JP5760005B2 - 新規(複素環/テトラヒドロピリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノンおよび(複素環/ジヒドロピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体、並びにp75阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents
新規(複素環/テトラヒドロピリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノンおよび(複素環/ジヒドロピロリジン)−(ピペラジニル)−1−アルカノン誘導体、並びにp75阻害剤としてのこれらの使用 Download PDFInfo
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Description
Uは以下:
1もしくは2個の窒素原子を含む、芳香族もしくは飽和6原子核であって、1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2の(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルコキシ基、または1もしくは2のペルフルオロアルキル基(radical)で場合により置換される核;
を完成させ、
または、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含む、芳香族もしくは飽和5原子核であって、1もしくは2の(C1−C4)アルキル基で場合により置換される核;
XおよびX1はCHまたはNを表し;
利用可能な位置のいずれかに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、基(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ペルフルオロアルキルもしくはトリフルオロメトキシ基(radical)、シアノまたは基COOH、COOアルキル、CONR3R4もしくはNHCOR3を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
または、基R5およびR6の一方は以下から選択される複素環を表すこともでき:
R3およびR4は水素またはC1−C6アルキル基を表す。)
式(I)の化合物は1個以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体および、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
アルキル基:飽和、直鎖、分岐鎖または環状脂肪族基。挙げることができる例には(C1−C4)アルキル基が含まれ、これはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し得る;
フルオロアルキル基:1個以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基;
ペルフルオロアルキル基:すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基、例えば、トリフルオロアルキル;
アルコキシ基:アルキル基が前に定義される通りである−O−アルキル基(radical);
ペルフルオロアルコキシ基:すべての水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基、例えば、トリフルオロアルコキシ;
シクロアルキル基:環状アルキル基。挙げることができる例には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の基が含まれる。
nが1もしくは2を表し;並びに/または
mが0もしくは1を表し;並びに/または
Aが式(Y)の縮合複素環基を表し、
Uは以下:
1もしくは2個の窒素原子を含む芳香族もしくは飽和6原子核であって、1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2の(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルコキシ基、または1もしくは2のペルフルオロアルキル基(radical)で場合により置換される核;
または、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含む芳香族もしくは飽和5原子核であって、1もしくは2の(C1−C4)アルキル基で場合によって置換される核;
を完成させ、並びに/または
XおよびX1はCHもしくはNを表し;並びに/または
利用可能な位置のいずれかに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子または基(C1−C4)アルキルもしくはCOOアルキルを独立に表し;並びに/または
−W−は以下から選択される窒素含有複素環であり:
利用可能な位置のいずれかに位置するR5およびR6は、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基(radical)または基COOH、COOアルキルもしくはCOOシクロアルキルを独立に表し;または
基R5およびR6の一方は以下から選択される複素環を表すこともでき:
化合物1:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物2:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物3:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物4:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物5:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,5R)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物6:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,5R)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物7:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物8:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物9:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物11:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−プロピルベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物12:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物13:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物14:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物15:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物16:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物17:4−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物19:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物20:1−(4−キノリン−8−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物21:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物22:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物23:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物24:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物25:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物26:1−(4−ベンゾフラン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物27:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物28:1−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物29:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物30:4−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物31:4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物32:4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物33:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物34:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物35:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物36:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物37:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物38:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物39:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物40:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物41:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物42:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物43:4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物44:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物45:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物46:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物47:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物48:5−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
化合物49:4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物50:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物51:メチル5−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリジン−2−カルボキシラート;
化合物52:メチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物53:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物54:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物55:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物56:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物57:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物58:メチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物59:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物60:4−[2−(4−ベンゾフラン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物61:メチル6−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−({2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)ニコチナート;
化合物62:6−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−({2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)ニコチン酸;
化合物63:1−(5−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物64:エチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物65:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物66:メチル7−(1−{2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート;
化合物67:メチル5−(1−{2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート;
化合物68:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−プロピルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物69:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物70:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物71:6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物72:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7−フルオロベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物73:1−[4−(2,3−ジメチルベンゾフラン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物74:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物75:1−(4−ベンゾフラン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物76:メチル6−{3−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物77:メチル6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート);
化合物78:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物79:6−{3−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物80:6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチン酸;
化合物81:メチル6−{3−[2−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物82:メチル6−{3−[2−(3−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物83:4−[2−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物84:6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−2,3−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物85:6−{3−[2−(5−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物86:6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−2,3−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物87:メチル6−(3−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート;
化合物88:2−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物89:3−(6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
化合物90:3−(6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
化合物91:6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物92:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物93:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物94:6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物95:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物96:シクロブチル6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート;
化合物97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物98:1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物99:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物100:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物101:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物102:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2R,5S)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル]エタノン;
化合物103:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物104:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物105:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物106:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物107:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物108:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物109:1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物110:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物111:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物112:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物113:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物114:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物115:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物116:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物117:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物118:4−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物119:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾール−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物120:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物121:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物122:4−[2−オキソ−2−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物123:1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物124:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−{8−[5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物125:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン。
および一般式(III)の化合物:
H−W−R2
(III)
(式中、WおよびR2は一般式(I)におけるように定義される。)
の、例えば、WO03/104225に記載されるような、塩基の存在下、溶媒中での、当業者に公知の方法による反応を含む。従って、挙げることができる塩基には、アルカリ金属ヨウ化物、例えば、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウムの有無に関わらず、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DPEA)もしくはN−メチルモルホリンまたはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムが含まれる。この反応は溶媒、例えば、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N−メチルピロリジノン、トルエンまたは2−プロパノール中、室温および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「室温」という用語は5から25℃の温度を意味する。例として、反応は、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、並びにPgはWの窒素原子の保護基を表す。)好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に周知である標準法に従い、例えば、Pd/Cでの触媒水素化により、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解によって行う。
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は前に定義される通りであり、並びにHalはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。)
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
との反応によって得ることができる。好ましくは、Hal’は塩素原子を表す。
スキーム3
の、当業者に公知の方法による、例えば、溶媒、例えば、ジクロロメタン、DMFまたはTHF中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン(DPEA)およびカップリング剤、例えば、BOP、DBUまたはDCCの存在下での反応を含む。この反応は室温および溶媒の還流温度の間の温度で行う。「室温」という用語は5から25℃の温度を意味する。例として、この反応は、重炭酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウムの存在下、DMFのような溶媒中で行うことができる。これらの反応はマイクロ波反応器内で行うこともできる。
から、当業者に周知である方法による、例えば、酸性もしくは塩基性媒体中での処理による、または、この代わりに、極性溶媒、例えば、アルコールもしくはTHF中、水素流の下での還元によるエステル結合の加水分解によって得ることができる。
H−W−R2
(III)
(式中、R2およびWは一般式(I)におけるように定義される。)
および式(XII)の化合物:
から得ることができる。
Pg−W−R2
(VIII)
(式中、WおよびR2は式(I)において定義される通りであり、並びにPgはWの窒素原子の保護基を表す。)
から調製することができる。好ましくは、Pgはベンジル基であり、脱保護は当業者に公知である標準法に従って、例えば、Pd/Cでの触媒水素化により、またはクロロホルメートでの処理とこれに続く酸性媒体中での加水分解により行う。
Pg−W−H
(VI)
および(VII):
Hal−R2
(VII)
(式中、Pg、WおよびR2は前のように定義され、並びにHalはハロゲン原子、好ましくは、塩素を表す。)
の化合物から調製することができる。この反応は、一般には、式(II)および(III)の化合物から式(I)の化合物を調製するための反応と同じ条件下で行う。
の化合物でもある。これらの化合物は式(I)の化合物の合成における中間体として有用である。
融点はBuchi B540機器を用いて測定した。
a)500MHzで、Avance IIIコンソールを備えるBruker機器を用いる;
b)400MHzで、Avance Iコンソールを備えるBruker機器を用いる。
温度A:40℃
温度B:30℃
信号の特徴付けに用いられる略語は以下である:s=一重項、bs=ブロード一重項、m=多重項、bm=ブロード多重項、d=二重項、bd=ブロード二重項、t=三重項、q=四重項。
HPLC条件
化合物により様々なHPLC条件を用いた:
溶離液A:H2O+TFA 0.005%+CH3CN 5%
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:H2O+TFA 0.005%
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:pH6.5でAcONH4 5mM
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:pH6.5でAcONH4 5mM
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:H2O+TFA 0.01%
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:H2O+TFA 0.005%
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:pH6.5でAcONH4 5mM
溶離液B:CH3CN
勾配:
溶離液A:H2O+TFA 0.05%
溶離液B:CH3CN+TFA 0.035%
勾配:
溶離液A:H2O+TFA 0.01%
溶離液B:CH3CN
勾配:
質量スペクトルは、分析化合物のプロトン化(MH+またはMH−)、または他のカチオン、例えば、Na+、K+等との付加物の形成から誘導されるイオンを観察するため、正または負エレクトロンスプレー(ESI)モードで記録する。
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
0.8gの2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(式(VII)の化合物)、0.5gのシス−2,6−ジメチルピペラジン((VI)の化合物)、0.67gの炭酸カリウムおよび0.3gのNaIを8mlのDMFに入れる。反応を、CEMdiscoverマイクロ波イニシエータ内、160℃で30分間行う。その後、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。標題生成物に対応する1.1gの油状物質が単離される。
(3R,5S)−2,5−ジメチル−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
調製1に記載される方法ではあるが、シス−2,6−ジメチルピペラジンの代わりに2,5−トランス−ジメチルピペラジンを用いて行うことにより、標題化合物を油状物質の形態で得る。
2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩
1.44gの2−クロロ−5−フルオロピリミジン(式(VII)の化合物)、2.2gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、1.7gの炭酸カリウムおよび0.73gのNaIを27mlのN−メチルピロリドンに入れる。この混合物を110℃で5時間加熱する。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。3.2gの油状物質を単離し、この物質を、95/5 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.4gの白色固体を単離し、これを35mlの1,2−ジクロロエタンに溶解する。0.72mlの1−クロロエチルクロロホルメートを0℃で添加し、この混合物を窒素流の下、0℃で10分間、次いで85℃で3時間撹拌する。溶媒を留去し、35mlのメタノールを添加する。この混合物を還流温度で30分間加熱する。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで処理する。白色固体が得られ、これを濾別することで900mgの標題生成物が単離される。融点=236−239℃
(3R,5S)−3,5−ジメチル−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン
2.2gの2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジン(式(VII)の化合物)、1.1gのシス−2,6−ジメチルピペラジン(式(VI)の化合物)、0.22gの酢酸パラジウム、0.28gのナトリウムt−ブトキシドおよび1.3gのトリ−t−ブチルホスフィンを16mlのo−キシレンに入れる。この混合物を120℃で6時間加熱する。生じる混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を留去する。標題生成物に対応する1.8gの油状物質が単離される。
メチル3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イルニコチネート塩酸塩
0.42gのメチル6−クロロニコチネート(式(VII)の化合物)、0.5gの1−ベンジル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(式(VI)の化合物)、0.4gの炭酸カリウムおよび0.17gのNaIを7mlのN−メチルピロリドンに入れる。この混合物を110℃で7時間加熱する。次にこれを飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.1gの油状物質が単離され、この物質を、8/2 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いる、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。520mgの透明油が単離される。前工程において得られた生成物を、40℃、大気圧の下で2時間、20mlのエタノールおよび2mlのイソプロパノール/HCl中、0.22gの10%Pd/Cの存在下で水素化する。生じる混合物を濾過して真空下で蒸発させ、440mgの標題生成物を標題生成物に対応する白色固体の形態で単離する。
1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン塩酸塩
10gの2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンおよび40.5mlのN−ベンジルエチレンジアミンを丸底フラスコ内、135℃で6時間加熱する。生じる混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物(式(VIII)の化合物)、14gを200mlの2N HCl溶液に溶解する。30gの三量体グリオキサール二水和物を添加し、この混合物を室温で72時間撹拌する。生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させる;このようにして得られる粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。単離された生成物、10gを450mlのエタノールに溶解した後、HClを飽和させたイソプロパノールの溶液15mlおよび3gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させる。生じる混合物を濾過し、真空下で蒸発させて3gの標題化合物を得る。融点=205−207℃。
2−クロロ−1−(2−フェニル−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エタノン
工程a)1−(t−ブトキシカルボニル)−4−(7−ベンゾ(b)チオフェン)−4−ヒドロキシピペリジンの調製:
45gの7−ブロモベンゾチオフェンを135mlのTHFに溶解し、このようにして得られる溶液を、丸底フラスコ内、窒素の下で、THF 10ml中に5.13gのマグネシウムの懸濁液に滴下により添加する。触媒量のヨウ素を添加し、この混合物を還流温度で3時間加熱する。生じる混合物を室温に冷却し、THF 80ml中に36gの1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドンの溶液を添加する。この混合物を室温で3時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液を添加する。
工程a)からの生成物40gを650mlの酢酸エチルに溶解する。88mlの37%HClを徐々に添加し、この混合物を室温で30分間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトンで処理する。生じる混合物を濾過し、232−233℃の融点を有する白色固体34gを得る。
工程b)からの生成物34gを437mlの酢酸に溶解する。
工程c)からの生成物2.8gを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、50mlのジクロロメタン中に懸濁させる。2.8mlのトリエチルアミンを添加し、この混合物を0℃に冷却する。0℃で、1.5mlの塩化クロロアセチル、即ち、Hal=Hal’=Clおよびn=1である一般式(V)の化合物を滴下により添加する。この混合物を1時間30分反応させ、水に注ぎ入れる。生じる混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。4.1gの油物質が単離され、この物質を、9/1 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いる、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。1.1mgの標題生成物が透明油の形態で単離される。
1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−クロロエタノン
調製1に記述される方法を行うが、7−ブロモベンゾチオフェンの代わりに7−ブロモベンゾフランを用いることによって標題の化合物を得る。
1−(5−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−クロロエタノン
調製1に記述される方法を行うが、7−ブロモベンゾチオフェンの代わりに7−ブロモベンゾフランを用い、および1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドンの代わりに1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピペリドンを用いることによって標題の化合物を得る。
メチル5−[1−(2−クロロアセチル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル]−ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボキシレート
工程a)tert−ブチル4−(2−メトキシカルボニルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレートの調製:
1.1gのtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(純度70%)、0.7gのメチル5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート、0.15gのパラジウムテトラキス(PdP(Ph3)4)、5.5mlの2M炭酸ナトリウム溶液および0.42gの塩化リチウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、30mlのDMEに入れる。この混合物を還流温度で3時間加熱する。溶媒を留去し、残渣を35mlの酢酸エチルに溶解する。この溶液を2M炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.6gの油状物質が単離され、この物質を、98/2 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いる、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.45gの黄色がかった固体が単離される。
工程a)からの生成物0.45gを25mlの酢酸エチルに溶解する。HClで飽和させた酢酸エチルの溶液50mlを徐々に添加し、この混合物を室温で3時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をアセトンで処理する。この混合物を濾過し、0.35gの白みがかった固体を得る。
調製7の工程d)に記述される方法を行うが、調製7の工程c)の生成物の代わりに工程b)の生成物を用いることにより、0.4gの標題生成物を透明油の形態で得る。
2−クロロ−1−(4−キノリン−8−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン
調製10に記述される方法を行うが、メチル5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの代わりに8−ブロモキノリンを用いることによって標題の化合物を得る。
2−クロロ−1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン
調製1に記述される方法を行うが、7−ブロモベンゾチオフェンの代わりに6−ブロモベンゾジオキサンを用いることによって標題の化合物を得る。
1−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロル−1−イル)−2−クロロエタノン
調製7に記述される方法を行うが、1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドンの代わりに1−(t−ブトキシカルボニル)−3−ピロリドンを用い、7−ブロモベンゾチオフェンの代わりに7−ブロモベンゾフランを用いることによって標題の化合物を得る。
メチル6−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)ニコチネート
調製1に記述される方法を行うが、2−トリフルオロメチル−5−ブロモピリジンの代わりにメチル6−クロロニコチネートを用いることによって標題の化合物を透明油の形態で得る。
3−[6−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ピリジン−3−イル]−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン塩酸塩
工程a)6−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル)ニコチノニトリル塩酸塩
調製3に記述される方法を行うが、2−クロロ−5−フルオロピリミジンの代わりに6−クロロニコチノニトリルを用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
工程a)からの生成物7gを83mlのDMFに溶解する。11.7mlのトリエチルアミンを添加する。6.7gの(BOC)2Oを0℃で添加し、この混合物を室温で1時間撹拌する。生じる混合物を真空下で蒸発させる。この残渣を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。12gの油状物質が単離され、この物質を、100%酢酸エチルまでの勾配の8/2 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、自動Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。7.6gの標題化合物が白色固体の形態で単離される。
工程b)の生成物(7.6g)を75mlのエタノールに溶解し、水38mlに溶解した塩酸ヒドロキシルアミン3.36gの溶液を添加した後、5gの炭酸ナトリウムを添加する。この混合物を90℃で4時間撹拌する。生じる混合物を冷却して濾過する。8gの標題化合物が白色固体の形態で得られる。
工程c)からの化合物1gを窒素流の下で丸底フラスコに入れ、10mlのDMFおよび0.3mlのピリジンを加える。0.23mlのメチルクロロホルメートを0℃で添加し、この混合物を室温で3時間撹拌する。生じる混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。30mlのトルエンを添加し、生じる混合物を還流温度で4時間撹拌する。溶媒を留去し、0.8gの標題化合物を得る。
生成物を20mlの酢酸エチルに溶解してHClで飽和させた酢酸エチルの溶液を添加し、この混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をイソプロパノールで処理する。この混合物を濾過し、0.65gの標題化合物を黄色固体の形態で得る。
[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]酢酸
工程a)エチル[(2R,6S)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセテート
調製1の生成物3.6g、100mlのTHF、1.9mlのブロモ酢酸エチルおよび4.7mlのトリエチルアミンを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコに入れる。この混合物を80℃で7時間反応させる。溶媒を留去し、残渣をエチルエーテルで洗浄して濾過する。この濾過水を、7/3 酢酸エチル/メタノールまでの勾配の8/2 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、自動Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。2.5gの標題生成物が固体の形態で単離される。
前工程からの生成物2.5gを22mlのエタノールに溶解した後、5mlの40% NaOH水溶液を添加する。この混合物を70℃で3時間反応させる。1N HCl溶液を用いてpHを6に調整する。生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。1.6gの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
2−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン塩酸塩
調製10に記述される方法を行うが、メチル5−ブロモベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートの代わりにキノリン−2−イルトリフルオロメタンスルホネートを用いることによって標題化合物を白色固体の形態で得る。
(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
工程a)(3S,5R)−3,5−ジメチル−1−(5−ヨード−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン
調製1に記述される方法を行うが、2−クロロ−5(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2−フルオロ−5−ヨードピリジンを用いることによって標題化合物を油の形態で得る。
工程a)からの化合物0.35g、0.26gの(Boc)2Oおよび0.46mlのトリエチルアミンを、窒素流の下、0℃で5mlのDMFに入れる。この混合物を140℃の温度で4時間加熱する。溶媒を留去する。0.49gの粗製生成物が単離される。この残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いて、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。淡黄色油の形態を有する0.43gの標題化合物が単離される。
工程b)からの化合物0.43g、0.29gのビス(ピナコール)ジボロン、0.026gのパラジウムCl2(dppf)2・CH2Cl2および0.31gの酢酸カリウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、10mlのDMSOに入れる。この混合物を85℃で2時間加熱する。生じる混合物を飽和NaCl水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.32gの油状物質が単離され、この物質を、9/1 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.28gの黄色がかった固体が単離される。
工程c)からの化合物0.28g、0.092gの2−ブロモチアゾール、0.032gのパラジウムテトラキス(PdP(Ph3)4)および0.094gの重炭酸ナトリウムを、丸底フラスコ内、窒素流の下で、20mlのDMEおよび3mlの水に入れる。この混合物を還流温度で7時間加熱する。生じる混合物を飽和NaCl水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.36gの油状物質が単離され、この物質を、9/1 シクロヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。0.2gの黄色がかった油が単離される。
工程d)からの化合物(0.2g)を0℃で5mlのトリフルオロ酢酸に徐々に溶解する。次に、この混合物を室温で2時間撹拌する。トリフルオロ酢酸を真空下で留去し、0.15gの標題化合物をベージュ色の固体の形態で得る。
[3−オキソ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸
工程a)ベンジル[3−オキソ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン−1−イル]アセテート
1.12gの1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン、40mlのTHFおよび0.87mlのブロモ酢酸ベンジルを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、1.5mlのトリエチルアミンに入れる。この混合物を、窒素流の下、室温で一晩反応させる。溶媒を留去し、残渣を、1/1 ヘキサン/酢酸エチルを溶離液として用いて、Biotage(登録商標)カラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。2.9gの標題生成物が白色固体の形態で単離される。
前工程からの生成物1gを150mlのエタノールに溶解した後、0.15gの10%Pd/Cを添加する。この混合物を、水素流の下、40℃の温度で4時間反応させる。生じる混合物を濾過して真空下で蒸発させ、0.74gの標題化合物を白色固体の形態で得る。
化合物34:
1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
調製8において得られる化合物(式(II)の化合物)0.18g、調製1において得られる化合物(式(III)の化合物)0.17g、0.1gの炭酸カリウムおよび0.04gのNaIを3mlのDMF中で一緒に反応させる。反応はCEMdiscoverマイクロ波イニシエータを用いて160℃で30分間行う。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.36gの油状物質が単離される。これを、6/4 シクロヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出する、Biotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。0.180gの淡黄色固体が単離され、これをエチルエーテルから結晶化する。生成物を濾別し、0.08gの標題生成物を白色固体の形態で得る。
NMR機器b).δ(ppm,DMSO−d6):1.06(m,6H);2.56−2.79(m,4H);3.19(m,*)、3.73(m,4H);4.18(m,3H);4.31(m,1H);6.57(m,1H);6.95(d,J=9.2Hz,1H);6.99(d,J=1.8Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(dd,J=9.2 and 2.2Hz,1H);8.01(d,J=1.7Hz,1H);8.39(bs,1H)。
化合物1:
1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例1に記述される方法を行うが、調製8の化合物の代わりに調製7の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
NMR:(機器b).δ(ppm,DMSO−d6):1.17(m,6H)、2.60+2.68(2×m,2H);2.97(m,*);3.36(m,*);3.76(m,*);4.00(m,*);4.14−4.43(m,*);6.30(bs,1H);7.03(d,J=9.0Hz,1H);7.32(d,J=7.1Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.51(d,J=5.3Hz,1H);7.77(d,J=5.5Hz,1H);7.83(m,2H);8.43(bs,1H)。
化合物14:
1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例1に記述される方法を行うが、調製1の化合物の代わりに調製2の化合物を用い、および調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO−d6):1.02(m,3H);1.15−1.32(m,3H);2.64(m,2H);2.78(m,1H);2.92(m,1H);2.90(m,1H);3.26(m,*);3.34−3.67(m,*);3.66−3.99(m,*);4.07−4.54(m,*);4.64(m,*);6.58(m,1H);6.90(m,1H);6.98(d,J=1.9Hz,1H);7.20−7.33(m,2H);7.58(d,J=7.2Hz,1H);7.76(m,1H);8.00(d,J=1.8Hz,1H);8.39(m,1H)。
化合物69:
メチル6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}ニコチネート
調製7において得られる化合物(式(II)の化合物)0.47g、調製5において得られる化合物(式(III)の化合物)0.45g、0.57mlのジイソプロピルエチルアミンおよび18mlのDMFを一緒に反応させる。この混合物を100℃で3時間加熱する。これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.58gの固体物質が単離される。これを1/1 ヘキサン/酢酸エチル混合液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。0.24gの標題生成物が単離される。これをジエチルエーテルで処理して濾過し、0.21gの白色固体を得る。
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO−d6):1.87(m,2H)、1.98(m,2H);2.40(m,2H);2.56(m,1H);2.71(m,3H);3.17+3.20(2×s,2H);3.69−3.88(m,5H);4.16(s,1H);4.42(s,1H);4.67(bs,2H);6.29+6.32(2×m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7.2Hz,1H);7.42(t,J=7.6Hz,1H);7.50(d,J=54Hz,1H);7.77(d,J=5.3Hz,1H);7.82(d,J=7.5Hz,1H);7.93(d,J=8.7Hz,1H);8.64(bs,1H)。
化合物36:
1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]エタノン
実施例4に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製5の化合物の代わりに調製4の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO−d6):1.71−2.03(m,4H);2.39(m,2H);2.57−2.80(m,4H);3.16+3.19(2×s,2H);3.73+3.82(2×m,2H);4.17(bs,1H);4.42(bs,1H);4.60(m,2H);6.56+6.59(2×m,1H);6.98(d,J=2.3Hz,1H);7.27(m,2H);7.58(dd,J=7.35 and 1.8Hz,1H);8.01(d,J=2.1Hz,1H);8.44(m,2H)。
化合物71:
6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}ニコチン酸
実施例4の化合物0.147gを2mlの3N HCl水溶液に溶解する。この混合物を還流温度で2時間加熱する。2mlの3N HCl水溶液を添加する。この混合物を還流温度で1時間加熱する。生じる混合物をエチルエーテルで洗浄する。NaHCO3溶液でpHを6に調整し、生じる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥させて蒸発させ、200mgの油状物質を得る。この物質をジエチルエーテルで処理して濾過し、標題生成物に対応する0.015gの淡黄色固体を得る。
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO−d6):1.75−2.06(m,4H);2.41(m,2H);2.56(m,**);2.70(m,3H);3.12−3.33(m,*);3.68−3.90(m,2H);4.16(bs,1H);4.42(bs,1H);4.66(bs,2H);6.29(m,1H);6.78(m,1H);7.31(d,J=7Hz,1H);7.42(dd→t,J=〜8Hz,1H);7.50(d,J=5.6Hz,1H);7.77(d,J=5.4Hz,1H);7.82(d,J=8Hz,1H);7.91(m,1H);8.63(bs,1H);11.72−12.49(bs,1H)。
化合物32:
4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
実施例4に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製5の化合物の代わりに調製6の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO−d6):2.64(m,0.9H);2.73(m,1.1H);2.99(m,2H);3.51(s,3H);3.77(m,2H);3.98(m,2H);4.22(s,1.1H);4.33(s,0.9H);6.57(bs,1H);6.98(d,J=2.2Hz,1H);7.22−7.34(m,2H);7.58(bd,J=7.5Hz,1H);7.99(bs,1H);8.22(m,2H);8.84(m,1H)。
化合物20:
1−(4−キノリン−8−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノンおよびこれらのオキサレート
実施例4に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製11の化合物を用い、および調製5の化合物の代わりに(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジンを用いることによって標題の化合物を得る。
化合物45:
1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
実施例1に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製12の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO−d6):1.05(m,6H);2.39+2.50(2×m,**);2.60(m,2H);3.21−3.32(m,*);3.56−3.73(m,4H);3.77(m,2H);4.05+4.18(2×m,2H);4.24(s,4H);6.05(m,1H);6.82(d,J=8.4Hz,1H);6.89−6.96(m,2H);7.39(dd,J=8.8 and 2.6Hz,1H);7.60(d,J=8.8Hz,1H);8.39(d,J=2.7Hz,1H)。
化合物63:
1−(5−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン
実施例1に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製9の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR(機器a).δ(ppm,DMSO−d6):1.06(m,6H);2.33+2.44(2×m,2H);2.71(m,2H);3.19(m,*);3.68(m,2H);3.73(s,2H);4.17(m,2H);4.47+4.58(2×bs,2H);6.63(bs,1H);6.94(m,1H);6.70(bs,1H);7.22−7.39(m,2H);7.59(d,J=7.4Hz,1H);7.75(bd,J=9.0Hz,1H);8.02(bs,1H);8.38(bs,1H)。
化合物67:
メチル5−(1−{2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレートおよびこれらのオキサレート
実施例1に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製10の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
化合物83:
4−[2−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロル−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
実施例4に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製13の化合物を用い、および調製5の化合物の代わりに調製6の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR(機器b).δ(ppm,DMSO−d6):2.89−3.12(m,4H);3.45−3.59(m,4H);3.80−4.02(m,4H);4.74+4.83(2×s,2H);7.51(m,3H);8.20(m,2H)、8.37(m,2H);8.65−8.88(m,2H)。
化合物89:
3−(6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾル−5−オン
実施例4に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製5の化合物の代わりに調製15の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR:(温度B).δ(ppm,DMSO−d6):1.76−2.04(m,4H)、2.41(m,2H)、2.56−2.81(m,4H)、3.17+3.21(2Xs,2H)、3.73(m,1H)、3.81(m,1H)、4.17(m,1H)、4.42(m,1H)、4.64(m,2H)、6.56(m,0.5H)、6.61(m,0.5H)、6.89(m,1H)、6.99(d,J=2.2Hz,1H)、7.24−7.32(m,2H)、7.58(dd,J=7.3 および 1.4Hz,1H)、7.82(m,1H)、8.02(m,1H)、8.48(m,1H)、12.69(bs,1H)。
化合物51:
メチル6−{(3R,5S)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチネート
実施例1に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製14の化合物を用いることによって標題の化合物を得る。
化合物57
6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸
実施例6に記述される方法を行うが、実施例4の化合物の代わりに実施例13の化合物を用いることによって標題の化合物を油状物質の形態で得る。これをジエチルエーテルで処理して濾過し、標題の化合物に対応する淡黄色固体を得る。
NMR:(温度B).δ(ppm,DMSO−d6):1.06(m,6H)、2.55−2.76(m,4H)、3.17(m,2H)、3.72(m,4H)、4.18(m,3H)、3.41(s,1H)、6.57(m,1H)、6.81(d,J=9.0Hz,1H)、7.00(d,J=2.1Hz,1H)、7.22−7.32(m,2H)、7.58(d,J=7.4Hz,1H)、7.93(d,J=9.0Hz,1H)、8.02(s,1H)、8.62(m,1H)。
化合物118
4−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン
調製19の化合物0.11gを、磁気撹拌器を備える丸底フラスコ内で、13mlのジクロロメタン中に懸濁させる。0.1gの4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−c]ピリジン、0.19mlのトリエチルアミンおよび0.15gのBOPを添加する。この混合物を室温で1時間反応させる。次にこれを水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出する。有機相をNa2SO4で脱水して濾過し、真空下で蒸発させる。0.22gの油状物質が単離される。これを、酢酸エチルで溶出されるBiotage(登録商標)カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーによってカラム精製する。0.7gの白色固体が単離される。
NMR:(機器a、温度B).δ(ppm,DMSO−d6):2.69(m,0.9H)、2.79(m,1.1H)、3.00(m,2H)、3.51(m,4H)、3.77(m,2H)、3.97(m,2H)、4.25(m,1.1H)、4.35(m,0.9H)、6.34+6.37(2Xm,1H)、7.75(m,1H)、7.84+7.88(2Xm,1H)、7.97(m,1H)、8.22(m,2H)、8.40(m,1H)、8.84(m,1H)。
化合物119
1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾル−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノンオキサレート
実施例1に記述される方法を行うが、調製7の化合物の代わりに調製8の化合物を用い、および調製1の化合物の代わりに調製18の化合物を用いることによって標題の化合物を遊離塩基形態で得る。これをアセトンに溶解した後、アセトン中のシュウ酸の溶液を添加する。標題の化合物が白色固体の形態で得られる。融点:140−145℃
NMR:(機器a、温度B).δ(ppm,DMSO−d6):1.21(m,6H)、2.67(m,*)、2.77(m,*)、2.91−3.95(m,*)、4.04−4.47(m,*)、6.59(m,1H)、7.00(d,J=2.1Hz,1H)、7.05(m,1H)、7.27(m,1H)、7.32(m,1H)、7.59(d,J=7.4Hz,1H)、7.68(bd,J=3.2Hz,1H)、7.86(bd,J=3.2Hz,1H)、8.03(bd,1H)、8.08(m,1H)、8.71(bs,1H)
化合物121
2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン
実施例16に記述される方法を行うが、調製19の化合物の代わりに調製16の化合物を用い、および4−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チエノ[3,2−c]ピリジンの代わりに調製17の化合物を用いることによって標題の化合物を白色固体の形態で得る。
NMR:(機器a、温度B).δ(ppm,DMSO−d6):1.06(m,6H)、2.66−2.78(m,3H)、2.85(m,1H)、3.20(m,2H)、3.66−3.79(m,4H)、4.20(m,3H)、4.35(m,1H)、6.89(m,1H)、6.95(d,J=9.1Hz,1H)、7.56(m,1H)、7.72−7.79(m,2H)、7.87(d,J=8.7Hz,1H)、7.92−7.99(m,2H)、8.33(m,1H)、8.39(m,1H)。
SH−SY−5Y株(ヒト神経芽細胞腫)を、コラーゲン被覆培養フラスコ(Becton Dickinson、フランス)内で、FCS(5%)(ウシ胎仔血清)(Boehringer Mannheim、ドイツ)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)およびグルタミン(4mM)を含むDMEM培養培地(ダルベッコ改変イーグル培地)(Gibco BRL、フランス)において慣例的に培養する。
p75NTR受容体の二量体化の研究をSK−N−BE Bep75株の細胞懸濁液に対して行う。細胞(2.5×104細胞/ウェル)をウェル(96−ウェルプレート)に24時間入れた後、本発明による化合物の有無に関わりなく、37℃で1時間予備インキュベートする。次に、アルカリホスファターゼに結合するp75NTR受容体の可溶形態(受容体の細胞外部分)を、10nMの最終濃度で、トランスフェクションの48時間後に発現し、および分泌する、HEK293腎臓起源のヒト細胞の培養物から得られる上清を添加する。SK−N−BE Bep75細胞上に存在する受容体へのこの可溶性受容体の特異的結合の定量化を、上清の存在下、37℃で1時間細胞をインキュベートした後のアルカリホスファターゼの酵素活性を測定することによって決定する。濾液を濾過して24−ウェルプレート内に移した後、CDP−Star化学発光基質(即時使用可能、Roche)を添加することによってアルカリホスファターゼ活性を決定する。p75NTR受容体の二量体化の50%を阻害する本発明による化合物の濃度(IC50)は低く、10−6から10−11Mの範囲である。
細胞(ヒト神経芽細胞腫株SH−SY−5YおよびSK−N−BE Bep75)を、直径35mmのペトリ皿(Biocoat collagenI、(105細胞/ウェル))内で、5%FCSを含む適切な培養培地中に24時間入れた。次に培養培地を除去し、細胞をPBS(ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水)で洗浄した後、本発明による化合物の有無に関わりなく、5%FCSを含む新鮮な培地、またはNGF(10ng/mlの濃度)もしくはベータ−アミロイドペプチド(Aβ1−40)(10μMの濃度)を含む培地のいずれかを添加する。SH−SY−5Y株の場合にはこの処理の48時間後、SK−N−BE Bep75株の場合には24時間後に、DNA断片と会合する細胞質ヒストンを定量することによってアポトーシスレベルを測定する(細胞死検出ELISA、Boehringer Mannheim、ドイツ)。アポトーシスレベルはオリゴヌクレオソームの量/105細胞で表す。各々の値は3つの独立の実験にわたって分布する9つの実験点の平均に相当する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
1日あたりに投与される活性主成分の用量は、1回以上の用量摂取で、0.01から100mg/kg、優先的には、0.02から50mg/kgの範囲であり得る。一般には、本発明による化合物の1日用量は、治療効果を生じ得るこの化合物の最低有効用量である。
Claims (13)
- 塩基または酸付加塩の形態にある、式(I)に相当する化合物:
nは1または2を表し;
mは0または1を表し;
Aは式(Y)の縮合複素環基を表し、
または
Aは水素原子を表し;および
Bは式(Y)の縮合複素環基を表し
Uは、
式YにおけるXおよびX1を含む環に縮合する、芳香族もしくは飽和の6員核を完成させる2つの原子であって、前記6員核は、1つまたは2つの窒素原子を含み、且つ1もしくは2個のハロゲン原子、1もしくは2の(C1−C4)アルキルもしくは(C1−C4)アルコキシ基、または1もしくは2のペルフルオロアルキル基で場合により置換される環;
または、式YにおけるXおよびX1を含む環に縮合する、芳香族もしくは飽和の5員核を完成させる1つの原子であって、前記5員核は、窒素、酸素もしくはイオウ原子を含み、且つ1もしくは2の(C1−C4)アルキル基で場合により置換される環;
を表わし、
XおよびX1はCHまたはNを表し;
利用可能な位置のいずれかに位置するRおよびR1は、水素原子、ハロゲン原子、(C1−C4)アルキル基、(C1−C4)アルコキシ基、ペルフルオロアルキルもしくはトリフルオロメトキシ基、シアノ基またはCOOH基、COOアルキル基、CONR3R4基またはNHCOR3基を独立に表し;
−W−は以下から選択される窒素含有複素環のいずれかであり:
1−3は1、2または3を表し;
R2は下記式の基のいずれかを表し:
または、基R5およびR6の一方は以下から選択される複素環のいずれかを表すこともでき:
R3およびR4は水素またはC1−C6アルキル基を表す。)。 - 請求項1および2のいずれかに記載の化合物であって、利用可能な位置のいずれかに位置するRおよびR1が、水素原子、ハロゲン原子または(C1−C4)アルキル基もしくはCOOアルキル基を独立に表す、塩基または酸付加塩の形態にある化合物。
- 以下から選択される、塩基または酸付加塩の形態にある化合物:
化合物1:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(3,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物2:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物3:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物4:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物5:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,5R)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物6:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,5R)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物7:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物8:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物9:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物10:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物11:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−プロピルベンゾ[b]チオフェン−7−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物12:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物13:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物14:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2R,5S)−2,5−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物15:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(8−ピリミジン−2−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物16:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物17:4−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物18:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物19:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物20:1−(4−キノリン−8−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物21:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物22:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物23:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物24:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物25:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物26:1−(4−ベンゾフラン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物27:2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物28:1−[4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物29:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物30:4−{2−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物31:4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物32:4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物33:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物34:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物35:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物36:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物37:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物38:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物39:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物40:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物41:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物42:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物43:4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物44:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物45:1−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物46:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物47:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物48:5−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリジン−2−カルボン酸;
化合物49:4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物50:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物51:メチル5−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリジン−2−カルボキシラート;
化合物52:メチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物53:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物54:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物55:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−ピリミジン−5−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物56:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物57:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物58:メチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物59:6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチン酸;
化合物60:4−[2−(4−ベンゾフラン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物61:メチル6−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−({2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)ニコチナート;
化合物62:6−((3S,5R)−3,5−ジメチル−4−({2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}ピペラジン−1−イル)ニコチン酸;
化合物63:1−(5−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物64:エチル6−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ニコチナート;
化合物65:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物66:メチル7−(1−{2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート;
化合物67:メチル5−(1−{2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]アセチル}−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシラート;
化合物68:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−プロピルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物69:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物70:メチル6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物71:6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物72:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(7−フルオロベンゾフラン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物73:1−[4−(2,3−ジメチルベンゾフラン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物74:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物75:1−(4−ベンゾフラン−5−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル)エタノン;
化合物76:メチル6−{3−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物77:メチル6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート;
化合物78:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物79:6−{3−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物80:6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物81:メチル6−{3−[2−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物82:メチル6−{3−[2−(3−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチナート;
化合物83:4−[2−(3−ベンゾフラン−7−イル−2,5−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物84:6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−2,3−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物85:6−{3−[2−(5−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,4−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル{(}ニコチン酸;
化合物86:6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−2,3−ジヒドロピロール−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチン酸;
化合物87:メチル6−(3−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[1,4]ダイオキシン−6−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート;
化合物88:2−{(3S,5R)−4−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル}ピリミジン−5−カルボン酸;
化合物89:3−(6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
化合物90:3−(6−{3−[2−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ピリジン−3−イル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン;
化合物91:6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチノニトリル;
化合物92:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物93:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(8−ピリジン−3−イル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)エタノン;
化合物94:6−{3−[2−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}ニコチノニトリル;
化合物95:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物96:シクロブチル6−(3−{2−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)ニコチナート;
化合物97:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物98:1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物99:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物100:2−[(2S,6R)−4−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物101:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−クロロピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物102:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−((2R,5S)−2,5−ジメチル−2,3,5,6−テトラヒドロ[1,2’]ビピラジニル−4−イル]エタノン;
化合物103:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物104:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物105:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物106:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物107:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物108:2−[4−(6−クロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物109:1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物110:2−((2S,6R)−2,6−ジメチル−4−キノリン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−1−[4−(1H−インドール−3−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物111:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−(4−ピリジン−3−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)エタノン;
化合物112:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物113:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[4−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物114:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−(4−キノリン−2−イルピペラジン−1−イル)エタノン;
化合物115:1−(4−ベンゾ[b]チオフェン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[5−(6−トリフルオロメチルピリダジン−3−イル)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル]エタノン;
化合物116:1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]−2−[4−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物117:2−[4−(7−クロロキノリン−4−イル)ピペラジン−1−イル]−1−[4−(2−メチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル]エタノン;
化合物118:4−[2−オキソ−2−(4−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物119:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−チアゾール−2−イルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン;
化合物120:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−{(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−[5−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]ピペラジン−1−イル}エタノン;
化合物121:2−[(2S,6R)−2,6−ジメチル−4−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]−1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エタノン;
化合物122:4−[2−オキソ−2−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)エチル]−1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペラジン−2−オン;
化合物123:1−(4−キノリン−2−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[8−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]エタノン;
化合物124:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−{8−[5−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}エタノン;
化合物125:1−(4−ベンゾフラン−7−イル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−2−[(2S,6R)−4−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル]エタノン。 - 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容し得る酸とのこの化合物の付加塩を含むことを特徴とする医薬。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または医薬的に許容し得る塩、および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項10に記載の医薬組成物であって、中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管障害、虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞;末梢神経障害、視神経および網膜損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄損傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、創傷治癒障害、脱毛症、膵臓炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症を予防または治療するための医薬組成物。
- p75NTR受容体の二量体化を、そのリガンドとは関わりなく阻害する能力を有する、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項1から6の一項に記載の化合物の使用であって、中枢および末梢神経変性疾患、老年性認知症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群、プリオン病、記憶喪失、統合失調症、うつ、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、心血管障害、虚血後心臓損傷、心筋症、心筋梗塞、心不全、心虚血、脳梗塞;末梢神経障害、視神経および網膜損傷、網膜色素変性、緑内障、網膜虚血、黄斑変性、脊髄損傷、頭蓋外傷、アテローム性動脈硬化、狭窄、創傷治癒障害、脱毛症、膵臓炎、肝線維症、癌、腫瘍、転移、白血病、呼吸器障害、肺炎、アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患、皮膚、体性、内臓および神経学的疼痛、慢性神経障害性および炎症性疼痛、自己免疫疾患、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、骨折、骨疾患および骨粗鬆症の治療および予防において有用である医薬を調製するための使用。
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