, (S)- alebo (RJ-konfigurácii, prednostne v (R)- alebo (Sj-konfigurácii. Zlúčeniny tak môžu byť vo forme zmesí izomérov alebo ako čisté izoméry, prednostne ako enantiomérne čisté diastereoizoméry.
Predložený vynález sa vzťahuje aj na možné tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I).
X je výhodne pyridylová skupina alebo fenylová skupina, pričom je preferovaná 3-pyridylová alebo 4-pyridylová skupina.
Vo výhodnom variante vynálezu je substituent X substituovaný nižšou alkoxyskupinou.
V ďalšom veľmi preferovanom variante vynálezu má substituent X subštruktúru X'
(X'), kde Rx je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Substituent R2 je prednostne fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkinylovou skupinou, atómom halogénu, prednostne atómom fluóru, a trifluór3 metylovou skupinou; alebo cykloalkylová skupina, prednostne cyklohexylová skupina, substituovaná nižšou alkylovou skupinou, prednostne terc-butylovou skupinou.
R3 je prednostne atóm vodíka.
W je prednostne atóm kyslíka.
Celé číslo n je prednostne 1 alebo 2, obzvlášť 1.
Nižšia alkylová skupina je prednostne alkylová skupina obsahujúca od 1 až do 7 atómov uhlíka vrátane, výhodne od 1 do 5 atómov uhlíka vrátane, a je lineárna alebo rozvetvená; preferované nižšie alkylové skupiny sú pentylová skupina, ako je n-pentylová skupina, butylová skupina, ako je n-butylová, .se£-butylová, izobutylová alebo terc-butylová skupina, propylová skupina, ako je w-propylová alebo izopropylová skupina, etylová skupina alebo metylová skupina. Preferovaná nižšia alkylová skupina je metylová skupina, propylová skupina alebo terc-butylová skupina.
Nižšia acylová skupina je prednostne formylová skupina alebo acetylová skupina.
„Arylová skupina“ je aromatická skupina, ktorá sa viaže na molekulu väzbou vychádzajúcou z atómu uhlíka, ktorý je súčasťou aromatického kruhu. Preferovaná arylová skupina je aromatická skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, najmä fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina alebo fenantrenylová skupina, a je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným až niekoľkými, prednostne až tromi, najmä jedným alebo dvoma, substituentmi, najmä zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej aminoskupiny alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esteriíikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo Ν,Ν-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfínylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfmylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, ako najmä trifluórmetánsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylénjdioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu, ako metyléndioxyskupiny. Arylová skupina je výhodne fenylová alebo naftylová skupina, pričom každá z týchto skupín je buď nesubstituovaná alebo je nezávisle substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu; hydroxyskupinu; hydroxyskupinu éterifikovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou skupinou alebo halogén-nižšou alkylovou skupinou, napríklad trifluórmetylovou skupinou; nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú alebo propylovú skupinu; nižšiu alkinylovú skupinu, ako 1-propinylovú skupinu; esterifikovanú karboxylovú skupinu, najmä nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad metoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú alebo izopropoxykarbonylovú skupinu; N-monosubstituovanú karbamoylovú skupinu, najmä karbamoylovú skupinu monosubstituovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad metylovou, n-propylovou alebo izopropylovou skupinou; substituovanú alkylovú skupinu, najmä nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, napríklad metoxykarbonylovou skupinou alebo etoxykarbonylovou skupinou; a halogén-nižšiu alkylovú skupinu, najvýhodnejšie trifluórmetylovú skupinu.
Arylovou skupinou vo forme fenylovej skupiny, ktorá je substituovaná (nižší alkylénjdioxyskupinou viazanou na dva susediace atómy uhlíka, ako je metyléndioxyskupina, je prednostne 3,4-metyléndioxyfenylová skupina.
Cykloalkylová skupina je výhodne cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, a môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými, najmä jedným alebo dvoma, substituentmi zvolenými zo súboru, ktorý sa už definoval ako substituenty pre arylovú skupinu, prednostne nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, nižšou alkoxyskupinou, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alebo hydroxyskupinou.
Substituovaná alkylová skupina je alkylová skupina, tak ako sa už definovala, najmä nižšia alkylová skupina, prednostne metylová skupina, v ktorej môže byť prítomný jeden alebo niekoľko, najmä až tri, substituenty zvolené najmä zo súboru pozostávajúceho z atómu halogénu, najmä atómu fluóru, z aminoskupiny, N-(nižší alkyljaminoskupiny, N,N-di(nižší alkyljaminoskupiny, N-(nižší alkanoyljaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny. Najmä preferovaná je trifluórmetylová skupina.
Monosubstituovaná alebo disubstituovaná aminoskupina je najmä aminoskupina substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle od seba zvolenými zo súboru obsahujúceho nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina; hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylová skupina; fenyl-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkanoylovú skupinu, ako je acetylová skupina; benzoylovú skupinu; substituovanú benzoylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro najmä substituované jedným alebo niekoľkými, prednostne jedným alebo dvoma, substituentmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z nitroskupiny, aminoskupiny, atómu halogénu, N-(nižší alkyljaminoskupiny, N,N-di(nižŠí alkyljaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; a fenyl-nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro nesubstituované alebo je najmä substituované jedným alebo niekoľkými, prednostne jedným alebo dvoma, substituentmi zvolenými zo súboru pozostávajúceho z nitroskupiny, aminoskupiny, atómu halogénu, N-(nižší alkyljaminoskupiny, N,N-di(nižší alkyljaminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; a je prednostne N-(nižší alkyljaminoskupina, ako je N-metylaminoskupina, hydroxy(nižší alkyljaminoskupina, ako je hydroxyetylaminoskupina, fenyl-(nižší alkyljaminoskupina, ako je benzylaminoskupina, N,N-di(nižší alkyljaminoskupina, N-(fenyl-nižŠí alkyl)-N-(nižší alkyljaminoskupina, N,N-di-(nižší alkyljfenylaminoskupina, nižší alkanoylaminoskupina, ako je acetylaminoskupina, alebo substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho benzoylaminoskupinu a fenyl-nižšiu alkoxykarbonylaminoskupinu, kde fenylové jadro je v každom prípade nesubstituované alebo najmä substituované nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo aj atómom halogénu, aminoskupinou, N-(nižší alkyljaminoskupinou, N,N-di(nižší alkyljaminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou alebo aminokarbonylaminoskupinou.
Atóm halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Éterifikovaná hydroxyskupina je najmä alkyloxyskupina obsahujúca 8 až 20 atómov uhlíka, ako je π-decyloxyskupina, nižšia alkoxyskupina (preferovaná), ako je metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina alebo w-pentyloxyskupina, fenyl-nižšia alkoxyskupina, ako je benzyloxyskupina alebo aj fenyloxyskupina, alebo ako alternatíva či navyše k alkyloxyskupine obsahujúcej 8 až 20 atómov uhlíka, ako je w-decyloxyskupina, halogén-nižšia alkyloxyskupina, ako je trifluórmetyloxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretyloxy skupina.
Esterifikovaná hydroxylová skupina je najmä nižšia alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonyloxyskupina, ako je terc-butyloxykarbonyloxyskupina, alebo fenyl-nižšia alkyloxykarbonyloxyskupina, ako je benzyloxykarbonyloxyskupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je ŕerc-butyloxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina, fenyl-nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo fenyloxykarbonylová skupina.
Alkanoylová skupina je najmä alkylkarbonylová skupina, obzvlášť nižšia alkanoylová skupina, napríklad acetylová skupina.
N-Monosubstituovaná alebo Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina je najmä taká, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, fenyl-nižšiu alkylovú skupinu a hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, a to na terminálnom atóme dusíka.
Alkylfenyltioskupina je najmä nižšia alkylfenyltioskupina.
Alkylfenylsulfonylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfonylová skupina. Alkylfenylsulfinylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfinylová skupina.
Heterocyklylová skupina je najmä päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými zo súboru obsahujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, a je nesubstituovaný alebo je substituovaný najmä nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina; výhodná je skupina zvolená zo súboru zahŕňajúceho 2-metylpynmidin-4-ylovú skupinu, oxazol-5-ylovú skupinu, 2-metyl-l,3-dioxolan-2-ylovú skupinu, l/ŕ-pyrazol-3-ylovú skupinu a l-metylpyrazol-3-ylovú skupinu.
Soli sú najmä farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Takéto soli, napríklad adičné soli s kyselinami, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, sa tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahujúcich bázický atóm dusíka, najmä farmaceutický prijateľné soli. Vhodnými anorganickými kyselinami sú napríklad halogénové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, alebo kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, aminokyseliny, ako je kyselina glutámová alebo asparágová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandľová, kyselina škoricová, kyselina metánsulfónová alebo etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-l,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová, kyselina
2-, 3- alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina Ν-metyl-, N-etyl- alebo N-propylsulfámová, alebo iné organické protické kyseliny, ako je kyselina askorbová.
Ak zlúčenina obsahuje záporne nabité skupiny, ako je karboxylová skupina alebo sulfoskupina, môže tvoriť aj soli s bázami, napríklad kovové alebo amónne soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo amóniové soli s amoniakom alebo vhodnými organickými amínmi, ako sú terciáme monoamíny, napríklad trietylamín alebo tris(2-hydroxyetyl)amín, alebo heterocyklické bázy, napríklad N-etylpiperidín alebo N,N'-dimetylpiperazín.
Ak molekula zlúčeniny všeobecného vzorca (I) obsahuje súčasne bázickú aj kyslú skupinu, potom táto zlúčenina môže tvoriť aj vnútorné soli.
Na účely izolácie alebo čistenia sa môžu použiť aj farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Na liečebné účely sa používajú iba farmaceutický prijateľné soli voľných zlúčenín (kde je to vhodné, vo forme farmaceutických prípravkov), a tieto sú preto preferované.
Vzhľadom na úzky vzťah medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme ich solí vrátane takých solí, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty, napríklad pri čistení alebo identifikácii nových zlúčenín, akákoľvek zmienka o voľných zlúčeninách v celom tomto texte sa týka aj zodpovedajúcich solí, ktoré sú práve tak vhodné a výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich N-oxidy sa vyznačujú cennými farmakologickými vlastnosťami, ako sa už uviedlo alebo ako sa bude uvádzať v ďalšej časti opisu.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity sa môže ukázať nasledovným spôsobom.
Test inhibičnej aktivity vzhľadom na VEGF-receptoravú tyrozínkinázu
Test sa uskutočňuje použitím Flt-1 VEGF-receptorovej tyrozínkinázy. Podrobný postup je nasledovný: Zmes 30 μΐ roztoku kinázy (10 ng kinázovej domény F1T-1; Shibuya a spol., Oncogene, 5, 519-524 (1990)) v 20 mM Tris-HCl, pH 7,5, 3 mM chloridu mangánantého (MnCl2), 3 mM chloridu horečnatého (MgCl2), 10 μΜ vanadátu sodného, 025 mg/ml polyetylénglykolu (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitolu a 3 μg/ml poly(Glu,Tyr) 4 : 1 (Sigma, Buchs, Švajčiarsko), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 pCi), 1 % dimetylsulfoxidu a 0 až 100 μΜ testovanej zlúčeniny sa inkubuje počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa potom ukončí prídavkom 10 μΐ 0,25 M etyléndiamíntetraacetátu (EDTA), pH 7. Použitím viackanálovej pipety (Lab Systems, USA) sa alikvót 20 μΐ aplikuje na polyvinyldifluoridovú (PVDF) membránu Immobilon P (Millipore, USA) cez mikrofiltračné zariadenie s viacnásobným osadením filtrov Gibco-BRL a pripojí sa na vákuum. Po úplnom odstránení kvapaliny sa membrána premyje štyrikrát v kúpeli obsahujúcom 0,5 % kyseliny fosforečnej (H3PO4) a jedenkrát etanolom, inkubuje sa vždy počas 10 minút za trepania, potom sa umiestni do prístroja Hewlett Packard Top Count Manifold a po prídavku 10 μΐ Microscint® (β-scintilačný koktail pre emitory β) sa zmeria rádioaktivita. Hodnoty IC50 sa stanovia lineárnou regresnou analýzou percentuálnych hodnôt pre inhibíciu každou zlúčeninou v troch koncentráciách (spravidla 0,01, 0,1 a 1 pmol). Hodnoty IC50 nájdené pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pohybujú v rozsahu 1 až 1000 nM, prednostne v rozsahu 1 až 100 nM.
Protinádorový účinok zlúčenín podľa vynálezu sa môže stanoviť in vivo nasledovným spôsobom.
Stanovenie aktivity in vivo na modeli xenotransplantátu u nahých myší
Samice nahých myší BALB/c (vek 8 až 12 týždňov; Novartis Animal Farm, Sisseln, Švajčiarsko) sa chovajú v sterilných podmienkach za neobmedzeného prísunu vody a potravy. Nádory sa indukujú buď subkutánnou injekciou nádorových buniek (bunková línia napríklad Du 145 prostatického karcinómu (ATCC No. HTB 81; pozri Cancer Research, 37, 4049-4058 (1978)), alebo subkutánnou implantáciou nádorových fragmentov (približne 25 mg) do ľavého boku myši použitím trokarovej ihly so svetlosťou 13 a za anestézie Foranom® (Abbott, Švajčiarsko). Testovaná zlúčenina sa začne podávať, keď priemerný objem nádoru dosiahne 100 mm3. Rast nádoru sa meria dvakrát až trikrát týždenne a 24 hodín po poslednom ošetrení, a to stanovením dĺžky v smere dvoch kolmých osí. Objem nádoru sa vypočíta podľa publikovaných metód (pozri Evans a spol., Brit. J. Cancer, 45, 466-468 (1982)). Protinádorová účinnosť sa stanoví ako priemerný vzrast objemu nádoru u ošetrených zvierat delený priemerným vzrastom objemu nádoru u neošetrených zvierat (kontroly), a po vynásobení 100 sa vyjadrí ako T/C %. Regresia nádoru (v %) sa udá ako najmenší priemerný objem nádoru vo vzťahu k priemernému objemu nádoru na začiatku ošetrenia. Testovaná zlúčenina sa podáva denne žalúdočnou sondou.
Alternatívne sa rovnakým spôsobom môžu použiť aj iné bunkové línie, ako napríklad:
- bunková línia adenokarcinómu prsníka MCF-7 (ATCC No. HTB 22; pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 51, 1409-1416 (1973)); bunková línia adenokarcinómu prsníka MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132 (pozri aj In Vitro, 14, 911-915 (1978)); bunková línia adenokarcinómu prsníka MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26 (pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 53, 661-74 (1974));
- bunková línia karcinómu hrubého čreva Colo 205 (ATCC No. CCL 222; pozri aj Cancer Res., 38, 1345-1355 (1978));
- bunková línia karcinómu hrubého čreva HCT 116 (ATCC No. CCL 247; pozri aj Cancer Res., 41, 1751-1756(1981));
- bunková línia karcinómu prostaty DU 145 (ATCC No. HTB 81; pozri aj Cancer Res., 37, 4049-4058 (1978); a
- bunková línia karcinómu prostaty PC-3 (ATCC No. CRL 1435; pozri aj Cancer Res., 40, 524-534 (1980)).
Inhibícia autofosforylácie KDR-receptora indukovaná VEGF sa môže potvrdiť ďalším in vitro experimentom na bunkách: Transfekované bunky CHO, ktoré permanentne exprimujú ľudský VEGF-receptor (KDR), sa vysejú v kompletnom kultivačnom médiu s 10 % teľacieho fetálneho séra (FCS) v 6-jamkových kultivačných doštičkách a inkubujú sa pri teplote 37 °C v 5 % CO2, až kým sa nedosiahne 80 % konfluencia. Testované zlúčeniny sa potom zriedia kultivačným médiom (bez FCS s 0,1 % hovädzieho sérumalbumínu) a pridajú sa k bunkám (kontrolné vzorky obsahujú médium bez testovaných zlúčenín). Po 2 hodinách inkubácie pri teplote 37 °C sa pridá rekombinantný VEGF (konečná koncentrácia VEGF je 20 ng/ml). Zmes sa inkubuje pri teplote 37 °C počas ďalších 5 minút, potom sa bunky premyjú dvakrát ľadovým PBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok) a ihneď sa lyžuje v 100 μΐ lyzačného pufra na jamku. Lyzáty sa potom odstredia, aby sa odstránili bunkové jadrá, a koncentrácia proteínov sa stanoví použitím komerčného proteínového testu (BIORAD). Lyzáty sa potom môžu buď použiť okamžite, alebo sa môžu v prípade potreby uchovávať pri teplote -20 °C.
Sendvičový ELISA test sa uskutočňuje s cieľom stanoviť fosforyláciu KDR-receptora: Monoklonálna protilátka proti KDR (napríklad Mab 1495.12.14; pripravená H. Towbinom) sa imobilizuje na čiernych ELISA doskách (OpriPlate™ HTRF-96, Packard). Dosky sa potom premyjú a voľná kapacita na väzbu proteínov sa vysýti 1 % BSA v PBS. Bunkové lyzáty (20 pg proteínu na jamku) sa potom na týchto doskách inkubujú cez noc pri teplote 4 °C spolu s antifosfotyrozínovou protilátkou viazanou na alkalickú fosfatázu (PY20:AP; Transduction Laboratories). Dosky sa znovu premyjú a väzba antifosfotyrozínovej protilátky na zachytený fosforylovaný receptor sa potom deteguje použitím luminiscenčného AP substrátu („CDP-Star, ready to use, with Emerald II“, TROPIX). Luminiscencia sa zmeria prístrojom Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Rozdiel medzi signálom pozitívnej kontroly (stimulovanej VEGF) a negatívnej kontroly (nestimulovanej VEGF) zodpovedá fosforylácii KDR-receptora indukovanej VEGF (100 %). Aktivita testovaných zlúčenín sa vypočíta ako % inhibicie fosforylácie KDR-receptora indukovanej VEGF, kde koncentrácia zlúčeniny, ktorá vyvolá polovicu maximálnej inhibicie, sa definuje ako ED50 (účinná dávka pre 50 % inhibíciu). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v tomto teste sa vyznačujú hodnotami ED50 v rozsahu 0,25 nM až 1000 nM, najmä 0,25 až 250 nM.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid inhibuje v rôznom stupni aj iné tyrozínkinázy zúčastňujúce sa transdukcie signálov, ktoré sú sprostredkované trofickými faktormi, napríklad AbI-kinázu, kinázy z rodiny Src, najmä c-Src-kinázu, Lck a Fyn; rovnako kinázy z rodiny EGF, napríklad c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erbB3-kinázu, c-erbB4-kinázu; „Insulin-like Growth Factor Receptor“ kinázu (IGF-l-kinázu), najmä členy rodiny PDGF-receptorových tyrozínkináz, ako je PDGF-receptorová kináza, CSF-1-receptoravá kináza, Kit-receptorová kináza a VEGF-receptorová kináza; ako aj serín-treonímkinázy; všetky tieto kinázy majú svoju úlohu pri regulácii rastu a premeny cicavčích buniek vrátane ľudských buniek.
Inhibícia c-erbB2-tyrozínkinázy (HER-2) sa môže merať napríklad rovnakým spôsobom, ako inhibícia EGF-R-proteínkinázy (pozri House a spol., Európ. J. Biochem., 140, 363-367 (1984)). Izolácia erbB2-kinázy a určenie jej aktivity sa môže uskutočniť známymi metódami (pozri T. Akiyama a spol., Science, 232, 1644 (1986)).
Na základe uvedených štúdií sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vyznačuje terapeutickou účinnosťou najmä proti poruchám závislým od proteínkinázy, najmä proti proliferatívnym chorobám.
Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) proti bolesti sa môže ukázať použitím nasledovného modelu nocicepcie. V tomto modeli sa hyperalgézia spôsobená intraplanámou injekciou kvasníc meria aplikáciou zvýšeného tlaku na nohu, až kým sa zviera hlasito neprejaví alebo nestiahne nohu z tlakovej dosky. Tento model je citlivý na COX inhibítory a ako pozitívna kontrola sa používa diclofenac v dávke 3 mg/kg.
Metóda: Zmeria sa základný tlak (2 hodiny pred ošetrením) potrebný na vyvolanie hlasitého prejavu alebo odtiahnutia labky u samcov potkanov kmeňa Dawley (s hmotnosťou približne 180 g, Iffa Credo, Francúzsko) a potom sa do zadnej labky intraplanáme injikuje 100 μΐ 20 % vodnej suspenzie kvasníc. Po 2 hodinách (časový bod 0 hodín) sa potkanom podá orálne testovaná zlúčenina (3, 10 alebo 30 mg/kg), diclofenac (3 mg/kg) alebo vehikulum (soľný roztok) a tlakový test sa opakuje 1 a 2 hodiny po podaní. Použije sa štandardný prístroj, ktorý dodáva firma Ugo Basile (Taliansko). Tlak potrebný v týchto časových bodoch na hlasitý prejav alebo odtiahnutie labky u zvierat, ktorým sa podala testovaná zlúčenina, sa porovná s tlakom u zvierat, ktorým sa podalo vehikulum.
Na základe týchto štúdií sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na liečbu bolesti. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidy podľa vynálezu sa vyznačujú terapeutickým účinkom aj proti iným poruchám závislým od proteínkinázy, najmä proti proliferatívnym ochoreniam.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné ako inhibítory aktivity VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, tieto zlúčeniny primáme inhibujú rast ciev a sú teda účinné napríklad proti chorobám spôsobeným neovaskularizáciou, najmä retinopatiám, ako je diabetická retinopatia alebo starecká makuláma degenerácia, psoriáze, hemangioblastómu, ako je hemangióm, proliferatívnym poruchám mezangiálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, napríklad diabetickej nefropatie, malígnej nefroskleróze, trombotickým mikroangiopatickým syndrómom alebo odmietnutia transplantátov, alebo najmä proti mezangioproliferatívnej glomerulonefritíde, hemolyticko-uremickému syndrómu, diabetickej nefropatii, hypertenznej nefroskleróze, aterómu, arteriálnej restenóze, autoimúnnym ochoreniam, diabetu, endometrióze, chronickej astme, a najmä proti neoplastickým chorobám (pevným tumorom, ale aj leukémiám a iným „tekutým“ nádorom, najmä takým, ktoré exprimujú c-kit, KDR, fit-1 alebo Flt-3), ako sú najmä rakovina prsníka, rakovina hrubého čreva, rakovina pľúc (najmä malobunkový karcinóm pľúc), rakovina prostaty alebo Kaposiho sarkóm. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (alebo ich N-oxidy) inhibujú rast nádorov a sú najmä vhodné na prevenciu metastatického rozšírenia nádorov a rastu mikrometastáz.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže podávať samotná alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými inými liečebnými látkami, pričom možná kombinačná terapia môže mať formu fixných kombinácií alebo sa zlúčenina podľa vynálezu a jedna alebo niekoľko iných liečebných látok môže podávať striedavo alebo nezávisle od seba, alebo sa kombinuje podanie fixných kombinácií a podanie jednej alebo niekoľkých iných účinných látok. Okrem toho alebo navyše, zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa môže podávať najmä na liečbu nádorov v kombinácii s chemoterapiou, rádioterapiou, imunoterapiou, chirurgickým zákrokom, alebo v kombinácii s nimi. Rovnako je možná aj dlhodobá terapia, ako je adjuvantná terapia v súvislosti s inými liečebnými stratégiami, ako sa už opísalo. Iné možné použitia sú terapie s cieľom udržať stav pacienta po regresii nádoru, alebo dokonca chemopreventívna terapia, napríklad u rizikových pacientov.
Terapeutickými činidlami pre možnú kombináciu sú najmä jedna alebo niekoľko cytostatických alebo cytotoxických zlúčenín, napríklad chemoterapeutické činidlo alebo niekoľko takých činidiel zvolených zo súboru obsahujúceho inhibítor biosyntézy polyamínov, inhibítor proteínkinázy, najmä serín-treonín-proteínkinázy, ako je proteínkináza C, alebo tyrozín-proteínkinázy, ako je tyrozínkináza receptora epidermálneho rastového faktora, cytokín, regulátor negatívneho rastu, ako je TGF-β alebo IFN-β, inhibítor aromatázy, klasické cytostatikum, a inhibítor interakcie SH2 domény s fosforylovaným proteínom.
Zlúčenina podľa vynálezu je vhodná nie len na (profylaktické a najmä terapeutické) ošetrenie ľudí, ale aj na liečbu iných teplokrvných zvierat, napríklad komerčne užitočných zvierat, napríklad hlodavcov, ako sú myši, králiky alebo potkany, alebo morčatá. Takáto zlúčenina sa môže použiť aj ako referenčný štandard v už opísaných testovacích systémoch s cieľom porovnať ju s inými zlúčeninami.
Vynález sa vo všeobecnosti vzťahuje aj na použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidov na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínovej aktivity, buď in vitro alebo in vivo.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid sa môže použiť aj na diagnostické účely, napríklad pri nádoroch, ktoré sa získali z teplokrvných živočíšnych „hostiteľov“, najmä ľudí, a implantovali sa myšiam, aby sa zistilo, či sa ich rast zmenší po podaní takejto zlúčeniny, aby sa študovala ich citlivosť na uvedenú zlúčeninu, a tým sa zlepšilo hľadanie a určenie možných metód terapie nádorových ochorení v pôvodnom hostiteľovi.
V skupinách preferovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich N-oxidov uvedených v ďalšej časti opisu sú už uvedené všeobecné definície substituentov nahradené konkrétnejšími definíciami alebo najmä definíciami charakterizovanými ako preferované.
Vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzofi/jtiazolylová skupina, benzo[í/]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
Jeden z preferovaných variantov vynálezu sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde n je 1 alebo 2;
W je atóm kyslíka;
R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2, môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
Vynález sa najmä týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, pričom týmto ochorením je neoplastické ochorenie.
V inom preferovanom variante sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu alebo jej tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, pričom týmto ochorením je retinopatia alebo makuláma degenerácia súvisiaca s vekom.
Prihláška ďalej opisuje spôsob terapie ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity vyznačujúcu sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde substituenty a symboly sa už definovali, alebo jej N-oxid alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, podá teplokrvnému živočíchovi, a to v množstve vyžadujúcom na takúto terapiu.
Vynález sa taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R’ a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[ď|tiazolylová skupina, benzo[c/]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo ich N-oxidy alebo možné tautoméry;
alebo farmaceutický prijateľné soli takýchto zlúčenín;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
Obzvlášť preferovaná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde n je 1 alebo 2;
W je atóm kyslíka;
R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;
alebo farmaceutický prijateľná soľ takejto zlúčeniny;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
V uvedenej definícii substituenta R2 formulácia „kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu“ znamená substituent R2, v kto rom substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylovej, nižšej alkenylovej alebo nižšej alkinylovej skupiny na uvedených skupinách (cyklohexylovej, fenylovej, indazolylovej atď.) môžu byť prípadne samotné substituované atómom halogénu. Definícia preto zahŕňa medzi inými aj substituenty R2 ako je (trifluórmetyljfenylová skupina alebo bis-(trifluórmetyl)fenylová skupina.
Vysoko preferované sú nasledovné zlúčeniny:
2-[2-(4-pyridyl)etyl]amino-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [(4-pyridyl)metylj amino-N- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3 -pyridínkarboxamid,
2-[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]ammo-V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-/V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-Aľ-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)rnetyl]amino-jV-[5-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-Ai-(ŕran5-4-rerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-V-(4-w-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
2- [(4-pyridyl)metyl] amino-7V-(4-n-butylfenyl)-3 -pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-A-(4-M-pentylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-/V- [4-( 1 -propinyl)fenyl] -3 -pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl] amino-A-(5 -indazolyl)-3 -pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-A-(3-izochmolyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-6(l/f)-on-3-yl)metyl]amino-A-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej sú vysoko preferované nasledovné zlúčeniny:
2-(fenylmetylamino)-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid-hydrochlorid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-V-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-A-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)nietylarmno]-/V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-ŕV-[2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-A-(cz5-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-jV-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-A-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridmkarboxamid, 2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-zV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridmkarboxamid,
2- {[3 -(jV-metylkraboxamido)fenyl]metylamino} -N- [3 -(trifluórmetyl)fenyl]-3 -pyridínkarboxamid, 2-[(l-metylpyridin-2(l//)-on-5-yl)metylamino]-jV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-A-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-/V-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(177)-on-5-yl)metyl]amino-7V-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(177)-on-5-yl)metyl]amino-A-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino-<V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(I/7)-°n-5-yl)metyl]amino-A-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-A-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-A-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [(pyridin-2( 177)-on-5-yl)metyl]amino-M- [4-propyl-3 -(trifluórmetyl) fenyl] -3 -pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-/V-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-.V-[4-n-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-/V-(5-tiazolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-hydroxyfenyl)metyl]amino-A-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-A-(benzo[ď]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-V-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-A-(benzo[<ŕ]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)_on'5-yl)metyl]amino-V-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyndin-2(17/)-on-5-yl)metyl]amino-;V-(benzo[í/]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-°n-5-yl)metyl]amino-A-(cz5-4-Zerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridm-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-A-(fruM.s’-4-ferc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-A-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2( 1 H)-on-5 -yl)metyl]amino-A-[4-etyl-3 -(trifluórmetyl)fenyl] -3 -pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(177)-on-5-yl)metyl]amino-A-[3,4-bis(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [(1 -metylpyridin-2( 1 H)-on-5 -yl)metylamino] -TV-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3 -pyridínkarboxamid, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže pripraviť postupmi, ktoré sú známe, aj keď sa doteraz neuplatnili pre nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, najmä postupom, ktorý sa vyznačuje tým, že na syntézu zlúče niny všeobecného vzorca (I), kde substituenty a symboly R1, R2, R3, R, R', X, W a n sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pyridínový derivát všeobecného vzorca (II)
(II), kde W, R1 a R2 majú rovnaký význam, ako bol definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a Y je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, sa podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca (III) (III),
R3—NH--(CRR' ) ň—X kde n, R, R', R3 a X sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), prípadne v prítomnosti bázy a vhodného katalyzátora, ako je med’ná zlúčenina, prípadne v inertnom rozpúšťadle;
pričom uvedené východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) môžu mať podľa potreby funkčné skupiny v chránenej forme, a/alebo môžu byť vo forme solí, ak je prítomná skupina schopná tvoriť soľ a reakcia vo forme soli je možná;
odstránia sa všetky možné ochranné skupiny v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
a ak je to potrebné, získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na soľ, získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, a/alebo sa získaná zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) rozdelí na individuálne izoméry.
Ak v zlúčenine podľa vynálezu substituent R' pripojený na atóm uhlíka viazaný na mostíkový atóm dusíka je atóm vodíka, môže sa táto zlúčenina alternatívne pripraviť postupom, v ktorom aminopyridín všeobecného vzorca (IV)
(IV), kde R1 a R2 sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), sa podrobí reakcii s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca (V) (V),
X—(CRR ) n_!—CR=O kde X, n, R a R' sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti redukčného činidla.
Karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca (V) môže byť prítomná aj vo forme reaktívneho derivátu; dáva sa však prednosť voľnému aldehydu alebo ketónu. Reaktívnymi derivátmi zlúčenín všeobecného vzorca (V) sú napríklad zodpovedajúce bisulfitové adukty alebo najmä hemiacetály, acetály, hemiketály alebo ketály zlúčenín všeobecného vzorca (V) s alkoholmi, napríklad s nižšími alkanolmi; alebo tioacetály alebo tioketály zlúčenín všeobecného vzorca (V) s merkaptanmi, napríklad s nižšími alkánsulfidmi.
Redukčná alkylácia sa výhodne uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, najmä vzácneho kovu, ako je platina alebo najmä paládium, ktorý je výhodne viazaný na nosný materiál, ako je uhlík, alebo katalyzátora z ťažkého kovu, ako je Raneyov nikel, pri atmosférickom tlaku alebo pri tlaku 0,1 až 10 megapascalov (MPa), alebo redukciou komplexnými hydridmi, ako sú borohydridy, najmä kyanoborohydridy alkalických kovov, napríklad kyanoborohydrid sodný, v prítomnosti vhodnej kyseliny, výhodne relatívne slabých kyselín, ako sú nižšie alkánkarboxylové kyseliny, najmä kyselina octová, alebo sulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová; a to v bežných rozpúšťadlách, napríklad alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, alebo éteroch, napríklad cyklických éteroch, ako je tetrahydrofúrán, v prítomnosti vody alebo bez nej.
Podrobný opis postupu
V nasledovnom opise prípravy majú substituenty a symboly R1, R2, R3, R, R', X, W a n význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ak sa neuvádza inak.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (II) a (III) sa výhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, napríklad v alkoholoch, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol alebo 3-etyl-3-pentanol, v dimetylacetamide, dimetylformamide alebo N-metylpyrolidóne, a výhodne v atmosfére inertného plynu, ako je napríklad dusík alebo argón. Báza použitá pri reakcii môže byť zvolená z bežných báz, ako je uhličitan draselný, uhličitan cézny, alebo z organických báz, ako je terciámy amín, napríklad etyldiizopropylamin, alebo aromatický amín, napríklad pyridín, alebo sa reakcia uskutoční v prítomnosti nadbytku činidla všeobecného vzorca (III). Dobré výsledky sa dosiahli s uhličitanom draselným. Reakcia je katalyzovaná katalyzátormi na báze iónov medi alebo solí niklu. Ako katalyzátor je preferovaný oxid med’ný alebo jodid meďný. Čas trvania reakcie je výhodne 0,5 až 24 hodín, napríklad 120 minút, pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla. Ak sa použije ako reakčné rozpúšťadlo dimetylformamid, výhodná teplota je napríklad v rozsahu od 80 °C až do teploty varu rozpúšťadla.
Ochranné skupiny
Ak je v zlúčenine všeobecného vzorca (II), (III) a/alebo (IV) prítomná jedna alebo niekoľko iných funkčných skupín, napríklad karboxylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina alebo merkaptoskupina, je potrebné ich chránenie, pretože sa nemajú zúčastniť reakcie. Ochrannými skupinami sú také skupiny, aké sa zvyčajne používajú pri syntéze peptidových zlúčenín, cefalosporínov a penicilínov, ako aj derivátov nukleových kyselín a cukrov.
Ochranné skupiny môžu byť už prítomné v molekulách prekurzorov a mali by chrániť uvedené funkčné skupiny pred nežiaducimi sekundárnymi reakciami, ako je acylácia, éterifíkácia, esterifikácia, oxidácia, solvolýza a pod. Pre ochranné skupiny je charakteristické, že sa ľahko odštepujú, t. j. odštepujú sa bez nežiaducich sekundárnych reakcií; typicky sa odštepujú solvolýzou, redukciou, fotolýzou alebo aj enzymaticky, napríklad použitím podmienok analogickým fyziologickým podmienkam, a nie sú prítomné v konečných produktoch. Odborníkovi je známe alebo si môže ľahko zistiť, aké ochranné skupiny sú vhodné pri reakciách, ktoré sa už uviedli alebo ktoré sa uvedú v ďalšej časti opisu.
Ochrana uvedených funkčných skupín takýmito ochrannými skupinami, ochranné skupiny samotné a metódy ich odstránenia sa opisujú napríklad v štandardných publikáciách, ako je J. F. W. Mc Omie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plénum Press, London and New York 1973; T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley, New York 1981; „The Peptides“, Vol. 3 (E. Gross a J. Meienhofer Eds.), Academic Press, London and New York 1981; „Methoden der organischen Chemie“, Houben-Weyl, 4th Ed., Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine“, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982; a J. Lehmann, „Chemie der Kohlenhydraté: Monosaccharide und Deriváte“, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
V jednom uskutočnení vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahujúca 2-metoxypyridylovú skupinu prevedie na zlúčeninu I obsahujúcu 2-hydroxypyridylovú skupinu reakciou s trimetylsilyljodidom počas približne 20 až 35 hodín pri teplote medzi 45 a 70 °C vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom alkáne, ako je chloroform, prípadne následnou reakciou s metanolom.
Dodatočné kroky prípravy
V dodatočných krokoch uskutočňovaných podľa potreby funkčné skupiny, ktoré by sa nemali zúčastňovať reakcie, môžu byť prítomné vo východiskových zlúčeninách v nechránenej forme alebo môžu byť chránené napríklad jednou alebo niekoľkými ochrannými skupinami, ktoré sa už uviedli v oddieli „Ochranné skupiny“. Ochranné skupiny sa potom úplne alebo čiastočne odstránia použitím niektorých z metód, ktoré sa uviedli v tomto oddieli.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca obsahujúcich skupinu schopnú tvoriť soľ sa môžu pripraviť známym spôsobom. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa tak môžu získať reakciou s kyselinou alebo s vhodným aniónovým meničom. Soľ s dvoma molekulami kyseliny (napríklad dihalogenid zlúčeniny všeobecného vzorca (I)) sa takisto môže premeniť na soľ obsahujúcu jednu molekulu kyseliny na molekulu zlúčeniny (napríklad na monohalogenid); môže sa to dosiahnuť roztavením alebo napríklad zohrievaním zlúčeniny v tuhom stave vo vysoko vákuu na vyššiu teplotu, napríklad 130 až 170 °C, pričom sa odštiepi jedna molekula kyseliny na molekulu zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zo solí sa zvyčajne môžu získať voľné zlúčeniny, napríklad pôsobením bázických činidiel, ako sú uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy alkalických kovov, typicky uhličitan draselný alebo hydroxid sodný.
Stereoizoméme zmesi, napríklad zmesi diastereoizomérov, sa môžu separovať na zodpovedajúce izoméry známym spôsobom, pričom sa použijú vhodné deliace metódy. Diastereoizoméme zmesi sa môžu napríklad rozdeliť na individuálne diastereoizoméry trakčnou kryštalizáciou, chromatografiou, rozdeľovacou extrakciou a podobne. Toto delenie sa môže uskutočňovať buď v štádiu východiskovej látky alebo v štádiu samotnej zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Enantioméry sa môžu separovať tvorbou diastereoizomémych solí, napríklad tvorbou solí s enantiomérne čistou chirálnou kyselinou, alebo chromatografiou, napríklad pomocou
HPLC na chromatografických substrátoch s chirálnymi ligandmi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca (I), kde W je atóm kyslíka, sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej W je atóm síry, napríklad použitím vhodnej zlúčeniny síry, najmä reakciou s Lawessonovým činidlom, (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4-ditioxo-l,2,3,4-ditiafosfetán) v halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, alebo v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, pri teplotách približne 30 °C až teplota varu rozpúšťadla.
Zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka, sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R1 je nižšia alkylová skupina, napríklad reakciou s nižším diazoalkánom, najmä diazometánom, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, najmä v dispergovanej forme, napríklad medi alebo soli vzácneho kovu, napríklad chloridu med’ného alebo síranu meďnatého. Možná je aj reakcia s nižšími alkylhalogenidmi alebo s inými nižšími alkánmi nesúcimi odstupujúcu skupinu, napríklad s nižšími alkanolmi esterifikovanými silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako je nižšia alkánsulfónová kyselina (prípadne substituovaná atómom halogénu, ako je atóm fluóru), aromatická sulfónová kyselina, napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná benzénsulfónová kyselina, v ktorej substituenty sú prednostne zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina, atóm halogénu, ako je atóm brómu, a/alebo nitroskupinu, napríklad esterifikovanými kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trimetánsulfónovou alebo kyselinou p-toluénsulfónovou. Alkylácia sa uskutočňuje najmä vo vodnom roztoku a/alebo v prítomnosti polárnych rozpúšťadiel, typicky alkoholov, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylénglykolu, éterov, typicky dioxánu, amidov, typicky dimetylformamidu, alebo fenolov, typicky fenolu, ale aj v nevodných podmienkach, použitím nepolámych rozpúšťadiel, typicky benzénu a toluénu, alebo v emulziách benzén/voda. V prípade potreby sa pracuje v prítomnosti kyslých alebo bázických katalyzátorov, napríklad lúhov, typicky roztoku hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti tuhých katalyzátorov, typicky oxidu hlinitého, impregnovaných hydrazínom, v éteroch, napríklad v dietyléteri, vo všeobecnosti pri teplotách približne od teploty 0 °C až do teploty varu zodpovedajúcej reakčnej zmesi, výhodne medzi teplotou 20 °C a teplotou varu, v prípade nutnosti pri zvýšenom tlaku, napríklad v zatavenej trubici, pričom je možná aj teplota vyššia, než je teplota varu, a/alebo v atmosfére inertného plynu, typicky dusíka alebo argónu.
Je potrebné zdôrazniť, že analogicky s premenami uvedenými v tomto oddieli, sa môžu uskutočňovať reakcie na úrovni príslušných medziproduktov.
Všeobecné podmienky prípravy
Všetky kroky uvedených postupov sa môžu uskutočňovať použitím známych reakčných podmienok, prednostne použitím podmienok, ktoré sa špeciálne uviedli, v neprítomnosti alebo zvyčajne v prítomnosti rozpúšťadiel alebo riedidiel, najmä takých, ktoré sú inertné vzhľadom na použité činidlá a sú schopné rozpúšťať ich, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných alebo neutralizačných činidiel, napríklad iónomeničov, typicky katexov, napríklad v H+-forme, v závislosti od typu reakcie a/alebo reaktantov, pri zníženej, laboratórnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu od teploty -100 °C do približne 190 °C, prednostne od teploty približne -80 °C do približne 150 °C, napríklad pri teplote od -80 do -60 °C, pri laboratórnej teplote, pri teplote od -20 do 40 °C alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo kde je to vhodné, v uzavretej nádobe pod tlakom, a/alebo v atmosfére inertného plynu, napríklad argónu alebo dusíku.
Všetky východiskové zlúčeniny alebo medziprodukty môžu byť vo forme solí, ak obsahujú skupiny schopné tvorby solí. Soli môžu byť prítomné aj v priebehu reakcií takýchto zlúčenín za predpokladu, že sa tým reakcia nenaruší.
Vo všetkých reakčných stupňoch sa prípadne vzniknuté izoméme zmesi môžu separovať na individuálne izoméry, napríklad na diastereoizoméry alebo enantioméry, alebo na akékoľvek zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo diastereoizoméme zmesi, typicky, ako sa opisuje v oddieli „Dodatočné kroky prípravy“.
V istých prípadoch, typicky pri hydrogenačných pochodoch, sa dá dosiahnuť stereoselektívny priebeh reakcie, čo napríklad umožňuje ľahšiu izoláciu individuálnych izomérov.
Rozpúšťadlá vhodné na danú reakciu sú napríklad voda, estery, ako sú nižší alkyl-nižšie alkanoáty, napríklad etylacetát, étery, ako sú alifatické étery, napríklad dietyléter, alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhľovodíky, ako je benzén alebo toluén, alkoholy, ako je metanol, etanol alebo 1alebo 2-propanol, nitrily, ako je acetonitril, halogénovaná uhľovodíky, ako je dichlórmetán, amidy kyselín, ako je dimetylformamid, bázy, ako sú heterocyklické dusíkaté bázy, napríklad pyridín, karboxylové kyseliny, ako sú nižšie alkánkarboxylové kyseliny, napríklad kyselina octová, anhydridy karboxylových kyselín, ako sú anhydridy nižších alkánových kyselín, napríklad acetanhydrid, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhľovodíky, ako je cyklohexán, hexán alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, ak sa v opise postupu neuvádza inak. Takéto zmesi rozpúšťadiel sa môžu použiť aj pri spracovaní, napríklad pri chromatografii alebo rozdeľovaní.
Vynález sa týka aj takých foriem postupu, kde sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa dá získať v akomkoľvek stupni ako medziprodukt, a uskutočnia sa zvyšné kroky, alebo kde sa postup zastaví v akomkoľvek stup ni, alebo kde sa pripraví použitím daných reakčných podmienok východiskový materiál, alebo kde sa použije uvedený východiskový materiál vo forme reaktívneho derivátu alebo soli, alebo kde sa pripraví zlúčenina, ktorá sa dá získať postupom podľa vynálezu a uvedená zlúčenina sa spracuje in situ. N preferovanom variante vynálezu sa vychádza z takých východiskových zlúčenín, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré sa už opísali ako preferované, najmä preferované, obzvlášť preferované alebo nadovšetko preferované.
V preferovanom variante vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) pripraví podľa postupov a krokov opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo analogicky s nimi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vrátane ich solí, sa môžu získať aj vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlo použité pri kryštalizácii (ako solváty).
Farmaceutické prípravky, metódy a použitia
Prihláška ďalej opisuje spôsob terapie neoplastických ochorení, ktoré reagujú na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúcej sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ, pričom substituenty a symboly majú rovnaký význam, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), podá teplokrvnému živočíchovi, ktorý takúto terapiu potrebuje, v množstve účinnom proti uvedenému ochoreniu.
Prihláška ďalej opisuje spôsob terapie retinopatie alebo stareckej makulámej degenerácie, vyznačujúcej sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ, pričom substituenty a symboly majú rovnaký význam, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), podá teplokrvnému živočíchovi, ktorý takúto terapiu potrebuje, v množstve účinnom proti uvedeným ochoreniam.
Predložený vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, ktoré sa môžu použiť najmä na terapiu uvedených chorôb. Obzvlášť preferované na podanie teplokrvným živočíchom, najmä ľuďom, sú kompozície na enterálnu aplikáciu, ako je nazálna, bukálna, rektálna alebo najmä orálna aplikácia, a na parenterálnu aplikáciu, ako je intravenózna, intramuskuláma alebo subkutánna aplikácia. Kompozície obsahujú aktívnu zložku samotnú, alebo výhodne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnej zložky závisí od druhu liečenej choroby, od pacienta, jeho veku, hmotnosti a individuálneho stavu, od individuálnych farmakokinetických údajov a od spôsobu podania.
Predložený vynález sa týka najmä farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej tautomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú soľ, alebo hydrát alebo solvát, a prinajmenšom jeden farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií na použitie v metóde profylaktického, alebo najmä terapeutického, prístupu k ľudskému alebo zvieraciemu telu, spôsobu ich prípravy (najmä vo forme kompozícií na liečbu nádorov) a metódy terapie nádorových ochorení, najmä tých, ktoré sa už uviedli.
Vynález sa týka aj postupov a použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidov na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívne zložky (aktívne prísady) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidy.
Preferovaný variant vynálezu zahŕňa farmaceutický prípravok, ktorý je vhodný na podanie teplokrvnému živočíchovi, najmä človeku alebo komerčne užitočnému cicavcovi, trpiacemu chorobou reagujúcou na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, napríklad psoriázy alebo najmä neoplastickej choroby, a ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu alebo farmaceutický prijateľnej soli, ak obsahuje skupiny schopné tvorby soli, s cieľom inhibovať angiogenézu alebo VEGF-receptorovú tyrozínkinázu, a to spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Podobne je preferovaná farmaceutická kompozícia na profylaxiu alebo najmä terapiu neoplastických alebo iných proliferatívnych ochorení u teplokrvných živočíchov, najmä u človeka alebo komerčne užitočného cicavca, ktorý takúto terapiu potrebuje, najmä takého, ktorý trpí uvedeným ochorením, pričom táto kompozícia obsahuje ako aktívnu zložku novú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, a to v množstve, ktoré je profylaktický a najmä terapeuticky účinné proti uvedeným chorobám.
Farmaceutické kompozície obsahujú 1 % až približne 95 % aktívnej zložky, pričom jednorazové aplikačné formy obsahujú výhodne približne 20 % až 90 % aktívnej zložky, a formy, ktoré nie sú jednorazového typu, obsahujú výhodne približne 5 % až 20 % aktívnej zložky. Aplikačnými formami sú napríklad potiahnuté alebo nepotiahnuté tablety, ampuly, fiolky, čapíky alebo tobolky. Ďalšími formami sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na pery, kvapky, spreje, disperzie atď. Príkladom môžu byť tobolky s obsahom približne 0,05 g až 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa pripravia známym spôsobom, napríklad bežným zmiešaním, granuláciou, poťahovaním, rozpúšťaním alebo lyofilizáciou.
Preferované je použitie roztokov aktívnej zložky, ako aj suspenzií a disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, suspenzií a disperzií, ktoré sa napríklad v prípade lyofilizovaných kompozícií obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo spolu s nosičom, napríklad manitom, môžu pripraviť pred použitím. Farmaceu tické kompozície sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať excipienty, napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá a/alebo emulgátory, solubilizátory, soli na úpravu osmotického tlaku a/alebo pufre, a pripravia sa známym spôsobom, napríklad bežným rozpúšťaním a lyofilizáciou. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať činidlá zvyšujúce viskozitu, typicky natriumkarboxymetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, dextran, polyvinylpyrolidón alebo želatíny, alebo aj solubilizátory, napríklad Tween 80® (polyoxyetylén(20)sorbitan-monooleát; ochranná známka ICI Americas, Inc., USA).
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, zvyčajné na injekčnú aplikáciu. Pokiaľ ide o tieto oleje, zvláštnu zmienku si zasluhujú estery tekutých mastných kyselín obsahujúcich dlhý reťazec s 8 až 22, najmä 12 až 22, atómami uhlíka, napríklad estery kyseliny laurovej, kyseliny tridecylovej, kyseliny myristovej, kyseliny pentadecylovej, kyseliny palmitovej, kyseliny margarínovej, kyseliny stearovej, kyseliny arachidovej, kyseliny behenovej, alebo estery zodpovedajúcich nenasýtených kyselín, napríklad kyseliny olejovej, kyseliny elaidovej, kyseliny erukovej, kyseliny brasidovej alebo kyseliny linoleovej, podľa potreby s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, D-karoténu alebo
3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje maximálne 6 atómov uhlíka, a je to jednomocný alebo viacmocný, napríklad jednomocný, dvojmocný alebo trojmocný alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Ako estery mastných kyselín sa preto môžu uviesť etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375“ (polyoxyetylénglyceroltrioleát; Gattefossé, Francúzsko), „Labrafil M 1944 CS“ (nenasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou oleja s marhuľových kôstok a pozostávajúce z glyceridov a esteru s polyetylénglykolom; Gattefossé, Francúzsko), „Labrasol“ (nasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a pozostávajúce z glyceridov a esteru s polyetylénglykolom, Gattefossé, Francúzsko) a/alebo „Miglyol 812“ (triglycerid nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca 8 až 12 atómov uhlíka; Htils AG, Nemecko), ale obzvlášť rastlinné oleje, ako je olej z bavlníkových semien, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a najmä arašidový olej.
Prípravky pre injekcie sa zvyčajne vyrábajú v sterilných podmienkach, ako je to pri plnení napríklad do ampulí alebo liekoviek a pri ich zatavovaní.
Farmaceutické kompozície na orálne podanie sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo niekoľkými tuhými nosičmi, podľa potreby granuláciou získanej zmesi a spracovaním zmesi alebo granúl, ak je to žiaduce alebo nutné, s prídavkom ďalších excipientov, na tablety alebo jadrá tabliet.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnidlá, ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové prípravky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad trikalciumfosfát alebo hydrogenfosfát vápenatý, ako aj spájadlá, ako škroby, napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón, a/alebo kypriace látky, ako sú už uvedené škroby, ako aj karboxymetylovaný škrob, zosietený polyvinylpyrolidón, kyselina algínová alebo jej soli, ako natriumalginát. Prídavnými excipientmi sú najmä látky upravujúce sypkosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá tabliet sa môžu vybaviť vhodnými, prípadne enterickými, poťahmi, pričom sa okrem iného použijú koncentrované cukomé roztoky, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, alebo poťahové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, alebo, na prípravu enterických poťahov, roztoky vhodných preparátov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety alebo poťahy tabliet sa môžu nafarbiť prídavkom farbív alebo pigmentov, napríklad na identifikáciu alebo na označenie rôznych dávok aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické kompozície na orálnu aplikáciu zahŕňajú aj tvrdé tobolky zo želatíny, ako aj mäkké zatavené tobolky zo želatíny a zmäkčovadla, ako je glycerín alebo sorbit. Tvrdé tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnidlami, ako je kukuričný škrob, spájadlá a/alebo klzné činidlá, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne stabilizátory. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalných excipientoch, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly alebo estery mastných kyselín s etylénglykolom alebo propylénglykolom, pričom sa môžu pridať aj stabilizátory a detergenty, napríklad na báze esteru polyoxyetylénsorbitanu s mastnou kyselinou.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálnu aplikáciu sú napríklad čapíky, ktoré sa skladajú zo zmesi aktívnej zložky a čapíkového základu. Vhodnými čapikovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálne podanie sú obzvlášť vhodné vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo forme vo vode rozpustnej soli, alebo vodné injekčné suspenzie obsahujúce látky zvyšujúce viskozitu, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit a/alebo dextrán, a ak je to potrebné, stabilizátory. Aktívna zložka, prípadne s ďalšími excipientmi, môže byť aj vo forme lyofilizátu a môže sa rozpustiť pred parenterálnou aplikáciou pridaním vhodného rozpúšťadla.
Roztoky, ake sa používajú napríklad na parenterálnu aplikáciu, sa môžu použiť aj ako roztoky na infúziu.
Preferovanými konzervačnými látkami sú napríklad antioxidanty, ako je kyselina askorbová, alebo mikrobicídy, ako je kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Prihláška podobne opisuje proces alebo spôsob terapie niektorého z uvedených patologických stavov, najmä ochorenia, ktoré reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo na inhibíciu angiogenézy, najmä zodpovedajúceho neoplastického ochorenia alebo aj psoriázy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich N-oxidy, sa môžu podávať samotné alebo najmä vo forme farmaceutických kompozícií, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstve účinnom proti uvedeným chorobám, a to teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, ktorý takúto terapiu potrebuje. V prípade jedinca s hmotnosťou približne 70 kg je podaná denná dávka zlúčeniny podľa predloženého vynálezu približne 0,05 g až približne 5 g, výhodne približne 0,25 g až približne 1,5 g.
Predložený vynález sa najmä týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je označená ako preferovaná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutickej kompozície s prinajmenšom jedným farmaceutický prijateľným nosičom, na použitie v terapeutickom, ako aj profylaktickom zvládnutí jednej alebo viacerých už uvedených chorôb, výhodne choroby, ktorá reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo na inhibíciu angiogenézy, najmä neoplastického ochorenia alebo aj psoriázy, obzvlášť keď uvedená choroba reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Výhodné dávky, ich zloženie a príprava farmaceutických formulácií (liekov), ktoré sa môžu v daných prípadoch použiť, už boli opísané.
Východiskové zlúčeniny
Predmetom predloženého vynálezu sú aj nové východiskové zlúčeniny a/alebo medziprodukty, práve tak ako spôsoby ich prípravy. V preferovanom variante vynálezu sú takéto východiskové zlúčeniny a reakčné podmienky zvolené tak, aby umožnili získať preferované zlúčeniny.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) sú známe a sú komerčne dostupné alebo sa dajú syntetizovať metódami, ktoré sú v odbore známe alebo analogicky s nimi.
Tak napríklad pyridínový derivát všeobecného vzorca (II) sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
W (VI), kde W má rovnaký význam, ako sa už uviedol pre všeobecný vzorec (I), Y je atóm halogénu, prednostne atóm chlóru, a Y' je odstupujúca skupina, napríklad alkyltioskupina, azidová skupina alebo prednostne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)
R1—NH—R2 (VII), kde substituenty R1 a R2 majú rovnaký význam, ako sa už uviedol pre všeobecný vzorec (I).
V priebehu reakcie sa teplota výhodne pozorne riadi chladením alebo zriedením reakčnej zmesi a udržiava sa medzi teplotou 0 °C a laboratórnou teplotou. Prípadne sa pridá vodná alkália, aby sa viazala s protonizovanou odstupujúcou skupinou, napríklad s chlorovodíkom. Reakcia sa napríklad uskutočňuje pridaním amínu všeobecného vzorca (VII) v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, etanol, dimetylformamid alebo tetrahydrofúrán, k vodnému roztoku alkálie, napríklad roztoku hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydrogenuhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného, prípadne obsahujúceho katalytické množstvo 4-(dimetylamino)pyridínu, a k tomuto alkalickému roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa potom prikvapká zlúčenina všeobecného vzorca (VI) v tom istom alebo inom inertnom rozpúšťadle.
Všetky ostatné východiskové zlúčeniny sú známe a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi; môžu sa pripraviť najmä použitím postupov, ktoré sa opisujú v príkladoch uskutočnenia.
Pri príprave východiskových zlúčenín by sa prítomné funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, mali podľa potreby chrániť. Preferované ochranné skupiny, ako aj ich zavádzanie a odstránenie, sa opisujú v oddieli „Ochranné skupiny“ alebo v príkladoch uskutočnenia.
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Teplota sa udáva v °C. Ak sa neuvádza inak, reakcie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A) Príprava medziproduktov Medziprodukt la
2-Chlór-yV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Roztok 3-aminobenzotrifluoridu (2,5 ml, 2,90 g, 18 mmol; Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v etylacetáte (40 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá k miešanému 1 M vodnému roztoku hydroxidu sodného (40 ml). K tomuto miešanému roztoku sa potom prikvapká v priebehu 30 minút roztok 2-chlómikotinoylchloridu (3,52 g, 20 mmol, Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko) v suchom etylacetáte (25 ml). Vzniknutá zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x 100 ml), 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, 1.1. 117-118 °C.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia analogicky, pričom sa použije zodpovedajúci amín (dodávateľ napríklad firma Fluka alebo Aldrich, obe Buchs, Švajčiarsko, alebo ako sa uvádza v zátvorkách).
Medziprodukt lb 2-Chlór-A-[4-bróm-3-(triíluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 173-174 °C, použitý amín 4-bróm-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lc 2-Chlór-A-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 167-169 °C, použitý amín 3,4-bis(trifluórmetyljanilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt ld 2-Chlór-A-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, použitý amín 3-fluór-5-(trifluórmetyl)anilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt le 2-Chlór-7V-(traiw-4-ŕerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 135-136 °C, použitý amín trans-4-terc-butylcyklohexylamín (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko).
Medziprodukt lf 2-Chlór-7V-(cw-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid. 1.1. 171-173 °C, použitý amín cis-4-terc-butylcyklohexylamín (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko).
Medziprodukt lg 2-Chlór-N-(4-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 107-110 °C, použitý amín 4-n-propylanilín.
Medziprodukt lh 2-Chlór-N-(4-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 96-98 °C, použitý amín 4-n-butylanilín.
Medziprodukt li 2-Chlór-N-(4-pentylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 94-96 °C, použitý amín 4-n-pentylanilín.
Medziprodukt lj 2-Chlór-N-(5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid 1.1. 233-255 °C, použitý amín 5-aminoindazol.
Medziprodukt lk 2-Chlór-N-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 180 °C, použitý amín 3-aminoizochinolín (Maybridge Chemical Co., Ltd., Anglicko).
Medziprodukt 11 2-Chlór-N-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 140-141 °C, použitý amín 4-fluór-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lm 2-Chlór-N-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 74-76 °C, použitý amín 4-terc-butylanilín.
Medziprodukt ln 2-Chlór-N-[3-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, použitý amín 3-terc-butylanilín (Maybridge Chemical Co., Ltd., Anglicko).
Medziprodukt lo 2-Chlór-N-[2-fluór-3-(triíluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 104-105 °C, použitý amín 2-fluór-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lp 2-Chlór-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 142-143 °C, použitý amín 2-metyl-3-(trifluórmetyl)amlín.
Medziprodukt lq 2-Chlór-N-[2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 182-183 °C, použitý amín 2-metyl-5-(trifluórmetyl)anilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt 2 2-Chlór-jV-[4-(l-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Roztokom 4-brómanilínu (0,86 g, 5,0 mmol) v suchom toluéne (50 ml) sa počas 10 minút za miešania prebubláva argón. Pridá sa tributyl-l-propinylstannán (2,5 g, 6,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,15 g) a vzniknutá zmes sa zohrieva počas 10 hodín na teplotu 100 °C pod argónom. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový olej ovitý 4-(l-propinyl)benzénamín sa rozpustí v etylacetáte (15 ml) a roztok sa pri laboratórnej teplote pridá do miešaného 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (12 ml). K tomuto miešanému roztoku sa potom v priebehu 30 minút prikvapká roztok 2-chlómikotinoylchloridu (1,06 g, 6 mmol, Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko) v suchom etylacetáte (20 ml). Vzniknutá zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml), spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x 40 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 40 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (40 ml). Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku, získaný surový produkt sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu v sústave etylacetát/hexán (1 : 1) a «kryštalizuje sa zo zmesi éter/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme béžovej kryštalickej látky, 1.1. 136-138 °C.
B) Príklady Príklad 1
2- {[2-(4-Pyridyl)etyl] amino} -N- [3 -(trifluórmetyl)fenyl] -3-pyridínkarboxamid
2-(4-Pyridyl)etánamín (0,31 g, 2,5 mmol; Maybridge Chemical Co., Comwall, Anglicko) sa pridá k miešanej zmesi 2-chlór-V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamidu (0,90 g, 3 mmol; medziprodukt la), práškového uhličitanu draselného (0,35 g, 2,5 mmol) a jodidu med’ného (0,48 g, 2,5 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Výsledná zmes sa prepláchne argónom a potom sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C v atmosfére argónu. Po ochladení sa k zmesi pridá voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 80 ml). Spojené extrakty sa premyjú 10 % vodným roztokom amoniaku (2 x 50 ml), vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v etylacetáte a potom sa «kryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, 1.1. 128-138 °C.
Príklad 2
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3—pyridínkarboxamid
Zmes medziproduktu la (6,00 g, 20 mmol) a 4-pyridylmetánamínu (30 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote 150 °C v atmosfére argónu. Ochladená zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a extrahuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), potom vodou (4 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml). Etylacetátový roztok sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v etylacetáte ako eluente a potom sa «kryštalizuje zo zmesi 2-propanol/diizopropyléter, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, 1.1. 152-153 °C.
Zlúčeniny z príkladov 3 až 16 sa pripravia metódou, ktorá je analogická metóde opísanej v príkladoch 1 a 2, pričom sa použije príslušný amín a prípadne ďalšie bežné preparačné metódy (napríklad demetylácia tri metylsilylj odidom).
Príklad 3
2-[(2-Metyl-4-pyridyl)metylamino]-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3—pyridínkarboxamid, 1.1. 142-144 °C.
Príklad 4 (a) 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-JV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 89-90 °C.
(b) 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid-dihydrochlorid, t. t. 185 °C.
Príklad 5
2-[(3-Metoxyfenyl)metylamino]-V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 6
2-[(4-pyridyl)metylamino]-jV-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxainid, 1.1. 194-196 °C.
Príklad 7
2-[(4-pyridyl)metylamino]-?/-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 195-196 °C.
Príklad 8
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-/V-(írans-4-ŕerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 165-167 °C.
Príklad 9
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-JV-(4-«-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 147-149 °C.
Príklad 10
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-(4-n-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 107-108 °C.
Príklad 11
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-jV-(4-n-pentyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 106-107 °C.
Príklad 12
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-[4-(l-propinyl)fenyl]-3-pyridmkarboxamid, 1.1. 216-221 °C.
Príklad 13
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-ľV-(5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 225-230 °C.
Príklad 14
2-[(4-Pyridyl)metylammo]-1V-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 191-195 °C.
Príklad 15
2-(Fenylmetylamino)-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyrídínkarboxamid, 1.1. 203-207 °C.
Príklad 16
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 172-173 °C.
Príklad 17
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-/V-(4-terc-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 186-187 °C.
Príklad 18
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-[3-(íerc-butyletyl)fenyl]-3-pyridínkarboxainid, 1.1. 162-163 °C.
Príklad 19
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-A-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 137-140 °C.
Príklad 20
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-j'V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 164-165 °C.
Príklad 21
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-/V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 146-147 °C.
Príklad 22 2-[(4-pyridyl)metylamino]-/V-[2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 155-156 °C.
Príklad 23 2-[(4-Pyridyl)metylamino]-7V-(cM-4-rerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 103-106 °C.
Príklad 24 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 123-125 °C.
Príklad 25 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[2-fluór-3-(triíluórmetyl)-fenyl]-3-pyridmkarboxamid,
1.1. 107-108 °C.
Príklad 26 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-/V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 144-146 °C.
Príklad 27 2-[(l-Oxido-4-pyridyl)metylamino]-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 1.1. 169-171 °C.
Príklad 28 2-{[3-(/V-Metylkarboxamido)fenyl]metylamino}-W-[3-(trif1uórmetyl)fenyl]-3-pyridmkarboxamid
Zmes 2-amino-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridmkarboxamidu (0,56 g, 2,0 mmol), 3-formyl-M-metylbenzamidu (0,50 g, 2,4 mmol), kyseliny octovej (0,5 ml) a metanolu (50 ml) sa mieša počas 12 hodín pri teplote 25 °C v atmosfére argónu. Potom sa v priebehu 30 minút pridá po častiach kyanoborohydrid sodný (0,40 g, 5,75 mmol, čistota 90 %). Zmes sa mieša počas 8 hodín, potom sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Zmes sa mieša ešte počas 5 minút a po filtrácii poskytne surový produkt, ktorý sa prečistí kryštalizáciou z izopropanolu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, 1.1. 208-210 °C.
Príklad 29 2-[(l-Metylpyridin-2(l//)-on-5-yl)metylamino]-A/-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-jV-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu 140 °C, čím sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent 10 % etanolu v dichlórmetáne) a potom sa rekryštalizuje z etylacetátu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako béžová kryštalická látka, 1.1. 224-225 °C.
Príklad 30
2- [(6-Metoxypyrid-3 -yl)metylamino] -N- [4-propinyl-3 -(trifluórmetyl)fenyl] -3-pyridínkarboxamid
Do roztoku 2-[(6-metoxypyríd-3-yl)metylamino]-iV-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (0,96 g, 2,0 mmol; príklad 24) v suchom toluéne (50 ml) sa za miešania zavádza argón počas 20 minút pri teplote 40 °C. Pridá sa tributyl-l-propinylstannán (1,0 g, 2,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (60 mg) a výsledná zmes sa zohrieva počas 30 hodín na teplotu 100 °C v atmosfére argónu. Po ochladení sa pridá 0,1 M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a do zmesi sa zavádza vzduch počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (200 ml), organická fáza sa postupne premyje vodou (2 x 40 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v sústave etylacetát/hexán (1 : 1) a rekryštalizuje sa zo zmesi éter/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltkastej kryštalickej látky, 1.1. 109-111 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 31 až 32 sa pripravia analogicky, ako sa opisuje v príklade 30, pričom sa použijú zodpovedajúce arylbromidy.
Príklad 31 2-[(4-Pyridyl)metylamino]-jV-[4-propmyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 213-217 °C, použitý bromid 2-[(4-pyridyl)metylamino]-<V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 20).
Príklad 32 2-[(Pyrídin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-7V-[4-propinyl-3-(trifluómietyl)fenyl]-3-pyridínkarboxainid
1.1. 211-218 °C, použitý bromid 2-[(pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-/V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 35).
Príklad 33 2-[(Pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-Aí-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Zmes 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylainino]-jV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol; príklad 4), trimetylsilyljodídu (1,4 ml, 10,3 mmol; Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a chloroformu (30 ml) sa mieša počas 28 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení sa pridá metanol (2 ml) a mieša sa ešte počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 10 % vodný roztok amoniaku (100 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml), spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí rekryštalizáciou z horúceho etylacetátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, 1.1. 200-202 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 34 až 38 sa pripravia analogicky, ako sa opisuje v príklade 33, pričom sa použije príslušný metoxypyridín.
Príklad 34 2-[(3-Hydroxyfenyl)metyl]amino-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 143-146 °C, použitý 2-[(3-metoxyfenyl)metylamino]-/V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 5)
Príklad 35 2-[(Pyridin-2(lŕ/)-on_5-yl)nietyl]amino-7Y-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 202-205 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 24).
Príklad 36 2-[(Pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-/V-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 219-222 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 25).
Príklad 37 2-[(Pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-/V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 196-201 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-M-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 26).
Príklad 38 2-[(Pyridin-2(17/)-on-5-yl)metyl]amino-V-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
1.1. 220-224 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 39).
Príklad 39 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylammo]-7V-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxainid
Roztok 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-V-[4-propinyl-3-(tnfluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (1,87 g, 4,25 mmol; príklad 30) v metanole (100 ml) sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku na 5 % platine na uhlí (0,4 g) pri teplote 22 °C. Po 13 hodinách sa spotrebuje vypočítané množstvo vodíka. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/hexán, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 51-61 °C.
Príklad 40 2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-7V-[4-n-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Získa sa analogicky, ako sa opisuje v príklade 39, pričom sa použije 2-[(4-pyridyl)metylamino]-yV-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (Príklad 31), 1.1. 147-149 °C.
Príklad 41
Opísanými postupmi sa dajú získať nasledovné zlúčeniny.
Príklad 41a
2- [(4-Pyridyl)metyl] amino-//-(5-tiazolyl)-3 -pyridínkarboxamid
Príklad 41b
2-[(4-Hydroxyfenyl)metyl]amino-IV-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41c
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-7V-(benzo[ď]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41d
2-[(6-Metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-7V-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41e
2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-jV-(benzo[ŕ/]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 4 lf
2-[(Pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-Aľ-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41g 2-[(Pyridin-2(17/)-on-5-yl)metyl]amino-7V-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41h
2- [(Pyridin-2( 1 H)-on-5 -yl))metyl]amino-7V-(cú-4-terc-butyl-cyklohexyl)-3 -pyridínkarboxamid
Príklad 41i
2-[(Pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-N-(tra«.s'-4-rerc-butyl-cyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41j 2-[(l-Oxido-4-pyridyl)metylamino]-iV-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41k
2- [(Pyridin-2( 17/)-on-5-yl) metyl] amino-7V-[4-etyl-3 -(trifluórmetyl)fenyl]-3 -pyridínkarboxamid
Príklad 411
2-[(Pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-JV-[3,4-bis(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridmkarboxamid
Príklad 41m
2-[( 1 -Metylpyridin-2( l//)-on-5-yl)metylamino]-íV-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Príklad 42
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako účinnú zložku 0,05 g jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) uvedených v predošlých príkladoch, sa pripraví nasledovne: Zloženie:
Aktívna zložka 250 g
Lauroglykol 21
Spôsob prípravy:
Práškovaná aktívna zložka sa suspenduje v Lauroglykole® (propylénglykollaurát, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francúzsko) a melie sa v mokrom pulverizátore tak, aby sa získali častice s veľkosťou 1 až 3 pm. Potom sa zmesou (dávky 0,419 g) plnia mäkké tobolky, pričom sa použije plniaci stroj.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
I (CRR'J —X kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[<7]tiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
pričom výraz „nižší“ označuje zvyšok, ktorý obsahuje maximálne a vrátane 7 atómov uhlíka;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia vybraného z retinopatií, diabetickej retinopatie, psoriázy, hemangioblastómu, proliferatívnych porúch mezangíálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, malígnej nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndrómov, odmietnutia transplantátov, zápalového renálneho ochorenia, hemolyticko-uremického syndrómu, diabetickej neíropatie, hypertenznej nefrosklerózy, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimunitných ochorení, diabetu, endometriózy, chronickej astmy a neoplastických ochorení.
2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde n je 1 alebo 2;
W je atóm kyslíka;
R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
pričom výraz „nižší“ označuje zvyšok, ktorý obsahuje maximálne a vrátane 7 atómov uhlíka;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie ochorenia vybraného z retinopatií, diabetickej retinopatie, psoriázy, hemangioblastómu, proliferatívnych porúch mezangíálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, malígnej nefrosklerózy, trombotických mikroangiopatických syndrómov, odmietnutia transplantátov, zápalového renálneho ochorenia, hemolyticko-uremického syndrómu, diabetickej nefropatie, hypertenznej nefrosklerózy, aterómu, arteriálnej restenózy, autoimunitných ochorení, diabetu, endometriózy, chronickej astmy a neoplastických ochorení.
3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície, pričom ochorenímje neoplastické ochorenie.
4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície, pričom ochorenímje retinopatia alebo makuláma degenerácia súvisiaca s vekom.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzofdjtiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo N-(nižší alkyljkarbamoylovou skupinou; pričom výraz „nižší“ označuje zvyšok, ktorý obsahuje maximálne a vrátane 7 atómov uhlíka; alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér; alebo farmaceutický prijateľná soľ takejto zlúčeniny;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5, kde n je 1 alebo 2; W je atóm kyslíka; R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo N-(nižší alkyljkarbamoylovou skupinou; pričom výraz „nižší“ označuje zvyšok, ktorý obsahuje maximálne a vrátane 7 atómov uhlíka; alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér; alebo farmaceutický prijateľná soľ takejto zlúčeniny;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n je 1, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5 zvolená z nasledovného súboru zlúčenín: 2-[2-(4-pyridyl)etyl]amino-7V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(2-metyl-4-pyridyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-/V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-/V-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-/V-[5-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-jV-(ŕrany-4-íerc-butylcyklohexyl)-3-pyridinkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl] amino-7V-(4-n-propylfenyl)-3 -pyridinkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-7V-(4-n-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-7V-(4-n-pentylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[4-(l-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-íV-(5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-jV-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-6(l//)-on-3-yl)metyl]amino-./V-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a jej farmaceutický prijateľné soli.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5 zvolená z nasledovného súboru zlúčenín: 2-(fenylmetylamino)-/V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid-hydrochlorid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-7V-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-7V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-jV-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-7V-[2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylammo]-/V-(cís-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-jV-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-7V-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[( 1 -oxido-4-pyridyl)metylamino] -N- [3 -(trifluórmetyl) fenyl]-3 -pyridinkarboxamid,
2- {[3 -(zV-metylkraboxamido)fenyl]metylamino} -N- [3 -(trifluórmetyl) fenyl]-3 -pyridinkarboxamid, 2-[(l-metylpyridin-2(l/7)-on-5-yl)metylamino]-/V-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-jV-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metylamino]-7V-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(lŕ/)-on-5-yl)metyl]amino-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(lňr)-on-5-yl)metyl]amino-/V-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino-/V-[3-(tnfluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(lH)-on-5-yl)metyl]amino-7V-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-°n-5-yl)metyl]amino-/'/-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(17/)-on-5-yl)metyl]amino-Y-[4-propyl-3-(tnfluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxypyrid-3 -yl)metylamino] -N- [4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl] -3 -pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-?/-[4-n-propyl-3-(triíluónnetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-7V-(5-tiazolyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-hydroxyfenyl)metyl]amino-X-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(benzo[í7]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-7V-(3-izochmolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-7V-(benzo[rf]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-N-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]amino-N-(benzo[J]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-/V-(cí.s,-4-/erc-butylcyklohexyl)-3-pyndínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l//)-on-5-yl)metyl]amino-N-(íran5-4-/erc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, 2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-7V-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(pyridin-2(l/7)-on-5-yl)metyl]ammo-A'-[4-etyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridmkarboxamid, 2-[(pyridin-2(lH)-on-5-yl)metyl]amino-/V-[3,4-bis(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, 2-[(l-metylpyridin-2(l//)-on-5-yl)metylamino]-/V-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyiidínkarboxarnid, a jej farmaceutický prijateľné soli.
9. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 až 8, jej tautomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej hydrát alebo solvát, a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 5 alebo jej N-oxidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, vyznačujúci sa tým, že pyridínový derivát všeobecného vzorca (II) w
kde W, R1 a R2 majú význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a Y je atóm halogénu, sa podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca (III)
R3—NH—(CRR ' ) —X (IH)>
kde n, R, R', R3 a X majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v prítomnosti bázy a med’nej zlúčeniny, prípadne v inertnom rozpúšťadle;
pričom uvedené východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a (III) môžu mať v prípade nutnosti funkčné skupiny v chránenej forme, a/alebo môžu byť vo forme solí, ak obsahujú skupinu schopnú tvoriť soľ a reakcia vo forme soli je možná;
odstránia sa ochranné skupiny v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca (I);
a ak je to potrebné, získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na soľ, získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, a/alebo sa zmes izomémych zlúčenín všeobecného vzorca (I) rozdelí na individuálne izoméry.
SK1085-2002A 2000-01-27 2001-01-25 Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy SK287426B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0001930.7A GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-01-27 Organic compounds
PCT/EP2001/000835 WO2001055114A1 (en) 2000-01-27 2001-01-25 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10852002A3 SK10852002A3 (sk) 2003-05-02
SK287426B6 true SK287426B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=9884488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1085-2002A SK287426B6 (sk) 2000-01-27 2001-01-25 Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6624174B2 (sk)
EP (2) EP1259487B8 (sk)
JP (1) JP3894793B2 (sk)
KR (1) KR100554988B1 (sk)
CN (1) CN1216867C (sk)
AT (1) ATE452880T1 (sk)
AU (1) AU771626B2 (sk)
BR (1) BR0107805A (sk)
CA (1) CA2396590C (sk)
CZ (1) CZ20022582A3 (sk)
DE (1) DE60140860D1 (sk)
ES (2) ES2490191T3 (sk)
GB (1) GB0001930D0 (sk)
HK (1) HK1050895A1 (sk)
HU (1) HUP0204083A3 (sk)
IL (2) IL150481A0 (sk)
MX (1) MXPA02007319A (sk)
NO (1) NO323826B1 (sk)
NZ (1) NZ520005A (sk)
PL (1) PL356307A1 (sk)
PT (2) PT2168948E (sk)
RU (1) RU2296124C2 (sk)
SK (1) SK287426B6 (sk)
WO (1) WO2001055114A1 (sk)
ZA (1) ZA200205988B (sk)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090098065A1 (en) * 2000-01-11 2009-04-16 Avikam Harel Composition and methods for the treatment of skin disorders
US7419428B2 (en) * 2000-04-28 2008-09-02 Igt Cashless transaction clearinghouse
DE10023492A1 (de) * 2000-05-09 2001-11-22 Schering Ag Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
ATE309996T1 (de) 2000-09-11 2005-12-15 Chiron Corp Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) * 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) * 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20040254185A1 (en) * 2001-05-08 2004-12-16 Alexander Ernst Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3
TWI315982B (en) 2001-07-19 2009-10-21 Novartis Ag Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
EP1594841A1 (de) * 2002-07-31 2005-11-16 Schering Aktiengesellschaft Vegfr-2 und vegfr-3 inhibitorische anthranylamidpyridine
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
EP1539754A4 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US20040067985A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-08 Fortuna Haviv Method of inhibiting angiogenesis
GB0229022D0 (en) * 2002-12-12 2003-01-15 Novartis Ag Organic Compounds
ES2441176T3 (es) 2003-03-07 2014-02-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente
US7129252B2 (en) * 2003-06-16 2006-10-31 Guoqing P Chen Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors
WO2005027972A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combination of a vegf receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
WO2005027973A2 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Novartis Ag Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
EP1692085A4 (en) 2003-11-07 2010-10-13 Novartis Vaccines & Diagnostic INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
US7544703B2 (en) 2004-02-17 2009-06-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic compound having 4-pyridylalkylthio group having substituted or unsubstituted amino group introduced therein
DE102004009238A1 (de) * 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7507748B2 (en) * 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US7906533B2 (en) 2004-11-03 2011-03-15 Bayer Schering Pharma Ag Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors
EP1657241A1 (en) 2004-11-03 2006-05-17 Schering Aktiengesellschaft Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
EP1655295A1 (en) * 2004-11-03 2006-05-10 Schering Aktiengesellschaft Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩
WO2006070370A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Stem cells culture systems
US8597947B2 (en) 2004-12-29 2013-12-03 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Undifferentiated stem cell culture systems
ES2351613T3 (es) 2005-03-03 2011-02-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevo compuesto cíclico que tiene un grupo quinolilalquiltio.
WO2006106914A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
BRPI0610355A2 (pt) 2005-05-17 2010-06-15 Novartis Ag métodos par sintetizar compostos heterocìclicos
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
KR20080074143A (ko) 2005-11-29 2008-08-12 노파르티스 아게 퀴놀리논 제제
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
GB0612721D0 (en) 2006-06-27 2006-08-09 Novartis Ag Organic compounds
CN101600712A (zh) 2007-01-29 2009-12-09 参天制药株式会社 具有血管新生抑制活性的新型噁二唑衍生物及噻二唑衍生物
EP2886646B1 (en) 2007-04-18 2019-08-14 Hadasit Medical Research Services & Development Limited Stem cell-derived retinal pigment epithelial cells
EP2238448B1 (en) * 2008-01-07 2016-04-06 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another
MX338088B (es) * 2008-03-26 2016-04-01 Novartis Ag Imidazoquinolinas y derivados de pirimidina como moduladores potentes de los procesos angiogenicos impulsados por el factor de crecimiento endotelial vascular (vegf).
DK2346827T3 (da) 2008-08-27 2014-02-03 Leo Pharma As Pyridinderivater som VEGFR-2 receptor og proteintyrosinkinasehæmmere
CN101676267B (zh) * 2008-09-16 2012-12-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐
EP2475668A1 (en) 2009-09-10 2012-07-18 Novartis AG Ether derivatives of bicyclic heteroaryls
AU2010303567B2 (en) 2009-10-06 2016-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
US20120289501A1 (en) 2009-11-25 2012-11-15 Novartis Ag Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls
JP2013528635A (ja) 2010-06-17 2013-07-11 ノバルティス アーゲー ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
US20130085161A1 (en) 2010-06-17 2013-04-04 Novartis Ag Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
EP2683722A1 (en) 2011-03-08 2014-01-15 Novartis AG Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds
KR101412794B1 (ko) * 2011-07-27 2014-07-01 보령제약 주식회사 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP2846803B1 (en) * 2012-05-08 2017-06-21 Alpharmagen, LLC Alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor allosteric modulators, their derivatives and uses thereof
DK3074038T3 (en) 2013-11-28 2019-03-11 Csl Ltd METHOD OF TREATING DIABETIC NEPHROPATHY
EP3107909B1 (en) 2014-02-21 2021-07-14 Frost Biologic, Inc. Antimitotic amides for the treatment of cancer and proliferative disorders
IL273405B2 (en) 2014-12-30 2024-01-01 Cell Cure Neurosciences Ltd RPE cell populations and methods for their production
ES2880346T3 (es) 2014-12-30 2021-11-24 Cell Cure Neurosciences Ltd Evaluación de poblaciones de células epiteliales de pigmento retiniano
EP3862425A1 (en) 2015-07-29 2021-08-11 Hadasit Medical Research Services and Development Ltd. Large scale production of retinal pigment epithelial cells
JP6868608B2 (ja) 2015-08-05 2021-05-12 セル キュア ニューロサイエンシズ リミテッド 網膜疾患の処置のための光受容体の調製
EA201890424A1 (ru) 2015-08-05 2018-06-29 Селл Кьюр Нейросайансес Лтд. Получение клеток пигментного эпителия сетчатки
AU2016317806B2 (en) 2015-08-31 2020-11-19 Dong-A Socio Holdings Co., Ltd. Heteroaryl compounds and their use as therapeutic drugs
AU2016347652A1 (en) 2015-10-26 2018-05-24 Cell Cure Neurosciences Ltd. Preparation of retinal pigment epithelium cells
KR20200031559A (ko) 2017-03-16 2020-03-24 리니지 셀 테라퓨틱스, 인크. 망막 질환 요법의 치료 효과를 측정하는 방법
EP3697425A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus Methods and compounds for improved immune cell therapy
JP7021356B2 (ja) 2017-12-21 2022-02-16 ヘフェイ インスティテューツ オブ フィジカル サイエンス， チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ ピリミジン誘導体系キナーゼ阻害剤類
CN113038951B (zh) 2018-09-20 2024-04-30 耶达研究及发展有限公司 治疗肌萎缩侧索硬化的方法
EP3754014A1 (en) 2019-06-21 2020-12-23 Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells
EP4058465A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Cohbar Inc. Cxcr4 antagonist peptides
EP4351334A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions
KR20240038013A (ko) 2021-07-28 2024-03-22 리니지 셀 테라퓨틱스, 인크. 망막 색소 상피 세포의 확장
WO2023211857A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Lineage Cell Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating vision loss

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0393529B1 (en) * 1989-04-20 1993-06-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS
CA2262421C (en) 1996-08-23 2007-10-02 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
ID22781A (id) 1997-04-04 1999-12-09 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan nikotinamida
WO1998057957A1 (fr) 1997-06-18 1998-12-23 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes pyridiniques et herbicides associes
AR013693A1 (es) 1997-10-23 2001-01-10 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria
JP2002516909A (ja) * 1998-06-05 2002-06-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換１−（４−アミノフェニル）ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用
ES2263294T3 (es) 1998-12-23 2006-12-01 Eli Lilly And Company Amidas antitromboticas.
EP3222619A1 (en) * 1999-04-15 2017-09-27 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP2003520854A (ja) 2000-01-27 2003-07-08 サイトビア インコーポレイテッド カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
US6624174B2 (en) 2003-09-23
CA2396590A1 (en) 2001-08-02
IL150481A0 (en) 2002-12-01
PL356307A1 (en) 2004-06-28
AU771626B2 (en) 2004-04-01
CZ20022582A3 (cs) 2002-10-16
EP2168948A1 (en) 2010-03-31
CN1396912A (zh) 2003-02-12
ES2338407T3 (es) 2010-05-07
US20030032656A1 (en) 2003-02-13
KR20020071973A (ko) 2002-09-13
CA2396590C (en) 2011-03-01
HK1050895A1 (en) 2003-07-11
WO2001055114A1 (en) 2001-08-02
GB0001930D0 (en) 2000-03-22
JP3894793B2 (ja) 2007-03-22
RU2296124C2 (ru) 2007-03-27
PT1259487E (pt) 2010-03-26
MXPA02007319A (es) 2002-11-29
EP1259487B1 (en) 2009-12-23
PT2168948E (pt) 2014-08-26
EP1259487A1 (en) 2002-11-27
NZ520005A (en) 2004-02-27
DE60140860D1 (de) 2010-02-04
BR0107805A (pt) 2002-10-22
KR100554988B1 (ko) 2006-02-24
CN1216867C (zh) 2005-08-31
SK10852002A3 (sk) 2003-05-02
EP2168948B1 (en) 2014-05-07
IL150481A (en) 2009-09-22
NO20023218D0 (no) 2002-07-02
ATE452880T1 (de) 2010-01-15
HUP0204083A3 (en) 2005-03-29
EP1259487B8 (en) 2014-04-23
ES2490191T3 (es) 2014-09-03
ZA200205988B (en) 2003-07-28
JP2003520853A (ja) 2003-07-08
NO323826B1 (no) 2007-07-09
HUP0204083A2 (hu) 2003-03-28
NO20023218L (no) 2002-09-16
AU2849901A (en) 2001-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287426B6 (sk) Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy
KR100656310B1 (ko) Ｎ-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및ｖｅｇｆ 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도
TWI618698B (zh) 新型嘧啶和吡啶類化合物及其用途
US7482369B2 (en) Anthranilic acid amides and their use as VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
JP2008525409A (ja) 治療用化合物としてのピラジンおよびピリジンならびにその誘導体
WO2009109991A2 (en) Novel hydrazide containing tyrosine kinase inhibitors
KR20210110288A (ko) 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도
EP3663285A1 (en) Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof
JP4179989B2 (ja) アントラニル酸アミド類およびその医薬的使用
JP2004532241A (ja) 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体
JP2006511518A (ja) アントラニル酸アミド誘導体およびその医薬的使用
KR102377102B1 (ko) TGase 2 억제제로서의 퀴놀린-5,8-디온 유도체의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120125