JP6059228B2 - ユビキチン特異的プロテアーゼ7の選択的かつ可逆的な阻害剤 - Google Patents
ユビキチン特異的プロテアーゼ7の選択的かつ可逆的な阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6059228B2 JP6059228B2 JP2014527641A JP2014527641A JP6059228B2 JP 6059228 B2 JP6059228 B2 JP 6059228B2 JP 2014527641 A JP2014527641 A JP 2014527641A JP 2014527641 A JP2014527641 A JP 2014527641A JP 6059228 B2 JP6059228 B2 JP 6059228B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- nrr
- alkylene
- methyl
- branched
- dihydroquinazolin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
R1は、各々同一または異なり、ハロゲン、R、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、NO2、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、(C1〜C6)アルキレン-CO2R、(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、-O-(C1〜C6)アルキレン-CO2R、-O-(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、CO2-(C1〜C6)アルキレン-OR、CO2-(C1〜C6)アルキレン-NRR'、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-OR、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-NRR'、OCF3、SO2R、SO3H、SO2NRR'、NHSO2R、R10C≡CR11、(R10)(R11)C=C(R11)2、(C1〜C6)アルキレン-C(O)R、NHC(O)R、または少なくとも1つのヘテロ原子、好ましくは、O、N、またはSから選択されるヘテロ原子、好ましくはOによって中断されている(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
L1は、=O、CN、C(O)R、C(O)OR、もしくはC(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖CH2(C1〜C6)アルキレンであり、後者の(C1〜C6)アルキレンは、ハロゲン、OR、NRR'、またはCF3の1つまたは複数によって場合により置換されており、
Xは、CR2R7、NR2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキル)、ハロゲン、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'の1つまたは複数のまたは複数によって場合により置換されており、
R2は、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、R5=直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキレンと一緒に連結して、-X-(CR3R4)n-N-(それらはこれに結合している)と一緒に、複素環、好ましくはOR、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、または=Oの1つまたは複数によって場合により置換されている5員から7員を有する複素環を形成し、
R5は、H、および直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキレンから選択され、
R3、R4は、各々同一または異なり、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、または=Oからなる群において選択され、
qは、0、1、2、3、または4であり、
nは、0、1、2、または3であり、
R7は、OR、H、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル-OR、C(O)OR、C(O)NRR'、CN、OR9、NRR'、またはSRであり、
iは、0または1のいずれかであり、
Aは、
直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキル)]0〜1-C(O)-
直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキル)]0〜1-C(O)NH-
直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキル)]0〜1SO2-、または
直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキル)]0〜1SO2N-からなる群から選択され、
L2は、O、NR、またはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって場合により中断されており、および/またはR、OR、NRR'、(C1〜C6)アルキル-OR、(C1〜C6)アルキル-NRR'、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR'、CN、C(=NH)NHORによって場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン-O、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、
R6は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、Hからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環は、単環式または多環式であり、かつ直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、OR、=O、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニレン、またはC(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されており、
R9は、-C(O)R、-C(O)NHR、-C(O)OR、-C(O)CH2-NRR'、-C(O)-CH2-CH2-CO2R、-C(O)-CH2-SO3H、-C(O)-(C5H4N)、-PO3H2、またはこれらのイオン化型からなる群から選択され、
R10は、独立に、同一または異なり、結合、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキルから選択され、
R11は、独立に、同一または異なり、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、またはアリールから選択され、アルキルまたはアリールはOH、NH2、C(O)OH、またはC(O)NH2によって場合により置換されており、
各RおよびR'は、同一または異なり、独立に、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、直鎖もしくは分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-アリール、または直鎖もしくは分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-複素環から選択され、ここで複素環は、芳香族または非芳香族であり;OH、CO2H、C(O)NH2、NH2によって場合により置換され、または置換されていない]
の化合物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体に関する。
-C(O)-、
-C(O)NH-、
-SO2-、または
-SO2N-からなる群から選択される。
-NR5は、C(O)、C(O)N、SO2、もしくはSO2N基の少なくとも1つに直接結合しており、および/または、
-i=0、nは1、2、もしくは3であり、NR5に連結しているCR3R4はC(O)であり;またはi=1、Aは、-C(O)-、C(O)NH、SO2、もしくはSO2Nであり、および/または
-i=0、nは1、2、もしくは3であり、NR5に連結しているCR3R4はC(O)であり;またはi=1、Aは、-C(O)-、C(O)NH、SO2、もしくはSO2Nであり、XはCR2R7もしくはNR2であり、R2およびR5は、同一もしくは異なり、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、-X-(CR3R4)n-N-(それらはこれに結合している)と一緒に、OR、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されている5員から7員の複素環を形成し、R3、R4は、各々同一または異なり、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'からなる群において選択され、および/または
-i=1であり、Aは、-C(O)-であり、Xは、CR2R7またはNR2であり、R2およびR5は、同一または異なり、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、-X-(CR3R4)n-N-(それらはこれに結合している)と一緒に、OR、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されている5員から7員の複素環を形成し、R3、R4は、各々同一または異なり、H、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'からなる群において選択され、および/または
-R1は、各々同一または異なり、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、またはNHC(O)Rからなる群から選択され、および/または
-R1は、各々同一または異なり、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキル)、ハロゲン、OH、または直鎖もしくは分枝鎖-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、および/または
-R1は、各々同一または異なり、ハロゲン、または直鎖もしくは分枝鎖-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、および/または
-qは、0、1、または2であり、および/または
-XはCR2R7またはNR2であり、R2およびR5は、同一または異なり、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、-X-(CR3R4)n-N-(それらはこれに結合している)と一緒に、OR、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されている5員から7員の複素環を形成する。好ましくは、-XR2-(CR3R4)n-NR5-によって形成される複素環は非芳香族複素環であり、および/または
-R3、R4は、各々同一または異なり、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、=O、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択され、および/または
-R3、R4は、各々同一または異なり、H、-O-(C1〜C6)アルキル、OH、および=Oからなる群において選択される。好ましくは、R3、R4は、各々同一または異なり、HおよびOHからなる群において選択され、および/または
-Xは、CR2R7、またはアリールであり、R7はOR、OR9、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル-OR、ハロゲン、C(O)OH、NRR'、C(O)NH2、またはSRである。好ましくは、XはCR2R7またはアリールであり、R7はOR、OR9、NRR'、またはSRである。より好ましくは、R7はOHまたはOR9、好ましくはOHである。R9は上記に規定した通りであり、および/または
-Xはアリール、好ましくはフェニルであり、および/または
-L1は、1つまたは複数の=Oによって場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキレン)であり、または直鎖もしくは分枝鎖CH2-C1〜C6(アルキレン)であり、後者のアルキレンは、1つまたは複数の-OHによって場合により置換されており、および/または
-L2は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキレン)-O、またはOもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって場合により中断されており、および/またはR、OR、NRR'、(C1〜C6)アルキル-OR、(C1〜C6)アルキル-NRR'、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR'、CN、C(=NH)NHORの1つもしくは複数によって場合により置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキレン)である。より好ましくは、L2は、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキレン)、または直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキレン)]-O-であり、および/または
-R6は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはHからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖O-(C1〜C6)アルキルによって場合により置換されており、および/または
-R6は、フェニル、チオフェニル、シクロペンチル、およびHからなる群から選択され、フェニルは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖O-(C1〜C6)アルキルによって場合により置換されている。
R1、q、L1、L2、R6、およびR7は、式(I)において規定した通りであり、
X'はCR7またはNであり、
nは0、1、または2であり、
pは1、2、または3であり、
R3、R4およびR8は、各々同一もしくは異なり、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OH、-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択される]
であってよい。
tは、0、1、または2、好ましくは、
である。
R1、q、L1、L2、R6、およびR7は、式(1)において規定した通りであり、
X'は、CR7またはNであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、1、2、または3であり、
R3、R4、R8、およびR8'は、各々同一または異なり、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OH、-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択される]
であってよい。
tは、0、1、または2、好ましくは
である。
R1、q、L2、およびR6は、式(I)の化合物に対して規定した通りであり、
Xは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環は、1つまたは複数の、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキル)、ハロゲン、OH、直鎖もしくは分枝鎖-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'によって場合により置換されており、
R5は、H、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキルであり、
L1は、1つまたは複数のOHによって置換されている直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキルである]
であってよい。
R1、q、L1、A、L2、R、R'、およびR6は式(I)において規定した通りであり、
X'はCR7であり、
R7は、OR、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル-OR、C(O)OR、C(O)NRR'、CN、OR9、NRR'、またはSRであり、より好ましくはOR、OR9、NRR'、またはSRであり、
R9は、式(I)において規定した通りであり、
nは、0、1、または2であり、
pは、1、2、または3であり、
R3、R4、R8、およびR8'は、各々同一または異なり、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OH、-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択される]
であってよい。
-C(O)-、
-C(O)NH-、
-SO2-、または
-SO2N-からなる群から選択される。
である。
-qは0であり、L1はCH2であり、X-(CR3R4)n-NR5はピペリジンを形成し、XはCR2R7であり、R7はOHであり、iは1であり、AはC=OでありL2はC2H4であり、R6は、
-qは1であり、R1は7位ではClであり、L1はCH2であり、X-(CR3R4)n-NR5はピペリジンを形成し、XはCR2R7であり、R7はOHであり、iは1であり、AはC=Oであり、L2R6はCH(CH2CH3)2である。
3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(2-メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[1-(2-エチルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({1-[2-(3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-({4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-7-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン、
もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体から選択される。
「アルキル」は、鎖中に炭素原子1個から6個を有する直鎖または分枝であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。「分枝」は、メチル、エチル、またはプロピルなどの1つまたは複数の低級アルキル基がアルキル直鎖に結合していることを意味する。例示のアルキル基には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチルが含まれる。
[式中、R1、R3、R4、R5、R6、L1、L2、X、A、q、n、およびiは、式(I)に対して上記に規定した通りであり、Yは脱離基である]
とを反応させることによって得ることができる。
二級または三級アミンである場合:Yは、ハロゲン、OH、活性化OH、例えばR-S(O)2O-基から選択される脱離基であり、Rは、アリール、または直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキル)である。好ましくは、R-S(O)2O-は、Ts-またはMs-基であり、Tsは、
カルボキサミドである場合:YおよびAは酸塩化物またはカルボン酸を形成する。一般的に、YがOHである場合、iは1であり、AはC(O)であり、ペプチドカップリング(peptidic coupling)反応条件が用いられる。一般的に、YがOHであり、iが1であり、AがC(O)である場合、この反応は、塩基(例えば、Et3N)ありまたはなしで、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、EDCl(1-エチル-3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩)およびHOBt(N-ヒドロキシベンゾトリアゾール)などのカップリング試薬の存在下で行われ、あるいは、
尿素である場合:YおよびAはイソシアネートを形成し、あるいは、
スルホンアミドである場合: YおよびAはスルホニルクロリドを形成し、あるいは、
チオ尿素である場合:YおよびAはチオイソシアネートを形成する。
である。
とを反応させることによって得ることができる。
の化合物である。
NMRスペクトルを、CDCl3またはDMSO-d6(ジメチルスルホキシド)を溶媒として、BrukerまたはVarianスペクトロメーター上、1Hに対して300MHzまたは400MHz、13Cに対して75MHzまたは100MHzで記録した。TMS(トリメチルシラン)または重水素化した溶媒の内部シグナルを基準にして、化学シフトをppmで示す。
実験例1〜14の調製
-qが0であり、nが1であり、Z1がHであり、D1がフェニルである(実験例1、実験パートに記載)
-qが1であり、nが1であり、R1がClであり、Z1がHであり、D1がフェニルである(実験例2)
-qが0であり、nが1であり、Z1がHであり、D1がシクロペンチルである(実験例3)
-qが1であり、nが1であり、R1がClであり、Z1がHであり、D1がシクロペンチルである(実験例4)
-qが0であり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がチオフェニルである(実験例5)
-qが0であり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がH2である(実験例6)
-qが2であり、R1がOMeであり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がH2である(実験例7)
-qが1であり、R1がClであり、nが1であり、Z1がCH2CH3であり、D1がCH3である(実験例9)
-qが0であり、nが1であり、Z1がHであり、D1が2-Ome-フェニルである(実験例10)
-qが1であり、R1がClであり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がチオフェニルである(実験例11)
-qが0であり、nが1であり、Z1がHであり、D1がチオフェニルである(実験例12)
-qが0であり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がフェニルである(実験例13)
-qが1であり、R1がClであり、nが1であり、Z1がCH3であり、D1がフェニルである(実験例14)
(実験例1)
3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
ステップ1: tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートの調製
1-Boc-4-ピペリドン(6.1g、30.6mmol、1eq)のテトラヒドロフラン(200mL)中溶液を撹拌しているものに、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(6.8g、30.6mmol、1eq)およびカリウムtert-ブトキシド(4.0g、30.6mmol、1eq)を加えた。混合物を18時間還流し、真空中で濃縮した。粗製生成物をAcOEt(100mL)中に溶解し、水(100mL)で洗浄した。層を分離し、水層をAcOEtで抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。固体を、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル9/1)、白色固体の化合物tert-ブチル1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(3.3g、52%)を得た。
4-ヒドロキシキナゾリン(1.65g、11.3mmol、1.1eq)のDMF(20mL)中溶液に、ステップ1からの化合物(2.35g、1eq)および炭酸セシウム(10.34g、3eq)を加えた。混合物を80℃で終夜加熱した。混合物をNH4Clの飽和溶液で洗浄し、水層をAcOEtで抽出した。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル3/7)、無色油状のtert-ブチル4-ヒドロキシ-4-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、40%)を得た。
MS (ES+、m/z): 360.2 [M+H]+、719.6 [2M+H]+
ステップ2の化合物(1.0g、2.8mmol)をTFA(トリフルオロ酢酸)(80mL)中に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。3-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンの粗製トリフルオロ酢酸塩を、精製せずに次のステップで用いた。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.53 (ブロードなm, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (ブロードなm, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.50 (m, 2H)
ステップ3からのTFA塩(0.8mmol、1eq)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、DIEA(N,Nジイソプロピルエチルアミン)(0.4mL、2.4mmol、3eq)、ヒドロケイ皮酸(150mg、0.96mmol、1.2eq)、EDCI(306mg、1.6mmol、2eq)、およびHOBt(216mg、1.6mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10まで、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)、白色固体の実験例1を得た(256mg、82%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.25 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.21 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 1.41 (m, 4H)
3-({4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
実験例1のステップ3からのTFA塩(0.42mmol、1eq)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、DIEA(0.37mL、2.12mmol、5eq)、2-メチル-3-(2-チエニル)プロパン酸(71mg、0.42mmol、1eq、Organometallics、2002年、21巻、2842頁)、EDCI(161mg、0.84mmol、2eq)、およびHOBt(114mg、0.84mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)。カラムクロマトグラフィーによる第2の精製を同じ条件を用いて行って、溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させた後、白色固体の実験例5(117mg、68%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.24 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.20 (m, 5H), 1.34 (m, 4H), 1.02 (m, 3H).
7-クロロ-3-({4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
ステップ1: tert-ブチル4-[(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレートの調製
7-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(0.40g、2.2mmol、1eq)のDMF(5mL)中溶液に、実験例1のステップ1からの化合物(0.47g、1eq)および炭酸セシウム(2.17g、3eq)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱し、次いで室温に放冷した。混合物を飽和NH4Cl溶液で洗浄し、次いでAcOEtで抽出した。有機抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル3/7)。第2の精製をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフィーによって行い(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル6/4から0/10)、無色油状のtert-ブチル4-[(7-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-3-イル)メチル]-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.6g、68%)を得た。
上記ステップ1からの化合物(0.6g、1.5mmol)をTFA(5mL)中に溶解し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。7-クロロ-3-[(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル]-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンの粗製トリフルオロ酢酸塩を精製せずに次のステップで用いた。
上記ステップ2からのTFA塩(0.51mmol、1eq)のCH2Cl2(18mL)中溶液に、DIEA(0.45mL、2.5mmol、5eq)、2-メチル-3-(2-チエニル)プロパン酸(86mg、0.51mmol、1eq、Organometallics、2002年、21巻、2842頁)、EDCI(196mg、1.02mmol、2eq)、およびHOBt(138mg、1.02mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10まで、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)。シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによる第2の精製を行って、残留する試薬を除去した。生成物をEtOH/H2O 1/1中に可溶化し、溶液を凍結乾燥して、白色メレンゲ状(meringe)の実験例11(85mg、2ステップにわたって40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.27 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.09 (m, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.20 (m, 5H), 1.50 (m, 4H), 1.03 (m, 3H)
3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
実験例1のステップ3からのTFA塩(0.42mmol、1eq)のCH2Cl2(10mL)中溶液に、DIEA(0.37mL、2.1mmol、5eq)、3-(チオフェン-2-イル)プロパン酸(80mg、0.51mmol、1.2eq)、EDCI(161mg、0.84mmol、2eq)、およびHOBt(114mg、0.84mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で4日間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10まで、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)。生成物をEtOH/H2O中に溶解し、溶液を凍結乾燥して、白色メレンゲ状の実験例12を得た(125mg、75%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.24 (s, 1H), 8.16 (dd, J= 8Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8Hz, J=8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8Hz, J=8Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.90 (m, 3H), 4.98 (s, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.45 (m, 4H).
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
実験例1のステップ3からのTFA塩(2.37mmol、1eq)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、DIEA(1.24mL、7.11mmol、7eq)、2-メチル-3-フェニルプロパン酸(466mg、2.84mmol、1.2eq)、EDCI(909mg、4.74mmol、2eq)、およびHOBt(640mg、4.74mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10まで、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)、白色固体の実験例13を得た(640mg、2ステップにわたって66%)。
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.20 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.20 (m, 5H), 4.90 (m, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.00 (m, 3H).
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-7-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
実験例11のステップ2からのTFA塩(0.34mmol、1eq)のCH2Cl2 (10mL)中溶液に、DIEA (0.18mL、1.02mmol、3eq)、2-メチル-3-フェニルプロパン酸(67mg、0.41mmol、1.2eq)、EDCI(130mg、0.68mmol、2eq)、およびHOBt(104mg、0.68mmol、2eq)を連続的に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル2/8から0/10まで、次いで酢酸エチル/MeOH 9/1)、白色固体の実験例14を得た(56mg、2ステップにわたって37%).
1H NMR (DMSO-d6)δ: 8.29 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (t, J=8Hz, 1H), 7.79 (ブロードな s, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 4.94 (d, J=6Hz, 1H), 4.15-3.79 (m, 3H), 3.68 (t, J=14Hz, 1H), 3.24-3.09 (m, 2H), 2.89-2.82 (m, 2H), 1.59-1.21 (m, 4H), 1.03 (d, J=6Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 1H)
USP7タンパク質の生成および精製
USP7をコードするcDNAを、胎盤のmRNAからPCR増幅によって得た。USP7のcDNAをPCRによってバキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT; Invitrogen)中にサブクローニングした。全長の野生型ヒトUSP7およびその触媒変異体(catalytic mutant)(システイン223がアラニンによって置換されている、C223A)を、InvitrogenのBac-to-Bacバキュロウイルス系を用いて、製造元の指示にしたがって、ヨトウガ(Spodoptera frugiperda)の細胞(Sf9、Invitrogen)において、N末端がHis-タグ付けされている融合物として生成した。pFastBac-HT-B-USP7を用いてDH10bac細胞(Invitrogen)を形質転換し、X-gal/IPTG寒天プレート上で青色/白色選択を行った。バクミドのDNAを、アルカリ溶解法の手順によって調製した。バクミドミニプレップ(miniprep)の完全性、およびその配向性を、ジェネリックおよび特異的プライマーを用いて、PCRによって確認した。Sf9昆虫細胞を、27℃のInsectXpress培地(Cambrex)中で培養し、GeneShuttle 40(Q-BIOgen)を用いて、対応するバクミドをトランスフェクトした。トランスフェクト72時間後に、上清中のウイルスを回収した。トランスフェクトしたSf9細胞からの上清500μlを含む150cm2細胞培養フラスコ中50ml InsectXpress培地中、昆虫細胞(Sf9またはHigh Five細胞; invitrogen)を感染させることによってウイルスを増幅した。第2ラウンドの増幅後、感染した細胞を迅速なSDS溶解によって回収し、100℃で5分間煮沸し、短時間超音波処理し、14,000gで20分間遠心分離した。感染したSf9細胞における発現レベルを、非感染細胞における発現レベルと比較した。次いで、4℃で30分間、穏やかに揺り動かしながら、融合タンパク質をTALONビーズ(BD Biosciences、TALON金属アフィニティー樹脂)に結合させた。ビーズを広範囲に洗浄し(50mMリン酸ナトリウムバッファーpH7.0、500mM NaCl、10mMイミダゾール、0.5% Triton X-100、および10%グリセロール)、結合したタンパク質を、250mM イミダゾール (Sigma)を補った洗浄バッファー中で溶出した。溶出した分画を、4〜12% NuPAGEゲル(Novex、Invitrogen)上で分解した。精製したタンパク質を高濃度含む分画(純度>95%)を透析し(20mM トリス HCl pH7.6、200mM NaCl、1mM DTT、1mM EDTA、および10%グリセロール)、アリコートにし、液体窒素中瞬間凍結した後、-80℃で貯蔵した。
USP7をUSPバッファー(50mM トリス HCl、0.5mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)、5mM DTT、0.01% Triton X-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中で希釈した。化合物ストック(10mM)をDMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
USP5を、USPバッファー(50mM トリス HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01% Triton X-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中で希釈した。化合物ストック(100mM)を、DMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
USP8をコードするcDNAを、胎盤のmRNAからPCR増幅によって得た。USP8のcDNAをPCRによってバキュロウイルス発現ベクター(pFastBac-HT; Invitrogen)中にサブクローニングした。変異型USP8をコードするcDNAを、変異原性PCRによって産生した。対応するタンパク質は、残基786のシステインからアラニンへの置換をコードしている。オープンリーディングフレーム全体を配列決定することによって、配列を確認した。USP8をコードするバクミドを、DH10bac転位にしたがって産生した。対応するバクミドを、昆虫細胞(Sf9)にトランスフェクトした。ウイルスを培養上清物から回収し、2回増幅した。昆虫細胞(Sf9またはHigh Five; Invitrogen)を、72時間感染させた。細胞可溶化物を全部収集し、溶解バッファー(トリス HCl 50mM pH7.6、0.75% NP40、500mM NaCl、10%グリセロール、1mM DTT、10mMイミダゾール、Protease Inhibitor Cocktail、AEBSF 20μg.ml-1、Aprotinin 10μg.ml-1)中に溶解した。タンパク質を、金属アフィニティー樹脂(Talon Metal affinity resin; BD Biosciences)上でアフィニティー精製した。結合した材料を、洗浄バッファー(50mMリン酸ナトリウムpH7.0、300mM NaCl、10mMイミダゾール、0.5% Triton X-100、10%グリセロール)中で広範囲に洗浄し、250mMイミダゾール含有洗浄バッファー中で樹脂から溶出させた。タンパク質を、透析バッファー(トリス HCl pH 7.6 20mM、NaCl 200mM、DTT 1 mM、EDTA 1mM、10%グリセロール)中で透析した。タンパク質精製を、4〜12%NuPAGE(Invitrogen)上で分析した。
USP8をUSPバッファー(50mM Tris HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01% Triton X-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH8.8)中で希釈した。化合物ストック(100mM)をDMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
UCH-L1をUSPバッファー(50mM トリス HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT(ジチオスレイトール)、0.01% Triton X-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中で希釈した。化合物ストック(100mM)をDMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
UCH-L3をUSPバッファー(50mM トリス HCl、0.5mM EDTA、5mM DTT、0.01% Triton X-100、ウシ血清アルブミン0.05mg.ml-1 pH7.6)中で希釈した。化合物ストック(100mM)をDMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
カスパーゼ3をカスパーゼ3バッファー(100mM Hepes pH7.5、10%ショ糖、0.1% CHAPS)中で希釈した。化合物ストック(100mM)をDMSO中-20℃で貯蔵した。化合物を、200μMから91nMまでの種々の濃度で試験した。
HCT116細胞生存性および増殖アッセイ
HCT116大腸癌細胞をATCC(アメリカ培養細胞系統保存機関)から得、10% FBS、3mMグルタミン、および1%ペニシリン/ストレプトマイシンを含むMc Coyの5A培地中に維持した。細胞を、5% CO2を含む湿潤雰囲気中、37℃でインキュベートした。
ユビキチンのC末端を改変したビニルスルホン誘導体であるUbVSは、細胞中で活性なDUBを直接可視化するのに明らかに有用であった。このツールは、脱ユビキチン化酵素のシステイン活性部位に共有結合し、新規なユビキチン/ユビキチン様プロテアーゼを発見し、特性を明らかにし、正常な、ウイルス感染した、および悪性細胞中の活性な脱ユビキチン化酵素をプロファイリングするのに応用して上首尾であった(Borodovskyら、Chem Biol、2002年、9巻、1149〜1159頁、Hemelaarら、Mol Cell Biol、2004年、24巻、84〜95頁、Ovaaら、Proc Natl Acad Sci U S A、2004年、101巻、2253〜2258頁)。
1.USPモジュレーターを評価するためのUSP7およびUSP8基質としてのUb52の使用
本発明による組成物用に、USP7およびUSP8に対するin vitroのアッセイを以下の手順にしたがって行った。
ユビキチンとリボソームのタンパク質であるL40(ub52またはuba52またはユビキチン-L40)との間に融合タンパク質をコードするcDNAを、私有のヒト胎盤ライブラリーを用いて、ヒトRNAから増幅した。cDNAを、コードするタンパク質のカルボキシル末端にさらなるフラッグタグを含む、細菌の発現ベクター(pGEX-2T、GE Healthcare)中にサブクローニングした。以下のプライマー:5'-cgtggatccatgcagatctttgtgaagaccctc-3'(配列番号:1)を、ユビキチン-L40のpGEX-2TへのGSTタグでのインフレームのサブクローニングに、5'-gcgaattctttatcgtcatcgtctttgtagtctttgaccttcttcttgggacg-3'(配列番号:2)をBamHIおよびEcoRIの制限部位へのサブクローニングに用いた。
GST-Ub52-Flagの使用は、均一の媒体中の移動によって放射される蛍光の時間分解測定に基づくものである。
-抗-Flag-K(CIS bio international)と呼ばれる、抗フラッグ抗体-ユーロピウムクリプテートコンジュゲート、0.8M KF、0.1%ウシ血清アルブミン、トリス HCl 25mM pH7.6中0.2μM溶液
-抗-GST抗体-XL665コンジュゲート(CIS bio international)、0.8M KF、0.1%ウシ血清アルブミン、トリス HCl 25mM pH7.6中2.6μM溶液
-50mM トリス HCl pH7.6、EDTA 0.5mM、ウシ血清アルブミン0.05%、DTT 5mM中、上記に記載したストック溶液から調製した、14.75μMのGST-Ub52-Flag溶液および37.3μMのMBP_Ub52
用いた試薬は以下の通りであった:
-50mM トリス HCl pH7.6、ウシ血清アルブミン0.05%、DTT 5mM中、USP7 200pM、およびUSP8 400pMの溶液
-0.8M KF、0.1%ウシ血清アルブミン、トリス HCl 25mM pH7.6.中、0.2μM抗-Flag-K (CIS bio international)溶液
- 0.8M KF、0.1%ウシ血清アルブミン、トリス HCl 25mM pH7.6中、2.6μM抗-GST抗体-XL665コンジュゲート(CIS bio international)溶液
-14.75μMのGST-Ub52-flag溶液および37.7μMのMBP_Ub52を、50mM トリス HCl pH7.6、EDTA 0.5mM、ウシ血清アルブミン0.05%、DTT 5mM中、上記に記載したストック溶液から希釈することによって調製する。
脱ユビキチン化型の酵素活性をアッセイするのに上記で言及したのと同じ手順を行うが、化合物1から14の存在下または非存在下で、種々の反応混合物を同じ酵素濃度でインキュベートする。データ(平均値±標準偏差)を対照(化合物なし)の%として分析し、GraphPad (Prism)を用いてパーセント値対化合物濃度の対数としてプロットした。データをS字形モデルにあてはめ(変数勾配)、IC50 (μM)を決定し、以下の表に表した。
結果を以下の表に要約する(μM):
結果を以下の表に要約する(μM):
組換え酵素からin vitroで観察される特異性を確認するために、本発明者らは、脱ユビキチン化酵素のシステイン活性部位に共有結合する、HAUbVS活性ベースのプローブ(ABP)を用いて競合アッセイを行った(Borodovskyら、Chem Biol、2002年、9巻、1149〜1159頁、Hemelaarら、Mol Cell Biol、2004年、24巻、84〜95頁、Ovaaら、Proc Natl Acad Sci U S A、2004年、101巻、2253〜2258頁)。組換え酵素と比較して、このアッセイには、抗-HA抗体を用いることにより、ウエスタンブロット分析によって天然のプロテオームと直接並行して多くの脱ユビキチン化酵素に対する阻害剤の効果を評価する利点がある。このアッセイでは、阻害剤を細胞可溶化物全体に加え、残りの活性な脱ユビキチン化酵素をHAUbBSで標識化することによって阻害を決定する。この標識化の後に抗-HA抗体で免疫ブロットすると、HEK293細胞可溶化物からの全ての活性な脱ユビキチン化酵素の同定が可能になる(図1、レーン2)。この標識化は活性型のDUBに特異的であり、非特異的なDUB阻害剤によって非選択的に阻害される(図1、レーン14)。種々の投与量の実験例25の非存在下および存在下、溶解したHEK293細胞をHAUbVSで処理した場合、免疫ブロットのパターンに変化は認められなかったが、HA-Ub-VS-USP7に対応するサイズの1本のバンドが、ほとんど完全に排除された(図1)。USP7活性に対するこの効果は、処理した試料と非処理の試料との間に観察された移動度のシフトによって指摘される通り、抗-USP7抗体で確認された(図2)。
本発明者らのUSP7特異的化合物がUSP7を阻害する機序をさらに理解するために、いくつかの実験を行った。本発明者らはまず、種々の時点(30分、1時間、2時間、4時間、6時間)、実験例2(100μM)をUSP7(100pM)とプレインキュベートすることによって、実験例2の阻害機序の特性を明らかにした。次いで、脱ユビキチン化活性を、上記に記載した通り、Ub-AMC基質で評価し、DMSOで処理した試料の活性と比較した。興味深いことに、実験例2によるUSP7の阻害(約75%)は、プレインキュベート時間とは無関係であることが見出された(図3)。これらのデータは、実験例2はUSP7の時間依存的な阻害剤ではないことを明確に示している。
Claims (20)
- 式(I')
R1は、各々同一または異なり、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、NO2、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、(C1〜C6)アルキレン-CO2R、(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、-O-(C1〜C6)アルキレン-CO2R、-O-(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、CO2-(C1〜C6)アルキレン-OR、CO2-(C1〜C6)アルキレン-NRR'、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-OR、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-NRR'からなる群から選択され、
L1は、CH2であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
X'は、CR7であり、
R7は、ORであり、
nは、2であり、
pは、2であり、
R3、R4、R8'、およびR8は、各々同一または異なり、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OH、-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択され、
Aは、
-C(O)-、または
-C(O)NH-、
からなる群から選択され、
L2は、O、NRもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって場合により中断されており、および/またはR、OR、NRR'、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR'、CN、C(=NH)NHORによって場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、
R6は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、Hからなる群から選択さ
れ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環は、単環式または多環式であり、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、OR、=O、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、またはC(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されており、
各RおよびR'は、同一または異なり、独立に、H、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、直鎖または分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-アリール、または直鎖もしくは分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-複素環から選択され、ここで複素環は芳香族または非芳香族である]
の化合物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体、
ただし、qが0、L1がCH2、X'がCR7であってR7がOH、AがC=O、L2がC2H4およびR6が
- AがC=Oである、請求項1に記載の化合物。
- R7がOHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、各々同一または異なり、直鎖もしくは分枝鎖C1〜C6(アルキル)、ハロゲン、OH、または直鎖もしくは分枝鎖-O-(C1〜C6)アルキルからなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4、R8、R8'が、各々同一または異なり、H、-O-(C1〜C6)アルキル、OHからなる群において選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6 )アルキレン、または直鎖もしくは分枝鎖-[C1〜C6(アルキレン)]-O-である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはHからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルは、ハロゲン、直鎖もしくは分枝鎖O-(C1〜C6)アルキルによって場合により置換されている、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- L 2 が、直鎖もしくは分枝鎖(C 1 〜C 6 )アルキレンである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(2-メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({1-[2-(3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
4-ヒドロキシ-1-([2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-({4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-7-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体
からなる群において選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(IIa)の化合物と式(III)の化合物
との反応を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 式(IV)の化合物と式(Va)の化合物
との反応を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。 - 式(I')
R1は、各々同一または異なり、ハロゲン、R、OR、NRR'、CN、CF3、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR'、NO2、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、(C1〜C6)アルキレン-CO2R、(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、-O-(C1〜C6)アルキレン-CO2R、-O-(C1〜C6)アルキレン-C(O)NRR'、CO2-(C1〜C6)アルキレン-OR、CO2-(C1〜C6)アルキレン-NRR'、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-OR、C(O)NH-(C1〜C6)アルキレン-NRR'、OCF3、SO2R、SO3H、SO2NRR'、NHSO2R、(C1〜C6)アルキレン-C(O)R、NHC(O)R、または少なくとも1つのO、N、またはSから選択されるヘテロ原子によって中断されている(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され、
L1は、CH2であり、
qは、0、1、2、3、または4であり、
X'は、CR7であり、
R7は、ORであり、
nは、2であり、
pは、2であり、
R3、R4、R8'、およびR8は、各々同一または異なり、H、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、OH、-O-(C1〜C6)アルキル、NRR'、CN、CF3、OR、C(O)R、C(O)OR、またはC(O)NRR'からなる群において選択され、
Aは、
-C(O)-、または
-C(O)NH-、
からなる群から選択され、
L2は、O、NRもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって場合により中断されており、および/またはR、OR、NRR'、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR'、CN、C(=NH)NHORによって場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレンであり、
R6は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、Hからなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、または複素環は、単環式または多環式であり、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、ハロゲン、NRR'、CN、CF3、OR、=O、C(O)R、C(O)OR、NHC(O)R、OC(O)R、直鎖もしくは分枝鎖(C2〜C6)アルケニル、またはC(O)NRR'の1つまたは複数によって場合により置換されており、
各RおよびR'は、同一または異なり、独立に、H、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、直鎖または分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-アリール、または直鎖もしくは分枝鎖-(C1〜C6)アルキル-複素環から選択され、ここで複素環は芳香族または非芳香族であり;OH、CO2H、C(O)NH2、NH2によって場合により置換され、または置換されておらず、
R9は、-C(O)R、-C(O)NHR、-C(O)OR、-C(O)CH2-NRR'、-C(O)-CH2-CH2-CO2R、-C(O)-CH2-SO3H、-C(O)-(C5H4N)、-PO3H2からなる群から選択され、
R10は、独立に、結合、直鎖または分枝鎖(C1〜C6)アルキルから選択され、
R11は、独立に、水素原子、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキル、またはアリールから選択され、アルキルまたはアリールはOH、NH2、C(O)OHまたはC(O)NHによって場合により置換されている]
の化合物もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体を、薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物。 - L2は、O、NRもしくはSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子によって場合により中断されており、および/またはR、OR、NRR'、(C1〜C6)アルキレン-OR、(C1〜C6)アルキレン-NRR'、OC(O)R、NHC(O)R、NHC(O)NRR'、CN、C(=NH)NHORによって場合により置換されている、直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレン-O、または直鎖もしくは分枝鎖(C1〜C6)アルキレンである、請求項12に記載の医薬組成物。
- R1、R8、R3、R4、R 8’ 、R6、L1、L2、X'、q、n、pは、請求項2から8のいずれか一項において規定した通りである、請求項12または13に記載の医薬組成物。
- 式(I') の化合物は、3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(2-メトキシフェニル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[1-(2-エチルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({1-[2-(3-フルオロフェノキシ)アセチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(2-メチルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
4-ヒドロキシ-1-([2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}
メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(3-シクロペンチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
7-クロロ-3-({4-ヒドロキシ-1-[2-メチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-({4-ヒドロキシ-1-[3-(チオフェン-2-イル)プロパノイル]ピペリジン-4-イル}メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン
3-{[1-(2-ベンジルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル]メチル}-7-クロロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン、もしくはこれらの薬学的に許容される塩、またはこれらの光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、もしくは互変異性体からなる群において選択される、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 脱ユビキチン化酵素を阻害するための、請求項12から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- USP7(ユビキチン特異的プロテアーゼ7)/HAUSP(ヘルペス関連ユビキチン特異的プロテアーゼ)を阻害するための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 癌および転移、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病、免疫学的障害、糖尿病、骨および関節の疾患、骨粗鬆症、関節炎炎症性障害、心血管疾患、ウイルス感染および疾患、ならびに/またはウイルス感染性および/または潜在性、細菌感染および疾患を、処置および/または予防のために使用するための、請求項12から15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルス感染および疾患が、単純ヘルペス1または2ウイルス感染、A型肝炎、C型肝炎、SARSコロナウイルス感染および疾患、エプスタインバーウイルス、ライノウイルス感染および疾患、アデノウイルス感染および疾患、急性灰白髄炎から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 抗癌薬、神経学的薬剤、血栓溶解薬、抗酸化薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、降圧薬、利尿薬、免疫抑制薬、心血管薬、免疫調節薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、抗細菌薬から選択される1つまたは複数の活性薬剤を一緒に含む、請求項12から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP11306096.6 | 2011-09-02 | ||
EP11306096A EP2565186A1 (en) | 2011-09-02 | 2011-09-02 | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
PCT/EP2012/066741 WO2013030218A1 (en) | 2011-09-02 | 2012-08-29 | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014527064A JP2014527064A (ja) | 2014-10-09 |
JP6059228B2 true JP6059228B2 (ja) | 2017-01-11 |
Family
ID=46750347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014527641A Expired - Fee Related JP6059228B2 (ja) | 2011-09-02 | 2012-08-29 | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の選択的かつ可逆的な阻害剤 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9546150B2 (ja) |
EP (2) | EP2565186A1 (ja) |
JP (1) | JP6059228B2 (ja) |
KR (1) | KR20140085430A (ja) |
CN (1) | CN103930415B (ja) |
AR (1) | AR087757A1 (ja) |
AU (1) | AU2012300944B2 (ja) |
BR (1) | BR112014004649A2 (ja) |
CA (1) | CA2847017A1 (ja) |
CL (1) | CL2014000511A1 (ja) |
DK (1) | DK2751092T3 (ja) |
ES (1) | ES2594603T3 (ja) |
HU (1) | HUE029418T2 (ja) |
IL (1) | IL231203A (ja) |
LT (1) | LT2751092T (ja) |
MA (1) | MA35361B1 (ja) |
MX (1) | MX340500B (ja) |
PL (1) | PL2751092T3 (ja) |
PT (1) | PT2751092T (ja) |
RU (1) | RU2622640C2 (ja) |
SG (1) | SG11201400205QA (ja) |
SI (1) | SI2751092T1 (ja) |
TN (1) | TN2014000079A1 (ja) |
WO (1) | WO2013030218A1 (ja) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2565186A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
EP2938610A2 (en) | 2012-12-28 | 2015-11-04 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Inhibitors of the usp1/uaf1 deubiquitinase complex and uses thereof |
CN105327350A (zh) * | 2014-07-23 | 2016-02-17 | 中国科学院上海巴斯德研究所 | 泛素化途径相关因子在调控辅助性t细胞功能中的应用 |
AR103297A1 (es) * | 2014-12-30 | 2017-05-03 | Forma Therapeutics Inc | Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina |
MA41291A (fr) | 2014-12-30 | 2017-11-07 | Forma Therapeutics Inc | Dérivés de la pyrrolotriazinone et de l'imidazotriazinone en tant qu'inhibiteurs de la protéase spécifique de l'ubiquitine n° 7 (usp7) pour le traitement d'un cancer |
JP2018504430A (ja) | 2015-02-05 | 2018-02-15 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7阻害物質としてのキナゾリノン及びアザキナゾリノン |
JP2018504432A (ja) | 2015-02-05 | 2018-02-15 | フォーマ セラピューティクス,インコーポレイテッド | ユビキチン特異的プロテアーゼ7阻害物質としてのイソチアゾロピリミジノン、ピラゾロピリミジノン及びピロロピリミジノン |
WO2016126929A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Thienopyrimidinones as ubiquitin-specific protease 7 inhibitors |
CN105251020B (zh) * | 2015-09-29 | 2018-10-09 | 武汉大学 | 泛素特异性蛋白酶4(usp4)在治疗心肌肥厚中的功能及应用 |
GB201522267D0 (en) * | 2015-12-17 | 2016-02-03 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201602854D0 (en) | 2016-02-18 | 2016-04-06 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604647D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201604638D0 (en) | 2016-03-18 | 2016-05-04 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
FR3061177B1 (fr) * | 2016-12-28 | 2019-09-27 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives piperidinyles hetero(aryle)-substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
FR3052451B1 (fr) * | 2016-06-10 | 2018-06-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de piperidinyle hetero(aryl)-substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR3052452B1 (fr) | 2016-06-10 | 2018-06-22 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives de piperidinyle, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
RU2742271C2 (ru) * | 2016-06-10 | 2021-02-04 | Ле Лаборатуар Сервье | Новые (гетеро)арил-замещенные пиперидинильные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
EP3481803B1 (en) | 2016-07-08 | 2020-09-02 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods and materials for treating cancer |
GB201612938D0 (en) * | 2016-07-26 | 2016-09-07 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201616511D0 (en) | 2016-09-29 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201616627D0 (en) | 2016-09-30 | 2016-11-16 | Mission Therapeutics Limited | Novel compounds |
GB201617758D0 (en) * | 2016-10-20 | 2016-12-07 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds |
EP3534964A4 (en) * | 2016-11-03 | 2020-07-15 | Trillium Therapeutics Inc. | IMPROVEMENT OF CD47 BLOCKING THERAPY BY PROTEASOME INHIBITORS |
GB201708652D0 (en) | 2017-05-31 | 2017-07-12 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds and uses |
JP7208931B2 (ja) | 2017-06-20 | 2023-01-19 | ミッション セラピューティクス リミティド | Dub阻害剤としての活性をもつ置換シアノピロリジン類 |
EP3687537A4 (en) * | 2017-09-26 | 2021-06-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | NEW USP7 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
GB201801562D0 (en) * | 2018-01-31 | 2018-03-14 | Almac Diagnostics Ltd | Pharmaceutical compounds |
CA3113547A1 (en) * | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Usp7 inhibition |
US20220033397A1 (en) * | 2018-12-06 | 2022-02-03 | Almac Discovery Limited | Pharmaceutical compounds and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19) |
US20220125760A1 (en) | 2019-02-14 | 2022-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of usp7 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia (aml) |
GB201905371D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
GB201905375D0 (en) | 2019-04-16 | 2019-05-29 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
KR20220042379A (ko) * | 2019-07-15 | 2022-04-05 | 온코아렌디 테라퓨틱스 에스.에이. | 키티나제 억제제로서 유용한 치환된 아미노 트리아졸 |
GB201912674D0 (en) | 2019-09-04 | 2019-10-16 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
CN113087718B (zh) * | 2020-01-09 | 2024-02-09 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 噻吩并嘧啶酮类化合物及其医药应用 |
GB202001980D0 (en) | 2020-02-13 | 2020-04-01 | Almac Discovery Ltd | Therapeutic mentods |
US20230087388A1 (en) * | 2020-02-28 | 2023-03-23 | Immunologik Gmbh | Inhibitors of human deubiquitinases for the treatment of coronaviral infections |
WO2021204856A1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-14 | Mission Therapeutics Limited | N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
WO2021242760A1 (en) * | 2020-05-26 | 2021-12-02 | Lowell Therapeutics, Inc. | Methods of treating viral infection using protease inhibitors |
CA3185027A1 (en) | 2020-05-28 | 2021-12-02 | Mission Therapeutics Limited | N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mi tochondrial dysfunction |
IL298710A (en) | 2020-06-04 | 2023-02-01 | Mission Therapeutics Ltd | N-cyanopyrrolidines with activity as USP30 inhibitors |
US20230312580A1 (en) | 2020-06-08 | 2023-10-05 | Mission Therapeutics Limited | 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyr role-5(1h)-carbonitrile as usp30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis |
CN112047933B (zh) * | 2020-10-15 | 2022-06-14 | 郑州大学 | 喹唑啉酮类usp7抑制剂及其制备方法和应用 |
GB202016800D0 (en) | 2020-10-22 | 2020-12-09 | Mission Therapeutics Ltd | Novel compounds |
WO2023099561A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Mission Therapeutics Limited | Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors |
GB202200753D0 (en) | 2022-01-21 | 2022-03-09 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2796417A (en) * | 1952-04-03 | 1957-06-18 | American Cyanamid Co | Quinazolone compounds and methods of making the same |
US3073826A (en) * | 1960-10-20 | 1963-01-15 | Mead Johnson & Co | 3-pyrrolidylmethyl-4-quinazolones |
WO1993012795A1 (en) * | 1985-08-30 | 1993-07-08 | Glazer Edward A | Quinazolin-4(3h)-one derivatives as anticoccidial agents |
FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
US7842522B2 (en) | 2001-10-19 | 2010-11-30 | Applied Nanotech Holdings, Inc. | Well formation |
AR046787A1 (es) * | 2003-12-05 | 2005-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Agentes antimigrana heterociclicos |
SE0303280D0 (sv) | 2003-12-05 | 2003-12-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
CA2563038C (en) * | 2004-04-02 | 2013-10-29 | Gaik Beng Kok | Neurologically-active compounds |
SE0401656D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2006012577A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake |
EP1789399A1 (en) * | 2004-08-31 | 2007-05-30 | AstraZeneca AB | Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors |
WO2006072048A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-07-06 | The Trustees Of Princeton University | Compositions and methods for identifying modulators of hausp |
US7709516B2 (en) | 2005-06-17 | 2010-05-04 | Endorecherche, Inc. | Helix 12 directed non-steroidal antiandrogens |
DE602005010421D1 (de) | 2005-08-05 | 2008-11-27 | Hybrigenics Sa | Neue Cysteine Protease Hemmers und ihre therapeutische Anwendungen |
KR20080045266A (ko) | 2005-09-06 | 2008-05-22 | 스미스클라인 비참 코포레이션 | 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법 |
DK2044026T3 (da) * | 2006-06-22 | 2014-06-30 | Prana Biotechnology Ltd | Fremgangsmde til behandling af cerebral glioma tumor |
US20080188498A1 (en) * | 2007-02-05 | 2008-08-07 | Radix Pharmaceuticals, Inc. | Pyridopyrimidinone compounds with antimalarial activity |
JP2011530596A (ja) | 2008-08-11 | 2011-12-22 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | tRNA合成酵素の阻害のためのハロフジノン類似体およびそれらの使用 |
US8470819B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides |
EP2357176A1 (en) | 2010-01-15 | 2011-08-17 | Hybrigenics S.A. | Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
EP2565186A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-06 | Hybrigenics S.A. | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 |
-
2011
- 2011-09-02 EP EP11306096A patent/EP2565186A1/en not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-08-29 PL PL12751080T patent/PL2751092T3/pl unknown
- 2012-08-29 AU AU2012300944A patent/AU2012300944B2/en not_active Ceased
- 2012-08-29 BR BR112014004649A patent/BR112014004649A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-08-29 SI SI201230714A patent/SI2751092T1/sl unknown
- 2012-08-29 PT PT127510808T patent/PT2751092T/pt unknown
- 2012-08-29 EP EP12751080.8A patent/EP2751092B1/en active Active
- 2012-08-29 MX MX2014002489A patent/MX340500B/es active IP Right Grant
- 2012-08-29 HU HUE12751080A patent/HUE029418T2/en unknown
- 2012-08-29 KR KR1020147007456A patent/KR20140085430A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-08-29 JP JP2014527641A patent/JP6059228B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-29 SG SG11201400205QA patent/SG11201400205QA/en unknown
- 2012-08-29 DK DK12751080.8T patent/DK2751092T3/en active
- 2012-08-29 WO PCT/EP2012/066741 patent/WO2013030218A1/en active Application Filing
- 2012-08-29 ES ES12751080.8T patent/ES2594603T3/es active Active
- 2012-08-29 CA CA2847017A patent/CA2847017A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-29 CN CN201280054148.2A patent/CN103930415B/zh active Active
- 2012-08-29 RU RU2014112692A patent/RU2622640C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-08-29 US US14/241,923 patent/US9546150B2/en active Active
- 2012-08-29 LT LTEP12751080.8T patent/LT2751092T/lt unknown
- 2012-08-31 AR ARP120103228A patent/AR087757A1/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-02-21 TN TNP2014000079A patent/TN2014000079A1/en unknown
- 2014-02-25 MA MA36781A patent/MA35361B1/fr unknown
- 2014-02-27 IL IL231203A patent/IL231203A/en active IP Right Grant
- 2014-02-28 CL CL2014000511A patent/CL2014000511A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6059228B2 (ja) | ユビキチン特異的プロテアーゼ7の選択的かつ可逆的な阻害剤 | |
KR101800164B1 (ko) | 유비퀴틴 특이적 프로테아제 7의 선택적 억제제로서 유용한 아미도아크리딘 유도체 | |
RU2599144C2 (ru) | Новые замещенные хинолиновые соединения как ингибиторы s-нитрозоглутатион-редуктазы | |
JP2739776B2 (ja) | 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体 | |
WO2017101803A1 (zh) | 一种新型egfr和alk激酶的双重抑制剂 | |
AU2009241561B2 (en) | Disubstituted phthalazine hedgehog pathway antagonists | |
TW200800900A (en) | Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives | |
JP2846963B2 (ja) | 抗血栓アミジノテトラヒドロピリジルアラニン誘導体 | |
EP2208725A1 (en) | Novel specific inhibitors of ubiquitin specific protease 7, the pharmaceutical compositions thereof and their therapeutic applications | |
EA032434B1 (ru) | Применение изохинолонов для получения лекарственных средств, изохинолоны и способ их синтеза | |
CN113620863B (zh) | 新的哌嗪和哌啶衍生物、它们的合成及其用途 | |
KR102379959B1 (ko) | 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도 | |
NZ621827B2 (en) | Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7 | |
TW202235077A (zh) | Usp7結合存活靶向嵌合(surtac)分子及其用途 | |
WO2022148822A1 (en) | Usp5 binding survival-targeting chimeric (surtac) molecules & uses thereof | |
RU2562773C2 (ru) | Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150729 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160310 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160704 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160801 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160815 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160912 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161020 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20161114 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161208 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6059228 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |