CN101304986A - 制备苯并咪唑噻吩类的区域选择性方法 - Google Patents

制备苯并咪唑噻吩类的区域选择性方法 Download PDF

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CN101304986A CNA2006800413629A CN200680041362A CN101304986A CN 101304986 A CN101304986 A CN 101304986A CN A2006800413629 A CNA2006800413629 A CN A2006800413629A CN 200680041362 A CN200680041362 A CN 200680041362A CN 101304986 A CN101304986 A CN 101304986A
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张玫
M·A·波班斯
K·A·埃米特
K·W·昆茨
J·G·巴迪昂
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Abstract

本发明涉及一种制备式I的苯并咪唑噻吩类化合物的方法，并涉及该方法中使用的中间体。

Description

制备苯并咪唑噻吩类的区域选择性方法
背景技术
本发明涉及一种制备苯并咪唑噻吩类化合物的新型方法。使用本发明方法可以制备苯并咪唑噻吩类化合物，在2003年8月4日提交的转让给GlaxoSmithKline的PCT申请No.PCT/US03/24272中已描述，其中还涉及含有该类化合物的药物制剂，其治疗用途和关于其制备的其它方法。
发明概述
本发明提供制备式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：
Figure A20068004136200181
其中：
R1选自H、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(＝NR7)NR7R8、-C(＝NR7)N(R8)-Ph、-C(＝NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8和Het；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Q1是下式基团：-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3；
a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1，并且a或b至少一个为1；
n为0、1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；
或者两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
每个Y1和Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R3和R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200191
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
其中当Q1的定义中b为1且c为0时，R3不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
R5选自H、卤基、烷基、环烷基、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8和-NHS(O)2R7；
f为0、1或2；
并且每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基。
根据本发明的第一方面，提供制备上述式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，该方法包括以下步骤：
a)将式(VIII)化合物环化：
Figure A20068004136200201
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；和
R11为H或三异丙基甲硅烷基保护基；
并且任选地除去三异丙基甲硅烷基保护基以制备式(I-A)的化合物：
Figure A20068004136200211
b)任选地将式(I-A)的化合物转化成其可药用盐或溶剂化物；和
c)任选地将式(I-A)的化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明的第二方面，提供制备式(VIII)化合物的方法：
其中所有变量的定义如上所述，
包括将式(VII)的化合物还原：
其中PG为三异丙基甲硅烷基保护基。
根据本发明的第三方面，提供制备式(VII)化合物的方法：
Figure A20068004136200214
其中所有变量的定义如上所述，
包括使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A20068004136200221
根据本发明的第四方面，提供制备其中n是1、2或3并且所有其它变量的定义如上所述的上述式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法。该方法包括将式(XXIII)化合物环化：
Figure A20068004136200222
其中：
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；且
R3a为下式基团(iii)：
Figure A20068004136200223
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；和
R12为甲基；
从而制备式(I-G)化合物：
Figure A20068004136200231
b)任选地将式(I-G)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和
c)任选地将式(I-G)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
根据本发明的第五方面，提供式(XXIII)的化合物：
Figure A20068004136200232
其中所有变量的定义如上所述。
根据本发明的第六方面，提供制备上述式(XXIII)的化合物的方法：该方法包括将式(XXII)化合物还原：
Figure A20068004136200233
根据本发明的第七方面，提供式(XXII)的化合物：
Figure A20068004136200234
其中所有变量的定义如上所述。
根据本发明的第八方面，提供制备上述式(XXII)化合物的方法。该方法包括将式(XX)化合物与式(XXI)化合物偶联：
Figure A20068004136200241
其中R13是卤素或O-三氟甲磺酸酯。
根据本发明的第九方面，提供制备其中n是1、2或3并且所有其它变量的定义如上所述的上述式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法。该方法包括将式(XXIII-A)化合物环化：
Figure A20068004136200242
其中R14是适当的酚保护基。
根据本发明的第十方面，提供制备其中n是1、2或3并且所有其它变量的定义如上所述的上述式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法。该方法包括将式(XXIII-B)化合物环化：
Figure A20068004136200243
其中Hal是Cl、Br或I；和
R15是H或-O-R14。
在另一方面，本发明提供制备其中n是1、2或3并且所有其它变量的定义如上所述的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法。该方法包括将式(XXXII)化合物环化：
Figure A20068004136200251
发明详述
本文使用的“式(I)化合物”是指式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。同样地，关于可分离的中间体，诸如例如式(III)和式(VIII)的化合物，术语“式(数字)的化合物”是指由该式所示的化合物及其可药用盐和溶剂化物。
本文使用的术语“烷基”(和“亚烷基”)是指含1-8个碳原子的直链或支链烃链。本文使用的“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基和叔丁基。本文使用的“亚烷基”的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和亚异丁基。“烷基”还包括取代烷基。烷基可任选地被卤素取代一次或多次。因此，术语“烷基”包括三氟甲基和三氟乙基，以及其它的卤代烷基。
本文使用的术语“烯基”是指含2-8个碳原子(除非指明不同数目的原子)和至少一个到最多三个碳-碳双键的直链或支链烃链。本文使用的“烯基”的例子包括但不限于乙烯基和丙烯基。“烯基”还包括取代烯基。烯基可任选地被卤素取代一次或多次。
本文使用的术语“炔基”是指含2-8个碳原子(除非指明不同数目的原子)和至少一个到最多三个碳-碳三键的直链或支链烃链。本文使用的“炔基”的例子包括但不限于乙炔基和丙炔基。“炔基”还包括取代炔基。炔基可任选地被卤素取代一次或多次。
本文使用的术语“环烷基”是指含3-8个碳原子(除非指明不同数目的原子)和无碳-碳双键的非芳香单环碳环。“环烷基”的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基可任选地在任何可取代碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基(包括卤代烷基，例如全氟烷基)、-OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)-N(C1-3烷基)2、-CN和-N3。优选的环烷基包括C3-6环烷基和取代的C3-6环烷基。
本文使用的术语“环烯基”是指含3-8个碳原子(除非指明不同数目的原子)和最多三个碳-碳双键的非芳香单环碳环。“环烯基”的例子包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。“环烯基”还包括取代环烯基。环烯基可任选地在任何可取代碳上被一个或多个选自以下的取代基取代：卤基、C1-3烷基(包括卤代烷基，例如全氟烷基)、-OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN和-N3。
术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文使用的术语“氧代”是指直接与烃环(即环烯基、芳基、杂环或杂芳基环)的碳原子连接的基团＝O以及其中N或S是杂环或杂芳基环的原子的-N-氧化物、砜和亚砜者。
术语“芳基”是指含6-13个碳原子(除非指明不同数目的原子)并具有至少一个芳环的单环碳环基团和稠和双环碳环基团。特定芳基的例子包括但不限于苯基和萘基。本发明的一个特定芳基是苯基。
术语“杂环”和“杂环的”是指单环的饱和或不饱和的非芳香基团和稠和的双环饱和或不饱和非芳香基团，其具有特定数目的成员并含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子(除非指明不同数目的杂原子)。特定的杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、吡喃、四氢吡喃、硫杂环丁烷、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪、四氢嘧啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、噻唑烷、噁唑烷、四氢噻喃、四氢噻吩等。
术语“杂芳基”是指含特定数目的成员并含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子(除非指明不同数目的杂原子)的芳香单环基团和稠和双环基团(其中至少一个环是芳香环)。特定的杂芳基的例子包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚和吲唑。
上下文中的杂环基和杂芳基中提及的术语“成员”(及其变体，例如“元的”)是指构成环的所有原子，碳原子和N、O和/或S杂原子。因此，6元杂环的例子是哌啶，6元杂芳基环的例子是吡啶。
本文使用的术语“任选地”是指随后描述的事件可能发生或可能不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件这两种事件。
本发明提供一种制备式(I)化合物及其可药用盐或溶剂化物的新方法：
Figure A20068004136200271
其中：
R1选自H、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(＝NR7)NR7R8、-C(＝NR7)N(R8)-Ph、-C(＝NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8和Het；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Q1是下式基团：-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3；
a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1，并且a或b至少一个为1；
n为0、1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；
或者两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为O或1；
每个Y1和Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R3和R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
R5选自H、卤基、烷基、环烷基、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8和-NHS(O)2R7；
f为0、1或2；和
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基。
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R1选自：烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-R2-OR7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CN和Het，或其任何子集。在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R1选自：-C(O)R7、-CO2R7、-C(S)NR7R8、Het和-C(O)NR7R8，或其任何子集。在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R1选自：-C(O)R7、-CO2R7和-C(O)NR7R8，或其任何子集。在一个具体方案中，R1选自：-CO2R7和-C(O)NR7R8，或其任何子集。在一个实施方案中，R1为-CO2R7。在一个实施方案中，R1为-C(O)NR7R8。
定义R1基团的具体例子包括但不限于-C(O)H、-C(O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)(烷基)、-C(O)NH(Et-OH)、-C(O)NH(苄基)、-C(O)NH(苯基)、-CH2OH、-C(S)NH2、-CN、和-四唑，或其任何子集。在一个具体方案中，R1选自：-CO2H和-C(O)NH2。
Q1被定义为是下式基团：-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3。
在上式中，a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1。
在一个实施方案中，Q1被定义为其中a为0。在其中a为1并因此(R2)a基团存在的方案中，R2通常为亚烷基或亚烯基，更具体地为亚烷基。在一个具体方案中，Q1被定义为其中a为1且(R2)a为C1-3亚烷基。
在一个实施方案中，式(I)化合物中的Q1被定义为其中b为1；因此Y1存在。在一个这种实施方案中，Y1选自：-O-、-S(O)f、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-。在一个具体方案中，Y1选自：-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、和-N(R7)C(O)-，或其任何子集。在另外的具体实施方案中，Y1选自：-O-、-N(R7)-、-C(O)-、-OS(O)2-、-N(R7)S(O)2-、和-N(R7)C(O)-、或其任何子集。在一个具体方案中，b为1且Y1为-O-、-N(R7)-、-C(O)-或-OS(O)2-，或其任何子集。在一个具体方案中，b为1且Y1为-O-。在另外的具体实施方案中，b为1且Y1为-N(R7)-(并且在一个方案中，R7为H或烷基，更特别地为H)。在另外的具体实施方案中，b为1且Y1为-C(O)-。在另外的具体实施方案中，b为1且Y1为-OS(O)2-。
式Q1中的变量c可以为0或1。在一个实施方案中，c为1。在一个这种实施方案中，(R2)c为亚烷基或亚烯基，更具体地为亚烷基。在一个具体方案中，Q1被定义为其中c为1且(R2)c为C1-3亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物被定义为在由Q1所标位置处包括取代基；因此，当a、b和c都是0时，则R3不是H。在一个具体方案中，本发明化合物被定义为其中a或b至少一个为1。在一个具体方案中，Q1被定义为其中b和c都是1。在一个具体方案中，Q1被定义为其中a为0且b和c都是1。
与b、Y1和c的定义一致，R3可选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200301
在一个具体方案中，R3为式(ii)基团。
式(ii)中的
在本文中被称作“环A”。环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在Q1中，环A可通过任何适当的碳原子或杂原子结合于R2、Y1(当c为0时)或噻吩环(当a、b和c为0时)。在一个实施方案中，Q1被定义为其中R3为式(ii)基团并且环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在一个实施方案中，Q1被定义为其中R3为式(ii)基团且环A选自：芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在一个具体方案中，Q1被定义为其中R3为式(ii)基团且环A选自：芳基和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。
在一个实施方案中，Q1被定义为其中R3为式(ii)基团且环A选自：环烷基、四氢吡喃、四氢呋喃、吗啉、哌啶、苯基、萘基、噻吩、呋喃、噻唑、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑、苯并呋喃、苯并咪唑、吡啶基、
或其任何子集。在一个具体方案中，环A选自：苯基、噻吩、噻唑和吡啶基、或其任何子集。在一个具体方案中，环A是苯基。在一个具体实施方案中，环A为吡啶基。
特别是，更具体地，式(I)化合物中定义Q1基团的例子选自：
Figure A20068004136200312
或其任何子集。
定义Q1的一个具体基团为：
Figure A20068004136200313
在一个具体方案中，Q1为：
Figure A20068004136200321
在一个具体方案中，Q1为：
在一个具体方案中，Q1为：
Figure A20068004136200323
在一个具体方案中，Q1为：
Figure A20068004136200324
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R3为式(ii)基团且d为0或1。在具体实施方案中，其中R3为式(ii)基团且d为1，R2为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，d为0。
在一个实施方案中，其中式(I)化合物被定义为其中R3为式(ii)基团，e为0、1、2或3。在一个具体方案中，e为0或1。在一个实施方案中，e为1。在一个实施方案中，e为2。
在一个实施方案中，其中式(I)化合物被定义为其中R3为式(ii)基团，并且每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、＝O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-SO2Ph、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3，或其任何子集。在一个具体方案中，R3为式(ii)基团且每个R6相同或不同并且独立地选自：卤基、-OR7、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2和-N3或其任何子集。在一个具体方案中，R3为式(ii)基团且每个R6相同或不同并且独立地选自：卤基、-OR7、-NR7R8和-NO2，或其任何子集。在一个实施方案中，R3为式(ii)基团且每个R6相同或不同并且独立地选自：卤基、-OR7和-NO2、或其任何子集。
更具体地，在一个实施方案中，其中R3为式(ii)基团，每个R6相同或不同并且独立地选自：F、Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、O-甲基、O-二氟甲基、O-三氟甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-环丙基-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)烷基、-NH(环丙基)、-NHSO2-甲基、-NO2、和-N3、或其任何子集。
在一个实施方案中，Q1被定义为使得当b为1且c为0时，R3不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3。
在一个实施方案中，n为1或2，或其任何子集。
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4。Q2可结合于苯并咪唑环的C-4、C-5、C-6和C-7位的任何一个或多个位置上(标号参见式(I))。在一个实施方案中，n为1且Q2位于C-5位。在一个实施方案中，n为1且Q2位于C-6位。在一个实施方案中，n为2且Q2基团结合于苯并咪唑的C-5和C-6位的每个位置上。
在上述式子中，aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1。
在一个实施方案中，aa为0；因此(R2)aa基团不存在。在其中aa为1的实施方案中，(R2)aa通常为亚烷基或亚烯基，更具体地为亚烷基。在一个具体方案中，Q2被定义为其中aa为1且(R2)aa为C1-3亚烷基。
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中bb为0。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的Q2被定义为其中bb为1；因此Y2是存在的。在一个这种实施方案中，Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-。在一个具体方案中，bb为1且Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-，或其任何子集。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-、和-N(R7)C(O)N(R7)-，或其任何子集。在一个具体方案中，bb为1且Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-CO-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、和-N(R7)C(O)-，或其任何子集。在一个具体方案中，Q2被定义为其中bb为1且Y2为-O-。在一个具体方案中，Q2被定义为其中bb为1且Y2为-S(O)f-，更具体地是，其中f为2。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2为-N(R7)-并且R7为H或烷基，更具体地为H。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2为-CO-。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2为-C(O)N(R7)-。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2为-N(R7)C(O)-。在另外的具体实施方案中，bb为1且Y2为-SO2N(R7)-。
式Q2中的变量cc可为0或1。在一个实施方案中，cc为1。在一个这种实施方案中，(R2)cc为亚烷基或亚烯基，更具体地为亚烷基。在一个具体方案中，Q2被定义为其中cc为1且(R2)cc为C1-3亚烷基。
与bb、Y2和cc的定义一致，基团R4可选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200341
在一个实施方案中，Q2定义中的R4选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)NR7R8、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团，或其任何子集。在一个具体方案中，R4选自H、卤基、烷基、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、和式(ii)基团，或其任何子集。在一个实施方案中，R4选自：H、卤基、烷基、-OR7、-NR7R8、和式(ii)基团、或其任何子集。
在一个具体方案中，R4为式(ii)基团。在其中R4为式(ii)基团的方案中，环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在其中R4为式(ii)基团的一个实施方案中，环A选自：C5-6环烷基、C5-6环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在Q2中，环A可通过任何适当的碳原子或杂原子结合于R2、Y2(当cc为0时)或苯并咪唑(当aa、bb和cc为0时)。在一个实施方案中，Q2被定义为其中R4为式(ii)基团且环A选自：芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基。在一个具体方案中，Q2被定义为其中R4为式(ii)基团且环A选自：芳基和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环。
在一个实施方案中，Q2被定义为其中R4为式(ii)基团且环A选自：环烷基、氧杂环丁烷、噁唑、吡唑、噻唑、吗啉、哌啶、哌嗪、苯基、萘基、噻吩、呋喃、吡咯烷、吡咯烷酮、咪唑、三唑、四唑、嘧啶、咪唑烷酮、苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烷、苯并咪唑、吲唑、六氢氮杂
Figure A20068004136200351
、六氢二氮杂，和吡啶基，或其任何子集。在一个具体方案中，Q2被定义为其中R4为式(ii)基团且环A选自：吗啉、哌啶、哌嗪、苯基、吡咯烷酮、咪唑烷酮、吡啶基、吡唑、嘧啶、六氢氮杂、六氢二氮杂
Figure A20068004136200354
、和吡咯烷、或其任何子集。
更具体地，在一个实施方案中，每个R4相同或不同并且独立地选自：H、F、Cl、Br、I、甲基，三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、乙炔、O-甲基、O-三氟甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-环丙基、-SO2-甲基、-SO2NH2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环丙基)、-NHC(O)-甲基、-NHC(O)NH2、-NHSO2-甲基、吗啉、哌啶、哌嗪、苯基、吡咯烷酮、咪唑烷酮、吡啶基、吡唑、嘧啶、六氢氮杂
Figure A20068004136200355
、六氢二氮杂
Figure A20068004136200356
和吡咯烷，或其任何子集。
特别是，更具体地，式(I)化合物中定义Q2的基团的例子选自：
卤基，烷基(例如，-CF3)，-OH，-O-烷基，
在一个实施方案中，Q2为-O-烷基。在一个具体方案中，Q2为卤基。在一个具体方案中，Q2为
Figure A20068004136200362
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R4为式(ii)基团且d为0或1。在具体实施方案中，其中R4为式(ii)基团且d为1，R2为C1-3亚烷基。在一个实施方案中，d为0。
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R4为式(ii)基团，e为0、1、2或3。在一个具体方案中，e为0或1。在一个实施方案中，e为0。在一个实施方案中，e为1。在一个实施方案中，e为2。
在一个实施方案中，式(I)化合物被定义为其中R4为式(ii)基团，每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、Het、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、＝O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8和-N(R7)S(O)2R8，或其任何子集。在一个具体方案中，每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、＝O、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8和-NR7R8、或其任何子集。
更具体地，在一个实施方案中，每个R6相同或不同并且独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、环丙基、嘧啶基、-C(O)-烷基、-CO2-烷基、-C(O)NH2、乙炔、氧代、O-甲基、O-乙基、O-丙基、O-异丙基、O-环丙基、-SO2-甲基、-SO2NH2、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)烷基、-NH(环丙基)和-NHSO2-甲基、或其任何子集。
在本发明的另一实施方案中，两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。“两个相邻的Q2基团”是指两个Q2基团与相邻的碳原子(如C-5和C-6)结合。例如，在一个实施方案中，两个相邻的Q2基团为-OR7并且与它们所连接的原子一起形成杂环基，如：
Figure A20068004136200371
在另一个实施方案中，两个相邻的Q2基团为烷基并且与它们所连接的原子一起形成环烷基，如：
Figure A20068004136200372
在另一个实施方案中，两个相邻的Q2基团被分别定义为是-OR7和-NR7R8并且与它们所连接的原子一起形成杂环基，如：
Figure A20068004136200373
从这些例子可知，其它实施方案可以容易地由本领域技术人员确定。优选地，式(I)化合物被定义为其中当n为2时，两个相邻的Q2基团与它们所结合的原子一起不形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基。
在一个实施方案中，Q2被定义为使得当bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3。
在一个实施方案中，R5选自H、卤基、烷基、-NR7R8和-S(O)fR7，或其任何子集。在另一个实施方案中，R5选自H、卤基、烷基和-NR7R8，或其任何子集。在一个具体方案中，R5为H。在一个具体方案中，R5为-NH2。
更具体地，在一个实施方案中，R5选自H、F、Cl、Br、I、甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、-S-甲基、-SO2-甲基和-NH2，或其任何子集。
本发明的方法可用于制备式(Ia)的化合物及其可药用盐和溶剂化物：
Figure A20068004136200381
其中所有变量的定义如上所述。
在一个实施方案中，本发明的方法可用于制备式(Ib)的化合物及其可药用盐和溶剂化物：
其中每个R9相同或不同并且选自：H、卤基和烷基；并且所有其它变量的定义如上所述。
在一个实施方案中，本发明的方法可用于制备式(Ic)的化合物：
Figure A20068004136200391
其中：
指出了手性碳并且所有其它变量的定义如上所述。
在一个具体方案中，手性碳的立体化学是R型。
在特别优选的实施方案中，本发明的方法可用于制备式(Id)的化合物：
Figure A20068004136200392
其中：
指出了手性碳并且所有其它变量的定义如上所述。
在一个具体方案中，手性碳的立体化学是R型。
可理解的是本发明包括上面定义的具体基团的所有组合和子集。
可使用本发明方法合成的特定的式(I)化合物在以下的实施例一节中进行描述。
式(I)化合物的可药用盐包括从可药用的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱形成的常规盐以及季铵盐。更具体地，适当酸盐的具体例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸(palmoic acid)、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic酸、丹宁酸等形成的盐。
其它酸类，如草酸，尽管本身不是可药用的，但是在制备本发明的化合物及其可药用盐的过程中可用于制备可用作中间体的盐。适当的碱盐的更具体的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。
本文使用的的术语“溶剂化物”是指由溶质(式(I)化合物)和溶剂形成的化学当量可变的复合物。溶剂包括如水、甲醇、乙醇、或乙酸。
式(I)化合物的可药用盐和溶剂化物的制备方法是本领域的常规方法。例如，参见，Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery第5版，第1卷：Principles and Practice。
对于本领域技术人员显而易见的是，在如下所述的式(I)化合物的制备过程中，某些中间体可以是该化合物的可药用盐或溶剂化物的形式。对在式(I)化合物制备过程中所用任何中间体使用的那些术语具有与上述关于式(I)化合物所述的含义相同的含义。制备这些中间体的可药用盐和溶剂化物的方法是本领域已知的并且类似于制备式(I)化合物的可药用盐和溶剂化物的方法。
式(I)化合物的药物组合物和治疗用途在2004年2月19日公布的转让给GlaxoSmith Kline的PCT公报No WO04/014899中描述，该技术主题作为参考以全文并入本文。
有利地是，本发明的方法能够区域选择性合成式(I)化合物。现有合成方法通常获得区域异构体的混合物，该混合物需要进一步的分离。本发明的方法通过更直接和有效的途径、使用更少的资源和以更高收率获得所需的区域异构体。更有效的方法给以工业规模进行大规模批量生产带来明显的优点。
在一个实施方案中，式(I)化合物可通过以下反应路线1中示出的区域选择性合成方法方便地制备。
反应路线1
Figure A20068004136200411
其中：
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；
PG为三异丙基甲硅烷基(TIPS)保护基；
R11为H或三异丙基甲硅烷基保护基；
并且所有其它变量的定义如上所述。
通过使用以下所述技术和本领域的常规技术，可将式(I-A)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物或转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
通常，制备式(I)化合物(所有式子和所有变量的定义如上所述)的方法包括以下步骤：
a)将式(VIII)化合物环化并任选地除去三异丙基甲硅烷基保护基，从而制备式(I-A)化合物；
b)任选地将式(I-A)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和
c)任选地将式(I-A)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
更具体地，可通过用适当的环化剂将式(VIII)化合物环化，并任选地除去三异丙基甲硅烷基保护基制备式(I-A)化合物，从而可制备式(I)化合物。
其中所有变量的定义如上所述。
适当的环化剂对于有机合成领域的技术人员是显而易见的，并且包括例如原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，任选地在酸催化剂诸如例如对甲苯磺酸吡啶鎓盐存在的条件下进行环化。在一个实施方案中，环化剂是原甲酸三乙酯。方便地，式(VIII)化合物与环化剂的反应可在约25℃到约100℃的温度下纯净地进行。在一个实施方案中，反应在约90℃到95℃的温度下进行。
在化合物(VIII)中的R11为三异丙基甲硅烷基保护基的情况中，环化步骤之后除去三异丙基甲硅烷基保护基，从而制备式(I-A)化合物(当R11为H时无需除去三异丙基甲硅烷基保护基)。可使用用于除去三异丙基甲硅烷基的常规技术除去该保护基，参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M，Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。
式(VIII)化合物可通过还原式(VII)化合物制备。
Figure A20068004136200422
其中所有变量的定义如上所述。
还原式(VII)化合物的步骤可使用对这种化合物适用的常规还原技术进行。特别是，可使用诸如炭载钯在氢气氛下的条件实现还原。反应可在惰性溶剂中在高压下进行。适当的惰性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇和乙酸乙酯。式(VII)化合物的还原获得以不同量存在的其中R11是H的式(VIII)化合物和其中R11是TIPS的式(VIII)化合物两者。如果需要，可在本阶段除去式(VIII)化合物的TIPS保护基。TIPS基团的除去可如上所述实现并且不需要在式(VIII)化合物的环化后除去该保护基。
可通过使式(V)化合物与式(VI)化合物反应制备式(VII)化合物。
Figure A20068004136200431
其中所有变量的定义如上所述。
式(V)化合物与式(VI)化合物的反应可使用有机合成领域常规的偶联技术进行。适当的偶联反应的例子包括但不限于钯催化的交叉偶联条件。钯催化的交叉偶联条件包括但不限于式(V)化合物与式(VI)化合物在钯源、膦配体和碱的存在下在适当的惰性溶剂中反应。适当的钯源的例子包括但不限于三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)、乙酸钯(II)、或四(三苯基膦)合钯(0)。适当的膦配体的例子包括但不限于2-(二-叔丁基膦)联苯和2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘。适当的碱的例子包括但不限于碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾。适当的惰性溶剂的例子包括但不限于甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和1，4-二氧杂环己烷。反应可在约50℃到约100℃的温度下进行。参见，Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Journal ofOrganometallic Chemistry 1999，576，125-146。
式(V)化合物可通过两种方法中的任何一种制得。根据第一种方法，可通过式(IV)化合物与碘源在二异丙基氨基锂的存在下在较低温度下反应制备式(V)化合物。
Figure A20068004136200432
其中所有变量的定义如上所述。
反应通常在非质子溶剂中进行，例如在四氢呋喃或乙醚中进行。碘源可以是固体碘或溶解在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中的碘。反应通常在低于约-50℃的较低温度下进行。在一个实施方案中，反应在约-60℃到约-90℃温度下进行。
根据制备式(V)化合物的第二种方法，式(IV)化合物与碘源在二异丙基氨基氯化镁的存在下反应。
Figure A20068004136200441
其中所有变量的定义如上所述。
反应通常在非质子溶剂中进行，例如在四氢呋喃或乙醚中进行。碘源可以是固体碘或溶解在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中的碘。通常，反应在环境温度下进行。
可使用用于装配三异丙基甲硅烷基保护基的常规方法制备式(IV)化合物，诸如例如使式(III)化合物与三异丙基甲硅烷基氯和咪唑反应制备。反应通常在适当的溶剂中进行。适当溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃，乙醚和N，N-二甲基甲酰胺。方便地，反应可在环境温度进行。式(III)化合物在市场上可买到或可通过本领域的常规技术制备。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups inOrganic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。
上述的式(VI)化合物可通过几种方法制得。在一个实施方案中，式(VI)化合物可通过式(XII)化合物与氨反应制备。
Figure A20068004136200442
其中所有变量的定义如上所述。
该反应可使用常规方法进行。参见，Silvestri，R.等，Bioorg.Med.Chem.8：2305-2309(2000)；Hankovszky，H.O.等，Can.J.Chem.67：1392-1400(1989)；Nasielski-Hinkens，R.等，Heterocycles 26：2433-2442(1987)；Chu，K.Y.等，J.Chem.Soc，Perkin Trans.110：1194-1198(1978)。该反应通常使用过量的氨进行，并且可任选地被加热到约50℃到约100℃的温度。用于该反应的适当的溶剂的例子包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷、和1，2-二甲氧基乙烷。式(XII)化合物在市场上可买到或可使用常规方法和试剂制备。
在另一个实施方案中，可通过被保护的式(XIII)化合物在硝化条件下反应从而制备被保护的式(VI)化合物(即，VI-A)，然后从式(VI-A)化合物除去保护基制备式(VI)化合物。
Figure A20068004136200451
其中PG2是保护基并且所有其它变量的定义如上所述。
苯胺的保护是本领域技术人员公知的常见转换。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。用于该用途的适当的保护基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧羰基、苯磺酰基、和对甲苯磺酰基。试剂和条件根据特定保护基的性质而定。一些典型的试剂包括但不限于醋酐、三氟醋酐、氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基-4-硝基苯基混合酯、苯磺酰氯、和对甲苯磺酰氯。在某些情况下，要求添加一些碱。适当的碱的例子包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、三烷基胺、吡啶和叔丁醇钾。用于该转化成的适当溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸、甲醇、乙醇、水、甲苯、和乙醚。
苯胺的硝化也在文献中充分记载并且上述反应可使用这些常规方法进行。参见，Wissner，A.等，J.Med.Chem.46：49-63(2003)；Duggan，S.A.等，J.Org.Chem.66：4419-4426(2001)；Clews，J.等，Tetrahedron56；8735-8746(2000)；和Kagechika，H.，J.Med.Chem.31：2182-2192(1988)。硝化可使用各种硝化试剂进行，硝化试剂包括但不限于70％的硝酸水溶液、红色发烟硝酸、硝酸铵+三氟醋酐、和硝酸钾+三氟甲磺酸。反应通常在室温下进行，但是在某些情况下可任选地被加热到约40℃到约100℃的温度。适当的溶剂包括但不限于乙酸、硫酸、醋酐、二氯甲烷和氯仿。
硝化得到式(VI-A)化合物(即，被保护的式(VI)化合物)。可通过许多不同的常规方法分裂掉苯胺保护基从而获得式(VI)化合物。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。
式(XIII)化合物可通过在相应的苯胺上装配保护基制得。这些苯胺在市场上可买到或者可使用常规方法制备。
本发明可包括任选地进一步将式(I-A)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物和/或不同的式(I)化合物的步骤。制备化合物如式(I)化合物的可药用盐和溶剂化物的方法是本领域的常规方法。例如，参见Burger′sMedicinal Chemistry and Drug Discovery第5版，第1卷：Principles andPractice。
对于本领域技术人员显而易见的是，使用本领域公知的技术，可将式(I)化合物转化成另外的式(I)化合物。例如，根据反应路线1-A中所示方法可任选地将式(I-A)化合物转化成式(I-B)化合物。
反应路线1-A
Figure A20068004136200461
其中
LG是适当的离去基团；并且
所有其它变量的定义如上所述。
通常，制备式(I-B)化合物的方法包括以下步骤：a)式(I-A)化合物与碱和式(XIV)化合物反应，制备式(I-B)化合物；或b)式(I-A)化合物与式(XV)化合物在Mitsunobu条件下反应，制备式(I-B)化合物。
式(XIV)化合物在市场上可以买到或可以使用本领域的常规技术制备。该反应可在惰性溶剂中，方便地在室温下，在适当的碱的存在下进行。式(I-A)化合物和式(XIV)化合物可以等摩尔量存在；但是，如果需要可使用微过量的式(XIV)化合物。用于该反应的适当的碱的例子包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢化钠和氢化钾。用于该反应的适当的惰性溶剂的例子包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、和1，2-二甲氧基乙烷。
式(XV)化合物在市场上可以买到或可以使用本领域的常规技术制备。该反应在惰性溶剂中在标准Mitsunobu条件下进行。参见，Hughes，D.L.，Org.React.42：335-656(1992)；和Mitsunobu，O.，Synthesis1-28(1981)。通常，式(I-A)化合物、式(XV)化合物、三芳基膦、和偶氮二羧酸二烷基酯一起在室温下反应。适当的三芳基膦的例子包括但不限于三苯基膦、三(对甲苯基)膦和三(三甲基苯基)膦。适当的偶氮二羧酸二烷基酯的例子包括但不限于偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯、和偶氮二羧酸二叔丁基酯。用于该反应的适当的惰性溶剂的例子包括但不限于四氢呋喃、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、和甲苯。
还可根据反应路线1-B将式(I-A)化合物转化成式(I-C)化合物。
反应路线1-B
其中：
M为-B(OH)2、-B(OR16)2、-Sn(R16)2、Zn-卤基、Zn-R16、Mg-卤基、Cu-卤基、Cu-R16；
R16为烷基或环烷基；
Q2是下式基团：-(R2)a-(Y3)j-(R2)c-R3；
j为0或1；
Y3选自：-S-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
并且所有其它变量的定义如上所述。
通常，制备式(I-C)化合物的方法包括以下步骤：a)式(I-A)化合物与适当的三氟甲磺酸化试剂反应，制备式(I-A’)化合物；和b)使用钯(0)催化剂，使式(I-A’)化合物与选自式(XVI)、(XVII)和(XVIII)化合物的化合物偶联，制备式(I-C)化合物。
更具体地，可通过使用钯(0)催化剂，使式(1-A’)化合物与选自式(XVI)、(XVII)、和(XVIII)的化合物反应制备式(I-C)化合物。该反应可在惰性溶剂中、在钯(0)的存在下进行。反应可任选地被加热到约50℃到约150℃的温度。通常，反应可通过等摩尔量的式(I-A’)化合物与等摩尔量的选自式(XVI)、(XVIl)、和(XVIII)的化合物反应进行。钯(0)催化剂通常以相对于式(I-A’)化合物为1-10摩尔％的量存在。适当的钯催化剂的例子包括但不限于，四(三苯基膦)合钯(0)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。还可能使用钯(II)源原地生成钯(0)催化剂。适当的钯(II)源的例子包括但不限于乙酸钯(II)、氯化钯(II)、三氟乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、和双(二苯基膦二茂铁)二氯化钯(II)。用于该反应的适当的溶剂的例子包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯、苯、1，2-二甲氧基乙烷、和1-甲基-2-吡咯烷酮。如果需要可在反应中加入作为添加剂的碱和膦。适当的碱的例子包括但不限于碳酸铯、碳酸钠、和三烷基胺。适当的膦添加剂的例子包括但不限于三苯基膦、三丁基膦、二苯基膦乙烷、和2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘。式(XVI)、(XVII)和(XVIII)化合物可得自商业来源或者可作为需要小心的化合物制备，或者使用本领域常规技术原地生成。参见，Luker，T.J.等，Tetrahedron Lett.41：7731-7735(2000)；Yin，J.等，Org.Lett.2：1101-1104(2000)；Wolfe，J.P.等，Can.J.Chem.78：957-962(2000)；Littke，A.F.等，J.Am.Chem.Soc.122：4020-4028(2000)；Hundertmark，T.等，Org.Lett.2：1729-1731(2000)；Buchwald，S.L.，Acc.Chem.Res.31：805-818(1998)；Suzuki，A.，J.Organomet.Chem.576：147-168(1999)；Negishi，E.，J.Organomet.Chem.576：179-194(1999)；Stanforth，S.P.，Tetrahedron 54：263-303(1998)；Littke，A.F.，Angew.Chem.，Int.Ed.37：3387-3388(1999)；和Thorand，S.等，J.Org.Chem.63：8551-8553(1998)。
使用适当的三氟甲磺酰化试剂可从式(I-A)化合物制备式(1-A’)化合物。该反应通常在惰性溶剂中使用碱和设计的关于将醇转化成三氟甲磺酸酯的试剂(即，三氟甲磺酰化试剂)进行。适当的碱的例子包括但不限于碳酸钠、三烷基胺、吡啶、氢化钠、和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。该反应优选在约0℃到约25℃的温度下进行。用于该反应的适当的三氟甲磺酰化试剂包括但不限于三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯、和N-苯基三氟甲磺酰亚胺。用于该反应的适当的惰性溶剂包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿、乙醚、和二氧杂环己烷。
作为将式(I)化合物转化成另外的式(I)化合物的其它例子，式(I-A)、(I-B)或(I-C)化合物(共同称为式“(I-D)”化合物)可被转化成不同的式(I)化合物。
Figure A20068004136200501
其中：
R1不是-CO2R10；
并且所有其它变量的定义如上所述。
可使用采用常规工艺的几种方法，将式(I-D)化合物转化成不同的式(I)化合物，这根据所需的特定的式(I)化合物而定。通过水解可将式(I-D)化合物转化成式(I-E)化合物。另外，使用常规的酰胺键偶联反应，使用式HNR7R8可将式(I-D)化合物或式(I-E)化合物转化成式(I-F)化合物。
反应路线1-C
Figure A20068004136200502
其中所有变量的定义如上所述。
通常，一个将式(I-D)化合物转化成式(I-F)化合物的方法包括以下步骤：
a)将式(I-D)化合物水解制备式(I-E)化合物；和b)式(I-E)化合物与氨反应制备式(I)化合物。
将式(I-D)化合物水解制备式(I-E)化合物的过程可根据本领域技术人员公知的常规水解技术进行。
式(I-E)化合物与氨的反应可使用常规的酰胺键偶联条件以制备式(I)化合物。该反应可以在惰性溶剂中使用各种市场上可买到的偶联剂进行。适当的偶联剂包括但不限于N，N-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1，1’-羰基二咪唑、和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基-氨基)磷鎓六氟磷酸盐。其它适当的偶联剂对于本领域技术人员是显而易见的。可将羧酸任选地转化成相应的酰基氯并随后用氨处理。用于这些酰基氯的反应的适当的试剂包括但不限于草酰氯、亚硫酰氯、和1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺。可任选地将碱加入到偶联反应中。该反应可以任选地要求加热到约40℃到约100℃的温度。适当的碱包括但不限于三烷基胺、吡啶、和4-(二甲氨基)吡啶。用于该反应的适当的溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、N，N-二基甲酰胺和二氯乙烷。
或者，可通过在密封容器中与过量的氨一起在约50℃到约120℃的温度下加热反应，从式(I-D)化合物直接获得式(I-F)化合物。用于该反应的适当的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、和二氧杂环己烷。
对于本领域技术人员显而易见的是，如果需要，上述的将酯转化成酰胺的转换可以在反应路线1-B所述的转换之前进行。对于这些转换不要求特定的反应步骤顺序，并且这些转换可以任何的对于制备所需的特定化合物来说是方便的顺序进行。将特定的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物的附加转换在PCT公开No.WO04/014899中描述，其作为参考以全文并入本文。
在另一个实施方案中，本发明提供另外的用于制备式(I)化合物的区域选择性合成方法。该方法在以下的反应路线2中示出。
反应路线2
Figure A20068004136200521
其中：
n为1、2或3；
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或
-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；
R3a为下式基团(iii)：
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R12为甲基；
R13为卤素或O-三氟甲磺酸酯(OTf)(即，O-S(O)2CF3)；
并且所有其它变量的定义如上所述。
通常，制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)将式(XX)化合物与式(XXI)化合物偶联制备式(XXII)化合物；b)将式(XXII)化合物还原制备式(XXIII)化合物；c)将式(XXIII)化合物环化制备式(I-G)化合物；d)任选地将式(I-G)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和e)任选地将式(I-G)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
更具体地，可通过式(XXIII)化合物与适当的环化剂环化制备式(I-G)化合物，从而制备式(I)化合物。
Figure A20068004136200531
其中所有变量的定义如上所述。
适当的环化剂对于有机合成领域的技术人员是显而易见，并且包括，例如，原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯，任选地在酸催化剂例如对甲苯磺酸或对甲苯磺酸吡啶鎓盐的存在下进行环化。在一个实施方案中，环化剂为原甲酸三乙酯且催化剂为对甲苯磺酸吡啶鎓盐。方便地，式(XXIII)化合物与环化剂的反应可在约25℃到约100℃的温度纯净地进行。在一个实施方案中，反应在约25℃进行。
可通过还原式(XXII)化合物而制备式(XXIII)化合物。
Figure A20068004136200532
其中所有变量的定义如上所述。
还原式(XXII)化合物的步骤可使用适于这些化合物的常规还原技术进行。适当的还原条件对于有机合成领域技术人员而言是显而易见的并且可包括例如在氢气氛下的炭载钯，在氢气氛下的炭载硫化铂、或在乙酸中的铁粉。在一个实施方案中，可使用诸如炭载硫化铂在氢气氛下的条件实现还原。反应可在惰性溶剂中或在大气压或高压下进行。适当的惰性溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、和乙酸乙酯。
在另一个实施方案中，制备式(I-G)化合物的方法可方便地通过对式(XXII)化合物进行一罐式还原-环化过程进行。这一转换可通过在将(XXII)转化成(XXIII)的上述条件下在环化剂和任选的酸催化剂的存在下(如在将(XXIII)转换为(I-G)中所述的)使式(XXII)化合物反应来完成。在一个实施方案中，(XXII)的一罐式还原-环化提供(I-G)可通过使用诸如在氢气氛下的炭载硫化铂的条件在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸吡啶鎓盐的存在下实现。在该实施方案中，原甲酸三乙酯可用作溶剂或与另外的适当的惰性溶剂如乙酸乙酯作为共溶剂。
可通过式(XX)与式(XXI)化合物的Buchwald偶联制备式(XXII)化合物。
Figure A20068004136200541
其中所有变量的定义如上所述。
式化合物(XX)与式(XXI)化合物的偶联步骤可使用有机合成领域常规的偶联技术进行。适当的偶联反应的例子包括但不限于钯催化的交叉偶联条件。钯催化的交叉偶联条件包括但不限于式(XX)化合物与式(XXI)化合物在钯源、任选膦配体和碱存在下在适当的惰性溶剂中反应。适当的钯源的例子包括但不限于三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)或乙酸根合(2′-二-叔丁基膦-1，1′-二苯基-2-基)合钯(II)。适当的膦配体的例子包括但不限于9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)-夹氧杂蒽。适当的碱的例子包括但不限于碳酸铯、甲醇钠、和三乙胺。适当溶剂的例子包括但不限于甲苯或1，4-二氧杂环己烷。反应可在约室温到约100℃的温度下进行。在一个实施方案中，温度为约60℃。对于钯催化的卤代芳烃和胺的交叉偶联的综述参见：Yang，B.H.；Buchwald，S.L.Journal ofOrganometallic Chemistry，1999，576，125-146。还参见：Yin，J.；Zhao，M.M.；Huffman，M.A.；McNamara，J.M.Journal of Organic Chemistry2002，4，3481-3484。
可从3-卤代-4-硝基苯酚或3-三氟甲磺酸酯-4-硝基苯酚(3-triflate-4-nitrophenol)使用本领域已知技术制备式(XX)化合物。
其中所有变量的定义如上所述。
例如，通过用甲氧基甲基氯(MOMCl)和二异丙基乙基胺(DIEA)处理来装配甲氧基甲基(MOM)。可通过用对甲氧基苄基氯(PMBCl)和二异丙基乙基胺(DIEA)处理来装配对甲氧基苄基醚，任选地在诸如四丁基碘化铵的存在下进行。
反应通常在适当的溶剂中进行。适当的溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚或N，N-二甲基甲酰胺。方便地，反应可在环境温度下进行。将苯酚以甲氧基甲基醚形式保护起来是本领域技术人员公知的常见转换技术。参见Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups in Organic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。
或者，可从4-氟-3-溴硝基苯使用本领域已知技术制备式(XX)化合物。
Figure A20068004136200552
其中X1为H或Br并且所有其它变量的定义如上所述。
例如，可通过用对甲氧基苄基醇处理，在溶于水的金属氢氧化物盐、适当的惰性有机溶剂如二氯甲烷和相转移催化剂如四丁硫酸氢铵的混合物的存在下，可装配对甲氧基苄基醚。参见，例如：Marriott，J.H.；Moreno Barber，A.M.；Hardcastle，I.R.；Rowlands，M.G.；Grimshaw，R.M.；Neidle，S.；Jarman，M.Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions I，2000，4265-4278。
可通过还原式(XXIV)化合物制备式(XXI)化合物。
Figure A20068004136200561
其中所有变量的定义如上所述。
用于该还原反应的适当的条件对于本领域技术人员是显而易见的并且包括，例如，使用酸如乙酸和铁进行氢化。反应可在高温如约50℃下进行。根据基团Q4的具体含义，可有利地或希望在该位置装配保护基，然后继续进行还原反应。适当的保护基、它们的装配方法和除去方法、以及它们所需的环境对于有机合成领域技术人员是显而易见的。
可通过式(XXV)化合物与烷基卤或苄基卤(其可作为保护基)在烷基化条件下或与苄基醇在Mitsunobu反应条件下偶联制备式(XXIV)化合物。使用的条件类似于反应路线1-A中用于将式(I-A)化合物转化成式(I-B)化合物的所述条件。
Figure A20068004136200562
其中所有变量的定义如上所述。
在该方法的一个具体实施方案中，根据以下反应路线2-A制备式(I)化合物。
反应路线2-A
Figure A20068004136200571
其中：
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；
R3a为下式基团(iii)：
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R12为甲基；
R14为适当的酚保护基，如取代的烷基醚，如甲氧基甲基；取代的苄基醚，如对甲氧基苄基；甲硅烷基醚和烷基甲硅烷基醚；和
所有其它变量的定义如上所述。
通常，根据反应路线2-A的制备式(I)化合物的方法包括以下步骤：
a)将式(XX-A)化合物与式(XXI)化合物偶联制备式(XXII-A)化合物；
b)还原式(XXII-A)化合物制备式(XXIII-A)化合物；
c)环化式(XXIII-A)化合物制备式(I-G′)化合物；
d)任选地将式(I-G′)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和
e)任选地将式(I-G′)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
上述步骤可使用上述反应路线2中所述的过程进行。
用于将式(I-G’)化合物转化成式(I-H)化合物的适当条件对于本领域技术人员是显而易见的，并且包括例如在惰性溶剂如二氯甲烷中用三氟乙酸处理。方便地，反应可在室温下进行。
如果需要，然后可使用与上述反应路线1-A、1-B、和1-C中类似的过程和转换步骤将式(I-H)化合物转化成不同的式(I)化合物(例如式(I-I)化合物)。
另外，根据以下的反应路线2-B，可将式(I-H)化合物转化成式(I-J)化合物，然后将其转化成式(I-K)化合物。
反应路线2-B
Figure A20068004136200581
其中：
OTf为O-三氟甲磺酸酯(即，O-S(O)2CF3)；
Z是硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐、锡烷或卤化锌；并且
所有其它变量的定义如上所述。
可使用上述用于将式(I-A)化合物转化成相应的式(I-A’)的三氟甲磺酸酯的方法将式(I-H)化合物转化成相应的式(I-H’)的三氟甲磺酸酯。然后在钯催化的交叉偶联条件下使式(I-H’)三氟甲磺酸酯与式(XXVI)化合物反应，从而制备相应的式(I-J)化合物。
式(XXVI)化合物与式(I-H’)化合物偶联提供式(I-J)化合物的步骤可使用有机合成领域常规的钯催化的Suzuki、Stille、或Negishi钯催化的交叉偶联技术进行。对于Suzuki交叉偶联反应的综述参见：Miyaura，N.；Suzuki，A.Chemical Reviews 1995，95，2457-2483。在Suzuki交叉偶联反应的实施方案中，Z是硼酸、硼酸酯、或三氟硼酸盐。
Suzuki偶联可使用适当的催化剂如[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，碱如碳酸钠或三乙胺水溶液，和适当的惰性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺或正丙醇，任选地在微波照射的存在下，在约50℃到约150℃下进行。对于Stille交叉偶联反应的综述参见：Mitchell，T.N.Synthesis 1992，803-815。在Stille交叉偶联反应的实施方案中，Z是锡烷。Stille偶联可使用四(三苯基膦)合钯(0)作为催化剂，在促进剂如氟化铯和碘化铜(I)的存在下，在适当的惰性溶剂如N.N-二甲基甲酰胺中，在约45℃进行。对于Negishi交叉偶联反应的综述参见：Negishi，E.；Zingzhong，T.Z.；Qian，M.；Hu，Q.；Huang，Z.Metal CatalyzedCross-Coupling Reactions(第2版)，2004，2，815-889。在Negishi交叉偶联反应的实施方案中，Z是卤化锌。Negishi偶联可使用二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物作为催化剂，在促进剂如碘化铜(I)的存在下，在适当的惰性溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中，在约80℃下进行。
在其中R2为乙烯基或1，1-二取代的烯和cc为1的式(I-J)化合物中，该化合物可通过有机化学领域技术人员公知的常规方法被转变为式(I-K)的酮。适当的方法包括但不限于顺序地使用氧化剂如AD-Mix或四氧化锇进行二羟基化，和使用氧化剂如高碘酸钠将得到的二醇裂解。
上述的其它转换和在PCT公报No.WO04/014899中所述的转换可类似地用于将式(I-G)、(I-G′)、(I-H)、(I-I)、(I-J)或(I-K)化合物转化成不同的式(I)化合物。
在反应路线2的另一个具体实施方案中，可根据以下反应路线2-C合成其中n为1或2且在C-5位的Q2为Cl、Br或I的式(I)化合物。
反应路线2-C
其中Hal为Cl、Br或I(优选Br)；
R15为H或-O-R14；和
所有变量的定义如上所述。
通常，制备式(I-L)化合物(所有式子和所有变量的定义如上所述)的方法包括以下步骤：
a)将式(XX-B)化合物与式(XXI)化合物偶联制备式(XXII-B)化合物；b)还原式(XXII-B)化合物制备式(XXIII-B)化合物；
c)环化式(XXIII-B)化合物制备式(I-L)化合物；
d)任选地将式(I-L)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和
e)任选地将式(I-L)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
上述步骤可使用上述反应路线2中所述过程进行。式(XX-B)化合物在市场上可买到或者可使用常规方法制备。
式(I-L)化合物可用在多种用于制备各种其它的式(I)化合物的转换中，包括本文所述的转换和在PCT公报No.WO04/014899中所述的转换。特别是，可以与上述用于将式(I-D)化合物转化成式(I-F)化合物的类似方式将式(I-L)化合物转化成式(I-M)化合物。
Figure A20068004136200611
其中所有变量的定义如上所述。在一个优选方案中，Hal是Br。可将式(I-M)的5-卤代类似物转化成相应的式(I-N)化合物。
Figure A20068004136200612
根据该方法，式(I-M)化合物与式(XXVI)化合物反应：
Z-(R2)cc-R4  XXVI
其中：
Z是硼酸、硼酸酯、三氟硼酸盐、锡烷或卤化锌；和
所有其它变量的定义如上所述。
式(XXVI)化合物与式(I-M)化合物偶联提供式(I-N)化合物的步骤可使用有机合成领域常规的钯催化的Suzuki、Stille、或Negishi钯催化的交叉偶联技术进行。该转换中使用的过程可与在上述反应路线2-B中描述的用于将式(I-H’)化合物与式(XXVI)化合物偶联制备式(I-J)化合物的过程类似地进行。
方便地，可使用上述方法或在PCT公报No.WO04/014899中描述的非区域选择性合成法合成式(I-M)化合物。
上述的转换和在PCT公报No.WO04/014899中描述的转换技术类似地用于将式(I-M)或(I-N)化合物转化成不同的式(I)化合物。
在该方法的另一个具体实施方案中，本发明提供另外的用于制备其中n为1且Q2与苯并咪唑的C-6位结合的式(I)化合物的区域选择性合成方法。该方法在以下的反应路线2-D中描述。
反应路线2-D
Figure A20068004136200621
其中：
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；
R3a为下式基团(iii)：
Figure A20068004136200622
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
R12为甲基；
OTf为O-三氟甲磺酸酯；并且
所有其它变量的定义如上所述。
通常，制备式(I)化合物(所有式子和所有变量的定义如上所述)的方法包括以下步骤：
a)将式(XXX)化合物与式(XXI)化合物偶联制备式(XXXI)化合物；
b)将式(XXXI)化合物还原制备式(XXXII)化合物；
c)将式(XXXII)化合物环化制备式(I-O)化合物；
d)任选地将式(I-O)化合物转化成其可药用盐或溶剂合物；和
e)任选地将式(I-O)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
更具体地，可通过式(XXXII)化合物与适当的环化剂环化制备式(I-O)化合物。环化步骤可以与上述用于将式(XXIII)化合物环化得到式(I-G)化合物相同的方式进行。
可使用从新戊酸酯(pivaloate)脱保护得到相应醇的常规方法从式(I-O)化合物制备式(I-P)化合物。对于本领域技术人员显而易见的是，可将式(I-P)化合物转化成另一个式(I)化合物，例如，式(I-R)化合物。
新戊酸酯脱保护得到相应醇是本领域技术人员公知的常见转换。参见，Kocienski，P.J.Protecting Groups，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.Protecting Groups in OrganicSynthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。
如果需要，可使用各种过程将式(I-P)化合物转化成不同的式(I)化合物(例如，式(I-Q)化合物)。例如可将式(I-P)化合物转化成式(I-Q)化合物通过本领域技术人员公知的用于将醇转化成烷基氯的方法进行。这些方法包括但不限于用N-氯代琥珀酰亚胺和三苯基膦在惰性溶剂中处理醇。
如果需要，可通过用亲核试剂替换(I-Q)的苄基氯，将式(I-Q)化合物转化成另一个式(I)化合物(例如式(I-R)化合物)。适当的亲核试剂的例子包括但不限于胺、含氮杂环和杂芳基化合物、醇、和硫醇。对于本领域技术人员显而易见的是，硫醇可被氧化成为相应的亚砜或砜。
上述转换和那些在PCT公报No.WO04/014899中描述的转换可类似地用于将式(I-O)、(I-P)、(I-Q)和(I-R)的化合物转化成不同的式(I)化合物。例如，可使用反应路线1-A、1-B和1-C中所述的类似过程制备其中Q2是式-R2-Y2-(R2)cc-R4基团(即，aa和bb各自都为1)的式(I)化合物。
可与上述用于将式(XXII)化合物还原得到式(XXIII)化合物的相同方式将式(XXXI)化合物还原制备式(XXXII)化合物。
可通过式(XXX)与式(XXI)化合物的Buchwald偶联制备式(XXXI)化合物。
Figure A20068004136200641
其中所有变量的定义如上所述。
该偶联反应以与上述反应路线2中用于式(XX)化合物与式(XXI)化合物Buchwald偶联类似的方式进行。
可使用常规方法如本文上述的那些方法将2，2-二甲基丙酸(3-羟基-4-硝基苯基)甲基酯转化成相应的三氟甲磺酸酯制备式(XXX)化合物。
Figure A20068004136200642
可根据以下的反应路线2-E制备2，2-二甲基丙酸(3-羟基-4-硝基苯基)甲基酯。
反应路线2-E
Figure A20068004136200643
可通过有机合成领域技术人员公知的方法将市售的式(XXXVI)化合物还原成式(XXXV)化合物。这些方法可包括但不限于在适当的惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃或二氯乙烷中，用氢化锂铝、二异丁基氢化铝、或硼烷-吡啶复合物处理。
如在将式(XXXV)化合物转化成2，2-二甲基丙酸(3-羟基-4-硝基苯基)甲基酯中一样，将醇以其新戊酸酯形式保护起来，是本领域公知的常见转换技术。参见，例如，Kocienski，P.J.Protecting Groups，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1994；和Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.ProtectingGroups in Organic Synthesis(第2版)，J.Wiley and Sons，1991。还参见：Yamada，S.；Sugaki，T.；Matsuzaki，K.Journal of Organic Chemistry 1996，61，5932-5938。
上述的转换和在PCT公报No.WO04/014899中描述的转换技术类似地用于将特定的式(I)化合物转化成不同的式(I)化合物。
以下实施例用于示例性的目的，它们并不以任何方式对本发明的保护范围构成限制。本发明的保护范围由权利要求进行限定。
试剂在市场上可买到或根据文献记载过程制备。
在本文使用的这些方法、反应路线和实施例中使用的符号和惯例与现代科学文献中使用的那些一致，所述现代科学文献为例如：theJournal of the American Chemical Society或the Journal of BiologicalChemistry。标准的一字母或三字母的缩写形式通常用于表示氨基酸残基，除非另作说明，氨基酸残基假定为L-构型。除非另作说明，所有起始原料得自商业来源并且无需纯化即可使用。特别地，以下缩写可用于实施例并贯穿说明书全文使用：
g(克)；                mg(毫克)；
L(升)；                mL(毫升)；
μl(微升)；            psi(磅/平方英寸；
M(摩尔)；              mM(毫摩尔)；
i.v.(静脉内)；         Hz(赫兹)；
MHz(兆赫)；            mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)；         rt(室温)；
min(分钟)；            h(小时)；
mp(熔点)；             TLC(薄层色谱)；
Tr(保留时间)；                RP(反相)；
MeOH(甲醇)；                  i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)；                 TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟醋酐)；              THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲基亚砜)；            AcOEt(EtOAc)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；      DCM(CH2Cl2)；
DCE(二氯乙烷)；               DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N′-二甲基亚丙基脲)； CDI(1，1-羰基二咪唑)；
HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；      HOBT(1-羟基苯并三唑)；
mCPBA(间氯过苯甲酸)；
BOC(叔丁氧羰基)；             FMOC(9-芴基甲氧羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；       CBZ(苄氧羰基)；
Ac(乙酰基)；                  atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；      TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；      BSA(牛血清白蛋白)；
ATP(腺苷三磷酸)；             HRP(辣根过氧化酶)；
DMEM(Dulbecco′s改进的Eagle培养基)；
HPLC(高压液相色谱)；
BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯)；
TBAF(四-正丁基氟化铵)；
HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)；
HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸)；
DPPA(二苯基磷酰基叠氮)；
fHNO3(发烟HNO3)；
EDC(乙基碳二亚胺盐酸盐)；和
EDTA(乙二胺四乙酸)。
所有提到的醚都是指乙醚；盐水是指饱和的NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度用℃(摄氏度)表示。除非另作说明，所有的反应在惰性气氛下进行。
1H NMR光谱在Varian VXR-300、Varian Unity-300、VarianUnity-400仪器、或General Electric QE-300上记录。化学位移用百万分之一(ppm，δ单位)表示。偶合常数用赫兹(Hz)作单位。分裂的图形描述清楚的峰裂数并用s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)表示。
低分辨率质谱(MS)在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、或SCIEX-APIiii谱仪上记录。高分辨率MS使用JOEL SX-102A谱仪获得。所有质谱借助电喷射离子化作用(ESI)、大气压化学电离(APCI)、电子碰撞(EI)、或通过快原子轰击(FAB)方法记录。红外(IR)光谱在使用1-mmNaCl样品池的Nicolet 510FT-IR分光光度计上获得。所有反应通过在0.25mm的E.Merck硅胶板(60F-254)上用紫外线、5％的乙醇磷钼酸或对甲氧基苯甲醛溶液显谱的薄层色谱法或质谱法(电喷射或AP)监控。快速柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行或使用自动硅胶色谱法(Isco，Inc.Sq 16x or 100sg Combiflash)进行。
中间体实施例1：5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200671
步骤A  5-硝基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200672
聚合物承载的三苯基膦(62.36g，2.21mmol/g，137.8mmol)在二氯甲烷(1.0L)中的淤浆在室温搅拌10分钟。混合物被冷却到0℃。添加3-羟基-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯(20.00g，98.44mmol)，其可以与文献过程类似的方式制得(Barker，J.M.；Huddleston，P.R.；Wood，M.L.；Burkitt，S.A.Journal of Chemical Research(Miniprint)2001，1001-1022)，然后添加(1S)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙醇(26.20g，137.8mmol)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(31.73g，137.8mmol)。反应混合物在室温搅拌21.25h然后通过烧结漏斗过滤并浓缩。残余物用4N在1，4-二氧杂环己烷(300mL)中的HCl处理并在室温搅拌3h，然后混合物通过添加3N氢氧化钠(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)猝灭。混合物用二氯甲烷提取(3x 250mL)。合并的有机级分用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(0到25％乙酸乙酯∶己烷)提供36.08g(98％)的标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H，J＝7.8Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.59(t，1H，J＝7.4Hz)，7.46(s，1H)，7.42(t，1H，J＝7.6Hz)，5.77(q，1H，J＝6.1Hz)，3.94(s，3H)，1.74(d，3H，J＝6.1Hz).
步骤B  5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(标题化合物)
向装备有温度传感器、高架机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的烧瓶中添加铁粉(26.84g，480.6mmol)和乙酸(130mL)。机械搅拌铁/乙酸淤浆并加热到内部温度为50℃。向加料漏斗中添加5-硝基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(36.08g，96.13mmol)在乙酸(160mL)中的溶液。然后将加料漏斗中的溶液滴加到铁/乙酸淤浆中，滴加速度为保持内部温度＜60℃(总加料时间为2.5h)。反应混合物被冷却到室温，用二氯甲烷(500mL)稀释，然后通过添加6N氢氧化钠(750mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)猝灭反应。然后将整个物质通过硅藻土垫过滤以除去不溶性物质，用另外的二氯甲烷(250mL)漂洗硅藻土。分离水性级分和有机级分。水性级分用乙酸乙酯提取(2x 400mL)。合并有机级分，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到30.66g(92％)的标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，7.62(d，1H，J＝7.7Hz)，7.56(t，1H，J＝7.7Hz)，7.36(t，1H，J＝7.7Hz)，5.72(s，1H)，5.65(q，1H，J＝6.3Hz)，4.26(br s，2H)，3.80(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(APCI)：368.00[M+Na]+.
中间体实施例2：5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200691
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200692
从3-羟基-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯和(1S)-1-(2-氯苯基)乙醇，通过与中间体实施例1步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.96(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.40(dt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.34(dt，1H，J＝1.9，7.5Hz)，5.98(q，1H，J＝6.0Hz)，3.85(s，3H)，1.59(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤B  5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与中间体实施例1步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.54(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.37(dt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.31(dt，1H，J＝1.8，7.6Hz)，6.76(br s，2H)，5.57(q，1H，J＝6.2Hz)，5.49(s，1H)，3.63(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：334.03[M+Na]+.
实施例1：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200701
步骤A  2-溴-4-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1-硝基苯
Figure A20068004136200702
在搅拌下将2-溴-4-氟-1-硝基苯(20.0g，90.9mmol)和4-甲氧基苄基醇(22.7mL，182mmol)溶于二氯甲烷(400mL)。添加1N氢氧化钠溶液(400mL)，然后添加四丁基硫酸氢铵(3.09g，9.10mmol)。反应搅拌8h，并倾入到分液漏斗中。分离各层，用二氯甲烷和乙醚提取水层各一次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到28.01g(91％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(d，1H，J＝9.2Hz)，7.50(d，1H，J＝2.6Hz)，7.39-7.34(m，2H)，7.17(dd，1H，J＝2.7，9.0Hz)，6.95-6.91(m，2H)，5.14(s，2H)，3.73(s，3H).
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{[5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200711
在装备有机械搅拌器、回流冷凝器、和温度计的烧瓶中，在搅拌下将2-溴-4-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1-硝基苯(20.19g，59.7mmol)和5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(18.60g，59.7mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(500mL)。通过将氮气鼓泡通过搅拌的溶液中对溶液进行脱气处理。添加9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)夹氧杂蒽(1.52g，2.63mmol)、碳酸铯(97.26g，299mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.09g，1.19mmol)。反应被加热到60℃并搅拌16小时，反应被冷却到室温并通过硅藻土过滤。固体用20％在二氯甲烷中的甲醇洗涤。在约200g硅胶上浓缩滤液。将固体置于烧结漏斗中，用10％在二氯甲烷中的乙酸乙酯洗涤，真空浓缩滤液，通过快速色谱法纯化，得到27.18g(80％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.87(s，1H)，8.10(d，1H，J＝9.5Hz)，7.63(m，1H)，7.39-7.29(m，4H)，7.23(m，1H)，6.96-6.90(m，2H)，6.80(d，1H，J＝2.6Hz)，6.75(s，1H)，6.69(dd，1H，J＝2.6，9.3Hz)，5.75(q，1H，J＝6.3Hz)，5.03(AB，2H，JAB＝13.2Hz，JAB＝11.3Hz)，3.74(s，3H)，3.74(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤C  5-{[2-氨基-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200721
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{[5-({[4-(甲基氧基)苯基]-甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-2-噻吩羧酸甲基酯(27.18g，47.8mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)。添加硫化铂(5wt％，炭载，2.80g)，使用球囊装置将反应置于1atm的氢气下，在36h后，添加另外量的催化剂(2.80g)，继续在1atm的氢气下搅拌。在另外16小时后，反应通过硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物，其立即用于后面步骤。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.66(br s，1H)，7.56(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.41-7.09(m，5H)，6.93-6.88(m，2H)，6.71(d，1H，J＝2.8Hz)，6.65(d，1H，J＝8.6Hz)，6.57(dd，1H，J＝2.7，8.6Hz)，5.87(s，1H)，5.62(q，1H，J＝6.4Hz)，4.82(s，2H)，4.46(br s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200722
在搅拌下将5-{[2-氨基-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)-乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(得自实施例1步骤C)溶于原甲酸三甲酯(100mL)和乙醚(100mL)。一次性添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.601g，2.39mmol)。反应搅拌2.5h并通过添加三乙胺(大约3mL)猝灭反应。混合物经过浓缩并通过快速色谱法纯化，得到25.45g(经2步，97％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43-7.08(m，7H)，7.00(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，6.96-6.90(m，2H)，5.97(q，1H，J＝6.4Hz)，5.03(AB，2H，JAB＝17.1Hz，JAB＝11.3Hz)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(标题化合物)
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[4-(甲基氧基)苯基]-甲基}氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(25.45g，46.4mmol)溶于二氯甲烷(120mL)并冷却到0℃。通过加料漏斗滴加三氟乙酸(40.0mL，519mmol)。反应搅拌1h并通过加料漏斗添加氢氧化钠(20.0g，500mmol)的水(120mL)溶液。然后通过饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH至中性。将反应倾入到分液漏斗中并分离各层。水层用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到14.86g(75％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，8.45(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.53(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46-7.38(m，3H)，7.32(m，1H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.2，8.6Hz)，5.94(q，1H，J＝6.2Hz)，3.79(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz).
实施例2：5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200741
步骤A  5-{[5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200742
从5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯和2-溴-4-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1-硝基苯，通过与实施例1步骤B类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：603[M+H]+。
步骤B  5-{[2-氨基-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]氨基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200743
从5-{[5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：573[M+H]+。
步骤C  5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(标题化合物)
在搅拌下将5-{[2-氨基-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)苯基]氨基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(11g，19.19mmol)溶于100mL原甲酸三甲酯。一次性添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.502g，1.91mmol)。反应搅拌2.5h，混合物经浓缩，在搅拌下将粗5-[6-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯溶于氯仿(75mL)并冷却到0℃。添加三氟乙酸(50.0mL，649mmol)。反应搅拌1h并回温到室温。混合物经浓缩并同时冷却以除去大部分三氟乙酸。将混合物溶于氯仿(200mL)。将反应倾入到分液漏斗中并分离各层。然后用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物的pH至中性。水层用氯仿洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化得到8.16g(92％，经2步)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，1H，J＝7.87Hz)，7.83(s，1H)，7.66-7.55(m，3H)，7.40(t，1H，J＝7.7Hz)，6.92(d，1H，J＝2.2Hz)，6.85(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，5.78(q，1H，J＝6.23Hz)，5.47(s，1H)，3.91(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：463[M+H]+.
实施例3：5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200751
步骤A  5-(羟基甲基)-2-硝基苯酚
Figure A20068004136200761
向3-羟基-4-硝基苯甲酸(5.0g，27.3mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的混合物中添加硼酸三甲基酯(4.9mL，43.7mmol)，然后添加三氟化硼乙醚化物(5.5mL，43.7mmol)。然后慢慢地滴加硼烷-吡啶复合物(4.1mL，41.0mmol)。反应在室温搅拌4小时，然后冷却到0℃并用甲醇(10mL)猝灭。混合物真空浓缩，将残余物承载在甲苯(200mL)中，然后用1N氢氧化钠水溶液(3x 100mL)提取。通过添加12N HCl将合并的水层调节到pH 1.0，然后用乙酸乙酯(3x 250mL)提取。合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到4.55g(98％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.87(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.08(s，1H)，6.88(dd，1H，J＝1.19，8.51Hz)，5.43(s，1H)，3.33(s，2H).
步骤B  新戊酸3-羟基-4-硝基苄基酯
Figure A20068004136200762
5-(羟基甲基)-2-硝基苯酚(11.35g，67.15mmol)和3-(2，2-二甲基丙酰基)-1，3-噻唑烷-2-硫酮(15.0g，73.89mmol)(后者可与文献过程类似的方式制得(Yamada，S.Tetrahedron Letters 1992，33，2171-2174))的混合物在甲苯(670mL)中在100℃搅拌40小时，然后冷却到室温。反应真空浓缩，得到约200mL体积，得到的淤浆通过滤纸过滤，固体用冷甲苯洗涤。然后滤液经真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(0到20％乙酸乙酯∶己烷)，得到11.09g(65％)的标题化合物，为透明的黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.05(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.42Hz)，7.06(s，1H)，6.90(dd，1H，J＝1.46，8.42Hz)，5.09(s，2H)，1.18(s，9H).
步骤C  新戊酸4-硝基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苄基酯
Figure A20068004136200771
向搅拌的冷却(0℃)的新戊酸3-羟基-4-硝基苄基酯(11.11g，43.9mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(16.51g，46.2mmol)在二氯甲烷(220mL)中的溶液中慢慢添加二异丙基乙基胺(15.5mL，88.9mmol)。反应在0℃搅拌45分钟，然后在室温搅拌45分钟。然后将反应真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(5到20％乙酸乙酯∶己烷)，得到16.87g(99％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(d，1H，J＝8.42Hz)，7.69-7.75(m，2H)，5.27(s，2H)，1.19(s，9H).
步骤D  5-[(5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-硝基苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200772
将新戊酸4-硝基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苄基酯(1.0g，2.60mmol)、5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(1.34g，3.88mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(150mg，0.13mmol)、三苯基膦(68mg，0.26mmol)和碳酸钾(900mg，6.5mmol)的混合物在甲苯(5.2mL)中在100℃搅拌2小时，然后冷却到室温，并通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。滤液经真空浓缩并通过硅胶色谱法纯化(5到25％乙酸乙酯∶己烷)，得到1.26g(84％)的标题化合物，为红色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.75(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.6Hz)，7.89(d，1H，J＝7.87Hz)，7.69-7.78(m，2H)，7.52(t，1H，J＝7.59Hz)，7.34(s，1H)，7.01(dd，1H，J＝1.46，8.60Hz)，6.62(s，1H)，5.70-5.75(m，1H)，5.07(s，2H)，3.74(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.22Hz)，1.13(s，9H).
步骤E  5-[(2-氨基-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200781
将5-[(5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-硝基苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(2.42g，4.17mmol)和铂(硫化的，5wt％，炭载)(811mg，0.21mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的混合物添加到高压反应烧瓶中。将反应用真空和氮气清扫，然后在50psi施加氢气1h。反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，得到2.27g(99％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.84(d，1H，J＝7.87Hz)，7.72(dd，2H，J＝7.60，13.09Hz)，7.50(t，1H，J＝7.60Hz)，7.01(d，1H，J＝1.46Hz)，6.88(dd，1H，J＝1.74，8.15)，6.68(d，1H，J＝8.24Hz)，5.83(s，1H)，5.59-5.65(m，1H)，4.97(s，2H)，4.85(s，2H)，3.64(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.23Hz)，1.11(s，9H)；MS(ESI)：550[M+H]+.
步骤F  5-(6-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200791
向5-[(2-氨基-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(2.27g，4.13mmol)在原甲酸三乙酯(10mL，60.2mmol)和二氯甲烷(3mL)中的混合物中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(100mg，0.4mmol)。反应在40℃搅拌1h，然后冷却到室温。将整个反应混合物装载到硅胶上并通过硅胶色谱法纯化(0到50％乙酸乙酯∶己烷)，得到2.0g(86％)的标题化合物，为浅黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.87Hz)，7.75-7.80(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.87Hz)，7.63(s，1H)，7.53(t，1H，J＝7.60Hz)，7.40(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.42Hz)，5.96(q，1H，J＝6.10Hz)，5.21(s，2H)，3.83(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.23Hz)，1.16(s，9H)；MS(ESI)：561[M+H]+.
步骤G  5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
向搅拌的5-(6-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(5.21g，9.30mmol)在甲醇(24mL)中的溶液中添加在甲醇中的0.5M氢氧化钠(24.0mL，12mmol)。反应在室温搅拌72小时，然后用乙酸(2mL)猝灭。混合物用二氯甲烷(350mL)和半饱和的盐水溶液(150mL)稀释。水层用二氯甲烷(250mL)提取。合并的有机物硫酸镁干燥，真空浓缩，得到4.40g(99％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.87Hz)，7.69-7.81(m，3H)，7.51-7.58(m，2H)，7.38(s，1H)，7.30(d，1H，J＝8.42)，5.96(q，1H，J＝6.10Hz)，5.30(t，1H，J＝5.77Hz)4.62(d，2H，J＝5.86Hz)，3.83(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：477[M+H]+.
步骤H  5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(标题化合物)
向搅拌的5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(1.47g，3.08mmol)和三苯基膦(1.05g，4.01mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(0.53g，4.01mmol)。然后将反应加热至回流并搅拌20分钟，然后冷却到室温。反应用二氯甲烷(400mL)和半饱和的盐水溶液(150mL)稀释。然后水层用二氯甲烷提取，合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化(10到60％乙酸乙酯∶己烷)，得到1.4g(92％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.87Hz)，7.72-7.81(m，3H)，7.69(s，1H)，7.54(t，1H，J＝7.69Hz)，7.43(d，1H，J＝8.42)，7.38(s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.10Hz)，4.91(s，2H)，3.84(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：494[M+H]+.
实施例4：5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200811
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-硝基苯基)氨基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200812
向5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-噻吩-2-羧酸甲基酯(9.09g，29.2mmol)和新戊酸4-硝基-3-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苄基酯(10.7g，27.8mmol)在甲苯(200mL)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.51g，0.56mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)夹氧杂蒽(0.71g，1.22mmol)和碳酸铯(45.2g，139mmol)。反应在60℃搅拌3h，然后冷却到室温并过滤，固体用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤。滤液经真空浓缩，并用硅胶色谱法纯化(0到50％乙酸乙酯∶己烷)，得到7.8g(51％)的标题化合物，为红色泡沫。MS(ESI)：547[M+H]+。
步骤B  5-[(2-氨基-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)-乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200821
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-2-硝基苯基)氨基]噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例3步骤E类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，7.57(dd，1H，J＝1.65，7.69Hz)，7.44(d，1H，J＝7.87Hz)，7.37-7.41(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.05(d，1H，J＝1.83Hz)，6.88(dd，1H，J＝1.83，8.06Hz)，6.68(d，1H，J＝8.06Hz)，5.84(s，1H)，5.62(q，1H，J＝6.29Hz)，5.01(br s，2H)，4.87(s，2H)，3.63(s，3H)，1.53(d，3H，J＝6.23Hz)，1.12(s，9H).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯
从5-[(2-氨基-5-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)-乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例3步骤F类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.23Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.46，7.68Hz)，7.66(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，5.96(q，1H，J＝6.28Hz)，5.23(s，2H)，3.82(s，3H)，1.63(d，3H，J＝6.22Hz)，1.17(s，9H).
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200831
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(2，2-二甲基丙酰基)氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例3步骤G类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.67-7.74(m，2H)，7.61(s，1H)，7.39-7.46(m，3H)，7.27-7.34(m，2H)，5.94(q，1H，J＝6.29Hz)，5.29(t，1H，J＝5.77Hz)，4.61(d，2H，J＝5.68Hz)，3.80(s，3H)，1.61(d，3H，J＝6.23Hz).
步骤E  5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例3步骤H类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.24Hz)，7.72-7.75(m，2H)7.42-7.49(m，4H)，7.35(dt，1H，J＝1.37，7.65Hz)，5.97(q，1H，J＝6.29Hz)，4.93(s，2H)，3.83(s，3H)1.64(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：461[M+H]+.
实施例5：5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
步骤A  5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200842
在氮气下向搅拌的5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(10.0g，29.0mmol)、2，5-二溴硝基苯(8.13g，29.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.53g，0.58mmol)、和4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基夹氧杂蒽(0.73g，1.3mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中添加碳酸铯(47.0g，144mmol)。反应混合物在55℃搅拌1.75h，之后，将混合物微微冷却并真空浓缩至干。固体在二氯甲烷中成淤浆并过滤。滤液在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(3到40％乙酸乙酯∶己烷)提供9.69g(61％)的标题化合物，为红色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.46(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.4Hz)，7.88(s，1H，J＝8.0Hz)，7.61(m，2H)，7.47(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.42(s，1H)，5.70(m，1H)，3.86(s，3H)，1.71(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤B  5-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200851
5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(8.54g，15.7mmol)和硫化铂(5wt％，炭载，3.05g，0.785mmol)在55psi的氢气下在乙酸乙酯(250mL)中搅拌1.25h，然后将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色泡沫(8.66g，粗产物)。MS(ESI)：516.0[M]+。
步骤C  5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)-苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200852
5-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(8.66g，粗产物)和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓盐(～20mg)在原甲酸三乙酯∶二氯甲烷(30mL∶10mL)中在室温搅拌45分钟，之后将反应混合物通过柱色谱法纯化(0-30-50％乙酸乙酯∶己烷)。得到的泡沫在乙醚中研磨，得到6.04g(73％，二步)的标题化合物，为灰色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(m，3H)，7.61(m，2H)，7.41(m，2H)，7.28(d，1H，J＝8.4Hz)，6.72(s，1H)，5.78(m，1H)，3.90(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤D  5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(3.98g，7.58mmol)和100mL在甲醇中的7N氨制备标题化合物，前二者在密封容器中在95℃加热72小时。混合物被冷却到室温并过滤，得到黄色固体。剩余滤液通过柱色谱法纯化(0到20％甲醇∶二氯甲烷)，得到的固体与上述黄色固体合并，得到3.21g(83％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(d，1H，J＝1.6Hz)，7.89(s，1H)，7.66(m，3H)，7.43(m，2H)，7.28(m，1H)，7.17(s，1H)，6.61(s，1H)，5.83(s，1H)，5.78(m，1H)，1.79(d，3H，J＝6.4Hz).MS(ESI)：511.0[M+H]+.
实施例6：5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200861
步骤A  5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200871
从5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：534.0[M+Na]+。
步骤B  5-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
从5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤B类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：482.0[M+H]+。
步骤C  5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200873
从5-[(2-氨基-4-溴苯基)氨基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.51-7.28(m，6H)，6.74(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.3Hz)，3.97(s，3H)，1.79(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(APCI)：492.79[M+H]+.
步骤D  5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]-氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.35-7.26(m，3H)，7.17(br s，1H)，6.60(s，1H)，5.85(q，J＝6.41Hz，1H)，5.75(br s，1H)，1.76(d，J＝6.41Hz，3H).MS(APCI)：478.0[M+H]+.
实施例7：5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200881
6-氟吡啶-3-基硼酸(0.45g，3.20mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺(1.27g，2.66mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.24g，0.29mmol)、和碳酸钠(1N的水溶液，7.8mL)在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中混合。反应混合物在氮气下搅拌并同时在100℃加热10分钟，然后将混合物稍微冷却，真空除去溶剂。得到的固体溶于二氯甲烷并通过柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷)，得到1.04g(79％)，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，8.00(m，3H)，7.69(m，3H)，7.51(m，3H)，7.20(s，1H)，7.03(m，1H)，6.69(s，1H)，5.87(m，1H)，5.78(br s，1H)，1.82(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(ESI)：527.2[M+H]+.
实施例8：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200891
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例7类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.47(s，1H)，8.02(m，2H)，7.49(m，4H)，7.34(m，2H)，7.21(br s，1H)，7.03(m，1H)，6.67(s，1H)，5.89(m，1H)，5.76(br s，1H)，1.79(d，3H，J＝5.6Hz)；MS(ESI)：493.1[M+H]+.
实施例9：5-[5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200892
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例7类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，1H，J＝2.8Hz)，8.00(d，2H，J＝14.8Hz)，7.88(m，2H)，7.58(m，4H)，7.34(m，2H)，6.78(s，1H)，5.81(m，1H)，3.92(s，3H)，1.77(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：558.1[M+H]+.
实施例10：5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136200901
2-氯吡啶-4-硼酸(0.206g，0.86mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(0.226g，0.43mmol)、和碳酸钠(1N的水溶液，1.7mL)在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中混合。添加1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)(0.070g，0.086mmol)，反应混合物在氮气下搅拌并同时在80℃加热3h。然后将混合物冷却并在5∶1二氯甲烷∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，在硅藻土上浓缩。通过柱色谱法纯化(10到100％的1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.105g(44％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(d，1H，J＝5.3Hz)，8.04(d，2H，J＝13.9Hz)，7.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.58(m，4H)，7.47(dd，1H，J＝1.1，5.1Hz)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，6.78(s，1H)，5.81(q，1H，J＝6.2Hz)，3.92(s，3H)，1.77(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：558.1[M+H]+.
实施例11：5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200911
从5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，1H，J＝5.2Hz)，8.10(d，2H，J＝13.9Hz)，7.66(m，8H)，7.26(s，1H)，6.74(s，1H)，5.92(m，2H)，1.87(d，3H，J＝6.2Hz).
实施例12：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例10类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，1H，J＝5.2Hz)，8.18(d，2H，J＝11.2Hz)，7.63(m，1H)，7.40(m，2H)，6.81(s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.3Hz)，3.98(s，3H)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz).
实施例13：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧甲酰胺
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(d，1H，J＝5.1Hz)，8.12(d，2H，J＝17.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.2Hz)，7.53(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(m，3H)，7.33(m，2H)，7.19(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.4Hz)，5.76(br s，1H)，1.78(d，3H，J＝6.2Hz).
实施例14：5-[5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200922
2-氟吡啶-4-硼酸(0.21g，1.5mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.505g，0.99mmol)、和碳酸钠(1N的水溶液，3.4mL)在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中混合。添加1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)(0.078g，0.1mmol)，反应混合物在氮气下搅拌并同时在80℃加热2h。然后将混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯提取两次。合并的有机层用硫酸镁干燥，在硅胶上浓缩，并通过柱色谱法纯化(0到70％乙酸乙酯∶己烷)，得到0.343g(67％)的标题化合物，为浅黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(d，1H，J＝5.3Hz)，8.12(s，2H)，7.68(m，4H)，7.51(m，3H)，7.21(s，1H)，7.18(s，1H)，6.71(s，1H)，5.85(m，2H)，1.82(d，3H，J＝5.9Hz)；MS(ESI)：527.2[M+H]+.
实施例15：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200931
2-氟吡啶-4-硼酸(0.440g，3.15mmol)、5-(5-溴-1H苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺(1.0g，2.10mmol)、和碳酸钠(1N的水溶液，7.4mL)在N，N-二甲基乙酰胺(25mL)中混合，添加1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)(0.171g，0.21mmol)，反应混合物在氮气下搅拌并同时在80℃加热2h。然后将混合物冷却并在二氯甲烷和水之间分配。水层用二氯甲烷提取(5x)。合并的有机物用硫酸镁干燥，在硅胶上浓缩，并通过柱色谱法纯化(10到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到0.735g(71％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(d，1H，J＝5.3Hz)，8.11(d，2H，J＝16.0Hz)，7.50(m，7H)，7.26(s，1H)，7.23(br s，1H)，6.71(s，1H)，5.94(q，1H，J＝6.3Hz)，5.82(br s，1H)，1.84(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(ESI)：493.1[M+H]+.
类似物1：5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200941
5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.114g，0.223mmol)、双(频哪醇根合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(0.068g，0.268mmol)、乙酸钾(0.055g，0.669mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.016g，0.022mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中混合。反应混合物在Personal Chemistry微波炉中在150℃加热20分钟，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并在硅胶浓缩。通过柱色谱法纯化(10-100％乙酸乙酯∶己烷)，提供0.062g(50％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：558.2[M+H]+。
类似物2：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200942
5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-噻吩-2-甲酰胺(0.521g，1.09mmol)、双(频哪醇根合)二硼(0.330g，1.30mmol)、乙酸钾(0.270g，3.30mmol)、和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.077g，0.110mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中混合。反应混合物在两个5mL微波容器中均分并都在Personal Chemistry微波炉中在150℃加热20分钟，然后将混合物用乙酸乙酯稀释，合并，在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(10到100％乙酸乙酯∶己烷)，提供0.062g(50％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：524.2[M+H]+。
实施例16：5-[5-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200951
将5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.193g，0.350mmol)和2，4-二氯嘧啶(0.089g，0.600mmol)溶于N，N-二甲基乙酰胺(2.0mL)。添加碳酸钠(1N的水溶液，0.7mL)，然后添加1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.029g，0.035mmol)。反应混合物在氮气下搅拌并同时在80℃加热15h。然后将混合物冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机物用硫酸镁干燥，在硅胶上浓缩，并通过柱色谱法纯化(10到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到0.100g(53％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：544.1[M+H]+。
实施例17：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136200952
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例16类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：510.1[M+H]+。
实施例18：5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200961
步骤A  5-硝基-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯
向3-羟基-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯(26.4g，130mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的溶液中添加碳酸钾(20.0g，145mmol)，然后添加苄基溴(22.3g，130mmol)，反应混合物在室温搅拌18h。将溶液过滤除去固体，将滤液慢慢地倾入到1N HCl(600mL)中，有黄色固体沉淀出来，通过真空过滤收集固体，用水洗涤(3x 300mL)，得到37.0g(97％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.23(s，1H)，7.48-7.28(m，5H)，5.37(s，2H)，3.79(s，3H).
步骤B  5-氨基-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200963
向装备有温度传感器、高架机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的烧瓶中添加铁粉(36.3g，650mmol)和乙酸(230mL)。机械搅拌铁/乙酸淤浆，并加热到内部温度为50℃。向加料漏斗中添加5-硝基-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯(37.0g，126mmol)在乙酸(300mL)中的溶液。然后将加料漏斗中的溶液滴加到铁/乙酸淤浆中，滴加速度为保持内部温度＜60℃(总加料时间为2.5h)。反应混合物被冷却到室温，然后将整个混合物过滤通过滤纸，除去不溶性物质，用二氯甲烷(500mL)漂洗。溶液浓缩到约200mL，用乙酸乙酯(500mL)再稀释，然后通过添加6N氢氧化钠(250mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)猝灭反应。分离水性级分和有机级分。水性级分用乙酸乙酯(2x 400mL)提取。有机级分被合并，经硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到27.0g(82％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.42-7.26(m，5H)，6.78(s，2H)，5.76(s，1H)，5.10(s，2H)，3.56(s，3H)；MS(ESI)：286[M+Na]+.
步骤C  5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136200971
从5-氨基-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯和1，4-二溴-2-硝基苯，通过与实施例1步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.54(s，1H)，8.33(s，1H)，7.53-7.20(m，7H)，6.56(s，1H)，5.23(s，2H)，3.85(s，3H).
步骤D  5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯(标题化合物)
从5-[(4-溴-2-硝基苯基)氨基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤C和D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，1H)，8.01-7.99(m，1H)，7.49-7.35(m，6H)，7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，5.33(s，2H)，3.91(s，3H)；MS(ESI)：443 & 445[M+1 & M+3]+.
中间体实施例3：4-[(3-溴-4-硝基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136200981
步骤A  3-溴-4-硝基苯酚
Figure A20068004136200982
将硫酸(98％，20mL，375mmol)滴加到硝酸钠(27g，318mmol)在水(60mL)中的溶液，并保持温度为20-30℃。然后滴加溶于乙醇(50mL)中的3-溴苯酚(24g，140mmoL)的溶液，保持温度接近室温。混合物在室温搅拌过夜，然后倾入到冰水(600mL)中，并用二氯甲烷(3x 200mL)提取。合并的有机级分用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(无梯度的，二氯甲烷)，提供11.0g(36％)的标题化合物，为褐色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.2(br s，1H)，8.79(d，1H，J＝9.0Hz)，7.17(d，1H，J＝2.5Hz)，6.91(dd，1H，J＝2.5，9.0Hz).
步骤B  4-[(3-溴-4-硝基苯基)氧基]-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙基酯(标题化合物)
在室温，将3-溴-4-硝基苯酚(11.6g，53.2mmol)、4-羟基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(10.7g，53.2mmol)和三苯基膦(24g，91mmol)在乙醚(400mL)中混合。在10分钟内添加偶氮二羧酸二异丙基酯(17.2mL，87.8mmol)。溶液在25℃搅拌18h。反应混合物用1N氢氧化钠(2x 50mL)和盐水(100mL)提取。合并有机级分，用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(0到40％乙酸乙酯∶己烷)，提供16.0g(75％)的标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.04(d，1H，J＝9.2Hz)，7.48(d，1H，J＝2.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝2.6，9.2Hz)，4.79(m，1H)，3.6(m，2H)，3.15(m，2H)，1.89(m，2H)，1.52(s，2H)，1.38(s，9H).
实施例19：4-[(1-{4-羟基-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136200991
步骤A  5-硝基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201001
向聚合物承载的三苯基膦(179.0g，2.2mmol/g，393.8mmol)在二氯甲烷(1L)中的淤浆中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(56.0mL，393.8mmol)和3-羟基-5-硝基-2-噻吩羧酸甲基酯(20.0g，98.4mmol)，后者可与文献过程类似的方式制得(Barker，J.M.；Huddleston，P.R.；Wood，M.L.；Burkitt，S.A.Journal of Chemical Research(Miniprint)2001，1001-1022)，混合物被冷却到0℃，通过加料漏斗滴加偶氮二羧酸二乙基酯(62.0mL，393.8mmol)。反应混合物在室温搅拌5h然后通过烧结漏斗过滤，在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化，提供29.7g(99％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.17(s，1H)，4.30(t，2H，J＝8.2Hz)，3.76(s，3H)，1.07(t，2H，J＝8.4Hz)，0.04(s，9H).
步骤B  5-氨基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201002
向装备有温度传感器、高架机械搅拌器、回流冷凝器和加料漏斗的烧瓶中添加铁粉(21.8g，391mmol)和乙酸(150mL)。机械搅拌铁/乙酸淤浆并加热到内部温度为50℃。向加料漏斗中添加5-硝基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(29.7g，97.9mmol)在乙酸(150mL)中的溶液。然后将加料漏斗中的溶液滴加到铁/乙酸淤浆中，滴加速度为保持内部温度＜60℃(总加料时间为2.5h)。反应混合物被冷却到室温，真空除去大部分乙酸。将剩余物质用乙酸乙酯稀释，然后通过通过添加5N氢氧化钠和饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。然后将整个混合物通过硅藻土垫过滤以除去不溶性物质，硅藻土用另外的乙酸乙酯漂洗。分离水性级分和有机级分。水性级分用乙酸乙酯提取。有机层合并，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到26.4g(98％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.74(s，2H)，5.72(s，1H)，4.06(t，2H，J＝8.1Hz)，3.53(s，3H)，1.02(t，J＝7.9Hz，2H)，0.03(s，9H).
步骤C  4-({3-[(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)氨基]-4-硝基苯基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201011
在氮气下向搅拌的5-氨基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(17.6g，64.5mmol)和4-[(3-溴-4-硝基苯基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(25.9g，64.5mmol)在经过脱气的1，4-二氧杂环己烷(350mL)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.18g，1.29mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基夹氧杂蒽(1.64g，2.84mmol)、和碳酸铯(105g，323mmol)。反应混合物在60℃搅拌18h，然后混合物被冷却到室温，用乙醚稀释并通过硅藻土过滤，固体用乙醚和20％甲醇∶二氯甲烷洗涤。滤液在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化，得到27.95g(73％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，8.12(d，1H，J＝9.4Hz)，6.99(s，1H)，6.94(d，1H，J＝2.5Hz)，6.69(dd，1H，J＝2.6，9.6Hz)，4.68(m，1H)，4.17(t，2H，J＝8.3Hz)，3.67(s，3H)，3.61(m，2H)，3.16(m，2H)，1.90(m，2H)，1.54(m，2H)，1.38(s，9H)，1.07(t，2H，J＝8.1Hz)，0.04(s，9H).
步骤D  4-({4-氨基-3-[(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)氨基]苯基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201021
在1atm的氢气下将4-({3-[(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)氨基]-4-硝基苯基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(27.95g，47.07mmol)和硫化钯(5wt％，炭载，2.75g，14.12mmol)在乙酸乙酯(200mL)搅拌65小时，然后将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(26.5g，粗产物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(d，1H，J＝8.6Hz)，6.56(d，1H，J＝8.6Hz)，6.02(s，1H)，4.53(s，2H)，4.26(m，1H)，4.09(t，2H，J＝7.7Hz)，3.60(m，2H)，3.56(s，3H)，3.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.44(m，2H)，1.36(s，9H)，1.03(t，2H，J＝7.9Hz)，0.02(s，9H).
步骤E  4-{[1-(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201031
在室温将4-({4-氨基-3-[(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)氨基]苯基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(26.5g，粗产物)和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓盐(591mg，2.35mmol)在原甲酸三甲基酯/乙醚(113mL∶50mL)中搅拌2小时，然后将混合物吸附到硅胶上并通过柱色谱法纯化，得到标题化合物27.0g(99％，经两步)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.9Hz)，7.53(s，1H)，7.29(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.2，8.9Hz)，4.62(m，1H)，4.31(t，2H，J＝8.2Hz)，3.73(s，3H)，3.62(m，2H)，3.18(m，2H)，1.89(m，2H)，1.53(m，2H)，1.37(s，9H)，1.11(t，2H，J＝8.4Hz)，0.05(s，9H)；MS(ESI)：574[M+H]+.
步骤F  4-[(1-{4-羟基-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(标题化合物)
向4-{[1-(5-[(甲基氧基)羰基]-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(27g，47mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加1.0M在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(52mL，52mmol)。反应混合物搅拌3h，用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯提取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化，得到16.5g(74％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.27(d，1H，J＝2.3Hz)，7.13(s，1H)，7.02(dd，1H，J＝2.3，8.9)，4.63(m，1H)，3.77(s，3H)3.61(m，2H)，3.21(m，2H)，1.89(m，2H)，1.55(m，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)：474[M+H]+.
实施例20：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201041
步骤A  4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201042
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.00g，4.66mmol)、三苯基膦(4.89g，18.6mmol)、和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(1.88g，9.34mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，并冷却到-10℃。通过注射器滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.84mL，9.35mmol)。反应搅拌5分钟并回温到室温。反应搅拌4h并吸附到硅胶上，通过快速色谱法纯化，得到标题化合物以及少量杂质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.64(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44-7.37(m，2H)，7.34(s，1H)，7.31(m，1H)，7.15(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，4.59(m，1H)，3.80(s，3H)，3.65-3.56(m，2H)，3.27-3.14(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz)，1.60-1.47(m，2H)，1.38(s，9H)；MS(ESI)：612[M+H]+.
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201051
将得自步骤A的4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)-羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于二氯甲烷(60mL)并冷却到0℃。通过加料漏斗添加三氟乙酸(15.0mL，195mmol)。反应搅拌1.5h，通过加料漏斗添加2N氢氧化钠溶液(88mL)。使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH到约8。将混合物倾入到分液漏斗中，分离各层。水层用二氯甲烷(3x)和乙酸乙酯(1x)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，通过快速色谱法纯化，提供1.95g(82％，经两步)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46-7.38(m，2H)，7.35(s，1H)，7.32(m，1H)，7.09(d，1H，J＝2.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，2.96-2.88(m，2H)，2.58-2.49(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz)，1.51-1.39(m，2H)；MS(ESI)：512[M+1]+.
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
在密封管中将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.150g，0.293mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(12.0mL，84.0mmol)中，并在80℃加热48小时。将溶液浓缩，再加入新制备的7N氨的甲醇溶液(12.0mL，84.0mmol)，并加热到110℃持续72小时。反应被冷却到室温并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.126g(87％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.3，7.8Hz)，7.40(m，1H)，7.84(m，1H)，7.11(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，4.41(m，1H)，2.98-2.89(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.70(d，3H，J＝6.2Hz)，1.54-1.40(m，2H)；MS(ESI)：497[M+H]+.
实施例21：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201061
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201062
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.260g，0.508mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)。通过注射器添加乙酸(0.035mL，0.61mmol)和甲醛(0.076mL，37％的水溶液，1.0mmol)。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.161g，0.760mmol)。反应搅拌2h并倾入到二氯甲烷和半饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，水层用二氯甲烷和乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.215g(80％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47-7.40(m，2H)，7.38(s，1H)，7.34(m，1H)，7.12(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，4.41(m，1H)，3.80(s，3H)，2.65-2.54(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，2.17(s，3H)，1.97-1.87(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：526[M+H]+.
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
在密封管中将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.214g，0.407mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(12.0mL，84.0mmol)中并在80℃加热2.5天。反应被冷却到室温并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.208g(100％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.5，7.6Hz)，7.62(d，1H，J＝8.6Hz)，7.45(m，1H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，7.13(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.99(q，1H，J＝6.2Hz)，4.37(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.22-2.14(m，2H)，2.17(s，3H)，1.95-1.86(m，2H)，1.71(d，3H，J＝6.2Hz)，1.70-1.59(m，2H)；MS(ESI)：511[M+H]+.
实施例22：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201081
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201082
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.200g，0.391mmol)溶于四氢呋喃(10mL)。添加碳酸钠(0.166g，1.57mmol)和溴乙烷(0.29mL，3.9mmol)，反应加热回流过夜。反应被冷却到室温并倾入到半饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷(2x)和乙酸乙酯(1x)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，提供0.164g(78％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48-7.31(m，4H)，7.12(m，1H)，6.99(m，1H)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，4.41(m，1H)，3.81(s，3H)，2.72-2.62(m，2H)，2.37-2.28(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.99-1.87(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz)，0.99(t，3H，J＝6.8Hz)；MS(ESI)：540[M+H]+.
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.38(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，7.10(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝2.0Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，5.96(q，1H，J＝6.2Hz)，4.37(m，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.37-2.26(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.70(d，3H，J＝6.2Hz)，1.68-1.56(m，2H)，0.98(t，3H，J＝7.0Hz)；MS(ESI)：525[M+H]+.
实施例23：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3R)-3-哌啶基甲基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201091
步骤A  (3R)-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201092
将(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(Wirz，B.；Walther，W.Tetrahedron：Asymmetry 1992，3，1049-1054.)(2.67g，12.5mmol)溶于二氯甲烷(100mL)。添加三乙胺(2.60mL，18.7mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.153g，1.25mmol)，然后添加对甲苯磺酰氯(3.57g，18.7mmol)。反应搅拌2.5天并吸附到硅胶上。通过快速色谱法纯化，得到4.41g(95％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78-7.73(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.72-3.54(br s，2H)，2.81-2.69(m，2H)，2.39(s，3H)，1.74-1.64(m，2H)，1.47(m，1H)，1.33(s，9H)，1.30-1.03(m，2H).
步骤B  (3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.400g，0.933mmol)、(3R)-3-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.517g，1.40mmol)和碳酸铯(0.456g，1.40mmol)在60℃下N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中搅拌过夜。反应被冷却到室温并倾入到乙酸乙酯和水中。分离各层，有机层用盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.574g(98％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(m，1H)，7.39(m，1H)，7.37(m，1H)，7.32(m，1H)，7.08(d，1H，J＝2.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，3.90(m，1H)，3.87-5.57(br m，2H)，3.83(m，1H)，3.80(s，3H)，2.96-2.74(br m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.62(m，1H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz)，1.44-1.23(br m，11H)；MS(ESI)：626[M+H]+.
步骤C  (3R)-3-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201111
从(3R)-3-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.7，7.7)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，7.10(br s，1H)，6.99(d，1H，J＝2.2Hz)，6.93(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，3.87(m，1H)，3.83-3.68(br m，2H)，3.81(m，1H)，2.93-2.77(br m，2H)，1.95-1.76(br m，2H)，1.69(d，3H，J＝6.2Hz)，1.61(m，1H)，1.42-1.22(br m，11H)；MS(ESI)：611[M+H]+.
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3R)-3-哌啶基甲基]-氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从(3R)-3-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例20步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.15(s，1H)，7.10(br s，1H)，7.00(d，1H，J＝2.2Hz)，6.94(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，3.93(m，1H)，3.84(m，1H)，3.27(m，1H)，3.13(m，1H)，2.75-2.60(br m，2H)，2.09(m，1H)，1.83(m，1H)，1.75(m，1H)，1.70(d，3H，J＝6.2Hz)，1.55(m，1H)，1.31(m，1H)；MS(ESI)：511[M+H]+.
中间体实施例4：(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201121
步骤A  (2R)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-丙醇
Figure A20068004136201122
在搅拌下将(R)-(-)-缩水甘油基苄基醚(3.00g，18.3mmol)溶于正丙醇(30mL)。通过注射器添加乙醇胺(4.4mL，73mmol)，反应加热回流16小时。反应被冷却到室温并倾入到乙酸乙酯和半饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，有机层用盐水洗涤。合并的水层用二氯甲烷(2x)和乙酸乙酯(1x)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.34-7.21(m，5H)，4.69(br s，1H)，4.44(s，2H)，4.42(m，1H)，3.66(m，1H)，3.44-3.27(m，4H)，2.59-2.40(m，5H).
步骤B  N-(2-羟基乙基)-N-{(2R)-2-羟基-3-[(苯基甲基)氧基]丙基}-4-甲基苯磺酰胺
Figure A20068004136201131
在搅拌下将得自步骤A的(2R)-1-[(2-羟基乙基)氨基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-丙醇溶于二氯甲烷(120mL)并冷却到0℃。添加三乙胺(5.10mL，36.6mmol)，然后添加对甲苯磺酰氯(3.84g，20.1mmol)。将反应回温到室温并搅拌共5小时，反应在硅胶上浓缩并通过快速色谱法纯化，得到4.85g(70％，经两步)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.69-7.62(m，2H)，7.41-7.24(m，7H)，5.11(d，1H，J＝5.1Hz)，4.82(t，1H，J＝5.5Hz)，4.46(s，2H)，3.84(m，1H)，3.55-3.46(m，2H)，3.34(d，2H，J＝5.5Hz)，3.29-3.20(m，2H)，3.05(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝7.9，14.3)，2.37(s，3H).
步骤C  (2R)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-吗啉
Figure A20068004136201132
氢化钠(1.28g，60％的在矿物油中的分散液，32.0mmol)用己烷洗涤(2x)，并添加四氢呋喃(80mL)。在搅拌下混合物被冷却到0℃。将N-(2-羟基乙基)-N-{(2R)-2-羟基-3-[(苯基甲基)氧基]丙基}-4-甲基苯磺酰胺(4.85g，12.8mmol)溶于四氢呋喃(15mL)并通过注射器被慢慢地添加到反应烧瓶中。事先含有二醇的烧瓶用另外的四氢呋喃(15mL)清洗，然后将该溶液经注射器添加到反应中。将反应回温到室温并搅拌1小时。反应被冷却到℃，并一次性添加1-(对甲苯磺酰基)咪唑(2.85g，12.8mmol)。将反应回温到室温并搅拌过夜。反应被冷却到0℃，通过添加半饱和的氯化铵水溶液猝灭反应。将混合物倾入到含乙酸乙酯的分液漏斗中。分离各层，有机层用盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到3.07g(66％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.69-7.61(m，2H)，7.55-7.47(m，2H)，7.43-7.26(m，5H)，4.48(s，2H)，3.88(m，1H)，3.68(m，2H)，3.61-3.38(m，4H)，2.45(s，3H)，2.26(m，1H)，2.08(dd，1H，J＝10.4，11.4Hz).
步骤D  {(2R)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-吗啉基}甲醇
Figure A20068004136201141
在搅拌下将(2R)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-{[(苯基甲基)氧基]甲基}-吗啉(3.07g，8.49mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)。添加钯(10wt％，炭载，0.452g)，使用球囊装置使反应置于1个大气压的氢气下。反应在这些条件下搅拌6天，并通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。滤液经浓缩，并通过快速色谱法纯化，得到1.64g(71％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.59(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝7.9Hz)，4.74(t，1H，J＝5.7Hz)，3.81(m，1H)，3.53-3.32(m，5H)，3.26(m，1H)，2.39(s，3H)，2.18(m，1H)，1.95(m，1H).
步骤E  (2R)-2-(羟基甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201142
将金属钠(2.78g，121mmol)置于含有在四氢呋喃(140mL)中的萘(17.0g，133mmol)的烧瓶中并超声处理2.5小时，得到深绿色溶液。在不同的烧瓶中将{(2R)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2-吗啉基}甲醇(1.64g，6.04mmol)溶于四氢呋喃(40mL)并冷却到0℃。通过注射器慢慢地添加20mL的萘基钠溶液，通过TLC监控反应。通过注射器慢慢地添加另外的5mL的萘基钠溶液。反应搅拌5分钟并通过添加2N的盐酸水溶液(～150mL)猝灭反应。将混合物倾入到分液漏斗中并用乙醚(2x)提取。丢弃乙醚层。水层用固体氢氧化钠碱化，用二氯甲烷、4∶1二氯甲烷∶异丙醇和4∶1乙酸乙酯∶异丙醇提取。这些合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。几乎收获不到物质因此弃去。向水层中添加100mL的二氧杂环己烷和二碳酸二叔丁基酯(1.32g，6.05mmol)。添加三大匙的固体碳酸氢钠和另外的二碳酸二叔丁基酯(1.32g，6.05mmol)，然后添加一大匙的固体氢氧化钠。混合物搅拌过夜，真空除去大部分二氧杂环己烷。水层用二氯甲烷(2x)和乙酸乙酯(1x)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到1.07g(82％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.96-3.75(m，3H)，3.66(dd，1H，J＝3.4，11.4Hz)，3.60-3.43(m，3H)，2.92(m，1H)，2.74(m，1H)，1.45(s，9H).
步骤F  (2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯(标题化合物)
从(2R)-2-(羟基甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例23步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78-7.73(m，2H)，7.49-7.43(m，2H)，4.05(dd，1H，J＝3.5，10.8Hz)，3.97(dd，1H，J＝6.0，10.8Hz)，3.76-3.57(m，3H)，3.48(m，1H)，3.30(m，1H)，2.77(br s，1H)，2.56(br s，1H)，2.39(s，3H)，1.35(s，9H).
实施例24：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(2R)-2-吗啉基甲基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201161
步骤A  (2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基}-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和(2R)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例23步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.65(d，1H，J＝8.8Hz)，7.48-7.39(m，2H)，7.38(s，1H)，7.33(m，1H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，6.98(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，5.99(q，1H，J＝6.2Hz)，4.08-4.03(m，2H)，3.88(br s，1H)，3.84(br s，1H)，3.81(s，3H)，3.76-3.68(m，2H)，3.46(m，1H)，3.03-2.70(br m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz)，1.39(s，9H)；MS(ESI)：628[M+H]+.
步骤B  (2R)-2-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯
从(2R)-2-{[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]甲基}-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例23步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.38(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.6，7.5)，7.62(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46(m，1H)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.13(s，1H)，7.11(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝2.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，4.05-3.79(m，4H)，3.76-3.65(m，2H)，3.45(m，1H)，3.02-2.70(br m，2H)，1.70(d，3H，J＝6.4Hz)，1.38(s，9H).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(2R)-2-吗啉基甲基]-氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将(2R)-2-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}甲基)-4-吗啉羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.563g，0.918mmol)溶于二氯甲烷并冷却到0℃，添加三氟乙酸(1.4mL，18.2mmol)，反应搅拌1小时。此时添加另外的三氟乙酸(3-4mL)，反应再搅拌1.5小时。通过添加2N在甲醇中的氨(40mL)猝灭反应。混合物被吸附到硅藻土上，通过快速色谱法纯化，提供0.397g(84％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.1，7.9Hz)，7.40(m，1H)，7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，7.11(br s，1H)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，6.93(dd，1H，J＝2.4，9.0)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，3.95(dd，1H，J＝6.0，10.3Hz)，3.88(dd，1H，J＝4.1，10.3Hz)，3.77-3.66(m，2H)，3.47(m，1H)，2.86(dd，1H，J＝2.2，12.1Hz)，2.70-2.61(m，2H)，2.52(dd，1H，J＝10.3，12.1Hz)，1.70(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：513[M+H]+.
中间体实施例5：2，2，12，12-四甲基-3，3，11，11-四苯基-4，10-二氧杂-3，11-二硅杂十三烷-7-醇
Figure A20068004136201181
步骤A  3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊二酸二乙基酯
Figure A20068004136201182
在搅拌下将3-羟基戊二酸二乙基酯(5.00mL，27.0mmol)溶于二氯甲烷(150mL)。添加3，4-二氢-2H-吡喃(3.00mL，32.9mmol)，然后添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.339g，1.35mmol)。反应搅拌过夜并倾入到半饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，水层用乙醚洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。添加甲苯，混合物经真空浓缩并直接用于后面的反应。
步骤B  3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1，5-戊二醇
向装备有机械搅拌器和加料漏斗的3颈烧瓶中加入氢化锂铝(4.10g，108mmol)和乙醚(200mL)。在搅拌下混合物被冷却到0℃。将得自上一步骤的3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)戊二酸二乙基酯溶于乙醚(80mL)，并通过加料漏斗滴加。反应回温到室温并搅拌3小时。通过小心添加水(4.1mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.1mL)和水(12.3mL)猝灭反应。固体经过滤，用乙醚和乙酸乙酯洗涤。滤液经真空浓缩，通过快速色谱法纯化，得到5.70g的标题化合物，以及未经鉴定的杂质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.56(m，1H)，4.33(t，1H，J＝5.1Hz)，4.23(t，1H，J＝5.1Hz)，3.80-3.69(m，2H)，3.51-3.33(m，5H)，1.73-1.30(m，10H).
步骤C  2，2，12，12-四甲基-3，3，11，11-四苯基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4，10-二氧杂-3，11-二硅杂十三烷
在搅拌下将得自上一反应的3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-1，5-戊二醇溶于二氯甲烷(200mL)，添加咪唑(9.19g，135mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(14.4mL，55.4mmol)，反应搅拌过夜。通过添加几毫升甲醇猝灭反应。将反应倾入到分液漏斗中，有机层用水和盐水洗涤。合并的水层进一步用乙醚提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。标题化合物直接用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.68-7.62(m，8H)，7.48-7.32(m，12H)，4.53(m，1H)，4.00(m，1H)，3.80-3.60(m，5H)，3.27(m，1H)，1.83-1.52(m，5H)，1.50-1.19(m，5H)，0.95(s，9H)，0.94(s，9H).
步骤D  2，2，12，12-四甲基-3，3，11，11-四苯基-4，10-二氧杂-3，11-二硅杂十三烷-7-醇(标题化合物)
在搅拌下将得自上一步骤的2，2，12，12-四甲基-3，3，11，11-四苯基-7-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4，10-二氧杂-3，11-二硅杂十三烷溶于100mL的乙醇中。添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.339g，1.35mmol)并将溶液加热到60℃过夜。反应被冷却到室温并倾入到50％的乙酸乙酯∶己烷中。有机物用水和盐水洗涤，合并的水层用50％乙酸乙酯∶己烷提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到14.12g(88％，经四步)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.63(m，8H)，7.45-7.33(m，12H)，4.14(m，1H)，3.89-3.76(m，4H)，1.81-1.62(m，4H)，1.04(s，18H).
实施例25：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201201
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)-甲硅烷基]氧基}乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201202
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和2，2，12，12-四甲基-3，3，11，11-四苯基-4，10-二氧杂-3，11-二硅杂十三烷-7-醇，通过与实施例20步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝1.3，7.7Hz)，7.62-7.51(m，5H)，7.47-7.14(m，20H)，7.09-7.02(m，2H)，5.88(q，1H，J＝6.2Hz)，4.91(m，1H)，3.80-3.64(m，4H)，3.72(s，3H)，1.95-1.82(m，4H)，1.57(d，3H，J＝6.2Hz)，0.89(s，9H)，0.86(s，9H)；MS(ESI)：1007[M+H]+.
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-羟基-1-(2-羟基乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201211
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]氧基}-1-(2-{[(1，1-二甲基乙基)(二苯基)甲硅烷基]-氧基}乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(1.85g，1.84mmol)溶于四氢呋喃(20mL)。通过注射器添加四丁基氟化铵(1.0M在THF中，4.05mL，4.05mmol)。反应搅拌1.5小时并吸附到硅胶上。通过快速色谱法纯化，得到0.870g(89％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.6，7.9Hz)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47-7.38(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.24(d，1H，J＝2.0Hz)，6.99(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.99(q，1H，J＝6.4Hz)，4.62(m，1H)，4.56-4.49(m，2H)，3.81(s，3H)，3.57-3.44(m，4H)，1.88-1.72(m，4H)，1.62(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：531[M+H]+.
步骤C  5-(6-{[3-氯-1-(2-氯乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201221
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-羟基-1-(2-羟基乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.150g，0.282mmol)溶于二氯乙烷(5mL)。添加亚硫酰氯(0.21mL，2.9mmol)，反应加热到60℃并搅拌2小时。此时，添加另外量的亚硫酰氯(2.1mL，29mmol)，反应在该温度搅拌过夜。反应被冷却到室温并通过慢慢添加饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。混合物用乙酸乙酯(2x)提取，有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，提供0.134g(84％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.66(d，1H，J＝8.8Hz)，7.45-7.37(m，2H)，7.36(s，1H)，7.32(m，1H)，7.24(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，5.94(q，1H，J＝6.2Hz)，4.71(m，1H)，3.81-3.66(m，4H)，3.79(s，3H)，2.22-2.04(m，4H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：567[M+H]+.
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201222
在密封管中将5-(6-{[3-氯-1-(2-氯乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.160g，0.282mmol)和环戊胺(0.30mL，2.8mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(8mL)，在搅拌下在70℃加热过夜。添加碘化钠(0.126g，0.841mmol)，将温度升到80℃。反应在该温度搅拌2.5天。此时，添加另外量的环戊胺，再继续搅拌24小时。反应被冷却到室温并倾入到半饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯(3x)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化提供标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47-7.40(m，2H)，7.38(s，1H)，7.34(m，1H)，7.11(m，1H)，6.99(m，1H)，5.98(q，J＝6.4Hz，1H)，4.39(br m，1H)，3.81(s，3H)，2.79-2.65(m，2H)，2.55-2.38(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)，1.69-1.62(m，3H)，1.62(d，3H，J＝6.4Hz)，1.62-1.42(m，2H)，1.38-1.24(m，2H)；MS(ESI)：580[M+H]+.
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-环戊基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.41(s，1H)，7.80(brs，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.49-7.30(m，3H)，7.25-6.94(m，4H)，5.97(q，1H，J＝6.4Hz)，4.81-4.47(br m，1H)，3.64-3.23(br m，4H)，2.25-1.77(m，9H)，1.75-1.44(m，4H)，1.70(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：565[M+H]+.
类似物3：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-羟基-1-(2-羟乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201231
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[3-羟基-1-(2-羟基乙基)丙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，7.79(brs，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.46-7.37(m，2H)，7.33(m，1H)，7.13(d，1H，J＝2.4Hz)，7.10(br s，1H)，7.09(s，1H)，6.96(dd，1H，J＝2.2，9.0Hz)，5.99(q，1H，J＝6.4Hz)，4.59(m，1H)，4.52(t，1H，J＝4.8Hz)，4.49(t，1H，J＝4.8Hz)，3.56-3.42(m，4H)，1.86-1.73(m，4H)，1.70(d，3H，J＝6.4Hz).
实施例26：5-[7-溴-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201241
步骤A  5-(7-溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯和3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5，7-二溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201242
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.250g，0.583mmol)溶于乙酸(5mL)。通过注射器滴加溴(0.36mL，1.78M在乙酸中的溶液，0.64mmol)。反应搅拌30分钟，通过添加10％的硫代硫酸钠水溶液(5mL)猝灭反应。将混合物倾入到1N氢氧化钠水溶液(75mL)中，用二氯甲烷(1x)和乙酸乙酯(1x)提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，提供两个标题化合物。对于5，7-二溴化物：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.74(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94(s，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.44-7.36(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32(m，1H)，5.82(q，1H，J＝6.2Hz)，3.80(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.2Hz).
对于7-溴化物(以与未反应起始原料混合物的形式被分离)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H)，8.21(s，1H)，7.66(dd，1H，J＝1.8，7.7Hz)，7.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.48-7.29(m，4H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，5.85(q，1H，J＝6.2Hz)，3.81(s，3H)，1.59(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤B  4-[(7-溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从5-(7-溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，通过与实施例20步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0，8.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.35(s，1H)，7.30(m，1H)，7.21(d，1H，J＝9.0Hz)，5.83(q，1H，J＝6.4Hz)，4.65(m，1H)，3.82(s，3H)，3.64-3.42(m，2H)，3.34-2.26(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.58(d，3H，J＝6.4Hz)，1.39(s，9H)，1.27-1.16(m，2H).
步骤C  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-7-溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201261
从4-[(7-溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，7.90(br s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.60Hz)，7.59(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.31(m，1H)，7.20(d，1H，J＝8.8Hz)，7.19(br s，1H)，7.11(s，1H)，5.84(q，1H，J＝6.4Hz)，4.64(m，1H)，3.54-3.40(m，2H)，3.36-3.27(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.68(d，3H，J＝6.4Hz)，1.40(s，9H)，1.27-1.15(m，2H).
步骤D  5-[7-溴-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-7-溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例24步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.28(s，1H)，7.89(brs，1H)，7.64(d，1H，J＝8.60Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.43(m，1H)，7.40(m，1H)，7.34(m，1H)，7.18(br s，1H)，7.17(s，1H)，7.14(s，1H)，5.84(q，1H，J＝6.4Hz)，4.44(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)，1.68(d，3H，J＝6.4Hz)，1.55-1.44(m，2H)；MS(ESI)：577[M+2H]+.
实施例27：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5，7-二溴-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺甲酸盐
Figure A20068004136201271
步骤A  4-[(5，7-二溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)-乙基]-氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201272
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5，7-二溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，通过与实施例20步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，8.08(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.45-7.37(m，2H)，7.34(s，1H)，7.32(m，1H)，5.83(q，1H，J＝6.2Hz)，4.31(m，1H)，3.94-3.84(m，2H)，3.82(s，3H)，2.97-2.81(m，2H)，1.95-1.78(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.59(d，3H，J＝6.2Hz)，1.40(s，9H).
步骤B  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5，7-二溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201281
从4-[(5，7-二溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，8.06(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.57(dd，1H，J＝1.7，7.5Hz)，7.45-7.37(m，2H)，7.33(m，1H)，7.21(br s，1H)，7.12(s，1H)，5.83(q，1H，J＝6.4Hz)，4.30(m，1H)，3.95-3.83(m，2H)，2.96-2.82(m，2H)，1.95-1.76(m，2H)，1.68(d，3H，J＝6.40Hz)，1.66-1.55(m，2H)，1.40(s，9H).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5，7-二溴-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺甲酸盐(标题化合物)
从4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5，7-二溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例24步骤C类似的过程，制备标题化合物。所述物质进一步使用反相色谱法纯化，用乙腈、水和甲酸作为流动相，得到以甲酸盐形式分离的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.06(s，1H)，7.92(br s，1H)，7.58(dd，1H，J＝1.6，7.5Hz，1H)，7.47-7.31(m，3H)，7.21(br s，1H)，7.15(s，1H)，5.84(q，1H，J＝6.4Hz)，4.22(m，1H)，3.15-3.03(m，2H)，2.64-2.51(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.68(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：655[M+H]+.
中间体实施例6：1，4-二溴-2-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-5-硝基苯
Figure A20068004136201291
步骤A  N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A20068004136201292
在搅拌下将4-溴-3-氟苯胺(5.00g，26.3mmol)溶于氯仿(200mL)。添加硝酸铵(5.05g，63.1mmol)，在10分钟内通过加料漏斗滴加三氟醋酐(26.7mL，189mmol)。反应搅拌2小时，通过滴加饱和碳酸氢钠直到pH为～8猝灭反应。将混合物倾入到分液漏斗中，分离各层。有机层用盐水洗涤，合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到8.26g(95％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.88(s，1H)，8.51(d，1H，J＝6.8Hz)，7.75(d，1H，J＝9.2Hz).
步骤B  4-溴-5-氟-2-硝基苯胺
Figure A20068004136201301
在搅拌下将N-(4-溴-5-氟-2-硝基苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺溶于1，4-二氧杂环己烷(80mL)。添加1N氢氧化钠水溶液(50mL)，混合物搅拌45分钟。反应加热到50℃并在该温度搅拌5小时。反应被冷却到室温并倾入到乙醚和盐水中。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到4.46g(76％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.29(d，1H，J＝7.30Hz)，7.74(br s，2H)，6.97(d，1H，J＝10.7Hz).
步骤C  1，4-二溴-2-氟-5-硝基苯
Figure A20068004136201302
在搅拌下将溴化铜(II)(6.37g，28.5mmol)溶于乙腈(40mL)。通过注射器添加亚硝酸叔丁基酯(5.0mL，42mmol)，反应加热到60℃。将4-溴-5-氟-2-硝基苯胺(4.46g，19.0mmol)溶于乙腈(60mL)，在15分钟内通过加料漏斗添加。反应搅拌另外10分钟并冷却到室温。将反应倾入到2N HCl水溶液(400mL)中。混合物用乙醚提取，有机层用盐水洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到4.46g(76％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.59(d，1H，J＝6.5Hz)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz).
步骤D  1，4-二溴-2-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-5-硝基苯
Figure A20068004136201311
从1，4-二溴-2-氟-5-硝基苯和4-甲氧基苄基醇，通过与实施例1步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.67(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，5.26(s，2H)，3.73(s，3H).
实施例28：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201312
步骤A  5-{[4-溴-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201313
从5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯和1，4-二溴-2-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-5-硝基苯，通过与实施例1步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，8.31(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.41-7.33(m，2H)，7.29-7.24(m，3H)，7.01(s，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.88(s，1H)，5.77(q，1H，J＝6.4Hz)，5.06(AB，2H，
Figure A20068004136201321
JAB＝11.6Hz)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，1.56(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤B  5-{[2-氨基-4-溴-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201322
从5-{[4-溴-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-2-硝基苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.66(br s，1H)，7.56(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.44-7.22(m，6H)，6.95-6.88(m，4H)，5.62(q，1H，J＝6.2Hz)，4.84(s，2H)，4.71(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，1.51(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤C  5-[5-溴-6-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201331
从5-{[2-氨基-4-溴-5-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-苯基]氨基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，7.45-7.35(m，6H)，7.29(m，1H)，6.97-6.93(m，2H)，5.96(q，1H，J＝6.2Hz)，5.12(AB，2H，JAB＝19.1Hz，JAB＝11.5Hz)，3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤D  5-(5-溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201332
从5-[5-溴-6-({[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤E类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.42(s，1H)，8.55(s，1H)，7.89(s，1H)，7.76(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.53(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38(s，1H)，7.32(m，1H)，5.90(q，1H，J＝6.2Hz)，3.79(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤E  4-[(5-溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201341
从5-(5-溴-6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯和4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，通过与实施例20步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，8.02(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.47-7.37(m，4H)，7.33(m，1H)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，4.75(m，1H)，3.82(s，3H)，3.59-3.45(m，2H)，3.40-3.29(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72-1.58(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz)，1.40(s，9H).
步骤F  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5-溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从4-[(5-溴-1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.46(s，1H)，8.01(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.67(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，7.48-7.38(m，2H)，7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(br s，1H)，5.99(q，1H，J＝6.2Hz)，4.71(m，1H)，3.58-3.44(m，2H)，3.41-3.29(m，2H)，1.91-1.78(m，2H)，1.73-1.59(m，2H)，1.71(d，3H，J＝6，2Hz)，1.40(s，9H).
步骤G  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201351
在搅拌下将4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5-溴-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.103g，0.152mmol)溶于5mL的N，N-二甲基乙酰胺中。添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.0633g，0.304mmol)，然后添加1.0N的Na2CO3水溶液(1mL)。添加二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.0222g，0.0303mmol)，反应加热到80℃。反应搅拌3小时，并冷却到室温。将混合物吸附到硅胶上。通过快速色谱法纯化，得到不纯的样品，其参与下一反应步骤。MS(ESI)：677[M+H]+。
步骤H  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
从4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例24步骤C类似的过程，制备标题化合物。得自上一步骤的产物的反应在纯化后得到0.0594g(68％，经两步)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.79(br s，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.44(m，1H)，7.41(m，1H)，7.34(m，1H)，7.18(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(br s，1H)，5.98(q，1H，J＝6.4Hz)，4.50(m，1H)，3.85(s，3H)，3.35(m，1H)，2.97-2.83(m，2H)，2.65-2.50(m，2H)，1.99-1.88(m，2H)，1.70(d，3H，J＝6.4Hz)，1.65-1.46(m，2H).
步骤I  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例21步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.39(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.69(dd，1H，J＝1.5，7.9Hz)，7.46(m，1H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，7.11(br s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.4Hz)，4.48(m，1H)，3.87(s，3H)，2.63-2.41(m，2H)，2.28-2.08(m，5H)，2.05-1.87(m，2H)，1.84-1.64(m，2H)，1.72(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：591[M+H]+.
实施例29：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201371
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201372
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：414.13[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[3-(二甲基氨基)-丙氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg，0.233mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加3-氯-N，N-二甲基丙烷-1-胺(95.0mg，0.582mmol)和368mg(1.17mmol)碳酸铯，混合物在60℃搅拌过夜。添加水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)。将混合物转移到分液漏斗中并分离有机层。除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化(0到5％甲醇∶二氯甲烷)，提供61.0mg(52％)的标题化合物，为黄褐色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.79(brs，1H)，7.66(d，1H，J＝8.0Hz)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(d，1H，J＝8.0Hz)，7.40(t，1H，8.0Hz)，7.32(t，1H，J＝8.0Hz)，7.12(s，1H)，7.08(br s，1H)，6.95(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.0Hz)，5.96(q，1H，J＝8.0Hz)，4.02-3.93(m，2H)2.37(t，2H，J＝8.0)，2.12(s，6H)，1.85(t，2H，J＝8.0，)，1.70(d，3H，J＝4.0Hz)；MS(ESI)：501.15[M+H]+.
实施例30：甲磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}-氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136201381
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201382
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：448.12[M+H]+。
步骤B  甲磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(62mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2.8mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(13μL，0.17mmol)。反应在室温搅拌19小时，然后添加三乙胺(0.50mL)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(～5mg)，在室温搅拌另外5小时之后，通过倾入到饱和氯化铵水溶液(25mL)中猝灭反应。水层用二氯甲烷(2x 20mL)提取。合并的有机级分浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶氯仿)，然后通过制备性HPLC(10到90％ 乙腈：0.1％ 甲酸/水)纯化，得到44mg(60％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.50(t，1H，J＝7.5Hz)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28-7.26(m，1H)，7.24(br s，1H)，6.66(s，1H)，6.45(br s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.2Hz)，3.17(s，3H)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(APCI)：525.87[M+H]+.
实施例31：二甲基氨基磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136201391
向冷却(0℃)的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(60mg，0.13mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.20mL)和N，N-二甲基氨磺酰氯(37μL，0.35mmol)。反应回温到室温并搅拌20小时。此时，添加另一份三乙胺(200mL)和N，N-二甲基氨磺酰氯(36μL，0.34mmol)，以及4-N，N-二甲基氨基吡啶(～5mg)，在室温搅拌另外20.67小时后，通过倾入到饱和氯化铵水溶液(25mL)中猝灭反应。水层用二氯甲烷(2x 20mL)提取。合并的有机级分经硫酸钠浓缩干燥，倾析，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶氯仿)，然后通过制备性HPLC(10到90％乙腈∶0.1％的甲酸水溶液)纯化，得到48mg(65％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75-7.69(m，2H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.48(t，1H，J＝7.5Hz)，7.38(d，1H，J＝2.2Hz)，7.29-7.26(m，1H)，7.22(br s，1H)，6.65(s，1H)，5.89-5.85(m，2H)，3.01(s，6H)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(APCI)：554.90[M+H]+.
实施例32：3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4S)-六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201401
-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004136201402
步骤A  4-氧代六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201403
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201404
向六氢-4H-氮杂
Figure A20068004136201405
-4-酮盐酸盐(732mg，4.89mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液中添加三乙胺(2.0mL，15mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.60g，7.34mmol)。反应加热到60℃持续4小时，然后添加另外量的三乙胺(0.68mL，4.9mmol)和二碳酸二叔丁基酯(1.07g，4.89mmol)。在60℃搅拌另外2小时后，将反应混合物倾入到饱和的氯化铵水溶液(100mL)中并用乙酸乙酯(3x 30mL)提取。合并的有机级分用盐水(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到970mg(93％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.58(m，4H)，2.65(m，4H)，1.79(m，2H)，1.46(s，9H).
步骤B  4-羟基六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201412
向4-氧代六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201413
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(970mg，4.55mmol)在甲醇(23mL)中的溶液中添加聚合物承载的硼氢化物树脂(3.16mmol/g，1.15g，3.64mmol)。反应在室温搅拌67.67小时，然后过滤以除去树脂，用二氯甲烷洗涤(2x 20mL)。浓缩洗脱液，得到902mg(92％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.88(m，1H)，3.53-3.20(m，4H)，2.03-1.61(m，6H)，1.46(s，9H)，1.41(br s，1H).
步骤C  4-[(甲基磺酰基)氧基]六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201414
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201415
向4-羟基六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201416
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(902mg，4.19mmol)在二氯甲烷(12.5mL)中的溶液中添加三乙胺(875□L，6.28mmol)和甲磺酰氯(390mL，5.03mmol)。反应在室温搅拌15小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，倾析，并浓缩，得到1.19g(97％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.91(m，1H)，3.53-3.32(m，4H)，3.02(s，3H)，2.07-1.90(m，5H)，1.71(m，1H)，1.47(s，9H).
步骤D  4-({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-TH-氮杂
Figure A20068004136201421
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
向3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(250mg，0.541mmol)和4-[(甲基磺酰基)氧基]六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201423
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(174mg，0.593mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的溶液中添加碳酸铯(264mg，0.810mmol)。反应加热到60℃持续26小时。添加另外量的4-[(甲基磺酰基)氧基]-六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201424
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(40mg，0.14mmol)，反应在60℃另外搅拌5小时。然后混合物用盐水∶水(1∶1，200mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 50mL)提取。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到316mg(89％)的标题化合物。MS(ESI)：660.29[M+H]+。
步骤E  (4S)-4-({1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201431
从4-({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201432
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。化合物进一步通过制备性HPLC(15％的异丙醇∶己烷)纯化，以将非对映体的混合物分离成单独的非对映体。对于另一个非对映体的详细描述在实施例33中提供。MS(ESI)：646.40[M+H]+。
步骤F  3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4S)-六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201433
-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
从(4S)-4-({1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201434
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(br s，1H)，9.55(br s，1H)，7.99(s，1H)，7.74-7.61(m，4H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.30(br s，1H)，7.05(d，1H，J＝2.2Hz)，6.99(dd，1H，J＝2.1，8.9Hz)，6.85(br s，1H)，6.66(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.2Hz)，4.76(m，1H)，3.44-3.26(m，4H)，2.29(m，2H)，2.20-2.03(m，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.82(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(ESI)：545.25[M+H]+.
实施例33：3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4R)-六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201435
-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A  (4R)-4-({1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-1H-氮杂-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201443
根据实施例32步骤E所述，与所述化合物的非对映体分离，制备标题化合物。MS(ESI)：646.40[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4R)-六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201444
-4-基氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
从(4R)-4-({1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)六氢-1H-氮杂
Figure A20068004136201445
-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.51(br s，2H)，8.17(s，1H)，7.78-7.62(m，4H)，7.48(t，1H，J＝7.6Hz)，7.32(br s，1H)，7.06-7.02(m，2H)，6.89(br s，1H)，6.70(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.2Hz)，4.74(m，1H)，3.49-3.26(m，4H)，2.29(m，2H)，2.20-1.99(m，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：545.24[M+H]+.
实施例34：5-{6-[(顺式-4-氨基环己基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201451
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[顺式-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201452
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和文献已知的2-(反式-4-羟基环己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，通过与中间体实施例3步骤B类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：656[M+H]+。
步骤B  5-{6-[(顺式-4-氨基环己基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[顺式-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与类似的过程实施例5，步骤D，制备标题化合物。
MS(ESI)：511[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.47-7.30(m，3H)，7.25-7.04(m，4H)，5.95(q，1H，J＝6.4Hz)，4.58(br s，1H)，3.18-3.05(m，2H)，1.95(m，2H)，1.79-1.55(m，9H)，1.20(s，2H).
中间体实施例7：4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136201461
步骤A  4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10g，49.7mmol)和对甲苯磺酰氯(11.8g，62.1mmol)在吡啶(50mL)中的溶液在室温搅拌14小时。真空除去溶剂，将残余物在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)之间分配。有机层用水(2x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。从己烷重结晶，得到14.48g(82％)的标题化合物，为无色的结晶固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.80-7.76(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，4.67-4.61(m，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.16-3.05(m，2H)，2.39(s，3H)，1.70-1.63(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，1.33(s，9H).
步骤B  4-(乙酰基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136201463
将4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(14.4g，40.5mmol)和硫代乙酸钾(23.1g，202.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液在50℃搅拌14小时。反应被冷却到室温并用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用水(5x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法(5％乙酸乙酯∶己烷)，得到7.52g(72％)的标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.73-3.64(m，2H)，3.55-3.48(m，1H)，3.09-2.92(br s，2H)，2.30(s，3H)，1.83-1.77(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)，1.37(s，9H).
步骤C  4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(标题化合物)
在0℃将甲醇钠(70mL，0.5M在甲醇中，35mmol)的溶液滴加到搅拌的4-(乙酰基硫基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(7.52g，29.0mmol)在甲醇(120mL)中的溶液中。反应在0℃搅拌1小时，然后回温到室温，并另外搅拌4小时。真空除去溶剂，残余物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。有机层用水(2x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。快速柱色谱法(10％乙酸乙酯∶己烷)，得到5.35g(85％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.82-3.74(m，2H)，2.95-2.75(m，3H)，2.64(d，1H，J＝10Hz)，1.89-1.81(m，2H)，1.42-1.27(m，2H)，1.37(s，9H).
实施例35：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201471
步骤A  4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)硫基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136201481
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(0.843g，1.83mmol)、4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.456g，2.10mmol)、和碳酸钾(0.694g，5.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在60℃搅拌14小时。反应被冷却到室温并在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离各层，有机层用水洗涤(5x 50mL)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.23g(100％)的标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.63(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.60(br s，1H)，7.48-7.41(m，3H)，7.36-7.32(m，2H)，5.96(q，1H，J＝6.2Hz)，3.94(br s，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.73(m，2H)，2.88-2.70(m，3H)，1.91-1.82(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz)，1.40-1.25(m，2H)，1.36(s，9H).
步骤B  4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136201482
在-10℃，将4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)硫基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，1.92mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液用邻氯过氧苯甲酸(0.662g，3.84mmol)分几次处理。在-10℃搅拌1小时后，将反应迅速回温到室温，用二氯甲烷(100mL)稀释。酸性反应组分被提取到饱和碳酸氢钠水溶液中，有机层用水洗涤(1x 50mL)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到1.26g(98％)的标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.32(m，4H)，5.94(q，1H，J＝6.2Hz)，4.65(br s，2H)，4.08-3.99(br s，2H)，3.82(s，3H)，2.86-2.72(br s，2H)，2.10-2.02(br s，2H)，1.63(d，3H，J＝6.2Hz)，1.53-1.43(m，2H)，1.38(s，9H).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201491
在室温，通过注射器滴加三氟乙酸(6mL)处理4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.26g，1.87mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，在室温搅拌1小时后，反应用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，水层用二氯甲烷(3x 15mL)提取。合并的有机提取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到1.23g(100％)标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.49(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，5.92(q，1H，J＝6.3Hz)，4.59(br s，2H)，3.81(s，3H)，3.14-3.00(br s，3H)，1.99-1.92(br s，2H)，1.61(d，3H，J＝6.3Hz)，1.56-1.44(m，2H).
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(哌啶-4-基磺酰基)-甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.78-7.76(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.48-7.46(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.27(s，1H)，7.11(br s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.4Hz)，4.60-4.52(m，2H)，3.14-2.96(m，3H)，2.48-2.38(m，2H)，1.98-1.90(br s，2H)，1.72(d，3H，J＝6.4Hz)，1.54-1.44(m，2H)；MS(ESI)：559[M+H]+.
实施例36：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201501
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3-羟基丙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201511
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯和3-巯基-1-丙醇，通过与实施例35步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.39(s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，5.96(q，1H，J＝6.2Hz)，4.44(t，1H，J＝5.2Hz)，3.87(s，2H)，3.82(s，3H)，3.43-3.38(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，1.66-1.59(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3-羟基丙基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201512
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3-羟基丙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例35步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，7.79(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.48(s，1H)，7.48-7.30(m，4H)，5.93(q，1H，J＝6.2Hz)，4.66-4.61(m，3H)，3.80(s，3H)，3.48-3.41(m，2H)，3.07-3.01(m，2H)，1.84-1.76(m，2H)，1.61(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[({3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201521
在0℃将甲磺酸酐(0.699g，4.02mmol)加入到搅拌的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3-羟基丙基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯(1.47g，2.68mmol)和三乙胺(1.1mL，8.03mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。搅拌0.5小时后，反应用水(15mL)猝灭，并分离各层。水层用二氯甲烷(3x 15mL)提取，合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1.73g(100％)的标题化合物，为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.70(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.48(s，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.34-7.29(m，1H)，5.93(q，1H，J＝6.2Hz)，4.73-4.65(m，2H)，4.27-4.24(m，2H)，3.80(s，3H)，3.19-3.13(m，5H)，2.11-2.04(m，2H)，1.61(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[({3-[(甲基磺酰基)氧基]丙基}磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯(0.250g，0.40mmol)在二甲基胺(2N在THF中，8mL，4mmol)中的溶液在60℃加热14小时。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，得到0.230g(100％)的标题化合物，为浅黄色固体：MS(APCI)：576[M+H]+。
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(二甲基氨基)丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.70(br s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.41-7.31(m，3H)，7.25(s，1H)，7.09(br s，1H)，5.93(q，1H，J＝6.3Hz)，4.65-4.56(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.23-2.20(m，2H)，2.02(s，6H)，1.78-1.70(m，5H)；MS(ESI)：561[M+H]+.
实施例37：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(甲基氨基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201531
步骤A  {1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲磺酸钠
Figure A20068004136201532
将亚硫酸钠(0.50g，3.94mmol)在水(10mL)中的溶液添加到5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲酯(1.82g，3.94mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中，得到的溶液加热回流14小时。真空除去溶剂，得到2.12g(100％)的标题化合物，为浅黄色固体，其无需纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.75-7.73(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.47-7.41(m，3H)，7.35-7.27(m，2H)，5.95(q，1H，J＝6.4Hz)，3.84(br s，2H)，3.82(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(甲基氨基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201541
将{1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲磺酸钠(0.26g，0.49mmol)在亚硫酰氯(5mL)中的溶液加热回流1小时。反应被冷却到室温并真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，并在室温顺序地用甲胺(0.2mL，2N在THF中，0.4mmol)和二异丙基乙基胺(0.2mL，0.74mmol)处理。快速色谱法得到23mg(9％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.50(br s，1H)，7.39-7.23(m，4H)，6.71(s，1H)，5.81(q，1H，J＝6.4Hz)，4.35(s，2H)，3.99(q，1H，J＝5.1Hz)，3.91(s，3H)，2.68(d，3H，J＝5.1Hz)，1.73(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(甲基氨基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201551
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(甲基氨基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.39(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.55(br s，1H)，7.49-7.32(m，4H)，7.04(s，1H)，6.05(q，1H，J＝6.4Hz)，4.48-4.40(m，2H)，2.65(s，3H)，1.79(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：505[M+H]+.
实施例38：5-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201552
步骤A  5-[6-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
在密封高压玻璃反应容器中，将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(250mg，0.50mmol)和7N氨的甲醇溶液(100mL，700.0mmol)在80℃加热～36小时。然后反应被冷却到室温，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到214mg(92％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.45(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.87Hz)，7.84(s，1H)，7.77(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.23Hz)，7.56(t，1H，J＝7.59Hz)，7.46(s，1H)，7.30(d，1H，J＝9.15Hz)，7.14(s，1H)，7.09(s，1H)，5.94(m，1H)，3.81(s，2H)，1.87(s，2H)，1.75(d，3H，J＝6.22Hz).
步骤B  5-(6-{[(甲基磺酰基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
向搅拌的冷却(0℃)的5-[6-(氨基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(78.5mg，0.17mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加三乙胺(30.0μL，0.21mmol)，然后添加在二氯甲烷(1mL)中的甲磺酰氯(15.0μL，0.19mmol)。反应搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到17mg(18％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.05Hz)，7.85(s，1H)，7.80-7.71(m，3H)，7.63-7.51(m，3H)，7.34(d，1H，J＝8.23Hz)，7.14(s，2H)，5.95-5.90(m，1H)，4.26(d，2H，J＝5.12Hz)，2.83(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：538[M+H]+.
实施例39：5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201571
路径1：
步骤A  5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201572
向搅拌的5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(200mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中添加硫代甲醇钠(37mg，0.52mmol)。反应搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(5x)，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到60％乙酸乙酯∶己烷)，得到147mg(72％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：507[M+H]+。
步骤B  5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201573
将5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(144.0mg，0.28mmol)和7N氨的甲醇溶液(18mL，126.0mmol)的混合物加入到高压玻璃反应烧瓶中。将烧瓶密封，然后加热到80℃持续～16小时。将烧瓶冷却到室温，打开，反应混合物经真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(0到3％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到130mg(93％)的标题化合物，为白金色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.68Hz)，7.85(br s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.23Hz)，7.56(t，1H，J＝7.68Hz)，7.39(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.42Hz)，7.15(br s，1H)，7.08(s，1H)，5.94(m，1H)，3.79(s，2H)，1.93(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：492[M+H]+.
步骤C  5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201581
向搅拌的冷却(-10℃)的5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(76mg，0.15mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加邻氯过氧苯甲酸(70mg，0.31mmol)。反应搅拌30分钟，回温到室温并搅拌15分钟，然后真空浓缩，残余物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到5％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到78mg(96％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.87Hz)，7.85(br s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.69(s，1H)，7.55(t，1H，J＝7.69Hz)，7.38(d，1H，J＝8.42Hz)，7.19(s，1H)，7.12(br s，1H)，5.95-5.89(m，1H)，4.61-4.58(m，2H)，2.89(s，3H)，1.75(d，3H，J＝6.04Hz)；MS(ESI)：524[M+H]+.
路径2：
步骤A  5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201591
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(4.53g，9.17mmol)、甲磺酸钠盐(2.81g，27.5mmol)和乙醇(40.0mL)的混合物添加到高压玻璃反应烧瓶中。密封烧瓶，然后加热到85℃持续～16小时。将烧瓶冷却到室温，打开，将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(5到35％乙酸乙酯∶己烷)，得到4.54g(92％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.87Hz)，7.82-7.70(m，4H)，7.53(t，1H，J＝7.69Hz)，7.45(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.42Hz)，5.95(m，1H)，4.63(m，2H)，3.83(s，3H)，2.90(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.204Hz)；MS(ESI)：539[M+H]+.
步骤B  5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
将5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(4.53g，8.42mmol)和7N氨的甲醇溶液(250.0mL，1.75mol)的混合物添加到高压玻璃反应烧瓶中。密封烧瓶，然后加热到85℃持续～36小时。将烧瓶冷却到室温，打开烧瓶，反应混合物与第二批5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(4.11g，7.63mmol)混合。后者也已经用7N氨的甲醇溶液(200.0mL，1.40mol)在高压玻璃反应烧瓶在85℃处理～36小时，然后冷却到室温并打开烧瓶。将合并的反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(0到5％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到7.47g(89％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：524[M+H]+。
实施例40：5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201601
路径1：
步骤A  3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201602
向搅拌的冷却(0℃)的5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.49g，5.38mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.06g，5.76mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(2.0mL，11.5mmol)。反应回温到室温并搅拌12小时。然后将反应混合物真空浓缩，并通过硅胶色谱分离(5到40％乙酸乙酯∶己烷)，得到3.12g(98％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.76(s，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.80-7.70(m，3H)，7.56-7.43(m，3H)，5.98(q，1H，J＝6.10Hz)，3.84(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：595[M+H]+.
步骤B  3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(6-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸酯
向在室温下搅拌的3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(20.69g，34.83mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(5.6g，42.10mmol)和三乙胺(4.85mL，34.86mmol)在正丙醇(175mL)中的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(570mg，0.70mmol)。然后将混合物加热至回流并搅拌3小时，然后冷却到室温，倾入到水中，用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(10到50％乙酸乙酯∶己烷)，得到12.98g(79％)的标题化合物，为浅黄色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.87Hz)，7.80-7.71(m，3H)，7.59(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.38(s，1H)，6.85(dd，1H，J＝10.90 and 17.67Hz)，6.00(q，1H，J＝5.98Hz)，5.86(d，1H，J＝17.58Hz)，5.31(d，1H，J＝10.99Hz)，3.83(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.04Hz)；MS(ESI)：473[M+H]+.
步骤C  5-[6-(1，2-二羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
向搅拌的3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}-5-(6-乙烯基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯(12.97g，27.47mmol)在3∶1丙酮∶水(275mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉N-氧化物(3.87g，32.95mmol)，然后添加2.5wt％的四氧化锇在2-甲基-2-丙醇(6.88mL，0.55mmol)中的溶液。反应在室温搅拌60小时，然后用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭。混合物用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到14.3g的粗制标题化合物，为灰白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(d，1H，J＝1.10Hz)，7.99(d，1H，J＝8.06Hz)，7.81-7.68(m，3H)，7.60-7.51(m，2H)，7.36-7.31(m，2H)，5.95(q，1H，J＝5.98Hz)，5.35(t，1H，J＝3.57Hz)，4.73-4.64(m，2H)，3.83(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，1.66(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：50[M+H]+.
步骤D  5-(6-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201622
向5-[6-(1，2-二羟基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(13.9g，27.47mmol)在1∶1∶1的二氯甲烷∶水∶甲醇(180mL)中的溶液中添加高碘酸钠(8.81g，41.20mmol)。得到的淤浆搅拌45分钟，然后倾倒通过滤纸，固体用二氯甲烷洗涤。然后将滤液倾入到水中并用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到13.09g的粗制标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.09(s，1H)，8.87(s，1H)，8.18(s，1H)，8.02-7.89(m，3H)，7.81-7.72(m，2H)，7.57-7.51(m，2H)，5.98(q，1H，J＝6.10Hz)，3.84(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：475[M+H]+.
步骤E  5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201631
向搅拌的5-(6-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(11.15g，23.52mmol)、N-甲基哌嗪(4.32mL，47.01mmol)和乙酸(1.61mL，37.4mmol)在二氯乙烷(120mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(7.50g，35.39mmol)。反应搅拌3小时，然后添加5％碳酸钾水溶液。然后将混合物用乙酸乙酯和水稀释。水层用乙酸乙酯提取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到13.1g(100％)的粗制标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.59(s，1H)，7.98(d，1H，J＝7.87Hz)，7.81-7.69(m，3H)，7.55(t，1H，J＝7.59Hz)，7.47(s，1H)，7.35-7.29(m，2H)，5.97(q，1H，J＝6.16Hz)，3.83(s，3H)，3.57(s，2H)，2.60-2.30(m，8H)，2.27(s，3H)，1.65(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：559[M+H]+.
步骤F  5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
将5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(15.82g，28.35mmol)和7N氨的甲醇溶液(250mL，1.75mol)的混合物添加到高压玻璃反应烧瓶中，密封烧瓶，然后加热到80℃持续～40小时。将烧瓶冷却到室温，打开烧瓶，将反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(2到8％的甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到14.11g(92％)的标题化合物，为白色泡沫状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.87Hz)，7.86(br s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.23Hz)，7.56(t，1H，J＝7.68Hz)，7.33(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.42Hz)，7.15(br s，1H)，7.06(s，1H)，5.94(q，1H，J＝6.10Hz)，3.52(s，2H)，2.45-2.20(m，8H)，2.13(s，3H)，1.74(d，3H，J＝6.22Hz)；MS(ESI)：544[M+H]+.
路径2：
步骤A  5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201641
向搅拌的5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(150mg，0.30mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液中添加N-甲基哌嗪(50μL，0.45mmol)。将反应加热在60℃持续18小时，冷却到室温，并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到134mg(79％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：559[M+H]+。
步骤B  5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
可使用与实施例40路径1步骤F类似的过程制备标题化合物。MS(ESI)：544[M+H]+。
路径3：
步骤A  4-[双(甲基氧基)甲基]-2-溴-1-硝基苯
Figure A20068004136201651
将3-溴-4-硝基苯甲醛(7.97g，34.6mmol)，其根据与文献过程类似的方式制备(Katritzky，A.R.；Xie，L.Tetrahedron Letters 1996，37，347-350)、原甲酸三甲酯(11.4mL，104mmol)和对甲苯磺酸水合物(329mg，1.73mmol)在甲醇(69mL)中的溶液回流3小时。然后通过添加饱和氢氧化铵水溶液(1mL)猝灭反应，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(10到25％乙酸乙酯∶己烷)，提供8.76g(92％)的标题化合物，为橙色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(m，2H)，7.59(m，1H)，5.47(s，1H)，3.38(s，6H).
步骤B  5-({5-[双(甲基氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201652
在氮气下在圆底烧瓶中制备三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(117mg，0.127mmol)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦)夹氧杂蒽(162mg，0.280mmol)、5-氨基-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.31g，6.69mmol)、4-[双(甲基氧基)甲基]-2-溴-1-硝基苯(1.76g，6.37mmol)、和碳酸铯(10.39g，31.89mmol)在1，4-二氧杂环己烷(25mL)中的溶液。对烧瓶排气三次，并用氮气再充气三次，然后在60℃搅拌16小时。反应混合物用四氢呋喃(100mL)稀释，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(5到75％乙酸乙酯∶己烷)，提供2.79g(81％)的标题化合物，为红色泡沫。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.63(br s，1H)，8.21(m，1H)，7.94(m，1H)，7.62(m，2H)，7.48(s，1H)，7.40(m，1H)，7.02(m，1H)，6.47(s，1H)，5.73(q，1H，J＝6.2Hz)，3.88(s，3H)，3.34(s，1H)，3.31(s，3H)，3.28(s，3H)，1.72(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：541[M+H]+.
步骤C  5-{6-[双(甲基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201661
向在Fischer-Porter瓶中的5-({5-[双(甲基氧基)甲基]-2-硝基苯基}氨基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.71g，5.01mmol)在原甲酸三甲酯(50mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(126mg，0.501mmol)和炭载硫化钯(5wt％Pt，977mg，0.250mmol Pt)。混合物在Fischer-Porter氢化设备中在50psi氢气下氢化，直到吸收氢气停止(17小时)。反应混合物通过烧结玻璃滤器过滤除去催化剂，用二氯甲烷(75mL)洗涤。浓缩洗脱液，得到2.61g(100％)的粗制标题化合物，为橙色油状物，其无需进一步即可用于后一步骤。MS(ESI)：521[M+H]+。
步骤D  5-(6-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
向粗制的5-{6-[双(甲基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.61g，5.01mmol)(得自上述步骤C)在丙酮(20mL)和水(5mL)的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(126mg，0.501mmol)。反应在室温搅拌2小时，然后倾入到水(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中。混合物用二氯甲烷(2x 30mL)提取。合并的有机级分经硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(30到100％乙酸乙酯∶己烷)，提供1.37g(58％，经二步)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI)：475[M+H]+。
步骤E  5-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
可使用与实施例40路径1步骤E类似的过程制备标题化合物。
步骤F  5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
可使用与实施例40路径1步骤F类似的过程制备标题化合物。
实施例41：5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
步骤A  5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯和哌嗪，通过与实施例40路径2步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：545[M+H]+。
步骤B  5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.87Hz)，7.85(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.68(d，1H，J＝8.24Hz)，7.56(t，1H，J＝7.69Hz)，7.33(s，1H)，7.28(d，1H，J＝8.42Hz)，7.15(s，1H)，7.05(s，1H)，5.96-5.91(m，1H)，3.49(s，2H)，2.67-2.63(m，4H)，2.29-2.24(m，4H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：530[M+H]+.
实施例42：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201691
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201692
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例39路径1步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：473[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.66(m，2H)，7.49(d，1H，J＝7.87Hz)，7.45-7.35(m，3H)，7.29(d，1H，J＝8.42Hz)，7.16-7.11(m，2H)，6.01-5.95(m，1H)，3.82(s，2H)，1.94(s，3H)，1.73(d，3H，J＝6.41Hz)；MS(ESI)：458[M+H]+.
实施例43：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201701
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201702
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯和哌嗪，通过与实施例40路径2步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：511[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(哌嗪-1-基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.52-7.48(m，1H)，7.46-7.35(m，3H)，6.00-5.95(m，1H)，3.52(s，2H)，2.68-2.63(m，4H)，2.31-2.25(m，4H)，2.15-2.05(m，1H)，1.73(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：496[M+H]+.
实施例44：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201711
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201712
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯和N-甲基哌嗪，通过与实施例40路径2步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：525[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.67(m，2H)，7.51-7.35(m，4H)，7.28(d，1H，J＝8.24Hz)，7.16-7.11(m，2H)，6.00-5.95(m，1H)，3.55(s，2H)，2.42-2.22(m，8H)，2.13(s，3H)，1.72(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：510[M+H]+.
实施例45：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(甲基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201721
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(甲基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例39路径1步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.84(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.24Hz)，7.73(s，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.44-7.33(m，3H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，5.97-5.93(m，1H)，4.64-4.60(m，2H)，2.90(s，3H)，1.73(d，3H，J＝6.41Hz)；MS(ESI)：490[M+H]+.
实施例46：5-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
步骤A  5-(6-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201731
向搅拌的5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(494mg，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中添加2-巯基乙醇(90μL，1.3mmol)和碳酸钾(240mg，1.7mmol)，反应在60℃加热2小时，然后冷却到室温，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤(5x)，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到429mg(80％)的标题化合物，为浅黄色泡沫状固体。MS(ESI)：537[M+H]+。
步骤B  5-(6-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201732
从5-(6-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：522[M+H]+。
步骤C  5-(6-{[(2-羟基乙基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
从5-(6-{[(2-羟基乙基)硫基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例39路径1步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：554[M+H]+。
步骤D  3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-5-{6-[(乙烯基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201742
向搅拌的冷却(0℃)的5-(6-{[(2-羟基乙基)磺酰基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}-氧基)噻吩-2-甲酰胺(310mg，0.56mmol)和甲磺酰氯(50μL，0.65mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中添加三乙胺(345μL，2.46mmol)。反应在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌15分钟。反应然后用乙酸乙酯和水稀释。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到7％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到274mg(92％)的标题化合物，为浅黄褐色固体。MS(ESI)：536[M+H]+。
步骤E  5-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
在密封高压玻璃反应容器中将3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-5-{6-[(乙烯基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(141mg，0.26mmol)和2N二甲基胺在四氢呋喃(14mL，28.0mmol)中的混合物在75℃加热～2小时。然后将反应冷却到室温，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到7％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到142mg(93％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.57(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.87Hz)，7.86(s，1H)，7.80-7.73(m，3H)，7.67(s，1H)，7.5(t，1H，J＝7.60Hz)，7.36(d，1H，J＝8.42Hz)，7.19(s，1H)，7.12(s，1H)，5.94-5.88(m，1H)，4.65-4.61(m，2H)，3.19(t，2H，J＝7.05Hz)，2.63(t，2H，J＝7.05Hz)，2.13(s，6H)，1.75(d，3H，J＝6.04Hz)；MS(ESI)：581[M+H]+.
实施例47：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201751
步骤A  4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}(二氟)甲基]磺酰基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136201761
在1小时内向搅拌的冷却(-78℃)的4-[({1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(913mg，1.35mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(1.28g，4.06mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在四氢呋喃中，3.0mL，3.0mmol)。反应在-78℃搅拌5小时，然后在室温搅拌1小时。反应用四氢呋喃和饱和氯化铵水溶液稀释。水层用二氯甲烷和乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到50％乙酸乙酯∶己烷)，得到163mg(17％)的标题化合物，为黄褐色固体。MS(ESI)：710[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯
将4-{[{1-[4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(甲氧基羰基)噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-6-基}(二氟)-甲基]-磺酰基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(160mg，0.22mmol)和在二氯甲烷中的10％的三氟乙酸(15mL)的混合物在室温搅拌45分钟，然后真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到93mg(67％)的标题化合物，为黄褐色固体。MS(ESI)：610[M+H]+。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(哌啶-4-基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，8.00(d，1H，J＝8.42)，7.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝1.47，7.69Hz)，7.58(dd，1H，J＝1.47，8.61Hz)，7.48-7.33(m，3H)，7.27(s，1H)，7.15(s，1H)，5.98-5.93(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.06-3.00(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.25-2.15(m，1H)，2.01-1.94(m，2H)，1.72(d，3H，J＝6.41Hz)，1.69-1.58(m，2H)；MS(ESI)：595[M+H]+.
实施例48：5-[6-(2-氨基-2-亚胺基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
步骤A  5-[6-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136201772
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(848mg，1.71mmol)和氰化钠(100mg，2.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在55℃搅拌2小时，然后在室温搅拌18小时。反应用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(20到60％乙酸乙酯∶己烷)，得到720mg(86％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：486[M+H]+。
步骤B  5-[6-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
从5-[6-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例38步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：471[M+H]+。
步骤C  5-{6-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201782
向5-[6-(氰基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(250mg，0.53mmol)和盐酸羟胺(110mg，1.58mmol)在乙醇(3mL)中的混合物中添加溶于水(1mL)中的碳酸钠(168mg，1.58mmol)。反应在65℃加热42小时，冷却到室温，用水稀释，并通过添加1N的HCl水溶液中和至pH 7。然后混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，通过硅胶色谱法纯化(0到8％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到251mg(94％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：504[M+H]+。
步骤D  5-(6-{(2Z)-2-[(乙酰基氧基)亚胺基]-2-氨基乙基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201791
向搅拌的5-{6-[(2Z)-2-氨基-2-(羟基亚胺基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(179mg，0.35mmol)在乙酸(3.5mL)中的溶液中添加醋酐(50μL，0.53mmol)。反应在室温搅拌4小时，然后用水稀释，并通过添加饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH 7。然后反应混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到140mg(72％)的标题化合物，为白色固体。MS(ESI)：546[M+H]+。
步骤E  5-[6-(2-氨基-2-亚胺基乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
向5-(6-{(2Z)-2-[(乙酰基氧基)亚胺基]-2-氨基乙基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(95mg，0.17mmol)在乙醇(4.0mL)和乙酸(3.0mL)中的溶液中添加钯(10wt％，炭载，20mg，0.018mmol)。反应容器通过真空和氮气清扫(3次)，然后再通过真空和氢气清扫(3次)。然后施用50psi的氢气2小时。然后反应通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯和甲醇洗涤。滤液真空浓缩，标题化合物从水重结晶。得到51mg(61％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.94(d，1H，J＝7.87)，7.85(s，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.70(d，1H，J＝8.42Hz)，7.58-7.51(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.42Hz)，7.16-7.10(m，5H)，5.96-5.90(m，1H)，3.53(s，2H)，1.75(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：488[M+H]+.
中间体实施例8：4-[1-(三甲基锡烷基)乙烯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201801
步骤A  4-(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}乙烯基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201802
通过套管向冷却(-78℃)的双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在四氢呋喃中，6.1mL，6.1mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液中滴加4-乙酰基-1-哌啶羧酸1，1，-二甲基乙基酯(1.25g，5.50mmol)(其可根据文献步骤制备：Ivobe，A.；Uchida，M.；Kamata，K.；Hotei，Y.；Kusama，H.；Harada，H.；Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2001，49，822-829)在四氢呋喃(11mL)中的溶液。在-78℃搅拌30分钟后，通过套管向反应混合物中添加N-苯基三氟甲磺酰亚胺(2.10g，5.89mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液。反应回温到0℃并在该温度下搅拌3小时。然后将反应直接通过中性氧化铝垫过滤，用10％乙酸乙酯∶己烷(200mL)洗脱。浓缩洗脱液，得到1.98g(98％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.13(d，1H，J＝5.1Hz)，4.92(dd，1H，J＝1.1，4.0Hz)，1.67(m，2H)，2.71(m，2H)，2.35(m，1H)，1.89(d，2H，J＝13.4Hz)，1.45(s，9H)，1.45-1.35(m，2H).
步骤B  4-[1-(三甲基锡烷基)乙烯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201811
向六甲基二锡(1.77g，5.40mmol)、氯化锂(1.55g，36.5mmol)、和4-(1-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-乙烯基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.94g，5.40mmol)的溶液中添加四(三苯基膦)合钯(0)(62mg，0.054mmol)。反应用氮气流吹扫30分钟，然后加热到60℃持续22小时。然后将反应混合物冷却到室温，并通过硅藻土过滤以除去不溶性物质，用乙醚洗脱。滤液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅碳镁载体(Florisil)柱色谱法纯化(0到100％二乙醚∶石油醚)，得到1.01g(50％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.68(dd，1H，J＝1.3，2.3Hz)，5.15(dd，1H，J＝0.9，2.2Hz)，1.89(m，2H)，2.70(t，2H，J＝12.6Hz)，2.29(tt，1H，J＝3.7，11.8Hz)，1.67-1.56(m，2H)，1.46(s，9H)；1.38-1.24(m，2H)，0.15(s，9H).
实施例49：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[1-(4-哌啶基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201822
向冷却(0℃)的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(250mg，0.58mmol)在二氯甲烷(4.1mL)和三乙胺(1.6mL)中的溶液中添加N-苯基三氟甲磺酰亚胺(375mg，1.05mmol)。反应回温到室温并搅拌5小时。然后反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用1N氢氧化钠(25mL)和盐水(25mL)提取。有机层用硫酸钠干燥，倾析，并浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱法纯化(0到50％乙酸乙酯∶己烷)，提供308mg(95％)的标题化合物。MS(APCI)：560.85[M+H]+。
步骤B  4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙烯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201823
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(890mg，1.59mmol)和4-[1-(三甲基锡烷基)乙烯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(653mg，1.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中添加氟化铯(483mg，3.18mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(92mg，0.080mmol)、和碘化铜(I)(30mg，0.16mmol)。将反应容器排空并充氮气连续5次，然后加热到45℃持续17小时。然后将反应混合物倾入到水(50mL)和二氯甲烷(100mL)中，将整个混合物剧烈振摇。分离各层，有机层通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(1∶1，200mL)洗脱。洗脱液用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到777mg(79％)的标题化合物。MS(ESI)：622.26[M+H]+。
步骤C  4-{1-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙烯基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
在密封管中将4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙烯基]-1-哌啶-羧酸1，1-二甲基乙基酯(75mg，0.11mmol)在7N氨的甲醇溶液(2.3mL)中的溶液在80℃加热42.25小时。然后将反应混合物冷却到室温并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶氯仿)，提供67mg(97％)的标题化合物。MS(ESI)：607.34[M+H]+。
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[1-(4-哌啶基)乙烯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
向4-{1-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙烯基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(56mg，0.092mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL)。在室温搅拌1小时后，浓缩混合物。将残余物与乙醚研磨(3x 5mL)，超声处理后，在每次研磨后从沉淀的固体倾析出醚。然后将残余固体真空干燥，得到51mg(89％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.63(br s，1H)，9.19(br s，1H)，8.14(br s，1H)，7.81(m，1H)，7.47(d，1H，J＝7.5Hz)，7.41-7.24(m，6H)，6.67(s，1H)，6.58(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.2Hz)，5.22(s，1H)，5.16(s，1H)，3.49(d，2H，J＝12.3Hz)，3.03-2.92(m，2H)，2.70(t，1H，J＝11.5Hz)，2.00(d，2H，J＝14.1Hz)，1.85-1.77(m，5H)；MS(ESI)：507.24[M+H]+.
实施例50：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004136201841
步骤A  4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1，2-二羟基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201842
向4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)乙烯基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(120mg，0.193mmol)和甲磺酰胺(18mg，0.19mmol)在2-甲基-2-丙醇(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加商购的AD-Mixα(Aldrich，418mg，～0.289mmol)。反应混合物在室温剧烈搅拌17小时。然后通过添加亚硫酸钠(500mg)猝灭反应并剧烈搅拌10分钟。浓缩除去大部分的2-甲基-2-丙醇后，残余物用1∶1的盐水∶水(25mL)稀释，用乙酸乙酯提取(3x 10mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到130mg(～100％)的标题化合物，其作为粗品用于后一步骤。MS(APCI)：656.31[M+H]+。
步骤B  4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201851
向粗制的4-[1-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1，2-二羟基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(～130mg，0.19mmol)在甲醇(1.9mL)中的溶液中添加高碘酸钠(50mg，0.23mmol)在水∶甲醇(1∶1，1.2mL)中的溶液。反应在室温剧烈搅拌2.5小时，然后倾入到盐水∶水(1∶1，75mL)中。整个混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)提取。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到107mg(89％，经二步)的标题化合物。MS(ESI)：624.24[M+H]+。
步骤C  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]羰基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201852
从4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(APCI)：609.04[M+H]+。
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
从4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]羰基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.23(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.38-7.28(m，3H)，7.07(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.3Hz)；MS(APCI)：508.96[M+H]+.
实施例51：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004136201861
步骤A  4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)(二氟)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201862
向冷却(-78℃)的4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(145mg，0.232mmol)和氯化锑(III)(5.3mg，0.023mmol)在二氯甲烷(250μL)中的溶液中添加[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(300μL，1.62mmol)。反应在1小时内回温到室温，在室温搅拌3天。添加另外量的[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(300μL，1.62mmol)，反应另外搅拌3天。然后通过慢慢倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中猝灭反应。混合物用二氯甲烷提取(3x 10mL)。合并的有机级分，用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到43mg(30％)的回收的4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)羰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯和51mg(34％)的标题化合物。MS(APCI)：668.07[M+Na]+。
步骤B  4-[[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基](二氟)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201871
从4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)(二氟)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：631.27[M+H]+。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
从4-[[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基](二氟)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.70(br s，1H)，9.15(br s，1H)，8.14(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52-7.29(m，8H)，6.68(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.5Hz)，3.53-3.45(m，2H)，1.58(m，2H)，1.94-1.83(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.4Hz)，1.34-1.20(m，1H)；MS(ESI)：531.23[M+H]+.
实施例52：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201881
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(41mg，0.077mmol)在甲醇(0.5mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加甲醛(37％的水溶液，7μL，0.09mmol)、乙酸(5μL，0.09mmol)和氰基硼氢化钠(7.5mg，0.12mmol)。反应在室温搅拌15分钟，并通过倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中猝灭反应。混合物用二氯甲烷提取(2x 20mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(40到100％的1/10/89氢氧化铵/甲醇/氯仿∶氯仿)，得到32mg(76％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49-7.27(m，6H)，7.22(br s，1H)，6.65(s，1H)，5.99(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.3Hz)，2.94-2.86(m，2H)，2.26(s，3H)，1.98-1.82(m，3H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.70-1.52(m，4H)；MS(APCI)：545.04[M+H]+.
实施例53：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068004136201882
-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.28g，0.647mmol)、1-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068004136201892
(0.147g，1.3mmol)、和碳酸铯(0.623g，1.94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应加热到60℃并搅拌2小时。混合物经真空浓缩。通过快速色谱法纯化，提供0.239g(38％)的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068004136201893
-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯。然后将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(4-甲基六氢-1H-1，4-二氮杂
Figure A20068004136201894
-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.139g，0.257mmol)置于密封管中并溶于10mL的7N氨的甲醇溶液。反应加热到65℃并搅拌72小时。混合物经真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.076g(56％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.35(s，1H)，7.68(d，1H，J＝8.42Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.65，7.68Hz)，7.48(dd，1H，J＝1.28，7.87Hz)，7.45(s，1H)，7.42-7.33(m，3H)，7.01(s，1H)，6.06(q，1H，J＝6.40Hz)，3.75(s，2H)，2.76-2.71(m，6H)，2.68-2.65(m，2H)，2.35(s，3H)，1.86-1.78(m，5H)；MS(ESI)：524[M+H]+.
实施例54：5-{6-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐
Figure A20068004136201895
步骤A  5-(6-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201901
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.100g，0.20mmol)、4-(N-Boc-氨基)哌啶(0.073g，0.36mmol)、和三乙胺(0.08mL，0.60mmol)在二氧杂环己烷(1.0mL)中的溶液搅拌18小时，然后将混合物冷却，用二氯甲烷稀释，用水洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷)，提供0.13g(100％)的标题化合物，为黄色残余物。MS(ESI)：659[M+H]+。
步骤B  5-{6-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐(标题化合物)
在密封管中在搅拌下将5-(6-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-1-哌啶基]-甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(粗制0.13g，0.20mmol)在7N氨的甲醇溶液(2mL)中在90℃加热过夜。将混合物冷却，浓缩，然后通过柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷)。将得到的残余物(0.13g)溶于甲醇(2.0mL)和在1，4-二氧杂环己烷中的4N HCl(2.0mL)，并搅拌0.5小时。浓缩至干，得到0.13g(100％)的标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.48(s，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(dd，2H，J＝8.0，14.4Hz)，7.70(t，2H，J＝7.6Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(s，1H)，6.13-6.08(m，1H)，4.54(s，2H)，3.60-3.46(m，3H)，3.28-3.22(m，2H)，2.25-2.22(m，2H)，2.12-2.03(m，2H)，1.82(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(ESI)：544[M+H]+.
实施例55：1-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-4-哌啶甲酰胺
Figure A20068004136201911
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
可使用与实施例84步骤A类似的过程制备标题化合物。
步骤B  5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201913
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例84步骤B类似的过程，制备标题化合物。
步骤C  1-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-4-哌啶甲酰胺(标题化合物)
在密封管中在75℃加热的同时将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(0.100g，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(0.10mL)和4-哌啶甲酰胺(0.40g，0.31mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩到硅胶上并通过柱色谱法纯化(0到20％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.090g(76％)的标题化合物，为灰白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49-7.40(m，2H)，7.38-7.33(m，4H)，7.02(s，1H)，6.07-6.03(m，1H)，5.47(s，1H)，3.77(br s，2H)，3.21-3.15(m，3H)，3.03-2.99(m，2H)，2.28-2.23(m，2H)，1.85-1.70(m，4H)，1.31-1.27(t，3H)；MS(ESI)：538[M+H]+.
实施例56：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[4-(乙基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺和1-(乙基磺酰基)哌嗪，通过与实施例55步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48-7.26(m，7H)，6.60(s，1H)，5.88-5.84(m，1H)，5.70(br s，1H)，3.60(br s，2H)，3.30-3.28(m，4H)，2.94(q，2H，J＝12.4，20.0Hz)，2.51-2.49(m，4H)，1.76(d，3H，J＝6.4Hz)，1.36(t，3H，J＝7.6Hz)；MS(ESI)：588[M+H]+.
实施例57：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{6-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201931
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺(0.050g，0.10mmol)、异丙基胺(2mL)和乙醇(1mL)的混合物在微波中在180℃搅拌1小时。混合物浓缩至干，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层浓缩到硅胶上，并通过柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.048g(90％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.47-7.41(m，4H)，7.35-7.27(m，2H)，7.19(br s，1H)，6.62(s，1H)，6.45(d，1H，J＝8.8Hz)，5.89-5.85(m，1H)，5.74(br s，1H)，4.52(br s，1H)，3.95-3.89(m，1H)，1.76(d，3H，J＝6.4Hz)，1.26(d，6H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：532[M+H]+.
实施例58：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201941
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺和1-甲基-4-哌啶胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(d，1H，J＝2.0Hz)，7.96(s，1H)，7.90(s，1H)，7.68-7.66(m，1H)，7.50-7.41(m，4H)，7.35-7.20(m，3H)，6.61(s，1H)，6.46(d，1H，J＝8.4Hz)，5.88-5.75(m，1H)，4.47-4.45(m，1H)，3.75(br s，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.36(s，3H)，2.30-2.08(m，6H)，1.77(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：587[M+H]+.
实施例59：5-[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201942
步骤A  4-(5-{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201951
将4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g，2.5mmol)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(14mL)中，并用1N碳酸钠水溶液(6mL，6mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(800mg，1.5mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(210mg，0.26mmol)处理，并加热到80℃持续1.5小时。将反应冷却到室温过夜。将反应混合物在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。添加甲苯，混合物浓缩(2x)以除去剩余的N，N-二甲基乙酰胺。粗制化合物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到1.0g的标题化合物，为油状物。MS(APCI)：708.15[M+H]+。
步骤B  4-(5-{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136201952
将4-(5-{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.0g，1.41mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(15mL)并置于密封容器中。混合物在80℃加热16小时，然后冷却到室温。粗制混合物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到810mg的标题化合物，为黄色泡沫。MS(APCI)：693.11[M+H]+。
步骤C  5-[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
将在在氯仿(20mL)中的4-(5-{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-2-吡啶基)-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯(810mg，1.17mmol)用三氟乙酸(3mL)处理并在室温搅拌1.5小时。通过慢慢添加饱和碳酸氢钠水溶液直到pH＞7猝灭反应。反应混合物在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用硫酸钠干燥。过滤混合物，浓缩并通过柱色谱法纯化(90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)。产物与乙醚一起研磨并过滤，得到277mg的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(s，1H)，8.47(d，1H，J＝2.38Hz)，7.95-7.87(m，3H)，7.82(br s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.12(br s，2H)，6.86(d，1H，J＝8.79)，5.94(q，1H，J＝6.04Hz)，3.42(t，4H，J＝4.85Hz)，2.76(t，4H，J＝4.94Hz)，1.73(d，3H，J＝6.04Hz)；HRMS C30H28N6O2F3S：[M+H]+计算值593.1947，实测值593.1942.
实施例60：3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136201961
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201971
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(355mg，1.83mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15mL)中用1N碳酸钠水溶液(4.5mL，4.5mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(600mg，1.22mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(149mg，0.18mmol)处理，并加热到80℃过夜。冷却到室温后，将反应混合物在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤和浓缩，并置于真空泵上过夜以除去剩余的N，N-二甲基乙酰胺。粗制化合物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到349mg的标题化合物，为泡沫。MS(APCI)：478.94[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136201972
向在N，N二甲基甲酰胺(1mL)中的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(50mg，0.10mmol)中添加碳酸铯(67.7mg，0.21mmol)并搅拌20分钟。向反应中添加商购的(2-氯乙基)二甲基-胺盐酸盐和再加碳酸铯(67.7mg，0.21mmol)，并在室温搅拌1.5小时。注意到未发生反应。将反应加热到65℃，在该温度开始形成产物。将反应在68℃加热过夜。反应混合物在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。有机层经过滤和浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到35mg的标题化合物，为油状物。MS(APCI)：550.00[M+H]+。
步骤C：3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例59步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，8.23(s，1H)，7.94(s，1H)，7.92(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.66(d，J＝6.59，1H)，7.57(d，1H，J＝7.69)，7.49(d，1H，J＝7Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43-7.33(m，2H)，7.16(s，1H)，7.09(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.35Hz)，4.18(t，2H，J＝6.50Hz)，2.65-2.60(m，2H)，2.17(s，6H)，1.71(d，3H，J＝6.41Hz)；HRMSC27H28N6O2SCl：[M+H]+计算值535.1683，实测值535.1680.
实施例61：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136201981
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
向在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(125mg，0.26mmol)中添加碳酸铯(136mg，0.42mmol)并搅拌30分钟。向反应中添加文献已知的{Journal of the Chemical Society，Abstracts1961，2404-2418)1-(3-溴丙基)-4-乙基哌嗪二氢溴酸盐(165mg，0.42mmol)和再加碳酸铯(136mg，0.42mmol)，并在70℃搅拌1小时。注意到未发生反应。再添加碳酸铯(170mg)，然后反应在1.5内完成。反应混合物浓缩到硅胶上并通过柱色谱法纯化(己烷，然后是二氯甲烷∶90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)，得到140mg的标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：633.31[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{1-[3-(4-乙基-1-哌嗪基)丙基]-1H-吡唑-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(140mg，0.22mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(6mL)并置于密封容器中，反应在80℃加热过夜并冷却到室温，此时反应不完全。再添加7N氨的甲醇溶液(1.5mL)，反应在80℃加热4小时。然后添加硅胶，混合物经浓缩，并通过柱色谱法纯化(90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到45mg的标题化合物，为米黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.73(dd，1H，J＝1.75，7.51Hz)，7.64(d，1H，J＝9.69Hz)，7.56-7.39(m，4H)，7.22(s，1H)，7.18(br s，1H)，6.04(q，1H，J＝6.32)，4.17(t，2H，J＝6.95)，2.56-2.50(m，2H)，2.45-2.25(m，10H)，2.06-1.94(m，2H)，1.77(d，3H，J＝6.32Hz)，1.01(t，3H，J＝7.09Hz)；HRMSC32H37N7O2SCl：[M+H]+计算值618.24125，实测值618.24109.
实施例62：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202001
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(2-氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺(0.025g，0.05mmol)和哌嗪(0.109g，1.27mmol)在95％乙醇(0.3mL)中混合。反应混合物在Personal Chemistry微波炉中在180℃加热20分钟，然后将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。水层用二氯甲烷提取两次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过柱色谱分离法纯化(10到100％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.009g(32％)产物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.24(d，1H，J＝5.3Hz)，8.03(d，1H，J＝1.3Hz)，7.99(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝1.7，8.6Hz)，7.45(m，3H)，7.32(m，2H)，7.20(br s，1H)，6.88(d，1H，J＝5.2Hz)，6.85(s，1H)，6.65(s，1H)，5.97(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.4Hz)，3.58(t，4H，J＝5.0Hz)，3.01(t，4H，J＝5.0Hz)，1.77(d，3H，J＝6.4Hz)，1.73(br s，1H)；MS(ESI)：559.2[M+H]+.
实施例63：5-[5-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
步骤A  5-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136202012
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯和吡啶-4-硼酸，通过与实施例10类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：524.2[M+H]+。
步骤B  5-(5-吡啶-4-基1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)-苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202013
从5-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：509.2[M+H]+。
步骤C  5-[5-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
将5-(5-吡啶-4-基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.230g，0.45mmol)和77％邻氯过氧苯甲酸(0.39g，2.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合。反应混合物在氮气下搅拌2小时，然后将反应用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷提取三次。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过柱色谱法纯化(0到90％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.170g(72％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，2H，J＝7.3Hz)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(m，2H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.55(s，1H)，7.53(s，3H)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.85(q，1H，J＝6.4Hz)，5.80(brs，1H)，1.80(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：525.2[M+H]+.
实施例64：5-[5-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202021
5-[5-(1-氧化吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺(0.145g，0.276mmol)和醋酐(5mL)混合并加热回流过夜。将反应混合物冷却并真空浓缩。黑色残余物用甲醇稀释，通过添加固体KOH而成为碱性。反应混合物在室温搅拌2小时，然后，将反应用10％的HCl水溶液酸化，用二氯甲烷提取三次。合并有机级分，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩到硅胶上。通过柱色谱法纯化(0到20％甲醇∶二氯甲烷)，提供0.023g(16％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.63(br s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.72(dd，2H，J＝8.2，11.7Hz)，7.65(t，1H，J＝7.9Hz)，7.56(m，1H)，7.47(m，3H)，7.23(br s，1H)，6.84(s，1H)，6.69(s，1H)，6.62(d，1H，J＝6.9Hz)，6.33(br s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.1Hz)，1.82(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：525.2[M+H]+.
实施例65：5-(5-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺
从氟吡啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)噻吩-2-甲酰胺和4-氨基-1-甲基-哌啶，通过与实施例62类似的过程，制备标题化合物，不同的是反应混合物在微波炉中在180℃加热80分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(d，1H，J＝5.3Hz)，8.02(d，1H，J＝1.1Hz)，7.96(s，1H)，7.72(m，2H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.48(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.82(dd，1H，J＝1.3，5.3Hz)，6.67(s，1H)，6.59(s，1H)，6.09(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.2Hz)，4.53(d，1H，J＝8.1Hz)，3.73(m，1H)，2.84(d，2H，J＝10.3Hz)，2.32(s，3H)，2.21(t，2H，J＝10.9Hz)，2.12(d，2H，J＝13.0Hz)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)，1.60(m，2H)；MS(ESI)：621.1[M+H]+.
实施例66：5-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202041
步骤A  5-[(4-乙酰基-2-硝基苯基)氨基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136202042
从5-氨基-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯和4-溴-3-硝基苯乙酮，通过与实施例1步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.99(s，1H)，8.55(d，1H，J＝2.0Hz)，7.99(dd，1H，J＝2.1，8.9Hz)，7.88(d，1H，J＝7.9Hz)，7.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.71(d，1H，J＝7.3Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.28(d，J＝9.0Hz)，6.72(s，1H)，5.76(q，1H，J＝6.0Hz)，3.75(s，3H)，2.54(s，3H)，1.58(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤B  5-[(4-乙酰基-2-氨基苯基)氨基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136202043
从溶于乙酸(50mL，873mmol)中的5-[(4-乙酰基-2-硝基苯基)氨基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯(4.0g，7.87mmol)，通过添加铁(2.5g，44.8mmol)并在50℃加热16小时，制备标题化合物。将所述反应倾入到1∶1的冰∶水(500mL)中，用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷(3x 250mL)提取。合并的提取物经过滤并真空浓缩，得到3.45g(92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.80(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73-7.69(m，2H)，7.50(t，1H，J＝7.7Hz)，7.27(d，1H，J＝2.0Hz)，7.12(dd，1H，J＝1.9，8.3Hz)，7.06(d，1H，J＝8.4Hz)，5.65(q，1H，J＝6.0Hz)，5.09(s，2H)，3.67(s，3H)，2.43(s，3H)，1.55(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤C  5-(5-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136202051
从5-[(4-乙酰基-2-氨基苯基)氨基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例1步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.74(s，1H)，8.4(d，1H，J＝1.1Hz)，7.98-7.94(m，2H)，7.76(t，1H，J＝7.6Hz)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.68(d，1H，J＝8.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43(s，1H)，5.96(q，1H，J＝6.1Hz)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H)，1.63(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤D  5-(5-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202061
从5-(5-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.39(d，1H，J＝1.1Hz)，7.94-7.91(m，2H)，7.84(s，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，5.93(q，1H，J＝6.2Hz)，2.64(s，3H)，1.73(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤E  5-{5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202062
向搅拌的5-(5-乙酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(0.48g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(0.50g，2.46mmol)，混合物在100℃加热2.5小时。添加另外的N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(0.35g，1.7mmol)，将反应加热68小时。将反应冷却并倾入到2∶1乙酸乙酯∶水(75mL)中。分离的水相用乙酸乙酯提取(2x 25mL)。合并的有机相用盐水洗涤，过滤并真空浓缩，得到0.386g(73％)的标题化合物，为金黄色残余物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，8.18(d，1H，J＝7.9Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.3，8.5Hz)，7.8-7.73(m，4H)，7.61(d，1H，J＝8.6Hz)，7.55(t，1H，J＝7.7Hz)，7.31(s，1H)，6.09-6.05(m，1H)，6.01(d，2H，J＝12.2Hz)，3.19(s，1H)，2.99(s，1H)，1.67(d，3H，J＝6.2Hz).
步骤F  5-[5-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
将5-{5-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基}噻吩-2-甲酰胺(0.128g，0.24mmol)、哌嗪-1-carboxamidinamide硫酸盐)(0.157g，0.69mmol)和碳酸钾(0.104g，0.75mmol)在乙醇(6mL)中的反应混合物加热至回流。添加N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，使反应增溶，继续在100℃加热16小时。将反应真空浓缩成油状残余物，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺中并在110℃加热16小时。将反应倾入到2∶1乙酸乙酯∶水(30mL)中。分离各相，水层用乙酸乙酯提取(2x 15mL)。合并的有机级分用盐水洗涤，过滤并真空浓缩，得到粗制残余物。通过柱色谱法纯化(0到100％40/9/1二氯甲烷/甲醇/氨∶二氯甲烷)，提供0.023g(16％)的标题化合物，为鲜黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.54(d，1H，J＝1.1Hz)，8.40(d，1H，J＝5.3Hz)，8.16(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.85(s，1H)，7.79-7.75(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝5.1Hz)，7.18(s，1H)，7.12(s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.0Hz)，3.75(t，4H，J＝4.8Hz)，2.76(t，4H，J＝4.9Hz)，1.74(d，3H，J＝6.2Hz)，1.21(s，1H)；MS(ESI)：594.28[M+H]+.
实施例67：3-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202081
步骤A  4-[(1-{4-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202082
从4-[(1-{4-羟基-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯和(2-氯-3-吡啶基)甲醇，通过与中间体实施例1步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：599[M+H]+。
步骤B  4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202083
从4-[(1-{4-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：584[M+H]+。
步骤C  3-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202091
从4-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]氧基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例20步骤B类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：484[M+H]+。
步骤D  3-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(2-氯-3-吡啶基)甲基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例21步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(s，1H)，8.43(dd，1H，J＝1.9，4.9Hz)，8.09(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.73(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.51(m，1H)，7.22(d，1H，J＝2.3Hz)，7.01-6.95(m，2H)，5.47(s，2H)，4.41(m，1H)，2.58(m，2H)，2.11(m，5H)，1.92(m，2H)，1.65(m，2H)；MS(ESI)：498[M+H]+.
中间体实施例9：(1S)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙醇
Figure A20068004136202092
使用在3x 25cm DaicelAD-H column上的填充柱超临界流体色谱法(SFC)，使用90g/min总流量(81g/min CO2-90％)(9g/minMeOH-10％)，分离文献已知的1-(2-氯-3-硝基苯基)乙醇的对映体，得到标题化合物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88-7.85(m，2H)，7.58(t，1H，J＝8.0Hz)，5.62(d，1H，J＝4.0Hz)，5.07-5.04(m，1H)，1.30(d，3H，J＝6.4Hz).
实施例68：3-[(1R)-1-(3-氨基-2-氯苯基)乙氧基]-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202101
步骤A  3-[(1R)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙氧基]-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136202102
向3-羟基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯(485mg，1.4mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液中添加(1S)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙醇(310mg，1.5mmol)、三苯基膦(734mg，2.8mmol)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(645mg，2.8mmol)。16小时后，反应浓缩到硅胶上并通过柱色谱法纯化(0到100％5/95甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，得到标题化合物，为黄色泡沫(592mg，79％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.19(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，8.01(dd，1H，J＝1.2，8.0Hz)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.68(m，2H)，6.07(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.0Hz).
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202111
从3-[(1R)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙氧基]-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-羧酸甲基酯(382mg，1mmol)，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物，为黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01-7.97(m，2H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.67(t，1H，J＝8.0Hz)，7.57-7.51(m，2H)，7.22(s，1H)，7.13(br s，1H)，6.05(m，1H)，3.84(s，3H)，1.74(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤C  3-{[(1R)-1-(3-氨基-2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-氯-3-硝基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-噻吩甲酰胺(520mg，1.0mmol)在乙酸(3mL)中的溶液中添加铁粉(279mg，5.0mmol)，反应在60℃加热。当起始原料耗尽时，反应用乙酸乙酯稀释并用50wt％的氢氧化钠水溶液中和。混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯充分漂洗。有机相经浓缩并通过柱色谱法纯化，得到328mg(76％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，8.16(s，1H)，7.92(d，2H，J＝7.2Hz)，7.77(br s，1H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.41(d，1H，J＝8.8Hz)，7.08-7.02(m，3H)，6.74(m，1H)，5.89(m，1H)，5.49(s，2H)，3.84(s，3H)，1.66(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(ESI)：493[M+H]+.
中间体实施例10：(1S)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)-甲硅烷基]-氧基}苯基)乙醇
Figure A20068004136202121
步骤A  1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-乙酮
Figure A20068004136202122
向1-(2-氯-3-羟基苯基)乙酮(8.4g，50mmol)和咪唑(3.8g，55mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加氯(叔丁基)二甲基硅烷(8.3g，55mmol)。溶液搅拌1小时，并添加硅胶(20g)，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到10％乙酸乙酯∶己烷)，得到7.1g(50％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.16(dd，1H，J＝7.7，8.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，6.96(dd，1H，J＝1.5，8.0Hz)，2.60(s，3H)，1.02(s，9H)，0.23(s，6H).
步骤B  (1S)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)-乙醇(标题化合物)
向硼烷-二甲基硫复合物(1.8mL，30mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1M的(R)-1-甲基-3，3-二苯基四氢-3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧杂氮杂硼杂环戊烯在甲苯(0.25mL，0.25mmol)中的溶液。在2小时内向该混合物中慢慢添加得自步骤A的1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙酮在四氢呋喃(50mL)中的溶液。溶液搅拌另外的18小时，然后滴加甲醇以猝灭任何过量的硼烷。减压蒸发挥发物。添加二氯甲烷(50mL)。得到的白色固体通过过滤除去，添加硅胶到滤液中。减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到20％乙酸乙酯∶己烷)，得到6.8g的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.12(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，1.93(d，1H，J＝3.6Hz)1.47(d，3H，J＝6.4Hz)，1.02(s，9H)，0.21(s，3H)，0.21(s，3H).
实施例69：3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羟基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202131
步骤A  5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202132
向5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯(2.8g，6.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(60mL)和1N碳酸钠水溶液(20mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.6g，7.5mmol)，添加然后1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.60g，0.75mmol)，反应混合物加热到80℃持续1小时。溶液经过滤，冷却到室温，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水洗涤(3x 200mL)。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并添加硅胶(10g)。减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到1.6g(57％)的标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54-7.32(m，7H)，6.88(s，1H)，5.32(s，2H)，3.96(s，3H)，3.90(s，3H).
步骤B  3-羟基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202141
向5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(苯基甲基)氧基]-2-噻吩羧酸甲基酯(1.6g，3.6mmol)中添加三氟乙酸(20mL)，混合物在室温搅拌18小时。溶液经浓缩，得到油状物，添加二氯甲烷(20mL)，得到固体沉淀物。通过添加7N氨的甲醇溶液中和酸，溶液用二氯甲烷和甲醇稀释从而帮助固体溶解。添加硅胶(10g)，减压蒸发挥发物。残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到1.3g(100％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(s，1H)，8.17(s，1H)，7.96(d，1H，J＝1.1Hz)，7.91(d，1H，J＝0.7Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.7，8.4Hz)，7.11(s，1H)，3.84(s，3H)，3.76(s，3H).
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}-苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
向3-羟基-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.71g，2.0mmol)和(1S)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙醇(0.63g，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的淤浆中添加三苯基膦(1.1g，4.0mmol)和偶氮二羧酸二叔丁基酯(0.92g，4.0mmol)。搅拌透明的黄色溶液1小时，然后添加硅胶(5g)，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到1.1g(1.8mmol)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(s，1H)，7.46-7.44(m，2H)，7.26-7.23(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝7.8，7.9Hz)，6.85-6.83(m，1H)，5.82(q，1H，J＝6.3Hz)，3.96(s，3H)，3.91(s，3H)，1.72(d，3H，J＝6.3Hz)，1.01(s，9H)，0.21(s，3H)，0.19(s，3H).
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羟基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202152
向3-{[(1R)-1-(2-氯-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.72g，1.2mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1N四丁基氟化铵在四氢呋喃(1.4mL，1.4mmol)中的溶液。10分钟后，添加硅胶(5g)，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％80/20/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到0.53g(83％)的标题化合物，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.87(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.36(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24-7.20(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，6.64(s，1H)5.73(q，1H，J＝6.4Hz)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H)，1.73(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羟基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-氯-3-羟基苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.25g，0.050mmol)中添加7N氨的甲醇溶液(10mL)溶液。混合物在密封管中被加热到80℃持续40小时，然后冷却到室温。添加乙醚(20mL)，得到的白色固体通过真空过滤收集。固体用乙醚洗涤，得到0.012g(48％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，6.59(s，1H)5.92(br s，1H)，5.81(q，1H，J＝6.4Hz)，3.91(s，3H)，1.76(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：494[M+H]+.
实施例70：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2，3-二羟基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-丙烯-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202172
向搅拌的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸酯(1.0g，1.78mmol)和氯化锂(226mg，5.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中添加烯丙基三丁基锡(580μL，1.87mmol)，然后添加双(三苯基膦)二氯化钯(25mg，0.035mmol)。然后将反应在90℃加热1小时，冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，倾倒通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。滤液用水洗涤(5x)，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。快速色谱法(5到40％乙酸乙酯∶己烷)，得到778mg(96％)的标题化合物，为透明的黄色油状物。MS(ESI)：453[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2，3-二羟基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202173
3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-丙烯-1-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(770mg，1.70mmol)的混合物在3∶1丙酮∶水(17mL)中搅拌，然后添加4-甲基吗啉N-氧化物(240mg，2.04mmol)，然后添加在叔丁醇中的2.5wt％的四氧化锇溶液(640μL，0.05mmol)。反应搅拌16小时，然后用饱和亚硫酸钠水溶液猝灭反应。水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到800mg(97％)的粗制标题化合物，为黄色油状物。MS(ESI)：487[M+H]+。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2，3-二羟基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2，3-二羟基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(126.0mg，0.25mmol)和7N氨的甲醇溶液(30mL，210mmol)的混合物添加到高压玻璃反应烧瓶中。将烧瓶密封，然后加热到85℃持续～24小时。将烧瓶冷却到室温，打开烧瓶，将反应混合物真空浓缩，快速色谱法(0到8％甲醇∶二氯甲烷，含1％氢氧化铵)，得到106mg(87％)的标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.54-7.50(m，1H)，7.45-7.31(m，3H)，7.22-7.18(m，1H)，7.13(br s，2H)，6.00-5.94(m，1H)，4.61-4.54(m，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.32-3.29(m，2H)，2.94-2.85(m，1H)，2.70-2.61(m，1H)，1.73(d，3H，J＝6.23Hz)；MS(ESI)：472[M+H]+.
实施例71：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202181
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202191
向已经过吹扫并再充氮气的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩羧酸甲基酯(2.3g，4.1mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.40g，0.49mmol)、和碘化酮(0.19g，1.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物中，在5分钟内通过注射器添加2-[2-(1，3-二氧杂环戊烷基)乙基]溴化锌(0.5M在四氢呋喃中，20mL，10mmol)。将反应加热回流1.5小时。将反应冷却并用二氯甲烷(200mL)稀释。用1∶1的饱和氯化铵水溶液∶水(50mL)猝灭反应，使用分液漏斗分离各相。有机层流过硅藻土垫以除去不溶性杂质。将硅藻土垫用4∶1的二氯甲烷∶甲醇洗涤。溶液经过滤并真空干燥，得到粗制残余物。通过快速柱色谱法纯化(0到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到1.5g(71％)的标题化合物，为蓬松的白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(br s，1H)，7.74(d，1H，J＝6.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝1.6，7.6)，7.42(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz)，7.34-7.25(m，2H)，7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.68(s，1H)，5.81(q，1H，J＝6.4Hz)，4.91(t，1H，J＝4.6Hz)，4.07-3.98(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(t，2H，J＝1.7Hz)，2.89-2.80(m，2H)，2.03-1.93(m，2H)，1.74(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.72(m，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，3H)，6.61(s，1H)，5.87(m，2H)，4.93(t，1H，J＝4.6Hz)，4.06-3.88(m，4H)，2.85(m，2H)，2.00(m，2H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(APCI)：498.29[M+H]+.
实施例72：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202201
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(710mg，1.43mmol)在4∶1丙酮∶水(7.1mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(36mg，0.14mmol)。反应在室温搅拌18小时，然后回流3小时。此时，添加对甲苯磺酸水合物(53mg，0.28mmol)，反应回流另外24小时。通过倾入到1∶1的水∶饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中猝灭反应。混合物用二氯甲烷提取(2x 20mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过柱色谱法纯化(0到7％甲醇∶氯仿)，提供500mg(77％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.85(t，1H，J＝1.3Hz)，7.93(s，1H)，7.73(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46(m，2H)，7.33(m，2H)，7.19(m，3H)，6.62(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.2Hz)，5.84(br s，1H)，3.05(m，2H)，2.80(m，2H)，1.78(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(APCI)：454.22[M+H]+.
实施例73：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202212
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2，3-二羟基丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(640mg，1.36mmol)在甲醇(22mL)和水(5mL)中的溶液中添加高碘酸钠(349mg，1.63mmol)。反应在室温剧烈搅拌24小时。然后将反应混合物倾入到1∶1的饱和氯化钠水溶液和水的混合物(125mL)中。水层用乙酸乙酯提取(3x 30mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到460mg(77％)的标题化合物及其一甲基半缩醛的混合物，它们直接用于下一步。MS(ESI)：472.03[M+H]+(对于半缩醛)。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-{[2-(甲基磺酰基)-乙基]氨基}乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向得自上述的实施例72步骤A的粗制混合物(110mg，～0.25mmol)和2-(甲基磺酰基)乙胺(34mg，0.28mmol)在10∶1的1，2-二氯乙烷∶甲醇(2.0mL)中的溶液中添加乙酸(14mL，0.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(74mg，0.35mmol)，反应在室温搅拌16小时，然后倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。水层用乙酸乙酯提取(2x 20mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到100％1/10/89氢氧化铵/甲醇/氯仿∶氯仿)，得到60mg(44％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(m，2H)，7.34(m，3H)，7.20(m，2H)，6.63(s，1H)，5.89(q，1H J＝6.4Hz)，5.83(br s，1H)，3.15(m，4H)，2.94(s，3H)，2.91(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.63(br s，1H)；MS(ESI)：547.11[M+H]+.
实施例74：2-丙磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136202221
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和2-丙磺酰氯，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.81(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75-7.62(m，3H)，7.49(m，1H)，7.35(m，1H)，7.24(m，2H)，6.64(s，1H)，5.92(br s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.0Hz)，3.50(m，1H)，1.81(d，3H，J＝6.1Hz)，1.59(m，6H)；MS(APCI)：553.95[M+H]+.
实施例75：苯磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136202231
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和苯磺酰氯，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.81(m，3H)，7.62(m，3H)，7.55(m，4H)，7.22(br s，1H)，7.07(s，1H)，6.81(d，1H，J＝8.2Hz)，6.61(s，1H)，6.11(br s，1H)，5.85(q，1H，J＝5.7Hz)，1.82(s，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)：588.12[M+H]+.
实施例76：三氟甲磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩]-1H-苯并咪唑-6-基酯
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和三氟甲磺酰氯，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.76(d，1H，J＝7.5Hz)，7.68(m，2H)，7.50(m，1H)，7.38-7.25(m，3H)，6.68(s，1H)，6.53(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝5.9Hz)，1.83(d，3H，J＝5.9Hz)；MS(APCI)：579.87[M+H]+.
实施例77：甲磺酸1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基酯
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202242
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例30步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，8.34(s，1H)，7.79(br s，1H)，7.68(dd，1H，J＝1.8，7.5Hz)，7.55-7.32(m，4H)，7.20(s，1H)，7.08(br s，1H)，7.00(d，1H，J＝2.0Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.3，8.7Hz)，5.96(q，1H，J＝6.4Hz)，1.72(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(APCI)：413.94[M+H]+.
步骤B  甲磺酸1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基酯(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47(m，2H)，7.36(m，3H)，7.28(m，1H)，7.22(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.10(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.4Hz)，3.17(s，3H)，1.79(d，3H)；MS(ESI)：492.14[M+H]+.
实施例78：乙磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136202251
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和乙磺酰氯，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.83-7.65(m，4H)，7.49(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2.0Hz)，7.27-7.21(m，2H)，6.65(s，1H)，6.19(br s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.2Hz)，3.31(q，2H，J＝7.4Hz)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz)，1.57(t，3H，J＝7.4Hz)；MS(ESI)：540.19[M+H]+.
实施例79：1-丙磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯
Figure A20068004136202252
从5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和1-丙磺酰氯，通过与实施例30步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.83-7.62(m，4H)，7.49(m，1H)，7.32(d，1H，J＝2.3Hz)，7.26-7.21(m，2H)，6.65(s，1H)，6.01(br s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.3Hz)，3.25(m，2H)，2.05(m，2H)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz)，1.15(t，3H，J＝7.4Hz)；MS(ESI)：554.20[M+H]+.
实施例80：[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯甲酸盐
Figure A20068004136202261
步骤A[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨磺酰氯
在15分钟内，向冷却(-5℃)的磺酰氯(1.61mL，20.0mmol)和MP-Carbonate树脂(3.82g，2.62mmol/g，10.0mmol)在二氯甲烷(40mL)中的悬浮液中通过加料漏斗滴加N，N，N’-三甲基-1，3-丙二胺(1.47mL，10.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。添加完毕后，将反应搅拌另外2小时，保持温度在-5℃到0℃之间。然后使反应混合物过滤通过烧结玻璃漏斗以除去MP-Carbonate树脂，用二氯甲烷(50mL)洗涤。将反应浓缩至干。将残余物与乙酸乙酯(50mL)一起研磨，得到固体沉淀物。混合物经过滤，收集固体，其经真空干燥，得到1.25g(58％)的粗制标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.36(t，2H，J＝7.0Hz)，3.06(m，2H)，3.00(s，3H)，2.72(s，3H)，2.70(s，3H)，2.07(m，2H).
步骤B  [3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基磺酸1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基酯甲酸盐(标题化合物)
向冷却(0℃)的5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(60mg，0.13mmol)和MP-Carbonate树脂(130mg，2.62mmol/g，0.34mmol)在二氯甲烷(2.7mL)中的悬浮液中添加[3-(二甲基氨基)丙基]甲基-氨磺酰氯(72mg，0.34mmol)。在0℃搅拌10分钟后，将反应回温到室温并搅拌24小时。然后添加另外的上述量的MP-Carbonate和[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨磺酰氯，还加入少量(～5mg)的4-N，N-二甲基氨基吡啶。搅拌另外24小时后，添加另外量的[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨磺酰氯(144mg，0.68mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(～5mg)。反应搅拌20小时。然后将反应过滤以除去MP-Carbonate树脂并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶氯仿)，得到68mg的粗制标题化合物。粗物质进一步通过制备性HPLC纯化(10到90％乙腈∶水，含0.1％甲酸)，得到19mg(21％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(s，1H)，7.96(s，1H)，7.82-7.69(m，4H)，7.49(m，1H)，7.40(d，1H，J＝2.1Hz)，7.24(m，1H)，6.66(s，1H)，6.20(br s，1H)，5.86(m，2H)，3.37(m，2H)，3.02(s，3H)，2.90(m，2H)，2.65(s，6H)，2.06(m，2H)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(APCI)：626.04[M+H]+.
实施例81：5-{6-[二氟(4-哌啶基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20068004136202281
步骤A  4-[({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯和4-巯基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例35步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.5Hz)，7.79(m，3H)，7.72(d，1H，J＝7.1Hz)，7.54(m，1H)，7.47(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.5，8.2Hz)，5.95(q，1H，J＝6.2Hz)，4.63(s，2H)，4.04(m，2H)，3.83(s，3H)，3.27(m，1H)，2.78(m，2H)，2.05(m，2H)，1.65(d，3H，J＝6.2Hz)，1.48(m，2H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)：676.29[M+H]+.
步骤B  4-[({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从4-[({1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)硫基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例35步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.68(s，1H)，8.01(d，1H，J＝7.9Hz)，7.78(m，3H)，7.72(d，1H，J＝7.9Hz)，7.54(m，1H)，7.47(s，1H)，7.38(dd，1H，J＝1.5，8.2Hz)，5.95(q，1H，J＝6.3Hz)，4.63(s，2H)，4.04(m，2H)，3.83(s，3H)，3.26(m，1H)，2.78(m，2H)，2.06(m，2H)，1.65(d，3H，J＝6.2Hz)，1.50(m，2H)，1.39(s，9H)；MS(ESI)：708.27[M+H]+.
步骤C  4-[(二氟{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202292
在2分钟内向冷却(-78℃)的4-[({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(50mg，0.071mmol)和N-氟苯磺酰亚胺(67mg，0.21mmol)在四氢呋喃(1.4mL)中的溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M在四氢呋喃中，0.15mL，0.15mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌14小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭反应。混合物用二氯甲烷提取(3x10mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化，得到10mg(19％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.94.(m，2H)，7.79(s，1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.41(m，1H)，6.79(s，1H)，5.83(q，1H，J＝6.3Hz)，4.32(m，2H)，3.96(s，3H)，3.60(m，1H)，2.87(m，2H)，2.26(m，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.48(s，9H)；MS(APCI)：766.03[M+Na]+.
步骤D  4-{[{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}(二氟)甲基]磺酰基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202301
从4-[(二氟{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}甲基)磺酰基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.06(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.6Hz)，7.78-7.58(m，5H)，7.53-7.43(m，1H)，7.23(br s，1H)，6.68(s，1H)，5.95(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.3Hz)，4.31(m，2H)，3.59(m，1H)，2.87(m，2H)，2.25(m，2H)，1.94(m，2H)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz)，1.48(s，9H)；MS(APCI)：751.06[M+Na]+.
步骤E  5-{6-[二氟(4-哌啶基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺三氟乙酸盐(标题化合物)
从4-{[{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}(二氟)甲基]磺酰基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.8Hz)，7.80(s，1H)，7.71-7.60(m，5H)，7.45(m，1H)，7.21(br s，1H)，6.68(s，1H)，6.40(br s，1H)，5.85(q，1H，J＝6.0Hz)，3.74(m，1H)，3.65(m，2H)，3.18(m，2H)，2.49(m，4H)，1.81(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(APCI)：629.20[M+H]+.
实施例82：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202311
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基羰基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例52类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(s，1H)，7.89(m，2H)，7.49-7.28(m，5H)，7.23(br s，1H)，6.70(s，1H)，5.99(br s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.2Hz)，3.26(m，1H)，2.95(m，2H)，2.33(s，3H)，2.14(m，2H)，1.89(m，4H)，1.79(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(APCI)：523.03[M+H]+.
实施例83：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{二氟[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202321
在密封管中将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[二氟(4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(46mg，0.087mmol)、2-溴丙烷(16mL，0.17mmol)、和碳酸钠(46mg，0.43mmol)在乙腈(1.7mL)中的溶液加热到80℃持续17小时。然后将粗反应混合物浓缩到硅胶上。通过快速柱色谱法纯化(30到100％1/10/89氢氧化铵/甲醇/氯仿∶氯仿)，得到23mg(46％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.6Hz)，7.49-7.30(m，6H)，7.23(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.00(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.3Hz)，2.92(m，2H)，2.69(m，1H)，2.10-1.94(m，3H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.70(m，2H)，1.58-1.46(m，2H)，1.02(d，6H，J＝6.6Hz)；MS(APCI)：573.11[M+H]+.
实施例84：5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202331
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202332
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例21步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.3Hz)，7.46(m，3H)，7.33(m，3H)，7.20(br s，1H)，6.64(s，1H)，5.88(m，2H)，4.80(d，2H，J＝5.9Hz)，1.83(t，1H，J＝6.0Hz)，1.78(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(ESI)：428.15[M+H]+.
步骤B  5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(羟基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(720mg，1.68mmol)和PS-三苯基膦(1.02g，2.15mmol/g，2.19mmol)在二氯甲烷(17mL)中的悬浮液中添加N-氯琥珀酰亚胺(292mg，2.19mmol)。反应加热回流4小时，然后过滤以除去PS-三苯基膦树脂，用二氯甲烷(50mL)洗涤。滤液用1∶1的饱和氯化钠水溶液∶水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到50％1/10/89氢氧化铵/甲醇/氯仿∶氯仿)，得到610mg(81％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(m，2H)，7.34(m，4H)，7.21(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.11(br s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.3Hz)，4.68(m，2H)，1.79(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：446.21.
实施例85：N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-β-丙氨酸双(三氟乙酸)盐
Figure A20068004136202341
步骤A  N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202342
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺和β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例54步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：555.25[M+H]+。
步骤B  N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-β-丙氨酸双(三氟乙酸)盐(标题化合物)
向N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-β-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯(70mg，0.13mmol)在二氯甲烷(1.7mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.8mL)。反应在室温搅拌2.5小时然后浓缩。将粗反应物与乙醚一起研磨(3x 10mL)，得到的沉淀物真空干燥，得到38mg(41％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，8.77(br s，2H)，8.66(s，1H)7.86(m，2H)，7.75-7.24(m，8H)，7.13(br s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.2Hz)，4.32(m，2H)，3.13(m，2H)，2.64(t，2H，J＝7.0Hz)，1.74(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：499.16[M+H]+.
实施例86：N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐
步骤A  N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202352
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(82mg，0.18mmol)、L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐(36mg，0.20mmol)、和乙酸(10μL，0.18mmol)在1，2-二氯乙烷(0.72mL)中的溶液搅拌5分钟，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)。反应在室温搅拌71小时，然后倾入到饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中。混合物用乙酸乙酯提取(2x 20mL)。合并的有机级分用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(0到100％1/10/89氢氧化铵/甲醇/氯仿∶氯仿)，得到60mg(57％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，2H)，7.33(m，2H)，7.20(m，3H)，6.63(s，1H)，6.09(br s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.9Hz)，3.20(q，1H，J＝6.9Hz)，2.75(m，2H)，2.66(m，1H)，2.52(m，1H)，1.78(m，5H)，1.44(s，9H)，1.26(m，4H)；MS(APCI)：584.08[M+H]+.
步骤B  N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐(标题化合物)
从N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例85步骤B类似的过程，制备标题化合物。通过制备性HPLC纯化(0到50％乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸)，得到24mg(24％)的标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.87(br s，2H)，8.54(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.69(m，2H)，7.52-7.35(m，5H)，7.22(m，1H)，7.13(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.5Hz)，4.03(m，1H)，4.03(m，1H)，2.94(m，2H)，2.79(t，2H，J＝7.2Hz)，1.94(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.5Hz)，1.41(d，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)：527.32[M+H]+.
实施例87：N-(3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]-氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐
Figure A20068004136202371
步骤A  N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-缬氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202372
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺和L-缬氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐，通过与实施例86步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，2H)，7.35(m，3H)，7.19(m，2H)，6.62(s，1H)，5.90(m，2H)，3.17(d，1H，J＝4.8Hz)，2.83-2.63(m，3H)，2.45(m，1H)，1.99(m，1H)，1.78(m，4H)，1.44(s，9H)，0.99-0.88(m，8H)；MS(APCI)：611.36[M+H]+.
步骤B  N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-缬氨酸三氟乙酸盐(标题化合物)
从N-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]丙基}-L-缬氨酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例85步骤B类似的过程，制备标题化合物。通过制备性HPLC纯化(0到50％乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸)，得到5mg(4％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.86(br s，2H)，8.53(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.69(m，2H)，7.52-7.35(m，4H)，7.21(m，2H)，7.13(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.5Hz)，3.89(m，1H)，2.92(m，1H)，2.76(m，2H)，2.22(m，1H)，1.98(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.3Hz)，1.03(d，3H，J＝6.9Hz)，0.93(d，3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI)：555.28[M+H]+.
实施例88：N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐
步骤A  N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202382
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺和L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐，通过与实施例54步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.3Hz)，7.45(m，3H)，7.33(m，3H)，7.20(br s，1H)，6.62(s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.3Hz)，5.78(br s，1H)，3.92(m，1H)，3.76(m，1H)，3.26(q，1H，J＝7.0Hz)，1.78(d，3H，J＝6.5Hz)，1.48(m，10H)，1.29(d 3H，J＝6.9Hz)；MS(ESI)：555.24[M+H]+.
步骤B  N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐(标题化合物)
从N-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例85步骤B类似的过程，制备标题化合物。通过制备性HPLC纯化(0到50％乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸)，得到79mg(60％)的标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(br s，2H)，8.67(s，1H)，7.86(m，3H)，7.69(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.50-7.36(m，4H)，7.33(s，1H)，7.13(br s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.5Hz)，4.32(m，2H)，4.00(m，1H)，1.74(d，3H，J＝6.3Hz)，1.49(d，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)：499.14[M+H]+.
实施例89：N-{2-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]-氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐
Figure A20068004136202391
步骤A  N-{2-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202401
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(2-氧代乙基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺和L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯盐酸盐，通过与实施例86步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.3Hz)，7.47(m，2H)，7.34(m，3H)，7.25(br s，1H)，7.20(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，6.62(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.3Hz)，5.76(br s，1H)，3.23(q，1H，J＝7.0Hz)，2.97-2.75(m，3H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.59(m，2H)，1.41(s，9H)，1.25(d，3H，J＝7.0Hz)；MS(ESI)：569.26[M+H]+.
步骤B  N-{2-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}-L-丙氨酸三氟乙酸盐(标题化合物)
从N-{2-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}-L-丙氨酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例85步骤B类似的过程，制备标题化合物。通过制备性HPLC纯化(0到50％乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸)，得到50mg(39％)的标题化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.98(br s，2H)，8.57(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.3Hz)，7.69(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.53-7.34(m，4H)，7.25(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.22(s，1H)，7.13(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.5Hz)，4.06(m，1H)，3.22(m，2H)，3.09(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.3Hz)，1.45(d，3H，J＝7.2Hz)；MS(ESI)：513.19[M+H]+.
实施例90：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202411
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺和2-(甲基磺酰基)乙胺，通过与实施例54步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.54(s，1H)，7.82(br s，1H)，7.69(m，2H)，7.56-7.32(m，5H)，7.21(s，1H)，7.12(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.5Hz)，3.88(m，2H)，3.31(s，3H)，3.29(m，3H)，2.95(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：533.17[M+H]+.
实施例91：5-(6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐
Figure A20068004136202412
步骤A[2-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202421
从5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺和(2-氨基乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例54步骤A类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.3Hz)，7.50-7.34(m，6H)，7.21(br s，1H)，6.63(s，1H)，5.89(m，2H)，4.91(br s，1H)，3.88(s，2H)，3.41(m，1H)，3.25(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，1.78(d，3H，J＝6.5Hz)，1.44(s，9H)；MS(ESI)：570.28[M+H]+.
步骤B  5-(6-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐(标题化合物)
从[2-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.01(br s，2H)，8.68(s，1H)，7.88(m，5H)，7.69(m，2H)，7.50-7.33(m，5H)，7.13(br s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.0Hz)，4.37(s，2H)，3.81(m，2H)，3.29(m，1H)，2.88(m，1H)，1.74(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(ESI)：470.19[M+H]+.
实施例92：5-(6-{[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐
Figure A20068004136202431
步骤A  {2-[{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202432
从[2-({[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H苯并咪唑-6-基]甲基}氨基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例52类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50-7.30(m，6H)，7.22(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.19(br s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.3Hz)，4.91(br s，1H)，3.60(s，2H)，3.22(m，2H)，2.50(t，2H，J＝6.0Hz)，2.21(s，3H)，1.78(d，3H，J＝6.5Hz)，1.42(s，9H)；MS(ESI)：584.28[M+H]+.
步骤B  5-(6-{[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐(标题化合物)
从{2-[{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H苯并咪唑-6-基]甲基}(甲基)氨基]乙基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.13(br s，1H)，8.68(s，1H)，7.99(m，3H)，7.82(m，3H)，7.69(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.50-7.33(m，5H)，7.13(br s，1H，5.95(q，1H，J＝6.4Hz)，4.47(br s，3H)，3.20(br m，4H)，2.71(br s，2H)，1.73(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：484.23[M+H]+.
实施例93：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐
Figure A20068004136202441
从5-(6-{[(2-氨基乙基)(甲基)氨基]-甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐，通过与实施例52类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.66(br s，1H)，7.85(m，3H)，7.69(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.50-7.31(m，6H)，7.30(br s，1H)，7.13(br s，1H)，5.95(q，1H，J＝6.3Hz)，3.37(br m，4H)，2.78(m，9H)，2.45-2.25(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：512.25[M+H]+.
实施例94：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202451
步骤A(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)(碘代)锌
与在Journal of Organic Chemistry 2004，69，5120-5123中所述的过程类似，在10分钟内，在室温下，向锌粉(4.22g，64.5mmol)和CelpureP65(0.83g)在N，N-二甲基甲酰胺(10.4mL)中的淤浆中添加7∶5v/v的三甲基氯硅烷∶1，2-二溴乙烷的混合物(1.25mL)。在添加过程中，内部温度保持低于65℃。搅拌淤浆15分钟，以保持温度低于65℃的速率慢慢地添加4-碘代-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(16.50g，52.0mmol，根据上述文献所述制备)在N，N-二甲基甲酰胺(26mL)中的溶液。反应混合物在65℃加热5分钟，冷却到室温，并搅拌30分钟。混合物经过滤，得到所需产物在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，产物浓度未测定。
步骤B  4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202453
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(100mg，0.18mmol)、[1，1-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(7.4mg，0.009mmol)、和碘化亚铜(3.4mg，0.018mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.24mL)中的溶液中添加(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)(碘代)锌溶液(0.72mL)。得到的混合物用氮气吹扫，并加热到80℃持续2小时。添加乙酸乙酯，混合物过滤通过硅藻土垫，用乙酸乙酯洗涤。有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥。添加硅石，减压蒸发挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(0到100％乙酸乙酯∶己烷)，得到94mg(87％)的标题化合物.MS(ESI)：596[M+H]+。
步骤C  4-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
向4-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.50g，0.84mmol)中添加7N氨的甲醇溶液(10mL)，混合物在密封管中加热到70℃持续48小时，然后冷却到室温。添加硅石，减压蒸发挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(0到100％89/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到320mg(66％)的标题化合物.MS(ESI)：581[M+H]+。
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202471
向4-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.23g，0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)，混合物搅拌20分钟。添加硅石，减压蒸发挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(0到100％89/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到180mg(97％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.59-7.50(m，1H)，7.49-7.33(m，2H)，7.28-7.19(m，2H)，7.15(s，1H)，7.12(s，1H)，5.99(q，1H，J＝6.2Hz)，3.09(d，2H，J＝11.4Hz)，2.80-2.54(m，2H)，1.77-1.67(m，5H)，1.64-1.50(m，2H)，1.24(br s，2H)；MS(ESI)：481[M+H]+.
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(600mg，0.13mmol)和羟基乙醛(360mg，0.63mmol)在2∶1∶0.5的二氯甲烷∶甲醇∶水(1mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.093g，0.44mmol)和乙酸(0.036g，0.63mmol)，反应在室温搅拌3小时。添加硅石，减压蒸发挥发物，残余物通过快速色谱法纯化((0到100％89/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到0.059g(90％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.6，7.7Hz)，7.43(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.40-7.29(m，3H)，7.27-7.18(m，2H)，6.63(s，1H)，6.22(br s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.2Hz)，3.68(t，2H，J＝5.4Hz)，3.10(d，2H，J＝11.3Hz)，2.72-2.58(m，3H)，2.48-2.17(m，4H)，1.95-1.80(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：525[M+H]+.
实施例95：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202481
向在四氢呋喃(2mL)中的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺中添加甲基乙烯基砜(16mg，0.15mmol)，混合物在室温搅拌过夜。添加硅石。减压蒸发挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(0到100％89/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到26mg(35％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(s，1H)，7.84(br s，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.53(d，1H，J＝7.9Hz)，7.49-7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.16(br s，1H)，7.10(s，1H)，5.99(q，1H，J＝5.9Hz)，3.39-3.26(m，5H)，3.13-2.99(m，5H)，2.78(t，2H，J＝6.4Hz)，2.62(t，1H，J＝11.8Hz)，2.12(t，2H，J＝11.1Hz)，1.85-1.57(m，6H)；MS(ESI)：587[M+H]+.
实施例96：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202491
步骤A  4-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202492
在0℃，在10分钟内，通过加料漏斗向4-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(10g，46.4mmol)、三苯基膦(15g，55.7mmol)和咪唑(4g，55.7mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加在四氢呋喃(25mL)中的碘(14g，55.7mmol)。反应回温到室温并搅拌3小时。反应用20％乙酸乙酯∶己烷稀释，通过硅石垫过滤，用大量的20％乙酸乙酯∶己烷洗涤。添加硅石，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到25％乙酸乙酯∶己烷)，得到13g(84％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.19-3.96(m，2H)，3.05(d，2H，J＝6.4Hz)，2.71-2.56(m，2H)，1.78(d，2H，J＝13.4Hz)，1.64-1.50(m，1H)，1.40(s，9H)，1.16-1.01(m，2H).
步骤B  [(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基](碘代)锌
Figure A20068004136202493
从4-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例94步骤A类似的过程，制备标题化合物。
步骤C  4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)甲基](碘代)锌，通过与实施例94步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.61-7.80(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.30(s，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，5.99(q，J＝6.2Hz，1H)，3.91(d，J＝11.7Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.63(d，J＝7.1Hz，3H)，1.66-1.73(m，2H)，1.64(d，J＝6.2Hz，3H)，1.52(d，J＝13.2Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.05(d，J＝12.3Hz，2H)，MS(ESI)：610[M+H]+.
步骤D  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
向4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.6g，2.6mmol)中添加7N氨的甲醇溶液(25mL)，反应混合物在70℃搅拌48小时。反应被冷却到室温，减压蒸发挥发物。向残余物中添加二氯甲烷(26mL)和三氟乙酸(6mL)，反应搅拌0.5小时。添加硅石，减压蒸发挥发物，残余物通过快速色谱法纯化(0到100％84/15/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到1.1g，(83％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63-7.72(m，2H)，7.51(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.33-7.48(m，2H)，7.23(s，1H)，7.15(dd，J＝8.1，1.4Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.00(q，J＝6.4Hz，1H)，3.02(d，J＝12.1Hz，2H)，2.62(d，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.58(m，2H)，1.73(d，J＝6.4Hz，3H)，1.59-1.69(m，1H)，1.49-1.60(m，2H)，1.17(m，3H)，MS(ESI)：495[M+H]+.
实施例97：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202511
向3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(4-哌啶基甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(0.1g，0.2mmol)在二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.5mL)中的溶液中添加乙酸(42mg，0.71mmol)和37％w/v的甲醛水溶液(82mg，1.0mmol)，搅拌反应并添加三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol)，继续搅拌3小时。添加硅石，减压蒸发挥发物。残余物通过快速色谱法纯化(0到100％84/15/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到72mg(70％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(dd，2H，J＝8.0，13.3Hz)，7.55-7.32(m，3H)，7.29-7.00(m，4H)，6.00(q，1H，J＝6.6Hz)，2.73(d，2H，J＝10.8Hz)，2.61(d，2H，J＝6.2Hz)，2.13(s，3H)，1.86-1.65(m，5H)，1.58-1.35(m，3H)，1.08-1.32(m，2H)；MS(ESI)：509[M+H]+.
实施例98：5-[5-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202521
步骤A  5-[5-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
将在N，N-二甲基乙酰胺(7mL)中的2-噻吩基硼酸(182mg，1.39mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(220mg，0.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(70mg，0.09mmol)处理，并加热到80℃持续14小时。在冷却到室温后，反应在5∶1的氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到41mg(18％)的标题化合物，为油状物。MS(APCI)：529.02[M+H]+。
步骤B  5-[5-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将5-[5-(2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(41mg，0.08mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(5mL)并置于密封容器中。将混合物加热到80℃持续14小时，然后冷却到室温。残余物部分地通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，然后通过反相制备性HPLC纯化(10到90％乙腈，含0.1％甲酸∶水，含0.1％甲酸)，得到8mg(19％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.72(dd，2H，J＝7.87，13.90Hz)，7.64(t，1H，J＝7.50Hz)，7.59(d，1H，J＝8.60Hz)，7.51-7.41(m，2H)，7.34(d，1H，J＝3.48Hz)7.29(d，1H，J＝5.12Hz)7.21(br s，1H)，7.10(dd，1H，J＝3.66，5.12Hz)，6.66(s，1H)，5.96-5.82(m，2H)，1.81(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(APCI)：513.98[M+H]+.
实施例99：5-[5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202531
步骤A  5-[5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202532
在N，N-二甲基乙酰胺(7mL)中的3-吡啶基硼酸(103mg，0.84mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(220mg，0.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，0.09mmol)处理，然后加热到80℃持续2小时。冷却得到室温后，反应在5∶1氯仿∶甲醇和饱和氯化钠水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(3x)。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到142mg(65％)的标题化合物，为黄色泡沫。MS(ESI)：524.08[M+H]+。
步骤B：5-[5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将5-[5-(3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(142mg，0.27mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(5mL)中并置于密封容器中。将混合物加热到80℃过夜，然后冷却到室温。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到59mg的标题化合物，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.89(d，1H，J＝1.83Hz)，8.60(d，1H，J＝4.76Hz)，8.01-7.94(m，3H)，7.71(dd，2H，J＝7.97，11.99Hz)，7.63(t，1H，J＝7.60Hz)，7.56-7.40(m，4H)，7.14(br s，1H)，6.67(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.23Hz)，5.75(s，1H)，1.80(d，3H，J＝6.23Hz)；HRMSC26H20F3N4O2S[M+H]+计算值509.1259，实测值509.1231.
实施例100：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202541
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202551
将在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中的4-吡啶基硼酸(103mg，0.84mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(207mg，0.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，0.09mmol)处理，并加热到80℃持续2小时，冷却到室温，反应在5∶1氯仿∶甲醇和饱和氯化钠水溶液之间分配。有机层用水洗涤。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到189mg(92％)的标题化合物，为褐色薄膜。MS(APCI)489.99[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(189mg，0.39mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(6mL)并置于密封容器中。将混合物加热到80℃持续14小时，然后冷却到室温。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到135mg(73％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，2H，J＝5.86Hz)，8.09(s，1H)，8.02(s，1H)，7.63-7.55(m，3H)，7.54-7.40(m，3H)，7.37-7.28(m，2H)，7.20(br s，1H)，6.65(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.35Hz)，5.74(br s，1H)1.78(d，3H，J＝6.41Hz)；MS(ESI)：475.11[M+H]+.
实施例101：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
将在N，N-二甲基乙酰胺(7mL)中的苯基硼酸(102mg，0.84mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.6mL，1.6mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(220mg，0.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，0.09mmol)处理，并加热到80℃持续4小时。冷却到室温后，反应在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(2x)。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到105mg(48％)的产物，为油状物。MS(APCI)：522.93[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-苯基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(105mg，0.20mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(5mL)并置于密封容器中。混合物被加热到80℃持续14小时，然后冷却到室温。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到25mg(25％)的标题化合物，为黄色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.71(dd，2H，J＝7.78，11.99Hz)，7.66-7.60(m，3H)，7.57(d，1H，J＝8.42Hz)，7.51-7.42(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.32Hz)，7.19(br s，1H)，6.66(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.04Hz)，5.75(br s，1H)，1.80(d，3H，J＝6.23Hz)；HRMS C27H21F3N3O2S[M+H]+计算值508.1307，实测值508.1299.
实施例102：5-[5-(1H-吡唑-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
步骤A  2-{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202572
将溶于N，N-二甲基乙酰胺(7mL)中的(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-1H-吡咯-2-基)硼酸(161mg，0.76mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(200mg，0.38mmol)、和1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(62mg，0.08mmol)处理，并加热到80℃持续3小时。冷却到室温后，反应在5∶1氯仿∶甲醇和饱和氯化钠水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤(2x)。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。粗制化合物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到216mg(93％)产物，为橙色油状物。MS(APCI)：611.98[M+H]+。
步骤B  2-{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202581
将2-{1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(216mg，0.35mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(5mL)中并置于密封容器中。混合物被加热到80℃持续13.5小时，然后冷却到室温。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到63mg(30％)的标题化合物，为油状物。MS(APCI)：597.01[M+H]+。
步骤C  5-[5-(1H-吡咯-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将2-{1-[5-(氨基羰基)-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)-苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-5-基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(63mg，0.11mmol)溶于氯仿(10mL)，用三氟乙酸(1mL，13mmol)处理，并搅拌过夜。反应未进行完全，于是浓缩得到残余物。添加氯仿(10mL)和三氟乙酸(2mL，26mmol)。在另外搅拌后未发现有进一步的改变。反应用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到27mg(49％)的标题化合物，为白色固体。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(br s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.63(t，1H，J＝7.69Hz)，7.54(d，1H，J＝8.61Hz)7.51-7.44(m，1H)7.41(d，1H，J＝8.79Hz)，7.19(br s，1H)，6.90(s，1H)，6.68(s，1H)，6.55(br s，1H)，6.32-6.29(m，1H)，5.89-5.75(m，2H)，1.80(d，3H，J＝6.23Hz)；HRMS C25H20F3N4O2S[M+H]+
计算值497.1259，实测值497.1261.
实施例103：5-[5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202591
步骤A  5-[5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202592
在N，N-二甲基乙酰胺(6mL)中的2-吡啶基硼酸(103mg，0.84mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(207mg，0.42mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，0.09mmol)处理，并加热到80℃持续8小时。冷却到室温后，反应在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到50mg(23％)的标题化合物，为油状物。MS(APCI)：523.91[M+H]+。
步骤B  5-[5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将5-[5-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(50mg，0.1mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(6mL)并置于密封容器中。混合物被加热到80℃持续14小时然后冷却到室温。将粗反应混合物浓缩得到残余物。残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，含0.5％三乙胺)，得到9mg(18％)的标题化合物，为橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.65(d，1H，J＝4.21Hz)，8.58(s，1H)，8.44(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.61Hz)，8.07(d，1H，J＝8.06Hz)，7.92(d，1H J＝8.24Hz)，7.90-7.80(m，2H)，7.80-7.70(m，2H)，7.57-7.52(m，2H)，7.33(dd，1H，J＝5.04，7.05Hz)，7.13(s，2H)，5.95(q，1H，J＝5.92Hz)，1.73(d，3H，J＝6.04Hz)；HRMS C26H20F3N4O2S[M+H]+
计算值509.1259，实测值509.1253.
实施例104：5-[5-(6-氨基-3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
步骤A  6-碘代-3-哒嗪胺
Figure A20068004136202612
将6-氯-3-哒嗪胺(4.0g，31mmol)溶于氢碘酸(57％在水中，32mL，244mmol)并加热到100℃过夜。反应被冷却到室温并添加乙酸乙酯。反应混合物经超声处理，过滤，再用乙酸乙酯洗涤。将得到的固体溶于甲醇，用氢氧化钠小粒(1.3g，33mmol)处理，回流5分钟，然后冷却到室温。浓缩溶剂，然后添加水(140mL)，混合物搅拌15分钟。然后滤出标题化合物，为灰白色固体，5.2g(76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.54(d，1H，J＝9.16Hz)，6.58-6.52(m，3H).
步骤B  (6-碘代-3-哒嗪基)亚氨基二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯
Figure A20068004136202613
将溶于二氯甲烷(15mL)的6-碘代-3-哒嗪胺(1.0g，4.5mmol)用4-N，N-二甲基氨基吡啶(28mg，0.23mmol)和二碳酸二叔丁基酯(3.0g，14mmol)处理。反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物经浓缩，残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到1.22g(64％)的标题化合物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22(d，1H，J＝8.97Hz)，7.61(d，1H，J＝8.79Hz)，1.36(s，18H).
步骤C  {6-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-哒嗪基}亚氨基二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯
将在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-噻吩甲酰胺(215mg，0.41mmol)用(6-碘代-3-哒嗪基)亚氨基二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(260mg，0.62mmol)、1N碳酸钠水溶液(0.82mL，0.82mmol)、和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(33mg，0.04mmol)处理并加热到80℃持续3小时。冷却到室温后，反应在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤并浓缩。粗制化合物通过硅胶色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯)，得到104mg(37％)的标题化合物，为褐色固体。MS(ESI)：691.29[M+H]+。
步骤D  5-[5-(6-氨基-3-哒嗪基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将{6-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]-3-哒嗪基}亚氨基二碳酸双(1，1-二甲基乙基)酯(74mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并用三氟乙酸(3mL，39mmol)处理。反应搅拌2小时并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离各层，有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵90∶9∶1)，得到22mg(41％)的标题化合物，为粉红色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.33(s，1H)，8.12(d，1H，J＝8.70Hz)，7.97(d，1H，J＝9.41Hz)，7.86(s，1H)，7.73(d，1H J＝7.44Hz)，7.63(d，1H，J＝8.70Hz)，7.56(d，1H，J＝7.72Hz)，7.52-7.37(m，2H)，7.26(s，1H)，7.12(s，1H)，6.90(d，1H，J＝9.41Hz)，6.50(s，2H)，6.04(q，1H，J＝6.27Hz)，1.78(d，3H，J＝6.32Hz)；HRMSC24H20ClN6O2S[M+H]+
计算值491.1050，实测值491.1048.
实施例105：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202632
根据实施例98步骤A的过程，使5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]-氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(250mg，0.51mmol)和(3，5-二甲基-4-异噁唑基)硼酸(141mg，1.0mmol)偶联，得到80mg(31％)的标题化合物。HRMS C26H23ClN3O4S[M+H]+计算值508.10923，实测值508.10965。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
使3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(3，5-二甲基-4-异噁唑基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(75mg，0.15mmol)根据实施例98步骤B过程经历氨解，通过快速柱色谱法纯化，得到47mg(64％)的标题化合物(64％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝1.4，7.8)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41(m，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.22(s，1H)，7.10(brs，1H)，5.97(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.71(d，3H，J＝6.4Hz)；HRMS C25H22ClN4O3S[M+H]+
计算值493.10957，实测值493.10892.
实施例106：5-(6-氯-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202641
步骤A  {2-[(2-氯-4-硝基苯基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷
Figure A20068004136202651
在搅拌下将3-氯-4-硝基苯(7.50g，42.7mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(12.2mL，85.1mmol)溶于二氯甲烷(160mL)。添加四丁基硫酸氢铵(1.45g，4.27mmol)，然后添加1N氢氧化钠水溶液(160mL，160mmol)。混合物搅拌2.5天。使用浓硫酸将pH调节呈酸性。分离各层，水层用乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到9.31g(80％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.33(d，1H，J＝2.8Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.8，9.2Hz)，7.42(d，1H，J＝9.2Hz)，4.37(m，2H)，1.19(m，2H)，0.12(s，9H).
步骤B  (3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}苯基)胺
Figure A20068004136202652
在搅拌下将{2-[(2-氯-4-硝基苯基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷(9.31g，34.0mmol)溶于乙酸乙酯(150mL)中。一次性添加炭载硫化铂(2.65g，5wt％，0.679mmol)。将反应置于1atm氢气下并搅拌24小时。混合物过滤通过硅藻土并用乙酸乙酯洗涤。滤液经真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到6.76g(82％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.81(d，1H，J＝8.7Hz)，6.60(d，1H，J＝2.7Hz)，6.44(dd，1H，J＝2.7，8.7Hz)，4.85(br s，2H)，3.94(m，2H)，1.01(m，2H)，0.03(s，9H).
步骤C  N-(5-氯-2-硝基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure A20068004136202661
在搅拌下将(3-氯-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}苯基)胺(6.76g，27.7mmol)溶于氯仿(150mL)。一次性添加硝酸铵(5.32g，66.5mmol)。通过加料漏斗滴加三氟醋酐(28.2mL，200mmol)。反应搅拌3小时，通过慢慢添加碳酸氢钠水溶液(20g在200mL水中)猝灭反应。然后使用饱和碳酸氢钠调节pH呈碱性。分离各层，水层用二氯甲烷(1x)和乙酸乙酯(1x)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到9.41g(88％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.55(br s，1H)，7.79(s，1H)，7.75(s，1H)，4.29(m，2H)，1.13(m，2H)，0.07(s，9H).
步骤D  (5-氯-2-硝基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}苯基)胺
在搅拌下将N-(5-氯-2-硝基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺(9.41g，24.5mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(80mL)，添加1N氢氧化钠水溶液(60mL，60mmol)，反应加热到50℃持续2小时。反应被冷却到室温并倾入到乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液中。分离各层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到5.41g(76％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.51(s，1H)，7.27(br s，1H)，7.17(s，1H)，4.08(m，2H)，1.07(m，2H)，0.05(s，9H).
步骤E  {2-[(4-溴-2-氯-5-硝基苯基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷
在搅拌下将溴化铜(II)(6.27g，28.1mmol)悬浮在乙腈(40mL)中。添加亚硝酸叔丁基酯(4.90mL，41.2mmol)，将混合物加热到60℃。通过加料漏斗滴加在乙腈(60mL)中的(5-氯-2-硝基-4-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]-氧基}苯基)-胺(5.41g，18.7mmol)。残余物进一步用乙腈(20mL)漂洗。反应搅拌另外10分钟并冷却到室温。将反应倾入到2N氢氯酸水溶液(400mL)。混合物用1∶1乙酸乙酯/己烷提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到5.04g(76％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(s，1H)，7.86(s，1H)，4.22(m，2H)，1.12(m，2H)，0.06(s，9H).
步骤F  5-({5-氯-2-硝基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯基}氨基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202672
在搅拌下将{2-[(4-溴-2-氯-5-硝基苯基)氧基]乙基}(三甲基)硅烷(1.50g，4.25mmol)和5-氨基-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(1.33g，4.27mmol)溶于40mL的二氧杂环己烷中，用氮气脱气30分钟。添加碳酸铯(6.92g，21.2mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9二甲基夹氧杂蒽(0.108g，0.187mmol)、和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.0782g，0.0854mmol)。混合物在60℃加热20小时并冷却到室温。混合物被吸附到硅胶上。通过快速色谱法纯化，得到1.10g(44％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.56(s，1H)，7.71(s，1H)，7.61-7.19(m，5H)，6.36(s，1H)，5.68(q，1H，J＝6.2Hz)，4.20(m，2H)，3.69(s，3H)，1.52(d，3H，J＝6.2Hz)，1.10(m，2H)，0.05(s，9H).
步骤G  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-氯-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-7H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202681
将5-({5-氯-2-硝基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]苯基}氨基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(1.10g，1.88mmol)溶于原甲酸三甲酯(40mL)。一次性添加对甲苯磺酸吡啶鎓盐(0.0236g，0.0939mmol)和炭载硫化铂(0.147g，5wt％，0.0377mmol)。将反应置于1atm氢气下并搅拌24小时。添加另外量的炭载硫化铂(0.147g，5wt％，0.0377mmol)并继续搅拌24小时。混合物过滤通过硅藻土并用乙酸乙酯洗涤。滤液通过真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.491g(46％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，7.71(dd，1H，J＝1.7，7.9Hz)，7.62(s，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.36(s，1H)，7.34(m，1H)，5.99(q，1H，J＝6.4Hz)，4.20(m，2H)，3.81(s，3H)，1.62(d，3H，J＝6.4Hz)，1.13(m，2H)，0.07(s，9H).
步骤H  5-(6-氯-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
在搅拌下将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-氯-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.490g，0.869mmol)溶于四氢呋喃(20mL)。通过注射器添加四丁基氟化铵(1.0M在四氢呋喃中，1.0mL，1.0mmol)。1小时后，添加另外量的四丁基氟化铵(1.0M在四氢呋喃中，0.50mL，0.50mmol)。在另外30分钟后，将反应倾入到0.5N的硫酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.300g(74％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.15(s，1H)，8.54(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.53(s，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.25(s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，3.79(s，3H)，1.60(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤I  5-(6-氯-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
在装备搅拌棒的压力容器中将5-(6-氯-5-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.299g，0.645mmol)溶于7.0N氨的甲醇溶液(12.0mL，84mmol)。将容器密封并加热到80℃持续2.5天。反应被冷却到室温并浓缩。通过快速色谱法纯化，然后使用反相色谱法进一步纯化，得到0.0744g(26％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.28(br s，1H)，8.44(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.7，7.7Hz)，7.48(dd，1H，J＝1.3，7.9Hz)，7.43-7.32(m，3H)，7.22(s，1H)，7.09(s，1H)，7.09(br s，1H)，5.98(q，1H，J＝6.2Hz)，1.70(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：448[M+H]+.
实施例107：5-[5-(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202701
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺和6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶，通过与实施例59步骤A类似的过程，制备标题化合物。通过柱色谱法纯化(10到40％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.080g(40％)的标题化合物，为米色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.36-7.22(m，4H)，7.19(br s，1H)，6.64(s，1H)，6.42(d，1H，J＝8.2Hz)，5.87(q，1H，J＝6.4Hz)，5.82(br s，1H)，4.51(br s，2H)，2.35(s，3H)，1.77(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：504.2[M+H]+.
实施例108：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202702
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺和5-溴-1-甲基-1H-咪唑，通过与实施例59步骤A类似的过程，制备标题化合物。通过柱色谱法纯化(10到90％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.050g(30％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.81(s，1H)，7.55(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.36-7.25(m，3H)，7.19(br s，1H)，7.12(s，1H)，6.64(s，1H)，5.94(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.3Hz)，3.67(s，3H)，1.77(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(APCI)：478.1[M+H]+.
实施例109：5-[5-(2-氨基-5-嘧啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
从5-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和5-碘代-2-嘧啶胺，通过与实施例59步骤A类似的过程，制备标题化合物。通过柱色谱法纯化(10到80％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.018g(37％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(s，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.69(m，2H)，7.67-7.61(m，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.21(br s，1H)，6.68(s，1H)，5.87(m，2H)，5.27(br s，2H)，1.82(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：525.2[M+H]+.
实施例110：5-{5-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
在密封管中在115℃加热5-[5-(2-氟-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(0.050g，0.09mmol)和二甲基胺(1.0mL，40％wt.在水中)和乙醇(95％，1.0mL)的溶液持续4小时，然后混合物用二氯甲烷稀释，并浓缩到硅胶上。通过柱色谱法纯化(5到70％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.025g(48％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H，J＝5.5Hz)，8.05(s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.63(t，1H，J＝7.4Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.51-7.44(m，2H)，7.19(br s，1H)，6.82(br s，1H)，6.73(s，1H)，6.66(s，1H)，5.86(q，1H，J＝6.2Hz)，5.75(br s，1H)，3.17(s，6H)，1.80(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(APCI)：552.0[M+H]+.
实施例111：5-{5-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202722
从5-[5-(2-氟-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和甲胺(33wt％)，通过与实施例110类似的过程，制备标题化合物。通过柱色谱法纯化(5-70％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.030g(49％)的标题化合物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(d，1H，J＝5.5Hz)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.6，1.5Hz)，7.52-7.45(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.86(dd，1H，J＝5.3，1.3Hz)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，6.01(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.2Hz)，4.77(d，1H，J＝4.0Hz)，3.00(s，3H)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：538.2[M+H]+.
实施例112：5-[5-(2-甲基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202731
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺和2-甲基吡啶-4-硼酸，通过与实施例59步骤A类似的过程，制备标题化合物。通过柱色谱法纯化(10-80％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.084g(82％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，1H，J＝5.1Hz)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.67-7.58(m，2H)，7.54-7.43(m，3H)，7.39(d，1H，J＝5.3Hz)，7.23(br s，1H)，6.69(s，1H)，6.51(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.2Hz)，2.65(s，3H)，1.81(d，3H，J＝6.2Hz)；MS(ESI)：523.1[M+H]+.
实施例113：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202741
步骤A  5-{6-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202742
向搅拌的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-甲酰基-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.0g，4.54mmol)、4-哌啶基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.5g，41.2mmol)和乙酸(0.33g，15.0mmol)在二氯乙烷(50mL)中溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.63g，12.47mmol)。反应搅拌3.0小时，然后在冰浴冷却下添加三氟乙酸(17mL)。除去冰浴，将混合物在室温搅拌30分钟。添加固体碳酸钾中和三氟乙酸。过滤除去固体。向滤液中添加硅胶(50g)，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％80/20/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到2.25g(94％)的标题化合物，为固体。MS(ESI)：525[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202743
向5-{6-[(4-氨基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(2.25g，4.29mmol)在3∶2二氯甲烷∶甲醇(50mL)中的溶液中添加甲醛(0.386g，12.85mmol)，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.72g，22.3mmol)，混合物在室温搅拌2小时。添加硅胶(10g)，减压蒸发挥发物，残余物通过快速柱色谱法纯化(0到100％80/20/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到2.16g(91％)的标题化合物，为浅黄色固体。MS(ESI)：553[M+H]+。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
将3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯(2.16g，3.91mmol)和7N氨的甲醇溶液(100mL)的混合物添加到高压玻璃反应烧瓶中。密封烧瓶，然后加热到80℃持续～40小时。将烧瓶冷却到室温，打开烧瓶，反应混合物真空浓缩，然后通过硅胶色谱法纯化(0到100％80/20/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，得到1.76g(84％)的标题化合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.34(s，1H)，7.67(d，1H，J＝8.24Hz)，7.60(d，1H，J＝7.51Hz)，7.46(d，2H，J＝9.34Hz)，7.36(m，3H)，7.01(s，1H)，6.04(q，1H，J＝6.35Hz)，3.63(s，2H)，2.97(d，2H，J＝11.35Hz)，2.55(m，2H)，2.47(s，3H)，2.07(t，2H，J＝11.99Hz)，1.91(d，2H，J＝12.09Hz)，1.78(d，3H，J＝6.23Hz)，1.58(q，2H，J＝12.03Hz)；MS(ESI)：538[M+H]+.
实施例114：5-{6-[(氨基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202751
步骤A  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(甲基氧基)-3-氧代丙基]硫基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202761
将5-[6-(氯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(1.00g，2.17mmol)、3-巯基丙酸甲基酯(0.28mL，2.60mmol)和碳酸钾(0.509g，3.68mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在55℃搅拌24小时，然后在室温搅拌48小时。反应混合物用水(20mL)猝灭，整个物质用乙酸乙酯(3x 75mL)提取。合并的有机层用水(5x 40mL)洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。滤液经真空浓缩，得到1.20g(100％)的标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：545[M+H]+。
步骤B  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(甲基氧基)-3-氧代丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202762
向搅拌的0℃的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(甲基氧基)-3-氧代丙基]硫基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(1.18g，2.16mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中分份添加3-氯过氧苯甲酸(0.77g，4.44mmol)。得到的混合物在0℃搅拌2小时，然后反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。整个物质用二氯甲烷(3x 75mL)提取，合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，得到0.75g(60％)的标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：577[M+H]+。
步骤C  5-{6-[(氨基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
在室温下，通过滴加甲醇钠(260μL的25wt％的MeOH溶液，1.04mmol)，处理在二甲基亚砜(2mL)中的3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-({[3-(甲基氧基)-3-氧代丙基]磺酰基}甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩羧酸甲基酯(0.600g，1.04mmol)的溶液。搅拌20分钟后，添加在水(5mL)中的羟胺-O-磺酸(0.588g，5.2mmol)和乙酸钠(0.320g，2.35mmol)的溶液，得到的混合物搅拌18小时。反应用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，分离各层。水层用乙酸乙酯提取(3x 25mL)，合并的有机提取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，得到0.35g(67％)的标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：506[M+H]+。
步骤D  5-{6-[(氨基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
从5-{6-[(氨基磺酰基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例5步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.50-7.46(m，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25(s，1H)，7.11(br s，1H)，6.79(br s，2H)，5.94(q，1H，J＝6.3Hz)，4.43-4.36(m，2H)，1.72(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：491[M+H]+.
实施例115：5-{5-[3-氨基-4-(甲基氧基)苯基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202781
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例7类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68-7.53(m，3H)，7.48-7.37(m，3H)，7.13(d，1H，J＝2.0Hz)，7.05-6.95(m，3H)，6.10(q，1H，J＝6.4Hz)，3.94(s，3H)，1.84(d，2H，J＝5.9Hz)，1.20(d，3H，J＝5.7Hz)；MS(ESI)：519[M+H]+.
实施例116：3-{3-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]-氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]苯基}丙酸
Figure A20068004136202782
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例7类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.16(s，1H)，8.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77-7.31(m，12H)，7.27(s，1H)，6.08-6.00(m，1H)，3.00-2.61(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：546[M+H]+.
实施例117：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{5-[6-(甲基氨基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202791
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.38(s，1H)，8.23(d，1H，J＝2.2Hz)，7.83(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝2.5，8.8Hz)，7.60(dd，1H，J＝1.8，7.6Hz)，7.55(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，7.50-7.44(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.00(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.8Hz)，6.05(q，1H，J＝6.3Hz)，2.90(s，3H)，1.79(d，3H，J＝6.5Hz)；MS(ESI)：504[M+H]+.
实施例118：5-{5-[6-(甲基氧基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202792
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例98步骤A和B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.56(s，1H)，8.52(d，1H，J＝2.6Hz)，8.07(dd，1H，J＝2.5，8.6Hz)，8.03(s，1H)，7.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.83(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.64(d，1H，J＝8.2Hz)，7.57-7.53(m，2H)，7.13(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.7Hz)，5.97-5.93(m，1H)，3.88(s，3H)，1.74(d，3H，J＝6.3Hz)；MS(ESI)：539[M+H]+.
实施例119：[5-(6-氨基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202801
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，8.27(d，1H，J＝2.2Hz)，7.89(s，1H)，7.79(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝2.6，8.2Hz)，7.67(d，1H，J＝7.3Hz)，7.58-7.49(m，3H)，7.45-7.31(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(s，1H)，6.51(d，1H，J＝9.1Hz)，6.00-5.96(m，3H)，1.71(d，3H，J＝5.9Hz)；MS(ESI)：490[M+H]+.
实施例120：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{5-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202811
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.6Hz)，7.98(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，7.82(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝1.7，7.6)，7.63(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，7.58-7.50(m，2H)，7.43(t，1H，J＝7.5Hz)，7.37(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(s，1H)，7.11(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，5.99(q，1H，J＝6.6Hz)，3.54-3.47(m，4H)，2.41-2.36(m，4H)，2.21(s，3H)，1.72(d，3H，J＝5.9Hz)；MS(ESI)：573.31[M+H]+.
实施例121：5-{5-[6-(4-氨基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202812
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.39-8.37(m，2H)，7.87-7.84(m，2H)，7.61-7.55(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.00(s，1H)，6.93.(d，1H，J＝9.4Hz)，6.05(m，1H)，4.32(d，2H，J＝13.9Hz)，4.02(d，2H，J＝14.5Hz)，2.99-2.92(m，3H)，2.83-2.72(m，2H)，1.93(d，2H，J＝13.1Hz)，1.79(d，3H，J＝5.5Hz)；MS(ESI)：573.22[M+H]+.
实施例122：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(5-{6-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-吡啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩-甲酰胺
Figure A20068004136202821
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(6-氟吡啶-3-基)-1H-苯并咪唑-1-基]噻吩-2-甲酰胺，通过与实施例57类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.44(d，1H，J＝2.5Hz)，7.96(s，1H)，7.91(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝2.5，8.7Hz)，7.50-7.40(m，3H)，7.36-7.26(m，3H)，6.62(s，1H)，6.58(d，1H，J＝9.1Hz)，5.87(m，1H)，5.67(s，1H)，4.63-4.54(m，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.92(s，3H)，2.34(s，3H)，2.28-2.16(m，2H)，1.98-1.86(m，2H)，1.77(d，3H，J＝6.1Hz)，1.74-1.70(m，2H)；MS(ESI)：601.31[M+H]+.
实施例123：3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-哌啶-3-基]乙氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136202822
步骤A(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136202831
将(3R)-哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基·3-乙基混合酯(2.40g，9.33mmol)溶于四氢呋喃(50.0mL)，将溶液冷却到-78℃，然后，在15分钟内滴加二异丁基氢化铝(28.0mL，28.0mmol)。1小时后，将混合物回温到-40℃，添加饱和Rochelle′s盐水溶液(50.0mL)。将混合物回温到室温并搅拌2小时。添加乙酸乙酯(300mL)，分离有机层。有机层用硫酸镁干燥并吸附到硅胶上。通过硅胶色谱法纯化，得到1.23g(61％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.50(t，1H，J＝5.3Hz)，3.86-4.04(m，1H)，3.84-3.71(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)，3.23-3.11(m，1H)，2.80-2.63(m，1H)，1.62-1.72(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.52-1.41(m，2H)，1.38(s，9H)，1.35-1.20(m，1H)，1.14-1.01(m，1H).
步骤B  (3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136202832
将(3R)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.23g，5.71mmol)溶于二氯甲烷(20.0mL)，冷却到0℃。然后添加Dess-Martin高碘烷(periodinane)(3.60g，8.57mmol)、碳酸氢钠(960mg，11.4mmol)、和水(0.100mL，5.71mmol)，反应回温到室温。悬浮液在室温搅拌3小时，用0℃的饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)猝灭反应。添加二氯甲烷(100mL)，分离有机层并用硫酸镁干燥。通过硅胶色谱法纯化，得到1.08g(88％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.71(d，1H，J＝0.6Hz)，4.01-3.84(m，1H)，3.72-3.56(m，1H)，3.33(dd，1H，J＝8.4，13.5Hz)，3.16-2.98(m，1H)，2.49-2.33(m，1H)，2.03-1.88(m，1H)，1.77-1.60(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，1.49-1.44(m，9H).
步骤C  (3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
将(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.00g，4.69mmol)溶于四氢呋喃(10.0mL)，冷却到-78℃。然后在15分钟内添加甲基溴化镁(0.5M在四氢呋喃中，14.1mL，7.03mmol)。反应在-78℃搅拌45分钟，在该温度用水(20.0mL)猝灭反应。将混合物回温到0℃并添加乙酸乙酯。分离有机相并用硫酸镁干燥。将粗物质吸附到硅胶上并通过柱色谱法纯化，得到300mg(56％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.77-3.67(m，1H)，3.66-3.51(m，2H)，3.21-2.99(m，2H)，2.01-1.83(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.66-1.53(m，1H)，1.45(s，9H)，1.43-1.33(m，3H)，1.20(d，3H，J＝6.4Hz).
步骤D  (3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(甲氧基羰基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
从(3R)-3-[(1S)-1-羟基乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯和3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-羧酸甲基酯，通过与实施例20步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(ESI)：640[M+H]+。
步骤E  (3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure A20068004136202851
从(3R)-3-[(1R)-1-({1-[4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(甲氧基羰基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)乙基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯，通过与实施例20步骤C类似的过程，制备标题化合物。MS(APCI)：625[M+H]+。
步骤F  3-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-5-(6-{(1R)-1-[(3R)-哌啶-3-基]乙氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)噻吩-2-甲酰胺(标题化合物)
从(3R)-3-{(1R)-1-[(1-{5-(氨基羰基)-4-[(1R)-1-(2-氯苯基)乙氧基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)氧基]乙基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯，通过与实施例20步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz)，7.59(d，1H，J＝8.6Hz)，7.44(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36-7.30(m，1H)，7.09(s，2H)，6.93(s，1H)，6.90(br s，1H)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，4.44-4.13(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.85-2.76(m，1H)，2.40-2.28(m，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.69(d，3H，J＝6.4Hz)，1.59-1.51(m，2H)，1.35-1.28(m，1H)，1.23-1.19(m，2H)，1.15(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：525[M+H]+.
实施例124：5-{5-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
在Personal Chemistry微波炉中将5-[5-(2-氟-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(0.243g，0.46mmol)、1-甲基哌嗪(0.4mL，3.6mmol)和乙醇(95％，0.4mL)的溶液在180℃加热36分钟，之后将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩到硅胶上。通过柱色谱法纯化(10到100％90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)，提供0.200g(71％)的标题化合物，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26(d，1H，J＝5.1Hz)，8.04(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.57(dd，1H，J＝8.5，1.6Hz)，7.50(m，2H)，7.21(br s，1H)，6.92(d，1H，J＝5.1Hz)，6.88(s，1H)，6.68(s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.3Hz)，5.81(br s，1H)，3.74(m，4H)，2.67(m，4H)，2.39(s，3H)，1.82(d，3H，J＝6.4Hz)；MS(ESI)：607.3[M+H]+.
实施例125：5-[5-(2-氨基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202862
步骤A  5-(5-{2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-吡啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202871
向经过脱气的5-[5-(2-氯-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.250g，0.45mmol)和二苯甲酮亚胺(0.09mL，0.54mmol)在1，4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中添加碳酸铯(367mg，1.13mmol)，然后添加4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-夹氧杂蒽(10.0mg，0.018mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(8.0mg，0.009mmol)。反应混合物加热到90℃持续24小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，浓缩到硅胶上并通过柱色谱法纯化(0到60％乙酸乙酯∶己烷)，得到0.255g(83％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：703.3[M+H]+。
步骤B  5-[5-(2-氨基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202872
向5-(5-{2-[(二苯基亚甲基)氨基]-4-吡啶基}-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.160mg，0.228mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加2N氢氯酸水溶液(3.0mL，6.0mmol)，溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。滤液在硅胶上蒸发。通过柱色谱法纯化(10到100％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，提供0.107g(88％)的标题化合物，为灰白色固体。MS(ESI)：539.2[M+H]+。
步骤C  5-[5-(2-氨基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
在密封容器中从5-[5-(2-氨基-4-吡啶基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.107g，0.199mmol)和8mL 7N氨的甲醇溶液在85℃加热10小时制备标题化合物。混合物被蒸发到硅胶上并通过柱色谱法纯化(10到90％1/9/90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷∶二氯甲烷)，得到0.085g(82％)所需产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.58(s，1H)，7.98(s，1H)，7.92(m，2H)，7.83(br s，1H)，7.76(m，2H)，7.57(m，3H)，7.14(s，1H)，7.12(br s，1H)，6.84(d，1H，J＝5.3Hz)，6.75(s，1H)，5.95(m，3H)，1.73(d，3H，J＝6.0Hz)；HRMSC26H21N5O2F3S[M+H]+
计算值524.1368，实测值524.1367.
实施例126：5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202881
步骤A  5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202891
将在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(148mg，0.76mmol)用1N碳酸钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)-苯基]乙基}氧基)噻吩-2-羧酸甲基酯(200mg，0.38mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(70mg，0.07mmol)处理并加热到80℃持续2小时。冷却到室温后，将反应混合物在5∶1氯仿∶甲醇和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤(2x)。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。溶液经过滤和浓缩，并置于真空泵上过夜以除去剩余的N，N-二甲基乙酰胺。粗制化合物通过柱色谱法纯化(50到100％乙酸乙酯在己烷中，含0.5％三乙胺)，得到132mg(68％)的标题化合物，为泡沫。MS(APCI)：512.9[M+H]+。
步骤B  5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从5-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例59步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(m，4H)，7.72(d，1H，J＝7.9Hz)，7.69(d，1H，J＝8.0Hz)，7.45(m，3H)，7.20(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.85(q，1H，J＝6.2Hz)，1.80(d，3H，J＝6.0Hz)；HRMS C24H19N5O2F3S[M+H]+
计算值498.1212，实测值498.1204.
实施例127：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{5-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202901
步骤A  4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202902
从5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}噻吩-2-羧酸甲基酯和4-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例59步骤A类似的过程，制备标题化合物。MS(APCI)：674.1[M+H]+。
步骤B  4-{5-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202903
从4-[5-(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-5-基)-2-吡啶基]-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例59步骤B类似的过程，制备标题化合物。
MS(APCI)：659.1[M+H]+。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{5-[6-(1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从4-{5-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-5-基]-2-吡啶基}-1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例59步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.63(s，1H)，8.54(d，1H，J＝2.5Hz)，8.02(s，1H)，7.96(dd，1H，J＝8.8，2.7Hz)，7.85(br s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.7Hz)，7.69-7.55(m，3H)，7.51-7.37(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16(br s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)，6.04(q，1H，J＝6.3Hz)，3.53-3.47(m，4H)，2.87-2.81(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)；HRMSC29H27ClN6O2S[M+H]+
计算值559.1680，实测值559.1676.
实施例128：5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
步骤A  4-({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
将5-(6-羟基-1H-苯并咪唑-1-基)-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]-乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.478g，1.03mmol)、碳酸铯(0.470g，1.44mmol)、和4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.439g，1.24mmol)在10mL的N，N-二甲基甲酰胺中混合并在搅拌下加热到60℃。反应加热36小时并冷却到室温。将混合物倾入到乙酸乙酯和水中，分离各层。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，合并的水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱法纯化，得到0.482g(72％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，7.95(dd，1H，J＝7.7Hz)，7.78-7.66(m，2H)，7.63(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(m，1H)，7.29(s，1H)，7.09(d，1H，J＝2.2Hz)，7.01(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.97(q，1H，J＝6.2Hz)，4.59(m，1H)，3.81(s，3H)，3.65-3.56(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.63(d，3H，J＝6.2Hz)，1.59-1.49(m，2H)，1.38(s，9H).MS(ESI)：646[M+H]+.
步骤B  5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202921
在搅拌下将4-({1-[5-[(甲基氧基)羰基]-4-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩基]-1H-苯并咪唑-6-基}氧基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(1.84g，2.85mmol)溶于二氯甲烷(30mL)并冷却到0℃。通过加料漏斗滴加三氟乙酸(10.0mL，130mmol)。反应搅拌1小时，通过加料漏斗滴加2N氢氧化钠水溶液(60mL)。使用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH呈碱性。将混合物倾入到分液漏斗中，分离各层。水层用二氯甲烷和乙醚各洗涤一次。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化提供1.37g(88％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.42(s，1H)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，7.78-7.67(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.6Hz)，7.61(m，1H)，7.30(s，1H)，7.05(d，1H，J＝2.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝2.2，8.8Hz)，5.96(q，1H，J＝6.1Hz)，4.41(m，1H)，3.80(s，3H)，2.97-2.88(m，2H)，2.59-2.49(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.63(d，3H，J＝6.1Hz)，1.51-1.38(m，2H)；MS(ESI)：546[M+H]+.
步骤C  5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
在密封管中将5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.154g，0.282mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(12.0mL，84.0mmol)并加热到80℃持续2天。反应被冷却到室温并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.129g(86％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(s，1H)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz)，7.81(br s，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，7.53(m，1H)，7.12(br s，1H)，7.03(s，1H)，7.00-6.93(m，2H)，5.94(q，1H，J＝6.2Hz)，4.44(m，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.70-2.61(m，2H)，1.96-1.86(m，2H)，1.72(d，3H，J＝6.2Hz)，1.59-1.46(m，2H)；MS(ESI)：531[M+H]+.
实施例129：5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202931
步骤A  5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202941
将5-[6-(4-哌啶基氧基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.200g，0.367mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和甲醇(2mL)中。通过注射器添加乙酸(0.025mL，0.44mmol)和甲醛(0.055mL，37％的水溶液，0.74mmol)。一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.117g，0.552mmol)。反应搅拌1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将混合物倾入到二氯甲烷和半饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，水层用二氯甲烷(3x)和乙酸乙酯(1x)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.150g(73％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78-7.68(m，2H)，7.62(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51(m，1H)，7.32(s，1H)，7.06(br s，1H)，6.98(m，1H)，5.97(q，1H，J＝6.0Hz)，4.41(m，1H)，3.80(s，3H)，3.26(s，3H)，2.52-2.43(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，1.98-1.85(m，2H)，1.73-1.60(m，2H)，1.62(d，3H，J＝6.0Hz)；MS(ESI)：560[M+H]+.
步骤B  5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202942
在密封管中将5-{6-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-1H-苯并咪唑-1-基}-3-({(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(0.148g，0.264mmol)溶于7N氨的甲醇溶液(12.0mL，84.0mmol)并加热到80℃持续24小时。反应被冷却到室温并真空浓缩。通过快速色谱法纯化，得到0.138g(96％)的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.7Hz)，7.82(br s，1H)，7.80-7.71(m，2H)，7.64-7.51(m，2H)，7.12(br s，1H)，7.06(s，1H)，6.99-6.94(m，2H)，5.95(q，1H，J＝6.2Hz)，4.36(m，1H)，2.64-2.53(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，2.17(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.73(d，3H，J＝6.2Hz)，1.71-1.57(m，2H)；MS(ESI)：545[M+H]+.
实施例130：5-[6-(反式-4-氨基环己基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202951
步骤A  2-(顺式-4-碘代环己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
向冷却(0℃)的2-(反式-4-羟基环己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(10.0g，40.8mmol，通过与EP0186087A1中类似的过程制得)在二氯甲烷(140mL)和四氯化碳(270mL)中的溶液中添加三苯基膦(12.8g，48.9mmol)、咪唑(3.33g，48.9mmol)、和碘(12.6g，49.8mmol)。反应回温到室温并搅拌共17小时，然后通过添加10％w/v硫代硫酸钠水溶液(300mL)猝灭。混合物用二氯甲烷提取(2x 200mL)。合并的有机级分用10％w/v硫代硫酸钠水溶液洗涤(1x 200mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(1x 200mL)，用硫酸钠干燥，过滤，并在硅胶上浓缩。通过快速柱色谱法纯化(15到70％乙酸乙酯∶己烷)，得到8.52g(59％)的标题化合物。
1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ7.84(m，2H)，7.72(m，2H)，4.84(m，1H)，4.22-4.11(m，1H)，2.91-2.77(m，2H)，2.21(m，2H)，1.76-1.62(m，4H).
步骤B  [4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基](碘代)锌
Figure A20068004136202961
从2-(顺式-4-碘代环己基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，通过与实施例94步骤A类似的过程，制备标题化合物。
步骤C  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136202962
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基](碘代)锌，通过与实施例94步骤B类似的过程，制备标题化合物。MS(APCI)：640.25[M+H]+。
步骤D  5-[6-(反式-4-氨基环己基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(标题化合物)
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩羧酸甲基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。通过快速柱色谱法纯化(0到10％甲醇∶氯仿，含1％氢氧化铵水溶液)，得到标题化合物，为反式：顺式异构体以及一部分N-{4-[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]环己基}-1，2-苯二甲酰胺的混合物。将后一种物质经历前述的反应条件，得到另外量的标题化合物，为反式：顺式异构体的混合物。将这两批标题化合物合并，进一步通过制备性HPLC纯化(10到50％乙腈∶水，含0.1％三氟乙酸)，然后通过与MP-Carbonate树脂在甲醇中搅拌2小时成游离碱，得到纯的反式标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝2.0，7.4Hz)，7.47-7.32(m，4H)，7.23(br s，1H)，7.19(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，6.60(s，1H)，6.07(br s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.3Hz)，2.92(m，2H)，2.59(m，2H)，2.10(m，2H)，1.94(m，2H)，1.77(d，3H，J＝6.5Hz)，1.62-1.34(m，4H)；MS(ESI)：495.23[M+H]+.
实施例131：5-[6-(顺式-4-氨基环己基)-1H-苯并咪唑-1-基]-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202971
在实施例130步骤D所述纯化过程中分离纯的顺式标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.73(d，1H)，7.49(dd，1H，J＝1.9，7.5Hz)，7.44-7.28(m，4H)，7.25(m，2H)，6.62(s，1H)，6.27(br s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.5Hz)，3.29(t，1H，J＝3.0Hz)，2.70-2.60(m，2H)，1.94-1.65(m，12H)；MS(ESI)：495.22[M+H]+.
实施例132：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[反式-4-(二甲基氨基)环己基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136202981
通过与实施例52类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.9，7.5Hz)，7.47-7.27(m，4H)，7.20(m，2H)，6.61(s，1H)，5.87(q，1H，J＝6.5Hz)，5.77(br s，1H)，2.57(m，1H)，2.37(m，7H)，2.11-1.96(m，4H)，1.78(d，3H，J＝6.3Hz)，1.59-1.36(m，4H)；MS(APCI)：523.22[M+H]+.
实施例133：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[6-(反式-4-{[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基}环己基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
通过与实施例95类似的过程，反应在70℃进行21.5小时，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝1.9，7.6Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.5，7.7Hz)，7.37-7.28(m，3H)，7.23(br s，1H)，7.20(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，6.60(s，1H)，5.88(q，1H，J＝6.4Hz)，5.81(br s，1H)，3.23(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00-2.89(m，2H)，2.61(m，2H)，2.11(m，2H)，1.94(m，2H)，1.78(d，3H，J＝6.4Hz)，1.68(br s，1H)，1.56(m，2H)，1.27(m，2H)；MS(APCI)：601.59[M+H]+.
实施例134：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(3S)-3-哌啶基甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐
Figure A20068004136202991
步骤A(3R)-3-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
Figure A20068004136202992
在0℃向冷却(0℃)的三苯基膦(7.38g，28.1mmol)、咪唑(1.91g，28.1mmol)、和(3R)-3-(羟基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯(5.05g，23.5mmol)在四氢呋喃(12.4mL)中的溶液中在15分钟内通过加料漏斗添加在四氢呋喃(12.2mL)中的碘(7.13g，28.1mmol)。反应回温到室温并搅拌17.5小时，然后通过添加10％w/v硫代硫酸钠水溶液(20mL)猝灭反应。混合物用己烷洗涤(2x 50mL)。合并的己烷洗液用水洗涤(1x 50mL)，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速柱色谱法纯化(10到30％乙酸乙酯∶己烷)，得到5.94g(65％)的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.05(m，1H)，3.84(m，1H)，3.08(d，2H，J＝6.6Hz)，2.81(m，1H)，2.64(m，1H)，1.92(m，1H)，1.65(m，2H)，1.47(m，10H)，1.24(m，1H).
步骤B  [((3R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-哌啶基)甲基](碘代)锌
Figure A20068004136203001
从(3R)-3-(碘代甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例94步骤A类似的过程，制备标题化合物。
步骤C  (3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩羧酸甲基酯和[((3R)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-3-哌啶基)甲基](碘代)锌，通过与实施例94步骤B类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.69(m，2H)，7.42-7.29(m，3H)，7.16(m，2H)，6.70(s，1H)，5.84(q，1H，J＝6.1Hz)，3.93(s，3H)，3.53(m，1H)，2.78(m，1H)，2.56(m，2H)，1.75(m，4H)，1.62(m，3H)，1.44(m，11H)，1.12(m，1H)；MS(APCI)：610.30[M+H]+.
步骤D  (3S)-3-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯
从(3S)-3-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[(甲基氧基)羰基]-2-噻吩基}-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤C类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.71(d，1H，J＝8.2Hz)，7.47(m，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝1.1，8.2Hz)，6.62(s，1H)，5.89(m，2H)，3.93(m，2H)，2.75(m，2H)，2.52(m，2H)，1.78(d，3H，J＝6.4Hz)，1.66(m，3H)，1.41(m，11H)；MS(APCI)；595.34[M+H]+.
步骤E  3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(3S)-3-哌啶基甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺双(三氟乙酸)盐(标题化合物)
从(3S)-3-{[1-(5-(氨基羰基)-4-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩基)-1H-苯并咪唑-6-基]甲基}-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，通过与实施例49步骤D类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ9.26(m，1H)，8.79(m，1H)，8.48(s，1H)，7.98(br s，2H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47-7.28(m，5H)，6.91(br s，1H)，6.77(s，1H)，5.89(q，1H，J＝6.3Hz)，3.35(m，1H)，3.24(m，1H)，2.82(m，2H)，2.71(m，2H)，2.58(m，1H)，2.18(m，1H)，1.88(m，2H)，1.78(m，4H)，1.19(m，1H)；MS(APCI)：495.30[M+H]+.
实施例135：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-(6-{[(3S)-1-甲基-3-哌啶基]甲基}-1H-苯并咪唑-1-基)-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136203021
从3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-{6-[(3S)-3-哌啶基甲基]-1H-苯并咪唑-1-基}-2-噻吩甲酰胺，通过与实施例52类似的过程，制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.49(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.66(m，2H)，7.52-7.37(m，3H)，7.22(br s，1H)，7.14(m，2H)，7.09(s，1H)，6.00(q，1H，J＝6.3Hz)，2.66-2.53(m，4H)，2.08(s，3H)，1.80(m，2H)，1.72(d，3H，J＝6.4Hz)，1.57(m，3H)，1.40(m，1H)，0.91(m，1H)；MS(ESI)：509.27[M+H]+.
实施例136：3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-5-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并咪唑-1-基]-2-噻吩甲酰胺
Figure A20068004136203022
将1-甲基-4(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)1H-吡唑(1.6g，7.6mmol)悬浮在N，N-二甲基乙酰胺(22mL)中，用1N碳酸钠水溶液(11.7mL，11.7mmol)、5-(5-溴-1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[(1R)-1-(2-氯苯基)乙基]氧基}-2-噻吩甲酰胺(2.8g，5.9mmol)和1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(479mg，0.59mmol)处理并加热到80℃持续30分钟。将反应冷却到室温，并在5∶1二氯甲烷∶甲醇和水之间分配。分离各层，有机层用硫酸钠干燥。混合物经过滤，浓缩并置于50℃的真空泵上过夜以除去剩余的N，N-二甲基乙酰胺。将油状物溶于二氯甲烷。添加硅胶，将混合物浓缩。化合物通过柱色谱法纯化(90/9/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵∶二氯甲烷)。产物在乙醚中研磨并过滤，得到2.85g的标题化合物，为白色固体。由于杂质，将固体溶于二氯甲烷并通过柱色谱法再纯化(乙酸乙酯∶甲醇)，得到产物，为白色固体(2.76g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.54(s，1H)，8.19(s，1H)，7.95(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.7，1.5Hz)，7.58(d，1H，J＝8.5Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.18(s，1H)，7.11(br s，1H)，5.99(q，1H，J＝6.3Hz)，3.85(s，3H)，1.72(d，3H，J＝6.2Hz)；HRMS C24H20ClN5O2S：[M+H]+计算值478.1100，实测值478.1102.
实施例137：5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺
步骤A  3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136203041
在惰性气氛中，将3-羟基噻吩-2-羧酸甲基酯(15g，94.8mmol)和咪唑(16.1g，237mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，然后滴加三异丙基氯甲硅烷(21.3mL，99.6mmol)，混合物在室温搅拌3小时，将混合物倾入到含有二氯甲烷(200mL)的分液漏斗中。有机溶液用0.1N HCl水溶液(3x200mL)、蒸馏水(1x100mL)、然后用盐水(2x200mL)洗涤。干燥有机溶液(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到28.8g的灰色油状物。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中，并添加硅胶(75g)。减压蒸发挥发物后，将预吸附的固体装载到两个单独的固体装载筒中并经历己烷∶乙酸乙酯(100∶0)到己烷∶乙酸乙酯(70∶30)的梯度洗脱，使用两个单独的RediSep硅胶筒(330g；ISCO)进行。合并适当的级份并减压浓缩，得到3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(25.68g)，为金黄色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J＝5.3Hz，1H)，6.70(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.40-1.28(m，3H)，1.16(d，J＝7.0Hz，18H).MS(ES-，m/z)313(M-1).
步骤B  5-碘代-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯
Figure A20068004136203042
方法A：在氮气下，通过套管向烘干的2L的装备有100mL加料漏斗、温度计、和橡胶隔片的3颈圆底烧瓶中加入无水THF(500mL，Sure Seal)。向其中添加3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(25.16g，79.9mmol)并用干冰/丙酮浴冷却到-78℃。然后滴加1.8M的LDA溶液(48.8mL，87.9mmol)保持反应温度低于-70℃。在-78℃搅拌2小时后，添加固体碘(22.3g，87.9mmol)引起放热并使混合物变成酱紫色。在-78℃搅拌30分钟后，使反应回温到室温。将混合物倾入到含有二氯甲烷(500mL)的分液漏斗中。用1N HCl水溶液(2x250mL)、10％焦亚硫酸钠水溶液(1x250mL)和盐水(2x200mL)洗涤。干燥有机溶液(MgSO4)，过滤，并除去溶剂，得到暗橙色油状物。在二氯甲烷(300mL)中稀释，并添加硅胶(75g)。减压蒸发挥发物后，将预吸附的固体装载到两个单独的固体装载筒中，并经历用己烷∶乙酸乙酯(100∶0)到己烷∶乙酸乙酯(70∶30)的梯度洗脱，使用三个单独的RediSep硅胶筒(330g；ISCO)进行。合并适当的级份并减压浓缩，得到不纯金黄色油状物(31.6g)，然后将该油状物溶于己烷，并加入到快速柱(1kg SiO2)中，用己烷∶甲苯(70∶30)洗脱。合并适当的级份并减压浓缩，得到5-碘代-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(20g，85％)，为金黄色油状物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.79(s，1H)，3.78(s，3H)，1.33-1.22(m，3H)，1.10(d，J＝7.1Hz，18H).MS(ES+，m/z)441(M+1).
方法B：在氮气下向100mL的圆底烧瓶中添加无水THF(25mL)和N，N-二异丙基胺(0.89mL，6.4mmol)，然后滴加2.0M的丙基氯化镁在乙醚中的溶液(3.0mL，6.0mmol)并在室温搅拌20小时。向该混合物加入3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(1g，3.18mmol)在无水THF(4mL)中的溶液并反应10分钟。滴加碘(1.94g，7.64mmol)在无水THF(4mL)中的溶液直到暗褐色保持不便。用饱和氯化铵水水溶猝灭反应，将反应倾入到含有乙醚(100mL)的分液漏斗中。用10％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤有机层。干燥有机层(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到油状物。使用快速色谱法纯化，使用己烷∶甲苯(80∶20)到己烷∶甲苯(65∶35)洗脱。合并适当的级份并减压浓缩，得到5-碘代-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(1.12g)，为金黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.80(s，1H)，3.80(s，3H)，1.34-1.22(m，3H)，1.11(d，J＝7.1Hz，18H).MS(ES+，m/z)441(M+1).
步骤C  5-[(2-硝基苯基)氨基]-3-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136203061
在氮气下向50mL的圆底烧瓶中添加5-碘代-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]噻吩-2-羧酸甲基酯(0.250g，0.57mmol)，然后添加无水甲苯(5mL)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.026g，0.028mmol)、2-(二-叔丁基膦)联苯(0.017g，0.056mmol)、碳酸铯(0.277g，0.85mmol)，最后添加2-硝基苯胺(0.102g，0.74mmol)。混合物在50℃搅拌24小时。将反应混合物倾入到含有二氯甲烷(50mL)的分液漏斗中，用蒸馏水(2x50mL)洗涤，然后用盐水(2x50mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并除去溶剂，得到褐色油状物。在二氯甲烷(25mL)中稀释并添加硅胶(1g)，减压蒸发挥发物后，将预吸附的固体装载到固体装载筒中并经历用己烷；乙酸乙酯(100∶0)到己烷；乙酸乙酯(70∶30)的梯度洗脱，使用RediSep硅胶筒(4g；ISCO)进行。合并适当的级份并减压浓缩，得到5-[(2-硝基苯基)氨基]-3-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.138g)，为鲜橙色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.63(s，1H)，8.24-8.21(m，1H)，7.52-7.46(m，2H)，6.95-6.90(m，1H)，6.42(s，1H)，3.82(s，3H)，1.35-1.24(m，3H)，1.14(d，J＝7.3Hz，18H).MS(ES+，m/z)451(M+1).
步骤D  5-[(2-氨基苯基)氨基]-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯
Figure A20068004136203071
向150mL的Fischer Porter烧瓶中添加5-[(2-硝基苯基)氨基]-3-{[三(1-甲基乙基)甲硅烷基]氧基}-2-噻吩羧酸甲基酯(0.138g)并溶于乙醇(10mL)，向该混合物中添加炭载5％钯(湿的)(0.050mg)，将烧瓶连接到Fischer Porter氢化器。将烧瓶排空并用氮气吹扫(3x)，然后在添加氢气(55psi)之前排空。在室温搅拌4小时，然后将烧瓶排空并用氮气吹扫(3x)。除去烧瓶并在硅藻土上真空过滤，用乙醇(3x10mL)、甲醇(1x10mL)和乙酸乙酯(1x10mL)洗涤。减压除去溶剂，得到金黄色油状物。在二氯甲烷(25mL)稀释并添加硅胶(0.200g)。减压蒸发挥发物后，将预吸附的固体装载到固体装载筒中并经历用二氯甲烷∶甲醇(100∶0)到二氯甲烷∶甲醇(90∶10)的梯度洗脱，使用RediSep硅胶筒(4g；ISCO)进行。合并适当的级份并减压浓缩，得到5-[(2-氨基苯基)氨基]-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯(0.045g)，为金黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)计算用于全部不可交换的质子；δ7.21(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.1-7.06(m，1H)，6.82-6.77(m，2H)，5.84(s，1H)，3.79(s，3H).MS(ES+，m/z)265(M+1).
步骤E  5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯
在密封管中，将5-[(2-氨基苯基)氨基]-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯(0.045g，0.17mmol)溶于无水原甲酸三乙酯(2mL)中并加热到90℃持续1小时。反应被冷却到室温并减压除去溶剂。将残余物稀释到二氯甲烷(25mL)中，用0.1N HCl水溶液(2x25mL)洗涤，然后用盐水(1x25mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并减压除去溶剂，得到黄色油状物。溶于二氯甲烷(10mL)并添加硅胶(0.2g)，减压蒸发挥发物后，将预吸附的固体装载到固体装载筒中并经历用己烷∶乙酸乙酯(100∶0)到己烷∶乙酸乙酯(60∶40)的梯度洗脱，使用RediSep硅胶筒(4g；ISCO)进行。合并适当的级份并减压浓缩，得到5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯(0.039g)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.81(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.44-7.36(m，2H)，6.87(s，1H)，3.94(s，3H).MS(ES+，m/z)275(M+1).
步骤F  5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}-噻吩-2-甲酰胺
Figure A20068004136203081
向5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-羟基-2-噻吩羧酸甲基酯(75mg，0.27mmol)和K2CO3(76mg，0.55mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(78mg，0.33mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中添加2mL的H2O，通过过滤收集沉淀物并用水洗涤，然后用己烷洗涤。分离出5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯，为黄色固体(100mg)。
在密封管中将5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}氧基)-2-噻吩羧酸甲基酯(96mg，0.22mmol)和7M氨的MeOH溶液(～10mL)混合。将反应混合物加热到80℃并搅拌过夜。反应混合物被冷却到室温。将反应混合物蒸发至小体积并冷却到室温。通过过滤收集固体，得到5-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}噻吩-2-甲酰胺，为黄色固体(50mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.72-7.64(m，3H)，7.45-7.36(m，2H)，6.79(br s，1H)，5.56(s，2H).MS(ES+，m/z)418(M+1).

Claims (11)

1.一种制备式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：
Figure A20068004136200021
其中：
R1选自H、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(＝NR7)NR7R8、-C(＝NR7)N(R8)-Ph、-C(＝NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8和Het；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Q1是下式基团：-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3；
a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1，并且a或b至少一个为1；
n为0、1、2或3；
每个Q2相同或不同并且为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；或者两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
每个Y1和Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R3和R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200031
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
其中当Q1的定义中b为1且c为0时，R3不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
R5选自H、卤基、烷基、环烷基、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8和-NHS(O)2R7；
f为0、1或2；
并且每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
该方法包括以下步骤：
a)将式(VIII)化合物环化：
Figure A20068004136200041
其中
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；和
R11为H或三异丙基甲硅烷基保护基；
并且任选地除去三异丙基甲硅烷基保护基以制备式(I-A)的化合物：
Figure A20068004136200042
b)任选地将式(I-A)的化合物转化成其可药用盐或溶剂化物；和
c)任选地将式(I-A)的化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
2.一种制备式(VIII)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：
Figure A20068004136200051
其中：n为0、1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4或者两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
f为0、1或2；
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；和
R11为H或三异丙基甲硅烷基保护基；
包括将式(VII)的化合物还原：
其中PG为三异丙基甲硅烷基保护基。
3.一种制备式(VII)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法
Figure A20068004136200072
其中：n为0、1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；
或者两个相邻的Q2基团选自：烷基、烯基、-OR7、-S(O)fR7和-NR7R8并且与它们所连接的碳原子一起形成C5-6环烷基、C5-6环烯基、苯基、含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环、或含1或2个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
Y2选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R4相同或不同并且各自独立地选自H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200081
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
f为0、1或2；
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
R10选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和适当的羧酸保护基；和
PG为三异丙基甲硅烷基保护基；
包括使式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A20068004136200091
4.一种制备式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：
Figure A20068004136200092
其中：
R1选自H、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-CO2R7、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)OR8、-C(O)N(R7)-R2-OR8、-C(O)N(R7)-Ph、-C(O)N(R7)-R2-Ph、-C(O)N(R7)C(O)R8、-C(O)N(R7)CO2R8、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R8、-R2-OR7、-R2-O-C(O)R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(S)N(R7)-Ph、-C(S)N(R7)-R2-Ph、-R2-SR7、-C(＝NR7)NR7R8、-C(＝NR7)N(R8)-Ph、-C(＝NR7)N(R8)-R2-Ph、-R2-NR7R8、-CN、-OR7、-NR7R8、-N(R7)-Ph、-N(R7)-R2-Ph、-N(R7)-SO2R8和Het；
Ph是任选被选自以下的取代基取代1-3次的苯基：卤基、烷基、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Het是含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，或含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，各自任选被选自以下的取代基取代1-2次：卤基、烷基、氧代、-OH、-R2-OH、-O-烷基、-R2-O-烷基、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-CN和-N3；
Q1是下式基团：-(R2)a-(Y1)b-(R2)c-R3；
a、b和c相同或不同并且各自独立地为0或1，并且a或b至少一个为1；
n为1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
每个Y1和Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R3和R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200101
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
其中当Q1的定义中b为1且c为0时，R3不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
R5选自H、卤基、烷基、环烷基、OR7、-S(O)fR7、-NR7R8、-NHC(O)R7、-NHC(O)NR7R8和-NHS(O)2R7；
f为0、1或2；和
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
该方法包括以下步骤：
a)将式(XXIII)化合物环化：
Figure A20068004136200111
其中：
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；和
R3a为下式基团(iii)：
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；和
R12为甲基；
从而制备式(I-G)化合物：
Figure A20068004136200122
b)任选地将式(I-G)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物；和
c)任选地将式(I-G)化合物或其可药用盐或溶剂化物转化成不同的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物。
5.一种制备(XXIII)化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法：
Figure A20068004136200123
其中n为1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4；
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
每个Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200131
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝R7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
f为0、1或2；和
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；和
R3a为下式基团(iii)：
Figure A20068004136200141
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；和
R12为甲基。
6.制备权利要求5所述化合物的方法，包括将式(XXII)化合物还原：
Figure A20068004136200142
7.下式(XXII)所示的化合物或其可药用盐或溶剂化物：
Figure A20068004136200143
其中n为1、2或3；
每个Q2相同或不同并且独立地为下式基团：-(R2)aa-(Y2)bb-(R2)cc-R4，
aa、bb和cc相同或不同并且各自独立地为0或1；
每个Y2相同或不同并且独立地选自：-O-、-S(O)f-、-N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-CO2-、-C(O)N(R7)-、-C(O)N(R7)S(O)2-、-OC(O)N(R7)-、-OS(O)2-、-S(O)2N(R7)-、-S(O)2N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)2-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)CO2-和-N(R7)C(O)N(R7)-；
每个R2相同或不同并且独立地选自：亚烷基、亚烯基和亚炔基；
每个R4相同或不同并且各自独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN、-N3和式(ii)基团：
Figure A20068004136200151
其中：
环A选自：C5-10环烷基、C5-10环烯基、芳基、含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环和含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基；
每个d为0或1；
每个e为0、1、2、3或4；
每个R6相同或不同并且独立地选自：H、卤基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、Ph、Het、-CH(OH)-R2-OH、-C(O)R7、-CO2R7、-CO2-R2-Ph、-CO2-R2-Het、-C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)C(O)R7、-C(O)N(R7)CO2R7、-C(O)N(R7)C(O)NR7R8、-C(O)N(R7)S(O)2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR8、＝O、-OR7、-OC(O)R7、-OC(O)Ph、-OC(O)Het、-OC(O)NR7R8、-O-R2-S(O)2R7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-S(O)2Ph、-S(O)2Het、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)CO2R8、-N(R7)-R2-CO2R8、-N(R7)C(O)NR7R8、-N(R7)-R2-C(O)NR7R8、-N(R7)C(O)Ph、-N(R7)C(O)Het、-N(R7)Ph、-N(R7)Het、-N(R7)C(O)NR7-R2-NR7R8、-N(R7)C(O)N(R7)Ph、-N(R7)C(O)N(R7)Het、-N(R7)C(O)N(R7)-R2-Het、-N(R7)S(O)2R8、-N(R7)-R2-S(O)2R8、-NO2、-CN和-N3；
其中当Q2的定义中bb为1且cc为0时，R4不是卤基、-C(O)R7、-C(O)NR7R8、-CO2R7、-C(S)R7、-C(S)NR7R8、-C(＝NR7)R8、-C(＝NR7)NR7R8、-CR7＝N-OR7、-OR7、-S(O)fR7、-S(O)2NR7R8、-NR7R8、-N(R7)C(O)R8、-N(R7)S(O)2R8、-NO2、-CN或-N3；
f为0、1或2；和
每个R7和每个R8相同或不同并且各自独立地选自：H、烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基；
Q4为下式基团-O-(R2)c-R3a、-O-Si(烷基)3、或-O-(R2)c-Si(烷基)3；
其中c为1；和
R3a为下式基团(iii)：
Figure A20068004136200161
其中环B是苯基或含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基；和
R12为甲基。
8.制备权利要求7所述化合物的方法，包括使式(XX)化合物与式(XXI)化合物反应：
其中R13为卤素或O-三氟甲磺酸酯。
9.权利要求4所述的方法，其中所述将式(XXIII)化合物环化的步骤(a)包括将式(XXIII-A)化合物环化：
Figure A20068004136200171
其中R14是适当的酚保护基。
10.权利要求4所述的方法，其中所述将式(XXIII)化合物环化的步骤(a)包括将式(XXIII-B)化合物环化：
Figure A20068004136200172
其中Hal是Cl、Br或I；和
R15是H或-O-R14。
11.权利要求4所述的方法，其中所述将式(XXIII)化合物环化的步骤(a)包括将式(XXXII)化合物环化：
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