MX2008003172A - Proceso regioselectivo para la preparacion de bencimidazol-tiofenos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de compuestos de bencimidazol-tiofeno de la Formula 1: (ver formula I) Tambien se reivindican intermediarios utilizados en el proceso.

Description

PROCESO REGIOSELECTIVO PARA LA PREPARACIÓN DE BENCIMIDAZOL-TIOFENOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la preparación de compuestos novedosos de bencimidazol-tiofeno. Los compuestos de bencimidazol-tiofeno que se pueden preparar empleando los procesos de la presente invención se describen en la Solicitud del TCP Número PCT/US03/24272, presentada el 4 de agosto de 2003, a GlaxoSmithKIine, junto con formulaciones farmacéuticas que los contienen , usos terapéuticos de los mismos, y otros procesos para su preparación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona procesos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ): en donde: 1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R -Ph, -C(O)N(R7) C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)S (O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=N R7)N R7R8, -C(=N R7)N(R8)-Ph, -C(=N R7)N(R8)-R2-Ph, -R2-N R7R8, -CN , -OR7, -NR7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8, y Het; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H )alquilo, -N(alquilo)2, -CN , y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH , -R2-OH , -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b(R2)c-R3; a, b, y c son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 , y cuando menos uno de a ó b es 1 ; n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4. o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -NR7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 6 1 ; cada Y1 e Y2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R3 o R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN , -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): *&* ? - en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH , -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)N R7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)N R7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C( = N R7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; en donde, cuando se define Q2 en donde bb es 1 , y cc es 0, R4 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C( = N R7)R8, -C( = N R7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(O)fR7, -N R7R8, -NHC(O)R7, -N HC(O)NR7R8 y -N HS(O)2R7; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De conformidad con el primer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I ) anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, el cual comprende los pasos de: a) ciclar un compuesto de la Fórmula (VI I I ): VI II en donde: R10 se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; y R1 1 es H o un grupo protector de tri-isopropil-sililo; y opcionalmente remover el grupo protector de tri-isopropil-sililo, para preparar un compuesto de la Fórmula (I-A); I-A b) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (I-A) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (I-A) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (VII I): VI I I en donde todas las variables son como se definen anteriormente, el cual comprende reducir un compuesto de la Fórmula (Vi l): Vil en donde PG es un grupo protector' de tri-isopropil-sililo.

De conformidad con un tercer aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (Vi l ): Vil en donde todas las variables son como se definen anteriormente, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI): V VI De conformidad con un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ) anterior, en donde n es 1 , 2, ó 3, y todas las demás variables son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El proceso comprende: a) ciclar un compuesto de la Fórmula (XXI I I ): XXIII en donde: Q es un grupo de la Fórmula -O-(R¿)c-R , -O-Si(alquilo)3, ó - O-(R2)c-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; y R3a es un grupo de la Fórmula (iii): en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y R12 es metilo; para preparar un compuesto de la Fórmula (l-G): l-G b) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XXI I I ): XXIII en donde todas las variables son como se definen anteriormente. De acuerdo con un sexto aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (XXI I I) anterior. El proceso comprende reducir un compuesto de la Fórmula (XXI I ): XXII De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (XXII ): XXII en donde todas las variables son como se definen anteriormente. De acuerdo con un octavo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (XXI I ) anterior. El proceso comprende acoplar un compuesto de la Fórmula (XX) con un compuesto de la Fórmula (XXI I ): XX XXI en donde R13 es haluro o es O-triflato. De acuerdo con un noveno aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ) anterior, en donde n es 1 , 2, ó 3, y todas las demás variables son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El proceso comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXI I I-A): XXIII-A en donde R14 es un grupo protector de fenol adecuado. De conformidad con un décimo aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) anterior, en donde n es 1 , 2, ó 3, y todas las demás variables son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El proceso comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXI I I-B): en donde Hal es Cl , Br, ó I ; y R 5 es H u -O-R14. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ), en donde n es 1 , 2, ó 3, y todas las variables son como se definen anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. El proceso comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXXI I ): XXXII DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente, "un compuesto de la Fórmula (I )" significa un compuesto de la Fórmula (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De una manera similar, con respecto a los intermediarios aislables, tales como, por ejemplo, los compuestos de las Fórmulas (l l l ) y (VII I ), la frase "un compuesto de la fórmula (número)", significa un compuesto que tiene esa fórmula, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos del mismo. Como se utilizan en la presente, los términos "alquilo" (y "alquileno"), se refieren a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo", como se utilizan en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, butilo normal, pentilo normal, isobutilo, isopropilo, y butilo terciario. Los ejemplos de "alquileno", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. "Alquilo" también incluye alquilo sustituido. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno. Por consiguiente, el término "alquilo" incluye trifluoro-metilo y trifluoro-etilo, entre otros alquilos halogenados. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen de 2 a8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos), y cuando menos uno y hasta tres dobles enlaces de carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo", como se utiliza en la presente, incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. "Alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas que contienen de 2 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos), y cuando menos uno y hasta tres triples enlaces de carbono-carbono. Los ejemplos de "alquinilo", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limitan, etinilo y propinilo. "Alquinilo" también incluye alquinilo sustituido. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos una o más veces con un halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos), y ningún doble enlace de carbono-carbono. "Cicloalquilo" incluye, a manera de ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclo-octilo. "Cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (incluyendo halo-alquilo, por ejemplo perfluoro-alquilo), -OH, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, -CN, y -N3. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos), y hasta 3 dobles enlaces de carbono-carbono. "Cicloalquenilo" incluye, a manera de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo. "Cicloalquenilo" también incluye cicloalquenilo sustituido. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono disponible con uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (incluyendo halo-alquilo, por ejemplo perfluoro-alquilo), -OH, -O-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -NH2, -NH(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -N(alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)2, -CN, y -N3. El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere al grupo =O unido directamente a un átomo de carbono de un anillo de hidrocarburo (es decir, un anillo de cicloalquenilo, arilo, heterociclo, o heteroarilo) así como los -N-óxidos, sulfonas, y sulfóxidos, en donde N ó S sean átomos de un anillo heterocíclico o de heteroarilo.

El término "arilo" se refiere a los grupos carbocíclicos monocíclicos y a los grupos carbocíclicos bicíclicos fusionados que tienen de 6 a 1 3 átomos de carbono (a menos que se especifique un número diferente de átomos), y que tienen cuando menos un anillo aromático. Los ejemplos de los grupos arilo particulares incluyen, pero no se limitan a, fenilo y naftilo. Un grupo arilo particular de acuerdo con la invención es fenilo. Los términos "heterociclo" y "heterocíclico", se refieren a los grupos no aromáticos monocíclicos saturados o insaturados, y a los grupos no aromáticos bicíclicos fusionados saturados o insaturados, que tienen el número especificado de miembros, y que contienen 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S (a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos). Los ejemplos de los grupos heterocíclicos particulares incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, pirano, tetrahidropirano, tietano, 1 ,4-dioxano, 1 ,3-dioxano, 1 ,3-dioxalano, piperidina, piperazina, tetrahidro-pirimidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina, tiazolidina, oxazolidina, tetrahidro-tiopirano, tetrahidrotiofeno, y similares. El término "heteroarilo" se refiere a los grupos monocíclicos aromáticos y a los grupos bicíclicos fusionados, en donde cuando menos un anillo es aromático, que tienen el número especificado de miembros, y que contienen 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S (a menos que se especifique un número diferente de heteroátomos). Los ejemplos de los grupos heteroarilo particulares incluyen, pero no se limitan a, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, e indazol.

El término "miembros" (y las variantes del mismo, por ejemplo "de tantos miembros"), en el contexto de los grupos heterocíclicos y heteroarilo, se refiere a los átomos totales, a los átomos de carbono, y a los heteroátomos N, O, y/o S, que forman el anillo. Por consiguiente, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina, y un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 6 miembros es piridina. Como se utiliza en la presente, el término "opcionalmente" significa que los eventos subsiguientemente descritos pueden ocurrir o no, e incluye tanto los eventos que ocurran como los eventos que no ocurran. La presente invención proporciona un nuevo proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula (I ): en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7) C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)S (O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=NR7)NR7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=N R7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN, -OR7, -N R7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8, y Het; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH , -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN , y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -N H2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b(R2)c-R3; a, b, y c son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 , y cuando menos uno de a ó b es 1 ; n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4, o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -N R7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; cada Y1 e Y2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R3 o R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN , -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 1 0 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH , -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=N R7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)N R7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-N R7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O )N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(O)fR7, -N R7R8, -NHC(O)R7, -N HC(O)NR7R8 y -N HS(O)2R7; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. En una modalidad, se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -R2-OR7, -C(S)NR7R8, -C(= NR7)NR7R8, -CN , y Het, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad, se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(O)R7, -CO2R7, -C(S)NR7R8, Het, y -C(O)NR7R8, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad , se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste en -C(O)R7, -CO2R7 y -C(O)NR7R8, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -CO2R7 y -C(O)NR7R8, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad, R es -CO2R7. En una modalidad, R1 es -C(O)NR7R8. Los ejemplos específicos de los grupos que definen R1 incluyen, pero no se limitan a, -C(O)H, -C(O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -C(O)N H2, -C(O)N H(alquilo), -C(O)N(alquil)(alquilo), -C(O)NH(Et-OH), -C(O)NH(bencilo), -C(O)NH(fenilo), -CH2OH , -C(S)NH2, -CN , y -tetrazol, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en -CO2H y -C(O)N H2. Q1 se define como un grupo de la Fórmula: -(R2)a-(Y1 )b-(R2)c-R3. En la fórmula anterior, a, b, y c son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 . En una modalidad , se define Q1 en donde a es 0. En la modalidad en donde a es 1 , y por lo tanto está presente el grupo (R2)a, R2 es típicamente alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, se define Q1 en donde a es uno, y (R2)a es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, se define Q1 , en los compuestos de la Fórmula (I), en donde b es 1 ; por lo tanto, está presente Y1. En una de estas modalidades, Y1 se selecciona a partir de -O-, -S(O)f, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-. En una modalidad particular, Y1 se selecciona a partir de -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, y -N(R7)C(O)-,o cualquier subconjunto de los mismos. En otra modalidad particular, Y1 se selecciona a partir de -O-, -N(R7)-, -C(O)-, -OS(O)2-, -N(R7)S(O)2-, y -N(R7)C(O)-, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, b es 1 e Y1 es -O-. En otra modalidad particular, b es 1 e Y1 es -N(R7)-(y en una modalidad, R7 es H o alquilo, más particularmente H). En otra modalidad particular, b es 1 e Y1 es -C(O)-. En otra modalidad particular, b es 1 e Y1 es -OS(O)2-. La variable c en la fórmula Q1 puede ser 0 ó 1 . En una modalidad, c es 1 . En una de estas modalidades, (R2)c es alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, se define Q1 en donde c es 1 y (R2)° es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, se definen los compuestos de la Fórmula (I) que incluyen una sustitución en la posición indicada por Q1 ; por lo tanto, cuando a, b, y c son todos 0, entonces R3 no es H. En una modalidad particular, se definen los compuestos de la presente invención en donde cuando menos uno de a ó b es 1 . En una modalidad particular, se define Q en donde tanto b como c son 1 . En una modalidad particular, se define Q en donde a es 0, y tanto b como c son 1 . De una manera consistente con la definición de b, Y1 , y c, el grupo R3 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = N R7)R8, -C( = NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): I I En una modalidad particular, R es un grupo de la Fórmula (ii). \j) en 'a Formula (ii) es referido en la presente como el "Anillo A". El Anillo A se selecciona a partir de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N , y S, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir N , O, y S. El Anillo A puede estar enlazado con R2, Y1 (cuando c es 0), o el anillo de tiofeno (cuando a, b, y c son 0), a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo adecuado. En una modalidad, se define Q1 en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 miembros seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a 1 0 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S. En una modalidad , se define Q1 en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir de arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S. En una modalidad particular, se define Q1 en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir de arilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S. En una modalidad, se define Q1 en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, morfolina, piperidina, fenilo, naftilo, tiofeno, furano, tiazol, pirrol, pirrolidina, pirrolidinona, imidazol, benzofurano, bencimidazol, piridilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, el Anillo A se selecciona a partir de fenilo, tiofeno, tiazol , y piridilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, el Anillo A es fenilo. En una modalidad particular, el Anillo A es piridilo. Los ejemplos particulares más específicos de los grupos que definen Q1 en los compuestos de la Fórmula (I ) se seleccionan a partir del grupo que consiste en: —OH -(R2) G; (A^-«RVR\ o cualquier subconjunto de los mismos. Un grupo particular que define Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad particular, Q1 es: En una modalidad, se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y d es 0 ó 1 . En una modalidad particular, en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y d es 1 , R2 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, d es 0. En una modalidad, en donde se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), ß es 0, 1 , 2, ó 3. En una modalidad particular, e es 0 ó 1 . En una modalidad particular, e es 1 . En una modalidad , e es 2. En una modalidad, en donde se definen los compuestos de la Fórmula (I ) en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii), cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, Ph, Het, -CH(OH )-R2-OH, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -SO2Ph, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR7, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2 y -N3, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR7, -NR7R8 y -NO2, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad , R3 es un grupo de la Fórmula (ii), y cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -OR7, y -NO2, o cualquier subconjunto de los mismos. De una manera más específica, en una modalidad, en donde R3 es un grupo de la Fórmula (ii ), cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en F, Cl , Br, I , metilo, trifluoro-metilo, O-metilo, O-difluoro-metilo, O-trifluoro-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropil-N H2, -N H(alquilo), -N(alquil)-alquilo, -NH(ciclopropilo), -N HSO2-metilo, -NO2, y -N3, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad , se define Q1 de tal manera que, cuando b es 1 y d es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C( = N R7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3. En una modalidad, n es 1 ó 2, o cualquier subconjunto de los mismos. Cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4-- Q2 se puede enlazar en cualquiera o más de las posiciones C-4, C-5, C-6, y C-7 del anillo de bencimidazol (como está numerado en la Fórmula (I )). En una modalidad, n es 1 , y Q2 está en C-5. En una modalidad, n es 1 , y Q2 está en C-6. En una modalidad, n es 2, y un grupo Q2 está enlazado en cada una de las posiciones C-5 y C-6 del bencimidazol. En la fórmula anterior, aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 . En una modalidad , aa es 0; por lo tanto, el grupo (R2)aa no está presente. En la modalidad en donde aa es 1 , (R2)aa es típicamente alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, se define Q2 en donde aa es 1 , y (R2)aa es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde bb es 0. En otra' modalidad , se define Q2, en los compuestos de la Fórmula (I), en donde bb es 1 ; por lo tanto, está presente Y2. En una de estas modalidades, Y2 se selecciona a partir de -O-, -S(O)f, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7) C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-. En una modalidad particular, bb es 1 , e Y2 se selecciona a partir de -O-, -S(O)f, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O) N(R7)-, o cualquier subconjunto de los mismos. En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 se selecciona a partir de -O-, -S(O)f, -N(R7)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)- , -N(R7)CO -, y -N(R7)C(O)N(R7)-, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, bb es 1 , e Y2 se selecciona a partir de -O-, -S(O)f, -N(R7)-. -CO-, -C(O)N(R7)-, -S(O)2N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, y -N(R7)C(O)-, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, se define Q2 en donde bb es 1 , e Y2 es -O-. En una modalidad particular, se define Q2 en donde bb es 1 , e Y2 es -S(O)f-, más particularmente en donde f es 2. En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 es -N(R7)-, y R7 es H o alquilo, más particularmente H. En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 es -CO-. En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 es -C(O)N(R7).

En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 es -N(R7)C(O). En otra modalidad particular, bb es 1 , e Y2 es -SO2N(R7)-. La variable cc en la fórmula Q2 puede ser 0 ó 1 . En una modalidad, cc es 1 . En una de estas modalidades, (R2)cc es alquileno o alquenileno, más particularmente alquileno. En una modalidad particular, se define Q2 en donde cc es 1 , y (R2)cc es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. De una manera consistente con la definición de bb, Y2, y cc, el grupo R4 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C( = NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): I I En una modalidad, R >4 , en la de -.-fF.in-ic.~-ióAn d -je? se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N R7R8, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii), o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8, y un grupo de la Fórmula (ii), o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad, R4 se selecciona a partir de H , halógeno, alquilo, -OR7, -N R7R8, y un grupo de la Fórmula (ii), o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R4 es un grupo de la Fórmula (ii). En la modalidad , en donde R4 es un grupo de la Fórmula (¡i), el Anillo A se selecciona a partir de cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, y S. En una modalidad , en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), el Anillo A se selecciona a partir de cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 1 0 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. En Q2, el Anillo A puede estar enlazado con R2, Y2 dcuando cc es 0), o con el bencimidazol (cuando aa, bb, y cc son 0), a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo adecuado. En una modalidad, se define Q2 en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir de arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S. En una modalidad particular, se define Q2 en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y el anillo A se selecciona a partir de arilo y heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. En una modalidad, se define Q2 en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y el anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo, oxetano, oxazol, pirazol, tiazol, morfolina, piperidina, piperazina, fenilo, naftilo, tiofeno, furano, pirrolidina, pirrolidinona, imidazol, triazol, tetrazol, pirimidina, imidazolidinona, benzofurano, benzodioxolano, bencimidazol, indazol, hexahidroazepina, hexahidro-diazepina, y piridilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, se define Q2 en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y el Anillo A se selecciona a partir de morfolina, piperidina, piperazina, fenilo, pirrolidinona, imidazolidinona, piridilo, pirazol, pirimidina, hexahidro-azepina, hexahidro-diazepina, y pirrolidina, o cualquier subconjunto de los mismos. De una manera más específica, en una modalidad, cada R4 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, metilo, trifluoro-metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, isobutilo, butilo terciario, etenilo, propenilo, acetileno, O-metilo, O-trifluoro-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropilo, -SO2-metilo, -SO2NH2, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -NH(ciclopropilo), -NHC(O)-metilo, -NHC(O)NH2, -NHSO2-metilo, morfolina, piperidina, piperazina, fenilo, pirrolidinona, imidazolidinona, piridilo, pirazol, pirimidina, hexahidro-azepina, hexahidro-diazepina, y pirrolidina, o cualquier subconjunto de los mismos. Los ejemplos particulares más específicos de los grupos que definen Q2 en los compuestos de la Fórmula (I ) se seleccionan a partir del grupo que consiste en : halógeno, alquilo (por ejemplo, -CF3), -OH, -O-alquilo, — (R s-alk? — (R -StOfealq Ilo _(R»)E_S(o)j--.{R1)5-.N V.

En una modalidad, Q2 es -O-alquilo. En una modalidad particular, Q2 es halógeno. En una modalidad particular, Q2 es: En una modalidad , se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y d es 0 ó 1 . En una modalidad particular, en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), y d es 1 , R2 es alquileno de 1 a 3 átomos de carbono. En una modalidad, d es 0.

En una modalidad, en donde se definen los compuestos de la Fórmula (I), en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), e es 0, 1 , 2, ó 3. En una modalidad particular, e es 0 ó 1 . En una modalidad , e es 0. En una modalidad, e es 1 . En una modalidad, e es 2. En una modalidad, en donde se definen los compuestos de la Fórmula (I ), en donde R4 es un grupo de la Fórmula (ii), cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, Het, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)NR7R8, =O, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8 y -N(R7)S(O)2R8, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, =O, -OR7, -S(O),R7, -S(O)2N R7R8 y -N R7R8, o cualquier subconjunto de los mismos. De una manera más específica, en una modalidad, cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, metilo, etilo, própilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, pirimidilo, -C(O)-alquilo, -CO2-alquilo, -C(O)NH2, acetileno, oxo, O-metilo, O-etilo, O-propilo, O-isopropilo, O-ciclopropilo, -SO2-metilo, -SO2NH2, -N H2, -NH(alquilo), -N(alquil)-alquilo, -N H(ciclopropilo), y -NHSO2-metilo, o cualquier subconjunto de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -NR7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados partir de N, O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. "Dos grupos Q2 adyacentes" significa que los dos grupos Q2 están enlazados con los átomos de carbono adyacentes (por ejemplo, C-5 y C-6). Por ejemplo, en una modalidad, dos grupos Q2 adyacentes son -OR7, y junto con los átomos con los que están enlazados, forman un grupo heterociclo, tal como: En otra modalidad, dos grupos Q2 adyacentes son alquilo, y junto con los átomos con los que están enlazados, forman un grupo cicloalquilo, tal como: ?> En otra modalidad, se definen dos grupos Q2 como -OR7 y -NR7R8, respectivamente, y, junto con los átomos con los que están enlazados, forman un grupo heterocíclico, tal como: A partir de estos ejemplos, los expertos en este campo pueden aseverar fácilmente las modalidades adicionales. De preferencia, se definen los compuestos de la Fórmula (I), en donde, cuando n es 2, dos grupos Q2 adyacentes, junto con los átomos con los que están enlazados, no forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S. En una modalidad, se define Q2, de tal manera que cuando bb es 1 , y cc es 0, R4 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C( = NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O),R7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ni -N3. En una modalidad , R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, -N R7R8 y -S(O)fR7, o cualquier subconjunto de los mismos. En otra modalidad , R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, y -N R7R8, o cualquier subconjunto de los mismos. En una modalidad particular, R5 es H. En una modalidad particular, R5 es -N H2. De una manera más específica, en una modalidad, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I , metilo, trifluoro-metilo, etilo, propilo, isopropilo, -S-metilo, -SO2-metilo, y -N H2, o cualquier subconjunto de los mismos. Los procesos de la presente invención son útiles para la preparación de los compuestos de la Fórmula (la): la en donde todas las variables son como se definen anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En una modalidad, los procesos de la presente invención son útiles para la preparación de compuestos de la Fórmula (Ib): Ib en donde cada R9 es igual o diferente, y se selecciona a partir de H, halógeno, y alquilo; y todas las demás variables son como se definen anteriormente, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos. En una modalidad, los procesos de la presente invención son útiles para la preparación de los compuestos de la Fórmula (le): en donde: * indica un átomo de carbono quiral, y todas las variables son como se definen anteriormente. En una modalidad particular, la estereoquímica del átomo de carbono quiral es R. En una modalidad particularmente preferida, los procesos de la presente invención son útiles para la preparación de los compuestos de la Fórmula (Id): en donde: * indica un átomo de carbono quiral, y todas las además variables son como se definen anteriormente. En una modalidad particular, la estereoquímica del átomo de carbono quiral es R. Se debe entender que la presente invención incluye todas las combinaciones y subconjuntos de los grupos particulares definidos anteriormente en la presente. Los compuestos específicos de la Fórmula (I ) que se pueden sintetizar empleando el proceso de la presente invención, se describen en la sección de Ejemplos que se encuentra más adelante. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I ) incluyen las sales convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, así como las sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de las sales de ácido adecuadas incluyen las sales de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico, pamoico, malónico, hidroxi-maleico, fenil-acético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluen-sulfónico, metan-sulfónico (mesilato), naftalen-2-sulfónico, bencen-sulfónico, hidroxi-naftoico, hidro-yódico, málico, esteroico, tánico, y similares. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, aunque por sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles, intermediarios en la obtención de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de las sales básicas adecuadas incluyen las sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, N.N'-dibencil-etilen-diamina, cloro-procaína, colina, dietanolamina, etilen-diamina, N-metil-glucamina, y procaína.

El término "solvato", como se utiliza en la presente, se refiere a un complejo de una estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de la Fórmula (I)) y un solvente. A manera de ejemplo, los solventes incluyen agua, metanol, etanol, o ácido acético. Los procesos para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de la Fórmula (I ) son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edición, Volumen 1 : Principies And Practice. Como será evidente para los expertos en la materia, en los procesos descritos más adelante para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), ciertos intermediarios pueden estar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables o solvatos del compuesto. Estos términos, como se aplican a cualquier intermediario empleado en el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I), tienen el mismo significado que se observa anteriormente con respecto a los compuestos de la Fórmula (I ). Los procesos para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de estos intermediarios son conocidos en este campo, y son análogos al proceso para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos de la Fórmula (I ). Las composiciones farmacéuticas y los usos terapéuticos para los compuestos de la Fórmula (I ) se describen en la Publicación del TCP Número WO04/014899, publicada el 19 de febrero de 2004, a GlaxoSmithKIine, cuyo asunto objeto se incorpora a la presente como referencia en su totalidad. De una manera conveniente, el proceso de la presente invención permite hacer la síntesis regioselectiva de un compuesto de la Fórmula (I). Los procesos sintéticos anteriores con frecuencia producían mezclas de regioisómeros que requerían de una separación adicional. Los procesos de la presente invención producen el regioisómero deseado por medio de una ruta más directa y eficiente, utilizando menos recursos, y conduciendo a un mejor rendimiento. Un proceso más eficiente presenta ventajas obvias para la producción a gran escala de los lotes de tamaño comercial. En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar convenientemente mediante el proceso de síntesis regioselectiva ilustrado en el siguiente Esquema 1 .

Esquema 1 en donde: R1 0 se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; PG es un grupo protector de tri-isopropil-sililo (TI PS); R1 1 es H o un grupo protector de tri-isopropil-sililo; y todas las demás variables son como se definen anteriormente. Un compuesto de la Fórmula (I-A) se puede convertir en una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y se puede convertir hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, empleando las técnicas descritas más adelante en la presente, y aquéllas convencionales en este campo. En términos generales, el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I ) (habiéndose definido todas las fórmulas y todas las variables anteriormente), comprende los pasos de: a) ciclar un compuesto de la Fórmula (VI I I), y opcionalmente remover el grupo protector de tri-isopropil-sililo, para preparar un compuesto de la Fórmula (I-A); b) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (I-A) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-A) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De una manera más específica, los compuestos de la Fórmula (I ) se pueden preparar mediante la ciclación de un compuesto de la Fórmula (VII I) con un agente ciclador adecuado, y opcionalmente se remueve el grupo protector de tri-isopropil-sililo, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-A): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. Los agentes cicladores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, e incluyen, por ejemplo, orto-formato de trietilo u orto-formato de trimetilo, opcionalmente en la presencia de un catalizador de ácido, tal como, por ejemplo, p-toluen-sulfonato de piridinio. En una modalidad, el agente ciclador es orto-formato de trietilo. De una manera conveniente, la reacción de un compuesto de la Fórmula (VI I I) con el agente de ciclación se puede llevar a cabo limpia, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 90°C a 95°C. En la modalidad, en donde R11 del compuesto (VIII) es un grupo protector de tri-isopropil-sililo, el paso de ciclación es seguido por la remoción del grupo protector de tri-isopropil-sililo, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-A) (no se requiere la remoción del grupo protector de tri-isopropil-sililo cuando R1 1 es H). El grupo tri-isopropil-sililo se puede remover utilizando técnicas convencionales para la remoción de este grupo protector. Véase Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecti ng Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J. Wiley and Sons, 1991 . El compuesto de la Fórmu la (VI I I ) se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de la Fórmula (Vi l ): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. El paso de reducir un compuesto de la Fórmula (Vi l ) se puede llevar a cabo empleando técnicas de reducción convencionales adecuadas para estos compuestos. En particular, la reducción se puede efectuar empleando condiciones tales como paladio sobre carbón sobre una atmósfera de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, a presión elevada. Los solventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, metanol, o acetato de etilo. La reducción de un compuesto de la Fórmula (Vi l) produce tanto un compuesto de la Fórmula (VI I I), en donde R1 1 es H, como un compuesto de la Fórmula (VII I) en donde R1 1 es TI PS, en diferentes cantidades. Si se desea, el grupo protector de tri-isopropil-sililo del compuesto de la Fórmula (VI I I ), se puede remover en esta etapa. La remoción del grupo tri-isopropil-sililo se puede llevar a cabo como se describe anteriormente, y elimina la necesidad de remover el grupo protector en seguida de la ciclación del compuesto de la Fórmula (VI I I ).

Un compuesto de la Fórmula (Vi l ) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. La reacción de un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI) se puede llevar a cabo empleando técnicas de acoplamiento convencionales en el campo de la síntesis orgánica. Los ejemplos de las reacciones de acoplamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio. Las condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio incluyen, pero no se limitan a, hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (V) con el compuesto de la Fórmula (VI), en la presencia de una fuente de paladio, un ligando de fosfina, y una base, en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las fuentes de paladio adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O), acetato de paladio(l l), o tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O). Los ejemplos de los ligandos de fosfina adecuados incluyen, pero no se limitan a, 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo, y 2,2'-bis-(difenil-fosfino)-1 , 1 '-binaftilo. Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio. Los ejemplos de los solventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno, tetrahidrofurano, N ,N-dimetil-formamida, y 1 ,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 100°C. Véase Yang, B. H .; Buchwald , S. L. Journal of Organometallic Chemistry 1999, 576, 125-146. El compuesto de la Fórmula (V) se puede preparar mediante cualquiera de dos métodos. De acuerdo con el primer método, el compuesto de la Fórmula (V) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (IV) con una fuente de yodo, en la presencia de di-isopropil-amida de litio, a una temperatura reducida. en donde todas las variables son como se describen anteriormente. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente no prótico, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil-éter. La fuente de yodo puede ser yodo sólido, o yodo disuelto en un solvente no prótico, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter. La reacción típicamente se lleva a cabo a una temperatura reducida de menos de aproximadamente -50°C. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -60°C a aproximadamente -90°C. De acuerdo con el segundo método para la preparación de un compuesto de la Fórmula (V), se hace reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) con una fuente de yodo en la presencia de cloruro de magnesio y di-isopropil-amida: en donde todas las variables son como se describen anteriormente. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente no prótico, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil-éter. La fuente de yodo puede ser yodo sólido, o yodo disuelto en un solvente no prótico, tal como tetrahidrofurano o dietil-éter. De una manera conveniente, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. El compuesto de la Fórmula (IV) se puede preparar empleando técnicas convencionales para la instalación del grupo protector de tri-isopropil-sililo, tales como, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (l l l ) con cloruro de tri-isopropil-sililo e imidazol. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente adecuado. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dicloro-metano, tetrahidrofurano, dietil-éter, y N ,N-dimetil-formamida. Convenientemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula (ll l) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar empleando el conocimiento convencional en la técnica. Véase Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W., Wuts, P. G. . Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J. Wiley and Sons, 1991. Un compuesto de la Fórmula (VI) anterior se puede preparar mediante varios métodos. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula (VI) se prepara mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (Xll) con amoniaco: en donde todas las variables son como se describen anteriormente. Esta reacción se puede llevar a cabo empleando técnicas convencionales. Véase Silvestri, R., y colaboradores, Bioorg. Med.

Chem. 8:2305-2309 (2000); Hankovszky, H. O., y colaboradores, Can. J. Chem. 67:1392-1400 (1989); Nasielski-Hinkens, R.; y colaboradores, Heterocycles 26:2433-2442 (1987); Chu, K. Y., y colaboradores, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 10: 1 194-1 198 (1978).

Esta reacción típicamente se lleva a cabo con un exceso de amoniaco, y opcionalmente se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Los ejemplos de los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, y 1 ,2-dimetoxi-etano. Los compuestos de la Fórmula (Xll) están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar empleando las técnicas y reactivos convencionales. En otra modalidad, el compuesto de la Fórmula (VI) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto protegido de la Fórmula (XII I) bajo condiciones de nitración, para preparar un compuesto protegido de la Fórmula (VI) (es decir, VI-A), y luego se remueve el grupo protector del compuesto de la Fórmula (VI-A): XrIII -o V Ac ptf- VI en donde PG2 es un grupo protector, y todas las demás variables son como se definen anteriormente. La protección de las anilinas es una transformación común bien conocida por un experto en este campo. Véase Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J. Wiley and Sons, 1991 . Los grupos protectores adecuados para esta aplicación incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo-carbonilo, aliloxi-carbonilo, 2-(trimetil-silil)-etoxi-carbonilo, fenil-sulfonilo, y p-toluen-sulfonilo. Los reactivos y las condiciones varían de acuerdo con la naturaleza del grupo protector particular. Algunos reactivos típicos incluyen, pero no se limitan a, anhídrido acético, anhídrido trifluoro-acético, cloro-formato de bencilo, cloro-formato de alilo, carbonato de 4-nitrofenil-2-(trimetil-silil)-etilo, cloruro de fenil-sulfonilo, y cloruro de p-toluen-sulfonilo. En ciertos casos, se requiere la adición de alguna base. Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, trialquil-aminas, piridina, y terbutóxido de potasio. Los solventes adecuados para estas conversiones incluyen, pero no se limitan a, dicloro-metano, cloroformo, tetrahidrofurano, ácido acético, metanol, etanol, agua, tolueno, y dietil-éter. La nitración de las anilinas también está bien documentada en la literatura, y la reacción anterior se puede llevar a cabo empleando técnicas convencionales. Véase Wissner, A., y colaboradores, J. Med. Chem. 46:49-63 (2003); Duggan, S. A., y colaboradores, J. Org. Chem. 66:4419-4426 (2001 ); Clews, J., y colaboradores, Tetrahedron 56; 8735-8746 (2000); y Kagechika, H., J. Med. Chem. 31 :2182-2192 (1988). La nitración se puede llevar a cabo con una variedad de reactivos de nitración, incluyendo, pero no limitándose a, ácido nítrico acuoso al 70 por ciento, ácido nítrico de vaporización roja, nitrato de amonio con anhídrido trifluoro-acético, y nitrato de potasio con ácido trifluoro-metan-sulfónico. La reacción típicamente se conduce a temperatura ambiente, pero opcionalmente se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 100°C en ciertos casos. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido sulfúrico, anhídrido acético, dicloro-metano, y cloroformo. La nitración da como resultado un compuesto de la Fórmula (VI-A) (es decir, un compuesto protegido de la Fórmula (VI )). La disociación del grupo protector de anilina, para dar como resultado un compuesto de la Fórmula (VI ), se puede llevar a cabo a través de muchos métodos convencionales diferentes. Véase Kocienski , P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J. Wiley and Sons, 1991 . Los compuestos de la Fórmula (XI I I ) se pueden preparar mediante la instalación de un grupo protector sobre la anilina correspondiente. Estas anilinas están comercialmente disponibles, o se pueden preparar empleando las técnicas convencionales. La presente invención puede incluir opcionalmente el paso adicional de convertir el compuesto de la Fórmula (l-A) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y/o hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I). Los procesos para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los compuestos, tales como los compuestos de la Fórmula (I ), son convencionales en la técnica. Véase, por ejemplo, Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edición, Volumen 1 : Principies And Practice. Como será evidente para los expertos en este campo, un compuesto de la Fórmula (I) se puede convertir hasta otro compuesto de la Fórmula (I ) empleando técnicas bien conocidas en el ámbito. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (l-A) se puede convertir opcionalmente hasta un compuesto de la Fórmula (l-B) de acuerdo con el proceso ilustrado en el Esquema 1 -A: en donde: LG es un grupo saliente adecuado; y todas las demás variables son como se definen anteriormente. En general, el proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-B) comprende los pasos de: a) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (l-A) con una base y un compuesto de la Fórmula (XIV), para preparar un compuesto de la Fórmula (l-B); o b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (l-A) con un compuesto de la Fórmula (XV) bajo condiciones de Mitsunobu, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-B). Los compuestos de la Fórmula (XIV) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar empleando el conocimiento convencional en la materia. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, convenientemente a temperatura ambiente, en la presencia de una base adecuada. El compuesto de la Fórmula (l-A) y el compuesto de la Fórmula (XIV) pueden estar presentes en cantidades equimolares; sin embargo, si se desea, se puede emplear un ligero exceso del compuesto de la Fórmula (XIV). Los ejemplos de las bases adecuadas para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, e hidruro de potasio. Los ejemplos de los solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, dioxano, y 1 ,2-dimetoxi-etano. Los compuestos de la Fórmula (XV) también están comercialmente disponibles, o se pueden preparar empleando el conocimiento convencional en la materia. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, bajo condiciones de Mitsunobu estándares. Véase Hughes, D. L., Org. React. 42:335-656 (1992); y Mitsunobu, O., Synthesis 1 -28 (1981 ). Típicamente, el compuesto de la Fórmula (l-A), el compuesto de la Fórmula (XV), una triaril-fosfina, y un azodicarboxilato de dialquilo, se hacen reaccionar juntos a temperatura ambiente. Los ejemplos de las triaril-fosfinas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trifenil-fosfina, tri-p-tolil-fosfina, y trimesitil-fosfina. Los ejemplos de los azo-dicarboxilatos de dialquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, azo-dicarboxilato de dietilo, azo-dicarboxilato de di-isopropilo, y azo-dicarboxilato de diterbutilo. Los ejemplos de los solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dioxano, 1 ,2-dimetoxi-etano, dicloro-metano, y tolueno. Un compuesto de la Fórmula (l-A) también se puede convertir hasta un compuesto de la Fórm ula (l-C)de acuerdo con el siguiente Esquema 1 -B: Esauema 1 -B en donde: M es -B(OH)2, -B(OR16)2, -Sn(R16)2, Zn-halógeno, Zn-R16, Mg-halo, Cu-halógeno, Cu-R16; R16 es alquilo o cicloalquilo; Q2 es un grupo de la Fórmula: -(R2)a-(Y3)r(R2)c-R3; j es 0 ó 1 ; Y3 se selecciona a partir del grupo que consiste en -S-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; y todas las demás variables son como se definen anteriormente. En términos generales, el proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-C) comprende los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (l-A) con un reactivo de triflatación adecuado, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-A'); y b) acoplar el compuesto de la Fórmula (l-A') con un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en un compuesto de la Fórmula (XVI), (XVI I), y (XVl l l ), utilizando un catalizador de paladio(O), para preparar un compuesto de la Fórmula (l-C). De una manera más específica, se puede preparar un compuesto de la Fórmula (l-C) mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (l-A') con un compuesto seleccionado a partir de un grupo que consiste en un compuesto de la Fórmula (XVI ), (XVI I ), y (XVl l l ), utilizando un catalizador de paladio(O). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, en la presencia de paladio(O). La reacción opcionalmente se puede calentar a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 50°C. Típicamente, la reacción se lleva a cabo mediante la reacción de una cantidad equimolar de un compuesto de la Fórmula (l-A') con una cantidad equimolar del compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste en los compuestos de las Fórmulas (XVI ), (XVI I), y (XVl l l ). El catalizador de paladio(O) típicamente está presente en del 1 al 1 0 por ciento molar, comparándose con el compuesto de la Fórmula ( I-A'). Los ejemplos de los catalizadores de paladio adecuados incluyen, pero no se limitan a, tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O), y tri-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0). También es posible generar el catalizador de paladio(O) in situ, utilizando fuentes de paladio(l l). Los ejemplos de las fuentes de paladio(l l ) adecuadas incluyen, pero no se limitan a, acetato de paladio(ll), cloruro de paladio(ll), trifluoro-acetato de paladio(l l), dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll), y dicloruro de bis-(difenil-fosfino-ferroceno)-paladio(ll). Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, benceno, 1 ,2-dimetoxi-etano, y 1 -metil-2-pirrolidinona. Se pueden incluir bases y fosfinas como aditivos en la reacción, si se desea. Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de cesio, carbonato de sodio, y trialquil-aminas. Los ejemplos de los aditivos de fosfina adecuados incluyen, pero no se limitan a, trifenil-fosfina, tributilfosfina, difenil-fosfino-etano, y 2, 2'-bis-(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo. Los compuestos de las Fórmulas (XVI), (XVII), y (XVll l) se pueden obtener de las fuentes comerciales, o se pueden preparar ya sea como los compuestos separados, o se pueden generar in situ empleando los conocimientos convencionales en la técnica. Véase Luker, T. J., y colaboradores, Tetrahedron Lett. 41 :7731 -7735 (2000); Yin, J., y colaboradores, Org. Lett. 2: 1 101 -1 104 (2000); Wolfe, J. P., y colaboradores, Can. J. Chem. 78:957-962 (2000); Littke, A. F., y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 122:4020-4028 (2000); Hundertmark, T. , y colaboradores, Org. Lett. 2:1729-1731 (2000); Buchwald, S. L., Acc. Chem. Res. 31 :805-818 (1998); Suzuki, A., J. Organomet. Chem. 576: 147-168 (1999); Negishi, E., J. Organomet. Chem. 576: 179-194 (1999); Stanforth, S. P., Tetrahedron 54:263-303 (1998); Littke, A. F., Angew. Chem., Int. Ed. 37:3387- 3388 (1999); y Thorand, S., y colaboradores, J. Org. Chem. 63:8551 -8553 (1998). Un compuesto de la Fórmula (l-A') se puede preparar a partir de un compuesto de la Fórmula (l-A) utilizando un reactivo de triflatación adecuado. Esta reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente inerte, utilizando una base y un reactivo diseñado para la conversión de alcoholes en triflatos (es decir, un reactivo de triflatación). Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, trialquil-aminas, piridina, hidruro de sodio, y bis-(trimetil-silil)-amida de litio. La reacción de preferencia se ejecuta a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. Los reactivos de triflatación adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, anhídrido trifluoro-metan-sulfónico, cloruro de trifluoro-metan-sulfonilo, y N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida. Los solventes inertes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurano, dicloro-metano, tolueno, cloroformo, dietil-éter, y dioxano. Como un ejemplo adicional de los métodos para convertir un compuesto de la Fórmula (I) hasta otro compuesto de la Fórmula (I), un compuesto de la Fórmula (l-A), (l-B), ó (l-C) (colectivamente referidos como un compuesto de la Fórmula "(l-D)"), se puede convertir hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I): en donde: R1 es diferente de -CO2R1 0; y todas las demás variables son como se definen anteriormente. Se pueden emplear varios métodos, utilizando técnicas convencionales, para convertir un compuesto de la Fórmula ( l-D) hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I ), dependiendo del compuesto particular de la Fórmula (I ) que se desee. Un compuesto de la Fórmula (l-D) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (I-E) utilizando hidrólisis. Adicionalmente, ya sea el compuesto de la Fórmula (l-D) o bien el compuesto de la Fórmula (I-E) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (l-F), empleando reacciones de acoplamiento de enlace de amida convencionales, con una amina de la fórmula HN R7R8.

Esquema 1 -C en donde todas las variables son como se definen anteriormente. En términos generales, un proceso para convertir un compuesto de la Fórmula (l-D) hasta un compuesto de la Fórmula (1-F) comprende los pasos de: a) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (l-D) para preparar un compuesto de la Fórmula (I-E); y b) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (I-E) con amoniaco, para preparar un compuesto de la Fórmula (I). La hidrólisis de un compuesto de la Fórmula (l-D) para preparar el compuesto de ia Fórmula (I-E) se puede llevar a cabo empleando técnicas de hidrólisis convencionales bien conocidas por los expertos en este campo. El compuesto de la Fórmula (I-E) se puede hacer reaccionar con amoniaco, utilizando condiciones de acoplamiento de enlace de amida convencionales, para preparar el compuesto de la Fórmula (I).

Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, utilizando una variedad de reactivos de acoplamiento comercialmente disponibles. Los reactivos de acoplamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, N,N-diciclohexil-carbodi-imida, clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida, 1 ,1 '-carbonil-di-imidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris-(dimetil-amino)-fosfonio.

Otros reactivos de acoplamiento adecuados pueden ser fácilmente evidentes para los expertos en la materia. El ácido carboxílico opcionalmente se puede convertir en el cloruro de ácido correspondiente, y subsiguientemente se trata con amoniaco. Los reactivos adecuados para la reacción de estos cloruros de ácido incluyen, pero no se limitan a, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, y 1 -cloro-N ,N-2-trimetil-1 -propenil-amina. Opcionalmente se puede agregar una base a la reacción de acoplamiento. La reacción opcionalmente puede requerir de calentamiento hasta una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 1 00°C. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trialquil-aminas, piridina, y 4-(dimetil-amino)-piridina. Los ejemplos de los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, dicloro-metano, cloroformo, benceno, tolueno, N,N-dimetil-formamida, y dicloro-etano. De una manera alternativa, un compuesto de la Fórmula (l-F) se puede obtener directamente a partir de un compuesto de la Fórmula (l-D), mediante el calentamiento de la reacción en un recipiente sellado, con un exceso de amoniaco, a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C. Los solventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, y dioxano. Como será evidente para los expertos en este campo, la transformación anterior para convertir el éster en la amida, si se desea, se puede llevar a cabo antes de la transformación descrita en el Esquema 1 -B. No se requiere un orden particular de los pasos para estas transformaciones, y se pueden llevar a cabo en cualquier orden que se considere conveniente para la preparación del compuesto particular deseado. Se describen transformaciones adicionales para convertir un compuesto particular de la Fórmula (I ) en un compuesto diferente de la Fórmula (I ) en la Publicación del TCP Número WO04/014899, ya incorporada como referencia en su totalidad. En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso de síntesis regioselectiva adicional para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I). El proceso se ilustra en el siguiente Esquema 2. Esquema 2 en donde: n es 1 , 2, ó 3; Q4 es un grupo de la Fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, o -O-(R2)c-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; R3a es un grupo de la Fórmula (iii): X^-iQftt-it).

I I I en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; R12 es metilo; R1 3 es haluro o es O-triflato (OTf) (es decir, -O-S(O)2CF3); y todas las demás variables son como se definen anteriormente.

En términos generales, el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I ) comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de la Fórmula (XX) con un compuesto de la Fórmula (XXI) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXII); b) reducir el compuesto de la Fórmula (XXI I) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXI I I); c) ciclar el compuesto de la Fórmula (XXI I I) para preparar un compuesto de la Fórmula (l-G); d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y e) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

De una manera más específica, los compuestos de la Fórmula (I ) se pueden preparar ciclando un compuesto de la Fórmula (XXIII) con un agente ciclador adecuado, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-G): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. Los agentes de cicladores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, e incluyen, por ejemplo, orto-formato de trietilo u orto-formato de trimetilo, opcionalmente en la presencia de un catalizador de ácido, por ejemplo ácido p-toluen-sulfónico o p-toluen-sulfonato de piridinio. En una modalidad, el agente ciclador es orto-formato de trietilo, y el catalizador es p-toluen-sulfonato de piridinio. De una manera conveniente, la reacción de un compuesto de la Fórmula (XXIII) con el agente de ciclación se puede llevar a cabo limpia, a una temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 100°C. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 25°C. El compuesto de la Fórmula (XXIII) se puede llevar a cabo mediante la reducción de un compuesto de la Fórmula (XXI I): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. El paso de reducir un compuesto de la Fórmula (XXI I) se puede llevar a cabo utilizando técnicas de reducción convencionales adecuadas para estos compuestos. Las condiciones de reducción adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica, y pueden incluir, por ejemplo, paladio sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, platino sulfurado sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, o polvo de hierro en ácido acético. En una modalidad, la reducción se puede efectuar empleando condiciones tales como platino sulfurado sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, ya sea a presión atmosférica o elevada. Los solventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, metanol, y acetato de etilo. En otra modalidad, el proceso de la preparación de un compuesto de la Fórmula (l-G) se puede llevar a cabo convenientemente mediante la realización de un procedimiento de reducción-ciclación de un solo recipiente, sobre un compuesto de la Fórmula (XXI I ). Esta transformación se puede llevar a cabo mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula (XXI I ), bajo las condiciones descritas anteriormente para conversión del (XXI I ) hasta el (XXI I I ), en la presencia de un agente ciclador y un catalizador de ácido opcional , como se describe en la transformación del (XXI I I ) hasta el (l-G). En una modalidad , la reducción-ciclación de un solo recipiente del (XXI I ) para proporcionar el (l-G), se puede efectuar empleando condiciones tales como platino sulfurado sobre carbón bajo una atmósfera de hidrógeno, en la presencia de orto-formato de trietilo y de p-toluen-sulfonato de piridinio. En esta modalidad, se puede utilizar el orto-formato de trietilo como un solvente o como un co-solvente con otro solvente inerte adecuado, tal como acetato de etilo. El compuesto de la Fórmula (XXI I ) se puede preparar mediante un acoplamiento de Buchwald de un compuesto de la Fórmulas (XX) y (xxi). en donde todas las variables son como se definen anteriormente. El paso de acoplar un compuesto de la Fórmula (XX) con un compuesto de la Fórmula (XXI ) se puede llevar a cabo empleando técnicas de acoplamiento convencionales en el campo de la síntesis orgánica. Los ejemplos de las reacciones de acoplamiento adecuadas incluyen, pero no se limitan a, condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio. Las condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio incluyen, pero no se limitan a, hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula (XX) con el compuesto de la Fórmula (XXI ) en la presencia de una fuente de paladio, opcionalmente un ligando de fosfina, y una base, en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de las fuentes de paladio adecuadas incluyen, pero no se limitan a, tri-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O), o acetato-(2'-diterbutil-fosfino-1 ,1 '-bifenil-2-il)-paladio (II ). Los ejemplos de los ligandos de fosfina adecuados incluyen, pero no se limitan a, 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno. Los ejemplos de las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, carbonato de cesio, metóxido de sodio, y trietil-amina. Los ejemplos de los solventes inertes adecuados incluyen, pero no se limitan a, tolueno ó 1 ,4-dioxano. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100°C. En una modalidad, la temperatura es de aproximadamente 60°C. Para una revisión de los acoplamientos cruzados catalizados por paladio de halo-arenos y aminas, véase: Yang, B. H.; Buchwaid, S. L. Journal of Organometallic Chemistry 1 999, 576, 125-146. Véase también: Yin, J.; Zhao, M. M . ; Huffman, M. A. ; McNamara, J. M. Journal of Organic Chemistry 2002, 4, 3481 -3484. El compuesto de la Fórmula (XX) se puede preparar a partir de 3-halo-4-nitro-fenol o de 3-triflato-4-nitro-fenol, empleando técnicas conocidas en este campo: en donde todas las variables son como se definen anteriormente. Por ejemplo, un metoxi-metil-(MOM)-éter se puede instalar mediante el tratamiento con cloruro de metoxi-metilo (MOMCI), y di-isopropil-etil-amina (DI EA). Se puede instalar un para-metoxi-bencil-éter mediante el tratamiento con para-metoxi-bencilo (PMBCI) y di-isopropil-etil-amina (DI EA), opcionalmente en la presencia de un catalizador, tal como yoduro de tetrabutil-amonio. La reacción típicamente se lleva a cabo en un solvente adecuado. Los ejemplos de los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dicloro-metano, tetrahidrofurano, dietil-éter, o N.N-dimetil-formamida. De una manera conveniente, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. La protección de los fenoles como metoxi-metil-éteres es una transformación común bien conocida por un experto en este campo. Véase Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J . Wiley and Sons, 1991 . De una manera alternativa, el compuesto de la Fórmula (XX) se puede preparar a partir del 4-fluoro-3-bromo-nitro-benceno, empleando técnicas conocidas en este campo: en donde X1 es H ó Br, y todas las demás variables son como se definen anteriormente. Por ejemplo, se puede instalar un para-metoxi-bencil-éter mediante el tratamiento con alcohol para-metoxi-bencílico en la presencia de una mezcla de una sal de hidróxido de metal disuelta en agua, un solvente orgánico inerte adecuado, tal como diclorometano, y un catalizador de transferencia de fases, tal como sulfato ácido de tetrabutil-amonio. Véase, por ejemplo: Marriott, J. H. ; Moreno Barber, A. M . ; Hardcastle, I . R.; Rowlands, M . G. ; Grimshaw, R. M . ; Neidle, S. ; Jarman, M. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 2000, 4265-4278. Un compuesto de la Fórmula (XXI) se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de la Fórmula (XXIV): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. Las condiciones apropiadas para la reacción de reducción serán evidentes para los expertos en este campo, e incluyen , por ejemplo, hidrogenación utilizando un ácido, tal como ácido acético, y hierro. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas, tales como de aproximadamente 50°C. Dependiendo de la definición particular del grupo Q4, puede ser conveniente o deseable instalar un grupo protector en este sitio antes de proceder con la reacción de reducción. Los grupos protectores adecuados, los métodos para su instalación y remoción, y las circunstancias en donde serían deseables, serán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El compuesto de la Fórmula (XXIV) se puede preparar mediante el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula (XXV) con un haluro de alquilo o de bencilo, el cual puede ser un grupo protector, bajo condiciones de alquilación, o un alcohol bencílico bajo condiciones de reacción de Mitsunobu. Las condiciones utilizadas son análogas a las descritas en el Esquema 1 -A para la conversión de un compuesto de la Fórmula (l-A), para un compuesto de la Fórmula (l-B): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. En una modalidad particular de este proceso, los compuestos de la Fórmula (I ), se preparan de acuerdo con el siguiente Esquema 2-A: Esquema 2-A en donde: Q4 es un grupo de la fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, o -O-(R )c-Si(alquilo)3; en donde c es 1: R3a es un grupo de la Fórmula (iii): lll en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; R12 es metilo; R14 es un grupo protector de fenol adecuado, tal como alquil-éteres sustituidos, por ejemplo metoxi-metilo; bencil-éteres sustituidos, por ejemplo para-metoxi-bencilo; silil-éteres, y alquil-silil-éteres; y todas las demás variables son como se definen anteriormente.

En términos generales, el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (I ) de acuerdo con el Esquema 2-2 comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de la Fórmula (XX-A) con un compuesto de la Fórmula (XXI ), para preparar un compuesto de la Fórmula (XXI I-A); b) reducir el compuesto de la Fórmula (XXI I-A) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXI I I-A); c) ciclar el compuesto de la Fórmula (XXI I I-A) para preparar un compuesto de la Fórmula (l-G'); d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G') hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y e) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G') o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Los pasos anteriores se pueden llevar a cabo empleando los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema 2.

Las condiciones apropiadas para la conversión del compuesto de la Fórmula (l-G') hasta un compuesto de la Fórmula (l-H) serán evidentes para los expertos en este campo, e incluyen , por ejemplo, el tratamiento con ácido trifluoro-acético en un solvente inerte, tal como cloruro de metileno. De una manera conveniente, la reacción se puede llevar a cabo a temperatura ambiente. Si se desea, el compuesto de la Fórmula (l-H) se puede entonces convertir hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I) (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (l-l)), empleando procedimientos y transformaciones análogas a las descritas anteriormente en los Esquemas l-A, l-B, y l-C. Adicionalmente, el compuesto de la Fórmula (l-H) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (l-J), el cual entonces se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (l-K) de acuerdo con el siguiente Esquema 2-B.

Esquema 2-B en donde: OTf es O-triflato (es decir, O-S(O)2CF3); Z es ácido borónico, éster borónico, sal de trifluoro-borato, estanano, o haluro de zinc; y todas las demás variables son como se definen anteriormente.

La conversión del compuesto de la Fórmula (l-H) hasta el triflato correspondiente de la Fórmula (l-H') se puede llevar a cabo empleando métodos análogos a los descritos anteriormente para la conversión del compuesto de la Fórmula (l-A) hasta el triflato correspondiente de la Fórmula (l-A'). Entonces el triflato de la Fórmula (l-H') se hace reaccionar con el compuesto de la Fórmula (XXVI) bajo condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio, para preparar el compuesto correspondiente de la Fórmula (l-J). El paso de acoplar un compuesto de la Fórmula (XXVI) con un compuesto de la Fórmula (l-H') para proporcionar un compuesto de la Fórmula (l-J), se puede llevar a cabo utilizando técnicas de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de Suzuki, Stille, o Negishi , convencionales en el campo de la síntesis orgánica. Para una revisión de acoplamiento cruzado de Suzuki, véase: Miyaura, N.; Suzuki, A. Chemical Reviews 1995, 95, 2457-2483. En la modalidad de la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki, Z es un ácido borónico, éster borónico, o sal de trifluoro-borato. El acoplamiento de Suzuki se puede llevar a cabo utilizando un catalizador adecuado, tal como un aducto de dicloro-[1 ,1 '-bis-(difenil- fosfino)-ferroceno]-paladio(l l)/dicloro-metano, una base, tal como carbonato de sodio acuoso o trietil-amina, y un solvente inerte adecuado, tal como N,N-dimetil-acetamida o propanol normal, opcionalmente en la presencia de irradiación de microondas, a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 150°C. Para una revisión de la reacción de acoplamiento cruzado de Stille, véase: Mitchell, T. N. Synthesis 1992, 803-815. En ia modalidad de la reacción de acoplamiento cruzado de Stille, Z es un estanano. El acoplamiento de Stille se puede llevar a cabo utilizando tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(O) como el catalizador, en la presencia de promotores, tales como fluoruro de cesio y yoduro de cobre(l), en un solvente inerte adecuado, tal como N.N-dimetil-formamida, a una temperatura de aproximadamente 45°C. Para una revisión de la reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, véase: Negishi, E.; Zingzhong, T. Z.; Qian, M.; Hu, Q.; Huang, Z. Metal Catalyzed Cross-Coupling Reactions (2a Edición), 2004, 2, 815-889. En la modalidad de la reacción de acoplamiento cruzado de Negishi, Z es un haluro de zinc. El acoplamiento de Negishi se puede llevar a cabo utilizando un aducto de dicloro-[1 , 1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio(ll)/dicloro-metano como el catalizador, en la presencia de un promotor, tal como yoduro de cobre(l), en un solvente inerte adecuado, tal como N,N-dimetil-acetamida, a una temperatura de aproximadamente 80°C. En el caso de un compuesto de la Fórmula (l-J), en donde R2 es vinilo o un alqueno 1 , 1 -disustituido, y cc es 1 , este compuesto se puede transformar en una cetona de la Fórmula (l-K) mediante métodos convencionales conocidos por un experto en el campo de la química orgánica. Los métodos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dihidroxilación en secuencia con un oxidante, tal como AD-Mix o tetróxido de osmio, y la disociación del diol resultante con un oxidante, tal como peryodato de sodio. Las transformaciones adicionales descritas anteriormente, y aquéllas descritas en la Publicación del TCP Número WO04/014899, similarmente son útiles para convertir un compuesto de la Fórmula (I-G), ( 1 -G'), (l-H), (l-l), (l-J) o (l-K). en un compuesto diferente de la Fórmula (I ). En otra modalidad particular del Esquema 2, los compuestos de la Fórmula (I), en donde n es 1 ó 2, y Q2 en C-5 es Cl, Br, ó I , se pueden sintetizar de acuerdo con el siguiente Esquema 2-C.

Esquema 2-C en donde Hal es Cl , Br, ó I (de preferencia Br); R15 es H ó -O-R14; y todas las variables son como se definen anteriormente. En términos generales, el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula (l-L) (habiéndose definido todas las fórmulas y todas las variables anteriormente) comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de la Fórmula (XX-B) con un compuesto de la Fórmula (XXI ) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXI I-B); b) reducir el compuesto de la Fórmula (XXI I-B) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXI II-B); c) ciclar el compuesto de la Fórmula (XXI I I-B) para preparar un compuesto de la Fórmula (l-L); d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-L) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. Los pasos anteriores se pueden llevar a cabo empleado los procedimientos descritos anteriormente en el Esquema 2. Los compuestos de la Fórmula (XX-B) están comercialmente disponibles, o se pueden preparar utilizando técnicas convencionales. Los compuestos de la Fórmula (l-L) se pueden emplear en numerosas transformaciones, incluyendo aquéllas descritas en la presente, y aquéllas descritas en la Publicación del TCP Número WO04/014899, para la preparación de otros diferentes compuestos de la Fórmula (I ). En particular, un compuesto de la Fórmula (l-L) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (l-M) de una manera análoga a la descrita anteriormente para la conversión de un compuesto de la Fórmula (l-D) hasta un compuesto de la Fórmula (I-F): en donde todas las variables son como se definen anteriormente. En una modalidad preferida, Hal es Br. Los análogos de 5-halógeno de la Fórmula (l-M) se pueden convertir hasta los compuestos correspondientes de la Fórmula (l-N).

De acuerdo con este proceso, el compuesto de la Fórmula (l-M ) se hace reaccionar con un compuesto de la Fórmula (XXVI): Z-(R2)cc-R4 XXVI en donde: Z es un ácido borónico, éster borónico, sal de trifluoro-borato, estanano, o haluro de zinc; y todas las demás variables son como se definen anteriormente. El paso de acoplar un compuesto de la Fórmula (XXVI ) con un compuesto de la Fórmula (l-M) para proporcionar un compuesto de la Fórmula (l-N), se puede llevar a cabo utilizando técnicas de acoplamiento cruzado catalizado por paladio de Suzuki , Stille, o Negishi convencionales en el campo de la síntesis orgánica. Los procedimientos empleados en esta transformación se pueden llevar a cabo de una manera análoga a los descritos en el Esquema 2-B anterior para el acoplamiento de un compuesto de la Fórmula (l-H') y un compuesto de la Fórmula (XXVI ), para proporcionar un compuesto de la Fórmula (l-J). De una manera conveniente, los compuestos de la Fórmula (I-M ) se pueden sintetizar empleando los procesos descritos anteriormente, o los métodos que no son de síntesis regioselectiva que se describen en la Publicación del TCP Número WO04/014899. Las transformaciones descritas anteriormente, y aquéllas descritas en la Publicación del TCP Número WO04/014899, son similarmente útiles para convertir un compuesto de la Fórmula (l-M ) o (l-N) en un compuesto diferente de la Fórmula (I). En otra modalidad particular de este proceso, la presente invención proporciona un proceso de síntesis regioselectiva adicional para la preparación de los compuestos de la Fórmula (i ), en donde n es 1 , y Q2 se enlaza en la posición C-6 del bencimidazol. El proceso se ilustra en el siguiente Esquema 2-D: Esq uema 2-D en donde: Q4 es un grupo de la Fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, ó - O-(R2)C-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; R3a es un grupo de la Fórmula (iii): en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; R12 es metilo; OTf es O-triflato; y todas las demás variables son como se definen anteriormente.

En términos generales, el proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula ( I ) (habiéndose definido todas las fórmulas y todas las variables anteriormente) comprende los pasos de: a) acoplar un compuesto de la Fórmula (XXX) con un compuesto de la Fórmula (XXI ) para preparar un compuesto de la Fórmula (XXXI ); b) reducir el compuesto de la Fórmula (XXXI) para preparar un compuesto de Fórmula (XXXI I ); c) ciclar el compuesto de la Fórmula (XXXI I) para preparar un compuesto de la Fórmula (l-O); d) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-O) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y e) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-O) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula ( I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. De una manera más específica, los compuestos de la Fórmula (l-O) se pueden preparar ciclando un compuesto de la Fórmula (XXXII) con un agente ciclador adecuado. El paso de ciclación se puede llevar a cabo de la misma manera que se describe anteriormente para la ciclación de un compuesto de la Fórmula (XXI I) hasta un compuesto de la Fórmula (l-G). El compuesto de la Fórmula (l-P) se puede preparar a partir del compuesto de la Fórmula (l-O) empleando técnicas convencionales para la desprotección del éster de pivaloato hasta el alcohol correspondiente. Como será evidente para los expertos en la técnica, el compuesto de la Fórmula ( l-P) se puede convertir hasta otro compuesto de la Fórmula (I ), por ejemplo un compuesto de la Fórmula (l-R). La desprotección de los esteres de pivaloato hasta los alcoholes correspondientes es una transformación común bien conocida por un experto en este campo. Véase Kocienski, P. J . Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1 994; y Greene, T. W. , Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J . Wiley and Sons, 1991 . Si se desea, el compuesto de la Fórmula (l-P) se puede convertir hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I )) por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (l-Q), empleando una variedad de procedimientos. Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (l-P) se puede convertir hasta un compuesto de la Fórmula (l-Q) mediante métodos bien conocidos por un experto en la técnica para la conversión de un alcohol hasta un cloruro de alquilo. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento del alcohol con N-clorosuccinimida y trifenil-fosfina en un solvente inerte. Si se desea, el compuesto de la Fórmula (l-Q) se puede convertir hasta otro compuesto de la Fórmula (I ) (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (l-R)) mediante el desplazamiento del cloruro bencílico de (l-Q) con un nucleófilo. Los ejemplos de los nucleófilos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aminas, heterociclos y heteroarilos que contienen N , alcoholes, y tioles. Como será evidente para los expertos en este campo, los tioles se pueden oxidar hasta los sulfóxidos o sulfonas correspondientes. Las transformaciones descritas anteriormente, y aquéllas descritas en la Publicación del TCP Número WO04/014899, son similarmente útiles para convertir un compuesto de las Fórmulas (I-°). (l-P). (l-Q). y (l-R). en un compuesto diferente de la Fórmula (I ). Por ejemplo, se pueden preparar compuestos de la Fórmula (I ) en donde Q2 es un grupo de la fórmula -R2-Y2-(R2)CC-R (es decir, aa y bb cada uno son 1 ), empleando procedimientos análogos a los descritos en los esquemas 1 -A, 1 -B, y 1 -C. El compuesto de la Fórmula (XXXI I) se puede preparar mediante la reducción de un compuesto de la Fórmula (XXXI), de la misma manera que se describe anteriormente para la reducción del compuesto de la Fórmula (XXI I ) hasta un compuesto de la Fórmula (XXI I I ). El compuesto de la Fórmula (XXXI) se puede preparar mediante un acoplamiento de Buchwaid de un compuesto de la Fórmula (XXX) en donde todas las variables son como se definen anteriormente. Esta reacción de acoplamiento se lleva a cabo de una manera similar a la descrita anteriormente para el acoplamiento de Buchwaid de un compuesto de la Fórmula (XX) y un compuesto de la Fórmula (XXI), de acuerdo con el Esquema 2. El compuesto de la Fórmula (XXX) se puede preparar mediante la conversión del 2,2-dimetil-propanoato de (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-metilo hasta el triflato correspondiente, empleando métodos convencionales, tales como los descritos anteriormente en la presente: El 2,2-dimetil-propanoato de (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-metilo se puede preparar de acuerdo con el siguiente Esquema 2-E.

Esquema 2-E El compuesto comercialmente disponible de la Fórmula (XXXVl) se puede reducir hasta un compuesto de la Fórmula (XXXV) mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Estos métodos pueden incluir, pero no se limitan a, el tratamiento con hidruro de litio y aluminio, hidruro de di-isobutil-aluminio, o complejo de borano-piridina, en un solvente inerte adecuado, tal como dietil-éter, tetrahidrofurano, o dicloro-etano. La protección de los alcoholes como sus esteres de pivaloato, como en la conversión de un compuesto de la Fórmula (XXXV) hasta el 2,2-dimetil-propanoato de (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-metilo, es una 2,2-dimetil-propanoato de (3-hidroxi-4-nitro-fenil)-metilo, es una transformación común bien conocida por un experto en la materia. Véase, por ejemplo: Kocienski, P. J. Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1994; y Greene, T. W., Wuts, P. G. M. Protecting Groups in Organic Synthesis (2a Edición), J. Wiley and Sons, 1991. Véase también: Yamada, S.; Sugaki, T.; Matsuzaki, K. Journal of Organic Chemistry 1996, 61 , 5932-5938. Las transformaciones descritas anteriormente, y aquéllas descritas en la Publicación del TCP Número WO04/014899, son similarmente útiles para convertir un compuesto particular de la Fórmula (I) en un compuesto diferente de la Fórmula (I). Los siguientes Ejemplos se pretenden solamente para ilustración, y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera, siendo la invención definida por las siguientes reivindicaciones.

Los reactivos están comercialmente disponibles o se preparan de acuerdo con los procedimientos de la literatura. Como se utiliza en la presente, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas, y ejemplos, son consistentes con los que se utilizan en la literatura científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. En general se utilizan abreviaturas estándares de una sola letra o de tres letras para designar los residuos de aminoácidos, que se asume que están en la configuración L, a menos que se observe de otra manera. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron con los proveedores comerciales, y se utilizaron sin mayor purificación. De una manera específica, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los Ejemplos y a través de toda la memoria descriptiva: g ~ Gramos. L = Litros. µL = Microlitros. M = Molar. i.v. = Intravenoso. MHz = Megahertz. mmol = Milimoles. min = Minutos. p. f. = Punto de fusión. mg = Miligramos. mL Mililitros. psi Libras por pulgada cuadrada (kg/cm2) (kilogramos por centímetro cuadrado). mM Milimolar. Hz Hertz. mol Moles. rt Temperatura ambiente. h Horas. TLC Cromatografía de capa delgada. Tr Tiempo de retención. RP Fase inversa. MeOH Metanol. i-PrOH Isopropanol. TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoro-acético. TFAA Anhídrido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. DMSO Sulfóxido de dimetilo. AcOEt EtOAc. DME 1 ,2-dimetoxi-etano.

DCE Dicloro-etano. DMF N,N -dimetil-formamida. DMPU N,N'-dimetil-propilen-urea. CDl 1 ,1 -carbonil-di-imidazol.

HOAc Ácido acético. HOSu N-hidroxi-succin imida. HOBT 1 -hidroxi-benzotriazol. mCPBA Ácido meía-cloro-perbenzoico; BOC Terbutiloxi-carbonilo. FMOC 9-fluorenil-metoxi-carbonilo. DCC Diciclohexil-carbodi-imida. CBZ Benciloxi-carbonilo. Ac Acetilo. atm Atmósfera. TMSE 2-(trimetil-silil)-etilo. TMS Trimetil-sililo. TIPS Tri-isopropil-sililo. TBS Terbutil-dimetil-sililo. DMAP (4-dimetil-amino-piridina). BSA Albúmina de suero bovino. ATP Trifosfato de adenosina. HRP Peroxidasa de radícula roja. DMEM Medio de Eagle modificado por Dulbecco. HPLC Cromatografía de líquidos a alta presión. BOP Cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico. TBAF Fluoruro de tetra-n-butil-amonio. HBTU Hexafluoro-fosfato de O-benzotriazol-1 -il-N,N,N' ,N' tetrametil-uronio. HEPES Ácido 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazin-etan-sulfónico.

DPPA Difenil-fosforil-azida. fHNO3 HNO3 vaporizado. EDC Clorhidrato de etil-carbodi-imida, y EDTA Ácido etilen-diamina-tetra-acético. Todas las referencias a éter son a dietil-éter; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se conducen bajo una atmósfera inerte, a temperatura ambiente, a menos que se observe de otra manera. Los espectros 1 H RMN se registraron en un instrumento Varian VXR-300, Varian Unity-300, Varian Unity-400, o en un General Electric QE-300. Los cambios químicos se expresan en partes por millón (ppm), unidades d). Las constantes de acoplamiento están en unidades de herz (Hz). Los patrones de división describen las multiplicidades aparentes, y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br (amplia). Los espectros de masas de baja resolución (MS) se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-1 02, o SCI EX-API iii ; los espectros de masas de alta resolución se obtuvieron utilizando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se tomaron bajo ionización por electropulverización (ESI ), ionización química a presión atmosférica (APCI ), impacto de electrones (El ), o mediante los métodos de bombardeo rápido de átomos (FAB). Los espectros infrarrojos (I R) se obtuvieron en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR utilizando una celda de NaCI 1 -mm. Todas las reacciones se monitorearon mediante cromatografía de capa delgada sobre placas de gel de sílice E. Merck de 0.25 milímetros (60F-254), se visualizaron con luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico etanólico el 5 por ciento, o solución de p-anisaldehído, o espectrometría de masas (electropulverización o AP). La cromatografía en columna por evaporación instantánea se llevó a cabo sobre gel de sílice (malla 230-400, Merck), o utilizando cromatografía en gel de sílice automatizada (Isco, Inc. Sq 16x ó 100sg Combiflash). Eiemplo del Intermediario 1 : 5-amino-3-(((1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenip-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo Paso A - 5-nitro-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una pasta de trifenil-fosfina soportada por polímero (62.36 gramos, 2.21 milimoles/gramo, 137.8 milimoles) en dicloro-metano (1.0 litros), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo (20.00 gramos, 98.44 milimoles), que se puede preparar de una manera análoga al procedimiento de la literatura (Barker, J. M.; Huddieston, P. R.; Wood, M. L.; Burkitt, S. A. Journal of Chemical Research (Miniprint) 2001 , 1001 -1022), seguido por (1 S)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etanol (26.20 gramos, 137.8 milimoles), y azo-dicarboxilato de diterbutilo (31 .73 gramos, 137.8 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21.25 horas, y luego se filtró a través de un embudo fritado y se concentró. El residuo se trató con HCl 4N en 1 ,4-dioxano (300 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la mezcla se apagó mediante la adición de hidróxido de sodio 3N (300 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 0 al 25 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 36.08 gramos (98 por ciento) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.82 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.68 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.59 (t, 1 H, J= 7.4 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 5.77 (q, 1 H, J= 6.1 Hz), 3.94 (s, 3H), 1.74 (d, 3H, J= 6.1 Hz). Paso B - 5-amino-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2- tiofen-carboxilato de metilo (Compuesto del título). A un matraz equipado con una sonda de temperatura, un agitador mecánico superior, un condensador de reflujo, y un embudo de adición, se le agregó polvo de hierro (26.84 gramos, 480.6 milimoles) y ácido acético (130 mililitros). La pasta de hierro/ácido acético se agitó mecánicamente, y se calentó a una temperatura interna de 50°C. Al embudo de adición se le agregó una solución de 5-nitro-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (36.08 gramos, 96.13milimoles) en ácido acético (160 mililitros). La solución en el embudo de adición se agregó entonces por goteo a la pasta de hierro/ácido acético, a una velocidad tal que la temperatura interna se mantuvo a <60°C (tiempo de adición total de 2.5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dicloro-metano (500 mililitros), y luego se apagó mediante la adición de hidróxido de sodio 6N (750 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mililitros). Toda la mezcla se filtró entonces a través de un cojín de Celite, para remover el material insoluble, enjuagando el Celite con diclorometano adicional (250 mililitros). Las fracciones acuosas y orgánicas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 30.66 gramos (96 por ciento) del compuesto del título como un sólido color naranja. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.89 (d, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.62 (d , 1 H , J= 7.7 Hz), 7.56 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.36 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 5.72 (s, 1 H), 5.65 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.26 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1 .66 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (APCI): 368.00 [M + Na]+. Eiemplo del Intermediario 2: 5-amino-3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-feniD-etip-oxi)-2-tiofen-carbox¡lato de metilo Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a' partir del 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo y (1 S)-1 -(2-cloro-fenil)-etanol, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo de Intermediario 1 , paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.96 (s, 1 H), 7.65 (dd, 1 H, J = 1 .7, 7.8 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.40 (dt, 1 H, J= 1.3, 7.5 Hz), 7.34 (dt, 1 H, J= 1.9, 7.5 Hz), 5.98 (q, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.85 (s, 3H), 1 .59 (d, 3H, J= 6.2 Hz).

Paso B - 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tlofen-carboxilato de metilo (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo de Intermediario 1 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7.54 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.9 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J= 1 .4, 7.7 Hz), 7.37 (dt, 1 H, J= 1.4, 7.7 Hz), 7.31 (dt, 1 H, J= 1.8, 7.6 Hz), 6.76 (br s, 2H), 5.57 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 5.49 (s, 1 H), 3.63 (s, 3H), 1 .51 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 334.03 [M + Na]+. Eiemplo 1 : 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-oxi)-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo Paso A - 2-bromo-4-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1-nitro-benceno.

El 2-bromo-4-fluoro-1 -nitro-benceno (20.0 gramos, 90.9 milimoles) y el alcohol 4-metoxi-bencílico (22.7 mililitros, 182 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (400 mililitros) con agitación. Se agregó una solución de hidróxido de sodio 1 N (400 mililitros), seguida por sulfato ácido de tetrabutil-amonio (3.09 gramos, 9.10 milimoles). La reacción se agitó durante 8 horas, y se vertió en un embudo de separación. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo una vez con dicloro-metano y una vez con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 28.01 gramos (91 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.03 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 7.50 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.17 (dd, 1 H, J= 2.7, 9.0 Hz), 6.95-6.91 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-5-{[5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 2-bromo-4-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1 -nitro-benceno (20.19 gramos, 59.7 milimoles) y el 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (18.60 gramos, 59.7 milimoles) se disolvieron en 1 ,4-dioxano (500 mililitros) con agitación, en un matraz equipado con un agitador mecánico, condensador de reflujo, y termómetro. La solución se desgasificó durante 75 minutos burbujeando nitrógeno a través de la solución en agitación. Se agregaron 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno (1 .52 gramos, 2.63 milimoles), carbonato de cesio (97.26 gramos, 299 milimoles), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (1.09 gramos, 1.19 milimoles). La reacción se calentó a 60°C, y se agitó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. El sólido se lavó con metanol al 20 por ciento en dicloro-metano. El filtrado se concentró sobre aproximadamente 200 gramos de gel de sílice. El sólido se colocó en un embudo fritado, y se lavó con acetato de etilo al 10 por ciento en dicloro-metano. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 27.18 gramos (80 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN 1 H NMR (400 MHz, CDCI3): d 9.87 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H , J = 9.5 Hz), 7.63 (m, 1 H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.23 (m, 1 H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.80 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.69 (dd, 1 H, J= 2.6, 9.3 Hz), 5.75 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 5.03 (AB, 2H, JAB = 13.2 Hz, JAB = 11 .3 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso C - 5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-fenil]-amino}-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{[5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-2-tiofen-carboxilato de metilo (27.18 gramos, 47.8 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (400 mililitros) con agitación. Se agregó platino sulfurado (al 5 por ciento en peso sobre carbón, 2.80 gramos), y la reacción se puso bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando un aparato de globo. Después de 36 horas, se agregó una cantidad adicional de catalizador (2.80 gramos), y se continuó la agitación bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 16 horas más, la reacción se filtró a través de un cojín de Ceiite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título, el cual se llevó inmediatamente al siguiente paso. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.66 (br s, 1 H), 7.56 (dd, 1 H, J= 1 .7, 7.8 Hz), 7.41 -7.09 (m, 5H), 6.93-6.88 (m, 2H), 6.71 (d, 1 H, J= 2.8 Hz), 6.65 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J= 2.7, 8.6 Hz), 5.87 (s, 1 H), 5.62 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.82 (s, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1 .52 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso D - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1H-bencimidazol-1-IIJ-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-fenil]-amino}-3- {[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (del Ejemplo 1 , Paso C) se disolvió en orto-formato de trimetilo (100 mililitros) y dietil-éter (100 mililitros) con agitación. Se agregó p-toluen-sulfonato de piridinio (0.601 gramos, 2.39 milimoles) en una sola porción. La reacción se agitó durante 2.5 horas, y se apagó mediante la adición de trietil-amina (aproximadamente 3 mililitros). La mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea para proporcionar 25.45 gramos (97 por ciento en dos pasos) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.47 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H , J= 1 .6, 8.2 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 7.43-7.08 (m, 7H), 7.00 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 6.96-6.90 (m, 2H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 5.03 (AB, 2H, JAB = 17.1 Hz, JAB = 11 .3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso E - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (25.45 gramos, 46.4 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (120 mililitros), y se enfrió a 0°C con agitación. Se agregó por goteo ácido trifluoro-acético (40.0 mililitros, 519 milimoles) mediante un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 hora, y se agregó por goteo hidróxido de sodio (20.0 gramos, 500 milimoles) en agua (120 mililitros) mediante un embudo de adición. El pH de la mezcla se ajustó entonces hasta neutro con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La reacción se vertió en un embudo de separación, y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 14.86 gramos (75 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.62 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 7.74 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.7 Hz), 7.53 (d, 1 H , J= 8.8 Hz), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.32 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.6 Hz), 5.94 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Eiemplo 2: 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-fr(1 R)-1 -í2- (trifluoro-metil)-fen¡p-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo Paso A - 5-{[5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-amino-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo y 2-bromo-4-({[4-(meti loxi)-fenil]-metil}-oxi)-1 -nitrobenceno, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso B. MS (ESI ): 603 [M + H]+. Paso B - 5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)-fenilJ-metil}-oxi)fenil]-amino}- 3-({(1R)- 1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-{[5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-3-({(1 H)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso C. MS (ESI ): 573 [M + H]+. Paso C - 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metll)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (Compuesto del título). El 5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-fenil]-amino}-3- ({(1 H)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo 81 1 gramos, 1 9.19 milimoles) se disolvió en 1 00 mililitros de orto-formato de trimetilo con agitación. Se agregó p-toluen-sulfonato de piridinio (0.502 gramos, 1 .91 milimoles) en una sola porción. La reacción se agitó durante 2.5 horas. La mezcla se concentró, y el 5- [6-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi )-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo crudo se disolvió en cloroformo (75 mililitros), y se enfrió a 0°C con agitación. Se agregó ácido trifluoro-acético (50.0 mililitros, 649 milimoles). La reacción se agitó durante 1 hora, y se dejó llegar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró mientras se enfriaba, para remover la mayor parte del ácido trifluoro-acético. La mezcla se disolvió en cloroformo (200 mililitros). La reacción se vertió en un embudo de separación, y se separaron las capas. El pH de la mezcla se ajustó entonces hasta neutro con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se lavó con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 8.16 gramos (92 por ciento en dos pasos) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.88 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.66-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 6.92 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.85 (dd, 1 H, J= 2.3, 8.7 Hz), 5.78 (q, 1 H, J= 6.23 Hz), 5.47 (s, 1 H), 3.91 (s, 3H), 1.75 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 463 [M + H]+. Eiemplo 3: 5-r6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-3-a(1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenill-etil)-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo Paso A - 5-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenol.

A una mezcla del ácido 3-hidroxi-4-nitro-benzoico (5.0 gramos, 27.3 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (100 mililitros), se le agregó borato de trimetilo (4.9 mililitros, 43.7 milimoles), seguido por dietil-eterato de trifluoruro de boro (5.5 mililitros, 43.7 milimoles). Entonces se agregó lentamente por goteo un complejo de borano-piridina (4.1 mililitros, 41.0 milimoles). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, y luego se enfrió a 0°C y se apagó con metanol (10 mililitros). La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se absorbió en tolueno (200 mililitros), y luego se extrajo con hidróxido de sodio acuoso 1 N ( 100 mililitros, tres veces). Las capas acuosas combinadas se ajustaron a un pH de 1.0 mediante la adición de HCl 12N, y luego se extrajeron con acetato de etilo (250 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para dar 4.55 gramos (98 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.87 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.08 (s, 1 H), 6.88 (dd, 1 H, J= 1.19, 8.51 Hz), 5.43 (s, 1 H), 3.33 (s, 2H). Paso B - Pivalato de 3-hidroxi-4-nitro-bencilo.

Una mezcla del 5-(hidroxi-metil)-2-nitro-fenol (1 1 .35 gramos, 67.15 milimoles) y 3-(2,2-dimetil-propanoil)-1 ,3-tiazolidina-2-tiona (15.0 gramos, 73.89 milimoles), que se puede preparar de una manera análoga al procedimiento de la literatura (Yamada, S. Tetrahedron Letters 1992, 33, 2171 -2174), se agitó en tolueno (670 mililitros) a 100°C durante 40 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío hasta un volumen de aproximadamente 200 mililitros, y la pasta resultante se filtró a través de un papel filtro, lavando el sólido con tolueno frío. Entones el filtrado se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 20 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 1 1 .09 gramos (65 por ciento) del compuesto del título como un aceite amarillo transparente. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.05 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H , J= 8.42 Hz), 7.06 (s, 1 H), 6.90 (dd, 1 H, J= 1.46, 8.42 Hz), 5.09 (s, 2H), 1 .18 (s, 9H). Paso C - Pivalato de 4-nitro-3-{[(trifluoro-metil)-sulfonilJ-oxi}-bencilo.

A una solución enfriada (0°C) y agitada del pivalato de 3-hidroxi-4-nitro-bencilo (1 1.1 1 gramos, 43.9 milimoles) y N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida (16.51 gramos, 46.2 milimoles) en dicloro-metano (220 mililitros), se le agregó lentamente N,N-d¡-isopropil-etil-amina (15.5 mililitros, 88.9 milimoles). La reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C, y luego durante 45 minutos a temperatura ambiente. Entonces la reacción se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 5 al 20 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 16.87 gramos (99 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.36 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.69-7.75 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 1.19 (s, 9H). Paso D - 5-[(5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-2-nitro-fenil)-amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Una mezcla del pivalato de 4-nitro-3-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-bencilo (1.0 gramos, 2.60 milimoles), 5-amino-3-({[(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (1 .34 gramos, 3.88 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (150 miligramos, 0.13 milimoles), trifenil-fosfina (68 miligramos, 0.26 milimoles), y carbonato de potasio (900 miligramos, 6.5 milimoles), se agitó en tolueno (5.2 mililitros) a 100°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo y dicloro-metano. El filtrado se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 5 al 25 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 1.26 gramos (84 por ciento) del compuesto del título como un aceite color rojo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.75 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.89 (d, 1 H, J = 7.87 Hz), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.59 Hz), 7.34 (s, 1 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1 .46, 8.60 Hz), 6.62 (s, 1 H), 5.70-5.75 (m, 1 H), 5.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J = 6.22 Hz), 1.13 (s, 9H). Paso E - 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-fenil)-amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Una mezcla del 5-[(5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-2-nitro-fenil)-amino]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (2.42 gramos, 4.17 milimoles) y platino (sulfurado, al 5 por ciento en peso sobre carbón) (81 1 miligramos, 0.21 milimoles) en acetato de etilo (30 mililitros), se agregó a un matraz de reacción de alta presión. La reacción se purgó con vacío y gas de nitrógeno, y luego se aplicó gas de hidrógeno a 50 psi (3.5 kg/cm2) durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío para dar 2.7 gramos (99 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.62 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.72 (dd, 2H, J= 7.60, 13.09 Hz), 7.50 (t, 1 H, J= 7.60 Hz), 7.01 (d, 1 H , J= 1.46 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J= 1.74, 8.15), 6.68 (d, 1 H, J= 8.24 Hz), 5.83 (s, 1 H), 5.59-5.65 (m, 1 H), 4.97 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.55 (d, 3H, J= 6.23 Hz), 1.1 1 (s, 9H); MS (ESI): 550 [M + H]+. Paso F - 5-(6-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxl]-metil}-1H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato ofe metilo.

A una mezcla del 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-fenil)-amino]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (2.27 gramos, 4.13 milimoles) en orto-formato de trietilo (10 mililitros, 60.2 milimoles) y dicloro-metano (3 mililitros), se le agregó p-toluen-sulfonato de piridinio (100 miligramos, 0.4 milimoles). La reacción se agitó a 40°C durante 1 hora, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción entera se cargó sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 2.0 gramos (86 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.72 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.63 (s, 1 H), 7.53 (t, 1 H, J= 7.60 Hz), 7.40 (s, 1 H), 7.35 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 5.96 (q, 1 H, J= 6.10 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.65 (d, 3H, J= 6.23 Hz), 1 .16 (s, 9H); MS (ESI): 561 [M+H]+. Paso G - 5-[6-(hidroxi-metil)-1H-bencimidazol-1-U]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución agitada del 5-(6-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}- oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (5.21 gramos, 9.30 milimoles) en metanol (24 mililitros) se le agregó hidróxido de sodio 0.5M en metanol (24.0 mililitros, 12 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, y luego se apagó con ácido acético (2 mililitros). La mezcla se diluyó con dicloro-metano (350 mililitros), y con una solución de salmuera acuosa medio-saturada (150 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar 4.40 gramos (99 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.69-7.81 (m, 3H), 7.51 -7.58 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J = 8.42), 5.96 (q, 1 H, J= 6.10 Hz), 5.30 (t, 1 H, J= 5.77 Hz) 4.62 (d, 2H, J= 5.86 Hz), 3.83 (s, 3H), 1 .65 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 477 [M + H]+. Paso H - 5-[6-(cloro-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (Compuesto del título). A una solución agitada del 5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (1 .47 gramos, 3.08 milimoles) y trifenil-fosfina (1 .05 gramos, 4.01 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), se le agregó N-cloro-succinimida (0.53 gramos, 4.01 milimoles). Entonces la reacción se calentó a reflujo, y se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con dicloro- metano (400 mililitros), y una solución de salmuera acuosa medio-saturada (150 mililitros). Luego la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 10 al 60 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 1 .4 gramos (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.69 (s, 1 H), 7.54 (t, 1 H, J= 7.69 Hz), 7.43 (d, 1 H, J= 8.42), 7.38 (s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.10 Hz), 4.91 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1 .66 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 494 [M + H]+.

Eiemplo 4: 5-r6-(cloro-metil-1 H-bencimidazol-1 -ip-3-f-T1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiH-oxí)-tiofen-2-carboxilato de metilo Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-2-nitro-fenil)-amino]-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una mezcla del 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (9.09 gramos, 29.2 milimoles) y pivalato de 4-nitro-3-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-bencilo (10.7 gramos, 27.8 milimoles) en tolueno (200 mililitros), se le agregaron tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.51 gramos, 0.56 milimoles), 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno (0.71 gramos, 1.22 milimoles) y carbonato de cesio (45.2 gramos, 139 milimoles). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró, lavando los sólidos con acetato de etilo y dicloro-metano. El filtrado se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 7.8 gramos (51 por ciento) del compuesto del título como una espuma color rojo. MS (ESI): 547 [M + H]+. Paso B - 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-fenil)-amino]-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-2-nitro-fenil)-amino]-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, Paso E. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (s, 1 H), 7.57 (dd, 1 H, J= 1 .65, 7.69 Hz), 7.44 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.37-7.41 (m, 1 H), 7.29-7.34 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J= 1.83 Hz), 6.88 (dd, 1 H, 7=1 .83, 8.06 Hz), 6.68 (d, 1 H, J= 8.06 Hz), 5.84 (s, 1 H), 5.62 (q, 1 H, J= 6.29 Hz), 5.01 (br s, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J= 6.23 Hz), 1.12 (s, 9H). Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-5-(6-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-1H-benc¡midazol-1-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetil-propanoil)-oxi]-metil}-fenil)-amino]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)^etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, Paso F. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.69 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J = 8.23 Hz), 7.75 (dd, 1 H, J = 1 .46, 7.68 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.41 -7.47 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 5.96 (q, 1 H, J = 6.28 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.63 (d, 3H, J= 6.22 Hz), 1.17 (s, 9H). Paso D - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1-il]-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-f enil )-etil]-oxi}-5-(6-{[(2, 2-di metil-propanoil)-oxi]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, Paso G. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.61 (s, 1 H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1 H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.27-7.34 (m, 2H), 5.94 (q, 1 H, J = 6.29 Hz), 5.29 (t, 1 H, J = 5.77 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 5.68 Hz), 3.80 (s, 3H), 1.61 (d, 3H, J = 6.23 Hz). Paso E - 5-[6-(cloro-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 3, paso H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.69 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H, J= 8.24 Hz), 7.72-7.75 (m, 2H) 7.42-7.49 (m, 4H), 7.35 (dt, 1 H, J= 1 .37, 7.65 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.29 Hz), 4.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H) 1 .64 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 461 [M+H]\ Eiemplo 5: 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 il)-3-(((1 R)-1 -r2-(trif luoro-meti h-f eni N-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida A una mezcla agitada del 5-amino-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (10.0 gramos, 29.0 milimoles), 2,5-dibromo-nitro-benceno (8.13 gramos, 29.0 milimoles), tr¡s-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.53 gramos, 0.58 milimoles), y 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno (0.73 gramos, 1.3 milimoles) en tolueno (100 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó carbonato de cesio (47.0 gramos, 144 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 1 .75 horas, después de cuyo tiempo, la mezcla se enfrió ligeramente, y se concentró a sequedad al vacío. Los sólidos se formaron en una pasta en diclorometano, y se filtraron. El filtrado se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 3 al 40 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 9.69 gramos (61 por ciento) del compuesto del título como una espuma color rojo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.46 (s, 1 H), 8.31 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 7.88 (s, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.42 (s, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1 .71 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso B - 5-[(2-amino-4-bromo-fenil)-amino]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El 5-[(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (8.54 gramos, 15.7 milimoles), y platino sulfurado (al 5 por ciento en peso sobre carbón, 3.05 gramos, 0.785 milimoles), se agitaron en acetato de etilo (250 mililitros) bajo 55 psi (3.85 kg/cm2) de hidrógeno durante 1 .25 horas, después de cuyo tiempo, la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (8.66 gramos del producto crudo). MS (ESI): 516.0 [M]+. Paso C - 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El 5-[(2-amino-4-bromo-fenil)-amino]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (8.66 gramos de producto crudo), y una cantidad catalítica de p-toluen-sulfonato de piridinio (aproximadamente 20 miligramos), se agitaron en orto-formato de trietilo:dicloro-metano (30 mililitros: 10 mililitros) a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de cuyo tiempo, la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna (0-30-50 por ciento de acetato de etilo:hexanos). La espuma resultante se trituró en éter para dar 6.04 gramos (73 por ciento, dos pasos) del compuesto del título como un sólido color gris. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.90 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 6.72 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 3.90 (s, 3H), 1 .75 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso D - 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)- 1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (3.98 gramos, 7.58 milimoles), y 100 mililitros de amoniaco 7N en metanol, calentando en un recipiente sellado a 95°C durante 72 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró para dar un sólido amarillo. El filtrado restante se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 20 por ciento de metanohdicloro-metano), y el sólido resultante se combinó con el sólido amarillo anterior, para dar 3.21 gramos (83 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.94 (d, 1 H, J= 1.6Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.66 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.78 (m, 1 H), 1 .79 (d, 3H, J= 6.4 Hz). MS (ESI): 51 1.0 [M + H]+. Eiemplo 6: 5-- 5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -¡n-3-fl?1 R)-1 -(2-cloro-f eni l)-etil1-oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-[(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso A. MS (ESI): 534.0 [M + Na]+. Paso B - 5-[(2-amino-4-bromo-fenil)-amino]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso B. MS (ESI): 482.0 [M + H]+. Paso C - 5-(5-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(2-amino-4-bromo-fenil)-amino]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): 58.02 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.6 Hz), 7.51 -7.28 (m, 6H), 6.74(s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 3.97 (s, 3H), 1.79 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS (APCI): 492.79 [M+H]+. Paso D - 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.00 (S, 1 H), 7.97 (d, J = 1 .3Hz, 1 H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.17 (br s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.85 (q, J = 6.41 Hz, 1 H), 5.75 (br s, 1 H), 1.76 (d, Hz, 3H). MS (APCI): 478.0 [M + H]+.

Eiemplo 7: 5-r5-(6-fluoro-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -ip-3- (((1 R)-1 -r2-(trif luoro-metil )-fenin-etil -oxi)-tiofen-2-carboxamida Se combinaron ácido 6-fluoro-piridin-3-il-borónico (0.45 gramos, 3.20 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida (1.27 gramos, 2.66 milimoles), 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno/dicloro-paladio(ll) (0.24 gramos, 0.29 milimoles), y carbonato de sodio (1 N en agua, 7.8 mililitros), en N,N-dimetil-acetamida (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno con calentamiento a 100°C durante 10 minutos, después de cuyo tiempo, la mezcla se enfrió ligeramente, y el solvente se removió al vacío. El sólido resultante se disolvió en dicloro-metano, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 10 por ciento de metanohdiclorometano), para proporcionar 1.04 gramos (79 por ciento) como un sólido bronceado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.46 (s, 1 H), 8.00 (m, 3H), 7.69 (m, 3H), 7.51 (m, 3H), 7.20(s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.78 (br s, 1 H), 1.82 (d, 3H, J= 6.0 Hz); MS (ESI): 527.2 [M + H]+. Eiemplo 8: 3-(fM R)-1 -(2-cloro-fen¡n-etill-oxi>-5-r5-(6-fluoro-p¡ridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 7. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.47 (s, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.49 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.21 (br s, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.76 (br s, 1 H), 1.79 (d, 3H, J = 5.6 Hz); MS (ESI): 493.1 [M + H]+. Eiemplo 9: 5-r5-(6-cloro-piridin-3-ip-1 H-bencimidazol-1 -in-3-f IY1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenip-etil)-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 7. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 58.64 (d, 1 H, J= 2.8 Hz), 8.00 (d, 2H, J= 14.8 Hz), 7.88 (m, 2H), 7.58 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 6.78 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 3.92 (s, 3H), 1 .77 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 558.1 [M+H]+. Eiemplo 10: 5-r5-(2-cloro-pirid¡n-4-¡p-1 H-bencimidazol-1 -¡p-3- (((1 R)-1 -f2-(trifluoro-metil)-fenin-etil>-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo Se combinaron ácido 2-cloro-piridin-4-borónico (0.206 gramos, 0.86 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.226 gramos, 0.43 milimoles), y carbonato de sodio (1 N en agua, 1 .7 mililitros), en N ,N-dimetil-acetamida (6 mililitros). Se agregó 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno/dicloro-paladio(l l) (0.070 gramos, 0.086 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno con calentamiento a 80°C durante 3 horas. Luego la mezcla se enfrió y se dividió entre 5:1 de dicloro-metano:metanol, y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró sobre Celite. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano:dicloro-metano) proporcionó 0.105 gramos (44 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.43 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 7.90 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.66 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.58 (m, 4H), 7.47 (dd, 1 H, J= 1.1 , 5.1 Hz), 7.41 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 6.78 (s, 1 H), 5.81 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.92 (s, 3H), 1 .77 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 558.1 [M + H]\ Eiemplo 11 : 5-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il1-3- (((1 R)-1 -f2-(trifluoro-metil)-fenip-etil|-oxi)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 5-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.50 (d, 1 H, J= 5.2 Hz), 8.10 (d, 2H, J= 13.9 Hz), 7.66 (m, 8H), 7.26 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.92 (m, 2H), 1.87 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Eiemplo 12: 3-fr(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi)-5-í5-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -in-tiofen-2-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -M)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 10. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.51 (d, 1 H, J= 5.2 Hz), 8.18 (d, 2H , J = 1 1 .2 Hz), 7.63 (m, 1 H), 7.40 (m, 2H), 6.81 (s, 1 H), 5.89 (q, 1 H , J= 6.3 Hz), 3.98 (s, 3H), 1 .81 (d, 3H, J= 6.3 Hz). Eiemplo 13: 3-M1 R)-1 -(2-cloro-fen¡n-etiM-oxi)-5-r5-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(2-cloro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.45 (d, 1 H, J= 5.1 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 17.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.53 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (br s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 5.76 (br s, 1 H), 1 .78 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Eiemplo 14: 5-r5-(2-fluoro-piridin-4-il)-1 H-becimidazol-1 -¡p-3- (((1 R)-1 -r2-(trífluoro-meti!)-fen¡p-etil)-oxi)-tiofen-2-carboxamida Se combinaron ácido 2-fluoro-piridin-4-borónico (0.21 gramos, 1.5 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trif luoro-metil )-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (0.505 gramos, 0.99 milimoles), y carbonato de sodio (1 N en agua, 3.4 mililitros) en N,N-dimetil-acetamida (10 mililitros). Se agregó 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno/dicloro-paladio(ll) (0.078 gramos, 0.1 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno con calentamiento a 80°C durante 2 horas. Luego la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron sobre gel de sílice, y se purificaron mediante cromatografía en columna (del 0 al 70 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para proporcionar 0.343 gramos (67 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado claro. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.29 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.12 (s, 2H), 7.68 (m, 4H), 7.51 (m, 3H), 7.21 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.85 (m, 2H), 1.82 (d, 3H, J= 5.9 Hz); MS (ESI ): 527.2 [M + H]+. Eiemplo 15: 3-I?1 R)-1 -f2-cloro-fenil)-etill-oxi)-5-(5-(2-fluoro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -in-tiofen-2-carboxamida Se combinaron ácido 2-fluoro-piridin-4-borónico (0.440 gramos, 3.15 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida (1 .0 gramos, 2.10 milimoles), y carbonato de sodio (1 N en agua, 7.4 mililitros) en N,N-dimetil-acetamida (25 mililitros). Se agregó 1 , 1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno/dicloro-paladio(ll) (0.171 gramos, 0.21 milimoles), y ia mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno con calentamiento a 80°C durante 2 horas. Luego la mezcla se enfrió y se dividió entre diclorometano y agua. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (cinco veces). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron sobre gel de sílice, y se purificaron mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para proporcionar 0.735 gramos (71 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.33 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.1 1 (d, 2H, J= 16.0 Hz), 7.50 (m, 7H), 7.26 (s, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.94 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 5.82 (br s, 1 H), 1 .84 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS (ESI): 493.1 [M + H]+. Análogo 1 : 5-f5-(4,4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -ip-3-aM R -r2-(trifluoro-metin-fenil1-etil)-oxn-tiofen- 2-carboxamida Se combinaron 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (0.1 14 gramos, 0.223 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.068 gramos, 0.268 milimoles), acetato de potasio (0.055 gramos, 0.669 milimoles), y dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll) (0.016 gramos, 0.022 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (1.5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas Personal Chemistry a 150°C durante 20 minutos, después de cuyo tiempo, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 0.062 gramos (50 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. MS (ESI): 558.2 [M + H]+. Análogo 2: 3-ffM R)-1 -r2-cloro-fenin-etin-oxi -5-r5-r4.4.5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡p-tiofen-2-carboxamida Se combinaron 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida (0.521 gramos, 1 .09 milimoles), bis-(pinacolato)-diboro (0.330 gramos, 1 .30 milimoles), acetato de potasio (0.270 gramos, 3.30 milimoles), y dicloro-bis-(trifenil-fosfina)-paladio(ll) (0.077 gramos, 0.1 10 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (7.0 mililitros). La mezcla de reacción se dividió igualmente entre dos recipientes para microondas de 5 mililitros, y ambos se calentaron en un reactor de microondas Personal Chemistry a 150°C durante 20 minutos, después de cuyo tiempo, las mezclas se diluyeron con acetato de etilo, se combinaron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 0.062 gramos (50 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. MS (ESI): 524.2 [M+H]+. Eiemplo 16: 5-r5-(2-cloro-pirimidin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -iH-3- (((1 R)-1 -r2-(trif luoro-meti I )-fenil1-etil -oxi)-tiofen-2-carboxamida La 5-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (0.193 gramos, 0.350 milimoles), y 2,4-dicloro- pirimidina (0.089 gramos, 0.600 milimoles) se disolvieron en N,N-dimetil-acetamida (2.0 mililitros). Se agregó carbonato de sodio (1 N en agua, 0.7 mililitros), seguido por 1 ,1 '-difenil-fosfino-ferroceno/dicloro-paladio(ll) (0.029 gramos, 0.035 milimoles). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno con calentamiento a 80°C durante 15 horas. Luego la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron sobre gel de sílice, y se purificaron mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para proporcionar 0.100 gramos (53 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 544.1 [M + H]+. Eiemplo 17: 3-fl?1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-oxi)-5-(5-(2-cloro-pirimidin-4-il -1 H-bencimidazol-1 -in-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 16. MS (ESI): 510.1 [M + H]+. Eiemplo 18: 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-r(fenil-metil)- oxil-2-tiofen-carboxilato de metilo Paso A - 5-nitro-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución del 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo (26.4 gramos, 130 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (300 mililitros), se le agregó carbonato de potasio (20.0 gramos, 145 milimoles), seguido por bromuro de bencilo (22.3 gramos, 130 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se filtró para remover los sólidos, y el filtrado se vertió lentamente en HCl 1 N (600 mililitros). Se precipitó un sólido amarillo, y este sólido se recolectó mediante filtración al vacío, y se lavó con agua (300 mililitros, tres veces), proporcionando 37.0 gramos (97 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.23 (s, 1 H), 7.48-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). Paso B - 5-amino-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A un matraz equipado con una sonda de temperatura, un agitador mecánico superior, un condensador de reflujo, y un embudo de adición, se le agregaron polvo de hierro (36.3 gramos, 650 milimoles) y ácido acético (230 mililitros). La pasta de hierro/ácido acético se agitó mecánicamente, y se calentó a una temperatura interna de 50°C. Al embudo de adición se le agregó una solución de 5-nitro-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo (37.0 gramos, 126 milimoles) en ácido acético (300 mililitros). Entonces la solución dei embudo de adición se agregó por goteo a la pasta de hierro/ácido acético, a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura interna a <60°C (tiempo de adición total de 2.5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y toda la mezcla se filtró entonces a través de un papel filtro para remover el material insoluble, enjuagando con dicloro-metano (500 mililitros). La solución se concentró hasta aproximadamente 200 mililitros, se volvió a diluir con acetato de etilo (500 mililitros), y luego se apagó mediante la adición de hidróxido de sodio 6N (250 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mililitros). Las fracciones acuosas y orgánicas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 27.0 gramos (82 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.42-7.26 (m, 5H), 6.78 (s, 2H), 5.76 (s, 1 H), 5.10 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); MS (ESI): 286 [M + Na]+. Paso C - 5-[(4-bromo-2-nitro-fenil)-amino]-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-amino-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo y 1 ,4-dibromo-2-nitro-benceno, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.54 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.53-7.20 (m, 7H), 6.56 (s, 1 H), 5.23 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). Paso D - 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(4-bromo-2-ni tro-f enil )-amino]-3-[(f eni l-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Pasos C y D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.05 (d, 1 H), 8.01 -7.99 (m, 1 H), 7,49-7.35 (m, 6H), 7.26 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.33 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (ESI): 443 y 445 [M + 1 y M + 3]+. Eiemplo de Intermediario 3: 4-f(3-bromo-4-nitro-fenil)-oxi1-1 piperidin-carboxilato de 1.1-dimetil-etilo Paso A - 3-bromo-4-nitro-fenol.

Se agregó por goteo ácido sulfúrico (98 por ciento, 20 mililitros, 375 milimoles), a una solución de nitrato de sodio (27 gramos, 318 milimoles) en agua (60 mililitros), manteniendo la temperatura entre 20°C y 30°C. Entonces se agregó por goteo una solución de 3-bromo-fenol (24 gramos, 140 milimoles) disuelto en etanol (50 mililitros), manteniendo la temperatura cercana a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se vertió en agua helada (600 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (200 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (¡socrática, dicloro-metano) proporcionó 11.0 gramos (36 por ciento) del compuesto del título como un sólido color café. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1 1.2 (br s, 1 H), 8.79 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 7.17 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 6.91 (dd, 1 H, 7= 2.5, 9.0 Hz). Paso B - 4-[(3-bromo-4-nitro-fenil)-oxi]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo (Compuesto del título). Se combinaron 3-bromo-4-nitro-fenol (1 1.6 gramos, 53.2 milimoles), 4-hidroxi-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (10.7 gramos, 53.2 milimoles), y trifenil-fosfina (24 gramos, 91 milimoles), en dietil-éter (400 mililitros) a temperatura ambiente. Se agregó azodicarboxilato de di-isopropilo (17.2 mililitros, 87.8 milimoles) durante 10 minutos. La solución se agitó a 25°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se extrajo con hidróxido de sodio 1 N (50 mililitros, dos veces), y salmuera (100 mililitros). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 40 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 16.0 gramos (75 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.04 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 7.48 (d, 1 H, J= 2.6 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J= 2.6, 9.2 Hz), 4.79 (m, 1 H), 3.6 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.38 (s, 9H). Eiemplo 19: 4-í(1 -(4-hidroxi-5-r(metiloxi)-carbon¡n-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-íl -oxi1-1 -piperidin-carboxilato de 1.1 -dimetil-etilo Paso A 5-nitro-3-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una pasta de trifenil-fosfina soportada por polímero (179.0 gramos, 2.2 milimoles/gramo, 393.8 milimoles) en dicloro-metano (1 litro), se le agregaron 2-(trimetil-silil)-etanol (56.0 mililitros, 393.8 milimoles), y 3-hidroxi-5-nitro-2-tiofen-carboxilato de metilo (20.0 gramos, 98.4 milimoles), el cual se puede preparar de una manera análoga al procedimiento de la literatura (Barker, J. M.; Huddieston, P. R.; Wood, M. L.; Burkitt, S. A. Journal of Chemical Research (Miniprint) 2001 , 1001 -1022). La mezcla se enfrió a 0°C, y se agregó por goteo azo-dicarboxilato de dietilo (62.0 mililitros, 393.8 milimoles) por medio de un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, y luego se filtró a través de un embudo fritado, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó 29.7 gramos (99 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 M Hz, DMSO-d6): d 8.1 7 (s, 1 H), 4.30 (t, 2H , J= 8.2 Hz), 3.76 (s, 3H), 1 .07 (t, 2H, J= 8.4 Hz), 0.04 (s, 9 H). Paso B - 5-amino-3-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A un matraz equipado con una sonda de temperatura, un agitador mecánico superior, un condensador de reflujo, y un embudo de adición, se le agregaron polvo de hierro (21 .8 gramos, 391 milimoles) y ácido acético (1 50 mililitros). La pasta de hierro/ácido acético se agitó mecánicamente, y se calentó a una temperatura interna de 50°C. Al embudo de adición se le agregó una solución del 5-nitro-3-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (29.7 gramos, 97.9 milimoles) en ácido acético (1 50 mililitros), la solución del embudo de adición se agregó entonces por goteo a la pasta de hierro/ácido acético, a una velocidad tal que se mantuviera la temperatura interna a <60°C (tiempo de adición total de 2.5 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se removió la mayor parte del ácido acético al vacío. El material restante se diluyó con acetato de etilo, y luego se apagó mediante la adición de hidróxido de sodio 5N y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla enterase filtró entonces a través de un coj ín de Celite para remover el material insoluble, enjuagando el Celite con acetato de etilo adicional. Las fracciones acuosas y orgánicas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 26.4 gramos (98 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 6.74 (s, 2H), 5.72 (s, 1 H), 4.06 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 3.53 (s, 3H), 1.02 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 0.03 (s, 9H). Paso C - 4-({3-[(5-[(metiloxi)-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tienil)-amlno]-4-nitro-fenil}-oxi)-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una mezcla agitada del 5-amino-3-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (17.6 gramos, 64.5 milimoles) y 4-[(3-bromo-4-nitro-fenil)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (25.9 gramos, 64.5 milimoles) en 1 ,4-dioxano desgasificado (350 mililitros) bajo nitrógeno, se le agregó tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (1.18 gramos, 1.29 milimoles), 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno (1.64 gramos, 2.84 milimoles), y carbonato de cesio (105 gramos, 323 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 horas, después de cuyo tiempo la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con dietil-éter, y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con dietil-éter y metanol al 20 por ciento:dicloro-metano. El filtrado se concentró sobre gel de sílice. La purificación en columna proporcionó 27.95 gramos (73 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.95 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J= 9.4 Hz), 6.99 (s, 1 H), 6.94 (d, 1 H, J= 2.5 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J= 2.6, 9.6 Hz), 4.68 (m, 1 H), 4.17 (t, 2H, J= 8.3 Hz), 3.67 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07 (t, 2H, J= 8.1 Hz), 0.04 (s, 9H). Paso D - 4-({4-amino-3-[(5-[(metiloxi)-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tienil)-amino]-fenil}-oxi)-1-p¡peridin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El 4-({3-[(5-[(metiloxi)-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-ox¡}-2-tienil)-amino]-4-nitro-fenil}-oxi)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (27.95 gramos, 47.07 milimoles) y platino sulfurado (al 5 por ciento en peso sobre carbón, 2.75 gramos, 14.12 milimoles), se agitaron en acetato de etilo (200 mililitros) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 65 horas, después de cuyo tiempo la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (26.5 gramos del producto crudo). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.64 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.66 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 6.56 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 6.02 (s, 1 H), 4.53 (s, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.09 (t, 2H, J= 7.7 Hz), 3.60 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.03 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 0.02 (s, 9H). Paso E - 4-{[1-(5-[(metiloxi)-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}- 2-t¡enil)-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El 4-({4-amino-3-[(5-[(metiloxi)-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tienil)-amino]-fenil}-oxi)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (26.5 gramos del producto crudo), y una cantidad catalítica de p-toluen-sulfonato de piridinio (591 miligramos, 2.35 milimoles), se agitó en orto-formato de trimetilo/dietil-éter (1 13 mililitros:50 mililitros) a temperatura ambiente durante 2 horas, después de cuyo tiempo, la mezcla se absorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna, para dar 27.0 gramos del compuesto del título (99 por ciento en dos pasos). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.54 (s, 1 H), 7.65 (d, 1 H, J= 8.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.01 (dd , 1 H, J= 2.2, 8.9 Hz), 4.62 (m, 1 H), 4.31 (t, 2H, J= 8.2 Hz), 3.73 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.1 8 (m, 2H), 1 .89 (m, 2H), 1 .53 (m, 2H), 1 .37 (s, 9H), 1 .1 1 (t, 2H , J= 8.4 Hz), 0.05 (s, 9H); MS (ESI): 574 [M + H]+. Paso F - 4-[(1 -{4-hidroxi-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-benclmidazol-6-il)-oxi]- 1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo (Compuesto del título). A una solución del 4-{[1 -(5-[(metiloxi )-carbonil]-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (27 gramos, 47 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), se le agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1 .0M en tetrahidrofurano (52 mililitros, 52 milimoles). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna proporcionó 16.5 gramos (74 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.51 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.27 (d, 1 H , J= 2.3 Hz), 7.1 3 (s, 1 H), 7.02 (dd , 1 H , J= 2.3, 8.9), 4.63 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H) 3.61 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1 .89 (m, 2H), 1 .55 (m, 2H), 1 .38 (s, 9H); MS (ESI ): 474 [M + H]+. Eiemplo 20: 3-rrM R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-oxi>-5-r6-(4-p¡peridiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[(1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etll]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.00 gramos, 4.66 milimoles), trifenil-fosfina (4.89 gramos, 18.6 milimoles), y 4-hidroxi- 1 -piperidin-carboxilato de terbutilo (1.88 gramos, 9.34 milimoles), se disolvieron en dicloro-metano (50 mililitros) con agitación, y se enfriaron a -10°C. Se agregó por goteo azo-dicarboxilato de di-isopropilo (1.84 mililitros, 9.35 milimoles) por medio de una jeringa.

La reacción se agitó durante 5 minutos, y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 horas, y se absorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó el compuesto del título, junto con pequeñas cantidades de impurezas. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.47 (s, 1 H), 7.70 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.64 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.59 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 1 .92-1 .81 (m, 2H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1 .60-1.47 (m, 2H), 1 .38 (s, 9H); MS (ESI): 612 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo del paso A, se disolvió en dicloro-metano (60 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo ácido trifluoroacético (15.0 mililitros, 195 milimoles) mediante un embudo de adición. La reacción se agitó durante1.5 horas, y se agregó por goteo una solución de hidróxido de sodio 2N (88 mililitros) mediante un embudo de adición. La solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se utilizó para ajustar el pH hasta aproximadamente 8. La mezcla se vertió en un embudo de separación, y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con dicloro-metano (tres veces) y acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea 1.95 gramos (82 por ciento en dos pasos) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.46 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.7 Hz), 7.62 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.42 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.58-2.49 (m, 2H), 1.93-1 .84 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1 .51 -1 .39 (m, 2H); MS (ESI): 512 [M+1 ]+. Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-t¡ofen-carboxamida (Compuesto del título). 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.150 gramos, 0.293 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (12.0 mililitros, 84.0 miiimoles) en un tubo sellado, y se calentó a 80°C durante 48 horas. La solución se concentró y se volvió a cargar con amoniaco 7N en metanol fresco (12.0 mililitros, 84.0 milimoles), y se calentó a 110°C durante 72 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. La purificación mediante evaporación instantánea proporcionó 0.126 gramos (87 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.38 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.7 Hz, 1 H), 7.61 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J= 1.3, 7.8 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.1 1 (s, 1 H), 7.1 1 (br s, 1 H), 7.01 (d, 1 H , J= 2.2 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J= 2.3, 8.7 Hz), 5.98 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.41 (m, 1 H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 2H), 1.94-1 .84 (m, 2H), 1.70 (d, 3H , J= 6.2 Hz), 1 .54-1 .40 (m, 2H); MS (ESI): 497 [M + H]+. Eiemplo 21 : 3-W1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi)-5-{6-rM -metil-4-piperidinil)-oxi1-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]- 1 H-bencimidazol- 1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.260 gramos, 0.508 milimoles), se disolvió en dicloro-metano (4 mililitros) y metanol (2 mililitros). Se agregaron ácido acético (0.035 mililitros, 0.61 milimoles) y formaldehído (0.076 mililitros, al 37 por ciento en agua, 1 .0 milimoles) mediante una jeringa. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.161 gramos, 0.760 milimoles) en una sola porción. La reacción se agitó durante 2 horas, y se vertió en diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con dicloro-metano y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.215 gramos (80 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.48 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J= 1 .8, 7.7 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.98 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.72-1 .61 (m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 526 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.214 gramos, 0.407 milimoles) se disolvió en amoniaco 7N en metanol (12.0 mililitros, 84.0 milimoles) en un tubo sellado, y se calentó a 80°C durante 2.5 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. La cromatografía mediante evaporación instantánea proporcionó 0.208 gramos (100 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.39 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H, J= 1.5, 7.6 Hz), 7.62 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.11 (br s, 1 H), 7.02 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.99 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.37 (m, 1 H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1 .95-1 .86 (m, 2H), 1.71 (d, 3H , J= 6.2 Hz), 1 .70-1 .59 (m, 2H); MS (ESI): 51 1 [M+H]+. Eiemplo 22: 3-(rf 1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etill-oxi -5-(6-f(1 -etil-4-piperidin¡l)-ox¡1-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxam¡da Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -etil-4-piperidinil)-oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.200 gramos, 0.391 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mililitros). Se agregaron carbonato de sodio (0.166 gramos, 1.57 milimoles) y bromuro de etilo (0.29 mililitros, 3.9 milimoles), y la reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado. La mezcla se extrajo con dicloro-metano (dos veces) y acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.1 64 gramos (78 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H) , 7.73 (dd, 1 H, J = 1 .8, 7.8 Hz), 7.64 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.48-7.31 (m, 4H), 7.12 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 5.98 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1 .99-1 .87 (m, 2H), 1 .70-1 .58 (m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 0.99 (t, 3H, J= 6.8 Hz); MS (ESI ): 540 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -etil-4-piperidinil)-oxi]-1H-bencimidazol- 1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -etil-4-piperidinil)-oxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.38 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J = 1 .8, 7.8 Hz), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, 1 H, J= 1 .3, 7.9 Hz, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 5.96 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.37 (m, 1 H), 2.71-2.58 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1 .96-1 .85 (m, 2H), 1 .70 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.68-1 .56 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J= 7.0 Hz); MS (ESI): 525 [M + H]+. Eiemplo 23: 3- ( 1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etin-oxi)-5-(6-{f(3R)-3-piperidinil-met¡p-oxi)-1 H-benc¡midazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - (3R)-3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-metil)-1-plperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El (3R)-3-(hidroxi-metil)-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (Wirz, B.; Walther, W. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1049-1054) (2.67 gramos, 12.5 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (100 mililitros). Se agregaron trietil-amina (2.60 mililitros, 18.7 milimoles) y 4-N,N-dimetil-amino-piridina (0.153 gramos, 1 .25 milimoles), seguidas por cloruro de p-toluen-sulfonilo (3.57 gramos, 18.7 milimoles). La reacción se agitó durante 2.5 días, y se absorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 4.41 gramos (95 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6): d 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.72-3.54 (br s, 2H), 2.81 -2.69 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1 .74-1.64 (m, 2H), 1 .47 (m, 1 H), 1.33 (s, 9H), 1.30-1 .03 (m, 2H). Paso B - (3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)- 1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5- [(metiloxi)-oxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]-metil}-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo. 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol- 1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.400 gramos, 0.933 milimoles), (3R)-3-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-metil)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (0.517 gramos, 1 .40 milimoles) y carbonato de cesio (0.456 gramos, 1 .40 milimoles), se agitaron en N ,N-dimetil-formamida (10 mililitros) a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 0.574 gramos (98 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 8.46 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H, J= 1.5, 7.9 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J= 2.5, 8.7 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.90 (m, 1 H), 3.87-5.57 (br m, 2H), 3.83 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.96-2.74 (br m, 2H), 1 .94-1 .74 (m, 2H), 1 .62 (m, 1 H), 1.60 (d, 3H , J = 6.2 Hz), 1 .44-1 .23 (br m, 1 1 H); MS (ESI): 626 [M + H]+. Paso C - (3R)-3-({[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-metil)-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-metil}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1 .7, 7.7), 7.61 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.99 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.87 (m, 1 H), 3.83-3.68 (br m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 2.93-2.77 (br m, 2H), 1.95-1.76 (br m, 2H), 1.69 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.61 (m, 1 H), 1.42-1.22 (br m, 11 H); MS (ESI): 611 [M + H]+. Paso D - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etll]-oxi}-5-(6-{[(3R)-3-piperidinil-metil]-oxi}-1H-benc¡midazol-1-H)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-({[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-metil)-1-piperidin-carboxilato de 1,1 -dimetiletilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso B. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.39 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.7 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J= 1.3, 7.9 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 7.00 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.93 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.13 (m, 1 H), 2.75-2.60 (br m, 2H), 2.09 (m, 1 H), 1.83 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H), 1.70 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.55 (m, 1 H), 1.31 (m, 1 H); MS (ESI): 511 [M + H]+. Eiemplo de Intermediario 4: (2R)-2-((r(4-metil-fenih-sulfonil1-oxi)-metil)-4-morfolino-carboxilato de 1.1-dimetil-etilo Paso A - (2R)-1-[(2-hidroxi-etil)-amino]-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-propanol.

Se disolvió (R)-(-)-glicidil-éter de bencilo (3.00 gramos, 18.3 milimoles) en propanol normal (30 mililitros) con agitación. Se agregó etanolamina (4.4 mililitros, 73 milimoles) mediante una jeringa, y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con dicloro-metano (dos veces) y acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 67.34-7.21 (m, 5H), 4.69 (br s, 1 H), 4.44 (s, 2H), 4.42 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 3.44-3.27 (m, 4H), 2.59-2.40 (m, 5H). Paso B - N-(2-hidroxi-etil)-N-[(2R)-2-hidroxi-3-[(fenil-metil)-oxi]-propil}-4-metil-bencen-sulf onamida.

El (2R)-1 -[(2-hidroxi-etil)-amino]-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-propanol del Paso A se disolvió en dicloro-metano (120 mililitros), y se enfrió a 0°C con agitación. Se agregó trietil-amina (5.10 mililitros, 36.6 milimoles), seguida por cloruro de p-toluen-sulfonilo (3.84 gramos, 20.1 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante un total de 5 horas. La reacción se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar 4.85 gramos (70 por ciento en dos pasos) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.69-7.62 (m, 2H), 7.41 -7.24 (m, 7H), 5.1 1 (d, 1 H, J= 5.1 Hz), 4.82 (t, 1 H, J= 5.5 Hz), 4.46 (s, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.34 (d, 2H, J= 5.5 Hz), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 1 H), 2.93 (dd, 1 H, J= 7.9, 14.3), 2.37 (s, 3H). Paso C - (2R)-4-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-2-{[(fenil-metil)-oxi]-metil}-morfolina.

El hidruro de sodio (1.28 gramos, dispersión al 60 por ciento en aceite mineral, 32.0 milimoles) se lavó con hexanos (dos veces), y se agregó tetrahidrofurano (80 mililitros). La mezcla se enfrió a 0°C con agitación. Se disolvió N-(2-hidroxi-etil)-N-{(2R)-2-hidroxi-3-[(fenil-metil)-oxi]-propil}-4-metil-bencen-sulfonamida (4.85 gramos, 12.8 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), y se agregó al matraz de reacción lentamente mediante una jeringa. El matraz, que contenía previamente al diol , se enjuagó con tetrahidrofurano adicional (15 mililitros), y esta solución se agregó a la reacción por medio de una jeringa. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0°C, y se agregó 1 -(p-toluen-sulfonil)-imidazol (2.85 gramos, 12.8 miiimoles) en una sola porción. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa medio-saturada de cloruro de amonio. La mezcla se vertió en un embudo de separación con acetato de etilo. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavo con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 3.07 gramos (66 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.69-7.61 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.88 (m, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.61 -3.38 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (m, 1 H), 2.08 (dd, 1 H, 7= 10.4, 1 1 .4 Hz). Paso D - {(2R)-4-[(4-metil-fenil)-sulfonilJ-2-morfolinil}-metanol.

La (2R)-4-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-2-{[(fenil-metil)-oxi]-metil}- morfolina (3.07 gramos, 8.49 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (100 mililitros) con agitación. Se agregó paladio (al 10 por ciento en peso sobre carbón, 0.452 gramos), y la reacción se puso bajo una atmósfera de hidrógeno utilizando un aparato de globo. La reacción se agitó bajo estas condiciones durante 6 días, y se filtró a través de un cojín de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 1.64 gramos (71 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.59 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.44 (d, 2H, J= 7.9 Hz), 4.74 (t, 1 H, J= 5.7 Hz), 3.81 (m, 1 H), 3.53-3.32 (m, 5H), 3.26 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H), 2.18 (m, 1 H), 1 .95 (m, 1 H). Paso E - (2R)-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

Se colocó metal de sodio (2.78 gramos, 121 milimoles) en un matraz con naftaleno (17.0 gramos, 133 milimoles) en tetrahidrofurano (140 mililitros), y se sónico durante 2.5 horas, para dar una solución color verde oscuro. En un matraz separado, se disolvió {(2R)-4-[(4-metil-fenil)-sulfonil]-2-morfolinil}-metanol (1.64 gramos, 6.04 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mililitros), y se enfrió a 0°C. Se agregaron lentamente 20 mililitros de una solución de naftaleniuro de sodio por medio de una jeringa, y la reacción se verificó mediante cromatografía de capa delgada. Se agregaron lentamente 5 mililitros adicionales de la solución de naftaleniuro de sodio por medio de una jeringa. La reacción se agitó durante 5 minutos, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa de ácido clorhídrico 2N (aproximadamente 150 mililitros). La mezcla se vertió en un embudo de separación, y se extrajo con dietil-éter (dos veces). Las capas de dietil-éter se desecharon. La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio sólido, y se extrajo con diclorometano, 4:1 de dicloro-metano:isopropanol, y 4:1 de acetato de etilo:isopropanol. Estas capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. Se obtuvo muy poco material, y por lo tanto, se desechó. A la capa acuosa, se le agregaron 100 mililitros de dioxano, y dicarbonato de diterbutilo (1 .32 gramos, 6.05 milimoles). La adición de tres cucharadas grandes de bicarbonato de sodio sólido y dicarbonato de diterbutilo adicional (1 .32 gramos, 6.05 milimoles), fue seguida por una cucharada grande de hidróxido de sodio sólido. La mezcla se agitó durante la noche, y se removió la mayor parte del dioxano al vacío. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (dos veces) y acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 1 .07 gramos (82 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.96-3.75 (m, 3H), 3.66 (dd, 1 H, J = 3.4, 1 1.4 Hz), 3.60-3.43 (m, 3H), 2.92 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1 .45 (s, 9H). Paso F - (2R)-2-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-metil)-4-morfolin-carboxilato de 1, 1-dlmetil-etilo (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del (2R)-2-(hidroxi-metil)-4-morfolin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 23, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.78-7.73 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.05 (dd, 1 H, J= 3.5, 10.8 Hz), 3.97 (dd, 1 H, J= 6.0, 10.8 Hz), 3.76-3.57 (m, 3H), 3.48 (m, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 2.77 (br s, 1 H), 2.56 (br s, 1 H), 2.39 (s, 3H), 1 .35 (s, 9H). Eiemplo 24: 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡n-oxi -5-(6-ff(2R)-2-morfolinil-metil1-oxi)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - (2R)-2-{[(1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-ox¡}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-¡l)-oxi]-metil}-4-morfolin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo y (2R)-2-({[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-metil)-4-morfolin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 23, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J= 1.5, 7.8 Hz), 7.65 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 5.99 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.08-4.03 (m, 2H), 3.88 (br s, 1 H), 3.84 (br s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.46 (m, 1 H), 3.03-2.70 (br m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.39 (s, 9H); MS (ESI): 628 [M+H]+. Paso B - (2R)-2-({[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-metil)-4-morfolin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del (2R)-2-{[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-metil}-4-morfolin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 23, Paso C. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.38 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1 .6, 7.5), 7.62 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.1 1 (br s, 1 H), 7.01 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 5.98 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.05-3.79 (m, 4H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.45 (m, 1 H), 3.02-2.70 (br m, 2H), 1.70 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.38 (s, 9H). Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(2R)-2-morfolinil-metil]-oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-t¡ofen-carboxamida (Compuesto del título). El (2R)-2-({[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-metil)-4-morfolinil-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (0.563 gramos, 0.918 milimoles) se disolvió en dicloro-metano, y se enfrió a 0°C. Se agregó ácido trifluoro-acético (1 .4 mililitros, 18.2 milimoles), y la reacción se agitó durante 1 hora. En este punto, se agregó ácido trifluoro-acético adicional (de 3 a 4 mililitros), y la reacción se agitó durante 1 .5 horas más. La reacción se apagó mediante la adición de amoniaco 2N en metanol (40 mililitros). La mezcla se adsorbió sobre Celite, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.397 gramos (84 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.61 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.47 (dd, 1 H, J = 1 .1 , 7.9 Hz), 7.40 (m, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H). 7.1 1 (br s, 1 H), 6.98 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J= 2.4, 9.0), 5.98 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.95 (dd, 1 H, J= 6.0, 10.3 Hz), 3.88 (dd, 1 H, J= 4.1 , 10.3 Hz), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.47 (m, 1 H), 2.86 (dd, 1 H, J= 2.2, 12.1 Hz), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.52 (dd, 1 H, J= 10.3, 12.1 Hz), 1 .70 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 513 [M + H]+. Eiemplo del Intermediario 5: 2.2.12.12-tetrametil-3.3.1 1 .1 1 tetrafenil-4,10-dioxa-3,11 -disilatridecan-7-ol Paso A - 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-pentanodioato de dietilo.

Se disolvió 3-hidroxi-glutarato de dietilo (5.00 mililitros, 27.0 milimoles) en dicloro-metano (150 mililitros) con agitación. Se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (3.00 mililitros, 32.9 milimoles), seguido por p-toluen-sulfonato de piridinio (0.339 gramos, 1.35 milimoles). La reacción se agitó durante la noche, y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. Se agregó tolueno, y la mezcla se concentró al vacío, y se llevó directamente a la siguiente reacción. Paso B - 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1,5-pentanodiol.

Un matraz de tres cuellos, con un agitador mecánico y embudo de adición, se cargó con hidruro de litio y aluminio (4.10 gramos, 108 milimoles) y dietil-éter (200 mililitros). La mezcla se enfrió a 0°C con agitación. Se disolvió el 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-pentanodioato de dietilo del paso anterior en dietil-éter (80 mililitros), y se agregó por goteo mediante un embudo de adición. La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. La reacción se apagó mediante la adición cuidadosa de agua (4.1 mililitros), hidróxido de sodio acuoso 1 N (4.1 mililitros), y agua (12.3 mililitros). Los sólidos se filtraron y se lavaron con dietil-éter y acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío, y la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 5.70 gramos del compuesto del título, junto con impurezas no identificadas. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 4.56 (m, 1 H), 4.33 (t, 1 H, J= 5.1 Hz), 4.23 (t, 1 H, J= 5.1 Hz), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.51 -3.33 (m, 5H), 1.73-1 .30 (m, 10H). Paso C - 2,2, 12, 12-tetrametil-3, 3, 11, 11 -tetraf enil-l-{tetrahidro-2H-piran-2-ilox¡)-4, 10-dioxa-3, 11-disilatridecano.

El 3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-1 ,5-pentanodiol de la reacción anterior, se disolvió en dicloro-metano (200 mililitros) con agitación. Se agregaron imidazol (9.19 gramos, 135 milimoles), y terbutil-cloro-difenil-silano (14.4 mililitros, 55.4 milimoles), y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de unos cuantos mililitros de metanol. La reacción se vertió en un embudo de separación, y ia capa orgánica se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron adicionalmente con dietiléter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. El compuesto del título se llevó directamente al siguiente paso. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.68-7.62 (m, 8H), 7.48-7.32 (m, 12H), 4.53 (m, 1 H), 4.00 (m, 1 H), 3.80-3.60 (m, 5H), 3.27 (m, 1 H), 1 .83-1 .52 (m, 5H), 1.50-1.19 (m, 5H), 0.95 (s, 9H), 0.94 (s, 9H). Paso D - 2,2, 12, 12-tetrametil-3, 3, 11, 11 -tetra eni\-4, 10-dioxa-3, 11-disilatridecan-1-ol (Compuesto del título). El 2,2,12, 12-tetrametil-3,3,1 1 ,1 1 -tetrafenil-7-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4, 10-dioxa-3, 1 1 -disilatridecano del paso anterior, se disolvió en 100 mililitros de etanol con agitación. Se agregó p-toluen-sulfonato de piridinio (0.339 gramos, 1.35 milimoles), y la solución se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en acetato de etilo al 50 por ciento:hexanos. Los orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo al 50 por ciento:hexanos. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 14.12 gramos (88 por ciento en cuatro pasos) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.71 -7.63 (m, 8H), 7.45-7.33 (m, 1 2H), 4.14 (m, 1 H), 3.89-3.76 (m, 4H). 1 .81 -1 .62 (m, 4H), 1 .04 (s, 18H). Eiemplo 25: 3-(í(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi>-5-(6-r(1 -ciclopentil-4-piperidinil)-oxi1-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[3-{[(1, 1-dimetil-etil)-(difenil)-silil]-oxi}-1-(2-{[(1, 1-dimetil-etil)(difenil)-silil]-oxi}-etil)-propil]-oxi}- 1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen- carboxilato de metilo y 2,2,12,12-tetrametil-3,3,11,11-tetrafenil-4,10-dioxa-3,11-disilatridecan-7-ol, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1.3, 7.7 Hz), 7.62-7.51 (m, 5H), 7.47-7.14 (m, 20H), 7.09-7.02 (m, 2H), 5.88 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.91 (m, 1 H), 3.80-3.64 (m, 4H), 3.72 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.57 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 0.89 (s, 9H), 0.86 (s, 9H); MS (ESI): 1007 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[3-hidroxi-i-(2-hidroxi-etil)-propil]-oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[3-{[(1,1-dimetil-etil)-(difenil)-silil]-oxi}-1-(2-{[(1,1-dimetil-etil)-(difenil)-silil]-oxi}-etil)-propil]-oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (1.85 gramos, 1.84 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros) con agitación. Se agregó fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0M en tetrahidrofurano, 4.05 mililitros, 4.05 milimoles) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 1.5 horas, y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.870 gramos (89 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.48 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H, J= 1 .6, 7.9 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J= 2.2, 8.8 Hz), 5.99 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.62 (m, 1 H), 4.56-4.49 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.57-3.44 (m, 4H), 1.88-1.72 (m, 4H ), 1 .62 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 531 [M+H]+. Paso C - 5-(6-{[3-cloro-1-(2-cloro-etil)-propil]-oxi}-1H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[3-hidroxi-1 -(2-hidroxi-etil)-propil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.150 gramos, 0.282 milimoles) se disolvió en dicloro-etano (5 mililitros) con agitación. Se agregó cloruro de tionilo (0.21 mililitros, 2.9 milimoles), y la reacción se calentó a 60°C, y se agitó durante 2 horas. En este tiempo, se agregó una cantidad adicional de cloruro de tionilo (2.1 mililitros, 29 milimoles), y la reacción se agitó a esa temperatura durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se apagó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces), y las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.134 gramos (84 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.51 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.66 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 5.94 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.71 (m, 1 H), 3.81 -3.66 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 4H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 567 [M+H]+. Paso D - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -ciclopentil-4-plperidinil)-oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 5-(6-{[3-cloro-1 -(2-cloro-etil)-propil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.160 gramos, 0.282 milimoles) y ciclopentil-amina (0.30 mililitros, 2.8 milimoles), se disolvieron en 1 ,4-dioxano (8 mililitros) en un tubo sellado, y se calentaron a 70°C durante la noche con agitación. Se agregó yoduro de sodio (0.126 gramos, 0.841 milimoles), y la temperatura se incrementó hasta 80°C. La reacción se agitó a esa temperatura durante 2.5 días. En este punto, se agregó ciclopentil-amina adicional, y se continuó la agitación durante 24 horas más. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado, y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.48 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.9 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 5.98 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 4.39 (br m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.83-1.69 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 3H), 1.62 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.62-1.42 (m, 2H), 1.38-1.24 (m, 2H); MS (ESI): 580 [M + H]+. Paso E - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1 -ciclopentil-4-piperidinil)-oxi]-1H-bencim¡dazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(1-ciclopentil-4-piperidinil)-oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21, Paso B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.41 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.25-6.94 (m, 4H), 5.97 (q, 1 H, J = 6.4 Hz), 4.81-4.47 (br m, 1H), 3.64-3.23 (br m, 4H), 2.25-1.77 (m, 9H), 1.75-1.44 (m, 4H), 1.70 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 565 [M + H]+.

Análogo 3: 3-frM RV-1 - 2-cloro-fenin-etiM-oxi>-5-(6-(r3-hidroxi-1 (2-hidroxi-etil)-prop¡n-oxi)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[3-hidroxi-1 -(2-hidroxi-etil)-propil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.65 (dd, 1 H, J= 1 .8, 7.7 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 7.10 (br s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.96 (dd, 1 H, J= 2.2, 9.0 Hz), 5.99 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.59 (m, 1 H), 4.52 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 4.49 (t, 1 H, J= 4.8 Hz), 3.56-3.42 (m, 4H), 1 .86-1 .73 (m, 4H), 1 .70 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Eiemplo 26: 5-f7-bromo-6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -iH-3-f id R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡p-ox¡)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-(7-bromo-6-hidroxi- 1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo y 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5, 7-dibromo-6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.250 gramos, 0.583 milimoles), se disolvió en ácido acético (5 mililitros) con agitación. Se agregó por goteo bromo (0.36 mililitros, solución 1.78M en ácido acético, 0.64 milimoles) por medio de una jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos, y se apagó mediante la adición de una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 por ciento (5 mililitros). La mezcla se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 N (75 mililitros), y se extrajo con dicloro-metano (una vez) y acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó ambos compuestos del título. Para el 5,7-dibromuro: H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.74 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.65 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.9 Hz), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 5.82 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.80 (s, 3H), 1.58 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Para el 7-bromuro (aislado como una mezcla con material de partida sin reaccionar): 1 H RMN (400 MHz, DMSO-Cf6): d 10.21 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.66 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.7 Hz), 7.54 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.48-7.29 (m, 4H), 6.95 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 5.85 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.81 (s, 3H), 1 .59 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso B - 4-{[7-bromo-1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(met¡loxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(7-bromo-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo y 4-hidroxi-1 -piperidin-carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.34 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.65 (dd, 1 H, J= 2.0, 8.6 Hz, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.35 (s. 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J= 9.0 Hz), 5.83 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.65 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.34-2.26 (m, 2H), 1 .87-1.73 (m, 2H), 1.58 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .39 (s, 9H), 1 .27-1 .16 (m, 2H).

Paso C - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-7-bromo-1H-bencimidazol-1-il]-oxi}-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etllo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(7-bromo-1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, y 4-hidroxi-1 -piperidin-carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.30 (s, 1 H), 7.90 (br s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J= 8.60 Hz), 7.59 (m, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.19 (br s, 1 H), 7.1 1 (s, 1 H), 5.84 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.64 (m, 1 H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 1 .88- 1.72 (m, 2H), 1.68 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.40 (s, 9H), 1.27-1.15 (m, 2H). Paso D - 5-[7-bromo-6-(4-piperidinil)-1 H-bencimidazol-1 -HJ-3- {[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-7-bromo-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 24, Paso C. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.28 (s, 1 H), 7.89 (br s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J= 8.60 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J= 1.5, 7.7 Hz), 7.43 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.1 8 (br s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.84 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.44 (m, 1 H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.57- 2.48 (m, 2H), 1 .87-1.77 (m, 2H), 1.68 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .55-1.44 (m, 2H); MS (ESI): 577 [M+2H]+. Eiemplo 27: Sal de ácido fórmico de 3-U 1 R)-1 -(2-cloro-fenih-etip-oxi>-5-í5,7-dibromo-6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il>-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[(5, 7-dibromo-1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi)-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5,7-dibromo-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)- 2-tiofen-carboxilato de metilo y 4-hidroxi-1 -piperidin-carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J= 1 .7, 7.7 Hz), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 5.83 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.31 (m,.J H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.97-2.81 (m, 2H), 1 .95-1.78 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.59 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.40 (s, 9H). Paso B - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-[2-cloro-fenil)-etil]-oxi)-2-tienil)-5, 7 -dibromo- 1 H-bencimidazol- 1 -il]-ox¡}-1 -piperidin- 1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(5,7-dibromo-1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.45 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.57 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.5 Hz), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.83 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.30 (m, 1 H), 3.95-3.83 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 1.95-1.76 (m, 2H), 1 .68 (d, 3H, J= 6.40 Hz), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

Paso C - Sal de ácido fórmico de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5, 7-dibromo-6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-5,7-dibromo-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo ai del Ejemplo 24, Paso C. El material se purificó adicionalmente empleando cromatografía en fase inversa con una fase móvil de acetonitrilo, agua, y ácido fórmico. Esto condujo al aislamiento del compuesto del título como su sal de ácido fórmico. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.44 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.58 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.5 Hz, 1 H), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.21 (br s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.84 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.22 (m, 1 H), 3.15-3.03 (m, 2H), 2.64-2.51 (m, 2H), 1 .98-1 .83 (m, 2H), 1 .79-1 .64 (m, 2H), 1.68 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 655 [M + H]+.

Eiemplo del Intermediario 6: 1 ,4-dibromo-2-((r4-(metiloxi)-fen¡p-metil)-oxi)-5-nitro-benceno Paso A - N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-fenil)-2,2, 2-trifluoro-acetamida J La 4-bromo-3-fluoro-anilina (5.00 gramos, 26.3 milimoles) se disolvió en cloroformo (200 mililitros) con agitación. Se agregó nitrato de amonio (5.05 gramos, 63.1 milimoles), y se agregó por goteo anhídrido trifluoro-acético (26.7 mililitros, 189 milimoles) mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La reacción se agitó durante 2 horas, y se apagó mediante la adición por goteo de bicarbonato de sodio saturado, hasta que el pH fue de aproximadamente 8. La mezcla se vertió en un embudo de separación, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 8.26 gramos (95 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 11 .88 (s, 1 H), 8.51 (d, 1 H, J= 6.8 Hz), 7.75 (d, 1 H, J= 9.2 Hz). Paso B - 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-anilina.

La N-(4-bromo-5-fluoro-2-nitro-f eni I )-2, 2, 2-trif luoro-acetamida se disolvió en 1 ,4-dioxano (80 mililitros) con agitación. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (50 mililitros), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La reacción se calentó a 50°C, y se agitó a esa temperatura durante 5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en dietil-éter y salmuera. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 4.46 gramos (76 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.29 (d, 1 H, J= 7.30 Hz), 7.74 (br s, 2H), 6.97 (d, 1 H, J= 10.7 Hz). Paso C - 1,4-dibromo-2-fluoro-5-nitro-benceno.

Se disolvió bromuro de cobre (I I) (6.37 gramos, 28.5 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros) con agitación. Se agregó nitrito de terbutilo (5.0 mililitros, 42 milimoles) por medio de una jeringa, y la reacción se calentó a 60°C. Se disolvió 4-bromo-5-fluoro-2-nitro-anilina (4.46 gramos, 19.0 milimoles) en acetonitrilo (60 mililitros), y se agregó mediante un embudo de adición durante 15 minutos. La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió sobre HCl acuoso 2N (400 mililitros). La mezcla se extrajo con dietil-éter, y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa acuosa combinada se extrajo acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 4.46 gramos (76 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.59 (d, 1 H, J= 6.5 Hz), 8.1 7 (d, 1 H, J= 8.1 Hz). Paso D - 1, 4-dibromo-2-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-5-nitro-benceno.

El compuesto del título se preparó a partir del 1 ,4-dibromo-2-fluoro-5-nitro-benceno y el alcohol 4-metoxi-bencílico, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.35 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.4Í-7.35 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). Eiemplo 28: 3-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fen¡n-etil1-oxi -5-r6-í(1 -metil-4-piperidinil)-ox¡1-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-¡p-1 H-bencimidazol-1 -in-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-{[4-bromo-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo y 1 ,4-dibromo-2-({[4-(metiloxi)-fenil]-oxi)-5-nitro-benceno, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.90 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J= 1 .7, 7.9 Hz), 7.41 -7.33 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.01 (s, 1 H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.88 (s, 1 H), 5.77 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 5.06 (AB, 2H, DDAB = 19-0 Hz, JAB = 1 1.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.56 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso B - 5-{[2-amino-4-bromo-5-({[4-(metiloxi)-fenilJ-metil}-ox¡)-fenil]-amino}-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fen¡l)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-{[4-bromo-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-2-nitro-fenil]-amino}-3-{[1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso C. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.66 (br s, 1 H), 7.56 (dd, 1 H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.44-7.22 (m, 6H), 6.95-6.88 (m, 4H), 5.62 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.84 (s, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 1 .51 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso C - 5-[5-bromo-6-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-ca rbox i I ato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-{[2-amino-4-bromo-5-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-fenil]-amino}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.53 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J= I .7, 7.8 Hz), 7.45-7.35 (m, 6H), 7.29 (m, 1 H), 6.97-6.93 (m, 2H), 5.96 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 5.12 (AB, 2H, JAB = 19.1 Hz, JAB = 1 1 -5 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.2 Hz).

Paso D - 5-(5-bromo-6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[5-bromo-6-({[4-(metiloxi)-fenil]-metil}-oxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso E. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.42 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.76 (dd, 1 H, ¿- 1.7, 7.7 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 5.90 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1 .60 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso E - 4-[(5-bromo-1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-6- hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo y 4-hidroxi-1 -piperidin-carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.54 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J= 1.7, 7.9 Hz), 7.47-7.37 (m, 4H), 7.33 (m, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.75 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 1 .90-1.80 (m, 2H), 1 .72-1 .58 (m, 2H), 1.62 (d, 3H, 7= 6.2 Hz), 1 .40 (s, 9H). Paso F - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-5-bromo-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1-piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(5-bromo-1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.46 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H, J= 2.0, 7.9 Hz), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.34 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 5.99 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.71 (m, 1 H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.41 -3.29 (m, 2H), 1.91 -1.78 (m, 2H), 1.73-1 .59 (m, 2H), 1 .71 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.40 (s, 9H). Paso G - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-[(1R)-1-(2-cloro-fenll)-etil]-oxi}-2-tienil)-5-(1 -metil-1 H-plrazol-4-il)-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etllo.

El 4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}- 2-tienil)-5-bromo-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (0.103 gramos, 0.153 milimoles) se disolvió en 5 mililitros de N.N-dimetil-acetamida con agitación. Se agregó 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (0.0633 gramos, 0.304 milimoles) seguido de una solución de Na2CO3 1 .0N (1 mililitros). Se agregó un aducto de dicloro-[1 ,1 '-bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio(l l) (0.0222 gramos, 0.0303 milimoles), y la reacción se calentó a 80°C. La reacción se agitó durante 3 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó una mezcla impura, la cual se llevó al siguiente paso. MS (ESI): 677 [M + H]+. Paso H - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-6-(4-piperidinilox¡)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 24, paso C. La reacción del producto a partir del paso anterior dio 0.0594 gramos (68 por ciento en dos pasos) en seguida de la purificación. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.37 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.79 (br s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H, J= 1.6, 7.7 Hz), 7.44 (m, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 5.98 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.50 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 3.35 (m, 1 H), 2.97-2.83 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.70 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.65-1.46 (m, 2H). Paso I - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-[(1-metil-4-piperidinil)-oxi]-5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ll)-1 H-bencimidazol-1 -HJ-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il )-6-(4-piperidiniloxi )-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso A. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.39 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1.5, 7.9 Hz), 7.46 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.1 1 (br s, 1 H), 6.00 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.48 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.63- 2.41 (m, 2H), 2.28-2.08 (m, 5H), 2.05-1 .87 (m, 2H), 1 .84-1.64 (m, 2H), 1.72 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 591 [M + H]+. Eiemplo 29: 3-ffM R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil1-oxi)-5-f6-r3-(dimetil-amino)-propoxi1-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, paso D. MS (ESI): 414.13 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida (100 miligramos, 0.233 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregaron 3-cloro-N,N-dimetil-propan-1 -amina (95.0 miligramos, 0.582 milimoles), y 368 miligramos (1 .17 milimoles) de carbonato de cesio, y la mezcla se agitó durante la noche a 60°C. Se agregaron agua (20 mililitros) y acetato de etilo (50 mililitros). La mezcla se transfirió a un embudo de separación, y la capa orgánica se separó. El solvente se removió, y la cromatografía en columna de gel de sílice (del 0 al 5 por ciento de metanohdicloro-metano), proporcionó 61 .0 miligramos (52 por ciento) del compuesto del título como una espuma bronceada. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.36 (s, 1 H), 7.79 (brs, 1 H), 7.66 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.40 (t, 1 H, 8.0 Hz), 7.32 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.12 (s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.96 (q, 1 H, J = 8.0 Hz), 4.02 -3.93 (m, 2H) 2.37 (t, 2H, J = 8.0), 2.12 (s, 6H), 1 .85 (t, 2H, J = 8.0,), 1.70 (d, 3H, J = 4.0 Hz); MS (ESI): 501 .15 [M + H]+. Eiemplo 30: Metan-sulfonato de 1 -r5-(amino-carbonil)-4-(f(1 R)-1 - [2-(trifluoro-metil)-fenill-etil}-oxi)-2-tienil1-1 H-bencimidazol-6-ilo Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. MS (ESI): 448.12 [M + H]+. Paso B - Metan-sulfonato de 1 -[5-(amino-carbonil)-4-({[(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-ilo (Compuesto del título). A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxamida (62 miligramos, 0.14 milimoles) en dicloro-metano (2.8 mililitros), se le agregó cloruro de metan-sulfonilo (13 microlitros, 0.17 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, y luego se le agregaron trietil-amina (0.50 mililitros), y 4-N,N-dimetil-amino-piridina (aproximadamente 5 miligramos). Después de agitar durante 5 horas adicionales a temperatura ambiente, la reacción se apagó vertiéndola en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanokcloroformo), seguida por HPLC de preparación (del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo:0.1 por ciento de ácido fórmico/agua), proporcionó 44 miligramos (60 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.99 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.75 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.71 -7.63 (m, 2H), 7.50 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.31 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.28-7.26 (m, 1 H), 7.24 (br s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.45 (br s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.17 (s, 3H), 1 .81 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (APCI): 525.87 [M + H]+. Eiemplo 31 : Dimetil-sulfamato de 1 -r5-(amino-carbonil)-4-(((1 R)- 1 -r2-(trifluoro-metil)-feniH-etil)-oxi)-2-tieniH-1 H-bencimidazol-6-ilo.

A una solución enfriada (0°C) de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida (60 miligramos, 0.13 milimoles) en dicloro-metano (2.7 mililitros), se le agregaron trietil-amina (0.20 mililitros) y cloruro de N,N-dimetil-sulfamoílo (37 microlitros, 0.35 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 20 horas. En ese tiempo, se agregó otra porción de trietil-amina (200 mililitros) y cloruro de N.N-dimetil-sulfamoílo (36 microlitros, 0.34 milimoles), junto con 4-N,N-dimetil-amino-p¡ridina (aproximadamente 5 miligramos). Después de agitar durante 20.67 horas adicionales a temperatura ambiente, la reacción se apagó vertiéndola en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 mililitros). La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanolxloroformo), seguida por HPLC de preparación (del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo: 0.1 por ciento de ácido fórmico en agua), proporcionó 48 miligramos (65 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.64 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.48 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.38 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 7.29-7.26 (m, 1 H), 7.22 (br s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.89-5.85 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 1.81 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (APCI): 554.90 [M+H]+. Eiemplo 32: Sal de ácido trifluoro-acético de 3-(IY1 R)-1 -(2- (trifluoro-metih-feniD-etip-oxi)-5-{6-r(4S)-hexahidro-1 H-azepin-4-iloxi1-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida ^OH Paso A - 4-oxo-hexahidro-1H-azepin-1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una solución del clorhidrato de hexahidro-4H-azepin-4-ona (732 miligramos, 4.89 milimoles) en tetrahidrofurano (24 mililitros), se le agregó trietil-amina (2.0 mililitros, 15 milimoles) y dicarbonato de diterbutilo (1.60 gramos, 7.34 milimoles). La reacción se calentó a 60°C durante 4 horas, y luego se agregaron trietil-amina adicional (0.68 mililitros, 4.9 milimoles), y dicarbonato de diterbutilo (1 .07 gramos, 4.89 milimoles). Después de 2 horas adicionales de agitación a 60°C, la mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (100 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mililitros, una vez), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 970 miligramos (93 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3.58 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). Paso B - 4-hidroxi-hexahidro-1H-azepin-1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una solución de 4-oxo-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (970 miligramos, 4.55 milimoles) en metanol 823 mililitros), se le agregó resina de borohidruro soportada por polímero (3.16 milimoles/gramo, 1.15 gramos, 3.64 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 67.67 horas, y luego se filtró para remover la resina, lavando con dicloro-metano (20 mililitros, dos veces). El eluyente se concentró para proporcionar 902 miligramos (92 por ciento) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 3.88 (m, 1 H), 3.53-3.20 (m, 4H), 2.03-1 .61 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.41 (br s, 1 H). Paso C - 4-[(metil-sulfonil)-oxi]-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo.

A una solución del 4-hidroxi-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (902 miligramos, 4.19 milimoles) en diclorometano (12.5 mililitros), se le agregaron trietil-amina (875 mililitros, 6.28 milimoles) y cloruro de metan-sulfonilo (390 mililitros, 5.03 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas, y luego se diluyó con dicloro-metano (20 mililitros). La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 mililitros, dos veces) y salmuera (20 mililitros), luego se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró para proporcionar 1 .19 gramos (97 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 54.91 (m, 1 H), 3.53-3.32 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.07-1 .90 (m, 5H), 1.71 (m, 1 H), 1 .47 (s, 9H). Paso D - 4-({1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenll]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-hexahidro-1H-azepin-1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una solución de 3-[(1 R)-1 -(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-ox¡}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (250 miligramos, 0.541 milimoles) y 4-[(metil-sulfonil)-oxi]-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (174 miligramos, 0.593 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (5.5 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (264 miligramos, 0.810 milimoles). La reacción se calentó a 60°C durante 26 horas. Luego se agregó otra porción de 4-[(metil-sulfonil)-oxi]-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (40 miligramos, 0.14 milimoles), y la reacción se agitó a 60°C durante 5 horas adicionales. Entonces la mezcla se diluyó con salmuera:agua (1 : 1 , 200 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (50 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea proporcionó 316 miligramos (89 por ciento) del compuesto del título. MS (ESI): 660.29 [M+H]+. Paso E - (4S)-4-({1-[5-(amino-carbonil)-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-({1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il}-oxi)-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. El compuesto se purificó adicionalmente mediante HPLC de preparación (15 por ciento de 2-propanoLhexanos), para separar la mezcla de diaestereómeros en los diaestereómeros individuales. Los detalles para el otro diaestereómero se proporcionan en el Ejemplo 33. MS (ESI): 646.40 [M + H]+.

Paso F - Sal de ácido trifluoro-acético de 3-{[(1R)-1-(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4S)-hexahidro-1H-azepin-4-iloxi]-1H-benclmidazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del (4S)-4-({1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-benci mid azol-6-il}-oxi)-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.81 (br s, 1 H), 9.55 (br s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.74-7.61 (m, 4H), 7.47 (t, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.30 (br s, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J= 2.2 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J= 2.1 , 8.9 Hz), 6.85 (br s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.76 (m, 1 H), 3.44-3.26 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 3H), 1.93-1.84 (m, 1 H), 1 .82 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS (ESI): 545.25 [M+H]+. Eiemplo 33: Sal de ácido trifluoro-acético de 3-fíM R)-1 -(2- (trif luoro-meti h-feni I )-etill-ox¡)-5-{ 6-f (4 R)-hexahidro-1 H-azepin-4-iloxil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida ^ Paso A - (4R)-4-({1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-hexahidro-1H-azepin-1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó mediante la separación de sus diaestereómeros como se describe en el Ejemplo 32, Paso E. MS (ESI): 646.40 [M + H]+. Paso B - Sal de ácido trifluoro-acético de 3-{[(1 R)-1 -(2-(trifluoro-metil)-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4R)-hexahidro-1H-azepin-4-iloxi]-1H-benclmidazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del (4R)-4-({1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-6-il}-oxi)-hexahidro-1 H-azepin-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo del Ejemplo 49, Paso D. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.51 (br s, 2H), 8.17 (s, 1 H), 7.78-7.62 (m, 4H), 7.48 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.32 (br s, 1 H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.89 (br s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.74 (m, 1 H), 3.49-3.26 (m, 4H), 2.29 (m, 2H), 2.20-1 .99 (m, 3H), 1.93-1 .84 (m, 1 H), 1 .81 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 545.24 [M+H]+. Eiemplo 34: 5-{6-r(cis-4-amino-ciclohexil)-oxi1-1 H-bencimidazol- 1 -il)-3-f id R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡n-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[cis-4-(1 , 3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-ciclohexil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tlofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo, y la 2-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona conocida de la literatura, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo del Intermediario 3, Paso B. Paso B - 5-{6-[(cis-4-amino-ciclohexil)-oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[cis-4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-ciclohexil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. MS (ESI): 51 1 [M + H]+. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.42 (s, 1 H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 3H), 7.25-7.04 (m, 4H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.58 (br s, 1 H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1 .95 (m, 2H), 1.79-1 .55 (m, 9H), 1 .20 (s, 2H). Eiemplo del Intermediario 7: 4-mercapto-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo Paso A - 4-{[(4-metil-fenil)-sulfonll]-oxi}-piperidin- 1 -carboxilato de terbutilo.

Una solución del 4-hidroxi-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (10 gramos, 49.7 milimoles), y cloruro de p-metil-bencen-sulfonilo (1 1 .8 gramos, 62.1 milimoles) en piridina (50 mililitros), se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 14 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre dicloro-metano (200 mililitros) y agua (200 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (100 mililitros, dos veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La recristalización a partir de hexanos proporcionó 14.48 gramos (82 por ciento) del compuesto del título como un sólido cristalino incoloro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.80-7.76 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 4.67-4.61 (m, 1 H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.70-1 .63 (m, 2H), 1 .49-1.40 (m, 2H), 1 .33 (s, 9H). Paso B - 4-(tioacetil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo.

?XXC Una solución del 4-{[(4-metil-fenil)-sulfonil]-oxi}-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (14.4 gramos, 40.5 milimoles), y tioacetato de potasio (23.1 gramos, 202.6 milimoles) en N .N-dimetil-formamida (150 mililitros), se dejó agitándose a 50°C durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (150 mililitros, cinco veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La cromatografía en columna por evaporación instantánea (5 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 7.52 gramos (72 por ciento) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.73-3.64 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 3.09-2.92 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.83-1 .77 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). Paso C - 4-mercapto-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (Compuesto del título).

Una solución del metóxido de sodio (70 mililitros, 0.5 M en metanol, 35 milimoles) se agregó por goteo a una solución en agitación de 4-(tioacetil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (7.52 gramos, 29.0 milimoles) en metanol (120mililitros) a 0°C. La reacción se dejó agitándose a 0°C durante 1 hora, y luego se calentó a temperatura ambiente, y se dejó agitándose durante 4 horas adicionales. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (150 mililitros) y agua (150 mililitros). La capa orgánica se lavó con agua (100 mililitros, dos veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío. La cromatografía en columna por evaporación instantánea (10 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 5.35 gramos (85 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 3.82-3.74 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 3H), 2.64 (d, 1 H, J = 10 Hz), 1 .89-1 .81 (m, 2H), 1.42-1.27 (m, 2H), 1 .37 (s, 9H). Eiemplo 35: 3-fr(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi)-5-(6-r(piper¡din-4-il-sulfonil)-metiH-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 4-{[(1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1H-bencimidazol-6-il}-metil)-tio]-piperidin-1- carboxilato de terbutilo.

Una mezcla del 5-[6-(cloro-metil)=-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.843 gramos, 1 .83 milimoles), 4-mercapto-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (0.456 gramos, 2.10 milimoles), y carbonato de potasio (0.694 gramos, 5.02 milimoles), en N.N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó a 60°C durante 14 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se dividió entre acetato de etilo (100 mililitro) y agua (100 mililitros). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (50 mililitros, cinco veces), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proporcionar 1.23 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.63 (s, 1 H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.60 (br s, 1 H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.96 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.94 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.73 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 1 .91 -1 .82 (m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.40-1.25 (m, 2H), 1.36 (s, 9H). Paso B - 4-[{(1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi- carbonil)-tien-2-il]-1H-bencimidazol-6-il}-metil)-sulfonil]-piperidin-1-carboxilato de terbutilo.

Una solución de 4-[({1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}-metil)-tio]-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (1.23 gramos, 1.92 milimoles) en diclorometano (35 mililitros) a -10°C, se trató con ácido m-cloro-peroxi-benzoico (0.662 gramos, 3.84 milimoles) en porciones. Después de agitar durante 1 hora a -10°C, la reacción se calentó rápidamente a temperatura ambiente, y se diluyó con dicloro-metano (100 mililitros). Los componentes de reacción ácidos se extrajeron en bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se lavó con agua (50 mililitros, una vez), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró al vacío para proporcionar 1.26 gramos (98 por ciento) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.71 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.52 (s, 1 H), 7.47-7.32 (m, 4H), 5.94 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.65 (br s, 2H), 4.08-3.99 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.72 (br s, 2H), 2.10-2.02 (br s, 2H), 1 .63 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(piperidin-4-il-sulfonil)-metil]-1 H-benclmidazol- 1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Una solución del 4-[({1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}-metil)-sulfonil]-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (1.26 gramos, 1 .87 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), se trató con ácido trifluoro-acético (6 mililitros) por goteo, por medio de una jeringa, a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mililitros), y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (15 mililitros, tres veces). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron al vacío para proporcionar 1 .23gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.69 (s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.49 (s, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.92 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.59 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.14-3.00 (br s, 3H), 1 .99-1.92 (br s, 2H), 1 .61 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .56-1 .44 (m, 2H). Paso D - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(piperidin-4-il- sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol- 1-il}-tlofen-2-carboxam¡da (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(piperidin-4-il-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58.60 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.78-7.76 (m, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 1 H), 7.43-7.39 (m, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 1 H), 7.1 1 (br s, 1 H), 5.95 (q, 1 H, J = 6.4 Hz), 4.60-4.52 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.48-2.38 (m, 2H), 1 .98-1.90 (br s, 2H), 1.72 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.54-1.44 (m, 2H); MS (ESI): 559 [M + H]+. Eiemplo 36: 3-TIY1 Rl-1 -(2-cloro-fen¡n-etin-oxi)-5-r6-ar3-(dímetil-amino)-propil1-sulfonil)-metil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(3-hidroxi-propil)-tlo]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tlofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, y 3-mercapto-1 -propanol, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 35, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.62 (s, 1 H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.36-7.30 (m, 2H), 5.96 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.44 (t, 1 H, J= 5.2 Hz), 3.87 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.45-2.41 (m, 2H), 1 .66-1 .59 (m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etll]-oxi}-5-(6-{[(3-hidroxi-propil)-sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol- 1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(3-hidroxi-propil)-tio]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 35, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.69 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.46-7.30 (m, 4H), 5.93 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.66-4.61 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 2H), 1 .84-1.76 (m, 2H), 1 .61 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[{(3-[(metil- sulfonil)-oxiJ-propil}-sulfonil)-metil}-1H-bencimidazol-1-il}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Se agregó anhídrido metan-sulfónico (0.699 gramos, 4.02 milimoles) a una solución en agitación de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(3-hidroxi-propil)-sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (1.47 gramos, 2.68 milimoles), y trietil-amina (1.1 mililitros, 8.03 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros) a 0°C. Después de agitar durante 0.5 horas, la reacción se apagó con agua (15 mililitros), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (15 mililitros, tres veces), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío para proporcionar 1.73 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido incoloro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.70 (s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.48 (s, 1 H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 5.93 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 5H), 2.11 -2.04 (m, 2H), 1 .61 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso D - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[3-(dimetil-amino)-propil]-sulfonil}-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-tiofen-2- carboxilato de metilo Una solución del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[({3-[(metil-sulfonil)-oxi]-propil}-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.250 gramos, 0.40 milimoles) en dimetil-amina (2N en tetrahidrofurano, 8 mililitros, 4 milimoles), se calentó a 60°C durante 14 horas. El solvente se removió al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, para proporcionar 0.230 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (APCI): 576 [M + H]+. Paso E - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[3-(dimetil-amino)-propil]-sulfonH}-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-f enil )-etil]-oxi}-5-[6-({[3-(dimetil-amino)-propil]-sulfonil}-meti I )-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.59 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.68-7.65 (m, 1 H), 7.47-7.45 (m, 1 H), 7.41 -7.31 (m, 3H), 7.25 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 5.93 (q, 1 H, J = 6.3Hz), 4.65-4.56 (m, 2H), 3.02-2.98 (m, 2H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1 .78-1.70 (m, 5H); MS (ESI): 561 [M + H]+. Eiemplo 37: 3-(rM R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi)-5-(6-(r(metil-amino)-sulfonin-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - {1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1H-bencimidazol-6-il}-metan-sulfonato de sodio.

Una solución de sulfito de sodio (0.50 gramos, 3.94 milimoles) en agua (10 mililitros) se agregó a una solución de 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (1.82 gramos, 3.94 milimoles) en acetona (10 mililitros), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 14 horas. El solvente se removió al vacío para proporcionar 2.12 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido, el cual se utilizó sin mayor purificación. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.61 (s, 1 H), 7.75-7.73 (m, 1 H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 2H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 3.84 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.62 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(metil-amino)-sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

Una solución del {1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}-metan-sulfonato de sodio (0.26 gramos, 0.49 milimoles) en cloruro de tionilo (5 mililitros), se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se trató en secuencia con metil-amina (0.2 mililitros, 2N en tetrahidrofurano, 0.4 milimoles), y di-isopropil-etil-amina (0.2 mililitros, 0.74 milimoles) a temperatura ambiente. La cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 23 miligramos (9 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 58.01 (s, 1 H), 7.82-7.80 (m, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.50 (br s, 1 H), 7.39-7.23 (m, 4H), 6.71 (s, 1 H), 5.81 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.35 (s, 2H), 3.99 (q, 1 H, J= 5.1 Hz), 3.91 (s, 3H), 2.68 (d, 3H, J= 5.1 Hz), 1.73 (d, 3H, J= 6.4Hz). Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(metil-amino)- sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol- 1 -il)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-metil]-oxi}-5-(6-{[(metil-amino)-sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.39 (s, 1 H), 7.74-7.72 (m, 1 H), 7.61 -7.59 (m, 1 H), 7.55 (br s, 1 H), 7.49-7.32 (m, 4H), 7.04 (s, 1 H), 6.05 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.48-4.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1 .79 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 505 [M + H]+. Eiemplo 38: 5-(6-(í(metil-sulfonil)-aminol-metil)-1 H-bencimidazol- 1-in-3- f1 R)-1 -r2-(trifluoro-met¡n-fenin-etil -oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-[6-(amino-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

Una mezcla del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (250 miligramos, 0.50 milimoles) y amoniaco 7N en metanol (1 00 mililitros, 700,0 milimoles), en un recipiente de reacción de vidrio de alta presión sellado, se calentó a 80°C durante aproximadamente 36 horas. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metano dicloro-metano, con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 214 miligramos (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.45 (s, 1 H), 7.93 {d, 1 H, J =7.87 Hz), 7.84 (s, 1 H), 7.77 (m, 2H), 7.66 (d, 1 H, J= 8.23 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.59 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H, J= 9.1 5 Hz), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 3.81 (s, 2H), 1 .87 (s, 2H), 1 .75 (d, 3H, J= 6.22 Hz). Paso B - 5-(6-{[(metil-sulfonil)-amino]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). A una solución enfriada (0°C) y agitada de la 5-[6-(amino- metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (78.5 miligramos, 0.17 milimoles) en dicloro-metano (1 .0 mililitros), se le agregó trietil-amina (30.0 microlitros, 0.21 milimoles), seguida por cloruro de metan-sulfonilo (15,0 microlitros, 0.19 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro). La reacción se agitó durante 1 hora, luego se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metanol:dicloro-metano, con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 17 miligramos (18 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.51 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, 7=8.05 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.63-7.51 (m, 3H), 7.34 (d, 1 H, J = 8.23 Hz), 7.14 (s, 2H), 5.95-5.90 (m, 1 H), 4.26 (d, 2H, J = 5.12 Hz), 2.83 (s, 3H), 1.75 (d, 3H! J= 6.22 Hz); MS (ESI): 538 [M + H]+. Eiemplo 36: 5-(6-r(met¡l-sulfonil)-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il -3- 3-(((1 R)-1 -r2-(trif luoro-metil )-fenin-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Ruta 1 : Paso A - 5-{6-[(tiometil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-([(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una mezcla agitada del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (200 miligramos, 0.40 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (2.5 mililitros), se le agregó tiometóxido de sodio (37 miligramos, 0.52 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se diluyó con acetato de etilo se lavó con agua (cinco veces), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 60 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 147 miligramos (72 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 507 [M + H]+. Paso B - 5-{6-[(tiometil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxl)-tiofen-2-carboxamida.

Una mezcla del 5-{6-[(tiometil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (144.0 miligramos, 0.28 milimoles), y amoniaco 7N en metanol (18 mililitros, 126.0 milimoles), se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, luego se calentó a 80°C durante aproximadamente 16 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 3 por ciento de metanokdicloruro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 130 miligramos (93 por ciento) del compuesto del título como un sólido color blanco-dorado. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J= 7.68 Hz), 7.85 (br s, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.69 (d, 1 H, J= 8.23 Hz), 7.56 (t, 1 H, J= 7.68 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.29 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.15 (br s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.94 (m, 1 H), 3.79 (s, 2H), 1 .93 (s, 3H), 1 .75 (d, 3H, J= 6.22 Hz); MS (ESI): 492 [M+H]+. Paso C - 5-{6-[(metil-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

A una solución enfriada (-10°C) y agitada de la 5-{6-[(tiometil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (76 miligramos, 0.15 milimoles) en diclorometano (3.0 mililitros), se le agregó ácido m-cloro-peroxi-benzoico (70 miligramos, 0.31 milimoles). La reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos; luego se concentró al vacío. El residuo se diluyó con cloroformo, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 5 por ciento de metanohdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 78 miligramos (96 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.57 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.85 (br s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.69 (s, 1 H), 7.55 (t, 1 H, J= 7.69 Hz), 7.38 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 5.95-5.89 (m, 1 H), 4.61 -4.58 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1 .75 (d, 3H, J= 6.04 Hz); MS (ESI): 524 [M + H]+. Ruta 2: Paso A - 5-{6-[(metil-sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una mezcla del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3- ({( 1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil )-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (4.53 gramos, 9.17 milimoles), sal sódica del ácido metan-sulfónico (2.81 gramos, 27.5 milimoles), y etanol (40.0 mililitros), se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, luego se calentó a 85°C durante aproximadamente 16 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 5 al 35 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 4.54 gramos (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.67 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.82-7.70 (m, 4H), 7.53 (t, 1 H, J= 7.69 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 5.95 (m, 1 H), 4.63 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.65 (d, 3H, J= 6.204 Hz); MS (ESI): 539 [M + H]+. Paso B - 5-{6-[(metil-sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

Una mezcla del 5-{6-[(metil-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (4.53 gramos, 8.42 milimoles), y amoniaco 7N en metanol (250.0 mililitros, 1 .75 moles), se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, luego se calentó a 85°C durante aproximadamente 36 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se combinó con un segundo lote de 5-{6-[(metil-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trif luoro-metil )-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (4.1 1 gramos, 7.63 milimoles), que también se había tratado con amoniaco 7N en metanol (200.0 mililitros, 1 .40 moles), en un matraz de reacción de vidrio de alta presión a 85°C durante aproximadamente 36 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, y se abrió. Las mezclas de reacción combinadas se concentraron al vacío, luego se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 5 por ciento de metanol:dicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 7.47 gramos (89 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. MS (ESI): 524 [M + H]+. Eiemplo 40: 5-(6-r((4-metil-piperazin-1 -il)-metiH-1 H-bencimidazol-1 -¡l>-3-(M R)-1 -r2-(trifluoro-met¡p-fenin-etoxi>-tiofen-2-carboxamida Ruta 1 : Paso A - 3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-5-(6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-1H-bencimidazol-1-ll)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución enfriada (0°C) y agitada del 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.49 gramos, 5.38 milimoles) y N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida (2.06 gramos, 5.76 milimoles) en diclorometano (30 mililitros), se le agregó di-isopropil-etil-amina (2.0 mililitros, 1 1.5 milimoles). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 12 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró al vacío, y se pasó por cromatografía sobre gel de sílice (del 5 al 40 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 3.12 gramos (98 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.76 (s, 1 H), 8.01 -7.94 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.56-7.43 (m, 3H), 5.98 (q, 1 H, J= 6.10 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.65 (d, 3H, J= 6.22 Hz); MS (ESI): 595 [M + H]+. Paso B - 3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenilJ-etoxi}-5-{6-vinil-1 H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una mezcla del 3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-5-(6-{[(trif luoro-metil )-sulfonil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (20.69 gramos, 34.83 milimoles), vinil-trifluoro-borato de potasio (5.6 gramos, 42.10 milimoles), y trietil-amina (4.85 mililitros, 34.86 milimoles), agitada a temperatura ambiente en propanol normal (175 mililitros), se le agregó un complejo de [1 , 1 '-bis-(dif eni l-f osf ¡no)-ferroceno]-d i cloro-paladio( 11 )/d ¡cloro-metano (570 miligramos, 0.70 milimoles). Luego la mezcla se calentó a reflujo, y se agitó durante 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 10 al 50 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 12.98 gramos (79 por ciento) del compuesto del título como un sólido espumoso amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.59 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.59 (s, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38 (s, 1 H), 6.85 (dd, 1 H, J= 10.90 and 17.67 Hz), 6.00 (q, 1 H, J= 5.98 Hz), 5.86 (d, 1 H, J= 17.58 Hz), 5.31 (d, 1 H, J= 10.99 Hz), 3.83 (s, 3H), 1 .65 (d, 3H, J= 6.04 Hz); MS (ESI): 473 [M + H]+. Paso C - 5-[6-(1,2-dihidroxi-etil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución agitada del 3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-5-(6-vinil-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxilato de metilo (12.97 gramos, 27.47 milimoles) en 3: 1 de acetona:agua (275 mililitros), se le agregó N-óxido de 4-metil-morfolina (3.87 gramos, 32.95 milimoles), seguido por una solución al 2.5 por ciento en peso de tetróxido de osmio en 2-metil-2-propanol (6.88 mililitros, 0.55 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas, luego se apagó con sulfito de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para dar 14.3 gramos del compuesto del título crudo como una espuma grisácea. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (d, 1 H , J= 1 .10 Hz), 7.99 (d, 1 H, J= 8.06 Hz), 7.81 -7.68 (m, 3H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 5.95 (q, 1 H, J= 5.98 Hz), 5.35 (t, 1 H, J= 3.57 Hz), 4.73-4.64 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.47-3.42 (m , 2H), 1 .66 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI ): 50[M + H]+. Paso D - 5-(6-formil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución del 5-[6-(1 ,2-dihidroxi-etil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (1 3.9 gramos, 27.47 milimoles) en 1 : 1 : 1 de dicloro-metano:agua:metanol (180 mililitros), se le agregó peryodato de sodio (8.81 gramos, 41 .20 milimoles). La pasta resultante se agitó durante 45 minutos, luego se vertió a través de un papel filtro, lavando el sólido con dicloro-metano. Entonces el filtrado se vertió en agua, y se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío, para dar 13.09 gramos del compuesto del título crudo como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.09 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.02-7.89 (m, 3H), 7.81 -7.72 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 5.98 (q, 1 H, J= 6.10 Hz), 3.84 (s, 3H), 1 .66 (d, 3H, J= 6.22 Hz); MS (ESI ): 475 [M + H]+. Paso E - 5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -II}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil-fenilJ-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo A una solución agitada del 5-(6-formil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (1 1 .15 gramos, 23.52 milimoles), N-metil-piperazina (4.32 mililitros, 47.01 milimoles), y ácido acético (1.61 mililitros, 37.4 milimoles) en dicloro-etano (120 mililitros), se le agregó triacetoxi-borohidruro (7.50 gramos, 35.39 milimoles). La reacción se agitó durante 3.0 horas, y luego se agregó carbonato de potasio acuoso al 5 por ciento. Entonces la mezcla se d iluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para dar 13.1 gramos (100 por ciento) del compuesto del título crudo como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.59 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.81 -7.69 (m, 3H), 7.55 (t, 1 H, J= 7.59 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.35-7.29 (m, 2H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.16 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.60-2.30 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 1 .65 (d, 3H, J= 6.22 Hz); MS (ESI): 559 [M + H]+. Paso F - 5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). Una mezcla del 5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-[(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo ( 815.82 gramos, 28.35 milimoles), amoniaco 7N en metanol (250 mililitros, 1.75 moles), se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, luego se calentó a 80°C durante aproximadamente 40 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró al vacío, luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 2 al 8 por ciento de metanol:dicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 14.1 1 gramos (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido espumoso blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J= 7.87 Hz), 7.86 (br s, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J= 8.23 Hz), 7.56 (t, 1 Hi J= 7.68 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.15 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 5.94 (q, 1 H1 J= 6.10 Hz), 3.52 (s, 2H), 2.45-2.20 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1 .74 (d, 3H, J= 6.22 Hz); MS (ESI): 544 [M + H]+. Ruta 2: Paso A - 5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución agitada del 5-{6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol- 1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (150 miligramos, 0.30 milimoles) en dioxano (1.0 mililitros), se le agregó N-metil-piperazina (50 microlitros, 0.45 milimoles). La reacción se calentó a 60°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metanokdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 134 miligramos (79 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 559 [M + H]+. Paso B - 5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}- 3-[(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 1 , Paso F. MS (ESI): 544 [M + H]+. Ruta 3: Paso A - 4-[bis-(metiloxi)-metil]-2-bromo-1 -nitro-benceno.

Una solución del 3-bromo-4-nitro-benzaldehído (7.97 gramos, 34.6 milimoles), que se preparó de una manera análoga al procedimiento de la literatura (Katritzky, A. R.; Xie, L. Tetrahedron Letters 1996, 37, 347-350), orto-formato de trimetilo (11.4 mililitros, 104 milimoles), e hidrato de ácido p-toluen-sulfónico (329 miligramos, 1.73 milimoles) en metanol (69 mililitros), se puso a reflujo durante 3 horas. Entonces la reacción se apagó mediante la adición de hidróxido de amonio acuoso saturado (1 mililitro), y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (deM O al 25 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 8.76 gramos (92 por ciento) del compuesto del título como un aceite color naranja. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.89 (m, 2H), 7.59 (m, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 3.38 (s, 6H). Paso B - 5-({5-[bis-(metiloxi)-metil]-2-nitro-fenil}-amino)-3-({(1R)-1- [2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una solución de tris-(dibenciliden-acetona)-dipalad¡o(0) (1 17 miligramos, 0.127 milimoles), 9,9-dimetil-4,5-bis-(difenil-fosfino)-xanteno 8162 miligramos, 0.280 milimoles), 5-amino-3-({(1 R)-1 -[2-(trif luoro-meti I )-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.31 gramos, 6.69 milimoles), 4-[bis-(metiloxi)-metil]-2-bromo-1 -nitro-benceno (1.76 gramos, 6.37 milimoles), y carbonato de cesio (10.39 gramos, 31.89 milimoles) en 1 ,4-dioxano (25 mililitros), se preparó en un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno. El matraz se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno y luego se agitó a 60°C durante 16 horas. Entonces la mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano (100 mililitros), y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 5 al 75 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 2.79 gramos (81 por ciento) del compuesto del título como una espuma color rojo. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.63 (br s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 7.62 (m, 2H), 7.48 (s, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.73 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.34 (s, 1 H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 541 [MH-H]+. Paso C - 5-{6-[bis-(metiloxi)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución del 5-({5-[bis-(metiloxi)-metil]-2-nitro-fenil}-amino)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.71 gramos, 5.01 milimoles) en orto-formato de trimetilo (50 mililitros) en una botella de Fischer-Porter, se le agregó p-sulfonato de piridinio (126 miligramos, 0.501 milimoles), y platino sulfurado sobre carbón (Pt al 5 por ciento en peso, 977 miligramos, 0.250 milimoles de Pt). La mezcla se hidrogenó en un aparato de hidrogenación Fischer-Porter a 50 psi (3.5 kg/cm2) de hidrógeno, hasta que cesó la absorción de hidrógeno (17 horas). La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado para remover el catalizador, lavando con dicloro-metano (75 mililitros). El eluyente se concentró para proporcionar 2.61 gramos (100 por ciento) del compuesto del título crudo como un aceite color naranja, el cual se llevó al siguiente paso sin purificación. MS (ESI): 521 [M+H]+. Paso D - 5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución del 5-{6-[bis-(metiloxi)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo crudo (2.61 gramos, 5.01 milimoles) (del paso C anterior) en acetona (20 mililitros) y agua (5 mililitros), se le agregó p-toluensulfonato de piridinio (126 miligramos, 0.501 milimoles). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió en agua (30 mililitros) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (30 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 30 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 1 .37 gramos (58 por ciento, dos pasos) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (ESI): 475 [M+H]+. Paso E - 5-{6-[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -ll}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-ox¡)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se puede preparar empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 1 , Paso E. Paso F - 5-{6-[(4-metil-piperazin-1-il)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se puede preparar empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 1 , Paso F. Eiemplo 41 : 5-f6-(piperazin-1 -il-met¡l)-1 H-bencimidazol-1 -ip-3- ((( 1 R)-1 -r2-(trifluoro-metip-fenin-etil>-oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-[6-(piperazin-1-il-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etll}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo y piperazina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 2, Paso A. MS (ESI): 545 [M+H]+. Paso B - 5-[6-(piperazin-1-il-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(piperazin-1 -il-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato del metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.48 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.87 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.68 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.69 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.42 Hz), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (s,1 H), 5.96-5.91 (m, 1 H), 3.49 (s, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.29-2.24 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1.75 (d, 3H, J = 6.23 Hz); MS (ESI): 530 [M+H]+. Eiemplo 42: 3-ff(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-et¡p-oxi>-5-{6-r-tiometil .-meti 11-1 H-bencimidazol-1 -¡l)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(tiometil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 39, Ruta 1 , Paso A. MS (ESI): 473 [M + H]+. Paso B - 3-{{(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(tiometll)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(tiometil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 8.53 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 -7.66 (m, 2H), 7.49 (d, 1 H, J = 7.87 Hz), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.29 (d, 1 H, J = 8.42 Hz), 7.16-7.1 1 (m, 2H), 6.01 -5.95 (m, 1 H), 3.82 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.73 (d, 3H, J = 6.41 Hz); MS (ESI): 458 [M+H]+.

Ejemplo 43: 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenih-etill-oxi)-5-r6-(piperazin-1 - ¡l-metil)-1 H-bencimidazol-1 -ip-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)- 1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(piperazin-1 -/'/-metil)-1 'H-benclmidazol- 1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo y piperazina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 2, Paso A. MS (ESI): 51 1 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1 R)- 1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(piperazin-1 -//-metil)-1 H-bencimidazol- 1 -il]-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[( 1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(piperazin-1 -il-metil )-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. 1 H RMN (400 M Hz, DMSO-d6): d 8.52 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 -7.67 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1 H), 7.46-7.35 (m, 3H), 6.00-5.95 (m, 1 H), 3.52 (s, 2H), 2.68-2.63 (m, 4H), 2.31 -2.25 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1 H), 1 .73 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 496 [M + H]\ Eiemplo 44: 3-ffM R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-ox¡i-5-f6-r(4-metil-piperazin-1 -il -met¡p-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo y N-metil-piperazina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 40, Ruta 2, Paso A. MS (ESI): 525 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2- cloro-f enil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4-metil-piperazin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.52 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 -7.67 (m, 2H), 7.51 -7.35 (m, 4H), 7.28 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7.16-7.1 1 (m, 2H), 6.00-5.95 (m, 1 H), 3.55 (s, 2H), 2.42-2.22 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J = 6.23 Hz); MS (ESI): 510 [M+H]+. Eiemplo 45: 3-W1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi?-5-f6-r(metil-sulfonil -metill-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(tiometil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 39, Ruta 1 , Paso C. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.61 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J= 8.24 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.70-7.67 (m, 1 H), 7.49-7.47 (m, 1 H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.97-5.93 (m, 1 H), 4.64-4.60 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.73 (d, 3H, J = 6.41 Hz); MS (ESI): 490 [M+H]+. Eiemplo 46: 5-f6- f2-(dimetil-amino)-etin-sulfonil -metih-1 H-bencimidazol-1 -ip-3- M R)-1 -f2-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-etil)-oxi)-tiofen- 2-carboxamida Paso A - 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-tioJ-metil}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenU]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución agitada del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol- 1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (494 gramos, 1.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (4.0 mililitros), se le agregaron 2-mercapto-etanol (90 microlitros, 1.3 milimoles) y carbonato de potasio (240 miligramos, 1.7 milimoles). La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua (cinco veces), salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar 429 miligramos (80 por ciento) del compuesto del título como un sólido espumoso amarillo. claro. MS (ESI): 537 [M + H]+.

Paso B- 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-tio]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-tio]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. MS (ESI): 522 [M+H]+. Paso C - 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-sulfonil]-metil}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-tio]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 39, Ruta 1 , Paso C. MS (ESI ): 554 [M + H]+. Paso D - 3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-5-{6-[(vinil- sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol- 1 -il}-tiofen-2-carboxamida.

A una solución enfriada (0°C), y agitada de la 5-(6-{[(2-hidroxi-etil)-sulfonil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (310 miligramos, 0.56 milimoles), y cloruro de metan-sulfonilo (50 microlitros, 0.65 milimoles) en dicloro-metano (3.0 mililitros), se le agregó trietilamina (345 microlitros, 2.46 milimoles). La reacción se agitó durante 1 5 minutos a 0°C, y luego durante 1 5 minutos a temperatura ambiente. Entonces la reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 7 por ciento de metanohdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 274 miligramos (92 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado claro. MS (ESI): 536 [M + H]+. Paso E - 5-[6-({[2-(dimetil-amino)-etil]-sulfonil}-metil)- 1H-bencimidazol- 1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). Una mezcla de la 3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)- 5-{6-[(vinil-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxamida (141 miligramos, 0.26 milimoles) y dimetil-amina 2N en tetrahidrofurano (14 mililitros, 28.0 milimoles), en un recipiente de reacción de vidrio de alta presión sellado, se calentó a 75°C durante aproximadamente 2 horas. Entonces la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 7 por ciento de metanohdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 142 miligramos (93 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.57 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H^ 7=7.87 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.67 (s, 1 H), 7.5 (t, 1 H, J= 7.60 Hz), 7.36 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.19 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.94-5.88 (m, 1 H), 4.65-4.61 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J= 7.05 Hz), 2.63 (t, 2H, J= 7.05 Hz), 2.13 (s, 6H),1 .75 (d, 3H, J= 6.04 Hz); MS (ESI): 581 [M + H]+. Eiemplo 47: 3-W1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi>-5-(6-rdifluoro- (piperidin-4-il-sulfonil)-met¡n-1 H-bencimidazol-1 -il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi- carbonil)-tien-2-il]-1H-bencimidazol-6-il}-(difluoro)-metil]-sulfonil}-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo.

A una solución enfriada (-78°C), y agitada del 4-[({1 -[4-{[(1 R)-1 - (2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1 H-benci mid azol-6-il}-meti I )-sulfonil]-piperidin-1 -carboxi lato de terbutilo (913 miligramos, 1.35 milimoles), y N-fluoro-bencen-sulfonimida (1 .28 gramos, 4.06 milimoles), en tetrahidrofurano (30 mililitros), se le agregó bis-(trimetil-silil)-amida de sodio (1 .M en tetrahidrofurano, 3.0 mililitros, 3.0 milimoles) por goteo durante 1 hora. La reacción se agitó durante 5 horas a-78°C, y luego durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con tetrahidrofurano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con dicloro-metano y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 163 miligramos (17 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. MS (ESI): 710 [M+H]+.

Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(piperidin-4-il-sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-t¡ofen-2-carboxilato de metilo.

Una mezcla del 4-{[{1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(metoxi-carbonil)-tien-2-il]-1 H-bencimidazol-6-il}-(difluoro)-metil]-sulfonil}-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (160 miligramos, 0.22 milimoles) y ácido trifluoro-acético al 10 por ciento en dicloro-metano (15 mililitros), se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, luego se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 10 por ciento de metanol:dicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 93 miligramos (67 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. MS (ESI: 610 [M + H]+. Paso C - 3-[{(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(piperidin-4-il-sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(piperidin-4-il-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.80 (s, 1 H), 8.00 (d, 1 H, J= 8.42), 7.88 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1 .47, 7.69 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 1.47, 8.61 Hz), 7.48-7.33 (m, 3H), 7.27 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.98-5.93 (m, 1 H), 3.87-3.79 (m, 1 H), 3.06-3.00 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.25-2.15 (m, 1 H), 2.01 -1.94 (m, 2H), 1 .72 (d, 3H, J= 6.41 Hz), 1 .69-1 .58 (m, 2H); MS (ESI): 595 [M + H]+. Eiemplo 48: 5-í6-(2-amino-2-imino-etil)-1 H-bencimidazol-1 -il1-3- (((1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenill-etil -oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-[6-(ciano-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-3-carboxilato de metilo.

Una mezcla de 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (848 miligramos, 1.71 milimoles) y cianuro de sodio (100 miligramos, 2.04 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se agitó a 55°C durante 2 horas, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas.

La reacción se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío, y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 20 al 60 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 720 miligramos (86 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 486 [M + H]+. Paso B - 5-[6-(ciano-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(ciano-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 38, Paso A. MS (ESI: 471 [M + H]+. Paso C - 5-{6-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxi-imino)-etil]-1H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifl?oro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

A una mezcla de la 5-[6-(ciano-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (250 miligramos, 0.53 milimoles) y clorhidrato de hidroxilamina (1 10 miligramos, 1.58 milimoles) en etanol (3 mililitros), se le agregó carbonato de sodio (168 miligramos, 1.58 milimoles) disuelto en agua (1 mililitro). Entonces la reacción se calentó a 65°C durante 42 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se neutralizó a un pH de 7 mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1 N. Luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron al vacío, y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 8 por ciento de metanohdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento), para dar 251 miligramos (94 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 504 [M + H]+. Paso D - 5-(6-{(2Z)-2-[(acetiloxi)-imino]-2-amino-etil}-1H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

A una solución agitada de la 5-{6-[(2Z)-2-amino-2-(hidroxi-imino)-etil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]- etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida ( 179 miligramos, 0.35 milimoles) en ácido acético (3.5 mililitros), se le agregó anhídrido acético (50 microlitros, 0.53 milimoles). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó con agua, y se neutralizó a un pH de 7 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo entonces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para dar 140 miligramos (72 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): 546 [M + H]+. Paso E - 5-[6-(2-amino-2-imino-etil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenll]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). A una solución agitada de la 5-(6-{(2Z)-2-[(acetiloxi)-imino]-2-amino-etil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (95 miligramos, 0.17 milimoles) en etanol (4.0 mililitros), y ácido acético (3.0 mililitros), se le agregó paladio (al 10 por ciento en peso sobre carbón, 20 miligramos, 0.018 milimoies). El recipiente de reacción se purgó con vacío y gas de nitrógeno (tres veces), y luego se purgó con vacío y gas de hidrógeno (tres veces). Entonces se aplicó el gas de hidrógeno a 50 psi (3.5 kg/cm2) durante 2 horas. La reacción se filtró entonces a través de Celite, lavando con acetato de etilo y metanol. El filtrado se concentró al vacío, y el compuesto del título se recristalizó a partir de agua, para dar 51 miligramos (61 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J= 7.87), 7.85 (s, 1 H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.29 (d, 1 H, J= 8.42Hz), 7.16-7.10 (m, 5H), 5.96-5.90 (m, 1 H), 3.53 (s, 2H), 1 .75 (d, 3H, J= 6.23 Hz); MS (ESI): 488 [M+H]+. Eiemplo del Intermediario 8: 4-M -(trimetil-estananil)-eteniH-1 -piperidin-carboxilato de 1.1 -dimetil-etilo Paso A - 4-(1-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-etenil)-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución enfriada (-78°C) de la bis-(trimetil-silil)-amida de sodio (1 .0M en tetrahidrofurano, 6.1 mililitros, 6.1 milimoles) en tetrahidrofurano (11 mililitros), se le agregó una solución de 4-acetil- 1 -piper¡din-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (1.25 gramos, 5.50 milimoles) (que se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de la literatura: Ivobe, A.; Uchida, M.; Kamata, K.; Hotei, Y.; Kusama, H.; Harada, H.; Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2001 , 49, 822-829) en tetrahidrofurano (1 1 mililitros) por goteo mediante una cánula. Después de agitar durante 30 minutos a -78°C, se agregó a la mezcla de reacción una solución de N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida (2.10 gramos, 5.89 milimoles) en tetrahidrofurano (1 1 mililitros) mediante una cánula. La reacción se calentó a 0°C, y se agitó durante 3 horas a esa temperatura. Entonces la reacción se filtró directamente a través de un cojín de alúmina neutra, eluyendo con el 10 por ciento de acetato de etilo:hexanos (200 mililitros). El eluyente se concentró para proporcionar 1 .98 gramos (98 por ciento) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 5.13 (d, 1 H, J= 5.1 Hz), 4.92 (dd, 1 H, J= 1.1 , 4.0 Hz), 1.67 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.35 (m, 1 H), 1 .89 (d, 2H, J= 13.4 Hz), 1.45 (s, 9H), 1.45-1 .35 (m, 2H). Paso B - 4-[1 -(trimetil-estananil)-etenil]-1 -piperidin-1 -carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución de hexametil-di-estaño (1.77 gramos, 5.40 milimoles), cloruro de litio (1.55 gramos, 36.5 milimoles), y 4-(1 - {[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-etenil)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (1.94 gramos, 5.40 milimoles), se le agregó tetraquis- (trifenil-fosfina)-paladio (0) (62 miligramos, 0.054 milimoles). La reacción se purgó con una corriente de nitrógeno durante 30 minutos, y luego se calentó a 60°C durante 22 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite, para remover el material insoluble, eluyendo con dietil-éter. La solución filtrada se lavó con agua (100 mililitros) y salmuera (100 mililitros), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna sobre Florisil (del 0 al 100 por ciento de dietil-éter:éter de petróleo), proporcionó 1.01 gramos (50 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 5.68 (dd, 1 H, J= 1.3, 2.3 Hz), 5.15 (dd, 1 H, J= 0.9, 2.2 Hz), 1 .89 (m, 2H), 2.70 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 2.29 (tt, 1 H1 J= 3.7, 1 1.8 Hz), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38-1.24 (m, 2H), 0.15 (s, 9 H). Eiemplo 49: Sal de ácido trifluoro-acético de 3-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenip-etiH-oxi}-5-(6-ri -(4-p¡peridinip-etenill-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución enfriada (0°C) del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (250 miligramos, 0.58 milimoles) en dicloro-metano (4.1 mililitros) y trietil-amina (1 .6 mililitros), se le agregó N-fenil-trifluoro-metan-sulfonimida (375 miligramos, 1.05 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción entonces se diluyó con dicloro-metano (25 mililitros), y se extrajo con hidróxido de sodio 1 N (25 mililitros) y salmuera (25 mililitros). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se decantó, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de acetato de etilo:hexanos), proporcionó 308 miligramos (95 por ciento) del compuesto del título. MS (APCI): 560.85 [M + H]+. Paso B - 4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-etenil]-1 -piperidin-1 -carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una solución del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6- {[(trif luoro-metil )-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (890 miligramos, 1.59 milimoles) y 4-[1 -(trimetil-estananil)-etenil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (653 miligramos, 1 .74 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (4.0 mililitros), se le agregaron fluoruro de cesio (483 miligramos, 3.18 milimoles), tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio(0) (92 miligramos, 0.080 milimoles), y yoduro de cobre (I) (30 miligramos, 0.16 milimoles). El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con nitrógeno cinco veces en sucesión, y luego se calentó a 45°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en agua (50 mililitros) y dicloro-metano (100 mililitros), y todo esto se agitó vigorosamente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se filtró a través de un cojín de Celite, eluyendo con dicloro-metano:acetato de etilo (1 :1 , 200 mililitros). El eluyente se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 777 miligramos (79 por ciento) del compuesto del título. MS (ESI): 622.26 [M + H]+. Paso C - 4-{1 -[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-benclmidazol-6-il]-etenil}-1 -piperidin-1 -carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

Una solución del 4-[1 -(1 -[4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(meti loxi )-carbonil]-2-tieni I}- 1 H -benci midazol-6-il)-etenil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (75 miligramos, 0.1 1 milimoles) en amoniaco 7N en metanol (2.3 mililitros), se calentó en un tubo sellado a80°C durante 42.25 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanolxloroformo) proporcionó 67 miligramos (97 por ciento) del compuesto del título. MS (ESI): 607.34 [M + H]+. Paso D - Sal de ácido trifluoro-acético de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[1 -(4-piperidinil)-etenil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). A una solución del 4-{1 -[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-etenil}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (56 miligramos, 0.092 milimoles) en dicloro-metano (4.0 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (1.0 mililitros). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se trituró con dietil-éter (5 mililitros, tres veces), aplicándose sonicación, y se decantó el éter del sólido precipitado después de cada trituración. El sólido residual se secó entonces al vacío para proporcionar 51 miligramos (89 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 9.63 (br s, 1 H), 9.19 (br s, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.41 -7.24 (m, 6H), 6.67 (s, 1 H), 6.58 (br s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 5.22 (s, 1 H), 5.16 (s, 1 H), 3.49 (d, 2H, J= 12.3 Hz), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.70 (t, 1 H, J= 1 1 .5 Hz), 2.00 (d, 2H, J= 14.1 Hz), 1.85-1 .77 (m, 5H); MS (ESI): 507.24 [M + H]+. Eiemplo 50: Sal de ácido trifluoro-acético de 3-fl?1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡n-ox¡)-5-r6-(4-piperidinil-carbonil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[1-(1-[4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}'5-[(metiloxi)-carbonilJ-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-1,2-dlhidroxi-etil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución del 4-[1 -(1 -{4-{[(1 R)-1 -(1 -cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-etenil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (120 miligramos, 0.193 milimoles) y metan-sulfonamida (18 miligramos, 0.19 milimoles) en 2-metil-2-propanol (1.0 mililitros) y agua (1 .0 mililitros), se le agregó la AD-Mix a comercialmente disponible (Aldrich, 418 miligramos, aproximadamente 0.289 milimoles). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 7 horas. Entonces la reacción se apagó mediante la adición de sulfito de sodio (500 miligramos), y se agitó vigorosamente durante 1 0 minutos. En seguida de la concentración para remover la mayor parte del 2-metil-2-propanol, el residuo se diluyó con 1 : 1 de salmuera:agua (25 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo (1 0 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combi nadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 130 miligramos (aproximadamente el 100 por ciento) del compuesto del título, el cual se llevó crudo al siguiente paso. MS (APCI): 656.31 [M + H]+. Paso B - 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxl}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}- 1H-bencimidazol-6-il)-carbonil]- 1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución del 4-[1 -(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5- [(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-1 ,2-dihidroxi-etil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (aproximadamente 130 miligramos, 0.19 milimoles) en metanol (1 .9 mililitros), se le agregó una solución de peryodato de sodio (50 miligramos, 0.23 milimoles) en agua:metanol (1 : 1 , 1 .2 mililitros). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y luego se vertió en salmuera:agua (1 : 1 , 75 mililitros). Todo esto se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron, para proporcionar 107 miligramos (89 por ciento, dos pasos) del compuesto del título. MS (ESI): 624.24 [M + H]+. Paso C - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-carbonil}-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 - (2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-carbonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. MS (APCI): 609.04 [M + H]+. Paso D - Sal del ácido trifluoro-acético de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-5-[6-(4-piperidinil-carbonil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-carbonil}-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.23 (br s, 1 H), 9.35 (br s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38- 7.28 (m, 3H), 7.07 (br s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.3 Hz); MS (APCI): 508.96 [M+H]+. Eiemplo 51 : Sal de ácido trifluoro-acético de 3-(r(1 R)-1 -(2-cloro-f enil )-et¡p-oxi)-5-f6-rdifluoro-(4-piperidinil)-meti 11-1 H-bencimidazol-1 -il>-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-(difluoro)-metil]- 1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

A una solución enfriada (-78°C) del 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-carbonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1-dimetil-etilo (145 miligramos, 0.232 milimoles), y cloruro de antimonio (lll) (5.3 miligramos, 0.023 milimoles) en dicloro-metano (250 microlitros), se le agregó trifluoruro de [bis-(2-metoxi-etil)-amino]-azufre (300 microlitros, 1 .62 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se agregó otra de trifluoruro de [bis-(2-metoxi-etil)-amino]-azufre (300 microlitros, 1 .62 milimoles), y la reacción se agitó durante 3 días adicionales. Luego la reacción se apagó lentamente vertiéndola en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano ( 10 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea proporcionó 43 miligramos (30 por ciento) del 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-carbonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo recuperado, y 51 miligramos (34 por ciento) del compuesto del título. MS (APCI): 668.07 [M + Na]+. Paso B - 4-[[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-2-tienil)-1 H-benci midazol-6-il]-(di fluoro) -metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[( 1 -{4-{[( 1 R)-1 (2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-(difluoro)-metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, paso C. MS (ESI): 631.27 [M+H]+. Paso C - Sal de ácido trifluoro-acético de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenll)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(4-piperidinil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 4-[[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-(difluoro)-metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.70 (br s, 1 H), 9.15 (br s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.52-7.29 (m, 8H), 6.68 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.5 Hz), 3.53-3.45 (m, 2H), 1 .58 (m, 2H), 1 .94-1 .83 (m, 4H), 1 .78 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.34-1.20 (m, 1 H); MS (ESI): 531.23 [M + H]+. Eiemplo 52: 3-fíd R)-1 -(2-cloro-fenin-etiM-oxi)-5-f6-rdifluoro-M -metil-4-p¡per¡din¡p-metin-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida A una solución de la sal de ácido trifluoro-acético de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(4-piperidinil)-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (41 miligramos, 0.077 milimoles) en metanol (0.5 mililitros) y dicloro-metano (1 .0 mililitros), se le agregaron formaldehído (solución acuosa al 37 por ciento, 7 microlitros, 0.09 milimoles), ácido acético (5 microlitros, 0.09 milimoles), y ciano-borohidruro de sodio (7.5 miligramos, 0.12 milimoles). La reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, se apagó vertiéndola en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 40 al 100 por ciento de 1 /10/89 de hidróxido de amonio/metanol/cloroformo:cloroformo) proporcionó 32 miligramos (76 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.03 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.49-7.27 (m, 6H), 7.22 (br s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.99 (br s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1 .98-1 .82 (m, 3H), 1.78 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .70-1.52 (m, 4H); MS (APCI): 545.04 [M + H]+. Eiemplo 53: 3-fM R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-oxil-5-(6-l 4-nnetil-hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)-met¡p-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.28 gramos, 0.647 milimoles), 1 -metil-hexahidro-1 H-1 ,4-diazepina (0.147 gramos, 1.3 milimoles), y carbonato de cesio (0.623 gramos, 1 .94 milimoles), se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros). La reacción se calentó a 60°C, y se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.239 gramos (38 por ciento) del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4-metil-hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo. Entonces el 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(4-metil-hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -il)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.139 gramos, 0.257 milimoles) se colocó en un tubo sellado, y se disolvió en 10 mililitros de amoniaco 7N en metanol. La reacción se calentó a 65°C, y se agitó durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.076 gramos (56 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.35 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.61 (dd, 1 H, J= 1.65, 7.68 Hz), 7.48(dd, 1 H, J= 1 .28, 7.87 Hz), 7.45 (s, 1 H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.01 (s, 1 H), 6.06 (q, 1 H, J = 6.40 Hz), 3.75 (s, 2H), 2.76-2.71 (m, 6H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.86-1 .78 (m, 5H); MS (ESI): 524 [M + H]+. Eiemplo 54: Clorhidrato de 5-(6-r(4-amino-1 -piperidinil)-metin-1 H-bencimidazol-1 -il>-3-((M R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenill-etil>-oxi)-2- tiofen-carboxamida Paso A - 5-(6-{[4-({[(1, 1-dimetU-etil)-oxi]-carbonil}-amino)-1-piperidin]-metU}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trif luoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una solución del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.100 gramos, 0.20 milimoles), 4-(N-Boc-amino)-piperidina (0.073 gramos, 0.36 milimoles), y trietil-amina (0.08 mililitros, 0.60 milimoles) en dioxano (1.0 mililitros), se agitó durante 18 horas, después de cuyo tiempo, la mezcla se enfrió, se diluyó con diclorometano, y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 0 al 10 por ciento de metanokdicloro-metano) proporcionó 0.13 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un residuo amarillo. MS (ES): 659 [M+H]+.

Paso B - Clorhidrato de 5-{6-[(4-amino-1-piperidinil)-metil]-1H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 5-(6-{[4-({[(1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-amino)-1 -piperidinil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.13 gramos crudo, 0.20 milimoles) en amoniaco 7N en metanol (2 mililitros), se calentó con agitación en un tubo sellado a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió, se concentró, y luego se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 10 por ciento de metanol:dicloro-metano). El residuo resultante (0.13 gramos) se disolvió en metanol (2.0 mililitros) y HCl 4N en 1 ,4-dioxano (2.0 mililitros), y se agitó durante 0.5 horas. La concentración a sequedad proporcionó 0.13 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): d 9.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, 2H, J= 8.0, 14.4 Hz), 7.70 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.51 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.33 (s, 1 H), 6.13-6.08 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 3.60-3.46 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.82 (d, 3H, J= 6.0 Hz); MS (ESI ): 544 [M + H]+. Eiemplo 55: 1 -(p -(5-(amino-carbonil)-4-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenih-et¡H-oxi)-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-iH-metil)-4-piperidin-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se puede preparar empleando un procedimiento análogo al del Ejemplo 84, Paso A. Paso B - 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 84, Paso B. Paso C - 1-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-4-piperidin-carboxamida (Compuesto del título). Una mezcla de la 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (0.100 gramos, 0.22 milimoles), di-isopropil-etil-amina (0.10 mililitros), e isonipecotamida (0.40 gramos, 0.31 milimoles) en dioxano (2 mililitros), se agitó en un tubo sellado con calentamiento a 75°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 20 por ciento de metanohdicloro-metano), para proporcionar 0.090 gramos (76 por ciento) del compuesto del título como un polvo grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.37 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.60 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.02 (s, 1 H), 6.07-6.03 (m, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 3.77 (br s, 2H), 3.21 -3.15 (m, 3H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.28-2.23 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.31 -1.27 (t, 3H); MS (ESI): 538 [M + H]+. Eiemplo 56: 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi>-5-(6-f -fetil-sulfonil)-1 -piperaziniH-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il -2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida y 1 -(etil-sulfonil)-piperazina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 55, Paso C. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.93 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H1 J= 8.0 Hz), 7.48-7.26 (m, 7H), 6.60 (s, 1 H), 5.88-5.84 (m, 1 H), 5.70 (br s, 1 H), 3.60 (br s, 2H), 3.30-3.28 (m, 4H), 2.94 (q, 2H, J= 12.4, 20.0 Hz), 2.51 -2.49 (m, 4H), 1.76 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .36 (t, 3Ht J= 7.6 Hz); MS (ESI): 588 [M + H]+. Eiemplo 57: 3-(r(1 R?-1 -(2-cloro-fenil)-etill-oxi-5-(5-r6~rr2-(dimetil-amino)-etil1-(metiO-aminol-3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Una mezcla de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(6-fluoro-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxamida (0.050 gramos, 0.10 milimoles), isopropil-amina (2 mililitros), y etanol (1 mililitro), se agitó en el reactor de microondas a 180°C durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad, se disolvió en diclorometano, y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 10 por ciento de metanohdicloro-metano), para dar 0.048 gramos (90 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.34 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J= 2.4, 8.8 Hz), 7.47 -7.41 (m, 4H), 7.35 -7.27 (m, 2H), 7.19 (br s, 1 H). 6.62 (s, 1 H), 6.45 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 5.89 -5.85 (m, 1 H), 5.74 (br s, 1 H), 4.52 (br s, 1 H), 3.95 -3.89 (m, 1 H), 1 .76 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .26 (d, 6H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 532 [M + H]+. Eiemplo 58: 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etm-oxi)-5-(5-(6-rM -metil-4-piperidinil)-amino1-3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{5-(6-fluoro-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxamida y l -metil-4-piperidin-amina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.35 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.68-7.66 (m, 1 H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.35-7.20 (m, 3H), 6.61 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.88-5.75 (m, 1 H), 4.47-4.45 (m, 1 H), 3.75 (br s, 1 H), 2.96-2.88 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.08 (m, 6H), 1.77 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 587 [M + H]+. Eiemplo 59: 5-r5-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -in-3-((1 R)-1 -f2-(trifluoro-metil)-fenill-etoxi>-tiofen-2-carboxamida Paso A - 4-(5-{1-[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil) -fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]- 1 H-bencimidazol-5-il}-2-piridinil)-1 -piperazin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo. 4-[5-(4,4,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridinil]-1 -piperazin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (1.0 gramos, 2.5 milimoles) se suspendió en N,N-dimetil-acetamida (14 mililitros), y se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (6 mililitros, 6 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (800 miligramos, 1.5 milimoles) y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll)/dicloro-metano (210 miligramos, 0.26 milimoles), y se calentó a 80°C durante 1.5 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre 5:1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se agregó tolueno, y la mezcla se concentró (dos veces), para remover la N,N-dimetil-acetamida restante. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 1 .0 gramos del compuesto del título como un aceite. MS (APCI): 708.15 [M+H]+. Paso B - 4-(5-{1-[5-(amino-carbonil)-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)- fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-5-il}-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El 4-(5-{1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-benci midazol-5-il}-2-piridi nil )-1 -piperazincarboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (1.0 gramos, 1 .41 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (15 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 16 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 810 miligramos del compuesto del título como una espuma amarilla. MS (APCI): 693.1 1 [M+H]+. Paso C - 5-[5-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-[(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El 4-(5-{1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil}-1 H-bencimidazol-5-il}-2-piridinil)-1 -piperazincarboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (810 miligramos, 1.17 milimoles) en cloroformo (20 mililitros), se trató con ácido trifluoro-acético (3 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La reacción se apagó mediante la adición lenta de bicarbonato de sodio acuoso saturado, hasta que el pH fue >7. La mezcla de reacción se dividió entre 5:1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna (90/9/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano). EL producto se trituró en dietil-éter, y se filtró para proporcionar 277 miligramos del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.53 (s, 1 H) , 8.47 (d , 1 H , J= 2.38Hz), 7.95-7.87 (m. 3H), 7.82 (br s, 1 H), 1 .1 1 -1 .1 A (m, 2H). 7.61 -7.50 (m, 3H), 7.12 (br s, 2H), 6.86 (d, 1 H, J= 8.79), 5.94 (q, 1 H, J= 6.04 Hz), 3.42 (t, 4H, J= 4.85 Hz), 2.76 (t, 4H, J= 4.94 Hz), 1 .73 (d, 3H , J= 6.04 Hz); HRMS C3oH28N6O2F3S: [M+H]+ Calculado: 593.1947, Encontrado: 593.1 942. Eiemplo 60: 3-r(1 R)-1 -(2-cloro-fen¡n-etoxil-5-r5-f1 -r2-(dimetil-amino)-etiN-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -iD-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 H-pirazol-4-il)- 1 H-bencimldazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 4-(4, 4, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (355 miligramos, 1 .83 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (15 mililitros) se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (4.5 mililitros, 4.5 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato (600 miligramos, 1 .22 milimoles) y aducto de 1 ,1 -bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll)/dicloro-metano (149 miligramos, 0.18 milimoles), y se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre 5:1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró, y se colocó sobre una bomba de vacío durante ia noche para remover la N,N-dimetil-acetamida restante. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 349 miligramos del compuesto del título como una espuma. MS (APCI): 478.94 [M+H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-{1-[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Al 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (50 miligramos, 0.10 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó carbonato de cesio (67.7 miligramos, 0.21 milimoles), y se agitó durante 20 minutos. Se agregaron el clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina comercialmente disponible y más carbonato de cesio (67.7 miligramos, 0.21 milimoles) a la reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. No se observó reacción alguna. La reacción se calentó a 65°C; el producto empezó a formarse a esta temperatura. La reacción se calentó a 68°C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y carbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (90/9/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amon¡o:dicloro-metano), para proporcionar 35 miligramos del compuesto del título como un aceite. MS (APCI): 550.00 [M + H]+. Paso C - 3-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etoxi]-5-(5-{1 -[2-(dimetil-amino)- etil]- 1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol- 1 -il) -tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-{1 -[2-(dimetil-amino)-etil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.52 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.66 (d, J= 6.59, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J= 7.69), 7.49 (d, 1 H, J= 7Hz), 7.47 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.35 Hz), 4.18 (t, 2H, J= 6.50 Hz), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.71 (d, 3H, J= 6.41 Hz); HRMS C27H28N6O2SCI : [M + H]+ Calculado: 535.1683, Encontrado: 535.1680. Eiemplo 61 : 3-ÍT(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi)-5-(5-M -r3-(4-etil- 1 -piperazin)-prop¡H-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-{1-[3-(4-etil- 1-piperazinil)-propil]-1H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol- 1 -il)-2-tiofen-carboxilato de Al 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-( 1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (1 25 miligramos, 0.26 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (1 36 miligramos, 0.42 milimoles), y se agitó durante 30 minutos. Se agregaron el dibromhidrato de 1 -(3-bromo-propil)-4-etil-piperazina conocido de la literatura {Journal of the Chemical Society, Abstracts 1961 , 2404-2418) (165 miligramos, 0.42 milimoles) y más carbonato de cesio ( 1 36 miligramos, 0.42 milimoles) a la reacción, y se agitó a 70°C durante 1 hora. No se observó reacción alguna. Se agregó más carbonato de cesio (170 miligramos), y entonces la reacción se completó dentro de 1 .5 horas. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (hexano, y luego dicloro-metano: 90/9/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio), para proporcionar 140 miligramos del compuesto del título como un aceite amarillo. MS (ESI): 633.31 [M+H]\ Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-{1-[3-(4-etil-1-piperazinil)-propil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-{1 -[3-(4-etil-1 -piperazinil)-propil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (140 miligramos, 0.22 milimoles) se disolvió en amoniaco 7N en metanol (6 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La reacción se calentó a 80°C durante la noche, y se enfrió a temperatura ambiente, en cuyo tiempo, la reacción estaba incompleta. Se agregó más amoniaco 7N en metanol ( 1 .5 mililitros), y la reacción se calentó a 80°C durante otras 4 horas. Entonces se agregó gel de sílice, y la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (90/9/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 45 miligramos del compuesto del título como un sólido color beige. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.80 (br s, 1 H), 7.73 (dd , 1 H, J= 1 .75, 7.51 Hz), 7.64 (d , 1 H, J= 9.69 Hz), 7.56-7.39 (m, 4H), 7.22 (s, 1 H), 7.1 8 (br s, 1 H), 6.04 (q, 1 H, J= 6.32), 4.1 7 (t, 2H, J= 6.95), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 10H), 2.06-1 .94 (m, 2H), 1 .77 (d , 3H, J= 6.32 Hz), 1 .01 (t, 3H, J= 7.09 Hz); HRMS C32H37N7O2SCI : [M + H]+ Calculado: 61 8.24125, Encontrado: 61 8.241 09. Eiemplo 62: 3-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil1-oxi>-5-r5-(2-piperazin- 1 -il-piridin-4-¡l)-1 H-bencimidazol-1 -in-tiofen-2-carboxamida Se combinaron 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(2-piperazin-1 -il-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxamida (0.025 gramos, 0.05 milimoles) y piperazina (0.1 09 gramos, 1 .27 milimoles) en etanol al 95 por ciento (0.3 mililitros). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas Personal Chemistry a 180°C durante 20 minutos, después de cuyo tiempo, la mezcla se diluyó con dicloro-metano, y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con dicloro-metano. Los orgánicos se combinaron , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 1 0 al 100 por ciento de 1 /9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano:dicloro-metano), proporcionó 0.009 gramos (32 por ciento) como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.24 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.03 (d, 1 H , J= 1 .3 Hz), 7.99 (s, 1 H), 7.56 (dd, 1 H , J= 1 .7, 8.6 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (br s, 1 H), 6.88 (d , 1 H, J= 5.2 Hz), 6.85 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.97 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 3.58 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 3.01 (t, 4H, J= 5.0 Hz), 1 .77 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .73 (br s, 1 H); MS (ESI ): 559.2 [M+H]+. Eiemplo 63: 5-í5-M -oxido-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-3- (((1 R)-1 -r2-(tr¡fluoro-metil)-fen¡p-etil>-oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-(5-piridin-4-il- 1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trif luoro-metil) -fenil]-etll}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo y ácido piridin-4-borónico, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 10. MS (ESI): 524.2 [M + H]+. Paso B - 5-(5-piridin-4-il-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trif luoro-metil) -fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-piridin-4-il-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. MS (ESI): 509.2 [M+H]+. Paso C - 5-[5-(1-oxido-piridin-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(tri f luoro-metil) -fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamlda (Compuesto del título). La 5-[5-(1 -oxido-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trif luoro-meti I )-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (0.230 gramos, 0.45milimoles), y ácido M-cloro-peroxi-benzoico al 77 por ciento (0.39 gramos, 2.3 milimoles), se combinaron en dicloro-metano (20 mililitros). La mezcla de reacción se agito bajo nitrógeno durante 2 horas, después de cuyo tiempo, la reacción se apagó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo tres veces con dicloro-metano. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del Oal 90 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano.dicloro-metano), proporcionó 0.70 gramos (72 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8 !26 (d, 2H, J= 7.3 Hz), 8.01 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.53 (s, 3H), 7.47 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.19 (br s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.85 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 5.80 (br s, 1 H), 1.80 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 525.2 [M + H]+. Eiemplo 64: 5-f5-(2-oxo-1 ,2-dihidro-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol- 1 -¡n-3- M R)-1 -r2-(tr¡fluoro-met¡n-fen¡n-etil -oxiVtiofen-2-carboxamida 5-[5-(1 -oxido-piridin-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida (0.145 gramos, 0.276 milimoles) y anhídrido acético (5 mililitros), se combinaron y se calentaron a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo negro se diluyó con metanol, y se hizo básico mediante la adición de KOH sólido. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de cuyo tiempo, la reacción se acidificó con HCl acuoso al 10 por ciento, y se extrajo tres veces con dicloro-metano. Las fracciones orgánicas se combi naron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 0 al 20 por ciento de metanol:dicloro-metano), proporcionó 0.023 gramos (16 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1 2.63 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.72 (dd, 2H, J= 8.2, 1 1 .7 Hz), 7.65 (t, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.56 (m, 1 H), 7.47 (m, 3H), 7.23 (br s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H, J= 6.9 Hz), 6.33 (br s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.1 Hz), 1 .82 (d, 3H , J= 6.2 Hz); MS (ESI ): 525.2 [M+H]+. Eiemplo 65: 5-(5-{2-r(1 -metil-piperidin-4-il)-am¡no1-piridin-4-¡l)- 1 H-bencimidazol-1 -in-3-q(1 R)-1 -f2-(trifluoro-metin-fenin-etil>-oxi)-tiofen-2-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la fluoro-piridin-4-il-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxamida, y la 4-amino-1 -metil-piperidina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 62, con la excepción de que la mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a 1 80°C durante 80 minutos. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.13 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.02 (d, 1 H, J= 1.1 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.72 (m, 2H), 7.64 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.56 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.6 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.21 (br s, 1 H), 6.82 (dd, 1 H, J= 1 .3, 5.3 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.53 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 3.73 (m, 1 H), 2.84 (d, 2H, J= 10.3 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.21 (t, 2H, J= 10.9 Hz), 2.12 (d, 2H, J= 13.0 Hz), 1 .81 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.60 (m, 2H); MS (ESI): 621.1 [M + H]+. Eiemplo 66: 5-r5- 2-piperazin-1 -il-pirimidin-4-il)-1 H-bencimidazol- 1 -il1-3-((1 R)-1 -f2-(trif luoro-metil )-fenill-etoxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 5-[(4-acetil-2-nitro-fenil)-amino]-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-amino-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo y 4-bromo-3-nitro-acetofenona, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.99 (s, 1 H), 8.55 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 2.1 , 8.9 Hz), 7.88 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.75 (d, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.52 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.28 ( d, J= 9.0 Hz), 6.72 (s, 1 H), 5. 76 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 3.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1 .58 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso B - 5-[(4-acetil-2-amino-fenil)-amino]-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(4-acetil-2-nitro-fenil)-amino]-3-{(1 R)-1 -[2-(trif luoro-metil )-fen i l]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo (4.0 gramos, 7.87 milimoles) disuelto en ácido acético (50 mililitros, 873 miiimoles), mediante la adición de hierro (2.5 gramos, 44.8 milimoles) y calentamiento a 50°C durante 16 horas. La reacción se vertió sobre 1 :1 de hielo:agua (500 mililitros), se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo con dicloro-metano (250 mililitros, tres veces). Los extractos combinados se filtraron y se concentraron al vacío, para dar 3.45 gramos (92 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.80 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.50 (t, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.27 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.12 (dd, 1 H? J= 1.9, 8.3 Hz), 7.06 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 5.65 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 5.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1 .55 (d , 3H, J = 6.2 Hz). Paso C - 5-(5-acetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)- 1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[(4-acetil-2-amino-fenil)-amino]-3-{(1 R)-1 -[2-(trif luoro-metil )-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 , Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 8.74 (s, 1 H), 8.4 (d, 1 H , J= 1.1 Hz), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.76 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.71 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.68 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.52 (t, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.43 (s, 1 H), 5.96 (q, 1 H, J= 6.1 Hz), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1 .63 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso D - 5-(5-acetil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-acetil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1 H), 8.39 (d, 1 H, J= 1.1 Hz), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1 H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.93 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 2.64 (s, 3H), 1 .73 (d, 3H, J= 6.2 Hz). Paso E - 5-{5-[(2E)-3-(dimetil-amino)-prop-2-enoil]-1H-bencimidazol-1 -il}-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida.

A una solución en agitación de la 5-(5-acetil-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (0.48 gramos, 1.0 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agregó diterbutil-acetal de N.N-dimetil-formamida (0.50 gramos, 2.46 milimoles). La mezcla se calentó durante 2.5 horas a 100°C. Se agregó diterbutil-acetal de N.N-dimetil-formamida adicional (0.35 gramos, 1 .7 milimoles), y la reacción se calentó durante 68 horas. La reacción se enfrió y se vertió en 2:1 de acetato de etilo:agua (75 mililitros). La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, dos veces). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se filtró, y se concentró al vacío, para proporcionar 0.386 gramos (73 por ciento) del compuesto del título como un residuo dorado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.67 (s,1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.18 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.99 (dd, 1 H, J = 1.3, 8.5 Hz), 7.8-7.73 (m, 4H), 7.61 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.55 (t,1 H, J= 7.7 Hz), 7.31 (s, 1 H), 6.09-6.05 (m, 1 H), 6.01 (d, 2H, 7=12.2 Hz), 3.19 (s, 1 H), 2.99 (s, 1 H), 1.67 (d, 3H, 7=6.2 Hz). Paso F - 5-[5-(2-p¡perazin-1-il-pirimidin-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del título). Una mezcla de reacción de 5-{5-[(2E)-3-(dimetil-amino)-prop-2-enoil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etoxi}-tiofen-2-carboxamida (0.128 gramos, 0.24 milimoles), sulfato de piperazin-1 -carboxamidinamida (0.157 gramos, 0.69 milimoles), y carbonato de potasio (0.104 gramos, 0.75 milimoles) en etanol (6 mililitros) se calentó a reflujo. Se agregó N.N-dimetil-formamida (6 mililitros) para solubiiizar la reacción, y se continuó el calentamiento a 100°C durante 16 horas. La reacción se concentró al vacío hasta obtener un residuo oleoso. El residuo se disolvió en N,N-dimetil-formamida, y se calentó a 1 10°C durante 16 horas. La reacción se vertió en 2:1 de acetato de etilo:agua (30 mililitros). Después de separar las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (15mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron, y se concentraron al vacío hasta obtener un residuo crudo. La purificación mediante cromatografía en columna (del 0 al 100 por ciento de 40/9/1 de dicloro-metano/metanol/amoniaco:dicloro-metano) proporcionó 0.023 gramos (16 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo canario. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.61 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H T J= 1.1 Hz), 8.40 (d, 1 H, J= 5.3 Hz), 8.16 (dd, 1 H, J= 1.5, 8.6 Hz), 7.94 (d, 1 H, J= 7.7 Hz), 7.85 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.63 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.55 (t, 1 H, J=7.6 Hz), 7.29 (d, 1 H, J=5.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 3.75 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 2.76 (t, 4H, J= 4.9 Hz), 1 .74 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.21 (s, 1 H); MS (ESI): 594.28 [M + H]+. Eiemplo 67: 3-(r(2-cloro-3-piridinin-metill-oxi)-5-f6-r(1 -metil-4-piperidinip-oxi1-1 H-bencimidazol-1 -il>-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[(1-{4-{[(2-cloro-2-piridinil)-metil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-ox¡]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(1 -{4-hidroxi-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo del Intermediario 1 , Paso A. MS (ESI): 599 [M + H]+. Paso B - 4-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(2-cloro-3-piridinil)-metil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(1 -{4-{[(2-cloro-3-piridinil)-metil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. MS (ESI): 584 [M + H]+. Paso C - 3-{[(2-cloro-2-piridinil)-metil]-oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del4-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(2-cloro-3-piridinil)-metil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol- 6-il]-oxi}-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso B. MS (ESI ): 484 [M + H]+. Paso D - 3-{[(2-cloro-3-piridinil)-metil]-oxi}-5-{6-[(1-metil-4-plperidin¡l)-oxi]- 1H-bencimidazol- 1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(2-cloro-3-piridi nil )-metil]-oxi}-5-[6-(4-piperidini loxi)- 1 H-bencimidazol- 1 -i l]-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.47 (s, 1 H), 8.43 (dd , 1 H , J= 1 .9, 4.9 Hz), 8.09 (dd, 1 H, J= 1 .8, 7.6 Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H, J= 2.3 Hz), 7.01 -6.95 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.41 (m, 1 H), 2.58 (m, 2H), 2.1 1 (m, 5H), 1 .92 (m, 2H ), 1 .65 (m, 2H); MS (ESI ): 498 [M + H]+. Eiemplo del Intermediario 9: (1 S)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etanol Los enantiómeros del 1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etanol conocido de la literatura, se separaron utilizando cromatografía de fluido súper-crítico en columna empacada (SFC), sobre una columna Daicel® AD-H de 3x25 centímetros, con un flujo total de 90 gramos/minuto (81 gramos/minuto de CO2-90 por ciento) (9 gramos/minuto de MeOH-10 pro ciento), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 7.88-7.85 (m, 2H), 7.58 (t, 1 H, J= 8.0 Hz), 5.62 (d, 1 H, J= 4.0 Hz), 5.07-5.04 (m, 1 H), 1 .30 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Eiemplo 68: 3-fM R)-1 -(3-amino-2-cloro-fenil)-etoxil-5-r5-(1 -metil- 1 H-p¡razol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il1-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-[(1 R)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etox¡]-5-[5-(1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-1H-benclmidazol-1-il]-tiofen-2-carboxilato de metilo.

A una solución del 3-hidroxi-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo (485 miligramos, 1 .4 milimoles) en cloruro de metileno (14mililitros), se le agregaron (1 S)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etanol (310 miligramos, 1 .5 milimoles), trifenil-fosfina (734 miligramos, 2.8 milimoles), y azo-dicarboxilato de diterbutilo (645 miligramos, 2.8 milimoles). Después de 16 horas, la reacción se concentró sobre sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 100 por ciento de 5/95 de metanol/dicloro-metano:dicloro-metano), para dar el compuesto del título como una espuma amarilla (592 miligramos, 79 por ciento). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07-8.05 (m, 1 H), 8.01 (dd, 1 H, J= 1 .2, 8.0 Hz), 7.97 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.73-7.68 (m, 2H), 6.07 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J= 6.0 Hz). Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol- 1 -HJ-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó como espuma amarilla, a partir del 3-[(1 R)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etoxi]-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxilato de metilo (382 miligramos, 1 milimol), mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.52 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.01 -7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.67 (t, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 1 .74 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(3-amino-2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-plrazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-nitro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (520 miligramos, 1.0 milimoles) en ácido acético (3 mililitros), se le agregó polvo de hierro (279 miligramos, 5.0 milimoles), y la reacción se calentó a 60°C. Cuando se consumió el material de partida, la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se neutralizó con una solución al 50 por ciento en peso de hidróxido de sodio acuoso. La mezcla se filtró a través de Celite, enjuagando bien con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna, para dar 328 miligramos (76 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.52 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.92 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.77 (br s, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.41 (d, 1 H^ J= 8.8 Hz), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.74 (m, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.49 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.66 (d, 3H, J= 6.0 Hz); MS (ESI): 493 [M + H]+. Eiemplo del Intermediario 10: (1 SV1 -f2-cloro-3-{r(1.1 -dimetil-etin-(dimetil)-sil¡p-oxi)-fenil)-etanol Paso A - 1-(2-cloro-3-{[(1, 1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-etanona.

A una solución de la 1 -(2-cloro-3-hidroxi-fenil)-etanona (8.4 gramos, 50 milimoles) e imidazol (3.8 gramos, 55 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros), se le agregó cloro-(terbutil)-dimetil-silano (8.3 gramos, 55 milimoles). La solución se agitó durante 1 hora, y se agregó gel de sílice (20 gramos). Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 7.1 gramos (50 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.16 (dd, 1 H , J= 7.7, 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J= 1 .5, 7.7 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.0 Hz), 2.60 (s, 3H), 1 .02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). Paso B - (1S)-1-(2-cloro-3-{[(1, 1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-etanol (Compuesto del título). A una solución de complejo de borano-sulfuro de dimetilo (1 .8 mililitros, 30 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregó una solución 1 M de (R)-1 -met¡I-3,3-difenil-tetrahidro-3H-pirrolo-[1 ,2-c]-[1 ,3,2]-oxazaborol en tolueno (0.25 mililitros, 0.25 milimoles). A esta mezcla se le agregó lentamente durante 2 horas, una solución de 1 -(2-cloro-3-{[(1 , 1 -dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}- fenil)-etanona del Paso A en tetrahidrofurano (50 mililitros). La solución se agitó durante 18 horas adicionales, luego se agregó por goteo metanol para apagar cualquier exceso de borano. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y se agregó dicloro-metano (50 mililitros). El sólido blanco resultante se removió mediante filtración, y se agregó gel de sílice al filtrado. Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 20 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para dar 6.8 gramos del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 57.19-7.12 (m, 2H), 6.81 -6.79 (m, 1 H), 5.30-5.25 (m, 1 H), 1.93 (d, 1 H, J= 3.6 Hz) 1.47 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1.02 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.21 (s, 3H). Eiemplo 69: 3-W1 R)-1 -(2-cloro-3-hidroxi-fenil)-etip-oxi>-5-r5-M -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-[(fenil-metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.8 gramos, 6.3 milimoles) en N ,N-dimetil-acetamida (60 mililitros) y carbonato de sodio acuoso 1 N (20 mililitros), se le agregó 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1 .6 gramos, 7.5 milimoles), seguido por 1 , 1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(l l) (0.60 gramos, 0.75 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 hora. La solución se filtró, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (250 mililitros), y se lavó con agua (200 mililitros, tres veces). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se agregó gel de sílice (1 0 gramos). Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 1 00 por ciento de 90/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para dar 1 .6 gramos (57 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.03 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H) , 7.79 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.54-7.32 (m, 7H), 6.88 (s, 1 H), 5.32 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). Paso B - 3-hidroxi-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- 1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Al 5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-[(fenil- metil)-oxi]-2-tiofen-carboxilato de metilo (1 .6 gramos, 3.6 milimoles), se le agregó ácido trifluoro-acético (20 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se concentró para dar un aceite, y se agregó dicloro-metano (20 mililitros), dando como resultado la precipitación de un sólido. El ácido se neutralizó mediante la adición de amoniaco 7N en metanol, y ia solución se diluyó con dicloro-metano y metanol, de tal manera que se disolvió todo el sólido. Se agregó gel de sílice (10 gramos), y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 90/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para dar 1 .3 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.64 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 1 .1 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 0.7 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = M, 8.4 Hz), 7.1 1 (s, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H). Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-3-{[(1, 1-dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una pasta del 3-hidroxi-5-5-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.71 gramos, 2.0 milimoles), y (1 S)-1 -(2-cloro-3-{[(1 ,1 -dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-etanol (0.63 gramos, 2.2 milimoles) en dicloro-metano (20 mililitros), se le agregaron trifenil-fosfina (1.1 gramos, 4.0 milimoles), y azo-dicarboxilato de diterbutilo (0.92 gramos, 4.0 milimoles). La solución amarilla transparente se agitó durante 1 hora, y luego se agregó gel de sílice (5 gramos). Los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 90/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para dar 1.1 gramos (1 .8 milimoles) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.98 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 1 H), 7.16 (dd, 1 H, Jk= 7.8, 7.9 Hz), 6.85-6.83 (m, 1 H), 5.82 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.01 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H). Paso D - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-hidroxi-fenil)-etil]-ox¡}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il}-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una solución del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-{[(1 , 1 -dimetil-etil)-(dimetil)-silil]-oxi}-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-( 1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.72 gramos, 1 .2 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregó una solución de fluoruro de tetrabutil-amonio 1 N en tetrahidrofurano (1 .4 mililitros, 1 .4 milimoles). Después de 10 minutos, se agregó sílice (5 gramos), los solventes se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 1 00 por ciento de 80/20/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio: dicloro-metano), para dar 0.53 gramos (83 por ciento) del compuesto del título como una espuma color amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.97 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H, J= 7.8 Hz), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.01 -6.97 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H) 5.73 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 1 .73 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso E - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-hidroxi-fenil)-fenil]-oxi}-5-[5-(1 -metil-1 H-plrazol-4-il)-1 H-benclmidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). Al 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-3-hidroxi-fenil)-etil]-ox¡}-5-[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.25 gramos, 0.050 miiimoles), se le agregó una solución de amoniaco 7N en metanol (10 mililitros). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 40 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó dietil-éter (20 mililitros), y el sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración al vacío. El sólido se lavó con dietiléter, para dar 0.012 gramos (48 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.02 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.21 -7.17 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.59 (s, 1 H) 5.92 (br s, 1 H), 5.81 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 1 .76 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (ESI): 494 [M+H]+. Eiemplo 70: 3-fr(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etin-oxi)-5-r6-(2,3-dihidroxi-propil)-1 H -benci mid azol- 1 -i ll-2-tiofen-carboxamida.

Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-(2-propan-1-il)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una solución agitada del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trif luoro-metil )-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (1.0 gramos, 1 .78 milimoles) y cloruro de litio (226 miligramos, 5.33 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (5.0 mililitros), se le agregó alil-tributil-estaño (580 microlitros, 1 .87 milimoles), y luego se agregó dicloruro de bis-(trifenil-fosfina)-paladio (25 miligramos, 0.035 milimoles). Entonces la reacción se calentó a 90°C durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y se vertió a través de Celite, lavando con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (cinco veces), cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea (del 5 al 40 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 778 miligramos (96 por ciento) del compuesto del título como un aceite amarillo transparente. MS (ESI ): 453 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2,3-dihidroxi-propil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

Una mezcla del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2-propen-1 -il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (770 miligramos, 1 .70 milimoles), se agitó en 3:1 de acetona:agua (17 mililitros), luego se agregó N-óxido de 4-metil-morfolina (240 miligramos, 2.04 milimoles), seguida por tetróxido de osmio, como una solución al 2.5 por ciento en peso en terbutanol (640 microlitros, 0.05 milimoles). La reacción se agitó durante 16 horas, luego se apagó con una solución acuosa saturada de sulfito de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para proporcionar 800 miligramos (97 por ciento) del compuesto del título crudo como un aceite amarillo. MS (ESI): 487 [M+H]+. Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2, 3-dihidroxi-propil)-1 H-bencimidazol- 1 -il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). Una mezcla del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-ox¡}-5-[6-(2,3-dihidroxi-propil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (126.0 miligramos, 0.25 milimoles), y amoniaco 7N en metanol (30 mililitros, 210 milimoles), se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, luego se calentó a 85°C durante aproximadamente 24 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 8 por ciento de metanohdicloro-metano con hidróxido de amonio al 1 por ciento) proporcionó 106 miligramos (87 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.48 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H) , 7.70-7.61 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.45-7.31 (m, 3H), 7.22-7.1 8 (m, 1 H), 7.1 3 (br s, 2H), 6.00-5.94 (m, 1 H), 4.61 -4.54 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 1 H ), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 1 H), 2.70-2.61 (m, 1 H), 1 .73 (d, 3H , J= 6.23 Hz); MS (ESI): 472 [M+H]+.

Eiemplo 71 : 3-ff(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡n-oxi)-5-f6-f2-M .3-dioxolan-2-il)-et¡p-1 H-bencimídazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-etil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

A una mezcla del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trif luoro-meti I )-sulfonil]-ox¡}-1 H-bencimidazol- 1 -il )-tiofen-carboxilato de metilo (2.3 gramos, 4.1 milimoles), aducto de dicloro-[1 ,1 -bis-(difenil-fosfino)-ferroceno]-paladio(ll)/dicloro-metano (0.40 gramos, 0.49 milimoles), y yoduro de cobre (0.19 gramos, 1.0 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) que se había purgado y rellenado bajo N2, se le agregó bromuro de 2-[2-(1 ,3-dioxolanil)-etil]-zinc (0.5M en tetrahidrofurano, 20 mililitros, 10 milimoles) por medio de una jeringa durante 5 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La reacción se enfrió y se diluyó con diclorometano (200 mililitros). La reacción se apagó con 1 : 1 de cloruro de amonio acuoso saturado:agua (50 mililitros), y las fases se separaron utilizando un embudo de separación. La capa orgánica se inundó a través de un cojín de Celite, para remover el material insoluble. El cojín se lavó con 4: 1 de dicloro-metano:metanol. La solución se filtró y se concentró al vacío hasta obtener un residuo crudo. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 1 00 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 1 .5 gramos (71 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco esponjoso. 1 H RMN (400 M Hz, CDCI3): d 8.02 (br s, 1 H), 7.74 (d , 1 H, J = 6.8 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J= 1 .6, 7.6), 7.42 (dd, 1 H, J= 1 .3, 7.9 Hz), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.81 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.91 (t, 1 H, J= 4.6 Hz), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (t, 2H , J= 1 .7 Hz), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.03-1 .93 (m, 2H), 1 .74 (d, 3H, J= 6.4 Hz). Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-etil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. 1 H RMN (300 M Hz, CDCI3): d 7.92 (s, 1 H) , 7.72 (m, 1 H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.61 (s, 1 H), 5.87 (m, 2H), 4.93 (t, 1 H, J= 4.6 Hz), 4.06-3.88 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1 .78 (d , 3H, J= 6.3 Hz); MS (APCI): 498.29 [M + H]+. Eiemplo 72: 3-(f 1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi>-5-f6-(3-oxo-propil)-1 H-bencimidazol-1 -iH-2-tiofen-carboxamida A una solución de la 3-{[(1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[2-(1 ,3-dioxolan-2-il)-etil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (710 miligramos, 1.43 milimoles) en 4:1 de acetona:agua (7.1 mililitros), se le agregó p-toluen-sulfonato de piridinio (36 miligramos, 0.14 milimoles). La reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, y luego durante 3 horas a reflujo. En ese tiempo, se agregó hidrato de ácido p-toluen-sulfónico (53 miligramos, 0.28 milimoles), y la reacción se puso a reflujo durante otras 24 horas. La reacción se apagó vertiéndola en 1 :1 de agua:dicarbonato de sodio acuoso saturado (50 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 0 al 7 por ciento de metanokcloroformo) proporcionó 500 miligramos (77 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.85 (t, 1 H, J= 1.3 Hz), 7.93 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.46 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.62 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 5.84 (br s, 1 H), 3.05 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1 .78 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS(APCI): 454.22 [M + H]\ Eiemplo 73: 3-fT(1 R)-1 -(2-cloro-fen¡n-etin-oxi)-5-r6-(2-(r2-(metil-sulfonil)-etill-amino)-etil)-1 H-bencimidazol-1 -in-2-tiofen-carboxam¡da Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2-oxo-etil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida.

A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2,3-dihidroxi-propil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (640 miligramos, 1.36 milimoles) en metanol (22 mililitros) y agua (5 mililitros), se le agregó peryodato de sodio (349 miligramos, 1.63 milimoles). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en una mezcla de 1 : 1 de cloruro de sodio acuoso saturado y agua (125 mililitros). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 460 miligramos (77 por ciento) de una mezcla del compuesto del título y su hemi-acetal de mono-metilo, los cuales entonces se llevaron juntos crudos hasta el siguiente paso. MS (ESI). 472.03 [M + H]+ (para el hemi-acetal). Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-enil)-etil]-oxi}-5-[6-(2-{[2-(metil-sulfonil)-etil]-amino}-etil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). A una solución de la mezcla cruda del Ejemplo 72, Paso A anterior (110 miligramos, aproximadamente 0.25 milimoles) y 2-(metil-sulfonil)-etanamina (34 miligramos, 0.28 milimoles) en 10:1 de 1 ,2-dicloro-etano:metanol (2.0 mililitros), se le agregaron ácido acético (14 mililitros, 0.25 milimoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (74 miligramos, 0.35 milimoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y luego se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 1 /10/89 de hidróxido de amonio/metanol/cloroformo:cloroformo) proporcionó 60 miligramos (44 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.93 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H , J = 8.4 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 5.89 (q, 1 H J = 6.4 Hz), 5.83 (br s, 1 H), 3.15 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 1 .78 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1 .63 (br s, 1 H); MS (ESI): 547.11 [M + H]\ Eiemplo 74: 2-propan-sulfonato 1 -r5-(amino-carbonil)-4-(f(1 R)-1 -r2-(trifluoro-met¡l)-feniH-etil)-ox¡)-2-tienil1-1 H-benc¡m¡dazol-6-ilo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-carboxamida y cloruro de 2-propan-sulfonilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.75-7.62 (m, 3H), 7.49 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 6.64 (s, 1 H), 5.92 (br s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 3.50 (m, 1 H), 1 .81 (d, 3H, J= 6.1 Hz), 1.59 (m, 6H); MS (APCI): 553.95 [M+H]+. Eiemplo 75: Bencen-sulfonato de 1 -r5-(amino-carbonip-4-(((1 R)- 1 -f2-(trifluoro-metil)-fenil1-etil>-oxi)-2-tien¡n-1 H-bencimidazol-6-ilo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y cloruro de bencen-sulfonilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.94 (s, 1 H), 7.81 (m, 3H), 7.62 (m, 3H), 7.55 (m, 4H), 7.22 (br s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J= 8.2 Hz), 6.61 (s, 1 H), 6.1 1 (br s, 1 H), 5.85 (q, 1 H, J= 5.7 Hz), 1 .82 (s, 3H, J= 5.5 Hz); MS (ESI): 588.12 [M + H]\ Eiemplo 76: Trifluoro-metan-sulfonato de 1 -r5-(amino-carbonil)-4- ((M R)-1 -r2-(trifluoro-metin-fenin-etil>-oxn-2-tieniM-1 H-bencimidazol-6-ilo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -iI)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y cloruro de trifluoro-metan-sulfonilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.05 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.68 (s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J= 5.9 Hz), 1 .83 (d, 3H, J= 5.9 Hz); MS (APCI): 579.87 [M + H]+. Eiemplo 77: Metan-sulfonato de 1 -(5-(amino-carbonil)-4-(r(1 R)-1 - (2-cloro-fenil)-et¡H-oxi)-2-tienil)-1 H-bencímidazol-6-ilo Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi- 1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso A. H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.59 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.79 (br s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J= 1 .8, 7.5 Hz), 7.55-7.32 (m, 4H), 7.20 (s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 7.00 (d , 1 H , J= 2.0 Hz), 6.80 (dd , 1 H , J= 2.3, 8.7 Hz), 5.96 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 1 .72 (d, 3H , J= 6.5 Hz); MS (APCI ): 41 3.94 [M+H]+. Paso B - Metan-sulfonato de 1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)- 1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-ilo (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2- cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.10 (br s, 1H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 3.17 (s, 3H), 1.79 (d, 3H); MS (ESI): 492.14 [M+H]+. Eiemplo 78: Etan-sulfonato de 1-r5-(amino-carbonil)-4-( 1R)-1-f2-(trifluoro-metil)-fenip-etil)-oxi)-2-tien¡p-1H-bencimidazol-6-ilo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-hidroxi- 1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y cloruro de etan-sulfonilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.97 (s, 1H), 7.83-7.65 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (d, 1 H, J= 2.0 Hz), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.31 (q, 2H, J= IA Hz), 1.81 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.57 (t, 3H, J= IA Hz); MS (ESI): 540.19 [M + H]+.

Eiemplo 79: 1-propan-sulfonato de 1-f5-(amino-carbonil)-4- ((MR)-1-r2-(trif luoro-metil )-fenin-etil -oxi)-2-tienin-1H-bencimidazol-6-¡lo El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(6-hidroxi- 1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y cloruro de 1 -propan-sulfonilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 30, Paso B. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.97 (s, 1 H), 7.83-7.62 (m, 4H), 7.49 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H, J= 2.3 Hz), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.65 (s, 1 H). 6.01 (br s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 3.25 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1 .81 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .15 (t, 3H, J= 7.4 Hz); MS (ESI): 554.20 [M+H]+. Eiemplo 80: Sal de ácido fórmico de f3-(dimetil-amino)-prop¡n-metil-sulfamato de 1 -f5-(amino-carbonil)-4-(((1 R)-1 -f2-(trifluoro-metip-fenil1-etil)-oxp-2-tieniH-1 H -benci midazol-6-ilo Paso A Cloruro de [3-(dimetil-amino)-propil]-metil-sulfamoílo.

A una suspensión enfriada (-5°C) de cloruro de sulfurilo (1 .61 mililitros, 20.0 milimoles), y resina de MP-carbonato (3.82 gramos, 2.62 milimoles/gramos, 10.0 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros), se le agregó una solución de N ,N,N'-trimetil-1 ,3-propan-diamina (1.47 mililitros, 10.0 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) por goteo, mediante un embudo de adición, durante un período de 15 minutos. Después de terminarse la adición, la reacción se agitó durante 2 horas adicionales, manteniendo la temperatura entre -5°C y 0°C. Luego la mezcla de reacción se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado, para remover la resina de MP-carbonato, lavando con dicloro-metano (50 mililitros). La reacción se concentró a sequedad. El material residual se trituró con acetato de etilo (50 mililitros), provocando la precipitación de un sólido. La mezcla se filtró para recolectar el sólido, el cual se secó al vacío, para proporcionar 1.25 gramos (58 por ciento) del compuesto del título crudo. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 3.36 (t, 2^ J = 7.0 Hz), 3.06 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.07 (m, 2H). Paso B - Sal de ácido fórmico de [3-(dimetil-amino)-propil]-metil-sulfamato de 1-[5-(amino-carbonil)-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-ilo. A una suspensión enfriada (0°C) de la 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (60 miligramos, 0.13 milimoles) y resina de MP-carbonato (130 miligramos, 2.62 milimoles/gramo, 0.34 milimoles) en dicloro-metano (2.7 mililitros), se le agregó cloruro de [3-(dimetil-amino)-propil]-metil-sulfamoílo (72 miligramos, 0.34 milimoles). Después de agitar durante 10 minutos a 0°C, la reacción se calentó a temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. Entonces se agregó otra porción de MP-carbonato y cloruro de [3-(dimetil-amino)-propilj-metil-sulfamoílo en las cantidades descritas anteriormente, más una pequeña cantidad (aproximadamente 5 mililitros) de 4-N.N-dimetil-amino-piridina. Después de 24 horas adicionales de agitación, se agregó otra porción de cloruro de [3-(dimetil-amino)-propil]-metil-sulfamoílo (144 miligramos, 0.68 milimoles) y 4-N.N-dimetil-amino-piridina (aproximadamente 5 miligramos). La reacción se agitó durante 20 horas adicionales. Luego la reacción se filtró para remover la resina de MP-carbonato, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanohcloroformo) proporcionó 68 miligramos del compuesto del título crudo. El material crudo se purificó adicionalmente mediante HPLC de preparación (del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar 19 miligramos (21 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.37 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.82-7.69 (m, 4H), 7.49 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J= 2.1 Hz), 7.24 (m, 1 H), 6.66 (S, 1 H), 6.20 (br s, 1 H), 5.86 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (APCI): 626.04 [M + H]+.

Eiemplo 81 : Sal de ácido trifluoro-acético de 5-(6-fdifluoro-(4-piperidin¡l-sulfonih-metill-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(((1 R)-1 -r2- (trifluoro-met¡l)-fen¡n-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[({1 -[5-[(metiloxi)-carbonilJ-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-metil)-tio]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo y 4-mercapto-l -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 35, Paso A. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-D6): d 8.68 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J= 7.5 Hz), 7.79 (m, 3H), 7.72 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.54 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.2 Hz), 5.95 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1 .48 (m, 2H), 1 .39 (s, 9H); MS (ESI): 676.29 [M + H]+. Paso B - 4-[({1-[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-metil)-sulfonil]-1-piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[({1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-6-il}-metil)-tio]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 35, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.68 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.78 (m, 3H), 7.72 (d, 1 H, J= 7.9 Hz), 7.54 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.38 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.2 Hz), 5.95 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.63 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (m, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1 .65 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1 .50 (m, 2H), 1 .39 (s, 9H); MS (ESI): 708.27 [M + H]+. Paso C - 4-[(difluoro-{1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2- (trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-metil)-sulfonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución enfriada (-78°C) del 4-[({1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-6-il}-metil)-sulfonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (50 miligramos, 0.071 milimoles) y N-fluoro-bencen-sulfonimida (67 miligramos, 0.21 milimoles) en tetrahidrofurano (1.4 mililitros), se le agregó bis-(trimetil-silil)-amida de sodio (1 .0M en tetrahidrofurano, 0.15 mililitros, 0.15 milimoles) por goteo durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78°C, y luego durante 14 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (10 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (10 mililitros, tres veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea proporcionó 10 miligramos (19 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.10 (s, 1 H), 7.94 (m, 2H), 7.79 (s, 1 H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.41 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 5.83 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.60 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.02-1 .88 (m, 2H), 1.78 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.48 (s, 9H); MS (APCI): 766.03 [M + Na]+. Pas D - 4-{[{1-[5-(amino-carbonil)-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tien¡IJ-1H-bencimidazol-6-il}-(difluoro)-metil]-sulfonil}-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-[(difluoro-{1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-benci mid azol-6-il}-meti I )-sulfonil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.78-7.58 (m, 5H), 7.53-7.43 (m, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.31 (m, 2H), 3.59 (m, 1 H), 2.87 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.81 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.48 (s, 9H); MS (APCI): 751 .06 [M + Na]+.

Paso E - Sal del ácido trifluoro-acético de 5-{6-[difluoro-(4-piperidinil-sulfonil)-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxl)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del 4-{[{1 -[5-(amino-carbonilo)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-benci mid azol-6-il}-(difl uoro )-metil]-sulfonil}-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.07 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.80 (s, 1 H), 7.71 -7.60 (m, 5H), 7.45 (m, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.40 (br s, 1 H), 5.85 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 3.74 (m, 1 H), 3.65 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.49 (m, 4H), 1.81 (d, 3H, J= 6.0 Hz); MS (APCI): 629.20 [M + H]+. Eiemplo 82: 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-et¡n-oxi>-5-(6-r(1 -metil-4-piperidinip-carbonin-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil-carbonil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 52. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.07 (s, 1 H), 7.89 (m, 2H), 7.49-7.28 (m, 5H), 7.23 (br s, 1 H), 6.70 (s. 1 H), 5.99 (br s, 1 H), 5.89 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.26 (m, 1 H), 2.95 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.79 (d, 3H, J= 6.4 Hz); MS (APCI): 523.03 [M + H]+. Eiemplo 83: 3-frM R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi>-5-(6-(difluoro-p - (1 -metil-etil )-4-piperidinin-metil>-1 H-bencimidazol-1 -il)-2rtiQfen-carboxamida Una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[difluoro-(4-piperidi nil )-metil]-1 H-bencimidazol- 1 -i l}-2-tiofen-carboxamida (46 miligramos, 0.087 milimoles), 2-bromo-propano (16 mililitros, 0.17 milimoles), y carbonato de sodio (46 miligramos, 0.43 milimoles) en acetonitrilo (1.7 mililitros), se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 17 horas. Entonces la mezcla de reacción cruda se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 30 a 100 por ciento de 1/10/89 de hidróxido de amonio/metanol/cloroformo: cloroformo) proporcionó 23 miligramos (46 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.03 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H, J= 8.6 Hz), 7.49-7.30 (m, 6H), 7.23 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.00 (br s, 1 H), 5.88 (q, 1 HT J= 6.3 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.69 (m, 1 H), 2.10-1 .94 (m, 3H), 1 .78 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .70 (m, 2H), 1.58-1 .46 (m, 2H), 1 .02 (d, 6H, J= 6.6 Hz); MS (APCI): 573.1 1 [M + H]+. Eiemplo 84: 5-r6-(cloro-metin-1 H-bencimidazol-1 -ill-3-(r(1 R)-1 - (2-cloro-fenil)-etip-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 21 , Paso B. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.96 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.46 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.20 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.88 (m, 2H), 4.80 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 1.83 (t, 1 H, J= 6.0 Hz), 1 .78 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS (ESI): 428.15 [M + H]+. Paso B - 5-[6-(cloro-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2- cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). A una suspensión de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(hidroxi-metil)-l H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (720 miligramos, 1 .68 milimoles) y PS-trifenil-fosfina (1 .02 gramos, 2.15 milimoles/gramo, 2.19 milimoles) en dicloro-metano (17 mililitros), se le agregó N-cloro-succinimida (292 miligramos, 2.19 milimoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se filtró para remover la resina de PS-trifenil-fosfina, lavando con dicloro-metano (50 mililitros). El filtrado se lavó con 1 :1 de cloruro de sodio acuoso saturado:agua (50 mililitros), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 50 por ciento de 1 /10/89 de hidróxido de amonio/metanol/cloroformo:cloroformo), proporcionó 610 miligramos (81 por ciento) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDCI3): d 8.00 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.21 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.1 1 (br s, 1 H), 5.89 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 4.68 (m, 2H), 1.79 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (ESI): 446.21. Eiemplo 85: Sal de bis-(ácido trifluoro-acético) N-(M -(5-(amino-carbonin-4-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etip-oxi>-2-tien¡n-1 H-bencimidazol-6-il1-metil)-ß-al aniña Paso A - N-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-ß-alaninato de 1, 1-dimetiletil o.

El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida y ß-alaninato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 54, Paso A. MS (ESI): 555.25 [M + H]+. Paso B - Sal de bis-(ácido trifluoro-acético) de ? -{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-ß-alanina (Compuesto del título). A una solución del N-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-ß-alaninato de 1 , 1 -dimetil-etilo (70 miligramos, 0.13 milimoles) en dicloro-metano (1 .7 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (0.8 mililitros). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, y luego se concentró. La reacción cruda se trituró con dietil-éter (10 mililitros, tres veces), y el precipitado resultante se secó al vacío para proporcionar 38 miligramos (41 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12.70 (s, 1 H), 8.77 (br s, 2 H), 8.66 (s, 1 H) 7.86 (m, 2H), 7.75-7.24 (m, 8H), 7.13 (br s, 1 H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 4.32 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.64 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.74 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (ESI): 499.16 [M + H]+. Eiemplo 86: Sal de ácido trifluoro-acético de N-{3-M -(5-(amino-carbonil)-4-{r(1 R)-1 -(2-cloro-fenip-etin-oxi)-2-t¡enil)-1 H-bencimidazol-6-iH-propil)-L-alaninato de 1.1 -dimetil-etilo A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(3-oxopropil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (82 miligramos, 0.18 milimoles), clorhidrato de L-alaninato de 1 ,1 -dimetil-etilo (36 miligramos, 0.20 milimoles), y ácido acético (10 microlitros, 0.18 milimoles) en 1 ,2-dicloro-etano (0.72 mililitros), se agitó durante 5 minutos, y luego se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (53 miligramos, 0.25 milimoles). La reacción se agitó durante 71 horas a temperatura ambiente, y luego se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mililitros). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, dos veces). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 1/10/89 de hidróxido de amonio/metanol/cloroformo:cloroformo) proporcionó 60 miligramos (57 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.92 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H^ J= 8.3 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.63 (s, 1 H), 6.09 (br s, 1 H), 5.89 (q, 1 H, J= 6.9 Hz), 3.20 (q, 1 H, J= 6.9 Hz), 2.75 (m, 2H), 2.66 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 1.78 (m, 5H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (m, 4H); MS (APCI): 584.08 [M+H]+. Paso B - Sal de ácido trifluoro-acético de N-{3-{1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-propil}-L-alanina (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del N-{3-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-propil}-L-alaninato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 85, Paso B. La purificación mediante HPLC de preparación (del 0 al 50 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporcionó 24 miligramos (24 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.87 (br s, 2H), 8.54 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.5 Hz), 4.03 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 2.94 (m, 2H), 2.79 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.94 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J= 6.5 Hz), 1.41 (d, 3H, J= 7.2 Hz); MS (ESI): 527.32 [M+H]+. Eiemplo 87: Sal de ácido trifluoro-acético de N-(3-p -(5-(amino-carbonil)-4-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenin-etill-oxi>-2-tienil)-1 H-bencimidazol- 6-in-propil)-L-valina Paso A - N-{3-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-propil}-L-valinato de 1, 1-dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir de ia 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(3-oxopropil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida, y clorhidrato L-valinato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 86, Paso A. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.91 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 6.62 (s, 1 H), 5.90 (m, 2H), 3.17 (d, 1 Hi J= 4.8 Hz), 2.83-2.63 (m, 3H), 2.45 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 1.78 (m, 4H), 1 .44 (s, 9H), 0.99-0.88 (m, 8H); MS (APCI): 61 1.36 [M+H]+. Paso B - Sal de ácido trifluoro-acético de N-{3-[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol- 6-il]-propil}-L-valina (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del N-{3-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-propil}-L-valinato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 85, Paso B. La purificación mediante HPLC de preparación (del 0 al 50 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporcionó 5 miligramos (4 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.86 (br s, 2H), 8.53 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.52-7.35 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 Hi J= 6.5 Hz), 3.89 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.76 (m, 2H), 2.22 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1 .73 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .03 (d, 3Ht J= 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H! J= 6.9 Hz); MS (ESI): 555.28 [M + H]+. Eiemplo 88: Sal de ácido trifluoro-acético de N-(f1 -(5-(amino-carbon¡n-4-(rp R)-1 -(2-cloro-fen¡n-et¡p-oxi -2-tienih-1 H-bencimidazol-6-¡p-metil -L-alanina Paso A - N-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-L-alaninato de 1, 1-dimetil-eí/7o.

El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida, y clorhidrato de L-alaninato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 54, Paso A. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.93 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.20 (br s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.89 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 5.78 (br s, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 3.26 (q, 1 H, J= 7.0 Hz), 1.78 (d, 3H, J= 6.5 Hz), 1.48 (m, 10H), 1.29 (d 3H, J= 6.9 Hz); MS (ESI): 555.24 [M + H]+. Paso B - Sal de ácido trifluoro-acético de N-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil) -L-alanina (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del N-{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-L-alaninato de 1 ,1-dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 85, Paso B. La purificación mediante HPLC de preparación (del 0 al 50 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporcionó 79 miligramos (69 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.29 (br s, 2H), 8.67 (s, 1 H), 7.86 (m, 3H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.6 Hz), 7.50-7.36 (m, 4H), 7.33 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 5.95 (q, 1 H , J= 6.5 Hz), 4.32 (m, 2H), 4.00 (m, 1 H), 1.74 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.49 (d, 3H, J= 7.2 Hz); MS (ESI): 499.14 [M + H]+. Eiemplo 89: Sal de ácido trifluoro-acético de N-(2-M -(5-(amino-carbonil)-4-{r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiH-oxi)-2-tienil)-1 H-bencimidazol- 6-ill-etil)-L-alanina Paso A - N-{2-[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-etil}-L-alaninato de 1, 1 -dimetiletilo.

El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(2-oxoetil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida y clorhidrato de L-alaninato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 86, Paso A. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.92 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.25 (br s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.3 Hz), 6.62 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 5.76 (br s, 1 H), 3.23 (q, 1 H, J= 7.0 Hz), 2.97-2.75 (m, 3H), 1.78 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1 .59 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1 .25 (d, 3H, J= 7.0 Hz); MS (ESI): 569.26 [M + H]+. Paso B - Sal de ácido trifluoro-acético de N-{2-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-etil}-L-alanina (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del N-{2-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-etil}-L-alaninato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 85, Paso B. La purificación mediante HPLC de preparación (del 0 al 50 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) proporcionó 50 miligramos (39 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.98 (br s, 2H), 8.57 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.75 (d, 1 H, J= 8.3 Hz), 7.69 (dd, 1 H, J= 1 .8, 7.6 Hz), 7.53-7.34 (m, 4H), 7.25 (dd, 1 H, J= 1 .5, 8.3 Hz), 7.22 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.5 Hz), 4.06 (m, 1 H), 3.22 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J= 6.3 Hz), 1.45 (d, 3H, J= 7.2 Hz); MS (ESI): 513.19 [M + H]+. Eiemplo 90: 3-W1 R?-1 -(2-cloro-fen¡n-etill-oxi>-5-r6- 2-(metil-sulfonil)-etin-amino -metil)-1 H-bencimidazol-1 -ip-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida y 2-(metil-sulfonil)-etanamina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 54, Paso A. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.54 (s, 1 H), 7.82 (br s, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.56-7.32 (m, 5H), 7.21 (s, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J= 6.5 Hz), 3.88 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.29 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.73 (d, 3Ht J= 6.3 Hz); MS (ESI): 533.17 [M+H]+. Eiemplo 91 : Sal de bis-(ácido trifluoro-acético) de 5-(6-(f(2-amíno-etil)-amino1-metil}-1 H-bencimidazol- 1 -il )-3-(f( 1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiH-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - [2-({[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-amino)-etil]-carbamato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[6-(cloro- metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[( 1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida y (2-amino-etil)-carbamato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 54, Paso A. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.94 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H1 J= 8.3 Hz), 7.50-7.34 (m, 6H), 7.21 (br s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.89 (m, 2H), 4.91 (br s, 1 H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (m, 1 H), 3.25 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78 (d, 3H, J= 6.5 Hz), 1.44 (s, 9H); MS (ESI): 570.28 [M + H]+. Paso B - Sal de bis-(ácldo trifluoro-acético) de 5-(6-{[(2-amino-etil)-amino]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilJ-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del [2-({[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-amino)-etil]-carbamato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.01 (br s, 2H), 8.68 (s, 1 H), 7.88 (m, 5H), 7.69 (m, 2H), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.13 (br s, 1 H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.0 Hz), 4.37 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.29 (m, 1 H), 2.88 (m, 1 H), 1 .74 (d, 3H, J= 6.5 Hz); MS (ESI): 470.19 [M + H]+. Eiemplo 92: Sal de bis-(ácido trifluoro-acético) de 5-(6-(r(2-amino-et¡l)-(metil)-amino1-metil>-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-frM R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiH-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - {2-[{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-(metil)-amino]-etil}-carbamato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del {2-({[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-amino)-etil]-carbamato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 52. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.76 (d, 1 H, J= 8.8 Hz), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.22 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.19 (br s, 1 H), 5.89 (q, 1 H J= 6.3 Hz), 4.91 (br s, 1 H), 3.60 (s, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.21 (s, 3H), 1.78 (d, 3H, J= 6.5 Hz), 1.42 (s, 9H); MS (ESI): 584.28 [M+H]+. Paso B - Sal de bis-(trifluoro-acetato) de 5-(6-{[(2-amino-etil)-(metil)-amino]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El compuesto del título se preparó a partir del {2-[{[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-metil}-(metil)-amino]-etil}-carbamato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 10.13 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 7.99 (m, 3H), 7.82 (m, 3H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.6 Hz), 7.50-7.33 (m, 5H), 7.13 (br s, 1 H, 5.95 (q, 1 H, J=6.4 Hz), 4.47 (br s, 3H), 3.20 (br m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 1 .73 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (ESI): 484.23 [M + H]+. Eiemplo 93: Sal de bis-(trifluoro-acetato) de 3-(f(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etill-oxi}-5-(6-(rf2-(dimetil-amino)-etiN-(metil)-aminq1-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la sal de bis-(trifluoro-acetato) de 5-(6-{[(2-amino-etil)-(metil)-amino]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 52. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.66 (br s, 1 H), 7.85 (m, 3H), 7.69 (dd, 1 H, J= 1.8, 7.6 Hz), 7.50-7.31 (m, 6H), 7.30 (br s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 5.95 (q, 1 H, J= 6.3 Hz), 3.37 (br m, 4H), 2.78 (m, 9H), 2.45-2.25 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (ESI): 512.25 [M+H]+. Eiemplo 94: 3-{f(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡ll-oxi)-5-f6-p -(2-hidroxi-etil)-4-piperidinin-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - (1 -{[(1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-4-piperidinil)-(yodo)-zinc.

El procedimiento seguido fue análogo al descrito en Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 51 20-5123. A una pasta de polvo de zinc (4.22 gramos, 64.5 milimoles), y Celpure P65 (0.83 gramos) en N .N-dimetil-formamida ( 1 0.4 mili moles), se le agregó una mezcla de 7:5 por volumen/volumen de cloro-trimetil-silano: 1 ,2.dibromo-etano (1 .25 mililitros) durante un período de 10 minutos a temperatura ambiente. La temperatura interna se mantuvo debajo de 65°C durante la adición. La pasta se agitó durante 5 minutos, y se agregó lentamente una solución de 4-yodo-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etil-4-yodo (16.50 gramos, 52.0 milimoles, preparado como en la referencia de la literatura citada anteriormente) en N .N-dimetil-formamida (26 mililitros), a una velocidad para mantener la temperatura debajo de 65°C. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 5 minutos, y se dejó enfriar a temperatura también con agitación durante 30 minutos. La mezcla se filtró para proporcionar una solución del producto deseado en N .N-dimetil-formamida, de una concentración indeterminada. Paso B - 4-(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

A una solución del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trifloro-metil)-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (100 miligramos, 0.18 milimoles), complejo de [1 ,1 -bis-(difenil-fosf i no)-ferroceno]-dicloro-paladio( 11 )/d i cloro-metano (7.4 miligramos, 0.009 milimoles), y yoduro cuproso (3.4 miligramos, 0.018 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (0.24 mililitros), se le agregó una solución de (1 -{[(1 ,1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-4-piperidinil)-(yodo)-zinc (0.72 mililitros). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno, y se calentó a 80°C durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo, y la mezcla se filtró a través de un cojín de Celite, lavando con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 pro ciento de acetato de etilo:hexanos), para proporcionar 94 miligramos (87 por ciento) del compuesto del título. MS (ESI): 596 [M + H]+. Paso C - 4-[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo.

Al 4-(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (0.50 gramos, 0.84 milimoles), se le agregó amoniaco 7N en metanol (10 mililitros). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 70°C durante 48 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 89/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 320 miligramos (66 por ciento) del compuesto del título. MS (ESI): 581 [M+H]+. Paso D - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida.

A una solución del 4-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil )-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (0.23 gramos, 0.40 milimoles) en dicloro-metano (10 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 89/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 180 miligramos (97 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.50 (s, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.49-7.33 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.99 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.09 (d, 2H, J= 1 1 .4 Hz), 2.80-2.54 (m, 2H), 1 .77-1.67 (m, 5H), 1 .64-1 .50 (m, 2H), 1.24 (br s, 2H); MS (ESI): 481 [M + H]+. Paso E - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[1-(2-hidroxi-etil)-4-piperidinil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título) A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (600 miligramos, 0.13 milimoles), e hidroxi-acetaldehído (360 miligramos, 0.63 milimoles) en 2:1 :0.5 de dicloro-metano:metanol:agua (1 mililitro), se le agregaron triacetoxi-borohidruro de sodio (0.093 gramos, 0.44 milimoles) y ácido acético (0.036 gramos, 0.63 milimoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 89/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 0.059 gramos (90 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.93 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H , J= 8.4 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 1 .6, 7.7 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J= 1.2, 7.6 Hz), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.63 (s, 1 H), 6.22 (br s, 1 H), 5.89 (q, 1 H, J= 6.2 Hz), 3.68 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 3.10 (d, 2H, J= 1 1 .3 Hz), 2.72-2.58 (m, 3H), 2.48-2.17 (m, 4H), 1.95-1 .80 (m, 4H), 1.78 (d, 3H, J= 6.2 Hz); MS (ESI): 525 [M+H]+. Eiemplo 95: 3 rM R)-1 -(2-cloro-fenil)-etilloxi)-5-(6- 1 -r2-(metil-sulfonil)-etil1-4-piperidinil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida A la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó metil-vinil-sulfona (16 miligramos, 0.15 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 89/10/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 26 miligramos (35 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.50 (s, 1 H), 7.84 (br s, 1 H), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.53 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.49-7.35 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.16 (br s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.99 (q, 1 H, J= 5.9 Hz), 3.39-3.26 (m, 5H), 3.13-2.99 (m, 5H), 2.78 (t, 2H, J= 6.4 Hz), 2.62 (t, 1 H, J= 1 1 .8 Hz), 2.12 (t, 2H, 7= 1 1 .1 Hz), 1.85-1.57 (m, 6H); MS (ESI): 587 [M + H]+. Eiemplo 96: 3-{r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etill-ox¡)-5-r6-(4-piperidinil-meti I )-1 H-bencimidazol- 1 -i H-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-(yodo-metil)-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetll-etilo.

A una solución del 4-(hidroxi-metil)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (10 gramos, 46.4 milimoles), trifenil-fosfina (15 gramos, 55.7 milimoles), e imidazol (4 gramos, 55.7 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) a 0°C, se le agregó, mediante un embudo de adición, yodo (14 gramos, 55.7 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con el 20 por ciento de acetato de etilo:hexano, y se filtró a través de un cojín de sílice con lavados copiosos del 20 por ciento de acetato de etilo:hexano. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 25 por ciento de acetato de etilo:hexano), para proporcionar 13 gramos (84 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 54.19-3.96 (m, 2H), 3.05 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 2.71 -2.56 (m, 2H), 1.78 (d, 2H, J= 13.4 Hz), 1 .64-1 .50 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H), 1 .16-1.01 (m, 2H). Paso B - [(1-{[(1, 1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-4-piperidinil)-metil]-(yodo)-zinc.

El compuesto del título se preparó a partir del 4-(yodo-met¡l)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso A. Paso C - 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo y [(1 -{[(1 , 1 -dimetiletil )-oxi]-ca rboni l}-4-piperidin)-m eti l]-(yodo)-zinc, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.58 (s, 1 H), 7.61 -7.80 (m, 2 H), 7.40 -7.51 (m, 2 H), 7.31 -7.38 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 5.99 (q, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.91 (d, J= 1 1.7 Hz, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 2.63 (d , J= 7.1 Hz, 3 H), 1.66 -1 .73 (m, 2 H), 1 .64 (d, J= 6.2 Hz, 3 H), 1 .52 (d, J= 13.2 Hz, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1 .05 (d, J= 12.3 Hz, 2 H), MS (ESI): 610 [M+H]+. Paso D - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil-metil)-1 H-bencimidazol-1 -HJ-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). Al 4-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metilox¡)-carbonil-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (1.6 gramos, 2.6 milimoles), se le agregó amoniaco 7N en metanol (25 mililitros), y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 48 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. Al residuo se le agregaron dicloro-metano (26 mililitros) y ácido trifluoro-acético (6 mililitros), y la reacción se agitó durante 0.5 horas. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 84/15/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 1 .1 gramos (83 por ciento) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.51 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.63 -7.72 (m, 2 H), 7.51 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.33 -7.48 (m, 2 H), 7.23 (s, 1 H), 7.15 (dd, J= 8.1 , 1 .4 Hz, 2 H), 7.1 1 (s, 1 H), 6.00 (q, J= 6.4 Hz, 1 H), 3.02 (d, J= 12.1 Hz, 2 H), 2.62 (d, J= 7.0 Hz, 2 H), 2.51 -2.58 (m, 2 H), 1 .73 (d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.59 -1.69 (m, 1 H), 1.49 -1.60 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), MS (ESI): 495 [M+H]+. Eiemplo 97: 3-(r(1 R)-1 -r2-cloro-fenil)-etip-oxi}-5-(6-rM -metil-4-piperidinil)-metil1-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida A una solución de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-(4-piperidinil-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (0.1 gramos, 0.2 milimoles) en dicloro-metano (1 mililitro) y metanol (0.5 mililitros), se le agregaron ácido acético (42 miligramos, 0.71 milimoles), y formaldehído al 37 por ciento peso/volumen en agua (82 miligramos, 1.0 milimoles). La reacción se agitó, y se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (150 miligramos, 0.71 milimoles), y se continuó la agitación durante 3 horas. Se agregó sílice, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 84/15/1 de dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio:dicloro-metano), para proporcionar 72 miligramos (70 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (dd, 2 J= 8.0, 13.3 Hz), 7.55-7.32 (m, 3H), 7.29-7.00 (m, 4H), 6.00 (q, 1 H, J= 6.6 Hz), 2.73 (d, 2H, J= 10.8 Hz), 2.61 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 2.13 (s, 3H), 1 .86-1.65 (m, 5H), 1.58-1.35 (m, 3H), 1.08-1.32 (m, 2H); MS (ESI): 509 [M + H]+. Eiemplo 98: 5-r5-(2-tienil)-1 H-bencimidazol-1 -iM-3-( 1 R)-1 -Í2- (trifluoro-metil)-fen¡n-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-[5-(2-tienil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxl)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El ácido 2-tienil-borónico (182 miligramos, 1 .39 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (7 mililitros) se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1.6 mililitros, 1 .6 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (220 miligramos, 0.42 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(l l)/dicloro-metano (70 miligramos, 0.09 milimoles), y se calentó a 80°C durante 14 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo), para proporcionar 41 miligramos (18 por ciento) del compuesto del título como un aceite. MS (APCI): 529.02 [M + H]+. Paso B - 5-[5-(2-tienil)-1H-bencimidazol-1-ilJ-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 5-[5-(2-tienil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (41 miligramos, 0.08 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (5 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 14 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó parcialmente mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo), y luego se purificó adicionalmente mediante HPLC de preparación en fase inversa (del 10 al 90 por ciento de acetonitrilo con ácido fórmico al 0.1 por ciento:agua con ácido fórmico al 0.1 por ciento), para proporcionar 8 miligramos (19 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.04 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.72 (dd, 2H, J= 7.87, 13.90 Hz), 7.64 (t, 1 H, J= 7.50 Hz), 7.59 (d, 1 H, J= 8.60 Hz), 7.51 -7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 1 H, J= 3.48 Hz) 7.29 (d, 1 H, J= 5.12 Hz) 7.21 (br s, 1 H), 7.10 (dd, 1 H, J= 3.66, 5.12 Hz), 6.66 (s, 1 H), 5.96-5.82 (m, 2H), 1.81 (d, 3H, J= 6.3 Hz); MS (APCI): 513.98 [M+H]+. Eiemplo 99: 5-f5-(3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -in-3-f(p R)-1 -Í2- (trifluoro-metil)-fenip-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-[5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El ácido 3-piridil-borónico (1 03 miligramos, 0.84 milimoles) en N , N-dimetil-acetamida (7 mililitros), se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1 .6 mililitros, 1 .6 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (220 miligramos, 0.42 milimoles), y aducto de 1 , 1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(l l )/dicloro-metano (69 miligramos, 0.09 milimoles), y se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (tres veces). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo), para proporcionar 142 miligramos (65 por ciento) del compuesto del título como una espuma amarilla. MS (ESI): 524.08 [M + H]+. Paso B - 5-[5-(3-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etll}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 5-[5-(3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (142 miligramos, 0.27 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (5 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante la noche, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 59 miligramos del compuesto del título como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : d 8.89 (d, 1 H, J = 1.83 Hz), 8.60 (d, 1 H, J=4.76 Hz), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.71 (dd, 2H, J=1.97, 11.99 Hz), 7.63 (t, 1 H, J= 7.60 Hz), 7.56-7.40 (m, 4H), 7.14 (br s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.23 Hz), 5.75 (s, 1 H), 1.80 (d, 3H, J=6.23 Hz); HRMS calculado para: C26H2oF3N4O2S [M+H]+ 509.1259, encontrado: 509.1231. Eiemplo 100: 3-UMR)-1-(2-cloro-fenil)-et¡ll-oxi>-5-r5-(4-p¡ridinil)- 1H-bencimidazol-1-iH-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-et¡l]-oxi}-5-[5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El ácido 4-piridil-borónico (103 miligramos, 0.84 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (6 mililitros), se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1.6 mililitros, 1 .6 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (207 miligramos, 0.42 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll)/dicloro-metano (69 miligramos, 0.09 milimoles), y se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 189 miligramos (92 por ciento) del compuesto del título como una película color café. MS (APCI) 489.99 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(4-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (189 miligramos, 0.39 milimoles) se disolvió en amoniaco 7N en metanol (6 mililitros), y se coloró en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 14 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por cieno), para proporcionar 135 miligramos (73 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.67 (d, 2H, J= 5.86 Hz), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.54-7.40 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.20 (br s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J= 6.35 Hz), 5.74 (br s, 1 H) 1.78 (d, 3H, J= 6.41 Hz); MS (ESI): 475.1 1 [M + H]+. Eiemplo 101 : 3-fr(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etill-oxi)-5-(5-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El ácido fenil-borónico (102 miligramos, 0.84 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (7 mililitros), se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1 .6 mililitros, 1 .6 milimoles), 5-(5-bromo-1 H- bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (220 miligramos, 0.42 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(l l)/dicloro-metano (69 miligramos, 0.09 milimoles), y se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5:1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (dos veces). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 105 miligramos (48 por ciento) del producto como un aceite. MS (APCI): 522.93 [M+H]+. Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-fenil-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(5-fenil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (105 miligramos, 0.20 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (5 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 14 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 25 miligramos (25 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.01 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.71 (dd, 2H, J= 7.78, 11.99 Hz), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.57 (d, 1 H, J= 8.42 Hz), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.35 (t, 1 H, J= 7.32 Hz), 7.19 (br s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J= 6.04 Hz), 5.75 (br s, 1H), 1.80 (d, 3H, J= 6.23 Hz); HRMS calculado para: C27H21F3N3O2S [M + H]+ 508.1307, encontrado: 508.1299. Eiemplo 102: 5-r5-MH-pirrol-2-il)-1H-bencimidazol-1-¡n-3-( 1R)-1-f2-(trifluoro-metil)-fen¡n-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 2-(1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de 1,1-dimetil-etilo.

El ácido (1-{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-1H-pirrol-2-il)-borónico (161 miligramos, 0.76 milimoles) disuelto en N,N-dimetil-acetamida (7 mililitros) se trató con carbonato de sodio acuoso 1N (1 .5 mililitros, 1.5 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (200 miligramos, 0.38 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll)/dicloro-metano (62 miligramos, 0.08 milimoles), y se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5:1 de cloroformo:metanol y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (dos veces). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo), para proporcionar 216 miligramos (93 por ciento) del producto como un aceite color naranja. MS (APCI): 61 1.98 [M+H]+. Paso B - 2-{1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tien¡l]-1 H-bencimidazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo.

El 2-{1 -[5-[(metiloxi-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo (216 miligramos, 0.35 milimoles) se disolvió en amoniaco 7N en metanol (5 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 13.5 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 63 miligramos (30 por ciento) del compuesto del título como un aceite. MS (APCI): 597.01 [M + H]+. Paso C - 5-[5-(1H-pirrol-2-il)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 2-{1 -[5-(amino-carbonil)-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-5-il}-1 H-pirrol-1 -carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (63 miligramos, 0.1 1 milimoles) se disolvió en cloroformo (10 mililitros), se trató con ácido trifluoro-acético (1 mililitro, 13 miiimoles), y se agitó durante la noche. La reacción estaba incompleta, de modo que se concentró hasta obtener un residuo. Se agregaron cloroformo (10 mililitros) y ácido trifluoroacético (2 mililitros, 26 milimoles). No fue evidente ningún cambio adicional después de la agitación adicional. La reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (hexanos:acetato de etilo, con trietilamina al 0.5 por ciento) proporcionó 27 miligramos (49 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): 58.67 (br s, 1 H), 8.1 1 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H, J= 7.69 Hz), 7.54 (d, 1 H, J= 8.61 Hz) 7.51 -7.44 (m, 1 H) 7.41 (d, 1 H, J= 8.79 Hz), 7.19 (br s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.55 (br s, 1 H), 6.32-6.29 (m, 1 H), 5.89-5.75 (m, 2 H), 1 .80 (d, 3H, J= 6.23 Hz); HRMS Calculado para: C25H2oF3N4O2S [M + H]+ 497.1259, encontrado: 497.1261. Eiemplo 103: 5-r5-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-3-((M R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenill-etil>-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-[5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifl?oro-metll)-fenil]-etil}-ox¡)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El ácido 2-piridil-borónico (103 miligramos, 0.84 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (6 mililitros), se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1 .5 mililitros, 1 .5 milimoles), 5-(5-bromo-1 H- bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (207 miligramos, 0.42 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll)/dicloro-metano (69 miligramos, 0.09 milimoles), y se calentó a 80°C durante 8 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 50 miligramos (23 por ciento) del compuesto del título como un aceite. MS (APCI): 523.91 [M+H]+. Paso B - 5-[5-(2-piridinil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 5-[5-(2-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenll]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (50 miligramos, 0.1 milimoles), se disolvió en amoniaco 7N en metanol (6 mililitros), y se colocó en un recipiente sellado. La mezcla se calentó a 80°C durante 14 horas, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción cruda se concentró hasta obtener un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 9 miligramos (18 por ciento) del compuesto del título como un sólido color naranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (d, 1 H, J= 4.21 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1 H), 8.13 (d, 1H, J= 8.61 Hz), 8.07 (d, 1 H, J= 8.06 Hz), 7.92 (d, 1H J= 8.24 Hz), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H, J= 5.04, 7.05 Hz), 7.13 (s, 2H), 5.95 (q, 1H, J= 5.92 Hz), 1.73 (d, 3H, J= 6.04 Hz); HRMS calculado para: C26H2oF3N4O2S [M + H]+ 509.1259, encontrado: 509.1253. Eiemplo 104: 5-f5-(6-amino-3-piridazinil)-1 H-bencimidazol-1-ill-3- ({(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etiH-oxi}-2-tiofen-carboxamida Paso A - 6-yodo-3-piridazinamina.

La 6-cloro-3-piridazinamina (4.0 gramos, 31 milimoles) se disolvió en ácido yodhídrico (al 57 por ciento en agua, 32 mililitros, 244 milimoles), y se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se sónico, se filtró, y se lavó con más acetato de etilo. El sólido resultante se disolvió en metanol, y se trató con granulos de hidróxido de sodio (1.3 gramos, 33 milimoles), se puso a reflujo durante 5 minutos, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se concentró, luego se agregó agua (140 mililitros), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El compuesto del título se filtró entonces como 5.2 gramos de un sólido grisáceo (76 por ciento). 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.54 (d, 1 H, J= 9.16 Hz), 6.58-6.52 (m, 3H). Paso B - (6-yodo-3-piridazinil)-imido-dicarbonato de bis-(1, 1-dimetil-etilo).

La 6-yodo-3-piridazinamina (1.0 gramos, 4.5 milimoles) disuelta en dicloro-metano (15 mililitros), se trató con 4-N,N-dimetil-amino-piridina (28 miligramos, 0.23 milimoles) y dicarbonato de diterbutilo (3.0 gramos, 14 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo), para proporcionar 1 .22 gramos (64 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.22 (d, 1 H, J= 8.97 Hz), 7.61 (d, 1 HT J= 8.79 Hz), 1.36 (s, 18H). Paso C - {6-[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)- etil]oxi}-2-tienll)-1H-bencimidazol-5-il]-3-piridaz¡nH)-im¡do-dicarbonato de bis-(1, 1-dimetil-etilo).

La 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (215 miligramos, 0.41 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (3 mililitros), se trató con (6-yodo-3-piridazinil)-imido-dicarbonato de bis-(1 , 1 -dimetil-etilo) (260 miligramos, 0.62 milimoles), carbonato de sodio acuoso 1 N (0.82 mililitros, 0.82 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paIadio(ll)/dicloro-metano (33 miligramos, 0.04 milimoles), y se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y se concentró. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos:acetato de etilo), para proporcionar 104 miligramos (37 por ciento) del compuesto del título como un sólido color café. MS (ESI): 691.29 [M+H]+ Paso D - 5-[5-(6-amino-3-piridazinil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)- 1-(2-cloro-fenil)-etil]oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El {6-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-5-il]-3-piridazinil}-imido-dicarbonato de bis-(1 , 1 -dimetil-etilo) (74 miligramos, 0.1 1 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), y se trató con ácido trifluoro-acético (3 mililitros, 39 milimoles). La reacción se agitó durante 2 horas, y se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano:dicloro-metano/metanol/hidróxido de amonio, 90:9:1 ), para proporcionar 22 miligramos (41 por ciento) del compuesto del título como un sólido color rosado. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.65 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H, J= 8.70 Hz), 7.97 (d, 1 H, J= 9.41 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H J= 7.44 Hz), 7.63 (d, 1 H, J= 8.70 Hz), 7.56 (d, 1 H, J= 7.72 Hz), 7.52-7.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H, J= 9.41 Hz), 6.50 (s, 2H), 6.04 (q, 1 H, J= 6.27 Hz), 1 .78 (d, 3H, J= 6.32 Hz); HRMS calculado para: C24H2oCIN6?2S [M + H]+ 491.1050, encontrado: 491.1048. Eiemplo 105: 3-U(1 R)-1 -(2-ctoro-fenil)-etil1-oxi)-5-r5-(3.5-dimetit-4-isoxazolil)-1 H-bencimidazo!-1 -iH-2-tiofen-carboxamida Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]oxi}-5-[5-(3, 5-dimetil-4-isoxazolil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (250 miligramos, 0.51 milimoles) y el ácido (3,5-dimetil-4-isoxazolil)-borónico (141 miligramos, 1.0 milimoles), se acoplaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 98, Paso A, para dar 80 miligramos (31 por ciento) del compuesto del título. HRMS calculado para: C26H23CIN3O4S [M + H]+ 508.10923, encontrado: 508.10965. Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]oxi}-5-[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del título). El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (75 miligramos, 0.15 milimoles) se sometió a aminólisis de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 98, Paso B, para dar 47 miligramos (64 por ciento) del compuesto del título (64 por ciento) después de la purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.61 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (dd, 1 H, J= 1.4, 7.8), 7.59 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.48 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.41 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1 .71 (d, 3H, J= 6.4 Hz); HRMS calculado para: C25H22CIN4O3S [M + H]+ 493.10957, encontrado: 493.10892. Eiemplo 106: 5-(6-cloro-5-hidrox¡-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(((1 R)-1 - (2-cloro-fenil)-et¡p-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - {2-[(2-cloro-4-nitro-fenil)-ox¡]-etil}-(trimetil)-silano.

El 3-cloro-4-nitro-benceno (7.50 gramos, 42.7 milimoles) y 2-(trimetil-silil)-etanol (12.2 mililitros, 85.1 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (160 mililitros) con agitación. Se agregó sulfato ácido de tetrabutil-amonio (1 .45 gramos, 4.27 milimoles), seguido por una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (160 mililitros, 160 milimoles). La mezcla se agitó durante 2.5 días. El pH se ajustó hasta ácido con ácido sulfúrico concentrado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 9.31 gramos (80 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 8.33 (d, 1 H, J= 2.8 Hz), 8.24 (dd, 1 H, J= 2.8, 9.2 Hz), 7.42 (d, 1 H, J= 9.2 Hz), 4.37 (m, 2H), 1 .19 (m, 2H), 0.12 (s, 9H). Paso B - (3-cloro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-fenil)-amina.

El {2-[(2-cloro-4-nitro-fenil)-oxi]-etil}-(trimetil)-silano (9.31 gramos, 34.0 milimoles) se disolvió en acetato de etilo (1 50 mililitros) con agitación. Se agregó platino sulfurado sobre carbón (2.65 gramos, 5 por ciento en peso, 0.679 milimoles) en una sola porción. La reacción se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 6.76 gramos (82 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 6.81 (d, 1 H, J= 8.7 Hz), 6.60 (d, 1 H, J= 2.7 Hz), 6.44 (dd, 1 H, J= 2.7, 8.7 Hz), 4.85 (br s, 2H), 3.94 (m, 2H), 1 .01 (m, 2H), 0.03 (s, 9H). Paso C - N-(5-cloro-2-nitro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]oxi}-fenil)-2,2, 2-trifluoro-acetamida La (3-cloro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]oxi}-fenil)amina (6.76 gramos, 27.7 milimoles) se disolvió en cloroformo (150 mililitros) con agitación. Se agregó nitrato de amonio (5.32 gramos, 66.5 milimoles) en una sola porción. Se agregó por goteo anhídrido trifluoro-acético (28.2 mililitros, 200 milimoles) por medio de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 3 horas, y se apagó mediante la adición lenta de una solución acuosa de bicarbonato de sodio (20 gramos en 200 mililitros de agua). Entonces se utilizó bicarbonato de sodio saturado para ajustar el pH hasta básico. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con diclorometano (una vez) y con acetato de etilo (una vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar 9.41 gramos (88 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 1 1.55 (br s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 4.29 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). Paso D - (5-cloro-2-nitro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-fenil)amina.

La N-(5-cloro-2-nitro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-fenil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (9.41 gramos, 24.5 milimoles) se disolvió en 1 ,4- dioxano (80 mililitros) con agitación. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (60 mililitros, 60 milimoles), y la reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 5.41 gramos (76 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 7.51 (s, 1 H), 7.27 (br s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 4.08 (m, 2H), 1 .07 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). Paso E - {2-[(4-bromo-2-cloro-5-nitro-fenil)-oxi]-etil}-(trimetil)-silano Se suspendió bromuro de cobre(ll) (6.27 gramos, 28.1 milimoles) en acetonitrilo (40 mililitros) con agitación. Se agregó nitrito de terbutilo (4.90 mililitros, 41.2 milimoles), y la mezcla se calentó a 60°C. Se agregó por goteo (5-cloro-2-nitro-4-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-fenil)-amina (5.41 gramos, 18.7 milimoles) en acetonitrilo (60 mililitros) por medio de un embudo de adición. El residuo se enjuagó adicionalmente con acetonitrilo (20 mililitros). La reacción se agitó durante 10 minutos adicionales, y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso 2N (400 mililitros). La mezcla se extrajo con 1 : 1 de acetato de etilo/hexanos, y la capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 5.04 gramos (76 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.03 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 4.22 (m, 2H), 1 .12 (m, 2H), 0.06 (s, 9H). Paso F - 5-({5-cloro-2-nitro-4-[2-(trimetil-silil)-etil]-fenil}-amino)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El {2-[(4-bromo-2-cloro-5-nitro-fenil)-oxi]-etil}-(trimetil)-silano (1.50 gramos, 4.25 milimoles), y el 5-amino-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (1 .33 gramos, 4.27 milimoles) se disolvieron en 40 mililitros de dioxano con agitación, y se desgasificaron con nitrógeno durante 30 minutos. Se agregaron carbonato de cesio (6.92 gramos, 21.2 milimoles), 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno (0.108 gramos, 0.187 milimoles), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (0.0782 gramos, 0.0854 milimoles). La mezcla se calentó a 60°C durante 20 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se adsorbió sobre gel de sílice.

La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 1.10 gramos (44 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 9.56 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 -7.19 (m, 5H), 6.36 (s, 1 H), 5.68 (q, 1 H, J=6.2 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J= 6.2 Hz), 1.10 (m, 2H), 0.05 (s, 9H). Paso G - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]oxi}-5-(6-cloro-5-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo.

El 5-({5-cloro-2-nitro-4-[2-(trimetil-silil)-etil]-fenil}-amino)-3- {[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (1 .10 gramos, 1.88 milimoles) se disolvió en orto-formato de trimetilo (40 mililitros). Se agregaron p-toluen-sulfonato de piridinio (0.0236 gramos, 0.0939 milimoles) y platino sulfurado sobre carbón (0.147 gramos, 5 por ciento en peso, 0.0377 milimoles) en una sola porción. La reacción se puso bajo una atmósfera de hidrógeno, y se agitó durante 24 horas. Se agregó una cantidad adicional de platino sulfurado sobre carbón (0.147 gramos, 5 por ciento en peso, 0.0377 milimoles), y se continuó la agitación durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 0.491 gramos (46 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.60 (s, 1 H), 7.71 (dd, 1 H, J= 1 .7, 7.9 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.36 (s, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 5.99 (q, 1 H, J= 6.4 Hz), 4.20 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 1 .62 (d, 3H, J= 6.4 Hz), 1 .13 (m, 2H), 0.07 (s, 9H). Paso H - 5-(6-cloro-5-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo El 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-cloro-5-{[2-(trimetil-silil)-etil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.490 gramos, 0.869 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mililitros) con agitación. Se agregó fluoruro de tetrabutil-amonio (1 .0 M en tetrahidrofurano, 1 .0 mililitros, 1.0 milimoles) mediante una jeringa. Después de 1 hora, se agregó una cantidad adicional de fluoruro de tetrabutil-amonio (1.0 M en tetrahidrofurano, 0.50 mililitros, 0.50 milimoles). Después de 30 minutos adicionales, la reacción se vertió en bisulfato de sodio acuoso 0.5 N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea dio 0.300 gramos (74 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.15 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 1.7, 7.7 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 3.79 (s, 3H), 1.60 (d , 3H, J = 6.4 Hz). Paso I - 5-(6-cloro-5-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El 5-(6-cloro-5-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.299 gramos, 0.645 milimoles) se disolvió en amoníaco 7.0 N en metanol (12.0 mililitros, 84 milimoles) en un recipiente de presión con una barra de agitación. El recipiente se selló y se calentó a 80°C durante 2.5 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea, seguida por una purificación adicional utilizando cromatografía en fase inversa proporcionó 0.0744 gramos (26 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10.28 (br s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.65 (dd, 1 H, J = 1.7, 7.7 Hz). 7.48 (dd, 1 H, J = 1.3, 7.9 Hz), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.22 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.09 (br s, 1 H), 5.98 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 1.70 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (ESI): 448 [M + H]+. Eiemplo 107: 5-r5-(6-amino-2-metil-3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -iH-3-(rp R)-1 -(2-cloro-fenil)-etip-oxi)-2-tiofen-carboxam¡da El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida y 6-amino-3-bromo-2-metil-piridina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso A. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 40 por ciento de 1 /9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano:dicloro-metano) proporcionó 0.080 gramos (40 por ciento) del compuesto del título como un sólido color beige. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.98 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.36-7.22 (m, 4H), 7.19 (br s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 5.87 (q, -1 H, J = 6.4 Hz), 5.82 (br s, 1 H), 4.51 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1 .77 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (ESI): 504.2 [M + H]+. Eiemplo 108: 3-(m R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡M-oxi)-5-r5-M -metil-1 H-imidazol-5-il)-1 H-bencimidazo!-1 -¡H-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(R)-1 -(2-cloro-f enil )-etil]-oxi}-5-[5-(4, 4,5, 5-tetrametil- 1 ,3, 2-dioxabo rolan-2-il )-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxamida y 5-bromo-1 -metil-1 H-imidazol, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso A. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 90 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano: dicloro-metano) proporcionó 0.050 gramos (30 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.00 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.47- 7.40 (m, 3H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.19 (br s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 5.94 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.67 (s, 3H), 1 .77 (d, 3H, J = 6.4 Hz); MS (APCI): 478.1 [M+H]+. Eiemplo 109: 5-f5-(2-amino-5-pirimidinil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-3- (l(1 R)-1 -r2-(tr¡fluoro-metil)-fenill-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[5-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y 5-yodo-2-pirimidinamina, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso A. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 80 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio/metanol/dicloro-metano:dicloro-metano) proporcionó 0.018 gramos (37 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.58 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.87 (m, 2H), 5.27 (br s, 2H), 1 .82 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (ESI): 525.2 [M+H]+. Eiemplo 1 10: 5-(5-r2-(dimetil-amino)-4-pirid¡nil1-1 H-bencimidazol-1 -il -3-((M R)-1 -f2-(trifluorometil)-fenin-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Una solución de la 5-[5-(2-fluoro-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (0.050 gramos, 0.09 milimoles) y dimetil-amina (1 .0 mililitros, al 40 por ciento en peso en agua) y etanol (95 por ciento, 1.0 mililitros) se calentó en un tubo sellado a 1 15°C durante 4 horas, después de cuyo tiempo, la mezcla se diluyó con dicloro-metano y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 5 al 70 por ciento de 1 /9/90 de hidróxido de amonio / metanol / dicloro-metano : dicloro-metano) proporcionó 0.025 gramos (48 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.22 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.63 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.51 -7.44 (m, 2H), 7.19 (br s, 1 H), 6.82 (br s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.86 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 5.75 (br s, 1 H), 3.17 (s, 6H), 1.80 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (APCI): 552.0 [M+H]\ Eiemplo 11 1 : 5-(5-r2-(metil-amino)-4-piridiniH-1 H-bencimidazo -1 -il>-3-(((1 R)-1 -f2-(trifluoro-metil)-fenin-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-[5-(2-fluoro-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trif luoro-metil )-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y metil-amina (33 por ciento en peso), mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 1 10. La purificación mediante cromatografía en columna (del 5 al 70 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio / metanol / dicloro-metano : dicloro-metano) proporcionó 0.030 gramos (49 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.15 (d, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.05 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 8.6, 1 .5 Hz), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.21 (br s, 1 H), 6.86 (dd, 1 H, J = 5.3. 1.3 Hz), 6.68 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.01 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.77 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 3.00 (s, 3H), 1.81 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (ESI): 538.2 [M+H]+. Eiemplo 112: 5-f5-(2-metil-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -ill-3-( 1 R)-1 -r2-(tr¡fluoro-metil)-fen¡n-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1-il)-3-({1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida y ácido 2-picolin-4-borónico, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso A. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 80 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio / metanol / dicloro-metano : dicloro-metano) proporcionó 0.084 gramos (82 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.39 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.23 (br s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.51 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 2.65 (s, 3H), 1 .81 (d, 3H, J = 6.2 Hz); MS (ESI): 523.1 [M + H]+. Eiemplo 1 13: 3-{r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etill-oxi)-5-(6-fr4-(dimetil-amino)-1 -piperidiniH-meti!)-1 H-bencimidazo!-1 -i!)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-{6-[(4-amino-1 -piperidinil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo A una solución agitada de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-formil-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.0 gramos, 4.54 milimoles), 4-piperidinil-carbamato de 1 , 1 -dimetil-etilo (2.5 gramos, 41 .2 milimoles), y ácido acético (0.33 gramos, 15.0 milimoles) en dicloroetano (50 mililitros), se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.63 gramos, 12.47 milimoles). La reacción se agitó durante 3.0 horas, entonces se agregó ácido trifluoro-acético (17 mililitros) con enfriamiento en un baño de hielo. El baño de hielo se removió y la mezcla se dejó agitándose a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó carbonato de potasio sólido para neutralizar el ácido trifluoro-acético. Los sólidos se removieron mediante filtración. Se agregó gel de sílice (50 gramos) al filtrado, y los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 80/20/1 de dicloro-metano / metanol / hidróxido de amonio:dicloro-metano) para proporcionar 2.25 gramos (94 por ciento) del compuesto del título como un sólido. MS (ESI): 525 [M+H]\ Paso B - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[4-(dimetil-amino)-1 -piperidinil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo A una solución del 5-{6-[(4-amino-1 -piperidinil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.25 gramos, 4.29 milimoles) en 3:2 de dicloro-metano:metanol (50 mililitros), se le agregó formaldehído (0.386 gramos, 12.85 milimoles), seguido por triacetoxi-borohidruro de sodio (4.72 gramos, 22.3 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó gel de sílice (10 gramos), los volátiles se evaporaron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 100 por ciento de 80/20/1 de dicloro-metano / metanol / hidróxido de amonio:dicloro-metano) para proporcionar 2.16 gramos (91 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS (ESI): 553 [M + H]+. Paso C - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[4-(dimetil-amino)-1 -piperidinil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) Una mezcla del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[4-(dimetil-amino)-1 -piperidinil]-metil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo (2.16 gramos, 3.91 milimoles) y amoníaco 7 N en metanol (100 mililitros) se agregó a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. El matraz se selló, y luego se calentó a 80°C durante aproximadamente 40 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró al vacío; entonces se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (del 0 al 100 por ciento de 80/20/1 de dicloro-metano / metanol / hidróxido de amonio : dicloro-metano), para proporcionar 1 .76 gramos (84 por ciento) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.34 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8.24 Hz), 7 .60 (d, 1 H, J = 7.51 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 9.34 Hz), 7.36 (m, 3H), 7.01 (s, 1 H), 6.04 (q, 1 H, J = 6.35 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.97 (d, 2H, J = 1 1 .35 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (t, 2H, J = 1 1.99 Hz), 1.91 (d, 2H, J = 12.09 Hz), 1 .78 (d, 3H, J = 6.23 Hz), 1 .58 (q, 2H, J = 12.03 Hz); MS (ESI): 538 [M + H]+. Eiemplo 1 14: 5-(6-f(amino-sulfonil)-metiH-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(T(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etip-oxU-2-tiofen-carboxam¡da Paso A - 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[3-(metiloxi)-3-oxo-propil]-tio}-metil)-1H-benclmidazol-1-il]-2-tiofen-carboxilato de metilo Una mezcla del 5-[6-(cloro-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (1.00 gramos, 2.17 milimoles), 3-mercapto-propionato de metilo (0.28 mililitros, 2.60 milimoles), y carbonato de potasio (0.509 gramos, 3.68 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (10 mililitros) se agitó a 55°C durante 24 horas, y luego a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se apagó con agua (20 mililitros), y todo esto se extrajo con acetato de etilo (75 mililitros, 3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 mililitros, 5 veces), se secaron sobre sulfato de sodio, y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para dar 1.20 gramos (100 por ciento) del compuesto del título como una espuma incolora. MS (ESI): 545 [M + H]+. Paso B - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[3-(metiloxi)-3-oxopropil]-sulfonil}-metil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofen-carboxilato de metilo A una solución agitada del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5- [6-({[3-(metiloxi)-3-oxopropil]-tio}-metil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (1.18 gramos, 2.16 milimoles) en diclorometano (20 mililitros) a 0°C, se le agregó ácido 3-cloro-perbenzoico (0.77 gramos, 4.44 milimoles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitándose a 0°C durante 2 horas, y entonces la mezcla de reacción se apagó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Todo esto se extrajo con dicloro-metano (75 mililitros, 3 veces) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.75 gramos (60 por ciento) del compuesto del título como una espuma incolora. MS (ESI): 577 [M+H]+. Paso C - 5-{6-[(amino-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo Una solución de 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[6-({[3- (metiloxi)-3-oxopropil]-sulfonil}-metil)-1 R-bencimidazol-1 -il]-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.600 gramos, 1.04 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (2 mililitros), se trató con la adición por goteo de metóxido de sodio (260 microlitros de una solución al 25 por ciento en peso en MeOH, 1 .04 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 20 minutos, se agregó una solución de ácido hidroxil-amin-sulfónico (0.588 gramos, 5.2 milimoles) y acetato de sodio (0.320 gramos, 2.35 milimoles) en agua (5 mililitros), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mililitros) y agua (20 mililitros), y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del residuo mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.35 gramos (67 por ciento) del compuesto del título como una espuma incolora. MS (ESI): 506 [M + H]+. Paso D - 5-{6-[(amino-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{[(1R)-1-(2- cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 5-{6-[(amino-sulfonil)-metil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 5, Paso D. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (s, 1 H), 7.83 (br s, 1 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.25 (s, 1 H), 7.1 1 (br s, 1 H), 6.79 (br s, 2H), 5.94 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 4.43- 4.36 (m, 2H), 1.72 (d, 3H, J = 6.3 Hz); MS (ESI): 491 [M + H]+. Eiemplo 1 15: 5-15-f 3-amino-4-(meti loxi )fenill-1 H-bencimidazol- 1 -il>-3-(f(1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etill-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2- carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 7. 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.41 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.68-7.53 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.13 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.05- 6.95 (m, 3 H), 6.10 (q, 1 H, J = 6.4 Hz), 3.94 (s, 3H), 1 .84 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 1.20 (d, 3H, J = 5.7 Hz); MS (ESI ): 519 [M + H]+. Eiemplo 1 16: Ácido 3-f3-H -(5-(am¡no-carbonil)-4-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiH-ox¡)-2-t¡enil)-1 H-bencimidazol-5-il1-fenil)-propanoico El compuesto del título se preparó a partir de la 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 7. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 12.16 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.77-7.31 (m, 12H), 7.27 (s, 1 H), 6.08-6.00 (m, 1 H), 3.00-2.61 (m, 4H), 1 .78 (d, 3H, J = 6.3 Hz); MS (ESI): 546 [M + H]+. Eiemplo 117: 3- f(1 R)-1 -(2-cloro-fenii)-etin-oxi)-5-(5-r6-(metil-amino)-3-piridinip-1 H-bencimidazo!-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2- cloro-f enil)-etil]-oxi}-5-[5-(6-f luo ro-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.38 (s, 1 H), 8.23 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.8 Hz), 7.60 (dd, 1 H, J = 1 .8, 7.6 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.4, 8.7 Hz), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 -7.32 (m, 2H), 7.00 (s, 1 H), 6.61 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.05 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 2.90 (s, 3H), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz); MS (ESI): 504 [M+H]+. Eiemplo 1 18: 5-(5-r6-(metiloxi)-3-piridinill-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-(((1 R)-1 -r2-(trif luoro-metil )-fenin-etil>-ox¡)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 98, Pasos A y B. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.56 (s, 1 H), 8.52 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 8.07 (dd, 1 H, J = 2.5, 8.6 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.93 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.89 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 5.97-5.93 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 1.74 (d, 3H, J = 6.3 Hz); MS (ESI): 539 [M + H]+. Eiemplo 119: í5-(6-amino-3-piridinil)-1 H-bencimidazól-1 -ill-3- (I?1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etip-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-f enil )-etil]-oxi}-5-[5-(6-f I uoro-pirid i n-3-il)-1 H-bencimidazol- 1 -i I]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.55 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.89 (s, 1 H), 7.79 (s„ 1 H), 7.74 (dd, 1 H, J = 2.6, 8.2 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.58-7.49 (m, 3H), 7.45-7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H, J = 9.1 Hz), 6.00-5.96 (m, 3H), 1 .71 (d, 3H, J = 5.9 Hz); MS (ESI): 490 [M + H]+. Eiemplo 120: 3-ffM R)-1 -(2-cloro-fenil)-etin-oxi -5-(5-í6-(4-metil-1-piperazinil)-3-piridiniH-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de ia 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-f enil )-etil]-oxi}-5-[5-(6-fluoro-pirid i n-3-il)-1 H-bencimidazol- 1 -il]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (s, 1 H), 8.49 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 7.98 (s, 1 H), 7.91 (dd, 1 H, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.82 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H, J = 1.7, 7.6), 7.63 (dd, 1H, J = 1.4, 8.7 Hz), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.43 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.37 (t, I H, J = 7.6 Hz), 7.21 (s, 1 H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 5.99 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 3.54-3.47 (m, 4H), 2.41-2.36 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J = 5.9 Hz); MS (ESI): 573.31 [M + H]\ Eiemplo 121: 5-(5-r6-(4-amino-1-piperidinil)-3-piridinil1-1H-bencimidazol-1-il)-3-(r(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil1-oxi>-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1R)-1-(2-cloro-feni I )-eti l]-oxi}-5-[5-(6-f I uoro-piridin-3-il)-1 H-bencimidazol- 1-il]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.39 - 8.37 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41- 7.32 (m, 2H), 7.00 (s, 1 H), 6.93 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 6.05 (m, 1 H), 4.32 (d, 2H, J = 13.9 Hz), 4.02 (d, 2H, J = 14.5 Hz), 2.99-2.92 (m, 3H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.93 (d, 2H, J = 13.1 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 5.5 Hz); MS (ESI): 573.22 [M + H]+. Eiemplo 122: 3-M1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etin-oxi)-5-(5-(6-fmetil-(1-metil-4-piperidinil)-amino1-3-piridinil)-1 H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen- carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[5-(6-fluoro-piridin-3-il)-1H-bencimidazol-1-il]-tiofen-2-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 57. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.44 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1H, J = 2.5, 8.7 Hz), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.58 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 5.87 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (S, 3H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.77 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1.74-1.70 (m, 2H); MS (ESI): 601.31 [M + H]+. Eiemplo 123: 3-rMR)-1-(2-cloro-fenil)-etoxil-5-(6-((1 R)-1-f(3R)-piperidin-3-ill-metoxi)-1H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2-carboxamida Paso A - (3R)-3-(hidroxi-metil)-piperidin-1-carboxilato de terbutllo El 3-etil-(3R)-piperidin-1 ,3-dicarboxilato de 1 -terbutilo (2.40 gramos, 9.33 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (50.0 mililitros), y la solución se enfrió a -78°C. En seguida, se agregó por goteo hidruro de di-isobutil-aluminio (28.0 mililitros, 28.0 milimoles) durante 15 minutos. Después de 1 hora, la mezcla se calentó a -40°C, y se agregó sal de Rochelle acuosa saturada (50.0 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo (300 mililitros), y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se adsorbió sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 1 .23 gramos (61 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 4.50 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 3.86 - 4.04 (m, 1 H), 3.84-3.71 (m, 1 H), 3.32-3.23 (m, 1 H), 3.23-3.1 1 (m, 1 H), 2.80-2.63 (m, 1 H), 1.62-1.72 (m, 1 H), 1 .62-1.52 (m, 1 H), 1 .52-1 .41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.35-1 .20 (m, 1 H), 1.14 - 1.01 (m, 1 H). Paso B - (3R)-3-formil-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo El (3R)-3-(hidroxi-metil)-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (1.23 gramos, 5.71 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (20.0 mililitros), y se enfrió a 0°C. En seguida, se agregaron peryodinano Dess-Martin (3.60 gramos, 8.57 milimoles), bicarbonato de sodio (960 miligramos, 1 1 .4 milimoles), y agua (0.100 mililitros, 5.71 milimoles), y la reacción se calentó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y se apagó con sulfito de sodio acuoso saturado (100 mililitros) a 0°C. Se agregó dicloro-metano (100 mililitros), y la capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionó 1 .08 gramos (88 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 9.71 (d, 1 H, J = 0.6 Hz), 4.01 -3.84 (m, 1 H), 3.72-3.56 (m, 1 H), 3.33 (dd, 1 H, J = 8.4, 13.5 Hz), 3.16-2.98 (m, 1 H), 2.49-2.33 (m, 1 H), 2.03-1.88 (m, 1 H), 1.77- 1.60 (m, 2H), 1 .57-1.48 (m, 1 H), 1.49-1.44 (m, 9H). Paso C - (3R)-3-[(1S)-1-hidroxi-etil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo El (3R)-3-formil-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (1.00 gramos, 4.69 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano (10.0 mililitros), y se enfrió a -78°C. En seguida, se agregó bromuro de metil-magnesio (0.5 M en tetrahidrofurano, 14.1 mililitros, 7.03 milimoles) durante 15 minutos. La reacción se agitó durante 45 minutos a -78°C, y se apagó con agua (20.0 mililitros) a esta temperatura. La mezcla se calentó a 0°C y se agregó acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. El material crudo se adsorbió sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna para dar 300 miligramos (56 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 3.77-3.67 (m, 1 H), 3.66-3.51 (m, 2H), 3.21 -2.99 (m, 2H), 2.01 -1 .83 (m, 1 H), 1.76-1 .66 (m, 1 H), 1 .66-1.53 (m, 1 H), 1.45 (s, 9H), 1 .43-1.33 (m, 3H), 1.20 (d, 3H, J = 6.4 Hz). Paso D - (3R)-3-[(1 R)-1 -({1 -[4-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etoxi]-5-(metoxi-carbonil)-2-tienilJ-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-etil]-piperidin-1-carboxilato de terbutilo El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-[(1 S)-1 -hidroxi-etil]-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo y 3-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etoxi]-5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso A. MS (ESI): 640 [M + H]\ Paso E - (3R)-3-{(1 R)-1 -[(1 -{5-(amino-carbonil)-4-[(1 R)-1 -(2-cloro-fen¡l)-etox¡]-2-tienil}-1H-benclmidazol-6-il)-oxi]-etil}-piperid¡n-1- carboxilato de terbutilo El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-[(1 R)-1 -({1 -[4-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etoxi]-5-(metoxi-carbonil)-2-tienil]-1 H-benci midazol-6-il}-oxi)-etil]-piperi di n-1 -carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso C . MS (APCI): 625 [M + H]+. Paso F - 3-[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etoxi]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-piperidin-3-il]-etoxi}-1H-bencimidazol-1-il)-tiofen-2-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-{(1 R)-1 - [(1 -{5-(amino-carbonil)-4-[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etoxi]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-6-il)-oxi]-etil}-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 20, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.36 (s, 1 H), 7.77 (br s, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.36-7.30 (m, 1 H), 7.09 (s, 2H), 6.93 (s, 1 H), 6.90 (br s, 1 H), 5.97 (q, 1 H, J=6.2 Hz), 4.44-4.13 (m, 1 H), 2.95-2.87 (m, 1 H), 2.85-2.76 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2H), 1 .92-1 .84 (m, 1 H), 1 .69 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1 .59-1 .51 (m, 2H), 1.35-1 .28 (m, 1 H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15 (d, 3H, J = 6.4 Hz); MS (ESI): 525 [M + H]+. Eiemplo 124: 5-(5-r2-(4-metil-1 -piperazinil)-4-p¡ridin¡p-1 H-benc¡midazol-1 -il)-3-( 1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenin-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Una solución de ia 5-[5-(2-fluoro-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (0.243 gramos, 0.46 milimoles), 1 -metil-piperazina (0.4 mililitros, 3.6 milimoles), y etanol (95 por ciento, 0.4 mililitros), se calentó en un reactor de microondas Personal Chemistry a 180°C durante 36 minutos, después de cuyo tiempo, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de 90/9/1 de dicloro-metano / metanol / hidróxido de amonio : dicloro-metano) proporcionó 0.200 gramos (71 por ciento) del compuesto del título como un sólido bronceado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.26 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 8.04 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 8.5, 1 .6 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.21 (br s, 1 H), 6.92 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 6.88 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 5.81 (br s, 1 H), 3.74 (m, 4H), 2.67 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1 .82 (d, 3H, J = 6.4 Hz); MS (ESI): 607.3 [M + H]+. Eiemplo 125: 5-r5-(2-amino-4-piridinil)-1 H-bencimidazo!-1 -ip-3-(((1 R)-1 -f2-(trif luoro-metil )-fen¡n-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-(5-{2-[(difenil-metiliden)-amino]-4-pir¡dinil}-1H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo A una solución desgasificada de 5-[5-(2-cloro-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.250 gramos, 0.45 milimoles) y benzofenona-imina (0.09 mililitros, 0.54 milimoles) en 1 ,4-dioxano (2 mililitros), se le agregó carbonato de cesio (367 miligramos, 1 .13 milimoles), seguido por 4,5-bis-(difenil-fosfino)-9,9-dimetil-xanteno (10.0 miligramos, 0.018 milimoles) y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (8.0 miligramos, 0.009 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo, se concentró sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 0 al 60 por ciento de acetato de etilo:hexanos), para proporcionar 0.255 gramos (83 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. MS (ESI): 703.3 [M+H]+. Paso B - 5-[5-(2-amino-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tlofen-carboxilato de metilo A una solución de 5-(5-{2-[(difenil-metiliden)-amino]-4-piridinil}-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.160 miligramos, 0.228 milimoles) en tetrahidrofurano (6 mililitros), se le agregó ácido clorhídrico acuoso 2 N (3.0 mililitros, 6.0 miiimoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con dicloro-metano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se evaporó sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna (del 10 al 100 por ciento de 1/9/90 de hidróxido de amonio / metanol / dicloro-metano : dicloro-metano) proporcionó 0.107 gramos (88 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. MS (ESI): 539.2 [M + H]+. Paso C - 5-í5-(2-amino-4-piridinil)-1 H-bencimidazo!-1 -m-3-( 1 R)-1 - r2-(trifluoro-metil)-fenil1-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del 5-[5-(2-amino-4-piridinil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.107 gramos, 0.199 milimoles), y 8 mililitros de amoníaco 7 N en metanol, calentando en un recipiente sellado a 85°C durante 10 horas. La mezcla se evaporó sobre gel de sílice, y se purificó mediante cromatografía en columna (del 10 al 90 por ciento de 1 /9/90 de hidróxido de amonio / metanol / dicloro-metano : dicloro-metano), para dar 0.085 gramos (82 por ciento) del producto deseado como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.58 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.92 (m, 2H), 7.83 (br s, 1 H), 7.76 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.14 (s, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 6.84 (d, 1 H, J = 5.3 Hz), 6.75 (s, 1 H), 5.95 (m, 3H), 1.73 (d, 3H, J = 6.0 Hz); HRMS calculado para C26H21 N5O2F3S [M+H]+ 524.1368, encontrado 524.1367. Eiemplo 126: 5-Í5-M H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -¡n-3-fí(1 R)-1 -r2-(trifluoro-metil)-fenil1-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-[5-(1H-pirazol-4-il)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo El 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (148 miligramos, 0.76 milimoles) en N,N-dimetil-acetamida (3 mililitros), se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1.5 mililitros, 1 .5 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-tiofen-2-carboxilato de metilo (200 miligramos, 0.38 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll) / dicloro-metano (70 miligramos, 0.07 milimoles), y se calentó a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se dividió entre 5: 1 de cloroformo:metanol y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 veces). Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró, se concentró, y se colocó sobre una bomba de vacío durante la noche, para remover la N,N-dimetil-acetamida restante. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía en columna (del 50 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexanos, con trietil-amina al 0.5 por ciento), para proporcionar 132 miligramos (68 por ciento) del compuesto del título como una espuma. MS (APCI): 512.9 [M + H]+. Paso B - 5-[5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del 5-[5-(1 H-pirazol-4-il)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso B. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.91 (m, 4H), 7.72 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.20 (br s, 1 H), 5.91 (br s, 1 H), 5.85 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 1.80 (d, 3H, J = 6.0 Hz); HRMS calculado para C24H19N5O2F3S [M + H]+ 498.1212, encontrado 498.1204. Eiemplo 127: 3-fr(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etin-oxi)-5-(5-r6-(1 -piperazini!)-3-piridiniH-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonll]-2-tienil}-1H-bencim¡dazol-5-il)-2-piridinilJ- 1 -piperazincarboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo El compuesto del título se preparó a partir del 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-tiofen-2-carboxilato de metilo y 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-piridinil]-1 -piperazin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso A. MS (APCI ): 674.1 [M+H]+. Paso B - 4-{5-[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etll]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-5-il]-2-pi dinil}-1 -piperazin-carboxilato de 1, 1-dimetil-etilo El compuesto del título se preparó a partir del 4-[5-(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)carbonil]-2-tienil}-1 H-bencimidazol-5-il)-2-piridinil]-1 -piperazin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso B. MS (APCI): 659.1 [M + H]+. Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenll)-etil]-oxi}-5-{5-[6-(1 -piperazinil)-3-piridinil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del 4-{5-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-5-il]-2-piridinil}-1 -piperazin-carboxilato de 1 , 1 -dimetiletilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 59, Paso C. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d d.63 (s, 1 H), 8.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (dd, 1 H , J = 8.8, 2.7 Hz), 7.85 (br s, 1 H), 7.73 (dd, 1 H, J = 7.6, 1 .7 Hz), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.51 -7.37 (m, 2H), 7.26 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 6.93 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.04 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.53-3.47 (m, 4H), 2.87-2.81 (m, 4H), 1.78 (d, 3H, J = 6.3 Hz); HRMS calculado para C29H27CIN6O2S [M+H]+ 559.1680, encontrado 559.1676. Eiemplo 128: 5-r6-(4-Piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -¡ll-3-((M R)-1 -r2-(trifluo ro-meti l)-feniH-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 4-({1-[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}-oxi)-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo El 5-(6-hidroxi-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.478 gramos, 1 .03 milimoles), carbonato de cesio (0.470 gramos, 1.44 milimoles), y terbutil-éster del ácido 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1 -carboxílico (0.439 gramos, 1.24 milimoles) se combinaron en 10 mililitros de N.N-dimetil-formamida, y se calentaron a 60°C con agitación. La reacción se calentó durante 36 horas, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en acetato de etilo y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, y las capas acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.482 gramos (72 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.43 (s, 1 H), 7.95 (dd, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.63 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.50 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.09 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz), 5.97 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.59 (m, 1 H), 3.81 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 1 .91 -1.82 (m, 2H), 1.63 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.59-1 .49 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). MS (ESI): 646 [M + H]+. Paso B - 5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo El 4-({1 -[5-[(metiloxi)-carbonil]-4-({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tienil]-1 H-bencimidazol-6-il}-oxi)-1 -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (1.84 gramos, 2.85 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (30 mililitros) con agitación, y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo ácido trifluoro-acético (10.0 mililitros, 130 milimoles) por medio de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 hora, y se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (60 mililitros) por medio de un embudo de adición. Se utilizó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio para ajustar el pH hasta básico. La mezcla se vertió en un embudo de separación, y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó una vez con dicloro-metano y una vez con dietil-éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 1 .37 gramos (88 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.42 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.61 (d, 1 H , J = 8.6 Hz), 7.61 (m , 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2, 8.8 Hz), 5.96 (q, 1 H , J = 6.1 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 1 .92- 1 .83 (m, 2H), 1 .63 (d, 3H, J = 6.1 Hz), 1 .51 -1 .38 (m, 2H); MS (ESI): 546 [M + H]+. Paso C - 5-[6-(4-piperidiniloxi)- 1H-bencimidazol- 1-il]-3-({(1R)- 1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El 5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2- (trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.1 54 gramos, 0.282 milimoles) se disolvió en amoníaco 7 N en metanol (12.0 mililitros, 84.0 milimoles) en un tubo sellado, y se calentó a 80°C durante 2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.129 gramos (86 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.34 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.81 (br s, 1 H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.61 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.53 (m, 1 H), 7.12 (br s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.94 (q, 1 H, J = 6.2 Hz), 4.44 (m, 1 H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 1 .96-1 .86 (m, 2H), 1.72 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.59-1 .46 (m, 2H); MS (ESI): 531 [M+H]+. Eiemplo 129: 5-(6-r(1 -metil-4-piperidinil)-ox¡1-1 H-bencimidazol-1 -il -3-(((1 R)-1 -f2-(tr¡fluoro-metil)-fenil1-etil)-oxi)-2-tiofen-carboxamida Paso A - 5-{6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenilJ-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo El 5-[6-(4-piperidiniloxi)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-({(1 R)-1 -[2- (trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.200 gramos, 0.367 milimoles) se disolvió en dicloro-metano (4 mililitros) y metanol (2 mililitros). Se agregaron ácido acético (0.025 mililitros, 0.44 milimoles) y formaldehído (0.055 mililitros, al 37 por ciento en agua, 0.74 milimoles) mediante una jeringa. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.1 17 gramos, 0.552 milimoles) en una sola porción. La reacción se agitó durante 1 hora, y se apagó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se vertió en dicloro-metano y bicarbonato de sodio acuoso medio-saturado. Las capas se separaron, y la capa acuosa se lavó con dicloro-metano (3 veces) y acetato de etilo (1 vez). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.1 50 gramos (73 por ciento) del compuesto del título. H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.43 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H , J = 7.7 Hz), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.62 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.51 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.06 (br s, 1 H), 6.98 (m , 1 H), 5.97 (q, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.41 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.27-2.1 1 (m, 2H), 1 .98-1 .85 (m, 2H), 1 .73-1 .60 (m, 2H), 1 .62 (d, 3H, J = 6.0 Hz); MS (ESI): 560 [M + H]+. Paso B - 5-{6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]-1 H-bencimidazol- 1 -il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxl)-2-tiofen-carboxamida El 5-{6-[(1 -metil-4-piperidinil)-oxi]-1 H-bencimidazol-1 -il}-3- ({(1 R)-1 -[2-(trifluoro-metil)-fenil]-etil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.148 gramos, 0.264 milimoles) se disolvió en amoníaco 7 N en metanol (12.0 mililitros, 84.0 milimoles) en un tubo sellado, y se calentó a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea proporcionó 0.138 gramos (96 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.35 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H, J- 7.7 Hz), 7.82 (br s, 1 H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.12 (br s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.99-6.94 (m, 2H), 5.95 (q, 1 H, J- 6.2 Hz), 4.36 (m, 1 H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.23-2.1 1 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.94-1 .84 (m, 2H), 1.73 (d, 3H, J = 6.2 Hz), 1.71 -1.57 (m, 2H); MS (ESI): 545 [M+H]+. Eiemplo 130: 5-r6-(trans-4-amino-ciclohexil)-1 H-bencimidazol-1 -¡p-3-(r(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etip-ox¡)-2-tiofen-carboxam¡da Paso A - 2-(cis-4-yodo-ciclohexil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona A una solución enfriada (0°C) de la 2-(trans-4-hidroxi-ciclohexil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (10.0 gramos, 40.8 milimoles, preparada mediante un procedimiento análogo al mencionado en ia Patente Europea Número EP0186087A1 ) en dicloro-metano (140 mililitros) y tetracloruro de carbono (270 mililitros), se le agregaron trifenil-fosfina (12.8 gramos, 48.9 milimoles), imidazol (3.33 gramos, 48.9 milimoles), y yodo (12.6 gramos, 49.8 milimoles). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante un total de 17 horas; entonces se apagó mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen (300 mililitros). La mezcla se extrajo con dicloro-metano (200 mililitros, 2 veces). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con tiosulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen (200 mililitros, 1 vez), cloruro de sodio acuoso saturado (200 mililitros, 1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 15 al 70 por ciento de acetato de etilo : hexanos) proporcionó 8.52 gramos (59 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHZ, CDCI3): d 7.84 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 4.84 (m, 1 H), 4.22- 4.1 1 (m, 1 H), 2.91 -2.77 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 1 .76-1.62 (m, 4H). Paso B - [4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isolndol-2-il)-ciclohexilJ-(yodo)-zinc El compuesto del título se preparó a partir de la 2-(cis-4-yodo-ciclohexil)-1 H-isoindol-1 ,3(2H)-diona, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso A. Paso C - 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-ciclohexil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo y 4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-ciclohexil]-(yodo)-zinc, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso B. MS (APCI): 640.25 [M + H]+. Paso D - 5-[6-(trans-4-amlno-ciclohexil)-1 H-bencimidazol-1 -il]-3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[4-(1 ,3-dioxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-ciclohexil]-1 H-bencimidazol-1 -il}-2-tiofen-carboxilato de metilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 0 al 10 por ciento de metanohcloroformo con hidróxido de amonio acuoso al 1 por ciento) proporcionó el compuesto del título como una mezcla de isómeros trans:cis junto con una porción de la N-{4-[1 -(5-(amino-carbonil)-4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1 H-bencimidazol-6-il]-ciclohexil}-1 ,2-bencen-dicarboxamida. Este último material se volvió a someter a las condiciones de reacción descritas anteriormente, para proporcionar una cantidad adicional del compuesto del título como una mezcla de isómeros trans. cis. Estos dos lotes del compuesto del título se combinaron y se purificaron adicionalmente mediante HPLC de preparación (del 10 al 50 por ciento de acetonitrilo:agua con ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) y entonces se convirtieron en la base libre mediante agitación con resina de MP-Carbonato en metanol durante 2 horas, para proporcionar el compuesto del título trans puro. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.48 (dd, 1 H, ./= 2.0, 7.4 Hz), 7.47-7.32 (m, 4H), 7.23 (br s, 1 H), 7.19 (dd, 1 H, J- 1.5, 8.4 Hz), 6.60 (s, 1 H), 6.07 (br s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J- 6.3 Hz), 2.92 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1 .77 (d , 3H, J = 6.5 Hz), 1 .62-1 .34 (m, 4H); MS (ESI): 495.23 [M+H]+. Eiemplo 131 : 5-f6-(cis-4-amino-ciclohexil)-1 H-bencimidazol-1 -iH-3-f í(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-et¡n-oxi)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título cis puro se aisló durante el procedimiento de purificación descrito en el Ejemplo 130, Paso D. 1 H RMN (300 M Hz, CDCI3): d 7.91 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.49 (dd , 1 H , J = 1 .9, 7.5 Hz), 7.44-7.28 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 6.62 (s, 1 H), 6.27 (br s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.29 (t, 1 H, J = 3.0 Hz), 2.70-2.60 (m, 2H), 1 .94-1 .65 (m , 12H); MS (ESI ): 495.22 [M + H]+. Eiemplo 1 32: 3-(K1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etiM-oxi)-5-{6-rtrans-4-(dimetil-amino)-ciclohexip-l H-bencimidazol- 1 -i l)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 52. 1 H RMN (300 M Hz, CDCI3): d 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 1.9, 7.5 Hz), 7.47-7.27 (m, 4H), 7.20 (m, 2H), 6.61 (s, 1 H), 5.87 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 5.77 (br s, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.37 (m, 7H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.78 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.59-1.36 (m, 4H); MS (APCI): 523.22 [M + H]+. Eiemplo 133: 3-(rM R)-1-(2-cloro-fenil)-etin-oxi)-5-r6-(trans-4-U2- (metil-sulfonil)-et¡l1-amino)-ciclohexil)-1H-bencimidazol-1-il1-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 95, con la reacción conducida a 70°C durante 21.5 horas. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.92 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (dd, 1 H, J = 1.9.7.6 Hz). 7.42 (dd, 1 H, J = 1.5, 7.7 Hz), 7.37-7.28 (m, 3H), 7.23 (br s, 1 H), 7.20 (dd, 1 H, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.60 (s, 1 H), 5.88 (q, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.81 (br s, 1 H), 3.23 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.68 (br s, 1 H), 1.56 (m, 2H), 1.27 (m, 2H); MS (APCI): 601.59 [M + H]+. Eiemplo 134: Sal de bis-(trifluoro-acetato) de 3-ITM R)-1-(2-cloro-fenil)-etin-oxi)-5-f6-r(3S)-3-p¡peridinil-metin-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofen-carboxamida Paso A - (3R)-3-(yodo-metil)-1-piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetiletilo A una solución enfriada (0°C) de trifenil-fosfina (7.38 gramos, 28.1 milimoles), imidazol (1.91 gramos, 28.1 milimoles), y (3R)-3-(hidroxi-metil)-l -piperidin-carboxilato de 1 ,1 -dimetil-etilo (5.05 gramos, 23.5 milimoles) en tetrahidrofurano (12.4 mililitros) a 0°C, se le agregó, por medio de un embudo de adición, yodo (7.13 gramos, 28.1 milimoles) en tetrahidrofurano (12.2 mililitros) durante 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17.5 horas, entonces se apagó mediante la adición de tiosulfato de sodio acuoso al 10 por ciento en peso/volumen (20 mililitros). La mezcla se lavó con hexanos (50 mililitros, 2 veces). Los lavados de hexanos combinados se lavaron con agua (50 mililitros, 1 vez), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea (del 10 al 30 por ciento de acetato de etilo:hexanos) proporcionó 5.94 gramos (65 por ciento) del compuesto del título. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3): d 4.05 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.08 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.81 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 1 .92 (m, 1 H), 1 .65 (m, 2H), 1 .47 (m, 10H), 1.24 (m, 1 H). Paso B - [((3R)-1-{[(1, 1-dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-piperidinil)-m e til]- (yo do) -zin c El compuesto del título se preparó a partir del (3R)-3-(yodo-metil)-1 -pipepdin-carboxilato de 1 , 1 -dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso A. Paso C - (3S)-3-[(1 -{4-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-metil]-1 -piperidin-carboxilato de 1, 1 -dimetil-etilo El compuesto del título se preparó a partir del 3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-(6-{[(trifluoro-metil)-sulfonil]-oxi}-1 H-bencimidazol-1 -il)-2-tiofen-carboxilato de metilo y [((3R)-1 -{[(1 , 1 -dimetil-etil)-oxi]-carbonil}-3-piperidinil)-metil]-(yodo)-zinc, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 94, Paso B. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.95 (s, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.70 (s, 1 H), 5.84 (q, 1 H, J = '6.1 Hz), 3.93 (s, 3H), 3.53 (m, 1 H), 2.78 (m, 1 H), 2.56 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 3H), 1.44 (m, 11 H), 1.12 (m, I H); MS (APCI): 610.30 [M + H]+. Paso D - (3S)-3-{[1-(5-(amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-1 -piperidin-carboxilato de 1,1-dimetH-etllo El compuesto del título se preparó a partir del (3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)-metil]-1-piperidin-carboxilato de 1,1-dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.93 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.1, 8.2 Hz), 6.62 (s, 1 H), 5.89 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.78 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.66 (m, 3H), 1.41 (m, 11 H); MS (APCI): 595.34 [M + H]+. Paso E - Sal de bis-(trifluoro-acetato) de 3-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(3S)-3-piperidinil-metil]-1H-bencim¡dazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida (Compuesto del Título) El compuesto del título se preparó a partir del (3S)-3-{[1-(5- (amino-carbonil)-4-{[(1R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tienil)-1H-bencimidazol-6-il]-metil}-1-piperidin-carboxilato de 1 ,1-dimetil-etilo, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 49, Paso D. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.26 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.48 (s, 1 H), 7.98 (br s, 2H), 7.81 (d, 1 H, J = 8.1 Hz), 7.47-7.28 (m, 5H), 6.91 (br s, 1 H), 6.77 (s, 1H), 5.89 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.35 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.82 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.19 (m, 1H); MS (APCI): 495.30 [M + H]\ Eiemplo 135: 3-ffMR)-1-(2-cloro-fenil)-etill-oxi)-5-(6-(r(3S)-1-meti!-3-piperidinil1-meti!)-1H-bencimidazo!-1-i!)-2-tiofen-carboxamida El compuesto del título se preparó a partir de la 3-{[(1 R)-1-(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-5-{6-[(3S)-3-piperidinil-metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofen-carboxamida, mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 52. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.49 (s, 1H), 7.83 (br s, 1 H), 7.66 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 7.22 (br s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.00 (q, 1H, J = 6.3 Hz), 2.66-2.53 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.72 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.57 (m, 3H), 1.40 (m, 1 H), 0.91 (m, 1 H); MS (ESI): 509.27 [M+H]+. Eiemplo 136: 3-(rM R)-1-(2-cloro-fenil)-etil1-ox¡)-5-r5-(1-metil-1H-pirazo!-4-i!)-1H-bencimídazol-1-iH-2-tiofen-carboxamida El 1 -metil-4(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1 .6 gramos, 7.6 milimoles) se suspendió en N, N-dimetilacetamida (22 mililitros), y se trató con carbonato de sodio acuoso 1 N (1 1.7 mililitros, 11.7 milimoles), 5-(5-bromo-1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[(1 R)-1 -(2-cloro-fenil)-etil]-oxi}-2-tiofen-carboxamida (2.8 gramos, 5.9 milimoles), y aducto de 1 ,1 '-bis-difenil-fosfino-ferroceno-dicloro-paladio(ll) / dicloro-metano (479 miligramos, 0.59 milimoles), y se calentó a 80°C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se dividió entre 5:1 de dicloro-metano : metanol y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, se concentró, y se colocó sobre una bomba de vacío a 50°C durante la noche para remover la N,N-dimetil-acetamida residual. El aceite se disolvió en diclorometano. Se agregó gel de sílice, y la mezcla se concentró. El compuesto se purificó mediante cromatografía en columna (90/9/1 de dicloro-metano / metanol / hidróxido de amonio: dicloro-metano). El producto se trituró en dietil-éter y se filtró para proporcionar 2.85 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. Debido a una impureza, el sólido se disolvió en dicloro-metano, y se volvió a purificar mediante cromatografía en columna (acetato de etilo : metanol), para proporcionar el producto como un sólido blanco (2.76 gramos). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.54 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.68 (dd, 1 H, J = 7.7, 1 .5 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.52- 7.47 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.18 (s, 1 H), 7.1 1 (br s, 1 H), 5.99 (q, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 1.72 (d, 3H, J = 6.2 Hz); HRMS [M+H]+ calculado 478.1 100, encontrado 478.1 102. Eiemplo 137: 5-M H-bencim¡dazol-1 -il)-3-fr2-(trifluoro-metil)-benc¡p-oxi)-tiofen-2-carboxamida Paso A - 3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo Bajo una atmósfera inerte, el 3-hidroxi-tiofen-2-carboxilato de metilo (15 gramos, 94.8 milimoles) e imidazol (16.1 gramos, 237 milimoles) se disolvieron en dicloro-metano (120 mililitros), seguido por la adición por goteo de cloruro de tri-isopropil-sililo (21 .3 mililitros, 99.6 milimoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía dicloro-metano (200 mililitros). La solución orgánica se lavó con una solución acuosa de HCl 0.1 N (200 mililitros, 3 veces), agua destilada (100 mililitros, 1 vez), seguida por salmuera (200 mililitros, 2 veces). La solución orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se removió, para dar 28.8 gramos de un aceite color gris. El residuo se disolvió en dicloro-metano (200 mililitros), y se agregó gel de sílice (75 gramos). En seguida de la evaporación de los volátiles bajo presión reducida, los sólidos previamente adsorbidos se cargaron en dos cartuchos de carga sólida separados, y se sometieron a una elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo (100:0) hasta hexanos:acetato de etilo (70:30) utilizando dos cartuchos de gel de sílice RediSep separados (330 gramos; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el 3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofeno-2-carboxilato de metilo (25.68 gramos) como un aceite color dorado. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): d 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 1 .40-1 .28 (m, 3H ), 1 .16 (d , J = 7.0 Hz, 18H). MS (ES-, m/z) 313 (M-1 ). Paso B- 5-yodo-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo Método A: Bajo nitrógeno, un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de 2 litros, secado al horno, equipado con un embudo de adición de 100 mililitros, termómetro, y septo de hule, se cargó con tetrahidrofurano anhidro (500 mililitros, Sure Seal) a través de una cánula. A esto se le agregó 3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (25.16 gramos, 79.9 milimoles), y se enfrió a -78°C con un baño de hielo seco/acetona. Entonces se agregó por goteo una solución de LDA 1.8 M (48.8 mililitros, 87.9 milimoles), manteniendo la temperatura de reacción más debajo de -70°C. Se agitó durante 2 horas a -78°C, seguido por la adición de yodo sólido (22.3 gramos, 87.9 milimoles), causando una exoterma, y convirtiendo la mezcla hasta un color púrpura profundo. Después de agitar a -78°C durante 30 minutos, se permitió a la reacción calentarse a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en un embudo de separación que contenía dicloro-metano (500 mililitros). Se lavó con una solución acuosa de HCl 1 N (250 mililitros, 2 veces), una solución acuosa de metabisulfito de sodio al 10 por ciento (250 mililitros, 1 vez) y salmuera (200 mililitros, 2 veces). La solución orgánica se secó (MgSO ), se filtró, y el solvente se removió, para dar un aceite color naranja oscuro. Se diluyó en dicloro-metano (300 mililitros) y se agregó gel de sílice (75 gramos). En seguida de la evaporación de los volátiles bajo presión reducida, los sólidos previamente adsorbidos se cargaron en dos cartuchos de carga sólida separados, y se sometieron a una elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo (100:0) hasta hexanos:acetato de etilo (70:30) utilizando tres cartuchos de gel de sílice RediSep separados (330 gramos; ISCO).

Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar un aceite color dorado impuro (31.6 gramos). El aceite se disolvió entonces en hexanos, y se agregó a una columna de evaporación instantánea (1 kilogramo de SiO2), eluyendo con hexanos:tolueno (70:30). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para obtener el 5-yodo-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (20 gramos, 85 por ciento) como un aceite color dorado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.79 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 1 .33-1 .22 (m, 3H), 1 .10 (d, J = 7.1 Hz, 18H). MS (ES+, m/z) 441 (M+ 1 ). Método B: Bajo nitrógeno, a un matraz de fondo redondo de 100 mililitros, se le agregó tetrahidrofurano seco (25 mililitros) y N,N-di-isopropil-amina (0.89 mililitros, 6.4 milimoles), seguida por la adición por goteo de una solución de cloruro de propil-magnesio 2.0 M en dietiléter (3.0 mililitros, 6.0 milimoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A esta mezcla se le agregó una solución de 3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (1 gramo, 3.18 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 mililitros), y se dejó reaccionar durante 10 minutos. Se agregó por goteo una solución de yodo (1 .94 gramos, 7.64 milimoles) en tetrahidrofurano anhidro (4 mililitros), hasta que persistió un color café oscuro. La reacción se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la reacción se vertió en un embudo de separación que contenía dietil-éter (100 mililitros). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de tiosulfato de sodio al 10 por ciento, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se removió para dar un aceite. Se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea eluyendo con hexanos:tolueno (80:20) hasta hexanos:tolueno (65:35). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida hasta obtener el 5-yodo-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (1.12 gramos) como un aceite color dorado. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 6.80 (s, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.34-1.22 (m, 3H), 1.11 (d, J = 7.1 Hz, 18H). MS (ES+, m/z) 441 (M + 1 ). Paso C - 5-[(2-nitro-fenil)-amlno]-3-{[tris-(1-metil-etil)-silil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo Bajo nitrógeno, a un matraz de fondo redondo de 50 mililitros, se le agregó 5-yodo-3-[(tri-isopropil-silil)-oxi]-tiofen-2-carboxilato de metilo (0.250 gramos, 0.57 milimoles), seguido por la adición de tolueno seco (5 mililitros), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (0.026 gramos, 0.028 milimoles), 2-(diterbutil-fosfino)-bifenilo (0.017 gramos, 0.056 milimoles), carbonato de cesio (0.277 gramos, 0.85 milimoles), y finalmente 2-nitro-anilina (0.102 gramos, 0.74 milimoles). La mezcla se agitó a 50°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contenía dicloro-metano (50 mililitros), y se lavó con agua destilada (50 mililitros, 2 veces), seguida por salmuera (50 mililitros, 2 veces). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se removió, para dar un aceite color café. Se diluyó en dicloro-metano (25 mililitros), y se agregó gel de sílice (1 gramo). En seguida de la evaporación de los volátiles bajo presión reducida, los sólidos previamente adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida, y se sometieron a una elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo (100:0) hasta hexanos:acetato de etilo (70:30) utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 gramos; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el 5-[(2-nitro-fenil)-amino]-3-{[tris(1 -metil-etil)-silil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.138 gramos) como un sólido color naranja brillante. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.63 (s, 1 H), 8.24-8.21 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 1.35-1.24 (m, 3H), 1 .14 (d, J = 7.3 Hz, 18H). MS (ES+, m/z) 451 (M + 1 ). Paso D - 5-[(2-amino-fenil)-amino]-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo A un matraz Fischer Porter de 150 mililitros, se le agregó 5-[(2-nitro-fenil)-amino]-3-{[tris-(1 -metil-etil )-silil]-oxi}-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.1 38 gramos), y se disolvió en etanol (10 mililitros). A esta mezcla se le agregó paladio al 5 por ciento sobre carbón (húmedo) (0.050 miligramos), y el matraz se conectó a un hidrogenador Fischer Porter. El matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces), y entonces se evacuó antes de agregar gas de hidrógeno (55 psi) (3.85 kg/cm2). Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después de lo cual, el matraz se evacuó y se purgó con nitrógeno (3 veces). El matraz se removió y se filtró al vacío sobre Celite lavando con etanol ( 10 mililitros, 3 veces), metanol (1 0 mililitros, 1 vez) y acetato de etilo (1 0 mililitros, 1 vez). El solvente se removió bajo presión reducida, para dar un aceite color dorado. Se diluyó en dicloro-metano (25 mililitros), y se agregó gel de sílice (0.200 gramos). En seguida de la evaporación de los volátiles bajo presión reducida, los sólidos previamente adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida, y se sometieron a una elución en gradiente con dicloro-metano:metanol (100:0) hasta dicloro-metano:metanol (90: 10), utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 gramos; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el 5-[(2-amino-fenil)-amino]-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.045 gramos) como un aceite color dorado. 1 H RMN (400 M Hz, CDCI3) contó para todos los protones no intercambiables: d 7.21 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.1 -7.06 (m, 1 H), 6.82-6.77 (m , 2H), 5.84 (s, 1 H), 3.79 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 265 (M + 1 ).

Paso E - 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo En un tubo sellado, el 5-[(2-amino-fenil)-amino]-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.045 gramos, 0.17 milimoles) se disolvió en orto-formato de trietilo anhidro (2 mililitros), y se calentó a 90°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó en dicloro-metano (25 mililitros), se lavó con una solución acuosa de HCl 0.1 N (25 mililitros, 2 veces), y luego con salmuera (25 mililitros, 1 vez). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y el solvente se removió bajo presión reducida, para dar un aceite amarillo. Se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), y se agregó gel de sílice (0.2 gramos). En seguida de la evaporación de ios volátiles bajo presión reducida, los sólidos previamente adsorbidos se cargaron en un cartucho de carga sólida, y se sometieron a una elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo (100:0) hasta hexanos: acetato de etilo (60:40), utilizando un cartucho de gel de sílice RediSep (4 gramos; ISCO). Las fracciones apropiadas se combinaron y se concentraron bajo presión reducida, para dar el 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo (0.039 gramos) como un sólido grisáceo. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.81 (bs, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.88-7.86 (m, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.44-7.36 (m, 2H), 6.87 (s, 1 H), 3.94 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 275 (M + 1 ). Paso F - 5-(1H-bencimidazol-1-il)-3-{[2-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-tiofen-2-carboxamlda A una solución de 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-hidroxi-2-tiofen-carboxilato de metilo (75 miligramos, 0.27 milimoles) y K2CO3 (76 miligramos, 0.55 milimoles) en N.N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregó 1 -(bromo-metil)-2-(trifluoro-metil)-benceno (78 miligramos, 0.33 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron 2 mililitros de H2O a la mezcla de reacción, y el precipitado se recolectó mediante filtración, y se lavó con agua seguida por hexano. Se aisló el 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[2-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (100 miligramos). 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-({[2-(trifluoro-metil)-fenil]-metil}-oxi)-2-tiofen-carboxilato de metilo (96 miligramos, 0.22 milimoles) y amoníaco 7M en metanol (aproximadamente 10 mililitros), se combinaron en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 80°C, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta un pequeño volumen, y se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se recolectó mediante filtración para dar la 5-(1 H-bencimidazol-1 -il)-3-{[2-(trifluoro-metil)-bencil]-oxi}-tiofen-2-carboxamida como un sólido amarillo (50 miligramos). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.67 (s, 1 H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 6.79 (br s, 1 H), 5.56 (s, 2H). MS (ES+, m/z) 418 (M+ 1 ).

Claims (6)

REIVIN DICACIONES

1 . Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ): en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7) C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S (O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C(=N R7)N R7R8, -C(=NR7)N(R8)-Ph, -C(=N R7)N(R8)-R2-Ph, -R2-N R7R8, -CN, -OR7, -N R7R8, -N(R7)-Ph, -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8, y Het; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN , y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b(R2)c-R3; a, b, y c son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 , y cuando menos uno de a ó b es 1 ; n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4, o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -N R7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; cada Y1 e Y2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R3 o R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C( = NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): ii en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)N R7-R2-N R7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO

2. -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; en donde, cuando se define Q2 en donde bb es 1 , y cc es 0, R4 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(O)fR7, -N R7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 y -NHS(O)2R7; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato dei mismo; y comprendiendo este proceso los pasos de: a) ciclar un compuesto de la Fórmula (VII I): en donde: R10 se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; y R1 1 es H o un grupo protector de tri-isopropil-sililo; y opcionalmente remover el grupo protector de tri-isopropil-sililo, para preparar un compuesto de la Fórmula (l-A); l-A b) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-A) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-A) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 2. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (VII I): en donde: n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4, o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -N R7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 6 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; Y2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)- -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN , -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): *& ii en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=N R7)R8, -C(=N R7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)N R7R8, -N(R7)C(O)Ph , -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N (R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH , -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN , y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; f es 0, 1 , ó 2; cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R10 se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; y R es H o un grupo protector de tri-isopropil-sililo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; el cual comprende reducir un compuesto de la Fórmula (Vi l): Vil en donde PG es un grupo protector de tri-isopropil-sililo.

3. Un proceso para ia preparación de un compuesto de la Fórmula (Vil): Vil en donde: n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R

4. o dos grupos Q2 adyacentes se seleccionan a partir del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, -OR7, -S(O)fR7 y -N R7R8, y junto con los átomos de carbono con los que están enlazados, forman un cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo, heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; Y2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)- , -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-. -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S(O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN , -N3, y un grupo de ia Fórmula (ii): ii en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R -Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=N R7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O),R7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)N R7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH , -R -OH, -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN , y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH , -R2-OH, -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; f es 0, 1 , ó 2; cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; R10 se selecciona a partir de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, y grupos protectores de ácido carboxílico adecuados; y PG es un grupo protector de tri-isopropil-sililo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (V) con un compuesto de la Fórmula (VI ): V VI 4. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I ): en donde: R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -CO2R7, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)OR8, -C(O)N(R7)-R2-OR8, -C(O)N(R7)-Ph, -C(O)N(R7)-R2-Ph, -C(O)N(R7) C(O)R8, -C(O)N(R7)CO2R8, -C(O)N(R7)C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)S (O)2R8, -R2-OR7, -R2-O-C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(S)N(R7)-Ph, -C(S)N(R7)-R2-Ph, -R2-SR7, -C( = NR7)N R7R8, -C(=N R7)N(R8)-Ph, -C(=NR7)N(R8)-R2-Ph, -R2-NR7R8, -CN . -OR7, -N R7R8, -N(R7)-Ph , -N(R7)-R2-Ph, -N(R7)-SO2R8, y Het; Ph es fenilo opcionalmente sustituido de una a tres veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OH, -R2-OH, -O-alquilo, -R2O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN, y -N3; Het es un heterociclo de 5 a 7 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, o un heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, 3, ó 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S, cada uno opcionalmente sustituido de 1 a 2 veces con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, oxo, -OH, -R2-OH , -O-alquilo, -R2-O-alquilo, -NH2, -N(H)alquilo, -N(alquilo)2, -CN y -N3; Q1 es un grupo de la fórmula: -(R2)a-(Y1 )b(R2)c-R3; a, b, y c son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente O ó 1 , y cuando menos uno de a ó b es 1 ; n es 0, 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4; aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; cada Y1 e Y2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)f-, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R3 o R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8. -CO2R7. -C(S)R7. -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN , -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): f. ?k- I I en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH, -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R -Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=NR7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)NR7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)N R7R8, -N(R7)-R -C(O)N R7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)N R7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; en donde, cuando se define Q2 en donde bb es 1, y cc es 0, R4 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo, cicloalquilo, OR7, -S(O)fR7, -NR7R8, -NHC(O)R7, -NHC(O)NR7R8 y -NHS(O)2R7; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; comprendiendo este proceso los pasos de: a) ciclar un compuesto de la Fórmula (XXI II): en donde: Q4 es un grupo de la Fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, ó -O-(R2)C-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; y R3a es un grupo de la Fórmula (iii): ©**--. en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; y R1 2 es metilo; para preparar un compuesto de la Fórmula (l-G): l-G b) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G) hasta una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y c) opcionalmente convertir el compuesto de la Fórmula (l-G) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, hasta un compuesto diferente de la Fórmula (I ), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

5. Un compuesto de la Fórmula (XXI II ): XXIII en donde: n es 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R )aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4, aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 6 1 ; cada es igual diferente, se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O) , -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): {?*fiff«t),-* ii en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH , -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R2-Ph, -CO2-R2-Het, -C(O)N R7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=N R7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N(R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)N R7R8, -N(R7)-R2-C(O)N R7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)N R7-R2-NR7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q1 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=NR7)N R7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicioaiquenilo; Q4 es un grupo de la Fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, ó -O-(R2)c-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; y R3a es un grupo de la Fórmula (iii): en donde el Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y R12 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato dei mismo.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 5, el cual comprende reducir un compuesto de la Fórmula (XXII): Un compuesto de la Fórmula (XXII): en donde: n es 1 , 2, ó 3; cada Q2 es igual o diferente, y es independientemente un grupo de la fórmula: -(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4, aa, bb, y cc son iguales o diferentes, y son cada uno independientemente 0 ó 1 ; cada Y2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en -O-, -S(O)r, -N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -CO2-, -C(O)N(R7)-, -C(O)N(R7)S(O)2-, -OC(O)N(R7)-, -OS(O)2-, -S(O)2N(R7)-, -S(O)2N(R7)C(O)-, -N(R7)S (O)2-, -N(R7)C(O)-, -N(R7)CO2-y -N(R7)C(O)N(R7)-; cada R2 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en alquileno, alquenileno, y alquinileno; cada R4 es igual o diferente, y se selecciona cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R7, -C(O)N R7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=N R7)R8, -C(=NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2NR7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN, -N3, y un grupo de la Fórmula (ii): OtJ-KS tf). ii en donde: el Anillo A se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, arilo, heterociclo de 5 a 10 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S, y heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N , O, y S; cada d es 0 ó 1 ; cada e es 0, 1 , 2, 3, ó 4; cada R6 es igual o diferente, y se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H , halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph, Het, -CH(OH)-R2-OH , -C(O)R7, -CO2R7, -CO2-R -Ph , -CO2-R2-Het, -C(O)NR7R8, -C(O)N(R7)C(O)R7, -C(O)N(R7)CO2R7, -C(O)N(R7)C (O)NR7R8, -C(O)N(R7)S(O)2R7, -C(S)R7, -C(S)NR7R8, -C(=NR7)R8, -C(=N R7)NR7R8, -CR7=N-OR8, =O, -OR7, -OC(O)R7, -OC(O)Ph, -OC(O)Het, -OC(O)N R7R8, -O-R2-S(O)2R7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -S(O)2Ph, -S(O)2Het, -N R7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)CO2R8, -N( R7)-R2-CO2R8, -N(R7)C(O)NR7R8, -N(R7)-R2-C(O)NR7R8, -N(R7)C(O)Ph, -N(R7)C(O)Het, -N(R7)Ph, -N(R7)Het, -N(R7)C(O)NR7-R2-N R7R8, -N(R7)C(O)N(R7)Ph, -N(R7)C(O)N(R7)Het, -N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het, -N(R7)S(O)2R8, -N(R7)-R2-S(O)2R8, -NO2, -CN y -N3; en donde, cuando se define Q2 en donde b es 1 y c es 0, R3 no es halógeno, -C(O)R7, -C(O)NR7R8, -CO2R7, -C(S)R7, -C(S)N R7R8, -C(=N R7)R8, -C( = NR7)NR7R8, -CR7=N-OR7, -OR7, -S(O)fR7, -S(O)2N R7R8, -NR7R8, -N(R7)C(O)R8, -N(R7)S(O)2R8, -NO2, -CN ó -N3; f es 0, 1 , ó 2; y cada R7 y cada R8 son iguales o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo; Q4 es un grupo de la Fórmula -O-(R2)c-R3a, -O-Si(alquilo)3, ó -O-(R2)c-Si(alquilo)3; en donde c es 1 ; y R3a es un grupo de la Fórmula (iii): l l l en donde ei Anillo B es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 , 2, ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, y S; y R12 es metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 8. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (XX) con un compuesto de la Fórmula (XXI): en donde R13 es haluro o es O-triflato. 9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el paso (a) de ciclar un compuesto de la Fórmula (XXl l l ), comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXIII-A): en donde R14 es un grupo protector de fenol adecuado. 1 0. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el paso (a) de ciclar un compuesto de la Fórmula (XXl l l ), comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXIII-B): en donde Hal es Cl, Br, ó I; y R15 es H u -O-R14. 11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el paso (a) de ciclar un compuesto de la Fórmula (XXlll), comprende ciclar un compuesto de la Fórmula (XXII):