SK10852002A3 - Deriváty 2-aminonikotínamidu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF-receptorovej tyrozínkinázy - Google Patents
Deriváty 2-aminonikotínamidu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF-receptorovej tyrozínkinázy Download PDFInfo
- Publication number
- SK10852002A3 SK10852002A3 SK1085-2002A SK10852002A SK10852002A3 SK 10852002 A3 SK10852002 A3 SK 10852002A3 SK 10852002 A SK10852002 A SK 10852002A SK 10852002 A3 SK10852002 A3 SK 10852002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- phenyl
- group
- pyridinecarboxamide
- amino
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 31
- HTPCDVLWYUXWQR-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carboxamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CN=C1N HTPCDVLWYUXWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 title description 6
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 204
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 9
- -1 cyano, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 131
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LSRDBFCRCTVDOV-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]-n-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C LSRDBFCRCTVDOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZBQZUNQRLRIEKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]-n-[4-prop-1-ynyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C#CC)C(C(F)(F)F)=C1 ZBQZUNQRLRIEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SROGXBDSTRHYPA-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]-n-[4-propyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=C(OC)N=C1 SROGXBDSTRHYPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AMXIRYAWCJZWND-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 AMXIRYAWCJZWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- WXUJEMFCVOWGJI-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F WXUJEMFCVOWGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BJKVVDQBKROPRX-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 BJKVVDQBKROPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HACFEPKYXGTAHA-UHFFFAOYSA-N n-[4-prop-1-ynyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C#CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 HACFEPKYXGTAHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 4
- FHQQEDLCQXAYGI-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)methylamino]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C[N+]([O-])=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 FHQQEDLCQXAYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNKGORCKZLHKOM-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)methylamino]-n-[4-propyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(CCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=[N+]([O-])C=C1 MNKGORCKZLHKOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RAPMVKNRPBSPEW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[4-propyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)CCC)C(F)(F)F RAPMVKNRPBSPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FVEVRFMDPKOBSU-HDICACEKSA-N C1C[C@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 Chemical compound C1C[C@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 FVEVRFMDPKOBSU-HDICACEKSA-N 0.000 claims description 3
- IUQBXPLOCXENQN-HAQNSBGRSA-N NC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)C Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C(C)(C)C IUQBXPLOCXENQN-HAQNSBGRSA-N 0.000 claims description 3
- QNJCKBPELFXYMN-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 QNJCKBPELFXYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FMGUROJQQMGCFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 FMGUROJQQMGCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IKMPXAGTQDWKNV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-isoquinolin-3-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC=1N=CC2=CC=CC=C2C=1 IKMPXAGTQDWKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- DMAQJZSSUGMOTF-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[(1-methyl-6-oxopyridin-3-yl)methylamino]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)N(C)C=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1 DMAQJZSSUGMOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 10
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 60
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 20
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- OTBJCSYZHYZQIH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-methoxyphenyl)methylamino]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNC=2C(=CC=CN=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 OTBJCSYZHYZQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000208199 Buxus sempervirens Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- JTVPWGCXRVFOOT-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JTVPWGCXRVFOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXSJGICFGPOAAI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 RXSJGICFGPOAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEAVOBMAHAYADT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 HEAVOBMAHAYADT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1Cl RXTRRIFWCJEMEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclohexan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)C1CCC(N)CC1 BGNLXETYTAAURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUQBXPLOCXENQN-TXEJJXNPSA-N NC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(C)(C)C Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)N[C@@H]1CC[C@@H](CC1)C(C)(C)C IUQBXPLOCXENQN-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003666 Placenta Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010082093 Placenta Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 101100372762 Rattus norvegicus Flt1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N isopentane Chemical compound CCC(C)C QWTDNUCVQCZILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- HVOSJPTYYJIOAR-UHFFFAOYSA-N n-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 HVOSJPTYYJIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBOBQYCSGNROCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCC=2C=CN=CC=2)=C1 OBOBQYCSGNROCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006610 n-decyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N tributyl(prop-1-ynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#CC KCQJLTOSSVXOCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010518 undesired secondary reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=CC2=C1 XBTOSRUBOXQWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNVRTBYHGFHNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-4-ylethylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCCC=2C=CN=CC=2)=C1 LUNVRTBYHGFHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODIUWSGXFVVAKM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 ODIUWSGXFVVAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWDQNQAMOWRTD-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 IWWDQNQAMOWRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGXNZDPFAXKMU-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethylamino)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCC=2C=CN=CC=2)=C1 DTGXNZDPFAXKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEMSQMYWLJPUBV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpyridin-4-yl)methylamino]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=NC(C)=CC(CNC=2C(=CC=CN=2)C(=O)NC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=C1 IEMSQMYWLJPUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRAFZRNMHROIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-methoxypyridin-3-yl)methylamino]-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=NC(OC)=CC=C1CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WCRAFZRNMHROIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBRZYJFBNVDOEM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=C(C(=CC=C1)C(F)(F)F)C UBRZYJFBNVDOEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUOFURCXMYIBT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[4-ethyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)CC)C(F)(F)F UYUOFURCXMYIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDOUZLQGNHLTDE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-[4-prop-1-ynyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)C#CC)C(F)(F)F IDOUZLQGNHLTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQBUEVVJZESDV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1h-indazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 OTQBUEVVJZESDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(N)CCC(O)=O OZDAOHVKBFBBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASQIQUNORKLHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(1h-indazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(NN=C2)C2=C1 IASQIQUNORKLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIFGEICUYECPI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-pentylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl TWIFGEICUYECPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOVEUQPEUBHDE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-prop-1-ynylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C#CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl KEOVEUQPEUBHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTWGADMVSCFCRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(4-propylphenyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl XTWGADMVSCFCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGDABKGTPNXTN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(F)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IZGDABKGTPNXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISIKVZDKZVUSN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC=C(C(F)(F)F)C(C)=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl QISIKVZDKZVUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISYICBDVHDPQK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-methyl-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl SISYICBDVHDPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUMHYWRNUJXUFP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 PUMHYWRNUJXUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFFHOJHQTXFEHD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl IFFHOJHQTXFEHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDXIZXUTXSSPJR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-isoquinolin-3-ylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC2=CC=CC=C2C=N1 MDXIZXUTXSSPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKPDYPPZLUZONK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1F YKPDYPPZLUZONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=C(N)C=CC=C1C(F)(F)F TWLDBACVSHADLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCLCKENDTZITFB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1N BCLCKENDTZITFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=NC=C1 IDLHTECVNDEOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSDVFXQQNBDDJC-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=C1 PSDVFXQQNBDDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)CC XKIRHOWVQWCYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKQODZOQAFYPR-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WQKQODZOQAFYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAHSNUDSPSSSD-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 RUAHSNUDSPSSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 JDQDSEVNMTYMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(N)=C1 DPKTVUKEPNBABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(C(F)(F)F)=C1 YGNISOAUPSJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 4-butylaniline Chemical compound CCCCC1=CC=C(N)C=C1 OGIQUQKNJJTLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(C(F)(F)F)=C1 PGFQDLOMDIBAPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGFTWBUZRHAHTH-UHFFFAOYSA-N 4-pentylaniline Chemical compound CCCCCC1=CC=C(N)C=C1 DGFTWBUZRHAHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYHJKINFQTLRC-UHFFFAOYSA-N 4-prop-1-ynylaniline Chemical compound CC#CC1=CC=C(N)C=C1 XEYHJKINFQTLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAPDPORYXWQVJE-UHFFFAOYSA-N 4-propylaniline Chemical compound CCCC1=CC=C(N)C=C1 OAPDPORYXWQVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSMSKRMZINXAI-HAQNSBGRSA-N C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PPSMSKRMZINXAI-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- FVEVRFMDPKOBSU-IYARVYRRSA-N C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 Chemical compound C1C[C@@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 FVEVRFMDPKOBSU-IYARVYRRSA-N 0.000 description 1
- PPSMSKRMZINXAI-TXEJJXNPSA-N C1C[C@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl Chemical compound C1C[C@H](C(C)(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl PPSMSKRMZINXAI-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100381481 Caenorhabditis elegans baz-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241001340534 Eido Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N Ethyl hydrogen sulfate Chemical compound CCOS(O)(=O)=O KIWBPDUYBMNFTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010066453 Mesangioproliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVKKGEGOYSOPPB-UHFFFAOYSA-N N-[3-(3,3-dimethylbutan-2-yl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(=CC=C1)C(C)C(C)(C)C HVKKGEGOYSOPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCKGXCEVFYTHI-UHFFFAOYSA-N N1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC(CCC)C Chemical compound N1=CC=C(C=C1)CNC1=NC=CC=C1C(=O)NC(CCC)C LHCKGXCEVFYTHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWPYVTWGSZWIQZ-UHFFFAOYSA-N O=C(C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1)NC(C=C1)=CC(C(F)(F)F)=C1Br.Br Chemical compound O=C(C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1)NC(C=C1)=CC(C(F)(F)F)=C1Br.Br DWPYVTWGSZWIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000009520 Vascular Endothelial Growth Factor C Human genes 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N ac1mix0p Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1.O([C@H]1[C@]2(OC)C=CC34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O QPMSXSBEVQLBIL-CZRHPSIPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl butane Natural products CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical compound [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L disodium;[4-chloro-3-[(3r,5s)-1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl]phenyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O1OC2([C@@H]3CC4C[C@H]2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC(OP([O-])([O-])=O)=CC=C1Cl UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N ethylsulfamic acid Chemical group CCNS(O)(=O)=O SIVVHUQWDOGLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003566 hemangioblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C=NC(N)=CC2=C1 VYCKDIRCVDCQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002646 long chain fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- HFDDMCYJQSACMD-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indazol-5-yl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NN=CC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 HFDDMCYJQSACMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMFUXHADICHSR-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 NGMFUXHADICHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLUPEMURKBHNPH-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl XLUPEMURKBHNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWKRTDZKYVAGQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-prop-1-ynylphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C#CC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 CQWKRTDZKYVAGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOJWMUGDPZTTJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-propylphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 YOOJWMUGDPZTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPUZDQPAAAEDA-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 YAPUZDQPAAAEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNLSLLUMBWNRTD-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl SNLSLLUMBWNRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGWJSHDCTXTCL-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 KUGWJSHDCTXTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQUVEUREYMWHT-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1Cl VLQUVEUREYMWHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGCKRLDYTZKNF-UHFFFAOYSA-N n-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)NCC=2C=CN=CC=2)=C1 COGCKRLDYTZKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KELDMPJEQWHEGD-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(C(F)(F)F)=CC(NC(=O)C=2C(=NC=CC=2)Cl)=C1 KELDMPJEQWHEGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJJRBKKWNXQKK-UHFFFAOYSA-N n-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 JYJJRBKKWNXQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 150000005480 nicotinamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N propylsulfamic acid Chemical compound CCCNS(O)(=O)=O HLIBNTOXKQCYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 108010005709 protein kinase C kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011949 solid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález sa týka použitia derivátov 2-aminonikotínamidu, a to samotných alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými inými farmaceutický aktívnymi zlúčeninami, na prípravu liečebného prostriedku na terapiu chorôb reagujúcich na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, najmä neoplastických ochorení, retinopatie alebo stareckej makulárnej degenerácie; ďalej metódy terapie takýchto chorôb, najmä u ľudí; a nových derivátov
2-aminonikotínamidu a spôsobu ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Je známe, že určité ochorenia sú spojené s deregulovanou angiogenézou, napríklad ochorenia spôsobené okulárnou neovaskularizáciou, ako sú retinopatia (vrátane diabetickej retinopatie) , starecká makulárna degenerácia, psoriáza, hemangioblast, hemangióm, endometrióza a najmä neoplázia, napríklad tzv. pevné tumory a „tekuté nádory (ako napríklad leukémia).
V strede systému regulujúceho rast a diferenciáciu vaskulárneho systému a jeho zložiek v priebehu embryonálneho vývoja ako aj pri normálnom raste, a vo veľkom množstve prípadov aj u patologických anomálií a chorôb, je podlá posledných poznatkov angiogénny faktor, známy ako „Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), pôvodne nazývaný „Vascular Permeability Factor (VPF), spolu s jeho bunkovými receptormi (pozri Breier, G. a spol., Trends in Celí Biology, 6, 454-456 (1996) a tam uvedené odkazy).
VEGF je dimérny disufidicky pripojený glykoproteín (46 kDa) produkovaný tak normálnymi bunkovými líniami, ako aj líniami nádorových buniek. Je to mitogén špecifický vzhľadom na endotelové bunky, ktorý sa vyznačuje angiogénnou aktivitou v pokusných systémoch in vivo (napríklad králičia rohovka), je chemotaktický vzhľadom na endotelové bunky a monocyty a indukuje plazminogénne aktivátory, v endotelových bunkách, ktoré sa potom zúčastňujú proteolytickej degradácie extracelulárnej matrice v priebehu tvorby kapilár. Je známych veľa izoforiem VEGF, ktoré sa vyznačujú porovnateľnou biologickou aktivitou, ale líšia sa v type buniek, ktoré ich sekretujú a vo svojej kapacite viazať heparín. Okrem toho existujú ďalšie členy VEGF rodiny, ako je „Placenta Growth Factor (PLGF) a VEGF-C. Receptory VEGF sú transmembránové receptorové tyrozínkinázy. Sú charakterizované extracelulárnou doménou so siedmimi doménami imunoglobulínového typu a intracelulárnou tyrozínkinázovou doménou. Sú známe rôzne typy receptorov VEGF, napríklad VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3.
Veľa ľudských nádorov, najmä gliómy a karcinómy, exprímuje vysoké hladiny VEGF a jeho receptorov. To viedlo k domnienke, že VEGF produkovaný nádorovými bunkami by mohol stimulovať rast krvných kapilár a proliferáciu nádorového endotelu parakrinným spôsobom, a tak by v dôsledku lepšieho prísunu krvi mohol urýchľovať rast nádoru. Zvýšená expresia VEGF by mohla vysvetliť výskyt mozgového edému u pacientov s gliómom. Priamy dôkaz roly VEGF ako faktora nádorovej angiogenézy in vivo sa získal štúdiami, v ktorých sa expresia alebo aktivita VEGF inhibovala. Dosiahlo sa to protilátkami inhibujúcimi VEGF aktivitu alebo dominantne negatívnymi VEGFR-2 mutantmi inhibujúcimi signálnu transdukciu alebo použitím techník s antimediátorovou VEGF RNA. Všetky prístupy viedli k zníženiu rastu bunkových línií gliómu alebo iných nádorových buniek in vivo v dôsledku potlačenej angiogenézy nádoru.
Angiogenéza sa považuje za nevyhnutnú podmienku pre nádory rastúce nad maximálny priemer približne 1 až 2 mm; pod touto hranicou môžu byť nádorové bunky zásobované kyslíkom a živinami jednoduchou difúziou. Rast každého nádoru bez ohľadu na jeho pôvod a príčinu tak po dosiahnutí určitej veľkosti závisí od angiogenézy.
Pri aktivite inhibítorov angiogenézy vzhľadom na nádory zohrávajú dôležitú úlohu tri základné mechanizmy:
1) inhibícia tvorby ciev, najmä kapilár, do avaskulárnych pokojových nádorov, čím nedochádza k žiadnemu rastu nádoru vďaka rovnováhe medzi apoptózou a proliferáciou;
2) prevencia migrácie nádorových buniek vďaka absencii toku krvi do nádoru a z neho;
3) inhibícia proliferácie endotelových buniek, čo zabraňuje efektu stimulácie parakrinného rastu do okolitého tkaniva vďaka pôsobeniu endotelových buniek, ktoré normálne lemujú cievy.
Teraz sa prekvapivo zistilo, že nikotínamidové deriváty všeobecného vzorca I opísané v ďalšej časti predloženého vynálezu, reprezentujú novú skupinu zlúčenín, ktoré majú výhodné farmakologické vlastnosti a inhibujú napríklad aktivitu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, rast nádorov a VEGF-dependentnú proliferáciu buniek a iné ochorenia, ktoré sa už uviedli alebo sa budú uvádzať v ďalšej časti opisu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I napríklad otvárajú neočakávaný nový terapeutický prístup najmä pre ochorenia, pri terapii a profylaxii ktorých má inhibícia angiogenézy a/alebo receptorovej tyrozínkinázy priaznivé účinky.
Vynález sa týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I
Podstata vynálezu
kde n je 1 až 6 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;
a jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
Všeobecné termíny použité v celom texte majú, ak sa neuvádza inak, v súvislosti s predloženým vynálezom nasledovné významy.
Názov „nižšia znamená skupinu obsahujúcu až 7 atómov (vrátane) uhlíka, najmä až 4 atómy (vrátane) uhlíka, pričom uvedené skupiny sú lineárne alebo rozvetvené, s jednoduchým alebo niekoľkonásobným rozvetvením.
V prípade, že sa pre zlúčeniny, soli a pod. použije plurál, znamená to, že sa tým myslí aj jednotlivá zlúčenina, sol a podobne.
Každý z asymetrických atómov uhlíka (napríklad v zlúčeninách všeobecného vzorca I, kde R alebo R' je nižšia alkylová skupina) môže byť prítomný v (R) —, (S)- alebo (RS)-konfigurácii, prednostne v (R)- alebo (S)-konfigurácii. Zlúčeniny tak môžu byť vo forme zmesí izomérov alebo ako čisté izoméry, prednostne ako enantiomérne čisté diastereoizoméry.
Predložený vynález sa vzťahuje aj na možné tautoméry zlúčenín všeobecného vzorca I.
X je prednostne pyridylová skupina alebo fenylová skupina, pričom je preferovaná 3-pyridylová alebo 4-pyridylová skupina.
V preferovanom variante vynálezu je substituent X substituovaný nižšou alkoxyskupinou.
V ďalšom velmi preferovanom variante vynálezu má substituent X subštruktúru X' (X'l kde Rx je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina.
Substituent R2 je prednostne fenylová skupina, ktorá je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkinylovou skupinou, atómom halogénu, prednostne atómom fluóru, a trifluórmetylovou skupinou; alebo cykloalkylová skupina, prednostne cyklohexylová skupina, substituovaná nižšou alkylovou skupinou, prednostne terc-butylovou skupinou.
R3 je prednostne atóm vodíka.
W je prednostne atóm kyslíka.
Celé číslo n je prednostne 1 alebo 2, obzvlášť 1.
Nižšia alkylová skupina je prednostne alkylová skupina obsahujúca od 1 až do 7 atómov uhlíka vrátane, výhodne od 1 do 5 atómov uhlíka vrátane, a je lineárna alebo rozvetvená; preferované nižšie alkylové skupiny sú pentylová skupina, ako je n-pentylová skupina, butylová skupina, ako je n-butylová, se/c-butylová, izobutylová alebo terc-butylová skupina, propylová skupina, ako je n-prcpylová alebo izopropylová skupina, etylová skupina alebo metylová skupina. Preferovaná nižšia alkylová skupina je metylová skupina, propylová skupina alebo terc-butylová skupina.
Nižšia acylová skupina je prednostne formylová skupina alebo acetylová skupina.
„Arylová skupina je aromatická skupina, ktorá sa viaže na molekulu väzbou vychádzajúcou z atómu uhlíka, ktorý je súčasťou aromatického kruhu. Preferovaná arylová skupina je aromatická skupina obsahujúca 6 až 14 atómov uhlíka, najmä fenylová skupina, naftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorenylová skupina alebo fenantrenylová skupina, a je nesubstituovaná alebo je substituovaná jedným až niekolkými, prednostne až tromi, najmä jedným alebo dvoma, substituentami, najmä zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej aminoskupiny alebo disubstituovanéj aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N,N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, ako najmä trifluórmetánsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2)z heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu, ako metyléndioxyskupiny. Arylová skupina je výhodne fenylová alebo naftylová skupina, pričom každá z týchto skupín je buď nesubstituovaná alebo je nezávisle substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zvolenými zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, najmä atóm fluóru, chlóru alebo brómu; hydroxyskupinu; hydroxyskupinu éterifikovanú nižšou alkylovou skupinou, -napríklad metylovou skupinou alebo halogén-niž8 šou alkylovou skupinou, napríklad trifluórmetylovou skupinou; nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú alebo propylovú skupinu; nižšiu alkinylovú skupinu, ako 1-propinylovú skupinu; esterifikovanú karboxylovú skupinu, najmä nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, napríklad metoxykarbonylovú, n-propoxykarbonylovú alebo izopropoxykarbonylovú skupinu; N-monosubstituovanú karbamoylovú skupinu, najmä karbamoylovú skupinu monosubstituovanú nižšou alkylovou skupinou, napríklad rnetylovou, n-propylovou alebo izopropylovou skupinou; substituovanú alkylovú skupinu, najmä nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metylovú alebo etylovú skupinu, ktorá je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, napríklad metoxykarbonylovou skupinou alebo etoxykarbonylovou skupinou; a halogén-nižšiu alkylovú skupinu, najvýhodnejšie trifluórmetylovú skupinu.
Arylovou skupinou vo forme fenylovej skupiny, ktorá je substituovaná (nižší alkylén)dioxyskupinou viazanou na dva susediace atómy uhlíka, ako je metyléndioxyskupina, je prednostne
3,4-metyléndioxyfenylová skupina.
Cykloalkylová skupina je výhodne cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo cykloheptylová skupina, a môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo niekolkými, najmä jedným alebo dvoma, substituentami zvolenými zo súboru, ktorý sa už definoval ako substituenty pre arylovú skupinu, prednostne nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, nižšou alkoxyskupinou, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alebo hydroxyskupinou.
Substituovaná alkylová skupina je alkylová skupina, tak ako sa už definovala, najmä nižšia alkylová skupina, prednostne metylová skupina, v ktorej môže byť prítomný jeden alebo niekolko, najmä až tri, substituenty zvolené najmä zo súboru pozostávajúceho z atómu halogénu, najmä atómu fluóru, z aminoskupiny, N-(nižší alkyl)sminoskupiny, N,N-di(nižší alkyl)aminoskupiny, N-(nižší alkanoyl)aminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny a fenyl-nižšej alkoxykarbonylovej skupiny. Najmä preferovaná je trifluórmetylová skupina.
Monosubstituovaná alebo disubstituovaná aminoskupina je najmä aminoskupina substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle od seba zvolenými zo súboru obsahujúceho nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina; hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, ako je 2-hydroxyetylová skupina; fenyl-nižšiu alkylovú skupinu; nižšiu alkanoylovú skupinu, ako je acetylová skupina; benzoylovú skupinu; substituovanú benzoylovú skupinu, v· ktorej je fenylové jadro najmä substituované jedným alebo niekolkými, prednostne jedným alebo dvoma, substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z nitroskupiny, aminoskupiny, atómu halogénu, N-(nižší alkyl)aminoskupiny, N,N-di(nižší alkyl)aminoskupiny, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny a karbamoylovej skupiny; a fenyl-nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, v ktorej je fenylové jadro nesubstituovaná alebo je najmä substituované jedným alebo niekoľkými, prednostne jedným alebo dvoma, substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z nitroskupiny, aminoskupiny, atómu halogénu, N-(nižší alkyl)aminoskupiny, N,N-di(nižší alkyl) aminoskupiny, hydroxyskupiny,' kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, nižšej alkoxykarbonylovej skupiny, nižšej alkanoylovej sktpiny a karbamoylovej skupiny; a je prednostne N-(nižší alkyl)aminoskupina, ako je N-metylaminoskupina, hydroxy (nižší alkyl)aminoskupina, ako je hydroxyetylaminoskupina, fenyl-(nižší alkyl)aminoskupina, ako je benzylaminoskupina, N,N-di(nižší alkyl)aminoskupina, N-(fenyl-nižší alkyl)-N-(nižší alkyl) aminoskupina, N,N-di-(nižší alkyl)fenylaminoskupina, nižší alkanoylaminoskupina, ako je acetylaminoskupina, alebo substituent zvolený zo súboru zahŕňajúceho benzoylaminoskupinu a fenyl-nižšiu alkcxykarbonylaminoskupinu, kde fenylové jadro je v každom prípade r.esubstituované alebo najmä substituované nitroskupinou alebo aminoskupinou, alebo aj atómom halogénu, amino10 skupinou, N-(nižší alkyl)aminoskupinou, N,N-di(nižší alkyl)aminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, karbamoylovou skupinou alebo aminokarbonylaminoskupinou.
Atóm halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, najmä atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Éterifikovaná hydroxyskupina je najmä alkyloxyskupina obsahujúca 8 až 20 atómov uhlíka, ako je n-decyloxyskupina, nižšia alkoxyskupina (preferovaná), ako je metoxyskupina, etoxyskupina, izopropyloxyskupina alebo n-pentyloxyskupina, fenyl-nižšia alkoxyskupina, ako je benzyloxyskupina alebo aj fenyloxyskupina, alebo ako alternatíva či navyše k alkyloxyskupine obsahujúcej 8 až 20 atómov uhlíka, ako je n-decyloxyskupina, halogén-nižšia alkyloxyskupina, ako je trifluórmetyloxyskupina alebo 1,1,2,2-tetrafluóretyloxyskupina.
Esterifikovaná hydroxylová skupina je najmä nižšia alkanoyloxyskupina, benzoyloxyskupina, nižšia alkoxykarbonyloxyskupina, ako je terc-butyloxykarbonyloxyskupina, alebo fenyl-nižšia al.kyloxykarbonyloxyskupina, ako je benzyloxykarbonyloxyskupina.
Esterifikovaná karboxylová skupina je najmä nižšia alkoxykarbonylová skupina, ako je terc-butyloxykarbonylová, izopropoxykarbonylová, metoxykarbonylová alebo etoxykarbonylová skupina, fenyl-nižšia alkoxykarbonylová skupina alebo fenyíoxykarbonylová skupina.
Alkanoylová skupina je najmä alkylkarbonylová skupina, obzvlášť nižšia alkanoylová skupina, napríklad acetylová skupina.
N-Monosubstituovaná alebo N,N-disubstituovaná karbamoylová skupina je najmä taká, ktorá je substituovaná jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, fenyl-nižšiu alkylovú skupinu a hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, a to na terminálnom atóme dusíka.
Alkylfenyltioskupina je najmä nižšia alkylfenyltioskupina.
Alkylfenylsulfonylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfonylová skupina.
Alkylfenylsulfinylová skupina je najmä nižšia alkylfenylsulfinylová skupina.
Monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín, je nesubstituovaná, monosubstituovaná alebo polysubstituovaná, znamená heterocyklický zvyšok, ktorý je nenasýtený na kruhu, ktorým sa heterocyklický substituent viaže na zvyšok molekuly všeobecného vzorca I, a je to výhodne kruh, kde prinajmenšom vo väzbovom kruhu, ale prípadne aj v akomkoľvek anelovanom kruhu, jeden alebo niekolko, prednostne 1 až 4, najmä 1 alebo 2, atómov uhlíka je nahradených heteroatómom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka alebo síry; pričom väzbový kruh má prednostne 5 až 12, najmä 5 až 7, atómov v kruhu; a môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými, najmä jedným alebo dvoma, substituentami zvolenými zo súboru, ktorý sa už definoval ako substituenty pre arylovú skupinu, najvýhodnejšie nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina, nižšou alkoxyskupinou, ako je metoxyskupina alebo etoxyskupina, alebo hydroxyskupinou; výhodne je monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina zvolená zo súboru obsahujúceho 2/í-pyrolylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, benzmidazolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, indazolylovú skupinu, purinylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyrimidinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, 4ŕí-chinolylovú skupinu, izochinolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, ftalazinylovú skupinu, naftyridinylovú skupinu, chinoxalinylovú skupinu, chinazolinylovú skupinu, ci12 nolinylovú skupinu, pteridinylovú skupinu, indolinylovú skupinu, 3/í-indolylovú skupinu, indolylovú skupinu, izoindolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, izoxazolylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, izotiazolylovú skupinu, triazolylovú skupinu, tetrazolylovú skupinu, furazanylovú skupinu a benzo[d]pyrazolylovú skupinu. Ešte viac preferovaná je monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá je zvolená zo súboru pozostávajúceho z pyrolylovej skupiny, benzimidazolylovej skupiny, ako je
1-benzimidazolylová skupina, indazolylovej skupiny, najmä 5-indazolylovej skupiny, pyridylovej skupiny, najmä 2-, 3- alebo 4-pyridylovej skupiny, izochinolylovej skupiny, najmä 3-izochinolylovej skupiny, chinolylovej skupiny, najmä 4-chinolylovej skupiny, indolylovej skupiny, najmä 3-indolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny alebo benzo[d] pyrazolylovej skupiny. V jednom z preferovaných variantov vynálezu je pyridylová skupina substituovaná hydroxyskupinou v orto-polohe vzhladom na atóm dusíka a teda existuje aspoň sčasti vo forme zodpovedajúceho tautoméru, ktorým je pyridín-(1#)2-ón.
Heterocyklylová skupina je najmä päťčlenný alebo šesťčlenný heterocyklický systém s 1 alebo 2 heteroatómami zvolenými zo súboru obsahujúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorý môže byť nenasýtený alebo úplne alebo čiastočne nasýtený, a je nesubstituovaný alebo je substituovaný najmä nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina; preferovaná je skupina zvolená zo súboru zahŕňajúceho 2-metylpyrimidin-4-ylovú skupinu, oxazol-5-ylovú skupinu, 2-metyl-l, 3-dioxolan-2-ylovú skupinu,1 lH-pyrazol-3-ylovú skupinu a l-metylpyrazol-3-ylovú skupinu.
Soli sú najmä farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I.
Takéto soli, napríklad adičné soli s kyselinami, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, sa tvoria zo zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich bázický atóm dusíka, najmä farmaceutický prijateľné soli. Vhodnými anorganickými kyselinami sú napríklad halogénové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, alebo kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodnými organickými kyselinami sú napríklad karboxylové kyseliny, fosfónové kyseliny, sulfónové kyseliny alebo sulfámové kyseliny, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina gíykolová, kyselina mliečna, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina korková, kyselina azelaínová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, aminokyseliny, ako je kyselina glutámová alebo asparágová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina metylmaleínová, kyselina cyklohexánkarboxylová, kyselina adamantánkarboxylová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina ftalová, kyselina fenyloctová, kyselina mandľová, kyselina škoricová, kyselina metánsulfónová alebo 'etánsulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina etán-1,2-disulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina 2-naftalénsulfónová, kyselina 1,5-naftaléndisulfónová, kyselina 2-,
3- alebo 4-metylbenzénsulfónová, kyselina metylsírová, kyselina etylsírová, kyselina dodecylsírová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina Ν-metyl-, N-etyl- alebo N-propylsulfámová, alebo iné organické protické kyseliny, ako je kyselina askorbová.
Ak zlúčenina obsahuje záporne nabité skupiny, ako je karboxylová skupina alebo sulfoskupina, môže tvoriť aj soli s bázami, napríklad kovové alebo amónne soli, ako sú soli alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo amóniové soli s amoniakom alebo vhodnými organickými amínmi, ako sú terciárne monoamíny, napríklad trietylamín alebo tris(2-hydroxyetyDamín, alebo heterocyklické bázy, napríklad N-etylpiperidín alebo N,N'-dimetylpiperazín.
Ak molekula zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahuje súčasne bázickú aj kyslú skupinu, potom táto zlúčenina môže tvoriť aj vnútorné soli.
Na účely izolácie alebo čistenia sa môžu použiť aj farmaceutický neprijateľné soli, napríklad pikráty alebo chloristany. Na liečebné účely sa používajú iba farmaceutický prijateľné soli volných zlúčenín (kde je to vhodné, vo forme farmaceutických prípravkov), a tieto sú preto preferované.
Vzhladom na úzky vzťah medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a vo forme ich solí, vrátane takých solí, ktoré sa môžu použiť ako medziprodukty, napríklad pri čistení alebo identifikácii nových zlúčenín, akákolvek zmienka o volných zlúčeninách v celom tomto texte sa týka aj zodpovedajúcich solí, ktoré sú práve tak vhodné a výhodné.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich N-oxidy sa vyznačujú cennými farmakologickými vlastnosťami, ako sa už uviedlo alebo ako sa bude uvádzať v ďalšej časti opisu.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako inhibítorov VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity sa môže ukázať nasledovným spôsobom.
Test inhibičnej aktivity vzhladom na VEGF-receptorovú tyrozínkinázu
Test sa uskutočňuje použitím Flt-1 VEGF-receptorovej tyrozínkinázy. Podrobný postup je nasledovný: Zmes 30 μΐ roztoku kinázy (10 ng kinázovej domény F1T-1; Shibuya a spol., Oncogene, 5, 519-524 (1990)) v 20 mM Tris-HCI, pH 7,5, 3 mM chloridu mangánantého (MnCl2) , 3 mM chloridu horečnatého (MgCl2), 10 μΜ vanadátu sodného, 025 mg/ml polyetylénglykolu (PEG) 20000, 1 mM ditiotreitolu a 3 μ9/ιη1 poly (Glu, Tyr) 4 : 1 (Sigma, Buchs, Švajčiarsko), 8 μΜ [33P]-ATP (0,2 μύί), 1 % dimetylsulf oxidu a 0 až 100 μΜ testovanej zlúčeniny sa inkubuje počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa potom ukončí prídavkom 10 μΐ 0,25 M etyléndiamíntetraacetátu (EDTA), pH 7. Použitím viackanálovej pipety (Lab Systems, USA) sa alikvót 20 μΐ aplikuje na polyvi15 nyldifluoridovú (PVDF) membránu Immobilon E (Millipore, USA) cez mikrofiltračné zariadenie s viacnásobným osadením filtrov Gibco-BRL a pripojí sa na vákuum. Po úplnom odstránení kvapaliny sa membrána premyje štyrikrát v kúpeli obsahujúcom 0,5 % kyseliny fosforečnej (H3PO4) a jedenkrát etanolom, inkubuje sa vždy počas 10 minút za trepania, potom sa umiestni do prístroja Hewlett Packard Top Count Manifold a po prídavku 10 μ! Microscint® (β-scintilačný koktail pre emitory β) sa zmeria rádioaktivita. Hodnoty IC50 sa stanovia lineárnou regresnou analýzou percentuálnych hodnôt pre inhibíciu každou zlúčeninou v troch koncentráciách (spravidla 0,01, 0,1 a 1 μτηοΐ) . Hodnoty IC50 nájdené pre zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pohybujú v rozsahu 1 až 1000 nM, prednostne v rozsahu 1 až 100 nM.
Protinádorový účinok zlúčenín podľa vynálezu sa môže stanoviť in vivo nasledovným spôsobom.
Stanovenie aktivity in vivo na modeli xenotransplantátu u nahých myší
Samice nahých myší BALB/c (vek 8 až 12 týždňov; Novartis Animal Farm, Sisseln, Švajčiarsko) sa chovajú v sterilných podmienkach za neobmedzeného prísunu vody a potravy. Nádory sa indukujú buď subkutánnou injekciou nádorových buniek (bunková línia napríklad Du 145 prostatického karcinómu (ATCC No. HTB 81; pozri Cancer Research, 37, 4049-4058 (1978)) alebo subkutánnou implantáciou nádorových fragmentov (približne 25 mg) do ľavého boku myši použitím trokarovej ihly so svetlosťou 13 a za anestézie Foranom® (Abbott, Švajčiarsko). Testovaná zlúčenina sa začne podávať, keď priemerný objem nádoru dosiahne 100 mm3. Rast nádoru sa meria dvakrát až trikrát týždenne a 24 hodín po poslednom ošetrení, a to stanovením dĺžky v smere dvoch kolmých osí. Objem nádoru sa vypočíta podľa publikovaných metód (pozri Evans a spol., Brit. J. Cancer, 45, 466-468 (1982)). Protinádorová účinnosť sa stanoví ako priemerný vzrast objemu nádoru u ošetrených zvierat delený priemerným vzrastom objemu nádoru u neošetrených zvierat (kontroly), a po vynásobení 100 sa vyjadrí ako T/C %. Regresia nádoru (v %) sa udá ako najmenší priemerný objem nádoru vo vzťahu k priemernému objemu nádoru na začiatku ošetrenia. Testovaná zlúčenina sa podáva denne žalúdočnou sondou.
Alternatívne sa rovnakým spôsobom môžu použiť aj iné bunkové línie, ako napríklad:
bunková línia adenokarcinómu prsníka MCF-7 (ATCC No. HTB 22; pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 51, 1409-1416 (1973) ); bunková línia adenokarcinómu prsníka MDA-MB 468 (ATCC No. HTB 132 (pozri aj In Vitro, 14, 911-915 (1978)); bunková línia adenokarcinómu prsníka MDA-MB 231 (ATCC No. HTB 26 (pozri aj J. Natl. Cancer Inst. (Bethesda), 53, 661-74 (1974));
bunková línia karcinómu hrubého čreva Colo 205 (ATCC No. CCL 222; pozri aj Cancer Res., 38, 1345-1355 (1978));
bunková línia karcinómu hrubého čreva HCT 116 (ATCC No. CCL 247; pozri aj Cancer Res., 41, 1751-1756 (1981));
bunková línia karcinómu prostaty DU 145 (ATCC No. HTB 81; pozri aj Cancer Res., 37, 4049-4058 (1978); a bunková línia karcinómu prostaty PC-3 (ATCC No. CRL 1435; pozri aj Cancer Res., 40, 524-534 (1980)).
Inhibícia autofosforylácie KDR-receptora indukovaná VEGF sa môže potvrdiť ďalším in vitro experimentom na bunkách: Transfekované bunky CHO, ktoré permanentne exprimujú ludský VEGF-receptor (KDR) , sa vysejú v kompletnom kultivačnom médiu s 10 % teľacieho fetálneho séra (FCS) v 6-jamkových kultivačných doštičkách a inkubujú sa pri teplote 37 °C v 5 % CO2, až kým sa nedosiahne 80 % konfluencia. Testované zlúčeniny sa potom zriedia kultivačným médiom (bez FCS s 0,1 % hovädzieho sérumalbumínu) a pridajú sa k bunkám (kontrolné vzorky obsahujú médium bez testovaných zlúčenín). Po 2 hodinách inkubácie pri teplote 37 ’C sa pridá rekombinantný VEGF (konečná koncentrácia VEGF je 20 ng/ml) . Zmes sa inkubuje pri teplote 37 °C počas ďalších 5 minút, potom sa bunky premyjú dvakrát ľadovým PBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok) a ihneď sa lyžuje v 100 μΐ lyzačného pufra na jamku. Lyzáty sa potom odstredia, aby sa odstránili bunkové jadrá, a koncentrácia proteínov sa stanoví použitím komerčného proteínového testu (BIORAD). Lyzáty sa potom môžu buď použiť okamžite alebo sa môžu v prípade potreby uchovávať pri teplote -20 ’C.
koncentrácia zlúčeniny, inhibície, sa definuje
Sendvičový ELISA test sa uskutočňuje s cieľom stanoviť fosforyláciu KDR-receptora: Monoklonálna protilátka proti KDR (napríklad Mab 1495.12.14; pripravená H. Towbinom) sa imobilizuje na čiernych ELISA doskách (OpriPlate™ HTRF-96, Packard). Dosky sa potom premyjú a voľná kapacita na väzbu proteínov sa vysýti 1 % BSA v PBS. Bunkové lyzáty (20 μg proteínu na jamku) sa potom na týchto doskách inkubujú cez noc pri teplote 4 ’C spolu s antifosfotyrozínovou protilátkou viazanou na alkalickú fosfatázu (PY20:AP; Transduction Laboratories). Dosky sa znovu premyjú a väzba antifosfotyrozínovej protilátky na zachytený fosforylovaný receptor sa potom deteguje použitím luminiscenčného AP substrátu („CDP-Star, ready to use, with Emerald II, TROPIX). Luminiscencia sa zmeria prístrojom Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count). Rozdiel medzi signálom pozitívnej kontroly (stimulovanej VEGF) a negatívnej kontroly (nestimulovanej VEGF) zodpovedá fosforylácii KDR-receptora' indukovanej VEGF (100 %). Aktivita testovaných zlúčenín sa vypočíta ako % inhibície fosforylácie KDR-receptora indukovanej VEGF, kde ktorá vyvolá polovicu ako ED5o (účinná dávka inhibíciu). Zlúčeniny všeobecného vzorca I v tomto teste sa vyznačujú hodnotami ED50 v rozsahu 0,25 nM až 1000 nM, najmä 0,25 až 250 nM.
maximálnej pre 50 %
Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid inhibuje v rôznom stupni aj iné tyrozínkinázy zúčastňujúce sa transdukcie signálov, ktoré sú sprostredkované trofickými faktormi, napríklad AbI-kinázu, kinázy z rodiny Src, najmä c-Src-kinázu, Lck a Fyn; rovnako kinázy z rodiny EGF, napríklad c-erbB2-kinázu (HER-2), c-erbB3-kinázu, c-erbB4-kinázu; „Insulin-like Growth Factor Receptor kinázu (IGF-l-kinázu) , najmä členy rodiny PDGF-. -receptorových tyrozínkináz, ako je PDGF-receptorová kináza, CSF-l-receptorová kináza, Kit-receptorová kináza a VEGF-receptorová kináza; ako aj serín-treonímkinázy; všetky tieto kinázy majú svoju úlohu pri regulácii rastu a premeny cicavčích buniek, vrátane ludských buniek.
Inhibícia c-erbB2-tyrozínkinázy (HER-2) sa môže merať napríklad rovnakým spôsobom, ako inhibícia EGF-R-proteínkinázy (pozri House a spol., Európ. J. Biochem., 140, 363-367 (1984)). Izolácia erbB2-kinázy a určenie jej aktivity sa môže uskutočniť známymi metódami (pozri T. Akiyama a spol., Science, 232, 1644 (1986)) .
Na základe uvedených štúdií sa zlúčenina všeobecného vzorca I vyznačuje terapeutickou účinnosťou najmä proti poruchám závislým od proteínkinázy, najmä proti proliferatívnym chorobám.
Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I proti bolesti sa môže ukázať použitím nasledovného modelu nocicepcie. V tomto modeli sa hyperalgézia spôsobená intraplanárnou injekciou kvasníc meria aplikáciou zvýšeného tlaku na nohu, až kým sa zviera hlasito neprejaví alebo nestiahne nohu z tlakovej dosky. Tento model je citlivý na COX inhibítory a ako pozitívna kontrola sa používa diclofenac v dávke 3 mg/kg.
Metóda: Zmeria sa základný tlak (2 hodiny pred ošetrením) potrebný na vyvolanie hlasitého prejavu alebo odtiahnutia labky u samcov potkanov kmeňa Dawley (s hmotnosťou približne 180 g, Iffa
Credo, Francúzsko) a potom sa do zadnej labky intraplanárne in19 jikuje 100 μΐ 20 % vodnej suspenzie kvasníc. Po 2 hodinách (časový bod 0 hodín) sa potkanom podá orálne testovaná zlúčenina (3, 10 alebo 30 mg/kg), diclofenac (3 mg/kg) alebo vehikulum (solný roztok) a tlakový test sa opakuje 1 a 2 hodiny po podaní. Použije sa štandardný prístroj, ktorý dodáva firma Ugo Basile (Taliansko). Tlak potrebný v týchto časových bodoch na hlasitý prejav alebo odtiahnutie labky u zvierat, ktorým sa podala testovaná zlúčenina, sa porovná s tlakom u zvierat, ktorým sa podalo vehikulum.
Na základe týchto štúdií sa prekvapivo zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú vhodné na liečbu bolesti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich N-oxidy podlá vynálezu sa vyznačujú terapeutickým účinkom aj proti iným poruchám závislým cd proteínkinázy, najmä proti proliferatívnym ochoreniam.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory aktivity VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, tieto zlúčeniny primárne inhibujú rast ciev a sú teda účinné napríklad proti chorobám spôsobeným neovaskularizáciou, najmä retinopatiám, ako je 'diabetická retinopatia alebo starecká makulárna degenerácia, psoriáze, hemangioblastómu, ako je hemangióm, proliferatívnym poruchám mezangiálnych buniek, ako sú chronické alebo akútne renálne ochorenia, napríklad diabetickej nefropatie, malígnej nefroskleróze, trombotickým mikroangiopatickým syndrómom alebo odmietnutia transplantátov, alebo najmä proti mezangioproliferatívnej glomerulonefritíde, hemolyticko-uremickému syndrómu, diabetickej nefropatii, hypertenznej nefroskleróze, aterómu, arteriálnej restenóze, autoimúnnym ochoreniam, diabetu, endometrióze, chronickej astme, a najmä proti neoplastickým chorobám (pevným tumorom, ale aj leukémiám a iným „tekutým nádorom, najmä takým, ktoré exprimujú c-kit, KDR, flt-1 alebo Flt-3), ako sú najmä rakovina prsníka, rakovina hrubého čreva, rakovina pľúc (najmä malobunkový karcinóm pľúc), rakovina prostaty alebo Kaposiho sarkóm. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (alebo ich N-oxidy) inhibujú rast nádorov a sú najmä vhodné na prevenciu metá20 statického rozšírenia nádorov a rastu mikrometastáz.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže podávať samotná alebo v kombinácii s jednou alebo niekoľkými inými liečebnými látkami, pričom možná kombinačná terapia môže mať formu fixných kombinácií alebo sa zlúčenina podľa vynálezu a jedna alebo niekoľko iných liečebných látok môže podávať striedavo alebo nezávisle od seba, alebo sa kombinuje podanie fixných kombinácií a podanie jednej alebo niekoľkých iných účinných látok. Okrem toho alebo navyše, zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže podávať najmä na liečbu nádorov v kombinácii s chemoterapiou, rádioterapiou, imunoterapiou, chirurgickým zákrokom,' alebo v kombinácii s nimi. Rovnako je možná aj dlhodobá terapia, ako je adjuvantná terapia v súvislosti s inými liečebnými stratégiami, ako sa už opísalo. Iné možné použitia sú terapie s cieľom udržať stav pacienta po regresii nádoru, alebo dokonca chemopreventívna terapia, napríklad u rizikových pacientov.
Terapeutickými činidlami pre možnú kombináciu sú najmä jedna alebo niekolko cytostatických alebo cytotoxických zlúčenín, napríklad chemoterapeutické činidlo alebo niekolko takých činidiel zvolených zo súboru obsahujúceho inhibítor biosyntézy polyamínov, inhibítor proteínkinázy, najmä serín-treonín-proteínkinázy, ako je proteínkináza C, alebo tyrozín-proteínkinázy, ako je tyrozínkináza receptora epidermálneho rastového faktora, cytokín, regulátor negatívneho rastu, ako je TGF-β alebo IFN-β, inhibítor aromatázy, klasické cytostatikum, a inhibítor interakcie SH2 domény s fosforylovaným proteínom.
Zlúčenina podľa vynálezu je vhodná nie len na (profylaktické a najmä terapeutické) ošetrenie ľudí, ale aj na liečbu iných teplokrvných zvierat, napríklad komerčne užitočných zvierat, napríklad hlodavcov, ako sú myši, králiky alebo potkany, alebo morčatá. Takáto zlúčenina sa môže použiť aj ako referenčný štandard v už opísaných testovacích systémoch s cielom porovnať ju s inými zlúčeninami.
Vynález sa vo všeobecnosti vzťahuje aj na použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich N-oxidov na inhibiciu VEGF-receptorovej tyrozínovej aktivity, buď in vitro alebo in vivo.
Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid sa môže použiť aj na diagnostické účely, napríklad u nádorov, ktoré sa získali z teplokrvných živočíšnych „hostiteľov, najmä ludí, a implantovali sa myšiam, aby sa zistilo, či sa ich rast zmenší po podaní takejto zlúčeniny, aby sa študovala ich citlivosť na uvedenú zlúčeninu a tým sa zlepšilo hľadanie a určenie možných metód terapie nádorových ochorení v pôvodnom hostiteľovi.
V skupinách preferovaných zlúčenín všeobecného vzorca I a ich N-oxidov uvedených v ďalšej časti opisu sú už uvedené všeobecné definície substituentov nahradené konkrétnejšími definíciami alebo najmä definíciami charakterizovanými ako preferované.
Vynález sa týka najmä použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 6 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom tieto skupiny v každom jednotlivom prípade sú nesubstituované alebo sú substituované až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N,N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom tieto skupiny v každom jednotlivom prípade sú nesubstituovaná alebo sú substituované až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej sku23 piny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N,N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulf onylove j skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; ' alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
Viac preferované je použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm Síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[d]tiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá 'je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
Jeden z preferovaných variantov vynálezu sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1 alebo 2;
W je atóm kyslíka;
R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubsti25 tuovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;
alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na použitie na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity .
Vynález sa najmä týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, pričom týmto ochorením je neoplastické ochorenie.
V inom preferovanom variante sa vynález týka použitia zlúčeniny všeobecného, vzorca I alebo jej N-oxidu alebo jej tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, pričom týmto ochorením je retinopatia alebo starecká makulárna degenerácia.
Predložený vynález ďalej poskytuje metódu terapie ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity vyznačujúcu sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I, kde substituenty a symboly sa už definovali, alebo jej N-oxid alebo jej farmaceutický prijatelná sol, podá teplokrvnému živočíchovi, a to v množstve vyžadujúcom na takúto terapiu.
Vynález sa ďalej týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 6 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;
a ich N-oxidov alebo prípadných tautomérov;
a farmaceutický prijateľných solí takýchto zlúčenín, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
I
Vo viac preferovanom variante sa vynález týka ' zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 6 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1
R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanéj alebo esterifikovanéj hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanéj karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo
N, N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny {—B(OH)2) , heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanéj alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanéj alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanéj karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N, N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej ha susediace atómy uhlíka · v kruhu;
alebo ich N-oxidov alebo prípadných tautomérov;
alebo farmaceutický prijateľných solí takýchto zlúčenín;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
Preferované sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 3 vrátane;
W je atóm kyslíka alebo atóm síry;
R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;
R‘ je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[d]tiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo ich N-oxidy alebo možné tautoméry;
alebo farmaceutický prijateľné soli takýchto zlúčenín;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
Obzvlášť preferovaná je zlúčenina všeobecného vzorca I, kde n je 1 alebo 2;
W je atóm kyslíka;
R1 a R3 sú atómy vodíka;
R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;
R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;
X je fenylová skupina, pyrídylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;
alebo farmaceutický prijateľná sol takejto zlúčeniny;
s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
V uvedenej definícii substituenta R2 formulácia „kde každý o
substituent R môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu znamená substituent R2, v ktorom substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z nižšej alkylovej, nižšej alkenylovej alebo nižšej alkinylovej skupiny na uvedených skupinách (cyklohexylovej, fenylovej, indazolylovej atď.) môžu byť prípadne samotné substituované atómom halogénu. Definícia preto zahŕňa medzi inými aj substituenty R2 ako je (trifluórmetyl)fenylová skupina alebo bis-(trifluórmetyl)fenylová skupina.
Vysoko preferované sú nasledovné zlúčeniny:
2-[2-(4-pyridýl)etyl]amino-W- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-W- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(2-mety1-4-pyridýl)metyl]amino-W- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-W- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N- [3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (4-py t idýl) metyl ] amino-ΔΖ- [5-fluór-3 - (trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-W- (trans-4-terc-buty1cyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-N- (4-n-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-W- (4-n-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (4-pyridyl)metyl] amino-AZ- (4-n-pentylfenyl) -3-pyridínkarboxamid, l
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-N- [4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N- (5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridýl)metyl]amino-N- (3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-6(1/í)-on-3-y1)metyl]amino-N- [3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej sú vysoko preferované nasledovné zlúčeniny:
2-(fenylmetylamino)-M- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid-hydrochlorid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- [4-bróm-3-(tri fluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- [2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- [2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- (cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (ľoxido-4-pyridyl) metylamino] -N- [3- (trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid,
2-{[3-(N-metylkraboxamido)fenyl]metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl·) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(l-metylpyridin-2(1H) -οη-5-yl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluór33 metyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- [4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-((pyridin-2(IH)-οη-5-yl)metyl]amino-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (17í) -οη-5-yl)metyl] amino-N- [3 - (trif luórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (3-hydroxyfenyl)metyl] amino-N- [3-,(trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-W-[4-bróm-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (líí) -on-5-y 1) metyl ] amino-N- [2-f luór-3- (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (lŕŕ) -οη-5-yl) metyl ] amino-N- [2-metyl-3- (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (líí) -οη-5-yl) metyl ] amino-N- [ 4-propyl-3 - (trif luórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-[4-n-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(5-tiazolyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-hydroxyfenyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N- (benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-N-(3-izochinolyl)-3-pyridín34 karboxamid,
2-[(β-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-W- (benzo[d]pyrazol-5-y1)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-W-(3-izochinolyl) -3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (IH) -on-5-yl) metyl] amino-N- (benzo [d] pyrazol-5-yl) -3-pyridínkarboxamid,
2- [ (pyridin-2 (líí) -οη-5-yl) metyl] amino-N- (cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,
2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-N- [4-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-W-[4-etyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2-[(pyridin-2 (1 H) -on-5-yl)metyl]amino-W-[3,4-bis(trifluórmeryl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
2- [ (l-metylpyridin-2 (IH) -οη-5-yl)metylamino] -N- [3,4-bis (trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a ich farmaceutický prijatelné soli.
Zlúčenina podlá vynálezu sa môže pripraviť postupmi, ktoré sú známe, aj keď sa doteraz neuplatnili pre nové zlúčeniny podlá predloženého vynálezu, najmä postupom, ktorý sa vyznačuje tým, že na syntézu zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde substituenty a symboly R1, R2, R3, R, R', X, W a n sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, pyridínový derivát všeobecného vzorca II
kde W, R1 a R2 majú rovnaký význam ako bol definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a Y je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, sa podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca III
R3—NH—(CRR')n—X (III) kde n, R, R', R3 a X sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, prípadne v prítomnosti bázy a vhodného katalyzátora, ako je med’ná zlúčenina, prípadne v inertnom rozpúšťadle;
pričom uvedené východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a I,II môžu mať podlá potreby funkčné skupiny v chránenej forme, a/alebo môžu byť vo forme solí, ak je prítomná skupina schopná tvoriť sol a reakcia vo forme soli je možná;
odstránia sa všetky možné ochranné skupiny v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca I;
a ak je to potrebné, získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid, voľná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na sol, získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú sol, a/alebo sa získaná zmes izomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I rozdelí na individuálne izoméry.
Ak v zlúčenine podľa vynálezu substituent R' pripojený na atóm uhlíka viazaný na mostíkový atóm dusíka je atóm vodíka, môže sa táto zlúčenina alternatívne pripraviť postupom, v ktorom aminopyridín všeobecného vzorca IV
kde R1 a R2 sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa podrobí reakcii s karbonylovou zlúčeninou všeobecného vzorca V
X—(CRR' ) n-]_—CR=O (V) kde X, n, R a R' sa už definovali pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, v prítomnosti redukčného činidla.
•Karbonylová zlúčenina všeobecného vzorca V môže byť prítomná aj vo forme reaktívneho derivátu; dáva sa však prednosť voľnému aldehydu alebo ketónu. Reaktívnymi derivátmi zlúčenín všeobecného vzorca V sú napríklad zodpovedajúce bisulfitové adukty alebo najmä hemiacetály, acetály, hemiketály alebo ketály zlúčenín všeobecného vzorca V s alkoholmi, napríklad s nižšími alkanolmi; alebo tioacetály alebo tioketály zlúčenín všeobecného vzorca V s merkaptanmi, napríklad s nižšími alkánsulfidmi.
Redukčná alkylácia sa výhodne uskutočňuje hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora, najmä vzácneho kovu, ako je platina alebo najmä paládium, ktorý je výhodne viazaný na nosný materiál, ako je uhlík, alebo katalyzátora z ťažkého kovu, ako je Raneyov nikel, pri atmosférickom tlaku alebo pri tlaku 0,1 až 10 megapascalov (MPa), alebo redukciou komplexnými hydridmi, ako sú borohydridy, najmä kyanoborohydridy alkalických kovov, napríklad kyanoborohydrid sodný, v prítomnosti vhodnej kyseliny, výhodne relatívne slabých kyselín, ako sú nižšie alkánkarboxylové kyseliny, najmä kyselina octová, alebo sulfónové kyseliny, ako je kyselina p-toluénsulfónová; a to v bežných rozpúšťadlách, napríklad alkoholoch, ako je metanol alebo etanol, alebo éteroch, napríklad cyklických éteroch, ako je tetrahydrofurán, v prítomnosti vody alebo bez nej.
Podrobný opis postupu
V nasledovnom opise prípravy majú substituenty a symboly R1, R2, R3, R, R', X, W a n význam definovaný pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, ak sa neuvádza inak.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II a III sa výhodne uskutočňuje v polárnom rozpúšťadle, napríklad v alkoholoch, ako je napríklad etanol, izopropanol, butanol alebo 3-etyl-3-pentanol, v dimetylacetamide, dimetylformamide alebo N-metylpyrolidóne, a výhodne v atmosfére inertného plynu, ako je napríklad dusík alebo argón. Báza použitá pri reakcii môže byť zvolená z bežných báz, ako je uhličitan draselný, uhličitan cézny, alebo z organických báz, ako je terciárny amín, napríklad etyldiizopropylamín, alebo aromatický amín, napríklad pyridín, alebo sa reakcia uskutoční v prítomnosti nadbytku činidla všeobecného vzorca III. Dobré výsledky sa dosiahli s uhličitanom draselným. Reakcia je katalyzovaná katalyzátormi na báze iónov medi alebo solí niklu. Ako katalyzátor je preferovaný oxid meďný alebo jodid meďný. Čas trvania reakcie je výhodne 0,5 až 24 hodín, napríklad 120 minút, pri teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou varu rozpúšťadla. Ak sa použije ako reakčné rozpúšťadlo dimetylformamid, výhodná teplota je napríklad v rozsahu od 80 °C až do teploty varu rozpúšťadla.
Ochranné skupiny
Ak je v zlúčenine všeobecného vzorca II, III a/alebo IV prítomná jedna alebo niekoľko iných funkčných skupín, napríklad karboxylová skupina, hydroxyskupina, aminoskupina alebo merkaptoskupina, je potrebné ich chránenie, pretože sa nemajú zúčastniť reakcie. Ochrannými skupinami sú také skupiny, aké sa zvyčajne používajú pri syntéze peptidových zlúčenín, cefalosporínov a penicilínov, ako aj derivátov nukleových kyselín a cukrov.
Ochranné skupiny môžu byť už prítomné v molekulách prekurzorov a mali by chrániť uvedené funkčné skupiny pred nežiaducimi sekundárnymi reakciami, ako je acylácia, éterifikácia, esterifikácia, oxidácia, solvolýza a pod. Pre ochranné skupiny jé charakteristické, že sa lahko odštepujú, t. j. odštepujú sa bez nežiaducich sekundárnych reakcií; typicky sa odštepujú solvolýzou, redukciou, fotolýzou alebo aj enzymaticky, napríklad použitím podmienok analogickým fyziologickým podmienkam, a nie sú prítomné v konečných produktoch. Odborníkovi je známe alebo si môže lahko zistiť, aké ochranné skupiny sú vhodné pri reakciách, ktoré sa už uviedli alebo ktoré sa uvedú v ďalšej časti opisu.
Ochrana uvedených funkčných skupín takýmito ochrannými skupinami, ochranné skupiny ako také a metódy ich odstránenia sa opisujú napríklad v štandardných publikáciách, ako je J. F. W. Mc Omie, „Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, London and New York 1973; T. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York 1981; „The Peptides, Vol. 3 (E. Gross a J. Meienhofer Eds.), Academic Press, London and New York 1981; „Methoden der organischen Chemie, Houben-Weyl, 4th Ed., Vol. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974; H.-D. Jakubke a H. Jescheit, „Aminosäuren, Peptide, Proteine, Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach and Basel 1982; a J. Lehmann, „Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Deriváte, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
V jednom uskutočnení vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca I obsahujúca 2-metoxypyridylovú skupinu prevedie na zlúčeninu I obsahujúcu 2-hydroxypyridylovú skupinu reakciou s trimetylsilyljodidom počas približne 20 až 35 hodín pri teplote medzi 45 a 70 °C vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v halogenovanom alkáne, ako je chloroform, prípadne následnou reakciou s metanolom.
Dodatočné kroky prípravy
V dodatočných krokoch uskutočňovaných podľa potreby funkčné skupiny, ktoré by sa nemali zúčastňovať reakcie, môžu byť prítomné vo východiskových zlúčeninách v nechránenej forme alebo môžu byť chránené napríklad jednou alebo niekoľkými ochrannými skupinami, ktoré sa už uviedli v oddieli „Ochranné skupiny. Ochranné skupiny sa potom úplne alebo čiastočne odstránia použitím niektorých z metód, ktoré sa uviedli v tomto oddieli.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca obsahujúcich skupinu schopnú tvoriť sol sa môžu pripraviť známym spôsobom. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I sa tak môžu získať reakciou s kyselinou alebo s vhodným aniónovým meničom. Sol s dvoma molekulami kyseliny (napríklad dihalogenid zlúčeniny všeobecného vzorca I) sa takisto môže premeniť na soľ obsahujúcu jednu molekulu kyseliny na molekulu zlúčeniny (napríklad na monohalogenid); môže sa to dosiahnuť roztavením alebo napríklad zohrievaním zlúčeniny v tuhom stave vo vysoko vákuu na vyššiu teplotu, napríklad 130 až 170 °C, pričom sa odštiepi jedna molekula kyseliny na molekulu zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zo solí sa zvyčajne môžu' získať voľné zlúčeniny, napríklad pôsobením bázických činidiel, ako sú uhličitany alkalických kovov, hydrogenuhličitany alkalických kovov alebo hydroxidy alkalických kovov, typicky uhličitan draselný alebo hydroxid sodný.
Stereoizomérne zmesi, napríklad zmesi diastereoizomérov, sa môžu separovať na zodpovedajúce izoméry známym spôsobom, pričom sa použijú vhodné deliace metódy. Diastereoizomérne zmesi sa môžu napríklad rozdeliť na individuálne diastereoizoméry frakčnou kryštalizáciou, podobne. Toto východiskovej rozdelovacou extrakciou a uskutočňovať buď v štádiu štádiu samotnej zlúčeniny chromatografiou, delenie sa môže látky alebo v všeobecného vzorca I. Enantioméry sa môžu separovať tvorbou diastereoizomérnych solí, napríklad tvorbou solí s enantiomérne čistou chirálnou kyselinou, alebo chromatografiou, napríklad pomocou HPLC na chromatografických substrátoch s chirálnymi ligandmi.
Zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde W je atóm kyslíka, sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, v ktorej W je atóm síry, napríklad použitím vhodnej zlúčeniny síry, najmä reakciou s Lawessonovým činidlom, (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-2,4-ditioxo-1,2,3,4-ditiafosfetán) v halogenovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán, alebo v aprotickom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, pri teplotách približne 30 °C až teplota varu rozpúšťadla .
Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, sa môže previesť na zodpovedajúcu zlúčeninu, kde R1 je nižšia alkylová skupina, napríklad reakciou s nižším diazoalkánom, najmä diazometánom, v inertnom rozpúšťadle, výhodne v prítomnosti katalyzátora na báze vzácneho kovu, najmä v dispergovanej forme, napríklad medi alebo soli vzácneho kovu, napríklad chloridu meďného alebo síranu meďnatého. Možná je aj reakcia s nižšími alkylhalogenidmi alebo s inými nižšími alkánmi nesúcimi odstupujúcu skupinu, napríklad s nižšími alkanolmi esterifikovanými silnou organickou sulfónovou kyselinou, ako je nižšia alkánsulfónová kyselina (prípadne substituovaná atómom halogénu, ako je atóm fluóru), aromatická sulfónová kyselina, napríklad nesubstituovaná alebo substituovaná benzénsulfónová kyselina, v ktorej substituenty sú prednostne zvolené zo súboru zahŕňajúceho nižšiu alkylovú skupinu, ako je metylová skupina, atóm halogénu, ako je atóm brómu, a/alebo nitroskupinu, napríklad esterifikovanými kyselinou metánsulfónovou, kyselinou trimetánsulfónovou alebo kyselinou p-toluénsulfónovou. Alkylácia sa uskutočňuje najmä vo vodnom roztoku a/alebo v prítomnosti polárnych rozpúšťadiel, typicky alkoholov, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu alebo etylénglykolu, éterov, typicky dioxánu, amidov, typicky dimetylformamidu, alebo fenolov, typicky fenolu, ale aj v nevodných podmienkach, použitím nepolárnych rozpúšťadiel, typicky benzénu a toluénu, alebo v emulziách benzén/voda. V prípade potreby sa pracuje v prítomnosti kyslých alebo bázických katalyzátorov, napríklad lúhov, typicky roztoku hydroxidu sodného, alebo v prítomnosti tuhých katalyzátorov, typicky oxidu hlinitého, impregnovaných hydrazínom, v éteroch, napríklad v dietyléteri, vo všeobecnosti pri teplotách približne od teploty 0 °C až do teploty varu zodpovedajúcej reakčnej zmesi, výhodne medzi teplotou 20 °C a teplotou varu, v prípade nutnosti pri zvýšenom tlaku, napríklad v zatavenej trubici, pričom je možná aj teplota vyššia než je teplota varu, a/alebo v atmosfére inertného plynu, typicky dusíka alebo argónu.
Je potrebné zdôrazniť, že analogicky s premenami uvedenými v tomto oddieli, sa môžu uskutočňovať reakcie na úrovni príslušných medziproduktov.
Všeobecné podmienky prípravy
Všetky kroky uvedených postupov sa môžu uskutočňovať použitím známych reakčných podmienok, prednostne použitím podmienok, ktoré sa špeciálne uviedli, v neprítomnosti alebo zvyčajne v prítomnosti rozpúšťadiel alebo· riedidiel, najmä takých, ktoré sú inertné vzhladom na použité činidlá a sú schopné rozpúšťať ich, v neprítomnosti alebo v prítomnosti katalyzátorov, kondenzačných alebo neutralizačných činidiel, napríklad iónomeničov, typicky katexov, napríklad v H+-forme, v závislosti od typu reakcie a/alebo reaktantov, pri zníženej, laboratórnej alebo zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu od teploty -100 °C do približne 190 °C, prednostne od teploty približne -80 °C do približne 150 °C, napríklad pri teplote od -80 do -60 °C, pri laboratórnej teplote, pri teplote od -20 do 40 °C alebo pri teplote varu použitého rozpúšťadla, pri atmosférickom tlaku alebo kde je to vhodné, v uzavretej nádobe pod tlakom, a/alebo v atmosfére inertného plynu, napríklad argónu alebo dusíku.
Všetky východiskové zlúčeniny alebo medziprodukty môžu byť vo forme solí, ak obsahujú skupiny schopné tvorby solí. Soli mô42 žu byť prítomné aj v priebehu reakcií takýchto zlúčenín za predpokladu, že sa tým reakcia nenaruší.
Vo všetkých reakčných stupňoch sa prípadne vzniknuté izomérne zmesi môžu separovať na individuálne izoméry, napríklad na diastereoizoméry alebo enantioméry, alebo na akékoľvek zmesi izomérov, napríklad racemáty alebo diastereoizomérne zmesi, typicky ako sa opisuje v oddieli „Dodatočné kroky prípravy.
V istých prípadoch, typicky pri hydrogenačných pochodoch, sa dá dosiahnuť stereoselektívny priebeh reakcie, čo napríklad umožňuje ľahšiu izoláciu individuálnych izomérov.
Rozpúšťadlá vhodné pre danú reakciu sú napríklad voda, estery, ako sú nižší alkyl-nižšie alkanoáty, napríklad etylacetát, étery, ako sú alifatické étery, napríklad dietyléter, alebo cyklické étery, napríklad tetrahydrofurán, kvapalné aromatické uhlovodíky, ako je benzén alebo toluén, alkoholy, ako je metanol, etanol alebo 1- alebo 2-propanol, nitrily, ako je acetonitril, halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, amidy kyselín, ako je dimetylformamid, bázy, ako sú heterocyklické dusíkaté bázy, napríklad pyridín, karboxylové kyseliny, ako sú nižšie alkánkarboxylové kyseliny, napríklad kyselina octová, anhydridy karboxylových kyselín, ako sú anhydridy nižších ' alkánových kyselín, napríklad acetanhydrid, cyklické, lineárne alebo rozvetvené uhlovodíky, ako je cyklohexán, hexán alebo izopentán, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, napríklad vodné roztoky, ak sa v opise postupu neuvádza inak. Takéto zmesi rozpúšťadiel sa môžu použiť aj pri spracovaní, napríklad pri chromatografii alebo rozdeľovaní.
Vynález sa týka aj takých foriem postupu, kde sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa dá získať v akomkoľvek stupni ako medziprodukt, a uskutočnia sa zvyšné kroky, alebo kde sa postup zastaví v akomkoľvek stupni, alebo kde sa pripraví použitím daných reakčných podmienok východiskový materiál, alebo kde sa použije uvedený východiskový materiál vo forme reaktívneho derivátu alebo soli, alebo kde sa pripraví zlúčenina, ktorá sa dá získať po43 stupom podlá vynálezu a uvedená zlúčenina sa spracuje in situ. V preferovanom variante vynálezu sa vychádza z takých východiskových zlúčenín, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré sa už opísali ako preferované, najmä preferované, obzvlášť preferované alebo nadovšetko preferované.
V preferovanom variante vynálezu sa zlúčenina všeobecného vzorca I pripraví podľa postupov a krokov opísaných v príkladoch uskutočnenia alebo analogicky s nimi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, vrátane ich solí, sa môžu získať aj vo forme hydrátov, alebo ich kryštály môžu obsahovať napríklad rozpúšťadlo použité pri kryštalizácii (ako solváty).
Farmaceutické prípravky, metódy a použitie
Predložený vynález sa ďalej týka metódy terapie neoplastických ochorení, ktoré reagujú na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, vyznačujúcej sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ, pričom substituenty a symboly majú rovnaký význam, ako sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podá teplokrvnému živočíchovi, ktorý takúto terapiu potrebuje, v množstve účinnom proti uvedenému ochoreniu.
Ďalší variant vynálezu sa týka metódy terapie retinopatie alebo stareckej rr.akulárnej degenerácie, vyznačujúcej sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid alebo farmaceutický prijateľná soľ, pričom substituenty a symboly majú rovnaký význam, akc sa už definovalo pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, podá teplokrvnému živočíchovi, ktorý takúto terapiu potrebuje, v množstve' účinnom proti uvedeným ochoreniam.
Predložený vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid, ktoré, sa môžu použiť najmä na terapiu uvedených chorôb. Obzvlášť preferované na podanie teplokrvným živo44 číchom, najmä ľuďom, sú kompozície na enterálnu aplikáciu, ako je nazálna, bukálna, rektálna alebo najmä orálna aplikácia, a na parenterálnu aplikáciu, ako je intravenózna, intramuskulárna alebo subkutánna aplikácia. Kompozície obsahujú aktívnu zložku samotnú, alebo výhodne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom. Dávkovanie aktívnej zložky závisí od druhu liečenej choroby, od pacienta, jeho veku, hmotnosti a individuálneho stavu, od individuálnych farmakokinetických údajov a od spôsobu podania.
Predložený vynález sa týka najmä farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I, jej tautomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú sol, alebo hydrát alebo solvát, a prinajmenšom jeden farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií na použitie v metóde profylaktického, alebo najmä terapeutického, prístupu k ľudskému alebo zvieraciemu telu, spôsobu ich prípravy (najmä vo forme kompozícií na liečbu nádorov) a metódy terapie nádorových ochorení, najmä tých, ktoré sa už uviedli.
Vynález sa týka aj postupov a použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich N-oxidov na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich ako aktívne zložky (aktívne prísady) zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich N-oxidy.
Preferovaný variant vynálezu zahŕňa farmaceutický prípravok, ktorý je vhodný na podanie teplokrvnému živočíchovi, najmä človeku alebo komerčne užitočnému cicavcovi, trpiacemu Chorobou reagujúcou na inhibíciu angiogenézy alebo VEGF-receptorovej tyrozínkinázy, napríklad psoriázy alebo najmä neoplastickej choroby, a ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej N-oxidu alebo farmaceutický prijateľnej soli, ak obsahuje skupiny schopné tvorby soli, s cieľom inhibovať angiogenézu alebo VEGF-receptorovú tyrozínkinázu, a to spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Podobne je preferovaná farmaceutická kompozícia na profyla45 xiu alebo najmä terapiu neoplastických alebo iných proliferatívnych ochorení u teplokrvných živočíchov, najmä u človeka alebo komerčne užitočného cicavca, ktorý takúto terapiu potrebuje, najmä takého, ktorý trpí uvedeným ochorením, pričom táto kompozícia obsahuje ako aktívnu zložku novú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid, a to v množstve, ktoré je profylaktický a najmä terapeuticky účinné proti uvedeným chorobám.
Farmaceutické kompozície obsahujú 1 % až približne 95 % aktívnej zložky, pričom jednorázové aplikačné formy obsahujú výhodne približne 20 % až 90 % aktívnej zložky, a formy, ktoré nie sú jednorázového typu, obsahujú výhodne približne 5 % až 20 % aktívnej zložky. Aplikačnými formami sú napríklad potiahnuté alebo nepotiahnuté tablety, ampule, fiolky, čapíky alebo tobolky. Ďalšími formami sú napríklad masti, krémy, pasty, peny, tinktúry, tyčinky na pery, kvapky, spreje, disperzie atď. Príkladom môžu byť tobolky s obsahom približne 0,05 g až 1,0 g aktívnej zložky.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu sa pripravia známym spôsobom, napríklad bežným zmiešaním, granuláciou, poťahovaním., . rozpúšťaním alebo lyofilizáciou.
Preferované je použitie roztokov aktívnej zložky, ako aj suspenzií a disperzií, najmä izotonických vodných roztokov, suspenzií a disperzií, ktoré sa napríklad v prípade lyofilizovaných kompozícií obsahujúcich aktívnu zložku samotnú alebo spolu s nosičom, napríklad manitom, môžu pripraviť pred použitím. Farmaceutické kompozície sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať excipienty, napríklad konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá a/alebo emulgátory, solubilizátory, soli na úpravu osmotického tlaku a/alebo pufre, a pripravia sa známym spôsobom, napríklad bežným rozpúšťaním a lyofilizáciou. Uvedené roztoky alebo suspenzie môžu obsahovať činidlá zvyšujúce viskozitu, typicky natriumkarboxymetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, dextran, polyvinylpyrolidón alebo želatíny, alebo aj solubilizá46 tory, napríklad Tween 80® (polyoxyetylén(20)sorbitan-monooleát;
ochranná známka ICI Americas, Inc., USA).
Suspenzie v oleji obsahujú ako olejovú zložku rastlinné, syntetické alebo polosyntetické oleje, zvyčajné pre injekčnú aplikáciu. Pokial ide o tieto oleje, zvláštnu zmienku si zasluhujú estery tekutých mastných kyselín obsahujúcich dlhý reťazec s 8 až 22, najmä 12 až 22, atómami uhlíka, napríklad estery kyseliny laurovej, kyseliny tridecylovej, kyseliny myristovej, kyseliny pentadecylovej, kyseliny palmitovej, kyseliny margarínovej, kyseliny stearovej, kyseliny arachidovej, kyseliny behenovej, alebo estery zodpovedajúcich nenasýtených kyselín, napríklad kyseliny olejovej, kyseliny elaidovej, kyseliny erukovej, kyseliny brasidovej alebo kyseliny linoleovej, podlá potreby s prídavkom antioxidantov, napríklad vitamínu E, β-karoténu alebo
3,5-di-terc-butyl-4-hydroxytoluénu. Alkoholová zložka týchto esterov mastných kyselín obsahuje maximálne 6 atómov uhlíka, a je to jednomocný alebo viacmocný, napríklad jednomocný, dvojmocný alebo trojmocný alkohol, napríklad metanol, etanol, propanol, butanol alebo pentanol alebo ich izoméry, ale najmä glykol a glycerol. Ako estery mastných kyselín sa preto môžu úviesť etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát, „Labrafil M 2375 (polyoxyetylénglyceroltrioleát; Gattefossé, Francúzsko), „Labrafil M 1944 CS (nenasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou oleja s marhuľových kôstok a pozostávajúce z glyceridov a esteru s polyetylénglykolom; Gattefossé, Francúzsko) , „Labrasol (nasýtené polyglykolizované glyceridy pripravené alkoholýzou TCM a pozostávajúce z glyceridov a esteru s polyetylénglykolom, Gattefossé, Francúzsko) a/alebo „Miglyol 812 (triglycerid nasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca 8 až 12 atómov uhlíka; Hiils AG, Nemecko) , ale obzvlášť rastlinné oleje, ako je olej z bavlníkových semien, mandľový olej, olivový olej, ricínový olej, sezamový olej, sójový olej a najmä arašidový olej .
Prípravky pre injekcie sa zvyčajne vyrábajú v sterilných podmienkach, ako je to pri plnení napríklad do ampulí alebo liekoviek a pri ich zatavovaní.
Farmaceutické kompozície na orálne podanie sa môžu pripraviť napríklad zmiešaním aktívnej zložky s jedným alebo niekoľkými tuhými nosičmi, podľa potreby granuláciou získanej zmesi a spracovaním zmesi alebo granúl, ak je to žiaduce alebo nutné, s prídavkom ďalších excipientov, na tablety alebo jadrá tabliet.
Vhodnými nosičmi sú najmä plnidlá, ako cukry, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové prípravky a/alebo fosforečnany vápenaté, napríklad trikalciumfosfát alebo hydrogenfosfát vápenatý, ako aj spájadlá, ako škroby, napríklad kukuričný škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob alebo zemiakový škrob, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón, a/alebo kypriace látky, ako sú už uvedené škroby, ako aj karboxymetylovaný škrob, zosietený polyvinylpyrolidón, kyselina algínová alebo jej soli, ako natriumalginát. Prídavnými excipientmi sú najmä látky upravujúce sypkosť a mazadlá, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, a/alebo polyetylénglykol alebo jeho deriváty.
Jadrá tabliet sa môžu opatriť vhodnými, prípadne enterickými, poťahmi, pričom sa okrem iného použijú koncentrované cukorné roztoky, ktoré môžu obsahovať arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, alebo poťahové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel, alebo, na prípravu enterických poťahov, roztoky vhodných preparátov celulózy, ako je ftalát acetylcelulózy alebo ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. Tablety alebo poťahy tabliet sa môžu nafarbiť prídavkom farbív alebo pigmentov, napríklad na identifikáciu alebo na označenie rôznych dávok aktívnej zlúčeniny.
Farmaceutické kompozície na orálnu aplikáciu zahŕňajú aj tvrdé tobolky zo želatíny, ako aj mäkké zatavené tobolky zo želatíny a zmäkčovadla, ako je glycerín alebo sorbit. Tvrdé tobolky môžu obsahovať aktívnu zložku vo forme granúl, napríklad v zmesi s plnidlami, ako je kukuričný škrob, spájadlá a/alebo klzné činidlá, ako je mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne stabilizátory. V mäkkých tobolkách je aktívna zložka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalných excipientoch, ako sú mastné oleje, parafínový olej alebo kvapalné polyetylénglykoly alebo estery mastných kyselín s etylénglykolom alebo propylénglykolom, pričom sa môžu pridať aj stabilizátory a detergenty, napríklad na báze esteru polyoxyetylénsorbitanu s mastnou kyselinou.
Farmaceutické kompozície vhodné na rektálnu aplikáciu sú napríklad čapíky, ktoré sa skladajú zo zmesi aktívnej zložky a čapíkového základu. Vhodnými čapíkovými základmi sú napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínové uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly.
Na parenterálne podanie sú obzvlášť vhodné vodné roztoky aktívnej zložky vo forme rozpustnej vo vode, napríklad vo forme vo vode rozpustnej soli, alebo vodné injekčné suspenzie obsahujúce látky zvyšujúce viskozitu, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit a/alebo dextrán, a ak je to potrebné, stabilizátory. Aktívna zložka, prípadne s ďalšími excipientmi, môže byť aj vo forme lyofilizátu a môže sa rozpustiť pred parenterálnou aplikáciou pridaním vhodného rozpúšťadla.
Roztoky, aké sa používajú napríklad na parenterálnu aplikáciu, sa môžu použiť aj ako roztoky na infúziu.
Preferovanými konzervačnými látkami sú napríklad antioxidanty, ako je kyselina askorbová, alebo mikrobicídy, ako je kyselina sorbová alebo kyselina benzoová.
Predložený vynález sa týka aj princípu alebo metódy terapie niektorého z uvedených patologických stavov, najmä ochorenia, ktoré reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo na inhibíciu angiogenézy, najmä zodpovedajúceho neoplastického ochorenia alebo aj psoriázy. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich N-oxidy, sa môžu podávať ako také alebo najmä vo forme farmaceutických kompozícií, profylaktický alebo terapeuticky, výhodne v množstve účinnom proti uvedeným chorobám, a to teplokrvnému živočíchovi, napríklad človeku, ktorý takúto terapiu potrebuje. V prípade jedinca s hmotnosťou približne 70 kg je podaná denná dávka zlúčeniny podlá predloženého vynálezu približne 0,05 g až približne 5 g, výhodne približne 0,25 g až približne 1,5 g.
Predložený vynález sa najmä týka aj použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej N-oxidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je označená ako preferovaná, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, samotnej alebo vo forme farmaceutickej kompozície s prinajmenšom jedným farmaceutický prijateľným nosičom, na terapeutické, ako aj profylaktické zvládnutie jednej alebo viacerých už uvedených chorôb, prednostne choroby, ktorá reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo na inhibíciu angiogenézy, najmä neoplastického ochorenia alebo aj psoriázy, obzvlášť keď uvedená choroba reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázy alebo angiogenézy.
Preferované dávky, ich zloženie a príprava farmaceutických formulácií (liekov), ktoré sa môžu v daných prípadoch použiť, už boli opísané.
Východiskové zlúčeniny
Predmetom predloženého vynálezu sú aj nové východiskové zlúčeniny a/alebo medziprodukty, práve tak ako spôsoby ich prípravy. V preferovanom variante vynálezu sú takéto východiskové zlúčeniny a reakčné podmienky zvolené tak, aby umožnili získať preferované zlúčeniny.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú známe a sú komerčne dostupné alebo sa dajú syntetizovať metódami, ktoré sú v odbore známe alebo analogicky s nimi.
Tak napríklad pyridinový derivát všeobecného vzorca II sa môže získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
kde W má rovnaký význam, ako sa už uviedol pre všeobecný vzorec I, Y je atóm halogénu, prednostne atóm chlóru, a Y' je odstupujúca skupina, napríklad alkyltioskupina, azidová skupina alebo prednostne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII
R1—NH—R2 (Vil) kde substituenty R a R majú rovnaký význam, ako sa už uviedol pre všeobecný vzorec I.
V priebehu reakcie sa teplota výhodne pozorne riadi chladením alebo zriedením reakčnej zmesi a udržiava sa medzi teplotou 0 °C a laboratórnou teplotou. Prípadne sa pridá vodná alkália, aby sa viazala s protonizovanou odstupujúcou skupinou, napríklad s chlorovodíkom. Reakcia sa napríklad uskutočňuje pridaním amínu všeobecného vzorca VII v inertnom rozpúšťadle, ako je etylacetát, etanol, dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, k vodnému roztoku alkálie, napríklad roztoku hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydrogénuhličitanu sodného alebo uhličitanu draselného, prípadne obsahujúceho katalytické množstvo
4-(dimetylamino)pyridínu, a k tomuto alkalickému roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca VII sa potom prikvapká zlúčenina všeobecného vzorca VI v tom istom alebo inom inertnom rozpúšťadle.
Všetky ostatné východiskové zlúčeniny sú známe a sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi; môžu sa pripraviť najmä použitím postupov, ktoré sa opisujú v príkladoch uskutočnenia.
Pri príprave východiskových zlúčenín by sa prítomné funkčné skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcie, mali podlá potreby chrániť. Preferované ochranné skupiny, ako aj ich zavádzanie a odstránenie, sa opisujú v oddieli „Ochranné skupiny” alebo v príkladoch uskutočnenia.
Nasledovné príklady slúžia na ilustráciu vynálezu bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.
Teplota sa udáva v °C. Ak sa neuvádza inak, reakcie sa uskutočňujú pri laboratórnej teplote.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A) Príprava medziproduktov
Medziprodukt la
2-Chlór-W- [3 - (trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Roztok 3-aminobenzotrifluoridu (2,5 ml, 2,90 g, 18 mmol; Fluka, Buchs, Švajčiarsko) v etylacetáte (40 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá k miešanému 1 M vodnému roztoku hydroxidu sodného (40 ml). K tomuto miešanému roztoku sa potom prikvapká v priebehu 30 minút roztok 2-chlórnikotinoylchloridu (3,52 g, 20 mmol, Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko) v suchom etylacetáte (25 ml). Vzniknutá zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x 100 ml) , 2 M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) , vodou (2 x 100 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sod52 ného (2 x 100 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (100 ml). Po vysušení nad síranom sodným, filtrácii a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí rekryštalizáciou zo zmesi etylacetát/hexán, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 117-118 °C.
Nasledovné zlúčeniny sa pripravia analogicky, pričom sa použije zodpovedajúci amín (dodávateľ napríklad firma Fluka alebo Aldrich, obe Buchs, Švajčiarsko, alebo ako sa uvádza v zátvorkách) .
Medziprodukt lb
2-Chlór-N- [4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t·. 173-174 °C, použitý amín 4-bróm-3-(trifluórmetyl) anilín.
Medziprodúkt lc
2-Chlór-N- [3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 167-169 °C, použitý amín 3,4-bis(trifluórmetyl)anilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt ld
2-Chlór-N- [3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, použitý amín 3-fluór-5-(trifluórmetyl)anilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt le
2-Chlór-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 135-136 °C, použitý amín trans-4-terc-butylcyklohexylamín (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko).
Medziprodukt lf
2-Chlór-W- (cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid.
t. t. 171-173 ’C, použitý amín cis-4-terc-butylcyklohexylamín (Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko).
Medziprodukt lg
2-Chlór-N- (4-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 107-110 ’C, použitý amín 4-n-propylanilín.
Medziprodukt lh
2-Chlór-W- (4-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 96-98 °C, použitý amín 4-n-butylanilín.
Medziprodukt li
2-Chlór-W-(4-pentylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 94-96 °C, použitý amín 4-n-pentylanilín.
Medziprodukt lj
2-Chlór-N- (5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid
t. t. 233-255 ’C, použitý amín 5-aminoindazol.
Medziprodukt lk
2-Chlór-W- (3-izochinolyl) -3-pyridínk.arboxamid,
t. t. 180 °C, použitý amín 3-aminoizochinolín (Maybridge Chemical Co., Ltd., Anglicko).
Medziprodukt 11
2-Chlór-W-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 140-141 °C, použitý amín 4-fluór-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lm
2-Chlór-W-[4-(1,1-dimetyletyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 74-76 °C, použitý amín 4-terc-butylanilín.
Medziprodukt ln
2-Chlór-AZ- [3- (1, 1-dimetyletyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid, použitý amin 3-terc-butylanilín (Maybridge Chemical Co., Ltd., Anglicko).
Medziprodukt lo
2-Chlór-N- [2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 104-105 °C, použitý amin 2-fluór-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lp
2-Chlór-N- [2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid, t. t. 142-143 °C, použitý amin 2-metyl-3-(trifluórmetyl)anilín.
Medziprodukt lq
2-Chlór-W- [2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 182-183 °C, použitý amin 2-metyl-5-(trifluórmetyl)anilín (Fluorochem, Derbyshire, Anglicko).
Medziprodukt 2
2-Chlór-N- [4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Roztokom 4-brómanilínu (0,86 g, 5,0 mmol) v suchom toluéne (50 ml) sa počas 10 minút za miešania prebubláva argón. Pridá sa tributyl-l-propinylstannán (2,5 g, 6,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,15 g) a vzniknutá zmes sa zohrieva počas hodín na teplotu 100 °C pod argónom. Reakčná zmes sa ochladí, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový olejovitý 4-(1-propinyl)benzénamín sa rozpustí v etylacetáte (15 ml) a roztok sa pri laboratórnej teplote pridá do miešaného 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného (12 ml) . K tomuto miešanému roztoku sa potom v priebehu 30 minút prikvapká roztok 2-chlórnikotinoylchloridu (1,06 g, 6 mmol, Lancaster Synthesis, Lancashire, Anglicko) v suchom etylacetáte (20 ml) . Vzniknutá zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri laboratórnej teplote, potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 50 ml) , spojené extrakty sa postupne premyjú vodou (2 x 40 ml) , nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 40 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (40 ml). Po vysušení nad síranom sodným a filtrácii sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku, získaný surový produkt sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu v sústave etylacetát/hexán (1:1) a rekryštalizuje sa zo zmesi éter/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme béžovej kryštalickej látky, t. t. 136-138 °C.
B) Príklady
Príklad 1
2-{(2-(4-Pyridýl)etyl]amino}-N- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
2-(4-Pyridyl)etánamín (0,31 g, 2,5 mmol; Maybridge Chemical Co., Cornwall, Anglicko) sa pridá k miešanej zmesi 2-chlór-W-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (0,90 g, 3 mmol; medziprodukt la), práškového uhličitanu draselného (0,35 g,
2,5 mmol) a jodidu med’ného (0,48 g, 2,5 mmol) v dimetylformamide (10 ml). Výsledná zmes sa prepláchne argónom a potom sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 100 °C v atmosfére argónu. Po ochladení sa k zmesi pridá voda (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 80 ml) . Spojené extrakty sa premyjú 10 % vodným roztokom amoniaku (2 x 50 ml), vysušia sa nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v etylacetáte a potom sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 128-138 °C.
Príklad 2
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3—pyridínkarboxamid
Zmes medziproduktu la (6,00 g, 20 mmol) a 4-pyridylmetánamínu (30 ml) sa mieša počas 16 hodín pri teplote 150 °C v atmosfére argónu. Ochladená zmes sa zriedi etylacetátom (100 ml) a extrahuje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), potom vodou (4 x 50 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml). Etylacetátový roztok sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšný surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v etylacetáte ako eluente a potom sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanol/diizopropyléter, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 152-153 ’C.
Zlúčeniny z príkladov 3 až 16 sa pripravia metódou, ktorá je analogická metóde opísanej v príkladoch 1 a 2, pričom sa použije príslušný amín a prípadne ďalšie bežné preparačné metódy (napríklad demetylácia trimetylsilyljodidom).
Príklad 3
2-[(2-metyl-4-pyridyl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3— -pyridínkarboxamid, t. t. 142-144 °C.
Príklad 4 (a) 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 89-90 °C.
(b) 2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino] -N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid-dihydrochlorid, t. t. 185 °C.
Príklad 5
2-[(3-Metoxyfenyl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 6 ,
2-[(4-pyridýl)metylamíno]-N-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 194-196 ’C.
Príklad 7
2-[(4-pyridyl)metylamino]-N-[3-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3 -pyridínkarboxamid, t. t. 195-196 ’C.
Príklad 8
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 165-167 ’C.
Príklad 9
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-(4-n-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 147-149 ’C.
Príklad 10
2-[(4-Pyridýl)metylamino]-N- (4-n-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 107-108 °C.
Príklad 11
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-(4-n-pentyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 106-107 °C.
Príklad 12
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N- [4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 216-221 ’C.
Príklad 13
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-(5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 225-230 °C.
Príklad 14
- [(4-Pyridyl)metylamino]-N-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 191-195 ’C.
Príklad 15
2- (Fenylrr.et ylamíno) -N- [3- (trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid, t. t. 203-207 °C.
Príklad 16
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-[4-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3— -pyridínkarboxamid, t. t. 172-173 °C.
Príklad 17
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-(4-terc-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid, t. t. 186-187 °C.
Príklad 18
2- [ (4-Pyridyl)metylamino]-N-[3-(terc-butyletyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 162-163 °C.
Príklad 19,
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3— -pyridínkarboxamid, t. t. 137-140 °C.
Príklad 20
2- [ (4-Pyridyl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3— -pyridínkarboxamid, t. t. 164-165 °C.
Príklad 21
2-[(4-Pyridýl)metylamíno]-N- [2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 146-147 °C.
Príklad 22
2-[(4-pyridýl)metylamino]-N- [2-mety1-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 155-156 °C.
Príklad 23
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N- (cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyri dínkarboxamid, t. t. 103-106 ’C.
Príklad 24
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 123-125 °C.
Príklad 25
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 107-108 ’C.
Príklad 26
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-mety1-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 144-146 °Č.
Príklad 27
2-[(l-Oxido-4-pyridyl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid, t. t. 169-171 ’C.
Príklad 28
2-([3-(N-metylkarboxamido)fenyl]metylamíno}-N- [3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Zmes 2-amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (0,56 g, 2,0 mmol), 3-formyl-W-metylbenzamidu (0,50 g,
2,4 mmol), kyseliny octovej (0,5 ml) a metanolu (50 ml) sa mieša počas 12 hodín pri teplote 25 °C v atmosfére argónu. Potom sa v priebehu 30 minút pridá po častiach kyanoborohydrid sodný (0,40 g, 5,75 mmol, čistota 90 %). Zmes sa mieša počas 8 hodín, potom sa zriedi dichlórmetánom (100 ml) a pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml). Zmes sa mieša ešte počas 5 minút a po filtrácii poskytne surový produkt, ktorý sa prečistí kryštalizáciou z izopropanolu. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 208-210 °C.
Príklad 29
2- [ (l-metylpyridin-2 (lír) -οη-5-yl) metylamíno] -N- [3- (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamíno]-N- [3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu 140 °C, čím sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (eluent 10 % etanolu v dichlórmetáne) a potom sa rekryštalizuj e z etylacetátu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako béžová kryštalická látka, t. t. 224-225 ’C.
Príklad 30
2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamíno]-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Do roztoku 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamíno]-N-[4-bróm-361
-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (0,96 g, 2,0 mmol; príklad 24) v suchom toluéne (50 ml) sa za miešania zavádza argón počas 20 minút pri teplote 40 °C. Pridá sa tributyl-l-propinylstannán (1,0 g, 2,4 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (60 mg) a výsledná zmes sa zohrieva počas 30 hodín na teplotu 100 °C v atmosfére argónu. Po ochladení sa pridá 0,1 M vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml) a do zmesi sa zavádza vzduch počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom (200 ml), organická fáza sa postupne premyje vodou (2 x 40 ml) a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (40 ml), vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v sústave etylacetát/hexán (1:1) a rekryštalizuje sa zo zmesi éter/hexán. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltkastej kryštalickej látky, t. t. 109-111 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 31 až 32 sa pripravia analogicky, ako sa opisuje v príklade 30, pričom sa použijú zodpovedajúce arylbromidy.
Príklad 31
2-[(4-Pyridyl)metylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 213-217 °C, použitý bromid 2-[(4-pyridyl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 20) .
Príklad 32
2-[(Pyridin-2(ÍR) -οη-5-yl)metyl]amino-R-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid
t. t. 211-218 °C, použitý bromid 2-[(pyridin-2(ÍR)-οη-5-yl)metyl] amino-R- [4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 35).
Príklad 33
2- [ (Pyridin-2 (lfí) -οη-5-yl)metyl] amino-N- [3- (trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Zmes 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamidu (1,4 g, 3,5 mmol; príklad 4), trimetylsilyljodidu (1,4 ml, 10,3 mmol; Fluka, Buchs, Švajčiarsko) a chloroformu (30 ml) sa mieša počas 28 hodín pri teplote 60 °C. Po ochladení sa pridá metanol (2 ml) a mieša sa ešte počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridá 10 % vodný roztok amoniaku (100 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml), spojené extrakty sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa, rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a surový produkt sa prečistí rekryštalizáciou z hotúceho etylacetátu, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 200-202 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 34 až 38 sa pripravia analogicky, ako sa opisuje v príklade 33, pričom sa použije príslušný metoxypyridín.
Príklad 34
2-[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridín karboxamid,
t. t. 143-146 °C, použitý 2-[(3-metoxyfenyl)metylamino]-N- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 5)
Príklad 35
2- [ (Pyridin-2 (lfí) -οη-5-yl)metyl] amino-N- [4-bróm-3- (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 202-205 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad
24) .
Príklad 36
2-[(Pyridin-2(ltf) -on-5-yl)metyl]amino-W-[2-fluór-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 219-222 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yi)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad
25) .
Príklad 37
2-[(Pyridin-2(1H) -on-5-yl)metyl]amino-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 196-201 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad
26) .
Príklad 38
2-[(Pyridin-2(ltf) -οη-5-yl)metyl]amino-W- [4-propyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,
t. t. 220-224 °C, použitý 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (príklad 39) .
Príklad 39
2-[(6-Metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl ) f enyl ] -3-pyridinkarboxamid
Roztok 2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamidu (1,87 g, 4,25 mmol; príklad 30) v metanole (100 ml) sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku na 5 % platine na uhlí (0,4 g) pri teplote 22 °C. Po 13 hodinách sa spotrebuje vypočítané množstvo vodíka. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí kryštalizáciou zo zmesi dichlórmetán/hexán, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej kryštalickej látky, t. t. 51-61 °C.
Príklad 40
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-AZ- [4-n-propyl-3-(trífluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid
Získa sa analogicky, ako sa opisuje v príklade 39, pričom sa použije 2-[(4-pyridyl)metylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid (Príklad 31), t. t. 147-149 °C.
Príklad 41
Opísanými postupmi sa dajú získať nasledovné zlúčeniny.
Príklad 41a
2-[(4-Pyridyl)metyl]amino-AZ- (5-tiazolyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41b
2-[(4-Hydroxyfenyl)metyl]amino-AZ- [3-(trifluórmetyl)fenyl] - 3-pyridínkarboxamid
Príklad 41c
2-[(4-pyridyl)metyl]amino-AZ- (benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41d
- [ (6-me t oxy-3-pyr idýl) metyl ] amino-AZ- (3-izochinolyl) -3-pyridínkarboxamid
Príklad 41e
2-[(6-metoxy-3-pyridýl)metyl]amino-AZ-(benzo[d] pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41f
2-[(Pyridin-2(1H) -on-5-yl)metyl]amino-N-(3-izochinolyl) -3-pyridínkarboxamid
Príklad 41g
2-[(Pyridin-2(1 H) -on-5-yl)metyl]amino-W- (benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41h
2-[(Pyridin-2(1H) -οη-5-yl))metyl]amino-W- (cis-4-terc-butyl-cyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41i
2-[(Pyridin-2(1H) -οη-5-yl)metyl]amino-W- (trans-4-terc-butyl-cyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41j
2-[(1-Oxido-4-pyridýl)metylamíno]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41k
2- [ (Pyridin-2 (11í) -on-5-yl)metyl] amino-N- [4-etyl-3- (trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 411
2-[(Pyridin-2 (1H) -on-5-yl)metyl]amino-W- [3,4-bis(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 41m
2-[(l-Metylpyridin-2(1H) -οη-5-yl)metylamino]-N-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid
Príklad 42
Mäkké tobolky
5000 mäkkých želatínových toboliek, z ktorých každá obsahuje ako účinnú zložku 0,05 g jednej zo zlúčenín všeobecného vzorca I uvedených v predošlých príkladoch, sa pripraví nasledovne:
Zloženie:
Aktívna zložka 250 g
Lauroglykol 2 1
Spôsob prípravy:
Práškovaná aktívna zložka sa suspenduje v ,Lauroglykole® (propylénglykollaurát, Gattefossé S. A., Saint Priest, Francúzsko) a melie sa v mokrom pulverizátore tak, aby sa získali častice s velkostou 1 až 3 μιη. Potom sa zmesou (dávky 0,419 g) plnia mäkké tobolky, pričom sa použije plniaci stroj.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I kde n je 1 až 6 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka· alebo nižšia alkylová skupina;X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom výraz „monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina zahŕňa (lŕí) 2-on-pyridinylovú skupinu bez toho, aby sa obmedzoval len na ňu, a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
- 2. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde n je 1 až 6 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová- skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N,N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfosku69 piny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom výraz „monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina zahŕňa (lŕí) 2-on-pyridinylovú skupinu bez toho, aby sa obmedzoval len na ňu, a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N,N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupíny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkyl70 fenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej aikylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší aikylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia’reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
- 3. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde n je 1 až 3 vrátane;/7 je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[d]tiazolylová skupina, benzo[d]pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
- 4. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde n je 1 alebo 2;W je atóm kyslíka;R1 a R3 sú atómy vodíka;R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru;alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny; na pouI žitie na prípravu farmaceutickej kompozície na terapiu ochorenia reagujúceho na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity.
- 5. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície, pričom ochorením je neoplastické ochorenie.
- 6. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo jej N-oxidu alebo možného tautoméru; alebo farmaceutický prijateľnej soli takejto zlúčeniny na prípravu farmaceutickej kompozície, pričom ochorením je retinopatia alebo starecká makulárna degenerácia.
- 7. Metóda terapie choroby, ktorá reaguje na inhibíciu VEGF-receptorovej tyrozínkinázovej aktivity, vyznačuj ú c a sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid alebo jej farmaceutický prijateľná sol, pričom substituenty a symboly majú význam uvedený v nároku 1, sa podá v množstve účinnom proti uvedenej chorobe, teplokrvnému živočíchovi, ktorý takúto terapiu potrebuje.
- 8. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde n je 1 až 6 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cykloalkylová skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom výraz „monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina” zahŕňa (IH) 2-on-pyridinylovú skupinu bez toho, aby sa obmedzoval len na ňu, a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X ' je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekoľko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá'z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;alebo farmaceuticky prijateľná sol takejto zlúčeniny;s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina alebo 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-metoxyfenylová skupina a R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-pyridylová skupina a R2 je 4-[3-(3-pyridyl)-5-(trifluórmetyl) -pyrazol-l-yl]fenylová skupina, a s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R3, R a R' sú atómy vodíka, R1 je metylová skupina, R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina.
- 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I, kde n je 1 až 6 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cykloalkylové skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom výraz „monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina zahŕňa (lfíj 2-on-pyridinylovú skupinu bez toho, aby sa obmedzoval len na ňu, a každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo monosubstituovaná alebo polysubstituovaná;alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;alebo farmaceutický prijateľná sol takejto zlúčeniny;s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina aR2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina alebo 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-metoxyfenylováΊ5 skupina a R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-pyridylová skupina a R2 je fenylová skupina substituovaná v polohe 4 nesubstituovanou alebo substituovanou 1-pyrazolylovou skupinou, a s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R3, R a R' sú atómy vodíka, R1 je metylová skupina, R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina .
- 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 8, kde n je 1 až 6 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cykloalkylové skupina, arylová skupina, monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N, N-disubstituovane j karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, f enyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulfonylovej skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-niži šej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je arylová skupina alebo monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina obsahujúca v kruhu jeden alebo niekolko atómov dusíka a 0, 1 alebo 2 heteroatómy zvolené nezávisle od seba zo súboru pozostávajúceho z atómu kyslíka a atómu síry, pričom výraz „monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina zahŕňa (1#)2-on-pyridinylovú skupinu bez toho, aby sa obmedzoval len na ňu, pričom každá z týchto skupín je nesubstituovaná alebo je substituovaná až tromi substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z aminoskupiny, monosubstituovanej alebo disubstituovanej aminoskupiny, atómu halogénu, nižšej alkylovej skupiny, substituovanej alkylovej skupiny, nižšej alkenylovej skupiny, nižšej alkinylovej skupiny, nižšej alkanoylovej skupiny, hydroxyskupiny, éterifikovanej alebo esterifikovanej hydroxyskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxylovej skupiny, esterifikovanej karboxylovej skupiny, alkanoylovej skupiny, benzoylovej skupiny, karbamoylovej skupiny, N-monosubstituovanej alebo N, N-disubstituovanej karbamoylovej skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, merkaptoskupiny, sulfoskupiny, nižšej alkyltioskupiny, fenylovej skupiny, fenoxyskupiny, fenyltioskupiny, fenyl-nižšej alkyltioskupiny, alkylfenyltioskupiny, nižšej alkylsulfinylovej skupiny, fenylsulfinylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfinylovej skupiny, alkylfenylsulfinylovej skupiny, nižšej alkylsulf onylove j skupiny, fenylsulfonylovej skupiny, fenyl-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, alkylfenylsulfonylovej skupiny, halogén-nižšej alkylmerkaptoskupiny, halogén-nižšej alkylsulfonylovej skupiny, dihydroxyboraskupiny (-B(OH)2), heterocyklylovej skupiny a (nižší alkylén)dioxyskupiny viazanej na susediace atómy uhlíka v kruhu;alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;alebo farmaceutický prijateľná sol takejto zlúčeniny;s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina, 2-metoxyfenylová skupina alebo 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-metoxyfenylová skupina a R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina, alebo X je 4-pyridylová skupina a R2 je fenylová skupina substituovaná v polohe 4 nesubstituovanou alebo substituovanou 1-pyrazolylovou skupinou, a s výnimkou zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R3, R a R' sú atómy vodíka, R1 je metylová skupina, R2 je 2-chlór-3-pyridylová skupina a X je fenylová skupina .
- 11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde n je 1 až 3 vrátane;W je atóm kyslíka alebo atóm síry;R1 a R3 sú nezávisle od seba atóm vodíka, nižšia alkylová skupina alebo nižšia acylová skupina;R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina, benzo[ d] tiazolylová skupina, benzo [c/] pyrazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je fenylová skupina,· pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou;alebo jej N-oxid alebo prípadný tautomér;alebo farmaceutický prijateľná sol takejto zlúčeniny;s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, W je atóm kyslíka, R1, R3, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
- 12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8, kde n je 1 alebo 2;W je atóm kyslíka;R1 a R3 sú atómy vodíka;R2 je cyklohexylová skupina, fenylová skupina, indazolylová skupina, tiazolylová skupina alebo izochinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkinylovou skupinou; a kde každý substituent R2 môže byť nesubstituovaný alebo môže byť monosubstituovaný alebo polysubstituovaný atómom halogénu;R a R' sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina;X je fenylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina alebo chinolylová skupina, z ktorých každá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo N-(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou;alebo1jej N-oxid alebo prípadný tautomér;alebo farmaceutický prijateľná sol takejto zlúčeniny;s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca I, kde n je 1, R a R' sú atómy vodíka, X je fenylová skupina a R2 je 3-(trifluórmetyl)-fenylová skupina alebo 2-metoxyfenylová skupina.
- 13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 8 zvolená z nasledovného súboru zlúčenín:2-[2-(4-pyridyl)etyl]amino-W-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2- [ (2-metyl-4-pyridyl) metyl] amino-ΛΖ- [3 - (trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-ΛΖ-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-[3,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-[5-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-(trans-4-terc-butyIcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-(4-n-propylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-(4-n-butylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-(4-n-pentylfenyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-[4-(1-propinyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R- (5-indazolyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-R-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-6(ÍR) -on-3-y1)metyl]amino-R-[3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a jej farmaceutický prijatelné soli.
- 14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 8 zvolená z nasledovného súboru zlúčenín:2-(fényImetylamino)-R- [3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid-hydrochlorid,2-[(4-pyridyl)metylamino]-R- [2-fluór-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridýl)metylamino]-R-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-381-pyridínkarboxamid,2 - [(4-pyridyl)metylamino]-N- [2-metyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- [2-metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metylamino]-N- (cis-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridinkarboxamid,2-( [3-(N-metylkraboxamido)fenyl]metylamino}-N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(l-metylpyridin-2(1H) -οη-5-yl)metylamino] -N-[3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid,2- [ (4-pyridyl)metylamino] -N- [4-propinyľ3- (trifluórmetyl) fenyl] -3-pyridinkarboxamid,2-[(pyridin-2(1H) -οη-5-yl)metyl]amino-W-[4-propinyl-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridinkarboxamid,2- [ (pyridin-2 (lír) -οη-5-yl)metyl] amino-N- [3- (trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridinkarboxamid,2-[(3-hydroxyfenyl)metyl]amino-W-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(ltf) -on-5-yl)metyl]amino-W-[4-bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(IH) -on-5-vl)metyl]amino-N-[2-fluór-3-(trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(IH) -on-5-yl)metyl]amino-N-[2-metyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(ltf) -οη-5-yl)metyl]amino-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxypyrid-3-yl)metylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-W-[4-n-propyl-3-(trifluórmetyl)-fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-W- (5-tiazolyl) -3-pyridínkarboxamid,2-[(4-hydroxyfenyl)metyl]amino-N-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2-[(4-pyridyl)metyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-N-(3-izochinolyl)-3-pyridín karboxamid,2-[(6-metoxy-3-pyridyl)metyl]amino-N-(benzo[d]pyrazol-5-yl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(IH)-οη-5-yl)metyl]amino-W-(3-izochinolyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-W-(benzo[d]pyrazol-5-yl) -3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(lfl)-on-5-y1)metyl] amino-W-(cis-4-fcerc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(pyridin-2(IH) -οη-5-yl)metyl]amino-W-(trans-4-terc-butylcyklohexyl)-3-pyridínkarboxamid,2-[(l-oxido-4-pyridyl)metylamino]-N-[4-propyl-3-(trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2- [ (pyridin-2 (IH) -οη-5-yl)metyl] amino-N- [4-etyl-3- (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2- [ (pyridin-2 (IH) -on-5-yl)metyl] amino-AZ- [3,4-bis (trifluórmetyl) -fenyl]-3-pyridínkarboxamid,2- [ (l-metylpyridin-2 (lír) -οη-5-yl) metylamino] -N- [3,4-bis (trifluórmetyl) fenyl]-3-pyridínkarboxamid, a jej farmaceutický prijatelné soli.
- 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá ktoréhokoľvek z nárokov 8 až 14, jej tautomér, N-oxid alebo farmaceutický prijateľnú sol, alebo jej hydrát alebo Solvát, a aspoň jeden farmaceutický prijatelný nosič.
- 16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 8 alebo jej N-oxidu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli,, vyznačujúci sa tým, že! pyridínový derivát všeobecného vzorca II kde W, R1 a R2 majú význam definovaný pre .zlúčeninu všeobecného vzorca I, a Y je atóm halogénu, sa podrobí reakcii s amínom všeobecného vzorca IIIR3 —NH—(CRR')n—-X (III) kde n, R, R', R3 a X majú významy definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, v prítomnosti bázy a med’nej zlúčeniny, prípadne v inertnom rozpúšťadle;pričom uvedené východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II a III môžu mať v prípade nutnosti funkčné skupiny v chránenej forme, a/alebo môžu byť vo forme solí, ak obsahujú skupinu schopnú tvoriť sol a reakcia vo forme soli je možná;odstránia sa všetky ochranné skupiny v chránenom deriváte zlúčeniny všeobecného vzorca I;a ak je to potrebné, získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej N-oxid, volná zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevedie na soľ, získaná soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú sol, a/alebo sa zmes izomérnych zlúčenín všeobecného vzorca I rozdelí na individuálne izoméry.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0001930.7A GB0001930D0 (en) | 2000-01-27 | 2000-01-27 | Organic compounds |
PCT/EP2001/000835 WO2001055114A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-01-25 | 2-amino-nicotinamide derivatives and their use as vegf-receptor tyrosine kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK10852002A3 true SK10852002A3 (sk) | 2003-05-02 |
SK287426B6 SK287426B6 (sk) | 2010-09-07 |
Family
ID=9884488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1085-2002A SK287426B6 (sk) | 2000-01-27 | 2001-01-25 | Použitie derivátov 2-aminonikotínamidu, deriváty 2-aminonikotínamidu, farmaceutický prípravok s ich obsahom a spôsob ich prípravy |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6624174B2 (sk) |
EP (2) | EP2168948B1 (sk) |
JP (1) | JP3894793B2 (sk) |
KR (1) | KR100554988B1 (sk) |
CN (1) | CN1216867C (sk) |
AT (1) | ATE452880T1 (sk) |
AU (1) | AU771626B2 (sk) |
BR (1) | BR0107805A (sk) |
CA (1) | CA2396590C (sk) |
CZ (1) | CZ20022582A3 (sk) |
DE (1) | DE60140860D1 (sk) |
ES (2) | ES2338407T3 (sk) |
GB (1) | GB0001930D0 (sk) |
HK (1) | HK1050895A1 (sk) |
HU (1) | HUP0204083A3 (sk) |
IL (2) | IL150481A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02007319A (sk) |
NO (1) | NO323826B1 (sk) |
NZ (1) | NZ520005A (sk) |
PL (1) | PL356307A1 (sk) |
PT (2) | PT2168948E (sk) |
RU (1) | RU2296124C2 (sk) |
SK (1) | SK287426B6 (sk) |
WO (1) | WO2001055114A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200205988B (sk) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090098065A1 (en) * | 2000-01-11 | 2009-04-16 | Avikam Harel | Composition and methods for the treatment of skin disorders |
US7419428B2 (en) * | 2000-04-28 | 2008-09-02 | Igt | Cashless transaction clearinghouse |
DE10023492A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Aza- und Polyazanthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
ATE448226T1 (de) | 2000-09-01 | 2009-11-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung |
WO2002022598A1 (en) | 2000-09-11 | 2002-03-21 | Chiron Corporation | Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US20020147198A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-10-10 | Guoqing Chen | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
US20030134836A1 (en) | 2001-01-12 | 2003-07-17 | Amgen Inc. | Substituted arylamine derivatives and methods of use |
US7105682B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-09-12 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US6995162B2 (en) * | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US20040254185A1 (en) * | 2001-05-08 | 2004-12-16 | Alexander Ernst | Selective anthranilamide pyridine amides as inhibitors of vegfr-2 and vegfr-3 |
TWI315982B (en) | 2001-07-19 | 2009-10-21 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilones and pharmaceutical uses thereof |
US20030195192A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-16 | Fortuna Haviv | Nicotinamides having antiangiogenic activity |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7307088B2 (en) | 2002-07-09 | 2007-12-11 | Amgen Inc. | Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use |
US7615565B2 (en) | 2002-07-31 | 2009-11-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines |
PL374610A1 (en) * | 2002-07-31 | 2005-10-31 | Schering Aktiengesellschaft | Vegfr-2 and vegfr-3 inhibitory anthranylamidopyridines |
EP1539754A4 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF |
US20040067985A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Fortuna Haviv | Method of inhibiting angiogenesis |
GB0229022D0 (en) * | 2002-12-12 | 2003-01-15 | Novartis Ag | Organic Compounds |
ES2441176T3 (es) | 2003-03-07 | 2014-02-03 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Nuevo compuesto que tiene un grupo 4-piridilalquiltio como sustituyente |
US7129252B2 (en) * | 2003-06-16 | 2006-10-31 | Guoqing P Chen | Six membered amino-amide derivatives an angiogenisis inhibitors |
WO2005027973A2 (en) * | 2003-09-23 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Combinations of a vegf receptor inhibitor with other therapeutic agents |
AU2004273615B2 (en) * | 2003-09-23 | 2009-01-15 | Novartis Ag | Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent |
US7592466B2 (en) | 2003-10-09 | 2009-09-22 | Abbott Laboratories | Ureas having antiangiogenic activity |
EA012621B1 (ru) | 2003-11-07 | 2009-10-30 | Чирон Корпорейшн | Фармацевтически приемлемые соли хинолиноновых соединений с улучшенными фармацевтическими свойствами |
UA89035C2 (ru) | 2003-12-03 | 2009-12-25 | Лео Фарма А/С | Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение |
ATE512950T1 (de) | 2004-02-17 | 2011-07-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Neue cyclische verbindung mit 4- pyridylalkylthiogruppe mit darin eingeführtem (un)substituiertem amino |
DE102004009238A1 (de) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Merck Patent Gmbh | Arylamid-Derivate |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7507748B2 (en) | 2004-07-22 | 2009-03-24 | Amgen Inc. | Substituted aryl-amine derivatives and methods of use |
EP1655295A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-10 | Schering Aktiengesellschaft | Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
US7906533B2 (en) | 2004-11-03 | 2011-03-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Nicotinamide pyridinureas as vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor kinase inhibitors |
EP1657241A1 (en) | 2004-11-03 | 2006-05-17 | Schering Aktiengesellschaft | Novel anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors |
JPWO2006070878A1 (ja) * | 2004-12-28 | 2008-06-12 | アステラス製薬株式会社 | カルボン酸誘導体またはその塩 |
EP1844136B1 (en) | 2004-12-29 | 2014-08-27 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Stem cells culture systems |
US8597947B2 (en) | 2004-12-29 | 2013-12-03 | Hadasit Medical Research Services & Development Limited | Undifferentiated stem cell culture systems |
EP1854787B1 (en) * | 2005-03-03 | 2010-09-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic compound having quinolylalkylthio group |
EP1864977B1 (en) | 2005-03-31 | 2015-07-29 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel cyclic compound having pyrimidinylalkylthio group |
PT1888556E (pt) | 2005-05-17 | 2012-02-03 | Novartis Ag | Métodos para sintetizar compostos heterocíclicos |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
CA2627544C (en) | 2005-11-29 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Formulations of quinolinones for the treatment of cancer |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
GB0612721D0 (en) | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP5216341B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-06-19 | 参天製薬株式会社 | 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体 |
CN103555654B (zh) | 2007-04-18 | 2016-04-20 | 哈达锡特医学研究服务及发展有限公司 | 干细胞衍生的视网膜色素上皮细胞 |
CA2711517C (en) * | 2008-01-07 | 2016-07-12 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Calibrator/control for simultaneous assay of proteins capable of complexing with one another |
WO2009118324A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Novartis Ag | 5imidazoquinolines and pyrimidine derivatives as potent modulators of vegf-driven angiogenic processes |
US8350026B2 (en) | 2008-08-27 | 2013-01-08 | Leo Pharma A/S | VEGF-2 receptor and protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof |
CN101676267B (zh) * | 2008-09-16 | 2012-12-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺的盐 |
CN102596963A (zh) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂芳基的醚衍生物 |
AU2010303567B2 (en) | 2009-10-06 | 2016-06-09 | Millennium Pharmaceuticals, Inc | Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors |
WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
WO2011157787A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
US20130085161A1 (en) | 2010-06-17 | 2013-04-04 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
US20130338152A1 (en) | 2011-03-08 | 2013-12-19 | Irm Llc | Fluorophenyl bicyclic heteroaryl compounds |
KR101412794B1 (ko) * | 2011-07-27 | 2014-07-01 | 보령제약 주식회사 | 혈관생성억제 작용을 갖는 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
US20150099758A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-04-09 | Anvyl Llc | Alpha 7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Allosteric Modulators, Their Derivatives and Uses Thereof |
EP3074038B1 (en) | 2013-11-28 | 2019-01-02 | CSL Limited | Method of treating diabetic nephropathy |
CN106068263A (zh) | 2014-02-21 | 2016-11-02 | 弗洛斯特生物科技有限公司 | 用于治疗癌症和增殖性疾病的抗有丝分裂酰胺 |
KR20170115514A (ko) | 2014-12-30 | 2017-10-17 | 셀 큐어 뉴로사이언시스 리미티드 | Rpe 세포 집단 및 이를 생성하는 방법 |
EP3916085A1 (en) | 2014-12-30 | 2021-12-01 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Assessing retinal pigment epithelial cell populations |
ES2865024T3 (es) | 2015-07-29 | 2021-10-14 | Hadasit Med Res Service | Producción a gran escala de células de epitelio pigmentario retiniano |
DK3331994T3 (da) | 2015-08-05 | 2022-11-21 | Cell Cure Neurosciences Ltd | Fremstilling af retinale pigmentepitelceller |
EP3331995A1 (en) | 2015-08-05 | 2018-06-13 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of photoreceptors for the treatment of retinal diseases |
CR20180184A (es) | 2015-08-31 | 2018-08-23 | Dong A Socio Holdings Co Ltd | Compuestos heteroarilo y su uso como fármacos terapéuticos |
WO2017072763A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Cell Cure Neurosciences Ltd. | Preparation of retinal pigment epithelium cells |
EP3595687A1 (en) | 2017-03-16 | 2020-01-22 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Methods for measuring therapeutic effects of retinal disease therapies |
WO2019077037A1 (en) | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | METHODS AND COMPOUNDS FOR ENHANCED IMMUNE CELL THERAPY |
US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
CN113038951B (zh) | 2018-09-20 | 2024-04-30 | 耶达研究及发展有限公司 | 治疗肌萎缩侧索硬化的方法 |
EP3754014A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-12-23 | Centre d'Etude des Cellules Souches (CECS) | Automated method for preparing retinal pigment epithelium cells |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
EP4351334A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating retinal diseases and conditions |
CN117957311A (zh) | 2021-07-28 | 2024-04-30 | 谱系细胞疗法公司 | 视网膜色素上皮细胞的扩增 |
WO2023211857A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Lineage Cell Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating vision loss |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0393529B1 (en) * | 1989-04-20 | 1993-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido [3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepin-6-ones and their use in the prevention or treatment of AIDS |
WO1998007726A1 (en) * | 1996-08-23 | 1998-02-26 | Novartis Ag | Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
BR9810733A (pt) | 1997-04-04 | 2000-09-12 | Pfizer Prod Inc | Derivados de nicotinamida |
AU8033598A (en) | 1997-06-18 | 1999-01-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyridine compounds and herbicides |
AR013693A1 (es) | 1997-10-23 | 2001-01-10 | Uriach & Cia Sa J | Nuevas piperidinas y piperazinas como inhibidores de la agregacion plaquetaria |
CA2332957A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents |
CA2358091A1 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic amides |
ES2391550T3 (es) | 1999-04-15 | 2012-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibidores cíclicos de la proteína tirosina quinasa |
JP2003520854A (ja) | 2000-01-27 | 2003-07-08 | サイトビア インコーポレイテッド | カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用 |
-
2000
- 2000-01-27 GB GBGB0001930.7A patent/GB0001930D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-25 WO PCT/EP2001/000835 patent/WO2001055114A1/en active IP Right Grant
- 2001-01-25 IL IL15048101A patent/IL150481A0/xx unknown
- 2001-01-25 HU HU0204083A patent/HUP0204083A3/hu unknown
- 2001-01-25 SK SK1085-2002A patent/SK287426B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 EP EP09179064.2A patent/EP2168948B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 CZ CZ20022582A patent/CZ20022582A3/cs unknown
- 2001-01-25 ES ES01946854T patent/ES2338407T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 RU RU2002121645/15A patent/RU2296124C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 CN CN018042333A patent/CN1216867C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-01-25 JP JP2001555056A patent/JP3894793B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 AU AU28499/01A patent/AU771626B2/en not_active Ceased
- 2001-01-25 DE DE60140860T patent/DE60140860D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 BR BR0107805-4A patent/BR0107805A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-01-25 PT PT91790642T patent/PT2168948E/pt unknown
- 2001-01-25 US US10/181,005 patent/US6624174B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 EP EP01946854.5A patent/EP1259487B8/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 KR KR1020027009671A patent/KR100554988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 CA CA2396590A patent/CA2396590C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 PT PT01946854T patent/PT1259487E/pt unknown
- 2001-01-25 NZ NZ520005A patent/NZ520005A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-01-25 AT AT01946854T patent/ATE452880T1/de active
- 2001-01-25 PL PL01356307A patent/PL356307A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-01-25 ES ES09179064.2T patent/ES2490191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-01-25 MX MXPA02007319A patent/MXPA02007319A/es active IP Right Grant
-
2002
- 2002-06-27 IL IL150481A patent/IL150481A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-02 NO NO20023218A patent/NO323826B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-07-26 ZA ZA200205988A patent/ZA200205988B/en unknown
-
2003
- 2003-04-29 HK HK03103030A patent/HK1050895A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK10852002A3 (sk) | Deriváty 2-aminonikotínamidu, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov VEGF-receptorovej tyrozínkinázy | |
KR100656310B1 (ko) | N-아릴(티오)안트라닐산 아미드 유도체, 이들의 제조 및vegf 수용체 티로신 키나제 억제제로서의 용도 | |
EP1107964B1 (en) | Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity | |
TW202144345A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
JP2002541108A (ja) | 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体 | |
HU227972B1 (en) | Phthalazines with angiogenesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing them | |
JP2008525409A (ja) | 治療用化合物としてのピラジンおよびピリジンならびにその誘導体 | |
US20220315606A1 (en) | Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy | |
KR20210110288A (ko) | 치환된 아릴 화합물, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
EP3663285A1 (en) | Formylpyridine derivative having fgfr4 inhibitory activity, preparation method therefor and use thereof | |
JP2004532241A (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 | |
JP2006511518A (ja) | アントラニル酸アミド誘導体およびその医薬的使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20120125 |