JP2003520854A - カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用 - Google Patents

カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用

Info

Publication number
JP2003520854A
JP2003520854A JP2001555057A JP2001555057A JP2003520854A JP 2003520854 A JP2003520854 A JP 2003520854A JP 2001555057 A JP2001555057 A JP 2001555057A JP 2001555057 A JP2001555057 A JP 2001555057A JP 2003520854 A JP2003520854 A JP 2003520854A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridinecarboxamide
nitrophenyl
chloro
optionally substituted
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001555057A
Other languages
English (en)
Inventor
スイ ション ツァイ，
ジョン エイ． ドリュー，
Original Assignee
サイトビア インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイトビア インコーポレイテッド filed Critical サイトビア インコーポレイテッド
Publication of JP2003520854A publication Critical patent/JP2003520854A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｖ）により表わされる置換ニコチンアミドおよびそれらの類似物またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグに関し、ここで、Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、該必要に応じて置換されたヘテロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まない；そしてＲ １１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて、置換されている。本発明はまた、式（Ｖ）を有する化合物がカスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見に関する。従って、本発明の化合物は、制御されない細胞成長および異常な細胞の拡散が起こる種々の臨床状況において、細胞死を誘発するのに使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、医薬品化学の分野である。特に、本発明は、置換ニコチンアミドお
よび類似物（アナログ）に関し、また、これらの化合物がカスパーゼ（ｃａｓｐ
ａｓｅｓ）のアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという
発見に関する。本発明はまた、治療的に有効な抗癌剤としてのこれらの化合物の
使用に関する。
【０００２】 （背景技術の説明） 有機体は、調節された細胞死（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ）
、プログラムされた細胞死またはアポトーシスとして様々に知られている過程（
プロセス）により、不要な細胞を取り除く。このような細胞死は、動物の発達の
通常局面としてだけでなく、組織の恒常性および加齢において、生じる（Ｇｌｕ
ｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐｈｉｌｏｓ
．Ｓｏｃ．２６：５９〜８６（１９５１）；Ｇｌｕｃｋｓｍａｎｎ，Ａ．，Ａｒ
ｃｈｉｖｅｓ ｄｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｅ ７６：４１９〜４３７（１９６５）；
Ｅｌｌｉｓら、Ｄｅｖ．１１２：５９１〜６０３（１９９１）；Ｖａｕｘら、Ｃ
ｅｌｌ ７６：７７７〜７７９（１９９４））。アポトーシスは、細胞数を調節
し、形態形成を促進し、有害なまたは異常な細胞を除去し、そして既にそれらの
機能を果たした細胞を排除する。さらに、アポトーシスは、種々の生理学的スト
レス（例えば、低酸素または虚血）に応答して起こる（ＰＣＴ公開出願ＷＯ９６
／２０７２１）。
【０００３】 制御細胞死に遭遇している細胞が共有している多数の形態学的な変化があり、
これには、血漿および核膜の小疱形成、細胞の収縮（核質および細胞質の凝縮）
、細胞小器官の再局在化および緊密化、クロマチンの凝縮およびアポトーシス体
（細胞内物質を含む膜に囲まれた粒子）の産生が挙げられる（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ
，Ｓ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９〜５３６（
１９９５））。
【０００４】 アポトーシスは、細胞自殺（ｃｅｌｌ ｓｕｉｃｉｄｅ）の内生機構により、
達成される（Ｗｙｌｌｉｅ，Ａ．Ｈ．，ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｂｏｗｅｎ ａｎｄ Ｌｏｃｋｓ
ｈｉｎ著、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ（１９８１），ｐｐ．９〜３４）
。細胞は、内部信号または外部信号のいずれかの結果として、その内部でコード
化した自殺プログラムを活性化する。この自殺プログラムは、注意深く制御した
遺伝子系を起動することにより、実行される（Ｗｙｌｌｉｅら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ
．Ｃｙｔ．６８：２５１（１９８０）；Ｅｌｌｉｓら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏ．７：６６３（１９９１））。アポトーシス細胞および身体は、通常
、細胞溶解前、隣接している細胞またはマクロファージにより、認識され明らか
にされる。このクリアランス機構があるために、炎症は、多数の細胞のクリアラ
ンスにもかかわらず、誘発されない（Ｏｒｒｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｉｎｔｅｒ
ｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２３７：５２９〜５３６（１９９５））。
【０００５】 一群のプロテアーゼは、アポトーシスの重要な要素であることが分かっている
（例えば、Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ５：Ｒ９７〜Ｒ１０３（１９９８）；Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｂｒｉｔｉｓ
ｈ Ｍｅｄ. Ｂｕｌｌ. ５３：４７８〜４９０（１９９６）を参照）。線虫で
あるＣａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓにおける遺伝子研究により
、アポトーシス細胞死には少なくとも１４個の遺伝子が関与しており、そのうち
の２個がプロアポトーシス（細胞死促進）ｃｅｄ（細胞死異常）遺伝子であるｃ
ｅｄ−３およびｃｅｄ−４であることが明らかになった。ＣＥＤ−３は、インタ
ーロイキン１β転換酵素であるシステインプロテアーゼ（これは、現在、カスパ
ーゼ（ｃａｓｐａｓｅ）−１と呼ばれている）と相同性である。これらのデータ
を、最終的に、哺乳動物に適用したとき、さらに広範囲に研究すると、哺乳動物
のアポトーシス系は、カスパーゼのカスケード、またはカスパーゼのカスケード
のように挙動する系に関与していると思われることが分かった。現在、システイ
ンプロテアーゼのカスパーゼファミリーは、１４個の異なるメンバーを含み、将
来、さらに多くが発見されるかも知れない。全ての公知のカスパーゼは、この活
性酵素を形成する前に、アスパルチル残基で開裂する必要がある酵素前駆体（ｚ
ｙｍｏｇｅｎ）として、合成される。それゆえ、カスパーゼは、増幅カスケード
の様式で、他のカスパーゼを活性化できる。
【０００６】 アポトーシスおよびカスパーゼは、癌の発生の鍵を握っていると考えられてい
る（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，
Ｈｉｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｄｉｖｅ編、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ（１９９９）
）。癌細胞は、カスパーゼを含有するものの、そのカスパーゼカスケードを活性
化する分子機構の一部を欠いているという多くの証拠がある。これにより、これ
らの癌細胞は、それらが細胞自殺を受ける能力を失い、これらの細胞は、癌性と
なる。アポトーシス過程（プロセス）の場合、制御点（コントロールポイント）
が存在していることが知られており、これらは、活性化を引き起こす介入のため
の点（ポイント）に相当している。これらの制御点には、ＣＥＤ−９−ＢＣＬ様
およびＣＥＤ−３−ＩＣＥ様の遺伝子ファミリー産物があり、これらは、それぞ
れ、細胞が生存するか死亡するかの決定を制御する固有タンパク質および細胞死
過程それ自体の一部を実行する固有タンパク質である（Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．７５：３０１〜３１４（１９９７）を参照）
。ＢＣＬ様タンパク質には、ＢＣＬ−ｘＬおよびＢＡＸ−αが挙げられ、これら
は、カスパーゼの活性化の上流を機能するように思われる。ＢＣＬ−ｘＬは、ア
ポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を阻害すると思われるのに対して、
ＢＡＸαは、アポトーシスプロテアーゼカスケードの活性化を加速する。
【０００７】 化学療法薬（抗癌剤）は、休止状態のカスパーゼカスケードを活性化すること
により、癌細胞が自殺を受けるのを誘発できることが明らかになっている。これ
は、殆ど（もし、全部でなければ）の公知の抗癌剤の作用様式の重大な局面であ
り得る（Ｌｏｓら、Ｂｌｏｏｄ ９０：３１１８〜３１２９（１９９７）；Ｆｒ
ｉｅｓｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２：５７４（１９９６））。現在の抗悪性腫瘍
薬の作用機構には、しばしば、細胞サイクルの特定の局面における攻撃が関与し
ている。要約すると、この細胞サイクルとは、細胞が通常それらの寿命中に進行
する段階を意味する。通常、細胞は、Ｇ０と呼ばれる休止局面で存在している。
増殖中にて、細胞は、Ｓ期と称されるＤＮＡ合成が起こる段階に進行する。その
後、Ｍ期と呼ばれる局面で、細胞分裂または有糸分裂が起こる。シトシンアラビ
ノシド、ヒドロキシ尿素、６−メルカプトプリンおよびメトトレキセートのよう
な抗悪性腫瘍薬は、Ｓ期特異的であるのに対して、ビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびパクリタキセルのような抗悪性腫瘍薬は、Ｍ期特異的である。ゆっく
りと成長する腫瘍（例えば、結腸癌）の多くは、主に、Ｇ０期に存在しているの
に対して、急に増殖する正常組織（例えば、骨髄）は、主に、Ｓ期またはＭ期に
存在している。それゆえ、６−メルカプトプリンのような薬剤は、ゆっくりと成
長する腫瘍に対して効果がないが、骨髄毒性を引き起こし得る。新生物疾患の化
学療法のさらに他の局面は、当業者に公知である（例えば、Ｈａｒｄｍａｎら編
、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９版、ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６），１２２５〜１２８７ページを参
照）。それゆえ、このカスパーゼカスケードを活性化する可能性が存在している
ことが明らかであるが、活性化するための正確な機構は、この時点では、明らか
ではない。同様に、様々な種類の癌では、このカスパーゼカスケードおよび結果
としてのアポトーシス事象の不十分な活性が関係していることも明らかである。
治療に有効な抗悪性腫瘍薬の開発には、カスパーゼカスケードアクチベーターお
よびアポトーシスのインデューサーの開発が非常に望ましい目標である。さらに
、自己免疫疾患およびある種の変性疾患には、また、異常細胞の増殖が関与して
いるので、これらの疾患の治療上の処置には、また、適切なカスパーゼカスケー
ドアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーを投与することによるア
ポトーシス過程の向上が関与し得る。
【０００８】 ＰＣＴ公開特許出願ＷＯ９５／２５７２３は、殺真菌剤としてのアニリド誘導
体を、金属塩との錯体だけでなく、酸である化合物の塩基との塩および塩基であ
る化合物の酸との塩も開示している：
【０００９】
【化１３】 ここで、 Ｘは、ＯまたはＳである； Ａは、少なくとも１個の窒素原子を含有する６員ヘテロアリール基であり、こ
れは、必要に応じて、１個またはそれ以上のＲ２基で置換されている； Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキ
ニルまたはアミノ（これらの各々は、必要に応じて、置換されている）、Ｙ１−
Ｘ−、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、必要に応じて置換さ
れたヘテロサイクリルまたは必要に応じて置換されたフェニルである；または２
個の隣接した基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、必要に応じて 置換されたベンゾ環を形成できる； Ｒ２は、Ｒ１と同じ意味であるか、または２個の隣接した基は、それらが結合
する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された複素環を形成できる； Ｙは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニルまたはアル
キニル（これらの各々は、必要に応じて置換されている）、水素またはアシルで
ある； Ｙ１は、Ｙと同じ意味を有するか、または必要に応じて置換されたフェニルま
たは必要に応じて置換されたヘテロサイクリルである； Ｚは、Ｃ（＝Ｘ１）−Ｘ２−Ｒ３、シアノ、ニトロ、アミノ、アシル、必要に
応じて置換されたヘテロサイクリル、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−ＯＲ６または−Ｃ（Ｒ ５ ）＝Ｎ−ＮＲ６Ｒ７である； Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルケニル、アルキ
ニル、フェニルまたはヘテロサイクリル（これらの各々は、必要に応じて置換さ
れている）、水素または無機もしくは有機カチオン性基である； Ｘ１およびＸ２は、同一または異なり得、ＯまたはＳである； Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なり得、アルキル、シクロアルキル、
シクロアルケニル、アルケニル、アルキニル、フェニルまたはヘテロサイクリル
（これらの各々は、必要に応じて置換されている）もしくは水素であるか、また
はＲ６およびＲ７は、それらが結合する原子と一緒になって、環を形成できる；
そして ｎは、０〜４であるが、但し、Ｙが水素であり、そして ｉ）Ｚがカルボキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであると
き、Ａ環は、非置換ピリジルまたはピラジニルではない；そして ｉｉ）Ｚがカルボキシであり、ｎが０のとき、Ａは、２−クロロ−３−ピリジ
ル基、６−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基または２−ピリジ
ル基ではない。
【００１０】 ＰＣＴ ＷＯ９９３６３９１は、癌、乾癬、血管再狭窄、感染、アテローム性
動脈硬化症および高コレステロール血症を治療する際に、製薬組成物として、ベ
ンゼンスルホンアミド化合物、ベンズアミド化合物、ジアリールスルホン化合物
およびベンゾフェノン化合物を開示している：
【００１１】
【化１４】 ここで、Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ１を表わし、Ｂは、ＮまたはＣ−Ｒ５を表わす；
そして Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−
ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７または−Ｎ３である；ここで、Ｒ６お
よびＲ７は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘ
テロアルキルから選択される； ｍは、０〜３の整数である； ｎは、１〜２の整数である； Ｒ２およびＲ３は、独立して、−ＯＲ８、−ＳＲ８および−ＮＲ８Ｒ９であり
、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび
（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルである； Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキル、−
ＯＲ１０、−ＳＲ１０または−ＮＲ１０Ｒ１１である；ここで、Ｒ１０およびＲ １１ は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアル
キルである；必要に応じて、Ｒ１は、Ｒ２に連結されて、縮合環を形成し、Ｒ２ は、Ｒ３に連結されて、縮合環を形成するか、またはＲ２は、Ｒ１およびＲ３の
両方と連結されて、２個の追加縮合環を形成する； Ｘは、−Ｓ（Ｏ）ｐまたは−Ｃ（Ｏ）−を表わし、ここで、ｐは、１または２
である； Ｙは、単結合、−ＣＨ２−または−Ｎ（Ｒ１２）−を表わし、ここで、Ｒ１２ は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアルキルおよびアリ
ールアルキルから選択される；そして Ｚは、アリール基またはアリールアルキル基を表わす。
【００１２】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｖで表わされる置換ニコチンアミドおよびニコチンアミド類似物
（アナログ）またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグがカスパーゼ
カスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという
発見に関する：
【００１３】
【化１５】 ここで、 Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要
に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、この必要に応じて置換され
たヘテロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まない；そして Ｒ１１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて、置換されている。
【００１４】 それゆえ、本発明の１局面は、アポトーシスのインデューサーとしての式Ｖの
化合物の使用に関する。
【００１５】 本発明の第二局面は、新生物および癌を治療、予防または改善する方法を提供
することにあり、これは、このような治療を必要としている哺乳動物に、式Ｖの
化合物を投与することによる。
【００１６】 本発明の範囲内の化合物の多くは、新規化合物である。従って、本発明の第三
の局面は、式Ｖの新規化合物を提供すること、そしてまた、新生物および癌を治
療、予防または改善するために、これらの新規化合物を使用することを提供する
ことである。
【００１７】 本発明の第四の局面は、アポトーシスの誘発に応答性の障害を治療するのに有
用な製薬組成物を提供することにあり、この組成物は、１種またはそれ以上の薬
学的に受容可能な担体（キャリア）または希釈剤と混合して式Ｖの化合物の有効
量を含有する。
【００１８】 本発明の第五の局面は、式Ｖの新規化合物を調製する方法に関する。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｖが表わされるような置換ニコチンアミドおよびニコチンアミド
類似物またはそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグが強力で非常に
有効なカスパースカスケードのアクチベーターおよびアポトーシスのインデュー
サーであるという発見に起因している：
【００２０】
【化１６】 ここで、 Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要
に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、必要に応じて置換されたヘ
テロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まない；そして Ｒ１１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
ヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて、置換されている。
【００２１】 従って、式Ｖの化合物は、アポトーシスの誘発に応答性である疾患を処置する
のに有用である。
【００２２】 具体的には、本発明のこの局面で有用な化合物は、式Ｉで表わされるかその薬
学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００２３】
【化１７】 ここで、 Ａは、ＮまたはＣ−Ｒ８である；Ｂは、ＮまたはＣ−Ｒ９である；Ｄは、Ｎま
たはＣ−Ｒ１０である；Ｅは、ＮまたはＣ−Ｒ６である；そしてＦは、Ｎまたは
Ｃ−Ｒ７であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２個より多くが、同時に、
Ｎにはならない； Ａｒは、必要に応じて、置換されており、アリールまたはヘテロアリールであ
る； Ｒ６〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリ
ール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、
アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、アシル、アシルアミド、ヒ
ドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アルコキシカルボニ
ル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カル
ボニルアミドまたはアルキルチオールである；そして Ｒ１１は、水素またはそれぞれ必要に応じて置換されたアルキル、シクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００２４】 式Ｉの好ましい化合物には、Ａｒが必要に応じて置換されたフェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、チエニル、フリルまたはピロリルであ
る化合物が挙げられる。式Ｉの好ましい化合物には、また、ＡがＮであり、Ｂが
Ｃ−Ｒ９であり、ＤがＣ−Ｒ１０であり、ＥがＣ−Ｒ６であり、そしてＦがＣ−
Ｒ７である化合物が挙げられる。式Ｉの好ましい化合物には、また、ＡおよびＤ
がＮであり、ＢがＣ−Ｒ９であり、ＥがＣ−Ｒ６であり、そしてＦがＣ−Ｒ７で
ある化合物が挙げられる。式Ｉの好ましい化合物には、また、ＡおよびＥがＮで
あり、ＢがＣ−Ｒ９であり、ＤがＣ−Ｒ１０であり、そしてＦがＣ−Ｒ７である
化合物が挙げられる。式Ｉの好ましい化合物には、また、Ｒ１１が水素である化
合物が挙げられる。
【００２５】 式Ｉの好ましい構造には、式ＩＩ〜ＩＶにより表わされる置換ニコチンアミド
および類似物がある。特に、好ましい実施形態は、式ＩＩにより表わされるかそ
の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００２６】
【化１８】 ここで、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、Ｄ、ＥおよびＡｒは、式Ｉに関して先に定義した
とおりである。
【００２７】 式ＩＩの範囲内に入る好ましい化合物には、Ａｒが必要に応じて置換されたフ
ェニルまたはピリジルである化合物が挙げられる。式ＩＩの好ましい化合物には
、また、ＤがＣ−Ｒ１０であり、そしてＥがＣ−Ｒ６である化合物が挙げられる
。式ＩＩの好ましい化合物には、また、ＤがＮであり、そしてＥがＣ−Ｒ６であ
る化合物が挙げられる。式ＩＩの好ましい化合物には、また、ＥがＮであり、そ
してＤがＣ−Ｒ１０である化合物が挙げられる。式ＩＩの好ましい化合物には、
また、Ｒ６〜Ｒ７およびＲ１０が、独立して、水素またはフルオロである化合物
が挙げられる。
【００２８】 他の好ましい実施形態は、式ＩＩＩにより表わされるかその薬学的に受容可能
な塩またはプロドラッグである：
【００２９】
【化１９】 ここで、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、ＤおよびＥは、式Ｉに関して先に定義したとおり
である； Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリー
ル、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロ
アリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カ
ルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ア
ミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキル、アシル、アシルアミド、ヒド
ロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アルコキシカルボニル
、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボ
ニルアミドまたはアルキルチオールである；または Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４、またはＲ４ およびＲ５は、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２ ）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ
（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ
−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−を含む炭素環または複素
環を形成し得、ここで、この炭素環または複素環は、必要に応じて、置換されて
おり、そしてＲは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合
アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニ
ル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリ
ールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボ
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアル
キルである。
【００３０】 式ＩＩＩの範囲内に入る好ましい化合物には、ＤがＣ−Ｒ１０であり、そして
ＥがＣ−Ｒ６である化合物が挙げられる。式ＩＩＩの好ましい化合物には、また
、ＤがＮであり、そしてＥがＣ−Ｒ６である化合物が挙げられる。式ＩＩＩの好
ましい化合物には、また、ＥがＮであり、そしてＤがＣ−Ｒ１０である化合物が
挙げられる。式ＩＩＩの好ましい化合物には、また、Ｒ６〜Ｒ７およびＲ１０が
水素またはフルオロである化合物が挙げられる。式ＩＩＩの好ましい化合物には
、また、Ｒ１およびＲ３が水素ではない化合物が挙げられる。式ＩＩＩの好まし
い化合物には、また、Ｒ２およびＲ４が水素またはフルオロである化合物が挙げ
られる。式ＩＩＩの他の群の好ましい化合物には、Ｒ１１が水素である化合物が
挙げられる。
【００３１】 他の好ましい実施形態は、式ＩＶにより表わされるかまたはその薬学的に受容
可能な塩またはプロドラッグである：
【００３２】
【化２０】 ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９、ＤおよびＥは、式Ｉおよび式ＩＩＩに関して
先に定義したとおりである。
【００３３】 式ＩＶの範囲内に入る好ましい化合物には、ＤがＣ−Ｒ１０であり、そしてＥ
がＣ−Ｒ６である化合物が挙げられる。式ＩＶの好ましい化合物には、また、Ｄ
がＮであり、そしてＥがＣ−Ｒ６である化合物が挙げられる。式ＩＶの好ましい
化合物には、また、ＥがＮであり、そしてＤがＣ−Ｒ１０である化合物が挙げら
れる。式ＩＶの好ましい化合物には、また、Ｒ１およびＲ３が水素ではない化合
物が挙げられる。式ＩＶの特に好ましい化合物には、また、Ｒ１がニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチルおよびメチルである化合物が挙げられる。式ＩＶの特に
好ましい化合物には、また、Ｒ３がハロ、ハロアルキル、アルキル、アミノ、シ
アノ、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキ
シ、ハロアルコキシまたはアルキルチオールである化合物が挙げられる。
【００３４】 他の好ましい実施形態は、式ＶＩにより表わされるかまたはその薬学的に受容
可能な塩またはプロドラッグである：
【００３５】
【化２１】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキ
ル、ハロアルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテ
ロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
アルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シ
アノアルキル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、
アジド、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、シアノアルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている。
【００３６】 他の好ましい実施形態は、式ＶＩＩにより表わされるかまたはその薬学的に受
容可能な塩またはプロドラッグである：
【００３７】
【化２２】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロア
ルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール
基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニ
ル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル
、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキ
ル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、カル
ボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている。
【００３８】 本発明の方法で使用され得る代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられる
が、これらに限定されない： Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド
−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−２−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイルアミド
； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニト
ロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボキサミド
； ６−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミド； ４−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイル
アミド； ６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（１−Ｎ−オキシド−３−シアノ−５−クロロメチル−２−
ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾイルア
ミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−ベンゾイル
アミド； ４−ブロモメチル−３−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾ
イルアミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−フランカルボキサミド；お
よび Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピロールカルボキサミド。
【００３９】 本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩＩの範囲内の新規化合物に関する。好ましい１実施
形態では、本発明の新規化合物は、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可
能な塩またはプロドラッグである：
【００４０】
【化２３】 ここで、 Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノ
アルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１個
は、ＮＯ２、シアノ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され； Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ハロア
ルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノアルキルからなる群から選択され
； Ｒ３は、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキ
シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロ
アルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロ
アルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ９は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ハロアルキル、アルコキ
シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、シアノ、ハロア
ルキル、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり；そして Ｒ１１は、水素、アルキルまたはハロアルキルである。
【００４１】 さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの化合物またはその
薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００４２】
【化２４】 ここで、 Ｒ３は、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキ
シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり；そして Ｒ９は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ハロアルキル、アルコキ
シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルである。
【００４３】 別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（ＶＩ）の化合物またはそ
の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００４４】
【化２５】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキ
ル、ハロアルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテ
ロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
アルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シ
アノアルキル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、
アジド、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコ
キシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている。
【００４５】 別の好ましい実施形態では、本発明の新規の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである：
【００４６】
【化２６】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハ
ロアルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリ
ール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアル
ケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケ
ニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノア
ルキル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド
、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、
カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり；そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている。
【００４７】 さらに好ましくは、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、ＮＯ２、シアノ、ア
ルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
【００４８】 本発明の代表的な好ましい化合物には、以下が挙げられるが、これらに限定さ
れない： ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド
−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイルアミド
； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニト
ロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−５−ピリジンカルボキサミド； ６−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド−２−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミド； ６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイル
アミド； ６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（１−Ｎ−オキシド−３−シアノ−５−クロロメチル−２−
ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド； ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド； ６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾイルア
ミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジル）−ベンゾイル
アミド；および ４−ブロモメチル−３−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾ
イルアミド。
【００４９】 有用なアルキル基には、直鎖および分枝鎖のＣ１〜１０アルキル基、さらに好
ましくは、Ｃ１〜６アルキル基が挙げられる。典型的なＣ１〜１０アルキル基に
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブ
チル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基、ヘキシル基およびオクチル基が
挙げられ、これらは、必要に応じて、置換され得る。
【００５０】 有用なアルコキシ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１つで置換された酸素
が挙げられ、これらは、必要に応じて、置換され得る。
【００５１】 有用なアルキルチオ基には、上記Ｃ１〜１０アルキル基の１つで置換されたイ
オウが挙げられ、これらは、必要に応じて、置換され得る。また、このようなア
ルキルチオ基のスルホキシドおよびスルホンも、含まれる。
【００５２】 有用なアミノ基には、−ＮＨ２、−ＮＨＲ１５および−ＮＲ１５Ｒ１６が挙げ
られ、ここで、Ｒ１５およびＲ１６は、Ｃ１〜１０アルキルまたはシクロアルキ
ル基であるか、またはＲ１５およびＲ１６は、そのＮと結合して、環構造（例え
ば、ピペリジン）を形成するか、またはＲ１５およびＲ１６は、そのＮおよび他
の基と結合して、環（例えば、ピペラジン）を形成する。このアルキル基は、必
要に応じて、置換され得る。
【００５３】 これらのアルキル基上の任意の置換基には、１個またはそれ以上のハロ、ヒド
ロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、Ｃ１ 〜Ｃ６アシルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、
Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ６〜
Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、飽和および不飽和複素環式またはヘ
テロアリールが挙げられる。
【００５４】 これらのアリール基、アラルキル基およびヘテロアリール基上の任意の置換基
には、１個またはそれ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリ
ール、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル
、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ６ 〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール（Ｃ２〜Ｃ ６ ）アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、
シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アシルアミノ、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１〜Ｃ６アシルオ
キシ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはカルボキシが挙げられる。
【００５５】 本明細書中で使用する場合、「アリール」との用語は、単独でまたは他の基の
一部として、その環部分に６個〜１４個の炭素を含有する単環式、二環式または
三環式の芳香族基を意味する。
【００５６】 有用なアリール基には、Ｃ６〜１４アリール、好ましくは、Ｃ６〜１０アリー
ルが挙げられる。典型的なＣ６〜１４アリール基には、フェニル基、ナフチル基
、フェナントレニル基、アントラセニル基、インデニル基、アズレニル基、ビフ
ェニル基、ビフェニレニル基およびフルオレニル基が挙げられる。
【００５７】 有用なシクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキルである。典型的なシクロ
アルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００５８】 有用な飽和または部分飽和炭素環式基は、上記シクロアルキル基、ならびにシ
クロアルケニル基（例えば、シクロペンテニル、シクロへプテニルおよびシクロ
オクテニル）である。
【００５９】 有用なハロ基またはハロゲン基には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られる。
【００６０】 有用なアリールアルキル基には、上述のＣ６〜１４アリール基のいずれかで置
換された上述の任意のＣ１〜１０アルキル基が挙げられる。好ましくは、このア
リールアルキル基は、ベンジル、フェネチルまたはナフチルメチルである。
【００６１】 有用なハロアルキル基には、１個またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、フルオロ
メチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル
基、１，１−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、クロロフルオロメチル基お
よびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【００６２】 有用なアシルアミノ（アシルアミド）基には、アミド窒素に結合した任意のＣ １〜６ アシル（アルカノイル）（例えば、アセトアミド、クロロアセトアミド、
プロピオンアミド、ブタノイルアミド、ペンタノイルアミドおよびヘキサノイル
アミド）、ならびにアリール置換Ｃ１〜６アシルアミノ基（例えば、ベンゾイル
アミドおよびペンタフルオロベンゾイルアミド）がある。
【００６３】 有用なアシルオキシ基には、オキシ（−Ｏ−）基に結合した任意のＣ１〜６ア
シル（アルカノイル）基（例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノイ
ルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシおよびヘキサノイルオキシ）
がある。
【００６４】 「複素環」との用語は、本明細書中にて、飽和または部分飽和の３〜７員の単
環式または７〜１０員の二環式環系を意味するように使用され、これは、炭素原
子および１個〜４個のヘテロ原子（これは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立
して選択される）からなり、ここで、これらの窒素ヘテロ原子およびイオウヘテ
ロ原子は、必要に応じて、酸化され得、この窒素原子は、必要に応じて、四級化
でき、これには、上で定義した複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合された
任意の二環式基が挙げられ、ここで、この複素環式環は、炭素上または窒素原子
上で、置換できる（得られた化合物が安定である場合）。
【００６５】 有用な飽和または部分飽和複素環式基には、テトラヒドロフラニル基、ピラニ
ル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基
、イミダゾリニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キヌクリジニル基
、モルホリニル基、イソクロマニル基、クロマニル基、ピラゾリジニル基、ピラ
ゾリニル基、テトロノイル基およびテトラモイル基が挙げられる。
【００６６】 本明細書中で使用する場合、「ヘテロアリール」との用語は、５個〜１４個の
環原子を有し、環状アレイに共有された６個、１０個または１４個のπ電子を有
し、そして１個、２個または３個の酸素、窒素またはイオウヘテロ原子を含有す
る基を意味する。
【００６７】 有用なヘテロアリール基には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２
，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル
、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル
、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イン
ダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジ
ニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾ
リル、ｐ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、
フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソ
キサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−
２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−
４−オン、１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２
−オキシンドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。このヘテ
ロアリール基が環内に窒素原子を含有する場合、このような窒素原子は、Ｎ−オ
キシド（例えば、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシドおよびピリミ
ジニルＮ−オキシド）の形態であり得る。
【００６８】 本発明の化合物のいくつかは、光学異性体を含めた立体異性体として、存在し
得る。本発明は、全ての立体異性体を含み、このような立体異性体のラセミ混合
物、ならびに当業者に周知の方法に従って分離され得る個々の鏡像異性体の両方
を含む。
【００６９】 薬学的に受容可能な付加塩の例には、無機および有機酸付加塩（例えば、塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩およびシュウ酸塩）；および塩基との無機お
よび有機塩基付加塩（例えば、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン（ＴＲＩＳ、トロメタン）およびＮ−メチル−グルカミン）が挙げ
られる。
【００７０】 本発明の化合物のプロドラッグの例には、カルボン酸含有化合物の単純エステ
ル（例えば、当該技術分野で公知の方法に従ってＣ１〜４アルコールと縮合する
ことにより得られるもの）；ヒドロキシ含有化合物のエステル（例えば、当該技
術分野で公知の方法に従ってＣ１〜４カルボン酸、Ｃ３〜６ジオン酸またはそれ
らの無水物（例えば、無水コハク酸および無水フマル酸）を縮合することにより
得られるもの）；アミノ含有化合物のイミン（例えば、当該技術分野で公知の方
法に従ってＣ１〜４アルデヒドまたはケトンと縮合することにより得られるもの
）；アミノ含有化合物のカーバメート（例えば、Ｌｅｕら、（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．４２：３６２３〜３６２８（１９９９））およびＧｒｅｅｎｗａｌｄら、
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２：３６５７〜３６６７（１９９９）が記述したも
の）；およびアルコール含有化合物のアセタールおよびケタール（例えば、当該
技術分野で公知の方法に従ってクロロメチルメチルエーテルまたはクロロメチル
エチルエーテルと縮合することにより得られたもの）が挙げられる。
【００７１】 本発明の化合物は、当業者に公知の方法または本発明の新規方法を使用して、
調製され得る。具体的には、式Ｉ〜ＶＩＩを有する本発明の化合物は、スキーム
１での代表的な反応で図示されているように、調製され得る。塩基（例えば、ト
リエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下での塩化
アシルとアミンとの反応により、そのアミドが生成される。
【００７２】
【化２７】 あるいは、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣまたはシアヌル酸塩化物（ｃｙ
ａｎｕｒｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））の存在下での酸とアミンとの反応によって
も、スキーム２での代表的な反応により示されるアミドが生成される。
【００７３】
【化２８】 本発明の重要な局面は、式Ｉ〜ＶＩＩを有する化合物が、カスパーゼのアクチ
ベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見にある。従って
、これらの化合物は、癌の場合のような制御されない細胞成長および異常な細胞
の拡散が存在している種々の臨床状況において、有用である。
【００７４】 本発明の他の重要な局面は、式Ｉ〜ＶＩＩを有する化合物が、薬剤耐性癌細胞
（例えば、乳癌および前立腺癌細胞）における強力で非常に有効なカスパーゼの
アクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーであるという発見にあり、
これにより、これらの化合物は、これらの薬剤耐性癌細胞を殺すことが可能とな
る。対照的に、殆どの標準的な抗癌剤は、同じ状況において、薬剤耐性癌細胞を
殺すのに有効ではない。従って、本発明の化合物は、動物における薬剤耐性癌の
治療に有用である。
【００７５】 本発明は、インビボアポトーシスまたはインビボ腫瘍性疾患を調節するのに有
用な治療方法を含み、この方法は、このような治療が必要な被験体に、カスパー
ゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして作用す
る、式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロド
ラッグの有効量を投与する工程を包含する。
【００７６】 本発明はまた、有効量の式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容
可能な塩またはプロドラッグを動物に投与する工程を包含する治療方法を含み、
ここで、該治療方法は、癌（これは、制御されない増殖および異常な細胞の拡散
により特徴付けられる一群の疾患である）を治療するのに有用である。このよう
な疾患には、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、慢性リン
パ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫
瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリン血症、膀胱癌、慢
性顆粒球性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌、胃癌、結腸癌、悪
性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛癌、菌状息肉腫、頭
部または頸部の腫瘍、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白血病、ヘアリーセル
白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖器癌、甲状腺癌、食
道癌、悪性高カルシウム症、子宮頚部過形成、腎細胞癌、子宮内膜癌、真性赤血
球増加症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌および前立腺癌が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【００７７】 これらの治療方法を実行する際に、これらの化合物の治療に有効な濃度を含有
する組成物（これらは、カスパーゼカスケードが媒介した生理学的な応答が関与
している腫瘍性疾患および他の疾患を治療するために、経口適用、静脈適用およ
び局所適用に処方されている）の有効量が、これらの障害の１つまたはそれ以上
の症状を示す個体に投与される。これらの量は、これらの障害の１つまたはそれ
以上の症状を改善するかなくすのに有効である。特定の疾患を治療する化合物の
有効量とは、この疾患に付随した症状を改善するかまたはある様式で減らすのに
十分な量である。このような量は、単一投薬量で投与され得るか、またはレジメ
ンに従って投与され得、それにより、それは、有効となる。この量は、この疾患
を治癒し得るが、典型的には、この疾患の症状を改善するために、投与される。
典型的には、所望の症状の改善を達成するには、繰り返し投与する必要がある。
【００７８】 別の実施形態では、薬学的に受容可能なビヒクルと組み合わせてカスパーゼカ
スケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして作用する式
Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩を含有する製薬組成
物が提供される。
【００７９】 本発明の別の実施形態は、新生物形成を抑制するのに有効な組成物であって、
少なくとも１種の公知の癌化学療法薬または該薬剤の薬学的に受容可能な塩と組
み合わせてカスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデュ
ーサーとして作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能
な塩またはプロドラッグを含有する組成物に関する。組合せ療法に使用され得る
公知の癌化学療法薬の例には、アルキル化剤（例えば、ブスルファン、シスプラ
チン、マイトマイシンＣおよびカルボプラチン）；有糸分裂阻害剤（コルヒチン
、ビンブラスチン、パクリタキセルおよびドセタキセル）；トポＩ阻害剤（カン
プトセシンおよびトポテカン）；トポＩＩ阻害剤（ドキソルビシンおよびエトポ
シド）；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤（例えば、５−アザシチジン、５−フルオロ
ウラシルおよびメトトレキサート）；ＤＮＡ代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロ
−２’−デオキシ−ウリジン、アラ−Ｃ、ヒドロキシ尿素およびチオグアニン）
；抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；およびＲｉｔｕｘａｎ（登録商標
）が挙げられるが、これらに限定されない。組合せ療法に使用され得る他の公知
の癌化学療法薬には、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド（ｃ
ｙｃｌｏｐｈｏｓａｍｉｄｅ）、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾ
ン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトザントロン、エリプ
チニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、タモキシフェン、および
アラノシンが挙げられる。
【００８０】 本発明の方法を実行する際に、本発明の化合物は、単一製薬組成物の一部とし
て、少なくとも１種の公知の化学療法薬と共に投与され得る。あるいは、本発明
の化合物は、少なくとも１種の公知の癌化学療法薬とは別に、投与され得る。１
実施形態では、本発明の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法薬は、
実質的に同時に投与され、すなわち、これらの化合物は、血中で同時に治療レベ
ルに達する限り、同時にまたは相次いで投与される。別の実施形態では、本発明
の化合物および少なくとも１種の公知の癌化学療法薬は、これらの化合物が血中
で治療レベルに達する限り、それらの個々の用量スケジュールに従って、投与さ
れる。
【００８１】 本発明の別の実施形態は、新生物形成を抑制するのに有効な組成物であって、
少なくとも１種の公知の治療上有用な抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録
商標）またはＲｉｔｕｘａｎ（登録商標））、増殖因子（例えば、ＤＧＦ、ＮＧ
Ｆ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４）または細胞表面に結合する
他の分子と生体抱合して（ｉｎ ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）カ
スパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして
作用する式Ｉ〜ＶＩＩの該化合物の生体抱合体（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）
を含有する組成物に関する。これらの抗体および他の分子は、式Ｉ〜ＶＩＩの化
合物をその標的に送達し、それを有効な抗癌剤とする。これらの生体抱合体はま
た、治療上有用な抗体（例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）またはＲｉｔ
ｕｘａｎ（登録商標））の抗癌効果を高めることができる。
【００８２】 同様に、本発明の他の実施形態は、新生物形成を抑制するのに有効な組成物に
関し、この組成物は、放射線療法と組み合わせてカスパーゼカスケードアクチベ
ーターおよびアポトーシスのインデューサーとして作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合
物または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを含有する。この
実施形態では、本発明の化合物は、この放射線療法を施行するのと同時に投与さ
れ得るか、異なる時点で投与され得る。
【００８３】 本発明のさらに別の実施形態は、癌の術後治療に有効な組成物に関し、この組
成物は、カスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデュー
サーとして作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な
塩またはプロドラッグを含有する。本発明はまた、癌を手術で除去することによ
り、次いで、その動物を本明細書中で記述した製薬組成物の１種で治療すること
により、癌を治療する方法に関する。
【００８４】 広範囲の免疫機構は、感染因子に晒されることに続いて、急速に作用する。感
染の種類に依存して、その感染と戦うために、ＴおよびＢリンパ球の急速なクロ
ーン拡大が起こる。感染に続いたエフェクター細胞の排除は、免疫恒常性を維持
する主要な機構の１つである。これらのエフェクター細胞の排除は、アポトーシ
スで調節されることが明らかである。自己免疫疾患は、最近では、調節解除され
た細胞死の結果として起こることが判明している。ある種の自己免疫疾患では、
その免疫系は、特殊細胞（例えば、多発性硬化症における稀突起神経膠細胞、糖
尿病における膵臓のβ細胞、および橋本甲状腺炎における甲状腺細胞）に対して
強力な細胞毒性エフェクター機構を指向する（Ｏｈｓａｋｏ，Ｓ．＆ Ｅｌｋｏ
ｎ，Ｋ．Ｂ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．６：１３〜２１（１９９
９））。リンパ球アポトーシスレセプタＦａｓ／ＡＰＯ−Ｉ／ＣＤ９５をコード
化する遺伝子の変異は、欠陥リンパ球アポトーシスおよび自己免疫リンパ球増殖
症候群（ＡＬＰＳ）に付随していることが報告されており、これは、慢性的で組
織学的な良性巨脾腫、全身的なリンパ節腫脹、高ガンマグロブリン血症および自
己抗体形成により、特徴付けられる（Ｉｎｆａｎｔｅ，Ａ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｐｅｄ
ｉａｔｒ．１３３：６２９〜６３３（１９９８）およびＶａｉｓｈｎａｗ，Ａ．
Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：３５５〜３６３（１９９９））
。Ｂｃｌ−２（これは、Ｔ細胞依存性の同時刺激シグナルの存在下にて、トラン
スジェニックマウスのＢ細胞を発生する際に、抗アポトーシス活性を有するプロ
グラム化した細胞死調節因子のｂｃｌ−２遺伝子ファミリーのメンバーである）
の過剰発現により、変性Ｂ細胞レパートリーの発生および病原性自己抗体の産生
が生じる（Ｌｏｐｅｚ Ｈｏｙｏｓ，Ｍ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．１
：４７５〜４８３（１９９８））。従って、多くの型の自己免疫疾患は、アポト
ーシス過程の欠陥により引き起こされることが明らかである。このような疾患の
１つの治療戦略は、自己免疫疾患を引き起こしているリンパ球においてアポトー
シスを作動させることである（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｌ．Ａ． ＆ Ｓｔｒａｓｓ
ｅｒ，Ａ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．４８：５〜２１（１９９９））。
【００８５】 Ｆａｓ−Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）相互作用は、免疫恒常性の維持に必要で
あることが知られている。実験的な自己免疫甲状腺炎（ＥＡＴ）は、甲状腺の自
己反応性のＴおよびＢ細胞応答および顕著なリンパ球浸潤により特徴付けられる
が、ＦａｓＬの治療効果を研究するための良好なモデルである。Ｂａｔｔｅｕｘ
，Ｆ．ら（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：６０３〜６０８（１９９９））は、Ｆ
ａｓＬをコード化するＤＮＡ発現ベクターを炎症甲状腺に直接注入することによ
り、甲状腺のリンパ球浸潤の発生が阻害され、浸潤するＴ細胞の死の誘発が観察
されることを報告した。これらの結果から、甲状腺細胞でのＦａｓＬの発現が、
病原性で自己反応性の浸潤Ｔリンパ球の死を誘発することにより、進行中のＥＡ
Ｔに対する治癒効果を有し得ることが明らかとなる。
【００８６】 ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩは、ヒト星状細胞腫１３２１Ｎ１細胞およ
びＭｏｌｔ−４Ｔ細胞において、Ｆａｓ媒介アポトーシスを増強することが知ら
れている；これらの両方は、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩの非存在下にて
、抗Ｆａｓ抗体により誘発されたアポトーシスに耐性であった。ビスインドリル
マレイミドＶＩＩＩによるＦａｓ媒介アポトーシスの増強は、非活性化Ｔ細胞よ
りもむしろ活性化Ｔ細胞に選択的であることが報告され、Ｆａｓ依存性であった
。Ｚｈｏｕ Ｔ．ら（Ｎａｔ. Ｍｅｄ. ５：４２〜４８（１９９９））は、自
己抗原刺激中にビスインドリルマレイミドＶＩＩＩをラットに投与すると、２つ
のモデル（実験的なアレルギー性脳炎のＬｅｗｉｓラットモデルおよびＬｅｗｉ
ｓアジュバント関節炎モデル）において、Ｔ細胞が媒介する自己免疫疾患の症状
の発現が防止されることを報告した。従って、Ｆａｓ依存性アポトーシスエンハ
ンサー（例えば、ビスインドリルマレイミドＶＩＩＩ）の適用は、有害細胞のさ
らに有効な排除およびＴ細胞が媒介する自己免疫疾患の阻害に対して、治療上有
効であり得る。従って、カスパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシ
スのインデューサーとして作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学
的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量は、自己免疫疾患の有効な治療で
あるべきである。
【００８７】 乾癬は、鱗状の赤色班により特徴付けられる慢性皮膚疾患である。ソレラン＋
紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）は、広く使用されており、普通の乾癬の有効な治療であり
、Ｃｏｖｅｎら、Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐ
ｈｏｔｏｍｅｄ．１５：２２〜２７（１９９９）は、ソラレン８−ＭＯＰまたは
ＴＭＰおよびＵＶＡで治療したリンパ球が、アポトーシス細胞死に典型的なＤＮ
Ａ劣化パターンを示すことを報告した。Ｏｚａｗａら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１
８９：７１１〜７１８（１９９９）は、Ｔ細胞アポトーシスの誘発が、３１２ｎ
ｍのＵＶＢが乾癬の皮膚外傷を回復させる主な機構であり得ることを報告した。
低用量のメトトレキサートは、臨床的に正常な皮膚を回復するために、乾癬を処
置するために使用され得る。Ｈｅｅｎｅｎら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒ
ｅｓ．２９０：２４０〜２４５（１９９８）は、低用量のメトトレキサートがア
ポトーシスを誘発し得ること、およびこの作用モードがメトトレキサートで乾癬
を治療している間の表皮過形成の低減を説明できることを報告した。従って、カ
スパーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして
作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはプ
ロドラッグの有効量は、乾癬の有効な治療であるはずである。
【００８８】 滑膜細胞の過形成は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）に罹った患者の特徴である。
ＲＡ滑膜細胞の過剰な増殖は、滑膜細胞死の欠陥と同様に、滑膜細胞の過形成の
原因であり得ると考えられている。Ｗａｋｉｓａｋａら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉ
ｍｍｕｎｏｌ．１１４：１１９〜１２８（１９９８）は、ＲＡ滑膜細胞がＦａｓ
／ＦａｓＬ経路を通るアポトーシスによって死に得るものの、滑膜細胞のアポト
ーシスは、その滑膜内に存在している炎症誘発性サイトカインにより阻止される
ことを発見した。Ｗａｋｉｓａｋａらはまた、炎症誘発性サイトカインによるア
ポトーシスの阻止が、滑膜細胞の増殖に寄与し得、ＲＡに罹った患者において、
パンヌス形成および関節の破壊を引き起こし得ることを示唆した。従って、カス
パーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして作
用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロ
ドラッグの有効量は、慢性関節リウマチの有効な治療であるはずである。
【００８９】 急性炎症性応答の解消を促進する際に、アポトーシスが主要な役割を果たすと
いう説得力のある証拠の蓄積が存在している。好中球は、アポトーシスを受ける
ように構成的にプログラム化され、それにより、それらの炎症誘発性の可能性を
制限し、マクロファージおよびセミプロフェッショナル貪食細胞による急速で特
異的かつ非燃素的（ｎｏｎ−ｐｈｌｏｇｉｓｔｉｃ）認識を引き起こす（Ｓａｖ
ｉｌｌ，Ｊ．，Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６１：３７５〜３８０（１９９７
））。Ｂｏｉｒｉｖａｎｔら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１６：５
５７〜５６５（１９９９）は、Ｔ細胞固有層（これは、クローン病、潰瘍性大腸
炎および他の炎症状態における炎症領域から単離した）が、ＣＤ２経路誘発アポ
トーシスの低下を示すことを報告した。それに加えて、炎症性のクローン病組織
に由来の細胞を研究することにより、この欠損が高いＢｃｌ−２レベルにより達
成されることが明らかになっている。従って、カスパーゼカスケードアクチベー
ターおよびアポトーシスのインデューサーとして作用する式Ｉ〜ＶＩＩの化合物
または該化合物の薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグの有効量は、炎症の
有効な治療であるはずである。
【００９０】 本発明の範囲内の製薬組成物には、本発明の化合物がその予定した目的を達成
するのに有効な量で含有されている全ての組成物が挙げられる。個人の要求は変
わるのに対して、各成分の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術の範囲内であ
る。典型的には、これらの化合物は、０．００２５〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日
の用量で、経口的に、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与され得るか、同量のそれ
らの薬学的に受容可能な塩が、アポトーシスが媒介する障害について治療される
哺乳動物に投与され得る。好ましくは、このような障害を治療または予防するた
めに、約０．０１〜約１０ｍｇ／体重１ｋｇが経口投与される。筋肉内注射には
、その用量は、一般に、この経口用量の約半分である。例えば、適切な筋肉内用
量は、約０．００２５〜約２５ｍｇ／体重１ｋｇ、最も好ましくは、約０．０１
〜約５ｍｇ／体重１ｋｇである。もし、公知の癌化学療法薬もまた投与するなら
、それは、その予定した目的を達成するのに有効な量で、投与される。癌に有効
なこのような公知の癌化学療法薬の量は、当業者に周知である。
【００９１】 この単位経口用量は、約０．０１〜約５０ｍｇ、好ましくは、約０．１〜約１
０ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。この単位用量は、１個またはそれ以上の
錠剤（各々は、約０．１〜約１０ｍｇ、好都合には、約０．２５〜５０ｍｇのこ
の化合物またはその溶媒和物を含有する）として、毎日１回またはそれ以上、投
与され得る。
【００９２】 局所処方では、この化合物は、キャリア１グラムあたり、約０．０１〜１００
ｍｇの濃度で、存在し得る。
【００９３】 この化合物を未加工の化学物質として投与することに加えて、本発明の化合物
は、これらの化合物を薬学的に使用し得る製剤に加工し易くする賦形剤および補
助剤を含む適切な薬学的に受容可能なキャリアを含有する製薬製剤の一部として
、投与され得る。好ましくは、これらの製剤、特に、経口投与され得る製剤およ
び好ましい投与型（例えば、錠剤、糖衣錠およびカプセル剤）に使用され得る製
剤、また、直腸投与され得る製剤（例えば、座剤）ならびに、注射または経口投
与するのに適切な溶液は、賦形剤と共に、約０．０１〜９９％、好ましくは、約
０．２５〜７５％の活性化合物を含有する。
【００９４】 また、本発明の範囲内には、本発明の化合物の非毒性の薬学的に受容可能な塩
も含まれる。酸付加塩は、本発明の特定のアポトーシスインデューサーの溶液を
薬学的に受容可能な非毒性酸（例えば、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸
、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸など）の溶液と混合するこ
とにより、形成される。塩基付加塩は、本発明の特定のアポトーシスインデュー
サーの溶液を薬学的に受容可能な非毒性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、トリス、Ｎ−メチル−グルカミン
など）の溶液と混合することにより、形成される。
【００９５】 本発明の製薬組成物は、本発明の化合物の有益な効果を享受し得る任意の動物
に投与され得る。このような動物のうち第一のものには、哺乳動物（例えば、ヒ
トおよび家畜）があるが、本発明は、そのように限定するとは解釈されない。
【００９６】 本発明の製薬組成物は、それらの意図する目的を達成する任意の手段により、
投与され得る。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経
路、腹腔内経路、経皮経路、口腔内経路、くも膜下腔内経路、頭蓋内経路、鼻腔
内経路または局所経路により得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路
により得る。投与する投薬量は、受容者の年齢、健康および体重、（もしあれば
）同時に行う治療の種類、治療の頻度、および望ましい効果の性質に依存してい
る。
【００９７】 本発明の製薬組成物は、それ自体公知の様式で（例えば、通常の混合、顆粒化
、糖衣錠作製、溶解または凍結乾燥プロセスの手段により）、製造される。それ
ゆえ、経口用途のための製薬製剤は、それらの活性成分を固形賦形剤と配合する
ことにより、必要に応じて、（所望の場合か必要な場合）適切な補助剤を添加し
た後、得られた混合物を粉砕して顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠核を
得ることにより、得ることができる。
【００９８】 適切な賦形剤には、特に、充填剤（例えば、多糖類（例えば、ラクトースまた
はスクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物および／
またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシ
ウム））ならびに、結合剤（例えば、デンプンのり（例えば、トウモロコシのデ
ンプン、小麦のデンプン、コメのデンプン、ジャガイモのデンプン、ゼラチン、
トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン）を使用
するデンプンのり）がある。所望の場合、分解剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎ
ｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、上述のデンプン、また、カルボキシメチル−デンプ
ン、架橋したポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはその塩（例
えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤には、特に、流動性調
節剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例え
ば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、および／また
はポリエチレングリコールがある。糖衣錠核は、適切なコーティングを備え付け
ており、これは、所望の場合、胃液に耐性である。この目的のために、濃縮した
糖の溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカ
ー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性のある
被覆を作成するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロース
フタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使
用される。これらの錠剤または糖衣錠コーティングには、例えば、活性化合物用
量の組合せを同定または特徴付けるために、染料または顔料が添加され得る。
【００９９】 経口的に使用され得る他の製薬製剤として、ゼラチンから製造したプッシュフ
ィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセルだけでなく、ゼラチンおよび可塑剤（例え
ば、グリセロールまたはソルビトール）から製造した軟質密封カプセルが挙げら
れる。このプッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合
剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリ
ン酸マグネシウム）および必要に応じて、安定剤と混合され得る顆粒の形状で、
これらの活性化合物を含有し得る。軟質カプセルでは、これらの活性化合物は、
好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または液状パラフィン）に溶解または
懸濁される。それに加えて、安定剤が添加され得る。
【０１００】 直腸的に使用され得る可能性がある製薬製剤として、例えば、座剤（これは、
１つ以上の活性化合物と座剤ベースとの組合せからなる）が挙げられる。適切な
座剤ベースには、例えば、天然または合成のトリグリセリド、またはパラフィン
炭化水素がある。それに加えて、ゼラチン直腸カプセル（これは、これらの活性
化合物とベースとの組合せからなる）を使用することもまた、可能である。可能
なベース材料には、例えば、液状トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ま
たはパラフィン炭化水素が挙げられる。
【０１０１】 非経口投与に適切な処方物として、水溶性の形態（例えば、水溶性塩およびア
ルカリ溶液）の活性化合物の水溶液が挙げられる。それに加えて、これらの活性
化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として、投与され得る。適切な親油
性の溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エ
ステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレング
リコール−４００（これらの化合物は、ＰＥＧ−４００に溶解性する）またはク
レモフォア（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、またはシクロデキストリン）が挙げられる
。水性注射用懸濁液は、その懸濁液の粘度を高める物質（例えば、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストラン）を含有
し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含有し得る。
【０１０２】 本発明の１局面に従って、本発明の化合物は、局所処方物および非経口処方物
中で使用され、また、皮膚癌の治療に使用される。
【０１０３】 本発明の局所組成物は、好ましくは、適切なキャリアを選択することにより、
オイル、クリーム、ローション、軟膏、ゲルなどとして、処方される。適切なキ
ャリアとして、植物油または鉱油、白色ワセリン（例えば、白色ソフトパラフィ
ン）、分枝鎖油脂、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より多い）が
挙げられる。好ましいキャリアとして、この活性成分が溶解するものがある。乳
化剤、安定剤、湿潤剤および酸化防止剤もまた、所望の場合、色または芳香を与
える試薬と同様に、含有され得る。それに加えて、これらの局所処方物には、経
皮浸透エンハンサーが使用され得る。このようなエンハンサーの例は、米国特許
第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号で見られる。
【０１０４】 クリームは、好ましくは、鉱油、自己乳化蜜蝋（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙ
ｉｎｇ ｂｅｅｓｗａｘ）および水の混合物から処方され、この混合物中で、活
性成分は、少量の油（例えば、アーモンド油）に溶解され、混合される。このよ
うなクリームの典型的な例には、約４０の水、約２０の蜜蝋、約４０の鉱油およ
び約１のアーモンド油を含有するものがある。
【０１０５】 軟膏は、活性成分を植物油（例えば、アーモンド油）中に含む溶液と暖めたソ
フトパラフィンと混合し、そしてこの混合物を冷却することにより、処方され得
る。このような軟膏の典型的な例には、約３０重量％のアーモンド油および約７
０重量％のソフトパラフィンを含有するものがある。
【０１０６】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物を例示しているが、限定していな
い。臨床治療で通常遭遇する種々の条件およびパラメータであって当業者に明ら
かな他の適切な変形および適合は、本発明の精神および範囲内である。
【０１０７】 （実施例１；６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−クロロニコチノイルクロライド（１００ｍｇ、０
．６ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリン（１１７ｍ
ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１６ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し
た。水を添加して沈殿物を溶解し、有機相を分離し、そして水で洗浄し、次いで
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し
て、淡黄色の固体として、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ）：１１．２７（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），８．３８−
８．３５（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ
＝８．７，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）。
【０１０８】 （実施例２；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−クロロ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ
，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ
＝２．４，１Ｈ），８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ
，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）。
【０１０９】 （実施例３；６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−フルオロ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９７（ｓ，１Ｈ），８．９４（
ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），８．３６−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９
８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７２（ｍ，
１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５，１Ｈ）。
【０１１０】 （実施例４；６−クロロ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび３
−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色
の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８４（ｓ，１Ｈ）
，８．９３（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．３４−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．
９８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
，３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１１１】 （実施例５；６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ピリジ
ンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
，４−ジメトキシアニリンから表題の化合物を調製した。この反応混合物を濾過
して、沈殿物を除去し、濾液を蒸発させた。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキ
サン再結晶により精製して、収率５９％で、淡紫色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５
−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．４６（ｄ，
Ｊ＝９．０，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．５７−６．５３
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】 （実施例６；２−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、２−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−メトキシ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．７６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，
Ｊ＝９．３，１Ｈ），８．５８−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０９（
ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１
Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１ＨＯ，３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１３】 （実施例７；６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−メトキシ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，
Ｊ＝２．７，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），８．２４−８．２０
（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７
，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】 （実施例８；６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−エトキシ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として
得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，
Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），８．２４−８．２０
（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８
，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ
），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１１５】 （実施例９；６−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−メチル−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として得
た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ
＝２．７，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ），８．２４−８．２１（
ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），２．４
４（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】 （実施例１０；６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し、黄色の固体として得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．９５−８．９４（ｍ，１Ｈ
），８．３６−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．
８０−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】 （実施例１１；６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよびｐ
−アニシジンから表題の化合物を調製し、白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：８．８５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ
，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９６
−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０１１８】 （実施例１２；２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル
）−４−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、２，６−ジクロロピリジン−４−カルボニル
クロライドおよび４−メトキシ−２−ニトロアニリンから表題の化合物を調製し
、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１１．１２（ｓ，１Ｈ
），８．７８（ｄ，Ｊ＝９．３，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），
７．７５（ｓ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ
）。
【０１１９】 （実施例１３；２−クロロ−４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−メトキシ−
２−ニトロフェニル）−５−ピリミジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピ
リミジン−５−カルボニルクロライドおよび４−メトキシ−２−ニトロアニリン
から表題の化合物を調製し、淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９
．３，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，
１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】 （実施例１４；Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−４−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、イソニコチノイルクロライドおよび４−メト
キシ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、橙黄色の固体として得た。
【０１２１】
【数１】 （実施例１５；２，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） ２，６−ジクロロニコチン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ ２ （１０ｍＬ）溶液に、塩化シアヌル（９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を半時間攪拌し、次いで、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（
８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．７２
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌し、次いで、酢酸
エチルで希釈し、水で洗浄した。その有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、表題化
合物（４０ｍｇ、２０％）を得た。
【０１２２】
【数２】 （実施例１６；５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、５，６−ジクロロニコチン酸および４−メ
トキシ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体として得た。
【０１２３】
【数３】 （実施例１７；６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
，４−ジニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体として得た。
【０１２４】
【数４】 （実施例１８；４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
ベンゾイルアミド） 実施例１で記述したようにして、４−クロロベンゾイルクロライドおよび４−
エトキシ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体として得た
。
【０１２５】
【数５】 （実施例１９；６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
，５−ジクロロ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体とし
て得た。
【０１２６】
【数６】 （実施例２０；６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−メトキシ−２−メチルアニリンから表題化合物を調製し、白色の固体として得
た。
【０１２７】
【数７】 （実施例２１；６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３
−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−アミノ−３−ニトロベンゾニトリルから表題化合物を調製し、淡黄色の固体と
して得た。
【０１２８】
【数８】 （実施例２２；６−フルオロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボキサミド） ＫＭｎＯ４（２８４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液に、室
温で、２−フルオロ−５−メチルピリジン（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添
加した。次いで、この反応混合物を、４時間にわたって、１００℃まで加熱した
。得られた沈殿物を濾過し、そして捨てた。この水溶液を３：２のヘキサン：酢
酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで、酢酸エ
チル（３×２０ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物を合わせ、そしてＨ２Ｏおよ
びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶媒を真空中で蒸発さ
せて、白色の固体として、６−フルオロニコチン酸（３０ｍｇ）を得た。実施例
１５で記述したようにして、６−フルオロニコチン酸および４−エトキシ−２−
ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１２９】
【数９】 （実施例２３；６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ
フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリンから表題化合物を調製し、黄
色の固体として得た。
【０１３０】
【数１０】 （実施例２４；６−クロロ−Ｎ−（４−ベンゾイル−２−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−アミノ−３−ニトロベンゾフェノンから表題化合物を調製し、黄色の固体とし
て得た。
【０１３１】
【数１１】 （実施例２５；６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−ベンジルオキシ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体と
して得た。
【０１３２】
【数１２】 （実施例２６；６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、６−メチルニコチン酸および４−エトキシ
−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、黄色の固体として得た。
【０１３３】
【数１３】 （実施例２７；６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジメチル−２−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
，５−ジメチル−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、橙色の固体とし
て得た。
【０１３４】
【数１４】 （実施例２８；６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−
１−Ｎ−オキシド−３−ピリジンカルボキサミド） ３０％Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（１
ｍＬ）を滴下した。得られた溶液を、０℃で、３０分間攪拌し、次いで、６−ク
ロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミ
ド（３０ｍｇ、０．０９７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、９０℃で、
３０分間攪拌した。得られた黄色溶液を、氷浴中にて、１時間冷却した。その沈
殿物を濾過し、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄し、そして乾燥して、黄色粉末とし
て、表題化合物１５ｍｇ（０．０４６３ｍｍｏｌ、４７％）を得た。
【０１３５】
【数１５】 （実施例２９；Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、ニコチノイルクロライドおよび４−メトキシ
−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、橙色の固体として得た。
【０１３６】
【数１６】 （実施例３０；６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキサミド） ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
ボキサミド（５０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ＤＭ
Ｆ（１ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（１２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添
加し、そして、反応混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、ヨードメタン（
２２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を、室温で、
３時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をカラムクロマ
トグラフィーで精製して、淡褐色液体として、表題化合物を得た。
【０１３７】
【数１７】 （実施例３１；２，５−ジメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニ
ル）−３−フランカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、２，５−ジメチル−３−フロ酸および４−
エトキシ−２−ニトロアニリンから表題化合物を調製し、橙色の固体として得た
。
【０１３８】
【数１８】 （実施例３２；６−クロロ−Ｎ−（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル
）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−５−ブロモ−３−ニトロピリジンから表題化合物を調製し、淡黄色の
固体として得た。
【０１３９】
【数１９】 （実施例３３；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、２−ピリジンカルボン酸および４−エトキ
シ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１４０】
【数２０】 （実施例３４；５−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
２−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、２−メチルピリジン−５−カルボン酸およ
び４−エトキシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調
製した。
【０１４１】
【数２１】 （実施例３５；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３
−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−５−クロロベンゾニトリルから、白色の固体として、表題化合物を調
製した。
【０１４２】
【数２２】 （実施例３６；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−アミノフェニル）−３
−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−５−クロロベンズアミドから、白色の固体として、表題化合物を調製
した。
【０１４３】
【数２３】 （実施例３７；６−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、６−トリフルオロメチルニコチン酸および
４−エトキシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製
した。
【０１４４】
【数２４】 （実施例３８；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−トリフルオロメチルニコチン酸および２
−アミノ−５−クロロ安息香酸メチルから、白色の固体として、表題化合物を調
製した。
【０１４５】
【数２５】 （実施例３９；５−ブロモ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、５−ブロモニコチン酸および４−エトキシ
−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１４６】
【数２６】 （実施例４０；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ピリジン
カルボキサミド Ｎ−オキシド） 実施例１５で記述したようにして、ピコリン酸Ｎ−オキシドおよび４−エトキ
シ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１４７】
【数２７】 （実施例４１；６−クロロ−３−ピリジンカルボン酸４−アミノ−３−ニト
ロフェニル（Ａ）および６−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｂ）） ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−アミノ−３−ニトロフェノール（２００ｍｇ、１．
３０ｍｍｏｌ）、６−クロロニコチノイルクロライド（２２９ｍｇ、１．３０ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ）の混合物を
、室温で、一晩攪拌した。得られた固体を濾過により集め、ヘキサン：酢酸エチ
ル（１：１）で洗浄し、そして真空下にて乾燥して、橙色の固体（１４ｍｇ）と
して、化合物Ａを得た。
【０１４８】
【数２８】 その濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和水
溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を
真空中で濃縮し、その生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、暗黄色の固体（９ｍｇ）として、生成物Ｂ
を得た。
【０１４９】
【数２９】 （実施例４２；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、ピロール−３−カルボン酸および４−エト
キシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１５０】
【数３０】 （実施例４３；６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−５−イミダゾリル）−３−
ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび５
−アミノ−４−ニトロイミダゾールから、褐色の固体として、表題化合物を調製
した。
【０１５１】
【数３１】 （実施例４４；６−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−（ｔ−ブチル）−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を
調製した。
【０１５２】
【数３２】 （実施例４５；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−５−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、ピリミジン−５−カルボン酸および４−エ
トキシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１５３】
【数３３】 （実施例４６；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ピリジン
カルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、ピロリン酸および４−エトキシ−２−ニト
ロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１５４】
【数３４】 （実施例４７；６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾニトリルから、白色の固体として、表題化
合物を調製した。
【０１５５】
【数３５】 （実施例４８；６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４，５−ジメ
トキシフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸メチルエステルから、淡黄色の固体とし
て、表題化合物を調製した。
【０１５６】
【数３６】 （実施例４９；６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４，５−ジメ
トキシフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−アミノ−４，５−メチレンジオキシアセトフェノンから、淡灰黄色の固体とし
て、表題化合物を調製した。
【０１５７】
【数３７】 （実施例５０；６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−エ
トキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）ピリジン−３−カルボン酸および４−エトキシ−２−ニトロアニリンから、黄
色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１５８】
【数３８】 （実施例５１；６−クロロ−Ｎ−（２，３−ジニトロ−４−メトキシフェニ
ル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
，３−ジニトロ−４−メトキシアニリンから、白色の固体として、表題化合物を
調製した。
【０１５９】
【数３９】 （実施例５２；６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４，６−ジメチルフェニル
）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび２
−ニトロ−４，６−ジメチルアニリンから、淡黄色の固体として、表題化合物を
調製した。
【０１６０】
【数４０】 （実施例５３；４−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニ
ル）−ベンゾイルアミド） 実施例１で記述したようにして、４−クロロメチルベンゾイルクロライドおよ
び４−エトキシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調
製した。
【０１６１】
【数４１】 （実施例５４；６−クロロメチル−Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
，５−ジメトキシ−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を
調製した。
【０１６２】
【数４２】 （実施例５５；６−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−ピリジル）−３−ピ
リジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび５
−アミノ−２−メトキシピリジンから、ピンク色の固体として、表題化合物を調
製した。
【０１６３】
【数４３】 （実施例５６；６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジル）−３−ピリ
ジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび５
−アミノ−２−クロロピリジンから、白色の固体として、表題化合物を調製した
。
【０１６４】
【数４４】 （実施例５７；６−クロロ−Ｎ−（４，６−ジクロロ−５−ピリミジル）−
３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび５
−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンから、白色の固体として、表題化合物を
調製した。
【０１６５】
【数４５】 （実施例５８；６−シアノ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、６−シアノニコチン酸および４−エトキシ
−２−ニトロアニリンから、黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１６６】
【数４６】 （実施例５９；２−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−フランカルボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、２−メチル−３−フロ酸および４−エトキ
シ−２−ニトロアニリンから、橙黄色の固体として、表題化合物を調製した。
【０１６７】
【数４７】 （実施例６０；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例１で記述したようにして、６−クロロニコチノイルクロライドおよび４
−クロロ−２−トリフルオロメチルアニリンから、白色の固体として、表題化合
物を調製した。
【０１６８】
【数４８】 （実施例６１；４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル
）−ベンゾイルアミド） 実施例１５で記述したようにして、４−クロロ−２−ニトロ安息香酸および５
−アミノ−２−クロロピリジンから、白色の固体として、表題化合物を調製した
。
【０１６９】 （実施例６２；６−クロロ−Ｎ−（２−ピラジニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド） ６−クロロニコチノイルクロライド（１６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、アミ
ノピラジン（８７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物
に、トリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合
物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し
、水（５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３
：２）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、表
題化合物８ｍｇ（収率４％）を得た。
【０１７０】
【数４９】 （実施例６３；４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−メトキシ−３−ピリジ
ル）−ベンゾイルアミド） ＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化シアヌル（１８３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および
４−クロロ−２−ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を
、室温で、３０分間攪拌した。この混合物に、５−アミノ−２−メトキシピリジ
ン（１２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を添加し、続いて
、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を、室温で、一晩攪拌した。それを、１００ｍｌのヘキサン：酢酸エチル（１
：１）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、続い
て、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
そして蒸発させた。その粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用す
るカラムクロマトグラフィーで精製して、ピンク色の固体として、表題化合物１
６ｍｇ（収率５％）を得た。
【０１７１】
【数５０】 （実施例６４；６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−６−クロロメチル−４−オ
キシド−３−ピラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例６２で記述したようにして、３−アミノ−６−（クロロメチル）−２−
ピラジンカルボニトリル４−オキシド（２０３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および６
−クロロニコチノイルクロライド（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から表題化合
物を調製し、黄色の固体として得た。
【０１７２】
【数５１】 （実施例６５；６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−３
−ピリジンカルボキサミド） 無水ピリジン（５ｍｌ）中の２−アミノ−５−メチル−ベンゾニトリル（８０
ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチノイルクロライド（１６２ｍ
ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流した。この混合物を５０ｍｌの
ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）、水（２
５ｍｌ）で洗浄し、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させた。その粗生成物を、ヘキサン：酢酸エ
チル（２：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、淡ピンク色の
固体として、表題化合物３０ｍｇ（収率１８％）を得た。
【０１７３】
【数５２】 （実施例６６；６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−２−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） 実施例６２で記述したようにして、４−クロロ−２−メチル−６−ニトロアニ
リン（２０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および６−クロロニコチノイルクロライ
ド（１９２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から表題化合物を調製し、淡黄色の固体と
して得た。
【０１７４】
【数５３】 （実施例６７；４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロ
フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド） ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボン酸
（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−２−ニトロアニリン（９４
．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９９．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合
物を、一晩還流した。この混合物を室温まで冷却し、１００ｍｌのヘキサン：酢
酸エチル（１：１）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、
飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て蒸発させた。その粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）を使用するカ
ラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体として、表題化合物１７．３ｍ
ｇ（収率９．４％）を得た。
【０１７５】
【数５４】 （実施例６８；４−ブロモメチル−３−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリ
ジル）−ベンゾイルアミド） ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（１６９ｍｇ
、０．６５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−クロロピリジン（８３ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩（２１０ｍｇ）の混合物を、２４時間還流した。この混合物を室温ま
で冷却し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍ
ｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体を得、こ
れを、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物６８ｍｇ（２８％
）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９１（ｓ，１Ｈ）、８．７
７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．
９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、
５．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１７６】 （実施例６９；６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボキサミド） Ａ）６−クロロメチルニコチン酸メチル：クロロホルム中の６−メチルニコチ
ン酸メチル（２．３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（
４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間還流して、白色固体として、表題
化合物１．３ｇを得た。
【０１７７】 Ｂ）６−クロロメチルニコチン酸：２Ｎ ＨＣｌ（４０ｍｌ）中の６−クロロ
メチルニコチン酸メチル（１．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間還流
した。この混合物を室温まで冷却して、黄褐色固体として、表題化合物１．１ｇ
を得た。
【０１７８】 Ｃ）６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピ
リジンカルボキサミド：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６−クロロメチルニコチン酸（
１５５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−エトキシ−２−ニトロアニリン（１４６
ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩（２３８ｍｇ）およびピリジンの混合物を、１７時間還流した。この混合物を
室温まで冷却し、ヘキサン：酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）で希釈し、水（
５０ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そし
て無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶液を真空中で濃縮し、その生成物を、
ヘキサン：酢酸エチル（３：１）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製し
て、黄色固体として、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：１１．１４（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｍ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，Ｊ＝９
．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７
５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３
１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１２
（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７９】 （実施例７０；Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−フランカル
ボキサミド） 実施例１５で記述したようにして、３−フロ酸および４−エトキシ−２−ニト
ロアニリンから表題化合物を調製し、黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：１０．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、
７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．３５
−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、４．１２（ｑ，
Ｊ＝６．９，２Ｈ）、１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９，３Ｈ）。
【０１８０】 （実施例７１；固形腫瘍細胞におけるカスパーゼカスケードアクチベーター
およびアポトーシスインデューサーとしてのＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミドおよびアナログの同定） ５％ＣＯ２−湿度９５％のインキュベーター中で、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐ
ｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎにより設計された培地成分混合物＋
１０％ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｆｅ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）によって、ヒト乳癌細胞株Ｔ４７
ＤおよびＺＲ７５−１を、３７℃で増殖させた。Ｔ４７ＤおよびＺＲ７５−１細
胞を、０．１〜０．６×１０６個の細胞／ｍｌの細胞密度で、３０％と８０％の
間のコンフルーエンシーで維持した。細胞を６００×ｇで収集し、そして０．６
５×１０６個の細胞／ｍｌで、適切な培地＋１０％ＦＣＳに再懸濁した。細胞の
４５μｌのアリコートを、９６ウェルマイクロタイタープレート（これは、１．
６〜１００μＭのＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミドまたは他の試験化合物（最終０．１６〜１０μＭ）を含有するＲＰ
ＭＩ−１６４０培地溶液中に５μｌの１０％ＤＭＳＯを含有する）に添加した。
細胞の４５μｌのアリコートを、コントロールサンプルとして、試験化合物なし
のＲＰＭＩ−１６４０培地溶液中に５μｌの１０％ＤＭＳＯを含有する９６ウェ
ルマイクロタイタープレートに添加した。これらの試料を攪拌により混合し、次
いで、５％ＣＯ２−湿度９５％インキュベーター中、３７℃で、２４時間インキ
ュベートした。インキュベーション後、これらの試料を、このインキュベーター
から取り出し、２０μＭのＮ−（Ａｃ−ＤＥＶＤ）−Ｎ’−エトキシカルボニル
−Ｒ１１０（配列番号１）蛍光原性基質（Ｃｙｔｏｖｉａ，Ｉｎｃ．；Ｗ０９９
／１８８５６）、２０％スクロース（Ｓｉｇｍａ）、２０ｍＭ ＤＴＴ（Ｓｉｇ
ｍａ）、２００ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ）、４０ｍＭ Ｎａ ＰＩＰＥＳ緩
衝液（ｐＨ７．２）（Ｓｉｇｍａ）および５００μｇ／ｍｌリゾレシチン（Ｃａ
ｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含有する溶液５０μｌを添加した。これらのサンプルを攪
拌により混合し、そして室温でインキュベートした。蛍光プレートリーダー（Ｍ
ｏｄｅｌ １４２０ Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、４８
５ｎｍでの励起および５３０ｎｍでの発光を使用して、この基質溶液の添加の約
１〜２分後、初期読み出し（Ｔ＝０）を行い、このコントロールサンプルのバッ
クグラウンドの蛍光を測定した。３時間のインキュベーション後、サンプルを、
上記のような蛍光について読み取った（Ｔ＝３ｈ）。
【０１８１】 計算： 相対蛍光単位値（ＲＦＵ）を使用して、以下のように、このサンプルの読み取
りを計算した： ＲＦＵ（Ｔ＝３ｈ）−コントロールＲＦＵ（Ｔ＝０）＝ＮｅｔＲＦＵ（Ｔ＝３ ｈ） カスパーゼカスケード活性化の活性は、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボキサミドまたは他の試験化合物の正味のＲＦＵ値と
コントロールサンプルの正味のＲＦＵ値の比によって決定した。ＥＣ５０（ｎＭ
）は、Ｓ字型用量応答の計算（Ｐｒｉｓｍ ２．０，ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）により、決定した。そのカスパーゼ活性（比）および力
価（ＥＣ５０）を、表Ｉに要約する。
【０１８２】 （表１．カスパーゼ活性および力価）
【０１８３】
【表１】 それゆえ、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
キサミド（実施例２９）およびアナログは、固形腫瘍細胞における強力なカスパ
ーゼカスケードアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとして、同
定される。
【０１８４】 （実施例７２；Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
ルボキサミドは、Ｊｕｒｋａｔ細胞の核の断片化を誘導する） Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドが
核の断片化を誘導する能力を、Ｊｕｒｋａｔ細胞を試験化合物で処理することに
続いてその核をＳｙｔｏ１６蛍光ＤＮＡ染料（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ
ｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で染色することにより、試験した。ビヒクルコントロ
ール（ＤＭＳＯ）で処理したＪｕｒｋａｔ細胞の核は、分散された染色質（これ
は、Ｓｙｔｏ１６で適度に染色されている）を伴って、丸く見える（図１Ａ）。
対照的に、５μＭのＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミドで２４時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞は、縮小し断片化された核
を有し（図１Ｂ）、これは、カスパーゼ媒介アポトーシスの特徴である。これら
の結果は、Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキ
サミドがアポトーシスの重要な細胞マーカーを誘導できることを示すことにより
、このカスパーゼ誘導アッセイを実証している。
【０１８５】 （実施例７３；Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミドは、Ｊｕｒｋａｔ細胞において、有糸分裂停止を誘導する） Ｊｕｒｋａｔ細胞を、通常の成長条件下にて、一定の濃度範囲のＮ−（４−メ
トキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド（０．０２μＭ〜
５μＭ）で、６時間インキュベートした；コントロール培養物を、ＤＭＳＯビヒ
クルで処理した。次いで、これらの細胞を、８００ｎＭのＳｙｔｏ１６（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で、２０分間処理した。次
いで、サイトスピン（ｃｙｔｏｓｐｉｎ）調製物を調製し、これらの試料を、フ
ルオレセインフィルターセットを使用して、蛍光顕微鏡で見た。各濃度の試験化
合物について、有糸分裂形状の数を数え、全細胞数の割合として表わした。各条
件に由来の３個の視野を評価し、その平均およびＳＥＭを計算し、そして薬剤濃
度の関数として、プロットした（図２）。これらの結果は、Ｎ−（４−メトキシ
−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドが、Ｊｕｒｋａｔ細胞に
おいて、５μＭの濃度まで、有糸分裂停止の有効なインデューサーであることを
示している。
【０１８６】 （実施例７４；Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジン
カルボキサミドまたは６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボキサミドでの処理は、固形腫瘍細胞株において、細胞分裂
周期の停止およびアポトーシスを引き起こす） Ｔ４７Ｄ（乳癌細胞株）を、実施例７１で記述したように、維持し収集した。
１×１０６個の細胞を、１０μＭのＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）
−３−ピリジンカルボキサミドまたは６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニ
トロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドで、３７℃で４８時間処理した。
コントロールとして、細胞をまた、コントロールと当量の溶媒（ＤＭＳＯ）でイ
ンキュベートした。細胞を１，２００ｒｐｍで収集し、そして５ｍＭのＥＤＴＡ
／ＰＢＳで２回洗浄した。次いで、細胞を、３００μｌのＥＤＴＡ／ＰＢＳおよ
び７００μｌの１００％エタノールで再懸濁し、ボルテックスし、そして室温で
、１時間インキュベートした。サンプルを、１，２００ｒｐｍで、５分間遠心沈
殿し、その上清を除去した。これらのサンプルに、１００μｇ／ｍｌのヨウ化プ
ロピジウムおよび１ｍｇ／ｍｌのＲＮＡｓｅ Ａ（新鮮）を含有する溶液を添加
し、そして室温で、１時間インキュベートした。次いで、サンプルを１２×７５
ｍｍポリスチレンチューブに移し、そしてフローサイトメーターで分析した。全
てのフローサイトメトリー分析を、Ｃｅｌｌ Ｑｕｅｓｔ分析ソフトウェアを使
用するＦＡＣＳｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で実行し
た。そのｘ軸上に、その蛍光強度をプロットし、そしてそのｙ軸上に、その蛍光
強度を有する細胞の数をプロットする。このＴ４７Ｄ対照細胞の集団プロフィー
ルは、図３Ａに示され、また、１０μＭのＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェ
ニル）−３−ピリジンカルボキサミドで処理したときに見られるＧ２／Ｍ ＤＮ
Ａ含有細胞（Ｍ４）の増加は、図３Ｂに示される。細胞（マーカーＭ１領域、図
３）のサブ二倍体ＤＮＡ含量の増加もまた、化合物処理に伴って、２％から２５
％まで上昇することが分かる。ＤＮＡ（Ｍ１）のサブ二倍体量は、ＤＮＡの分解
または断片化を受けたアポトーシス細胞を指し示している。６−クロロ−Ｎ−（
４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド（さらに強
力なアナログ）で処理した細胞では、１μＭ（図４Ｂ）で、同様に、そのＧ２／
Ｍ相（Ｍ４）でのＴ４７Ｄ細胞の蓄積が見られる。それに加えて、アポトーシス
を示すＤＮＡ含量（Ｍ１）の減少に伴って、細胞のサブＧ１集団は、コントロー
ル細胞（図４Ａ）よりも実質的に増加することが分かり、このことは、Ｎ−（４
−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドおよびその強
力なアナログである６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミドでの処理による細胞周期の停止およびアポトーシス
の誘導を示す。
【０１８７】 （実施例７５；６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−
３−ピリジンカルボキサミドは、固形腫瘍ＨｅＬａ細胞株の増殖を阻止する） ５％ＣＯ２−湿度９５％インキュベーター中、３７℃で、Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎにより設計された培地成分混
合物＋１０％ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌｉｆ
ｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ）によって、ＨｅＬａ細胞を
増殖させた。９６ウェルプレートのウェル中で、３０，０００個の細胞を播種し
、そして５％ＣＯ２−湿度９５％インキュベーター中で、示された濃度の化合物
で３７℃、４８時間処理した。コントロールウェルを、化合物サンプルとして、
同量の溶媒（ＤＭＳＯ）で処理した。指示処理時間後、その上清を無菌培養チュ
ーブに取り出し、これらのウェルをリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、その接着細
胞を、５分間、トリプシン処理した。トリプシン処理した細胞を、この培養上清
に添加し、細胞を収集し（１，２００ｒｐｍ、１０分間）、リン酸緩衝生理食塩
水で洗浄し、そして新鮮な培地に再懸濁した。これらの細胞をトリパンブルー陰
性細胞について数え、新鮮な培地で、１，０００個の細胞／ｍｌまで希釈した。
２４ウェルプレートのウェルに、１ｍｌの新鮮な培地と共に、この細胞懸濁液の
０．１ｍｌを添加した（細胞懸濁液を、プレーティングの直前に、２２Ｇ針に数
回通し、単一細胞懸濁液を形成した）。プレートを、５％ＣＯ２−湿度９５％イ
ンキュベーター中にて、３７℃で、５〜７日間インキュベートする。コロニーを
、そのサイズが１コロニーあたり５０個の細胞より多くなったとき、数える。細
胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１００％メタノールで１５分間固定し、次
いで、０．５％ゲンチアナ・バイオレットで、１５分間染色する。コロニーを水
でリンスし、それらのコロニーを数え、生存している割合を、コントロールコロ
ニーの数のパーセントとして、表わす。
【０１８８】 これらの結果は、４８時間処理した後、６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２
−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドが、ＨｅＬａ細胞が引き続い
て増殖する能力を阻害し、約１００ｎＭのＩＣ５０で、それらのコロニー形成能
を阻害することを示した（図５）。
【０１８９】 今ここで、本発明を十分に詳細に記述したが、当業者は、本発明の範囲または
その任意の実施形態に影響を与えることなく、条件、処方物および他のパラメー
タの広範で等価な範囲内で、同じことを実行し得ることが、当業者によって理解
される。本明細書中で引用される全ての特許、特許出願および文献の内容は、そ
の全体が、本明細書中で参考として完全に援用される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは、対照としてのＪｕｒｋａｔ細胞を蛍光ＤＮＡプローブであるＳｙｔ
ｏ１６で染色した蛍光顕微鏡写真を描写している。図１Ａは、対照細胞を描写し
ている。
【図１Ｂ】 図１Ｂは、薬剤で処理し蛍光ＤＮＡプローブであるＳｙｔｏ１６で染色したＪ
ｕｒｋａｔ細胞を蛍光顕微鏡写真を描写している。図１Ｂは、５μＭのＮ−（４
−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドで２４時間処
理した細胞を描写しており、これは、縮小し断片化した核を示している。
【図２】 図２は、異なる濃度のＮ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリ
ジンカルボキサミドで６時間処理したＪｕｒｋａｔ細胞における有糸分裂停止を
示すグラフである。図２は、薬剤濃度を５μＭまで高めるにつれて、有糸分裂停
止の割合が高くなることを示している。
【図３Ａ】 図３Ａ−３Ｂは、Ｔ４７Ｄ細胞における薬剤で誘発した細胞周期停止およびア
ポトーシスを示すグラフである。図３Ａ：細胞の殆どがＧ１（Ｍ２）にあること
を示す対照細胞。
【図３Ｂ】 図３Ａ−３Ｂは、Ｔ４７Ｄ細胞における薬剤で誘発した細胞周期停止およびア
ポトーシスを示すグラフである。図３Ｂ：１０μＭのＮ−（４−メトキシ−２−
ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドで４８時間処理した細胞であっ
て、これは、Ｇ１（Ｍ２）での減少、Ｇ２／Ｍ（Ｍ４）での増加および細胞（Ｍ
１）のサブ二倍体ＤＮＡ含量を示している。
【図４Ａ】 図４Ａ−４Ｂは、Ｔ４７Ｄにおける薬剤で誘発した細胞周期停止およびアポト
ーシスを示すグラフである。図４Ａ：細胞の殆どがＧ１（Ｍ２）にあることを示
す対照細胞。
【図４Ｂ】 図４Ａ−４Ｂは、Ｔ４７Ｄにおける薬剤で誘発した細胞周期停止およびアポト
ーシスを示すグラフである。図４Ｂ：１μＭの６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ
−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドで４８時間処理した細胞
であって、これは、Ｇ１（Ｍ２）での減少、Ｇ２／Ｍ（Ｍ４）での増加および細
胞（Ｍ１）のサブ二倍体ＤＮＡ含量を示している。
【図５】 図５は、異なる濃度の６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル
）−３−ピリジンカルボキサミドで４８時間処理したＨｅＬａ細胞の増殖の阻止
を示すグラフである。図５は、６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフ
ェニル）−３−ピリジンカルボキサミドが、約１００ｎＭのＩＣ５０で、ＨｅＬ
ａ細胞のコロニー形成を阻止することを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/455 Ａ６１Ｋ 31/455 31/4965 31/4965 31/505 31/505 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/14 3/14 7/00 7/00 15/00 15/00 17/00 17/00 17/06 17/06 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 213/75 213/75 213/80 213/80 213/81 213/81 213/82 213/82 213/89 213/89 239/30 239/30 241/24 241/24 307/68 307/68 401/04 401/04 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C037 MA03 4C055 AA01 AA17 BA01 BA02 BA03 BA05 BA06 BA13 BA39 BA42 BA51 BA58 BA59 BB02 BB04 BB07 BB08 BB10 CA01 CA02 CA03 CA05 CA06 CA39 CA53 CA58 CB01 CB02 CB04 CB06 CB07 CB08 CB10 CB11 DA06 DA13 DA51 DA58 DB04 DB08 DB10 4C063 AA01 BB02 BB09 CC12 CC29 CC34 DD04 DD12 EE01 4C069 AC06 BC31 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC05 BC17 BC42 BC48 GA01 GA02 GA07 GA08 MA52 MA55 MA66 NA14 NA15 ZA51 ZA66 ZA89 ZA96 ZB01 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27

Claims (73)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アポトーシスの誘発に応答性である疾患を罹っている動物に
    おいて該疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動
    物に、有効量の式Ｖの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラ
    ッグを投与する工程を包含する方法であって： 【化１】 ここで、 Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要
    に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、該必要に応じて置換された
    ヘテロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まず；そして Ｒ１１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
    ヘテロアリールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている、 方法。
  2. 【請求項２】 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可
    能な塩もしくはプロドラッグであり、 【化２】 ここで、 Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ８であり、Ｂが、ＮまたはＣ−Ｒ９であり、Ｄが、Ｎま
    たはＣ−Ｒ１０であり、Ｅが、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、そしてＦが、Ｎまたは
    Ｃ−Ｒ７であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２個より多くが、同時に、
    Ｎにはならず、 Ａｒが、必要に応じて、置換されており、アリールまたはヘテロアリールであ
    り、 Ｒ６〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリ
    ール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
    カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、
    アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド
    、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、
    そして Ｒ１１が、水素または必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
    リールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ａが、Ｎであり、Ｂが、Ｃ−Ｒ９であり、そしてＦが、Ｃ−
    Ｒ７である、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ａｒ’が、必要に応じて、置換されており、そしてフリル、
    ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル
    、ピラジニルまたはフェニルである、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたフリルである、請求項４
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項５
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ａｒ’が、必要に応じて置換された３−フリルである、請求
    項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ａｒ’が、非置換３−フリルである、請求項７に記載の方法
    。
  9. 【請求項９】 前記化合物が、Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）
    −３−フランカルボキサミドである、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたピロリルである、請求
    項４に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項
    １０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ａｒ’が、必要に応じて置換された３−ピロリルである、
    請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ’が、非置換３−ピロリルである、請求項１２に記載
    の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物が、Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル
    ）−３−ピロールカルボキサミドである、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたフェニルである、請求
    項４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項
    １５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物が、 ４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイルアミド
    ；および ４−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイル
    アミドからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 Ａｒが、必要に応じて置換されたピリジルである、請求項
    １５に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記化合物が、 ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾイルア
    ミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）−ベンゾイルア
    ミド；および ４−ブロモメチル−３−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾ
    イルアミドからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたピラジニルである、請
    求項４に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項
    ２０に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 Ａｒ’が、３−ピラジニルである、請求項２１に記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 前記化合物が、 ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピラジンカル
    ボキサミド；および Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピラジンカルボキサミドか
    らなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたピリミジニルである、
    請求項４に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項
    ２４に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 Ａｒ’が、必要に応じて置換された５−ピリミジニルであ
    る、請求項２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記化合物が、Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル
    ）−５−ピリミジンカルボキサミドである、請求項２６に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 Ａｒ’が、必要に応じて置換されたピリジルである、請求
    項４に記載の方法。
  29. 【請求項２９】 Ａｒが、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項
    ２８に記載の方法。
  30. 【請求項３０】 Ａｒ’が、必要に応じて置換された２−ピリジルである、
    請求項２９に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 前記化合物が、 Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ビリジンカルボキサミド；
    および Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド−２−ビリジ
    ンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項３０に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 Ａｒ’が、必要に応じて置換された３−ピリジルである、
    請求項２９に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に
    受容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項３２に記載の方法であって、 【化３】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハ
    ロアルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリ
    ール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアル
    ケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケ
    ニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
    ル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノア
    ルキル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド
    、アルコキシ、アルコキシ、カルボニル、アリールオキシ、アリールアルコキシ
    、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、そして Ｒ１１が、水素；またはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そ
    れらの各々が、必要に応じて、置換されている、方法。
  34. 【請求項３４】 前記Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３ およびＲ４、またはＲ４およびＲ５が、一緒になって、必要に応じて置換された
    炭素環または必要に応じて置換された複素環を形成する、請求項３３に記載の方
    法。
  35. 【請求項３５】 前記Ｒ１およびＲ２、またはＲ２およびＲ３、またはＲ３ およびＲ４、またはＲ４およびＲ５が、一緒になって、−ＯＣＨ２Ｏ−、−（Ｃ
    Ｈ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ ２ −、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）ＣＨ２ＣＨ２−、−
    ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ
    ）−、−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−Ｓ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ
    ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−
    を形成し、ここで、該炭素環または複素環が、必要に応じて、置換されており、
    そしてＲが、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、縮合アリール、炭素環
    式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルケニル、アルキニル、アリールアル
    キル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘ
    テロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルである、請求
    項３４に記載の方法。
  36. 【請求項３６】 Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が、独立して、水素またはフルオ
    ロである、請求項３３に記載の方法。
  37. 【請求項３７】 Ｒ１が、ニトロである、請求項３３に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはフルオロ
    である、請求項３３に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 前記化合物が、 Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−３−
    ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−３−ピリジン
    カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド；および ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に受
    容可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項３３に記載の方法： 【化４】
  41. 【請求項４１】 前記化合物が、 ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド
    −３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
    ルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニト
    ロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリ
    ジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
    ルボキサミド； ６−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド；および ６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 癌を治療または予防する方法であって、このような治療を
    必要としている動物に、有効量の式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能
    な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する方法： 【化５】 ここで、 Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要
    に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、該必要に応じて置換された
    ヘテロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まず；そして Ｒ１１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
    ヘテロアリールであり、その各々は、必要に応じて、置換されている、 方法。
  43. 【請求項４３】 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項４２に記載の方法であって、 【化６】 ここで、 Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ８であり、Ｂが、ＮまたはＣ−Ｒ９であり、Ｄが、Ｎま
    たはＣ−Ｒ１０であり、Ｅが、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、そしてＦが、Ｎまたは
    Ｃ−Ｒ７であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２個より多くが、同時に、
    Ｎにはならず、 Ａｒが、必要に応じて、置換されており、アリールまたはヘテロアリールであ
    り、 Ｒ６〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリ
    ール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
    カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、
    アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド
    、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、
    そして Ｒ１１が、水素または必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
    リールまたはヘテロアリールである、方法。
  44. 【請求項４４】 Ａｒ’が、必要に応じて、置換されており、そしてフリル
    、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニルまたはフェニルである、請求項４２に記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記癌が、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ
    性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、
    肺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頚癌、精巣癌、軟組織肉腫、原発性マクログロブリ
    ン血症、膀胱癌、慢性顆粒球性白血病、原発性脳腫瘍、悪性黒色腫、小細胞肺癌
    、胃癌、結腸癌、悪性膵島細胞腺腫、悪性カルチノイド腫瘍、悪性黒色腫、絨毛
    癌、菌状息肉腫、頭部または頸部の腫瘍、骨原性肉腫、膵臓癌、急性顆粒球性白
    血病、ヘアリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポージ肉腫、尿生殖
    器癌、甲状腺癌、食道癌、悪性高カルシウム症、子宮頚部過形成、腎細胞癌、子
    宮内膜癌、真性赤血球増加症、本態性血小板増多症、副腎皮質癌、皮膚癌および
    前立腺癌からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 薬剤耐性癌を治療する方法であって、このような治療を必
    要としている動物に、有効量の式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な
    塩もしくはプロドラッグを投与する工程を包含する方法であって、： 【化７】 ここで、 Ａｒ’およびＡｒは、独立して、必要に応じて置換されたアリールまたは必要
    に応じて置換されたヘテロアリールであるが、但し、該必要に応じて置換された
    ヘテロアリールの環構造は、２個より多い窒素原子を含まず；そして Ｒ１１は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたは
    ヘテロアリールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている、 方法。
  47. 【請求項４７】 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩もしくはプロドラッグである、請求項４６に記載の方法であって、 【化８】 ここで、 Ａが、ＮまたはＣ−Ｒ８であり、Ｂが、ＮまたはＣ−Ｒ９であり、Ｄが、Ｎま
    たはＣ−Ｒ１０であり、Ｅが、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、そしてＦが、Ｎまたは
    Ｃ−Ｒ７であるが、但し、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦの２個より多くが、同時に、
    Ｎにはならず、 Ａｒが、必要に応じて、置換されており、アリールまたはヘテロアリールであ
    り、 Ｒ６〜Ｒ１０が、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、アリール、縮合アリ
    ール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール基、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテ
    ロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、
    カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、
    アミノ、シアノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド
    、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、
    そして Ｒ１１が、水素または必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ア
    リールまたはヘテロアリールである、請求項４６に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 Ａｒ’が、必要に応じて、置換されており、そしてフリル
    、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニ
    ル、ピラジニルまたはフェニルである、請求項４６に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 さらに、少なくとも１種の公知の癌化学療法試薬または該
    試薬の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、請求項４２または４６
    に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記公知の癌化学療法試薬が、ブスルファン、シスプラチ
    ン、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリ
    タキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エト
    ポシド、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フ
    ルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、アラ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、チオグアニン
    、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビン
    クリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、
    ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、
    タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標
    ）およびアラノシンからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 【請求項５１】 さらに、前記動物を放射線療法で治療する工程を包含する
    、請求項４２または４６に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記化合物が、前記動物の癌を外科的に治療した後に投与
    される、請求項４２または４６に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記障害が、自己免疫疾患である、請求項１に記載の方法
    。
  54. 【請求項５４】 前記障害が、関節リウマチである、請求項１に記載の方法
    。
  55. 【請求項５５】 前記障害が、炎症性腸疾患である、請求項１に記載の方法
    。
  56. 【請求項５６】 前記障害が、皮膚病である、請求項１に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 前記障害が、乾癬である、請求項５６に記載の方法。
  58. 【請求項５８】 式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしく
    はプロドラッグであって： 【化９】 ここで、 Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハ
    ロゲン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノ
    アルキルからなる群から選択されるが、但し、Ｒ１およびＲ５の少なくとも１個
    は、ＮＯ２、シアノ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され； Ｒ２およびＲ４は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ハロア
    ルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノアルキルからなる群から選択され
    ； Ｒ３は、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキ
    シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロ
    アルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ９は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、ハロアルキル、アルコキ
    シ、シアノ、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり； Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＮＯ２、シアノ、ハロア
    ルキル、ハロアルキルオキシ、アミノまたはアミノアルキルであり；そして Ｒ１１は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、 化合物。
  59. 【請求項５９】 前記化合物が、 ６−クロロ−Ｎ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシ−６−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド； ５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチル−３−
    ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４，５−ジメトキシフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメチル−６−ニトロフェニル）−３−ピリジン
    カルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（３，４−ジメトキシ−６−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド；および ４−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物
    。
  60. 【請求項６０】 請求項５８に記載の化合物であって、前記化合物が、式（
    ＩＶ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ： 【化１０】
  61. 【請求項６１】 前記化合物が、 ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド
    −３−ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−フルオロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
    ルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−２−ニトロフェニル）−３−ピ
    リジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ベンジルオキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミド； ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボ
    キサミド； ６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニト
    ロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミド； ６−ジメチルアミノ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリ
    ジンカルボキサミド； ６−クロロ−Ｎ−（４−ｔ−ブチル−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカ
    ルボキサミド； ６−トリフルオロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−
    ピリジンカルボキサミド；および ６−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジ
    ンカルボキサミドからなる群から選択される、請求項６０に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もし
    くはプロドラッグであって： 【化１１】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキ
    ル、ハロアルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテ
    ロアリール基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール
    アルケニル、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シ
    アノアルキル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、
    アジド、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、アリールアルコ
    キシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはアルキルチオールであり、そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そ
    れらの各々は、必要に応じて、置換されている、 化合物。
  63. 【請求項６３】 Ｒ１およびＲ５の少なくとも１個が、ＮＯ２、シアノ、ア
    ルキルおよびハロアルキルからなる群から選択されるという条件で、請求項６２
    に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  64. 【請求項６４】 Ｒ１およびＲ５が、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキ
    ル、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノおよび
    アミノアルキルからなる群から選択され、 Ｒ２およびＲ４が、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、
    ハロアルコキシ、アミノおよびアミノアルキルからなる群から選択され、 Ｒ３が、アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールアルコキ
    シ、シアノ、ハロアルコキシ、アミノまたはアミノアルキルであり、 Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲ
    ン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノまた
    はアミノアルキルからなる群から選択され、そして Ｒ１１が、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項６２に記載の化
    合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  65. 【請求項６５】 前記化合物が、 ６−メチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカル
    ボキサミド；および Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピリジンカルボキサミドか
    らなる群から選択される、請求項６４に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 式（ＶＩＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩も
    しくはプロドラッグ： 【化１２】 ここで、 Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ５〜Ｒ１０は、独立して、水素、ハロ、ハロアルキル、ハロア
    ルコキシ、アリール、縮合アリール、炭素環式基、複素環式基、ヘテロアリール
    基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニ
    ル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル
    、ヘテロアリールアルキニル、カルボシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
    ヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、シアノ、シアノアルキ
    ル、アシル、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、ア
    ルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシ、カルボキシ、カルボニルア
    ミドまたはアルキルチオールであり、そして Ｒ１１は、水素；またはアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロア
    リールであり、それらの各々は、必要に応じて、置換されている、 化合物。
  67. 【請求項６７】 Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個が、ＮＯ２、シアノ、ア
    ルキルおよびハロアルキルからなる群から選択されるという条件で、請求項６６
    に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
  68. 【請求項６８】 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、独立して、水素、ヒドロ
    キシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロ
    アルコキシ、アミノおよびアミノアルキルからなる群から選択され、 Ｒ６およびＲ７が、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ ２ 、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノアルキルから
    なる群から選択され、 Ｒ８およびＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、Ｎ
    Ｏ２、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノおよびアミノアルキルか
    らなる群から選択され、 Ｒ９が、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、ＮＯ２、シアノ、ハロアルキル、
    アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノまたはアミノアルキルであり、そして Ｒ１１が、ヒドロキシ、アルキルまたはハロアルキルである、請求項６７に記
    載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ。
  69. 【請求項６９】 前記化合物が、 ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾイルア
    ミド； ４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（６−メチル−３−ピリジル）−ベンゾイルア
    ミド；および ４−ブロモメチル−３−ニトロ−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）−ベンゾ
    イルアミドからなる群から選択される、請求項６６に記載の化合物。
  70. 【請求項７０】 Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−３−ピロー
    ルイルカルボジイミド； ４−クロロ−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイルアミド
    ； ４−クロロメチル−Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−ベンゾイル
    アミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−５−ピリジンカルボキサミド； Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−２−ピリジンカルボキサミド；
    および Ｎ−（４−エトキシ−２−ニトロフェニル）−１−Ｎ−オキシド−２−ピリジ
    ンカルボキサミドからなる群から選択される、化合物。
  71. 【請求項７１】 請求項５８〜７０のいずれか１項に記載の化合物および薬
    学的に受容可能なキャリアを含有する、製薬組成物。
  72. 【請求項７２】 さらに、少なくとも１種の公知の癌化学療法試薬または該
    試薬の薬学的に受容可能な塩を含有する、請求項７１に記載の製薬組成物。
  73. 【請求項７３】 前記公知の癌化学療法試薬が、ブスルファン、シスプラチ
    ン、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、コルヒチン、ビンブラスチン、パクリ
    タキセル、ドセタキセル、カンプトセシン、トポテカン、ドキソルビシン、エト
    ポシド、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フ
    ルオロ−２’−デオキシ−ウリジン、アラ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、チオグアニン
    、メルファラン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビン
    クリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、
    ミトザントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチン酸、
    タモキシフェン、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標
    ）およびアラノシンからなる群から選択される、請求項７２に記載の製薬組成物
    。
JP2001555057A 2000-01-27 2001-01-26 カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用 Withdrawn JP2003520854A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17764800P 2000-01-27 2000-01-27
US60/177,648 2000-01-27
PCT/US2001/002478 WO2001055115A1 (en) 2000-01-27 2001-01-26 Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003520854A true JP2003520854A (ja) 2003-07-08

Family

ID=22649398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001555057A Withdrawn JP2003520854A (ja) 2000-01-27 2001-01-26 カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6794397B2 (ja)
EP (1) EP1257536A1 (ja)
JP (1) JP2003520854A (ja)
AU (1) AU2001231143A1 (ja)
CA (1) CA2397493A1 (ja)
WO (1) WO2001055115A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520228A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2012501314A (ja) * 2008-09-02 2012-01-19 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
JP2019069946A (ja) * 2010-08-23 2019-05-09 シントリックス・バイオシステムズ・インコーポレイテッドＳｙｎｔｒｉｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ． Ｃｘｃｒ２モジュレーターとしてのアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495550B2 (en) * 1999-08-04 2002-12-17 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
CA2378241A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US20070208087A1 (en) 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US7141590B2 (en) 2000-12-29 2006-11-28 Ucb Sa Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
AU2002259229A1 (en) 2001-05-18 2002-12-03 Imprivata, Inc. Authentication with variable biometric templates
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
MXPA04008384A (es) 2002-04-26 2004-11-26 Upjohn Co Derivados de pirazina sustituidos.
PT1511710E (pt) 2002-05-31 2014-02-26 Proteotech Inc Compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças da amiloide e sinucleínopatias tais como doença de alzheimer, diabetes do tipo 2, e doença de parkinson
AU2003249713A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 3,4-dihydroisoquinolin-1-one derivatives as inducers of apoptosis
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
BRPI0415179A (pt) 2003-10-07 2006-11-28 Renovis Inc derivados de amida como ligandos de canal de ìon e composições farmacêuticas e métodos de empregar as mesmas
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
US7507748B2 (en) 2004-07-22 2009-03-24 Amgen Inc. Substituted aryl-amine derivatives and methods of use
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
WO2006099410A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
AU2012202993B2 (en) * 2007-03-01 2015-06-25 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
EP1987717A1 (de) 2007-04-30 2008-11-05 Bayer CropScience AG Pyridoncarboxamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
JP5241834B2 (ja) * 2007-07-19 2013-07-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼ阻害剤としての複素環アミド化合物
US20090239285A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Jose Alberto Fernandez-Pol Tandem reapeat dna constructs producing proteins that attack plant pathogenic viruses, fungi, and bacteria by disrupting transcription factors essential for replication thereof in plants
CA2871332A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
DK2861579T5 (da) 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
CA2871715A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
WO2013175388A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Novartis Ag Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors
CN103265479B (zh) * 2013-06-14 2017-12-08 南开大学 一种6‑氯甲基烟酸叔丁酯的合成方法
AR096827A1 (es) 2013-07-09 2016-02-03 Bayer Cropscience Ag Uso de piridoncarboxamidas seleccionadas o sus sales como ingredientes activos contra estrés abiótico en plantas
WO2015006681A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Harman International Industries, Inc. System and method for digital audio conference workflow management
EP3628374B1 (en) 2014-07-31 2023-08-30 University College Cardiff Consultants Limited Bcl-3 inhibitors
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
US9716653B2 (en) * 2014-11-18 2017-07-25 Hauwei Technologies Co., Ltd. System and method for flow-based addressing in a mobile environment
AR103024A1 (es) 2014-12-18 2017-04-12 Bayer Cropscience Ag Piridoncarboxamidas seleccionadas o sus sales como sustancias activas contra estrés abiótico de las plantas
CA3056563C (en) * 2017-03-17 2023-03-14 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Plant disease control agent
CN111559977B (zh) * 2020-06-04 2021-06-22 广州市朝利良生物科技有限公司 一类小分子化合物及其在制备抗肿瘤转移药物中应用
CN112358442B (zh) * 2020-11-20 2022-03-04 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 一种2-氟-5-甲酰氯吡啶的制备方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH438343A (de) * 1962-11-08 1967-06-30 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von 5,6-Dihydro-6-oxo-11H-pyrido (2,3-b) (1,4)-benzodiazepinen
NL7714092A (nl) * 1976-12-22 1978-06-26 Monsanto Co Werkwijze voor het bereiden van nieuwe ftalamine- en nicotinezuren.
US4261730A (en) 1978-08-09 1981-04-14 Monsanto Company Substituted pyridyl phthalamic acids and their use as plant growth regulants
FR2636329B2 (fr) * 1987-03-13 1990-11-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4978385A (en) * 1987-05-29 1990-12-18 Daicel Chemical Industries Ltd. 4-halopyridine-3-carboxamide compounds and herbicidal compositions thereof
DE3804346A1 (de) * 1988-02-12 1989-08-24 Boehringer Mannheim Gmbh Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
IE920921A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-07 Eisai Co Ltd Benzothiazole derivative
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH06263702A (ja) * 1991-12-12 1994-09-20 Koichi Shudo カルボン酸誘導体
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US6087160A (en) 1993-06-24 2000-07-11 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
GB9405347D0 (en) * 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
US6028111A (en) * 1996-03-08 2000-02-22 Oxigene, Inc. Compositions and use of benzamides and nicotinamides as anti-inflammatory agents
DE69716810T2 (de) 1996-05-15 2003-02-27 Pfizer 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one
AUPO622597A0 (en) * 1997-04-15 1997-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New heterocyclic compounds
AU751139B2 (en) * 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6191170B1 (en) * 1998-01-13 2001-02-20 Tularik Inc. Benzenesulfonamides and benzamides as therapeutic agents
EP1067128A4 (en) * 1998-04-01 2001-11-21 Ono Pharmaceutical Co CONDENSED THIOPHENE DERIVATIVES AND MEDICINES THAT CONTAIN THEM AS ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES
CA2338328A1 (en) 1998-07-21 2000-02-03 Thomas Jefferson University Small molecule inhibitors of bcl-2 proteins
EP1101759A4 (en) * 1998-07-31 2001-12-12 Nippon Soda Co PHENYLAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICATIONS FOR HYPERLIPEMY
AU2746000A (en) 1999-02-01 2000-08-18 Cytovia, Inc. Gambogic acid, analogs and derivatives as activators of caspases and inducers ofapoptosis
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
CA2367340A1 (en) 1999-03-16 2000-09-21 Cytovia, Inc. Substituted 2-aminobenzamide caspase inhibitors and the use thereof
RU2312860C2 (ru) * 1999-04-15 2007-12-20 Бристол-Маерс Сквибб Компани Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
AR030154A1 (es) 1999-07-05 2003-08-13 Nihon Nohyaku Co Ltd Derivado de ftalamida, derivado de amina heterociclico util como intermediario para la produccion del mismo, insecticida agrohorticola y metodo para utilizar dicho insecticida
ES2270867T3 (es) * 1999-09-23 2007-04-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina terapeuticos.
US7141590B2 (en) * 2000-12-29 2006-11-28 Ucb Sa Pharmaceutical uses and synthesis of nicotinanilide-N-oxides

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010520228A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉｍキナーゼ阻害剤およびその使用方法
JP2012501314A (ja) * 2008-09-02 2012-01-19 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
JP2013231049A (ja) * 2008-09-02 2013-11-14 Novartis Ag キナーゼ阻害剤としてのピコリンアミド誘導体
JP2019069946A (ja) * 2010-08-23 2019-05-09 シントリックス・バイオシステムズ・インコーポレイテッドＳｙｎｔｒｉｘ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ． Ｃｘｃｒ２モジュレーターとしてのアミノピリジンカルボキサミドおよびアミノピリミジンカルボキサミド
USRE48547E1 (en) 2010-08-23 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001231143A1 (en) 2001-08-07
US20020010185A1 (en) 2002-01-24
CA2397493A1 (en) 2001-08-02
WO2001055115A8 (en) 2001-11-29
US20040235846A1 (en) 2004-11-25
WO2001055115A1 (en) 2001-08-02
EP1257536A1 (en) 2002-11-20
US6794397B2 (en) 2004-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003520854A (ja) カスパーゼのアクチベーターおよびアポトーシスのインデューサーとしての置換ニコチンアミドおよび類似物およびそれらの使用
US7041685B2 (en) Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716851B2 (en) Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators or caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
AU2002313633A1 (en) Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
US20050154015A1 (en) Substituted 4H-chromene and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20070099941A1 (en) N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1351691A1 (en) Substituted 2-aryl-4-arylaminopyrimidines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6716859B2 (en) Substituted N′-(Arylcarbonyl)-benzhydrazides, N′(Arylcarbonyl)-benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20080096848A1 (en) Substituted N-Aryl-9-Oxo-9H-Fluorene-1-Carboxamides and Analogs as Activators of Caspases and Inducers of Apoptosis
DE60011110T2 (de) Pharmazeutisch wirksame sulfonyl hydrazid-derivate
WO2002102301A2 (en) Substituted indole-2-carboxylic acid benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2002098425A1 (en) Substituted 4-aryl-3-(3-aryl-1-oxo-2-propenyl)-2(1h)-quinolinones and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US6794400B2 (en) 4-substituted-1-(arylmethylidene)thiosemicarbazide, 4-substituted-1-(arylcarbonyl)thiosemicarbazide and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP0834311A1 (en) Method for inhibiting the growth of mammalian cells

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080401