ES2270867T3 - Compuestos de quinazolina terapeuticos. - Google Patents

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ES2270867T3 ES00958907T ES00958907T ES2270867T3 ES 2270867 T3 ES2270867 T3 ES 2270867T3 ES 00958907 T ES00958907 T ES 00958907T ES 00958907 T ES00958907 T ES 00958907T ES 2270867 T3 ES2270867 T3 ES 2270867T3
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James Folmer
Thomas Richard Simpson
Bipinchandra Chaudhari
William Jackson Frazee
Timothy Wayne Davenport
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Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que: R2 es H, acetilo o alquilo (C1-C5); R4 es H, acetilo o alquilo (C1-C5); R6 se selecciona de halógeno, alquilo (C1-C2), halo- alquilo (C1-C2), nitro y ciano; R5 y R7 se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C1-C2), halo-alquilo (C1-C2), nitro y ciano; R8 se selecciona de fenilo, Ri, heterociclo, hete- rociclo sustituido, -(CH2)mC(=O)N((CH2)pRg)Rb, -(CH2)mN((CH2)pRg)Rb, -CH=CH-Rc, halógeno, -C(=O)(CH2)mRo, -(CH2)mC(=O)O((CH2)pRg), -(CH2)mN((CH2)pRg)C(=O)Rb, -(CH2)mOC(=O)((CH2)pRg), -CHORdORe, -CH2XRf, -S(=O)2N((CH2)pRg)Rb, -N((CH2)pRg)S(=O)2Rb, -C(=O)H, alilo y 4-hidroxibut-1-en-4-ilo; R3'', R4'' y R5'' se seleccionan independientemente de H, Cl, y -CF3, en la que al menos uno de R5, R6, R7, R8, R3'' y R5'' no es H; y R4'' no es igual a R7; Rb es independientemente en cada caso H, alquilo (C1-C4), o alquilo (C1-C4) sustituido; Rc se selecciona independientemente en cada caso de H, fenilo, Ri, heterociclo, heterociclo sustituido, -CO2Rb, -C(=O)NRbRb, -S(=O)n-Rf, 2-hidroxiisopropilo y cia- no; Rd y Re son independientemente en cada caso alquilo (C1-C4); o Rd y Re juntos son -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; Rf es independientemente en cada caso alquilo (C1-C4), vinilo, -CH2CO2Rb, fenilo o bencilo; Rg se selecciona de alquilo (C1-C10), alquilo (C1- C10) sustituido, fenilo, Ri, heterociclo, heterociclo sus- tituido, -ORb, -NRbRb, -CO2Rb y 2-oxopirrolid-1-ilo; Rh es independientemente en cada caso -CO2Rf o -CH2O-fenilo; Ri es fenilo que contiene uno, dos o tres sustitu- yentes seleccionados de halógeno, alquilo (C1-C6), ORj, -NRjRj, halo-alquilo (C1-C6), halo-alcoxi (C1-C4), nitro, -CO2Rj, -OC(=O)Rj, -N(Rj)C(=O)Rj, -NRjC(=O)-halo-alcoxi (C1-C4), -C(=O)NRjRj, -NRjS(=O)2-alquilo (C1-C4), -SOn- alquilo (C1-C6), -SOn(halógeno), -SOnfenilo, -SO2NRjRj, fe- nilo y bencilo; Rj es indepenientemente en cada caso H o alquilo (C1-C6); Rk es independientemente en cada caso -(CH2)nCH2OCH2Rb, -C(=O)NRjRj o -C(=O)Rj; Rn es independientemente en cada caso -C(=O)Rj, -CH2ORj o -C(=O)NRjRj; Ro es independientemente en cada caso fenilo, feni- lo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; Rp es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de fe- nilo sustituido, heterociclo, fenilo, bencilo, -SOnRo o SO2NRjRj; m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3; n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2; p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y X es independientemente en cada caso S, O ó N; O una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.

Description

Compuestos de quinazolina terapéuticos.
Antecedentes
La apoptosis, o muerte celular programada, es una secuencia bien definida de sucesos que dan como resultado la muerte de las células de los mamíferos. El proceso de la apoptosis es una parte normal de la fisiología, y un mecanismo clave en la eliminación de células indeseadas durante varias fases de la vida, por ejemplo durante el desarrollo fetal. Con la inducción de la apoptosis, las células sufren un número de cambios morfológicos característicos, incluyendo la contracción celular, la formación de vesículas en la membrana, la agitación de la membrana, la pérdida de contacto entre células, y la condensación de la cromatina nuclear.
Uno de los sucesos más característicos que ayuda a definir la apoptosis es la condensación y destrucción de ADN nuclear. Después de una señal para la inducción de la apoptosis, se activa una variedad de enzimas nucleares que escinden el ADN en puntos específicos, dando como resultado la producción de fragmentos de ADN que tienen una longitud de aproximadamente 180-200 pares de bases. Por tanto, el examen del ADN de una célula que sufre la apoptosis, mediante electroforesis, da como resultado un patrón de "jerarquización de ADN", que es característico de estas células.
Puesto que la apoptosis es un proceso fisiológico normal, la desregulación de la cantidad de apoptosis que se produce en una población celular se puede considerar como un indicador de la existencia de un estado mórbido. En ciertos estados cancerosos, se ha sugerido que se produce una apoptosis insuficiente en el tumor canceroso como consecuencia de la supresión o mutación del gen p53 supresor de tumores. Por el contrario, se cree que la apoptosis excesiva se produce en individuos afectados por la enfermedad de Alzheimer, según se pone en evidencia por la pérdida creciente de ciertos tipos de células neuronales. También se ha observado un aumento de la muerte celular apoptótica en ciertas poblaciones de células T en individuos infectados con el VIH, y en neuronas de individuos que han sufrido un suceso isquémico tal como una apoplejía.
La caspasa-3 (también conocida como CPP32, Apopaína o Yama) es una cisteína proteasa de 29 kDa. Es un miembro de una familia más grande de enzimas de caspasas, que comparten homología de secuencias entre sí, incluyendo una región muy conservada centrada alrededor de un resto de cisteína que se cree que está implicado en la hidrólisis del sustrato o sustratos diana. En esta familia más grande se incluye la enzima conversora de interleuquina-1\beta (ICE) y varias otras caspasas derivadas de mamíferos. Gran parte de la comprensión de la implicación de caspasa-3 en la apoptosis ha surgido como resultado del estudio de cisteína proteasas relacionadas expresadas por el nemátodo Caenorhabditis elegans. Durante el desarrollo normal de este nemátodo, 131 de las 1090 células generadas mueren por apoptosis. La apoptosis de las células durante el desarrollo de C. elegans depende vitalmente de dos enzimas, CED-3 y CED-4, que son cisteína proteasas, siendo CED-3 tremendamente homóloga tanto a caspasa-3 como a ICE, incluyendo identidad de aminoácidos en el sitio activo de la enzima.
Se cree que la caspasa-3 desempeña un papel clave en la apoptosis. En las células, se ha demostrado que la caspasa-3 escinde muchas proteínas, incluyendo la enzima nuclear PARP (poli-ADP ribosa polimerasa), una enzima de reparación de ADN; U1-70, una enzima que divide el ARN; y ADN-PKcs, una enzima que repara roturas bicatenarias en el ADN. Como consecuencia de la escisión de estas y de otras proteínas mediante caspasa-3, la reparación del ADN se ve comprometida, y las células sufren la apoptosis. Se ha demostrado que la escisión de proteínas mediante caspasa-3 se produce en secuencias de aminoácidos bien definidas en las proteínas del sustrato, en particular en el lado C-terminal de una secuencia DXXD. Se han diseñado inhibidores de caspasa-3 a base de péptidos, capaces de bloquear la escisión de sustratos proteínicos en ensayos diseñados para medir la escisión mediada por caspasa-3. Incluso aunque ejemplos de estos inhibidores a base de péptidos - tales como el aldehído peptídico Ac-DEVD-CHO- - pueden
inhibir la enzima aislada, su inestabilidad relativa a la degradación química excluye su uso como inhibidores eficaces de caspasa-3 en células intactas o in vivo.
Por lo tanto, sería muy deseable descubrir otras moléculas que muestren una capacidad similar o mejor de inhibir la escisión de sustratos proteínicos mediante caspasa-3, y posean propiedades fisicoquímicas significativamente mejores, por ejemplo estabilidad química e hidrolítica. Si se descubren, sería de esperar que tales agentes fuesen eficaces reduciendo la apoptosis excesiva, y por tanto proporcionarían un tratamiento para enfermedades caracterizadas por esta muerte celular inapropiada.
\newpage
Sumario de la invención
Un aspecto de esta invención se refiere a quinazolinas que tienen la estructura general I
1
en la que R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} son como se definen aquí.
Otro aspecto de esta invención se refiere al uso de los compuestos anteriores para la fabricación de un medicamento para retrasar la apoptosis en células, y para uso en terapias que son beneficiosas en el tratamiento de enfermedades inmunitarias, proliferativas y degenerativas, incluyendo, pero sin limitarse a, síndromes de deficiencia inmunitaria (tales como SIDA), enfermedades autoinmunitarias, infecciones patógenas, lesión cardiovascular y neurológica, alopecia, envejecimiento, cáncer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos (por ejemplo, apoplejía, demencia vascular, trauma cerebral, ALS, enfermedad neuromuscular), isquemia del miocardio, cardiomiopatía, degeneración macular, osteoartritis, diabetes, insuficiencia hepática aguda y lesión de la médula espinal.
Un tercer aspecto de esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene los compuestos anteriores con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Los compuestos de esta invención son quinazolinas que tienen la estructura general I
2
Para la estructura I, R^{2} y R^{4} son, independientemente, H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5}). En otra realización, R^{2} y R^{4} son H.
R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano. R^{6} se selecciona de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano. En otra realización, R^{6} se selecciona de nitro, halógeno, -CH_{3}, -CF_{3} y ciano; y R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), -CF_{3}, nitro y ciano. En una realización más específica, R^{6} se selecciona de nitro y halógeno.
R^{8} se selecciona de fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -(CH_{2})_{m}C(=O)N-((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -(CH_{2})_{m}N
((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -CH=CH-R^{c}, halógeno, -(CH_{2})_{m}C(=O)(CH_{2})_{m}R^{o}, -C(=O)R^{p}, -(CH_{2})_{m}C(=O)O((CH_{2})_{p}R^{g}), -(CH_{2})_{m}N
((CH_{2})_{p}R^{g})C(=O)R^{b}, -(CH_{2})_{m}OC(=O)((CH_{2})_{p}R^{g}), -CHOR^{d}OR^{e}, -CH_{2}XR^{f}, -S(=O)_{2}N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -N((CH_{2})_{p}R^{g})S
(=O)_{2}R^{b}, -S(=O)_{2}N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -C(=O)H, alilo y 4-hidroxibut-1-en-4-ilo. En otra realización, R^{8} se selecciona de H, fenilo, alquilo (C_{1}-C_{6}), R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -(CH_{2})_{m}C(=O)N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -(CH_{2})_{m}N((CH_{2})_{p}
R^{g})R^{b}, -CH=CH-R^{c}, halógeno, -C(=O)(CH_{2})_{m}R^{o}, -(CH_{2})_{m}C(=O)O((CH^{2})_{p}R^{g}), -(CH_{2})_{m}N((CH_{2})_{p}R^{g})C(=O)R^{b}, -(CH_{2})_{m}
OC(=O)((CH_{2})_{p}R^{g}), -CHOR^{d}OR^{e}, -CH_{2}XR^{f}, -S(=O)_{2}N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -N((CH_{2})_{p}R^{g})S(=O)_{2}R^{b}, -C(=O)H, alilo y 4-hidroxibut-1-en-4-ilo. En una realización más específica, R^{8} es -(CH_{2})_{m}C(=O)N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}. En otra realización más específica, R^{8} es -CH=CH-R^{c}.
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, Cl y -CF_{3}.
Es importante que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{3'} y R^{5'} no sea H; y también que R^{4'} no sea igual a R^{7}.
R^{b} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido. En otra realización, R^{b} es H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}.
R^{c} se selecciona en cada caso de H, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{b}R^{b}, -S(=O)_{n}-
R^{f}, 2-hidroxiisopropilo y ciano. En otra realización, R^{c} se selecciona de fenilo, R^{i}, heterociclo, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{b}R^{b}, -OC(=O)R^{b}, -NR^{b}C(=O)R^{b}, -S(=O)_{n}-R^{f}, 2-hidroxiisopropilo y ciano.
R^{d} y R^{e} son independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{d} y R^{e} juntos son -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, dando los siguientes sustituyentes anulares:
3
y
4
respectivamente.
R^{f} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}), vinilo, -CH_{2}CO_{2}R^{b}, fenilo o bencilo.
R^{g} se selecciona independientemente en cada caso de alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -OR^{b}, -NR^{b}R^{b}, -NR^{j}R^{o}, -N(R^{j})SO_{2}R^{j}, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j}, -SO_{2}fenilo y 2-oxopirrolid-1-ilo; o R^{g} y R^{b} juntos forman -CH_{2}CH_{2}N(R^{j})CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH(R^{h})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-, formando los siguientes anillos:
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y
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respectivamente. En otra realización, R^{g} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -OR^{b}, -NR^{b}R^{b}, -CO_{2}R^{b} y 2-oxopirrolid-1-ilo. En otra realización, R^{g} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, R^{i} y heterociclo. Algunos ejemplos específicos de R^{g} incluyen, pero no están limitados a, isopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-yodofenilo y 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo.
R^{h} es independientemente en cada caso -CO_{2}R^{f} o -CH_{2}O-fenilo.
R^{i} es independientemente en cada caso fenilo, que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{j}, -O(fenilo sustituido), -NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -C(=O)R^{j}, -C(=O)(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}R^{k}, -(CH_{2})_{m}C(=O)N(R^{j})SO_{2}(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j}, -N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{m}(CH_{2})_{n}fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, -SO_{2}NR^{j}R^{k}, -SO_{2}NR^{j}(alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido), -SO_{2}(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{2}N(R^{j})(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{n}(halo-alquilo (C_{1}-C_{3})), -SO_{n}(pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 2 con R^{n}), -CN, -SCN, fenilo, heterociclo y bencilo. En otra realización, R^{i} es fenilo, que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), OR^{j}, -NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j}, -N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-
alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{n}-fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, fenilo y bencilo.
R^{j} es independientemente en cada caso H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
R^{k} es independientemente en cada caso -(CH_{2})_{n}CH_{2}OCH_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j} o -C(=O)R^{j}.
R^{m} es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{j}, -O(fenilo sustituido), -NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -C(=O)R^{j}, -C(=O)(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}R^{k}, -(CH_{2})_{m}C(=O)N(R^{j})SO_{2}(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j}, -N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{m}(CH_{2})_{n}fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, -SO_{2}NR^{j}R^{k}, -SO_{2}NR^{j}(alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido), -SO_{2}(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{2}N(R^{j})(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{n}(halo-alquilo (C_{1}-C_{3})), -SO_{n}(pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 2 con R^{n}), -CN, -SCN, fenilo, heterociclo y bencilo.
R^{n} es independientemente en cada caso -C(=O)R^{j}, -CH_{2}OR^{j} o -C(=O)NR^{j}R^{j}.
R^{o} es independientemente en cada caso fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido.
R^{p} es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de fenilo sustituido, heterociclo, fenilo, bencilo, -SO_{n}R^{o} o SO_{2}NR^{j}R^{j}.
m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3. En otra realización, m es 0, 1 ó 2. En otra realización, m es 0.
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2.
p es independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7. En otra realización, p es 0, 1, 2, 3 ó 4. En otra realización, p es 0 ó 1. En otra realización, p es 1.
X es independientemente en cada caso S, O ó N.
Los compuestos específicos dentro del alcance de la invención también incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos mostrados en esta memoria descriptiva.
Alquilo (C_{Y}-C_{Z}), excepto que se especifique de otro modo, significa una cadena alquílica que contiene un mínimo Y total de átomos de carbono y un máximo Z total de átomos de carbono. Estas cadenas alquílicas pueden ser ramificadas o no ramificadas, cíclicas, acíclicas, o una combinación de cíclicas y acíclicas. Por ejemplo, los siguientes sustituyentes estarían incluidos en la descripción general "alquilo (C_{4}-C_{7})":
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Alquilo (C_{Y}-C_{Z}) sustituido significa alquilo (C_{Y}-C_{Z}), como se define anteriormente, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -OC(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}) y bencilo; que contiene preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), y alquilo (C_{1}-C_{6}); y seleccionados más preferentemente de hidroxi, metoxi y metilo. Los ejemplos de alquilo (C_{Y}-C_{Z}) sustituido incluyen, pero no se limitan a, 3-carboxiciclohexilo y 2,2-dihidroximetilbutilo.
"Fenilo sustituido" significa un grupo fenilo que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -OC(=O)alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHC(=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))C(=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), -NHC(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)N(alquil (C_{1}-C_{6}))(alquilo (C_{1}-C_{6})), -C(=O)N(alquil (C_{1}-C_{6}))H, -C(=O)NH_{2}, -NHS(=Oh)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -N(alquil (C_{1}-C_{6}))SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{n}fenilo, -SO_{2}N(alquilo (C_{1}-C_{6}))alquilo (C_{1}-C_{6})), -SO_{2}N(alquil (C_{1}-C_{6}))H, -SO_{2}NH_{2}, fenilo y bencilo. Preferentemente, fenilo sustituido contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}), y alquilo (C_{1}-C_{6}); y más preferentemente, seleccionados de cloro, flúor, metoxi, y metilo.
Adicionalmente, un fenilo sustituido puede estar sustituido con un grupo funcional que contiene un segundo fenilo sustituido, tal como -(fenilo sustituido), -C(=O)(fenilo sustituido), -SO_{2}(fenilo sustituido) y -O(fenilo sustituido); el segundo fenilo sustituido (terminal) puede contener uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, amino, alcoxi (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), nitro, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -OC(=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NC(=O)-alquilo (C_{1}-C_{4}), -NC(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)N(alquil (C_{1}-C_{6}))(alquilo (C_{1}-C_{6}) o H), -NS(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}(halógeno), -SO_{2}fenilo, -SO_{2}N(alquil(C_{1}-C_{6}))(alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo.
"Heterociclo" significa un anillo de cinco o seis miembros, saturado o insaturado, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de N, O y S, estando el resto del anillo formado por átomos de carbono, en el que el anillo heteroatómico puede estar condensado con un anillo fenílico para formar un heterociclo bicíclico; preferiblemente, piridilo, furilo, indolilo, indazolilo, morfolino, tiazolilo, imidazolilo o piridizinilo.
"Heterociclo sustituido", en esta Solicitud, significa un heterociclo, como se define anteriormente, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno, trifluorometilo, alcoxi (C_{1}-C_{4}) y alquilo (C_{1}-C_{6}).
"Haloalquilo (C_{1}-C_{4})" significa alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno.
"Haloalcoxi (C_{1}-C_{4})" significa -O-alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno.
Algunos compuestos individuales dentro del alcance de esta invención pueden contener dobles enlaces. Las representaciones de los dobles enlaces en esta invención incluyen tanto el isómero E como el isómero Z del doble enlace.
Adicionalmente, algunas especies dentro del alcance de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos. Esta invención incluye el uso de cualquiera de los estereoisómeros ópticamente puros, así como cualquier combinación de estereoisómeros.
Los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales con diversos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, y tales sales también están dentro del alcance de esta invención. Los ejemplos de tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), y undecanoato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como las sales de sodio, de litio y de potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como las sales de aluminio, de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. También, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, de etilo, de propilo y de butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como haluros de decilos, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque también son útiles otras sales, tales como en el aislamiento o purificación del producto.
Las sales se pueden formar por medios convencionales, tales como haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado, en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un disolvente tal como agua, que se elimina a vacío, o liofilizando o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Para uso oral de un compuesto según la invención, el compuesto seleccionado se puede administrar, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o como una disolución o suspensión acuosa. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan habitualmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y habitualmente se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, habitualmente se preparan disoluciones estériles del ingrediente activo, y el pH de las disoluciones se debería de ajustar y tamponar adecuadamente. Para uso intravenoso, la concentración total de solutos se debe de controlar a fin de hacer que la preparación sea isotónica.
Además de los nuevos compuestos descritos anteriormente, esta invención también se refiere al uso de dichos compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad de un mamífero, seleccionada de apoptosis celular, síndromes de deficiencia inmune, enfermedades inmunitarias, infecciones patógenas, lesión cardiovascular y neurológica, alopecia, envejecimiento, cáncer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos, apoplejía, demencia vascular, trauma cerebral, ALS, enfermedad neuromuscular, isquemia del miocardio, cardiomiopatía, degeneración macular, osteoartritis, diabetes, insuficiencia hepática aguda y lesión de la médula espinal, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe anteriormente.
La presente invención también engloba una composición farmacéutica útil para retardar la apoptosis en células, y como terapias que son beneficiosas en el tratamiento de enfermedades inmunitarias, proliferativas y degenerativas, que incluyen, pero no se limitan a, síndromes de deficiencia inmune (tales como SIDA), enfermedades autoinmunitarias, infecciones patógenas, lesión cardiovascular y neurológica, alopecia, envejecimiento, cáncer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos (por ejemplo, apoplejía, demencia vascular, trauma cerebral, ALS, enfermedad neuromuscular), isquemia del miocardio, cardiomiopatía, degeneración macular, osteoartritis, diabetes, insuficiencia hepática aguda y lesión de la médula espinal, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de esta invención, con o sin vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones adecuadas de esta invención incluyen disoluciones acuosas que comprenden compuestos de esta invención y vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolución salina, a un nivel de pH de, por ejemplo, 7,4. Las disoluciones se pueden introducir en el torrente sanguíneo intramuscular del paciente mediante una inyección de bolo local.
Cuando un compuesto según la invención se administra en un paciente humano, la dosis diaria normalmente se determinará por el médico que lo atienda, variando la dosis generalmente según la edad, el peso, y la respuesta del paciente individual, así como de la gravedad de los síntomas del paciente. En una aplicación ejemplar, se administra una cantidad adecuada de compuesto a un mamífero que sufre un tratamiento para la neurodegeneración. La administración se produce en una cantidad entre alrededor de 0,1 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 30 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0,1 mg/kg de peso corporal hasta alrededor de 3 mg/kg de peso corporal por día.
Preparación de Caspasa-3 Humana Recombinante
Se aisló ADNc de caspasa-3 humana de longitud completa a partir de una librería de monocitos humanos mediante PCR, y se clonó en pUC18. Después de la secuenciación, las subunidades individuales p17 y p12 se subclonaron mediante PCR en plásmidos pET21a(+), se volvieron a secuenciar y después se transformaron en BL21 (DE3) de E. coli. Las células se lisaron entonces, se recogieron los cuerpos de inclusión, se lavaron y se solubilizaron. Las subunidades solubilizadas se mezclaron en una relación equimolar para lograr el ensamblaje de la enzima madura, que se dializó en un tampón de reacción. De la enzima madura total, aproximadamente el 10% fue catalíticamente activa. La caspasa-3 se purificó hasta homogeneidad mediante cromatografía de Q sefarosa, y se analizó con el sustrato fluorogénico Ac-DEVD-AMC (acetil-aspartil glutamil valil aspartil-aminometil cumarina), produciendo los siguientes parámetros cinéticos: K_{m} = 20 \pm 1,0 \muM; k_{cat} = 76 \pm 1 S^{-1}; k_{cat}/K_{m} = 3,8 x 10^{6} M^{-1}*S^{-1}; V_{max} 10,1 \pm 0,2 \muM AMC/min./\mug de proteína.
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Ensayo de Inhibición de Caspasa-3
La caspasa-3 humana recombinante se coincubó simultáneamente con sustrato y con concentraciones crecientes del compuesto ensayado (1 x 10^{9} M - 5 x 10^{-5} M), en un formato de placas de 96 pocillos. El sustrato (concentración final de 10 \muM) y la enzima (concentración final de 0,1 \mug/ml) se diluyeron en tampón de ensayo que contiene 150 mM de NaCl, 50 mM de HEPES, 5 mM de EDTA y 1 mM de DTT, pH 7,0. Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO. La actividad de la caspasa-3 se determinó a partir de la velocidad inicial de hidrólisis de Ac-DEVD-AMC, siguiendo la acumulación de un producto fluorogénico AMC a lo largo del tiempo. La formación de AMC se detectó a partir del incremento de la fluorescencia de la muestra (\lambda_{ex} = 360 nm, \lambda_{em} = 460 nm), usando un contador de placas de múltiples etiquetas 1420 Víctor (Wallac), que adquiere una lectura de la muestra cada 2 minutos durante una hora.
Análisis de los Datos
Los datos se recogieron en archivos de programa Excel, se calcularon y se formatearon para el análisis mediante el programa de ordenador Prizm (GraphPad). Se analizaron las concentraciones de sustrato frente a las velocidades iniciales mediante ajuste por regresión no lineal a la ecuación de Michaelis-Menten, para derivar los parámetros cinéticos básicos (por ejemplo, K_{m}, V_{max} y K_{cat}). Para inhibidores reversibles, las velocidades de la reacción se determinaron mediante análisis de regresión lineal. K_{iapp} se obtuvo usando una gráfica Dixon, que es un análisis de regresión lineal de las concentraciones inhibidoras frente a 1/velocidades (V_{0}). Los valores de K_{i} se calcularon a partir de las gráficas de Dixon utilizando la ecuación K_{i} = K_{iapp}/(1+[S]/K_{m}). Para inhibidores de unión lenta, las constantes de velocidad de asociación (k_{on}) se determinaron ajustando los datos a la ecuación de velocidad exponencial de pseudoprimer orden establecida (k_{obs}). Una gráfica de la concentración de inhibidor frente a k_{obs} dio las constantes cinéticas k_{on} y k_{off}, y se calculó una constante de afinidad aparente K_{i}' resolviendo k_{off}/k_{on}. El inhibidor de referencia Ac-DEVD-CHO demostró una K_{i}' = 6,1 \pm 0,3 nM (n = 100).
Ensayo de Apoptosis (Células PC12) Preparación de Células para el Ensayo
Se obtuvieron células de feocromocitoma (PC12) de rata a partir de la Colección de Tejidos Tipo Americana (Cat. # CRL-1721), y se hicieron crecer en medio de RPMI-1640 suplementado con 15% de suero bovino fetal (FBS) y 1% de L-glutamina. RPMI-1640 y L-glutamina se obtuvieron a partir de Gibco, el FBS se obtuvo de Hyclone. Las células se colocaron en placas sobre placas de colágeno I de 100 mm (Becton Dickinson), a una densidad de aproximadamente 1 x 10^{6} - 2 x 10^{6}, y se hicieron pasar cada día a una relación de 1:10.
Las células de PC12 se colocaron en placas de 96 pocillos, a una densidad de aproximadamente 1 x 10^{4} células/pocillo, y después se diferenciaron durante 9-14 días en medio RPMI-1640 suplementado con 1% de FBS + 50 ng/ml de factor de crecimiento de nervios (NGF). La retirada del NGF se logró lavando las células una vez con medio libre de NGF, seguido de la incubación en medio libre de NGF que contiene anticuerpo de conejo frente a 2,5 S NGF (ab anti-NGF), a una dilución de 1:400. El NGF (2,5 S, Cat. # N6009) y el anticuerpo anti-NGF (Cat. # N6655) se adquirieron de Sigma.
Ensayo de Apoptosis
Las células de PC12, colocadas en placas de 96 pocillos con medio libre de NGF, se incubaron en presencia o ausencia de compuesto, durante 3 horas en una incubadora a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de 3 horas, se eliminó el sobrenadante, y las células se resuspendieron en 200 \mul de tampón de lisis (# 5), provisto con los kit de Ensayo de Detección de Muerte Celular, adquirido de Boehringer (Cat. # 1774425). Las células se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la placa se hizo girar durante 10 minutos a 200 x g (\sim 1100 rpm). El lisado celular (20 \mul) se transfirió a cada pocillo en una placa de microtitulación revestida con estreptavidina (proporcionada con el kit de Boehringer). Después se añadió a cada pocillo la mezcla de inmunorreactivos del kit (80 \mul). Se usaron láminas metálicas adhesivas para cubrir las placas, y se incubaron toda la noche en el refrigerador. Los pocillos se lavaron entonces tres veces con aprox. 250 \mul de tampón de incubación (# 4 del kit). Se añadió a cada pocillo la disolución de sustrato (# 6) (100 \mul), y la placa se incubó a temperatura ambiente durante alrededor de 20 minutos, o hasta que se produjo el desarrollo de color. El ensayo colorimétrico se cuantificó a 405 nm, con una longitud de onda de referencia a 495 nm, en un lector de placas. Para validar los resultados de cada placa, se empleó un inhibidor estándar (Boc-Asp(OCH_{3})-CH_{2}F, obtenido de Enzyme Systems Products (Cat. # FK-011)).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar a la comprensión adicional de la invención. Los materiales particulares empleados, las especies y las condiciones están destinadas a ilustrar solamente, y no se deben considerar como limitaciones del alcance de la invención.
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TABLA 1 
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HPLC Método A: columna Varian MICROSORB (tamaño de partículas de 3 \mum, 4,6 mm x 5 cm). Gradiente de elución, 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 10 min; 0,8 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método B: Columna Waters C18 Symmetry (tamaño de partículas de 5 \mum, 3,0 mm x 150 mm). Gradiente de elución de 10-90% durante 10 min; 1,0 ml/min., seguido de 90% CH_{3}CN/H_{2}O durante 5 min.; 1,5 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método C: Columna Waters C18 XTerra (tamaño de partículas de 5 \mum, 4,6 mm x 50 mm). Gradiente de elución de 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 10 min.; 4,0 ml/min., seguido de 90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 2 min.; 4 ml/min. Detección de UV a \lambda=230, 254, 280 nm.
HPLC Método D: Columna Varian C18 DYNAMAX (tamaño de partículas de 3 \mum, 4,6 mm x 5 cm). Gradiente de elución, 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 12 min.; 1,0 ml/min., seguido de 90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 3 min; 1,5 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método E: Columna Varian C18 DYNAMAX (tamaño de partículas de 3 \mum, 4,6 mm x 5 cm). Gradiente de elución, 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 6 min.; 2,0 ml/min., seguido de 90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 1 min; 3,0 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método F: Columna Hewlett Packard ODS (tamaño de partículas de 5 \mum, 4,0 mm x 125 mm). Gradiente de elución de 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 10 min.; 1,0 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método G: Columna Zorbax Stablebond C8 (2,1 mm x 50 mm). Gradiente de elución de 4,5-81% CH_{3}CN/
H_{2}O (+0,05% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 4 min.; 1,4 ml/min.; detección de UV mediante conjunto de diodos a partir de 200-300 nm y detección mediante APCI (+).
HPLC Método H: Columna Waters XTerra C18 (tamaño de partículas de 5 \mum, 4,6 mm x 50 mm) Gradiente de elución de 10-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,1% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 12 min.; 3,0 ml/min. Detección de UV a \lambda=220, 254, 280 nm.
HPLC Método I: Columna Zorbax Stablebond C8 (año de partículas de 5 \mum; 2,1 mm x 50 mm). Gradiente de elución de 15-90% CH_{3}CN/H_{2}O (+0,05% (v/v) CF_{3}CO_{2}H) durante 4 min.; 1,4 ml/min. Detección de UV a \lambda=254 nm.
Ejemplos de Síntesis
Ejemplo de 1 Síntesis
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((4-fluorofenil)metil)-carboxamida. Se calentó a reflujo una suspensión de ácido 2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico (100 mg) y cloruro de tionilo (0,37 ml) en tetrahidrofurano (25 ml) hasta homogeneidad. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminaron a vacío el disolvente y el exceso de cloruro de tionilo, proporcionando el cloruro de ácido intermedio como un sólido amarillo. Éste se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), y se añadió 4-fluorobencilamina (0,285 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, después se evaporó para dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se suspendió en ácido clorhídrico 1 N (30 ml). La suspensión se centrifugó, y la capa acuosa se decantó del pelete sólido amarillo. Este procedimiento de lavado se repitió dos veces con ácido clorhídrico 1 N (30 ml), y dos veces con agua (30 ml). El sólido amarillo resultante se secó a vacío a 68ºC durante 16 h para dar el compuesto del título (94 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 9,01 (d, J=3,0, 1H), 8,79 (d, J=3,0, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,06 (m, 4H), 4,44 (d, J=5,78 Hz, 2H), HPLC (Método A): 7,15 min. MS (APCI+): m/z 502, 504. El material de partida, el ácido 2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico, se preparó según lo siguiente:
a.
2,4-Dihidroxi-8-metilquinazolina. Se calentó a la temperatura de reflujo durante 2 horas una suspensión de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (25,2 g) y urea (30,0 g) en N-metilpirrolidinona (100 ml). La disolución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (1 l) para depositar el producto como un sólido cristalino blanco, el cual se aisló mediante filtración. El producto sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (29,0 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 7,58 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=6,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=6,6, 6,9 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H). HPLC Método A: 3,76 min.; MS (APCI-): m/z 175, 176.
b.
Ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico. Se añadió 2,4-dihidroxi-8-metilquinazolina (10,0 g) a una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (113 ml) y ácido nítrico concentrado (113 ml), a 0ºC. La suspensión resultante se calentó lentamente hasta 70ºC, y se mantuvo a esa temperatura durante 50 h. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se paralizó en hielo/agua (aprox. 1 l). El producto precipitó como un sólido blanco, el cual se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. Rendimiento: 6,9 g. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,86 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J=2,7 Hz, 1H). HPLC Método A: 3,48 min.
c.
2,4-Dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo. Una suspensión de ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico (5,1 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y etanol (26 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con trimetilsilildiazometano (10,7 ml de una disolución 2 M en hexanos). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h, después se paralizó mediante adición de ácido acético glacial (3 ml). La suspensión resultante se concentró hasta una suspensión espesa, después se trituró con metanol (aprox. 10 ml), se filtró, y el sólido blanco se secó a vacío para dar el compuesto del título (5,2 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,86 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). HPLC Método A: 4,43 min.
d.
2,4-Dicloro-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo. Una suspensión de 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (1,5 g) en oxicloruro de fósforo (10,5 ml) y colidina (1,6 ml) se calentó hasta 120ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío. El residuo oscuro se aplicó a un tapón de 7,5 cm x 3 cm de Florisil®, y el producto se eluyó con diclorometano. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,893 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
e.
2-Cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) a una disolución de 2,4-dicloro-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (0,893 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (55 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h, después se concentró hasta aprox. 75 ml, y se acidificó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado blanco que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanco (0,77 g). HPLC (Método A): 4,84 min.; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
f.
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo. Una disolución de 2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (0,385 g) y 3,4-dicloroanilina (0,66 g) en N-metilpirrolidona (6 ml) se calentó hasta 120ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se detuvo en hielo/agua. El precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,66 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,76 (bd, J=2,7 Hz, 1H), 8,66 (bs, 1H), 8,40 (bs, 1H), 7,59 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H). MS (APCI+): m/z 409, 411.
g.
Ácido 2-(3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico. Una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (0,66 g) e hidróxido de litio monohidratado (0,97 g), en tetrahidrofurano (300 ml) y agua (100 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 26 h. La reacción se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 1 N, y después se concentró hasta aprox. 125 ml. El precipitado amarillo que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,49 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,83 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 6,64 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H). MS (APCI+): m/z 395, 397.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a partir del ácido 2-(3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico y la amina apropiada:
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((4-metoxifenil)metil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((4-clorofenil)metil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((4-metilfenil)metil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(fenilmetil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((3,4-diclorofenil)metil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((2-fluorofenil)metil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-propilcarboxamida.
(2S)-2-((2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonilamino)-3-fenilpropanoato de metilo.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-feniletil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-(2-hidroindol-3-il)etil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-metil-N-bencilcarboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-((4-metoxifenil)metil)carboxamida.
(2R)-2-((2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonilamino)-3-metilbutanoato de metilo.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(3-fenilpropil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(4-fenilbutil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(4-piridilmetil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-piridilmetil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(3-piridilmetil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-furilmetil)carboxamida.
(2R)-2-((2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonilamino)-3-fenilpropanoato de metilo.
1-((2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonil)pirrolidin-3-carboxilato de fenilmetilo.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(ciclohexilmetil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(3-metilbutil)carboxamida.
Ácido 3((2((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonilamino)ciclohexano-carboxílico.
(2R)-2-((2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carbonilamino)-3-(4-hidroxifenil)-propa-
noato de metilo.
(2S)-2-(Fenoximetil)pirrolidinil2-((3,4-diclorofenil)-amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-ilcetona.
N-(2,4-Diclorofenil)(2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-(trifluorometil)fenil)-carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-metilfenil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-clorofenil)carboxamida.
N-(3,5-Diclorofenil)(2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(3-fluorofenil)carboxamida.
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(1-naftil)carboxamida.
Ejemplo 2 de Síntesis
(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(4-(N,N-dimetil)-sulfamoilfenil)carboxamida. El compuesto del título se preparó de manera análoga al Ejemplo 1 a partir de ácido 2-(3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico y 4-(N,N-dimetil)sulfamoilanilina. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,87 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,90 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,53 (m, 2H), 2,64 (s, 6H). MS (APCI+): m/z 577, 579.
La 4-(N,N-dimetil)sulfamoilanilina se preparó según lo siguiente:
a.
N,N-Dimetil-4-nitrobencenosulfonamida. Una disolución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (1,00 g) en tetrahidrofurano (3 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con una disolución de dimetilamina en tetrahidrofurano (8 ml de una disolución 2 M). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml), y se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 1 N (5 ml), agua (5 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml), agua (5 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (5 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,45 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,68 (s, 6H).
b.
4-(N,N-dimetil)sulfamoilanilina. Una disolución de N,N-dimetil-4-nitrobencenosulfonamida (1,00 g) en metanol (100 ml) se trató con paladio al 10% (p/v) sobre carbón (200 mg). La mezcla se colocó en una atmósfera de hidrógeno (3 atm), y se agitó durante 6 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró. El producto bruto se trituró con hexano/éter (20 ml, 9/1 (v/v)) para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,36 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,65 (d, J=8,7 Hz, 2H), 6,05 (s, 2H), 2,51 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo 3 de Síntesis
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-8-bromo-6-nitroquinazolin-4-ol. Una disolución de 8-bromo-2-cloro-6-nitroquinazolin-4-ol (2,96 g) y 3,4-dicloroanilina (4,72 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (70 ml) se calentó a 140ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo/agua (600 ml). El precipitado que se formó se filtró, se lavó con agua (50 ml), con éter dietílico (150 ml), y se secó a vacío para dar el compuesto del título (4,18 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,62 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,72-8,65 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (5, 1H); HPLC (Método B): 10,56 min. MS (APCI-): m/z 429, 431.
El material de partida, 8-bromo-2-cloro-6-nitroquinazolin-4-ol, se preparó según lo siguiente:
a.
N-(2-Bromofenil)-2-(hidroxiimino)acetamida. A una disolución agitada de hidrato de cloral (100 g) y sulfato de sodio (707 g) en agua (2,2 l) se añadió una disolución de 2-bromoanilina (100,5 g) en agua (350 ml) y ácido clorhídrico concentrado (51 ml). A esta mezcla se añadió una disolución de hidrocloruro de hidroxilamina (123 g) en agua (275 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 15 minutos, y después a temperatura ambiente durante 16 h. El precipitado marrón que se formó se aisló por filtración, se lavó con 500 ml de agua, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (124 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,47 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 7,93 (d, J=9,30 Hz, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,18-1,12 (m, 1H). MS (APCI+): 243.
b.
7-Bromoindolin-2,4-diona. A ácido sulfúrico concentrado (325 ml) se añadió N-(2-bromofenil)-2-(hidro-xiimino)acetamida (124,85 g) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de 70ºC. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 15 minutos, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió sobre 1 l de hielo/agua. El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (700 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (105,6 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,30 (s, 1H), 7,79 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,2 H, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H). HPLC Método B: 4,80 min. MS (APCI-): 225, 227.
c.
8-Bromo-1H-benzo(d)1,3-oxazaperhidrooxazin-2,4-diona. Una disolución de 7-bromoindolin-2,3-diona (105,7 g) en ácido acético (1,5 l) y ácido peracético (34% en peso en ácido acético diluido, 155 g) se calentó a 70ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (2,5 l). El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (1 l) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (52,30 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,08 (s, 1H), 8,03 (d, J=15,0 Hz, 1H) 7,95 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,22-7,16 (m, 1H). HPLC Método B: 4,18 min. MS (APCI-): m/z 240, 242.
d.
2-Amino-3-bromobenzoato de metilo. A una disolución de 8-bromo-1H-benzo(d)1,3-oxazaperhidrooxazin-2,4-diona (42 g), en 600 ml de metanol, se añadió metóxido sódico (43,7 ml, 4,37 M en metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, y después se concentró a vacío hasta un sólido. Este sólido se suspendió en agua (1 l) y se extrajo con diclorometano (1,5 l). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 l), se secó y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (36,7 g) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,79 (d, J=9,00 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,30 Hz, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,58-6,53 (m, 1H), 3,82 (s, 3H). HPLC Método B: 8,39 min. MS (APCI+): m/z 230, 232.
e.
8-Bromoquinazolin-2,4-diol. Una mezcla íntima de 2-amino-3-bromobenzoato de metilo (44 g) y urea (34,5 g) se calentó hasta 190ºC durante 3 h, dando como resultado una masa fundida marrón. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la masa sólida se rompió, se suspendió en agua (700 ml) y se agitó durante 15 minutos. El producto se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico (200 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (32 g). RMN ^{1}H (300 mHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,94 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H). HPLC Método B: 4,03 min. MS (APCI-): m/z 239, 241.
f.
8-Bromo-6-nitroquinazolin-2,4-diol. A una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (40 ml) y ácido nítrico concentrado (40 ml), a 0ºC, se añadió 8-bromoquinazolin-2,4-diol (4,79 g) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 h, después se vertió sobre hielo/agua (700 ml). El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (4,13 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Hz, 1H). HPLC Método B: 4,48 min. MS (APCI-): m/z 285, 287.
g.
8-Bromo-2,4-dicloro-6-nitroquinazolina. Una suspensión de 8-bromo-6-nitroquinazolin-2,4-diol (4,13 g) en oxicloruro de fósforo (13,5 ml) y N,N-dietilanilina (4,8 ml) se calentó a 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y después se vertió sobre hielo/agua (500 ml). El sólido que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (100 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (4,66 g) como un sólido marrón. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,82 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1H). HPLC Método B: 8,99 min. MS (APCI-): m/z 323, 325.
h.
8-Bromo-2-cloro-6-nitroquinazolin-4-ol. A una disolución de 8-bromo-2,4-dicloro-6-nitroquinazolina en tetrahidrofurano (250 ml) se añadió una disolución de bicarbonato sódico (24,24 g) en agua (250 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y después se eliminó el tetrahidrofurano a vacío. La suspensión acuosa resultante se acidificó hasta pH = 5 con ácido clorhídrico 1 N. El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (25 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,16 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,60 (s, 1H), 8,83 (d, J=2,4 Hz 1H), 8,70 (d, J=2,7 Hz, 1H). HPLC Método B: 6,81 min. MS (APCI-): m/z 304, 306.
Ejemplo 4 de Síntesis
Ácido 4-((1E)-2-(2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-vinil)benzoico. A una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-nitroquinazolin-4-ol (50 mg), en N,N-dimetilformamida (2 ml), se añadió ácido 4-vinilbenzoico (35 mg), seguido de acetato de paladio (2,6 mg), tri-o-tolilfosfina (7,1 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 24 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se trituró con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (2 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó secuencialmente con éter dietílico y agua, después se secó a vacío para dar el compuesto del título (36 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}/CF_{3}CO_{2}H) \delta 8,75 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,43 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,99-7,88 (m, 3H), 7,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67-7,51 (m, 2H), 7,38 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H). HPLC Método B 8,26 min. MS (APCI-) m/z 496,498.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a partir de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-nitroquinazolin-4-ol y la olefina apropiada
8-((1E)-2-(Pirid-4-il)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol.
Acetato de 4-((1E)-2-(2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)vinil)fenilo.
8-((1E)-2-Imidazol-1-ilvinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol.
8-((1E)-2-(4-(terc-Butoxi)fenil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol.
8-((1E)-2-(4-Aminofenil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol.
1-((1E)-2-(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)vinil)pirrolidin-2-ona.
8-((1E)-2-(1,3-Dioxolan-2-il)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino-6-nitroquinazolin-4-ol.
8-((1E)-2-(4-Hidroxi-2-metoxifenil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol.
8-((1E)-2-(3,4-Dimetoxifenil)vinil)-2-(3,4-diclorofenil)amino)6-nitroquinazolin-4-ol.
Ejemplo 5 de Síntesis
8-((1E)-2-(2-Piridil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-nitroquinazolin-4-ol
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-8-bromoquinazolin-4-ol. Una disolución de 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-ol (0,37 g) y 3,4-dicloroanilina (0,69 g) en 1-metil-2-pirrolidinona (8 ml) se calentó a 140ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo/agua (100 ml). El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó secuencialmente con agua y con éter dietílico, y después se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,46 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,14 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H). HPLC Método B: 9,90 min. MS (APCI+): m/z 386, 388. (APCI-): m/z 384, 386.
El material de partida 8-bromo-2-cloroquinazolin-4-ol se preparó según lo siguiente:
a.
8-Bromo-2,4-dicloroquinazolina. Una suspensión de 8-bromoquinazolin-2,4-diol (0,8 g) en oxicloruro de fósforo (3,1 ml) y N,N-dietilanilina (3,1 ml) se calentó a 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió sobre hielo/agua (100 ml). El sólido que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,61 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, J=8,7 Hz, 1H) 8,33 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 1H); HPLC Método B: 8,93 min.; MS (APCI+): 275, 277.
b.
8-Bromo-2-cloroquinazolin-4-ol. A una disolución de 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina (0,60 g) en tetrahidrofurano (32,5 ml) se añadió hidróxido sódico acuoso 0,2 N (32,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se acidificó con ácido acético glacial hasta pH = 5, y se concentró a vacío. El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,40 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 13,51 (s, 1H), 8,15 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 1H). HPLC Método B: 5,81 min. MS (APCI+): 261, 263.
Acetato de 4-((1E-2-(2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxiquinazolin-8-il)vinil)fenilo. A una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromoquinazolin-4-ol (50 mg), en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), se añadió 4-acetoxiestireno (40 \mul), seguido de acetato de paladio (2,9 mg), tri-o-tolilfosfina (7,1 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 24 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se trituró con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (1,5 ml). El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el compuesto del título (28 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,07 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=7,6, 1H), 7,96 (d, J=16,5Hz, 1H), 7,95 (dd, J=6,8 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=16,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,7 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H). HPLC Método B: 9,83 min. MS (APCI+): m/z 466,468. (APCI-): m/z 465, 467.
El siguiente ejemplo se preparó de manera análoga a partir de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-quinazolin-4-ol y 4-metilestireno:
8-((1E)-2-(4-Metilfenil)vinil)-2-(3,4-diclorofenil)-amino)quinazolin-4-ol.
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metilquinazolin-4-ol. Una disolución de 8-bromo-2-cloro-6-metilquinazolin-4-ol (0,68 g) y 3,4-dicloroanilina (1,2 g), en 1-metil-2-pirrolidinona (40 ml), se calentó a 135ºC durante 6 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (120 ml). El precipitado que se formó se lavó con agua (50 ml), con éter dietílico (5 x 15 ml) y después se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,56 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H). HPLC (Método B) 10,4 min. MS (APCI+): m/z 398, 400, 402.
El material de partida, 8-bromo-2-cloro-4-hidroxi-6-metilquinazolina, se preparó según lo siguiente:
a.
8-Bromo-6-metilquinazolin-2,4-diol. Una mezcla íntima de 2-amino-3-bromo-5-metilbenzoato de metilo (14,8 g) y urea (15,6 g) se calentó a 190ºC durante 5 h. El metanol que se liberó durante la reacción se condensó y se recogió en un colector Dean-Stark. El sólido resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se suspendió en hidróxido sódico 1 N (120 ml), se agitó durante 1 h y se filtró. El sólido se suspendió en ácido clorhídrico acuoso 0,2 N (250 ml), se agitó durante 15 minutos, se filtró, y el sólido se lavó con agua (50 ml). El material de partida sin reaccionar se eliminó del producto bruto mediante sublimación (90ºC a 0,7 Torr), para dar el compuesto del título como un sólido marrón (10,0 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,59 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,64 (bs, 2H), 2,17 (s, 3H). HPLC (Método B) 4,9 min. MS (APCI-): m/z 253, 255.
b.
8-Bromo-2-cloro-6-metilquinazolin-4-ol. Una suspensión de 8-bromo-6-metilquinazolin-2,4-diol (0,327 g) en oxicloruro de fósforo (20 ml) se calentó a 120ºC durante 3 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (70 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (70 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó y se concentró hasta un semisólido. El semisólido se suspendió en tetracloruro de carbono (75 ml), y se filtró. El filtrado se concentró a vacío para dar un sólido amarillo, que se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y en hidróxido sódico acuoso 0,1 N (30 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se paralizó con ácido fosfórico concentrado (0,30 ml), y se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se añadió agua (50 ml) para precipitar el producto, que se aisló por filtración, se lavó con agua (50 ml) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,181 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,41 (bs, 1H), 8,01 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 2,43 (s, 3H). HPLC (Método B) 6,7 min. MS (APCI-): m/z 271, 273.
Ejemplo 6 de Síntesis
8-((1E)-2-(3-Clorofenil)-vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metilquinazolin-4-ol. A una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metilquinazolin-4-ol (29 mg) en DMF (2 ml) se añadió 3-cloroestireno (0,020 ml), seguido de acetato de paladio (4,0 mg), tri-o-tolilfosfina (9,0 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml). La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 24 h, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sobrenadante se concentró a vacío hasta un semisólido oscuro el cual se trituró con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (4 ml) y éter dietílico (aprox. 0,1 ml), para dar el compuesto del título como un sólido bronceado (20 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,0 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,55 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=16,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,9, 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J=16,7 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 2,43 (s, 3H). HPLC (Método B) 11,7 min. MS (APCI+): m/z 456, 458.
El siguiente ejemplo se preparó de manera análoga a partir de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metil-quinazolin-4-ol y 4-vinilpiridina. 8-((1E)-2-(4-Piridil)-vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metilquinazolin-4-ol. 2-((3,4-Diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metil-5-nitro-quinazolin-4-ol. En un matraz sumergido en un baño de hielo se introdujo 8-bromo-2,4-dihidroxi-6-metilquinazolina (1,65 g), seguido de ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y ácido nítrico concentrado (21 ml). La disolución se agitó a 0ºC durante 5 minutos, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó 2,5 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se diluyó con agua (100 ml), y el precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua (75 ml) y se secó para dar un sólido amarillo (0,99 g). HPLC (Método B) 5,2 min.). Este sólido amarillo se agitó con oxicloruro de fósforo (40 ml) y N,N-dietilanilina (1,1 ml) a 120ºC durante 24 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró hasta un residuo oleoso. El residuo se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (150 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (75 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un semisólido marrón. (HPLC (Método B) 9,4 min.). Este sólido se disolvió en tetrahidrofurano (75 ml), y se añadió hidróxido sódico acuoso 0,16 N (75 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 min., después se paralizó con ácido fosfórico concentrado (1,2 ml) y se concentró a vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se añadió agua (150 ml) para precipitar el producto, el cual se aisló mediante filtración, se lavó con agua (75 ml) y se secó a vacío para dar un sólido marrón (0,652 g). (HPLC (Método B) 7,0 min.). Una disolución de este sólido marrón (0,105 g) y 3,4-dicloroanilina (0,167 g), en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), se calentó a 135ºC durante 3,5 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (15 ml). El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con éter dietílico (15 ml), con agua (5 x 10 ml) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido bronceado (0,085 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,55 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H). HPLC (Método B) 10,4 min. MS (APCI+): m/z 443, 445.
Ejemplo de Síntesis 7
8-((1E)-2-(4-Piridil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metil-5-nitroquinazolin-4-ol. A una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metil-5-nitroquinazolin-4-ol (65 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió 4-vinilpiridina (0,040 ml), seguido de acetato de paladio (14 mg), tri-o-tolilfosfina (30 mg) y N,N-diisopropiletilamina (0,44 ml). La mezcla se calentó a 120ºC durante 22,5 h, después se enfrió hasta a temperatura ambiente. El sobrenadante se concentró a vacío hasta un aceite oscuro que se trituró con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (5 ml). El producto sólido se aisló por filtración, se lavó con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (5 ml) y se secó para dar el compuesto del título (12 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,55 (s, 1H), 9,23, 8,59 (d, J=4,5 Hz, 2H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (d, J=16,8 Hz, 1H), 7,62-7,31 (m, 5H), 2,26 (s, 3H). HPLC (Método B) 9,3 min. MS (APCI+): m/z 468.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a partir de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-bromo-6-metil-5-nitroquinazolin-4-ol y la olefina apropiada:
8-((1E)-2-Imidazol-ilvinil)-2-((3,4-diclorofenil)-amino)-6-metil-5-nitroquinazolin-4-ol.
8-((1E)-2-(4-Metil(tiazol-5-il))vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-metil-5-nitroquinazolin-4-ol.
Ejemplo 8 de Síntesis
8-((1E)-2-(4-Metilfenil)-vinil)-2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-fluoroquinazolin-4-ol. A una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-fluoro-8-yodoquinazolin-4-ol (45 mg) y acetato de paladio (13,5 mg) en dimetilformamida (1,3 ml) se añadió 4-metilestireno (26 \mul), diisopropiletilamina (200 \mul) y tri-o-tolilfosfina (12 mg). La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y el sobrenadante se eliminó mediante pipeta a partir de los sólidos negros sedimentados. El disolvente y los reactivos volátiles en exceso se eliminaron a vacío, proporcionando el producto bruto como un sólido marrón. Este residuo se trituró con 50% (v/v) de metanol/diclorometano (3 ml), y el sólido amarillo resultante se secó a vacío para dar el compuesto del título (25,1 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,24 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 8,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=3 y 10,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J=16,8 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 4H), 7,47 (d, J=16,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=2,4 y 9 Hz, 1H), 7,31 (d, J=6 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H). MS (APCI+): m/z 440.
El material de partida, 2-((3,4-diclorofenil)amino)-6-fluoro-8-yodoquinazolin-4-ol, se preparó de la siguiente manera:
a.
Ácido 2-amino-5-fluoro-3-yodobenzoico. A una disolución de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (0,20 g) en agua (1,50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,13 ml) se añadió una disolución premezclada de monocloruro de yodo (0,21 g) en agua (0,78 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,21 ml). (El monocloruro de yodo se añadió a la disolución acuosa de ácido clorhídrico a 0ºC, y después se usó inmediatamente). La mezcla de reacción se protegió de la luz, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El producto precipitó como un sólido blanquecino que se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (0,205 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (dd, J=3 y 7,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=3 y 9,3 Hz, 1H). MS(APCI-): m/z 280.
b.
2,4-Dihidroxi-6-fluoro-8-yodoquinazolina. Una mezcla íntima de ácido 2-amino-5-fluoro-3-yodobenzoico (1,48 g) y urea (0,95 g) se calentó hasta 190ºC durante 1,5 h, dando como resultado una masa fundida marrón. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido se suspendió en hidróxido sódico acuoso 1 N (40 ml), y se diluyó con agua (70 ml). La mezcla se calentó a 100ºC hasta que el material sólido se disolvió completamente. La disolución se enfrió entonces y se acidificó hasta pH 5 con ácido acético glacial. El precipitado blanco que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto del título se purificó adicionalmente mediante trituración con éter para dar un sólido blanco (0,90). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,65 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,13 (dd, J=3 y 7,8 Hz, 1H), 7, 67 (dd, J=3 y 8,1 Hz, 1H). MS(APCI-): m/z 305.
c.
2,4-Dicloro-6-fluoro-8-yodoquinazolina. Una suspensión de 2,4-dihidroxi-6-fluoro-8-yodoquinazolina (5,75 g) en oxicloruro de fósforo (17,5 ml) y N,N-dietilanilina (6,27 ml) se calentó hasta 120ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se añadió lentamente a hielo/agua (500 ml). El precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Este producto bruto se suspendió en éter, y se filtró para eliminar los sólidos residuales. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (6,07 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (dd, J=2,7 y 8,1 Hz, 1H), 8,15 (dd, J=2,7 y 8,4 Hz, 1H).
d.
2-Cloro-6-fluoro-8-yodoquinazolin-4-ol. A una disolución de 2,4-dicloro-6-fluoro-8-yodoquinazolina (6,07 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió disolución acuosa de hidróxido sódico (2,12 g de hidróxido sódico disuelto en 100 ml de agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después se acidificó hasta pH 5 con ácido acético glacial. La disolución se diluyó con agua (300 ml). El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido beige (5,08 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,56 (br s, 1H), 8,32 (dd, J=2,7 y 8,1 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=2,7 y 8,1 Hz, 1H). MS (APCI-): m/z 323.
e.
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-6-fluoro-8-yodo-quinazolin-4-ol. Una disolución de 2-cloro-6-fluoro-8-yodoquinazolin-4-ol (3,0 g) y 3,4-dicloroanilina (4,49 g) en N-metilpirrolidona (60 ml) se calentó hasta 120ºC durante 3,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó en hielo/agua. El precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (3,32 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (br s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,82 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=3 y 8,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=3 y 8,4 Hz, 1H), 7,55 (m, 2H).
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera análoga a partir de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-fluoro-8-yodoquinazolina, y la olefina apropiada:
8-((1E)-2-(2-Metilfenil)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)-amino)-6-fluoroquinazolin-4-ol. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (br s, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,56 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=3 y 10,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J=15 Hz, 1H), 7,85-7,75 (m, 1H), 7,76-7,75 (m, 4H), 7,5 (dd, J=2,4 y 8,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=3 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H). Masa (APCI+): m/z 440.
8-((1E)-2-(Pirid-4-il)vinil)-2-((3,4-diclorofenil)-amino)-6-fluoroquinazolin-4-ol. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,04 (br s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 8,51 (d, J=4,8 Hz, 2H), 8,22 (br s, 1H), 8,02-7,92 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 4H), 7,38-7,32 (d, J=16,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=6,9 Hz, 1H), Masa (APCI+): m/z 427.
Acetato de 4-((1E)-(2-((3,4-Diclorofenil)amino)-6-fluoro-4-hidroxiquinazolin-8-il)-vinil)fenilo, RMN ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,23 (br s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 7,57 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J=3 y 10,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J=21 Hz, 1H), 7, 69 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,44 (d, J=21 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,4 y 8,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,7 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H). Masa (APCI+): m/z 484.
Ejemplo 9 de Síntesis
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-8-(1,3-dioxolan-2-il)-6-nitroquinazolin-4-ol. Una disolución de 2-cloro-8-(1,3-dioxolan-2-il)-4-hidroxi-6-nitroquinazolina (2,9 g), 3,4-dicloroanilina (3,2 g) y N,N-diisopropiletilamina (2,52 ml), en N,N-dimetilacetamida (145 ml), se calentó hasta 140ºC durante 3,3 horas. La mezcla se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con agua (2 l). La disolución acuosa se separó en dos porciones iguales, y cada porción se extrajo con acetato de etilo (7 x 100 ml). Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con ácido clorhídrico 2 N hasta que se eliminó todo el exceso de 3,4-dicloroanilina, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido marrón (2,6 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,67 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=2,7, 8,7 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,09 (m, 4H). HPLC Método A: 7,76 min.
El material de partida, 2-cloro-8-(1,3-dioxolan-2-il)-4-hidroxi-6-nitroquinazolina, se preparó de la siguiente manera.
a.
2,4-Dicloro-8-metilquinazolina. Una suspensión de 2,4-dihidroxi-8-metilquinazolina (10,4 g) en N,N-dietilanilina (20,7 ml) y oxicloruro de fósforo (38,6 ml) se calentó hasta 120ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y la pasta oscura resultante se añadió a una suspensión de hielo y agua (0,75 l). El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido verde (10,7 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J=7,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H). HPLC Method A: 7,75 min.
\newpage
b.
8-(Bromometil)-2,4-dicloroquinazolina. En un matraz seco en argón, se calentó simultáneamente a 80ºC una suspensión de 2,4-dicloro-8-metilquinazolina (10,7 g), 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (7,6 g), peróxido de benzoilo (1,5 g) y tetracloruro de carbono (125 ml), y se irradió con una lámpara solar de 250 W durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. Los sólidos amarillos se aplicaron a un tapón de sílice de 14 cm x 6 cm, y el producto se eluyó con cloroformo. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (12,2 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,33 (m, 2H), 7,90 (t, J=7,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H). HPLC Método A: 8,03 min.
c.
2,4-Dicloro-6-nitroquinazolin-8-carbaldehído. A una mezcla de H_{2}SO_{4} al 96% (17,5 ml) y HNO_{3} al 70% (17,5 ml), a 0ºC, se añadió 8-(bromometil)-2,4-dicloroquinazolina (2,4 g). La disolución se calentó hasta la temperatura ambiente durante 1 h, 40 min., después hasta 50ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la suspensión resultante se añadió a una suspensión de hielo y agua (0,5 l). El precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1,5 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,29 (s, 1H), 9,06 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J= 2,7 Hz, 1H). HPLC Método A: 3,37 min.
d.
8-(1,3-Dioxolan-2-il)-6-nitroquinazolin-2,4-diol. En un matraz equipado con un colector Dean-Stark, se calentó a 135ºC durante 28 h una suspensión de 2,4-dicloro-6-nitroquinazolin-8-carbaldehído (4,7 g), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (20 mg), etilenglicol (3,34 ml) y tolueno (35 ml). El precipitado se aisló mediante filtración, y se lavó con cloroformo y agua. Los sólidos blancos se secaron para dar el compuesto del título (4,5 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,63 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=2,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,09 (m, 4H). HPLC Método A: 4,23 min.
e.
2-Cloro-8-(1,3-dioxolan-2-il)-6-nitroquinazolin-4-ol. Se preparó una suspensión de 8-(1,3-dioxolan-2-il)-6-nitroquinazolin-2,4-diol (4,17 g) en tolueno (30 ml) en condiciones anhidras. Se añadieron N,N-dietilanilina (16,6 ml) y oxicloruro de fósforo (6,95 ml), y la mezcla se calentó hasta 120ºC durante 2 h. La disolución oscura se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se concentró hasta aprox. 20 ml. El aceite se añadió en porciones a una suspensión de hielo y bicarbonato sódico saturado (0,4 l), y la suspensión oscura resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se volvió a extraer con HCl 1 N, y se concentró. El aceite oscuro resultante se diluyó en tetrahidrofurano (200 ml) y NaOH 1 N (150 ml). A esta mezcla bifásica se añadió agua hasta que se obtuvo una disolución homogénea, la cual se agitó entonces durante 35 min. La disolución oscura se concentró para eliminar el tetrahidrofurano, y después se acidificó hasta pH 4 con ácido clorhídrico 1 N. El compuesto del título se extrajo con cloroformo, y se secó con Na_{2}SO_{4} para dar un sólido marrón (2 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,76 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J=3,0 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,1 (m, 4H). HPLC Método A: 5,08 min.
Ejemplo 10 de Síntesis
2-((3,4-Diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carbaldehído. Una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-8-(1,3-dioxolan-2-il)-6-nitroquinazolin-4-ol (1,08 g) en tetrahidrofurano (35 ml) y dimetilsulfóxido (1 ml) se trató con ácido clorhídrico al 10% (v/v) (25 ml). La mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 7 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La evaporación del tetrahidrofurano a vacío proporcionó una suspensión marrón, a partir de la cual se aisló el producto mediante filtración. Los sólidos marrones se lavaron con agua (50 ml) y se secaron. El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano (3,75 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (1,0 g) como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,57 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,7Hz, 1H), 8,54 (bd, J=2,1 Hz, 1H), 8,03 (bd, J=2,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H). HPLC Método A: 7,73 min. MS (APCI-): m/z 377, 379.
Ejemplo 11 de Síntesis
3-(2-((3,4-Diclorofenil)-amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propenoato de etilo. Se agitó una disolución de 2-((3,4-diclorofenil)-amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carbaldehído (100 mg) y etoxicarbonilmetilentrifenilfosforano (100 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml), a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró hasta un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía de líquidos a alta presión preparativa (columna C_{18} de 300 \ring{A} Dynamax de 21,4 mm i.d. x 30 cm; gradiente de 30-90% de CH_{3}CN/H_{2}O (+ 0,1% (v/v) de CF_{3}CO_{2}H) durante 30 minutos, después hasta 100% de CH_{3}CN durante 5 minutos; caudal 15,0 ml/min.; fracciones de 1,0 min. (15 ml)). Las fracciones que contienen el producto deseado, según se determina mediante HPLC analítica, se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo cristalino que se aisló mediante filtración y se secó. Rendimiento 14,2 mg. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,61 (d, J=2,4 Hz, 1H); 8,20 (d, J=16,2 Hz, 1H); 7,72-7,52 (m, 3H); 6,98 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H); 1,27 (t, J=7,2 Hz, 3H). HPLC (Método A): 8,45 min. MS (APCI+): m/z 449, 451.
Ejemplo 12 de Síntesis
Ácido 3-((2-((3,4-dicloro-fenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propenoico. Una suspensión de 2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carbaldehído (250 mg) y t-butilcarbonil-metilentrifenil-fosforano (274 mg), en diclorometano (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La disolución resultante se concentró, y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). Se añadió ácido clorhídrico (1 N, 4 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La disolución se evaporó entonces para dar un sólido marrón, el cual se suspendió en metanol (30 ml) y tetrahidrofurano (3 ml). El producto se aisló mediante filtración, se lavó con metanol y se secó para dar el compuesto del título como un sólido marrón (71 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,74 (bd, J=2,1 Hz, 1H), 8,64 (bd, J= 1,8 Hz, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 6,80 (d, J= 16,2 Hz, 1H). HPLC Método A: 6,13 min. MS (APCI-): m/z 419, 421.
Ejemplo 13 de Síntesis
N,N-Dimetil-(2E)-3-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-prop-2-enamida. Se agitó durante 1 h una disolución de ácido 3-((2-((3,4-diclorofenil)amino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propenoico (60 mg) e hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodiimida (50 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y dimetilformamida (1 ml). La disolución se concentró hasta aprox. 1 ml, y se diluyó con acetato de etilo y metanol. La disolución resultante se extrajo con cloruro amónico saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como sólidos amarillos (30 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 8,86 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J=15,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (d, J=15,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). HPLC Método A: 6,53 min. MS (APCI-): m/z 445, 446, 448.
Ejemplo 14 de Síntesis
((6-Cloro-8-(((fenilmetil)-metilamino)sulfonil)-2-(4-trifluorometil)fenil)amino)-quinazolin-4-ol. Una disolución
de 2,6-dicloro-8-((N-metil-N-bencilamino)sulfonil)quinazolin-4-ol (0,03 g) y 4-trifluorometilanilina (0,04 g) en N-metilpirrolidinona (0,8 ml) se calentó hasta 120ºC durante 2,5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con 10 ml de agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se trituró con éter/hexano, se filtró y se secó al aire para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (45 mg). HPLC (Método A): 7,44 min. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,51 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,19 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,10 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,57 (s, 3H). MS (APCI+): m/z=523.
El material de partida, 2,6-dicloro-8-((N-metil-N-bencilamino)sulfonil)quinazolin-4-ol, se preparó según lo siguiente:
a.
6-Cloro-2,4-dihidroxiquinazolina. Una mezcla de ácido 2-amino-5-clorobenzoico (5,0 g) y urea (5,25 g), en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml), se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 3 h. La disolución se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se vertió en hielo/agua (0,75 l). El producto se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un polvo blanquecino (5,65 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,4 (br s, 2H), 7,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 1H). HPLC (Método A): 3,97 min.
b.
6-Cloro-8-clorosulfonil-2,4-dihidroxiquinazolina. Se enfrió ácido clorosulfónico (8,5 ml) hasta 0ºC, y se añadió 6-cloro-2,4-dihidroquinazolina (7,45 g). La mezcla resultante se calentó entonces hasta 140ºC durante 4 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se paralizó en hielo/agua (1 l). El precipitado se aisló mediante filtración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (4,53 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,65 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 7,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,4 Hz, 1H). HPLC (Método A): 2,47 min.
c.
6-Cloro-8-((N-metil-N-bencilamino)sulfonil)-quinazolin-2,4-diol. Una disolución de 6-cloro-8-clorosulfonil-2,4-dihidroxiquinazolina (1,0 g), N,N-diisopropiletilamina (1,27 ml) y N-bencilmetilamina (0,63 ml), en tetrahidrofurano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (20 ml), con agua (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter/hexano para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,28 g). HPLC (Método A): 6,71 min. MS (APCI-): m/z 377.
d.
N-Metil-N-bencil(2,4,6-tricloroquinazolin-8-il)sulfonamida. Una suspensión de 6-cloro-8-((N-bencilmetilamino)sulfonil)quinazolin-2,4-diol (1,2 g) en oxicloruro de fósforo (10,0 ml) y N,N-dimetilanilina (1,25 ml) se calentó hasta 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente y se vertió en una suspensión de hielo/agua. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido verde (1,25 g). HPLC (Método A): 8,75 min.; RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 9,08 (d, J=2,4 Hz, 0,5H), 9,00 (d, J=2,4 Hz, 0,5H), 8,71 (d, J=2,4 Hz, 0,5H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 0,5H), 7,80 (m, 5H), 4,89 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,23 (s, 1,5H), 3,18 (s, 1,5H).
e.
2,6-Dicloro-8-((N-bencil-N-metilamino)sulfonil)-quinazolin-4-ol. Se disolvió N-bencil-N-metil(2,4,6-tricloroquinazolin-8-il)sulfonamida (1,2 g) en tetrahidrofurano (25 ml), y a esto se le añadió NaOH 1 M (14 ml). A esta mezcla bifásica se añadió tetrahidrofurano adicional (12 ml), y agua (10 ml), para dar una disolución homogénea, la cual se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. El volumen de la reacción se redujo hasta la mitad, y la suspensión que queda se acidificó hasta pH 3. El compuesto del título se aisló mediante filtración y se secó para producir un sólido blanquecino (0,9 g). HPLC (Método A): 7,21 min. RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 13,87 (bs, 1H), 8,28 (dd, J1=8,1 Hz, J2=2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 4,45 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). MS (APCI+): m/z=398/400.
Ejemplo 15 de Síntesis
N-(4-Clorofenil)-3-[2-(3,4-diclorofenilamino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il]-propionamida. A una disolución de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,023 g), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,016 g) y carbonato potásico (0,016 g), en 2 ml de N,N-dimetilformamida seca, se añadió 4-clorobencilamina (0,015 ml), seguido de ácido 3-[2-(3,4-diclorofenilamino)-4-hidroxi-6-nitro-quinazolin-8-il]-propiónico (0,050 g). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 28 h, y después se paralizó con 4 ml de agua. El precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,035 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 10,26 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,35-8,31 (m, 1H), 8,16 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J=8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=6,9 Hz, 2H), 4,20 (d, J=6,1 Hz, 2H), 3,20 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,1 Hz, 2H). HPLC (Método J2): 4,6 min; MS (ES-): m/z 544/546.
El material de partida, ácido 3-[2-(3,4-diclorofenilamino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il]-propiónico, se preparó según lo siguiente:
a.
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxiquinazolin-8-il)-acrílico. A una disolución de 8-bromo-2,4-dihidroxiquinazolina (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añadió diacetato de paladio (0,12 g), tri-o-tolilfosfina (0,32 g), acrilato de metilo (0,75 ml) y diisopropiletilamina (7,0 ml). La suspensión resultante se calentó a 85ºC durante 40 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se aplicó a un tapón de 3,5 cm x 3,5 cm de tierra de diatomeas, y el producto se eluyó con N,N-dimetilformamida. La evaporación del disolvente dio un sólido amarillo, el cual se trituró con metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,694 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,48 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,27 (d, J=15,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,0 (d, J=6,9 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 6,65 (d, J=15,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H); HPLC (Método B): 4,5 min; MS(APCI-): m/z 245.
b.
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxiquinazolin-8-il)-propiónico. A una disolución del éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxiquinazolin-8-il)-acrílico (0,34 g) en 2-metoxietiléter (6 ml) se añadió 10% de Pd-C (75 mg), seguido de formiato de amonio (0,520 g). La mezcla resultante se calentó usando energía de microondas hasta 157ºC durante 7 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y los contenidos del matraz se diluyeron con N,N-dimetilformamida (150 ml) y se hicieron pasar a través de un tapón de 3,5 cm x 3,5 cm de tierra de diatomeas. El disolvente se eliminó a vacío, y el sólido blanco que queda se trituró con agua (10 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,23 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,36 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,7, 7,7 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,02 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,56 (t, J=7,6 Hz, 2H); HPLC (Método B): 4,26 min; MS (APCI-): m/z 247.
c.
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-propiónico. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) a un matraz a 0ºC que contiene éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxiquinazolin-8-il)-propiónico (0,103 g). Después de 2 minutos, se añadió lentamente ácido nítrico concentrado (1,5 ml), y la disolución resultante se agitó a 0ºC durante 2 h. La disolución se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó 45 minutos adicionales, después se enfrió hasta 0ºC y se paralizó con agua (20 ml). El precipitado que se formó se recogió por filtración y se lavó varias veces con agua, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,109 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,76 (s, 1H), 11,17 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,12 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,63 (t, J=7,6 Hz, 2H); HPLC (Método B): 4,85 min; MS (APCI-): m/z 292.
d.
Éster metílico del ácido 3-(2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propiónico. Una disolución de éster metílico del ácido 3-(2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propiónico (0,747 g) y 2,4,6-colidina (0,90 ml), en oxicloruro de fósforo (6,9 ml), se calentó hasta 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se aplicó a un tapón de 5,0 cm x 3,0 cm de Florisil®, y se eluyó con diclorometano (600 ml). La evaporación del disolvente dio el compuesto diclorado intermedio como un aceite marrón. Éste se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (50 ml), y el pH se ajustó hasta aprox. 10 con hidróxido sódico 1 M. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y el pH se ajustó hasta aprox. 4 con ácido fosfórico concentrado. La mezcla turbia se concentró hasta 50% del volumen original, y se añadió agua (20 ml). El precipitado resultante se recogió vía filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,563 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 13,81 (s, 1H), 8,63 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,24 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,4 Hz, 2H); HPLC (Método B): 8,75 min.; MS (APCI-): m/z 310.
e.
Ácido 3-[2-(3,4-diclorofenilamino)-4-hidroxi-6-nitro-quinazolin-8-il]propiónico. A una disolución de éster metílico del ácido 3-(2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)propiónico (0,536 g), en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml), se añadió 3,4-dicloroanilina (0,890 g). La mezcla de reacción se calentó hasta 125ºC durante 6 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 48 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con agua (20 ml). El precipitado que se formó se recogió vía filtración, se lavó con agua y se secó para dar un sólido marrón que se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (30 ml). A esta disolución se le añadió hidróxido de litio (0,507 g), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. El pH de la disolución se ajustó hasta aprox. 3 usando ácido clorhídrico 1,2 M, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido (0,744 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,20 (s, 1H), 11,58 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,24 (D, J=2,8 Hz, 1H), 7,67-6,55 (m, 2H), 3,18 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,3 Hz, 2H); HPLC (Método D): 7,68 min; MS (ES-): m/z 421.
Ejemplo 16 de Síntesis
N-(4-Fluorofenil)-2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenilamino)-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida. A una disolución de N-(4-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida (0,050 g), en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml), se añadió 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0,053 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130ºC durante 4,5 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla resultante se enfrió a 5ºC durante 3 h, y el precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido gris (0,054 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,31 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,00 (d, J=2,9 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,95-7,87 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 1H), 7,15-6,95 (m, 4H); HPLC (Método E): 4,3 min.; MS (APCI-): m/z 504.
El material de partida, N-(4-fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida, se preparó según lo siguiente:
a.
Éster metílico del ácido 2,4-dihidroxiquinazolin-8-carboxílico. Se cargó un reactor a presión de acero inoxidable con metanol (100 ml), 1-metil-2-pirrolidinona (150 ml), 8-bromo-2,4-dihidroxiquinazolina (25,0 g), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,4 g) y trietilamina (35 ml). La mezcla de reacción agitada se calentó a 80ºC en una atmósfera de monóxido de carbono (200 psi) durante 48 h, después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purgó con nitrógeno. La mezcla se diluyó con etanol (100 ml) y se aplicó a un tapón de 9,0 cm x 3,5 cm de tierra de diatomeas, y la mezcla se eluyó con metanol. La evaporación del disolvente dio un sólido verde que se diluyó con metanol (100 ml), y el precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido verde (8,52 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,68 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=8,0, 7,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H); MS (APCI+): m/z 221.
b.
Éster metílico del ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (120 ml) a un matraz a 0ºC que contiene éster metílico del ácido 2,4-dihidroxiquinazolin-8-carboxílico (8,52 g). Se añadió ácido nítrico concentrado (120 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura de la mezcla de reacción próxima a 5ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 1,25 h, después se paralizó con hielo (250 g), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 1,25 h. El precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (8,0 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,12 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 8,85 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H); HPLC (Método J2): 2,1 min.; MS (APCI-): m/z 264.
c.
Ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico. A una disolución a 0ºC de éster metílico del ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico, en tetrahidrofurano (60 ml) y agua (60 ml), se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,05 g). La disolución se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. La reacción se paralizó ajustando el pH hasta 3 con ácido clorhídrico 1,2 M, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se diluyó con agua, y el precipitado que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,03 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,06 (s, 1H), 11,11 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J=2,5 Hz, 1H); HPLC (Método J2): 1,5 min; MS (APCI-): m/z 250.
d.
N-(4-Fluorofenil)-2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida. A una disolución del ácido 2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico (1,02 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añadió hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,790 g), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,552 g), 4-fluoroanilina (0,465 g) y carbonato potásico (1,128 g). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y después se paralizó con agua (200 ml). El pH de la disolución resultante se ajustó hasta 5 con ácido clorhídrico 1,2 M, y el precipitado que se formó se aisló mediante filtración. El disolvente se eliminó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (350 ml) y carbonato potásico acuoso (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,568 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,00 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 10,95 (s, 1H), 9,04 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2 H), 7,29-7,23 (m, 2H); HPLC (Método E): 3,0 min.; MS (APCI-): m/z 343.
e.
N-(4-Fluorofenil)-2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida. Una suspensión de N-(4-fluorofenil)-2,4-dihidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida (0,560 g), en oxicloruro de fósforo (9,8 ml) y colidina (0,62 ml), se calentó hasta 120ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 16,5 h adicionales, y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminó a vacío. El aceite oscuro se aplicó a un tapón de 7,5 cm x 3,0 cm de Florisil®, después se eluyó con diclorometano y el disolvente se eliminó para dar un sólido amarillo, el cual se secó. El sólido seco se diluyó con tetrahidrofurano (15 ml), y el pH de la disolución se ajustó hasta 12 con hidróxido sódico 1 M. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 min., y se paralizó ajustando el pH de la mezcla de reacción hasta 3 con ácido fosfórico concentrado. El volumen de la muestra se concentró hasta aprox. 50% del volumen inicial, después se añadió agua (100 ml), y el precipitado que se formó se aisló por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,438 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 11,44 (s, 1H), 8,94 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J=2,8 Hz, 1H); HPLC (Método E): 3,7 min.; MS (APCI-): m/z 361.
Ejemplo 17 de Síntesis
N-(4-Fluorofenil)-2-[(3,4-diclorofenil)-N-metilamino]-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxamida. El compuesto del título bruto se obtuvo como un sólido naranja utilizando un método similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 16 de Síntesis, excepto usando N-metil-3,4-dicloroanilina (0,075 g). Este material se purificó mediante HPLC preparativa (columna C18 Waters Xterra, 30 mm x 100 mm, gradiente de elución, 10-60% de CH_{3}CN/0,02 M de Na_{2}B_{4}O_{7} durante 30 min.; 10 ml/min.). Las fracciones deseadas se reunieron, y el disolvente orgánico se eliminó a vacío. El pH de la fase acuosa residual se ajustó hasta 4 con ácido clorhídrico 1,2 M, y el precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,028 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): 12,20 (s, 1H), 9,05 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,15-7,08 (m, 5H), 3,54 (s, 3H); HPLC (Método E): 4,6 min.; MS (APCI-): m/z 500.
Ejemplo 18 de Síntesis
(2-(4-Fluorofenil)amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-il)-N-(2-(piridin-3-il)etil)-carboxamida. Una suspensión de ácido 2-(4-fluorofenil)-amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico (41,1 mg), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilami-
no)propil]-3-etil-carbodiimida (23,3 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15,6 mg) y carbonato potásico (16,3 mg), en DMF (2,00 ml), se agitó durante 5 minutos y después se calentó brevemente (15 segundos) con una pistola de calor. La disolución se dejó que volviese hasta la temperatura ambiente durante 10 minutos de agitación, y después se añadió 3-(2-aminoetil)piridina (17,0 mg). Después de agitar durante 18 horas adicionales, la mezcla resultante se transfirió a un tubo de centrífuga, y se añadió agua (20 ml). Se formó un precipitado amarillo, y la suspensión se centrifugó. La capa acuosa se decantó del pelete amarillo en el fondo del tubo. El pelete amarillo se resuspendió entonces en agua (20 ml), se centrifugó y se decantó dos veces más. El pelete amarillo resultante se secó a vacío a 40ºC durante 16 h para dar el compuesto del título (35,0 mg). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6} (w/ TFA (50 \mul)): 8,97 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,81 (m, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=8,1, 5,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=8,9, 5,0 Hz, 2H), 7,32 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (m, 2H). HPLC (Método G): 1,59 min. MS (APCI+): m/z 449.
El material de partida, ácido 2-(4-fluorofenil)amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico, se preparó según lo siguiente:
a.
2-(4-Fluorofenil)amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo. Una disolución de 2-cloro-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (1,50 g) y 4-fluoroanilina (1,76 g), en N-metilpirrolidona (30 ml), se calentó hasta 100ºC durante 1 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta 0ºC, y se formó un precipitado. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó con agua (100 ml), con HCl 1 M (100 ml), y con agua (100 ml). El material resultante se secó para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,89 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6} (w/ TFA (50 \mul)): 8,80 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=8,4, 5,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J=8,7 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H). HPLC (Método F): 6,71 min. MS (APCI+): m/z 359.
Ácido 2-(4-fluorofenil)amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxílico. Una disolución de 2-(4-fluorofenil)amino-4-hidroxi-6-nitroquinazolin-8-carboxilato de metilo (1,89 g) e hidróxido de litio monohidratado (5,182 g), en tetrahidrofurano (500 ml) y agua (350 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 N, y después se concentró hasta aprox. 400 ml. El precipitado amarillo que se formó se aisló mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título como un sólido bronceado (1,16 g). RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6} (w/ TFA (50 \mul)): 8,90 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=8,1, 4,9 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,8 Hz, 2H). HPLC (Método F): 5,97 min. MS (APCI+): m/z 345.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula I
30
en la que:
R^{2} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{4} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{6} se selecciona de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano;
R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano;
R^{8} se selecciona de fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -(CH_{2})_{m}C(=O)N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -(CH_{2})_{m}N((CH_{2})_{p}
R^{g})R^{b}, -CH=CH-R^{c}, halógeno, -C(=O)(CH_{2})_{m}R^{o}, -(CH_{2})_{m}C(=O)O((CH_{2})_{p}R^{g}), -(CH_{2})_{m}N((CH_{2})_{p}R^{g})C(=O)R^{b}, -(CH_{2})_{m}
OC(=O)((CH_{2})_{p}R^{g}), -CHOR^{d}OR^{e}, -CH_{2}XR^{f}, -S(=O)_{2}N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b}, -N((CH_{2})_{p}R^{g})S(=O)_{2}R^{b}, -C(=O)H, alilo y 4-hidroxibut-1-en-4-ilo;
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, Cl, y -CF_{3}, en la que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{3'} y R^{5'} no es H; y R^{4'} no es igual a R^{7};
R^{b} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{4}), o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido;
R^{c} se selecciona independientemente en cada caso de H, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{b}R^{b}, -S(=O)_{n}-R^{f}, 2-hidroxiisopropilo y ciano;
R^{d} y R^{e} son independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{d} y R^{e} juntos son -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-; R^{f} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}), vinilo, -CH_{2}CO_{2}R^{b}, fenilo o bencilo;
R^{g} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -OR^{b}, -NR^{b}R^{b}, -CO_{2}R^{b} y 2-oxopirrolid-1-ilo;
R^{h} es independientemente en cada caso -CO_{2}R^{f} o -CH_{2}O-fenilo;
R^{i} es fenilo que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), OR^{j}, -NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j}, -N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{n}fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, fenilo y bencilo;
R^{j} es indepenientemente en cada caso H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{k} es independientemente en cada caso -(CH_{2})_{n}CH_{2}OCH_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j} o -C(=O)R^{j};
R^{n} es independientemente en cada caso -C(=O)R^{j}, -CH_{2}OR^{j} o -C(=O)NR^{j}R^{j};
R^{o} es independientemente en cada caso fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
R^{p} es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de fenilo sustituido, heterociclo, fenilo, bencilo, -SO_{n}R^{o} o SO_{2}NR^{j}R^{j};
m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3;
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
X es independientemente en cada caso S, O ó N;
o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que: R^{6} se selecciona de nitro, halógeno, -CH_{3}, -CF_{3} y ciano; y R^{5} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), -CF_{3}, nitro y ciano.
3. Un compuesto de la fórmula I:
31
en la que
R^{2} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{4} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano;
R^{8} es -(CH_{2})_{m}C(=O)N((CH_{2})_{p}R^{g})R^{b};
R^{3'}, R^{4'} y R_{5'} se seleccionan independientemente de H, Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y halo-alquilo (C_{1}-C_{4}); en la que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{3'} y R^{5'} no es H; y R^{4'} no es igual a R^{7};
R^{b} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{4}), o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido;
R^{c} se selecciona independientemente en cada caso de H, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{b}R^{b}, -S(=O)_{n}-R^{f}, 2-hidroxiisopropilo y ciano;
R^{d} y R^{e} son independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{d} y R^{e} juntos son -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{f} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}), vinilo, -CH_{2}CO_{2}R^{b}, fenilo o bencilo;
R^{g} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -OR^{b}, -NR^{b}R^{b}, -CO_{2}R^{b} y 2-oxopirrolid-1-ilo;
R^{h} es independientemente en cada caso -CO_{2}R^{f} o -CH_{2}O-fenilo;
R^{i} es fenilo, que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), OR^{j}, -NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j}, -N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{n}fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, fenilo y bencilo;
R^{j} es independientemente en cada caso H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{k} es independientemente en cada caso -(CH_{2})_{n}CH_{2}OCH_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j} o -C(=O)R^{j};
R^{n} es independientemente en cada caso -C(=O)R^{j}, -CH_{2}OR^{j} o -C(=O)NR^{j}R^{j};
R^{o} es independientemente en cada caso fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
R^{p} es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de fenilo sustituido, heterociclo, fenilo, bencilo, -SO_{n}R^{o} o SO_{2}NR^{j}R^{j};
m es 0, 1 ó 2;
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2;
p es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X es independientemente en cada caso S, O o N;
o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que: R^{b} es H, -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}; R^{g} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, R^{i} y heterociclo; y p es 0 ó 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que: R^{6} se selecciona de nitro y halógeno; p es 1 y m es 0.
6. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{g} se selecciona de isopropilo, fenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-yodofenilo y 3-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo.
7. Un compuesto de la fórmula I
32
en la que:
R^{2} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{4} es H, acetilo o alquilo (C_{1}-C_{5});
R^{5}, R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de H, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{2}), halo-alquilo (C_{1}-C_{2}), nitro y ciano;
R^{8} es -CH=CH-R^{c};
R^{3'}, R^{4'} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, Cl, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}) y halo-alquilo (C_{1}-C_{4}); en la que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{3'} y R^{5'} no es H; y R^{4'} no es igual a R^{7};
R^{b} es independientemente en cada caso H, alquilo (C_{1}-C_{4}) o alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido;
R^{c} se selecciona de fenilo, R^{i}, heterociclo, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{b}R^{b}, -OC(=O)R^{b}, -NR^{b}C(=O)R^{b}, -S(=O)_{n}-R^{f}, 2-hidroxiisopropilo y ciano;
R^{d} y R^{e} son independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}); o R^{d} y R^{e} juntos forman -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;
R^{f} es independientemente en cada caso alquilo (C_{1}-C_{4}), vinilo, -CH_{2}CO_{2}R^{b}, fenilo o bencilo;
R^{g} se selecciona independientemente en cada caso de alquilo (C_{1}-C_{10}), alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, fenilo, R^{i}, heterociclo, heterociclo sustituido, -OR^{b}, -NR^{b}R^{b}, -NR^{j}R^{o}, -N(R^{j})SO_{2}R^{j}, -CO_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j}, -SO_{2}fenilo y 2-oxopirrolid-1-ilo; o R^{g} y R^{b} juntos forman -CH_{2}CH_{2}N(R^{j})CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}-, -CH(R^{h})CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o -CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}-;
R^{h} es independientemente en cada caso -CO_{2}R^{f} o -CH_{2}O-fenilo;
R^{i} es independientemente en cada caso fenilo, que contiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), -OR^{j}, -O(fenilo sustituido)-NR^{j}R^{j}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, -C(=O)R^{j}, -C(=O)(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}R^{k}, -(CH_{2})_{m}C(=O)N(R^{j})SO_{2}(alquilo (C_{1}-C_{6})), -(CH_{2})_{m}C(=O)NR^{j}(fenilo sustituido), -(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{j}, -OC(=O)R^{j},- N(R^{j})C(=O)R^{j}, -NR^{j}C(=O)-halo-alcoxi (C_{1}-C_{4}), -C(=O)NR^{j}R^{j}, -NR^{j}S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{4}), -SO_{n}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{n}(halógeno), -SO_{m}(CH_{2})_{n}fenilo, -SO_{2}NR^{j}R^{j}, -SO_{2}NR^{j}R^{k}, -SO_{2}NR^{j}(alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido), -SO_{2}(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{2}N(R^{j})(CH_{2})_{n}R^{o}, -SO_{n}(halo-alquilo (C_{1}-C_{3})), -SO_{n}(pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 2 con R^{n}), -CN, -SCN, fenilo, heterociclo y bencilo;
R^{j} es independientemente en cada caso H o alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{k} es independientemente en cada caso -(CH_{2})_{n}CH_{2}OCH_{2}R^{b}, -C(=O)NR^{j}R^{j} o -C(=O)R^{j};
R^{n} es independientemente en cada caso -C(=O)R^{j}, -CH_{2}OR^{j} o -C(=O)NR^{j}R^{j};
R^{o} es independientemente en cada caso fenilo, fenilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido;
R^{p} es independientemente en cada caso heterociclo, que contiene uno o dos sustituyentes seleccionados de fenilo sustituido, heterociclo, fenilo, bencilo, -SO_{n}R^{o} o SO_{2}NR^{j}R^{j};
m es independientemente en cada caso 0, 1, 2 ó 3;
n es independientemente en cada caso 0, 1 ó 2;
p es independientemente en cada caso 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; y
X es independientemente en cada caso S, O o N;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica, que comprende: un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
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