KR20080045266A - 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법 - Google Patents

벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법

Info

Publication number
KR20080045266A
KR20080045266A KR1020087008167A KR20087008167A KR20080045266A KR 20080045266 A KR20080045266 A KR 20080045266A KR 1020087008167 A KR1020087008167 A KR 1020087008167A KR 20087008167 A KR20087008167 A KR 20087008167A KR 20080045266 A KR20080045266 A KR 20080045266A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
group
het
compound
Prior art date
Application number
KR1020087008167A
Other languages
English (en)
Inventor
케이쓰 호른베르거
무이 쳥
마크 앤드류 포반즈
카일 알렌 에미트
케빈 웨인 쿤츠
제니퍼 가브리엘 바디앙
Original Assignee
스미스클라인 비참 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미스클라인 비참 코포레이션 filed Critical 스미스클라인 비참 코포레이션
Publication of KR20080045266A publication Critical patent/KR20080045266A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 벤즈이미다졸 티오펜 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법에 사용된 중간체들도 청구된다.

Description

벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법 {REGIOSELECTIVE PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE THIOPENES}
본 발명은 벤즈이미다졸 티오펜 화합물을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 이용하여 제조될 수 있는 벤즈이미다졸 티오펜 화합물은 이를 함유하는 약제학적 조성물, 이의 치료적 용도 및 이를 제조하기 위한 다른 방법들과 함께 2003년 8월 4일 글락소스미스클라인에 의해 출원된 PCT 출원 PCT/US03/24272호에 개시되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 및 Het로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
Q1은 화학식 -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3의 기이고(여기서, a, b 및 c는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 0 또는 1이고, a 또는 b 중 적어도 하나는 1이다);
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이거나, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하며;
aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
(상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
각 d는 0 또는 1이며;
각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
단, Q1이 b는 1이고 c는 0인 경우로 정의될 때, R3은 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 N3이 아니며;
단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
R5는 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 및 -NHS(O)2R7로 구성된 군으로부터 선택되고;
f는 0, 1 또는 2이며;
각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은
a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화하고:
(상기 식에서, R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 적합한 카르복실산 보호기로부터 선택되고, R11은 H 또는 트리이소프로필실릴 보호기이다);
트리이소프로필실릴 보호기를 임의로 제거하여 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 제조하는 단계:
b) 화학식 (I-A)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계; 및
c) 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함하여, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은
하기 화학식 (VII)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하여:
(상기 식에서, PG는 트리이소프로필실릴 보호기이다)
하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다).
제3 양태에 따르면, 본 발명은
하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여:
하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
(상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다).
제4 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화시켜:
(상기 식에서, Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고, c는 1이며,
R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이고:
(상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이다);
R12는 메틸이다);
하기 화학식 (I-G)의 화합물을 제조하고:
(b) 화학식 (I-G)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키고;
(c) 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 것을 포함한다.
제5 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
제6 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 화학식 (XXII)의 화합물을 환원시키는 것을 포함한다:
제7 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 (XXII)의 화합물을 제공한다:
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
제8 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (XXII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 (XX)의 화합물을 하기 화학식 (XXI)의 화합물과 커플링시키는 것을 포함한다:
상기 식에서, R13은 할라이드 또는 O-트리플레이트이다.
제9 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 (XXIII-A)의 화합물을 고리화하는 것을 포함한다:
상기 식에서, R14는 적합한 페놀 보호기이다.
제10 양태에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 (XXIII-B)의 화합물을 고리화하는 것을 포함한다:
상기 식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이고,
R15는 H 또는 -O-R14이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, n은 1, 2 또는 3이고 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다); 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 하기 화학식 (XXXII)의 화합물을 고리화하는 것을 포함한다:
발명의 상세한 설명
본원에서 사용되는 "화학식 (I)의 화합물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다. 이와 마찬가지로, 예를 들어 화학식 (III) 및 (VIII)의 화합물과 같은 분리가능한 중간체와 관련하여, "화학식 (번호)의 화합물"은 그 화학식을 갖는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"( 및 "알킬렌")이란 용어는 탄소원자수가 1 내지 8개인 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알킬"의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필 및 3차-부틸이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용되는 "알킬렌"의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 및 이소부틸렌이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "알킬"은 또한 치환된 알킬을 포함한다. 알킬기는 할로겐으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 따라서, 용어 "알킬"은 다른 할로겐화된 알킬 중에서 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합이 1개 내지 3개인 탄소원자수가 2개 내지 8개(다른 탄소원자수가 명시되지 않는 경우)인 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알케닐"의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "알케닐"은 또한 치환된 알케닐을 포함한다. 알케닐기는 할로겐으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중결합이 1개 내지 3개인 탄소원자수가 2개 내지 8개(다른 탄소원자수가 명시되지 않는 경우)인 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 의미한다. 본원에서 사용되는 "알키닐"의 예로는 에티닐 및 프로피닐이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. "알키닐"은 또한 치환된 알키닐을 포함한다. 알키닐기는 할로겐으로 1회 이상 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소-탄소 이중결합이 없는 탄소원자수가 3개 내지 8개(다른 탄소원자수가 명시되지 않는 경우)인 비방향족 일환식 탄소환 고리를 의미한다. "시클로알킬"은 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. "시클로알킬"은 또한 치환된 시클로알킬을 포함한다. 시클로알킬은 이용가능한 임의의 탄소 상에서, 할로, C1 - 3알킬(퍼플루오로알킬과 같은 할로알킬을 포함), -OH, -O-C1 - 3알킬, -NH2, -NH(C1-3알킬), -N(C1 - 3알킬)2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 시클로알킬기로는 C3 - 6시클로알킬 및 치환된 C3 - 6시클로알킬이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알케닐"은 탄소원자수가 3개 내지 8개(다른 탄소원자수가 명시되지 않는 경우)이고 탄소-탄소 이중 결합이 3개 이하인 비방향족 일환식 탄소환 고리를 의미한다. "시클로알케닐"은 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함한다. "시클로알케닐"은 또한 치환된 시클로알케닐을 포함한다. 시클로알케닐은 이용가능한 임의의 탄소 상에서, 할로, C1 -3알킬(퍼플루오로알킬과 같은 할로알킬을 포함), -OH, -O-C1 - 3알킬, -NH2, -NH(C1 - 3알킬), -N(C1-3알킬)2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오린), 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 탄화수소 고리(즉, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리)의 탄소원자에 직접 부착되어 있는 =O 기 뿐만 아니라, 헤테로고리 또는 헤테로아릴 고리의 원자가 N 또는 S인 -N-옥사이드, 설폰 및 설폭사이드를 의미한다.
용어 "아릴"은 탄소원자수가 6 내지 13개(다른 탄소원자수가 명시되지 않는 경우)이고 1개 이상의 방향족 고리를 지닌 일환식 탄소환 기 및 융합된 이환식 탄소환 기를 의미한다. 구체적인 아릴기의 예로는 페닐 및 나프틸이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 특별한 하나의 아릴기는 페닐이다.
용어 "헤테로고리" 및 "헤테로고리의"는 일환식 포화 또는 불포화 비방향족 기 및 융합된 이환식 포화 또는 불포화 비방향족 기를 의미하는 것으로서, 특정수의 원(member)을 지니고, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는(다른 수의 헤테로원자가 명시되지 않는 경우)기이다. 구체적인 헤테로고리 기의 예로는 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 피란, 테트라히드로피란, 티에탄, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 1,3-디옥살란, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리미딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로티오펜 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 일환 기 및 융합된 이환 기를 의미하는 것으로서, 특정수의 원을 지니고, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1개, 2개, 3개 또는 4개 함유하는(다른 수의 헤테로원자가 명시되지 않는 경우) 방향족인 고리가 하나 이상인 것을 의미한다. 구체적인 헤테로아릴 기의 예로는 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌 및 인다졸이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로고리 및 헤테로아릴 기의 내용에서 용어 "원(member)"(및 이의 변형어, 예컨대 "원의")은 고리를 형성하는 총 원자, 즉 탄소 및 헤테로원자, N, O 및/또는 S를 의미한다. 따라서, 6원의 헤테로고리 환의 예로는 피페리딘이 있으며, 6원의 헤테로아릴 환의 예로는 피리딘이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "~하거나 하지 않는(optionally)"는 그 다음에 기술되는 반응이 일어나거나 일어나지 않을 수 있음을 의미하는 것으로서, 일어나는 반응과 일어나지 않는 반응을 모두 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 신규한 방법을 제공한다:
상기식에서,
R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 및 Het로 구성된 군으로부터 선택되고;
Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
Q1은 화학식 -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3의 기이고(여기서, a, b 및 c는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 0 또는 1이고, a 또는 b 중 적어도 하나는 1이다);
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이거나, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하며;
aa, bb, 및 cc는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;
Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-,-C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
각 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성된 군으로부터 선택되고;
(상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
각 d는 0 또는 1이며;
각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
R5는 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 및 -NHS(O)2R7로 구성된 군으로부터 선택되고;
f는 0, 1 또는 2이며;
각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -R2-OR7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -CN 및 Het 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -C(O)R7, -CO2R7, -C(S)NR7R8, Het 및 -C(O)NR7R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R1이 -C(O)R7, -CO2R7 및 -C(O)NR7R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 한 특정 구체예에서, R1은 -CO2R7 및 -C(O)NR7R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, R1은 -CO2R7이다. 일 구체예에서, R1은 -C(O)NR7R8이다.
R1을 나타내는 기의 구체적 예로는 -C(O)H, -C(O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)NH2, -C(O)NH(알킬), -C(O)N(알킬)(알킬), -C(O)NH(Et-OH), -C(O)NH(벤질), -C(O)NH(페닐), -CH2OH, -C(S)NH2, -CN 및 -테트라졸 또는 이의 임의의 부분조합이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 한 특정 구체예에서, R1은 -CO2H 및 -C(O)NH2로 구성된 군으로부터 선택된다.
Q1은 화학식 -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3의 기로서 정의된다. 상기 식에서, a, b 및 c는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일 구체예에서, Q1은 a가 0인 것이다. a가 1이고, 이에 따라 (R2)a기가 존재하는 구체예에서, R2는 일반적으로 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 보다 바람직하게는 알킬렌이다. 한 특정 구체예에서, Q1은 a가 1이고 (R2)a가 C1 - 3알킬렌인 것이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 Q1은 b가 1이고, 이에 따라 Y1이 존재하는 것이다. 이러한 구체예에서, Y1은 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, Y1은 -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)SO2- 및 -N(R7)C(O)- 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, Y1은 -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OS(O)2-, -N(R7)S(O)2- 및 -N(R7)C(O)- 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, b는 1이고 Y1은 -O-, -N(R7)-, -C(O)- 또는 -OS(O)2-이거나 이의 임의의 부분조합이다. 한 특정 구체예에서, b는 1이고 Y1은 -O-이다. 다른 특정 구체예에서, b는 1이고 Y1은 -N(R7)-이다 (그리고, 일 구체예에서, R7은 H 또는 알킬, 보다 바람직하게는 H이다). 다른 특정 구체예에서, b는 1이고 Y1은 -C(O)-이다. 다른 특정 구체예에서, b는 1이고 Y1은 -OS(O)2-이다.
화학식 Q1 에서 변수 c는 0 또는 1일 수 있다. 일 구체예에서, c는 1이다. 이러한 일 구체예에서, (R2)c는 알킬렌 또는 알케닐렌, 보다 바람직하게는 알킬렌이다. 한 특정 구체예에서, Q1은 c가 1이고 (R2)c가 C1 - 3알킬렌인 것이다.
본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 Q1으로 표시된 위치에 치환기를 포함하는 것이다: 따라서, a, b 및 c가 모두 0인 경우 R3은 H가 아니다. 한 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 a 또는 b 중의 적어도 하나가 1인 것이다. 한 특정 구체예에서, Q1은 b와 c 둘 모두가 1인 것이다. 한 특정 구체예에서, Q1은 a가 0이고 b와 c 둘 모두가 1인 것이다.
b, Y1 및 c의 정의에 속하는 범위내에서 R3기는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다:
한 특정 구체예에서, R3은 화학식 (ii)의 기이다.
화학식 (ii)에서 는 본원에서 "고리 A"라고 칭한다. 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다. Q1에서, 고리 A는 R2, Y1(c가 0일 때) 또는 티오펜 고리(a, b 및 c가 0일 때)에 임의의 적당한 탄소 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 일 구체예에서, Q1은 R3이 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택되는 것이다. 일 구체예에서, Q1은 R3이 화학식 (ii)의 기이고, 고리 A가 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴인 것이다. 한 특정 구체예에서, Q1은 R3이 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 아릴 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴인 것이다.
일 구체예에서, Q1은 R3이 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 시클로알킬, 테트라히드로피란, 테트라히드로푸란, 모르폴린, 피페리딘, 페닐, 나프틸, 티오펜, 푸란, 티아졸, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 이미다졸, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 피리딜, 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 한 특정 구체예에서, 고리 A는 페닐, 티오펜, 티아졸 및 피리딜 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, 고리 A는 페닐이다. 한 특정 구체예에서, 고리 A는 피리딜이다.
구체적으로, 화학식 (I)의 화합물에서 Q1을 정의하는 기의 보다 구체적인 예는 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
Q1을 정의하는 하나의 특정 기는 이다.
한 특정 구체예에서, Q1은 이다.
한 특정 구체예에서, Q1은 이다.
한 특정 구체예에서, Q1은 이다.
한 특정 구체예에서, Q1은 이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R3이 화학식 (ii)의 기이고 d가 0 또는 1인 것이다. 한 특정 구체예에서, R3은 화학식 (ii)의 기이고 d는 1이고, R2는 C1-3알킬렌이다. 일 구체예에서, d는 0이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R3이 화학식 (ii)의 기이고, e가 0, 1, 2 또는 3인 것이다. 한 특정 구체예에서, e는 0 또는 1이다. 일 구체예에서, e는 1이다. 일 구체예에서, e는 2이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R3이 화학식 (ii)의 기이고, 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -SO2Ph, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 한 특정 구체예에서, R3은 화학식 (ii)의 기이고 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로, -OR7, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -NO2 및 -N3 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, R3은 화학식 (ii)의 기이고 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로, -OR7, -NR7R8 및 -NO2 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, R3은 화학식 (ii)의 기이고 각 R6은 동일하거나 상이하며 독립적으로 할로, -OR7 및 -NO2 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, R3이 화학식 (ii)의 기인 일 구체예에서 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 F, Cl, Br, I, 메틸, 트리플루오로메틸, O-메틸, O-디플루오로메틸, O-트리플루오로메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, O-시클로프로필, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)알킬, -NH(시클로프로필), -NHSO2-메틸, -NO2 및 -N3 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, Q1은 b가 1이고 c가 0일 때, R3은 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 N3이 아니다.
일 구체예에서, n은 1 또는 2, 또는 이의 임의의 부분조합이다.
각 Q2는 동일하거나 상이하며 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이다. Q2는 벤즈이미다졸 고리의 C-4, C-5, C-6 및 C-7 위치 중 임의의 하나 이상에 위치할 수 있다 (화학식 (I)에 넘버링되어 있음). 일 구체예에서, n은 1이고 Q2는 C-5에 위치한다. 일 구체예에서, n은 1이고, Q2는 C-6에 위치한다. 일 구체예에서, n은 2이고 Q2 기는 벤즈이미다졸 고리의 C-5 및 C-6 위치 각각에 결합되어 있다.
상기 화학식에서, aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 0 또는 1이다.
일 구체예에서, aa가 0이며, 따라서 (R2)aa기는 존재하지 않는다. aa가 1인 구체예에서, (R2)aa는 일반적으로 알킬렌 또는 알케닐렌, 보다 바람직하게는 알킬렌이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 aa가 1이고 (R2)aa가 C1 - 3알킬렌인 것이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 bb가 0인 것이다. 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서 Q2는 bb가 1이고, 따라서 Y2는 존재하는 것으로 정의된다. 이러한 구체예에서, Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)- 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)- 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, bb는 1이고, Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -CO-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2- 및 -N(R7)C(O)- 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, Q2는 bb가 1이고 Y2가 -O-인 것이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 bb가 1이고 Y2가 -S(O)f-(보다 바람직하게는, 여기서, f는 2임)인 것이다. 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -N(R7)-이며, 여기서 R7은 H 또는 알킬, 보다 바람직하게는 H인 것이다. 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -CO-이다. 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -C(O)N(R7)-인 것이다. 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -N(R7)C(O)-이다. 또 다른 특정 구체예에서, bb는 1이고 Y2는 -SO2N(R7)-이다.
화학식 Q2에서 변수 cc는 0 또는 1일 수 있다. 일 구체예에서, cc는 1이다. 이러한 구체예에서, (R2)cc는 알킬렌 또는 알케닐렌, 보다 바람직하게는 알킬렌이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 cc가 1이고 (R2)cc가 C1 - 3알킬렌인 것이다.
bb, Y2 및 cc의 정의에 속하는 범위내에서, R4 기는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
일 구체예에서, Q2의 정의에서 R4는 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)NR7R8, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 화학식 (ii)의 기 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, R4는 H, 할로, 알킬, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, 및 화학식 (ii)의 기 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, R4 .는 H, 할로, 알킬, -OR7, -NR7R8, 및 화학식 (ii)의 기 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된다.
한 특정 구체예에서, R4는 화학식 (ii)의 기이다. R4가 화학식 (ii)의 기인 구체예에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, S 및 O 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다. R4가 화학식 (ii)의 기인 일 구체예에서, 고리 A는 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로부터 선택된다. Q2에서, 고리 A는 R2, Y2(cc가 0일 때) 또는 벤즈이미다졸(aa, bb 및 cc가 0일 때)에 임의의 적당한 탄소 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 일 구체예에서, Q2는 R4가 화학식 (ii)의 기이고, 고리 A가 아릴, N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리 및 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴인 것이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 R4가 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 아릴 및 N, O 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리인 것이다.
일 구체예에서, Q2는 R4가 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 시클로알킬, 옥세탄, 옥사졸, 피라졸, 티아졸, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 페닐, 나프틸, 티오펜, 푸란, 피롤리딘, 피롤리디논, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리미딘, 이미다졸리디논, 벤조푸란, 벤조디옥솔란, 벤즈이미다졸, 인다졸, 헥사히드로아제핀, 헥사히드로디아제핀 및 피리딜 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 R4가 화학식 (ii)의 기이고 고리 A가 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 페닐, 피롤리디논, 이미다졸리디논, 피리딜, 피라졸, 피리미딘, 헥사히드로아제핀, 헥사히드로디아제핀 및 피롤리딘 또는 이의 임의의 부분조합으로부터 선택된 것이다.
보다 구체적으로, 일 구체예에서 각 R4는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 프로페닐, 아세틸렌, O-메틸, O-트리플루오로메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, O-시클로프로필, -SO2-메틸, -SO2NH2, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -NH(시클로프로필), -NHC(O)-메틸, -NHC(O)NH2, -NHSO2-메틸, 모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 페닐, 피롤리디논, 이미다졸리디논, 피리딜, 피라졸, 피리미딘, 헥사히드로아자핀, 헥사히드로디아제핀 및 피롤리딘 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (I)의 화합물에서 Q2를 정의하는 기의 보다 구체적인 예는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
일 구체예에서, Q2는 -O-알킬이다. 한 특정 구체예에서, Q2는 할로이다.
한 특정 구체예에서, Q2는 이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R4가 화학식 (ii)의 기이고 d가 0 또는 1인 것이다. 한 특정 구체예에서, R4는 화학식 (ii)의 기이고 d는 1이며, R2는 C1-3알킬렌이다. 일 구체예에서, d는 0이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R4가 화학식 (ii)의 기이고, e가 0, 1, 2 또는 3인 것이다. 한 특정 구체예에서, e는 0 또는 1이다. 일 구체예에서, e는 0이다. 일 구체예에서, e는 1이다. 일 구체예에서, e는 2이다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 R4가 화학식 (ii)의 기이고, 각 R6이 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, 및 -N(R7)S(O)2R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 한 특정 구체예에서, 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, 및 -NR7R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
보다 구체적으로, 일 구체예에서 각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 에테닐, 프로페닐, 시클로프로필, 피리미딜, -C(O)-알킬, -CO2-알킬, -C(O)NH2, 아세틸렌, 옥소, O-메틸, O-에틸, O-프로필, O-이소프로필, O-시클로프로필, -SO2-메틸, -SO2NH2, -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)알킬, -NH(시클로프로필) 및 -NHSO2-메틸 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5-6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성한다. "2개의 인접한 Q2 기"란 2개의 Q2 기가 인접 탄소 원자(예, C-4 및 C-5)에 결합되어 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 일 구체예에서 2개의 인접한 Q2기는 -OR7이고, 이 기들이 결합된 원자와 함께 다음과 같은 화학식의 헤테로고리 기를 형성하는 것이다:
다른 구체예에서, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬이고, 이 알킬이 결합된 원자와 함께 다음과 같은 화학식으로 표시되는 시클로알킬 기를 형성한다:
다른 구체예에서, 2개의 인접한 Q2 기는 각각 -OR7 및 -NR7R8로 정의되는 것으로서, 이들이 결합된 원자와 함께 다음과 같은 화학식으로 표시되는 헤테로고리 기를 형성하는 것이다:
이러한 예들로부터, 추가 구체예는 당업자에 의해 용이하게 명백할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 n이 2인 경우 2개의 인접한 Q2 기가 이들이 결합된 원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하지 않는 것이다.
일 구체예에서, Q2는 bb가 1이고 cc가 0인 경우, R4가 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 N3이 아닌 것이다.
일 구체예에서, R5는 H, 할로, 알킬, -NR7R8 및 -S(O)fR7 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, R5는 H, 할로, 알킬 및 -NR7R8 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 특정 구체예에서, R5는 H이다. 한 특정 구체예에서, R5는 -NH2이다.
보다 구체적으로, 일 구체예에서 R5는 H, F, Cl, Br, I, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, -S-메틸, -SO2-메틸 및 -NH2 또는 이의 임의의 부분조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 하기 화학식 (Ia)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는데 유용하다:
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 (Ib)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는데 유용하다:
상기 식에서, 각 R9는 동일하거나 상이하며, H, 할로 및 알킬로부터 선택되며, 다른 모든 변수는 상기에서 정의한 바와 같다.
일 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 제조하는데 유용하다:
상기 식에서, *는 키랄 탄소를 나타내고, 모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다. 한 특정 구체에에서, 키랄 탄소의 입체화학은 R이다.
바람직한 특정 구체예에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 (Id)의 화합물을 제조하는데 유용하다:
상기 식에서, *는 키랄 탄소를 나타내고, 모든 다른 변수는 상기 정의된 바와 같다. 한 특정 구체에에서, 키랄 탄소의 입체화학은 R이다.
본 발명은 상기에서 정의된 특정 기의 모든 조합 및 부분조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 방법을 이용하여 합성될 수 있는 특정 화학식 (I)의 화합물이 이하 실시예편에 개시되어 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 형성된 통상적인 염 뿐만 아니라 4차 암모늄 염을 포함한다. 적합한 산 염의 보다 특정한 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 구연산염, 팔모산염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 푸마르산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염(메실레이트), 나프탈렌-2-설폰산염, 벤젠설폰산염, 히드록시나프토산염, 요오드화수소산염, 말산염, 스테로익산염, 탄닌산염 등이 있다.
옥살산과 같이, 자신이 약제학적으로 허용되는 산이 아닌 기타 다른 산도 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염 제조에 사용할 수 있다. 적합한 염기염의 보다 구체적인 예로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용질(화학식 (I)의 화합물)과 용매로 형성되는 다양한 화학량론의 복합체를 의미한다. 용매로는 예컨대 물, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산이 있다.
화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 방법은 당해 기술분야에서 통상적인 것이다[참조: Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice].
당업자에게는 자명하듯이, 이하에 설명되는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에서 특정 중간체는 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 사용된 모든 중간체에 사용된 모든 용어들은 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 사용된 전술한 바와 같은 의미인 것이다. 이러한 중간체의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 방법과 유사하다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 약제학적 조성물 및 치료적 용도는 2004년2월 19일 공개된 글락소스미스클라인의 PCT 공개 WO04/014899에 개시되어 있으며, 이의 요지가 전체로서 본원에 참조로 포함된다.
유리하게도 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 위치선택적인 합성을 가능하게 한다. 이전의 합성 방법들은 종종 추가 분리가 요구되는 위치이성질체의 혼합물을 제공하였다. 본 발명의 방법은 보다 직접적이고 효율적인 경로를 통해, 자원을 덜 이용하고 양호한 수율을 초래하면서 요망되는 위치이성질체를 제공한다. 보다 효율적인 방법은 상업적인 배치 크기의 대규모 생성에 있어서 명백한 이점을 제공한다.
일 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 개요된 위치선택적인 합성 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다.
반응식 1
상기 식에서, R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 적합한 카르복실산 보호기로부터 선택되고,
PG는 트리이소프로필실릴 (TIPS) 보호기이고,
R11은 H 또는 트리이소프로필실릴 보호기이고,
모든 다른 변수는 상기에 정의된 바와 같다.
화학식 (I-A)의 화합물은 하기 개시된 기술 및 당해 분야에 통상적인 기술을 이용하여 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있거나, 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환될 수 있다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물(모든 화학식 및 모든 변수는 상기에 정의되어 있다)을 제조하는 방법은
a) 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화시키고 임의로 트리이소프로필실릴 보호기를 제거하여 화학식 (I-A)의 화합물을 제조하는 단계,
b) 화학식 (I-A)의 화합물을 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계, 및
c) 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 임의로 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 적합한 고리화제로 고리화시키고 임의로 트리이소프로필실릴 보호기를 제거하여 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 제조함에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
적합한 고리화제는 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어 임의로 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 같은 산 촉매의 존재하에, 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트를 포함한다. 일 구체예에서, 고리화제는 트리에틸 오르토포르메이트이다. 편리하게는, 화학식 (VIII)와 고리화제의 반응이 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 정연하게 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 반응은 약 90-95℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (VIII)의 R11이 트리이소프로필실릴 보호기인 구체예에서, 고리화 단계 이후에 트리이소프로필실릴 보호기를 제거하여 화학식 (I-A)의 화합물을 제조한다 (R11이 H일 때 트리이소프로필실릴 보호기의 제거는 불필요하다). 트리이소프로필실릴기는 이러한 보호기를 제거하는 통상적인 기술을 이용하여 제거될 수 있다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W. Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons, 1991].
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (VII)의 화합물을 환원시키는 단계는 이러한 화합물에 적합한 통상적인 환원 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 특히, 환원은 수소 대기하에 탄소상 팔라듐과 같은 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 상승된 압력에서 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 불활성 용매로는 에탄올, 메탄올 및 에틸 아세테이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 화학식 (VII)의 화합물의 환원은 R11이 H인 화학식 (VIII)의 화합물 및 R11이 TIPS인 화학식 (VIII)의 화합물 둘 모두를 상이한 양으로 생성한다. 요망되는 경우, 화학식 (VIII)의 화합물의 TIPS 보호기는 이 단계에서 제거될 수 있다. TIPS 기의 제거는 상기 기술된 대로 수행될 수 있고, 화학식 (VIII)의 화합물의 고리화 이후에 보호기를 제거할 필요성이 제거된다.
화학식 (VII)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (V)의 화합물과 화학식 (VI)의 화합물의 반응은 유기 합성 분야에 통상적인 커플링 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 적합한 커플링 반응의 예로는 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 반응이 있으나 이에 제한되지 않는다. 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 반응은 팔라듐 공급원, 포스핀 리간드, 및 적합한 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 팔라듐 공급원의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세테이트, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이 있으나 이제 제한되지 않는다. 적합한 포스핀 리간드의 예로는 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기의 예로는 세슘 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 칼륨 포스페이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 불활성 용매의 예로는 톨루엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 및 1,4-디옥산이 있으나 이에 제한되지 않는다. 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 참조 문헌[Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146].
화학식 (V)의 화합물은 두 방법으로 제조될 수 있다. 첫 번째 방법에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물을 감소된 온도에서 리튬 디이소프로필 아미드의 존재하에 요오드 공급원과 반응시켜 화학식 (V)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
반응은 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 비-양성자성 용매에서 통상적으로 수행된다. 요오드 공급원은 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 비-양성자성 용매에 용해된 고형 요오드 또는 요오드일 수 있다. 반응은 약 -50℃ 미만의 감소된 온도에서 수행되는 것이 통상적이다. 일 구체예에서, 반응은 약 -60℃ 내지 약 -90℃의 온도에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물을 제조하는 두 번째 방법에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물을 마그네슘 클로라이드 디이소프로필아미드의 존재하에 요오드 공급원과 반응시킨다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
반응은 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 비-양성자성 용매에서 수행되는 것이 일반적이다. 요오드 공급원은 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 비-양성자성 용매에 용해된 고형 요오드 또는 요오드일 수 있다. 편리하게는, 반응이 주위 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 (IV)의 화합물은 트리이소프로필실릴 보호기를 정위시키고, 예를 들어 화학식 (III)의 화합물을 트리이소프로필실릴 클로라이드 및 이미다졸과 반응시키는 통상적인 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매에서 수행되는 것이 통상적이다. 적합한 용매의 예로는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 N,N-디메틸포름아미드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 편리하게는, 반응이 주위 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (III)의 화합물은 시판되거나 당해 분야의 통상적인 지식을 이용하여 제조될 수 있다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991].
상기 화학식 (VI)의 화합물은 여러 방법으로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (XII)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 제조된다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
반응은 통상적인 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 참조 문헌[Silvestri, R., et al., Bioorg . Med . Chem. 8:2305-2309 (2000); Hankovszky, H.O., et al., Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989); Nasielski-Hinkens, R.; et al., Heterocycles 26: 2433-2442 (1987); Chu, K.Y., et al., J. Chem . Soc ., Perkin Trans, 1 10:1194-1198 (1978)]. 이 반응은 과량의 암모니아를 이용하여 수행되는 것이 통상적이며 약 50℃에서 약 100℃의 온도로 가열되거나 가열되지 않을 수 있다. 이 반응에 적합한 용매의 예로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄이 있으나 이에 제한되지 않는다. 화학식 (XII)의 화합물은 시판되거나 통상적인 기술 및 시약을 이용하여 제조될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (XIII)의 보호된 화합물을 질화 조건하에 반응시켜 보호된 화학식 (VI)의 화합물 (즉, VI-A)을 제조한 다음 화학식 (VI-A)의 화합물로부터 보호기를 제거함에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, PG2는 보호기이고, 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
아닐린의 보호는 당업자에게 널리 공지된 일반적인 변형이다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991]. 이 적용에 적합한 보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐, 페닐설포닐, 및 p-톨루엔설포닐이 있으나 이에 제한되지 않는다. 시약 및 조건은 특정 보호기의 특성에 따라 다양하다. 몇몇 통상적인 시약으로는 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 벤질 클로로포르메이트, 알릴 클로로포르메이트, 4-니트로페닐 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트, 페닐설포닐 클로라이드 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 특정 경우에, 일부 염기의 첨가가 요구된다. 적합한 염기의 예로는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 트리알킬아민, 피리딘, 및 칼륨 t-부톡사이드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 전환에 적합한 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 물, 톨루엔 및 디에틸 에테르가 있으나 이에 제한되지 않는다.
아닐린의 질화도 문헌에 충분히 문서화되어 있고 상기 반응은 이러한 통상적인 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 참조 문헌[Wissner, A., et al., J. Med . Chem. 46: 49-63 (2003); Duggan, S. A. et al., J. Org . Chem. 66: 4419-4426 (2001); Clews, J., et al., Tetrahedron 56: 8735-8746 (2000); and Kagechika, H., J. Med . Chem. 31: 2182-2192 (1988)]. 질화는 70% 수성 질산, 레드 퓨밍 질산, 무수 트리플루오로아세트산과의 암모늄 니트레이트, 및 트리플루오로메탄설폰산과의 칼륨 니트레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 질화 시약을 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 주위 온도에서 수행되는 것이 통상적이나, 특정 경우에 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도로 가열되거나 가열되지 않을 수 있다. 적합한 용매로는 아세트산, 황산, 무수 아세트산, 디클로로메탄 및 클로로포름이 있으나 이에 제한되지 않는다.
질화는 화학식 (VI-A)의 화합물을 초래한다 (즉, 보호된 화학식 (VI)의 화합물). 아닐린 보호기의 절단으로 화학식 (VI)의 화합물을 생성하며, 이는 많은 상이한 통상적인 방법을 통해 수행될 수 있다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991].
화학식 (XIII)의 화합물은 상응하는 아닐린에 보호기를 정위시킴에 의해 제조될 수 있다. 이러한 아닐린은 시판되거나, 통상적인 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및/또는 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 단계를 추가로 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 같은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물을 제조하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다. 참조 문헌[Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice].
당업자에게 명백한 대로, 화학식 (I)의 화합물은 당 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 또 다른 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-A)의 화합물은 반응식 1-A에 개요된 과정에 따라 화학식 (I-B)의 화합물로 전환되거나 전환되지 않을 수 있다.
반응식 1-A
상기 식에서, LG는 적합한 이탈기이고, 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 (I-B)의 화합물을 제조하는 방법은
a) 화학식 (I-A)의 화합물을 염기 및 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 제조하는 단계, 또는
b) 화학식 (I-A)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물과 미츠노부 조건하에 반응시켜 화학식 (I-B)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 (XIV)의 화합물은 시판되거나 당 분야에서 통상적인 지식을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 불활성 용매 중에서, 편리하게는 실온에서 적합한 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 화학식 (I-A)의 화합물 및 화학식 (XIV)의 화합물은 같은 몰 량으로 존재할 수 있으나, 요망되는 경우 화학식 (XIV)의 화합물이 약간 과량으로 적용될 수 있다. 이 반응에 적합한 염기의 예로는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 세슘 카르보네이트, 수소화나트륨 및 수소화칼륨이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이 반응에 적합한 불활성 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 1,2-디메톡시에탄이 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (XV)의 화합물도 시판되거나 당 분야의 통상적인 지식을 이용하여 제조될 수 있다. 이 반응은 표준 미츠노부 조건하에 불활성 용매에서 수행된다. 참조 문헌[Hughes, D.L., Org . React. 42:335-656 (1992); and Mitsunobu, O., Synthesis 1-28 (1981)]. 통상적으로 화학식 (I-A)의 화합물, 화학식 (XV)의 화합물, 트리아릴포스핀, 및 디알킬 아조디카르복실레이트를 실온에서 함께 반응시킨다. 적합한 트리아릴포스핀의 예로는 트리페닐포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 및 트리메시틸포스핀이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트의 예로는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이 반응에 적합한 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄 및 톨루엔이 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I-A)의 화합물은 하기 반응식 1-B에 따라 화학식 (I-C)의 화합물로 전환될 수도 있다.
반응식 1-B
상기 식에서, M은 -B(OH)2, -B(OR16)2, -Sn(R16)2, Zn-할로, Zn-R16, Mg-할로, Cu-할로, Cu-R16이고;
R16은 알킬 또는 시클로알킬이고;
Q2는 화학식 -(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3의 기이고;
j는 0 또는 1이고;
Y3은 -S-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되고;
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로 화학식 (I-C)의 화합물을 제조하는 방법은
a) 화학식 (I-A)의 화합물을 적합한 트리플레이팅 시약과 반응시켜 화학식 (I-A')의 화합물을 제조하는 단계, 및
b) 화학식 (I-A')의 화합물을 화학식 (XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 팔라듐(0) 촉매를 이용하여 커플링시켜 화학식 (I-C)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 화학식 (I-C)의 화합물은 화학식 (I-A')의 화합물을 화학식 (XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 팔라듐(0) 촉매를 이용하여 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 반응은 팔라듐(0)의 존재하에 불활성 용매에서 수행될 수 있다. 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도까지 임의로 가열될 수 있다. 통상적으로, 반응은 같은 몰 량의 화학식 (I-A')의 화합물을 같은 몰 량의 화학식 (XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화합물과 반응시킴에 의해 수행된다. 팔라듐 (0) 촉매는 통상적으로 화학식 (I-A')의 화합물에 대해 1-10 몰%로 존재한다. 적합한 팔라듐 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이 있으나 이에 제한되지 않는다. 팔라듐(II) 공급원을 이용하여 동일반응계내에서 팔라듐(0) 촉매를 생성하는 것도 가능하다. 적합한 팔라듐(II) 공급원의 예로는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 트리플루오로아세테이트, 디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐(II), 및 비스(디페닐포스피노페로센)팔라듐(II) 디클로라이드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이 반응에 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 벤젠, 1,2-디메톡시에탄, 및 1-메틸-2-피롤리디논이 있으나 이에 제한되지 않는다. 염기 및 포스핀이 요망되는 경우 반응에 첨가제로서 포함될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 세슘 카르보네이트, 나트륨 카르보네이트, 및 트리알킬아민이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 포스핀 첨가제의 예로는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 디페닐포스피노에탄 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 있으나 이에 제한되지 않는다. 화학식 (XVI), (XVII) 및 (XVIII)의 화합물은 상업적인 공급원으로부터 수득될 수 있거나 당해 분야에 통상적인 지식을 이용하여 동일반응계내에서 별개의 화합물로서 제조되거나 생성될 수 있다. 참조 문헌[Luker, T.J., et al., Tetrahedron Lett. 41:7731-7735 (2000); Yin, J., et al., Org . Lett. 2:1101-1104 (2000); Wolfe, J.P., et al., Can. J. Chem. 78:957-962 (2000); Littke, A.F., et al., J. Am. Chem . Soc. 122:4020-4028 (2000); Hundertmark, T., et al., Org . Lett. 2:1729-1731 (2000); Buchwald, S.L., Acc . Chem . Res. 31 :805-818 (1998); Suzuki, A., J. Organomet . Chem. 576:147-168 (1999); Negishi, E., J. Organomet . Chem. 576:179-194 (1999); Stanforth, S.P., Tetrahedron 54:263- 303 (1998); Littke, A.F., Angew . Chem ., Int . Ed. 37:3387-3388 (1999); and Thorand, S., et al., J. Org . Chem. 63:8551-8553 (1998)].
화학식 (I-A')의 화합물은 적합한 트리플레이팅 시약을 이용하여 화학식 (I-A)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 반응은 불활성 용매에서 염기 및 알코올의 트리플레이트로의 전환을 위해 고안된 시약 (즉, 트리플레이팅 시약)을 이용하여 수행되는 것이 통상적이다. 적합한 염기의 예로는 나트륨 카르보네이트, 트리알킬아민, 피리딘, 수소화나트륨 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 반응은 약 0℃ 내지 약 25℃의 온도에서 진행되는 것이 바람직하다. 이 반응에 적합한 트리플레이팅 시약으로는 무수 트리플루오로메탄설폰산, 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드, 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 이 반응에 적합한 불활성 용매의 예로는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 클로로포름, 디에틸 에테르 및 디옥산이 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물로 전환시키는 방법의 추가의 예로서, 화학식 (I-A), (I-B) 또는 (I-C)의 화합물 (통합하여 화학식 "(I-D)"의 화합물로서 언급됨)을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, R1은 -CO2R10이 아니고, 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
통상적인 기술을 이용한 여러 방법이, 요망되는 화학식 (I)의 특정 화합물에 따라, 화학식 (I-D)의 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환하는데 적용될 수 있다. 화학식 (I-D)의 화합물을 가수분해를 이용하여 화학식 (I-E)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 추가로, 화학식 (I-D)의 화합물 또는 화학식 (I-E)의 화합물을 화학식 HNR7R8의 아민을 이용한 통상적인 아미드 결합 커플링 반응을 이용하여 화학식 (I-F)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 1-C
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 (I-D)의 화합물을 화학식 (I-F)의 화합물로 전환시키는 한 방법은
a) 화학식 (I-D)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I-E)의 화합물을 제조하는 단계, 및
b) 화학식 (I-E)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
화학식 (I-D)의 화합물을 가수분해시켜 화학식 (I-E)의 화합물을 제조하는 것은 당업자에게 널리 공지된 통상적인 가수분해 기술을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (I-E)의 화합물을 통상적인 아미드 결합 커플링 조건을 이용하여 암모니아와 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응은 다양한 시판되는 커플링 시약을 이용하여 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 커플링 시약으로는 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 있으나 이에 제한되지 않는다. 다른 적합한 커플링 시약이 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 카르복실산은 임의로 상응하는 산 클로라이드로 전환될 수 있고 후속하여 암모니아로 처리된다. 이러한 산 클로라이드의 반응에 적합한 시약으로는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 및 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민이 있으나 이에 제한되지 않는다. 염기가 임의로 커플링 반응에 첨가될 수 있다. 약 40℃에서 약 100℃의 온도로의 가열이 반응에 요구하거나 요구되지 않을 수 있다. 적합한 염기로는 트리알킬아민, 피리딘 및 4-(디메틸아미노)피리딘이 있으나 이에 제한되지 않는다. 이 반응에 적합한 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로에탄이 있으나 이에 제한되지 않는다.
대안적으로, 화학식 (I-F)의 화합물은 화학식 (I-D)의 화합물을 밀봉된 용기에서 과량의 암모니아와 함께 약 50℃에서 약 120℃의 온도로 가열시킴에 의해 직접 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란 및 디옥산이 있으나 이에 제한되지 않는다.
당업자에게 명백한 대로, 에스테르를 아미드로 전환시키기 위한 상기 변형은, 요망되는 경우, 반응식 1-B에 개시된 변형 이전에 수행될 수 있다. 이러한 변형에 특정 순서의 단계들이 요구되는 것은 아니며 이들은 요망되는 특정 화합물의 제조에 편리한 것으로 고려되는 임의의 순서로 수행될 수 있다. 화학식 (I)의 특정 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 추가의 변형이 이미 그 전체가 참조로서 포함되어 있는 PCT 공개 WO04/014899에 개시되어 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 추가의 위치선택적인 합성 방법을 제공한다. 이 방법이 하기 반응식 2에 개요되어 있다.
반응식 2
상기 식에서, n은 1, 2 또는 3이고,
Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고, 여기서 c는 1이고, R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이며:
(상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다),
R12는 메틸이고,
R13은 할라이드 또는 O-트리플레이트 (OTf)(즉, O-S(O)2CF3)이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은
a) 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물에 커플링시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 제조하는 단계,
b) 화학식 (XXII)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 단계,
c) 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I-G)의 화합물을 제조하는 단계,
d) 화학식 (I-G)의 화합물을 임의로 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계, 및
e) 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 임의로 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 전환시키는 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 적합한 고리화제로 고리화시켜 하기 화학식 (I-G)의 화합물을 제조함에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
적합한 고리화제는 유기 합성 분야의 당업자에게 명백할 것이며, 예를 들어임의로 p-톨루엔설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트와 같은 산 촉매의 존재하에, 트리에틸 오르토포르메이트 또는 트리메틸 오르토포르메이트를 포함한다. 일 구체예에서, 고리화제는 트리에틸 오르토포르메이트이고 촉매는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트이다. 편리하게는, 화학식 (XXIII)와 고리화제의 반응이 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 정연하게 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 반응은 약 25℃에서 수행된다.
화학식 (XXIII)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물을 환원시켜 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XXII)의 화합물을 환원시키는 단계는 이러한 화합물에 적합한 통상적인 환원 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 적합한 환원 조건은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이고, 예를 들어 수소 대기하에 탄소상 팔라듐, 수소 대기하에 탄소상 황화 백금, 또는 아세트산 중 철 분말을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 환원은 수소 대기하에 탄소상 황화 백금과 같은 조건을 이용하여 수행될 수 있다. 반응은 대기압 또는 상승된 압력에서 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 불활성 용매로는 에탄올, 메탄올 및 에틸 아세테이트가 있으나 이에 제한되지 않는다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I-G)의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 (XXII)의 화합물에 대해 원-포트(one-pot) 환원-고리화 공정을 실행함에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 이러한 변형은 화학식 (XXII)의 화합물을, 화학식 (XXII)에서 (XXIII)로의 전환을 위해 상기 기술된 조건하에 고리화제 및 임의로 (XIII)에서 (I-G)로의 변환에서 기술된 산 촉매의 존재하에 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 일 구체예에서, (I-G)를 생성하기 위한 (XXII)의 원-포트 환원-고리화는 수소 대기하에 탄소상 황화 백금과 같은 조건을 이용하여 트리에틸 오르토포르메이트 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트의 존재하에 수행될 수 있다. 이 구체예에서, 트리에틸 오르토포르메이트는 용매로서 이용되거나 에틸 아세테이트와 같은 또 다른 적합한 불활성 용매와 함께 공-용매로서 이용될 수 있다.
화학식 (XXII)의 화합물은 화학식 (XX) 및 (XXI)의 화합물의 부크월드(Buchwald) 커플링에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물에 커플링시키는 단계는 유기 합성 분야에 통상적인 커플링 반응을 이용하여 수행될 수 있다. 적합한 커플링 반응의 예는 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 조건을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 팔라듐 촉매화된 교차-커플링 조건은 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물과 팔라듐 공급원, 임의로 포스핀 리간드 및 적합한 불활성 용매 중의 염기의 존재하에 반응시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 적합한 팔라듐 공급원의 예로는 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 또는 아세테이토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)가 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 포스핀 리간드의 예로는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 염기의 예로는 세슘 카르보네이트, 나트륨 메톡사이드, 및 트리에틸아민이 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 불활성 용매의 예로는 톨루엔 또는 1,4-디옥산이 있으나 이에 제한되지 않는다. 반응은 대략 실온 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 온도는 약 60℃이다. 할로아렌 및 아민의 팔라듐-촉매화된 교차-커플링의 검토에 관해서는 문헌[Yang, B.H.; Buchwald, S.L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146, 또한 Yin, J.; Zhao, M.M.; Huffman, M.A.; McNamara, J.M. Journal of Organic Chemistry 2002, 4, 3481-3484]을 참조한다.
화학식 (XX)의 화합물은 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 3-할로-4-니트로페놀 또는 3-트리플레이트-4-니트로페놀로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 메톡시메틸 클로라이드 (MOMCI) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)으로 처리함에 의해 메톡시메틸 (MOM) 에테르를 정위시킬 수 있다. 임의로 테트라부틸암모늄 요오다이드와 같은 촉매의 존재하에 파라-메톡시벤질 클로라이드 (PMBCl) 및 디이소프로필에틸아민 (DIEA)으로 처리함에 의해 파라-메톡시 벤질 에테르를 정위시킬 수 있다.
반응은 통상적으로 적합한 용매에서 수행된다. 적합한 용매의 예로는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 N,N-디메틸포름아미드가 있으나 이에 제한되지 않는다. 편리하게는, 반응이 주위 온도에서 수행될 수 있다. 메톡시메틸 에테르로서 페놀의 보호는 당업자에게 널리 공지된 일반적인 변형이다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2 nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991].
대안적으로, 화학식 (XX)의 화합물은 당 분야에 공지된 기술을 이용하여 4-플루오로-3-브로모니트로벤젠으로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서, X1은 H 또는 Br이고 모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
예를 들어, 물에 용해된 수산화금속염의 혼합물, 디클로로메탄과 같은 적합한 불활성 유기 용매 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트와 같은 상-이동 촉매의 존재하에 파라-메톡시벤질 알코올로 처리하여 파라-메톡시벤질 에테르를 정위시킬 수 있다. 참조, 예를 들어 문헌[Marriott, J.H.; Moreno Barber, A.M.; Hardcastle, I.R.; Rowlands, M.G.; Grimshaw, R.M.; Neidle, S.; Jarman, M. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 2000, 4265-4278].
화학식 (XXI)의 화합물은 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 환원시킴에 의해 제조될 수 있다:
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
환원 반응에 적합한 조건은 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들어 아세트산과 같은 산 및 철을 이용한 수소화가 있다. 반응은 약 50℃와 같은 상승된 온도에서 수행될 수 있다. Q4 기의 특정 정의에 따라서, 환원 반응을 착수하기 전에 그 부위에 보호기를 정위시키는 것이 바람직하거나 요망될 수 있다. 바람직할 수 있는 적합한 보호기, 이들의 정위 및 제거 방법 및 환경은 유기 합성 분야의 당업자에게 자명할 것이다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 화학식 (XXV)의 화합물을 보호기일 수 있는 알킬 또는 벤젤 할라이드에 알킬화 조건하에 커플링시키거나 미츠노부 반응 조건하에 벤질 알코올에 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다. 사용된 조건은 화학식 (I-A)의 화합물을 화학식 (I-B)의 화합물로 전환시키기 위해 반응식 1-A에 개시된 조건과 유사하다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 과정의 한 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2-A에 따라 제조된다.
반응식 2-A
상기 식에서, Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고, 여기서 c는 1이고, R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이며:
(상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다),
R12는 메틸이고,
R14는 치환된 알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸과 같은 적합한 페놀 보호기; 파라-메톡시 벤질과 같은 치환된 벤질 에테르; 실릴 에테르 및 알킬 실릴 에테르이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, 반응식 2-A에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법은
a) 화학식 (XX-A)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물에 커플링시켜 화학식 (XXII-A)의 화합물을 제조하는 단계,
b) 화학식 (XXII-A)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XXIII-A)의 화합물을 제조하는 단계,
c) 화학식 (XXIII-A)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I-G')의 화합물을 제조하는 단계,
d) 화학식 (I-G')의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계, 및
e) 화학식 (I-G')의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함한다.
상기 단계들은 반응식 2에 상기 개시된 공정들을 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 (I-G')의 화합물을 화학식 (I-H)의 화합물로 전환시키는 적합한 조건은 당업자에게 자명할 것이며 예를 들어 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함한다. 편리하게는, 반응이 실온에서 수행될 수 있다.
요망되는 경우, 화학식 (I-H)의 화합물을 반응식 1-A, 1-B 및 1-C에 상기 개시된 것과 유사한 공정 및 변형을 이용하여 이후 상이한 화학식 (I)의 화합물 (예컨대, 화학식 (I-I)의 화합물)로 전환시킬 수 있다.
추가로, 화학식 (I-H)의 화합물을 화학식 (I-J)의 화합물로 전환시킬 수 있고, 이것은 이후 하기 반응식 2-B에 따라 화학식 (I-K)의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 2-B
상기 식에서, OTf는 O-트리플레이트 (즉, O-S(O)2CF3)이고,
Z는 보론산, 보론산 에스테르, 트리플루오로보레이트 염, 스탄난, 또는 아연 할라이드이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I-H)의 화합물을 화학식 (I-H')의 상응하는 트리플레이트로 전환시키는 것은 화학식 (I-A)의 화합물을 화학식 (I-A')의 상응하는 트리플레이트로 전환시키기 위해 상기 개시된 것과 유사한 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 (I-H')의 트리플레이트를 이후 화학식 (XXVI)의 화합물과 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 조건하에 반응시켜 화학식 (I-J)의 상응하는 화합물을 제조한다.
화학식 (XXVI)의 화합물을 화학식 (I-H')의 화합물에 커플링시켜 화학식 (I-J)의 화합물을 제공하는 단계는 유기 합성 분야에 통상적인 팔라듐-촉매화된 스즈끼(Suzuki), 스틸(Stille), 또는 네기시(Negishi) 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 기술을 이용하여 수행될 수 있다 스즈끼 교차-커플링 반응의 검토를 위해 문헌[Miyaura, N.; Suzuki, A. Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483]을 참조한다. 스즈끼 교차-커플링 반응의 구체예에서, Z는 보론산, 보론산 에스테르 또는 트리플루오로보레이트 염이다.
스즈끼 커플링은 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물과 같은 적합한 촉매, 수성 나트륨 카르보네이트 또는 트리에틸아민과 같은 염기, 및 N,N-디메틸아세트아미드 또는 n-프로판올과 같은 적합한 불활성 용매를 이용하여 임의로 마이크로파를 조사시켜, 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행될 수 있다. 스틸 교차-커플링 반응을 검토하기 위해 문헌[Mitchell, T.N. Synthesis 1992, 803-815]을 참조한다. 스틸 교차-커플링 반응의 구체예에서, Z는 스탄난이다. 스틸 커플링은 촉매로서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 이용하여 세슘 플루오라이드 및 구리(I) 요오다이드와 같은 촉진제의 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 불활성 용매에서 약 45℃의 온도에서 수행될 수 있다. 네기시 교차-커플링 반응을 검토하기 위해 문헌[Negishi, E.; Zingzhong, T.Z.; Qian, M.; Hu, Q.; Huang, Z. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2 nd Edition), 2004, 2, 815-889]을 참조한다. 네기시 교차-커플링 반응의 구체예에서, Z는 아연 할라이드이다. 네기시 커플링은 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 촉매로서 이용하여, 구리(I) 요오다이드와 같은 촉진제의 존재하에 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 적합한 불활성 용매에서 약 80℃의 온도에서 수행될 수 있다.
R2가 비닐이거나 1,1-이치환된 알켄이고 cc가 1인 화학식 (I-J)의 화합물의 경우, 이러한 화합물은 유기 화학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 화학식 (I-K)의 케톤으로 변형될 수 있다. 적합한 방법은 AD-Mix 또는 오스뮴 테트록사이드와 같은 산화제를 이용한 일련의 이수소화, 및 나트륨 페리오데이트와 같은 산화제로 생성된 디올의 절단을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 기술된 추가의 변형 및 PCT 공개 WO04/014899에 개시된 것들이 화학식 (I-G), (I-G'), (I-H), (I-I), (I-J) 또는 (I-K)의 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는데 유사하게 유용하다.
반응식 2의 또 다른 특정 구체예에서, n이 1 또는 2이고 C-5에 있는 Q2가 Cl, Br 또는 I인 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2-C에 따라 합성될 수 있다.
반응식 2-C
상기 식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이고 (바람직하게는 Br);
R15는 H 또는 -O-R14이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로 화학식 (I-L)의 화합물 (모든 화학식 및 모든 변수는 상기에서 정의되었다)을 제조하는 방법은
a) 화학식 (XX-B)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물에 커플링시켜 화학식 (XXII-B)의 화합물을 제조하는 단계,
b) 화학식 (XXII-B)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XXIII-B)의 화합물을 제조하는 단계,
c) 화학식 (XXIII-B)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I-L)의 화합물을 제조하는 단계,
d) 화학식 (I-L)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계, 및
e) 화학식 (I-L)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함한다.
상기 단계들은 반응식 2에 상기 개시된 공정들을 이용하여 수행될 수 있다. 화학식 (XX-B)의 화합물은 시판되거나 통상적인 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I-L)의 화합물은 화학식 (I)의 다양한 다른 화합물을 제조하기 위해 본원 및 PCT 공개 WO04/014899에 개시된 것들을 포함하는 수많은 변형에 적용될 수 있다. 특히, 화학식 (I-L)의 화합물은 화학식 (I-D)의 화합물을 화학식 (I-F)의 화합물로 전화시키기 위해 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 화학식 (I-M)의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 일 구체예에서, Hal은 Br이다.
화학식 (I-M)의 5-할로 유사체는 화학식 (I-N)의 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
이 과정에 따르면, 화학식 (I-M)의 화합물을 화학식 (XXVI)의 화합물과 반응시킨다:
상기 식에서, Z는 보론산, 보론산 에스테르, 트리플루오로보레이트 염, 스탄난, 또는 아연 할라이드이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식 (XXVI)의 화합물을 화학식 (I-M)의 화합물에 커플링시켜 화학식 (I-N)의 화합물을 제공하는 단계는 유기 합성 분야에서 통상적인 팔라듐-촉매화된 스즈끼, 스틸, 또는 네기시 팔라듐-촉매화된 교차-커플링 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 이 변형에 사용된 공정은 화학식 (I-H')의 화합물과 화학식 (XXVI)의 화합물을 커플링시켜 화학식 (I-J)의 화합물을 제공하기 위해 상기 반응식 2-B에 개시된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
편리하게는, 화학식 (I-M)의 화합물이 상기 기술된 과정들 또는 PCT 공개 WO04/014899에 기술된 비-위치선택적인 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다.
상기 기술된 변형 및 PCT 공개 WO04/014899에 기술된 것들은 화학식 (I-M) 또는 (I-N)의 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는데 유사하게 유용하다.
이 과정의 또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 n이 1이고 Q2가 벤즈이미다졸의 C-6 위치에 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 추가의 위치선택적인 합성 방법을 제공한다. 이 과정은 하기 반응식 2-D에 개요되어 있다.
반응식 2-D
상기 식에서, Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고, 여기서 c는 1이고, R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이며:
(상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 함유하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이다),
R12는 메틸이고,
OTf는 O-트리플레이트이고,
모든 다른 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반적으로 화학식 (I)의 화합물 (모든 화학식 및 모든 변수는 상기에 정의되었다)을 제조하기 위한 방법은
a) 화학식 (XXX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물에 커플링시켜 화학식 (XXXI)의 화합물을 제조하는 단계,
b) 화학식 (XXXI)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XXXII)의 화합물을 제조하는 단계,
c) 화학식 (XXXII)의 화합물을 고리화시켜 화학식 (I-O)의 화합물을 제조하는 단계,
d) 화학식 (I-O)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계, 및
e) 화학식 (I-O)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함한다.
보다 구체적으로, 화학식 (I-O)의 화합물은 화학식 (XXXII)의 화합물을 적합한 고리화제로 고리화시켜 제조될 수 있다. 고리화 단계는 화학식 (XXIII)의 화합물을 화학식 (I-G)의 화합물로 고리화시키기 위해 상기 기술된 것과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 (I-P)의 화합물은 피발로에이트 에스테르를 상응하는 알코올로 탈보호시키는 통상적인 기술을 이용하여 화학식 (I-O)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 당업자에게 명백한 대로, 화학식 (I-P)의 화합물은 또 다른 화학식 (I)의 화합물, 예컨대 화학식 (I-R)의 화합물로 전환될 수 있다.
피발로에이트 에스테르의 상응하는 알코올로의 탈보호는 당업자에게 널리 공지된 일반적인 변형이다. 참조 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2 nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991].
요망되는 경우, 화학식 (I-P)의 화합물은 다양한 공정을 이용하여 상이한 화학식 (I)의 화합물 (예컨대, 화학식 (I-Q)의 화합물)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I-P)의 화합물은 알코올을 알킬 클로라이드로 전환시키기 위해 당업자에게 널리 공지된 방법으로 화학식 (I-Q)의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 방법은 알코올을 불활성 용매 중에서 N-클로로숙신이미드 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
요망되는 경우, 화학식 (I-Q)의 화합물은 또 다른 화학식 (I)의 화합물 (예컨대, (I-Q)의 벤질산 클로라이드를 구핵제로 치환시킨 화학식 (I-R)의 화합물)로 전환될 수 있다. 적합한 구핵제의 예로는 아민, N-함유 헤테로사이클 및 헤테로아릴, 알코올 및 티올이 있으나 이에 제한되지 않는다. 당업자에게 자명한 대로, 티올은 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다.
상기 기술된 변형 및 PCT 공개 WO04/014899에 기술된 것들은 화학식 (I-O), (I-P), (I-Q) 및 (I-R)의 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는데 유사하게 유용하다. 예를 들어 Q2가 화학식 -R2-Y2-(R2)cc-R4 (즉, aa 및 bb가 각각 1이다)의 기인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1-A, 1-B 및 1-C에 기술된 것과 유사한 공정을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (XXXI)의 화합물을, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (XXIII)의 화합물로 환원시키기 위해 상기 기술된 것과 동일한 방식으로 환원시킴에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (XXXI)의 화합물은 화학식 (XXX) 및 (XXI)의 화합물을 부크월드 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다.
상기 식에서, 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같다.
이 커플링 반응은 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (XXI)의 화합물을 반응식 2에 따라 부크월드 커플링시키기 위해 상기 기술된 것과 유사한 방식으로 수행된다.
화학식 (XXX)의 화합물은 (3-히드록시-4-니트로페닐)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트를 상기 기술된 것들과 같은 통상적인 방법을 이용하여 상응하는 트리플레이트로 전환시킴에 의해 제조될 수 있다.
(3-히드록시-4-니트로페닐)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트는 하기 반응식 2-E에 따라 제조될 수 있다.
반응식 2-E
시판되는 화학식 (XXXVI)의 화합물을 유기 합성 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 화학식 (XXXV)의 화합물로 환원시킬 수 있다. 이러한 방법은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디클로로에탄과 같은 적합한 불활성 용매에서 수소화 알루미늄 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 또는 보란-피리딘 착물로 처리하는 것을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
화학식 (XXXV)의 화합물을 (3-히드록시-4-니트로페닐)메틸 2,2-디메틸프로파노에이트로 전환시킬 때와 같이, 알코올을 이들의 피발로에이트 에스테르로서 보호하는 것은 당업자에게 널리 공지된 일반적인 변형이다. 참조, 예를 들어 문헌[Kocienski, P.J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; and Greene, T.W., Wuts, P.G.M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2 nd Edition), J. Wiley and Sons. 1991, 또한 Yamada, S.; Sugaki, T.; Matsuzaki, K. Journal of Organic Chemistry 1996, 61, 5932-5938].
상기 기술된 변형 및 PCT 공개 WO04/014899에 기술된 것들은 화학식 (I)의 특정 화합물을 상이한 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는데 유사하게 유용하다.
하기 실시예는 단지 설명을 위한 것이며 어떠한 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 본 발명은 하기 청구범위에 의해 정의된다.
시약은 시판되거나 문헌의 공정에 따라 제조된다.
본원에서 사용된 대로, 상기 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규칙은 최신 과학 문헌, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에 사용된 것들과 일치한다. 표준 단문자 또는 세글자 약어가 아미노산 잔기를 나타내기 위해 일반적으로 사용되며, 이들은 달리 언급되지 않는 한 L-배열인 것으로 가정된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적인 제조업자로부터 수득되었으며 추가의 정제없이 사용되었다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
g (그램); mg (밀리그램);
L (리터); mL (밀리리터);
μL (마이크로리터); psi (인치 제곱당 파운드);
M (몰농도); mM (밀리몰농도);
i.v. (정맥내); Hz (헤르츠);
MHz (메가헤르츠); mol (몰);
mmol (밀리몰); rt (실온);
min (분); h (시간);
mp (용융점); TLC (박막 크로마토그래피);
Tr (체류 시간); RP (역상);
MeOH (메탄올); i-PrOH (이소프로판올);
TEA (트리에틸아민); TFA (트리플루오로아세트산);
TFAA (무수 트리플루오로아세트산); THF (테트라히드로푸란);
DMSO (디메틸설폭사이드); AcOEt (EtOAc);
DME (1,2-디메톡시에탄); DCM (CH2Cl2);
DCE (디클로로에탄); DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMPU (N,N'-디메틸프로필렌우레아); CDI (1,1-카르보닐디이미다졸);
HOAc (아세트산);
HOSu (N-히드록시숙신이미드); HOBT (1-히드록시벤조트리아졸);
mCPBA (메타-클로로퍼벤조산);
BOC (3차-부틸옥시카르보닐); FMOC (9-플루오레닐메톡시카르보닐);
DCC (디시클로헥실카르보디이미드); CBZ (벤질옥시카르보닐);
Ac (아세틸); atm (대기);
TMSE (2-(트리메틸실릴)에틸); TMS (트리메틸실릴);
TIPS (트리이소프로필실릴); TBS (t-부틸디메틸실릴);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘); BSA (소 혈청 알부민);
ATP (아데노신 트리포스페이트); HRP (겨자무 과산화효소);
DMEM (둘베코의 개질된 이글 배지);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
BOP (비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드);
TBAF (테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드);
HBTU (O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 설폰산);
DPPA (디페닐포스포릴 아지드);
fHNO3 (퓸드 HNO3);
EDC (에틸카르보디이미드 히드로클로라이드); 및
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산).
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르를 나타내며; 염수는 NaCl의 포화 수용액을 언급한다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨 온도)로 표시된다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 불활성 대기하에 실온에서 수행된다.
1H NMR 스펙트럼은 Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400 장치 또는 Genenral Electric EQ-300 상에서 기록되었다. 화학 전위는 백만분의 1 (ppm, δ 유닛)로서 표시된다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 스플리팅 패턴은 겉보기 다중성을 기술하며 s(싱글렛), d(더블렛), t(트리플렛), q(쿼테트), m(멀티플렛), br(브로드)로서 나타낸다.
저-분해능 질량 스펙트럼 (MS)을 JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 또는 SCIEX-APliii 스펙트로미터 상에서 기록하였고; 고 분해능 MS를 JOEL SX-102A 스펙트로미터를 이용하여 수득하였다. 모든 질량 스펙트럼은 전기분무 이온화(ESI), 대기압 화학 이온화(APCI), 전자 충격(EI)하에 또는 고속 원자 충격(FAB) 방법에 의해 수득되었다. 적외선(IR) 스펙트럼은 1-mm NaCl 전지를 이용한 Nicolet 510 FT-IR 스펙트로미터 상에서 수득되었다. 모든 반응은 0.25 mm E-Merck 실리카 겔 플레이트 (60F-254) 상에서, UV 광, 5% 에탄올계 포스포몰리브데넘산 또는 p-아니스알데히드 용액 또는 질량 스펙트로메트리 (전기분무 또는 AP)로 가시화된 박막 크로마토그래피에 의해 모니터링되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 실리카 겔 (230-400 메쉬, Merck) 상에서 또는 자동화 실리카 겔 크로마토그래피 (Isco, Inc. Sq 16x 또는 100sg 콤비플래쉬)를 이용하여 수행하였다.
중간체 실시예 1: 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르카복실레이트
단계 A - 메틸 5-니트로-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2-티 오펜카르복실레이 트
디클로로메탄 (1.0 L) 중 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (62.36 g, 2.21 mmol/g, 137.8 mmol)의 슬러리를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 문헌(Barker, J. M.; Huddleston, P. R.; Wood, M. L.; Burkitt, S.A. Journal of Chemical Research ( Miniprint ) 2001,1001-1022)의 공정과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 메틸 3-히드록시-5-니트로-2-티오펜카르복실레이트 (20.00 g, 98.44 mmol)를 첨가하고, 이어서 (1S)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄올 (26.20 g, 137.8 mmol) 및 디-3차-부틸 아조디카르복실레이트 (31.73 g, 137.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21.25시간 동안 교반한 다음, 소결된 깔때기를 통해 여과시키고 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산 (300 mL) 중 4 N HCl로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 3 N 수산화나트륨 (300 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (200 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 실리카 겔로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 25% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 36.08 g (98%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2-티 오펜카르복실레이 트 (표제 화합물)
온도 프로브, 오버헤드 기계적 교반기, 환류 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 플라스크에 철 분말 (26.84 g, 480.6 mmol) 및 아세트산 (130 mL)을 첨가하였다. 철/아세트산 슬러리를 기계적으로 교반하고 50℃의 내부 온도까지 가열하였다. 첨가 깔때기로 아세트산 (160 mL) 중 메틸 5-니트로-3-({(1R)-l-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (36.08 g, 96.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후 첨가 깔때기 중의 용액을, 내부 온도가 60℃ 미만으로 유지되게 하는 속도로 철/아세트산 슬러리에 첨가하였다 (총 첨가 시간 2.5h). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 희석시킨 다음, 6 N 수산화나트륨 (750 mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨 (200 mL)을 첨가시켜 켄칭시켰다. 전체 혼합물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 셀라이트를 추가의 디클로로메탄 (250 mL)으로 세정하였다. 수성 및 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 400 mL). 유기 분획을 합치고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 30.66 g (92%)의 표제 화합물을 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
중간체 실시예 2: 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-니트로-2- 티오펜카르복실레이트
중간체 실시예 1, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-히드록시-5~니트로-2-티오펜카르복실레이트 및 (1S)-1-(2-클로로페닐)에탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르 복실레이트 (표제 화합물)
중간체 실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-니트로-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 1 : 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
단계 A - 2- 브로모 -4-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-1-니트로벤젠
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 (20.0 g, 90.9 mmol) 및 4-메톡시벤질 알코올 (22.7 mL, 182 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 용액 (400 mL)을 첨가한 후 테트라부틸암모늄 히드로겐설페이트 (3.09 g, 9.10 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하고, 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 1회 그리고 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 28.01 g (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{[5-({[4-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 } 옥시 )-2~ 니트로페닐 ]아미노}-2- 티오펜카르복실레이트
2-브로모-4-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-1-니트로벤젠 (20.19 g, 59.7 mmol) 및 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (18.60 g, 59.7 mmol)를 기계적 교반기, 환류 응축기, 및 온도계가 구비된 플라스크에서 1,4-디옥산 (500 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 교반 용액을 통해 질소를 버블링시켜 용액을 75분 동안 탈기시켰다. 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (1.52 g, 2.63 mmol), 세슘 카르보네이트 (97.26 g, 299 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (1.09 g, 1.19 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃까지 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 고형물을 디클로로메탄 중의 20% 메탄올로 세척하였다. 여액을 약 200 g의 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 고형물을 소결된 깔때기에 놓고 디클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 27.18 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-{[2-아미노-5-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 ) 페닐 ]아미노}-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{[5-({[4-(메틸옥시)페닐]-메틸}옥시)-2-니트로페닐]아미노}-2-티오펜카르복실레이트 (27.18 g, 47.8 mmol)를 에틸 아세테이트 (400 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 황화 백금 (탄소상 5 중량%, 2.80 g)을 첨가하고, 반응물을 벌룬 장치를 이용하여 수소 1기압 하에 두었다. 36시간 후, 추가량의 촉매 (2.80 g)를 첨가하고, 수소 1기압 하에 교반을 지속하였다. 추가 16시간 후에, 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 바로 이용하였다.
단계 D - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-({[4-( 메틸옥시 )페닐] 메틸 } 옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 5-{[2-아미노-5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)페닐]아미노}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)-에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (실시예 1, 단계 C로부터의)를 트리메틸 오르토포르메이트 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.601 g, 2.39 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (대략 3 mL)을 첨가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 25.45 g (2 단계에 걸쳐 97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-히드록시-1H- 벤즈 이미다졸-1-일)-2- 티오펜카르복실레이트 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[4-(메틸옥시)페닐]-메틸}옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (25.45 g, 46.4 mmol)를 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시키고 교반시키며 0℃까지 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (40.0 mL, 519 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 물 (120 mL) 중의 수산화나트륨 (20.0 g, 500 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 이후 혼합물의 pH를 중탄산나트륨 포화 용액을 이용하여 중성으로 조정하였다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 14.86 g (75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2: 메틸 5-(6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
단계 A - 메틸 5-{[5-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-2- 니트로페닐 ]아미노}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜 카르복실레이트 및 2-브로모-4-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-1-니트로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 603 [M+H]+.
단계 B - 메틸 5-{[2-아미노-5-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 ) 페닐 ]아미노}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 5-{[5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-니트로페닐]아미노}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 573 [M+H]+.
단계 C - 메틸 5-(6-히드록시-1H - 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리 플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트 (표제 화합물)
메틸 5-{[2-아미노-5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)페닐]아미노}-3-({(1 R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (11g, 19.19 mmol)를 100 mL의 트리메틸 오르토포르메이트에 교반시키며 용해시켰다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.502 g, 1.91 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 미정제 메틸 5-[6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트를 클로로포름 (75 mL)에 용해시키고 0℃까지 교반시키며 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 (50.0 mL, 649 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 실온이 되게 하였다. 냉각시키며 혼합물을 농축시켜 대부분의 트리플루오로아세트산을 제거하였다. 혼합물을 클로로포름 (200 mL)에 용해시켰다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 이후 혼합물의 pH를 중탄산나트륨 포화 용액을 이용하여 중성으로 조정하였다. 수성층을 클로로포름으로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 8.16 g (2 단계에 걸쳐 92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3: 메틸 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
단계 A - 5-( 히드록시메틸 )-2-니트로페놀
1,2-디클로로에탄 (100 mL) 중 3-히드록시-4-니트로벤조산 (5.0 g, 27.3 mmol)의 혼합물에 트리메틸 보레이트 (4.9 mL, 43.7 mmol)에 이어서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (5.5 mL, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 이후 보란-피리딘 착물 (4.1 mL, 41.0 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각하고, 메탄올 (10 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (200 mL)에 용해시킨 다음, 수성 1 N 수산화나트륨 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 12 N HCl을 첨가시켜 pH 1.0으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 4.55 g (98%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 3-히드록시-4- 니트로벤질 피발레이트
문헌(Yamada, S. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2171-2174)의 공정과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 5-(히드록시메틸)-2-니트로페놀 (11.35 g, 67.15 mmol) 및 3-(2,2-디메틸프로파노일)-1,3-티아졸리딘-2-티온 (15.0 g, 73.89 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (670 mL)에서 100℃에서 40시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 진공하에 대략 200 mL의 부피로 농축시키고 생성된 슬러리를 여과지를 통해 여과시키고, 고형물을 찬 톨루엔으로 세척하였다. 이후, 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 20% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 11.09 g (65%)의 표제 화합물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C - 4-니트로-3-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 }벤질 피발레이트
디클로로메탄 (220 mL) 중 3-히드록시-4-니트로벤질 피발레이트 (11.11 g, 43.9 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (16.51 g, 46.2 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (15.5 mL, 88.9 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반한 다음, 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5 내지 20% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 16.87 g (99%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 메틸 5-[(5-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 }-2- 니트로페닐 )아미노]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
4-니트로-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤질 피발레이트 (1.0 g, 2.60 mmol), 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (1.34 g, 3.88 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (150 mg, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀 (68 mg, 0.26 mmol) 및 탄산칼륨 (900 mg, 6.5 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (5.2 mL)에서 100℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (5 내지 25% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 1.26 g (84%)의 표제 화합물을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 E - 메틸 5-[(2-아미노-5-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 } 페닐 )아미노]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 메틸 5-[(5-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-2-니트로페닐)아미노]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (2.42 g, 4.17 mmol) 및 백금 (황화물, 탄소상 5 wt%) (811 mg, 0.21 mmol)의 혼합물을 고압 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응물을 진공 및 질소 가스로 퍼징시킨 다음, 수소 가스를 50 psi에서 1시간 동안 적용시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 2.27 g (99%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 F - 메틸 5-(6-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 - 1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
트리에틸 오르토포르메이트 (10 mL, 60.2 mmol) 및 디클로로메탄 (3 mL) 중 메틸 5-[(2-아미노-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}페닐)아미노]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (2.27 g, 4.13 mmol)의 혼합물에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (100 mg, 0.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온까지 냉각하였다. 전체 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 로딩시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 2.0 g (86%)의 표제 화합물을 연황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 G - 메틸 5-[6-( 히드록시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
메탄올 (24 mL) 중 메틸 5-(6-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (5.21 g, 9.30 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중 0.5M 수산화나트륨 (24.0 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 아세트산 (2 mL)으로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (350 mL) 및 반 포화된 염수 수용액으로 희석시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (250 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 4.40 g (99%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다.
단계 H - 메틸 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트 (표제 화합물)
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 5-[6-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (1.47 g, 3.08 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.53 g, 4.01 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응물을 환류로 가열하고 20분 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 디클로로메탄 (400 mL) 및 반 포화된 염수 수용액 (150 mL)으로 희석시켰다. 이후 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10 내지 60% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 1.4 g (92%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 4: 메틸 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐)에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[(5-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 }-2- 니트로페닐 )아미노]티오펜-2- 카르복실레이트
톨루엔 (200 mL) 중 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}- 티오펜-2-카르복실레이트 (9.09 g, 29.2 mmol) 및 4-니트로-3-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}벤질 피발레이트 (10.7 g, 27.8 mmol)의 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O) (0.51 g, 0.56 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.71 g, 1.22 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (45.2 g, 139 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 실온까지 냉각하고 여과하고, 고형물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 7.8 g (51%)의 표제 화합물을 적색 포움으로서 수득하였다. MS (ESI): 547 [M+H]+.
단계 B - 메틸 5-[(2-아미노-5-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 } 페닐 )아미노]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )-에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 3, 단계 E와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(5-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-2-니트로페닐)아미노]티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(2,2- 디메틸프로파노일 ) 옥시 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 3, 단계 F와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[(2-아미노-5-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}페닐)아미노]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)-에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-( 히드록시메틸 )-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 3, 단계 G와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E - 메틸 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클 로로페닐)에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트 (표제 화합물)
실시예 3, 단계 H와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5: 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )아미노]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
질소하에 톨루엔 (100 mL) 중 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (10.0 g, 29.0 mmol), 2,5-디브로모니트로벤젠 (8.13 g, 29.0 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.53 g, 0.58 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.73 g, 1.3 mmol)의 교반된 혼합물에 세슘 카르보네이트 (47.0 g, 144 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1.75시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 약간 냉각하고 진공으로 농축 건조시켰다. 고형물을 디클로로메탄에서 슬러리화하고 여과하였다. 여액을 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (3 내지 40% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 9.69 g (61%)의 표제 화합물을 적색 포움으로서 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-[(2-아미노-4- 브로모페닐 )아미노]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
메틸 5-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (8.54 g, 15.7 mmol) 및 황화 백금 (탄소상 5 wt%, 3.05 g, 0.785 mmol)을 에틸 아세테이트 (250 mL)에서 55 psi의 수소하에 1.25시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 황색 포움 (8.66 g의 미정제 생성물)으로서 수득하였다. MS (ESI): 516.0 [M]+.
단계 C - 메틸 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
메틸 5-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (8.66 g의 미정제 생성물) 및 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (~20 mg)를 트리에틸 오르토포르메이트:디클로로메탄 (30 mL:10 mL)에서 실온에서 45분 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (0-30-50% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켰다. 생성된 포움을 에테르에서 분쇄시켜 6.04 g (73%, 2 단계)의 표제 화합물을 회색 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (3.98 g, 7.58 mmol) 및 메탄올 중 100 mL의 7 N 암모니아를 밀봉된 용기에서 95℃에서 72시간 동안 가열시켜 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고 여과시켜 황색 고형물을 수득하였다. 남아 있는 여액을 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 20% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제시키고, 생성된 고형물을 상기 황색 고형물과 합쳐 3.21 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시}티오펜 -2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )아미노]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 5, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 534.0 [M+Na]+.
단계 B - 메틸 5-[(2-아미노-4- 브로모페닐 )아미노]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 5, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 482.0 [M+H]+.
단계 C - 메틸 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 5, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의하여 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7: 5-[5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ] 에틸}옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
6-플루오로피리딘-3-일보론산 (0.45 g, 3.20 mmol), 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복스아미드 (1.27 g, 2.66 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(II) (0.24 g, 0.29 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 1 N, 7.8 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)에서 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 100℃까지 10분 동안 가열시키며 교반한 다음 혼합물을 약간 냉각시키고, 용매를 진공으로 제거하였다. 생성된 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제시켜 1.04 g(79%)을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 8: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시} -5-[5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 7과 유사한 공정에 의해 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3- {[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9: 메틸 5-[5-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 7과 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 메틸 5-[5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3- ({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
2-클로로피리딘-4-보론산 (0.206 g, 0.86 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (0.226 g, 0.43 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 1 N, 1.7 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL)에서 합쳤다. 1,1'-비스디페닐포스피노-페로센 디클로로팔라듐(II) (0.070 g, 0.086 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 3시간 동안 가열시키며 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 5:1 디클로로메탄:메탄올 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 1/9/90 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)에 의해 정제시켜 0.105 g (44%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
실시예 11 : 5-[5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ] 에틸}옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12: 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 10과 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 13: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(2- 클로로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(2-클로로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 14: 5-[5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
2-플루오로피리딘-4-보론산 (0.21 g, 1.5 mmol), 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (0.505 g, 0.99 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 1 N, 3.4 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL)에서 합쳤다. 1,1'-비스디페닐포스피노-페로센 디클로로팔라듐(II) (0.078 g, 0.1 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 2시간 동안 가열시키며 교반시켰다. 이후 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상으로 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 70% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 0.343 g (67%)의 표제 화합물을 연황갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 15: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
2-플루오로피리딘-4-보론산 (0.440 g, 3.15 mmol), 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복스아미드 (1.0 g, 2.10 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 1 N, 7.4 mL)을 N,N-디메틸아세트아미드 (25 mL)에서 합쳤다. 1,1'-비스디페닐포스피노-페로센 디클로로팔라듐 (II) (0.171 g, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 2시간 동안 가열시키며 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각시키고 디클로로메탄과 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다 (5x). 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상으로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 0.735 g (71%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
유사체 1 : 5-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1H- 벤즈이 미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (0.114 g, 0.223 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.068 g, 0.268 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.055 g, 0.669 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.016 g, 0.022 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL)에서 합쳤다. 반응 혼합물을 퍼스날 케미스트리 마이크로파에서 150℃에서 20분 동안 가열시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 0.062 g (50%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 558.2 [M+H]+.
유사체 2: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디 옥사 보롤란-2-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}- 티오펜-2-카르복스아미드 (0.521 g, 1.09 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (0.330 g, 1.30 mmol), 칼륨 아세테이트 (0.270 g, 3.30 mmol), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.077 g, 0.110 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (7.0 mL)에서 합쳤다. 반응 혼합물을 두 5 mL 마이크로파 용기에 동일하게 나누고 둘 모두를 퍼스날 케미스트리 마이크로파에서 150℃에서 20분 동안 가열시킨 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 합치고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 0.062 g (50%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 524.2 [M+H]+.
실시예 16: 5-[5-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1 R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (0.193 g, 0.350 mmol) 및 2,4-디클로로피리미딘 (0.089 g, 0.600 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (2.0 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (물 중 1 N, 0.7 mL)을 첨가하고 이어서 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐 (II) (0.029 g, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 80℃에서 15시간 동안 가열시키며 교반하였다. 이후 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상으로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 0.100 g (53%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 544.1 [M+H]+.
실시예 17: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(2- 클로로피리미딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 16과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 510.1 [M+H]+.
실시예 18: 메틸 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2-티오펜카르복실레이트
단계 A - 메틸 5-니트로-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-니트로-2-티오펜카르복실레이트 (26.4 g, 130 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (20.0 g, 145 mmol)에 이어서 벤질 브로마이드 (22.3 g, 130 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하여 고형물을 제거하고, 여액을 1 N HCl (600 mL)에 천천히 부었다. 황색 고형물을 침전시키고, 이 고형물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여 (3 x 300 mL) 37.0 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-아미노-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 티오펜카르복실레이트
온도 프로브, 오버헤드 기계적 교반기, 환류 응축기, 및 첨가 깔때기가 구비된 플라스크에 철 분말 (36.3 g, 650 mmol) 및 아세트산 (230 mL)을 첨가하였다. 철/아세트산 슬러리를 기계적으로 교반하고 50℃의 내부 온도까지 가열하였다. 첨가 깔때기로 아세트산 (300 mL) 중 메틸 5-니트로-3-[(페닐메틸)옥시]-2-티오펜카르복실레이트 (37.0 g, 126 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후 첨가 깔때기 중의 용액을 철/아세트산 슬러리에, 내부 온도를 60℃ 미만으로 유지하는 속도로 적가하였다 (총 첨가 시간 2.5 h). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 이후 전체 혼합물을 여과지를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 세정하였다. 용액을 약 200 mL로 농축하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 재희석시킨 다음, 6 N 수산화나트륨 (250 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (200 mL)을 첨가시켜 켄칭시켰다. 수성 및 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 27.0 g (82%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-[(4- 브로모 -2- 니트로페닐 )아미노]-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-아미노-3-[(페닐메틸)옥시]- 2-티오펜카르복실레이트 및 1,4-디브로모-2-니트로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 메틸 5-(5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 티오펜카르복실레이트 (표제 화합물)
실시예 1, 단계 C 및 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]-3-[(페닐메틸)옥시]-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 실시예 3: 1,1-디메틸에틸 4-[(3- 브로모 -4- 니트로페닐 ) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
단계 A - 3- 브로모 -4-니트로페놀
황산 (98%, 20 mL, 375 mmol)을 물 (60 mL) 중 질산나트륨 (27 g, 318 mmol)의 용액에 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 적가하였다. 실온에 가까운 온도를 유지하면서, 에탄올 (50 mL)에 용해된 3-브로모페놀 (24 g, 140 mmoL)의 용액을 이후 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 얼음물 (600 mL)에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 200 mL). 합친 유기 분획을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (등용매, 디클로로메탄)에 의해 정제시켜 11.0 g (36%)의 표제 화합물을 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[(3- 브로모 -4- 니트로페닐 ) 옥시 ]-1-피페리딘- 카르 복실레이트 (표제 화합물)
3-브로모-4-니트로페놀 (11.6 g, 53.2 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (10.7 g, 53.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (24 g, 91 mmol)을 디에틸 에테르 (400 mL)에서 실온에서 합쳤다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (17.2 mL, 87.8 mmol)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (2 x 50 mL) 및 염수 (100 mL)로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 40% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 16.0 g (75%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 19: 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-히드록시-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
단계 A - 메틸 5-니트로-3-{[2-( 트리메틸실릴 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
디클로로메탄 (1 L) 중 중합체-지지된 트리페닐포스핀 (179.0 g, 2.2 mmol/g, 393.8 mmol)의 슬러리에 문헌(Barker, J.M.; Huddleston, P.R.; Wood, M. L.; Burkitt, S.A. Journal of Chemical Research ( Miniprint ) 2001,1001-1022)의 공정과 유사한 방식으로 제조될 수 있는 2-(트리메틸실릴)에탄올 (56.0 mL, 393.8 mmol) 및 메틸 3-히드록시-5-니트로-2-티오펜카르복실레이트 (20.0 g, 98.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 디에틸아조디카르복실레이트 (62.0 mL, 393.8 mmol)를 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음 소결된 깔때기를 통해 여과하고 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 29.7 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-아미노-3-{[2-( 트리메틸실릴 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
온도 프로브, 오버헤드 기계적 교반기, 환류 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 플라스크에 철 분말 (21.8 g, 391 mmol) 및 아세트산 (150 mL)을 첨가하였다. 철/아세트산 슬러리를 기계적으로 교반하고 50℃의 내부 온도로 가열하였다. 첨가 깔때기에 아세트산 (150 mL) 중 메틸 5-니트로-3-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (29.7 g, 97.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후 첨가 깔때기 중의 용액을 철/아세트산 슬러리에, 내부 온도가 60℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다 (총 첨가 시간 2.5 h). 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 아세트산의 대부분을 진공으로 제거하였다. 남아 있는 물질을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 5 N 수산화나트륨 및 포화된 수성 중탄산나트륨을 첨가시켜 켄칭시켰다. 전체 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켜 불용성 물질을 제거하고, 셀라이트를 추가의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 및 유기 분획을 분리하였다. 수성 분획을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 26.4 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-({3-[(5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-{[2-( 트리메틸실릴 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )아미노]-4- 니트로페닐 } 옥시 )-1- 피페리딘카르복실레이트
질소하에 탈기된 1,4-디옥산 (350 mL) 중 메틸 5-아미노-3-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (17.6 g, 64.5 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-[(3-브로모-4-니트로페닐)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 (25.9 g, 64.5 mmol)의 교반된 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (1.18 g, 1.29 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸크산텐 (1.64 g, 2.84 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (105 g, 323 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반한 후 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸 에테르로 희석시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 고형물을 디에틸 에테르 및 20% 메탄올:디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼에 의해 정제시켜 27.95 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 1,1-디메틸에틸 4-({4-아미노-3-[(5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-{[2- (트 리메틸실릴 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )아미노] 페닐 } 옥시 )-1- 피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-({3-[(5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-2-티에닐)아미노]-4-니트로페닐}옥시)-1-피페리딘카르복실레이트 (27.95 g, 47.07 mmol) 및 황화 백금 (탄소상 5 wt%, 2.75 g, 14.12 mmol)을 에틸 아세테이트 (200 mL)에서 수소 1기압하에 65시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (26.5 g의 미정제 생성물).
단계 E - 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-{[2-( 트리메틸실릴 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-({4-아미노-3-[(5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-2-티에닐)아미노]페닐}옥시)-1-피페리딘카르복실레이트 (26.5 g의 미정제 생성물) 및 촉매량의 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (591 mg, 2.35 mmol)를 트리메틸오르토포르메이트/디에틸 에테르 (113 mL: 50 mL)에서 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 실리카 겔 위에 흡착시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 27.0 g (2 단계에 걸쳐 99%)을 수득하였다.
단계 F - 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-히드록시-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에 닐}-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트 (표제 화합물)
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트 (27 g, 47 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1.0 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 16.5 g (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐옥시 ]-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5- [(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (2.00 g, 4.66 mmol), 트리페닐포스핀 (4.89 g, 18.6 mmol), 및 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (1.88 g, 9.34 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL)에 교반시키며 용해시키고 -10℃까지 냉각하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.84 mL, 9.35 mmol)를 주사기를 통해 적가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고 실온으로 가온시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 소량의 불순물과 함께 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
단계 A로부터의 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)-카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트를 디클로로메탄 (60 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 (15.0 mL, 195 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 2 N 수산화나트륨 용액 (88 mL)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 이용하여 pH를 ~8로 조정하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.95 g (2 단계에 걸쳐 82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.150 g, 0.293 mmol)를 밀봉된 튜브에서 메탄올 중 7 N 암모니아 (12.0 mL, 84.0 mmol)에 용해시키고 80℃에서 48시간 동안 가열시켰다. 용액을 농축시키고 새로운 메탄올 중 7 N 암모니아 (12.0 mL, 84.0 mmol)를 재충전하고 110℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.126 g (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21 : 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.260 g, 0.508 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.035 mL, 0.61 mmol) 및 포름알데히드 (0.076 mL, 물 중 37%, 1.0 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.161 g, 0.760 mmol)를 단일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 디클로로메탄 및 반 포화된 수성 중탄산나트륨에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.215 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디 닐) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트 (0.214 g, 0.407 mmol)를 메탄올 중 7 N 암모니아 (12.0 mL, 84.0 mmol)에 밀봉된 튜브에서 용해시키고 80℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.208 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1-에틸-4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1-에틸-4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H- 벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.200 g, 0.391 mmol)를 테트라히드로푸란 (10 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨 (0.166 g, 1.57 mmol) 및 에틸 브로마이드 (0.29 mL, 3.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 환류로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 반 포화된 수성 중탄산나트륨에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (2x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.164 g (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1-에틸-4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(1-에틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 23: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(3R)-3- 피페리디닐메틸 ] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-({[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 옥시 } 메틸 )-1- 피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (Wirz, B.; Walther, W. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1049-1054) (2.67 g, 12.5 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (2.60 mL, 18.7 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (0.153 g, 1.25 mmol)을 첨가하고 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.57 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2.5일 동안 교반하고 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.41 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥 시}-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ] 메틸 }-1- 피페리딘카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (0.400 g, 0.933 mmol), 1,1-디메틸에틸 (3R)-3- ({[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.517 g, 1.40 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.456 g, 1.40 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에서 60℃에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 물에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.574 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-({[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 } 메틸 )-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(3R)-3- 피페리디닐메 틸]- 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 20, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-({[1-(5- (아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}메틸)-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 실시예 4: 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 옥시 } 메틸 )-4-모 르폴린카르복실레이 트
단계 A - (2R)-1-[(2- 히드록시에틸 )아미노]-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 프로판올
벤질 (R)-(-)-글리시딜 에테르 (3.00 g, 18.3 mmol)를 n-프로판올 (30 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 에탄올아민 (4.4 mL, 73 mmol)을 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 환류로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 반 포화된 수성 중탄산나트륨에 부었다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 디클로로메탄 (2x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - N-(2- 히드록시에틸 )-H-{(2R)-2-히드록시-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]프로필}-4- 메틸벤젠설폰아미드
단계 A로부터의 (2R)-1-[(2-히드록시에틸)아미노]-3-[(페닐메틸)옥시]-2-프로판올을 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시키고 0℃까지 교반시키며 냉각시켰다. 트리에틸아민 (5.10 mL, 36.6 mmol)을 첨가하고 이어서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.84 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 총 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실리카 겔 상으로 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.85 g (2 단계에 걸쳐 70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - (2R)-4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-2-{[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 메틸 }-모르폴린
수소화나트륨 (1.28 g, 광유 중 60% 분산액, 32.0 mmol)을 헥산으로 세척하고 (2x), 테트라히드로푸란 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 교반시키며 냉각하였다. N-(2-히드록시에틸)-N-{(2R)-2-히드록시-3-[(페닐메틸)옥시]프로필}-4-메틸벤젠설폰아미드 (4.85 g, 12.8 mmol)를 테트라히드로푸란 (15 mL)에 용해시키고 반응 플라스크에 주사기를 통해 천천히 첨가시켰다. 디올을 이미 함유하는 플라스크를 추가의 테트라히드로푸란 (15 mL)으로 세정하고, 그 용액을 반응물에 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각하고, 1-(p-톨루엔설포닐)이미다졸 (2.85 g, 12.8 mmol)을 단일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고 반 포화된 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 지니는 분리 깔때기에 부었다. 층들을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3.07 g (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - {(2R)-4-[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ]-2- 모르폴리닐 }메탄올
(2R)-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-{[(페닐메틸)옥시]메틸}-모르폴린 (3.07 g, 8.49 mmol)을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 팔라듐 (탄소상 10 wt%, 0.452 g)을 첨가하고 반응물을 벌룬 장치를 이용하여 수소 1기압 하에 두었다. 반응물을 이러한 조건하에 6일 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.64 g (71 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E- 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-( 히드록시메틸 )-4- 모르폴린카르복실레이트
나트륨 금속 (2.78 g, 121 mmol)을 테트라히드로푸란 (140 mL) 중 나프탈렌 (17.0 g, 133 mmol)을 지니는 플라스크에 넣고 2.5시간 동안 초음파처리하여 진녹색 용액을 수득하였다. 별개의 플라스크에서, {(2R)-4-[(4-메틸페닐)설포닐]-2-모르폴리닐}메탄올 (1.64 g, 6.04 mmol)을 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 20 mL의 나트륨 나프탈레니드 용액을 천천히 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 TLC에 의해 조사하였다. 추가 5 mL의 나트륨 나프탈레니드 용액을 천천히 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고 2 N 염산 수용액을 첨가시켜 (~150 mL) 켄칭시켰다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 폐기하였다. 수성층을 고체 수산화나트륨으로 염기화하고 디클로로메탄, 4:1 디클로로메탄:이소프로판올 및 4:1 에틸 아세테이트:이소프로판올로 추출하였다. 이렇게 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 매우 소량의 물질을 수득하였고 이를 폐기하였다. 수성층에 100 mL의 디옥산 및 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.32 g, 6.05 mmol)를 첨가하였다. 3큰술의 고체 중탄산나트륨 및 추가의 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.32 g, 6.05 mmol)를 첨가하고 이어서 한큰술의 고체 수산화나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 대부분의 디옥산을 진공으로 제거하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.07 g (82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 F - 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 옥시 } 메틸 )-4- 모르폴린카르복실레이트 (표제 화합물)
실시예 23, 단계 A와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-(히드록시메틸)-4-모르폴린카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 24: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(2R)-2- 모르폴리닐메틸 ] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥 시}-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ] 메틸 }-4- 모르폴린카르복실레이트
실시예 23, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}메틸)-4-모르폴린카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 } 메틸 )-4- 모르폴린카르복실레이트
실시예 23, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]메틸}-4-모르폴린카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(2R)-2- 모르폴리닐메 틸]- 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}메틸)-4-모르폴린카르복실레이트 (0.563 g, 0.918 mmol)를 디클로로메탄에 용해시키고 0℃까지 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 (1.4 mL, 18.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 추가의 트리플루오로아세트산 (3-4 mL)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 더 교반하였다. 반응을 메탄올 (40 mL) 중 2 N 암모니아를 첨가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.397 g (84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 실시예 5: 2,2,12,12- 테트라메틸 -3,3,11,11- 테트라페닐 -4,10- 디옥사 -3,11-디 실라트리 데칸-7-올
단계 A - 디에틸 3-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 펜탄디오에이트
디에틸 3-히드록시글루타레이트 (5.00 mL, 27.0 mmol)를 디클로로메탄 (150 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 3,4-디히드로-2H-피란 (3.00 mL, 32.9 mmol)을 첨가하고 나서 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.339 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 반 포화된 수성 중탄산나트륨에 부었다. 층들을 분리하고, 수성층을 디에틸 에테르로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 진공으로 농축시키고, 다음 반응에 직접 이용하였다.
단계 B - 3-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-1,5- 펜탄디올
기계적 교반기 및 첨가 깔때기가 구비된 3목 플라스크에 수소화 알루미늄 리튬 (4.10 g, 108 mmol) 및 디에틸 에테르 (200 mL)를 충전시켰다. 혼합물을 0℃까지 교반시키며 냉각시켰다. 전 단계로부터의 디에틸 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)펜탄디오에이트를 디에틸 에테르 (80 mL)에 용해시키고 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 물 (4.1 mL), 1 N 수성 수산화나트륨 (4.1 mL), 및 물 (12.3 mL)을 신중하게 첨가시켜 반응을 켄칭시켰다. 고형물을 여과하고 디에틸 에테르 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공으로 농축하고 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 5.70 g의 표제 화합물을 확인되지 않는 불순물과 함께 수득하였다.
단계 C - 2,2,12,12- 테트라메틸 -3,3,11,11- 테트라페닐 -7-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-4,10- 디옥사 -3,11- 디실라트리데칸
전 반응으로부터의 3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-1,5-펜탄디올을 디클로로메탄 (200 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 이미다졸 (9.19 g, 135 mmol) 및 3차-부틸클로로디페닐실란 (14.4 mL, 55.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 수 밀리리터의 메탄올을 첨가시켜 켄칭시켰다. 반응물을 분리 깔때기에 붓고, 유기층을 물과 염수로 세척하였다. 합친 수성상을 디에틸 에테르로 추가로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 표제 화합물을 직접 다음 단계에 이용하였다.
단계 D - 2,2,12,12- 테트라메틸 -3,3,11,11- 테트라페닐 -4,10- 디옥사 -3,11- 디 실라트리데칸-7-올 (표제 화합물)
전 단계로부터의 2,2,12,12-테트라메틸-3,3,11,11-테트라페닐-7-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)-4,10-디옥사-3,11-디실라트리데칸을 100 mL의 에탄올에 교반시키며 용해시켰다. 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (0.339 g, 1.35 mmol)를 첨가하고 용액을 60℃까지 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 50% 에틸 아세테이트:헥산에 부었다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 합친 유기층을 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 14.12 g (4 단계에 걸쳐 88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 25: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 시클로펜틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[3-{[(1,1-디메틸에틸)( 디페닐 )실릴] 옥시 }-1-(2-{[(1,1-디메틸에틸)( 디페닐 )-실릴] 옥시 }에틸)프로필] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 20, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 2,2,12,12-테트라메틸-3,3,11,11-테트라페닐-4,10-디옥사-3,11-디실라트리데칸-7-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[3-히드록시-1-(2-히 드록시에 틸)프로필] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[3-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]옥시}-1-(2-{[(1,1-디메틸에틸)(디페닐)실릴]-옥시}에틸)프로필]옥시}-1 H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (1.85 g, 1.84 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 4.05 mL, 4.05 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상으로 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.870 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-(6-{[3- 클로로 -1-(2- 클로로에틸 )프로필] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[3-히드록시-1-(2-히드록시에틸)프로필]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (0.150 g, 0.282 mmol)를 디클로로에탄 (5 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (0.21 mL, 2.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 이 시점에 추가량의 티오닐 클로라이드 (2.1 mL, 29 mmol)를 첨가하고 반응물을 그 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 포화된 중탄산나트륨 수용액을 천천히 첨가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하고 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.134 g (84%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 메틸 3-{[(1R)-l-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 시클로펜틸 -4-피 페리디 닐) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 5-(6-{[3-클로로-1-(2-클로로에틸)프로필]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (0.160 g, 0.282 mmol) 및 시클로펜틸아민 (0.30 mL, 2.8 mmol)을 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산 (8 mL)에 용해시키고 교반시키며 70℃까지 밤새 가열시켰다. 나트륨 요오다이드 (0.126 g, 0.841 mmol)를 첨가하고 온도를 80℃로 증가시켰다. 반응물을 그 온도에서 2.5일 동안 교반하였다. 이 시점에, 추가의 시클로펜틴아민을 첨가하고, 24시간 더 교반을 지속하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 반 포화된 수성 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 시클로펜틸 -4- 피페리디닐 )- 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 21 , 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(1-시클로펜틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
유사체 3: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[3-히드록시-1-(2- 히드록시에틸)프로필] 옥시} -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[3-히드록시-1-(2-히드록시에틸)프로필]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26: 5-[7- 브로모 -6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-(7- 브로모 -6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클 로로페 닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트 및 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 페닐)에틸] 옥시 }-5-(5,7- 디브로모 -6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (0.250 g, 0.583 mmol)를 아세트산 (5 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 브롬 (0.36 mL, 아세트산 중 1.78 M 용액, 0.64 mmol)을 주사기로 적가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 (5 mL)을 첨가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 수성 1 N 수산화나트륨 (75 mL)에 붓고 디클로로메탄 (1x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 두 표제 화합물을 수득하였다. 5,7-디브로마이드의 경우:
7-브로마이드의 경우 (미반응된 출발 물질과의 혼합물로서 분리됨):
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[(7- 브로모 -1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸]옥시}-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 20, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(7-브로모-6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 및 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로 페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-7- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(7-브로모-1 -{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 및 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 5-[7- 브로모 -6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 24, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-7-브로모-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5,7- 디브로모 -6-(4- 피 페리디닐옥시)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 포름산염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[(5,7- 디브로모 -1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )- 에틸]- 옥시 }-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 20, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5,7-디브로모-6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로 페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-5,7- 디브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(5,7-디브로모-1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5,7- 디브로모 -6-(4- 피페 리디닐옥시)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 포름산염 (표제 화합물)
실시예 24, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-5,7-디브로모-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 이 물질을 아세토니트릴, 물 및 포름산 이동상을 지니는 역상 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제하였다. 표제 화합물이 이의 포름산염으로서 분리되었다.
중간체 실시예 6: 1,4- 디브로모 -2-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-5-니트로벤젠
단계 A - N-(4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
4-브로모-3-플루오로아닐린 (5.00 g, 26.3 mmol)을 클로로포름 (200 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 질산암모늄 (5.05 g, 63.1 mmol)을 첨가하고, 무수 트리플루오로아세트산 (26.7 mL, 189 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 pH가 ~8이 될 때까지 포화된 중탄산나트륨을 적가시켜 켄칭시켰다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을염수로 세척하고, 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 8.26 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 니트로아닐린
N-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 1,4-디옥산 (80 mL)에 교반시키며 용해시켰다. 1 N 수산화나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 반응물을 50℃까지 가열하고 그 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 및 염수에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.46 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 1,4- 디브로모 -2- 플루오로 -5-니트로벤젠
구리 (II) 브로마이드 (6.37 g, 28.5 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL)에 교반시키며 용해시켰다. t-부틸 니트라이트 (5.0 mL, 42 mmol)를 주사기를 통해 첨가하고, 반응물을 60℃까지 가열하였다. 4-브로모-5-플루오로-2-니트로아닐린 (4.46 g, 19.0 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL)에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 추가 10분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 수성 2 N HCl (400 mL)에 부었다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.46 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 1,4- 디브로모 -2-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-5-니트로벤젠
실시예 1, 단계 A와 유사한 공정에 의해 1,4-디브로모-2-플루오로-5-니트로벤젠 및 4-메톡시벤질 알코올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-[(1- 메틸 -4- 피페리디 닐) 옥시 ]-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-{[4- 브로모 -5-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-2- 니트로페닐 ]아미노}-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-{2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 및 1,4-디브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-5-니트로벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 메틸 5-{[2-아미노-4- 브로모 -5-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )- 페닐 ]아미노}-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 5-{[4-브로모-5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-2-니트로페닐]아미노}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 메틸 5-[5- 브로모 -6-({[4-( 메틸옥시 ) 페닐 ] 메틸 } 옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-{[2-아미노-4-브로모-5-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-페닐]아미노}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 메틸 5-(5- 브로모 -6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클 로로페 닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 1, 단계 E와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[5-브로모-6-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E - 1,1-디메틸에틸 4-[(5- 브로모 -1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸]옥시}-5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 20, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 및 t-부틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 F- 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페 닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-5- 브로모 -1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(5-브로모-1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 G - 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로 페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-5-브로모-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트 (0.103 g, 0.152 mmol)를 5 mL의 N,N-디메틸아세트아미드에 교반시키며 용해시켰다. 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (0.0633 g, 0.304 mmol)을 첨가하고 이어서 1.0 N Na2CO3 수용액 (1 mL)을 첨가하였다. 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (0.0222 g, 0.0303 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃까지 가열하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 불순한 샘플을 수득하였고, 이것을 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI): 677 [M+H]+.
단계 H - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 24, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 전 단계로부터의 생성물의 반응으로 정제 이후 0.0594 g (2 단계에 걸쳐 68%)을 수득하였다.
단계 I - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미 드 (표제 화합물)
실시예 21, 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[3-(디메틸아미노)-프로폭시]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 414.13 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[3-(디메틸아미노)- 프 로폭시]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복스아미드 (100 mg, 0.233 mmol)의 용액에 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 (95.0mg, 0.582 mmol) 및 368 mg (1.17 mmol)의 세슘 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 옮기고 유기층을 분리하였다. 용매를 제거하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄)에 의해 정제시켜 61.0 mg (52%)의 표제 화합물을 황갈색 포움으로서 수득하였다.
실시예 30: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸}- 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 메탄설포네이트
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-히드록시-1H-벤 즈이미다 졸-1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 448.12 [M+H]+.
단계 B - 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 메탄설포네이트 (표제 화합물)
디클로로메탄 (2.8 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드 (62 mg, 0.14 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (13 μL, 0.17 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민 (0.50 mL) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (~5 mg)을 첨가하였다. 추가로 5시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (25 mL)을 부어 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:클로로포름)에 이어서 제조용 HPLC (10 내지 90% 아세토니트릴:0.1% 포름산/물)에 의해 정제시켜 44 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 31 : 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 디메틸설파메이트
디클로로메탄 (2.7 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드 (60 mg, 0.13 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (0.20 mL) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드 (37 μL, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 이 시점에, 또 다른 부분의 트리에틸아민 (200 mL) 및 N,N-디메틸설파모일 클로라이드 (36 μL, 0.34 mmol)를 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (~5 mg)과 함께 첨가하였다. 추가로 20.67시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액 (25 mL)을 부어 반응을 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 농축건조시키고, 웃물을 따라 내고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:클로로포름)에 이어서 제조용 HPLC (10 내지 90% 아세토니트릴:물 중 0.1% 포름산)에 의해 정제시켜 48 mg (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 32: 3-{[(1R)-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4S)-헥사히드로-1H- 아제핀 -4- 일옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4- 옥소헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
테트라히드로푸란 (24 mL) 중 헥사히드로-4H-아제핀-4-온 히드로클로라이드 (732 mg, 4.89 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL, 15 mmol) 및 디-3차-디카르보네이트 (1.60 g, 7.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 추가의 트리에틸아민 (0.68 mL, 4.9 mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트 (1.07 g, 4.89 mmol)를 첨가하였다. 추가로 2시간 동안 60℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제시켜 970 mg (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸-4- 히드록시헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
메탄올 (23 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-옥소헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (970 mg, 4.55 mmol)의 용액에 중합체-지지된 보로히드라이드 수지 (3.16 mmol/g, 1.15 g, 3.64 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 67.67시간 동안 교반한 다음 여과하여 수지를 제거하고, 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 세척하였다. 용리액을 농축시켜 902 mg (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-[( 메틸설포닐 ) 옥시 ] 헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
디클로로메탄 (12.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-히드록시헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (902 mg, 4.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (875 μL, 6.28 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (390 mL, 5.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨 다음 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석시켰다. 유기 용액을 포화된 수성 중탄산나트륨 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고, 웃물을 따라 내고, 농축시켜 1.19 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 1,1-디메틸에틸 4-({1-[5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 옥시 ) 헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5.5 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (250 mg, 0.541 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸설포닐)옥시]헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (174 mg, 0.593 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트 (264 mg, 0.810 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 26시간 동안 가열시켰다. 또 다른 부분의 1,1-디메틸에틸 4-[(메틸설포닐)옥시]-헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 5시간 더 교반하였다. 이후 혼합물을 염수:물 (1:1, 200 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 316 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 660.29 [M+H]+.
단계 E - 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-({1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 옥시 ) 헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-({1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 제조용 HPLC (15% 2-프로판올:헥산)에 의해 추가로 정제시켜 부분입체이성질체의 혼합물을 각각의 부분입체이성질체로 분리하였다. 다른 부분입체이성질체에 대한 상세한 설명은 실시예 33에서 제공된다. MS (ESI): 646.40 [M+H]+.
단계 F - 3-{[(1R)-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4S)- 헥사히드로 -1H- 아제핀 -4- 일옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-({1-[5- (아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33: 3-{[(1R)-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4R)-헥사히드로-1H- 아제핀 -4- 일옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸(4R)-4-({1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 옥시 ) 헥사히드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복실레이트
실시예 32, 단계 E에 기술된 대로 부분입체이성질체로부터 분리시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 646.40 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4R)- 헥사히드로 -1H- 아제핀 -4- 일옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (4R)-4-({1-[5- (아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)헥사히드로-1H-아제핀-1-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34: 5-{6-[( 시스 -4- 아미노시클로헥실 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[ 시스 -4-(1,3- 디 옥소-1,3- 디히드로 -2H- 이소인돌 -2-일) 시클로헥실 ] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2-티오펜카르복실레이트
중간체 실시예 3, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 문헌에 공지된 2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 656 [M+H]+.
단계 B - 5-{6-[( 시스 -4- 아미노시클로헥실 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[시스-4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로헥실]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 511 [M+H]+.
중간체 실시예 7: 3차-부틸 4- 메르캅토피페리딘 -1- 카르복실레이트
단계 A - 3차-부틸 4-{[(4- 메틸페닐 ) 설포닐 ] 옥시 }피페리딘-1- 카르복실레이트
피리딘 (50 mL) 중 3차-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (10 g, 49.7mmol) 및 p-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (11.8 g, 62.1 mmol)의 용액을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공으로 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (200 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고 (2 x 100 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 헥산으로부터 재결정화시켜 14.48 g (82%)의 표제 화합물을 무색 결정질 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 3차-부틸 4-( 아세틸티오 )피페리딘-1- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 3차-부틸 4-{[(4~메틸페닐)설포닐]옥시}피페리딘-1-카르복실레이트 (14.4 g, 40.5 mmol) 및 칼륨 티오아세테이트 (23.1 g, 202.6mmol)의 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응물을 실온까지 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다 (300 mL). 유기층을 물로 세척하고 (5 x 150 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 (5% 에틸 아세테이트:헥산) 7.52 g (72%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 C - 3차-부틸 4- 메르캅토피페리딘 -1- 카르복실레이트 (표제 화합물)
나트륨 메톡사이드의 용액 (70 mL, 메탄올 중 0.5 M, 35 mmol)을 메탄올 (120 mL) 중 3차-부틸 4-(아세틸티오)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.52 g, 29.0mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 실온까지 가온시키고 추가로 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)와 물 (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하고 (2 x 100 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 (10% 에틸 아세테이트:헥산) 5.35 g (85%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 35: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(피페리딘-4- 일설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 3차-부틸 4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-( 메톡시카르보닐 )티엔-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 메틸 ) 티오 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 (0.843 g, 1.83 mmol), 3차-부틸 4-메르캅토피페리딘-1-카르복실레이트 (0.456 g, 2.10 mmol), 및 탄산칼륨 (0.694 g, 5.02 mmol)의 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하고 (5 x 50 mL), 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 1.23 g (100%)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 3차-부틸 4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-( 메톡시카르보닐 )티엔-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 메틸 ) 설포닐 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
디클로로메탄 (35 mL) 중 3차-부틸 4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(메톡시카르보닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)티오]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 1.92 mmol)의 용액을 -10℃에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.662 g, 3.84 mmol)의 부분들로 처리하였다. -10℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 신속하게 실온으로 가온시키고 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 산성 반응 성분들을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 추출하고 유기층을 물 (1 x 5OmL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공으로 농축시켜 1.26 g (98%)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(피페리딘-4- 일설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 3차-부틸 4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(메톡시카르보닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)설포닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.26 g, 1.87 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 주사기를 통해 실온에서 적가함에 의해 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응을 포화된 수성 중탄산나트륨 (15 mL)으로 켄칭시키고, 수성층을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공으로 농축시켜 1.23 g (100%)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(피페리딘-4- 일설포 닐)- 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(피페리딘-4-일설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-({[3-(디메틸아미노)프로필] 설포닐 } 메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(3-히드록시프로필) 티오 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 35, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 및 3-메르캅토-1-프로판올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[(3-히드록시프로필) 설포닐 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 35, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(3-히드록시프로필)티오]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[({3-[( 메틸설포닐 ) 옥시 ]프로필} 설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복실레이트
무수 메탄설폰산 (0.699 g, 4.02mmol)을 디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(3-히드록시프로필)설포닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (1.47 g, 2.68 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mL, 8.03 mmol)의 0℃에서 교반된 용액에 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반시킨 후, 반응을 물 (15 mL)로 켄칭시키고 층을 분리하였다. 수성층을 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 1.73 g (100%)의 표제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-({[3-(디메틸아미노)프로필] 설포닐 } 메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복실레이트
디메틸아민 (THF 중 2 N, 8 mL, 4 mmol) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[({3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1 -일}티오펜-2-카르복실레이트 (0.250 g, 0.40 mmol)의 용액을 60℃에서 14시간 동안 가열시켰다. 용매를 진공으로 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.230 g (100%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였다: MS (APCI): 576 [M+H]+.
단계 E - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-({[3-(디메틸아미노)프로필] 설포닐 } 메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[3-(디메틸아미노)프로필]설포닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[( 메틸아미노 ) 설포닐 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 나트륨 {1-[4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-( 메톡시카르보닐 )티엔-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 메탄설포네이트
물 (10 mL) 중 나트륨 설파이트 (0.50 g, 3.94 mmol)의 용액을 아세톤 (10 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 (1.82 g, 3.94 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 용액을 환류에서 14시간 동안 가열하였다. 용매를 진공으로 제거시켜 2.12 g (100%)의 표제 화합물을 연황색 고형물로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 이용하였다.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[( 메틸아미노 ) 설포닐 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복실레이트
티오닐 클로라이드 (5 mL) 중 나트륨 {1-[4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(메톡시카르보닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄설포네이트 (0.26 g, 0.49 mmol)의 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고 용매를 진공으로 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 메틸아민 (0.2 mL, THF 중 2 N, 0.4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 0.74 mmol)으로 연속하여 실온에서 처리하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 23 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[( 메틸아미노 ) 설포닐 ]메틸}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(메틸아미노)설포닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38: 5-(6-{[( 메틸설포닐 )아미노] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 5-[6-( 아미노메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
밀봉된 고압 유리 반응 용기에서 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (250 mg, 0.50 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (100 mL, 700.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 ~36시간 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 실온까지 냉각하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용)에 의해 정제시켜 214 mg (92%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 5-(6-{[( 메틸설포닐 )아미노] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
디클로로메탄 (1.0 mL) 중 5-[6-(아미노메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (78.5 mg, 0.17 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (30.0 μL, 0.21 mmol)에 이어서 디클로로메탄 (1 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드 (15.0 μL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용)에 의해 정제시켜 17 mg (18%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 39: 5-{6-[( 메틸설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복스아미드
경로 1:
단계 A - 메틸 5-{6-[( 메틸티오 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.40 mmol)의 교반된 혼합물에 나트륨 티오메톡사이드 (37 mg, 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (5x), 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 60% 에틸 아세테이트:헥산) 147 mg (72%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 507 [M+H]+.
단계 B - 5-{6-[( 메틸티오 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
메틸 5-{6-[(메틸티오)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (144.0 mg, 0.28 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (18 mL, 126.0 mmol)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 다음 80℃까지 16시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온까지 냉각하고, 개방하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 3% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 130 mg (93%)의 표제 화합물을 백금색 고형물로서 수득하였습니다.
단계 C - 5-{6-[( 메틸설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
디클로로메탄 (3.0 mL) 중 5-{6-[(메틸티오)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (76 mg, 0.15 mmol)의 교반되고 냉각된 (-10℃) 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (70 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 실온까지 가온시키고, 15분 동안 교반시킨 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 78 mg (96%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
경로 2:
단계 A - 메틸 5-{6-[( 메틸설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (4.53 g, 9.17 mmol), 메탄설폰산 나트륨 염 (2.81 g, 27.5 mmol) 및 에탄올 (40.0 mL)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 담았다. 플라스크를 밀봉한 다음 85℃까지 16시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온까지 냉각하고, 개방하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (5 내지 35% 에틸 아세테이트:헥산) 4.54 g (92%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 5-{6-[( 메틸설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
메틸 5-{6-[(메틸설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (4.53 g, 8.42 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (250.0 mL, 1.75 mol)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 담았다. 플라스크를 밀봉한 다음 85℃까지 36시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온까지 냉각하고, 개방하고, 반응 혼합물을, 고압 유리 반응 플라스크에서 메탄올 중 7 N 암모니아 (200.0 mL, 1.40 mol)로 85℃에서 36시간 동안 처리된 메틸 5-{6-[(메틸설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (4.11 g, 7.63 mmol)의 두 번째 회분과 합친 다음, 실온까지 냉각하고 개방하였다. 합친 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 5% 메탄올:디클로로메탄, 1 % 수산화암모늄 이용) 7.47g (89%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 524 [M+H]+.
실시예 40: 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드
경로 1:
단계 A - 메틸 3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-5-(6- {[(트 리플루오로메 틸) 설포닐 ] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (2.49 g, 5.38 mmol) 및 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (2.06 g, 5.76 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.0 mL, 11.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 (5 내지 40% 에틸 아세테이트:헥산) 3.12 g (98%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }-5-(6-비닐-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복실레이트
n-프로판올 (175 mL) 중 실온에서 교반된 메틸 3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (20.69 g, 34.83 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트 (5.6 g, 42.10 mmol) 및 트리에틸아민 (4.85 mL, 34.86 mmol)의 혼합물에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물 (570 mg, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 이후 혼합물을 환류로 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (10 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산) 12.98 g (79%)의 표제 화합물을 밝은 황색 포움 고형물로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-[6-(1,2- 디히드록시에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{(1R)- 1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
3:1 아세톤:물 (275 mL) 중 메틸 3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}-5-(6-비닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (12.97 g, 27.47 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (3.87 g, 32.95 mmol)에 이어서 2-메틸-2-프로판올 중 오스뮴 테트록사이드의 2.5 wt% 용액 (6.88 mL, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 60시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 나트륨 설파이트로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 14.3 g의 미정제 표제 화합물을 오프-화이트 포움으로서 수득하였다.
단계 D - 메틸 5-(6- 포르밀 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
1:1:1 디클로로메탄:물:메탄올 (180 mL) 중 메틸 5-[6-(1,2-디히드록시에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (13.9 g, 27.47 mmol)의 용액에 나트륨 페리오데이트 (8.81 g, 41.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 45분 동안 교반시킨 다음, 여과지를 통해 붓고, 고형물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 13.09 g의 미정제 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 E - 메틸 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일] 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3- {(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
디클로로에탄 (120 mL) 중 메틸 5-(6-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (11.15 g, 23.52 mmol), N-메틸피페라진 (4.32 mL, 47.01 mmol) 및 아세트산 (1.61 mL, 37.4 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.50 g, 35.39 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3.0시간 동안 교반한 다음, 수성 5% 탄산칼륨을 첨가하였다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3x). 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 13.1 g (100%)의 미정제 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 F - 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (15.82 g, 28.35 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (250 mL, 1.75 mmol)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 다음 80℃에서 40시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온까지 냉각하고, 개방하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (2 내지 8% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 14.11 g (92%)의 표제 화합물을 백색 포움 고형물로서 수득하였다.
경로 2:
단계 A - 메틸 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
디옥산 (1.0 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸피페라진 (50 μL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 134 mg (79%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESl): 559 [M+H]+.
단계 B - 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 40, 경로 1, 단계 F와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS (ESI): 544 [M+H]+.
경로 3:
단계 A - 4-[비스( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 브로모 -1-니트로벤젠
메탄올 (69 mL) 중 문헌(Katritzky, A. R.; Xie, L. Tetrahedron Letters 1996, 37, 347-350)의 공정과 유사한 방식으로 제조된 3-브로모-4-니트로벤즈알데히드 (7.97 g, 34.6 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (11.4 mL, 104 mmol), 및 p-톨루엔설폰산 히드레이트 (329 mg, 1.73 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 이후 포화된 수성 수산화암모늄 (1 mL)을 첨가시켜 반응을 켄칭시키고 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (10 내지 25% 에틸 아세테이트:헥산) 8.76 g (92%)의 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).
단계 B - 메틸 5-({5-[비스( 메틸옥시 ) 메틸 ]-2- 니트로페닐 }아미노)-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
1,4-디옥산 (25 mL) 중 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (117 mg, 0.127 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (162 mg, 0.280 mmol), 메틸 5-아미노-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (2.31 g, 6.69 mmol), 4-[비스(메틸옥시)메틸]-2-브로모-1-니트로벤젠 (1.76 g, 6.37 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (10.39 g, 31.89 mmol)의 용액을 둥근 바닥 플라스크에서 질소하에 제조하였다. 플라스크를 진공화하고 질소로 3회 재충전한 다음 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 테트라히드로푸란 (100 mL)으로 희석하고 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (5 내지 75% 에틸 아세테이트:헥산) 2.79 g (81 %)의 표제 화합물을 적색 포움으로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-{6-[비스( 메틸옥시 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)- 1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
피셔-포터(Pischer-Porter) 병에서 트리메틸 오르토포르메이트 (50 mL) 중 메틸 5-({5-[비스(메틸옥시)메틸]-2-니트로페닐}아미노)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (2.71 g, 5.01 mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (126 mg, 0.501 mmol) 및 탄소상 황화 백금 (5 wt% Pt, 977 mg, 0.250 mmol Pt)을 첨가하였다. 혼합물을 피셔-포터 수소화 장치에서 50 psi의 수소로 수소 흡수가 중단될 때까지 (17시간) 수소화시켰다. 반응 혼합물을 소결된 유리 필터를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 디클로로메탄으로 세척하였다 (75 mL). 용리액을 농축시켜 2.61 g (100%)의 미정제 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI): 521 [M+H]+.
단계 D - 메틸 5-(6- 포르밀 -1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
아세톤 (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 미정제 메틸 5-{6-[비스(메틸옥시)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (2.61 g, 5.01 mmol) (단계 C로부터 수득, 상술됨)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (126 mg, 0.501 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 물 (30 mL)과 포화된 수성 중탄산나트륨 (30 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (30 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산) 1.37 g (2 단계에 걸쳐 58%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 475 [M+H]+.
단계 E - 메틸 5-{6-[(4- 메틸 -1- 피페라지닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3- ({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복실레이트
실시예 40, 경로 1, 단계 E와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
단계 F - 5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 40, 경로 1, 단계 F와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 41 : 5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 40, 경로 2, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 및 피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 545 [M+H]+.
단계 B - 5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[( 메틸티오 ) 메틸 ]-1H-벤 즈이미다 졸-1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[( 메틸티오 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 39, 경로 1, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 473 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[( 메틸티오 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(메틸티오)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 40, 경로 2, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 및 피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 511 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(피페라진-1- 일메틸 )-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(피페라진-1-일메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-(피페라진-1-일) 메틸]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 40, 경로 2, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 및 N-메틸피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 525 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[( 메틸설포닐 ) 메틸 ]-1H-벤 즈이미다 졸-1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 39, 경로 1, 단계 C와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(메틸티오)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46: 5-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸] 설포닐 } 메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-(6-{[(2- 히드록시에틸 ) 티오 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (494 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 2-메르캅토에탄올 (90 μL, 1.3 mmol) 및 탄산칼륨 (240 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (5x), 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 429 mg (80%)의 표제 화합물을 밝은 황색 포움 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 537 [M+H]+.
단계 B - 5-(6-{[(2- 히드록시에틸 ) 티오 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(6-{[(2-히드록시에틸)티오]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 522 [M+H]+.
단계 C - 5-(6-{[(2- 히드록시에틸 ) 설포닐 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3- ({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 39, 경로 1, 단계 C와 유사한 공정에 의해 5-(6-{[(2-히드록시에틸)티오]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 554 [M+H]+.
단계 D - 3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-5-{6-[( 비닐설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
디클로로메탄 (3.0 mL) 중 5-(6-{[(2-히드록시에틸)설포닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (310 mg, 0.56 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드 (50 μL, 0.65 mmol)의 교반되고 냉각된 (0℃) 용액에 트리에틸아민 (345 μL, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 7% 메탄올:디클로로메탄, 1 % 수산화암모늄 이용) 274 mg (92%)의 표제 화합물을 밝은 황갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 536 [M+H]+.
단계 E - 5-[6-({[2-(디메틸아미노)에틸] 설포닐 } 메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1- 일]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
테트라히드로푸란 (14 mL, 28.0 mmol) 중 3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-5-{6-[(비닐설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복스아미드 (141 mg, 0.26 mmol) 및 2 N 디메틸아민의 혼합물을 밀봉된 고압 유리 반응 용기에서 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 7% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 142 mg (93%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 47: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[디플루오로(피페리딘-4- 일설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 3차-부틸 4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-( 메톡시 카르보닐)티엔-2-일]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일}( 디플루오로 ) 메틸 ] 설포닐 }피페리딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 3차-부틸 4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(메톡시카르보닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)설포닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (913 mg, 1.35 mmol) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드 (1.28 g, 4.06 mmol)의 교반되고 냉각된 (-78℃) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3.0 mL, 3.0 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 5시간 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 테트라히드로푸란 및 포화된 암모늄 클로라이드 수용액으로 희석시켰다. 수성층을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산) 163 mg (17%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 710 [M+H]+.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[디플루오로(피페리딘-4- 일설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복실레이트
디클로로메탄 (15 mL) 중 3차-부틸 4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(메톡시카르보닐)티엔-2-일]-1H-벤즈이미다졸-6-일}(디플루오로)-메틸]-설포닐}피페리딘-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.22 mmol) 및 10% 트리플루오로아세트산의 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 93 mg (67%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 610 [M+H]+.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[디플루오로(피페리딘-4-일 설포 닐) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[디플루오로(피페리딘-4-일설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48: 5-[6-(2-아미노-2- 이미노에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오 로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[6-( 시아노메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (848 mg, 1.71 mmol) 및 나트륨 시아나이드 (100 mg, 2.04 mmol)의 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (20 내지 60% 에틸 아세테이트:헥산) 720 mg (86%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 486 [M+H]+.
단계 B - 5-[6-( 시아노메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 38, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(시아노메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 471 [M+H]+.
단계 C - 5-{6-[(2Z)-2-아미노-2-( 히드록시이미노 )에틸]-1H- 벤즈이미다졸 - 1-일}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
에탄올 (3 mL) 중 5-[6-(시아노메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (250 mg, 0.53 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (110 mg, 1.58 mmol)의 혼합물에 물 (1 mL)에 용해된 탄산나트륨 (168 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응물을 65℃에서 42시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 물로 희석시키고, 1 N HCl 수용액을 첨가시켜 pH 7로 중화시켰다. 이후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 8% 메탄올:디클로로메탄, 1 % 수산화암모늄 이용) 251 mg (94%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 504 [M+H]+.
단계 D - 5-(6-{(2Z)-2-[( 아세틸옥시 ) 이미노 ]-2- 아미노에틸 }-1H- 벤즈이미다 졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
아세트산 (3.5 mL) 중 5-{6-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (179 mg, 0.35 mmol)의 교반된 용액에 무수 아세트산 (50 μL, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가시켜 pH 7까지 중화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 140 mg (72%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI): 546 [M+H]+.
단계 E - 5-[6-(2-아미노-2- 이미노에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
에탄올 (4.0 mL) 및 아세트산 (3.0 mL) 중 5-(6-{(2Z)-2-[(아세틸옥시)이미노]-2-아미노에틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (95 mg, 0.17 mmol)의 용액에 팔라듐 (탄소상 10 wt%, 20 mg, 0.018 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 진공 및 질소 가스 (3x)로 퍼징시킨 다음, 진공 및 수소 가스 (3x)로 퍼징시켰다. 수소 가스를 50 psi로 2시간 동안 적용시켰다. 이후 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 표제 화합물을 물로부터 재결정화시켜 51 mg (61 %)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 실시예 8: 1,1-디메틸에틸 4-[1-( 트리메틸스탄닐 ) 에테닐 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-(1-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 } 에테닐 )-1-피페리딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (11 mL) 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 6.1 mL, 6.1 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-아세틸-1-피페리딘카르복실레이트 (1.25 g, 5.50 mmol) (문헌: Ivobe, A.; Uchida, M.; Kamata, K.; Hotei, Y.; Kusama, H.; Harada, H.; Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2001, 49, 822-829의 공정에 따라 제조될 수 있음)의 용액을 캐뉼러에 의해 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 테트라히드로푸란 (11 mL) 중 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (2.10 g, 5.89 mmol)의 용액을 캐뉼러에 의해 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 가온시키고, 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을, 10% 에틸 아세테이트:헥산 (200 mL)으로 용리시키며, 중성 알루미나 패드를 통해 직접 여과하였다. 용리액을 농축시켜 1.98 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[1-( 트리메틸스탄닐 ) 에테닐 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
헥사메틸디틴 (1.77 g, 5.40 mmol), 리튬 클로라이드 (1.55 g, 36.5 mmol), 및 1,1-디메틸에틸 4-(1-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-에테닐)-1-피페리딘카르복실레이트 (1.94 g, 5.40 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (62 mg, 0.054 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소 스트림으로 30분 동안 퍼징시킨 후 60℃까지 22시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르로 용리시키며 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과된 용액을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플로리실 (Florisil) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 디에틸 에테르:석유 에테르) 1.01 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 49: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[1-(4- 피페리디닐 ) 에 테닐]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ] 옥시 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
디클로로메탄 (4.1 mL) 및 트리에틸아민 (1.6 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (250 mg, 0.58 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (375 mg, 1.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시키고, 1 N 수산화나트륨 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 웃물을 따라 내고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산) 308 mg (95%)의 표제 화합물을 수득하였다. (APCI): 560.85 [M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 에테닐 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (4.0 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (890 mg, 1.59 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 4-[1-(트리메틸스탄닐)에테닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (653 mg, 1.74 mmol)의 용액에 세슘 플루오라이드 (483 mg, 3.18 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (92 mg, 0.080 mmol), 및 구리 (I) 요오다이드 (30 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 진공화하고 질소를 5회 연속하여 재충전한 다음 45℃까지 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)과 디클로로메탄 (100 mL)에 붓고 전체를 함께 강하게 진탕시켰다. 층들을 분리하고 유기층을 셀라이트 패드를 통해, 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (1:1 , 200 mL)로 용리시키며 여과시켰다. 용리액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산) 777 mg (79%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 622.26 [M+H]+.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로 로페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 에테닐 }-1- 피페리딘카르복실레이트
메탄올 (2.3 mL) 중 7N 암모니아에서 1,1-디메틸에틸 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)에테닐]-1-피페리딘-카르복실레이트 (75 mg, 0.11 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃에서 42.25시간 동안 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:클로로포름) 67 mg (97%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 607.34 [M+H]+.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[1-(4- 피페리디닐 ) 에테 닐]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
디클로로메탄 (4.0 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{1-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에테닐}-1-피페리딘카르복실레이트 (56 mg, 0.092 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 초음파처리하며 디에틸 에테르로 분쇄하고 (3 x 5 mL), 각 분쇄 후 침전된 고형물로부터 에테르를 따라 내었다. 잔류 고형물을 진공하에 건조시켜 51 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400
실시예 50: 3-{[((1R)-1-(2- 클로로페닐 ) 에틸옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐카르보 닐)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5- [(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일)-1,2- 디히드록시에틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
2-메틸-2-프로판올 (1.0 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)에테닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (120 mg, 0.193 mmol) 및 메탄설폰아미드 (18 mg, 0.19 mmol)의 용액에 시판되는 AD-Mix α (Aldrich, 418 mg, ~0.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 강하게 교반하였다. 나트륨 설파이트 (500 mg)를 첨가시켜 반응을 켄칭시키고 10분 동안 강하게 교반하였다. 농축시켜 대부분의 2-메틸-2-프로판올을 제거시킨 후, 잔류물을 1:1 염수:물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 130 mg (~100%)의 표제 화합물을 수득하였며, 이것을 미정제 상태로 다음 단계에 이용하였다. MS (APCI): 656.31 [M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일)카르보닐]-1- 피페리딘카르복실레이트
메탄올 (1.9 mL) 중 미정제 1,1-디메틸에틸 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1,2-디히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (~130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 물:메탄올 (1:1, 1.2 mL) 중 나트륨 페리오데이트 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 강하게 교반시킨 후 염수:물 (1:1, 75 mL)에 부었다. 전체를 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 107 mg (89%, 2 단계)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI): 624.24 [M+H]+.
단계 C- 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페 닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일]카르보닐}-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (APCI): 609.04 [M+H]+.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐카르보 닐)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]카르보닐}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 51 : 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[디플루오로(4- 피페리디닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트 산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일)( 디플루오로 ) 메틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
디클로로메탄 (250 μL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (145 mg, 0.232 mmol) 및 안티모니 (III) 클로라이드 (5.3 mg, 0.023 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 (300 μL, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음 실온에서 3일 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 (300 μL, 1.62 mmol)를 첨가하고, 반응물을 3일 더 교반하였다. 이후 포화된 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 부어 반응을 천천히 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 43 mg (30%)의 회수된 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)카르보닐]-1-피페리딘카르복실레이트 및 51 mg (34%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI): 668.07 [M+Na]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로 페닐)에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일]( 디플루오로 ) 메틸 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)(디플루오로)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 631.27 [M+H]+.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[디플루오로(4- 피페리 디닐) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일](디플루오로)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 52: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-[디플루오로(1- 메틸 -4-피 페리디 닐) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[디플루오로(4-피페리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염 (41 mg, 0.077 mmol)의 용액에 포름알데히드 (37% 수용액, 7 μL, 0.09 mmol), 아세트산 (5 μL, 0.09 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (7.5 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 부어 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (40 내지 100% 1/10/89 수산화암모늄/메탄올/클로로포름:클로로포름) 32 mg (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 53: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(4- 메틸헥사히드로 -1H-1,4-디아제핀-1-일) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐) 에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (0.28 g, 0.647 mmol), 1-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀 (0.147 g, 1.3 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (0.623 g, 1.94 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 반응물을 60℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.239 g (38%)의 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트를 수득하였다. 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(4-메틸헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-1-일)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트 (0.139 g, 0.257 mmol)를 밀봉된 튜브에 넣고 메탄올 중 10 mL의 7 N 암모니아에 용해시켰다. 반응물을 65℃까지 가열하고 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공으로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 0.076 g (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 54: 5-{6-[(4-아미노-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3- ({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드
단계 A - 메틸 5-(6-{[4-({[(1,1-디메틸에틸) 옥시 ]카르보닐}아미노)-1- 피페 리디닐] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸}옥시)-2- 티오펜카르복실레이트
디옥산 (1.0 mL) 중 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.100 g, 0.20 mmol), 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (0.073 g, 0.36 mmol), 및 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.60 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반시킨 후 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄) 0.13 g (100%)의 표제 화합물을 황색 잔류물로서 수득하였다. MS (ESI): 659 [M+H]+.
단계 B - 5-{6-[(4-아미노-1- 피페리디닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복스아미드 히드로클로라이드 (표제 화합물)
메탄올 (2 mL) 중 7 N 암모니아에서 메틸 5-(6-{[4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-1-피페리디닐]-메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (미정제 0.13 g, 0.20 mmol)를 밀봉된 튜브에서 90℃로 밤새 교반시키며 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 농축시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄). 생성된 잔류물 (0.13 g)을 메탄올 (2.0 mL) 및 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 4 N HCl에 용해시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 농축시키고 건조시켜 0.13 g (100%)의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득하였다 .
실시예 55: 1-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 메틸 }-4- 피페리딘카르복스아미드
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-( 히드록시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 84, 단계 A와 유사한 공정을 이용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다.
단계 B - 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 84, 단계 B와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 1-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2-티 에 닐)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 메틸 }-4- 피페리딘카르복스아미드 (표제 화합물)
디옥산 (2 mL) 중 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 (0.100 g, 0.22 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.10 mL) 및 이소니페코트아미드 (0.40 g, 0.31 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 75℃로 밤새 가열하며 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 20% 메탄올:디클로로메탄) 0.090 g (76%)의 표제 화합물을 오프-화이트 분말로서 수득하였다.
실시예 56: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[4-( 에틸설포닐 )-1-피페라지닐] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 55, 단계 C와 유사한 공정에 의해 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 및 1-(에틸설포닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{6-[[2-(디메틸아미노)에틸]( 메틸 )아미노]-3- 피리디닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드 (0.050 g, 0.10 mmol), 이소프로필아민 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL)의 혼합물을 마이크로파에서 180℃로 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 건조시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 실리카 겔 상으로 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:디클로로메탄) 0.048 g (90%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 58: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )아미노]-3- 피리디닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드 및 1-메틸-4-피페리딘아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59: 5-[5-(6-피페라진-1- 일피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3- {(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-(5-{1-[5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}-2- 피리디닐 )-1-피 페라진카르복실레이 트
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.0 g, 2.5 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (14 mL)에 현탁시키고 수성 1 N 탄산나트륨 (6 mL, 6 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (800 mg, 1.5 mmol) 및 1,1'-비스 디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (210 mg, 0.26 mmol)로 처리하고 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물이 밤새 실온으로 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 5:1 클로로포름:메탄올 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 톨루엔을 첨가하고 혼합물을 농축시켜 (2x) 남아 있는 N,N-디메틸아세트아미드를 제거하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (헥산:에틸 아세테이트, 0.5% 트리에틸아민 이용) 1.0 g의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (APCI): 708.15 [M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-(5-{1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -5-일}-2- 피리디닐 )-1- 피페라진카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-(5-{1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-피리디닐)-1-피페라진카르복실레이트 (1.0 g, 1.41 mmol)를 메탄올 (15 mL) 중 7 N 암모니아에 용해시키고 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트, 0.5% 트리에틸아민 이용)에 의해 정제시켜 810 mg의 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다. MS (APCI): 693.11 [M+H]+.
단계 C - 5-[5-(6-피페라진-1- 일피리딘 -3-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
클로로포름 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-(5-{1-[5-(아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2-피리디닐)-1-피페라진카르복실레이트 (810 mg, 1.17mmol)를 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨을 pH가 7을 초과할 때까지 천천히 첨가시켜 반응을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 5:1 클로로포름:메탄올 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)에 의해 정제시켰다. 생성물을 디에틸 에테르에서 분쇄하고 여과시켜 277 mg의 표제 화합물을 밝은 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 60: 3-[(1R)-1-(2- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-5-(5-(1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H- 피라졸 -4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (355 mg, 1.83 mmol)을 1 N 탄산나트륨 (4.5 mL, 4.5 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 (600 mg, 1.22 mmol) 및 1,1'-비스 디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (149 mg, 0.18 mmol)로 처리하고 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5:1 클로로포름:메탄올 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 농축시키고, 진공 펌프 상에 밤새 두어 남아 있는 N,N-디메틸아세트아미드를 제거하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (헥산:에틸 아세테이트, 0.5% 트리에틸아민 이용) 349 mg의 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다. MS (APCI): 478.94 [M+H]+.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H- 피라졸 -4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (50 mg, 0.10 mmol)에 세슘 카르보네이트 (67.7 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 20분 동안 교반하였다. 시판되는 (2-클로로에틸)디메틸-아민 히드로클로라이드 및 추가의 세슘 카르보네이트 (67.7 mg, 0.21 mmol)를 반응물에 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 어떠한 반응도 나타나지 았았다. 반응물을 65℃에서 가열하였고, 이 온도에서 생성물이 형성되기 시작하였다. 반응물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 5:1 클로로포름:메탄올 및 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기층을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 35 mg의 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (APCI): 550.00 [M+H]+.
단계 C: 3-[(1R)-1-(2- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-5-(5-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]- 1H-피라졸-4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 59, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-{1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-피라졸-4-일}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 61 : 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{1-[3-(4-에틸-1- 피페라지닐 )프로필]-1H- 피라졸 -4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{1-[3-(4-에틸-1- 피페라지닐)프로필]-1H- 피라졸 -4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (125 mg, 0.26 mmol)에 세슘 카르보네이트 (136 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 문헌에 공지된 (Journal of the Chemical Society, Abstracts 1961 , 2404-2418) 1-(3-브로모프로필)-4-에틸피페라진 디히드로브로마이드 (165 mg, 0.42 mmol) 및 추가의 세슘 카르보네이트 (136 mg, 0.42 mmol)를 반응물에 첨가하고 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 어떠한 반응도 나타나지 않았다. 추가의 세슘 카르보네이트 (170 mg)를 첨가한 다음 반응을 1.5시간 내에 완성시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (헥산 이후 디클로로메탄:90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄) 140 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 633.31 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(5-{1-[3-(4-에틸-1- 피페 라지닐)프로필]-1H- 피라졸 -4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-{1-[3-(4-에틸-1-피페라지닐)프로필]-1H-피라졸-4-일}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (140 mg, 0.22 mmol)를 메탄올 (6 mL) 중 7 N 암모니아에 용해시키고 밀봉된 용기에 두었다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시켰으며, 이 때 반응은 불완전하였다. 추가의 메탄올 중 7 N 암모니아 (1.5 mL)를 첨가하고 반응물을 80℃에서 4시간 더 가열하였다. 이후 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 45 mg의 표제 화합물을 베이지색 고형물로서 수득하였다.
실시예 62: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(2-피페라진-1- 일피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드 (0.025 g, 0.05 mmol) 및 피페라진 (0.109 g, 1.27 mmol)을 95% 에탄올 (0.3 mL)에서 합쳤다. 반응 혼합물을 퍼스날 케미스트리 마이크로파에서 180℃로 20분 동안 가열시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (10 내지 100% 1/9/90 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄) 0.009 g (32%)의 오프-화이트 고형물을 수득하였다.
실시예 63: 5-[5-(1- 옥시도피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1 -[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-(5-피리딘-4-일-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 10과 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 및 피리딘-4-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 524.2 [M+H]+.
단계 B - 5-(5-피리딘-4-일-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 509.2 [M+H]+.
단계 C - 5-[5-(1- 옥시도피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
5-(5-피리딘-4-일-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (0.230 g, 0.45 mmol) 및 77% m-클로로퍼옥시벤조산 (0.39 g, 2.3 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL)에서 합쳤다. 반응 혼합물을 질소하에 2시간 동안 교반시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 반응을 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 90% 1/9/90 수산화암모늄/메탄올/ 디클로로메탄:디클로로메탄) 0.170 g (72%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 64: 5-[5-(2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
5-[5-(1-옥시도피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 (0.145 g, 0.276 mmol) 및 무수 아세트산 (5 mL)을 합치고 환류에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공으로 농축시켰다. 흑색 잔류물을 메탄올로 희석하고 고체 KOH를 첨가시켜 염기성이 되게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 반응물을 10% 수성 HCl로 산성화시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 분획을 합치고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 20% 메탄올:디클로로메탄) 0.023 g (16%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
실시예 65: 5-(5-{2-[(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]피리딘-4-일}-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )티오펜-2- 카르복스아미드
반응 혼합물을 마이크로파에서 180℃로 80분 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 62와 유사한 공정에 의해 (플루오로피리딘-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복스아미드 및 4-아미노-1-메틸-피페리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66: 5-[5-(2-피페라진-1- 일피리미딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[(4-아세틸-2- 니트로페닐 )아미노]-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 1, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-아미노-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트 및 4-브로모-3-니트로아세토페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 메틸 5-[(4-아세틸-2- 아미노페닐 )아미노]-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
아세트산 (50 mL, 873 mmol)에 용해된 메틸 5-[(4-아세틸-2-니트로페닐)아미노]-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트 (4.0 g, 7.87 mmol)에 철 (2.5 g, 44.8 mmol)을 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 가열시켜 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 1:1 물:얼음 (500 mL) 위에 붓고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 디클로로메탄 (3 x 250 mL)으로 추출하였다. 합친 추출물을 여과하고, 진공으로 농축시켜 3.45 g (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-(5-아세틸-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복실레이트
실시예 1, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[(4-아세틸-2-아미노페닐)아미노]-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 5-(5-아세틸-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E - 5-{5-[(2E)-3-(디메틸아미노) 프로프 -2- 에노일 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-{(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드
N,N-메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-(5-아세틸-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복스아미드 (0.48 g, 1.0 mmol)의 교반된 용액에 N,N-디메틸포름아미드-디-3차-부틸 아세탈 (0.50 g, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 추가의 N,N-디메틸포름아미드-디-3차-부틸 아세탈 (0.35 g, 1.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 68시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 2:1 에틸 아세테이트:물 (75 mL)에 부었다. 분리된 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 염수로 세척하고, 여과하고, 진공으로 농축시켜 0.386 g (73%)의 표제 화합물을 금색 잔류물로서 수득하였다.
단계 F - 5-[5-(2-피페라진-1- 일피리미딘 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{(1R)-1-[2-(트 리 플루오로메틸) 페닐 ] 에톡시 }티오펜-2- 카르복스아미드 (표제 화합물)
에탄올 (6 mL) 중 5-{5-[(2E)-3-(디메틸아미노)프로프-2-에노일]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에톡시}티오펜-2-카르복스아미드 (0.128 g, 0.24 mmol), 피페라진-1-카르복스아미딘아미드 설페이트 (0.157 g, 0.69 mmol) 및 탄산칼륨 (0.104 g, 0.75 mmol)의 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 (6 mL)를 첨가하여 반응물을 용해시키고, 100℃에서 16시간 동안 가열을 지속하였다. 반응물을 진공에서 지성 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 2:1 에틸 아세테이트:물 (30 mL)에 부었다. 상을 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 15 mL). 합친 유기 분획을 염수로 세척하고, 여과하고, 진공에서 미정제 잔류물로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 40/9/1 디클로로메탄/메탄올/암모니아:디클로로메탄) 0.023g (16%)의 표제 화합물을 샛노랑 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 67: 3-{[(2- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(2- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-5-[(메 틸옥 시)카르보닐]-2- 티에닐 }-1H- 벤즈이미다졸 -6-일) 옥시 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
중간체 실시예 1, 단계 A와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-히드록시-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트 및 (2-클로로-3-피리디닐)메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 599 [M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(2- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 옥시 }-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(2-클로로-3-피리디닐)메틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 584 [M+H]+.
단계 C - 3-{[(2- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-5-[6-(4- 피페리디닐옥시 )-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 20, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(2-클로로-3-피리디닐)메틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]옥시}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESl): 484 [M+H]+.
단계 D - 3-{[(2- 클로로 -3- 피리디닐 ) 메틸 ] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 ) 옥시 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 21, 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(2-클로로-3-피리디닐)메틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
중간체 실시예 9: (1S)-1-(2- 클로로 -3- 니트로페닐 )에탄올
3 x 25cm Daicel® AD-H 컬럼 상에서 90 g/분의 총 흐름 (81 g/분 CO2-90%)(9g/분 MeOH-10%)을 지니는 패킹된 컬럼 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)를 이용하여 문헌에 공지된 1-(2-클로로-3-니트로페닐)에탄올의 거울상이성질체를 분리시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 68: 3-[(1R)-1-(3-아미노-2- 클로로페닐 ) 에톡시 ]-5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-[(1R)-1-(2- 클로로 -3- 니트로페닐 ) 에톡시 ]-5-[5-(1- 메틸 -1H -피 라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]티오펜-2- 카르복실레이트
메틸렌 클로라이드 (14 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트 (485 mg, 1.4 mmol)의 용액에 (1S)-1-(2-클로로-3-니트로페닐)에탄올 (310 mg, 1.5 mmol), 트리페닐포스핀 (734 mg, 2.8 mmol) 및 디-3차-부틸아조디카르복실레이트 (645 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응물을 실리카 겔 상으로 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 5/95 메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄) 표제 화합물을 황색 포움으로서 수득하였다 (592 mg, 79%).
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 -3- 니트로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 3-[(1R)-1-(2-클로로-3-니트로페닐)에톡시]-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복실레이트 (382 mg, 1 mmol)로부터 표제 화합물을 황색 포움으로서 제조하였다.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(3-아미노-2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
아세트산 (3 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로-3-니트로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (520 mg, 1.0 mmol)의 용액에 철 분말 (279 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 가열하였다. 출발 물질이 소비되면, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 중량%의 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 잘 세정하였다. 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 328 mg (76%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간체 실시예 10: (1S)-1-(2- 클로로 -3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)-실릴]-옥시} 페닐 )에탄올
단계 A - 1-(2- 클로로 -3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )- 에타논
디클로로메탄 (100 mL) 중 1-(2-클로로-3-히드록시페닐)에타논 (8.4 g, 50 mmol) 및 이미다졸 (3.8 g, 55 mmol)의 용액에 클로로(3차-부틸)디메틸실란 (8.3 g, 55 mmol)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 실리카 겔 (20 g)을 첨가하였다. 휘발성물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 에틸 아세테이트:헥산) 7.1 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - (1S)-1-(2- 클로로 -3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥시 } 페닐 )- 에탄올 (표제 화합물)
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 보란-디메틸설파이드 착물 (1.8 mL, 30 mmol)의 용액에 톨루엔 중 (R)-1-메틸-3,3-디페닐테트라히드로-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤의 1 M 용액 (0.25 mL, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 단계 A로부터의 1-(2-클로로-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐)에타논의 용액을 2시간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 용액을 18시간 더 교반한 다음, 메탄올을 적가하여 임의의 과량의 보란을 켄칭시켰다. 휘발성물질을 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 백색 고형물을 여과에 의해 제거하고, 실리카 겔을 여액에 첨가하였다. 휘발성물질을 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 20% 에틸 아세테이트:헥산) 6.8 g의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 69: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 -3- 히드록시페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -l-일]-3-[( 페닐메틸 ) 옥시 ]-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (60 mL) 및 1 N 수성 탄산나트륨 (20 mL) 중 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-[(페닐메틸)옥시]-2-티오펜카르복실레이트 (2.8 g, 6.3 mmol)의 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.6 g, 7.5 mmol)에 이어서 1,1'-비스 디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(II) (0.60 g, 0.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용액을 여과하고, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 (250 mL) 및 물로 세척하였다 (3 x 200 mL). 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 (10 g)을 첨가하였다. 휘발성물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 1.6 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 3-히드록시-5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-[(페닐메틸)옥시]-2-티오펜카르복실레이트 (1.6 g, 3.6 mmol)에 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 오일을 수득하였고, 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하여 고형 침전물을 생성하였다. 메탄올 중 7 N 암모니아를 첨가시켜 산을 중화시키고 용액을 디클로로메탄 및 메탄올로 희석시켜 모든 고형물을 용해시켰다. 실리카 겔 (10 g)을 첨가하고, 휘발성물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 1.3 g (100%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 -3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴] 옥 시}- 페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 메틸 3-히드록시-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.71 g, 2.0 mmol) 및 (1S)-1-(2-클로로-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐)에탄올 (0.63 g, 2.2 mmol)의 슬러리에 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.0 mmol) 및 디-3차-부틸아조디카르복실레이트 (0.92 g, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 1시간 동안 교반한 다음, 실리카 겔 (5 g)을 첨가하였다. 휘발성물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 90/10/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 1.1 g (1.8 mmol)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 -3- 히드록시페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로-3-{[(1,1-디메틸에틸)(디메틸)실릴]옥시}페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.72 g, 1.2 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (1.4 mL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 10분 후, 실리카 (5 g)를 첨가하고, 휘발성물질을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 80/20/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄) 0.53 g (83%)의 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다.
단계 E - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로 -3- 히드록시페닐 )에틸] 옥시 }-5-[5-(1- 메틸 -1H-피라졸-4-일)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로-3-히드록시페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.25 g, 0.050 mmol)에 메탄올 (10 mL) 중 7 N 암모니아 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 40시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고 (20 mL) 생성된 백색 고형물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 0.012 g (48%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 70: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2,3-디히드록시프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2- 프로펜 -1-일)-1H-벤 즈이미다 졸-1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (1.0 g, 1.78 mmol) 및 리튬 클로라이드 (226 mg, 5.33 mmol)의 교반된 용액에 알킬트리부틸틴 (580 μL, 1.87 mmol)에 이어 비스(트리스페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 (25 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 이후 반응물을 90℃에서 1시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 (5x), 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (5 내지 40% 에틸 아세테이트:헥산) 778 mg (96%)의 표제 화합물을 투명한 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 453 [M+H]+.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2,3-디히드록시프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(2-프로펜-1-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (770 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 3:1 아세톤:물 (17 mL)에서 교반한 다음, 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 (240 mg, 2.04 mmol)에 이어서 오스뮴 테트록사이드를 t-부탄올 중 2.5 중량% 용액으로 (640 μL, 0.05 mmol) 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반한 다음, 포화된 나트륨 설파이트 수용액으로 켄칭시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 800 mg (97%)의 미정제 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI): 487 [M+H]+.
단계 C - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2,3-디히드록시프로필)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(2,3-디히드록시프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (126.0 mg, 0.25 mmol) 및 메탄올 중 7 N 암모니아 (30 mL, 210 mmol)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 다음 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각하고, 개방하고, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0 내지 8% 메탄올:디클로로메탄, 1% 수산화암모늄 이용) 106 mg (87%)의 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
실시예 71 : 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)에틸]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)에틸]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복실레이트
N2하에 퍼징되고 재충전된 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜카르복실레이트 (2.3 g, 4.1 mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (0.40 g, 0.49 mmol), 및 구리 요오다이드 (0.19 g, 1.0 mmol)의 혼합물에 2-[2-(1,3-디옥솔라닐)에틸]아연 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M, 20 mL, 10 mmol)를 주사기를 통해 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 환류에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석시켰다. 반응을 1:1 포화된 수성 암모늄 클로라이드:물 (50 mL)로 켄칭시키고, 분리 깔때기를 이용하여 상을 분리하였다. 유기층을 셀라이트 패드를 통해 플러싱시켜 불용성 물질을 제거하였다. 패드를 4:1 디클로로메탄:메탄올로 세척하였다. 용액을 여과하고 진공에서 미정제 잔류물로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산) 1.5 g (71%)의 표제 화합물을 보풀이 있는 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)에틸]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 72: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(3- 옥소프로필 )-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
4:1 아세톤:물 (7.1 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 (710 mg, 1.43 mmol)의 용액에 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (36 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시점에, p-톨루엔설폰산 히드레이트 (53 mg, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가로 24시간 동안 환류시켰다. 1:1 물:포화된 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 부어 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 x 20 mL). 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 7% 메탄올:클로로포름) 500 mg (77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 73: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2-{[2-( 메틸설포닐 )에틸]아미노}에틸)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2- 옥소에틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
메탄올 (22 mL) 및 물 (5 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(2,3-디히드록시프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (640 mg, 1.36 mmol)의 용액에 나트륨 페리오데이트 (349 mg, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 강하게 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 포화된 수성 염화나트륨 및 물의 1:1 혼합물 (125 mL)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 30 mL). 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 460 mg (77%)의 표제 화합물 및 이의 모노-메틸 헤미아세탈의 혼합물을 수득하였고, 이들을 함께 미정제 상태로 다음 단계에 이용하였다. MS (ESI): 472.03 [M+H]+ (헤미아세탈의 경우).
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-(2-{[2-( 메틸설포닐 )-에틸]아미노}에틸)-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
10:1 1,2-디클로로에탄:메탄올 (2.0 mL) 중 상기 실시예 72, 단계 A로부터의 미정제 혼합물 (110 mg, ~0.25 mmol) 및 2-(메틸설포닐)에탄아민 (34 mg, 0.28 mmol)의 용액에 아세트산 (14 mL, 0.25 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (74 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 포화된 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 부었다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 20 mL). 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 100% 1/10/89 수산화암모늄/메탄올/클로로포름:클로로포름) 60 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 2- 프로판설포네이트
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 2-프로판설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 벤젠설포네이트
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 벤젠설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 76: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 트리플루오로메탄설포네이트
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77: 1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2-티에닐)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 메탄설포네이트
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-히드록시-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 30, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티 에닐)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 메탄설포네이트 (표제 화합물)
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]- 에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 에탄설포네이트
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 에탄설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 1- 프로판설포네이트
실시예 30, 단계 B와 유사한 공정에 의해 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 1-프로판설포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80: 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 [3-(디메틸아미노)프로필] 메틸설파메이트 포름산 염
단계 A - [3-(디메틸아미노)프로필] 메틸설파모일 클로라이드
디클로로메탄 (40 mL) 중 설퍼릴 클로라이드 (1.61 mL, 20.0 mmol) 및 MP-카르보네이트 수지 (3.82 g, 2.62 mmol/g, 10.0 mmol)의 냉각된 (-5℃) 현탁액에 디클로로메탄 (5 mL) 중 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 (1.47 mL, 10.0 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 온도를 -5℃ 내지 0℃로 유지하면서, 반응물을 2시간 더 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 소결된 유리 깔때기를 통해 여과하여 MP-카르보네이트 수지를 제거하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 반응물을 농축하여 건조시켰다. 잔류 물질을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분쇄하여, 고형 침전물을 생성하였다. 혼합물을 여과시켜 고형물을 수집하였고, 이것을 진공하에 건조시켜 1.25 g (58%)의 미정제 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일 [3-(디메틸아미노)프로필] 메틸설파메이 트 포름산 염 (표제 화합물)
디클로로메탄 (2.7 mL) 중 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (60 mg, 0.13 mmol) 및 MP-카르보네이트 수지 (130 mg, 2.62 mmol/g, 0.34 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 [3-(디메틸아미노)프로필]메틸-설파모일 클로라이드 (72 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 24시간 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 MP-카르보네이트 및 [3-(디메틸아미노)프로필]메틸설파모일 클로라이드를 상기 기술된 양으로 첨가하고, 소량 (~5 mg)의 4-N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 24시간 더 교반시킨 후, 또 다른 부분의 [3-(디메틸아미노)프로필]메틸설파모일 클로라이드 (144 mg, 0.68 mmol) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (~5 mg)을 첨가하였다. 반응물을 20시간 더 교반하였다. 이후 반응물을 여과시켜 MP-카르보네이트 수지를 제거하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 10% 메탄올:클로로포름) 68 mg의 미정제 표제 화합물을 수득하였다. 미정제 물질을 제조용 HPLC로 추가로 정제시켜 (10 내지 90% 아세토니트릴:물, 0.1% 포름산 이용) 19 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 81 : 5-{6-[디플루오로(4- 피페리디닐설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복스아미드 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[({1-[5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 메틸 ) 티오 ]-1-피 페리딘카르복실레이 트
실시예 35, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-메르캅토-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-[({1-[5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-({(1R)-1-[2- (트 리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일} 메틸 ) 설포닐 ]-1-피 페리딘카르복실레이 트
실시예 35, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[({1-[5-(아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)티오]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-[(디플루오로{1-[5-[( 메틸옥시 )카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일}메틸) 설포닐 ]-1- 피페리딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (1.4 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[({1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)설포닐]-1-피페리딘카르복실레이트 (50 mg, 0.071 mmol) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드 (67 mg, 0.21 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로 푸란 중 1.0 M, 0.15 mL, 0.15 mmol)를 2분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드 (10 mL)를 첨가시켜 반응을 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 10 mL). 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 10 mg (19%)의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 1,1-디메틸에틸 4-{[{1-[5-( 아미노카르보닐 )-4-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티에닐 ]-1H- 벤즈이미다졸 -6-일}( 디플루오로 ) 메틸 ]설 포닐 }-1- 피페리딘카르복실레이트
실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[(디플루오로{1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}메틸)설포닐]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 E - 5-{6-[디플루오로(4- 피페리디닐설포닐 ) 메틸 ]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-3-({(1R)-1-[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 옥시 )-2- 티오펜카르복스아미드 트 리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{[{1-[5-(아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}(디플루오로)메틸]설포닐}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 82: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-{6-[(1- 메틸 -4- 피페리디닐 )카르보닐]-1H- 벤즈이미다졸 -1-일}-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 52와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐카르보닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83: 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{디플루오로[1-(1- 메틸에틸 )-4- 피페리디닐 ] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드
아세토니트릴 (1.7 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[디플루오로(4-피페리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 (46 mg, 0.087 mmol), 2-브로모프로판 (16 mL, 0.17 mmol), 및 탄산나트륨 (46 mg, 0.43 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 80℃로 17시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 상으로 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (30 내지 100% 1/10/89 수산화암모늄/메탄올/클로로포름:클로로포름) 23 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 84: 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드
단계 A - 3-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-[6-( 히드록시메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-2- 티오펜카르복스아미드
실시예 21, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 5-[6-( 클로로메틸 )-1H- 벤즈이미다졸 -1-일]-3-{[(1R)-1-(2- 클로로페 닐)에틸] 옥시 }-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
디클로로메탄 (17 mL) 중 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(히드록시메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (720 mg, 1.68 mmol) 및 PS-트리페닐포스핀 (1.02 g, 2.15 mmol/g, 2.19 mmol)의 현탁액에 N-클로로숙신이미드 (292 mg, 2.19 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류로 가열한 다음 여과시켜 PS-트리페닐포스핀 수지를 제거하고, 디클로로메탄 (50 mL)으로 세척하였다. 여액을 1:1 포화된 수성 염화나트륨:물 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (0 내지 50% 1/10/89 수산화암모늄/메탄올/클로로포름:클로로포름) 610 mg (81%)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85: N-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 메틸} -β-알라닌 비스 ( 트리플루오로아세트산 ) 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 N-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2- 티에닐 )-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 메틸 }-β- 알라니네이트
실시예 54, 단계 A와 유사한 공정에 의해 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1- 디메틸에틸 β-알라니네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 555.25 [M+H]+.
단계 B - N-{[1-(5-( 아미노카르보닐 )-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-2-티 에 닐)-1H- 벤즈이미다졸 -6-일] 메틸 }-β-알라닌 비스 ( 트리플루오로아세트산 ) 염 (표제 화합물)
디클로로메탄 (1.7 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 N-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-β-알라니네이트(70 mg, 0.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.8 mL)을 첨가하였다. 반응물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 농축시켰다. 미정제 반응물을 디에틸 에테르(3 x 10 mL)로 분쇄시키고, 생성된 침전물을 진공하에서 건조시켜, 38 mg (41%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 86: N -{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1 R )-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1 H -벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-알라니네이트
1,2-디클로로에탄 (0.72 mL) 중의 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(3-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (82 mg, 0.18 mmol), 1,1-디메틸에틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드 (36 mg, 0.20 mmol), 및 아세트산 (10 μL, 0.18 mmol)의 용액을 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (53 mg, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 71시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 중탄산나트륨 (25 mL)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 1/10/89의 수산화암모늄/메탄올/클로로포름:클로로포름)으로 정제하여 60 mg (57%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B - N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 85의 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-알라니네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 제조용 HPLC (0 내지 50% 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 물)로 정제하여 24 mg (24%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 87: N -{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]- 옥시}-2-티에닐)-1 H -벤즈이미다졸-6-일]프로필)-L-발린 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-발리네이트
실시예 86의 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(3-옥소프로필)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1- 디메틸에틸 L-발리네이트 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-발린 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 85의 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 N-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]프로필}-L-발리네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 제조용 HPLC (0 내지 50% 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 물)로 정제하여 5 mg (4%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 88: N -{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1 H -벤즈이미다졸-6-일]메틸}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 N-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-L-알라니네이트
실시예 54의 단계 A와 유사한 공정으로 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸- 1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - N-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 85의 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 N-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-L-알라니네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 제조용 HPLC (0 내지 50% 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 물)로 정제하여 79 mg (60%)의 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 89: N -{2-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]-옥시)-2-티에닐)-1 H -벤즈이미다졸-6-일]에틸}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 N-{2-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에틸}-L-알라니네이트
실시예 86의 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(2-옥소에틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 L-알라니네이트 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - N-{2-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에틸}-L-알라닌 트리플루오로아세트산 염 (표제 화합물)
실시예 85의 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 N-{2-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]에틸}-L-알라니네이트로부터 표제 화합물을 제조하였다. 제조용 HPLC (0 내지 50% 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 물)로 정제하여 50 mg (39%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 90: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
실시예 54의 단계 A와 유사한 공정에 의해 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 및 2-(메틸술포닐)에탄아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 91 : 5-(6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시)-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세트산)염
단계 A - 1,1-디메틸에틸[2-({[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}아미노)에틸]카르바메이트
실시예 54의 단계 A와 유사한 공정에 의해 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 및 1,1-디메틸에틸 (2-아미노에틸)카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 5-(6-{[(2-아미노에틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세트산)염 (표제 화합물)
실시예 49의 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 [2-({[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}아미노)에틸]카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92: 5-(6-{[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염
단계 A - 1,1-디메틸에틸{2-[{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}(메틸)아미노]에틸}카르바메이트
실시예 52와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 [2-({[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}아미노)에틸]카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B - 5-(6-{[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염 (표제 화합물)
실시예 49의 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 {2-[{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}(메틸)아미노]에틸}카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]메틸}-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염
실시예 52와 유사한 공정에 의해 5-(6-{[(2-아미노에틸)(메틸)아미노]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트)염으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - (1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)(요오도)아연
하기의 기재는 문헌[Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 5120-5123]에 기술된 기재와 유사하다. N,N-디메틸포름아미드 (10.4 mL) 중의 아연 가루 (4.22 g, 64.5 mmol) 및 셀퓨어 (Celpure) P65 (0.83 g)의 슬러리에 클로로트리메틸실란:1,2-디브로모에탄 (1.25 mL)의 7:5 v/v 혼합물을 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 내부 온도를 65℃ 미만으로 유지시켰다. 슬러리를 15분 동안 교반하고,
N,N-디메틸포름아미드 (26 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-요오도-1-피페리딘카르복실레이트 (16.50 g, 52.0 mmol, 상기 인용된 참고 문헌과 같이 제조됨)의 용액을 65℃ 미만의 온도를 유지하는 속도로 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 65℃에서 가열하고, 30분 동안 교반과 함께 실온으로 냉각되도록 두었다. 혼합물을 여과시켜 결정되지 않은 농도의 N,N-디메틸포름아미드 중의 요망되는 생성물의 용액을 생성시켰다.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1-피페리딘카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (0.24 mL) 중의 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)-디클로로메탄 착물 (7.4 mg, 0.009 mmol), 및 요오드화구리 (3.4 mg, 0.018 mmol)의 용액에 (1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)(요오도)아연 용액 (0.72 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트:헥산)로 잔류물을 정제하여, 94 mg (87%)의 표제 화합물을 생성시켰다. MS (ESI): 596 [M+H]+.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 4-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-1-피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (0.50 g, 0.84 mmol)에 메탄올 (10 mL) 중 7N 암모니아를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 48시간 동안 70℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 89/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 320 mg (66%)의 표제 화합물을 생성시켰다. MS (ESI): 581 [M+H]+.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
디클로로메탄 (10 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.23 g, 0.40 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 89/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 180 mg (97%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 E - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[1-(2-히드록시에틸)-4-피페리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
2:1:0.5의 디클로로메탄:메탄올:물 (1 mL) 중의 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (600 mg, 0.13 mmol) 및 히드록시아세트알데히드 (360 mg, 0.63 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.093 g, 0.44 mmol) 및 아세트산 (0.036 g, 0.63 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (O 내지 100% 89/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 0.059 g (90%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 95: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{1-[2-(메틸술포닐)에틸]-4-피페리디닐}-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드에 메틸 비닐 술폰 (16 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 89/10/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 26 mg (35%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 96: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐메틸)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-(요오도메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
0℃에서 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 1,1-디메틸에틸 4-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (10 g, 46.4 mmol), 트리페닐포스핀 (15 g, 55.7 mmol) 및 이미다졸 (4 g, 55.7 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 요오드 (14 g, 55.7 mmol)를 추가 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응물이 실온으로 가온되도록 두고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 20% 에틸 아세테이트:헥산으로 희석시키고, 다수 20% 에틸 아세테이트:헥산으로 세척된 실리카 패드를 통해 여과시켰다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 25% 에틸 아세테이트:헥산)로 잔류물을 정제하여, 13 g (84%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B - [(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸](요오도)아연
실시예 94의 단계 A와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-(요오도메틸)-1-피페리딘카르복실레이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C- 1,1-디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5- [(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 94의 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 [(1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-4-피페리디닐)메틸](요오도)아연으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 D - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
1,1 -디메틸에틸 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (1.6 g, 2.6 mmol)에 메탄올 (25 mL) 중의 7N 암모니아를 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (26 mL) 및 트리플루오로아세트산 (6 mL)을 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하였다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 84/15/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 1.1 g (83%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 97: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 중의 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(4-피페리디닐메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (0.1 g, 0.2 mmol)의 용액에 아세트산 (42 mg, 0.71 mmol) 및 물 중의 37% w/w 포름알데히드 (82 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (150 mg, 0.71 mmol)를 첨가하고, 3시간 동안 교반을 지속시켰다. 실리카를 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0 내지 100% 84/15/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 72 mg (70%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 98: 5-[5-(2-티에닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[5-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 중의 2-티에닐보론산 (182 mg, 1.39 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.6 mL, 1.6 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (220 mg, 0.42 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (70 mg, 0.09 mmol)을 처리하고, 14시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 41 mg (18%)의 표제 화합물을 오일로 생성시켰다. MS (APCI): 529.02 [M+H]+.
단계 B - 5-[5-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-[5-(2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (41 mg, 0.08 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제시킨 후, 역상 제조용 HPLC (10 내지 90% 0.1% 포름산을 지닌 아세토니트릴:0.1% 포름산을 지닌 물)로 추가로 정제하여, 8 mg (19%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 생성시켰다.
실시예 99: 5-[5-(3-피리디닐-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[5-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 중의 3-피리딜보론산 (103 mg, 0.84 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.6 mL, 1.6 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (220 mg, 0.42 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (69 mg, 0.09 mmol)을 처리하고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 염화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척(3x)하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 142 mg (65%)의 표제 화합물을 황색 포움으로 생성시켰다. MS (ESI): 524.08 [M+H]+.
단계 B: 5-[5-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-[5-(3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (142 mg, 0.27 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 59 mg의 표제 화합물을 백색 포움으로 생성시켰다.
실시예 100: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중의 4-피리딜보론산 (103 mg, 0.84 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.6 mL, 1.6 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (207 mg, 0.42 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (69 mg, 0.09 mmol)을 처리하고, 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 염화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 미정제 화합물을 정제하여, 189 mg (92%)의 표제 화합물을 갈색 필름으로 생성시켰다. MS (APCI) 489.99 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (189 mg, 0.39 mmol)를 메탄올 (6 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 135 mg (73%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 생성시켰다.
실시예 101: 3-{[(1 R )-1-(2-디클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-페닐-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 중의 페닐보론산 (102 mg, 0.84 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.6 mL, 1.6 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (220 mg, 0.42 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (69 mg, 0.09 mmol)을 처리하고, 4시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 세척(2x)하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 미정제 화합물을 정제하여, 105 mg (48%)의 생성물을 오일로 생성시켰다. MS (APCI): 522.93 [M+H]+.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (105 mg, 0.20 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 25 mg (25%)의 표제 화합물을 황색 고형물로 생성시켰다.
실시예 102: 5-[5-(1 H -피롤-2-일)-1 H -벤즈이미다졸-1일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 2-{1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1H-피롤-1-카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (7 mL) 중에 용해된 (1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-1H-피롤-2-일)보론산 (161 mg, 0.76 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.5 mL, 1.5 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (200 mg, 0.38 mmol), 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (62 mg, 0.08 mmol)을 처리하고, 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 염화나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척(2x)하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 미정제 화합물을 정제하여, 216 mg (93%)의 생성물을 오렌지색 오일로 생성시켰다. MS (APCI): 611.98 [M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 2-{1-[5-(아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1H-피롤-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 2-{1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1H-피롤-1-카르복실레이트 (216 mg, 0.35 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 13.5시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌 헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 63 mg (30%)의 표제 화합물을 오일로 생성시켰다. MS (APCI): 597.01 [M+H]+.
단계 C - 5-[5-(1H-피롤-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
1,1-디메틸에틸 2-{1-[5-(아미노카르보닐)-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-5-일}-1H-피롤-1-카르복실레이트 (63 mg, 0.11 mmol)를 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1 mL, 13 mmol)을 처리하고, 밤새 교반하였다. 반응이 불완전하였고, 따라서 잔류물로 농축되었다. 클로로포름 (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL, 26 mmol)을 첨가하였다. 추가의 교반 후에 추가 변화가 일어나지 않았다. 반응물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여, 27 mg (49%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 생성시켰다.
실시예 103: 5-[5-(2-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[5-(2-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2- (트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중의 2-피리딜보론산 (103 mg, 0.84 mmol)에 수성 1N 탄산나트륨 (1.5 mL, 1.5 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (207 mg, 0.42 mmol) 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (69 mg, 0.09 mmol)을 처리하고, 8시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 5:1의 클로로포름:메탄올과 포화된 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지닌, 헥산:에틸 아세테이트)로 미정제 화합물을 정제하여, 50 mg (23%)의 표제 화합물을 오일로 생성시켰다. MS (APCI): 523.91 [M+H]+.
단계 B - 5-[5-(2-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-[5-(2-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (50 mg, 0.1 mmol)을 메탄올 (6 mL) 중의 7N 암모니아에 용해시키고, 밀봉된 용기에 두었다. 혼합물을 14시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 반응 혼합물을 잔류물로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (0.5% 트리에틸아민을 지니는, 헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 9 mg (18%)의 표제 화합물을 오렌지색 고형물로 생성시켰다.
실시예 104: 5-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 6-요오도-3-피리다진아민
6-클로로-3-피리다진아민 (4.0 g, 31 mmol)을 요오드화수소산 (수중 57%, 32 mL, 244 mmol)에 용해시키고, 밤새 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 음파처리하고, 여과하고, 보다 많은 에틸 아세테이트로 세척하였다. 생성된 고형물을 메탄올에 용해시키고, 수산화나트륨 펠렛 (1.3 g, 33 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 농축시키고, 물 (140 mL)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 표제 화합물을 5.2 g (76%)의 오프-화이트 고형물로서 여과시켰다.
단계 B - 비스(1,1-디메틸에틸)(6-요오도-3-피리다지닐)이미도디카르보네이트
디클로로메탄 (15 mL)에 용해된 6-요오도-3-피리다진아민 (1.0 g, 4.5 mmol)에 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (28 mg, 0.23 mmol) 및 디-3차-부틸디카르보네이트 (3.0 g, 14 mmol)를 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 잔류물을 정제하여, 1.22 g (64%)의 표제 화합물을 백색 고형물로 생성시켰다.
단계 C - 비스(1,1-디메틸에틸){6-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2- 클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-피리다지닐}이미도디카르보네이트
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중의 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (215 mg, 0.41 mmol)에 비스(1,1-디메틸에틸)(6-요오도-3-피리다지닐)이미도디카르보네이트 (260 mg, 0.62 mmol), 수성 1N 탄산나트륨 (0.82 mL, 0.82 mmol), 및 1,1'-비스디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물 (33 mg, 0.04 mmol)을 처리하고, 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트)로 미정제 화합물을 정제하여, 104 mg (37%)의 표제 화합물을 갈색 고형물로 생성시켰다. MS (ESI): 691.29 [M+H]+
단계 D - 5-[5-(6-아미노-3-피리다지닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)- 1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
비스(1,1-디메틸에틸){6-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-3-피리다지닐}이미도디카르보네이트 (74 mg, 0.11 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3 mL, 39 mmol)을 처리하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄 90:9:1)로 잔류물을 정제하여, 22 mg (41%)의 표제 화합물을 분홍색 고형물로 생성시켰다.
실시예 105: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (250 mg, 0.51 mmol) 및 (3,5-디메틸-4-이속사졸릴)보론산 (141 mg, 1.0 mmol)을 실시예 98의 단계 A의 방법에 따라 커플링시켜, 80 mg (31 %)의 표제 화합물을 생성시켰다. HRMS C26H23CIN3O4S [M+H]+에 대한 계산치 508.10923, 실측치 508.10965.
단계 B - 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (75 mg, 0.15 mmol)를 실시예 98의 단계 B의 방법에 따라 아미노분해시켜, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후에 47 mg (64%)의 표제 화합물 (64%)을 생성시켰다.
실시예 106: 5-(6-클로로-5-히드록시-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1 R )-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - {2-[(2-클로로-4-니트로페닐)옥시]에틸}(트리메틸)실란
3-클로로-4-니트로벤젠 (7.50 g, 42.7 mmol) 및 2-(트리메틸실릴)에탄올 (12.2 mL, 85.1 mmol)을 교반과 함께 디클로로메탄 (160 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 하이드로겐술페이트 (1.45 g, 4.27 mmol)를 첨가한 후, 1N 수산화나트륨 수용액 (160 mL, 160 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5일 동안 교반하였다. 농축된 황산을 이용하여 pH를 산성으로 조정하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 9.31 g (80%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 B - (3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)아민
{2-[(2-클로로-4-니트로페닐)옥시]에틸}(트리메틸)실란 (9.31 g, 34.0 mmol)을 교반과 함께 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시켰다. 황화 탄소상 백금 (2.65 g, 5 wt%, 0.679 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 1 atm의 수소하에 두고, 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 6.76 g (82%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 C - N-(5-클로로-2-니트로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드
(3-클로로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)아민 (6.76 g, 27.7 mmol)을 교반과 함께 클로로포름 (150 mL)에 용해시켰다. 질산암모늄 (5.32 g, 66.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (28.2 mL, 200 mmol)을 추가 깔때기를 통해 적가하여 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨 수용액 (200 mL 수중 20 g)을 천천히 첨가하여 켄칭시켰다. 이후, 포화된 중탄산나트륨을 pH를 염기로 조정하기 위해 사용하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 디클로로메탄 (1x) 및 에틸 아세테이트 (1x)로 세척하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜, 9.41 g (88%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 D - (5-클로로-2-니트로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)아민
N-(5-클로로-2-니트로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (9.41 g, 24.5 mmol)를 교반과 함께 1,4-디옥산 (80 mL)에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (60 mL, 60 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 염화나트륨에 부었다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 5.41 g (76%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 E - {2-[(4-브로모-2-클로로~5-니트로페닐)옥시]에틸}(트리메틸)실란
구리(Ⅱ) 브로마이드 (6.27 g, 28.1 mmol)를 교반과 함께 아세토니트릴 (40 mL)에 현탁시켰다. 3차-부틸 니트라이트 (4.90 mL, 41.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 아세토니트릴 (60 mL) 중의 (5-클로로-2-니트로-4-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}페닐)-아민 (5.41 g, 18.7 mmol)을 추가 깔때기를 통해 적가하여 첨가하였다. 잔류물을 추가로 아세토니트릴 (20 mL)로 헹구었다. 반응물을 추가 10분간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 2N 수성 염산 (400 mL)에 부었다. 혼합물을 1:1의 에틸 아세테이트/헥산으로 추출하고, 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5.04 g (76%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 F - 메틸 5-({5-클로로-2-니트로-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]페닐}아미노)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트
{2-[(4-브로모-2-클로로-5-니트로페닐)옥시]에틸}(트리메틸)실란 (1.50 g, 4.25 mmol) 및 메틸 5-아미노-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (1.33 g, 4.27 mmol)를 교반과 함께 40 mL의 디옥산에 용해시키고, 30분 동안 질소로 탈기시켰다. 탄산세슘 (6.92 g, 21.2 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9 디메틸크산텐 (0.108 g, 0.187 mmol), 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.0782 g, 0.0854 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 60℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1.10 g (44%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 G - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-클로로-5-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-({5-클로로-2-니트로-4-[2-(트리메틸실릴)에틸]페닐}아미노)-3-{[(1 R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (1.10 g, 1.88 mmol)를 트리메틸 오르토포르메이트 (40 mL)에 용해시켰다. 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.0236 g, 0.0939 mmol) 및 황화 탄소상 백금 (0.147 g, 5 wt%, 0.0377 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 1 atm의 수소하에 두고, 24시간 동안 교반하였다. 추가량의 황화 탄소상 백금 (0.147 g, 5 wt%, 0.0377 mmol)을 첨가하고, 24시간 동안 지속적으로 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.491 g (46%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 H - 메틸 5-(6-클로로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트
메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-클로로-5-{[2-(트리메틸실릴)에틸]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (0.490 g, 0.869 mmol)를 교반과 함께 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중 1.0 M, 1.0 mL, 1.0 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 1시간 후, 추가량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란중 1.0M, 0.50 mL, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 추가의 30분 후, 반응물을 0.5N 수성 나트륨 비술페이트에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화된 수성 염화나트륨으로 세척하고, 합친 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.300 g (74%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
단계 I - 5-(6-클로로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 5-(6-클로로-5-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (0.299 g, 0.645 mmol)를 교반 막대를 지닌 압력 용기중에서 메탄올 (12.0 mL, 84 mmol) 중의 7.0N 암모니아에 용해시켰다. 용기를 밀봉하고, 2.5일 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 0.0744 g (26%)의 표제 화합물을 생성시켰다.
실시예 107: 5-[5-(6-아미노-2-메틸-3-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
실시예 59의 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 및 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 40% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여, 0.080 g (40%)의 표제 화합물을 베이지 색의 고형물로 생성시켰다.
실시예 108: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-1 H -벤즈이미다졸-1일]-2-티오펜카르복스아미드
실시예 59의 단계 A와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드 및 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸로부터 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 90% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여, 0.050 g (30%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로 생성시켰다.
실시예 109: 5-[5-(2-아미노-5-피리미디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 59의 단계 A와 유사한 공정에 의해 5-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 5-요오도-2-피리미딘아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 80% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여, 0.018 g (37%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로 생성시켰다.
실시예 110: 5-{5-[2-(디메틸아미노)-4-피리디닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
5-[5-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (0.050 g, 0.09 mmol) 및 디메틸아민 (1.0 mL, 40% wt. 수중) 및 에탄올 (95%, 1.0 mL)의 용액을 4시간 동안 115℃에서 밀봉된 튜브에서 가열한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (5 내지 70% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여, 0.025 g (48%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로 생성시켰다.
실시예 111: 5-{5-[2-(메틸아미노)-4-피리디닐]-1 H -벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 110과 유사한 공정에 의해 5-[5-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 메틸아민 (33 wt%)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (5-70% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여 0.030 g (49%)의 표제 화합물을 황색 고형물로 생성시켰다.
실시예 112: 5-[5-(2-메틸-4-피리디닐)-1 H -벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1 R )-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
실시예 59의 단계 A와 유사한 공정에 의해 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 및 2-피콜린-4-보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피 (10-80% 1/9/90의 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)로 정제하여, 0.084 g (82%)의 표제 화합물을 담황색 고형물로 생성시켰다.
실시예 113: 3-{[(1 R )-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]메틸}-1 H -벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-{6-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트
디클로로에탄 (50 mL) 중의 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-포르밀-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (2.0 g, 4.54 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-피페리디닐카르바메이트 (2.5 g, 41.2 mmol) 및 아세트산 (0.33 g, 15.0 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.63 g, 12.47 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 3.0시간 동안 교반한 후, 트리플루오로아세트산 (17 mL)을 얼음 수조 냉각과 함께 첨가하였다. 얼음 수조를 베거하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반되도록 두었다. 고체 탄산칼륨을 첨가하여 트리플루오로아세트산을 중화시켰다. 여과에 의해 고형물을 제거하였다. 실리카 겔 (50 g)을 여액에 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 80/20/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 2.25 g (94%)의 표제 화합물을 고형물로 생성시켰다. MS (ESI): 525 [M+H]+.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트
3:2의 디클로로메탄:메탄올 (50 mL) 중의 메틸 5-{6-[(4-아미노-1-피페리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (2.25 g, 4.29 mmol)의 용액에 포름알데히드 (0.386 g, 12.85 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.72 g, 22.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 실리카 겔 (10 g)을 첨가하고, 감압하에서 휘발성물질을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 80/20/1의 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)로 잔류물을 정제하여, 2.16 g (91%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 생성시켰다. MS (ESI): 553 [M+H]+.
단계 C - 3-{[(1R)-l-(2- 클로로페닐 )에틸] 옥시 }-5-(6-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐] 메틸 }-1H- 벤즈이미다졸 -1-일)-2- 티오펜카르복스아미드 (표제 화합물)
메틸 3-{[(1R)-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 (2.16 g, 3.91 mmol)와 메탄올 중의 7N 암모니아 (100 mL)의 혼합물을 고압 유리 반응 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉한 후, 40h 동안 80℃로 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 개방하여, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (0 내지 100% 80/20/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)에 의해 정제하여 1.76 g (84%)의 상기 표제 화합물을 연한 황색 고형물로서 수득하였다.
실시예 114: 5-{6-[(아미노설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-{[(1R)-l-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]티오}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 메틸 5-[6-(클로로메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (1.00 g, 2.17 mmol), 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 (0.28 mL, 2.60 mmol) 및 탄산칼륨 (0.509 g, 3.68 mmol)의 혼합물을 24h 동안 55℃에서 교반한 후, 48h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭시키고, 그 전부를 에틸 아세테이트 (3 x 75mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 (5 x 40mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축시켜 1.20 g (100%)의 상기 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ESI): 545 [M+H]+.
단계 B - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]설포닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트
0℃에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중의 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸}옥시}-5-[6-({[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]티오}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (1.18 g, 2.16 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로퍼벤조산 (0.77 g, 4.44 mmol)을 나누어 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반되게 한 후, 반응 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 전부를 디클로로메탄 (3 x 75mL)으로 추출하고, 합친 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.75 g (60%)의 상기 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ESI): 577 [M+H]+.
단계 C - 메틸 5-{6-[(아미노설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3- {[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트
디메틸 설폭사이드 (2 mL) 중의 메틸 3-{[(R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-({[3-(메틸옥시)-3-옥소프로필]설포닐}메틸)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복실레이트 (0.600 g, 1.04 mmol)의 용액을 실온에서 나트륨 메톡사이드 (MeOH 중의 25 중량% 용액 260 ㎕, 1.04 mmol)을 적가하여 처리하였다. 20분 동안 교반한 후, 물 (5 mL) 중의 히드록시아민-O-설폰산 (0.588 g, 5.2 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.320 g, 2.35 mmol)를 첨가하고, 형성된 혼합물을 18h 동안 교반되게 하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 25mL)로 추출하고, 합친 유기 추출물을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.35 g (67%)의 상기 표제 화합물을 무색 포움으로서 수득하였다. MS(ESI): 506 [M+H]+.
단계 D - 5-{6-[(아미노설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 5, 단계 D와 유사한 공정에 의해 메틸 5-{6-[(아미노설포닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 115: 5-{5-[3-아미노-4-(메틸옥시)페닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3- {[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 7과 유사한 공정에 의해 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 116: 3-{3-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]-옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]페닐}프로판산
상기 표제 화합물을 실시예 7과 유사한 공정에 의해 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 117: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{5-[6-(메틸아미노)- 3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 118: 5-{5-[6-(메틸옥시)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({( 1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 98, 단계 A 및 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 119: [5-(6-아미노-3-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 120: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{5-[6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 121: 5-{5-[6-(4-아미노-1-피페리디닐)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 122: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(5-{6-[메틸 (31-메틸- 4-피페리디닐)아미노]-3-피리디닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 57과 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]티오펜-2-카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 123: 3-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-피페리딘-3-일]에톡시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복스아미드
단계 A - 3차-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
1-3차-부틸 3-에틸 (3R)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (2.40 g, 9.33 mmol)를 테트라히드로푸란 (50.0 mL)에 용해시키고, 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이후, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (28.0 mL, 28.0 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 1h 후, 혼합물을 -40℃로 가온시키고, 포화된 로쉘염 (Rochelle's salt) 수용액 (50.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 첨가하고, 유기 층을 분리시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.23 g (61%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 3차-부틸 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트
3차-부틸 (3R)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 5.71 mmol)를 디클로로메탄 (20.0 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이후, 데스-마틴 퍼요오디난 (3.60 g, 8.57 mmol), 중탄산나트륨 (960 mg, 11.4 mmol), 및 물 (0.100 mL, 5.71 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 현탁액을 실온에서 3h 동안 교반하고, 0℃에서 포화된 아황산나트륨 수용액(100mL)으로 켄칭시켰다. 디클로로메탄 (100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.08 g (88%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-[(1S)-1-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
3차-부틸 (3R)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 4.69 mmol)를 테트라히드로푸란 (10.0 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이후, 메틸마그네슘브로마이드 (테트라히드로푸란 중의 0.5M, 14.1 mL, 7.03 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 -78℃에서 교반하고, 이 온도에서 물 (20.0 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 0℃로 가온시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 300 mg (56%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D - 3차-부틸 (3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-5-(메톡시카르보닐)-2-티에닐]-1H-벤즈아미다졸-6-일}옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 20, 단계 A와 유사한 공정에 의해 3차-부틸 (3R)-3-[(1S)-1-히드록시에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 및 메틸 3-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복실레이트로부터 제조하였다. MS(ESI): 640[M+H]+.
단계 E - 3차-부틸 (3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(아미노카르보닐)-4-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 20, 단계 C와 유사한 공정에 의해 3차-부틸 (3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-5-(메톡시카르보닐)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. MS(APCI): 625[M+H}+.
단계 F - 3-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-5-(6-{(lR)-1-[(3R)-피페리딘-3- 일]에톡시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)티오펜-2-카르복스아미드(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 실시예 20, 단계 B와 유사한 공정에 의해 3차-부틸 (3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(아미노카르보닐)-4-[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)옥시]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 124: 5-{5-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸 1-일}-3-({(1R-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
5-[5-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드 (0.243 g, 0.46 mmol), 1-메틸 피페라진 (0.4 mL, 3.6 mmol) 및 에탄올 (95%, 0.4 mL)의 용액을 36분 동안 퍼스널 케미컬(Personal Chemistry)사의 마이크로웨이브내에서 180℃로 가열하고, 이후에 혼합물을 디클로로메탄로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)에 의해 정제하여 0.200 g (71%)의 상기 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
실시예 125: 5-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-(5-{2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-피리디닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 메틸 5-[5-(2-클로로-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(lR)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.250 g, 0.45 mmol) 및 벤조페논 이민 (0.09 mL, 0.54 mmol)의 탈기된 용액에, 탄산세슘 (367 mg, 1.13 mmol)을 첨가한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸-크산텐 (10.0 mg, 0.018 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.0 mg, 0.009 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24h 동안 90℃로 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카 겔 상에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(0 내지 60% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 0.255 g (83%)의 상기 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS(ESI): 703.3[M+H]+.
단계 B - 메틸 5-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 메틸 5-(5-{2-[(디페닐메틸리덴)아미노]-4-피리디닐}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.160 mg, 0.228 mmol)의 용액에, 2N 염산 수용액 (3.0 mL, 6.0 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여액을 실리카 겔 상에서 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 100% 1/9/90 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)에 의해 정제하여 0.107 g (88%)의 상기 표제 화합물을 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. MS(ESI): 539.2[M+H]+.
단계 C - 5-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1- [2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 메틸 5-[5-(2-아미노-4-피리디닐)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.107 g, 0.199 mmol) 및 8 mL의 메탄올 중의 7N 암모니아로부터 밀봉 용기에서 10h 동안 85℃로 가열하여 제조하였다. 혼합물을 실리카 겔 상에서 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 90% 1/9/90 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄:디클로로메탄)에 의해 정제하여 0.085 g (82%)의 목적하는 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 126: 5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (3 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (148 mg, 0.76 mmol)를 1N 탄산나트륨 수용액 (1.5 mL, 1.5 mmol), 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)-페닐]에틸}옥시)티오펜-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.38 mmol) 및 1,1'-비스 디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (70 mg, 0.07 mmol)로 처리하고, 2h 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 5:1 클로로포름:메탄올과 중탄산나트륨 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 염수(2x)로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이 용액을 여과하고, 농축시키고, 밤새 진공 펌프에 두어 잔류하는 N,N-디메틸아세트아미드를 제거하였다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50 내지 100% 에틸 아세테이트, 0.5% 트리에틸아민과 함께)에 의해 정제하여 132 mg (68%)의 상기 표제 화합물을 포움으로서 수득하였다. MS(APCI): 512.9[M+H]+.
단계 B - 5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 5-[5-(1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 127: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{5-[6-(l-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5- [(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 A와 유사한 공정에 의해 메틸 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}티오펜-2-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실레이트로부터 제조하였다. MS(APCI): 674.1[M+H]+.
단계 B - 1,1-디메틸에틸 4-{5-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2-피리디닐)-1-피페라진카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 B와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2-피리디닐]-1-피페라진카르복실레이트로부터 제조하였다. MS(APCI): 659.1 [M+H].
단계 C - 3-{[(lR)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{5-[6-(1-피페라지닐)-3-피리디닐]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 실시예 59, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 4-{5-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-2-피리디닐}-1-피페라진카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 128: 5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1- [2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 1,1-디메틸에틸 4-({1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸)옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-1-피페리딘카르복실레이트
메틸 5-(6-히드록시-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({(lR)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.478 g, 1.03 mmol), 탄산세슘 (0.470 g, 1. 44 mmol), 및 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (0.439 g, 1.24 mmol)를 10 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 합치고, 교반하면서 60℃로 가열하였다. 반응물을 36h 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 붓고, 층을 분리시켰다. 유기 층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 합친 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.482 g (72%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-({1-[5-[(메틸옥시)카르보닐]-4-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티에닐]-1H-벤즈이미다졸-6-일}옥시)-1-피페리딘카르복실레이트 (1.84 g, 2.85 mmol)를 교반하면서 디클로로메탄 (30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (10.0 mL, 130 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 1h 동안 교반하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (60 mL)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH를 염기성으로 조절하였다. 혼합물을 분리 깔때기에 붓고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 1회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 합친 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.37 g (88%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C - 5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이마졸-1-일]-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드(표제 화합물)
메틸 5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-({(lR)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.154 g, 0.282 mmol)를 밀봉된 튜브내 메탄올 중의 7N 암모니아 (12.0 mL, 84.0 mmol)에 용해시키고, 2일 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.129 g (86%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 129: 5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 메틸 5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트
메틸 5-[6-(4-피페리디닐옥시)-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.200 g, 0.367 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL) 및 메탄올 (2 mL)에 용해시켰다. 아세트산 (0.025 mL, 0.44 mmol) 및 포름알데히드 (0.055 mL, 수중의 37%, 0.74 mmol)를 주사기를 통해 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.117 g, O.552 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 1h 동안 교반하고, 포화된 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 및 절반 포화된 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄(3x) 및 에틸 아세테이트(lx)로 세척하였다. 합친 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.150 g (73%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - 5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(1R)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복스아미드
메틸 5-{6-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일}-3-({(lR)-1-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (0.148 g, 0.264 mmol)를 밀봉 튜브내 메탄올 중의 7N 암모니아 (12.0 mL, 84.0 mmol)에 용해시키고, 24h 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.138 g (96%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 130: 5-[6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3- {[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
단계 A - 2-(시스-4-요오도시클로헥실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
디클로로메탄 (140 mL) 및 사염화탄소 (270 mL) 중의 2-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (10.0 g, 40.8 mmol, EP 0186087 A1의 절차와 유사하나 절차에 의해 제조됨)의 냉각된(0℃) 용액에 트리페닐포스핀 (12.8 g, 48.9 mmol), 이미다졸 (3.33 g, 48.9 mmol), 및 요오드 (12.6 g, 49.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 총 17h 동안 교반한 후, 10%w/v 나트륨 티오설페이트 수용액 (300 mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 200mL)로 추출하였다. 합친 유기 분획을 10% w/v 나트륨 티오설페이트 수용액 (1 x 200mL), 포화된 염화나트륨 수용액 (1 x 200mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 상에서 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15 내지 70% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 8.52 g (59%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - [4-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)시클로헥실](요오도)아연
상기 표제 화합물을 실시예 94, 단계 A과 유사한 공정에 의해 2-(시스-4-요오도시클로헥실)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로부터 제조하였다.
단계 C - 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 94, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1 R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로헥실](요오도)아연으로부터 제조하였다. MS(APCI): 640.25[M+H]+.
단계 D - 5-[6-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복실레이트로부터 제조하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 내지 10% 메탄올:1% 수산화암모늄 수용액을 지닌 클로로포름)에 의해 정제하여 상기 표제 화합물을 트랜스:시스 이성질체 혼합물로서, N-{4-[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]시클로헥실}-1,2-벤젠디카르복스아미드의 일부와 함께 수득하였다. 후자의 물질을 상기 기술된 반응 조건으로 다시 처리하여 상기 표제 화합물의 추가량을 트랜스:시스 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 상기 표제 화합물의 이러한 두가지 배치를 합치고, 추가로 제조용 HPLC (10 내지 50% 아세토니트릴:0.1% 트리플루오로아세트산을 지닌 물)에 의해 정제한 후, 메탄올 중에서 2h 동안 MP-카르보네이트 수지로 교반함으로써 염기를 제거하여 순수한 트랜스의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 131: 5-[6-(시스-4-아미노시클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-3-{[(l R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드
상기 순수한 시스 표제 화합물이 실시예 130, 단계 D에 기재된 정제 절차 동안에 분리되었다.
실시예 132: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[트랜스-4-(디메틸아미노)시클로헥실]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 52와 유사한 공정에 의해 제조하였다.
실시예 133: 3-{(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[6-(트랜스-4-{[2-(메틸설포닐)에틸}아미노}시클로헥실)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
반응을 21.5h 동안 70℃에서 수행하여 상기 표제 화합물을 실시예 95와 유사한 공정에 의해 제조하였다.
실시예 134: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(3S)-3-피페리디닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 염
단계 A - 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(요오도메틸)-1-피페리딘카르복실레이트
0℃에서, 테트라히드로푸란 (12.4 mL) 중의 트리페닐포스핀 (7.38 g, 28.1 mmol), 이미다졸 (1.91 g, 28.1 mmol), 및 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(히드록시메틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (505 g, 23.5 mmol)의 냉각된(0℃) 용액에, 첨가 깔때기를 통해 테트라히드로푸란 (12.2 mL) 중의 요오드 (7.13 g, 28.1 mmol)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 17.5h 동안 교반한 후, 10% w/v 나트륨 티오설페이트 수용액(20mL)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 헥산 (2 x 50mL)로 세척하였다. 합친 헥산 세척물을 물 (1 x 50mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 5.94 g (65%)의 상기 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B - [((3R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-피페리디닐)메틸](요오도)아연
상기 표제 화합물을 실시예 94, 단계 A와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (3R)-3-(요오도메틸)-1-피페리딘카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 C - 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(1-(4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 94, 단계 B와 유사한 공정에 의해 메틸 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복실레이트 및 [((3R)-1-{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}-3-피페리디닐)메틸](요오도)아연으로부터 제조하였다.
단계 D - 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트
상기 표제 화합물을 실시예 49, 단계 C와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-티에닐}-1H-벤즈이미다졸-6-일)메틸]-1-피페리딘카르복실레이트로부터 제조하였다.
단계 E - 3-{[(lR)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(3S)-3-피페리디닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드 비스(트리플루오로아세테이트) 염(표제 화합물)
상기 표제 화합물을 실시예 49, 단계 D와 유사한 공정에 의해 1,1-디메틸에틸 (3S)-3-{[1-(5-(아미노카르보닐)-4-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티에닐)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-1-피페리딘카르복실레이트로부터 제조하였다.
실시예 135: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-(6-{[(3S)-1-메틸-3- 피페리디닐]메틸}-1H-벤즈이미다졸-1-일)-2-티오펜카르복스아미드
상기 표제 화합물을 실시예 52와 유사한 공정에 의해 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-{6-[(3S)-3-피페리디닐메틸]-1H-벤즈이미다졸-1-일}-2-티오펜카르복스아미드로부터 제조하였다.
실시예 136: 3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-5-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤즈이미다졸-1-일]-2-티오펜카르복스아미드
1-메틸-4(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)1H-피라졸 (1.6 g, 7.6 mmol)을 N,N-디메틸아세트아미드 (22 mL)에 현탁시키고, 1N 탄산나트륨 수용액 (11.7 mL, 11.7 mmol), 5-(5-브로모-1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[(1R)-1-(2-클로로페닐)에틸]옥시}-2-티오펜카르복스아미드 (2.8 g, 5.9 mmol) 및 1,1'-비스 디페닐포스피노페라센 디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가생성물 (479 mg, 0.59 mmol)로 처리하고, 30분 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5:1 디클로로메탄:메탄올과 물 사이에서 분배시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 밤새 50℃에서 진공 펌프 에 두어 잔류하는 N,N-디메틸아세트아미드를 제거하였다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해시켰다. 실리카 겔을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (90/9/1 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄:디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하고, 여과하여 2.85 g의 상기 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다. 불순물로 인해, 고형물을 디클로로메탄에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올)에 의해 다시 정제하여 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다 (2.76 g).
실시예 137: 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-티오펜-2-카르복스아미드
단계 A - 메틸 3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트
불활성 분위기 하에서, 메틸 3-히드록시티오펜-2-카르복실레이트 (15 g, 94.8 mmol) 및 이미다졸 (16.1 g, 237 mmol)를 디클로로메탄 (120 mL)에 용해시킨 후, 트리이소프로필 실릴 클로라이드 (21.3 mL, 99.6 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 3h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기 용액을 0.1 N HCl 수용액 (3 x 200 mL), 증류수 (l x 1OO mL)로 세척한 후, 염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 28.8 g의 회색 오일을 수득하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 (75 g)을 첨가하였다. 감압 하에서 휘발성물질을 증발시킨 후, 사전흡착된 고형물을 두개의 별개의 고형물 로딩 카트리지에 로딩시키고, 두개의 별개의 레디셉(RediSep) 실리카 겔 카트리지 (330 g; ISCO)를 사용하여 헥산:에틸 아세테이트(100:0) 내지 헥산:에틸 아세테이트(70:30)로 용리되는 구배로 처리하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (25.68 g)를 금색 오일로서 수득하였다.
단계 B - 메틸 5-요오도-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트
방법 A: 질소 하에서, 100mL 첨가 깔때기, 온도계 및 고무 격벽이 구비된 2L 들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (500 mL, Sure Seal)를 캐뉼라를 통해 충전하였다. 이것에, 메틸 3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (25.16 g, 79.9 mmol)을 첨가하고, 드라이아이스/아세톤 배쓰로 -78℃로 냉각시켰다다. 이후, 1.8M LDA 용액 (48. 8 mL, 87.9 mmol)을 반응물의 온도가 -70℃가 유지되도록 하면서 적가하였다. -78℃에서 2h 동안 교반한 후, 고체 요오드 (22.3 g, 87.9 mmol)를 첨가하여 발열 반응시키자, 혼합물이 진한 자주색으로 변하였다. 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 1 N HCl 수용액 (2 x 250 mL), 10% 나트륨 메타비설파이트 수용액 (1 x 250 mL) 및 염수 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 진한 오렌지색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 (300 mL)로 희석시키고, 실리카 겔 (75 g)을 첨가하였다. 감압 하에서 휘발성물질을 증발시킨 후, 사전 흡착된 고형물을 두개의 별개의 고형물 로딩 카트리지에 로딩시키고, 두개의 별개의 레디셉 실리카 겔 카트리지 (330 g; ISCO)를 사용하여 헥산:에틸 아세테이트(100:0) 내지 헥산:에틸 아세테이트 (70:30)로 용리되는 구배로 처리하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 순수하지 않은 금색 오일 (31.6 g)을 수득하였다. 이후, 오일을 헥산에 용해시키고, 헥산:톨루엔 (70:30)으로 용리되는 플래쉬 컬럼 (1 kg SiO2)에 첨가하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-요오도-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (20 g, 85%)을 금색 오일로서 수득하였다.
방법 B: 질소 하에서, 100 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF (25 mL), 및 N,N-디이소프로필아민 (0.89 mL, 6.4 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 에테르 중의 2.0 M 프로필마그네슘 클로라이드 용액 (3.0 mL, 6.0 mmol)을 적가하고, 20h 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 무수 THF (4 mL) 중의 메틸 3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (1 g, 3.18 mmol)의 용액을 첨가하고, 10분 동안 반응시켰다. 무수 THF (4 mL) 중의 요오드 (1.94 g, 7.64 mmol)의 용액을, 진한 갈색이 유지될 때까지 적가하였다. 반응물을 포화된 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 10% 나트륨 티오설페이트 수용액, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 오일을 수득하였다. 헥산:톨루엔 (80:20) 내지 헥산:톨루엔 (65:35)로 용리되는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-요오도-3-[(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (1.12 g)를 금색 오일로서 수득하였다.
단계 C - 메틸 5-[(2-니트로페닐)아미노]-3-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}-2-티오펜카르복실레이트
질소 하에서, 50 mL 들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-요오도-3- [(트리이소프로필실릴)옥시]티오펜-2-카르복실레이트 (0.250 g, 0.57 mmol)를 첨가한 후, 무수 톨루엔 (5 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)(0.026 g, 0.028 mmol), 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (0.017 g, 0.056 mmol), 탄산세슘 (0.277 g, 0.85 mmol) 및 끝으로 2-니트로아닐린 (0.102 g, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 24h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL)을 함유하는 분리 깔때기에 붓고, 증류수 (2 x 50 mL)로 세척한 후, 염수 (2 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석시키고, 실리카 겔 (1 g)을 첨가하였다. 감압 하에서 휘발성물질을 증발시킨 후, 사전흡착된 고형물을 고형물 로딩 카트리지에 로딩시키고, 레디셉 실리카 겔 카트리지 (4 g; ISCO)를 사용하여 헥산:에틸 아세테이트 (100:0) 내지 헥산:에틸 아세테이트 (70:30)로 용리되는 구배로 처리하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-[(2-니트로페닐)아미노]-3-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (0.138 g)를 밝은 오렌지색 고형물로서 수득하였다.
단계 D - 메틸 5-[(2-아미노페닐)아미노]-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트
150 mL 들이 피셔 포터 플라스크에, 메틸 5-[(2-니트로페닐)아미노]-3-{[트리스(1-메틸에틸)실릴]옥시}-2-티오펜카르복실레이트 (0.138 g)를 첨가하고, 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 이 혼합물에 탄소 상의 5% 팔라듐(습식)(0.050 mg)을 첨가하고, 플라스크를 피셔 포터 수소화장치에 연결시켰다. 플라스크를 배기시키고, 질소 (3x's)로 퍼징시키고, 이후 배기시킨 후, 수소 기체 (55 psi)를 첨가하였다. 실온에서 4h 동안 교반한 후, 플라스크를 배기시키고, 질소 (3x's)로 퍼징시켰다. 플라스크를 제거하고, 에탄올 (3 x 10 mL), 메탄올 (l x lO mL) 및 에틸 아세테이트 (l x lO mL)로 세척되는 셀라이트 상에서 진공 여과하였다. 감압 하에서 용매를 제거하여 금색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 실리카 겔 (0.200 g)을 첨가하였다. 감압 하에서 휘발성물질을 증발시킨 후, 사전흡착된 고형물을 고형물 로딩 카트리지에 로딩시키고, 레디셉 실리카 겔 카트리지 (4 g; ISCO)를 사용하여 디클로로메탄:메탄올 (100:0) 내지 디클로로메탄:메탄올 (90:10)로 용리되는 구배로 처리하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-[(2-아미노페닐)아미노]-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트 (0.045 g)를 금색 오일로서 수득하였다.
단계 E - 메틸 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트
밀봉 튜브에서, 메틸 5-[(2-아미노페닐)아미노]-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트 (0.045 g, 0.17 mmol)를 무수 트리에틸 오르토포르메이트 (2 mL)에 용해시키고, 1h 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)로 희석하고, 0.1N HCl 수용액 (2 x 25 mL)으로 세척한 후, 염수 (1 x 25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 (0.2 g)을 첨가하였다. 감압 하에서 휘발성물질을 증발시킨 후, 사전흡착된 고형물을 고형물 로딩 카트리지에 로딩시키고, 레디셉 실리카 겔 카트리지 (4 g; ISCO)를 사용하여 헥산:에틸 아세테이트 (100:0) 내지 헥산:에틸 아세테이트 (60:40)로 용리되는 구배로 처리하였다. 적합한 분획을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트 (0.039 g)를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다.
단계 F - 5-(lH-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}-티오펜-2-카르복스아미드
DMF (2 mL) 중의 메틸 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-히드록시-2-티오펜카르복실레이트 (75 mg, 0.27 mmol) 및 K2C03 (76 mg, 0.55 mmol)의 용액에 l-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (78 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 2 mL의 H20를 반응 혼합물에 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 후, 헥산으로 세척하였다. 메틸 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트가 황색 고형물 (100 mg)로서 분리되었다.
메틸 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]메틸}옥시)-2-티오펜카르복실레이트 (96 mg, 0.22 mmol) 및 MeOH 중의 7 M 암모늄(10mL)을 밀봉 튜브에서 합하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 작은 부피로 증발시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하여 5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-3-{[2-(트리플루오로메틸)벤질]옥시}티오펜-2-카르복스아미드를 황색 고형물 (50 mg)로서 수득하였다.

Claims (11)

  1. a) 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 고리화하고:
    (상기 식에서, R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 적합한 카르복실산 보호기로부터 선택되고, R11은 H 또는 트리이소프로필실릴 보호기이다);
    트리이소프로필실릴 보호기를 임의로 제거하여 하기 화학식 (I-A)의 화합물을 제조하는 단계:
    b) 화학식 (I-A)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계; 및
    c) 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 및 Het로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
    Q1은 화학식 -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3의 기이고 (여기서, a, b 및 c는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 0 또는 1이고, a 또는 b 중 적어도 하나는 1이다);
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이거나, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하며;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    단, Q1이 b는 1이고 c는 0인 경우로 정의될 때, R3은 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 N3이 아니며;
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    R5는 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 및 -NHS(O)2R7로 구성된 군으로부터 선택되고;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 하기 화학식 (VII)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하여:
    (상기 식에서, PG는 트리이소프로필실릴 보호기이다)
    하기 화학식 (VIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이거나, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하며;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 적합한 카르복실산 보호기로부터 선택되며;
    R11은 H 또는 트리이소프로필실릴 보호기이다.
  3. 하기 화학식 (V)의 화합물을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여:
    하기 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이거나, 2개의 인접한 Q2 기는 알킬, 알케닐, -OR7, -S(O)fR7 및 -NR7R8 로 구성된 군으로부터 선택되고 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C5 - 6시클로알킬, C5 - 6시클로알케닐, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개 또는 2개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 형성하며;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y2는 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R10은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 적합한 카르복실산 보호기로부터 선택되며;
    PG는 트리이소프로필실릴 보호기이다.
  4. (a) 하기 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화시켜:
    (상기 식에서, Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고, c는 1이며,
    R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이고:
    (상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이다);
    R12는 메틸이다);
    하기 화학식 (I-G)의 화합물을 제조하는 단계:
    (b) 화학식 (I-G)의 화합물을 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계;
    (c) 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 임의로 전환시키는 단계를 포함하여, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7)C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8 및 Het로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Ph는 할로, 알킬, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 3회 치환되거나 치환되지 않은 페닐이며;
    Het는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 7원의 헤테로고리이거나, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개, 3개 또는 4개를 지닌 5원 내지 6원의 헤테로아릴로서, 각각은 할로, 알킬, 옥소, -OH, -R2-OH, -O-알킬, -R2-O-알킬, -NH2, -N(H)알킬, -N(알킬)2, -CN 및 -N3로 구성된 군으로부터 선택되는 치환기로 1회 내지 2회 치환되거나 치환되지 않으며;
    Q1은 화학식 -(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3의 기이고 (여기서, a, b 및 c는 동일하거나 상이하며, 각각은 독립적으로 0 또는 1이고, a 또는 b 중 적어도 하나는 1이다);
    n은 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이고;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y1 및 Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    단, Q1이 b는 1이고 c는 0인 경우로 정의될 때, R3은 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 N3이 아니며;
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    R5는 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 및 -NHS(O)2R7로 구성된 군으로부터 선택되고;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
  5. 하기 화학식 (XXIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이고;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고;
    c는 1이며;
    R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이고:
    (상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이다);
    R12는 메틸이다.
  6. 하기 화학식 (XXII)의 화합물을 환원시키는 것을 포함하여 제 5항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
  7. 하기 화학식 (XXII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    상기 식에서,
    n은 1, 2 또는 3이며;
    각 Q2는 동일하거나 상이하고 독립적으로 화학식 -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4의 기이고;
    aa, bb 및 cc는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
    Y2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2- 및 -N(R7)C(O)N(R7)-로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 각각 동일하거나 상이하며, 독립적으로 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 각각 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3 및 하기 화학식 (ii)의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    (상기 식에서, 고리 A는 C5 - 10시클로알킬, C5 - 10시클로알케닐, 아릴, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 또는 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로고리, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1개, 2개 및 3개를 지닌 5원 내지 10원의 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각 d는 0 또는 1이며;
    각 e는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 R6은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN 및 -N3으로 구성된 군으로부터 선택된다);
    단, Q2가 bb는 1이고 cc는 0인 경우로 정의될 때, R4는 할로, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN 또는 -N3이 아니며;
    f는 0, 1 또는 2이며;
    각 R7과 각 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 및 시클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Q4는 화학식 -O-(R2)c-R3a, -O-Si(알킬)3, 또는 -O-(R2)c-Si(알킬)3의 기이고;
    c는 1이며;
    R3a는 하기 화학식 (iii)의 기이고:
    (상기 식에서, 고리 B는 페닐 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-6원의 헤테로아릴이다);
    R12는 메틸이다.
  8. 하기 화학식 (XX)의 화합물을 하기 화학식 (XXI)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하여 제 7항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서, R13은 할라이드 또는 O-트리플레이트이다.
  9. 제 4항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화시키는 단계 (a)가 하기 화학식 (XXIII-A)의 화합물을 고리화하는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서, R14는 적합한 페놀 보호기이다.
  10. 제 4항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화하는 단계 (a)가 하기 화학식 (XXIII-B)의 화합물을 고리화하는 것을 포함하는 방법:
    상기 식에서, Hal은 Cl, Br 또는 I이고,
    R15는 H 또는 -O-R14이다.
  11. 제 4항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물을 고리화하는 단계 (a)가 하기 화학식 (XXXII)의 화합물을 고리화하는 것을 포함하는 방법:
KR1020087008167A 2005-09-06 2006-08-28 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법 KR20080045266A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71430105P 2005-09-06 2005-09-06
US60/714,301 2005-09-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080045266A true KR20080045266A (ko) 2008-05-22

Family

ID=37605702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087008167A KR20080045266A (ko) 2005-09-06 2006-08-28 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20080249301A1 (ko)
EP (1) EP1924572B1 (ko)
JP (1) JP2009507022A (ko)
KR (1) KR20080045266A (ko)
CN (1) CN101304986A (ko)
AT (1) ATE453634T1 (ko)
AU (1) AU2006287771A1 (ko)
BR (1) BRPI0615705A2 (ko)
CA (1) CA2621073A1 (ko)
DE (1) DE602006011482D1 (ko)
EA (1) EA200800549A1 (ko)
ES (1) ES2338590T3 (ko)
IL (1) IL189769A0 (ko)
MA (1) MA29781B1 (ko)
MX (1) MX2008003172A (ko)
NO (1) NO20081101L (ko)
WO (1) WO2007030366A1 (ko)
ZA (1) ZA200801950B (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20070518A1 (es) * 2005-09-06 2007-06-12 Smithkline Beecham Corp Compuestos de tiofeno bencimidazol como agentes inhibidores de plk
CN101331126A (zh) * 2005-09-06 2008-12-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为plk调节剂的苯并咪唑噻吩化合物
WO2007087283A2 (en) * 2006-01-23 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
EP2007757B1 (en) 2006-04-13 2012-10-03 Vertex Pharmceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
US8853244B2 (en) 2006-05-23 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
US7851495B2 (en) 2006-05-23 2010-12-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
US7615643B2 (en) 2006-06-02 2009-11-10 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazole thiophene compounds
EP2170871A2 (en) * 2007-06-26 2010-04-07 GlaxoSmithKline LLC Processes for preparing benzimidazole thiophenes
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
WO2011130194A2 (en) * 2010-04-12 2011-10-20 Supernus Pharmaceuticals Inc. Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof
US20130315895A1 (en) 2010-07-01 2013-11-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2565186A1 (en) 2011-09-02 2013-03-06 Hybrigenics S.A. Selective and reversible inhibitors of ubiquitin specific protease 7
BR112014025201A2 (pt) 2012-04-10 2017-07-11 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd derivado de indazol 1-substituído
CN107652289B (zh) 2012-06-13 2020-07-21 因塞特控股公司 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
JP6449244B2 (ja) 2013-04-19 2019-01-09 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｆｇｆｒ抑制剤としての二環式複素環
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134320A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
EP3728228A1 (en) 2017-12-22 2020-10-28 Ravenna Pharmaceuticals, Inc. Aminopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
SG11202010882XA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Salts of an fgfr inhibitor
DK3788047T3 (da) 2018-05-04 2024-09-16 Incyte Corp Faste former af en FGFR-inhibitor og fremgangsmåder til fremstilling deraf
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN109988098A (zh) * 2019-05-23 2019-07-09 常州工程职业技术学院 一种(r)-n-叔丁氧羰基-3-羟甲基哌啶的合成方法
TW202112767A (zh) 2019-06-17 2021-04-01 美商佩特拉製藥公司 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MX2022004513A (es) 2019-10-14 2022-07-19 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr).
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4323405A1 (en) 2021-04-12 2024-02-21 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990146A (en) * 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0005642D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
CA2465328C (en) * 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines
US20060074119A1 (en) * 2002-08-08 2006-04-06 Andrews Clarence W Iii Thiophene compounds
US7491737B2 (en) * 2002-10-30 2009-02-17 Merck & Co., Inc. Heterarylpiperidine modulators of chemokine receptor activity
JP2007509070A (ja) * 2003-10-16 2007-04-12 スミスクライン ビーチャム コーポレーション チオフェン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20080249301A1 (en) 2008-10-09
ATE453634T1 (de) 2010-01-15
EP1924572A1 (en) 2008-05-28
EA200800549A1 (ru) 2008-08-29
EP1924572B1 (en) 2009-12-30
DE602006011482D1 (de) 2010-02-11
JP2009507022A (ja) 2009-02-19
IL189769A0 (en) 2008-08-07
WO2007030366A1 (en) 2007-03-15
MA29781B1 (fr) 2008-09-01
BRPI0615705A2 (pt) 2016-08-23
NO20081101L (no) 2008-04-04
CN101304986A (zh) 2008-11-12
ES2338590T3 (es) 2010-05-10
AU2006287771A1 (en) 2007-03-15
CA2621073A1 (en) 2007-03-15
ZA200801950B (en) 2009-09-30
MX2008003172A (es) 2008-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080045266A (ko) 벤즈이미다졸 티오펜을 제조하기 위한 위치선택적인 방법
ES2397362T3 (es) Compuestos de aminopirimidina como inhibidores de PLK
AU2004272338B2 (en) Pyrrol derivatives with antibacterial activity
MXPA05001544A (es) Compuestos de tiofeno.
US20070010556A1 (en) Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
JP3922884B2 (ja) ベンゾフリルピロン誘導体
JP2008526840A (ja) 新規化合物
CA2598423A1 (en) Antibacterial piperidine derivatives
TWI670267B (zh) 新穎ｐｄｅ４抑制劑
KR20070043940A (ko) 신규 인다졸 카르복스아미드 및 그의 용도
AU2006251157A1 (en) Thiazole derivatives and use thereof
AU2006266028B2 (en) Chemical compounds
EP2032563B1 (en) Benzimidazol substituted thiophene derivatives with activity on plk
PT2125794E (pt) Compostos imidazolidinonilo aminopirimidina para o tratamento do cancro
US7615643B2 (en) Benzimidazole thiophene compounds
JP5760005B2 (ja) 新規（複素環／テトラヒドロピリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノンおよび（複素環／ジヒドロピロリジン）−（ピペラジニル）−１−アルカノン誘導体、並びにｐ７５阻害剤としてのこれらの使用

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid