KR101730205B1 - 신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 유도체의 제조 방법 및 상기 유도체의 치료 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112012046880441-pct00085

상기 식에서, A, W, n 및 R2는 제1항에 정의된 바와 같다.

Description

신규 (헤테로사이클/테트라히드로피리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클/디히드로피롤리딘)-(피페라지닐)-1-알카논 유도체, 및 ｐ75 억제제로서의 그의 용도 {NOVEL (HETEROCYCLE/TETRAHYDROPYRIDINE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE AND (HETEROCYCLE/DIHYDROPYRROLIDINE)-(PIPERAZINYL)-1-ALCANONE DERIVATIVES, AND USE THEREOF AS P75 INHIBITORS}
본 발명은 (헤테로사이클-테트라히드로피리딘)(피페라지닐)-1-알카논 및 (헤테로사이클-디히드로피롤리딘)(피페라지닐)-1-알카논 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 뉴로트로핀의 p75NTR 수용체에 대한 친화성을 갖는다.
뉴로트로핀은 생물학적 효과로서 특히 세포 생존 및 분화를 갖는 단백질의 패밀리에 속한다.
모든 뉴로트로핀의 수용체인 p75NTR 수용체는 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 패밀리의 막횡단 당단백질이다 (문헌 [W. J. Friedman and L. A. Greene, Exp. Cell. Res., 1999, 253, 131-142]). p75NTR 수용체는 몇몇 세포형에서 발현되고, 몇몇 생물학적 기능은 첫째로 티로신 키나제 (trk) 수용체에 대한 뉴로트로핀의 친화도의 조절에, 둘째로 trk의 부재시에 아폽토시스에 의한 세포 사멸 신호의 유도에 기인한다. 더욱이, 뉴로트로핀 전구체인 프로뉴로트로핀은 p75NTR에 높은 친화도로 결합할 수 있고, 뉴런 및 특정 세포주에서 강력한 p75NTR-의존성 아폽토시스 유도제로 간주된다.
중추신경계에 있어서, 수많은 연구는 아폽토시스가 몇몇 병리상태, 예컨대 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 프리온 질환에서 발생한다는 것을 보여준다. p75NTR은 또한 다양한 유형의 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병 및 근위축성 측삭 경화증 (ALS)에서 과다발현되는 것으로 공지되어 있다 (문헌 [Longo F. M. et al., Curr. Alzheimer Res. 2007; 4: 503-506); [Lowry K.S. et al., Amyotroph. Lateral. Scler. Other. Motor. Neuron. Disord. 2001; 2:127-34]).
결과는 p75NTR이 허혈후 아폽토시스를 통해 뉴런 사멸을 일으키는 메카니즘에서 우세한 역할을 할 수 있음을 시사한다 (문헌 [P. P. Roux et al., J. Neurosci., 1999, 19, 6887-6896]).
결과 (문헌 [V. Della-Bianca et al., J. Biol. Chem., 2001, 276: 38929-33]) (문헌 [S. Rabizadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10703-10706])는 p75NTR이 감염성 프리온 단백질에 의해 유도된 뉴런 사멸 (전염성 해면상 뇌병증) 또는 β-아밀로이드 단백질에 의해 유도된 뉴런 사멸 (알츠하이머병)에서 중요한 역할을 한다는 가설을 뒷받침한다.
p75NTR 수용체는 또한 Nogo 수용체와 연관되어 있으며, 축삭 성장에 대한 상기 미엘린 단백질의 억제 효과의 신호전달과 관련이 있다. 결과적으로, p75NTR 수용체는 뉴런 가소성의 조절 및 뉴런-신경교 상호작용에서 주요 역할을 하며, 따라서 신경 재생을 촉진시키기 위한 선택 치료 표적을 나타낸다.
신경계 및 신경변성 질환을 넘어서, p75NTR이 심혈관 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증 및 심근 허혈에서도 역할을 수행할 수 있다는 것이 제안된 바 있다 (문헌 [M. L. Bochaton-Pialat et al., Am. J. Pathol., 1995,146, 1-6]; [H. Perlman, Circulation, 1997,95, 981-987]). 최근의 연구는 p75NTR 및 뉴로트로핀의 발현 증가, 및 아테롬성동맥경화증 병변에서의 대규모 아폽토시스를 보여준다.
여러 연구는 또한 p75NTR이 염증 매개인자임을 시사한다 (문헌 [Rihl M. et al., Ann. Rheum. Dis. 2005; 64(11):1542-9]; [Raychaudhuri S. P. et al., Prog. Brain. Res. 2004;146: 433-7], [Tokuoka S. et al., Br. J. Pharmacol. 2001, 134: 1580-1586]).
p75NTR은 또한 염증성 통증에서 중요한 역할을 하는 것으로 설명된다. 구체적으로, 신경의 병변은 신경병증성 통증의 유도와 관련된 p75NTR의 발현 및 축삭 수송을 선택적으로 증가시키는 것으로 여겨진다. 또한, p75NTR-특이적 항체의 사용 또는 수용체의 생체내 활성을 차단할 수 있는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 사용은 L5 척수 신경의 병변 후에 래트에서 유도된 신경병증성 통증 (열- 및 저온-유도된 통각과민, 및 기계적 이질통)을 역전시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (문헌 [Obata K. et al., J. Neurosci. 2006; 26: 11974-11986]). 항-p75NTR 중화 항체는 마우스에서, 및 또한 마우스의 좌골신경 압궤의 모델에서 아주반트를 발의 아치내로 주사하여 유발시킨 염증성 통증을 상당히 감소시켰다 (문헌 [Watanabe T. et al., J. Neurosci. Res. 2008; 86: 3566-357]; [Fukui Y. et al., J Orthop Res. 2010; 28(3): 279-83]).
p75NTR의 발현은 또한 만성 췌장염에 있어서 외분비 및 내분비 췌장의 아폽토시스와 관련하여 설명된다 (문헌 [Zhu Z. et al., Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (4): 717-25]).
다른 보고는 또한 간 섬유증의 발병에 있어서의 p75NTR의 중요성을 기재하였다 (문헌 [Kendall T. J. et al., Hepatology. 2009; 49 (3): 901-10]).
p75NTR은 또한 종양 생물학에서 결정적인 역할을 한다.
많은 화합물이 trkA/NGF/p75NTR 시스템과 상호작용하거나 또는 NGF (신경 성장 인자) 유형의 활성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 특허 출원 WO 00/59893은 NGF 유형의 활성을 갖고/거나 PC12 세포에 대한 NGF 활성을 증가시키는, 치환된 피리미딘 유도체를 기재한다.
본 발명의 한 대상은 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure 112012046880441-pct00001
상기 식에서,
- n은 1 또는 2를 나타내고;
- m은 0 또는 1를 나타내고;
- A는 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
<화학식 Y>
Figure 112012046880441-pct00002
B는 수소 원자를 나타내거나;
또는
A는 수소 원자를 나타내고;
B는 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
<화학식 Y>
Figure 112012046880441-pct00003
화학식 Y의 융합된 헤테로사이클은 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 여기서
- U는
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 6-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자, 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 또는 1 또는 2개의 퍼플루오로알킬 라디칼로 치환될 수 있음);
- 또는, 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 5-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 기 (C1-C4)알킬로 치환될 수 있음)
을 완성하고;
- X 및 X1은 CH 또는 N을 나타내고;
- 임의의 이용가능한 위치 상에 존재하는 R 및 R1은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 기 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노 또는 기 COOH, COO알킬, CONR3R4 또는 NHCOR3을 나타내고;
- -W-는 다음으로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클이고;
Figure 112012046880441-pct00004
- 1-2는 1 또는 2를 나타내고;
- 1-3은 1, 2 또는 3를 나타내고;
- R2는 화학식
Figure 112012046880441-pct00005
의 기를 나타내고;
- 여기서, 임의의 이용가능한 위치 상에 존재하는 R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노 또는 기 COOH, COO알킬, COO시클로알킬, SO알킬, SO2알킬, CONR3R4, NR3R4 또는 NHCOR3을 나타내거나;
또는 기 R5 및 R6 중 하나는 또한
Figure 112012046880441-pct00006
로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낼 수 있고;
- Z는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
- R3 및 R4는 수소 또는 기 C1-C6 알킬을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또한 라세미체 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명의 일부를 형성한다.
이러한 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수도 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물을 정제하거나 단리하는 데 유용한 다른 산의 염도 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명의 문맥에서, 하기 정의가 적용된다:
- 할로겐 원자: 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘;
- 알킬 기: 포화된, 선형, 분지형 또는 시클릭 지방족 기. 언급될 수 있는 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로부틸을 나타낼 수 있는 기 (C1-C4)알킬을 포함한다;
- 플루오로알킬 기: 1개 이상의 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬 기;
- 퍼플루오로알킬 기: 모든 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알킬 기, 예를 들어 트리플루오로알킬;
- 알콕시 기: 라디칼 -O-알킬 (여기서, 알킬 기는 상기 정의된 바와 같음);
- 퍼플루오로알콕시 기: 모든 수소 원자가 플루오린 원자로 대체된 알콕시 기, 예를 들어 트리플루오로알콕시;
- 시클로알킬 기: 시클릭 알킬 기. 언급될 수 있는 예는 시클로프로필, 메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 기를 포함한다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 화합물의 또 다른 군은
- n이 1 또는 2를 나타내고/거나;
- m이 0 또는 1를 나타내고/거나;
- A가 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
<화학식 Y>
Figure 112012046880441-pct00007
B가 수소 원자를 나타내거나;
또는
A가 수소 원자를 나타내고;
B가 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
<화학식 Y>
Figure 112012046880441-pct00008
화학식 Y의 융합된 헤테로사이클이 벤젠 핵의 임의의 이용가능한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고;
- U가
- 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 6-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자, 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 또는 1 또는 2개의 퍼플루오로알킬 라디칼로 치환될 수 있음);
- 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 5-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 기 (C1-C4)알킬로 치환될 수 있음)
을 완성하고/거나;
- X 및 X1이 CH 또는 N을 나타내고/거나;
- 임의의 이용가능한 위치 상에 존재하는 R 및 R1이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C4)알킬 또는 COO알킬을 나타내고/거나;
- -W-가 다음으로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클이거나,
Figure 112012046880441-pct00009
또는 다르게는
Figure 112012046880441-pct00010
이고/거나;
- R2가 화학식
Figure 112012046880441-pct00011
의 기를 나타내고/거나;
- 임의의 이용가능한 위치 상에 존재하는 R5 및 R6이 독립적으로 할로겐 원자, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 기 COOH, COO알킬 또는 COO시클로알킬을 나타내거나; 또는
기 R5 및 R6 중 하나가 또한
Figure 112012046880441-pct00012
로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낼 수 있고/거나;
- Z가 산소 또는 황 원자를 나타내고/거나;
- R3 및 R4가 수소 또는 메틸 기를 나타내는 것인
화학식 I의 화합물로 구성된다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화합물을 언급할 수 있다:
- 화합물 1: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(3,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
- 화합물 2: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 3: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 4: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 5: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
- 화합물 6: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
- 화합물 7: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 8: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 9: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 10: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 11: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-프로필벤조[b]티오펜-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 12: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 13: 1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 14: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 15: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 16: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 17: 4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 18: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 19: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 20: 1-(4-퀴놀린-8-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 21: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 22: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 23: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 24: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 25: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
- 화합물 26: 1-(4-벤조푸란-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 27: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 28: 1-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 29: 1-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 30: 4-{2-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 31: 4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 32: 4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 33: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 34: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 35: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 36: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 37: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 38: 2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 39: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 40: 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 41: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 42: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 43: 4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 44: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 45: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 46: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 47: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 48: 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산;
- 화합물 49: 4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-2-온;
- 화합물 50: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 51: 메틸 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트;
- 화합물 52: 메틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
- 화합물 53: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 54: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 55: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 56: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
- 화합물 57: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
- 화합물 58: 메틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
- 화합물 59: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
- 화합물 60: 4-[2-(4-벤조푸란-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 61: 메틸 6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)니코티네이트;
- 화합물 62: 6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)니코틴산;
- 화합물 63: 1-(5-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 64: 에틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
- 화합물 65: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 66: 메틸 7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
- 화합물 67: 메틸 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
- 화합물 68: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-프로필벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 69: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 70: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 71: 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
- 화합물 72: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(7-플루오로벤조푸란-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 73: 1-[4-(2,3-디메틸벤조푸란-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 74: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
- 화합물 75: 1-(4-벤조푸란-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
- 화합물 76: 메틸 6-{3-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 77: 메틸 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
- 화합물 78: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-피리딘-3-일-[1,4]디아제판-1-일)에타논;
- 화합물 79: 6-{3-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
- 화합물 80: 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산;
- 화합물 81: 메틸 6-{3-[2-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 82: 메틸 6-{3-[2-(3-벤조[b]티오펜-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
- 화합물 83: 4-[2-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 84: 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-2,3-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
- 화합물 85: 6-{3-[2-(5-벤조[b]티오펜-7-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
- 화합물 86: 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-2,3-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
- 화합물 87: 메틸 6-(3-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
- 화합물 88: 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리미딘-5-카르복실산;
- 화합물 89: 3-(6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
- 화합물 90: 3-(6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
- 화합물 91: 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티노니트릴;
- 화합물 92: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 93: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리딘-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
- 화합물 94: 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티노니트릴;
- 화합물 95: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 96: 시클로부틸 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
- 화합물 97: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 98: 1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 99: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 100: 2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 101: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 102: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2R,5S)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
- 화합물 103: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 104: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 105: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 106: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 107: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 108: 2-[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 109: 1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 110: 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 111: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-피리딘-3-일-[1,4]디아제판-1-일)에타논;
- 화합물 112: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5,6-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 113: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 114: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
- 화합물 115: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
- 화합물 116: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 117: 2-[4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
- 화합물 118: 4-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 119: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
- 화합물 120: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-{(2S,6R)-2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에타논;
- 화합물 121: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
- 화합물 122: 4-[2-옥소-2-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
- 화합물 123: 1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
- 화합물 124: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-{8-[5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}에타논;
- 화합물 125: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-메탄술포닐피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논.
하기 문맥에서, 용어 "보호기 Pg"는 첫째로 합성 동안에 히드록실 또는 아민과 같은 반응성 관능기를 보호할 수 있고, 둘째로 합성 마지막에 원래의 반응성 관능기를 재생할 수 있는 기를 의미한다. 보호기의 예, 및 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 제시되어 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112012046880441-pct00013
보다 구체적으로, A, B, m, n, W 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 II의 화합물
<화학식 II>
Figure 112012046880441-pct00014
(상기 식에서, A, B, m 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 예를 들어 염소를 나타냄)
및 하기 화학식 III의 화합물
<화학식 III>
Figure 112012046880441-pct00015
(상기 식에서, W 및 R2는 화학식 I에서와 같이 정의됨)
을 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 WO 03/104225에 기재된 바와 같은 용매 중에서 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 염기는 알칼리 금속 아이오딘화물, 예컨대 아이오딘화칼륨 또는 아이오딘화나트륨의 존재 및 부재 하에서의 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민 (DPEA) 또는 N-메틸모르폴린 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨을 포함한다. 반응은 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리디논, 톨루엔 또는 2-프로판올 중에서 실온 내지 용매 환류 온도의 온도에서 수행된다. 용어 "실온"은 5 내지 25℃의 온도를 의미한다. 예로서, 반응은 용매, 예컨대 DMF 중에서 중탄산나트륨, 아이오딘화나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 또한 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 생성물에서, R, R1, R3, R4, R5 및 R7은 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 처리를 통해, 예를 들어 카르복실 기를 수득하기 위한 에스테르 기의 가수분해 또는 테트라졸 기를 수득하기 위한 시아노의 가수분해에 의해 변형될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 적절한 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산 또는 옥살산을 첨가함으로써 수득될 수 있다.
임의로 염 형태의 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 VIII의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure 112012046880441-pct00016
상기 식에서, W 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Pg는 W의 질소 원자에 대한 보호기를 나타낸다. 바람직하게는, Pg는 벤질 기이고, 탈보호는 당업자에게 널리 공지되어 있는 표준 방법에 따라, 예를 들어 Pd/C 상에서의 촉매 수소화를 통해, 또는 클로로포르메이트로 처리한 후 산성 매질 중에서 가수분해함으로써 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다:
<화학식 VI>
Figure 112012046880441-pct00017
<화학식 VII>
Figure 112012046880441-pct00018
상기 식에서, Pg, W 및 R2는 상기와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타낸다. 이 반응은 일반적으로 화학식 II 및 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응과 동일한 조건 하에 수행된다.
대안적으로, 화학식 VIII의 화합물은 적합하게 선택된 팔라듐 촉매 및 적합하게 선택된 포스핀의 존재 하에, 용매로서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌을 사용하여, 실온 내지 110℃의 온도에서 부흐발트(Buchwald) 커플링 방법을 통해 제조될 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 VIII의 화합물에서, R7 및 R8은 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 처리를 통해, 예를 들어 시아노 기로 출발하는 옥사디아졸 기의 합성을 통해 또는 보론산 중간체의 형성을 통해, 그리고 하기 반응식에 기재된 바와 같이 스즈끼 커플링을 통해 변형될 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112012046880441-pct00019
상기 반응식 2에서, L은 이탈기 예컨대 아이오도, 브로모 또는 트리플루오로메탄술포네이트를 나타내고, R7은 화학식 I에 기재된 바와 같은 헤테로사이클을 나타내고, R8은 화학식 I에 정의된 바와 같고, B는 붕소 원자이다.
이러한 반응의 예가 실험 섹션에 기재되어 있다.
W가 옥소피페라진을 나타내는 경우의 화학식 III의 화합물 (임의로, 염 형태임)은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 설명되거나 공지되어 있는 방법에 따라 화학식 VIII의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
이러한 제조의 예가 실험 섹션에 기재되어 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 상응하는 화합물 (임의로 산 부가염 형태임)을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
<화학식 IV>
Figure 112012046880441-pct00020
(상기 식에서, A, B 및 m은 화학식 I에서와 같이 정의됨)
<화학식 V>
Figure 112012046880441-pct00021
(상기 식에서, Hal 및 n은 화학식 II에 정의된 바와 같고, Hal'는 Hal과 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자를 나타냄. 바람직하게는, Hal'는 염소 원자를 나타냄)
이 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 그리고 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행된다. 화학식 V의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하다.
임의로, 본 발명에 따른 방법은 수득된 목적 생성물을 단리하는 것으로 이루어진 후속 단계를 포함한다.
화학식 IV, V, VI 및 VII의 생성물, 및 반응물은, 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 설명되거나 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure 112012046880441-pct00022
보다 구체적으로, A, B, R2, m 및 n이 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 하기 화학식 XIV의 화합물
<화학식 XIV>
Figure 112012046880441-pct00023
(상기 식에서, R2, W 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
및 하기 화학식 IV의 화합물
<화학식 IV>
Figure 112012046880441-pct00024
(상기 식에서, A, B 및 m은 화학식 I에서와 같이 정의됨)
을 당업자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DPEA), 및 커플링제, 예컨대 BOP, DBU 또는 DCC의 존재 하에 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 실온 내지 용매 환류 온도의 온도에 수행된다. 용어 "실온"은 5 내지 25℃의 온도를 의미한다. 예로서, 반응은 용매, 예컨대 DMF 중에서 중탄산나트륨, 아이오딘화나트륨의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응은 또한 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물에서, R, R1, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 처리에 의해, 예를 들어 카르복실 기를 수득하기 위한 에스테르 기의 가수분해 또는 테트라졸 기를 수득하기 위한 시아노의 가수분해에 의해 변형될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 적절한 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산 또는 옥살산을 첨가함으로써 수득될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 하기 화학식 XIII의 화합물로부터, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 산성 또는 염기성 수성 매질 중에서의 처리를 통해, 또는 대안적으로 수소의 스트림 하에, 극성 용매, 예컨대 알콜 또는 THF 중에서의 환원을 통해, 에스테르 결합을 가수분해함으로써 수득될 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure 112012046880441-pct00025
(상기 식에서, R2, W 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의되고, Q는 에스테르를 형성할 수 있는 잔기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타냄)
화학식 XIII의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물 (임의로 산 부가염 형태임) 및 하기 화학식 XII의 화합물로부터 수득될 수 있다.
<화학식 III>
Figure 112012046880441-pct00026
(상기 식에서, R2 및 W는 화학식 I에서와 같이 정의됨)
<화학식 XII>
Figure 112012046880441-pct00027
(상기 식에서, Q는 에스테르를 형성할 수 있는 잔기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질을 나타내고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, n은 화학식 I에 정의된 바와 같음)
이 반응은 일반적으로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린의 존재 하에, 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 그리고 0℃ 내지 실온의 온도에 수행된다. 화학식 XII의 화합물은 일반적으로 상업적으로 입수가능하다.
화학식 III의 화합물 (임의로 염 형태임)은 하기 화학식 VIII의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다:
<화학식 VIII>
Figure 112012046880441-pct00028
상기 식에서, W 및 R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고, Pg는 W의 질소 원자에 대한 보호기를 나타낸다. 바람직하게는, Pg는 벤질 기이고, 탈보호는 당업자에게 공지되어 있는 표준 방법에 따라, 예를 들어 Pd/C 상에서의 촉매 수소화를 통해, 또는 클로로포르메이트로 처리한 후 산성 매질 중에서 가수분해함으로써 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 VI 및 VII의 화합물로부터 제조될 수 있다:
<화학식 VI>
Figure 112012046880441-pct00029
<화학식 VII>
Figure 112012046880441-pct00030
상기 식에서, Pg, W 및 R2는 상기와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타낸다. 이 반응은 일반적으로 화학식 II 및 III의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응과 동일한 조건 하에 수행된다.
대안적으로, 화학식 VIII의 화합물은 적합하게 선택된 팔라듐 촉매 및 적합하게 선택된 포스핀의 존재 하에, 용매로서 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 또는 크실렌을 사용하여, 실온 내지 110℃의 온도에서 부흐발트 커플링 방법을 통해 제조될 수 있다.
이와 같이 수득된 화학식 VIII의 화합물에서, R7 및 R8은 당업자에 의해 통상적으로 이용되는 처리를 통해, 예를 들어 시아노 기로 출발하는 옥사디아졸 기의 합성을 통해 또는 대안적으로 상기 제공된 반응식 2에 기재된 바와 같이 스즈끼 커플링을 통해 변형될 수 있다.
W가 옥소피페라진을 나타내는 경우의 화학식 III의 화합물 (임의로, 염 형태임)은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 설명되거나 공지되어 있는 방법에 따라 화학식 VII의 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다.
이러한 제조의 예가 실험 섹션에 기재되어 있다.
임의로, 본 발명에 따른 방법은 수득된 목적 생성물을 단리하는 것으로 이루어진 후속 단계를 포함한다.
화학식 IV, VI, VII 및 XII의 생성물, 및 반응물은, 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에게 설명되거나 공지되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
이러한 제조의 예가 실험 섹션에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 II의 화합물 (임의로 산 부가염 형태임)이다:
<화학식 II>
Figure 112012046880441-pct00031
상기 식에서, A, B, n 및 m은 화학식 I에서와 같이 정의되고, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소를 나타낸다. 이들 화합물은 화학식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 유용하다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 특정 화합물의 제조를 기재한다. 이러한 실시예는 한정되지 않으며 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이다. 실시예로서 제시된 화합물의 번호는 본 발명에 따른 다수의 화합물의 화학적 구조 및 물리적 성질을 예시하는 하기의 표에 제시된 것을 지칭한다.
물리화학적 측정은 하기 방식으로 수행하였다:
융점은 뷔히(Buchi) B540 기기를 이용하여 측정하였다.
양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼을 다음 조건 하에 기록하였다:
a) 아반스(Avance) III 콘솔이 장착된 브루커(Bruker) 기기 상의 500 MHz에서;
b) 아반스 I 콘솔이 장착된 브루커 기기 상의 400 MHz에서.
화학적 이동은 TMS 진동수에 대하여 ppm으로 기록하였다.
스펙트럼은 하기 온도 조건 하에 기록하였다:
온도 A: 40℃
온도 B: 30℃
신호의 특성화에 사용된 약어는 다음과 같다: s = 단일선, bs = 넓은 단일선, m = 다중선, bm = 넓은 다중선, d = 이중선, bd = 넓은 이중선, t = 삼중선, q = 사중선.
* = 물로 인한 넓은 피크의 간섭 때문에 적분가능하지 않음.
** = NMR 용매로 인한 피크의 간섭 때문에 적분가능하지 않음.
2Xs = 2개의 부분적으로 중첩된 단일선.
2Xbs = 2개의 부분적으로 중첩된 넓은 단일선.
2Xm = 2개의 부분적으로 중첩된 다중선.
화합물은 HPLC-UV-MS (액체 크로마토그래피 -UV 검출 및 질량 검출) 커플링에 의해 분석하였다.
이용된 기기는 써모(Thermo) 다이오드 어레이 검출기 및 써모 데카 엑스피맥스(Deca XPMax) 이온 트랩 질량 분광측정계가 장착된 써모 서베이어(Surveyor) 크로마토그래피 라인으로 구성된다.
분석 조건은 다음과 같다:
HPLC 조건
화합물에 따라 다양한 HPLC 조건이 이용되었다.
방법 A
용리액 A: H2O + TFA 0.005% + CH3CN 5%
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00032
칼럼 온도: 30℃
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 B
용리액 A: H2O + TFA 0.005%
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00033
칼럼 온도: 조절되지 않음
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 C
용리액 A: pH 6.5에서의 AcONH4 5 mM
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00034
칼럼 온도: 조절되지 않음
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 D
용리액 A: pH 6.5에서의 AcONH4 5 mM
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00035
칼럼 온도: 조절되지 않음
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 E
용리액 A: H2O + TFA 0.01%
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00036
칼럼 온도: 40℃
유량: 0.5 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 F
용리액 A: H2O + TFA 0.005%
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00037
칼럼 온도: 조절되지 않음
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 G
용리액 A: pH 6.5에서의 AcONH4 5 mM
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00038
칼럼 온도: 조절되지 않음
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 H
용리액 A: H2O + TFA 0.05%
용리액 B: CH3CN + TFA 0.035%
구배:
Figure 112012046880441-pct00039
칼럼 온도: 40℃
유량: 0.3 ml/분
검출: λ = 220 nm
방법 I
용리액 A: H2O + TFA 0.01%
용리액 B: CH3CN
구배:
Figure 112012046880441-pct00040
칼럼 온도: 40℃
유량: 0.5 ml/분
검출: λ = 220 nm
이용된 칼럼은 2 내지 5 μm, 바람직하게는 3.5 μm의 입자 크기를 갖는 C18 칼럼이다.
질량 분광측정 조건
분석된 화합물의 양성자화 (MH+ 또는 MH-)로부터, 또는 다른 양이온, 예컨대 Na+, K+ 등과의 부가물 형성으로부터 유래된 이온을 관찰하기 위해, 질량 스펙트럼을 양이온 또는 음이온 전기분무 (ESI) 모드로 기록하였다.
박층 크로마토그래피는 머크(Merck) 실리카 겔 60 실리카 겔 TLC 플레이트 상에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 위한 실리카 겔은 바이오타지(Biotage) 또는 슈펠코(Supelco)에 의해 시판된다.
사용된 모든 용매는 "시약 등급" 또는 "HPLC 등급" 순도의 것이다.
제조예 1
(3R,5S)-3,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (화학식 VII의 화합물) 0.8 g, 시스-2,6-디메틸피페라진 (화학식 VI의 화합물) 0.5 g, 탄산칼륨 0.67 g 및 NaI 0.3 g을 DMF 8 ml에 넣었다. 반응물을 CEM디스커버 마이크로웨이브 개시제에서 160℃에서 30 분 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 표제 생성물에 상응하는 유성 물질 1.1 g을 단리시켰다.
제조예 2
(3R,5S)-2,5-디메틸-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 시스-2,6-디메틸피페라진 대신에 2,5-트랜스-디메틸피페라진을 사용하여, 표제 화합물을 유성 물질의 형태로 수득하였다.
제조예 3
2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 히드로클로라이드
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (화학식 VII의 화합물) 1.44 g, 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (화학식 VI의 화합물) 2.2 g, 탄산칼륨 1.7 g 및 NaI 0.73 g을 N-메틸피롤리돈 27 ml에 넣었다. 혼합물을 110℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 3.2 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 95/5 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 백색 고체 1.4 g을 단리시키고, 1,2-디클로로에탄 35 ml 중에 용해시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 0.72 ml를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 질소의 스트림 하에 0℃에서 10 분 동안, 이어서 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올 35 ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 30 분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올로 처리하였다. 백색 고체를 수득하였으며, 이를 여과하고, 표제 생성물 900 mg을 단리시켰다. m.p. = 236-239℃.
제조예 4
(3R,5S)-3,5-디메틸-1-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진
2-트리플루오로메틸-5-브로모피리딘 (화학식 VII의 화합물) 2.2 g, 시스-2,6-디메틸피페라진 (화학식 VI의 화합물) 1.1 g, 아세트산팔라듐 0.22 g, 나트륨 t-부톡시드 0.28 g 및 트리-t-부틸포스핀 1.3 g을 o-크실렌 16 ml에 넣었다. 혼합물을 120℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 표제 생성물에 상응하는 유성 물질 1.8 g을 단리시켰다.
제조예 5
메틸 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일니코티네이트 히드로클로라이드
메틸 6-클로로니코티네이트 (화학식 VII의 화합물) 0.42 g, 1-벤질-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (화학식 VI의 화합물) 0.5 g, 탄산칼륨 0.4 g 및 NaI 0.17 g을 N-메틸피롤리돈 7 ml에 넣었다. 혼합물을 110℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 포화 수성 염화나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 1.1 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 투명한 오일 520 mg을 단리시켰다. 이전 단계에서 수득한 생성물을 에탄올 20 ml 및 이소프로판올/HCl 2 ml 중에서 10% Pd/C 0.22 g의 존재 하에 40℃에서 대기압 하에 2 시간 동안 수소화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시키고, 표제 생성물 440 mg을 표제 생성물에 상응하는 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
제조예 6
1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 히드로클로라이드
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 10 g 및 N-벤질에틸렌디아민 40.5 ml를 둥근 바닥 플라스크 내에서 135℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 증발시키고; 그와 같이 하여 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물 (화학식 VIII의 화합물) 14 g을 2N HCl 용액 200 ml 중에 용해시켰다. 삼량체 글리옥살 2수화물 30 g을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 증발시키고; 그와 같이 하여 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단리된 생성물 10 g을 에탄올 450 ml 중에 용해시키고, 이어서 HCl로 포화시킨 이소프로판올의 용액 15 ml 및 10% Pd/C 3 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소의 스트림 하에 40℃의 온도에서 4 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 (m.p. = 205-207℃) 3 g을 수득하였다.
제조예 7
2-클로로-1-(2-페닐-6,7-디히드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-일)에타논
단계 a) 1-(t-부톡시카르보일)-4-(7-벤조(b)티오펜)-4-히드록시피페리딘의 제조:
7-브로모벤조티오펜 45 g을 THF 135 ml 중에 용해시키고, 그와 같이 하여 수득한 용액을 둥근 바닥 플라스크에 들은 THF 10 ml 중 마그네슘 5.13 g의 현탁액에 질소 하에 적가하였다. 촉매량의 아이오딘을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF 80 ml 중 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈 36 g의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하였다.
생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 증발시키고; 그와 같이 하여 수득한 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 95/5 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 융점이 130-131℃인 백색 고체 47.5 g을 단리시켰다.
단계 b) 4-(7-벤조(b)티오펜)-4-히드록시피페리딘 히드로클로라이드의 제조:
단계 a)로부터의 생성물 40 g을 에틸 아세테이트 650 ml 중에 용해시켰다. 37% HCl 88 ml를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 융점이 232-233℃인 백색 고체 34 g을 수득하였다.
단계 c) 4-(7-벤조(b)티오펜)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드의 제조:
단계 b)로부터의 생성물 34 g을 아세트산 437 ml 중에 용해시켰다.
96% 황산 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 60℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 물/얼음 혼합물에 붓고, pH를 40% 수산화나트륨 용액에 의해 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 생성물 30 g을 유성 물질의 형태로 수득하였다. HCl로 포화시킨 이소프로판올의 용액을 사용하여 이소프로판올 중에서 히드로클로라이드를 형성시켰다. 생성물을 여과하여 융점이 226-227℃인 백색 고체 25.8 g을 수득하였다.
단계 d) 2-클로로-1-(2-페닐-6,7-디히드로-4H-티아졸로[4,5-c]피리딘-5-일)에타논의 제조:
단계 c)로부터의 생성물 2.8 g을 교반용 자석이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 들은 디클로로메탄 50 ml 중에 현탁시켰다. 트리에틸아민 2.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서, 클로로아세틸 클로라이드, 즉 Hal=Hal'=Cl 및 n=1인 화학식 V의 화합물 1.5 ml를 적가하였다. 혼합물을 1 시간 30 분 동안 반응시키고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 오일 물질 4.1 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 표제 생성물 1.1 mg을 투명한 오일의 형태로 단리시켰다.
제조예 8
1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-클로로에타논
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 7-브로모벤조티오펜 대신에 7-브로모벤조푸란을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 9
1-(5-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-클로로에타논
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 7-브로모벤조티오펜 대신에 7-브로모벤조푸란을 사용하고 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈 대신에 1-(t-부톡시카르보닐)-3-피페리돈을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 10
메틸 5-[1-(2-클로로아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]-벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트
단계 a) tert-부틸 4-(2-메톡시카르보닐벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트의 제조:
tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (순도 70%) 1.1 g, 메틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 0.7 g, 팔라듐테트라키스 (PdP(Ph3)4) 0.15 g, 2M 탄산나트륨 용액 5.5 ml 및 염화리튬 0.42 g을 둥근 바닥 플라스크에 들은 DME 30 ml에 질소의 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 35 ml 중에 용해시켰다. 이 용액을 2M 탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 1.6 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 98/2 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 황색빛 고체 0.45 g을 단리시켰다.
단계 b) 메틸 5-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트) 히드로클로라이드의 제조:
단계 a)로부터의 생성물 0.45 g을 에틸 아세테이트 25 ml 중에 용해시켰다. HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트의 용액 50 ml를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하여 백색빛 고체 0.35 g을 수득하였다.
단계 c) 메틸 5-[1-(2-클로로아세틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]벤조[b]티오펜-3-카르복실레이트의 제조
제조예 7의 단계 d)에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 단계 c)의 생성물 대신에 단계 b)의 생성물을 사용하여, 표제 생성물 0.4 g을 투명한 오일의 형태로 수득하였다.
제조예 11
2-클로로-1-(4-퀴놀린-8-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논
제조예 10에 기재된 방법을 수행하되, 메틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 대신에 8-브로모퀴놀린을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 12
2-클로로-1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 7-브로모벤조티오펜 대신에 6-브로모벤조디옥산을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 13
1-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-클로로에타논
제조예 7에 기재된 방법을 수행하되, 1-(t-부톡시카르보닐)-4-피페리돈 대신에 1-(t-부톡시카르보닐)-3-피롤리돈을 사용하고 7-브로모벤조티오펜 대신에 7-브로모벤조푸란을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
제조예 14
메틸 6-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)니코티네이트
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 2-트리플루오로메틸-5-브로모피리딘 대신에 메틸 6-클로로니코티네이트를 사용하여, 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득하였다.
제조예 15
3-[6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드
단계 a) 6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티노니트릴 히드로클로라이드
제조예 3에 기재된 방법을 수행하되, 2-클로로-5-플루오로피리미딘 대신에 6-클로로니코티노니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 b) tert-부틸 8-(5-시아노피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
단계 a)로부터의 생성물 7 g을 DMF 83 ml 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 11.7 ml를 첨가하였다. (BOC)2O 6.7 g을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 12 g을 단리시키고, 이 물질을 자동 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트를 100% 에틸 아세테이트까지의 구배로 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 7.6 g을 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 c) tert-부틸 8-[5-(N-히드록시카르밤이미도일)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
단계 b)의 생성물 (7.6 g)을 에탄올 75 ml 중에 용해시키고, 물 38 ml 중에 용해된 히드록실아민 히드로클로라이드 3.36 g의 용액을 첨가하고, 이어서 탄산나트륨 5 g을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 표제 화합물 8 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
단계 d) tert-부틸 8-[5-(5-옥소-4,5-디히드로[1,2,4]옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
단계 c)로부터의 화합물 1 g을 질소의 스트림 하에 둥근 바닥 플라스크에 넣고, DMF 10 ml 및 피리딘 0.3 ml를 첨가하였다. 메틸 클로로포르메이트 0.23 ml를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 톨루엔 30 ml를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 0.8 g을 수득하였다.
단계 e) 3-[6-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)피리딘-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온 히드로클로라이드
생성물을 에틸 아세테이트 20 ml 중에 용해시키고, HCl로 포화시킨 에틸 아세테이트의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올로 처리하였다. 이 혼합물을 여과하여 표제 화합물 0.65 g을 황색 고체의 형태로 수득하였다.
제조예 16
[(2R,6S)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세트산
단계 a) 에틸 [(2R,6S)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세테이트
제조예 1의 생성물 3.6 g, THF 100 ml, 에틸 브로모아세테이트 1.9 ml 및 트리에틸아민 4.7 ml를 교반용 자석이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 혼합물을 80℃에서 7 시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 여과하였다. 여과 물을 자동 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 8/2 시클로헥산/에틸 아세테이트를 7/3 에틸 아세테이트/메탄올까지의 구배로 사용하여 정제하였다. 표제 생성물 2.5 g을 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 b) [(2R,6S)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세트산
이전 단계로부터의 생성물 2.5 g을 에탄올 22 ml 중에 용해시키고, 이어서 수성 40% NaOH 용액 5 ml를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 반응시켰다. pH를 1N HCl 용액을 사용하여 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 표제 생성물 1.6 g을 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
제조예 17
2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)퀴놀린 히드로클로라이드
제조예 10에 기재된 방법을 수행하되, 메틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 대신에 퀴놀린-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
제조예 18
(3S,5R)-3,5-디메틸-1-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진
단계 a) (3S,5R)-3,5-디메틸-1-(5-아이오도-2-일피리딘-2-일)피페라진
제조예 1에 기재된 방법을 수행하되, 2-클로로-5(트리플루오로메틸)피리딘 대신에 2-플루오로-5-아이오도피리딘을 사용하여, 표제 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.
단계 b) tert-부틸 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-아이오도-2-일피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
단계 a)로부터의 화합물 0.35 g, (Boc)2O 0.26 g 및 트리에틸아민 0.46 ml를 0℃에서 DMF 5 ml에 질소의 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 140℃의 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 조 생성물 0.49 g을 단리시켰다. 잔류물을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 표제 화합물 0.43 g을 연황색 오일의 형태로 단리시켰다.
단계 c) tert-부틸 (2S,6R)-2,6-디메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트
단계 b)로부터의 화합물 0.43 g, 비스(피나콜)디보론 0.29 g, 팔라듐Cl2 (dppf)2·CH2Cl2 0.026 g 및 아세트산칼륨 0.31 g을 둥근 바닥 플라스크에 들은 DMSO 10 ml에 질소의 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 0.32 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 황색빛 고체 0.28 g을 단리시켰다.
단계 d) tert-부틸 2S,6R-2,6-디메틸-4-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
단계 c)로부터의 화합물 0.28 g, 2-브로모티아졸 0.092 g, 팔라듐테트라키스 (PdP(Ph3)4) 0.032 g 및 중탄산나트륨 0.094 g을 둥근 바닥 플라스크에 들은 DME 20 ml 및 물 3 ml에 질소의 스트림 하에 넣었다. 혼합물을 환류 온도에서 7 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 포화 수성 NaCl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 0.36 g을 단리시키고, 이 물질을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 9/1 시클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 황색빛 오일 0.2 g을 단리시켰다.
단계 e) (3S,5R)-3,5-디메틸-1-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진 트리플루오로아세테이트
단계 d)로부터의 화합물 (0.2 g)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 5 ml 중에 천천히 용해시켰다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 0.15 g을 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
제조예 19
[3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]아세트산
단계 a) 벤질 [3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]아세테이트
1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온 1.12 g, THF 40 ml 및 벤질 브로모아세테이트 0.87 ml를 교반용 자석이 구비된 둥근 바닥 플라스크에 들은 트리에틸아민 1.5 ml에 넣었다. 혼합물을 질소의 스트림 하에 실온에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 바이오타지® 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 1/1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 정제하였다. 표제 생성물 2.9 g을 백색 고체의 형태로 단리시켰다.
단계 b) [3-옥소-4-(3-트리플루오로메틸페닐)피페라진-1-일]아세트산
이전 단계로부터의 생성물 1 g을 에탄올 150 ml 중에 용해시키고, 이어서 10% Pd/C 0.15 g을 첨가하였다. 혼합물을 수소의 스트림 하에 40℃의 온도에서 4 시간 동안 반응시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물 0.74 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
실시예 1
- 화합물 34:
1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논
제조예 8에서 수득한 화합물 (화학식 II의 화합물) 0.18 g, 제조예 1에서 수득한 화합물 (화학식 III의 화합물) 0.17 g, 탄산칼륨 0.1 g 및 NaI 0.04 g을 DMF 3 ml 중에서 함께 반응시켰다. CEM디스커버 마이크로웨이브 개시제를 사용하여 160℃에서 30 분 동안 반응을 수행하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 0.36 g을 단리시켰다. 이것을 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 바이오타지® 칼럼을 사용하여 6/4 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키면서 정제하였다. 연황색 고체 0.180 g을 단리시키고 에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 생성물을 여과하여 표제 생성물 0.08 g을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00041
실시예 2
- 화합물 1:
1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논 및 그의 옥살레이트
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 8의 화합물 대신에 제조예 7의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세톤 중에 용해시키고, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하고, 옥살레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00042
실시예 3
- 화합물 14:
1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논 및 그의 옥살레이트
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 1의 화합물 대신에 제조예 2의 화합물을 사용하고 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세톤 중에 용해시키고, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하고, 옥살레이트를 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00043
실시예 4
- 화합물 69:
메틸 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트
제조예 7에서 수득한 화합물 (화학식 II의 화합물) 0.47 g, 제조예 5에서 수득한 화합물 (화학식 III의 화합물) 0.45 g, 디이소프로필에틸아민 0.57 ml 및 DMF 18 ml를 함께 반응시켰다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 고체 물질 0.58 g을 단리시켰다. 이것을 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리시키면서 정제하였다. 표제 생성물 0.24 g을 단리시켰다. 이것을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 백색 고체 0.21 g을 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00044
실시예 5
- 화합물 36:
1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논
실시예 4에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하고 제조예 5의 화합물 대신에 제조예 4의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00045
실시예 6
- 화합물 71:
6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산
실시예 4의 화합물 0.147 g을 수성 3N HCl 용액 2 ml 중에 용해시켰다. 혼합물을 환류 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 수성 3N HCl 2 ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 1 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 에틸 에테르로 세척하였다. pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 6으로 조정하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 유성 물질 200 mg을 수득하였다. 이 물질을 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 표제 생성물에 상응하는 연황색 고체 0.015 g을 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00046
실시예 7
- 화합물 32:
4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온
실시예 4에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하고 제조예 5의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00047
실시예 8
- 화합물 20:
1-(4-퀴놀린-8-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논 및 그의 옥살레이트
실시예 4에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 11의 화합물을 사용하고 제조예 5의 화합물 대신에 (5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세톤 중에 용해시키고, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하여 옥살레이트를 무정형 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00048
실시예 9
- 화합물 45:
1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 12의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00049
실시예 10
- 화합물 63:
1-(5-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 9의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00050
실시예 11
- 화합물 67:
메틸 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트 및 그의 옥살레이트
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 10의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세톤 중에 용해시키고, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하여 옥살레이트를 무정형 베이지색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00051
실시예 12
- 화합물 83:
4-[2-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온
실시예 4에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 13의 화합물을 사용하고 제조예 5의 화합물 대신에 제조예 6의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00052
실시예 13
- 화합물 89:
3-(6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온
실시예 4에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하고 제조예 5의 화합물 대신에 제조예 15의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00053
실시예 14
- 화합물 51:
메틸 6-{(3R,5S)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하고 제조예 1의 화합물 대신에 제조예 14의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 수득하였다.
이것을 아세톤 중에 용해시키고, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하여 옥살레이트를 무정형 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00054
실시예 15
- 화합물 57
6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산
실시예 6에 기재된 방법을 수행하되, 실시예 4의 화합물 대신에 실시예 13의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 유성 물질의 형태로 수득하였다. 이를 디에틸 에테르로 처리하고, 여과하여 표제 생성물에 상응하는 연황색 고체를 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00055
실시예 16
- 화합물 118
4-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온
제조예 19의 화합물 0.11 g을 교반용 자석이 구비된 둥근 바닥 플라스크에서 디클로로메탄 13 ml 중에 현탁시켰다. 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘 0.1 g, 트리에틸아민 0.19 ml 및 BOP 0.15 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 이어서, 이것을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 유성 물질 0.22 g을 단리시켰다. 이것을 칼럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 바이오타지® 칼럼을 사용하여 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하였다. 백색 고체 0.7 g을 단리시켰다.
Figure 112012046880441-pct00056
실시예 17
- 화합물 119
1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논 옥살레이트
실시예 1에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 7의 화합물 대신에 제조예 8의 화합물을 사용하고 제조예 1의 화합물 대신에 제조예 18의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 유리 염기 형태로 수득하였다. 이것을 아세톤 중에 용해시킨 다음, 아세톤 중 옥살산의 용액을 첨가하였다. 표제 생성물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00057
실시예 18
- 화합물 121
2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논
실시예 16에 기재된 방법을 수행하되, 제조예 19의 화합물 대신에 제조예 16의 화합물을 사용하고 4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-c]피리딘 대신에 제조예 17의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득하였다.
Figure 112012046880441-pct00058
하기 표에, 적합한 시약 및 출발 물질을 사용하여 기재된 방법의 적용 및/또는 적합화에 의해 수득한 실시예를 기재하였다.
<화학식 I>
Figure 112012046880441-pct00059
Figure 112012046880441-pct00060
Figure 112012046880441-pct00061
Figure 112012046880441-pct00062
Figure 112012046880441-pct00063
Figure 112012046880441-pct00064
Figure 112012046880441-pct00065
Figure 112012046880441-pct00066
Figure 112012046880441-pct00067
Figure 112012046880441-pct00068
Figure 112012046880441-pct00069
Figure 112012046880441-pct00070
본 발명에 따른 화합물을 생화학적 연구에 적용하였다.
세포 배양:
SH-SY-5Y 균주 (인간 신경모세포종)를 콜라겐-피복 배양 플라스크 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 프랑스)에서 FCS (5％) (소 태아 혈청) (베링거 만하임(Boehringer Mannheim), 독일), 피루브산나트륨 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 DMEM 배양 배지 (둘베코 변형 이글 배지) (깁코(Gibco) BRL, 프랑스) 중에서 통상적으로 배양하였다.
인간 p75NTR 수용체의 완전한 형태를 안정하게 발현하는 SK-N-BE 모 균주 (인간 신경모세포종) 및 클론 Bep 75 (SK-N-BE Bep 75)를 FCS (5％), 피루브산나트륨 (1 mM) 및 글루타민 (4 mM)을 함유하는 RPMI 배양 배지 중에서 통상적으로 배양하였다. SK-N-BE Bep 75 세포의 경우, 히그로마이신 (200 ㎕/20 mL의 배지)을 선택 작용제로서 첨가하였다.
p75NTR의 수용체의, 그의 리간드와는 독립적인 이량체화 연구
p75NTR 수용체 이량체화의 연구를 균주 SK-N-BE Bep 75의 세포 현탁액에서 수행하였다. 세포 (2.5x104개 세포/웰)를 24시간 동안 웰 (96-웰 플레이트)에 두고, 이어서 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 1시간 동안 예비인큐베이션하였다. 이어서, 형질감염 48시간 후에 발현하여 알칼리성 포스파타제에 커플링된 p75NTR 수용체의 가용성 형태 (수용체의 세포외 부분)를 10 nM의 최종 농도로 분비하는, 신장 기원의 HEK293 인간 세포의 배양물로부터 수득한 상청액을 첨가하였다. SK-N-BE Bep 75 세포 상에 존재하는 수용체에 대한 가용성 수용체의 특이적 결합의 정량화를, 상청액의 존재 하에 37℃에서 1시간 동안 세포를 인큐베이션한 후에 알칼리성 포스파타제의 효소 활성을 측정함으로써 결정하였다. 여과하고 24-웰 플레이트로 필터를 옮긴 후, CDP-스타(Star) 화학발광 기질 (즉시-사용형, 로슈(Roche))을 첨가함으로써 알칼리성 포스파타제 활성을 측정하였다. p75NTR 수용체의 이량체화를 50％ 억제하는 본 발명에 따른 화합물의 농도 (IC50)는 낮았으며, 10-6 내지 10-11 M 범위였다.
화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 10-6 내지 10-11 M 범위의 IC50 값으로 활성을 나타내었다.
예를 들어, 화합물 1, 14, 34 및 36은 각각 0.08 nM, 1.09 nM, 0.94 nM 및 20 nM의 IC50 값을 나타내었다.
아폽토시스의 측정
세포 (인간 신경모세포종 SH-SY-5Y 및 SK-N-BE Bep 75의 균주)를 직경 35 mm의 페트리 디쉬(바이오코트(Biocoat) 콜라겐I (105개 세포/웰))에서 5% FCS를 함유하는 적합한 배양 배지 중에 24시간 동안 두었다. 이어서, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (둘베코 인산염 완충 염수)로 헹군 다음, 본 발명에 따른 화합물의 존재 또는 부재하에, 5% FCS를 함유하는 새로운 배지, 또는 NGF (10 ng/ml의 농도) 또는 베타-아밀로이드 펩티드 (Aβ1-40) (10 μM의 농도)를 함유하는 배지를 첨가하였다. 아폽토시스 수준을 균주 SH-SY-5Y의 경우에는 처리 48시간 후에, 균주 SK-N-BE Bep 75의 경우에는 처리 24시간 후에, DNA 단편과 회합된 세포질 히스톤을 정량화함으로써 (세포 사멸 검출 ELISA, 베링거 만하임, 독일) 측정하였다. 아폽토시스의 수준을 올리고뉴클레오솜의 양/105개 세포로 표현하였다. 각각의 값은 3회의 독립적인 실험에 걸쳐 분포되어 있는 9개의 실험 포인트의 평균에 해당한다.
화학식 I의 화합물은 상기 시험에서 10-6 내지 10-11 M 범위의 IC50 값으로 활성을 나타내었다.
예를 들어, 화합물 19, 14 및 34는 각각 1.07 nM, 1.33 nM 및 3.39 nM의 IC50 값을 나타내었다.
따라서, p75NTR 수용체에 대한 본 발명에 따른 화합물의 결합은, 첫째로 생화학적 수준에서 뉴트로핀에 의해 또는 리간드와는 독립적으로 유발된 수용체의 이량체화의 억제에 의해, 및 둘째로 세포 수준에서 p75NTR 수용체에 의해 매개되는 프로아폽토시스 효과의 억제에 의해 반영된다.
따라서, 본 발명의 대상 중 하나에 따르면, 화학식 I의 화합물은 p75NTR 수용체 이량체화에 대하여 그의 리간드와는 독립적으로 매우 유리한 억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 의약, 특히 p75NTR 수용체가 관여하는 임의의 병리상태, 보다 구체적으로 하기 나타낸 것들의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 p75NTR 수용체가 관여하는 임의의 병리상태, 보다 구체적으로 하기 나타낸 것들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 대상은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는 의약이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 또는 동물에서 다양한 p75NTR-의존성 질병, 예컨대 중추 및 말초 신경변성 질환, 예를 들어 노인성 치매, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애; 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증; 심혈관 질병, 예를 들어 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심기능부전, 심장 허혈, 뇌경색; 말초 신경병증 (당뇨병성, 외상성 또는 의인성 기원); 시신경 및 망막 손상 (망막 색소 변성, 녹내장); 망막 허혈; 황반 변성, 척수 외상 및 두개 외상; 아테롬성동맥경화증; 협착, 상처 치유 장애; 탈모증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 췌장염 및 간 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 암, 예를 들어 폐암, 갑상선암, 췌장암, 전립선암, 소장암, 결장직장암 및 유방암의 치료, 및 종양, 전이 및 백혈병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 호흡기 장애, 예를 들어 폐 염증, 알레르기 및 천식, 및 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 피부 통증 (피부, 피하 조직 및 관련 기관의 통증), 체성 통증, 내장 통증 (순환계, 호흡계, 위장관계 또는 비뇨생식기계의 통증) 및 신경학적 통증의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 만성 신경병증성 및 염증성 통증의 치료, 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 강직성 척추염, 건선성 관절염 및 판상 건선과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 골절의 치료, 및 골 질환, 예컨대 골다공증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효 용량의 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약 형태 및 원하는 투여 방식에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 장애 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 인간 및 동물에게 표준 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
투여의 적절한 단위 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 분말, 과립 및 경구용 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 및 흡입 투여 형태, 국소 투여 형태, 비경구 투여 형태, 예컨대 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용의 경우, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 투여의 단위 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
스테아르산마그네슘 3.0 mg
하루에 투여되는 활성 성분의 용량은 1회 이상의 투여 섭취량으로 0.01 내지 100 mg/kg, 우선적으로는 0.02 내지 50 mg/kg 범위일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 1일 용량은 치료 효과를 생성할 수 있는, 화합물의 최저 유효 용량일 것이다.
보다 많은 또는 적은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는다. 통상적 관행에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식, 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 또한 환자에게 유효 용량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (14)

  1. 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112016124187532-pct00071

    상기 식에서,
    - n은 1 또는 2를 나타내고;
    - m은 0 또는 1를 나타내고;
    - A는 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    <화학식 Y>
    Figure 112016124187532-pct00072

    B는 수소 원자를 나타내거나;
    또는
    A는 수소 원자를 나타내고;
    B는 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    <화학식 Y>
    Figure 112016124187532-pct00073

    화학식 Y의 융합된 헤테로사이클은 이용가능한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있고, 여기서
    - U는
    - 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 6-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 할로겐 원자, 1 또는 2개의 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시 기, 또는 1 또는 2개의 퍼플루오로알킬 라디칼로 치환될 수 있음);
    - 또는, 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 방향족 또는 포화 5-원자 핵 (핵은 1 또는 2개의 기 (C1-C4)알킬로 치환될 수 있음)
    을 완성하고;
    - X 및 X1은 CH 또는 N을 나타내고;
    - 이용가능한 위치 상에 존재하는 R 및 R1은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 기 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 퍼플루오로알킬 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노 또는 기 COOH, COO알킬, CONR3R4 또는 NHCOR3을 나타내고;
    - -W-는 다음으로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클이고;
    Figure 112016124187532-pct00074

    - 1-2는 1 또는 2를 나타내고;
    - 1-3은 1, 2 또는 3를 나타내고;
    - R2는 화학식
    Figure 112016124187532-pct00075
    의 기를 나타내고;
    - 여기서, 이용가능한 위치 상에 존재하는 R5 및 R6은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 기 (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 라디칼, 시아노 또는 기 COOH, COO알킬, COO시클로알킬, SO알킬, SO2알킬, CONR3R4, NR3R4 또는 NHCOR3을 나타내거나;
    또는 기 R5 및 R6 중 하나는 또한
    Figure 112016124187532-pct00076
    로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낼 수 있고;
    - Z는 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - R3 및 R4는 수소 또는 기 C1-C6 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    - A가 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    <화학식 Y>
    Figure 112016124187532-pct00077

    B가 수소 원자를 나타내거나;
    또는
    A가 수소 원자를 나타내고;
    B가 하기 화학식 Y의 융합된 헤테로시클릭 기를 나타내고;
    <화학식 Y>
    Figure 112016124187532-pct00078

    화학식 Y의 융합된 헤테로사이클이 벤젠 핵의 이용가능한 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있는 것인
    염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이용가능한 위치 상에 존재하는 R 및 R1이 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 기 (C1-C4)알킬 또는 COO알킬을 나타내는 것인 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - -W-가 다음으로부터 선택된 질소함유 헤테로사이클이고;
    Figure 112015098739219-pct00079

    - R3 및 R4가 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내는 것인
    염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에서 있어서,
    - R2가 화학식
    Figure 112016124187532-pct00080
    의 기를 나타내고;
    - 이용가능한 위치 상에 존재하는 R5 및 R6이 독립적으로 수소 원자, 트리플루오로메틸 라디칼 또는 기 COOH, COO알킬 또는 COO시클로알킬을 나타내거나; 또는
    기 R5 및 R6 중 하나가 또한
    Figure 112016124187532-pct00081
    로부터 선택된 헤테로사이클을 나타낼 수 있고;
    - Z가 산소 또는 황 원자를 나타내고;
    - R3 및 R4가 수소 또는 메틸 기를 나타내는 것인
    염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    - 화합물 1: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(3,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
    - 화합물 2: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 3: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 4: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 5: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
    - 화합물 6: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,5R)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
    - 화합물 7: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 8: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 9: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 10: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 11: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-프로필벤조[b]티오펜-7-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 12: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 13: 1-(4-벤조[b]티오펜-6-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 14: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2R,5S)-2,5-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 15: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(8-피리미딘-2-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 16: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 17: 4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 18: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 19: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 20: 1-(4-퀴놀린-8-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 21: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 22: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 23: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 24: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 25: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
    - 화합물 26: 1-(4-벤조푸란-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 27: 2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 28: 1-[4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 29: 1-(4-벤조[b]티오펜-3-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 30: 4-{2-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 31: 4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 32: 4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 33: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 34: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 35: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 36: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 37: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 38: 2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 39: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 40: 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 41: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 42: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 43: 4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 44: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 45: 1-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 46: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 47: 1-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 48: 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실산;
    - 화합물 49: 4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 50: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 51: 메틸 5-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리딘-2-카르복실레이트;
    - 화합물 52: 메틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
    - 화합물 53: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 54: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 55: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-피리미딘-5-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 56: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
    - 화합물 57: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
    - 화합물 58: 메틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
    - 화합물 59: 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코틴산;
    - 화합물 60: 4-[2-(4-벤조푸란-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 61: 메틸 6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)니코티네이트;
    - 화합물 62: 6-((3S,5R)-3,5-디메틸-4-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}피페라진-1-일)니코틴산;
    - 화합물 63: 1-(5-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 64: 에틸 6-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}니코티네이트;
    - 화합물 65: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 66: 메틸 7-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
    - 화합물 67: 메틸 5-(1-{2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]아세틸}-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤조[b]티오펜-2-카르복실레이트;
    - 화합물 68: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-프로필벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 69: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 70: 메틸 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 71: 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
    - 화합물 72: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(7-플루오로벤조푸란-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 73: 1-[4-(2,3-디메틸벤조푸란-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 74: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-(4-퀴놀레인-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
    - 화합물 75: 1-(4-벤조푸란-5-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(2,3,5,6-테트라히드로[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
    - 화합물 76: 메틸 6-{3-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 77: 메틸 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
    - 화합물 78: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-피리딘-3-일-[1,4]디아제판-1-일)에타논;
    - 화합물 79: 6-{3-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
    - 화합물 80: 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코틴산;
    - 화합물 81: 메틸 6-{3-[2-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 82: 메틸 6-{3-[2-(3-벤조[b]티오펜-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티네이트;
    - 화합물 83: 4-[2-(3-벤조푸란-7-일-2,5-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 84: 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-2,3-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
    - 화합물 85: 6-{3-[2-(5-벤조[b]티오펜-7-일-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
    - 화합물 86: 6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-2,3-디히드로피롤-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코틴산;
    - 화합물 87: 메틸 6-(3-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
    - 화합물 88: 2-{(3S,5R)-4-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,5-디메틸피페라진-1-일}피리미딘-5-카르복실산;
    - 화합물 89: 3-(6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    - 화합물 90: 3-(6-{3-[2-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}피리딘-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    - 화합물 91: 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티노니트릴;
    - 화합물 92: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 93: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(8-피리딘-3-일-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)에타논;
    - 화합물 94: 6-{3-[2-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-옥소에틸]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일}니코티노니트릴;
    - 화합물 95: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 96: 시클로부틸 6-(3-{2-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-옥소에틸}-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일)니코티네이트;
    - 화합물 97: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 98: 1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 99: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 100: 2-[(2S,6R)-4-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 101: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-클로로피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 102: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-((2R,5S)-2,5-디메틸-2,3,5,6-테트라히드로-[1,2']비피라지닐-4-일)에타논;
    - 화합물 103: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-플루오로피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 104: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 105: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 106: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(7-클로로-퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 107: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5-클로로-피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 108: 2-[4-(6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 109: 1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 110: 2-((2S,6R)-2,6-디메틸-4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-일)-1-[4-(1H-인돌-3-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 111: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-(4-피리딘-3-일[1,4]디아제판-1-일)에타논;
    - 화합물 112: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(5,6-디클로로피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 113: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[4-(6-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 114: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)에타논;
    - 화합물 115: 1-(4-벤조[b]티오펜-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[5-(6-트리플루오로메틸피리다진-3-일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]에타논;
    - 화합물 116: 1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]-2-[4-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 117: 2-[4-(7-클로로퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]-1-[4-(2-메틸벤조[b]티오펜-5-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일]에타논;
    - 화합물 118: 4-[2-옥소-2-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 119: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-티아졸-2-일피리딘-2-일)피페라진-1-일]에타논;
    - 화합물 120: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-{(2S,6R)-2,6-디메틸-4-[5-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]피페라진-1-일}에타논;
    - 화합물 121: 2-[(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일]-1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에타논;
    - 화합물 122: 4-[2-옥소-2-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)에틸]-1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)피페라진-2-온;
    - 화합물 123: 1-(4-퀴놀린-2-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[8-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에타논;
    - 화합물 124: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-{8-[5-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일}에타논;
    - 화합물 125: 1-(4-벤조푸란-7-일-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-일)-2-[(2S,6R)-4-(5-메탄술포닐-피리딘-2-일)-2,6-디메틸피페라진-1-일]에타논
    으로부터 선택된 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화합물.
  7. 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물을 함께 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112015098739219-pct00082

    (상기 식에서, A, B, m 및 n은 제1항 또는 제2항에 따라 정의되고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
    <화학식 III>
    Figure 112015098739219-pct00083

    (상기 식에서, W 및 R2는 제1항 또는 제2항에 따라 정의됨)
  8. 제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가염을 포함하는, 중추 및 말초 신경변성 질환, 노인성 치매, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 장애, 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심기능부전, 심장 허혈, 뇌경색; 말초 신경병증, 시신경 및 망막 손상, 망막 색소 변성, 녹내장, 망막 허혈, 황반 변성, 척수 외상, 두개 외상, 아테롬성동맥경화증, 협착, 상처 치유 장애, 탈모증, 췌장염, 간 섬유증, 암, 종양, 전이, 백혈병, 호흡기 장애, 폐 염증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 및 신경학적 통증, 만성 신경병증성 및 염증성 통증, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선, 골절, 골 질환 및 골다공증을 예방 또는 치료하기 위한 의약.
  9. 제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 중추 및 말초 신경변성 질환, 노인성 치매, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 장애, 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심기능부전, 심장 허혈, 뇌경색; 말초 신경병증, 시신경 및 망막 손상, 망막 색소 변성, 녹내장, 망막 허혈, 황반 변성, 척수 외상, 두개 외상, 아테롬성동맥경화증, 협착, 상처 치유 장애, 탈모증, 췌장염, 간 섬유증, 암, 종양, 전이, 백혈병, 호흡기 장애, 폐 염증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 및 신경학적 통증, 만성 신경병증성 및 염증성 통증, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선, 골절, 골 질환 및 골다공증을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 청구된 바와 같은 화합물을 포함하는, 중추 및 말초 신경변성 질환, 노인성 치매, 간질, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 다운 증후군, 프리온 질환, 기억상실, 정신분열증, 우울증, 양극성 장애, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 심혈관 장애, 허혈후 심장 손상, 심근병증, 심근경색, 심기능부전, 심장 허혈, 뇌경색; 말초 신경병증, 시신경 및 망막 손상, 망막 색소 변성, 녹내장, 망막 허혈, 황반 변성, 척수 외상, 두개 외상, 아테롬성동맥경화증, 협착, 상처 치유 장애, 탈모증, 췌장염, 간 섬유증, 암, 종양, 전이, 백혈병, 호흡기 장애, 폐 염증, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 피부 통증, 체성 통증, 내장 통증 및 신경학적 통증, 만성 신경병증성 및 염증성 통증, 자가면역 질환, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 판상 건선, 골절, 골 질환 및 골다공증을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 화합물이 p75NTR 수용체의 이량체화를 그의 리간드와는 독립적으로 억제하는 능력을 갖는 것인 제약 조성물.
  12. 삭제
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