WO2006028284A1 - モルホリン化合物 - Google Patents

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WO2006028284A1
WO2006028284A1 PCT/JP2005/017002 JP2005017002W WO2006028284A1 WO 2006028284 A1 WO2006028284 A1 WO 2006028284A1 JP 2005017002 W JP2005017002 W JP 2005017002W WO 2006028284 A1 WO2006028284 A1 WO 2006028284A1
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substituent
methyl
morpholine
acetamide
ylthio
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PCT/JP2005/017002
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Yoshihito Tanaka
Shuzo Takeda
Hidemitsu Higashi
Mamoru Matsuura
Fujio Kobayashi
Maiko Hamada
Minoru Tanaka
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Mitsubishi Pharma Corporation
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    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel morpholine compound having an affinity for CCR 3, the compound or a salt thereof is a disease in which cells having CCR 3 play an important role in the onset, progression, and maintenance of pathological conditions, For example, as a therapeutic and / or preventive for asthma, sinusitis, atopic dermatitis, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, etc. Useful.
  • chemotactic substance that induces migration and local infiltration of leukocytes such as neutrophils and monocytes, arachidonic acid metabolism such as complement degradation products C 3 a and 5a, le uk otriene B 4 etc.
  • Classic chemotactic factors such as products, platelet-activating factor, and bacterially-formylated peptides. These are secondary products mainly associated with tissue injury.
  • chemokines a series of cytokines produced by new gene expression and responsible for the induction and activation of specific leukocytes, so-called chemokines, were purified in 1987 by Matsushima et al. (Interle uk in (IL))-8 (CXCL8) has been proven to exist (eg Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 9223-9237 (1987) and J ". Exp. Med. , 167, 1883-1893 (1988)).
  • chemokines have been identified, and chemokines are classified into four subgroups based on their amino acid sequence characteristics. That is, C chemokine, CC chemokine,. . It's a chemokine and 3 chemokines.
  • XC L 1 belonging to the C chemokine exhibits a migration activity against T cells and NK cells.
  • CC chemokines exhibit migratory activity against monocytes other than neutrophils, lymphocytes, Langerhans cells, dendritic cells, eosinophils, mast cells and basophils.
  • CXC chemokines as represented by CXCL 8, mainly affect neutrophils
  • CX 3 C chemokines mainly affect NK cell migration.
  • These chemokines exert their actions by binding to G protein-coupled receptors (chemokine receptors).
  • chemokine receptors G protein-coupled receptors
  • a substance that inhibits the binding between chemokine and its receptor suppresses the selective migration and activity of leukocytes, and prevents or treats acute and chronic inflammatory diseases including allergic diseases. It is considered useful as a pharmaceutical product.
  • Eosinophil infiltration into inflamed tissue is included. Therefore, eosinophils are thought to play an important role in the onset, progression and maintenance of these diseases. It is known that CCR 3, which is a receptor for CC chemokine, plays an important role in the activation of eosinophils in the local area of inflammation. As well as inflammatory cells such as mast cells, basophils, dendritic cells and Th 2 cells (J. Clin.
  • compounds having affinity for CCR 3 can be expected to be useful as pharmaceuticals for the prevention or treatment of immune and inflammatory diseases.
  • Heteroaromatic derivatives of the ring system, etc., W099 / 55324 and WO 99/55330 have affinity for chemokine receptors, such as phenylalanine derivatives WO00 no 58305 have affinity for chemokine receptors
  • Piperazine derivatives such as WO 00/31033, WO 00-53600, WO 01/143 33, WO02 / 66460, and WO 02/881 11 include piperidine derivatives having affinity for chemokine receptors. Etc. are disclosed.
  • WO02 / 1 8335 discloses a cyclic amine derivative having a CCR 3 antagonistic action.
  • WO 02/26722, WO 02/26723, WO 03/82292, WO 03/82294, WO 03/82861, WO 03/82862, WO 0-3 82295, WO 03/82863, WO 03/99287, and WO 03/99798 discloses morpholine derivatives having affinity for chemokine receptors and the like. However, these compounds do not have the structural features (that is, compounds having a sulfur atom at the tip of the alkylene chain from the morpholine ring via the methylene amide) as a preferred embodiment of the compound of the present invention described later.
  • CCR 3 antagonists with different structures are considered to be acute, including immune and allergic diseases. It is expected to be a drug for the treatment or prevention of chronic inflammatory diseases.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical product having affinity for CCR3 and for the treatment and / or prevention of immune and inflammatory diseases.
  • the present inventors have conducted extensive studies to find a non-peptide compound exhibiting a CCR3 antagonistic action. It has been found that the pharmaceutically acceptable salts of these compounds, or their hydrates or solvates inhibit the binding of CCR3 to its ligand and act as antagonists. Therefore, the present invention was completed by finding that the compound of the present invention can be a pharmaceutical for the treatment or prevention of acute and chronic inflammatory diseases including immunity and allergic diseases.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • Ring A represents an aryl which may have a substituent, or a heteroaryl which may have a substituent,
  • Ring B may have a substituent group Ariren, 2 may have a substituent 3 ⁇ 4 valence of heterocyclic group, or an optionally C 3 _ 8 cycloalkylene which may have a substituent , M represents an integer from 0 to 2,
  • n an integer from 1 to 5
  • X is a bond, 1 NH—, 1 NR 1 — (wherein R 1 represents C 6 alkyl optionally having a substituent), —CO—, 1 CO 2 —, — OCO—, -CONR a-
  • R a represents a hydrogen atom or C 6 alkyl optionally having a substituent.
  • R 2 R 3 may be the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent, and represents 0 to 6 alkyl, or an atom to which R 2 and R 3 are bonded together And may form a ring which may have a substituent.
  • Y represents a bond, one NH—, —NR 4 — (wherein R 4 represents an optionally substituted C 6 alkyl. The same shall apply hereinafter.), One CO—, one C0 2 —, 1 OCO—, 1 CO N 3 ⁇ 4- (wherein R b represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent. The same shall apply hereinafter.), 1 NR b CO—, 1 NR 5 CONR 6 — (In the formula, R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or C 6 alkyl optionally having a substituent. Alternatively, R 5 and R 6 are combined together.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent - 6 alkyl, which may have a location substituent 0 3 _ 8 cycloalkyl, optionally ⁇ Li may have a substituent Group, optionally substituted heterocyclic group, hydroxy, nitro, amino, cyano, optionally substituted alkoxy, optionally substituted mono or di . 6 Arukiruamino may have a substituent. 7 Asylua Mino, optionally substituted sulfonylamino, optionally substituted hydrazino, optionally substituted guanidino or optionally substituted amidino . ]
  • Ring B is an arylene which may have a substituent, or a divalent heterocyclic group which may have a substituent,
  • X is a bond, 1 NH—, 1 NR 1 — (wherein R 1 may have a substituent; 6 represents alkyl), — CO—, — C0 2 —, — OCO —, —CONR a — (In the formula, R a represents a hydrogen atom or a C 6 alkyl optionally having a substituent. The same shall apply hereinafter.), NR a CO—, —N 2 CONR 3 — (Wherein R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent.
  • R 2 and R 3 together represent , Oxygen atom, sulfur atom, —SO—, one S0 2 —, one NR a S0 2 —, one S0 2 NR a -, alkylene 6 which may have a substituent, which may have a substituent C 2 - 6 Aruke - Ren, good C 2 _ 6 alkylene which may have a substituent - Ren, one O- X a (X a in the formula represents an alkylene optionally have a substituent or less the same..), One X a - O-, -CO- X a -, one X a - CO-, one CONR a - X a ⁇ , 1 X a — CONR a ⁇ , 1 NR a CO— X a ⁇ , 1 — NR a CO—, 1 S— X a —, 1 X a — S—, 1 SO— X a —, 1
  • X is a bond, one NH—, —NR 1 — (wherein R 1 represents an alkyl which may have a substituent), one CO—, 1 C0 2 —, — OCO—, 1 CONR a — (wherein R a represents a hydrogen atom or C 6 alkyl which may have a substituent.
  • 1 NR a CO— , -N 2 CONR 3 (wherein R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a Ci-e alkyl optionally having a substituent), oxygen Atom, Sulfur atom, One SO—, One S0 2 —, One NR a S0 2 —, One S0 2 NR a —, optionally substituted C 2 — 6 alkerene, One CO— X a — (In the formula, X a represents alkylene which may have a substituent.
  • Which may be C 3 - 8 cycloalkylidene a is the above-mentioned [1] to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the mounting serial any one of [4] or their hydrate or solvate thereof.
  • X represents a bond, one CO—, —CONR a — (wherein R a represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl. The same shall apply hereinafter. ), 1 NR a CO—, 1 CO— X a — (wherein X a represents C 6 alkylene which may have a substituent. The same shall apply hereinafter.), 1 X a — CO—,
  • Y is a bond, 1 NH—, 1 NR 4 — (wherein R 4 represents an optionally substituted C 6 alkyl), — CO—, —C0 2 —, 1 OCO—, 1 CONR b — (wherein R b represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 6 alkyl; the same shall apply hereinafter), 1 NR b CO—, 1 NR 5 CONR 6 — (wherein R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or The alkyl which may have a substituent is shown.
  • Y represents a bond, one CO—, —CONR b — (wherein R b represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent. The same shall apply hereinafter. .), one NR b CO-, one CO- X b -..
  • X b in the formula represents a C ⁇ one 6 alkylene which may have a substituent hereinafter the same), one X b - CO-,
  • Z is a hydrogen atom, a halogen atom, Ci-e alkyl optionally having substituent, which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl, substituted An optionally substituted aryl, an optionally substituted heterocyclic group, a hydroxy, a nitro, an amino, a cyano, an optionally substituted — 6 alkoxy, a substituted group Mono- or di-alkylamino optionally having a substituent, C- 7 acylamino optionally having a substituent, sulfonylamino optionally having a substituent, hydrazino optionally having a substituent,
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (8), which is an optionally substituted guanidino, or an optionally substituted amidino, or Their hydrates or solvates.
  • Z may have a hydrogen atom, hydroxy, amino, an optionally substituted alkyl, or an optionally substituted group.
  • (6 ) The compound according to any one of (1) to (9) above, which is an alkoxy, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a hydrate or solvate thereof.
  • (la) The compound according to any one of (1) to (9) above, which is an alkoxy, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted heterocyclic group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or a hydrate or solvate thereof.
  • ring c represents aryl or heteroaryl which may have a substituent, and other symbols are as defined above in [1].
  • n is 1 to 3, the compound according to any one of the above [1] to [: 12], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, Solvate.
  • the absolute configuration at the 2-position of morpholine is the S configuration, the compound according to any one of the above [1] to [13], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or water thereof Japanese solvate or solvate.
  • a CCR3 antagonist comprising the compound according to any one of [1] to [15] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [15] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • [19] comprising administering an effective amount of the compound according to any one of [1] to [15] above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to an animal
  • the disease involving CCR 3 is asthma, sinusitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, allergic myelitis, ulcerative colitis, Crohn's disease or rheumatoid arthritis
  • Ring B may ⁇ Li one Ren may have a substituent, 2 may have a substituent monovalent
  • n an integer from 1 to 5
  • X is a bond, 1 NH—, —NR 1 — (wherein R 1 represents an optionally substituted C 6 alkyl), —CO_, —C0 2 —, —OCO—, One CONR a —
  • R a represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent.
  • NR a CO—, —NR 2 CONR 3 — (where R 2 , R 3 Are the same or different and each represents a hydrogen atom or 6 alkyl optionally having a substituent, or R 2 and R 3 together and the atom to which they are bonded together ), Oxygen atom, sulfur atom, —SO—, — S0 2 —, one NR a S0 2 —, — S0 2 NR a —, a substituent alkylene which may have, which may have a substituent C 2 - 6 alkenylene, substituents which may have C 2 - 6 alkynylene one O- X a - (X a in the formula May have a substituent — 6 represents alkylene, the same shall apply hereinafter)), one X a — O—, one CO— X a —,
  • Y represents a bond, one NH—, —NR 4 — (wherein R 4 represents an optionally substituted C 6 alkyl. The same shall apply hereinafter.), One CO—, one co 2 —, One OCO—, —CO NR b — (wherein R b represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent. The same shall apply hereinafter.), One NR b CO—, —NR 5 CONR 6 — (In the formula, R 5 and 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a Ci_ 6 alkyl which may have a substituent. Alternatively, R 5 and R 6 are taken together.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, which may have a substituent C 6 alkyl which may have a location substituent C 3 - 8 cycloalkyl, optionally ⁇ Li may have a substituent Group, optionally substituted heterocyclic group, hydroxy, nitro, amino, cyano, optionally substituted Ci-e alkoxy, optionally substituted mono- or di - C i-6 alkylamino, substituents one may have a 7 Ashirua amino, which may have a substituent sulfo - Ruamino, which may have a substituent hydrazino, substituted Guanidino which may have a group or amidino which may have a substituent. Or a salt thereof and a general formula (8)
  • ring A represents an aryl which may have a substituent, or an heteroaryl which may have a substituent.
  • diseases in which cells having CCR 3 play an important role in the onset, progression and maintenance of pathological conditions such as asthma, sinusitis, allergic rhinitis, atopic dermatitis, allergy
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • aryl in “optionally substituted aryl” means a monocyclic to tricyclic ring.
  • 0 6 _ 1 4 means aryl, for example, phenyl, naphthyl, anthryl, indenyl, etc., preferred examples include phenyl, naphthyl, etc., more preferred examples include phenyl. .
  • aryls may be partially hydrogenated.
  • the position to be hydrogenated is not particularly limited. Examples of partially hydrogenated aryls include tetrahydronaphthyl and indanole.
  • aryl has “substituent”, the type and number thereof are not particularly limited, and “substituent” force defined below, one selected substituent at the substitutable position Have four.
  • substituents that the aryl may have include a halogen atom, cyano, nitro, Ci- 6 alkyl, C- 6 haloalkyl, 6 alkoxy, hydroxy, amino, mono- or di-acyl) amino, carboxy, - 6 alkoxy one carbo - le, Karupamoiru, hydroxyamidino and the like, more preferably a chlorine atom as an example, a fluorine atom, Shiano, nitro, methyl, tri Furuoromechiru, main butoxy, human Dorokishi, amino, Asechiruamino , Carboxy, methoxycarboel, carbamoyl, hydroxyamidino, more preferable examples include fluorine atom, chlorine atom, methyl or trifluoromethyl, and still
  • Heteroaryl in “optionally substituted heteroaryl” refers to 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring atom.
  • heteroaryl is a 5- to 7-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms as ring atoms.
  • groups derived from aromatic heterocycles (bicyclic or higher) formed by condensation of aromatic heterocycles with benzene rings or the above aromatic heterocycle (monocyclic) groups for example, indolyl, isoindolyl Benzo [b] furyl, benzo [b] cenyl, benzoimidazolyl, benzoxazolinole, benzoisoxazoly / re, benzothiazoly / re, benzoisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl and the like.
  • heteroaryls may be partially hydrogenated.
  • the position to be hydrogenated is not particularly limited.
  • examples of the partially hydrogenated heteroaryl include tetrahydrobenzoimidazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroquinol isoquinolyl and the like.
  • heteroaryl examples include furyl, chael, thiazolyl, pyridinole, indolyl, benzo [b] furyl, benzo [b] chell, benzoxazolinole, benzothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, and more Preferable examples include furyl, chael, thiazolyl and pyridyl.
  • heteroaryl force S “substituent”
  • the type and number thereof are not particularly limited, and one substituent selected from “substituent” defined below can be substituted at one of the substitutable positions.
  • Preferable examples of the substituent which the heteroaryl may have include a halogen atom, cyano and nitro, and more preferable examples include a halogen atom.
  • arylene in the “arylene optionally having a substituent” means a divalent group further having a bond at an arbitrary position of the above “aryl”, for example, phenylene, And divalent groups such as naphthylene and indenylene.
  • arylenes may be partially hydrogenated. Position to be hydrogenated Is not particularly limited. Examples of the partially hydrogenated arylene include tetrahydronaphthylene and indanylene.
  • arylene examples include phenylene, naphthylene, indanylene and the like, and more preferable examples include phenylene and the like.
  • the “arylene” has a substituent
  • the kind and number thereof are not particularly limited, and 1 to 3 substituents selected from the “substituent” defined below are present at substitutable positions.
  • substituents that arylene may have include Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy, hydroxy, oxo and the like, and more preferable examples include oxo. it can.
  • heterocyclic group in “an optionally substituted divalent heterocyclic group” in ring B and “an optionally substituted heterocyclic group” in Z is ring Atom containing 1 to 4 types of heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to carbon atoms 5- to 4-membered monocyclic to tricyclic heterocycles Means a group.
  • Heterocyclic group includes saturated rings, aromatic rings (including “heteroaryl” as defined above), and partially hydrogenated ring groups thereof.
  • Partially hydrogenated heteroaryls include, for example, dihydrofuryl, dihydrocenyl, pyrrolinyl, thiazolinyl, biazolinyl, oxazolinyl, isoxazolinyl, isothiazolinyl, imidazolinyl, 1, 2, 4-oxadiazolinyl, 1, 3, 4—oxadiazolinyl, 1, 2, 3—triazolinyl, 1, 2, 4—triazolinyl, 1, 2, 4—thiadiazolinyl, 1, 3, 4—thiadiazolinyl, dihydropyridazinyl, tetrahydro Examples include benzoimidazolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.
  • heterocyclic group examples include pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, monolepholinyl, thiazolidyl, thiomorpholinyl, homopiperagel and the like.
  • heterocyclic group includes “bridged hetero ring group” containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom as ring atom.
  • bridging ring group examples include 3-azabicyclo [3.2.2] nonane-1-yl, 8-azabicyclo [3.2. 1] One octane 8-yl.
  • heterocyclic group has a “substituent”, the kind and number thereof are not particularly limited, and one substituent selected from the “substituent” defined below is located at the substitutable position. ⁇ 4 have.
  • substituent that the heterocyclic group may have include C 6 alkyl, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxy, alkoxyl alkenyl, carbamoyl, oxo and the like. Ethoxycarbonyl, carbamoyl and oxo are more preferred.
  • heterocyclic group examples include pyridyl, bilazyl, jellimidyl, pyridazyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrrolidyl, morpholyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl Quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, quinolizinyl, quinazolyl, quinoxalinyl, cinnolinole, phthalazine, 1,8-naphthyridinyl, attaridinyl, purinyl, pteridinyl, 1,2,4 Oxadiazolinyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 3-triazolyl, 1, 2, 4-triazolyl, 1, 3, 5-triazinyl, 1,
  • the “divalent heterocyclic group optionally having a substituent” means a divalent group having a bond at an arbitrary position of the “heterocyclic group”.
  • the position of the bond is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the type of group.
  • the “divalent heterocyclic group” include pyrrolyl, chenyl, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxa'zolyl, 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 3, 4-oxadiazolyl 1, 2, 4-triazolyl, 1, 2, 4 1 thiadiazolyl, 1, 3, 4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, partially hydrogenated pyridazinyl, partially hydrogenated Optionally indenothiazolyl, partially hydrogenated naphthothiazolyl, quinazolyl, chromenyl, partially hydrogenated thiazolopyridyl, benzozepiel, thienopyridyl, benzothiazolyl, imidazolyl, tetrazolyl More preferred examples include chenil, thia Examples include zolyl, 1,3,4-thiadiazoly
  • the type and number are particularly limited There is no particular definition, and it contains 1 to 3 substituents selected from the “substituent” forces defined below at substitutable positions.
  • the substituent that the divalent heterocyclic group may have include C alkyl, haloalkyl, —6 alkoxy, hydroxy, halogen atom, oxo, thixo and the like, and more preferable examples are Examples thereof include methyl and oxo, and oxo is more preferred.
  • C 3 _ 8 cycloalk Killen" of the "optionally substituted C 3 _ 8 cycloalkylene” is a monocyclic - tricyclic cycloalkylene ( "cross-linking of 3-8 carbon atoms Including, for example, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cycloheptylene, cyclooctylene, norporylene, bicyclo [2.2.1] heptylene or bicyclo [2 2.2] octylene and the like are preferable, and cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, and cyclohexylene are preferable.
  • C 3 8 cycloalkylene has “substituent” are not particularly limited to the type and number, a substituent selected from the “substituents” defined below at its substitutable position It has 1 to 4 pieces.
  • C 3 _ 8 C i- e alkyl Preferable examples of the cycloalkylene good location substituent optionally having, alkoxy, hydroxy, Amino, halogen atom, C - 6 haloalkyl, - be mentioned 6 haloalkoxy etc. In monkey.
  • dialkyl in “optionally substituted alkyl” means straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiary pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1,1-Dimethylptyl, 1,2-Dimethylptyl, 2,2-Dimethyloleptyl Z-re, 1-Echi / Leptinore, 1, 1 , 2-trimethylenopropynole, 1,2,2-trimethyleno
  • C 6 -6 alkyl include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl and the like, and more preferable examples include methyl, ethyl and the like.
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl. Alternatively, R 2 and R 3 together.
  • the ring to which they are bonded may form a ring, and the ring which may have a substituent formed by R 2 and R 3 together with the atom to which they are bonded in “Ring” includes “nitrogen-containing saturated heterocycle” (for example, 1,3-imidazolidin-2-one, 3, 4,5,6-tetrahydro-2- ( 1 H) —pyrimidinone, etc.).
  • the type and number thereof are not particularly limited, and 1 to 3 substituents selected from the “substituent” defined below can be substituted at the substitutable position. contains.
  • substituents that the “ring” may have include 6 alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen atom and the like.
  • “0 ⁇ 6 alkylene” in “C i—e alkylene which may have a substituent” means an alkylene chain having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, Examples include pentamethylene and hexamethylene.
  • Preferable examples of “C alkylene” include methylene, ethylene, and trimethylene, and more preferable examples include methylene and ethylene.
  • a branched alkylene chain eg, methylmethylene, dimethylmethylene, 1 monomethylethylene, 2-methylenoethylene, 1 , 1-Dimethylethylene, 2,2-Dimethylenoethylene, Ethenolemethylene, Getinolemethylene, 1-Ethenoreethylene, 2-Ethylethylene, 1-Methyltrimethylene, 1,1-dimethyltrimethylene, 2-Methyltrimethylene 2,2-dimethyltrimethylene, 3-methinotritrimethylene, 3,3-dimethylenotritrimethylene, 1-ethylene / retrimethylene, 2-ethinoretrimethylene, 3-ethyltrimethylene, etc.).
  • a branched alkylene chain eg, methylmethylene, dimethylmethylene, 1 monomethylethylene, 2-methylenoethylene, 1 , 1-Dimethylethylene, 2,2-Dimethylenoethylene, Ethenolemethylene, Getinolemethylene, 1-Ethenoreethylene, 2-Ethylethylene,
  • Optionally substituted C 2 - 6 alkenylene and “C 2 _ 6 7 Luque two Len” includes straight-chain or branched having a double bond at any position of the "CI_ 6 alkylene” It is an alkyrene with 2 to 6 carbon atoms in the branch. The position and number of double bonds are not particularly limited.
  • C 2 _ 6 alkylene has a “substituent” 5017002
  • Kinds and numbers are not particularly limited, and have 1 to 3 substituents selected from the “substituents” defined below at substitutable positions.
  • substituent which may be "C 2 - - 6 alkylene” optionally has can be mentioned alkyl, alkoxy, hydrate port alkoxy, a halogen atom.
  • 0 may have a substituent group 3 - 8 cycloalkylidene” is a "C 3 _ 8 Shikuroa Rukiriden” on, is a monocyclic - tricyclic cycloalkylidene ( "cross-linking of 3-8 carbon atoms
  • cyclopropylidene, cyclopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, cycloheptylidene, cyclootatilidene, norbornylidene, bicyclo [2.2.1] heptylidene or Bicyclo [2.2.2] octylidene and the like are preferable, and cyclopropylidene, cyclobutylidene, cyclopentylidene, and cyclohexylidene are preferable.
  • R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or alkyl. Alternatively, R 5 and R 6 are the same. And the atoms to which they are bonded may form a ring.) "The ring that may have a substituent formed by R 5 and R 6 together with the atoms to which they are bonded”
  • the term “ring” includes “nitrogen-containing saturated heterocycle” (for example, 1,3-imidazolidin-2-one, 3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H ) —Pyrimidinone).
  • the type and number thereof are not particularly limited, and the “substituent” defined in the following is the power of the selected substituent. Contains. Preferable examples of the substituent that the “ring” may have — 6 alkyl, CI_ 6 alkoxy, human Dorokishi, and a halogen atom.
  • C 3 - 8 cycloalkyl and "Ji 3 _ 8 cycloalkyl,” on, it is a monocyclic - tricyclic cycloalkyl ( "cross-linking of 3-8 carbon atoms Including, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl / le, cyclohexenole, cycloheptinole, cyclootatinole, nonoleponorinole, bicyclo [2.2.1] heptyl or bicyclo [ 2.2.2] Octyl and the like are preferable, and cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl / le are preferable.
  • C 3 8 cycloalkyl When having - "C 3 8 cycloalkyl” force S "substituent", the kind ⁇ Pi number is not limited especially, the substitutable substituents selected from the “substituents" defined below 1 to 4 in effective positions.
  • C -e alkyl as preferred examples of the C 3 _ 8 cycloalkyl substituent which may have. 6 Alkoxy, hydroxy, halogen atom, etc. can be mentioned.
  • C _ 6 alkoxy in the "optionally C w alkoxy optionally having substituent” means alkoxy straight or branched chain containing from 1 to 6 carbon atoms, for example, main butoxy, ethoxy carboxylate, n-propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tertiary pentoxy, 1-methylptoxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 1 1-Methylpropoxy, Hexinoreoxy, Isohexyloxy, 1-Methylenopentoxy, 2-Methylenopentoxy, 3-Methylenopentoxy, 1,1-Dimethylptoxy, 1,2-Dimethylptoxy, 2 , 2-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy, 1,2,2-trimethylenopropoxy, 1 Examples include chilled
  • “6 alkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and the like, and more preferable examples include methoxy, ethoxy and the like.
  • C ⁇ 6 alkoxy has a substituent
  • the type and number are not particularly limited.
  • one to four “substituents” defined below may be present at substitutable positions, and the type and number of substituents are not particularly limited.
  • Preferable examples of the substituent that “.-6 alkoxy” may have include C 6 alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen atom and the like.
  • “Mono or di C w alkylamino” in “optionally substituted mono or di C w alkylamino” means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms and mono. Or a di-substituted alkylamino (total number of carbon atoms in dialkylamino is 2 to 12) and is methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetamino, methylethylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino Ptylamino, dibutylamino, isopeptylamino, secondary butylamino, tertiary ptylamino, pentylamino, hexylamino and the like.
  • Mechinoreamino Echireamino, Jechi / Reamino, Mechinoreechi ⁇
  • Amino, Puropinore Amino, Jipuropiruamino, isopropyl ⁇ amino, diisopropylamino and the like elevation Gerare more preferred examples Examples thereof include methylamino, dimethylamino, ethylamino, jetylamino, methylethylamino, propylamino and the like.
  • Ci acilamino in “optionally substituted Ci acilamino” means an alkanoyl having 1 to 7 carbon atoms in the acyl moiety (eg, formyl, acetyl, propiol, pentylyl, parrelyl).
  • An alkylamine having 3 to 7 carbon atoms for example, acryloyl, methacryloyl, crotonol
  • an alkynol having 3 to 7 carbon atoms for example, propioroyl
  • benzoyl etc. Acetylamino, propionylamino, petitrilamino, Parerylamino, bivalloamino, benzoylamino and the like are shown.
  • 0 ⁇ 7 acylamino include acetylamino, propionylamino, petitlylamino, pareillyamino, piperoylamino, benzoylamino and the like, and more preferable examples include acetylamino, propionylamino, benzoylamino and the like.
  • “Diacylamino” force S When having a “substituent”, the type and number thereof are not particularly limited, and one substituent selected from the “substituent” defined below can be substituted at one of the substitutable positions. Have four.
  • the ⁇ 7 Ashiruamino of the substituent which may have good case in point may be mentioned C 6 alkyl, alkoxy, hydroxy, halogen atom and the like.
  • sulfonylamino In the case of having an “optionally substituted sulfonylamino” force “substituent”, the type and number thereof are not particularly limited, and a substituent selected from the “substituent” defined below is used. It has an amino group. Preferable examples of the substituent that sulfonylamino may have include amino, C- 6 alkyl, aryl, heteroaryl and the like.
  • hydrazino When “optionally substituted hydrazino” has “substituent”, there is no particular limitation on the type and number of the substituent, and a substituent selected from the “substituent” defined below is used. There are 1 to 3 at the substitutable positions.
  • substituent that hydrazino may have include Ci 6 alkyl, aryl, heteroaryl and the like. Examples of aryl and hetero reels are as described above.
  • guanidino When “optionally substituted guanidino” has “substituent”, the type and number thereof are not particularly limited, and a substituent selected from “substituent” defined below is used. There are 1 to 3 at the substitutable positions. Preferable examples of the substituent that guanidino may have include hydroxy, nitro, and cyano.
  • “Amidino which may have a substituent” force When “substituent” is present, the type and number thereof are not particularly limited, and the substituent selected from the “substituent” defined below is substituted. 1 to 3 in possible positions. Substituent which amidino may have Preferred examples of are hydroxy, nitro, cyan and the like.
  • each group that may have a substituent is not particularly limited.
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C- 6 alkyl Formula example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, tertiary butyl, pentyl, isopentinole, neopentinole, tertiary pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl,
  • a halogen atom eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • C- 6 alkyl Formula example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-buty
  • heptyl or bicyclo [2.2. 2] Okuchiru etc. C 3 - 8 cycloalkyl O alkoxy (e.g., Shikuropu port Piruokishi, cycloalkyl Petit Ruo alkoxy, cyclopentyloxy Ruo alkoxy, Kishiruo carboxymethyl cyclohexane, consequent opening Ptyloxy, cyclooctyloxy, norbornyloxy, bicyclo [2.2.1] heptyloxy or bicyclo [2.2.2] octyloxy, etc.), haloalkyl (for example, the above halogen such as trifluoromethyl)
  • 6 alkoxy eg, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-ptoxy, isobutoxy, secondary butoxy, tertiary butoxy, pentoxy, isopentoxy Neopentoxy
  • Aarukanoiru e.g., Akuriroiru, methacryloyl, Kurotonoiru etc.
  • C 3 _ 7 Arukinoiru e.g., propionate port I
  • C 7 — aroyl e.g, benzoyl, 1-naphthoyl, 2_naphthyl, etc.
  • mono or di (d-uT syl) amino eg, acetylylamino, benzoylamino, etc.) amino
  • mono- or di one (E _ 6 alkoxy one carbonyl) amino e.g., main Tokishikarubo - Ruamino, eth Kishikarubo - Ru
  • ring A represents an aryl which may have a substituent, or a heteroaryl which may have a substituent, and preferably a phenol which may have a substituent. It is.
  • substituent for ring A examples include a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, etc., particularly a chlorine atom), and Ci- 6 alkyl which may have a substituent (for example, substituted with a halogen atom).
  • a halogen atom for example, a fluorine atom, a chlorine atom, etc., particularly a chlorine atom
  • Ci- 6 alkyl which may have a substituent (for example, substituted with a halogen atom).
  • which may be C i-6 alkyl, especially methyl, triflusulfuron Ruo b methyl) or optionally substituted C i _ 6 alkoxy (e.g., alkoxy substituted by halogen atoms, in particular methoxy) and the like Is preferred.
  • Ring A is particularly preferably phenyl substituted with 1 or 2 fluorine atoms or chlorine atoms, more preferably phenyl substituted at the 3-position and Z- or 4-position with fluorine atoms or chlorine atoms, more preferably 3,4-dichlorophenyl or 3,4-difunoleorofeni / re.
  • Ring B may have a substituent group Ariren may have a substituent divalent to heterocyclic group, an optionally C 3 _ 8 cycloalkylene which may have a substituent, Preferred is an arylene which may have a substituent, or a heteroarylene which may have a substituent.
  • Preferred examples of ring B include phenylene, chainylene, pyridylene, thiazolylene optionally substituted with methyl, 1,3,4-thiadiazolylene, optionally substituted with oxo, and partially hydrogenated.
  • An even more preferred embodiment is thiazolylene. Further, another preferred embodiment is 1,3,4-thiadiazolylene. Yet another more preferable embodiment is pyridazinylene which may be substituted with oxo and may be partially hydrogenated. In addition, as the substituent of ring B, alkyl or oxo is preferable, and methyl is more preferable.
  • n represents an integer of 0 to 2, preferably 0 or 2, and more preferably 0.
  • n an integer of 1 to 5, preferably 1 to 3, and more preferably 1.
  • R 2 and R 3 are And together with the atoms to which they are bonded, they may form a ring that may have a substituent, the same shall apply hereinafter.), Oxygen atoms, sulfur atoms, one SO—, —S0 2 —, one NR a S0 2 -, - S0 2 NR a - a 6 Aruke two lens, the substituent - may have a substituent CI- e alkylene, but it may also have a substituent group C 2 May C 2 - 6 Aruki two lens, one O- X a - (X a in the formula may have a substituent -.
  • a bond 1 NH—, 1 NR 1 —, 1 CO—, 1 C0 2 —, 1 OCO—, 1 CONR a —, 1 NR a CO—, — NR 2 CONR 3 —, an oxygen atom, a sulfur atom, ⁇ SO—, 1 S0 2 —, 1 NR a S0 2 —, 1 S0 2 NR a —, optionally substituted C 2 — 6- anolekenylene, 1 CO— X a —, 1 X a — CO— , 1 CONR a — X a —, -X a — CONR a —, 1 NR a CO— X a —, 1 X a — NR a CO— or optionally substituted c 3 — 8 cycloalkylidene
  • 1 CO— a CO—, 1 C0 2 —, 1 OCO— 1 CONR a —, 1 NR a CO—, —
  • a bond, —CO—, one CONR a— , one NR a CO—, one CO—X a , one X a — CO—, one CONR a — X a —, —X a — CONR a —, - NR a CO - X a - or one X a - is NR a CO-.
  • R 1 represents an alkyl which may have a substituent, and is preferably an alkyl;
  • R 2 and R 3 may be the same or different and each has a hydrogen atom or a substituent;
  • R a represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent, preferably a hydrogen atom or alkyl
  • X a may have a substituent — 6 represents alkylene, preferably alkylene.
  • Y represents a bond, 1 NH—, —NR 4 — (wherein R 4 represents 6 alkyl which may have a substituent. The same shall apply hereinafter.), 1 CO—, 1 CO 2 — , 1 OCO—, —C ONR b — (wherein Rb represents a hydrogen atom or d-6 alkyl optionally having a substituent. The same shall apply hereinafter.), 1 NR b CO—, 1 NR 5 CONR 6 — (wherein R 5 and R 6 may be the same or different and each has a hydrogen atom or a substituent. Also good Ci- 6 alkyl. Alternatively, R 5 and R 6 may be joined together to form an optionally substituted ring with the atoms to which they are attached.
  • Oxygen atom, sulfur atom, —SO—, — S0 2 —, — NR b S0 2 —, —S0 2 NR b —, may have a substituent, alkylene, may have a substituent have good C 2 - 6 Aruke two alkylene which may have a substituent C 2 - 6 alkylene - alkylene, single O- X b _ (3 ⁇ 4 wherein ⁇ may have a substituent Ci- e represents alkylene, and so on.), — X b — O—, —CO— X b —, One X b — CO—, One CONR b — X b —, — X b — CONR b —, One NR b CO— X b —, 1 X b — NR b CO—, 1 S— X b —, 1 X b — S—, 1 SO— X
  • a bond Preferably a bond, one NH—, — NR 4 —, one CO—, one C ⁇ 2 —, one OCO—, one CONR b —, one NR b CO—, — NR 5 CONR 6 —, an oxygen atom, a sulfur atom , 1 SO—, 1 S0 2 —, — NR b S0 2 —, 1 S0 2 NR b —, — CO— X b —, 1 X b — CO—, 1 CONR b — X b —, 1 X b— coNR b —, — NR b CO— X b — or — X b — NR b CO—;
  • R 4 represents an optionally substituted C- 6 alkyl, preferably Ci- 3 alkyl
  • R 5 and R 6 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or 6- alkyl which may have a substituent, preferably a hydrogen atom
  • R b may have a hydrogen atom or a substituent It indicates Kill, preferably hydrogen atom or an 0 3 alkyl
  • x b is, C] optionally have a substituent - 6 an alkylene, preferably a C i-3 alkylene.
  • Z represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may have a substituent, which may have a substituent group c 3 _ 8 cycloalkyl, optionally ⁇ reel may have a substituent, the substituent Heterocyclic group optionally having hydroxy, nitro, amino, cyano, optionally having alkoxy, optionally having mono- or di-6-alkylamino, substituent C-7 acylamino, optionally substituted sulfonylamino, optionally substituted hydrazino, optionally substituted guanidino Or amidino optionally having substituents;
  • a hydrogen atom More preferably, a hydrogen atom, a hydroxy, an amino, an optionally substituted 6 alkyl, an optionally substituted — 6 alkoxy, an optionally substituted aryl or a substituted group It is a heterocyclic group which may have.
  • Even more preferred is a hydrogen atom, hydroxy or amino, and even more preferred is hydroxy or amino. An even more preferred embodiment is hydroxy. An even more preferred embodiment is amino.
  • Preferable examples of the group represented by Z—Y—X— include a hydrogen atom, carboxyl, carboxymethyl, amino, carbamoyl, carbamoylmethyl, (2-amino-2-oxoethyl) aminocarbonyl and the like.
  • the compound represented by the general formula (1) includes the general formula (la)
  • ring C represents aryl or heteroaryl which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • ring C is preferably phenyl, pyridyl, partially hydrogenated 1, 2, 4-oxadiazolyl, 1, 2, 4_triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, etc. is there.
  • Ci-e alkyl, —6 alkoxy, hydroxy, nitro, amino, cyan, forceful loxy, Ci- 6 alkoxy forceful lponyl, force lupamoyl, oxo and the like are preferable, and methoxy, Hydroxy, amino, carboxy, methyl, carbamoyl and oxo are more preferred.
  • the compound of the general formula (1) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of hydrates or solvates (for example, ethanol solvates). Therefore, these hydrates, solvates Also included in the present invention. Further, since the compound of the general formula (1) has an asymmetric atom, at least two kinds of optical isomers exist. These optical isomers and their racemates are included in the present invention.
  • the compound of the general formula (1) is prepared by the following methods (1) to (11) and methods according to these methods, methods known to those skilled in the art of organic synthesis, and WO 97/24325, WO 98/25617. , WO 98/02151, WO 98/04554, WO 00 no 34278, WO 99 no 55324, WO 99/55330, WO 00/58 305, WO 00/31033, WO 00/53600, WO 01/14333, WO02 / 66460 , WO 02/881 1 1, WO 02/18335, WO 0 229 5, WO 03/82863, WO 03/99287, WO 03/99798 (these documents are incorporated herein by reference) and can be synthesized by a method according to the method described in, etc. .
  • heteroaryl (including heteroarylene) necessary substituents used in the description of the synthesis method below means an addition reaction or water, alcohol, acid in many cases by an acid or base catalyst, light, heat, etc. It means a substituent necessary for constructing a heteroaryl by a condensation reaction accompanied by elimination of hydrogen halide or the like.
  • Specific examples of the “substituents necessary for the construction of heteroaryl” include one of a combination of promoacetyl and thioamide in the construction of thiazole, and a combination of hydroxyamidine and carboxylic acid in the construction of 1, 2, 4-oxadiazole.
  • under ice cooling or at room temperature means 0 to 30 ° C.
  • an appropriate solvent that does not inhibit the reaction for example, tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF), dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) or any mixed solvent thereof, etc., in the presence of a tertiary amine such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc., in the presence of a condensing agent [e.g.
  • DCC ⁇ - (3-Dimethylaminopropyl)- ⁇
  • EDC monoethyl carpositimide
  • EDQ 2-ethoxy-1 1-ethoxycarboyl 1,2-Dihydroxyquinoline
  • CD I Carposiimidazole
  • PyBOP Jetyl phosphoryl cyanide Benzotriazole 1-yloxytrispyrrolidinophosphohexahexenoreophosphate
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • isobutyl chloroformate jetylacetyl chloride, trimethyl chloride A cetyl etc.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) as a reactive derivative (for example, acid chloride, acylimidazole, etc.).
  • a reactive derivative for example, acid chloride, acylimidazole, etc.
  • this reaction is carried out in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine in an appropriate solvent that does not inhibit the reaction (eg THF, dichloromethane, chloroform, benzene, or any mixed solvent thereof). Perform for 1 to 24 hours under ice cooling or at room temperature.
  • a tertiary amine such as triethylamine or pyridine
  • an appropriate solvent that does not inhibit the reaction
  • G 1 represents a protecting group (for example, tert-ptoxycarbonyl (B oc), benzyloxycarbol (Cb z))). Or a tertiary amine such as triethylamine or diisopropylethylamine in an appropriate solvent that does not inhibit the reaction (THF, dichloromethane, DMF, or any mixed solvent thereof).
  • a condensing agent synthetic with the condensing agent described in Method (1)
  • each symbol is the same as described above.
  • the protecting group is a Boc group in this compound, for example, hydrogen chloride or trifluoroacetic acid (hereinafter abbreviated as TFA) in an inert solvent such as acetonitrile, THF, 1,4-dioxane, ethyl acetate or the like. Deprotection is usually performed using acid at 30-60 ° C for 10 minutes-24 hours.
  • the protecting group is a Cb Z group, for example, in an inert solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, etc.
  • a catalyst such as palladium on carbon, deprotection is carried out by reaction at ⁇ 30 to 60 ° C. for 10 minutes to 24 hours using an acid such as catalytic reduction with hydrogen or hydrogen bromide monoacetic acid.
  • This compound is represented by the general formula (7)
  • L 1 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfuroxy, etc., and other symbols are the same as above.
  • a suitable solvent that does not inhibit the reaction THF, dichloromethane, DMF, or any mixed solvent thereof
  • X represents one CONH— (CH 2 ) q — (wherein q represents an integer from 0 to 6). Is obtained.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by reacting the compound of the general formula (9) as a reactive derivative (acid chloride, acyl imidazole, etc.) in the same manner.
  • X represents one NHCO— (CH 2 ) q ⁇ (wherein q represents an integer of 0 to 6). Is obtained.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by reacting the compound of the general formula (12) as a reactive derivative (acid chloride, acyl imidazole, etc.) in the same manner.
  • L 2 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and other symbols are as defined above.
  • an acid addition salt thereof in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, DMAP, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, or the like, in an ice-cooled state or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • a base such as triethylamine, pyridine, DMAP, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, or the like
  • n 1, and is an optically active substance.
  • the compound represented by the above or an acid addition salt thereof is converted into an appropriate solvent that does not inhibit the reaction (eg, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, acetic acid, or any of these). In a mixed solvent, etc.), it is produced by reacting with a halogenating agent such as chlorine, bromine, pyridine tribromide, trimethylphenylammonium tribromide, iodine, etc. at 0-100 ° C for 10 minutes to 24 hours. Can do.
  • the compound represented by the general formula (26) or an acid addition salt thereof is a novel compound and can be produced by converting the optically active form of the compound represented by the above general formula (3) into acetylene by a conventional method. it can.
  • L 3 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and other symbols are as defined above.
  • an acid addition salt thereof in a suitable solvent that does not inhibit the reaction for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, jetyl ether, dimethylformamide, water, or any mixed solvent thereof.
  • an appropriate solvent that does not inhibit the reaction for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, black mouth form, etc.
  • an oxidizing agent such as tachloroperbenzoic acid, or an oxidizing agent such as hydrogen peroxide in a carboxylic acid solvent such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, etc.
  • the substituent when an amino group or the like that does not participate in the reaction is present in the reactant, the substituent is protected with an appropriate protecting group, and then the reaction is carried out, and the protecting group can be removed after the reaction.
  • Protecting groups for the amino group used in this case include tertiary butoxycarbonyl, carpamates such as benzyloxycarbonyl, amides such as formyl, acetyl, trifnoreoloacetylinole, benzoinole, benzinole, p- And arylalkyl such as methoxybenzyl and trityl.
  • These protecting groups can be removed by, for example, solvolysis using an acid such as hydrochloric acid, formic acid or trifluoroacetic acid, or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or reduction using a metal hydride complex
  • the palladium-carbon catalyst can be obtained by catalytic reduction using Raney nickel or the like, or oxidation using 2,3-dichloro-1,5,6-dichloro-1, p-benzoquinone or the like.
  • ring B represents heteroarylene which may have a substituent, and other symbols are as defined above.
  • Z represents an optionally substituted heteroaryl, and the other symbols are the same as those described above. It is synonymous with. ) Is obtained.
  • X is —Qi— (CH 2 ) q — [wherein is one NH—, —NR 7 — (wherein R 7 may have a substituent — 6 alkyl ) Represents an oxygen atom or a sulfur atom, and q represents an integer of 0 to 6. ], It can also be synthesized by the following method.
  • G 6 represents one NH 2 , —NHR 7 (wherein R 7 represents an optionally substituted substituent_ 6 alkyl), one OH or one SH, The symbols are as defined above. ] Or a suitable solvent that does not inhibit the reaction.
  • L 4 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfonyl / leoxy, trifluoromethanesulfo-oxy, and other symbols are as defined above.
  • X is — Q 2 — (CH 2 ) q — (wherein Q 2 is 1 NH—, 1 NR 7 — (wherein R 7 may have a substituent) — Represents 6 alkyl)) represents an oxygen atom or sulfur atom, and q represents an integer of 0 to 6. In the case of), it can also be synthesized by the following method.
  • L 5 represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, ⁇ -toluenesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc., and other symbols are as defined above.
  • an acid addition salt thereof in an appropriate solvent that does not inhibit the reaction for example, dichloromethane, chloroform, dichloroethane, jetyl ether, water, or any mixed solvent thereof).
  • G 7 one NH 2, (In the formula, R 7 is a good 0 E _ 6 alkyl which may have a substituent.) -NHR 7, one OH or - indicates SH, the other The symbols are as defined above. Or the acid addition salt thereof in the presence of a base such as triethylamine, pyridine, DMAP, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, or the like, in an ice bath or at room temperature for 1 to 24 hours.
  • a base such as triethylamine, pyridine, DMAP, potassium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, or the like
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (1) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids, and the compound of the general formula (1) is treated with an inorganic acid or an organic acid by a conventional method. To obtain a salt. Further, hydrates and solvates of the compound of the general formula (1) are also included in the present invention and can be produced by a known method.
  • the compound of the present invention thus obtained can be isolated and purified by a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
  • a conventional method such as recrystallization or column chromatography.
  • the resulting product is a racemate, it can be resolved into the desired optically active substance, for example, by fractional recrystallization of a salt with an optically active acid, or by passing through a power ram filled with an optically active carrier. Can do.
  • Individual diastereomers can be separated by means of fractional crystallization, column chromatography and the like. These can also be obtained by using optically active raw material compounds.
  • Stereoisomers can be isolated by recrystallization, column chromatography, or the like.
  • a carrier for example, an excipient, a binder
  • a disintegrant, etc. can be administered orally or parenterally in the form of a pharmaceutical composition obtained by mixing with a disintegrant, etc. or a preparation (eg, tablet, liquid, etc.).
  • the pharmaceutical composition can be formulated according to a usual method.
  • Dosage depends on age, weight, general health, sex, diet, time of administration, method of administration, excretion rate, combination of drugs, and the patient's current condition, or other factors Determined in consideration of
  • the daily dose of the compound of the present invention varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, orally, the dose is 0.01 to 100 mg / kg body weight per day. Yes, it is administered once to several times a day, and parenterally, about 0.0 1 to 10 O mg Z kg body weight is administered one to several times a day. preferable.
  • Diseases that can be treated or prevented include, for example, diseases in which cells with CCR 3 play an important role in the pathogenesis, progression, and maintenance of diseases, such as asthma, sinusitis, allergy Rhinitis, atopic dermatitis, allergic conjunctivitis, Examples include allergic myelitis, ulcerative colitis, Crohn's disease, and rheumatoid arthritis.
  • the treatment in the present invention is intended to cure a disease, reduce a disease, prevent a disease from worsening, or prevent a seizure in an individual who has already developed a disease (for example, a mammal including a human).
  • prevention means that the compound of the present invention is administered to a healthy individual who has not developed the disease (for example, mammals including humans) for the purpose of preventing the onset of the disease. Means.
  • the 1 H-NMR spectrum of the compound was measured at 30 OMHz or 40 OMHz.
  • TMS tetramethylsilane
  • ⁇ relative delta
  • Coupling constants indicate trivial multiplicity in hertz (Hz), s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), m (multiplet), dd (doublet-of-doublets) , Brs (broad singlet), etc.
  • Column chromatography was performed using silica gel manufactured by Fuji Silicon Chemical Co., Ltd. Separation by HP LC was carried out using a column made by WATERS or Shiseido, using a mixed solvent of 0.05% TFA aqueous solution and 0.05% TFA-acetonitrile solution as the eluent.
  • room temperature used in the description of the following examples means 10 to 30 ° C.
  • the title compound 65 Omg was obtained as a slightly yellow amorphous solid from 422 mg of the product of (1-1) and 302 mg of the product of (5-1) by the same method as (1-4).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of black mouth form and ethanol as an eluent. The solvent was distilled off from the eluate to give 202 mg of the title compound as a white amorphous solid.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of black mouth form and methanol as an eluent.
  • the solvent was distilled off from the eluate to obtain 3.87 g of the title compound as a slightly yellow amorphous solid.
  • Example 9 To a solution of 262 mg of pyridine in 2 mL, 5 7 L of acetic anhydride was added dropwise. The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol as an eluent. The solvent was removed from the eluate to obtain 279 tng of the title compound as a white amorphous solid.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol as an eluent. The solvent was distilled off from the eluate to obtain 44 lmg of the title compound free form as a slightly yellow amorphous solid. From the obtained residue, the title compound (357 mg) was obtained as slightly yellow crystals by the same method as in (1-2).
  • the product 490111 ⁇ of (22-2) was dissolved in xylene 61111 ⁇ and pyridine 1111. After 104 L of acetic anhydride was added dropwise, the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, 28 L of acetic anhydride was added dropwise, and the mixture was further heated to reflux for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of black mouth form and methanol as an eluent. The solvent was removed from the eluate to give the title compound-free compound 45 7 mg as a pale yellow oil. From the obtained residue, 75 mg of the title compound 2 was obtained as white crystals by the same method as (1 1 2).
  • the title compound 5 2 Omg was obtained as a pale yellow powder from 500 mg of the product of (2 6-1) and 700 mg of the product of (1-1) by the same method as in (1 -4).
  • the title compound 5 7 Omg was obtained as a white amorphous solid from 60 mg of the product (28-2) by the same method as in Example 9.
  • Example 3 Product of 1 50 Omg and 4 monopyridylboronic acid 25 Omg were dissolved in a mixed solvent of ethylene glycol dimethyl ether 25 niL and water 5 ml, sodium hydrogen carbonate 500 mg and tetrakistriethanol ⁇ phosphine palladium 6 Omg was added and stirred at 100 ° C overnight.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of black mouth form and methanol as an eluent. The solvent was distilled off from the eluate, and the obtained residue was recrystallized with ethyl acetate to give the title compound 9 Omg as a pale brown powder.
  • Example 33 The product of Example 33 was obtained in the same manner as in Example 9 and 300 mg of the title compound as a white powder.
  • the title compound (592 mg) was obtained as a white amorphous solid by the same method as in Example 16 using 476 mg of the product of (1-5) and 20 lmg of glycine mono-tert-butyl ester hydrochloride.
  • the title compound trifluoroacetate was obtained as a colorless oil from 2 mg of the product (4 6-1) in the same manner as in (4 2-2). From the residue obtained (1 1 2) In the same manner, 531 mg of the title compound was obtained as a white powder.
  • the title compound trifluoroacetate was obtained as a colorless oil from 56 lmg of the product of Example 47 by a method similar to (42-2). From the obtained residue, 49 lmg of the title compound was obtained as a white powder by the same method as (1 1-2).
  • the title compound-free product was obtained as a colorless oil from 500 mg of the product (50-1) by the same method as (1-5). From the obtained residue, the title compound (470 mg) was obtained as a white powder in the same manner as in (1-2).
  • the title compound 6 7 7 mg was obtained as a pale yellow oil from 476 mg of the product of (1-5) and L-alanin benzyl ester tosylate 4 • 22 mg in the same manner as in Example 16.
  • the title compound-free product was obtained as a colorless oil from 6 7 7 mg of the product (5 1-1) in the same manner as in (1-5).
  • the title compound 4 8 Omg was obtained as a white powder from the obtained residue by the same method as in (1-2).
  • the reaction was performed from 975 mg of the product of (54-2) by the same method as in (1-5), and purification was performed by HP LC to obtain the trifluoroacetate salt of the title compound as a colorless oil.
  • the title compound 12 Omg was obtained as a white solid from the obtained residue by the same method as (1 1 2).
  • the title compound 1.31 g was obtained as a white amorphous solid from 1.34 g of the product of (55-3) by the same method as (1-5).
  • the title compound 1 8 3 mg was obtained as a white amorphous solid from the product 4 4 O mg of (6 8-2) by the same method as (1-5).
  • the title compound 3 6 lmg was obtained as a white amorphous solid from 45 Omg of the product (72-1) by the same method as (70-2).
  • the title compound 14 Omg was obtained as a pale yellow solid from 36 mg of the product 7-2) by the same method as (70-3).
  • the title compound 4.40 g was obtained as a white amorphous solid from 3.96 g of the product of (75-3) by the same method as (1-2).
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting residue was purified by silica gel gel chromatography using a mixed solvent of black mouth form and acetone as an eluent. The solvent was distilled off from the eluate to obtain 830 mg of the title compound as a colorless oil.

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Abstract

　一般式（１）〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいアリール等；環Ｂは置換基を有していてもよいアリーレン等；ｍ＝０～２；ｎ＝１～５；Ｘは結合等；Ｙは結合等；Ｚは水素原子等を示す。〕により表わされる化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、ＣＣＲ３に親和性を有し、免疫及び炎症性疾患の治療及び／又は予防のための医薬品となりうる。

Description

明細書
モルホリン化合物
技術分野
本発明は、 CCR 3に親和性を有する新規なモルホリン化合物に関し、 当該化 合物又はその塩は、 CCR 3を有する細胞が病態の発症、 進展、 維持において重 要な役割を演じている疾患、 例えば、 喘息、 副鼻腔炎、 アトピー性皮膚炎、 ァレ ルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病、 関節リゥマチ等の治療薬及び/又は予防薬として有用である。
背景技術
好中球や単球等の白血球の遊走と局所への浸潤を誘導する走化性物質として、 補体の分解産物 C 3 aやじ 5 a、 ロイコトリェン （l e uk o t r i e n e) B 4等のァラキドン酸代謝物、 血小板活性化因子、 細菌由来のホルミル化ペプチド 等の古典的走化性因子が存在する。 これらは主に組織の傷害に伴う二次的な産物 である。 一方、 新たな遺伝子発現によって産生され、 特定の白血球の誘導及ぴ活 性化を担う一連のサイトカイン、 いわゆるケモカイン （c h emo k i n e s) は、 1987年に松島らによって精製 '遺伝子クローニングされたインターロイ キン （i n t e r l e uk i n ( I L) ) - 8 (CXCL8) によってその存在 が証明された（例えば、 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84， 9223 - 9237 (1987) 及 ぴ J". Exp. Med., 167, 1883-1893 (1988) 参照）。
現在までに 42種のケモカインが同定され、 ケモカインは、 そのアミノ酸配列 の特徴から、 4つのサブグループに分類されている。 すなわち、 Cケモカイン、 CCケモカイン、 。 。ケモカィン及ぴ 3じケモカィンでぁる。
Cケモカインに属する XC L 1は T細胞や NK細胞に対して遊走活性を示す。 これに対して CCケモカインは好中球以外の単球、 リンパ球、 ランゲルハンス 細胞、 樹状細胞、 好酸球、 マスト細胞及ぴ好塩基球に対して遊走活性を示す。 さ らに、 CXCケモカインは CXCL 8に代表されるように主に好中球に、 CX3 Cケモカインは主に NK細胞の遊走に作用する。 これらのケモカインは、 Gタン パク結合型の受容体 （ケモカイン受容体） に結合することによってその作用を発 揮し、 現在までにケモカイン受容体は 18種同定されている （例えば、 細胞工学， 17, 1022-1029 (1998)及ぴ Immunity, 12, 121-127 (2000) 参照） 。
よって、 ケモカインとその受容体との結合を阻害する物質は、 白血球の選択的 な遊走及び活性ィヒを抑制し、 ァレルギ一性疾患を含めた急性及び慢性炎症性疾患 等の予防又は治療のための医薬品として有用であると考えられる。
特に、 喘息、 副鼻腔炎、 ァトピ一性皮膚炎、 ァレルギ一性鼻炎、 ァレルギ一性 結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 関節リウマチ等の病 理学的特長の一つに、 炎症組織への好酸球浸潤が挙げられる。 それゆえ、 好酸球 はこれらの疾患の発症、 進展、 維持に重要な役割を果たしていると考えられる。 好酸球の炎症局所への遊走おょぴ活性化等には、 CCケモカインの受容体の一 つである CCR 3が重要な役割を果たしていることが知られており、 CCR 3は 好酸球のみならず、 マスト細胞、 好塩基球、 樹状細胞および Th 2細胞等の炎症 性細胞にも発現している （J. Clin. Invest. , 99(2), 178-184 (1997)、 J. Exp. Med., 190(2), 267-280 (1999)、 J. Clin. Invest. , 100(5), 1137 - 1143 (199 7)、 Science, 277， 5334, 2005-2007 (1997)、 及ぴ Pharmacol. Rev., 52(1), 145-176 (2000)) 。 C C R 3遺伝子欠損マウスを用いた喘息おょぴアトピー性皮 膚炎モデルにおいては、 肺および皮膚への好酸球浸潤、 気道過敏性亢進が野生型 マウスに比べて抑制される （J. Clin. Invest. , 109(5)， 621-628 (2002)) 。
また、 副鼻腔炎の鼻茸組織抽出液中には活性化好酸球の浸潤が認められ、 CC R 3の選択的かつ強力なリガンドである CCL 1 1、 CCL 13および CCL 2 4が有意に增加していることが知られている （J. Immunol. , 163(3)， 1545-1551 (1999)) 。 さらに、 関節リウマチ患者の末梢血及ぴ滑液中には CCR 3陽性単 核球が健常人に比べて有意に増加している （Arthritis Rheum.， 44(5), 1022-10 32 (2001)) 。
以上のことを考慮すると、 CCR 3に親和性を有する化合物は免疫及び炎症性 疾患の予防又は治療のための医薬品として有用であることが期待できる。
また、 ケモカイン受容体に親和性を有する免疫及ぴ炎症性疾患の治療剤につい て、 例えば以下のような特許文献が公開されている。 W097/24325には ジフヱニルメタン誘導体、 W098/25617にはァリールピぺラジン誘導体 等、 ケモカイン受容体に親和性を有する化合物類が、 WO98Z02151、 W O 98/04554及ぴ WO 00/34278には、 ケモカイン受容体に親和性 を有する三環系へテ口芳香族誘導体等が、 W099/55324及び WO 99/ 55330には、 ケモカイン受容体に親和性を有するフエ二ルァラニン誘導体等 力 WO00ノ58305には、 ケモカイン受容体に親和性を有するピぺラジン 誘導体等が、 WO 00/31033、 WO 00ノ 53600、 WO 01/143 33、 WO02/66460、 及ぴ WO 02/881 1 1には、 ケモカイン受容 体に親和性を有するピぺリジン誘導体等が開示されている。 また、 WO02/1 8335には、 CCR 3拮抗作用を有する環状アミン誘導体が開示されている。 また、 WO 02/26722、 WO 02/26723、 WO 03/82292、 WO 03/82294、 WO 03/82861、 WO 03/82862、 WO 0 3ノ 82295、 WO 03/82863, WO 03/99287、 及ぴ WO 03 /99798には、 ケモカイン受容体に親和性を有するモルホリン誘導体等が開 示されている。 しかしながら、 これらの化合物は、 後記本発明化合物が好ましい 態様として有する構造上の特徴 （即ち、 モルホリン環からメチレンアミドを介し、 さらにアルキレン鎖の先に硫黄原子を有する化合物） を有していない。
しかしながら、 現在までのところ CCR 3親和性を示す低分子化合物で臨床上 有効な化合物は未だ報告されていないことから、 異なる構造を有する CCR 3ァ ンタゴニストは、 免疫並びにァレルギ一性疾患を含めた急性及ぴ慢性炎症性疾患 等の治療又は予防のための医薬品となり得ると期待される。
ところで、 本発明化合物の合成中間体として有用な後に示す一般式 （26) の ラセミ体は EP 243959 A公報に開示されている。
発明の開示
本発明は、 C C R 3に親和性を有し、 免疫及び炎症性疾患の治療及び/又は予 防のための医薬品を提供することを目的とする。
本発明者等は上記事情に鑑み、 CCR3アンタゴニスト作用を示す非ペプチド 性の化合物を見出すために鋭意検討を行った結果、 モルホリン化合物若しくはそ の医薬上許容しうる塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物が、 CCR3とそ のリガンドとの結合を阻害し、 アンタゴニストとして作用することを見出した。 従って、 本発明化合物は免疫並びにァレルギ一性疾患を含めた急性及び慢性炎症 性疾患の治療又は予防のための医薬品となり得ることを見出して本発明の完成に 全った,
すなわち、 本発明の要旨は以下の通りである。
Figure imgf000006_0001
〔式中、
環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していてもよいへ テロアリールを示し、
環 Bは、 置換基を有していてもよいァリーレン、 置換 ¾を有していてもよい 2価 のへテロ環基、 又は置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキレンを示し、 mは、 0から 2の整数を示し、
nは、 1から 5の整数を示し、
Xは、 結合、 一 NH—、 一 NR1— （式中、 R1は、 置換基を有していてもよい C ェ— 6アルキルを示す。 ） 、 — CO—、 一 CO2—、 — OCO—、 -CONRa-
(式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい C — 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -NR2CON 3- (式中、 R2、 R3は、 同一 又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい 0ト 6アルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子と ともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） 、 酸素原子、 硫黄 原子、 —SO—、 一 S02—、 一 NRaS02—、 — S02NRa―、 置換基を有し ていてもよい Ci— 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニレン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニレン、 一 O— Xa— (式中 Xaは置換基 を有していてもよい C — 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— O—、 一 C O— Xa—、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 一 Xa— CONRa—、 一 N RaCO— Xa—、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa—、 一 Xa— S—、 一 SO— Xa―、 一 Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa—、 一 S02— Xa—、 — Xa— S02—、 一 C (=N— C02— R1) —、 一 C (=N— S02— R1) ―、 — C ( = N-S02NH2) 一、 -C (=CH— NO2) ―、 一 C ( = N— CN) 一又は置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキリデン基を示し、
Yは、 結合、 一 NH―、 -NR4- (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 CO—、 一 C02—、 一 OCO—、 一CO N ¾- (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキル を示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 NR5CONR6— （式中、 R5、 R6 は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していても よい C ^6アルキルを示す。 あるいは、 R5と R6が一緒になつてそれらが結合す る原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) 、 酸素原 子、 硫黄原子、 ― SO—、 ― S02—、 ― NRbS02—、 ― S02NRb—、 置換 基を有していてもよい アルキレン、 置換基を有していてもよい C2_6アル ケ-レン、 置換基を有していてもよい c2_6アルキニレン、 一 O— Xb— （式中 X bは置換基を有していてもよい アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— O—、 ― CO— Xb—、 ― Xb— CO—、 ― CONRb— Xb—、 一 Xb— CONR b—、 ― NRbCO— Xb―、 ― Xb— NRbCO—、 ― S— Xb—、 一 X¾— S―、 ― SO— Xh—、 一 Xb— SO—、 ― NRb— Xb―、 -Xb-NRb-N 一 S02— Xb—、 ― Xb— S02—、 一 C ( = N-C02-R4) ―、 — C ( = N-S02- 4) ―、 -C (=N-S 02NH2) 一、 -C (=CH— N02) —又は一 C (= N-CN) —を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル、 置 換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリ ール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 置換基を有していてもよい アルコキシ、 置換基を有していてもよい モノ又はジー。 6アルキルァミノ、 置換基を有していてもよい。 7ァシルァ ミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルァミノ、 置換基を有していてもよい ヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァニジノ又は置換基を有していてもよ いアミジノを示す。 〕
により表される化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若 しくは溶媒和物。
〔2〕 環 Bが置換基を有していてもよいァリーレン、 又は置換基を有していて もよい 2価のへテロ環基であり、
Xが結合、 一 NH—、 一 NR1— (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい。ェ― 6アルキルを示す。 ） 、 — CO—、 — C02—、 — OCO—、 -CONRa- (式 中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい C — 6アルキルを示す。 以下 同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -N 2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一又は 異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい ァ ルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子ととも に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) 、 酸素原子、 硫黄原子、 — SO—、 一 S02—、 一 NRaS02—、 一 S02NRa―、 置換基を有していて もよい 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルケ-レン、 置換 基を有していてもよい C2_6アルキ-レン、 一 O— Xa— (式中 Xaは置換基を有 していてもよい アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— O—、 -CO- Xa—、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa―、 一 Xa— CONRa―、 一 NRaC O— Xa―、 一 — NRaCO—、 一 S— Xa—、 一 Xa—S—、 一 SO— Xa—、 一 Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa―、 一 S〇2— Xa—、 一 Xa— S02—、 ― C (=N-C02- 1) ―、 ― C (=N— S02— R1) —、 一 C (=N-SOzNH2) 一、 一 C (=CH-N02) —又は— C ( = N— CN) — である、 上記 〔1〕 記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれら の水和物若しくは溶媒和物。
〔3〕 一般式 （1) において、 mが、 0又は 2である上記 〔1〕 又は 〔2〕 記 載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒 和物。 〔4〕 一般式 （1) において、 mが、 0である上記 〔1〕 〜 〔3〕 のいずれか に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは 溶媒和物。
〔5〕 一般式 （1) において、 Xが、 結合、 一 NH―、 -NR1- (式中、 R1 は、 置換基を有していてもよい アルキルを示す。 ) 、 一 CO—、 一 C02—、 — OCO—、 一 CONRa— (式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していても よい C — 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -N 2CONR3 一 （式中、 R2、 R3は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置 換基を有していてもよい Ci-eアルキルを示す。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S02—、 一 NRaS02—、 一 S02NRa—、 置換基を有してもよい C 2— 6ァルケ-レン、 一 CO— Xa— (式中 Xaは置換基を有していてもよい アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— CO—、 一 CONRa_Xa―、 -Xs — CONRa―、 一 NRaCO— Xa—、 一 Xa— NRaCO—又は置換基を有して いてもよい C3— 8シクロアルキリデンである上記 〔1〕 〜 〔4〕 のいずれかに記 載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒 和物。
〔6〕 一般式 （1) において、 Xが、 結合、 一 CO—、 ― CONRa— (式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同 じ。 ） 、 一 NRaCO—、 一 CO— Xa— (式中 Xaは置換基を有していてもよい C — 6アルキレン-を示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa―、 — Xa— CONRa—、 一 NRaCO— Xa—又は一 Xa— NRaCO—である上記 〔1〕 〜 〔5〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又 はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔7〕 一般式 （1) において、 Yが、 結合、 一 NH—、 一 NR4— （式中、 R4 は、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルを示す。 ） 、 —CO—、 ― C02—、 一 OCO—、 一 CONRb— （式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していても よい C — 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 NR5CONR6 ― (式中、 R5、 R6は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置 換基を有していてもよい アルキルを示す。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S02—、 一 NRbS02—、 一 S02NRb—、 一 CO— Xb— （式中 Xb は置換基を有していてもよいじ 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— C O—、 一CONRb— Xb—、 一 Xb— CONRb—、 一 N R b C O— X b—又は一 Xb— NRbCO—である上記 〔1〕 〜 〔6〕 のいずれかに記載の化合物若しくは その医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔8〕 一般式 （1) において、 Yが、 結合、 一 CO—、 —CONRb— (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同 じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 CO— Xb— （式中 Xbは置換基を有していてもよい C丄一 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— CO—、 一 CONRb— Xb―、 —Xb— CONRb—、 一 NRbCO— Xb—又は一 Xb— NRbCO—である上記 〔1〕 〜 〔7〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又 はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔9〕 一般式 （1) において、 Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有し ていてもよい Ci-eアルキル、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 置換基を有していてもよい — 6アルコキ シ、 置換基を有していてもよいモノ又はジ一 アルキルァミノ、 置換基を有 していてもよい C — 7ァシルァミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルアミ ノ、 置換基を有していてもよいヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァニジ ノ、 又は置換基を有していてもよいアミジノである上記 〔1〕 〜 〔8〕 のいずれ かに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しく は溶媒和物。
〔10〕 一般式 （1) において、 Zが、 水素原子、 ヒドロキシ、 ァミノ、 置換 基を有していても良い アルキル、 置換基を有していても良い。 6アルコ キシ、 置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいへテロ 環基である上記 〔1〕 〜 〔9〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許 容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 〔11〕 般式 （l a)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 環 cは、 置換基を有していてもよいァリール又はへテロアリールを示し、 その他の各記号は上記 〔1〕 と同義である。 〕
により表される上記 〔1〕 記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又は それらの水和物若しくは溶媒和物。
〔12〕 一般式 （1) において、 環 Aが置換基を有していてもよいフエニルで ある上記 〔1〕 ~ 〔1 1〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容さ れる塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔13〕 一般式 （1) において、 nが、 1から 3である上記 〔1〕 〜 [： 12〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和 物若しくは溶媒和物。
〔14〕 一般式 （1) において、 モルホリンの 2位の絶対配置が S配置である 上記 〔1〕 〜 〔13〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される 塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔15〕 (2 S) - [4- (カルボキシメチル) チアゾールー 2—ィルチオ] —N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) — [4— (3—ァミノフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) - [4一 （3—カルパモイル一 4—ヒドロキシフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 (3, 4—ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4一 （ピリジン一 4—ィル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトァ ミ ド、、
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - [4一 （3， 4—ジメ トキシフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(2 S) - (4—カルパモイルチアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボニル] チア ゾールー 2—ィルチオ } -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) -N- { [4 - (3， 4—ジクロ口べンジノレ) モルホリン一 2—ィル] メチル } - [4- (5—メチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—^ ル） チ ァゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(2 S) — (5—ァミノ一 8 H Tンデノ [1， 2— d] チアゾール一2—ィル チォ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミド、
(2 S) - (4一カルボキシフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口 ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボニル] フエ ニノレチォ } — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセ小アミ ド、
(2 S) ― {4— [ (2—力ルポキシェチル） ァミノカルボニル] チアゾールー 2—ィルチオ } -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) — （ 5—ァセトァミノ一 1， 3， 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ） — N— { [4— （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) — 4— （4—カルパモイルチアゾール— 2—ィルチオ） — N— { [4一 (3, 4—ジクロロべンジ /レ） モ^"ホリン一 2—イ^^] メチノレ } プチノレアミ ド、 (2 S) 一 N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （1H—テトラゾール一 5—ィル） チアゾ一ルー 2—ィルチ ォ] ァセトアミ ド、
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （ [1, 3] チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルチオ） ァセ トアミ ド、
(2 S) 一 (E) - [4一 （2—カルパモイルェテン— 1一ィル） チアゾ一/レー 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) 一 [4一 （カルパモイノレメチノレ） チアゾール一 2—ィノレチォ] — N— .{ [4 - (3， 4一フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) 一 [4一 （力ルバモイルメチル） チアゾール一2—ィルチオ] —N— { [4— ( 4 -フルォ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) — （4一カルボキシ一 5—メチルチアゾール一 2 fルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト 了ミ ド、
(2 S) — （4一力ルパモイル一 5—メチルチアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4— （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } ァセト アミ ド、 '
(2 S) - (4一力ルパモイルチアゾール— 2—ィルチオ） — N— { [4一 (3 一クロロー 4一フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、、
(2 S) 一 [4— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカノレポ二ノレチアゾー ルー 2 fルチオ] -N- { [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } ァセトアミド、 (2 S) - (5—アミノー 1, 3, 4—チアジアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4 - (3—クロ口ベンジル) モルホリンー 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド (2 S) - (5—ァミノ一 1， 3， 4ーチアジアゾ一ル一2—ィルチオ） 一N— { [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ァセ トアミ ド、
(2 S) — N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (ピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
(2 S) ― (3—ァセチルー 2—ォキソ一 2H—クロメン一 6—ィルチオ） 一 N - { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ァセ トアミ ド、
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジフノレオ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } - (6—ォキソ一1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ) ァ セトアミ ド、
• (2 S) — [6— (力ルバモイルメチル） ピラジン一 2—ィルチオ] — N—
{ [4一 （3， 4—ジクロ口べンジノレ) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、 および
(2 S) 一 4— (シクロペンタンスノレホニノレ） 一 N— { [4一 （3—クロ口一 4 —フルォロベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } プチルアミ ドからなる群 力 ら選ばれる、 上記 〔1〕 記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又は それらの水和物若-しくは溶媒和物。
〔16〕 上記 〔1〕 〜 〔15〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上 許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する CCR3拮抗剤。
〔17] 上記 〔1〕 〜 〔15〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上 許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、 製薬上許容しうる担体 からなる医薬組成物。
〔18〕 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー 性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 関節リウマチの予 防剤及び Z又は治療剤である上記 〔1 7〕 記載の医薬組成物。
〔1 9〕 上記 〔1〕 〜 〔1 5〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上 許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を動物に投与する ことを含む、 C C R 3が関与する疾患の予防及び Z又は治療方法。
〔2 0〕 C C R 3が関与する疾患が、 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 ァ トビー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病又は関節リウマチである、 上記 〔1 9〕 記載の方法。
〔2 1〕 C C R 3が関与する疾患の予防剤及ぴ 又は治療剤を製造するための、 上記 〔1〕 〜 〔1 5〕 のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される 塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
〔2 2〕 C C R 3が関与する疾患が、 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 ァ トピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病又は関節リウマチである、 上記 〔2 1〕 記載の使用。
〔2 3〕 一般式 （2 6 )
Figure imgf000015_0001
(式中、 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していても よいへテロアリールを示す。 ) により表される化合物又はその塩。
〔2 4〕 一般式 （6 )
Figure imgf000015_0002
〔式中、
環 Bは、 置換基を有していてもよいァリ一レン、 置換基を有していてもよい 2価 のへテロ環基、 又は置換基を有していてもよい〇3— 8シクロアルキレンを示し、 mは、 0から 2の整数を示し、
nは、 1から 5の整数を示し、 Xは、 結合、 一 NH—、 -NR1- (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 ） 、 — CO_、 — C02—、 — OCO—、 一 CONRa—
(式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一 又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいじ 6アルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子と ともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） 、 酸素原子、 硫黄 原子、 —SO—、 — S02—、 一 NRaS02—、 — S02NRa―、 置換基を有し ていてもよい アルキレン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニレン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニレン、 一 O— Xa— (式中 Xaは置換基 を有していてもよい — 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— O—、 一 C O— Xa―、 _Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 一 Xa— CONRa―、 一 N RaCO— Xa―、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa—、 一 Xa— S—、 一 SO— Xa—、 一 Xa— SO—、 一 NRa_Xa—、 ― Xa— NRa―、 一 SO2— Xa―、 一 Xa— S02—、 ― C (=N-C02-R1) 一、 一 C (=N-SO2-R1) ―、 一 C ( = N- S 02NH2) 一、 -C (=CH— N02) ―、 ― C ( = N— CN) —又は置換基を有していてもよい C3— 8'シクロアルキリデンを示し、
Yは、 結合、 一 NH—、 -NR4- (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 CO—、 一 co2—、 一 OCO—、 -CO NRb- (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキル を示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 -NR5CONR6- (式中、 R5、 6 は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していても よい Ci_6アルキルを示す。 あるいは、 R5と R6が一緒になつてそれらが結合す る原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) 、 酸素原 子、 硫黄原子、 ― SO—、 一 S02—、 ― NRbS02—、 ― S02NRb―、 置換 基を有していてもよい アルキレン、 置換基を有していてもよい C 2— 6アル ケュレン、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニレン、 一 O— Xb— (式中 X bは置換基を有していてもよい — 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— O—、 — CO— Xb—、 — Xb— CO—、 — CONRb— Xb—、 -Xb-CONR b―、 — NRbCO— Xb—、 — Xb— NRbCO—、 一 S— Xb—、 — Xb— S—、 一 SO— XV、 — Xb— SO—、 一 NRb— Xb—、 一 Xb— NRb—、 — S02— Xb—、 — Xb— S02—、 — C ( = N-C02-R4) 一、 — C ( = N—S02— R4) ―、 一 C ( = N— S02NH2) ―、 一 C (=CH— N02) —又は一 C (= N-CN) —を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい C 6アルキル、 置 換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリ ール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ、 置換基を有していてもよい モノ又はジ— C i— 6アルキルアミノ、 置換基を有していてもよい 一 7ァシルァ ミノ、 置換基を有していてもよいスルホ -ルァミノ、 置換基を有していてもよい ヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァニジノ又は置換基を有していてもよ いアミジノを示す。 〕 により表される化合物又はその塩と一般式 （8)
o H (8)
(式中、 環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していて もよいへテロァリールを示す。 ） により表される化合物又はその塩を反応させる、 一般式 （1)
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその塩の製造 方法。
本発明によれば、 CCR 3を有する細胞が病態の発症、 進展、 維持において重 要な役割を演じている疾患、 例えば、 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 アト ピ一性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病、 関節リゥマチ等を治療及び Z又は予防することができる。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において用いる用語及ぴ記号を以下のように定義する。
「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子が挙げられる。
「置換基を有していてもよいァリール」 の 「ァリール」 とは、 単環〜 3環式の
06_ 1 4ァリールを意味し、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 インデニ ル等が挙げられ、 好ましい例としてはフエニル、 ナフチル等が挙げられ、 より好 ましい例としてはフエニルを挙げることができる。
また、 これら 「ァリール」 は部分的に水素化され Tいてもよい。 水素化される 位置は特に限定されない。 部分的に水素化されたァリールとしては、 例えば、 テ トラヒ ドロナフチル、 インダニノレ等が挙げられる。
「ァリール」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 力、ら選択される置換基をその置換可能な位置に 1個 〜 4個有する。 ァリールが有していてもよい置換基の好適例としてはハロゲン原 子、 シァノ、 ニトロ、 C i— 6アルキル、 C — 6ハロアルキル、 — 6アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 モノ又はジ一 一 ァシル） ァミノ、 カルボキシ、 —6アルコキシ一カルボ-ル、 カルパモイル、 ヒドロキシアミジノ等が挙げられ、 より好ましい例としては塩素原子、 フッ素原子、 シァノ、 ニトロ、 メチル、 トリ フルォロメチル、 メ トキシ、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァセチルァミノ、 カルボキシ、 メ トキシカルボエル、 カルパモイル、 ヒドロキシアミジノが挙げられ、 さらに好 ましい例としてはフッ素原子、 塩素原子、 メチル又はトリフルォロメチルが挙げ られ、 さらにより好ましい例としてはフッ素原子又は塩素原子を挙げることがで さる。
「置換基を有していてもよいへテロアリール」 の 「ヘテロァリール」 とは、 環 原子として炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選択される 1〜 3種のへテロ原子を 1から 4個含有する 5〜7員の芳香族複素環 （単環式） 基を 意味し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 ォキ サゾリル、 イソキサゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 1， 2 , 4ーォキ サジァゾリル、 1， 3 , 4一ォキサジァゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾ リル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピラジュル、 ピリダジニル、 1 , 3， 5—トリアジ-ル、 ァゼピニル、 ジァゼビュル等が挙げられる。 また、 「へ テロァリ一ル」 には、 環原子として炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素 原子から選択される 1〜 3種のへテロ原子を 1から 4個含有する 5〜 7員の芳香 族複素環がベンゼン環又は上記芳香族複素環 （単環式） 基に縮合してなる芳香族 複素環 （2環式又はそれ以上） から誘導される基も含まれ、 例えば、 インドリル、 イソインドリル、 ベンゾ [ b ]フリル、 ベンゾ [ b ]チェニル、 ベンゾイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾイソォキサゾリ/レ、 ベンゾチアゾリ/レ、 ベンゾイソ チアゾリル、 キノリル、 イソキノリル等が挙げられる。
また、 これら 「ヘテロァリール」 は部分的に水素化されていてもよい。 水素化 される位置は特に限定されない。 部分的に水素化されたヘテロァリールとしては、 例えば、 テトラヒドロべンゾィミダゾリル、 テトラヒドロキノリル、 テトラヒド 口イソキノリル等が挙げられる。
へテロアリールの好ましい例としてはフリル、 チェ-ル、 チアゾリル、 ピリジ ノレ、 インドリル、 ベンゾ [ b ]フリル、 ベンゾ [ b ]チェ-ル、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 イソキノリルが挙げられ、 より好ましい例として はフリル、 チェエル、 チアゾリル、 ピリジルを挙げることができる。
「ヘテロァリール」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定 はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位 置に 1個〜 4個含有する。 ヘテロァリールが有していてもよい置換基の好適例と してはハロゲン原子、 シァノ、 ニトロが挙げられ、 より好ましい例としてはハロ ゲン原子を挙げることができる。
「置換基を有していてもよいァリーレン」 の 「ァリーレン」 とは、 上記 「ァリ ール」 の任意の位置にさらに結合手を有する 2価の基を意味し、 例えば、 フエ二 レン、 ナフチレン、 インデニレン等の 2価の基が挙げられる。
これら 「ァリーレン」 は部分的に水素化されていてもよい。 水素化される位置 は特に限定されない。 部分的に水素化されたァリーレンとしては、 例えば、 テト ラヒドロナフチレン、 インダニレン等が挙げられる。
ァリーレンの好ましい例としてはフエ二レン、 ナフチレン、 インダニレン等が 挙げられ、 より好ましい例としてはフエユレン等を挙げることができる。
「ァリーレン」 が置換基を有する場合、 その種類及び数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置に 1個 〜 3個有する。 ァリーレンが有していてもよい置換基の好適例としては C i - eァ ルキル、 C i - eアルコキシ、 ヒドロキシ、 ォキソ等を挙げることができ、 より好 ましい例としてはォキソを挙げることができる。
環 Bにおける 「置換基を有していてもよい 2価のへテロ環基」 及ぴ Zにおける 「置換基を有していてもよいへテロ環基」 の 「ヘテロ環基」 とは、 環原子として 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子から選択される 1〜 3種のへテ 口原子を 1〜 4個含有する 5〜 1 4員の単環〜 3環式のへテロ環基を意味する。 「ヘテロ環基」 は、 飽和環、 芳香環 （上記定義の 「ヘテロァリール」 を包含す る） 、 及びその部分的に水素化された環基を包含する。 部分的に水素化されたへ テロアリールとしては、 例えば、 ジヒドロフリル、 ジヒドロチェニル、 ピロリニ ル、 チアゾリニル、 ビラゾリニル、 ォキサゾリニル、 イソキサゾリニル、 イソチ ァゾリニル、 イミダゾリニル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリニル、 1， 3， 4— ォキサジァゾリニル、 1 , 2， 3—トリアゾリニル、 1 , 2， 4—トリァゾリニ ル、 1， 2， 4—チアジアゾリニル、 1， 3 , 4—チアジアゾリニル、 ジヒドロ ピリダジニル、 テトラヒドロべンゾイミダゾリル、 テトラヒドロキノリル、 テト ラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
「飽和へテロ環基」 としては、 例えば、 ピロリジル、 ピペリジル、 ピペラジニ ル、 テトラヒドロフラニル、 モノレホリニル、 チアゾリジル、 チオモルホリニル、 ホモピぺラジェル等が挙げられる。 また、 「ヘテロ環基」 は、 環原子として炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子及ぴ窒素原子から選択されるへテロ原子を 1〜4 個含有する 「架橋されたへテロ環基」 を包含し、 当該架橋環基としては、 例えば、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナン一 3—ィル、 8—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 1] オクタン一 8—ィル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定はな く、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置に 1個〜 4個有する。 ヘテロ環基が有していてもよい置換基の好適例としては、 C ト 6アルキル、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 カルボキシ、 アル コキシ一力ルポニル、 カルパモイル、 ォキソ等を挙げることができ、 メチル、 ェ トキシカルボニル、 カルパモイル、 ォキソがより好ましい。
「ヘテロ環基」 の好ましい例としては、 ピリジル、 ビラジ-ル、 ゼリミジェル、 ピリダジ -ル、 ィミダゾリル、 ピロリル、 ピロリジル、 モルホリ -ル、 チェ-ル、 フリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾ リル、 キノリル、 ィソキノリル、 テトラヒ ドロキノリル、 テトラヒ ドロイソキノ リル、 キノリジニル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 シンノリ二ノレ、 フタラジュ ル、 1 , 8—ナフチリジニル、 アタリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4—ォキサジァゾリニル、 1， 3， 4—ォキサ ジァゾリル、 1， 2, 3—トリァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、 1， 3， 5—トリアジニル、 1， 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3， 4—チアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピペリジル、 ピぺラジュル、 ァゼピニル、 ァゼパニル、 ジァゼパ ニル、 ジァゼビュル、 テトラヒドロフラニル、 モルホリニル、 インドリル、 イソ インドリル、 インドリニル、 イソインドリエル、 インダゾリル、 インドリジニル、 カルパゾリル、 テトラヒ ドロべンゾィミダゾリル、 クロマニル、 イソクロマニル、 クロメニル、 イソクロメニル、 [1， 3] チアゾロ [5, 4-b] ピリジル、 4, 5, 6， 7—テトラヒドロ [1， 3] チアゾロ [5, 4— c] ピリジ/レ、 1H— ベンゾ [b] ァゼピニル、 2， 3—ジヒドロ一 1 H—べンゾ [b] ァゼピニル、 チエノ [3， 2— c] ピリジノレ、 3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナン一 3— ィル、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—ィル、 ベンゾ [b]フリル、 ベンゾ [b]チェ二ノレ、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾイソォ キサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 8 H—インデノ [1， 2— d] チアゾリル、 4， 5—ジヒ ドロ一ナフト [1， 2— d] チアゾリル等が 挙げられ、 より好ましい例としてはピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル、 チェュル、 フリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 ォキ サゾリル、 イソキサゾリル、 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4—ォキ サジァゾリル、 1 , 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4一トリァゾリル、 1， 3， 5—トリアジニル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 ベンゾ [ b ]フリ Λ\ ベンゾ [ b ]チェ二ノレ、 ベンゾイミダゾリ^/、 ベンゾォキサゾ リル、 ベンゾイソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、 8 H—インデノ [ 1， 2— d ] チアゾリル、 4 , 5—ジヒドロ一ナフト [ 1 , 2— d ] チアゾリルが挙げられ、 さらに好ましい例としてはチアゾリル、 1， 3 , 4 —チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジュル、 チェ エルが挙げられ、 ざらにより好ましい例としてはチアゾリル、 1 , 3， 4—チア ジァゾリル、 ピリダジニル、 ビラジニルが挙げられる。
「置換基を有していてもよい 2価のへテロ環基」 とは、 上記 「ヘテロ環基」 の 任意の位置に結合手を有する 2価の基を意味する。 結合手の位置には特に限定は なく、 基の種類に応じて適宜選択することができる。 「2価のへテロ環基」 の好 ましい例としてはピロリル、 チェニル、 フリル、 チアゾリル、 ピラゾリル、 イソ チアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサ 'ゾリル、 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3 , 4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、 1， 2， 4一チア ジァゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニ ル、 部分的に水素化されていてもよいピリダジニル、 部分的に水素化されていて もよいインデノチアゾリル、 部分的に水素化されていてもよいナフトチアゾリル、 キナゾリル、 クロメニル、 部分的に水素化されていてもよいチアゾロピリジル、 ベンゾァゼピエル、 チエノピリジル、 ベンゾチアゾリル、 イミダゾリル、 テトラ ゾリル等が挙げられ、 より好ましい例としてはチェニル、 チアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリミジ -ル、 ピリダジニル、 ピラジニル等が 挙げられ、 さらにより好ましい例としてはチアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾ リル、 ピリダジニル、 ピラジュルが拳げられる。
「2価のへテロ環基」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限 定はなく、 以下に定義される 「置換基」 力 ら選択される置換基をその置換可能な 位置に 1個〜 3個含有する。 2価のへテロ環基が有していてもよい置換基の好適 例としては C アルキル、 ハロアルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン原子、 ォキソ、 チォキソ等を挙げることができ、 より好ましい例として はメチル、 ォキソが挙げられ、 ォキソがさらに好ましい。
「置換基を有していてもよい C 3 _ 8シクロアルキレン」 の 「C 3 _8シクロアル キレン」 とは、 炭素数 3〜 8の単環式〜 3環式のシクロアルキレン （ 「架橋され たシクロアルキレン」 を含む） を意味し、 例えば、 シクロプロピレン、 シクロブ チレン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレン、 シクロへプチレン、 シクロオタ チレン、 ノルポル二レン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチレン又はビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オタチレン等が挙げられ、 好ましくは、 シクロプロピレン、 シクロプチ レン、 シクロペンチレン、 シクロへキシレンが挙げられる。
「C 3— 8シクロアルキレン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には 特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換 可能な位置に 1個〜 4個有する。 C 3_8シクロアルキレンが有していてもよい置 換基の好適例としては C i— eアルキル、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ハロゲン原子、 C — 6ハロアルキル、 — 6ハロアルコキシ等を挙げることがで さる。
「置換基を有していてもよい アルキル」 の 「じ アルキル」 とは、 炭 素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n 一プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級ブ チル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 第 3級ペンチル、 1—メチルプ チル、 2—メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、 1 一ェチルプロピル、 へ キシル、 ィソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチル ペンチル、 1 , 1ージメチルプチル、 1， 2—ジメチルプチル、 2， 2—ジメチ ノレプチ Zレ、 1—ェチ /レプチノレ、 1， 1， 2— ト リメチノレプロピノレ、 1， 2， 2— トリメチルプロピル、 1 ーェチル一 2—メチルプロピル、 1—ェチルー 1—メチ ルプロピル等が挙げられる。 「C ] — 6アルキル」 の好ましい例としてはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 ィ ソプロピル、 n—ブチル、 イソプチル等が挙げられ、 より好ましい例としてはメ チル、 ェチル等を挙げることができる。
「。ト6アルキル」 が置換基を有する場合、 その種類及び数には特に限定はな く、 以下に定義する 「置換基」 をその置換可能な位置に 1個から 4個有していて もよく、 置換基の種類及ぴ数には特に限定はない。 「。エ アルキル」 が有して いてもよい置換基の好適例としては、 C i _ 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン 原子等を挙げることができる。
Xで示される、 一 NR 2 C O N R 3— (式中、 R 2、 R 3は、 同一又は異なってい てもよく、 それぞれ水素原子又はアルキルを示す。 あるいは、 R 2と R 3がー緒に なってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。 ） における 「R 2と R 3が一緒になつてそれらが結合する原子とともに形成する置換基を有してい てもよい環」 の 「環」 としては、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素 飽和へテロ環」 （例えば、 1， 3—イミダゾリジン一 2—オン、 3， 4， 5， 6 —テトラヒドロ一 2 ( 1 H) —ピリミジノンなど） が挙げられる。
「環」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定はなく、 以下 に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能な位置に 1個〜 3 個含有する。 「環」 が有していてもよい置換基の好適例としては、 6アルキ ル、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい C i— eアルキレン」 の 「0 ^ 6アルキレン」 とは、 炭素数 1〜6のアルキレン鎖を意味し、 例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン等が挙げられる。 「C アルキレン」 の好ましい例としてはメチレン、 エチレン、 トリメチレンが挙 げられ、 より好ましい例としてはメチレン、 エチレンが挙げられる。
「0 ^ 6アルキレン」 カ 「置換基」 を有する場合、 その種類及ぴ数には特に限 定はなく、 以下に定義される 「置換基」 力 ^選択される置換基をその置換可能な 位置に 1個〜 3個有する。 「。 アルキレン」 が有していてもよい置換基の好 適例としては、 アルキル、 6アルコキシ、 ヒドロキシ、 力ルポキシ、 カルパモイル等を挙げることができ、 メチル、 イソプチル、 カルボキシがより好 ましい。
該 「0^6アルキレン」 が 1又は 2以上の上記の アルキルによって置換 された場合、 分枝状のアルキレン鎖 （例えば、 メチルメチレン、 ジメチルメチレ ン、 1一メチルエチレン、 2—メチノレエチレン、 1, 1—ジメチルエチレン、 2, 2—ジメチノレエチレン、 ェチノレメチレン、 ジェチノレメチレン、 1—ェチノレエチレ ン、 2—ェチルエチレン、 1—メチルトリメチレン、 1, 1ージメチルトリメチ レン、 2—メチルトリメチレン、 2， 2—ジメチルトリメチレン、 3—メチノレト リメチレン、 3， 3—ジメチノレトリメチレン、 1一ェチ/レトリメチレン、 2—ェ チノレトリメチレン、 3—ェチルトリメチレン等) を示す。
「置換基を有していてもよい C2— 6アルケニレン」 の 「C2_67ルケ二レン」 とは、 上記 「Ci_6アルキレン」 の任意の位置に二重結合を有する直鎖又は分枝 鎖の炭素数 2〜 6のアルケュレンである。 二重結合の位置及ぴ数は特に限定され ない。 「C2— 6アルケ-レン」 としては、 ビ-レン、 1—プロぺニレン、 2—プ ロぺニレン、 1—プテニレン、 2—ブテニレン、 3—ブテニレン、 1—ペンテュ レン等が挙げられ、 好ましくは、 ビニレン、 1—プロぺニレン、 2—プロぺニレ ンが挙げられる。 「C2_67ルケ二レン」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類 及ぴ数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基 をその置換可能な位置に 1個〜 3個有する。 「じ2_6ァルケ二レン」 が有してい てもよい置換基の好適例としては C — 6アルキル、 アルコキシ、 ヒドロキ シ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい C2— 6アルキエレン」 の 「C2_6アルキニレン」 とは、 上記 「。^6アルキレン」 の任意の位置に三重結合を有する直鎖又は分枝 鎖の炭素数 2〜 6のアルキニレンである。 三重結合の位置及ぴ数は特に限定され ない。 「C2— 6アルキニレン」 としては、 ェチニレン、 1—プロピ-レン、 2— プロピニレン、 1—プチ二レン、 2—ブチニレン、 3—プチ二レン、 1—ペンチ 二レン等が挙げられ、 好ましくは、 ェチニレン、 1—プロピニレン、 2—プロピ 二レンが挙げられる。 「C2_6アルキエレン」 が 「置換基」 を有する場合、 その 5017002 種類及び数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置 換基をその置換可能な位置に 1個〜 3個有する。 「C2— 6アルキ-レン」 が有し ていてもよい置換基の好適例としては アルキル、 アルコキシ、 ヒド 口キシ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい 03— 8シクロアルキリデン」 の 「C3_8シクロア ルキリデン」 とは、 炭素数 3〜 8の単環式〜 3環式のシクロアルキリデン （ 「架 橋されたシクロアルキリデン」 を含む） を意味し、 例えば、 シクロプロピリデン、 シクロプチリデン、 シクロペンチリデン、 シクロへキシリデン、 シクロヘプチリ デン、 シクロオタチリデン、 ノルボルニリデン、 ビシクロ [2. 2. 1] へプチ リデン又はビシクロ [2. 2. 2] オタチリデン等が挙げられ、 好ましくは、 シ クロプロピリデン、 シクロブチリデン、 シクロペンチリデン、 シクロへキシリデ ンが挙げられる。
「03_8シクロアルキリデン」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数に は特に限定'はなく、 以下に定義される 「置換基」 力、ら壞択される置換基をその置 換可能な位置に 1個〜 4個有する。 C3_8シクロアルキリデンが有していてもよ い置換基の好適例としては Ci_6アルキル、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ァ ミノ、 ハロゲン原子、 C — 6ハロアルキル、 じ 6ハロアルコキシ等を挙げるこ とができる。
Yで示される、 一 NR5CONR6— (式中、 R5、 R6は、 同一又は異なってい てもよく、 それぞれ水素原子又はアルキルを示す。 あるいは、 R5と R6がー緒に なってそれらが結合する原子とともに環を形成していてもよい。 ) における 「R 5と R6が一緒になつてそれらが結合する原子とともに形成する置換基を有してい てもよい環」 の 「環」 としては、 上記定義の 「ヘテロ環基」 に含まれる 「含窒素 飽和へテロ環」 （例えば、 1, 3—イミダゾリジン一 2—オン、 3， 4， 5， 6 —テトラヒドロー 2 (1H) —ピリミジノンなど） が挙げられる。
「環」 が 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定はなく、 以下 に定義される 「置換基」 力 ^選択される置換基をその置換可能な位置に 1個〜 3 個含有する。 「環」 が有していてもよい置換基の好適例としては — 6アルキル、 Ci_6アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル」 の 「じ3_8シクロアルキ ル」 とは、 炭素数 3〜 8の単環式〜 3環式のシクロアルキル ( 「架橋されたシク 口アルキル」 を含む） を意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチ/レ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロオタチノレ、 ノノレポノレ二ノレ、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル又はビシクロ [2. 2. 2] ォクチル等が挙げ られ、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク口ペンチル、 シクロへ キシ /レが挙げられる。
「C3— 8シクロアルキル」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類及ぴ数には特 に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可 能な位置に 1個〜 4個有する。 C3_8シクロアルキルが有していてもよい置換基 の好適例としては C -eアルキル、 。 6アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン原 子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい C wアルコキシ」 の 「C _6アルコキシ」 とは、 炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシを意味し、 例えば、 メ トキシ、 エト キシ、 n—プロポキシ、 イソプロボキシ、 η—ブトキシ、 イソブトキシ、 第 2級 ブトキシ、 第 3級プトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 ネオペントキシ、 第 3級ペントキシ、 1—メチルプトキシ、 2—メチルブトキシ、 1， 2—ジメチル プロポキシ、 1一ェチルプロポキシ、 へキシノレオキシ、 イソへキシルォキシ、 1 —メチノレペントキシ、 2—メチノレペントキシ、 3—メチノレペントキシ、 1, 1— ジメチルプトキシ、 1， 2—ジメチルプトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1 —ェチルブトキシ、 1， 1, 2—トリメチルプロポキシ、 1， 2， 2—トリメチ ノレプロポキシ、 1一ェチル一 2—メチノレプロポキシ、 1ーェチノレ— 1ーメチノレプ 口ポキシ等が挙げられる。
6アルコキシ」 の好ましい例としてはメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボ キシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ等が挙げられ、 より好ましい例としてはメ トキシ、 エトキシ等を挙げることができる。
「C^ 6アルコキシ」 が置換基を有する場合、 その種類及び数には特に限定は なく、 以下に定義する 「置換基」 をその置換可能な位置に 1個から 4個有してい てもよく、 置換基の種類及び数には特に限定はない。 「。 —6アルコキシ」 が有 していてもよい置換基の好適例としては C 6アルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよいモノ又はジ一 C wアルキルァミノ」 の 「モノ又は ジー C wアルキルァミノ」 とは、 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ ルでモノ又はジ置換されたアルキルアミノ （ジアルキルァミノにおける総炭素数 は 2〜1 2 ) であって、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 メチルェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジブチルァミノ、 イソプチ ルァミノ、 第 2級ブチルァミノ、 第 3級プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキシ ルァミノ等を示す。
「モノ又はジ一 C Mアルキルァミノ」 の好ましい例としてはメチルァミノ、 ジ メチノレアミノ、 ェチレアミノ、 ジェチ /レアミノ、 メチノレエチ^"ァミノ、 プロピノレ ァミノ、 ジプロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 ジイソプロピルアミノ等が挙 げられ、 より好ましい例としてはメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 メチルェチルァミノ、 プロピルアミノ等を挙げることができる。
「モノ又はジー C Mアルキルァミノ」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類及 ぴ数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基を その置換可能な位置に 1個〜 4個有する。 モノ又はジー C Mアルキルァミノが有 していてもよい置換基の好適例としては C i _ 6アルキル、 アルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン原子等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよい C i ?ァシルァミノ」 の 「0ト 7ァシルァミノ」 と は、 ァシル部に炭素数 1〜 7個のアルカノィル （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ-ル、 プチリル、 パレリル、 ピパロイル等） 、 炭素数 3〜 7個のァルケ ノィル （例えば、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル等） 、 炭素数 3 〜 7個のアルキノィル （例えば、 プロピオロイル等） 、 ベンゾィル等を有するァ シルァミノであって、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 パレリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルアミノ等を示す。
「0 ^ 7ァシルァミノ」 の好ましい例としてはァセチルァミノ、 プロピオニル ァミノ、 プチリルァミノ、 パレリルァミノ、 ピパロィルァミノ、 ベンゾィルアミ ノ等が挙げられ、 より好ましい例と'してはァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルアミノ等を挙げることができる。
「じ ァシルァミノ」 力 S 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に 限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基をその置換可能 な位置に 1個〜 4個有する。 〇 7ァシルァミノが有していてもよい置換基の好 適例としては C 6アルキル、 アルコキシ、 ヒドロキシ、 ハロゲン原子等 を挙げることができる。
「置換基を有していてもよいスルホニルァミノ」 力 「置換基」 を有する場合、 その種類及び数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択され る置換基をァミノ基に有する。 スルホニルァミノが有していてもよい置換基の好 適例としては、 ァミノ、 C卜 6アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール等を挙げる ことができる。
「置換基を有していてもよいヒドラジノ」 が 「置換基」 を有する場合、 その種 類及ぴ数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換 基をその置換可能な位置に 1個〜 3個有する。 ヒドラジノが有していてもよい置 換基の好適例としては、 C i _ 6アルキル、 ァリール、 ヘテロァリール等を挙げる ことができる。 なお、 ァリール、 ヘテロァリールの例としては前述のとおりであ る。
「置換基を有していてもよいグァニジノ」 が 「置換基」 を有する場合、 その種 類及ぴ数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換 基をその置換可能な位置に 1個〜 3個有する。 グァニジノが有していてもよい置 換基の好適例としては、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ等を挙げることができる。
「置換基を有していてもよいアミジノ」 力 「置換基」 を有する場合、 その種類 及び数には特に限定はなく、 以下に定義される 「置換基」 から選択される置換基 をその置換可能な位置に 1個〜 3個有する。 ァミジノが有していてもよい置換基 の好適例としては、 ヒドロキシ、 ニトロ、 シァノ等を挙げることができる。
上記置換基を有していてもよい各基における 「置換基」 としては、 特に限定は なく、 例えば、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子） 、 C — 6アルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—プチル、 イソプチル、 第 2級プチル、 第 3級プチル、 ペンチル、 イソ ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 第 3級ペンチル、 1ーメチルブチル、 2—メチルプチ ル、 1， 2—ジメチルプロピル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 ィソへキシル、
1一メチレペンチル、 2—メチルペンチノレ、 3ーメチノレペンチノレ、 1， 1ージメ チノレプチ/レ、 1， 2—ジメチノレブチノレ、 2 , 2—ジメチノレブチノレ、 1 ーェチノレブ チル、 1， 1 , 2—トリメチルプロピル、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル、 1 —ェチルー 2—メチルプロピル、 1 ーェチル— 1—メチルプロピル等炭素数 1〜 6の直鎖又は分枝鎖のアルキル基） 、 0 3 _ 8シクロアルキル （例えば、 シクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シ クロォクチル、 ノルポルニル、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル又はビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチル等) 、 C 3— 8シクロアルキルォキシ (例えば、 シクロプ 口ピルォキシ、 シクロプチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォ キシ、 シク口へプチルォキシ、 シクロォクチルォキシ、 ノルボルニルォキシ、 ビ シクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチルォキシ又はビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクチルォキ シ等） 、 ハロアルキル （例えば、 トリフルォロメチル等の上記ハロゲン原 子を少なくとも 1'個有する上記 アルキル） 、 — 6アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—プトキシ、 イソブ トキシ、 第 2級ブトキシ、 第 3級ブトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ、 ネオ ペントキシ、 第 3級ペントキシ、 1—メチルプトキシ、 2—メチルプトキシ、 1， 2—ジメチノレプロポキシ、 1—ェチルプロポキシ、 へキシルォキシ、 イソへキシ ルォキシ、 1—メチルペントキシ、 2—メチルペントキシ、 3—メチルペントキ シ、 1， 1ージメチルプトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチル ブトキシ、 1—ェチルブトキシ、 1， 1， 2—トリメチルプロボキシ、 1 , 2 ,
2—トリメチルプロポキシ、 1—ェチル一 2—メチルプロポキシ、 1—ェチルー 1—メチルプロポキシ等の炭素数 1〜6の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ） 、 — 6ハロアルコキシ （例えば、 トリフルォロメ トキシ等の上記ハロゲン原子を少な くとも 1個有する上記 6アルコキシ） 、 C6_147リール （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル等) 、 C6— 14ァリールォキシ (例えば、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ、 アントリルォキシ等） 、 ヒ ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 モノ又 はジー — 6アルキルアミノ （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 ジイソプロピルアミノ等） 、 モノ又はジ （C 3— 8シクロアルキル） ァミノ （例え ば、 シクロプロピルァミノ、 シクロプチルァミノ、 シクロペンチルァミノ、 シク 口へキシルァミノ、 シクロへプチルァミノ、 シクロォクチルァミノ、 ノルボル二 ルァミノ、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチルァミノ、 ビシクロ [2. 2. 2] ォ クチルァミノ、 ジシクロプロピルアミノ、 ジシクロブチルァミノ、 ジシクロペン チルァミノ、 ジシクロへキシルァミノ、 ジシクロへプチルァミノ、 ジシクロオタ チルァミノ、 ジノルポルニルァミノ、 ジ （ビシクロ [2. 2. 1] ヘプチル） ァ ミノ、 ジ （ビシクロ [2. 2. 2] ォクチレ） アミノ等） 、 モノ又はジ一 （C6— 14ァリール） ァミノ （例えば、 フエニルァミノ、 ナフチルァミノ、 アントリルァ ミノ、 ジフエニルァミノ等） 、 Ci— ァシル [例えば、 。 アアルカノィル （例 えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオュル、 プチリル、 イソプチリル、 パレリル、 イソパレリル、 ピパロイル等） 、 C 3— 7アルケノィル （例えば、 ァクリロイル、 メタクリロイル、 クロトノィル等） 、 C3_7アルキノィル （例えば、 プロピオ口 ィル等） 、 C7— ァロイル （例えば、 ベンゾィル、 1—ナフトイル、 2_ナフト ィル等） 等] 、 モノ又はジ一 （d— uTシル） ァミノ （例えば、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等の上記 ァシルを有するァミノ） 、 モノ又はジ一 （ ェ _6アルコキシ一カルボニル） ァミノ （例えば、 メ トキシカルボ-ルァミノ、 エト キシカルボ-ルァミノ等） 、 スルホ -ルァミノ、 アミノー — 6アルキル （例え ば、 アミノメチル、 アミノエチル等） 、 モノ又はジー — 6アルキル） ァミノ 一 C卜 6アルキル （例えば、 メチルアミノメチル、 ェチルァミノメチル等） 、 C3 — 8環状アミノ （例えば、 アジリジノ、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ等） 、 ヒ ドラジノ、 グァニジノ、 アミジノ、 ヒ ドロキシアミジノ、 C i一 6アルコキシァ ミジノ （例えば、 メ トキシアミジノ、 エトキシアミジノ等） 、 アミノメチレンァ ミノ、 ィミノ、 力ルポキシ、 C 6アルコキシ一カルボニル （例えば、 メ トキシ 力/レポ二 /レ、 エトキシカノレポ二/レ、 プロポキシカノレポ二ノレ、 イソプロポキシ力ノレ ボ -ル、 ブトキシカルポニル、 イソプトキシカルボュル、 第 3級ブトキシカルポ ニル、 ペンチルォキシカルボニル等） 、 カルパモイル、 モノ又はジー — 6ァ ルキル） ァミノカルボ-ル (例えば、 メチルァミノカルボニル、 ェチルァミノ力 ルポニル、 プロピルァミノカルボニル、 イソプロピルァミノ力ルポニル、 ブチル ァミノカルボ-ル、 第 2級プチルァミノカルボニル、 第 3級プチルァミノカルボ ニル、 ジメチルァミノ力ルポニル、 ジェチルァミノカルボニル、 ェチルメチルァ ミノカルボニル、 ジプロピルァミノ力ルポニル、 メチルプロピルァミノカルボ二 ル、 ジイソプロピルアミノカルボニル等） 、 モノ又はジー （C 6 _ 1 47リール） ァ ミノカルボニル （例えば、 フエニルァミノ力ルポニル、 ナフチルァミノ力ルポ- ル等） 、 シァノ、 C 7— 1 3ァラルキル （例えば、 ベンジル、 1—フエニルェチル、 2—フエニノレエチ/レ、 1一フエ二ノレプロピノレ、 3—フエュノレプロピノレ、 1一フエ ニルプチル、 4一フエニルブチル、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 1一 （1一ナフチル） ェチル、 2— （1—ナフチル） ェチル、 1一 （2—ナフチ ル） ェチル、 2— （2—ナフチル） ェチル等の C 6— 1 0ァリールを有するじ 3ァ ルキル） 、 モノ又はジ一 （じ7ー1 3ァラルキル） ァミノカルボニル （例えば、 ベン ジルァミノ力ルポニル、 2—フエニルェチルァミノカルポニル等） 、 へテロアリ ール （例えば、 ピロリル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 チア ゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 トリアゾリル、 ォ キサジァゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリ ダジニル、 ァゼピ二 \ ジァゼピニル等） 、 ヘテロァリール一 C i— 3アルキル (例えば、 2—ピリジルメチル、 3—ピリジルメチル、 4一ピリジルメチル、 1 一 （2—ピリジル） ェチル、 1— ( 3—ピリジル） ェチル、 1— ( 4一ピリジ ル） ェチル、 2— （2—ピリジル） ェチル、 2— ( 3—ピリジル） ェチル、 2— ( 4—ピリジル） ェチル、 3— ( 2—ピリジル） プロピル等の上記へテロアリー ルを有する上記 d_3アルキル） 、 モノ又はジー (ヘテロァリール— C 3アル キル） ァミノカルポニル （例えば、 2 —ピリジルメチルァミノ力ルポニル、 3— ピリジルメチルァミノカルボニル等） 、 ヒドロキシ、 メルカプト、 一 6アルキ ルチオ （例えばメチルチオ、 ェチルチオ等） 、 C 6— 1 4ァリ一ルチオ （例えばフエ 二ルチオ、 ナフチルチオ等） 、 一 S 03 H、 一 S 02 N H 2、 スルホンアミド、 ォ キソ又はチォキソ等が拳げられる。
一般式 （1 ) において、 環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置 換基を有していてもよいへテロアリールを示し、 好ましくは置換基を有していて もよいフエュノレである。
環 Aの置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子等、 特 に塩素原子） 、 置換基を有していてもよい C i— 6アルキル （例えば、 ハロゲン原 子で置換されていてもよい C i— 6アルキル、 特にメチル、 トリフルォロメチル） 又は置換基を有していてもよい C i _6アルコキシ （例えば、 ハロゲン原子で置換 されていてもよい アルコキシ、 特にメトキシ） 等が好ましい。
環 Aとして、 特に好ましくは、 1又は 2個のフッ素原子又は塩素原子で置換さ れたフエニル、 さらに好ましくは 3位及び Z又は 4位がフッ素原子又は塩素原子 で置換されたフエニル、 より好ましくは、 3， 4ージクロロフェニル又は 3 , 4 ージフノレオロフェニ/レである。
環 Bは、 置換基を有していてもよいァリーレン、 置換基を有していてもよい 2 価のへテロ環基、 置換基を有していてもよい C 3 _ 8シクロアルキレンを示し、 好 ましくは置換基を有していてもよいァリーレン、 又は置換基を有していてもよい ヘテロァリーレンである。 環 Bの好ましい例としてはフエ二レン、 チェ二レン、 ピリジレン、 メチルで置換されていてもよいチアゾリレン、 1， 3， 4ーチアジ ァゾリレン、 ォキソで置換されていてもよく、 部分的に水素化されていてもよい ピリダジニレン、 インデノチアゾリレン、 ナフトチアゾリレン、 チアゾロピリジ レン、 ベンゾチアゾリレン、 部分的に水素化されていてもよいチアゾロピリジレ ン、 イソォキサゾリレン、 ピリミジニレン、 ォキソで置換されていてもよいクロ メニレン、 キナゾリ二レン、 ベンゾァゼピニレン、 チェノビリジレン、 ォキソで 置換されていてもよいインダニレン、 フリ レン、 ナフチレン、 イミダゾリ レン、 ピラジュレン、 シク口ペンチレン、 テトラゾリレンであり、 さらに好ましくはフ ェニレン、 チェ二レン、 チアゾリレン、 1， 3, 4ーチアジアゾリレン、 ォキソ で置換されていてもよく、 部分的に水素化されていてもよいピリダジニレンであ る。 さらにより好ましい態様としてはチアゾリレンを挙げることができる。 さら により好ましい別の態様としては 1， 3, 4—チアジアゾリレンを挙げることが できる。 さらにより好ましい別の態様としてはォキソで置換されていてもよく、 部分的に水素化されていてもよいピリダジニレンを挙げることができる。 また、 環 Bの置換基としては、 アルキル又はォキソ等が好ましく、 メチルがより 好ましい。
mは、 0から 2の整数を示し、 好ましくは 0又は 2であり、 さらに好ましくは 0である。
nは、 1から 5の整数を示し、 好ましくは 1から 3であり、 より好ましくは 1 である。
は、 結合、 一NH―、 -NR1- (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい Cj— 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 — CO—、 一 C02—、 一 OCO—、 — C ONRa- (式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい Ci— 6アルキ ルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R 3は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していて もよい Ci_6アルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合 する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 以下同 じ。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO—、 —S02—、 一 NRaS02—、 — S02 NRa—、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン、 置換基を有していてもよ い C2— 6ァルケ二レン、 置換基を有していてもよい C2— 6ァルキ二レン、 一 O— Xa— （式中 Xaは置換基を有していてもよい — 6アルキレンを示す。 以下同 じ。 ） 、 一 Xa— O—、 一 CO— Xa―、 一 Xa— CO—、 — CONRa— Xa―、 — Xa— CONRa—、 一 NRaCO— Xa—、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa—、 ― Xa— S—、 一 SO— Xa—、 一 Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa 一、 — SO2— Xa―、 一 Xa— SO2—、 — C (=N— C02— R1) —、 一 C (=N— S02— R1) —、 — C (=N— S02NH2) —、 一 C (=CH— NO 2) ―、 一 C (=N-CN) ―、 あるいは置換基を有していてもよいじ3— 8シクロ アルキリデンを示し；
好ましくは結合、 一 NH―、 一 NR1—、 一CO—、 一 C02—、 一 OCO—、 一 CONRa―、 一 NRaCO—、 ― NR2CONR3—、 酸素原子、 硫黄原子、 ― S O—、 一 S02—、 一 NRaS02—、 一 S02NRa―、 置換基を有してもよい C 2— 6ァノレケニレン、 一 CO— Xa—、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 -X a— CONRa―、 一 NRaCO— Xa―、 一 Xa— NRaCO—又は置換基を有し ていてもよい c3— 8シクロアルキリデンであり ；
より好ましくは結合、 ― CO—、 一 CONRa―、 一 NRaCO—、 一 CO— Xa 一、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 —Xa— CONRa—、 ― NRaCO ― Xa—又は一 Xa— NRaCO—である。
さらにより好ましくは結合、 一 CO—、 一 CO— Xa—、 一 Xa— CO—、 -NR aCO— Xa—又は一 Xa— NRaCO—であり、 さらにより好ましくは結合、 一 C O—、 一 CO— Xa—であり、 さらにより好ましくは一 CO— xa—又は一xa— CO—である。
R1は、 置換基を有していてもよい アルキルを示し、 好ましくは ァ ルキルであり ； R2、 R3は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又 は置換基を有しでいてもよい アルキルを示し、 好ましくは水素原子又は
—3アルキルであり ； Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アル キルを示し、 好ましくは水素原子又は アルキルであり ； Xaは、 置換基を有 していてもよい — 6アルキレンを示し、 好ましくは アルキレンである。
Yは、 結合、 一 NH―、 -NR4- (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい じ卜 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 CO—、 一 CO2—、 一 OCO—、 ― C ONRb— (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい d— 6アルキ ルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 NR5CONR6— (式中、 R5、 R 6は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していて もよい Ci— 6アルキルを示す。 あるいは、 R5と R6が一緒になつてそれらが結合 する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 以下同 じ。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 — S02—、 — NRbS02—、 -S02 NRb—、 置換基を有していてもよい アルキレン、 置換基を有していてもよ い C2— 6ァルケ二レン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキ-レン、 一 O— Xb_ (式中 Χ¾は置換基を有していてもよい Ci-eアルキレンを示す。 以下同 じ。 ） 、 — Xb— O—、 —CO— Xb—、 一 Xb— CO—、 一 CONRb— Xb—、 — Xb— CONRb—、 一 NRbCO— Xb—、 一 Xb— NRbCO—、 一 S— Xb—、 一 Xb— S—、 一 SO— Xb—、 一 Xb— SO—、 — NRb— Xb—、 — Xb— NRb 一、 一 S02— Xb—、 一 Xb— S02—、 — C ( = N-C02-R4) ―、 一 C (=N- S 02-R4) 一、 — C ( = N— S02NH2) —、 — C (=CH— NO 2) —あるいは一 C (==N-CN) —を示し；
好ましくは結合、 一 NH―、 — NR4—、 一CO—、 一 C〇2—、 一 OCO—、 一 CONRb—、 一 NRbCO—、 ― NR5CONR6—、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S O—、 一 S02—、 ― NRbS02—、 一 S02NRb—、 ― CO— Xb—、 一 Xb— CO—、 一 CONRb— Xb―、 一 Xb— coNRb—、 ― NRbCO— Xb—又は ― Xb— NRbCO—であり ；
より好ましくは、 結合、 一 CO—、 一CONRb―、 一 NRbCO—、 一 CO— X b—、 一 Xb— CO—、 一 CONRb— Xb—、 一 Xb— coNRb―、 一 NRbCO ― Xb—又は一 Xb— NRbCO—である。
さらにより好ましくは結合、 一 CO—、 一 CO— Xb―、 一 Xb— CO—、 -NR bCO— Xb—又は一 Xb— NRbCO—であり、 さらにより好ましくは結合、 一 C O—、 一CO— Xb—又は一 Xb— CO—であり、 さらにより好ましくは結合、 一 CO— Xb—又は一 Xb— CO—であり、 さらにより好ましくは結合である。
R4は、 置換基を有していてもよい C — 6アルキルを示し、 好ましくは Ci— 3ァ ルキルであり ； R5、 R6は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又 は置換基を有していてもよい 6アルキルを示し、 好ましくは水素原子又は。ェ —3アルキルであり ； Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アル キルを示し、 好ましくは水素原子又は 0 3アルキルであり ； x bは、 置換基を有 していてもよい C】— 6アルキレンを示し、 好ましくは C i— 3アルキレンである。
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい アルキル、 置換基を有していてもよい c 3 _ 8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァ リール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 置換基を有していてもよい アルコキシ、 置換基を有していてもよ いモノ又はジー — 6アルキルァミノ、 置換基を有していてもよい C — 7ァシル ァミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルァミノ、 置換基を有していてもよ いヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァ-ジノ、 あるいは置換基を有して いてもよいアミジノを示し；
好ましくは水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル、 置換基 有していてもよい c 3— 8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァ リール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 置換基を有していてもよい アルコキシ、 馇換基を有していてもよ いモノ又はジ一 C i - eアルキルァミノ、 置換基を有していてもよい C i _ 7ァシル ァミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルァミノ、 置換基を有していてもよ いヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァニジノ、 あるいは置換基を有して いてもよいアミジノであり ；
より好ましくは水素原子、 ヒドロキシ、 ァミノ、 置換基を有していてもよい 6アルキル、 置換基を有していても良い — 6アルコキシ,、 置換基を有していても よいァリール又は置換基を有していてもよいへテロ環基である。
さらにより好ましくは水素原子、 ヒドロキシ又はァミノであり、 さらにより好ま しくはヒドロキシ又はァミノである。 さらにより好ましい態様としてはヒドロキ シを挙げることができる。 さらにより好ましい別の態様としてはァミノを挙げる ことができる。
Z— Y— X—で表される基の好適な例としては水素原子、 カルボキシル、 カル ボキシメチル、 ァミノ、 カルパモイル、 カルパモイルメチル、 （2—アミノー 2 —ォキソェチル） ァミノカルボニル等が挙げられる。 また、 一般式 （1) により表される化合物としては、 一般式 （l a)
(1a)
Figure imgf000038_0001
〔式中、 環 Cは、 置換基を有していてもよいァリール又はへテロアリールを示し、 その他の各記号は前記と同義である。 〕
により表される化合物も好ましい。
一般式 （1 a) において、 環 Cは、 好ましくはフエニル、 ピリジル、 部分的に 水素化されていてもよい 1， 2， 4—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4_トリァゾ リル、 テトラゾリル、 イソキサゾリル等である。
また、 環 Cの置換基としては、 Ci-eアルキル、 — 6アルコキシ、 ヒドロキ シ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 力ルポキシ、 Ci— 6アルコキシ一力ルポニル、 力 ルパモイル、 ォキソ等が好ましく、 メ トキシ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 カルボキシ、 メチル、 カルパモイル、 ォキソがより好ましい。
一般式 （1) のより好ましい具体的な化合物としては、
( 2 S) - [4一 （力ルポキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミド、
(2 S) - [4 - (3—ァミノフエ-ル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミド、
(2 S) - [4— (3—カルパモイル一 4—ヒドロキシフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - [4- (ピリジン一 4—ィル） チアゾール一2—ィルチオ] ァセトァ ミド、
(2 S) -N- { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (3, 4—ジメ トキシフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(2 S) 一 （4—力ルバモイノレチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 (3 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) - {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボニル] チア ゾーノレ一 2—イノレチォ } 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリ ン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) -N- { [4 - (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (5—メチルー 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） チ ァゾール— 2 fルチオ] ァセトアミ ド塩酸塩、
(2 S) - (5—アミノー 8 H—インデノ [1, 2— d] チアゾールー 2—ィル チォ） 一 N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メ チル } ァセトアミド、
(2 S) - (4—カルボキシフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロ ベンジル） モルホリン一 2 rル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) - {4— [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボ-ル] フエ ニノレチォ } 一 N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - {4— [ (2—力ルポキシェチル） ァミノカルボニル] チアゾール一 2—ィルチオ } — N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド塩酸塩、
(2 S) - (5—ァセトァミノ一 1， 3， 4—チアジアゾ一ルー 2—ィルチオ） — N— { [4一 （3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ } ァセトアミ ド、
(2 S) -4- (4一力ルパモイルチアゾール—2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3, 4 -ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } プチルァミド塩 酸塩、
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4一 （1H—テトラゾール一5—ィル） チアゾールー 2—イノレチ ォ] ァセトアミ ド、
(2 S) -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （ [1， 3] チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—ィルチオ） ァセ トアミ ド、
(2 S) ― (E) - [4— (2—力ルパモイルェテン— 1 ル） チアゾール一 2—^ fルチオ] — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
( 2 S) - [4— (カルパモイノレメチノレ） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) - [4 - (カルパモイルメチル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— { [4— (4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、、
(2 S) —' (4一力ルポキシ一 5—メチルチアゾール一2—ィルチオ） 一N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) 一 （4—カルパモイルー 5—メチノレチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ } ァセト アミ ド、 -
(2 S) - (4—カルパモイルチアゾールー 2—ィルチオ） — N— { [4— (3 —クロロー 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、、
(2 S) 一 [4— (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカノレポ二ノレチアゾー ノレ一 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3， 4ージフスレオ口べンジノレ） モノレホリン —2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) ― (5—ァミノ一 1， 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィルチオ） 一 N— { [4- (3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、 (2 S) 一 （5—ァミノ一 1, 3, 4—チアジアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4 - (3, 4—ジフルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミド、
(2 S) -N- { [4- (3, 4—ジクロロべンジル） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } - (ピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ド、
(2 S) - (3—ァセチル一 2—ォキソ一2H—クロメンー 6—ィルチオ） 一 N - { [4— (3, 4ージクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミ ド、
(2 S) -N- { [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } - (6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチオ) ァ セトアミ ド、
(2 S) - [6 - (カルパモイルメチル) ピラジン一 2—ィルチオ] -N- { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—^ fル] メチル } ァセト アミド、 および
(2 S) 一 4— (シクロペンタンスノレホニノレ） 一 N— { [4一 （3—クロ口一 4 —フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } プチルァミ ドが挙げられ る。
一般式 （1) の化合物及びその医薬上許容される塩は、 水和物あるいは溶媒和 物 （例えば、 エタノール和物等） の形で存在することもあるので、 これらの水和 物、 溶媒和物もまた本発明に包含される。 また一般式 （1) の化合物は不斉原子 を有するので少なくとも 2種類の光学異性体が存在する。 これらの光学異性体及 ぴそのラセミ体は本発明に包含される。
一般式 （1) の化合物は、 以下の方法 （1) 〜 （1 1) 及びこれらの方法に準 じた方法、 有機合成の当業者に公知の方法、 ならびに WO 97/24325、 W O98/25617, WO 98/02151、 WO 98/04554、 WO 00 ノ 34278、 WO 99ノ 55324、 WO 99/55330、 WO 00/58 305、 WO 00/31033、 WO 00/53600、 WO 01/14333、 WO02/66460、 WO 02/881 1 1、 WO 02/18335、 WO 0 229 5、 WO 03/82863、 WO 03/99287、 WO 03/99798 (こ れら文献は本願明細書中に参考として援用される。 ） に記載の方法に準じた方法 等によって合成することができる。
以下の方法 （1) 〜 （1 1) は、 本願発明化合物 （一般式 （1) の化合物） の 製造法を例示するものであり、 本願発明化合物の製造法をこれらに限定するもの ではない。
なお、 以下の方法 （1) 〜 （1 1) に使用される一般式 （2) 〜 （26) の化 合物は、 有機合成の当業者に公知の方法、 ならびに上記文献に記載の方法に準じ た方法等によつて合成することができる。
以下の合成法の説明で使用する用語 「ヘテロァリール （ヘテロァリーレンを含 む） 構築に必要な置換基」 とは、 酸もしくは塩基触媒、 光、 熱等によって、 多く の場合付加反応あるいは水、 アルコール、 酸、 ハロゲン化水素等の脱離を伴う縮 合反応によって、 ヘテロァリールを構築するために必要な置換基を意味する。 具体的な上記 「ヘテロァリール構築に必要な置換基」 としては、 チアゾールを 構築する際のプロモアセチルとチオアミドの組み合わせのいずれか、 1， 2， 4 —ォキサジァゾールを構築する際のヒドロキシアミジンとカルボン酸の組み合わ せのいずれか、 1, 3， 4—ォキサジァゾールを構築する際のヒドラジドとカル ボン酸 組み合わせのいずれか、 1， 2， 4一トリァゾールを構築する際の S— メチルチオアミドとヒドラジドの組み合わせのいずれか、 あるいはイミド酸エス テルとヒドラジドの組み合わせのいずれか等が挙げられる。
以下の合成法の説明で使用する用語 「氷冷下又は室温」 とは、 0〜30°Cを意 味する。
方法 （1)
一般式 (2) Ζ、γ
Figure imgf000043_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 と、 一般式 （3)
Figure imgf000043_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） で表される化合物又はその酸付加塩を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン （以下、 THFと略 す。 ） 、 ジクロロメタン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （以下、 DMFと略 す。 ） 又はこれらの任意の混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン等の第 3級ァミンの存在下、 縮合剤 [例えば、 ジシクロへキシルカ ルポジィミド （以下、 D C Cと略す。 ） 、 Ν— ( 3—ジメチルァミノプロピル） — Ν， 一ェチルカルポジイミド （以下、 EDCと略す。 ） 又はその塩酸塩、 2— エトキシ一 1—エトキシカルボエル一 1， 2—ジヒドロキシキノリン （以下、 Ε EDQと略す。 ） 、 カルポジイミダゾール （以下、 CD Iと略す。 ） 、 ジェチル ホスホリルシアニド、 ベンゾトリアゾール一1—ィルォキシトリスピロリジノホ スホユウムへキサフノレオ口ホスフェート （以下、 PyBOPと略す。 ） 、 ジフエ ニルホスホリルアジド （以下、 DPPAと略す。 ） 、 クロロギ酸イソブチル、 塩 化ジェチルァセチル、 塩化トリメチルァセチル等が挙げられる。 ] を単独で、 あ るいは N—ヒドロキシスクシンイミド （以下、 HONS uと略す。 ） 、 ヒドロキ シベンゾトリアゾール （以下、 HOBTと略す。 ） 、 又は 3—ヒドロキシ一 4— ォキソ一 3， 4ージヒドロ一 1， 2， 3—ベンゾトリアジン （以下、 HOOBTと 略す。 ） 、 又は 4—ジメチルァミノピリジン （以下、 DMA Pと略す。 ） 等の添 加剤を組み合わせて用いて、 通常、 一 30〜80°Cの温度、 好ましくは一 10〜 25 °Cの温度で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （1)
Figure imgf000044_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
また、 一般式 （2) の化合物を反応性誘導体 （例えば、 酸クロリ ド、 ァシルイ ミダゾール等） として同様に反応を行うことによって、 一般式 （1) により表さ れる化合物を得ることが出来る。
通常、 この反応は、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 THF、 ジクロロ メタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン又はこれら任意の混合溶媒等） 中、 トリェチル ァミン等の第 3級ァミンあるいはピリジン等の存在下、 氷冷下又は室温で 1〜2 4時間行う。
方法 (2 )
一般式 （2)
Figure imgf000044_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 と、 一般式 （4)
Figure imgf000044_0003
[式中、 G1は、 保護基 （例えば、 t e r t—プトキシカルボニル （B o c) 、 ベンジルォキシカルボ-ル （Cb z) ) を示す。 ] で表される化合物又はその酸 付加塩を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （THF、 ジクロロメタン、 DMF又は これらの任意の混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ン等の第 3級ァミンの存在下、 縮合剤 （方法 （1) 記載の縮合剤と同義。 ） と氷 冷下又は室温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （5)
Figure imgf000045_0001
式中、 各記号は前記と同 である。 ） により表される化合物が得られる。 この 化合物を保護基が B o c基の場合は、 例えば、 ァセトニトリル、 THF、 1， 4 一ジォキサン、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 塩化水素又は、 トリフルォロ酢酸 (以下、 TFAと略す。 ） 等の酸を用いて、 通常— 30〜60°Cで 10分〜 24 時間反応させて脱保護し、 保護基が Cb Z基の場合は、 例えばメタノール、 エタ ノール、 酢酸ェチル等の不活性溶媒中、 パラジウム炭素等の触媒存在下、 水素に よる接触還元若しくは臭化水素一酢酸等の酸を用いて、 通常— 30〜60°Cで 1 0分〜 24時間反応させて脱保護し、 一般式 （6)
Figure imgf000045_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
この化合物を一般式 （7)
Figure imgf000045_0003
(式中、 L1は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホ二ルォ'キシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同篛である。 ） により表される化合物と、 反応を阻害しない適当な 溶媒 （THF、 ジクロロメタン、 DMF又はこれらの任意の混合溶媒等） 中、 ト リエチルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水 酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 氷冷下又は室温で 1〜24時間反応させるこ とにより、 一般式 （1)
(o)m 0
IIノ m π
、Y'X®S、(CH2)nへ
Figure imgf000045_0004
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。 また、 一般式 （6) の化合物と一般式 （8)
O
H"^@ (8)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるアルデヒド化合物とを、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素 化ホウ素ナトリウム等の存在下、 反応を阻害しない適当な溶媒 （メタノール、 ェ タノ一ノレ、 ジクロロメタン、 THF、 ァセトニ ト リノレ、 1， 4—ジォキサン等) 中、 必要に応じて酸性触媒、 例えば酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 三フッ化ホ ゥ素 ·ジェチルエーテル錯体等を用いて、 通常 0〜100°Cで 10分〜 24時間 反応させることにより、 一般式 （1) (1)
Figure imgf000046_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
方法 (3)
一般式 （1) において、 Xが一 CONH— (CH2) q— (式中、 qは 0から 6 の整数を示す。 ） の場合は、 以下の方法によっても合成できる。、
一般式 （9) '
O
Z、 儿 (9)
Yへ OH リ
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 と、 一般式 （10)
(10)
Figure imgf000046_0002
(式中、 qは 0から 6の整数を示し、 他の記号は前記と同義である。 ） で表され る化合物又はその酸付加塩を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 THF、 ジクロロメタン、 DMF又はこれらの任意の混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の第 3級ァミンの存在下、 縮合剤 （方法 （1) 記 載の縮合剤と同義。 ） と氷冷下又は室温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （1)
(1)
Figure imgf000047_0001
[式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 Xは、 一 CONH— (CH2) q— (式中、 qは 0から 6の整数を示す。 ） を示す。 ] により表される化合物が得ら れる。
また、 一般式 （9) の化合物を反応性誘導体 （酸クロリ ド、 ァシルイミダゾー ル等） として同様に反応を行うことによって、 一般式 （1) により表される化合 物を得ることが出来る。
方法 （4)
一般式 （1) において、 Xがー NHCO— (CH2) q— （式中、 qは 0から 6 の整数を示す。 ） の場合は、 以下の方法によっても合成できる。
一般式 （1 1)
Z丫 NH2 (11)
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 と、 一般式 （12)
Figure imgf000047_0002
(式中、 qは 0から 6の整数を示し、 他の記号は前記と同義である。 ） で表され る化合物又はその酸付加塩を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 THF、 ジクロロメタン、 DMF又はこれらの任意の混合溶媒等） 中、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の第 3級ァミンの存在下、 縮合剤 （方法 （2) 記 載の縮合剤と同義。 ） と氷冷下又は室温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （1)
Figure imgf000048_0001
[式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 Xは、 一 NHCO— (CH2) q- (式中、 qは 0から 6の整数を示す。 ） を示す。 ] により表される化合物が得ら れる。
また、 一般式 （12) の化合物を反応性誘導体 （酸クロリ ド、 ァシルイミダゾ ール等） として同様に反応を行うことによって、 一般式 （1) により表される化 合物を得ることが出来る。
方法 (5)
一般式 （1) において、 m=0の場合は、 以下の方法によっても合成できる。 一般式 （13)
Figure imgf000048_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン、 ジェチルェ一テル、 ジメチルホルムアミド、 水又はこれら任意の 混合溶媒等） 中、 一般式 （14)
Figure imgf000048_0003
(式中、 L2は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩と、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化 ナトリゥム等の塩基の存在下、 氷冷下又は室温で 1〜 24時間反応させることに より、 一般式 （1)
Figure imgf000049_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 m=0を示す。 ） により表される 化合物が得られる。
一般式 （14) により表される化合物のうち、 nが 1であり、 光学活性体であ る 「，己式
Figure imgf000049_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 は、 一般式 （26)
Figure imgf000049_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン、 酢酸又はこれら任意の混合溶媒等） 中、 塩素、 臭素、 三臭化ピリ ジン、 三臭化トリメチルフエ二ルアンモニゥム、 ヨウ素等のハロゲン化剤と、 0 〜100°Cで 10分〜 24時間反応させることにより製造することができる。 一般式 （26) により表される化合物又はその酸付加塩は新規化合物であり、 上記一般式 （3) で表される化合物の光学活性体を常法によりァセチノレ化するこ とにより製造することができる。
方法 （6)
一般式 （1) において、 m=0の場合は、 以下の方法によっても合成できる。 一般式 （15)
Z Y'X(¾L ( (式中、 L 3は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩を、 反応を 阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジェチルエーテル、 ジメチルホルムアミ ド、 水又はこれら任意の混合溶媒 等） 中、 一般式 （1 6 )
Figure imgf000050_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DMA P、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウ ム、 水酸化ナトリゥム等の塩基の存在下、 氷冷下又は室温で 1〜 2 4時間反応さ せることにより、 一般式 （1 )
Figure imgf000050_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 m= 0を示す。 ）
化合物が得られる。
方法 （7 )
一般式 （1 ) において、 m= lまたは 2の場合は、 以下の方法によっても合成 できる。
一般式 （1 7 )
Figure imgf000050_0003
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩 を、 反応を阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類又はこれらの任意の混合溶媒等） 中、 メ タクロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、 あるいは酢酸、 トリフルォロ酢酸、 蟻 酸等のカルボン酸溶媒中、 過酸化水素水等の酸化剤を用いて、 通常、 一 3 0〜8 0 °Cの温度、 好ましくは一 1 0〜6 0 °Cの温度で 0 . 5〜2 4時間反応させるこ とにより、 一般式 （1 )
Figure imgf000051_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ただし、 m== lまたは 2を示す。 ） により 表される化合物が得られる。
上記反応において反応物質中に反応に関与しないアミノ基等が存在する場合、 この置換基は適当な保護基で保護した後に反応を行い、 反応後にその保護基を除 去することもできる。 その際に用いられるァミノ基の保護基としては、 第 3級ブ トキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボュル等のカルパメート、 ホルミル、 ァ セチル、 トリフノレオロアセチノレ、 ベンゾィノレ等のアミド、 ベンジノレ、 p—メ トキ シベンジル、 トリチル等のァリールアルキル等が挙げられる。 それら保護基の除 去は、 例えば、 塩酸、 蟻酸、 トリフルォロ酢酸等の酸、 もしくは水酸化ナトリウ ム、 水酸化カリウム等の塩基を用いた加溶媒分解、 水素化金属錯体等を用いた還 元、 パラジウム一炭素触媒ゃラネーニッケル等を用いた接触還元、 2， 3—ジク ロロ一 5， 6—ジシァノ一 p—ベンゾキノン等を用いた酸化等によって行うこと ができる。 - 方法 （8 ) '
一般式 （1 ) において、 環 Bが置換基を有していてもよいへテロアリーレンを 示す場合は、 以下の方法によっても合成できる。 すなわち、 一般式 （1 8 )
Z、Y'X、G2 (18)
(式中、 G 2はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩を、 一般式 （1 9 )
Figure imgf000052_0001
(式中、 G 3はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩と反応させることにより、 一般式 （1 )
Figure imgf000052_0002
(式中、 環 Bは置換基を有していてもよいへテロアリーレンを示し、 他の記号は 前記と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
方法 ( 9 )
一般式 （1 ) において、 Zが置換基を有していてもよいへテロアリールを示す 場合は、 以下の方法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （2 0 )
G4 (20)
(式中、 G 4はへテロァリール構築に必要な置換基を示す。 ） により表される化 合物又はその酸付加塩を、 一般式 （2 1 )
Figure imgf000052_0003
(式中、 G 5はへテロァリール構築に必要な置換基を示し、 他の記号は前記と同 義である。 ） により表される化合物又はその酸付加:^と反応させることにより、 一般式 （1 )
Figure imgf000052_0004
(式中、 Zは置換基を有していてもよいへテロアリールを示し、 他の記号は前記 と同義である。 ） により表される化合物が得られる。
方法 （10)
一般式 （1) において、 Xがー Qi— (CH2) q— [式中、 は一 NH―、 - NR7- (式中、 R 7は置換基を有していてもよい — 6アルキルを示す。 ） 、 酸 素原子又は硫黄原子を示し、 qは 0から 6の整数を示す。 ] の場合は、 以下の方 法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （22)
2丫。 (22)
[式中、 G6は一 NH2、 -NHR7 (式中、 R7は置換基を有していてもよいじ丄 _6アルキルを示す。 ） 、 一OH又は一 SHを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 ] により表される化合物又はその酸付加塩を、 反応を阻害しない適当な溶媒
(例えば、 ジクロロメタン、 クロロホ /レム、 ジクロロェタン、 ジェチノレエーテノレ, 水又はこれら任意の混合溶媒等） 中、 一般式 （23)
Figure imgf000053_0001
(式中、 L4は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンス ルホ二/レオキシ、 トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩と、 塩基
(例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 水酸化ナトリウム等） の存在下、 氷冷下又は室温で 1〜24時間反応 させることにより、 一般式 （1)
Figure imgf000053_0002
[式中、 Xは一 Qi— (CH2) q- (式中、 Qiは一NH—、 一 NR7— （式中、 R7は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 ） 、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 qは 0から 6の整数を示す。 ） を示す。 ] により表される化合物が得 られる。
方法 （1 1)
一般式 （1) において、 Xがー Q2— (CH2) q— (式中、 Q2は一NH—、 一 NR7— (式中、 R7は置換基を有していてもよい — 6アルキルを示す。 ） 、 酸 素原子又は硫黄原子を示し、 qは 0から 6の整数を示す。 ） の場合は、 以下の方 法によっても合成できる。
すなわち、 一般式 （24)
Z、Y丄 (24)
(式中、 L5は塩素、 臭素、 ヨウ素、 メタンスルホニルォキシ、 ρ—トルエンス ルホニルォキシ、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ等の脱離基を示し、 他の 記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその酸付加塩を、 反応を 阻害しない適当な溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロエタ ン、 ジェチルエーテル、 水又はこれら任意の混合溶媒等） 中、 一般式 （25)
Figure imgf000054_0001
[式中、 G7は一 NH2、 -NHR7 (式中、 R7は置換基を有していてもよい 0ェ _6アルキルを示す。 ） 、 一 OH又は— SHを示し、 他の記号は前記と同義であ る。 ] により表ざれる化合物又はその酸付加塩と、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DMAP、 炭酸力リウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリゥム等の塩基の存 在下、 氷冷下又は室温で 1〜24時間反応させることにより、 一般式 （1)
Figure imgf000054_0002
[式中、 Xは _Q2— (CH2) q- (式中、 Q2は一 NH—、 -NR7- (式中、 R7は置換基を有していてもよい — 6アルキルを示す。 ） 、 酸素原子又は硫黄原 子を示し、 qは 0から 6の整数を示す。 ） を示す。 ] により表される化合物が得 られる。
一般式 （1 ) の化合物の医薬上許容される塩としては、 無機酸又は有機酸との 酸付加塩が挙げられ、 一般式 （1 ) の化合物を常法により無機酸、 有機酸と処理 することにより塩とすることができる。 また、 一般式 （1 ) の化合物の水和物、 溶媒和物も本発明に包含され、 周知の方法で製造することができる。
このようにして得られる本発明化合物は再結晶、 カラムクロマトグラフィー等 の常法により単離精製することができる。 得られる生成物がラセミ体であるとき は、 例えば光学活性な酸との塩の分別再結晶により、 若しくは光学活性な担体を 充填した力ラムを通すことにより、 所望の光学活性体に分割することができる。 個々のジァステレオマーは分別結晶、 カラムクロマトグラフィー等の手段によつ て分離することができる。 これらは光学活性な原料化合物等を用いることによつ ても得られる。 また、 立体異性体は再結晶、 カラムクロマトグラフィー等により 単離することができる。
本発明のモルホリン化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水 和物若しくは溶媒和物を医薬として用いる場合、 本発明化合物を製薬上許容しう る担体 （例えば、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤等） と混合して得られる医薬組成物あ るいは製剤 （例えば、 錠剤、 液剤等） の形態で経口的又は非経口的に投与するこ とができる。 医薬組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。
投与量は、 年齢、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与時間、 投与方法、 排泄速度、 薬物の組合せ、 患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。 本発明化合物の 1日の投与 量は、 患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 経口的には 0 . 0 1〜1 0 0 0 m g // k g体重 日であり、 一日 1〜数回に分け て投与され、 また非経口的には約 0 . 0 0 1〜1 0 O m g Z k g体重ノ日を一日 1〜数回に分けて投与するのが好ましい。
治療及ぴ 又は予防の対象となる疾患としては、 例えば、 C C R 3を有する細 胞が病態の発症、 進展、 維持において重要な役割を演じている疾患、 例えば、 喘 息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 ァ レルギ一性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 関節リウマチ等が挙げられる。 ここで、 本発明において治療とは既に疾患を発症している個体 （例えば、 ヒトを 含む哺乳類） に対し、 疾患の治癒、 疾患の軽減、 又は疾患の悪化防止、 若しくは 発作防止等を目的として本発明化合物を投与することを意味し、 予防とは疾患を 発症していない健常な個体 （例えば、 ヒトを含む哺乳類） に対し、 疾患の発症を 防止することを目的として本発明化合物を投与することを意味する。
実施例
以下、 本発明を実施例、 及び実験例により詳細に説明するが、 本発明はこれら により何ら限定されるものではない。
なお、 化合物の 1 H— NMRスペクトルは、 30 OMH zまたは 40 OMH z で測定した。 1 H— NMRのケミカルシフトは、 内部標準としてテトラメチルシ ラン （TMS) を用い、 相対的なデルタ （δ) 値をパ一ッパーミリオン （Ρ.Ρ m) で表した。 カップリング定数は自明な多重度をへルツ （Hz) で示し、 s (シングレット） 、 d (ダブレット） 、 t (トリプレット） 、 q (カルテット） 、 m (マルチプレット） 、 d d (ダプレット ォプ ダブレッツ） 、 b r s (ブロ ードシングレット） 等と表した。 カラムクロマトグラフィーは富士シリシァ化学 社製のシリカゲルを用いて行った。 HP LCによる分取は、 WATERS社製、 あるいは資生堂社製のカラムを用い、 0. 05%TFA水溶液と 0. 05%TF A—ァセトニトリル溶液の混合溶媒を溶出液として行った。
以下の実施例の説明で使用する用語 「室温」 とは、 10〜30°Cを意味する。 実施例 1
(2 S) — （4—カルボキシチアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4- (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000056_0001
(1-1) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン 2.—ィル] メチル } クロロアセトアミ ドの合成 (2 S) 一 2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン · 2塩酸塩 30. 5 gをクロ口ホルム 40 OmL、 飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 40 OmLに加えた。 氷冷下クロロアセチルクロリ ド 7. 7 mLを滴下した 後、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで抽出し、 続いて飽和食 塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去することにより、 表題化合物 31. 6 gを無色油状物として得た。
(1— 2) (2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } クロロアセトアミド塩酸塩の合成
(1-1) の生成物 31. 0 gを酢酸ェチル 10 OmLに溶解し、 氷冷下、 4 mo 1 ZL塩酸一酢酸ェチル溶液 22. 5mLを滴下した。 さらにエタノールを 加えて溶解し、 ー晚放置した後生じた固体を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥 し表題化合物 29. 8 gを白色結晶として得た。
(1— 3) 4—エトキシカルボニル一 2—メルカプトチアゾールの合成
ブロモピルビン酸ェチル （90%) 100 gをエタノール 1000 m Lに完全 に溶解した後、 ジチォカルパミン酸アンモ-ゥム 55. 9 gを加え、 室温で 2. 5時間攪拌した後、 1時間加熱還流した。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し、 得 られた残渣に水を加え、 固体を濾取した。 水及ぴイソプロピルエーテルにて洗浄 後、 乾燥し、 表題化合物 63. 3 gを黄色粉末として得た。
(1-4) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (エトキシカルボニル） チアゾール一2—ィルチ ォ] ァセトアミ ドの合成
(1-2) の生成物 776mg及ぴ （1— 3) の生成物 379 m gをジメチル ホルムァミド 6 m Lに溶解し、 炭酸力リウム 829 m gを加え、 室温で一晚撹拌 した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶 出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 85 Omgを微黄 色油状物として得た。 (1 - 5) (2 S) - (4一カルボキシチアゾール— 2—ィルチオ） —N— { [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
(1-4) の生成物 85 Omgをメタノール 4mL、 テトラヒ ドロフラン 4m Lに溶解し、 1 mo 1 水酸化ナトリウム水溶液 4mLを加え、 室温でー晚攪 拌した。 反応液に 1 mo 1ZL塩酸を加え、 減圧下有機溶媒のみを留去した。 得 られた残渣に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムーメタノール混合溶媒で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノーノレの 混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去することにより、 表題 化合物 479mgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 80 (1H, t , J = 10. 5Hz) ， 1. 99-2. 10 (1H, m) ， 2. 55 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 2. 65 (1H， d, J = 10. 8Hz) ， 3. 13 (2H， t , J = 5. 7H z) ， 3. 36- 3. 52 (4H， m) , 3. 75 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 3. 99 (2H, s) , 7. 29 ( 1 H， d d, J = 1. 2, 8. 1Hz) ， 7. 53- 7. 59 (2H, m) , 8. 31— 8. 35 (2H， m) , 12. 3 (1 H, b r s ) .
MS (ES I) m/z : 476 [M+H] .
実施例 2 - ( 2 S) - [4— (力ルポ、キシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト ァミドの合成
Figure imgf000058_0001
(2—1) 4—エトキシカルボ-ルメチルー 2—メルカプトチアゾ一ルの合成
4—クロロアセト酢酸ェチル 47. 0 gとジチォカルパミン酸アンモニゥム 3 4. 6 g力 ら、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 40. l gを白色 結晶として得た。
(2- 2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾール一2—ィ ルチオ] ァセトアミ ドの合成
(1— 2) の生成物 1 5. 5 g及ぴ （2— 1) の生成物 8. 94 gから、 （1 一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 2 1. 3 gを微黄色油状物として得た。
(2— 3) (2 S) - [4- (カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(2— 2) の生成物 2 1. 3 g力 ら、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題 化合物 1 8. 0 gを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 7 9 ( 1 Η, t , J = 1 0. 8H z) ， 2.
00- 2. 1 1 (1 H, m) , 2. 5 6 (1 H， d, J = 1 1. 1H z) , 2. 6 5 (1H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 3 (2H, t , J = 5. 7H z) ，
3. 34— 3. 5 2 (4H, m) ， 3. 6 7 (2H， s) , 3. 7 7 ( 1 H， d,
J = 1 1. 1H z) , 3. 9 2 (2H， s) ， 7. 2 9 (1H， d d, J = 1.
8， 1 1. 1 H z) ， 7. 3 8 ( 1 H, s ) ， 7. 54- 7. 6 0 (2H， m) ，
8. 29-8. 32 (1H, m) ， 1 2. 3 (1H, b r s) .
MS (E S I) m/ z : 49 0 [M+H] .
実施例 3 '
(2 S) - [4— (3—シァノフエニル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ドの合成
Figure imgf000059_0001
( 3一シァノフエニル） 一 2—メルカプトチアゾールの合成 3， 一シァノ一2—ブロモアセトフエノン 8. 96 gとジチォカルパミン酸ァ ンモニゥム 4. 41 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 4. 07 gを微黄色固体として得た。
(3- 2) (2 S) 一 [4一 （3—シァノフエニル） チアゾールー 2—ィルチ ォ] 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミ ドの合成
(1 - 1) の生成物 352 mg及ぴ （3— 1) の生成物 218mgから、 （1 —4) と同様の方法によって、 表題化合物 264m gを褐色無定形固体として得 た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 75 (1H， t， J = 10. 8Hz) ， 1.
9 1 - 1. 99 (1 H, m) , 2. 48 ( 1 H, d， J = 9. 9 H z) ， 2. 5
9 (1 H, d， J = 9. 9Hz) , 3. 1 5 (2H， t , J = 5. 7H z) ， 3.
33-3. 52 (4H, m) ， 3. 71 (1H， d， J = 10. 5Hz) ， 4.
05 (2H， s) , 7. 20 (1H， d d, J = 1. 8, 8. lHz) ， 7. 4 3 (1H， d, J = 1. 8H z) ， 7. 55 (1 H, d, J = 8. 4H z) ， 7.
65 (1 H, t , J = 7. 8 H z) ， 7. 8 1 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ,
8. 25-8. 29 (2H， m) ， 8. 39-8. 41 (2H, m) .
MS (ES I) m/ z : 533 [M+H] .
実施例 4
( 2 S ) - [4- (4一シァノフエニル） チアゾール一 2—イノレチォ] — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成 "^ で χ
(4一 1) 4一 （4—シァノフエニル） 一2—メルカプトチアゾールの合成
4， 一シァノ一2—プロモアセトフエノン 5. 1 7 gとジチォカルパミン酸ァ ンモニゥム 2. 54 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 4. 24 gを黄色固体として得た。
(4- 2) (2 S) — [4— (4—シァノフエニル） チアゾール一 2—ィルチ ォ] — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
(1 -1) の生成物 352mg及ぴ （4— 1) の生成物 2 18mgから、 （1 —4) と同様の方法によって、 表題化合物 469 mgを黄色無定形固体として得 た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1 · 75 ( 1 Η, t , J = 10. 8Hz) , 1. 9 1— 2. 00 (1 H, m) ， 2. 50 ( 1 H, d， J = 1 1. 1Hz) ， 2. 60 (1H， d, J = 1 1. 1H z) ， 3. 15 (2H, t, J = 5. 7H z) ,
3. 33-3. 55 (4H， m) ， 3. 71 (1H， d, J = 1 1. 7H z) ,
4. 05 (2H, s ) ， 7. 22 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 44 (1 H, s ) ， 7. 56 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 9 1 (2H, d, J = 8. 5 H z) , 8. 14 (2H, d, J = 8. 5H z) ， 8. 32- 8. 40
(2H, m) .
MS (ES I) m/ z : 533 [M+H] .
実施例 5
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (4—メ トキシカルボユルフェュル） チアゾールー 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000061_0001
(5- 1) 2—メルカプト一 4— (4—メ トキシカルボユルフェニル） チアゾー ルの合成
4， ーメ トキシカ^ "ポニノレ一 2—クロロアセトフエノン 7. 64 gとジチォ力 ルパミン酸アンモ-ゥム 3. 96 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表 題化合物 4. 81 gを微黄色固体として得た。 (5-2) (2 S) — N— { [4 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (4ーメ トキシカルポユルフェニル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(1-1) の生成物 422mg及ぴ （5— 1) の生成物 302 m gから、 （1 —4) と同様の方法によって、 表題化合物 65 Omgを微黄色無定形固体として 得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 76 ( 1 Η, t， J = 10. 8Hz) , 1. 91-2. 01 (1H, m) ， 2. 50 (1H, d， J = 1 1. 1Hz) , 2. 60 (1H, d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 15 (2H， t, J = 6. OH z) , 3. 33-3. 55 (4H, m) , 3. 71 (1H， d, J = 9. 3Hz) , 3. 86 (3H， s ) , 4. 05 (2H， s) , 7. 22 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) ， 7. 44 (1H， s) ， 7. 55 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) ， 8. 0 1 (2H， d， J = 8. 4H z) ， 8. 09 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 25 (1H, s) ， 8. 35— 8. 39 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 566 [M+H] .
実施例 6
(2 S) — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （3—二トロフエ-ル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000062_0001
(6-1) 2—メルカプト一 4— (3—-トロフエ-ル） チアゾールの合成
3， 一-トロー 2—プロモアセトフエノン 25. 0 gとジチォカルパミン酸ァ ンモニゥム 1 1. 3 g力ゝら、 （1一 3) と同様の方法によって、 表題化合物 21· 1 gを黄色固体として得た。
(6-2) (2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (3—ニトロフエ-ル） チアゾール一2—ィルチ ォ] ァセトアミ ドの合成
(1— 1) の生成物 3. 52 g及ぴ （6— 1) の生成物 2. 38 gから、 （1 一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 4. 94 gを黄色無定形固体として得 た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 76 ( 1 Η, t , J = 10. 8Hz) ， 1. 9 1 -2. 01 (1H， m) , 2. 48 (1H, d, J = 9. 9Hz) , 2. 6 1 (1H， d， J = 10. 8Hz) ， 3. 1 6 (2H， t , J = 5. 7H z) ，
3. 33-3. 52 (4H， m) ， 3. 71 ( 1 H， d, J = 10. 5Hz) ,
4. 05 (2H， s) , 7. 21 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 44 ( 1 H, s ) ， 7. 55 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 74 (1H， t , J = 7. 8H z) ， 8. 1 9 (1 H， d, J = 7. 5 H z ) , 8. 3 3— 8. 43
(3H， m) ， 8. 71 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/ z : 553 [M+H] .
実施例 7
(2 S) 一 [4- (4一力ルポキシフエニル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N 一 { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホ'リン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000063_0001
(5-2) の生成物 580mgから、 （1一 5) と同様の方法によって、 表題 化合物 388mgを微黄色固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 76 (1H， t， J = 10. 8Hz) ， 1. 9 1 -2. 01 (1H, m) , 2. 50 ( 1 H, d， J = 1 1. 1Hz) , 2. 6 1 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 15 (2H, t , J = 5. 7Hz) ,
3. 33-3. 55 (4H, m) ， 3. 71 ( 1 H， d， J = 10. 8Hz) ,
4. 05 (2H， s ) ， 7. 22 ( 1 H， d d， J = 1. 8， 8. 1Hz) ， 7. 45 (1H, d, J = 1. 8Hz) ， 7. 55 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 9 9 (2H, d， J = 8. 4H z) , 8. 0 7 (2H, d, J = 8. 4 H z) , 8. 22 (1H， s ) ， 8. 36 ( 1 H， t , J = 5. 7H z) ， 13. 0 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/ z : 552 [M+H] .
実施例 8
(2 S) — [4— (4一力ルパモイルフエ-ル） チアゾーノレ一 2—ィルチオ] ― N- { [4 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ } - ァセトアミドの合成
Figure imgf000064_0001
実施例 7の生成物 276mgをテトラヒドロフラン 2. 5mLに溶解し、 トリ ェチルァミン 77 ; L、 クロ口蟻酸イソプチル 72 μ Lを加え、 室温で 2. 5時 間攪拌した。 反応液に 7mo 1 ZLアンモニア一メタノール溶液 2mLを加え、 室温で 40分攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より、 クロ口ホルムとエタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液よ り溶媒を留去することにより、 表題化合物 202 m gを白色無定形固体として得 た。 -
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ 1. 76 (1 Η, t , J = 10. 5Hz) ， 1. 9 1— 2. 02 (1 H, m) ， 2. 50 ( 1 H, d， J == 1 1. 1Hz) , 2. 6 1 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 15 (2H， t， J = 5. 6H z) ，
3. 33-3. 55 (4H, m) , 3. 72 (1H， d, J = 1 1. 4H z) ，
4. 04 (2H, s ) ， 7. 22 ( 1 H， d d， J = l. 4， 8. 2Hz) , 7. 40 (1H， b r s) ， 7. 46 ( 1 H， d， J = 1. 4Hz) , 7. 55 (1 H, d， J = 8. 2Hz) ， 7. 94 (2H， d, J = 8. 3Hz) , 8. 02 (3H, m) ， 8. 1 7 ( 1 H， s ) , 8. 36 ( 1 H， t, J = 5. 7H z) . MS (ES I) m/z : 551 [M+H] .
実施例 9 '
(2 S) - [4— (3—ァミノフエニル） チアゾール
{ [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2
ァミドの合成
Figure imgf000065_0001
(6-2) の生成物 4. 65 gのテトラヒ ドロフラン 24 m L及ぴメタノーノレ 16 mLの溶液を、 塩化アンモニゥム 2. 25 g及ぴ鉄粉 1. 41 gの水 16 m L懸濁液に、 60°Cにて滴下した。 反応液を 3. 5時間加熱還流した。 放冷後、 反応液をセライトにて濾過した。 濾液に 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液を 加え、 有機溶媒のみ減圧下留去した。 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和 食塩水にて洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノ ールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合 物 3. 87 gを微黄色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 77 (1Η, t， J = 10. 5Hz) ， 1. 91— 2. 02 (lH， m) ， 2. 52 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 2. 62 ( 1 H, d, -J = 1 1. 1Hz) , 3. 15 (2H, t， J = 5. 7Hz) ， 3. 37-3. 53 (4H， m) ， 3. 73 ( 1 H， d, J = 1 1. 4H z) ， 3. 99 (2H， s) ， 5. 13 (2H， s) ， 6. 53 (1H, m) ， 7. 0 5 (2H， m) , 7. 14 (1H， s) ， 7. 24 ( 1 H， d d， J = 1. 5, 8. 4Hz) ， 7. 49 (1H, d, J = 1. 5 H z) ， 7. 56 ( 1 H， d, J = 8. 4H z) , 7. 79 (1H， s) ， 8. 31 ( 1 H， t , J = 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 523 [M+H] .
実施例 10 (2 S) 一 [4— (3—カルパモイルー 4ーヒドロキシフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリンー2— ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000066_0001
(10- 1) 4 - (3—カノレバモイ/レー 4—ヒドロキシフエ二ノレ） 一2—メノレ力 プトチアゾールの合成
3， 一カノレノ モイ/レー 4， 一ヒ ドロキシー 2—プロモアセトフエノン 25. 8 gとジチォカルパミン酸アンモ-ゥム 12. l gから、 （1— 3) と同様の方法 によって、 表題化合物 24. 0 gを白色固体として得た。
(10-2) (2 S) ― [4一 （3—カルパモイルー 4—ヒドロキシフエュル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モル ホリン一 2—ィル] メチノレ） ァセトアミ ドの合成
(1 - 1) の生成物 7. 03 g及ぴ （10— 1) の生成物 5. 05 gから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 10. 0 gを白色無定形固体とし て得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74 (1H， t, J = 10. 8Hz) ， 1.
90- 2. 02 (lH， m) ， 2. 50 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) , 2.
59 (1H， d, · J = 11. 1Hz) ， 3. 14 (2H， m) ， 3. 33— 3.
52 (4H, m) ， 3. 70 ( 1 H， d, J = 11. 1Hz) ， 4. 03 (2H, s) ， 6. 95 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 7. 21 (1H， d， J = 8.
1Hz) ， 7. 45 (1H， s) , 7. 55 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 7.
82 (1H， s) ， 7. 94-8. 04 (2H, m) , 8. 32— 8. 39 (2
H, m) , 8. 51 (1H， b r s) , 13. 2 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 567 [M+H] .
実施例 11
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ― [4— (ピリジン一 4一ィル) チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000067_0001
(1 1— 1) 2—メルカプト一 4一 （ピリジン一 4—ィル） チアゾールの合成 4一 （プロモアセチル） ピリジン臭化水素酸塩 9. 06 gとジチォカルパミン 酸アンモ-ゥム 1 0. 7 g力 ら、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 60 gを褐色固体として得た。
( 1 1 - 2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン 一 2—ィル.] メチル } 一 [4一 （ピリジン一 4—ィル） チアゾール— 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
(1 - 1) の生成物 5 3 5 m g及び （1 1— 1 ) の生成物 2 9 5 m gから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 5 1 2m gを白色固体として得た。 1 H-NMR (DMSO— d 6) δ 1. 7 6 ( 1 H， t, J = 1 0. 5H z) ， 1. 9 0- 2. 0 2 (l H， m) ， 2. 5 0 ( 1 H, d, J = 1 1. 1 H z) , 2. 6 1 ( 1 H, d, J = 1 1. 1H z) , 3. 1 5 (2H， t , J = 5. 7H z) ,
3. 3 3— 3. 5 1 (4H， m) , 3. 7 2 ( 1 H, d， J = 1 1. 1H z) ，
4. 0 5 (2H, s) ， 7. 22 ( 1 H， d， J = 8. 4H z) , 7. 4 7 (1 H， s) , 7. 5 6 (1H， d, J = 8. 4H z) , 7. 8 9 (2H， d, J =
5. 7Hz) ， 8. 34- 8. 40 (2H, m) , 8. 6 3 (2H， d， J = 5. 7Hz) .
MS (E S I ) m/ z : 50 9 [M+H] .
実施例 1 2
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (ピリジン一 3—ィル） チアゾール一2—ィルチオ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000068_0001
(12-1) 2—メルカプト一 4— (ピリジン一 3—ィル） チアゾールの合成 3一 （ジブ口モアセチル） ピリジン臭化水素酸塩 10. 8 gとジチォカルパミ ン酸アンモニゥム 13. 2 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合 物 3. 26 gを微黄色結晶として得た。
( 12-2) (2 S) 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } 一 [4— (ピリジン一 3—ィル） チアゾール一2—ィルチ ォ] ァセトアミ ドの合成
(1 - 1) の生成物 352mg及び （12— 1) の生成物 194mgから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 283 mgを微黄色無定形固体と して得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 5 1. 75 (1 H, t, J = 10. 5Hz) ， 1.
90-2. 00 ( 1 H, m) , 2. 50 (1H， d， J = 11. 1Hz) , 2.
61 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 15 (2H， t , J = 5. 7H z) ， 3. 33-3. 52 (4H， m) , 3. 71 (1H， d, J = 11. 1Hz) ,
4. 05 (2H, s) ， 7. 21— 7. 24 (1 H, m) ， 7. 42— 7. 49 (2H， m) ， 7. 56 ( 1 H， d, J = 8. 1Hz) ， 8. 21 (1H， s) ,
8. 26-8. 2-8 (1H, m) , 8. 31— 8. 39 ( 1 H, m) , 8. 53
-8. 56 (lH， m) , 9. 16— 9. 18 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/ z : 509 [M+H] .
実施例 13
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― [4— (3， 4—ジメ トキシフエ-ル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000069_0001
(13— 1) 4— (3, 4—ジメ トキシフエ-ル） 一 2—メルカプト一チアゾー ルの合成
3， ， 4， ージメ トキシー 2—プロモアセトフエノン 24. O gとジチォ力ノレ パミン酸アンモニゥム 6. 72 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題 化合物 6. 08 gを黄色固体として得た。
(13-2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } 一 [4 - (3， 4ージメ トキシフエニル） チアゾールー 2 —ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
( 1 - 1 ) の生成物 352 m g及ぴ （13— 1) の生成物 253 m gから、
(1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 18 Omgを微黄色固体として得 た。
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 75 ( 1 Η, t， J = 10. 5Hz) ， 1.
90- 2. 02 (1H, m) , 2. 50 ( 1 H, d, J = 11. 1Hz) , 2. 60 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) ， 3. 15 (2H， t, J = 5. 7H z) ,
3. 33-3. 51 (4H, m) , 3. 72 (1H， d, J = 1 1. 1 H z) ，
3. 78 (3H， s) ， 3. 82 (3H， s) , 4. 00 (2H， s) , 6. 9
9 (1H， d, J = 9. 0Hz) ， 7. 22 (1H， d， J = 8. 1 Hz) ， 7.
44- 7. 50 (3H, m) ， 7. 55 (1H， d， J = 8. lHz) ， 7. 9 1 (1H, s) ， 8. 32 ( 1 H, t, J = 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 568 [M+H] .
実施例 14
(2 S) - [4- (3—ァセトァミノフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミドの合成
Figure imgf000070_0001
実施例 9の生成物 262 m gのピリジン 2 mL溶液に、 無水酢酸 5 7 Lを滴 下した。 反応液を室温にて一晩攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 'した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ 口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留 去して、 表題化合物 279 tngを白色無定形固体として得た。
1 H-NM (DMSO— d6) δ 1. 76 (1H， t, J = 10. 5H z) , 1. 90- 2. 02 (1H， m) , 2. 05 (3H, s) ， 2. 50-2. 62 (2 H， m) ， 3. 15 (2H, t , J = 5. 7H z) ， 3. 33— 3. 50 (4H, m) ， 3. 72 (lH， m) , 4. 00 (2H， s) , 7. 24 ( 1 H, d d, J = 2. 1， 8. 4Hz) , 7. 34 (1H， t, J = 8. 1Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 2. 1H z) ， 7. 54- 7. 6 1 (3 H, m) ， 7. 9 2 (1H， s) , 8. 09 (1H， s) ， 8. 30— 8. 34 (1H， m) ， 10. 0 (1H， s) .
MS (ES I) m/ z : 565 [M+H] .
実施例 15
(2 S) - (4—·カルパモイルチアゾ一ル— 2—^ fルチオ） — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000070_0002
(1-5) の生成物 4. 76 gから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題化 合物 4. 07 gを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMSO- d6) δ 1. 73 (1H， t, J = 10. 6Hz) ， 1. 92-2. 07 (1H, m) , 2. 52 (1H， d， J = 1 1. 0Hz) ， 2. 58 (1 H, d, J = 1 1. OH z) , 3. 13 (2H, t , J = 5. 7H z) , 3. 39 - 3. 52 (4H， m) ， 3. 74 ( 1 H, d， J = 1 1. 4H z) ， 3. 96 (1H， d, J = 14. 7H z) ， 4. 03 ( 1 H, d， J = 14. 7 Hz) , 7. 28 (1H， d d, J = 1. 5, 8. 1Hz) , 7. 51— 7. 5 6 (2H， m) ， 7. 64 (1 H, b r s ) , 7. 75 (1H， b r s) , 8. 13 (1H, s) , 8. 31 (1 H, t, J = 6. 5Hz) .
MS (ES I) m/z : 475 [M+H] .
実施例 16
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (ェチルァミノカルボニル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセ トアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000071_0001
(1-5) の生成物 476mgとェチルァミン塩酸塩 98mgをジメチルホル ムアミ ド 2mLに溶解し、 続いて、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェ チルカルポジィミ ド塩酸塩 288mg、 ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル水和物 2 30 m g、 トリェチルァミン 167 μ Lをカロえ、 室温でー晚攪拌した。 反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノ —ルの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合 物フリー体 44 lmgを微黄色無定形固体として得た。 得られた残渣から （1— 2 ) と同様の方法により表題化合物 357 m gを微黄色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 10 (3H， t , J = 7. 2Hz) ， 2. 60— 2. 79 (1Η, m) , 2. 89-3. 06 (lH， m) ， 3. 08— 3. 31 (6 H， m) ， 3. 70-4. 04 (5H， m) , 4. 31 (2H， b r s) ， 7. 57 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 1 Η ζ) ， 7. 9 1 ( 1 H, b r s) , 8. 1 3 ( 1 H， s) ， 8. 3 7- 8.
42 (1H， m) , 8. 5 6 (1H, b r s) , 1 1. 4 ( 1 H, b r s) .
MS (E S I ) mZ z : 503 [M+H] .
実施例 1 7
(2 S) - {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボニル] チア ゾール一2—ィルチオ） -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ンー 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成 0 0
H u.c[
(1 -5) の生成物 4 76mgとダリシンァミド塩酸塩 1 33 m gから、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 28 6 mgを微黄色固体として得た。 1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 7 5 (1 H， t, J = 1 0. 5H z) ， 1. 9 2- 2. 0 5 (l H， m) ， 2. 5 2 (1 H, d , J = 1 1. 1 H z) , 2. 6 1 (1 H， d, J = 1 1. 1H z) ， 3. 1 3 (2H， t , J = 5. 7H z) , 3. 3 6— 3. 5 0 (4H， m) ， 3. 70 ( 1 H, d, J = 1 1. 4H z) ， 3. 8 3 (2H， d， J = 6. 0H z) , 4. 0 2 (2H， s) ， 7. 0 9 (1 H, b r s ) , 7. 2 8 ( 1 H， d d, J = 1. 8, 8. l H z) ， 7. 4 0 (1 H， b r s) , 7. 5 3 (1 H， d, J = 1. 8H z) ， 7. 5 8 (1 H, d， J = 8. lH z) , 8. 1 8 (1 H， s) ， 8. 34 (1H， t , J = 5. 7H z) , 8. 4 1 (1H, t, J = 6. 0H z) .
MS (E S I ) m/ z : 53 2 [M+H] .
実施例 1 8
(2 S) ― [4一 （カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000073_0001
(2-3) の生成物 490mgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題化 合物 318m gを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 78 (1H, t， J = 10. 5Hz) ， 1. 94-2. 09 (1 H, m) , 2. 55 ( 1 H， d， J = 1 1. 1 H z) ， 2. 64 (1H， d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 13 (2H， t , J = 5. 7H z) ,
3. 38— 3. 52 (6H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d， J = 1 1. 4Hz) ， 3. 9 1 (1 H， s) ， 6. 97 ( 1 H， b r s) ， 7. 27— 7. 3 1 (2H， m) ， 7. 38 (1 H, b r s) , 7. 53— 7. 60 ( 2 H, m) , 8. 28
(+1H， t， J = 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 489 [M+H] .
実施例 19 .
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （ェチルァミノ力ルポ-ルメチル） チアゾール一 2—ィルチ ォ] ァセトアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000073_0002
(2-3) の生成物 490 m gとェチルァミン塩酸塩 98 m gから実施例 16 と同様の方法により、 表題化合物 425 mgを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 02 (3H， t， J = 7. 5Hz) , 2. 60-2. 80 ( 1 H, m) ， 2. 86— 3. 28 (7H, m) ， 3. 5 1 (2 H, s) ， 3. 63-4. 01 (5H, m) , 4. 32 (2H, r s) , 7 30 (1H， s) ， 7. 55 (1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 74 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 7. 89 ( 1 H, s ) , 8. 01 ( 1 H, m) , 8. 4 6 (1H, m) , 1 1. 1 (1H, b r s) . MS (ES I) m/z : 517 [M+H] .
実施例 20
(2 S) ― {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボ二ルメチ ル] チアゾール一 2—ィ /レチォ } 一 N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000074_0001
(2-3) の生成物 490mgとダリシンァミ ド塩酸塩 133 m gから、 実施 例 16と同様の方法により、 表題化合物 465m gを白色無定形固体として得た。 1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 78 ( 1 H， t , J = 10. 5Hz) ， 1. 96-2. 09 (1 Η, m) ， 2. 55 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 2. 64 (1H， d， J = 10. 8Hz) , 3. 13 (2H， t, J = 5. 7Hz) ,
3. 39- 3. 50 (4H， m) ， 3. 60 (2H， s ) ， 3. 66 (2H, d， J = 5. 6Hz) ， 3. 75 (1H， d， J = 1 1. 4Hz) ， 3. 92 (2H， s) , 7. 07 (1 H， b r s) , 7. 28- 7. 38 (3H， m) , 7. 53- 7. 60 (2H， m) , 8. 19 (1H, t， J = 5. 6Hz) , 8. 28 (1H， t, J = 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 546 [M+H] .
実施例 21 -
(2 S) - {4— [ (3—ァミノ一 3—ォキソプロピル） アミノカルポ-ル] チ ァゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチノレ } ァセトアミドの合成
Figure imgf000074_0002
(1-5) の生成物 476mgと /3—ァラニンアミド塩酸塩 149mg力、ら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 384mgを白色無定彤固体とし て得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74 (1H， t， J = 10. 5Hz) ， 1 93 - 2. 04 ( 1 H, m) ， 2. 35 (2H, t， 1 = 7. 2Hz) , 2 · 5 2 (1H， d， J = 10. 5H z) ， 2. 59 ( 1 H， d， J = 10. 5Hz) 3. 14 (2H, t , J = 5. 7H z) ， 3. 36— 3. 5 1 (6 H, m) ， 3. 74 (1H， d， J = 10. 8 H z) ， 3. 98 (1H， d， J = 14. 0 Hz) , 4. 02 (1H, d, J = 14. 0Hz) , 6. 85 ( 1 H, b r s) 7. 28 (1H， d d, J = 1. 5， 8. 4Hz) ， 7. 37 ( 1 H， b r s) 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 1. 5 H z) ， 7. 5 7 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z) ， 8. 14 (1 H, s) ， 8. 26— 8. 39 (2H, m) .
MS (ES I) mZ z : 546 [M+H] .
実施例 22
(2 S) — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (N2—ヒドロキシアミジノ） チアゾールー 2—ィルチオ] ァ セトアミ ドの合成
Figure imgf000075_0001
(22-1) (2 S) - (4—シァノチアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4 ― (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
実施例 1 5の生成物 3. 45 gをテトラヒドロフラン 1 5mLに溶解し、 ピリ ジン 1. 76 mLを加えた。 氷冷下トリフルォロ酢酸無水物 2. 05mLを滴下 した後、 室温にてー晚攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルム とメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 2. 85 gを無色油状物として得た。 (22-2) (2 S) — N— { [4 - (3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリン —2—ィル] メチル } 一 [4一 （N2—ヒ ドロキシアミジノ） チアゾール一2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
(22- 1) の生成物 2. 85 gをエタノール 3 OmLに溶解し、 炭酸力リウ ム 2. 58 g及ぴヒドロキシルァミン塩酸塩 603m gを加え、 室温にてー晚攪 拌した。 反応液に水を加え、 生じた固体を濾取することにより表題化合物 2. 3 2 gを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 75 (1H， t, J = 10. 5Hz) ， 1.
92- 2. 08 (1H， m) , 2. 52 ( 1 H， d， J = 1 1. 7Hz) ， 2. 61 (1H， d， J = l l. 7Hz) ， 3. 12 (2H, t， J = 5. 7H z) ， 3. 39 -3. 50 (4H， m) ， 3. 75 ( 1 H， d， J = 12. OH z) ，
3. 95 ( 1 H, d， J = 14. 7Hz) ， 4. 01 (1H， d, J = 14. 7
Hz) ， 5. 77 (2H， s) ， 7. 29 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 8. 1 H z) ， 7. 53 (1H， d, J = 1. 8Hz) , 7. 57 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 7. 72 (1 H, s) ， 8. 32 (1 H, t , J = 5. 7H z) ， 9.
54 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 490 [M+H] .
実施例 23
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4一 （5—メチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） チ ァゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミ ド塩酸塩の合成
Figure imgf000076_0001
(22— 2) の生成物 490111§をキシレン61111^及ぴピリジン1111 に溶解 した。 無水酢酸 104 Lを滴下した後、 2時間加熱還流した。 放冷後、 無水酢 酸 28 Lを滴下した後、 さらに 4時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメ タノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題 化合物フリー体 45 7m gを微黄色油状物として得た。 得られた残渣から （1一 2) と同様の方法により表題化合物 2 75mgを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMS O- d 6) 6 2. 6 5 (3 H, s ) ， 2. 6 7- 2. 8 9 (1 H, m) ， 2. 9 0- 3. 0 9 (1H, m) , 3. 1 0— 3. 4 1 (4H， m) ， 3. 7 2-4. 04 (3H， m) , 4. 0 9 (2H, s) ， 4. 3 2 (2 H， b r s) , 7. 5,6 (1 H， d， J = 8. l H z) ， 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) ， 7. 9 0 (1 H， b r s) ， 8. 34 ( 1 H， s) ， 8. 5 1— 8. 5 8 (1 H, m) ， 1 1. 3 (1H, r s) .
MS (E S I ) m/ z : 5 1 4 [M+H] .
実施例 24
(2 S) 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4一 （5—エトキシカルボ-ノレ一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） チアゾール—2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000077_0001
(2 2— 2) の生成物 1. 66 gとクロログリオキシル酸ェチル 45 1 L力 ら、 実施例 2 3と同様の方法によって、 表題化合物 2 23mgを微黄色無定形固 体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) 6 1. 3 7 (3 H, t , J = 6. 9H z) ， 1. 80 (1H， t， J = 1 0. 6H z) ， 1. 9 7— 2. 0 9 (1 H, m) ， 2. 5 3 ( 1 H, d， J = 1 1. OH z) , 2. 6 5 (1 H， d， J = 1 1. O H z) ， 3. 1 5 (2H， t , J = 5. 7H z) , 3. 40— 3. 5 5 (4H， m) , 3. 75 (1 H， d , J = 1 1. 3H z) ， 4. 08 (1 H, s) , 4, 45 (1H， q, J = 7. 2Hz) ， 7. 2 9 ( 1 H， d d, J = 1. 7, 8. 3H z) ， 7. 5 1 (1H, d， J = 1. 7H z) ， 7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 3H z) , 8. 40 ( 1 H, t , J = 5. 6H z) ， 8. 5 2 ( 1 H, s ) MS (ES I ) m/ z : 5 7 2 [M+H] .
実施例 2 5
(2 S) ― [4— (5—カルパモイルー 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィ ル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000078_0001
実施例 24の生成物 1 75mgに 7mo 1 アンモニア一メタノール溶液 2 mLを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 生じた固体を濾取することにより、 表 題化合物 4 Omgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 7 9 ( 1 Η, t , J = 1 0. 6H z) , 1.
9 8- 2. 0 9 (l H， m) ， 2. 54 (1 H， d, J = 1 1. 1H z) , 2.
6 5 ( 1 H, d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 5 (2H， t， J = 5. 7H z) ， 3. 3 8- 3. 5 3 (4H, m) , 3. 7 5 ( 1 H， d， J = 1 1. 2H z) ， 4. 0 7 (1 H， s) ， 7. 2 7 (1 H, d d, J = 1. 4， 8. 3H z) ， 7.
2 9 (1 H， d， J = 1. 4Hz) ， 7. 5 7 ( 1 H， d , J = 8. 3H z) ,
8. 34-8. 40 (2H, m) ， 8. 45 ( 1 H, b r s) , 8. 80 (1 H， b r s ) . '
MS (ES I ) m/ z : 543 [M+H] .
実施例 26
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } ― (5—二トロー 8H—インデノ [ 1， 2— d] チアゾール一2—ィル チォ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000078_0002
(2 6 - 1) 5—二トロ一 8 H— 2—メルカプト一インデノ [1， 2— d] チア ゾーノレの合成
2—プロモ一 6—ニトロ一 1一インダノン 7. 4 gと、 ジチォカルパミン酸ァ ンモユウム 6 gから、 （1—3) と同様の方法によって、 表題化合物 3. 4 gを 黄色粉末として得た。
(2 6- 2) (2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン 一 2—ィル] メチル } - (5—ニトロ一 8H—インデノ [1, 2— d] チアゾー ル— 2ーィルチオ) ァセトアミドの合成
(2 6— 1) の生成物 5 0 0mg及ぴ （1— 1) の生成物 700m gから、 (1 -4) と同様の方法によって， 表題化合物 5 2 Omgを淡黄色粉末として得 た。
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 7 5— 1. 83 (lH， m) , 1. 9 5—
2. 03 (1 H, m) ， 2. 49— 2. 5 2 (1 H, m) , 2. 6 2-2. 6 8 (l H， m) , 3. 1 4- 3. 1 9 (2H, m) , 3. 3 3 (2H, s) , 3, 40 - 3. 5 1 (2H， m) ， 3. 6 9— 3. 7 5 (1H， m) , 4. 0 3 (2
H， s ) ， 4. 1 2 (2H， s) , 7. 1 7— 7. 2 2 ( 1 H, m) ， 7. 4 1 (1 H， d, J= 2. 4H z) , 7. 5 2 (1 H， d, J= 8. OH z) , 7. 8
2 (1H， d, J= 8. OH z) , 8. 1 3- 8. 1 8 (1 H, m) ， 8. 3 1 一 8. 36 (2H, m) .
MS (ES I ) / z : 5 6 5 [M+H] .
実施例 2 7
(2 S) - (5—ァミノ一 8 H—インデノ [1， 2— d] チアゾール一2—ィル チォ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000079_0001
(2 6— 2) の生成物 2 7 Omgから、 実施例 9と同様の方法によって、 表題 化合物 1 80 m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ 1. 72— 1. 78 ( 1 H, m) , 1. 94- 2. 0 1 (1 H, m) ， 2. 5 0 - 2. 54 (1 H, m) , 2. 5 9 - 2. 64 (l H， m) , 3. 1 3- 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 5 (2H, s) , 3. 4 3 - 3. 5 0 (2 H, m) ， 3. 6 8— 3. 7 5 (3H， m) , 3. 9 8 (2 H, s ) ， 5. 08 (2H， s ) ， 6. 4 5— 6. 49 ( 1 H, m) , 6. 8 7 — 6. 8 9 (1 H， m) , 7. 1 6 ( 1 H， d, J= 8. OH z) ， 7. 2 0— 7. 2 3 (1 H, m) ， 7. 45— 7. 4 7 (1 H, m) ， 7. 54 (1H, d， J= 8. 0Hz) , 8. 24— 8. 2 9 (l H， m) .
MS (ES I ) m/ z : 5 3 5 [M + H] .
実施例 28
(2 S) —N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （4， 5—ジヒドロ一 8—二トロナフト [1, 2— d] チアゾールー 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000080_0001
(28 - 1) 4, 5—ジヒ ドロ一 2—メルカプト一 8—ニトロナフト [1， 2— d] チアゾールの合成
2—ブロモ一 7—ニトロ一 1—テトラロン 4. 5 と、 ジチォカルパミン酸ァ ンモニゥム 3. 3 g力、ら、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 0. 9 5 gを黄色粉末として得た。
(28— 2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリン 一 2—ィル] メチル } 一 （4, 5—ジヒドロ一 8—ニトロナフト [1， 2— d] チアゾールー 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(2 8 - 1) の生成物 5 0 Omg及ぴ （1— 1) の生成物 6 7 Omgから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 80 Omgを白色無定形固体とし て得た。 1 H-NMR (DMS O— d 6) δ 1. 70— 1. 8 1 (l H， m) , 1. 9 5— 2. 0 2 ( 1 H， m) ， 2. 4 9 - 2. 5 2 (1 H, m) ， 2. 6 1 - 2. 6 6
(1 H， m) ， 3. 0 3- 3. 1 9 (6H, m) ， 3. 3 5 (2H， s) ， 3. 4 1 - 3. 5 2 (2H, m) , 3. 6 9- 3. 73 (1 H, m) , 4. 0 2 (2 H， s) ， 7. 2 1 (1 H， d d, J= 1. 6， 8. OH z) ， 7. 44 ( 1 H， d， J= l . 6H z) , 7. 5 2- 7. 6 0 (2H， m) ， 8. 0 7 (1 H， d d， J= 2. 4， 8. 0 H z) ， 8. 3 4— 8. 3 9 ( 1 H， m) ， 8. 4 4
(1H， d, J= 2. 4Hz) .
MS (E S I ) m/ z : 5 79 [M+H] .
実施例 29
(2 S) - (8—アミノー 4， 5ージヒ ドロナフト [1， 2— d] チアゾール— 2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000081_0001
(28— 2) の生成物 6 0 Omgから、 実施例 9と同様の方法によって、 表題 化合物 5 7 Omgを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 74— 1. 8 1 ( 1 Η, m) , 1. 9 6— 2. 04 (1 Η, m) , 2. 5 1— 2. 54 (1 H, m) , 2. 6 1— 2. 6 5 (1H, m) ， 2. 79 (2H, t, J= 7. 6H z) , 2. 88 (2H， t , J = 7. 6H z) ， 3. 1 2-3. 1 7 (2H, m) ， 3. 38 (2H， s) ， 3. 40- 3. 5 2 (2H, m) , 3. 7 1— 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 9 4 (2 H, s ) , 4. 9 6 (2H， s ) ， 6. 4 2 (1 H， d d, J= 1. 6, 8. 0 H z) , 6. 90 (1H， d, J= 8. 0H z) , 7. 06 (1 H， d , J= 1. 6H z) ， 7. 24 (1 H， d d， J= l . 6， 8. OH z) , 7. 48 (1 H, d, J= 1. 6H z) ， 7. 5 5 ( 1 H, d， J= 8. OH z) , 8. 24- 8. 2 7 (1 H， m) . MS (ES I) m/ z : 549 [M+H] .
実施例 30
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （チォフェン一 2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000082_0001
2—メルカプトチォフェン lmL及び （1— 1) の生成物 3. 7 g力、ら、 （1 —4) と同様の方法によって、 表題化合物 4. 2 gを褐色オイルとして得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74— 1. 81 (1H， m) ， 2. 02— 2. 10 (1 H, m) ， 2. 53— 2. 65 (2H, m) ， 3. 07— 3. 1 3 (2H， m) , 3. 40-3. 50 (6H， m) , 3. 72— 3. 80 ( 1 H, m) ， 7. 00- 7. 05 (lH， m) , 7. 1 5— 7. 18 ( 1 H, m) , 7. 28- 7. 34 ( 1 H, m) ， 7. 53- 7. 62 (3H, m) , 8. 04— 8. 08 (1 H， m) .
MS (ES I) m/ z : 431 [M+H] .
実施例 31
(2 S) - (2—プロモチォフェン一 5—ィルチオ） 一N— { [4— (3， 4— ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000082_0002
実施例 30の生成物 2. 0 gを酢酸 4 OmLに溶解し、 ピリジ-ゥムトリプロ ミド 1. 5 gを加え、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチル. で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒 を留去して、 表題化合物 2. O gを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS O- d 6) δ 1. 7 5— 1. 80 (1 H, m) ， 2. 0 2— 2. 1 0 (1 H, m) , 2. 54— 2. 6 6 (2H, m) ， 3. 0 6— 3. 1 3 (2H， m) ， 3. 4 0— 3. 5 2 (6H, m) , 3. 74— 3. 79 (1 H， m) , 7. 0 3 (1H， d, J= 4. 0Hz) , 7. 1 5 (1H, d, J= 4. 0 H z) , 7. 28 - 7. 3 3 (l H， m) , 7. 5 3 - 7. 5 5 (l H， m) ，
7. 5 7 (1H, d, J=8. 0H z) ,
8. 0 7-8. 1 3 (1 H， m) .
実施例 3 2
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― [5— (ピリジン一 4—ィル) チォフェン一 2—ィルチオ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000083_0001
実施例 3 1の生成物 50 Omgと 4一ピリジルホウ酸 2 5 Omgをエチレング リコールジメチルエーテル 2 5 niLと水 5 m Lの混合溶媒に溶解し、 炭酸水素ナ トリウム 500mgとテトラキストリフエユ^^ホスフィンパラジウム 6 Omgを 加え、 1 00°Cで一晩撹拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルム とメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去し、 得 られた残渣を酢酸ェチルにて再結晶を行うことにより表題化合物 9 Omgを淡褐 色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1. 72— 1. 80 ( 1 H, m) ， 1. 9 7— 2. 0 6 ( 1 H, m) ， 2. 5 1— 2. 54 (1 H, m) , 2. 60-2. 64 (1 H， m) , 3. 0 8- 3. 1 3 (2H, m) ， 3. 3 7— 3. 4 7 (4H， m) ， 3. 5 9 (2H, s) ， 3. 7 1— 3. 76 (l H， m) ， 7. 2 1 - 7. 27 (2H, m) , 7. 47— 7. 49 (1H， m) ， 7. 52- 7. 59 (3 H， m) , 7. 71 (1H， d， J= 8 · OH z) , 8. 12-8. 16 ( 1 H, m) ， 8. 53-8. 57 (2H， m) .
MS (ES I) TO./ z : 508 [M+H] .
実施例 33
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } 一 [5— (3—二トロフエニル） チォフェン一 2—ィノレチォ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000084_0001
実施例 31の生成物 63 Omg及ぴ 3—-トロフエュルホウ酸 210mg力 ら、 実施例 32と同様の方法によって、 表題化合物 35 Omgを黄色粉末として得た。 1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74—1. 81 ( 1 H， m) ， 1. 96— 2. 05 (lH， m) ， 2. 50- 2. 55 (lH， m) ， 2. 59— 2. 64 (1 H, m) ， 3. 08-3. 14 (2H， m) ， 3. 36— 3. 47 (4H， m) , 3. 58 (2H， s) , 3. 71— 3. 76 (1 H, m) ， 7. 20— 7. 25 (2H, m) , 7. 43— 7. 45 (1H， m) ， 7. 52 ( 1 H, d, J =8. OH z) , - 7. 65 - 7. 72 (2H， m) , 8. 05 (1H， d， J= 8. 0Hz) , 8. 1 1-8. 17 (2H， m)
， 8. 32-8. 35 (1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 552 [M+H] .
実施例 34
(2 S) 一 [5— (3—ァミノフエニル） チォフェン一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000085_0001
実施例 33の生成物 300 m g力ゝら、 実施例 9と同様の方法によって、 表題化 合物 19 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 74— 1. 79 (lH， m) ， 1. 98- 2. 05 (1H， m) ， 2. 5 1—2. 54 ( 1 H, m) , 2. 60-2. 65
(1H, m) , 3. 08-3. 1 3 (2H， m) ， 3. 3 7— 3. 52 (6 H, m) ， 3. 7 1-3. 76 (1H, m) , 5. 1 9 (2H, b r s) , 6. 5 1
(1H， d， J=8. OHz) , 6. 74 (1H， d, J= 8. OHz) , 6. 7 8 ( 1 H, s ) , 7. 02 (1H, t , J= 8. OHz) , 7. 1 1 ( 1 H， d， J= 4. OHz) , 7. 22 (1 H， d, J= 4. OH z) , 7. 26 (1H， s) , 7. 49 (1H， s) , 7. 55 (1H, d， J=8. OHz) , 8. 0 5-8. 10 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 522 [M+H] .
実施例 35
(2 S) - [5 - (3—シァノフエニル） チォフェン一 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト ァミ ドの合成 -
Figure imgf000085_0002
実施例 3 1の生成物 56 Omg及ぴ 3—シァノフエニルホウ酸 1 7 Omg力 ら、 実施例 32と同様の方法によって、 表題化合物 15 Omgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS O- d 6) 6 1. 73— 1. 81 ( 1 H, m) , 1. 97— 2. 05 (1H, m) ， 2. 5 1 -2. 54 (lH， m) , 2. 59-2. 64 (1H， m) ， 3. 08-3. 13 (2H, m) ， 3. 36-3. 48 (4H， m) ， 3. 56 (2H , s) ， 3. 71-3. 77 (1 H, m) , 7. 18— 7. 26 (2H, m) ， 7. 45 (1H， s) , 7. 54 (1H， d, J= 8. OH z ) ， 7. 57- 7. 64 (2H， m) ， 7. 74 ( 1 H， d, J= 8. OH z) , 7. 90 (1 H, , d， J=8. 0Hz) , 8. 12 (2H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 532 [M+H] .
実施例 36
(2 S) 一 N— { [4 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—イスレ] メチル } - {5- [3 - (N2—ヒ ドロキシアミジノ） フエ-ル] チォフェン一
2—イノレチォ } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000086_0001
実施例 35の生成物 50 Omgから、 （22— 2) と同様の方法によって、 表 題化合物 210 m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) 6 1. 74—1. 79 (lH， m) , 1. 97- 2. 05 (lH， m) ， 2. 51— 2. 54 (lH， m) , 2. 60— 2. 65 (1 H, m) ， 3. 09-3. 14 (2H, m) ， 3. 38-3. 48 (4H, m) , 3. 54 (-2H, s ) ， 3. 71-一 3. 76 (1H， m) ， 5. 89 (2
H, s) , 7. 18 (1H, d， J=3. 6H z) ， 7. 23 (1 H, d, J= =8.
4Hz) ， 7. 39 (1H， t, J= 7. 6Hz) ， 7. 45 (1 H， d, J= =3.
6H z) ， 7. 48 (1H， s) , 7. 54 ( 1 H, d， J= 8. 4H z) , 7.
59-7. 64 (2H， m) ， 7. 90 (1H， s) ， 8. 08-8. 13 (1
H， m) , 9. 69 (1 H, s) .
MS (E S I) m/z : 565 [M+H] •
実施例 37
(2 S) 一 （4—カルボキシフエ二ルチオ） 一 N— { [4 - (3， 4—ジクロロ ンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000087_0001
4一メルカプト安息香酸 50 Omg及ぴ （1一 1) の生成物 1. 1 gから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 2 gを白色無定形固体として 得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 70— 1. 78 (lH， m) ， 1. 97— 2. 06 ( 1 H, m) ， 2. 51— 2. 61 (2H， m) ， 3. 10— 3. 15 (2H， m) ， 3. 37-3. 49 (4H, m) ， 3. 73— 3. 79 (3 H, m) ， 7. 24- 7. 28 ( 1 H， m) ， 7. 40 (2H， d， J= 8. 4 H z) ， 7. 50 (1H， s) ， 7. 56 (1H， d, J= 8. 4Hz) , 7. 8 3 (2H， d, J=8. 4Hz) ， 8. 22- 8. 26 ( 1 H, m) , 12. 8 5 (1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 469 [M+H] .
実施例 38
(2 S) - (4—カルパモイルフエ二ルチオ） 一N— { [4— (3， 4ージクロ 口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000087_0002
実施例 37の生成物 52 Omgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題化 合物 330 m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 8 1. 70— 1. 76 ( 1 H, m) , 1. 96— 2. 04 (1 H, m) ， 2. 51— 2. 61 (2H， m) ， 3. 09— 3. 14 (2H, m) ， 3. 37-3. 48 (4H， m) ， 3. 70— 3. 79 (3H， m) ， 7. 25— 7. 33 (2H， m) ， 7. 36 (2H, d, J= 8. 4H z ) ， 7. 50 - 7. 52 (1 H， m) , 7. 56 ( 1 H， d, J= 8. 4 H z ) , 7. 80 (2H， d, J= 8. 4H z) , 7. 9 1 ( 1 H, b 1 7- 8. 2 2 ( 1 H, m) .
MS (ES I ) m/z : 46 8 [M+H] .
実施例 39
(2 S) - (4—ァセトァミノフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3,
口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000088_0001
H
(3 9 - 1) (2 S) 一 （4—ァミノフエ-ルチオ） 一 N— { [4- (3, 4— ジク口口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
4—メルカプトァニリン 3 0 Omg及び （1— 1) の生成物 8 50mgから、
(1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 1 3 Omgを白色無定形固体とし て得た。
(3 9 -2) (2 S) 一 （4—ァセトァミノフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(3 9— 1) の生成物 1 2 Omgから、 実施例 1 4と同様の方法によって、 表 題化合物 1 30 m gを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ . 1. 68— 1. 7 5 (1 H, m) ， 1. 9 6 一 2. 05 (4H-, m) ， 2. 5 1 - 2. 60 (2H, m) ， 3. 0 6— 3. 1 2 (2H， m) ， 3. 3 7-3. 4 7 (4H, m) ， 3. 53- 3. 5 6 (2H， m) , 3. 7 1 -3. 78 (1H, m) , 7. 2 5- 7. 32 (3H， m) ， 7. 5 0- 7. 5 8 (4H, m) ， 8. 04- 8. 0 9 ( 1 H， m) ， 9. 9 3 (1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 48 2 [M+H] .
実施例 40
(2 S) - {4- [ (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカルボニル] フエ ニノレチォ } — N— { [4一 （3， 4ージクロ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000089_0001
実施例 3 7の生成物 4 0 Omgとグリシンアミド塩酸塩 1 0 Omgから、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 3 9 Omgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 7 1— 1. 7 7 ( 1 H, m) , 1. 9 8— 2. 0 6 (1 H, m) ， 2. 5 1— 2. 6 3 (2 H, m) , 3. 0 9— 3. 1 5 (2 H， m) ， 3. 3 8 - 3. 5 0 (4H， m) ， 3. 7 1— 3. 8 3 (5 H, m) ， 7. 0 0 ( 1 H， b r s) ， 7. 2 5— 7. 3 0 ( 1 H， m) ， 7. 3 3 ( 1 H, b r s) ， 7. 3 8 (2 H， d, J= 8. 0H z ) , 7. 5 1 ( 1 H, s ) , 7. 5 6 ( 1 H, d, J= 8. 0 H z) ， 7. 8 1 (2H, d, J= 8. 0 H z) , 8. 1 8 - 8. 2 4 (l H， m) ， 8. 5 8— 8. 6 3 (1 H， m) . MS (E S I ) m/z : 5 2 5 [M+H] .
実施例 4 1
(2 S) 一 { 3 - [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボ-ル] フエ 二ルチオ } —N— { [4一 （3 , 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000089_0002
(4 1— 1) (2 S) 一 Ν— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン — 2—ィル] メチル } — (3—メ トキシカルボニルフエ二ルチオ） ァセトアミ ド の合成
3—メルカプト安息香酸 8 4 Omg及ぴ （1— 2) の生成物 2. l gをジメチ ルホルムアミド 5 OmLに溶解し、 炭酸カリウム 2. l gを力 13え、 室温で 4時間 撹拌した後、 ヨウ化メチル 0. 3 4mLを加え、 さらに 1時間攪拌した。 反応液 に水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として 精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 2. O gを白色無定形固体と して得た。
(41-2) (2 S) - (3—カルポキシフエ-ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(41— 1) の生成物 2. O g力 ら、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題 化合物 80 Omgを白色無定形固体として得た。
(41一 3) (2 S) - { 3 - [ (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカル ボニル] フエ二ルチオ } -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリ ンー 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(41-2) の生成物 3 1 Omgとグリシンアミド塩酸塩 9 Omgから、 実施 例 16と同様の方法によって、 表題化合物 21 Omgを白色粉末として得た。 1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 70— 1. 76 ( 1 Η, m) , 1. 97 - 2. 03 (1 H, m) ， 2. 51 -2. 6 1 (2H， m) ， 3. 08— 3. 1 3 (2H, m) ， 3. 36-3. 48 (4H, m) , 3. 70— 3. 82 (5H， m) ， 7. 06 (1 H, s ) ， 7. 28 ( 1 H， d, J= 8. OH z) ， 7. 3 8- 7. 43 (2H， m) ， 7. 47- 7. 59 (3H, m) , 7. 66— 7. 70 (lH， m) ， 7. 83 ( 1 H, s) ， 8. 1 9— 8. 24 (lH， m) ， 8. 67-8. 7'4 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/z : 525 [M+H] .
実施例 42
(2 S) 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （ヒドラジノカルボエル） チアゾール一2—ィルチオ] ァセト アミドの合成
Figure imgf000090_0001
(4 2— 1) (2 S) ― [4— (N， 一 t e r t—プトキシカノレポ二ノレ一ヒ ドラ ジノカルポニル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— { [4 - (3， 4—ジクロ 口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
( 1 - 5) の生成物 8. 4 5 gと t e r t—ブトキシカルボニルヒドラジド 2. 8 1 g力ゝら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 4. 0 1 gを白色結 晶として得た。
(4 2 - 2) (2 S) -N- { [4 - (3, 4ージクロロべンジノレ) モノレホリン 一 2—ィル] メチル } 一 [4— (ヒ ドラジノカルボエル） チアゾール一2—ィル チォ] ァセトアミドの合成
(4 2— 1) の生成物 4. 0 1 gを塩ィ匕メチレン 3 OmLに溶解し、 トリフル ォロ酢酸 1 O mLを加え、 ー晚攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に l mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られ た残渣を酢酸ェチルとメタノールの混合溶媒から再結晶することにより、 表題化 合物 4 5 3mgを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 7 3 (1 H， t， J = 1 0. 5 H z) , 1. 9 2 - 2. 0 7 ( 1 H， m) ， 2. 5 2 ( 1 H, d, J = 1 1. 1 H z) , 2. 5 8 ( 1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 3 (2H, t , J = 5. 7H z) ， 3. 3 6 - 3. 4 9 (4 H， m) ， 3. 7 5 ( 1 H， d， J = 1 1. 4 H z) ， 4. 0 1 ( l H， d， J = 1 4. 7H z) ， 4. 0 6 (1 H, d， J = 1 4. 7 H z) , 4. 4 0— 4. 9 0 (2 H， b r s ) , 7. 2 8 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 8. 1 H z) ， 7. 5 3 ( 1 H， d, J = 1. 8 H z) ， 7. 5 8 (1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 8. 1 3 ( 1 H， s ) ， 8. 34 ( 1 H， t， J = 5. 7H z) , 9. 6 2 (1 H, s ) .
MS (E S I ) m/ z : 4 9 0 [M+H] .
実施例 4 3
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (5—メチル一 1 , 2, 4—トリァゾールー 3—ィル） チアゾ ール— 2—ィルチオ] ァセトアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000092_0001
(42—2) の生成物 490 m g及ぴィミド酢酸ェチル塩酸塩 148 m gをェ タノール 5 mLに懸濁し、 トリェチルァミン 167 μ Lを加え、 5時間加熱還流 した。 反応液にィミド酢酸ェチル塩酸塩 148mg及びトリェチルァミン 167 ； を加え、 さらに 6時間加熱還流した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残 渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一により、 クロロホルムとエタノールの 混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去することにより、 白色 無定形固体を得た。 さらに HPLCで生成することにより表題化合物のトリフル ォロ酢酸塩を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1— 2) と同様の方法 により表題化合物 141 m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) 6 2. 43 (3H， s ) , 2. 72— 2. 82 (1 Η, m) , 2. 90-3. 07 ( 1 Η， m) ， 3. 10— 3. 36 (4Η， m) ， 3. 72— 4. 08 (6H， m) ， 4. 31 (2Η， b r s) ， 7. 57 (1Η， d, J = 8. 1 Η ζ) , 7. 73 (1Η, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 92 (1H， s) ， 8. 15 (1 H, s) ， 8. 56— 8. 61 ( 1 H, m) , 11. 6 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 513 [M+H] .
実施例 44
(2 S) ― {4- [ ( (I S) — 2—ァミノ一 1—ヒ ドロキシメチル一 2—ォキ ソェチル） アミノカルポ-ル] チアゾールー 2—ィルチオ } — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—^ fル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000092_0002
(1-5) の生成物 476mgと L—セリンアミド塩酸塩 169mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 203 m gを白色固体として得た。 1 H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 77 ( 1 H, t , J = 10. 8Hz) , 1 , 95 -2. 07 (1H， m) ， 2. 54 (1H， d, J = 10. 5Hz) ， 2. 63 (1H, d, J = 10. 5Hz) , 3. 15 (2H, t, J = 5. 7 Hz) ) 3. 36- 3. 50 (4H， m) ， 3. 59— 3. 79 (3H, m) , 4. 0 1 (2H， s ) ， 4. 34-4. 42 (1 H, m) , 5. 06 ( 1 H， t， J = 5. 7Hz) ， 7. 21 (1H， b r s) , 7. 29 ( 1 H， d d, J = 1. 8, 8. 4Hz) , 7. 49 ( 1 H, b r s) , 7. 54 ( 1 H, d， J = 1. 8H z) ， 7. 58 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 03 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 8. 21 (1H, s) , 8. 37 ( 1 H， t , J = 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 562 [M+H] .
実施例 45 '
(2 S) 一 [4一 （カルボキシメチルァミノカルボニル） チアゾールー 2—ィル チォ] -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000093_0001
(45-1) (2-S) - [4— (t e r t—プトキシカルボニルメチルァミノ力 ルポ-ル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベン ジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(1-5) の生成物 476 m gとグリシン一 t e r t—プチルエステル塩酸塩 20 lmg力 ら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 592m gを白 色無定形固体として得た。
(45-2) (2 S) - [4- (カルボキシメチルァミノカルボエル） チアゾー ル一2—ィノレチォ] 一 N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド塩酸塩の合成 (4 5 - 1 ) の生成物 5 9 2mgから （4 2— 2) と同様の方法により表題化 合物トリフルォロ酢酸塩を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1 _ 2) と同様の方法により表題化合物 5 1 2m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 6 2— 2. 8 0 (1 H， m) ， 2. 8 8— 3. 0 7 ( 1 H, m) ， 3. 1 0— 3. 3 0 (4 H, m) , 3. 6 4 -4. 0 8 (7H， m) , 4. 2 9 (2 H, b r s) , 7. 5 3 (1 H， d， J = 8. 1 H z) ， 7. 74 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ) ， 7. 8 6 ( 1 H， s ) , 8. 2 0 (1 H, s) ， 8. 5 1 - 8. 5 5 (l H， m) ， 8. 6 0 ( 1 H， t， J = 6. 0H z) , 1 1. 0 ( 1 H, b r s ) , 1 2. 6 ( 1 H， r s ) .
MS (E S I ) m/ z : 5 3 3 [M+H] .
実施例 4 6
(2 S) - { 4 - [ (2—カルボキシェチル) ァミノカルボニル] チアゾールー 2—ィルチオ } -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド塩酸塩の合成
Figure imgf000094_0001
(4 6 - 1) (2 S) 一 { 4— [ (2— t e r t—ブトキシカルボニルェチル） ァミノカルボ-ル] チアゾール一 2—ィルチオ } — N— { [4— (3， 4—ジク ロロベンジル） モノレホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
( 1— 5) の生成物 4 7 6 mgと β—ァラニン一 t e r t—プチルエステノレ塩 酸塩 2 1 8m gから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 6 1 4 m g を無色油状物として得た。
(4 6— 2) (2 S) - { 4 - [ (2—カルボキシェチル） ァミノカルボニル] チアゾール一 2—ィルチオ } -N- { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モル ホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド塩酸塩の合成
(4 6 - 1 ) の生成物 5 9 2mgから （4 2— 2) と同様の方法により表題化 合物トリフルォロ酢酸塩を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1一 2) と同様の方法により表題化合物 531m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 62— 2. 81 ( 1 Η, m) , 2. 88— 3. 07 (1Η, m) ， 3. 10— 3. 35 (4H, m) , 3. 42— 3. 50 (2H, m) ， 3. 62— 4. 1 1 (7H, m) , 4. 31 (2H， b r s) ， 7. 57 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 74 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) ， 7. 92 (1H， s ) , 8. 16 ( 1 H, s ) ， 8. 39 ( 1 H， t , J =5. 7H z) ， 8. 55 (1H， t， J = 5. 7H z) , 1 1. 5 (1 H, b r s) ， 12. 4 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 547 [M+H] .
実施例 47
(2 S) ― {4— [ ( (I S) — 3—ァミノ一 1— (t e r t—ブトキシカルボ ニル) 一 3一ォキソプロピル) ァミノカルボニル] チアゾールー 2—ィルチオ } -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチノレ } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000095_0001
(1-5) の生成物 476mgと Lーァスパラギン一 t e r t—プチルエステ ル塩酸塩 27 Omgから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 625 mgを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMSO— d6) 8 1. 39 (9H, s) ， 1. 78 (1H, t， J = 10. 5H z) , 1. 95— 2. 07 (lH， m) ， 2. 51— 2. 70 (4H， d， J = 10. 5H z) ， 3. 14 (2 H, t , J = 5. 7H z) ,
3. 38-3. 50 (4H, m) ， 3 75 (1H， d， J = 10. 8Hz) ,
4. 00 (2H, s) , 4. 60-4 67 (1 H, m) , 6. 97 (1 H, b r s) ， 7. 29 (1H, d, J = 8 4Hz) ， 7. 46 (1 H, b r s) ， 7. 53- 7. 59 (2H， m) ， 8 21 (1 H, s) , 8. 27-8. 33
(1H, m) , 8. 47 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) MS (ES I) m/ z : 646 [M+H] .
実施例 48
(2 S) - {4— [ ( (I S) — 3—アミノー 1—力ルポキシー 3—ォキソプロ ピル） ァミノカルボニル] チアゾールー 2—ィルチオ } -N- { [4— (3， 4 —ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド塩酸塩の合 成
Figure imgf000096_0001
実施例 47の生成物 56 lmgから （42— 2) と同様の方法により表題化合 物トリフルォロ酢酸塩を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1一 2) と 同様の方法により表題化合物 49 lmgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO-d6) δ 2. 60-2. 82 (3H， m) ， 2. 88— 3. 07 (1H， m) ， 3. 09— 3. 35 (4H， m) , 3. 72-4. 12 (5H， m) , 4. 32 (2H, b r s) , 4. 62— 4. 74 ( 1 H, m) , 6. 98 (1H， b r s) ， 7. 5 1 (1H, b r s) , 7. 59 (1H， d d, J = 1. 8， 8. lHz) ， 7. 73 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 94 (1 H, d， J = 1. 8Hz) ， 8. 2 1 ( 1 H， s) , 8. 42-8. 58 (2H, m) ， 1 1. 6 (1 H， b r s) .
MS (ES I) m/z : 590 [M+H] .
実施例 49
(2 S) - {4- [ ( ( (I S) — 1—カルパモイル一 3—メチル） ブチル） ァ ミノカノレポニル] チアゾール一 2—ィルチオ } -N- { [4— (3, 4—ジクロ 口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000096_0002
(1— 5) の生成物 476mgと L—ロイシンアミド塩酸塩 20 Omg力 ら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 5 6 2mgを白色無定形固体とし て得た。
1 H-NM (DMS O— d 6) δ 0. 8 2— 0. 9 2 (6 H, m) ， 1. 4 9一 1. 6 9 (3 H， m) ， 1. 74 ( 1 H， t， J = 1 0. 8 H z) ， 1. 9 3— 2. 0 7 ( 1 H， m) , 2. 5 3 ( 1 H， d , J = 1 0. 5 H z ) , 2. 6 0 ( 1 H， d， J = 1 0. 5 H z) ， 3. 0 8— 3. 1 8 (2 H, m) , 3. 3 6 - 3. 5 0 (4H， m) , 3. 7 0 - 3. 7 6 ( 1 H, m) ， 3. 9 7 - 4. 0 8 ( 2 H, m) ， 4. 3 8— 4. 5 2 ( 1 H， m) ， 7. 1 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 8 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 8. 1 H z) ， 7. 4 9— 7. 5 9 (3 H， m) ， 8. 04 ( 1 H， d, J = 9. 0 H z) ， 8. 1 9 ( 1 H， s ) , 8. 3 5 (1 H， t , J = 5. 7H z) .
MS (E S I ) m/ z : 5 8 8 [M+H] .
実施例 5 0
(2 S) ― { 4- [ ( ( ( I S) — 1—カルボキシ一 3—メチル） プチル） アミ ノカルポニル] チアゾール一 2—ィルチオ } — N— { [4 - (3， 4—ジクロロ ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000097_0001
(5 0 - 1) (2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン — 2—ィル] メチル } - { 4 - [ ( ( 1 S) — 1—メ トキシカルボ-ル一 3—メ チル） ブチルァミノカルボエル] チアゾール— 2—ィルチオ } —ァセトアミ ドの 合成
( 1 - 5) の生成物 4 7 6mgと L—ロイシンメチルエステル塩酸塩 2 1 8m g力 ら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 5 5 9 m gを微黄色無定 形固体として得た。
( 5 0 - 2) (2 S) - { 4 - [ ( ( (1 S) 一 1—カルボキシ一 3—メチル） プチル） ァミノカルボニル] チアゾール一 2—ィルチオ } -N- { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド塩酸塩の 合成
(50- 1) の生成物 5 00m gから （1— 5) と同様の方法によって表題化 合物フリー体を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1— 2) と同様の方 法により表題化合物 470 m gを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMSO— d 6) δ 0. 8 0-0. 9 9 (6H， m) ， 1. 5 1— 1. 70 (2H, m) , 1. 7 1 - 1. 8 7 (l H， m) ， 2. 6 2— 2. 80 (1 Η, m) ， 2. 8 8— 3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 1 0— 3. 3 0 (4H, m) , 3. 74-4. 1 3 (5H, m) , 4. 3 2 (2H， b r s) ， 4. 40 - 4. 5 2 ( 1 H， m) , 7. 5 8 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) , 7. 74 (1 H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 9 3 ( 1 H, s) , 8. 2 1 ( 1 H, s) ， 8. 3 2 (1 H， d， J = 8. 7H z) ， 8. 5 7 ( 1 H, t , J = 5. 7H z) ， 1 1. 5 (1 H， b r s) , 1 2. 7 (1H, b r s ) .
MS (E S I ) m/ z : 5 89 [M+H] .
実施例 5 1
(2 S) - {4— [ ( (I S) — 1—カルボキシェチル） ァミノカルボュル] チ ァゾーノレ一 2—イノレチォ } -N- { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホ リン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド塩酸塩の合成
Figure imgf000098_0001
(5 1— 1) (2 S) - {4- [ ( (1 S) 一 1—ベンジルォキシカルボニルェ チル） ァミノカルボニル] チアゾール一 2—ィルチオ } — N— { [4一 （3， 4 ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(1 - 5) の生成物 476mgと Lーァラニンべンジルエステルトシル酸塩 4 • 22mgから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 6 7 7 m gを微黄 色油状物として得た。
(5 1— 2) (2 S) - {4- [ ( (1 S) 一 1—カルボキシェチル） アミノカ ルポニル] チアゾールー 2—イノレチォ } 一 N— { [4 - (3, 4—ジクロロベン ジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(5 1 - 1 ) の生成物 6 7 7m gから （1— 5) と同様の方法によって表題化 合物フリー体を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1— 2) と同様の方 法により表題化合物 4 8 Omgを白色粉末として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) 6 1. 4 0 (3 H, d, J = 7. 2H z) ， 2. 6 4 - 2. 8 1 ( l H， m) ， 2. 8 8— 3. 0 7 ( l H， m) ， 3. 1 0— 3. 3 0 (4 H， m) ， 3. 7 1— 4. 1 3 (5 H， m) ， 4. 3 1 ( 2 H, b r s ) ， 4. 3 9 - 4. 5 1 ( 1 H， m) ， 7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z) , 7. 74 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, s ) , 8. 2 0 ( 1 H， s ) ， 8. 3 7 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) ， 8. 5 5 (1 H, t : J = 5. 4H z) ， 1 1. 4 ( 1 H， b r s) ， 1 2. 7 (1 H, b r s ) .
MS (E S I ) m/z : 5 4 7 [M+H] .
実施例 5 2
(2 S) - (5—ァミノ一 1， 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィルチオ） 一 N— { [4 (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ドの合成
Figure imgf000099_0001
( 1— 2) の生成物 7 7 6 mg及ぴ 2—ァミノ一 5—メルカプト一 1 , 3， 4 ーチアジアゾール 2 6 6mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合 物 7 6 0 m gを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMS O— d 6) δ 1. 7 9 ( 1 H， t， J = 1 0. 5H z) ， 1. 9 9— 2. 1 0 ( 1 H, m) ， 2. 5 5 ( 1 H， d， J = 1 1. 1 H z) , 2. 6 5 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 1 (2H， t , J = 5. 7H z) , 3. 4 1 - 3. 5 2 (4 H， m) ， 3. 7 0— 3. 8 1 (3 H, m) , 7. 2 1— 7. 3 3 (3 H, m) , 7. 5 3 - 7. 5 9 (2 H, m) , 8. 2 0 ( 1 H, t, J = 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 448 [M+H] .
実施例 53
(2 S) - (5—ァセトアミノー 1， 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルチオ） -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000100_0001
実施例 52の生成物 448 mgから、 実施例 14と同様の方法によって、 表題 化合物 447 m gを白色結晶として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 78 (1H， t, J = 10. 5Hz) , 1. 96-2. 09 (lH， m) ， 2. 16 (3H， s) ， 2. 54 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) , 2. 64 (1H， d, J = 10. 8Hz) , 3. 13 (2H, t , J = 5. 7Hz) ， 3. 38-3. 52 (4H， m) ， 3. 75 ( 1 H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 94 (2H， s) ， 7. 29 ( 1 H， d d, J = 1. 5， 8. 1Hz) , 7. 53 (1H， d, J = 1. 5H z) , 7. 58 (1 H， d, J = 8. lHz) ， 8, 28 ( 1 H, t , J = 5. 7Hz) ， 12. 6
(1H, s) .
MS (ES I) m-/z : 490 [M+H] .
実施例 54
(2 S) — N— { [4- (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― (4—メチルー 5—カルポキシチアゾールー 2—ィルチオ） ァセトァ ミド塩酸塩の合成
Figure imgf000100_0002
(54-1) 4ーメチル一 5—ェトキシカルボニル一 2—メルカプトチアゾール の合成
2—クロロアセト酢酸ェチノレ 100 gとジチォカルパミ ン酸アンモニゥム 73. 6 g力、ら、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 63. 9 gを微黄色固 体として得た。
(54-2) (2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィノレ] メチノレ） - (4—メチノレー 5—エトキシカノレポ二ノレチアゾーノレ一 2 —ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1 -2) の生成物 776mg及ぴ （54— 1) の生成物 407mgから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 975 mgを微黄色油状物として 得た。
(54-3) (2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン —2—ィノレ] メチル } 一 （4—メチル一5—カルポキシチアゾ一ノレ一 2—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
(54— 2) の生成物 975mgから、 （1— 5) と同様の方法によって反応 し、 HP LCにて精製し、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を無色油状物として 得た。 得られた残渣から （1一 2) と同様の方法によって表題化合物 12 Omg を白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 2. 55 (3Η, s) ， 2. 70— 2. 82 (1H, m) ， 2. 90-3. 07 (lH， m) ， 3. 10-3. 34 (4H, m) ， 3. 76— 4. 13 (6H， m) ， 4. 32 (2H， b r s ) , 7. 57 (1H， d d， J = 1. 5, 8. 4H z) ， 7. 74 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) ， 7. 93 (1H， d, J = 1. 5Hz) , 8. 56 (1H， d, J = 5. 7Hz) , 11. 5 (1H， b r s ) .
MS (ES I) m/z : 490 [M+H] .
実施例 55
(2 S) —4— (4—カルパモイルチアゾールー 2—ィルチオ） — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } プチルァミ ド塩 酸塩の合成
Figure imgf000102_0001
(55— 1) 4— [4— （エトキシカルボ-ル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 酪 酸ベンジルの合成
(1— 3) の生成物 8. 33 g及ぴ 4—プロモ酪酸べンジル 10. 3 g力、ら、 (1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 1 1. l gを微黄色油状物として 得た。
(55-2) 4一 [4— (エトキシカルボニル） チアゾール— 2—ィルチオ] 酪 酸の合成
(55- 1) の生成物 10. 7 gをトリフルォロ酢酸 3 OmLに溶解し、 チォ ァニソール 10. 3 mLを加え、 室温にてー晚攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した後、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーによ り、 へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒 を留去して、 表題化合物 5. 81 gを白色固体として得た。
(55-3) (2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } —4一 [4— (エトキシカルボニル） チアゾールー 2—ィ ルチオ] プチルアミ ドの合成
(55-2) の生成物 3. 03 gと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 3. 48 g力 ら、 実施例 16と同 様の方法によって、 表題化合物 2. 61 gを無色油状物として得た。
(55-4) (2 S) 一 4一 （4一力ルパモイルチアゾール— 2—ィルチオ） ― N— { [4 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチノレ } プ チルァミ ド塩酸塩の合成
(55-3) の生成物 533mgから、 実施例 25と同様の方法によって、 表 題化合物フリー体を無色油状物として得た。 得られた残渣から （1一 2) と同様 の方法によって表題化合物 397m gを白色固体として得た。 1 H-NMR (DMS O- d 6) δ 1. 9 0— 1. 9 9 (2H， m) , 2. 2 6 (2H， t， J = 7. 2H z) , 2. 60- 2. 8 9 (l H， m) , 2. 9 0—
3. 0 7 ( 1 H, m) , 3. 08— 3. 3 1 (6 H, m) ， 3. 70— 4. 0 1 (3H， m) ， 4. 3 3 (2H， b r s) , 7. 5 6 - 7. 60 (2H， m) , 7. 72- 7. 7 5 (2H， m) , 7. 9 2 ( 1 H, b r s) , 8. 1 0— 8.
1 5 (2H, m) , 1 1. 4 (1 H， b r s) .
MS (E S I ) m/ z : 503 [M+H] .
実施例 5 6
(2 S) 一 4— [4一 （カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N 一 { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチ ルァミド塩酸塩の合成
Figure imgf000103_0001
(5 6— 1) 4— [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾールー 2—ィルチ ォ] 酪酸ベンジルの合成
(2— 1) の生成物 1. 5 7 g及ぴ 4一プロモ酪酸ベンジル 1. 80 gから、
(1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 2. 1 7 gを微黄色油状物として 得た。
(5 6- 2) 4— [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾール一2—ィルチ ォ] 酪酸の合成
(5 6— 1) の生成物 2. 08 gから、 （5 5— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 0. 82 gを無色油状物として得た。
(5 6 -3) (2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン 一 2—ィル] メチル } -4- [4一 （エトキシカルボ-ルメチル） チアゾールー
2—ィルチオ] プチルアミ ドの合成
(5 6 - 2) の生成物 7 9 6mgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4一 （3，
4—ジクロロベンジル） モルホリン . 2塩酸塩 8 70 mgから、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 1. 32 gを無色油状物として得た。
(56— 4) (2 S) -4- [4- (カルパモイルメチル） チアゾールー 2—ィ ルチオ] -N- { [4 - (3， 4ージクロ口ベンジル) モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } プチルァミド塩酸塩の合成
. (56— 3) の生成物 1. 32 gから、 実施例 25と同様の方法によって、 表 題化合物のトリフルォロ酢酸塩を無色油状物として得た。 得られた残渣から （ 1 -2) と同様の方法によって表題ィ匕合物 18 lmgを白色固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 90— 1. 97 (2 Η, m) , 2. 24 (2H， t , J = 7. 2Hz) ， 2. 63-2. 82 (1Η， m) , 2. 88— 3. 29 (7Η， m) ， 3. 50 (2 Η, s ) , 3. 79— 4. 01 (3 Η, m) , 4. 34 (2Η， b r s) ， 6. 98 (1 Η, b r s) ， 7. 32 (1Η， s) ， 7. 45 (1Η， b r s) , 7. 62 ( 1 Η, d d， J = 1. 5， 8. 1 Hz) ， 7. 74 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 7. 97 (1H， d, J = 1. 5Hz) ， 8. 12 (1H， d， J = 5. 7Hz) , 1 1. 8 (1H, b r s) . MS (ES I) m/z : 517 [M+H] .
実施例 57
(2 S) —4— (4—カルボキシチアゾール一 2—イノレチォ） 一 N— { [4一 (3, 4—ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチノレアミ ドの 合成
Figure imgf000104_0001
(55— 3) の生成物 1. 34 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 1. 31 gを白色無定形固体として得た。
1 H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 70— 1. 99 (3H， m) , 2. 00 -2. 1 1 (1Η， m) , 2. 23 (2Η， t , J = 7. 2Ηζ) ， 2. 52 (1Η, d， J = l l. 1Hz) ， 2. 61 (1H， d, J = l l. 1Ηζ) ， 3. 05— 3. 1 1 (2H, m) , 3. 20 (2H， t， J = 7. 2Hz) , 3. 40-3. 61 (4H， m) ， 3. 74 ( 1 H, d， J = 1 1. 1 H) , 7. 2 9 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 8. 4Hz) ， 7. 52— 7. 59 (2H， m) ， 7. 95 (1H， d d, J = 6. 0， 6. 0 z) ， 8. 35 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m z : 504 「M+Hl .
実施例 58
(2 S) -4- [4— (2—アミノー 2—ォキソェチル） アミノカルポ二ルチア ゾール一2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } プチルアミ ドの合成 0 0
実施例 57の生成物 1. 01 gとダリシンァミド塩酸塩 265 m gから、 実施 例 16と同様の方法によって、 表題化合物 1. 12 gを白色無定形固体として得 た。
^-NM (DMSO- d 6 ) δ 1. 75— 2. 10 (4H， m) ， 2. 24 (2H， t , J = 7. 2Hz) , 2. 54 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) , 2. 6.4 (1H, d， J = 1 1. 1H z) ， 3. 06— 3. 12 (2H， m) ， 3. 23 (2H, t , J = 7. 3 H z ) ， 3. 40— 3. 52 (4H, m) ， 3. 70-3. 83 (3H， m) , 7. 06 ( 1 H, b r s) , 7. 28 (1H， d d, J = 1. 7, -8. 3Hz) , 7. 39 (1H， b r s ) , 7. 53 (1H， d, J = 1. 7Hz) ， 7. 57 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 98 (1
H， d d， J = 5. 7 5. 7Hz) ， 8. 18 (1H, s) , 8. 42 ( 1 H， t， J = 5. 8Hz)
MS (ES I) m/z 560 [M + H] .
実施例 59
(2 S) 一 N— { [4 (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (1 H—テトラゾール一 5—ィル） チアゾーノレ一 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000106_0001
(2 2— 1) の生成物 4 5 7mg、 アジ化ナトリゥム 78mg、 塩化アンモニ ゥム 5 2 5mgをジメチルホルムアミド 3m Lに懸濁し、 4時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液 として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 1 9 3 m gを橙色粉末 として得た。
XH-NMR (DMS O- d 6 ) δ 1 · 8 2— 1. 9 6 ( 1 H, m) ， 2. 0 2 — 2. 1 8 (1H， m) , 2. 6 6 (1H, d, J = 1 1. 4H z) , 2. 78 (1 H， d， J = 1 1. 4H z) ， 3. 1 2— 3. 1 8 (2H， m) ， 3. 3 9一 3. 5 7 (4H， m) , 3. 7 2 (1 H, d, J = 1 1. 7Hz) ， 3. 9 2 (1 H, d， J = 1 5. OH z) ， 4. 0 0 ( 1 H， d, J = 1 5. OH z) ,
7. 24 (1 H， d, J = 8. 1 H z) ， 7. 4 9 ( 1 H, s) ， 7. 54 (1 H, d， J = 8. 1 H z) ， 8. 3 1 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ，
8. 34 (1H, s) .
MS (E S I ) m/ z : 5 00 [M + H] .
実施例 60
(2 S) - (5—カルボキシメチル一 4ーメチルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ― N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミ ドの合成
Figure imgf000106_0002
(1 - 2) の生成物 3 8 8mgおよび 5—カルボキシメチル一 4ーメチルー 2 —メルカプトチアゾール 1 8 9mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表 題化合物 3 16mgを微黄色無定形固体として得た。
^-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 73— 1. 87 ( 1 H, m) ， 1. 9 7 一 2. 09 (lH， m) ， 2. 21 (3 H， s) ， 2. 55 (1H, d， J = 1 1. lHz) ， 2. 66 (1H， d, J = 1 1. lHz) ， 3. 10— 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 39— 3. 52 (4H, m) ， 3. 74 (2H， s) , 3. 76 (1 H, d， J = 1 1. 1Hz) ， 3. 88 (2H， s) , 7. 29 (1H d， J = 8. 1Hz) ， 7. 53- 7. 60 (2H， m) , 8. 28 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) / z : 504 [M+H] .
実施例 61
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― [4—メチル一5— (1—ォキソェチ /レ） チアゾール一 2—ィルチ ォ] ァセトアミ ド塩酸塩の合成
Figure imgf000107_0001
(6 1 - 1) 4—メチルー 5— (1—すキソェチル） 一 2—メルカプトチアゾー ルの合成
3—クロロアセチルァセトン 23. 7 gとジチォカルパミン酸アンモニゥム 2 1. 4 g力ゝら、 '（1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 25. 0 gを橙色 固体として得た。
(6 1-2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン 一 2—ィ /レ] メチズレ} ― [4—メチ /レー 5— （1ーォキソェチノレ） チアゾーグレー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド塩酸塩の合成
(1 -2) の生成物 388mgおよび （6 1— 1) の生成物 1 73mgから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物フリー体 455mgを微黄色油状 物として得た。 得られた残渣から （1— 2) と同様の方法によって表題化合物 4 2 Omgを白色固体として得た。 ^-NMR (DMS O- d 6 ) δ 2. 5 0 (3 H, s ) ， 2. 6 0 (3 H， s) ， 2. 70- 2. 8 9 (lH， m) ， 2. 9 0-3. 0 7 (1 H, m) , 3 0 9 - 3. 3 8 (4H， m) ， 3. 76— 4. 0 8 (5H， m) ， 4. 3 2 (2 H， b r s) , 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 7 5 (1 H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 9 1 (1 H, s) ， 8. 5 6 ( 1 H， d d， J = 5. 4 5. 4Hz) ， 1 1. 3 (1H， b r s) .
MS (E S I ) m/ z : 488 [M+H] .
実施例 6 2
(2 S) - (5—カルパモイルメチル— 4—メチルチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4 - (3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000108_0001
実施例 60の生成物 40 9 mgおよび塩化アンモニゥム 3 2 l mgから、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 2 1 7mgを白色固体として得た。
^-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 2— 1. 8 6 ( 1 H, m) , 1 • 9 7 一 2. 09 (1H， m) ， 2. 2 2 (3H, s) , 2. 5 5 (1 H， d， J = 1
0. 5 H z) ， 2. 6 6 (1 H， d, J = 1 0. 5 H z) 3. 1 0-3 . 1 6
(2H， m) ， 3. 3 9 - 3. 5 2 (6H, m) ， 3. 7 6 (1 H， d, J = 9.
6H z) , 3. 8 7 (2H， s ) ， 7. 0 7 (1 H, b r s ) , 7. 2 9 (1H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 5 3- 7. 6 2 (3H， m) ， 8. 2 7 (1 H， d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (E S I ) m/ z : 503 [M+H] .
実施例 6 3
(2 S) - (5—力ルバモイル— 4—メチルチアゾール— 2ーィルチオ） — N—
{ [4一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2 ル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000109_0001
(54-3) の生成物のフリー体 901 mgおよび塩化アンモニゥム 588m gから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 245mgを白色固体と して得た。
'H-NMR (DMSO- d 6 ) 5 1. 72- 1. 86 ( 1 H, m) ， 1 • 97
—2. 09 ( 1 H, m) ， 2. 22 (3H, s) ， 2. 55 (1H， d， J = 1
0. 5 H z) ， 2. 65 ( 1 H, d， J = 10. 5Hz) , 3. 11 - 3 • 17
(2H, m) , 3. 38— 3. 55 (4H， m) ， 3. 76 ( 1 H， d， J = 1
1. 1 H z) ， 3. 96 (2H, s ) ， 7. 29 ( 1 H, d， J = 8 . 4H z)
7. 41-7 . 60 (4H， m) ， 8. 30 (1 H, d d, J = 5. 4, 5 . 4
Hz) .
MS (ES I) m/ z : 489 [M+H] .
実施例 64
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } — ( [1, 3] チアゾロ [5， 4一 b] ピリジン一 2—ィルチオ） ァセ トアミ ドの合成
Figure imgf000109_0002
(1— 2) の生成物 388mgおよび 2—メルカプト一 [1, 3] チアゾロ [5， 4-b] ピリジン 168mgから、 （1—4) と同様の方法によって、 表 題化合物 405mgを微黄色油状物として得た。
^-NM (DMS O— d 6 ) 8 1. 72— 1. 86 (lH， m) ， 1. 93 -2. 07 (lH， m) ， 2. 53 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) , 2. 65 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) ， 3. 13— 3. 19 (2H， m) , 3. 37 一 3. 52 (4H, m) ， 3. 74 ( 1 H， d， J = 11. 1 H z) , 4. 16 (2H， s ) , 7. 26 (1H， d d， J = 1. 8， 8. 1 H z) ， 7. 49— 7. 58 (3 H, m) , 8. 20 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 8. 1Hz) ， 8. 40 (1H， d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) , 8. 50 ( 1 H, d d， J = 1. 5， 4. 5Hz) .
MS (ES I) m/ z : 483 [M+H] .
実施例 65
(2 S) ― (6—ァミノべンゾチアゾール一 2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成 ?
H2N
(1-2) の生成物 388mgおよび 6—ァミノ一 2—メルカプトべンゾチア ゾ一ル 191mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 371 m gを白色無定形固体として得た。
ェ11一 NMR (DMS O- d 6 ) 6 1. 68— 1. 82 (lH， m) ， 1. 90 -2. 07 (1 H, m) ， 2. 50— 2. 60 (1H， m) , 2. 62 (1Η， d， J = 10. 3Hz) , 3. 05— 3. 19 (2H， m) ， 3. 35-3. 5 2 (4Η, m) ， 3. 74 ( 1 H， d, J = 10. 9Hz) ， 3. 99 (2H， s ) ， 5. 35 (2H， s) ， 6. 70 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) ， 7. 0 0 (1 H, s ) , 7. 25 (1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 43-7. 58 (3H， m) ， 8. 21-8. 35 (1H, m) .
MS (ES I) m/ z : 497 [M+H] .
実施例 66
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一2—ィル] メチル } — (4， 5， 6， 7—テトラヒドロ [1， 3] チアゾロ [5， 4— c] ピリジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000111_0001
H
(66-1) 6—第 3級ブトキシカルボニル一 2—メルカプト一 4, 5， 6, 7 —テトラヒドロ [1, 3] チアゾロ [5， 4— c] ピリジンの合成
N—第 3級ブトキシカルポ二ノレ一 4—ピペリ ドン 996mgを THF 15 mL に溶解し、 フエニルトリメチルアンモ -ゥムトリプロミ ド 2. 07 gを加え、 室 温にて 30分攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣 1. 33 gとジチォカルパミン酸アンモユウム 55 lmgか ら、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 31 Omgを無色油状物とし て得た。
(66-2) (2 S) - (6—第 3級ブトキシカルポ-ルー 4， 5， 6， 7—テ トラヒ ドロ [1， 3] チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィルチオ） 一 N—
{ [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
(1-2) の生成物 442mgおよび （66— 1) の生成物 31 Omgから、
(1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 558mgを微黄色油状物として 得た。 -
(66-3) (2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } 一 （4， 5， 6， 7—テトラヒ ドロ [1， 3] チアゾロ [5, 4— c] ピリジン一 2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
(66-2) の生成物 558m gから、 （42— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 286mgを無色油状物として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) 1. 72— 1. 86 ( 1 H, m) ， 1. 93 -2. 10 (1H， m) ， 2. 50— 2. 70 (4H, m) ， 2. 93 (2H, d， J = 5. 7H z) , 3. 09— 3. 15 (2Η， m) ， 3. 32— 3. 52 (4H, m) ， 3. 74— 3. 80 (3H， m) ， 3. 88 (2H, s) , 7. 29 (1H， d d， J = 1. 7, 6. 4Hz) ， 7. 53 - 7. 60 (2H, m) ， 8. 27 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 487 [M + H] .
実施例 67
(2 S) - [4— (3—カルパモイルイソォキサゾール一 5—ィル） チアゾール —2—ィノレチォ] -N- { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ) モノレホリン一 2 —ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000112_0001
(67-1) 4— (3—エトキシカルボ二ルイソォキサゾール一 5—ィル） 一 2 一メルカプトチアゾールの合成
5—プロモアセチルー 3一エトキシカルボ二ルイソォキサゾール 2. 00 gと ジチォカルパミン酸アンモニゥム 84 lmgから、 （1— 3) と同様の方法によ つて、 表題化合物 1. 12 gを黄色固体として得た。
(67-2) (2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モノレホリン —2—ィル] メチル } — [4— (3—エトキシカルポ二ルイソォキサゾール一 5 —ィル） チアゾールー 2—^ fルチオ] ァセトアミ ドの合成
(1-2) の生成物 1. 16 gおよび （67— 1) の生成物 769mg力 ら、 (1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 70 gを橙色無定形固体とし て得た。
(67-3) (2 S) - [4 - (3—力ルパモイルイソォキサゾールー 5—ィ ル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(67-2) の生成物 572mg力ゝら、 実施例 25と同様の方法によって、 表 題化合物 270 m gを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 69— 1. 83 ( 1 Η, m) , 1. 96 一 2. 0 7 (1 H, m) ， 2. 5 2 (1 H, d， J = 1 1. 1 H z) , 2. 6 2 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 1 - 3. 1 7 (2H， m) , 3. 3 4— 3. 5 3 (4H， m) ， 3. 72 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 4. 0 4 (2H, s ) , 7. 1 4 (1 H， s) ， 7. 2 5 ( 1 H， d d， J = l . 8， 8. 1 Hz) ， 7. 5 0 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) ， 7. 5 6 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) , 7. 9 0 (1 H, b r s) , 8. 20 (1 H, b r s) , 8.
33 ( 1 H, s) ， 8 3 7 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) .
MS (E S I ) m 542 [M+H] .
実施例 6 8
(2 S) — N— { [4 (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ― [4一 （2—メ トキシカルボニルプロパン一 2—ィル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000113_0001
(6 8- 1) 4— (2—メ トキシカルボニルプロパン一 2—ィル） 一 2—メルカ プトチアゾールの合成
2， 2—ジメチルァセト酢酸メチル 1. 44 gから、 （6 6— 1) と同様の方 法によって、 表題化合物 78 2m gを微黄色油状物として得た。
(6 8-2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } 一 [4— (2—メ トキシカルポニルプロパン一 2—ィル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(1— 2) の生成物 1. 3 3 gおよび （6 8— 1) の生成物 7 8 2mgから、
(1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 5 1 gを微黄色油状物として 得た。
XH-NM (DMSO— d 6 ) δ 1. 48 (6H， s ) ， 1. 7 2— 1. 8 6 (1H, m) , 1. 9 8- 2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 5 6 ( 1 H, d, J = 1 1. l Hz) ， 2. 6 5 (1 H， d, J = 1 1. l H z) ， 3. 0 9 -3. 1 5 (2H, m) , 3. 3 8 - 3. 5 2 (4H, m) ， 3. 5 8 (3 H， s ) , 3. 7 6 ( 1 H, d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 9 0 (2H， s ) , 7. 2 9 ( 1 H: d d, J = l . 5， 8. 1 H z) ， 7. 3 7 ( 1 H， s ) ， 7. 5 4 (1 H, d: J = 1. 5 H z) ， 7. 5 8 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z ) , 8. 2 9 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (E S I ) m/ z : 5 3 2 [M+H] .
実施例 6 9
(2 S) - [4— (2—カルポキシプロパン一 2—ィノレ） チアゾール一2—ィノレ チォ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000114_0001
(6 8— 2) の生成物 4 4 Om gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 1 8 3 m gを白色無定形固体として得た。
Figure imgf000114_0002
( 1 H， m) ， 2. 0 0 — 2. 1 1 ( 1 H， m) ， 2. 5 6 ( 1 H， d, J = 1
1. 1 H z) ， 2. 6 6 ( 1 H， d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 0 - 3. 1 6
(2H， m) ， 3. 3 8 — 3. 5 2 (4H， m) , 3. 7 6 ( 1 H, d, J = 1
1. 1 H z) ， 3. 9 1 (2H, s ) ， 7. 3 0 ( 1 H, d d， J = 1. 5, 8
2 H z) , 7. 3 4 ( 1 H， s ) ， 7. 5 4 (1 H, d, J = 1. 5 H z) ， 7
5 8 ( 1 H, d, J = 8 . 2H z) , 8. 2 9 (1 H， d d, J = 5. 7H z )
MS (E S I ) m/ z ： 5 1 8 [M+H] .
実施例 7 0
(2 S) - (E) 一 [4一 （2—カルボキシェテン一 1一ィル） チアゾール一 2 —ィノレチォ] — N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000115_0001
(70-1) (2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル) モルホリン —2—ィル] メチル } 一 [4— (ヒ ドロキシメチル） チアゾール一 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
(1—4) の生成物 2. 09 gをエタノール 4 OmLおよぴテトラヒドロフラ ン 4 OmLに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 454mgを加えた後、 さらに塩 ィ匕リチウム 509mgを加え、 室温で 4. 5時間撹拌した。 反応液に水を注ぎ、 減圧下有機溶媒のみ留去した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとメタノールの混合 溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 1. 53 gを無色油状物として得た。
(70-2) (2 S) -N- { [4一 (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン —2—ィル] メチル } ― (4—ホルミルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(70— 1) の生成物 1. 53 gをクロ口ホルム 1 OmLに溶解し、 硫酸マグ ネシゥム 50 Omgを加えた後、 さらに二酸化マンガン 1. 35 gを加え、 室温 でー晚撹拌した。'さらに硫酸マグネシゥム 500 m gおよぴニ酸化マンガン 1 · 35 gを加え室温で 7時間攪拌した。 反応液をセライトを通じて濾過し、 溶媒を 減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒 を留去して、 表題化合物 643 m gを無色油状物として得た。
(70-3) (2 S) - (E) - [4- (2—カルボキシェテン一 1一ィル） チ ァゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(70-2) の生成物 643mgをピリジン 5mLに溶解し、 マロン酸 291 mgおよぴピペリジン 14 /z Lを加え、 1 0 0°Cで 3. 5時間撹拌した。 反応液 を水に注ぎ、 1M塩酸水溶液を加え pH=4とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホル ムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 6 1 8 m gを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 0— 1. 84 ( 1 H， m) ， 1. 9 8 一 2. 1 0 (1 H, m) , 2. 5 3 ( 1 H, d, J = 1 1. 1 H z) ， 2. 6 3
(1 H, d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 1 1 -3. 1 7 (2H， m) , 3. 3 8 — 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 7 5 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 4. 0 1
(2H， s ) , 6. 54 (1 H， d , J = 1 5. 3H z) , 7. 28 ( 1 H, d d， J = 1. 5， 8. 1 H z) ， 7. 4 5 - 7 5 8 (3 H, m) 7. 9 6
( 1 H, s ) ， 8. 3 4 (1 H, d d， J = 5 7, 5. 7H z) 1 2. 4
(1 H, b r s) .
MS (ES I ) m/ z : 50 2 [M+H] .
実施例 7 1
(2 S) - (E) - [4— (2—力ルパモイルェテン一 1—ィル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチノレ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000116_0001
実施例 70の生成物 30 lmgおよび塩化アンモニゥム 1 9 3mg力、ら、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 1 73 mgを無色油状物として得た。 'H-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 84 (1 Η， m) , 1. 9 8 - 2. 1 0 (1 Η, m) ， 2. 5 3 ( 1 Η， d， J = 1 1. 7Η ζ) , 2. 6 3 (1 Η， d， J = 1 1. 9Η ζ) ， 3. 1 1— 3. 1 7 (2Η， m) ， 3. 3 8 — 3. 5 2 (4Η， m) , 3. 7 5 (1Η, d， J = 1 1. 7Η ζ) ， 3. 9 8 (2H, s ) ， 6. 74 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 H z) , 7. 1 1 ( 1 H, b r s) ， 7. 2 7- 7. 3 3 (2H， m) ， 7. 5 2- 7. 60 (3H, m) ， 7. 8 2 (1 H， s) , 8. 3 1 ( 1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) . MS (ES I ) m/ z : 50 1 [M+H] .
実施例 72
(2 S) - (E) 一 [5— (2—カルボキシェテン一 1一ィル） 一 4ーメチルチ ァゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホ リン一 2 Tル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000117_0001
(72- 1) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル) モルホリン
— 2—ィル] メチル } — [5— (ヒ ドロキシメチ 7レ） 一 4—メチルチアゾーノレ一
2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(54— 2) の生成物 1. 70 gから、 （70— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 450 m gを無色油状物として得た。
(72- 2) (2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン
— 2—ィル] メチル } - (5—ホルミル一 4—メチルチアゾールー 2—ィルチ ォ） ァセトアミドの合成
(7 2- 1) の生成物 45 Omgから、 （70— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 3 6 lmgを白色無定形固体として得た。
(72-3) (2 S) - (E) — [5— （ 2—力ルポキシェテン一 1—ィル） ―
4—メチルチアゾール一2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベン ジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(7 2- 2) の生成物 3 6 lmgから、 （70— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 1 4 Omgを微黄色固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 2— 1. 8 6 ( l H， m) ， l . 9 8 一 2. 1 0 (lH， m) ， 2. 4 1 (3H， s) , 2. 5 5 (1 H， d， J = 1 0. 8H z) ， 2. 6 5 (1 H, d, J = 1 0. 8H z) , 3. 1 1— 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 8-3. 5 2 (4H， m) , 3. 7 7 (1 H， d， J = 1 0. 8 H z) , 4. 0 0 (2 H， s) ， 5. 9 1 ( 1 H, d , J = 1 5. 6 H z ) , 7. 2 8 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) , 7. 5 1 - 7. 6 6 (3 H, m) ， 8. 3 7 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 1 2. 5 ( 1 H, b r s) .
MS (E S I ) m/z : 5 1 6 [M + H] ·
実施例 73
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― [4— ( 1ーェトキシカルボ二ルシクロプロパン一 1—ィル) チアゾ ール— 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000118_0001
(73 - 1) 4 - ( 1ーェトキシカルボニルシクロプロパン
メルカプトチアゾ一ルの合成
プロモアセチルシクロプロパンカルボン酸ェチル 1 3. gとジチォカル パミン酸アンモ-ゥム 5. 9 3 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題 化合物 7. 5 6 gを黄色油状物として得た。
(73— 2) [4- ( 1—エトキシカルポニルシクロプロパン一 1一ィル） チア ゾール一 2—ィルチオ] 酢酸メチルの合成
(73- 1) の生成物 7. 5 6 gとブロモ酢酸メチル 3. 04mLから （1一
4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 6 1 gを黄色油状物として得た。 (7 3- 3) [4一 （ 1—エトキシカルボニルシクロプロパン一 1—ィル） チア ゾール— 2—ィルチオ] 酢酸の合成
(73— 2) の生成物 1 · 6 1 gから （1一 5) と同様の方法によって、 表題 化合物 1. 0 6 gを微黄色油状物として得た。
(73-4) (2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン — 2—ィル] メチル } 一 [4— ( 1一エトキシカルボニルシクロプロパン一 1— ィル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(7 3- 3) の生成物 1. 0 6 gと （2 S) — 2—アミノメチルー 4— (3, 4ージクロ口ベンジル) モルホリン · 2塩酸塩 1 · 1 7 g力 ら、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 6 75mgを無色油状物として得た。
— NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 1 5 (3H， t， J = 8. 1 H z) , 1. 3 0- 1. 4 1 (2H, m) , 1. 4 2— 1. 5 3 (2H, m) , 1. 70 - 1. 8 3 (lH， m) ， 1. 9 2-2. 0 8 (l H， m) ， 2. 5 5 (1 H， d, J = 1 0. 5H z) , 2. 6 3 (1 H， d, J = 1 0. 5H z) , 3. 08 - 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 3 8- 3. 5 1 (4H, m) ， 3. 7 5 ( 1 H， d， J = 1 0. 5 H z) , 3. 9 0 (2H， s) ， 3. 9 8— 4. 1 0 (2H， m) , 7. 2 9 (1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 43 - 7. 60 (3H， m) ， 8. 2 7 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (E S I ) / z : 544 [M+H] .
実施例 74
(2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (1—カルボキシシクロプロパン一 1一ィル） チアゾール一 2 ーィルチオ] ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000119_0001
(73— 4) の生成物 6 1 5nigから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 5 94 mgを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 3 4— 1. 3 8 (2Η, m) ， 1. 4 7 - 1. 5 2 (2H， m) ， 1. 70— 1. 84 (l H， m) ， 1. 9 5- 2. 0 9 (1 H， m) ， 2. 52 ( 1 H, d， J = 1 0. 5Hz) , 2. 6 3 (1 H， d， J = 1 0. 5H z) ， 3. 0 9 -3. 1 5 (2H， m) ， 3. 3 8— 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d, J = 1 0. 5Hz) ， 3. 9 0 (2H, s ) , 7. 2 9 (1 H, d d, J = 1. 5， 8. 4H z) ， 7. 5 3— 7. 6 0 (3 H, m) ， 8. 2 7 ( 1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 1 2. 5 (1H， s) .
MS (E S I ) m/z : 5 1 6 [M+H] ,
実施例 75
( 2 S) 一 [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000120_0001
(7 5 - 1) (2 S) -N- [ (4—第 3級ブトキシカルボニルモルホリン一 2 —ィル） メチル] クロロアセトアミ ドの合成
2—アミノメチル一 4一第 3級プトキシカルボニルモルホリン 4. 6 5 g力、ら、 (1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 6. 1 5 gを無色油状物として得 た。
(7 5 -2) (2 S) 一 N— [ ( 4—第 3級ブトキシカルボニルモルホリン一 2 —ィル） メチル] ― [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾール一2—ィル チォ] ァセトアミドの合成
(75- 1) の生成物 6. 1 5 gおよび （2— 1) の生成物 4. 4 8 gから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 6. 8 0 gを黄色油状物として得 た
(7 5-3) (2 S) - [4 - (エトキシカルボニルメチル） チアゾール一2— ィルチオ] 一 N— [ (モルホリン一 2—ィル） メチル] ァセトアミドの合成
(7 5- 2) の生成物 6. 80 gから、 （42— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 3. 96 gを微黄色油状物として得た。
(7 5 -4) (2 S) — [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾール一2— ィルチオ] 一 N— [ (モルホリン— 2—ィル） メチル] ァセトアミ ド塩酸塩の合 成
(75— 3) の生成物 3. 96 gから、 （1— 2) と同様の方法によって、 表 題化合物 4. 40 gを白色無定形固体として得た。
(75-5) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリ ン一 2—ィノレ] メチル } - [4- (エ トキシカルポニルメチル） チアゾール一2 —ィルチオ] ァセトアミドの合成
(75-4) の生成物 1. 10 gに飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 得られた残渣を塩化メチレン 1 5mLに溶解し、 3, 4—ジフルォロ ベンズアルデヒド 332 Lおよび酢酸 1 59 Lを加え室温で 1時間攪拌した。 反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1. 18 gをカロえ、 さらに室温 で一晩攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとァ セトンの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化 合物 830 m gを無色油状物として得た。
(75- 6) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾール— 2—ィルチ ォ] 一 N— { [4— (3, 4—ジフルォロベンジル) モルホリン一 2—ィノレ] メ チル } ァセトアミドの合成
(75— 5) の生成物 29 lmgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 260 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 71— 1. 85 (lH， m) ， 1. 95 —2. 10 (1H， m) ， 2. 56 ( 1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 2. 65 (1 H, d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 10-3. 1 6 (2H， m) , 3. 34 一 3. 52 (4H, m) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 77 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 92 (2H， s) ， 7. 13— 7. 16 (lH， m) , 7. 29-7. 42 (3H， m) ， 8. 29— 8. 33 (lH， m) .
MS (ES I) / z : 458 [M+H] . 実施例 76
( 2 S) - [4 - (カルボキシメチル) チアゾ一ルー 2—ィルチオ] -N- { [4 - (3—クロ口一 4ーフノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000122_0001
(76- 1) (2 S) 一 N— { [4- (3—クロロー 4一フルォロベンジル） モ ルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4 - (ェトキシカノレポニルメチル) チアゾー ルー 2一^ fルチオ] ァセトアミドの合成
(7 5-4) の生成物 7 9 2m gおよぴ 3—クロ口— 4一フルォロベンズアル デヒド 34 9mgから、 （7 5— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 7 1 9 m gを無色油状物として得た。
(7 6 - 2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル) チアゾールー 2—ィルチ ォ] — N— { [4— (3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2 f ル] メチル } ァセトアミドの合成
(76— 1) の生成物 7 1 9m gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 6 3 3 mgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 73— 1. 8 9 (l H， m) ， 1. 9 2 — 2. 1 1 (l H， m) ， 2. 5 0- 2. 6 9 (2H, m) , 3. 1 0— 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 34-3. 5 2 (4H, m) ， 3. 6 7 (2H, s ) ， 3. 7 7 (1 H, d， J = 1 1. lH z) ， 3. 9 3 (2H， s) ， 7. 25— 7. 60 (4H, m) , 8. 2 9— 8. 3 5 ( 1 H， m) .
MS (ES I ) ./ z : 4 74 [M+H] .
実施例 7 7
(2 S) - [4— (カルボキシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4— (4—クロ口一 3—フノレオ口ベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000123_0001
(77-1) (2 S) 一 N— { [4— (4一クロ口一 3—フルォロベンジル) モ ルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （エトキシカルボニルメチル） チアゾー ル—2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(75-4) の生成物 792m gおよび 4—クロ口— 3—フルォロベンズアル デヒド 349mgから、 （75— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 735 m gを無色油状物として得た。
(77-2) (2 S) — [4— (カルボキシメチル) チアゾール— 2—ィルチ ォ] -N- { [4— (4一クロ口一 3—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(77-1) の生成物 735mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 621 m gを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 70— 1. 88 (1 H, m) , 1. 95 —2. 11 (1H, m) ， 2. 56 (1 H, d， J = 11. 1Hz) ， 2. 65 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 10-3. 16 (2H, m) ， 3. 34 —3. 52 (4H， m) , 3. 67 (2H, s) , 3. 77 ( 1 H, d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 92 (2H， s ) ， 7. 17 ( 1 H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 33 (1H，- d, J = 10. 5H z) , 7. 38 ( 1 H, s) , 7. 53 (1H， t, J = 8. 1Hz) , 8. 29— 8. 32 ( 1 H, m) .
MS (ES I) m/ z : 474 [M+H] .
実施例 78
(2 S) 一 [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (6—フルォロナフチルー 2—ィルメチル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000124_0001
(78-1) (2 S) - [4 - (エトキシカルポニルメチル） チアゾール一2— ィルチオ] — N— { [4— （6—フルォロナフチル一 2—ィルメチル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(75-4) の生成物 792m gおよび 6—フルオロー 2—ナフトアルデヒ ド
383mgから、 （75— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 762 m gを 無色油状物として得た。
(78-2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾール一2—ィルチ ォ] — N— { [4— (6—フ/レオ口ナフチル一 2—ィルメチル) モルホリン一 2 一ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(78— 1) の生成物 762mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 686 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 73- 1. 89 (1Η, m) , 1. 92 —2. 11 (1H, m) ， 2. 52-2. 76 (2H, m) ， 3. 10— 3. 1 6 (2H, m) ， 3. 34— 3. 52 (4H， m) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 77 (1H, d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 91 (2H, s) , 7. 36 ( 1 H， s ) ， 7. 37-7. 44 (1H， m) , 7. 53 (1H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 68 (1H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 83— 7. 90 (2H, m) , 7. 95-8. 01 (lH， m) ， 8. 29— 8. 32 (lH， m) .
MS (ES I) m/z : 490 [M+H] .
実施例 79
(2 S) — [4— (カルパモイルメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4一フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000125_0001
(75-6) の生成物 458mgおよび塩化アンモニゥム 32 lmgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 30 lmgを白色結晶として得た。
ー NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 71— 1. 84 (1H, m) ， 1. 94 -2. 09 (1H, m) ， 2. 55 ( 1 H， d， J = 11. 1Hz) ， 2. 64 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) ， 3. 10— 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 8— 3. 52 (6H， m) ， 3. 76 (1 H, d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 9 2 (2H, s ) ， 6. 99 (1 H, b r s) , 7. 10-7. 16 ( 1 H， m) : 7. 31-7. 42 (4H， m) ， 8. 30 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7 Hz) .
MS (ES I) m/ z : 457 [M+H] .
実施例 80
(2 S) - [4— (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] —N— { [4— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000125_0002
(76-2) の生成物 443mgおよび塩化アンモユウム 30 Omgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 409 mgを無色油状物として得た。 'H-NMR (DMSO- d 6 71— 1. 85 (lH， m) , 1. 94
-2. 09 C1H， m) , 2. 55 ( 1 H, d, J = 11. 1Hz) ， 2. 64 ( 1 H, d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 09— 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 8-3. 52 (6 H, m) , 3. 76 ( 1 H, d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 9 2 (2H, s ) , 6. 99 (1H， b r s) ， 7. 27— 7. 41 (4H, m) ， 7. 48 (1H， d d, J = 1. 8， 7. 2Hz) , 8. 30 ( 1 H, d d, J =5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 473 [M+H] .
実施例 81
(2 S) 一 [4— (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (4一クロ口一 3—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000126_0001
(77-2) の生成物 424m gおよび塩化アンモニゥム 287mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 403m gを白色固体として得た。
H— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 1 - 1. 84 (lH， m) ， 1. 94
-2. 09 (1H， m) , 2. 56 (1H, d, J = 1 1. lHz) ， 2. 64 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 1 0-3. 1 7 (2H, m) ， 3. 3
8— 3. 52 (6H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d， J = 1 1. 1Hz) ， 3. 9
2 (2H， s) , 6. 99 (1H， b r s ) ， 7. 1 7 ( 1 H， d d， J = 1. 4， 8. 2H z) ， 7. 3 1 (1H， s) , 7. 34 (1H， d, J = 1. 4H z) ， 7. 39 (1H， b r s) , 7. 53 ( 1 H， t , J = 8. 2Hz) ， 8.
29 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 473 [M+H] .
実施例 82
(2 S) 一 [4一 （カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4- (6—フノレオ口ナフチル一 2—イノレメチノレ） モノレホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000126_0002
(78-2) の生成物 462mgおよび塩化アンモニゥム 303mgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 3 8 7m gを白色無定形固体として 得た。
-NMR (DMS Ο一 d 6 ) δ 1. 7 6 - 1 • 9 0 (1 H, m) ， 1 . 9 9
― 2 . 1 3 (1H, m) , 2. 6 0 (1H, d, J = 1 1. 2H z) ， 2 • 70
(1 H, d, J = l 1. 2H z) 3. 0 9 -3 • 1 7 (2H， m) ， 3 . 40 一 3 . 54 (4H, m) , 3. 5 9 (2H, s) 3. 7 6 (1H, d, J = l
1. 2H z) ， 3. 9 1 (2 H， s ) , 6. 9 8 ( 1： , b r s ) , . 3 0
(1 H, s ) ， 7. 3 2 - 7. 4 3 (2H, m) y 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 8
5Η z) , 7. 6 8 (1 H, d d J = 2. 6， 1 0. 4Hz) , 7 . 7 8- 7
8 9 (2H， m) , 7. 9 1 -8 0 2 (1 H, m ) ， 8. 2 9 (1 H, d d,
J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (E S I ) mZ z : 48 9 [M+H] .
実施例 83
( 2 S) 一 [4— (カルボキシメチル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— { [4- (3—クロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000127_0001
(8 3— 1) (2-S) — N— { [4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } クロロアセトアミドの合成
(2 S) 一 2—アミノメチル一 4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン ' 2塩 酸塩 1 2. 5 g力 ら、 （1— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1 3. 4 g を黄色油状物として得た。
(8 3-2) (2 S) -N- { [4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } 一 [4一 （エトキシカルボニルメチル） チアゾール— 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
(83- 1) の生成物 1. 2 7 gおよび （2— 1) の生成物 8 1 3 m gから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 0 1 gを微黄色油状物として 得た。
(83— 3) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾールー 2—^ Tルチ ォ] — N— { [4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミドの合成
(83— 2) の生成物 1. O l gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 850 m gを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 7 1- 2. 20 (2Η, m) ， 2. 53 -2. 79 (2H, m) , 3. 10-3. 1 7 (2H， m) ， 3. 34-3. 5
2 (4H， m) ， 3. 67 (2H, s ) , 3. 79 ( 1 H， d， J = 10. 7H z) ， 3. 93 (2H， s) ， 7. 20- 7. 42 (5H, m) , 8. 25— 8.
36 (1H, m) .
MS (ES I) / z : 456 [M+H] ,
実施例 84
(2 S) 一 [4一 （カルパモイルメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチノレ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000128_0001
(83— 3) の生成物 456 mgおよぴ塩化アンモニゥム 32 lmgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 425 m gを無色油状物として得た。 XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 7 1— 1. 85 ( 1 H, m) ， 1. 94 —2. 09 (1H, m) , 2. 55 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 2. 65 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 09— 3. 1 7 (2H， m) ， 3. 38 —3. 52 (6H， m) ， 3. 76 ( 1 H， d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 91 (2H, s) ， 6. 9 7 (1H， b r s) , 7. 20-7. 41 (6H, m) ， 8. 28 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) . MS (ES I) m/z : 455 [M+H] .
実施例 85
( 2 S) 一 [4— (カルボキシメチノレ） チアゾール— 2—ィルチオ] —N— { [4- (4一クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000129_0001
(85-1) (2 S) -N- { [4一 （4一クロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } 一 [4— (エトキシカルボ-ルメチル） チアゾールー 2—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
(75-3) の生成物 899m gを塩化メチレン 12. 5mLに溶解し、 4— ク口口べンズアルデヒド 387 m gおよび酢酸 143 /z Lを加え室温で 1時間攪 拌した。 反応液にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 1. 06 gを加え、 さ らに室温でー晚攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホル ムとアセトンの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 1. 16 gを微黄色油状物として得た。
(85-2) (2 S) - [4 - (力ルポキシメチル） チアゾール一2—ィルチ ォ] 一 N— { [4- (4一クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミ ドの合成
(85— 1) の生成物 1. 16 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 904 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 68— 1. 88 (lH， m) ， 1. 95 - 2. 10 (1H, m) , 2. 50-2. 70 (2Η, m) , 3, 09— 3. 1 7 (2H, m) ， 3. 34-3. 52 (4H， m) , 3. 67 (2H, s) ， 3. 77 (1H， d, J = 1 1. 2H z) ， 3. 92 (2H, s) ， 7. 28— 7. 42 (5H， m) ， 8. 32 (1H, d d, J = 5. 5， 5. 5Hz) .
MS (ES I) m/z : 456 [M+H] .
実施例 86
( 2 S) 一 [4— (カルボキシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （2, 3—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000130_0001
(86— 1) (2 S) -N- { [4— (2， 3—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィノレ] メチノレ } — [4一 （エトキシ力/レポニノレメチノレ） チアゾーノレ一 2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
(75-3) の生成物 899 m gおよび 2， 3—ジクロ口べンズアルデヒ ド 4
81mgから、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 908mgを無 色油状物として得た。
(86-2) (2 S) - [4 - (力ルポキシメチル） チアゾール一2—ィルチ ォ] — N— { [4— (2, 3—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
(86— 1) の生成物 908mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 650 m gを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 81— 1. 96 (lH， m) , 2. 07 一 2. 21 (1 H, m) , 2. 53— 2. 75 (2Η, m) ,· 3. 10— 3. 1
9 (2H, m) ， 3. 34-3. 52 (4H, m) ， 3. 67 (2H, s) , 3. 70-3. 80 (lH， m) , 3. 93 (2H， s) ， 7. 32-7. 38 (2 H, m) ， 7. 46 (1 H, d d, J = 1. 5， 7. 8Hz) ， 7. 56 ( 1 H, d d， J = 1. 5, 7. 8Hz) , 8. 32 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) , 12. 3 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 490 [M+H] . (力ルポキシメチル) チアゾールー 2ーィルチオ] 一 N— ジク口口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト
Figure imgf000131_0001
(87- 1) (2 S) — N— { [4— (2, 4—ジクロロベンジル) モノレホリン 一 2 fノレ] メチル } ― [4一 （エトキシカノレポニルメチル） チアゾールー 2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
(75-3) の生成物 899m gおよぴ 2, 4—ジクロロべンズアルデヒ ド 4 81mgから、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 13 gを無 色油状物として得た。
(8 7- 2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾール一 2 fルチ ォ] —N— { [4— (2， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミ ドの合成
(87— 1) の生成物 1. 13 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 799 m gを白色無定形固体として得た。
^-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 80— 1. 93 ( 1 H， m) , 2. 0 7 —2. 21 (1H， m) ， 2. 59 ( 1 H， d, J = 10. 8H z) ， 2. 68 (1H， d， J = 10. 8Hz) ， 3. 09— 3. 1 9 (2H, m) , 3. 34 —3. 52 (4H， m) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 78 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 3. 93 (2H， s ) ， 7. 36— 7. 44 (2H， m) ， 7. 49 (1H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 59 ( 1 H， d, J = 2. 1Hz) , 8. 31 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) , 12. 4 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 490 [M+H]
実施例 88 (カルボキシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— ジク口口べンジノレ) モノレホリンー 2—ィノレ] メチル } ァセト
Figure imgf000132_0001
(88- 1) (2 S) — N— { [4— (3， 5—ジクロロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } — [4一 （エトキシカルポニルメチル） チアゾール一2— ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(75-3) の生成物 899mgおよび 3, 5—ジクロロべンズアルデヒ ド 4 81mgから、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 874m gを無 色油状物として得た。
(88-2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾール— 2—ィルチ ォ] 一 N— { [4— (3， 5—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
(88— 1) の生成物 874mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 615mgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 89 ( 1 H， m) ， 1. 96
-2. 1 1 (lH， m) ， 2. 55 (1H， d, J = l l. 1Hz) , 2. 65 (1 H, d， J = 1 1. lHz) ， 3. 09-3. 1 7 (2H, m) , 3. 34 — 3. 52 (4H, m) , 3. 67 (2H， s) ， 3. 77 (1H， d, J = 1
1. 1Hz) ， 3. 92 (2H, s) , 7. 34— 7. 38 (3H， m) , 7.
49 (1H, d d， J = 1. 5， 1. 5Hz) , 8. 30 ( 1 H， d d, J = 5.
7, 5. 7Hz) ， 12. 4 ( 1 H， b r s) .
MS (ES I) m/ z : 490 [M+H] .
実施例 89
(2 S) - [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [ 4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ) モノレホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000133_0001
(89-1) (2 S) -N- { [4— (3—クロロー 2—フルォロベンジル） モ ルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (エトキシカルボニノレメチノレ） チアゾー ル一 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(75-3) の生成物 899 mgおよび 3—クロ口一 2—フルォロベンズアル デヒド 436mgから、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 980 mgを無色油状物として得た。
(89— 2) (2 S) — [4— (カルボキシメチル） チアゾール一2—ィルチ ォ] 一 N— { [4— (3—クロ口一 2—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミドの合成
(89— 1) の生成物 98 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 823 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) 6 1. 75— 1. 90 ( 1 H, m) ， 1. 99 —2. 16 (1H, m) , 2. 57 ( 1 H, d, J = 11. 1Ηζ) ， 2. 68 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 09-3. 18 (2H， m) , 3. 34 —3. 52 (4H, m) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 76 (1H, d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 92 (2H, s) ， 7. 16-7. 24 (1H, m) , 7. 33- 7. 40 (2H, m) , 7. 45— 7. 53 (1 H, m) ， 8. 30 (1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) ， 12. 4 (1 H, b r s) .
MS (ES I) mノ z : 474 [M+H] .
実施例 90
(2 S) 一 [4— (カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3—クロロー 4一メチルベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000134_0001
(90— 1) (2 S) — N— { [4一 （3—クロ口一 4—メチノレベンジル） モル ホリン一 2—ィル] メチル } — [4一 （エトキシカルポニルメチル） チアゾール 一 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(7 5- 3) の生成物 8 9 9mgおよび 3—クロロー 4—メチルベンズアルデ ヒド 425m gから、 （8 5— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 1 5 gを無色油状物として得た。
(9 0— 2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチ ォ] — N— { [4— ( 3—クロ口一 4—メチルベンジル） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(9 0— 1) の生成物1. 1 5 gから、 （1一 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 884m gを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMSO— d 6 ) δ 1 · 7 0— 1. 8 3 ( 1 H， m) , 1. 9 2 一 2. 1 0 (1H， m) , 2. 3 0 (3H， s) ， 2. 5 5 ( 1 H, d, J = 1 1. 1 Hz) , 2. 6 5 (1 H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 08— 3. 1 8 (2H, m) , 3. 34— 3. 5 2 (4H, m) ， 3. 6 7 (2H， s) , 3.
7 6 (1H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 9 2 (2H, s) , 7. 1 2— 7.
1 8 (1H， m) 7. 2 6 - 7. 3 2 (2H, m) , 7. 3 7 (1 H， s) ，
8. 30 (1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I ) m/z : 4 70 [M+H] .
実施例 9 1
( 2 S) ― [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000135_0001
(9 1 - 1) (2 S) —N— { [4一 （3—クロ口一 4ーメ トキシベンジル） モ ルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （エトキシカルポ-ルメチル） チアゾー ルー 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(7 5- 3) の生成物 89 9m gおよび 3—クロ口一 4—メ トキシベンズアル デヒド 46 9mgから、 （8 5— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 2 8 gを無色油状物として得た。
(9 1 - 2) (2 S) - [4一 (カルボキシメチル) チアゾールー 2—ィルチ ォ] — N— { [4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジノレ） モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(9 1— 1) の生成物 1. 28 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 1. 0 1 gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 6 7— 1. 8 0 (l H， m) ， 1. 9 2
— 2. 1 0 (1H, m) ， 2. 5 0— 2. 6 5 (2H, m) , 3. 0 9-3. 1 7 (2H, m) ， 3. 34-3. 5 2 (4H, m) , 3. 6 7 (2H， s) ， 3. 7 3— 3. 7 7 (l H， m) ， 3. 83 (3H， s) ， 3. 9 2 (2H, s) ，
7. 0 9 (1 H， d, J = 8. 4H z) ， 7. 2 1 ( 1 H， d d， J = 1. 8,
8. 4H z) , 7. 32 (1 H, d， J = 1. 8H z) , 7. 3 7 ( 1 H, s) , 8. 3 0 (1H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (E S I) m/ z : 48 6 [M+H] .
実施例 9 2
(2 S) 一 [4一 （力ルポキシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4- (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000136_0001
(92-1) (2 S) — N— { [4 - (4—クロロー 3—トリフルォロメチノレべ ンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (エトキシカルボ-ルメチ ル） チアゾール一2 fルチオ] ァセトアミ ドの合成
(75-3) の生成物 899mgおよび 4—クロ口一 3—トリフルォロメチル ベンズアルデヒド 396 から、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化 合物 663 m gを無色油状物として得た。
(92-2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾ一ル一2—ィルチ ォ] — N— { [4— (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルベンジル） モルホリ ン— 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(92— 1) の生成物 663mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 419 mgを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 72- 1. 88 (lH， m) ， 1. 99 -2. 14 (1 H, m) ， 2. 50— 2. 66 (2H, m) ， 3. 09-3. 1 7 (2H， m) ， 3. 34— 3. 52 (4H， m) ， 3. 67 (2H, s ) ， 3. 73— 3. 77 (1 H, m) , 3. 92 (2H， s) , 7. 37 ( 1 H, s ) ， 7. 62 (1 H, d d, J = 1. 5， 8. 1Hz) , 7. 68 (1 H, d, J = 8. 1Hz) ， 7. 75 (1H, d, J = l. 5Hz) , 8. 30 (1H， d d, J = 5. 7, 5. 7Hz) ， 12. 3 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/ z : 524 [M+H] .
実施例 93
( 2 S) - [4— (力ルポキシメチル） チアゾ一ル一 2—ィルチオ] — N— { [4— (2, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミ ドの合成
Figure imgf000137_0001
(9 3— 1) (2 S) 一 N— { [4— (2, 4ージフルォロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (エトキシカルボュルメチル） チアゾールー 2 —ィノレチォ] ァセトアミ ドの合成
(7 5— 3) の生成物 8 9 9mgおよぴ 2, 4—ジフルォロベンズアルデヒド から、 （8 5— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 0 2 gを 無色油状物として得た。
(9 3 - 2) (2 S) ― [4— (カルボキシメチル) チアゾールー 2一^ Tルチ ォ] 一 N— { [4— (2， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
(9 3— 1) の生成物 1. 02 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 79 lmgを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 8 8 ( 1 Η, m) , 1. 9 9 一 2. 1 1 (lH， m) , 2. 5 1 - 2. 6 6 (2H, m) , 3. 0 6- 3. 1 8 (2H， m) ， 3. 34-3. 5 2 (4H, m) ， 3. 6 7 (2H， s ) ， 3. 7 3 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 3. 9 2 (2H， s) , 6. 9 8 - 7. 1 0 ( 1 H, m) , 7. 1 2- 7. 2 3 (l H， m) ， 7. 3 7 (1 H, s) , 7. 3 8 - 7. 46 ( 1 H-, m) ， 8. 3 0 (1 H, d d， J = 5. 4， 5. 4H z) ， 1 2. 4 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m : 45 8 [M+H] .
実施例 94
(2 S) 一 [4一 （カルボキシメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000138_0001
(94-1) (2 S) - [4 - (エトキシカルポニルメチル） チアゾールー 2— ィルチオ] 一 N— { [4一 （3—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミ ドの合成
(75-3) の生成物 899mgおよび 3—フルォロベンズアルデヒド 292
// L力 ら、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 05 gを無色油 状物として得た。
(94-2) (2 S) 一 [4— (カルボキシメチル) チアゾ一ルー 2—ィルチ ォ] — N— { [4— (3—フルォロベンジル） モルホリン一 2—^ Tル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(94— 1) の生成物 1. 05 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 768 m gを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 70— 1. 91 (lH， m) , 1. 92 -2. 10 (lH， m) ， 2. 50— 2. 78 (2H, m) ， 3. 07— 3. 1 9 (2H, m) ， 3. 34— 3. 52 (4H， m) , 3. 67 (2H, s) , 3. 77 ( 1 H, d， J = 11. OH z) , 3. 93 ( 2 H， s) ， 7. 00-7. 21 (3H, m) , 7. 29-7. 41 (2H， m) , 8. 29— 8. 35 (1 H， m) . -
MS (ES I) mZ z : 440 [M+H] .
実施例 95
(2 S) - [4— (カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000138_0002
(9 5- 1) (2 S) 一 [4— (エトキシカルボニルメチル） チアゾ一ル一 2― ィルチオ] — N- { [4— (4一フルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミドの合成
(75-3) の生成物 899m gおよび 4—フルォロベンズアルデヒ ド 294 ； i Lから、 （85— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 999m gを無色油 状物として得た。
(9 5— 2) (2 S) 一 [4— (カルボキシメチル) チアゾールー 2—ィルチ ォ] —N— { [4— (4ーフノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ } ァセトアミ ドの合成
(95— 1) の生成物 999mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 753 mgを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 70- 1. 89 ( 1 Η, m) , 1. 92 一 2. 1 1 (1H， m) ， 2. 56 ( 1 H， d， J = 10. 8Hz) ， 2. 66 (1H， d， J = 10. 8Hz) , 3. 08— 3. 16 (2H, m) , 3. 34 一 3. 52 (4H, m) ， 3. 67 (2H， s) ， 3. 76 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) , 3. 93 (2H, s) ， 7. 10— 7. 1 8 (2H, m) ， 7. 30 - 7. 38 (3H, m) , 8. 3 1 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7 H z) .
MS (ES I) m/z : 440 [M+H] .
実施例 96 '
(2 S) ― [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] —N— { [4- (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000139_0001
(96-1) (2 S) 一 N— { [4一 （4一フルオロー 3—トリフルォロメチル ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4一 （エトキシカルボ二ルメチ ル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(7 5- 3) の生成物 8 9 9 mgおよび 4一フルオロー 3—トリフルォロメチ ルベンズアルデヒド 5 28mgから、 （8 5— 1) と同様の方法によって、 表題 化合物 6 9 Omgを無色油状物として得た。
(9 6 - 2) (2 S) - [4 - (カルボキシメチル） チアゾールー 2—ィルチ ォ] 一 N— { [4- (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル) モルホ リン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(9 6— 1) の生成物 6 9 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 6 1 6 mgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 7 1 - 1. 9 1 ( 1 H, m) ， 1. 9 2
— 2. 09 ( 1 H, m) , 2. 5 0— 2. 79 ( 2 H, m) , 3. 0 6— 3. 1
8 (2H, m) ， 3. 34-3. 5 2 (4H， m) ， 3. 6 7 (2H, s ) , 3.
78 (1 H， d， J = 1 0. 8H z) , 3. 9 3 (2H， s) ， 7. 3 7 ( 1 H， s) ， 7. 43- 7. 5 2 (l H， m) ， 7. 5 8 - 7. 77 (2H， m) ， 8. 23- 8. 3 5 (1 H, m) .
MS (E S I) m/ z : 508 [M+H] .
実施例 9 7
(2 S) - [4— (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (4—クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000140_0001
(8 5- 2) の生成物 75 lmgおよび塩化アンモニゥム 5 28m gから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 5 73 mgを白色無定形固体として 得た。
ー NMR (DMSO- d 6 ) δ ΐ . 6 9 - 1. 82 (1 H, m) , 1. 9 4 一 2. 0 9 (1Η, m) ， 2. 54 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) , 2. 64 (1H， d, J = 11. 1Hz) , 3. 08— 3. 18 ( 2 H, m) , 3. 38 -3. 52 (6H, m) , 3. 76 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) ， 3. 91
(2H， s) , 6. 97 (1H， b r s) , 7. 25— 7. 41 (6H, m) , 8. 28 (1H， d d, J = 5. 7, 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 455 [M+H] .
実施例 98
(2 S) ― [4 - (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] —N— { [4— (2, 3—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチノレ } ァセト アミドの合成
Figure imgf000141_0001
(86-2) の生成物 517m gおよび塩化アンモニゥム 338mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 402m gを白色無定形固体として 得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 81— 1. 95 (lH， m) ， 2. 06 —2. 20 (1H， m) ， 2. 59 ( 1 H, d， J = 11. 4Hz) ， 2. 68 (1H， d, J = 1 1. 4Hz) ， 3. 09— 3. 18 (2H， m) ， 3. 38 -3. 52 (4H, m) ， 3. 57 (2H, s) , 3. 78 (1H, d， J = 1 1. 4Hz) ， 3. 92 (2H， s) ， 6. 97 ( 1 H， b r s) , 7. 27— 7. 40 (3H， m) , 7. 46 (1H， d, J = 7. 2Hz) ， 7. 55 ( 1 H， d， J = 7. 2Hz) ， 8. 28 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) . MS (ES I) m/ z : 489 [M+H] .
実施例 99
(2 S) ― [4一 （カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000142_0001
(8 7- 2) の生成物 44 Omgおよぴ塩化アンモニゥム 28 8mgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 34 7mgを白色結晶として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 8 0— 1. 9 1 ( 1 H， m) , 2 • 04 — 2. 1 9 (1H， m) ， 2. 5 8 ( 1 H, d， J = 1 1. 2H z) , 2 • 6 7
(1 H， d, J = 1 1. 2H z) , 3. 0 9— 3. 1 8 (2H, m) , 3 . 3
8— 3. 5 5 (6H, m) ， 3. 7 7 ( 1 H, d， J = 1 1. 2H z) 3 . 9
2 (2H， s) ， 6. 9 7 (1H， b r s) , 7. 3 0 (1 H， s) , 7 • 3 2
- 7. 4 2 (2H， m) , 7. 4 9 ( 1 H， d, J = 8. 3 H z) ， 7 • 5 8 (1 H， d, J = 2. OH z) , 8. 28 ( 1 H, d d， J = 5. 7， 5 7H z) .
MS (ES I) m : 48 9 [M+H] .
実施例 1 00
( 2 S) 一 [4— (カルパモイルメチル） チアゾー
{ [4— (3, 5—ジクロ口べンジノレ） モノレホリン一
アミドの合成
Figure imgf000142_0002
(8 8- 2) の生成物 6 1 5m gおよび塩化アンモ -ゥム 40 2m gから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 3 72 m gを無色油状物として得た。 XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 74— 1 ·· 8 5 ( 1 H， m) , 1. 9 7 — 2. 1 0 (1H, m) , 2. 5 5 ( 1 H， d, J = 1 1. 1H z) ， 2. 6 5
(1H， d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 1 0-3. 1 8 (2H, m) ， 3. 3 8 — 3. 56 (6H, m) , 3. 76 ( 1 H， d, J = 1 1. 1H z) ， 3. 9 2
(2H， s) ， 6. 9 7 ( 1 H, b r s) , 7. 30— 7. 4 1 (4H, m) ， 7. 48 (1 H， d， J = 1. 9H z) ， 8. 2 8 ( 1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I ) m/ z : 48 9 [M+H] .
実施例 1 0 1
(2 S) — [4— (カノレバモイルメチノレ） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3—クロ口一 2—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000143_0001
(8 9— 2) の生成物 54 7mgおよび塩化アンモ-ゥム 3 7 Omgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 4 7 Omgを微黄色油状物として得 た。
— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 7- 1. 8 9 ( 1 H， m) , 1. 9 9 — 2. 1 0 (1Η， m) ， 2. 5 7 ( 1 Η， d， J = 1 1. 1H z) , 2. 6 7 (1 H， d, J = 1 1. 1 H z) ， 3. 0 9— 3. 1 8 (2H， m) , 3. 3 8 - 3. 5 5 (6H, m) , 3. 76 (1 H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 9 2 (2H, s) ， 6. 9 7 (1H， b r s ) , 7. 1 7— 7. 24 (1 H, m) , 7. 30 (1 H, s) ， 7. 3 2- 7. 4 1 (2H， m) ， 7. 42— 7. 5 1 (lH， m) , 8. 28 ( 1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (E S I) m/ z : 4 73 [M+H] .
実施例 1 02
(2 S) - [4- (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3—クロロー 4—メチルベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000143_0002
(90— 2) の生成物 589mgおよび塩化アンモニゥム 402mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 438mgを無 油状物として得た。 XH-NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 69— 1. 81 (1Η, m) , 1. 94 —2. 08 ( 1 H, m) , 2. 30 (3H， s ) ， 2. 55 ( 1 H， d， J = 1 1. lHz) ， 2. 64 (1H, d， J = 11. 1Hz) , 3. 08— 3. 16 (2H, m) , 3. 38-3. 52 (6H， m) ， 3. 75 ( 1 H, d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 91 (2H， s) , 6. 96 ( 1 H, b r s) ， 7. 15 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) ， 7. 21- 7. 31 (3H， m) ， 7. 37 (1H， b r s) ， 8. 28 (1 H, d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) mZ z : 469 [M+H] .
実施例 103
(2 S) - [4一 （カルパモイルメチル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3—クロ口一 4ーメ トキシベンジノレ） モルホリンー 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000144_0001
(91— 2) の生成物 587m gおよび塩化アンモ -ゥム 388 m gから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 59 Omgを無色油状物として得た。
H-NMR (D-MSO - d 6 ) δ 69- 1. 80 ( 1 Η, m) 1 94 一 2. 06 (1H, m) , 2. 54 ( 1 H, d， J = 11. 1Hz) 2 64 (1H, d， J = 11. 1Hz) , 3. 08— 3. 15 (2H， m) 3 38
-3. 52 (6H, m) ， 3. 75 (1H， d, J = 11. 1Hz) 3 83 (3H， s ) , 3. 92 (2H, s ) , 6. 98 ( 1 H, b r s ) 7. 09 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 21 ( 1 H, d d， J = 1. 8 8 4H z) ， 7. 30- 7. 33 (2H, m) ， 7. 38 ( 1 H, b r s) 8 29 (1H, d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 485 [M+H] . 実施例 104
(2 S) - [4— (カルパモイルメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4一 (4—クロ口一 3—トリフルォロメチルベンジル) モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000145_0001
(92-2) の生成物 254mgおよび塩化アンモニゥム 156mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 207 mgを白色無定形固体として 得た。
一 NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 75— 1. 86 ( 1 H， m) ， 2. 00 一 2. 11 (1H， m) ， 2. 55 ( 1 H, d， J = 11. 1 H z) ， 2. 65 (1H, d， J = 11. 1Hz) ， 3. 09— 3. 16 (2H, m) , 3. 40 - 3. 52 (6H, m) , 3. 77 ( 1 H， d, J = 11. 1 H z) , 3. 91 (2H， s) , 6. 98 ( 1 H, b r s ) , 7. 3 1 ( 1 H, s) ， 7. 38 (1 H, b r s) ， 7. 62 ( 1 H， d， J = 8. 1 Hz) ， 7. 69 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 75 ( 1 H, s ) ， 8. 29 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 523 [M+H] .
実施例 105
(2 S) - [4— (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (2, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000145_0002
(93-2) の生成物 65 lmgおよび塩化アンモユウム 457mgから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 58 lmgを微黄色油状物として得 た。
XH-NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 73- 1. 83 ( 1 H, m) ， 1. 9 9 一 2. 10 (1H, m) , 2. 56 ( 1 H, d, J = 1 1. 4Hz) , 2. 66
(1 H, d， J = 1 1. 4Hz) ， 3. 08— 3. 16 (2H， m) ， 3. 39 -3. 52 (6H， m) ， 3. 76 (1H， d, J = 1 1. 4Hz) ， 3. 92
(2H, s) , 6. 98 (1H， b r s) ， 7. 0 1 -7. 1 1 ( 1 H， m) , 7. 1 5-7. 23 (1H, m) , 7. 31 (1 H, s) , 7. 32-7. 48
(2H， m) , 8. 29 ( 1 H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 457 [M+H] .
実施例 106
( 2 S) 一 [4一 （カルパモイルメチノレ） チアゾーノレ一 2—^ fルチオ] — N— { [4— (3—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000146_0001
(94-2) の生成物 45 Omgおよび塩化アンモニゥム 329mgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 379mgを白色無定形固体として 得た。
XH-NMR (DMSO-d6 ) δ 1. 7 1— 1. 83 ( 1 H， m) 94 一 2. 09 (1H， m) , 2. 56 ( 1 H， d， J = 10. 8Hz) 2 66
(1H， d, J = 10. 8Hz) ， 3. 07-3. 1 7 (2H, m) 3 39 一 3. 53 (6H， m) , 3. 76 (1H， d, J = 10. 8Hz) 3 92
(2H， s) , 6. 98 (1H， b r s) , 7. 02-7. 16 (3H， m) , 7. 30-7. 41 (3H, m) ， 8. 29 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) .
MS (ES I) m/ z : 439 [M+H] .
実施例 107 ( 2 S) 一 [4— (力/レバモイノレメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4 - (4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000147_0001
(9 5- 2) の生成物 5 2 2 mgぉょぴ塩化アンモニゥム 3 8 lmgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 4 1 Omgを微黄色油状物として得 た。
^-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 6 9— 1. 8 0 ( 1 H， m) ， 1. 9 3
— 2. 0 7 (1 H， m) ， 2. 54 ( 1 H， d， J = 1 1. 1H z) , 2. 64 (1 H, d, J = 1 1. 1 H z) , 3. 0 5- 3. 1 6 (2H, m) , 3. 3 8
— 3. 5 2 (6H， m) ， 3. 7 5 (1H， d, J = 1 1. 1 H z) , 3. 9 2 (2H, s) ， 6. 98 (1 H, b r s) ， 7. 0 8— 7. 1 8 (2H, m) ,
7. 2 8- 7. 3 7 (3H, m) ， 7. 3 9 (1 H， b r s) , 8. 2 9 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (E S I) m/ z : 43 9 [M+H] .
実施例 1 08
(2 S) ― [4— (カルパモイルメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4- (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000147_0002
(9 6- 2) の生成物 489mgおよび塩化アンモニゥム 309mgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 38 9 mgを微黄色油状物として得 た。
XH-N R (DMSO- d 6 ) δ 1 · 7 2- 1. 84 (1 Η, m) ， 2. 0 0 一 2. 09 ( 1 H, m) ， 2. 54 ( 1 H， d, J = 11. 1Hz) , 2. 65 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 07-3. 17 (2H， m) , 3. 40 一 3. 54 (6H， m) ， 3. 76 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 91 (2H, s) ， 6. 98 (1H， b r s ) , 7. 3 1 (1H， s) ， 7. 38 (1H, b r s) ， 7. 40-7. 51 (lH， m) ， 7. 62— 7. 68 (2
H, m) ， 8. 29 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 507 [M+H] .
実施例 109
(2 S) - (4一カルボキシ一 5—メチルチアゾール一 2—ィルチオ） 一 N— { [4 - (3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト ァミドの合成
Figure imgf000148_0001
(109-1) 4—エトキシカルポニル一 5—メチル一 2—メルカプトチアゾー ルの合成
3—プロモー 2—ォキソ酪酸ェチル 8. 55 gとジチォ力ルバミン酸アンモニ ゥム 4. 23 gから、 （1— 3) と同様の方法によって、 表題化合物 2. 10 g を白色結晶として得た。
(109-2) (2 S) 一 N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ― (4—エトキシカルポ-ルー 5—メチルチアゾールー 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1— 2) の生成物 1. 55 gおよび （109— 1) の生成物 813mgから、 (1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 2. 32 gを褐色油状物として得 た。
(109— 3) (2 S) — （4—力ルポキシー 5—メチルチアゾ一ルー 2—ィル チォ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メ チル } ァセトアミドの合成 W
(109— 2) の生成物 2. 32 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 94 gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) 6 1. 70- 1. 85 (1H, m) , 1. 95
-2. 1 1 (1H， m) , 2. 55 (1Η， d， J = 1 1. 4H z) ， 2. 64 (3Η， s ) ， 2. 65 ( 1 H, d， J = 1 1. 4H z) , 3. 08— 3. 1 6 (2H, m) , 3. 34— 3. 52 (4H, m) ， 3. 75 ( 1 H, d, J = 1
1. 4Hz) , 3, 92 (2H, s) ， 7. 28 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 8. lHz) ， 7. 52-7. 60 (2H， m) , 8. 3 1 (1H， d d， J = 5.
7， 5. 7H z) .
MS (ES I) mZ z : 490 [M+H] .
実施例 1 10
(2 S) ― (4一カノレバモイ レー 5—メチノレチアゾールー 2—ィノレチォ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000149_0001
(1 09-3) の生成物 49 Omgぉょぴ塩化アンモニゥム 32 1 mg力 ら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 25 Omgを白色結晶として得た c ー NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 69 - 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 94 —2. 07 (1H， m) , 2. 52 (1H， d, J = 12. 0Hz) , 2. 59 (1H， d， J = 1 2. OH z) , 2. 66 (3H, s) , 3. 09— 3. 1 7 (2H, m) ， 3. 38-3. 52 (4H, m) ， 3. 75 (1H， d, J = 1 2. 0Hz) ， 3. 92 (2H, d， J = 5. 1Hz) ， 7. 28 ( 1 H， d d, J = 1. 5， 8. 1Hz) ， 7. 49- 7. 59 (3H, m) ， 7. 65 ( 1 H， b r s) , 8. 27 ( 1 H, d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 489 [M+H] .
実施例 1 1 1 (4一カルボキシチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3— 一プルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド
Figure imgf000150_0001
( 1 1 1 - 1) (2 S) —N— { [4— (3—クロロー 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } クロロアセトアミドの合成
(2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） モ ルホリン · 2塩酸塩 2. 3 2 gから、 （1— 1) と同様の方法によって、 表題化 合物 2. 76 gを褐色油状物として得た。
(1 1 1 - 2) (2 S) -N- { [4— ( 3—クロ口一 4—フルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } - (4—エトキシカルボ二ルチアゾールー 2— ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1 1 1— 1) の生成物 2. 76 gおよび （1— 3) の生成物 1. 46 gから. (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 2. 8 0 gを褐色油状物として得 た。
(1 1 1— 3) (2 S) ― (4—カルボキシチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3—クロ口一 4—フルォロベンジノレ） モルホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミ ド,の合成
(1 1 1 - 2) の生成物' 2. 80 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 88 gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) 6 1. 7 0 - 1. 8 9 (1 H, m) , l . 9 5 一 2. 1 5 (1H, m) ， 2. 5 7 ( 1 H, d, J = 1 1. 1H z) , 2. 6 6 (1 H， d， J = 1 1. lH z) ， 3. 0 8-3. 1 9 (2H, m) , 3. 34 — 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d， J = 1 0. 5H z) ， 3. 9 9 (2H， s) ， 7. 2 1 - 7. 42 (2H, m) ， 7. 43— 7. 5 2 (1 H, m) ， 8. 27-8. 3 8 (2H, m) . MS (E S I ) mノ z : 460 [M+H] ·
実施例 1 1 2
(2 S) - (4一力ルパモイルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3 —クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000151_0001
(1 1 1— 3) の生成物 1. 6 5 gおよび塩化アンモニゥム 1. 1 5 g力 ら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 1. 4 7 gを白色無定形固体とし て得た。
一 NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 6 6- 1. 7 8 (l H， m) , 1. 9 1 -2. 08 ( 1 H, m) ， 2. 5 1 ( 1 H, d， J = 1 1. 1H z) ， 2. 5 9
(1 H, d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 0 9-3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 6 —3. 5 2 (4H, m) ， 3. 74 ( 1 H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 9 6
(1 H， d， J = 1 1. 7H z) ， 4. 04 (1 H, d， J = 1 1. 7H z) ， 7. 2 1 - 7. 3 9 (2H， m) ， 7. 48 (1 H, d d, J = 1. 8， 7. 2 H z) , 7. 6 5 (1 H， b r s) , 7. 7 7 ( 1 H, b r s) , 8. 1 4 (1 H, s) , 8. 26 -8. 3 9 (1 H, m) .
MS (E S I) m/ z : 45 9 [M+H] .
実施例 1 1 3 '
(2 S) - (4—カルポキシチアゾールー 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000151_0002
(1 1 3- 1) (2 S) — N— { [4— (3， 4ージフルォロベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチル } クロロアセトアミ ドの合成 (2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリ ン · 2塩酸塩 6. 3 0 gから、 （1— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 6. 88 gを褐色油状物として得た。
(1 1 3-2) (2 S) — N— { [4- (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチル } ― (4—エトキシカルポ二ルチアゾール一2—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
(1 1 3- 1) の生成物 6. 88 gおよび （1— 3) の生成物 4. 1 6 g力ゝら、 (1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 9. 0 5 gを黄色油状物として得 た。
(1 1 3— 3) (2 S) 一 （4一力ルポキシチアゾール一 2—ィルチオ） —N— { [4 - (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
(1 1 3 - 2) の生成物 9. 0 5 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 3. 53 gを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMSO— d 6 ) δ 1 · 70— 1. 8 7 ( 1 H, m) , 1. 9 3 - 2. 1 2 (1H, m) , 2. 5 6 (1H, d， J = 1 1. lH z) ， 2. 6 6 (1 H， d， J = 1 1. l H z) ， 3. 0 8-3. 1 9 (2H， m) ， 3. 34 —3. 5 2 (4H， m) , 3. 76 ( 1 H, d, J = 1 1. 1H z) ， 4. 00 (2H， s ) ， 7. 0 3- 7. 1 9 ( 1 H， m) ， 7. 2 2— 7. 4 3 (2H， m) ， 8. 24- 8. 3 7 (2H， m) .
MS (ES I) m/ z : 444 [M+H] .
実施例 1 1 4
(2 S) ― (4—力ルバモイルチアゾールー 2—ィルチオ） — N— { [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000152_0001
(1 1 3— 3) の生成物 2. 0 9 gおよぴ塩ィ匕アンモニゥム 1. 5 1 g力 ら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 1. 3 2 gを白色無定形固体とし て得た。
XH-NM (DMS 0- d 6 ) δ 1. 6 8— 1. 7 9 ( 1 H, m) , 1. 9 0 - 2. 06 (1H, m) , 2. 5 1 (1H, d, J = 1 1. 1H z) , 2. 5 8 (1H, d, J = 1 1. l H z) ， 3. 0 8 -3. 1 7 (2H， m) ， 3. 3 8 — 3. 5 2 (4H， m) , 3. 74 ( 1 H， d, J = 1 1. 1H z) , 3. 9 2 —4. 0 9 (2H， m) , 7. 04- 7. 1 7 (1 H， m) , 7. 2 3— 7. 4 2 (2H, m) , 7. 6 6 (1H， b r s) , 7. 76 (1 H， b r s) ， 8. 14 (1H， s) ， 8. 2 7-8. 3 9 ( 1 H, m) .
MS (E S I ) / z : 443 [M + H] .
実施例 1 1 5
(2 S) - [4- (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカルボ-ルチアゾー ルー 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000153_0001
(1 1 3— 3) の生成物 2 22mgとグリシンアミド塩酸塩 6 6mg力 ら、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 1 33m gを白色固体として得た。
— NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 6 6— 1. 7 9 ( 1 H， m) , 1. 9 2 — 2. 05 (1Η， m) ， 2. 5 2 (1Η， d, J = 1 1. 1H z) ， 2. 6 0 ( 1 H, d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 1 0— 3. 1 8 (2H， m) ， 3. 3 6— 3. 5 0 (4H， m) ， 3. 74 ( 1 H， d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 8 3 (2H, d, J = 6. 0H z) , 3. 9 6 -4. 0 8 (2H, m) ， 7. 04 - 7. 1 7 (2H, m) , 7. 2 8— 7. 42 (3H， m) ， 8. 1 8 ( 1 H, s ) , 8. 34 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 8. 4 1 (1 H, t , J = 6. OH z) .
MS (ES I) m/ z : 500 [M+H] . 実施例 1 1 6
(2 S) — [4— (4—カルボキシフエニル） チアゾ一ノレ一 2—ィルチオ] 一 N ― { [4 - (3, 4ージフルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミドの合成
Figure imgf000154_0001
(1 1 6- 1) (2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチル } ― [4一 （4—メ トキシカルボ-ルフエニル） チアゾ 一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(1 1 3 - 1) の生成物 1. 0 2 gおよび （5— 1) の生成物 1. 6 1 g力 ら、 (1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 4 6 gを黄色油状物として得 た。
(1 1 6- 2) (2 S) - [4- (4—カルボキシフエニル） チアゾール一 2— ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミドの合成
(1 1 6 - 1) の生成物 1 · 4 6 gから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 1 0 gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS O- d 6 ) 6 1. 6 9— 1. 80 (lH， m) ， 1. 9 1
- 2. 03 (1H, m) ， 2. 5 0 (1H， d, J = 1 1. 1H z) ， 2. 6 1 (1 H， d， J = 1 1. l'H z) , 3. 1 0-3. 2 0 (2H, m) ， 3. 3 3 — 3. 55 (4H, m) , 3. 7 1 (1H， d， J = 1 1. lH z) ， 4. 04 (2H， s ) ， 7. 04- 7. 1 0 (1H， m) , 7. 1 8- 7. 3 9 (2H， m) ， 7. 9 9 (2H， d, J = 8. 4H z) , 8. 06 (2H, d, J = 8.
4H z) ， 8. 2 1 (1H， s ) , 8. 34 (1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7
H z) , 1 2. 9 (1 H， b r s) .
MS (ES I) m/ z : 5 20 [M + H] .
実施例 1 1 7 (2 S) - [4— (4一力ルパモイノレフエ二ノレ） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N- { [4一 （3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000155_0001
(1 16-2) の生成物 26 Omgおよび塩化アンモニゥム 16 Omgから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 152m gを白色固体として得た。 ^-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 70— 1. 81 (1 H, m) ， 1. 91 —2. 02 (1H， m) ， 2. 50 ( 1 H, d, J == 11. 1Hz) , 2. 61 (1H， d, J = 1 1. 1 Hz) , 3. 10-3. 19 (2H, m) ， 3. 34 —3. 52 (4H， m) ， 3. 72 ( 1 H， d， J = 11. 1Hz) , 4. 04 (2H, s) ， 7. 02-7. 10 (lH， m) , 7. 18— 7. 41 (3H, m) ， 7. 91— 8. 04 (5H， m) , 8. 17 (1H， s) ， 8. 34 (1 H, d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 519 [M+H] .
実施例 1 18
(2 S) -N- { [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } — [4— (5—メチルー 4H— 1， 2, 4一トリァゾールー 3—ィ ル） チアゾール—2—ィルチオ] ァセトアミド塩酸塩の合成
Figure imgf000155_0002
(118-1) (2 S) - [4- (N '—第 3級ブトキシカルボニルヒドラジノ 力ルポ二ノレ） チアゾールー 2—ィルチオ] —N— { [4— (3， 4ージフルォロ ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
(1 13-3) の生成物 1. 1 1 gと第 3級ブトキシカルボ-ルヒドラジド 3 96mg力ゝら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 1. 10 gを白色 固体として得た。
(1 1 8- 2) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジフノレオ口ベンジル） モノレホ リン一 2—ィノレ] メチル } ― [4一 （ヒドラジノカルポニル） チアゾール一 2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
(1 1 8— 1) の生成物 1. 1 0 gから、 （42— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 5 6 5mgを白色無定形固体として得た。
(1 1 8- 3) (2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル) モルホ リン一 2—ィル] メチル } — [4一 （5—メチルー411— 1， 2， 4—トリァゾ 一ルー 3—ィル） チアゾールー 2—ィルチオ] ァセトアミ ド塩酸塩の合成
(1 1 8 - 2) の生成物 5 6 5mgおよびイミ ド酢酸ェチル塩酸塩 22 9 mg から、 実施例 43と同様の方法によって、 表題化合物のトリフルォロ酢酸塩を無 色油状物として得た。 得られた残渣から （1一 2) と同様の方法により表題化合 物 5 3 m gを白色粉末として得た。
ー NMR (DMSO- d 6 ) 5 2. 4 2 (3H, s ) ， 2. 6 8 - 2. 8 0 ( 1 H, m) , 2. 8 8- 3. 05 ( 1 H, m) ， 3. 1 0— 3. 3 0 (4H, m) , 3. 7 2— 4. 1 0 (6H， m) ， 4. 2 9 (2H， b r s) ， 7. 3 6
- 7. 5 9 (2H, m) , 7. 7 5 ( 1 H, t， J = 8. 7H z) , 8. 1 3 (1 H， s) ， 8. 58 (1H, m) , 1 1. 5 (1H， b r s) .
MS (E S I ) m/z : 48 1 [M+H] .
実施例 1 1 9
(2 S) — N— { [4— ('3—クロ口一 4—フノレオ口べンジノレ） モノレホリン一 2 一ィル] メチル } — [4— (1H—テトラゾールー 5—ィル） チアゾールー 2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000156_0001
(1 1 9 - 1) (2 S) -N- ί [4一 （3—クロロー 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （4—シァノチアゾール一 2—ィルチオ） ァ セトアミ ドの合成
実施例 1 1 2の生成物 1. 32 gから （22— 1) と同様の方法により表題化 合物 995 m gを無色油状物として得た。
(1 19-2) (2 S) -N- { [4 - (3—クロロー 4—フノレオ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (1 H—テトラゾール一 5—ィル） チ ァゾ一ルー 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(1 1 9- 1) の生成物 995 mgから実施例 59と同様の方法により表題化 合物 195 ιή gを微黄色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 80— 1. 95 ( 1 H， m) ， 2. 02 -2. 1 9 (1H， m) ， 2. 66 (1H, d, J = 1 1. 4Hz) , 2. 78 (1H， d， J = 1 1. 4Hz) , 3. 09-3. 1 9 (2H， m) , 3. 39 —3. 57 (4H, m) , 3. 74 ( 1 H， d， J = 1 1. 7H z) ， 3. 92 (1H， d, J = 14. 6Hz) , 4. 00 ( 1 H, d, J = 14. 6Hz) ， 7. 18-7. 39 (2H, m) , 7. 44 (1H， d d, J = l. 9, 7. 3 Hz) , 8. 22 (1H， s) ， 8. 36 (1H， d d， J = 5. 8， 5. 8H z) .
MS (ES I) m/ z : 484 [M+H] .
実施例 120
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } — [4— (1 H—テトラゾールー 5—ィル） チアゾールー 2—ィル チォ] ァセトアミ ドの合成'
Figure imgf000157_0001
(120- 1) (2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） モルホ リン一 2—^ fル] メチル } - (4一シァノチアゾールー 2—ィルチオ） ァセトァ ミドの合成
実施例 1 14の生成物 1. 14 gから （22— 1) と同様の方法により表題化 合物 796 m gを無色油状物として得た。
(120— 2) (2 S) — N— { [4— (3, 4―ジフ /レオ口ベンジル) モルホ リン一 2—ィル] メチル } 一 [4— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） チアゾー ル—2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(120- 1) の生成物 796 m gから実施例 59と同様の方法により表題化 合物 305 m gを黄色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 80— 1. 95 ( 1 H， m) ， 2. 04 -2. 18 (1H, m) , 2. 66 ( 1 H, d, J = 12. 3Hz) , 2. 78
(1H， d, J = 1 1. 4H z) ， 3. 10— 3. 1 9 (2H, m) ， 3. 3 7— 3. 59 (4H, m) , 3. 73 ( 1 H, d, J = 1 2. 3Hz) ， 3. 9 3 ( 1 H, d， J = 14. 6Hz) ， 4. 00 ( 1 H， d, J = 14. 6H z) , 7. 0 1-7. 1 6 (lH， m) ， 7. 22- 7. 40 (2H, m) ， 8. 28
(1H， s ) , 8. 35 (1H, d d, J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 468 [M+H] .
実施例 121
(2 S) - (5—アミノー 1, 3， 4—チアジアゾール— 2—ィルチオ) — N— { [4— (3—クロ口一 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000158_0001
(1 21- 1) (2 S) -N- { [4— ( 3—クロ口一 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } クロロアセトアミド塩酸塩の合成
(1 1 1— 1) の生成物 3. 3 7 gから、 （1— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 3. 50 gを微黄色無定形固体として得た。
(12 1-2) (2 S) 一 (5—アミノー 1， 3, 4—チアジアゾーノレ一 2—ィ ルチオ） 一 N— { [4— ( 3—クロロー 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2 —ィル] メチル } ァセトアミドの合成 (1 21 - 1) の生成物 743 mgおよび 2—ァミノ一 5—メルカプト一 1， 3， 4ーチアジアゾール 266mgから、 （1一 4) と同様の方法によって、 表 題化合物 435 mgを白色固体として得た。
H— NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 83 ( 1 Η, m) , 1. 98 -2. 09 (1H， m) ， 2. 54 ( 1 H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 2. 65 (1H， d， J = 1 1. l Hz) ， 3. 08-3. 1 8 (2H, m) ， 3. 4 1 -3. 5 1 (4H, m) , 3. 70-3. 82 ( 3 H, m) ， 7. 23- 7. 39 (4H, m) ， 7. 49 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 7. 2Hz) , 8. 2 3 (1H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 432 [M+H] .
実施例 1 22
(2 S) - (5—ァセトアミノー 1, 3， 4—チアジアゾール一 2—ィルチオ） -N- { [4— (3—クロ口一 4一フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000159_0001
(121-2) の生成物 1 3 Omg力、ら、 実施例 14と同様の方法によって、 表題化合物 125 m gを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O- d 6 ) 5 1. 73- 1. 8 1 (1 H, m) , l. 96 一 2. 09 (1H, m) ， '2. 16 (3H， s) ， 2. 54 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 2. 64 ( 1 H, d， J = 1 1. 1Hz) , 3. 08— 3. 18 (2H, m) , 3. 38— 3. 54 (4H， m) , 3. 75 (1H， d， J =
1 1. 1Hz) , 3. 94 (2H, s) , 7. 27-7. 40 (2H, m) ， 7.
48 (1H， d， J = 7. 2H z) , 8. 3 1 (1 H, d d， J = 5. 7, 5.
7Hz) , 12. 6 (1 H, s) .
MS (ES I) m/ z : 474 [M+H] .
実施例 123 (2 S) 一 （5—アミノー 1, 3， 4—チアジアゾール一 2—ィルチオ） 一N— { [4— (3—クロロベンジル) モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000160_0001
(83— 1) の生成物 1. 27 gおよび 2—アミノー 5—メルカプト一 1, 3，
4一チアジアゾール 533mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化 合物 723 m gを白色結晶として得た。
— NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 7 1— 1. 83 (1H， m) ， 1. 98 —2. 10 (lH， m) ， 2. 55 (1H， d， J = 1 1. 4Hz) , 2. 66 (1 H, d, J = l l. 4Hz) , 3. 07-3. 1 7 (2H, m) , 3. 3 8— 3. 54 (4H， m) , 3. 70-3. 81 (3 H, m) ， 7. 21 - 7. 39 (6H， m) ， 8. 21 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 4 14 [M + H] .
実施例 124
(2 S) — （5—ァセトァミノ一 1， 3, 4—チアジアゾール一 2—ィルチオ） -N- { [4 - (3—クロ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチノレ） ァセト アミドの合成
Figure imgf000160_0002
実施例 123の生成物 4 14 mgから、 実施例 14と同様の方法によって、 表 題化合物 405 m gを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 80 (lH， m) ， 1. 96 -2. 09 (1H, m) , 2. 1 6 (3H， s) , 2. 54 (1H, d， J = l 0 · 8Hz) , 2. 64 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 3. 08— 3. 13 (2H, m) , 3. 38-3. 5 1 (4H， m) , 3. 75 (1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 3. 94 (2H, s ) ， 7. 23— 7. 38 (4H, m) ， 8.
31 (1 H, d d, J = 5. 7， 5. 7H z) ， 12. 6 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/ z : 456 [M+H] .
実施例 125
(2 S) — （5—アミノー 1， 3， 4—チアジアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチノレ } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000161_0001
(113— 1) の生成物 638mgおよび 2—アミノー 5—メルカプト一 1， 3, 4—チアジアゾール 266mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表 題化合物 333 m gを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 71— 1. 82 ( 1 Η, m) , 1. 98 —2. 08 (1H， m) ， 2. 55 ( 1 H, d, J = 11. 1Hz) ， 2. 65 (1H， d， J = 1 1. lHz) ， 3. 07-3. 16 (2H, m) , 3. 3 9-3. 52 (4H， m) ， 3. 70— 3. 91 (3 H, m) , 7. 11-7. 18 (1H, m) ， 7. 21 -7. 40 (4H， m) ， 8. 23 ( 1 H， d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 416 [M + H] .
実施例 126 '
(2 S) - (5—ァセトァミノ一 1， 3， 4—チアジアゾール一 2—イノレチォ） -N- { [4— (3， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミドの合成
Figure imgf000161_0002
実施例 125の生成物 208mg力 ら、 実施例 14と同様の方法によって、 表 題化合物 220 m gを白色結晶として得た。
iH— NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 70— 1. 82 ( 1 H， m) ， 1. 96 一 2. 08 (1H， m) ， 2. 1 6 (3H, s) ， 2. 54 ( 1 H， d, J = 1 0. 8Hz) ， 2. 64 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 3. 07— 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 38- 3. 52 (4H， m) ， 3. 75 ( 1 H, d, J = 1 1. lHz) ， 3. 94 (2H， s) ， 7. 10— 7. 16 ( 1 H, m) , 7. 27- 7. 42 (2H， m) , 8. 30 (1H, d d， J = 5. 7, 5. 7 H z) , 12. 6 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 458 [M+H] .
実施例 127
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （5—メチルー 1， 3, 4—チアジアゾール一 2—ィルチオ） ァセト アミドの合成
Figure imgf000162_0001
(1 -2) の生成物 3. 49 gおよび 2—メルカプト一 5—メチルー 1， 3， 4—チアジアゾール 1. 19 gから、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化 合物 3. 38 gを微黄色固体として得た。
XH-NMR (DMS O— d 6 ) 6 1. 72- 1. 87 (1H, m) ， 1. 99 —2. 10 (1 H, m) , 2. 54 ( 1 H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 2. 65 一 2. 68 (4H， m) ， 3. 09— 3. 18 (2H, m) ， 3. 41— 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 75 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) ， 4. 00 (2H， s ) , 7. 30 (1H， d d, J = 1. 9， 8. 3Hz) ， 7. 53-7. 60 (2H, m) ， 8. 32 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 447 [M+H] .
実施例 128
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - { 2- [ (3—エトキシ一 1， 3—ジォキソプロピル） ァミノ] 一 1 3， 4ーチアジアゾ一ルー 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000163_0001
実施例 5 2の生成物 90 2 m gをジメチルホルムアミド 5 mLに溶解し、 氷冷 下、 マロン酸モノェチルクロリ ド 25 5 ;z Lを加え、 40分間攪拌した。 反応液 にトリェチノレアミン 2 80 μ Lおよびマロン酸モノエチ^^クロリ ド 25 5 Lを 加え、 さらに 30分間攪拌した。 反応液に飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を 酢酸ェチルで洗净することにより、 表題化合物 7 73m gを白色固体として得た。
一 NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 1 9 (3 Η, t， J = 7. 2H z) ， 1. 74- 1. 8 6 (1 H， m) , 1. 9 6-2. 0 9 (1 H, m) ， 2. 53 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 2. 6 3 ( 1 H， d, J = 1 0. 8H z) ， 3. 1 0— 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 3 8— 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 6 3 (2H， s) , 3. 7 5 ( 1 H, d， J = 1 0. 8H z) ， 3. 9 5 (2H, s) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7. 2Hz) ， 7. 2 9 (1 H, d d， J = 1. 5, 8. 1 H z) , 7. 5 3- 7. 59 (2H, m) , 8. 2 9 (1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) , 1 2. 8 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) ra/ z : 5 6 2 [M+H] .
実施例 1 29
(2 S) 一 { [2- (3—アミノー 1， 3—ジォキソプロピル） ァミノ] ー 1， 3， 4—チアジアゾールー 5—ィルチオ } — N— { [4一 （3， 4ージクロ口べ ンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000163_0002
実施例 1 2 8の生成物 5 6 2m gから、 実施例 2 5と同様の方法によって、 表 題化合物 1 1 2mgを白色固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 74— 1. 8 3 ( 1 H， m) ， 1. 94
— 2. 0 9 ( 1 H, m) , 2. 54 (1 H， d， J = 1 0. 5H z) , 2. 6 5
(1 H， d, J = 1 0. 5 H z) , 3. 0 8 - 3. 1 8 (2 H， m) ， 3 . 3
8 (2H, s ) ， 3. 3 9— 3. 5 2 (4H, m) ， 3. 7 5 (1 H, d, J =
1 0. 5H z) , 3. 94 (2H, s) ， 7. 1 8 (1 H, b r s) , 7. 2 9
(1 H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 5 3— 7. 5 9 (3 H， m) , 8. 2 8
(1H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) , 1 2. 7 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 53 3 [M+H] .
実施例 1 30
(2 S) ― { [2 - (4—アミノー 1, 4—ジォキソプチル） ァミノ] — 1, 3， 4—チアジアゾーノレ一 5—イノレチォ } 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロべンジ ル） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000164_0001
実施例 5 2の生成物 448mgとコハク酸モノアミド 1 4 lmg力ゝら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 1 23mgを白色固体として得た。
ー NMR (DMSO— d 6 ) δ 1 · 7 3— 1. 8 5 ( 1 H， m) ， 1. 9 5 — 2. 0 9 ( 1 H, m) ， 2. 4 2 (2H, t , J = 6. 9 H z) ， 2. 5 4
(1 H， d, J = 1 1. 1 H z) , 2. 60— 2. 70 (3H, m) ， 3. 1 0 — 3. 1 7 (2H, m) ， 3. 3 8 - 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 75 (1 H, d, J = 1 1. 1 H z) , 3. 9 3 (2H， s) , 6. 7 9 (1 H， b r s) ， 7. 2 8- 7. 3 8 (2H, m) ， 7. 5 3 - 7. 6 0 ( 2 H, m) ， 8. 28
(1H， d d, J = 5. 7， 5, 7Hz) ， 1 2. 6 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 54 7 [M+H] .
実施例 1 3 1
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 {2- [ ( (5 S) 一 2—ォキソピロリジン一 5一^ fル） カルボニル ァミノ] 一 1， 3， 4—チアジアゾール一5—ィルチオ } ァセトアミ ドの合成 τ¾ 実施例 52の生成物 448mgと L一ピログルタミン酸 1 55mgから、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 252m gを白色無定形固体として得 た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 74— 1. 85 (lH， m) ， l. 90 ― 2. 10 (2H， m) ， 2. 1 1— 2. 21 (2H， m) ， 2. 29-2. 4 3 ( 1 H, m) ， 2. 54 (1H, d， J = 10. 8H z) , 2. 64 (1H, d， J = 1 0. 8 H z) , 3. 08-3. 18 (2H, m) , 3. 38— 3. 52 (4H， m) ， 3. 74— 3. 76 ( 1 H， m) ， 3. 95 (2H， s) , 4. 29-4. 38 (lH， m) , 7. 29 ( 1 H, d d, J = 1. 2， 8. 1 Hz) ， 7. 53 (1H， d， J = 1. 2Hz) , 7. 58 ( 1 H， d， J = 8. 1Hz) ， 7. 89 (1 H, s) ， 8. 29 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) , 12. 8 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 559 [M^H] .
実施例 132
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 {2- [ ( (5 R) —2—ォキソピロリジン一 5—ィル） カルボニル ァミノ] —1, 3, 4—チアジアゾール一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000165_0001
実施例 52の生成物 448mgと D—ピログルタミン酸 1 55mg力ゝら、 実施 例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 297m gを白色無定形固体として得 た。 H-NMR (DMS O- d 6 ) 8 1. 74— 1. 85 (lH， m) ， 1. 90 一 2. 10 (2H, m) , 2. 1 1一 2 . 21 (2H, m) ， 2. 29- 2 . 4
3 (1 H， m) , 2. 54 (1 H, d, J = 10. 8H z) , 2. 64 ( 1 H, d， J = 10. 8Hz) ， 3. 09一 3 . 19 (2H, m) ， 3. 40一 3.
55 (4H, m) ， 3. 74-3. 76 (1H， m) ， 3. 95 (2H， s ) ，
4. 30-4. 40 ( 1 H, m) ， 7. 29 (1 H, d d, J = l. 5, 8 . 4
Hz) ， 7. 53 (1H， d, J = 1， 5Hz) , 7. 58 (1H, d, J = 8
4 Hz) , 7. 89 (1H, s) ， 8. 29 (1 H, d d， J = 5. 7， 5 . 7
Hz) , 12. 8 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 559 [M + H] .
実施例 133
(2 S) — N— { [4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (1， 3， 4—チアジアゾール一2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000166_0001
(1— 2) の生成物 30 Omgおよび 2—メルカプト一 1， 3， 4—チアジア ゾール l O Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 24 Om gを白色結晶として得た。
— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 74— 1. 80 ( 1 H, m) ， 1. 98 一 2. 06 (1H, m) , 2. 53 ( 1 H， d， J = 11. 1Hz) ， 2. 64 (1H, d, J = l l. 1Hz) , 3. 10-3. 14 (2H, m) , 3. 4 1— 3. 48 (4H， m) ， 3. 74 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) , 4. 0 5 (2H, s) ， 7. 28 (1H， d d， J = 8. 4， 1. 5Hz) , 7. 52 (1H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 57 ( 1 H， d， J = 8. 4H z) ， 8. 36 (1H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) , 9. 50 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/ z : 433 [M+H] .
実施例 134 (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - [2- (3—ェチルウレイド） 一 1， 3, 4—チアジアゾール一5— ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000167_0001
実施例 52の生成物 25 Omgをテトラヒドロフラン 1. 8mLに溶解し、 ェ チルイソシアナ一ト 50 Lを加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 反応液を水に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄 することで、 表題化合物 200 m gを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) S I. 01 (3H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 72- 1. 79 ( 1 H, m) ， 1. 95— 2. 04 (1H, m) ， 2. 50 (1 H， d, J = 11. lHz) ， 2. 62 ( 1 H, d, J = 1 1. lHz) ， 3. 08-3. 1 2 (4 H, m) , 3. 32— 3. 48 (4H, m) ， 3. 72 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 85 (2H, s) ， 6. 57 (1H， b r s) ， 7. 26 ( 1 H, d d, J = 8. 4， 1. 5Hz) , 7. 50 (1H， d, J = 1. 5Hz) ， 7. 55 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 8. 24 (1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) ， 10. 92 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 519 [M+H] .
実施例 135 '
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - [2— (2—ヒドロキシァセトァミノ） 一1， 3， 4ーチアジアゾー ル一 5—ィルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000167_0002
(135- 1) (2 S) - [2- (2—ァセトキシァセトァミノ） 一1, 3， 4 —チアジアゾール— 5—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロべンジ ル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
実施例 52の生成物 25 Omgをジメチルホルムアミド 1. 6mLに溶解し、 ァセトキシァセチルクロリ ド 60 L、 トリェチルァミン 80 μ Lを加え、 室温 で 1. 5時間攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチルで洗浄することで、 表題化合物 27 Omgを白色固体 として得た。
(135— 2) (2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } — [2— (2—ヒドロキシァセチルアミノ） 一 1， 3， 4ーチアジアゾールー 5—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(135— 1)の生成物 17 Omgをメタノール 3. OmLに溶解し、 炭酸カリ ゥム 45 m gを加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 4 N塩酸水 溶液を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた結晶を酢酸ェチルで洗浄することで、 表題化合 物 125 m gを白色結晶として得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 72- 1. 79 (lH， m) ， 1. 96 —2. 04 (1H, m) , 2. 52 (1H， d, J = 11. lHz) ， 2. 62 (1 H, d, J = 11. 1Hz) ， 3. 08-3. 12 (2H， m) , 3. 3 — 3. 5 (4H, m) , 3. 73 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 92 (2H, s) ， 4. 14 (2H, d, J = 4. 5Hz) , 5. 51 (1H， b r s ) ， 7. 27 (1H， d, J = 8. 1Hz) , 7. 51 ( 1 H， s) , 7. 5 5 (1 H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 28 ( 1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) , 12. 34 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/ z : 506 [M+H] .
実施例 136
(2 S) - (5—力ルポキシメチルチオ一 1 , 3， 4—チアジアゾール一 2—ィ ルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000169_0001
(1-2) の生成物 1. 0 gおよび （5—メルカプト一 1, 3， 4—チアジア ゾール一 2—ィル） チォ酢酸 60 Omgから、 （1—4) と同様の方法によって 表題化合物 97 Omgを白色無定形固体として得た
'H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 77- 1. 84 ( 1 H， m) ， 2. 01 -2. 09 (1H， m) ， 2. 55 (1H， d, J = 11. 1Hz) , 2. 66 (1H， d， J = 1 1. lHz) ， 3. 09— 3. 13 (2H， m) , 3. 4 1— 3. 51 (4H, m) ， 3. 75 ( 1 H, d , J = 1 1. 1Hz) ， 3. 9 7 (2H， s ) , 4. 09 (2H， s) ， 7. 28 (1H， d d， J = 8. 1， 1. 5Hz) ， 7. 53 (1 H, d， J = 1. 5Hz) ， 7. 56 ( 1 H, d， J = 8. 1Hz) ， 8. 33 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 523 [M + H] .
実施例 137
(2 S) - [5 - (2—ァミノ一 2—ォキソェチルチオ） 一 1， 3, 4—チアジ ァゾール一 2—ィルチオ] — N— { [4- (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホ リン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000169_0002
実施例 136の生成物 30 Omgと塩化アンモニゥム 185mgから実施例 1 6と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 10 Omgを白色結晶として得た。
^-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 74- 1. 81 ( 1 H, m) , 1. 99 —2. 06 (1Η, m) ， 2. 54 (1H， d, J = 11. 1Hz) , 2. 64 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) , 3. 09-3. 13 (2H， m) ， 3. 2 7— 3. 49 (4H, m) ， 3. 75 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 9 8 (4H， s ) , 7. 27- 7. 30 (2H, m) ， 7. 53 ( 1 H, s ) ， 7. 56 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 69 ( 1 H， b r s) 8. 34 ( 1 H, d d, J = 5. 4， 5. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 522 [M + H] .
実施例 138
(2 S) - [5 - (2—メチルァミノ一 2—ォキソェチルチオ） 一 1， 3， 4— チアジアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000170_0001
実施例 1 36の生成物 25 Omgおよびメチルァミン塩酸塩 1 2 Omgから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 24 Omgを白色結晶として得た。
— NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 74— 1. 81 (1 H, m) ， 1. 98 —2. 06 (1H， m) ， 2. 53 (1H， d， J = 1 1. 1Hz) ， 2. 59 (3H, d, J = 4. 8Hz) ， 2. 64 ( 1 H, d， J = 1 1. 1 H z) ， 3. 0 9 - 3. 1 3 (2 H, m) , 3. 42- 3. 48 (4 H, m) ， 3. 74 (1H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 96 (2H， s ) ， 3. 9 7 (2H， s ) ， 7. 28 (1 H, d d, J = 8. 4, 1. 8Hz) ， 7. 52 ( 1 H， d， J = 1. 8Hz) ， 7. 56 (1H， d, J = 8. 4H z) , 8. 16 (1H， b r s) 8. 32 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I) m/z : 536 [M+H] .
実施例 139
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (5—メルカプト一 1， 3, 4—チアジアゾール一2—ィルチオ） ァ セトアミドの合成
Figure imgf000171_0001
( 2 S) 一 2—アミノメチルー 4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン · 2塩酸塩 1. 0 gおよび （5—メルカプト一 1， 3， 4ーチアジアゾ一ルー 2—ィル） チォ酢酸 600mgから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化 合物 550 m gを黄色無定形固体として得た。
ー NMR (DMS O- d 6 ) 5 1. 79— 1. 86 ( 1 H, m) , 2. 05 —2. 12 (1H， m) ， 2. 57 ( 1 H， d, J = 11. 1Hz) , 2. 67 (1H， d, J = 1 1. 1Hz) ， 3. 10-3. 13 (2H， m) ， 3. 4 2— 3. 50 (4H， m) ， 3. 76 ( 1 H, d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 8 6 (2H， s ) ， 7. 29 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z) ， 7. 54 ( 1 H， s) ， 7. 57 (1H， d， J = 8. 4H z) ， 8. 30 (1H, d d, J = 5. 4， 5. 4H z) .
MS (ES I) m/z : 465 [M+H] .
実施例 140
(2 S) - [5- (2—力ルポキシプロパン一 2—ィルチオ） 一1， 3， 4—チ アジアゾールー 2—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モ ルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000171_0002
実施例 139の生成物 15 Omgと炭酸力リウム 13 Omgをジメチルホルム アミド 1. OmLに溶解し、続いてプロモイソプチルカルボン酸 65mgを加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 その後更にプロモイソプチルカルボン酸 65mgを 加え、 室温一晩で攪拌した。 反応液を水に注ぎ、 1N塩酸水溶液を加えて中和し た後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ り、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より 溶媒を留去して、 表題化合物 5 Omgを白色固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 5 2 (6H， s ) ， 1. 8 3— 1. 8 9
(1H， m) ， 2. 0 6 - 2. 1 3 ( 1 H， m) , 2. 5 8 ( 1 H， d, J = 1 1. 1 Hz) , 2. 7 1 (1 H， d， J = 1 1. 1 H z) , 3. 1 0— 3. 1 4
(2H， m) ， 3. 44- 3. 5 1 (4H， m) ， 3. 7 5 (1 H, d， J = 1 1. 1 H z ) ， 4. 0 2 (2H， s ) , 7. 2 9 ( 1 H， d， J = 8. 4H z) ， 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 (1 H, d d, J = 8. 1， 2. 7 H z) , 8. 3 8 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I ) m/ z : 5 5 1 [M+H] .
実施例 14 1
(2 S) 一 N— { [4 - (3， 4ージクロロベンジル) モルホリンー 2—ィル] メチル } ― [4一 （1—ォキソェチル） フエ二ルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000172_0001
(4—ァセチルフエ-ル） チォ酢酸 25 2mgと （2 S) — 2—ァミノメチル
—4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 348mgから、 実 施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 4 7 7mgを無色油状物として得た。 'H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 70— 1. 80 (1 H， m) , 1. 9 4 — 2. 08 ( 1 H, m) ， 2. 5 2 (3H, s) ， 2. 5 2— 2. 6 2 (2H， m) , 3. 08 - 3. 1 7 (2H， m) , 3. 3 8 - 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 72- 3. 8 0 (3H, m) , 7. 2 6 (1 H， d d， J = 1. 8， 8. 1 H z) , 7. 42 (2H， d d, J = 1. 8， 6. 9 H z) ， 7. 5 1 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 7. 58 (1 H， d， J = 8. 1 H z) , 7. 8 7 (2 H， d d, J = 1. 8， 6. 9H z) ， 8. 28 ( 1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I ) m/ z : 46 7 [M+H] . 実施例 142
(2 S) — N— { [4 - (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 (4—メ トキシカルボユルフェ二ルチオ) ァセトアミドの合成
Figure imgf000173_0001
実施例 37の生成物 22 Omgをジメチルホルムアミド 3 mLに溶解し、 炭酸 カリウム 130mgと、 ヨウ化メチル 22 Lを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製 した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 15 Omgを白色無定形固体とし て得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) S i. 76— 1. 71 ( 1 H， m) ， 1. 97
-2. 03 (lH， m) ， 2. 52— 2. 59 (2H, m) ， 3. 11— 3. 1
4 (2H, m) ， 3. 38 (2H， s ) ， 3. 40— 3. 47 (2H， m) ， 3. 73-3. 77 (3H, m) ， 3. 81 (3H, s ) ， 7. 26 ( 1 H， d d,
J = 1. 6， 8. OH z) ， 7. 42 (2H， d, J = 8. 4H z) ， 7. 49 (1H， d, J = 1. 6H z) , 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. OH z) ， 7.
85 (2H， d, J = 8. 4H z) ， 8. 24 ( 1 H， d d, J = 5. 8， 5.
8H z) . '
MS (ES I) m/z : 483 [M+H] .
実施例 143
(2 S) - (3—カルボキシピリジン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3, 4 ージクロ口ベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000173_0002
(1 - 2) の生成物 9 9 Omg及び 6—メルカプトニコチン酸 44 Omg力、ら、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 5 8 Omgを白色無定形固体とし て得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 3— 1. 7 9 ( 1 H, m) ， 1. 9 5 — 2. 02 (1H， m) , 2. 5 2— 2. 54 ( 1 H, m) , 2. 5 9- 2. 6 3 (1 H， m) ， 3. 0 6— 3. 1 7 (2H, m) ， 3. 43— 3. 47 (4H, m) ， 3. 7 2-3. 76 (1H, m) , 3. 8 3— 3. 9 2 (2H， m) ， 7. 28 (1H, d d, J = 1. 6， 8. 4H z) ， 7. 3 8 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) , 7. 5 1 (1 H, d, J = 1. 6H z) ， 7. 5 7 ( 1 H， d, J =
8. 4H z) ， 8. 0 5 ( 1 H， d d, J 9， 8. 4 H z ) , 8. 1 8 (1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) , 8 6 (1 H， d, J = 1. 9 H z) .
MS (ES I ) m/z : 4 70 [M+H] .
実施例 1 44
(2 S) — N— { [4 - (3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (モノレホリン一 1—イノレスルホ -ル） フエ二ルチオ] ァセトァ ミドの合成
Figure imgf000174_0001
(1 44— 1) 4一 （モルホリン— 1—ィルスルホ -ル） フエ二ルチオ酢酸メチ ノレの合成
4ーフノレオ口ベンゼンスノレホニノレクロリ ド 1 gに、 ジクロロメタン 1 5mL と、 炭酸カリウム 1. 3 gを溶解した水 1 5 mLを加えた。 続いてモルホリン 5 3 0 μ Lを加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで抽出 し、 続いて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留 去し、 白色固体 1. 3 gを得た。 得られた白色個体 1. 3 gとチォグリコール酸 メチル 0. 6mLから、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 0. 9 3 gを白色固体として得た。
(1 44- 2) (2 S) — N— { [4- (3, 4ージクロロベンジル) モルホリ ン一 2—ィノレ] メチノレ） - [4- (モノレホリン一 1—イノレスノレホニノレ） フエ二ノレ チォ] ァセトアミドの合成
(1 44- 1) の生成物 40 Omgをメタノール 1 OmL、 テトラヒドロフラ ン 1 0mLに溶解し、 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 2mLを加え、 室温 でー晚攪拌した。 反応液に 1 mo ノ 塩酸？！！！ を加ぇ、 減圧下溶媒を留去し た。 得られた残渣と （2 S) — 2—アミノメチルー 4— (3, 4—ジクロ口ベン ジル） モルホリン . 2塩酸塩 280mgから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 400 m gを白色無定形固体として得た。
ー NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 7 3— 1. 7 9 ( 1 H， m) ， 2. 00 — 2. 06 (1H, m) , 2. 5 2— 2. 5 7 (1 H, m) , 2. 5 9 - 2. 6 4 (1 H, m) , 2. 8 6 (4H, t， J = 4. 6H z) ， 3. 1 1— 3. 1 5 (2H， m) ， 3. 40— 3. 4 9 (4H, m) ， 3. 6 1 (4H, t， J =4. 6H z) ， 3. 74- 3. 78 (1 H, m) ， 3. 7 9 ( 2 H, s) , 7. 2 8 (1 H， d d, J = 1. 6， 8. 3Hz) ， 7. 5 1— 7. 58 (4H， m) ， 7. 60- 7. 64 (2H， m) ， 8. 2 7 (1 H， d d, J =， 5. 6, 5. 6H z) .
Figure imgf000175_0001
実施例 145
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― (4ースルファモイルフエ二ルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000175_0002
(1 45- 1) 4ースルファモイルフエ二ルチオ酢酸メチルの合成
4—フルォロベンゼンスルホンアミ ド 1 gとチォグリコール酸メチル 0. 6 2 mLから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 15 Omgを白色固体 として得た。
(145-2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリ ンー 2—ィル] メチル } 一 （4ースルファモイルフエ二ルチオ） ァセトアミ ドの 合成
(145- 1) の生成物 19 Omgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 22 Omg力 ら、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 26 Omgを白色無定形固体として得た。
iH— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 73— 1. 79 ( 1 H, m) , 1. 99 一 2. 07 (lH， m) ， 2. 53— 2. 57 ( 1 H, m) , 2. 60— 2. 6
3 (1H， m) , 3. 10-3. 14 (2H, m) ， 3. 41— 3. 49 (4H， m) ， 3. 74-3. 78 (3H, m) , 7. 26— 7. 31 (3H, m) , 7.
44- 7. 49 (2H, m) , 7. 53 (1H， d, J = l. 5Hz) ， 7. 5 7 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 68-7. 73 (2H， m) , 8. 24
(1H， d d, J = 5. 6, 5. 6H z) .
MS (ES I) m/z : 504 [M+H] .
実施例 146
(2 S) — N— { [4— (3, 4ージクロ口ベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } - (ピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000176_0001
(1— 2) の生成物 20 Omg及ぴ 2—メルカプトピリミジン 7 Omg力 ら、 (1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 24 Omgを白色無定形固体とし て得た。
ー NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 74- 1. 81 (lH， m) ， 1. 97 一 2. 05 (1H, m) ， 2. 52— 2. 56 (1H, m) , 2. 61— 2. 6 6 (1 H, m) ， 3. 09— 3. 14 (2H， m) ， 3. 41— 3. 49 (4H: m) , 3. 72-3. 77 (1H, m) , 3. 83 (2H, s) ， 7. 21 (1
H， t， J = 4. 9 H z) , 7. 29 (1H， d d， J = 1. 8， 8. 3 H z) , 7. 53 (1H, d， J = 1. 8Hz) ， 7. 57 (1 H, d, J = 8. 3 H z) ， 8. 14 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) , 8. 60 (2H， d, J =4. 9Hz) .
MS (ES I) m/z : 427 [M+H] .
実施例 147
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロべンジノレ） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 (4—メ トキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000177_0001
(147-1) 4ーメ トキシピリミジン一 2—ィルチオ酢酸メチルの合成
2—クロ口一 4—メ トキシピリミジン 0. 5 g及ぴチォグリコール酸メチル 3 2 から、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 31 Omgを無色 油状物として得た。
(147-2) (2 S) — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ― (4ーメ トキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトァ ミドの合成
(147— 1) .の生成物 31 Omgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 45 Omg力 ら、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 40 Omgを黄色無定形固体として得た。
^-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 73— 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 96 一 2. 04 (1H, m) ， 2. 51— 2. 56 (lH， m) , 2. 59— 2, 6 4 (1 H, m) ， 3. 09-3. 14 (2H, m) ， 3. 41— 3. 48 (4H, m) ， 3. 71-3. 76 ( 1 H, m) , 3. 82 (2H， s) ， 3. 90 (3 H, s ) ， 6. 62 (1 H, d， J = 5. 5Hz) ， 7. 28 ( 1 H， d d, J
8. 1H z) ， 7. 52 (1H， d， J 5Hz) , 7. 57 (1H, d， J = 8. 1Hz) ， 8. 1 1 ( 1 H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) ， 8. 29 (1H， d， J = 5. 5Hz) .
MS (ES I) m/ z : 457 [M+H] .
実施例 148
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ― (4, 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000178_0001
(148— 1) 4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィルチオ酢酸メチルの合成 2—クロ口一 4， 6—ジメ トキシピリミジン 0. 6 g及ぴチォグリコール酸メ チル 320 しから、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 37 Omg を白色粉末として得た。
(148-2) (2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2 Tル] メチル } ― (4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァ セトアミ ドの合成
(148- 1) の生成物 37 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4一 (3, 4ージクロ口べ /ジル） モルホリン · 2塩酸塩 45 Omg力、ら、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 30 Omgを白色粉末として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) 6 1. 72— 1. 78 (lH， m) , 1. 95 - 2. 04 (1H, m) , 2. 52-2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 58— 2, 6 3 (1H， m) ， 3. 09-3. 14 (2H， m) ， 3. 40— 3. 47 (4H， m) ， 3. 71-3. 76 ( 1 H, m) , 3. 8 1 (2H, s) , 3. 85 (6 H， s ) ， 5. 92 (1H， s) ， 7. 28 ( 1 H， d d， J = 1. 6， 8. 0 Hz) , 7. 52 (1H, d， J = 1. 6Hz) ， 7. 57 (1H， d, J = 8. OHz) , 8. 09 (1H， d d， J = 5. 7， 5. 7Hz) . MS (E S I ) m/ z : 48 7 [M+H] .
実施例 1 49
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (2, 4—ジメ トキシピリミジン一 6—ィルチオ） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000179_0001
(149- 1) 2, 4—ジメ トキシピリミジン一 6—ィルチオ酢酸メチルの合成 4一クロ口一 2, 6—ジメ トキシピリミジン 5 5 Omg及ぴチォグリコール酸 メチル 300 Lから、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 6 0 Om gを無色油状物として得た。
(1 4 9- 2) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } — (2， 4—ジメ トキシピリミジン一 6—^ ルチオ） ァ セトアミドの合成
(1 4 9- 1) の生成物 300m gと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 3 8 Omgから、 （1 44— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 5 1 Omgを白色無定 固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 3 - 1. 80 ( lH， m) ， 1. 9 6 - 2. 04 (1H, m) , 2. 5 1 - 2. 56 ( 1 H, m) ， 2. 5 8— 2. 6 3 (1H， m) ， 3. 0 9 -3. 1 5 (2H， m) ， 3. 40— 3. 48 (4H， m) ， 3. 7 2-3. 76 (lH， m) , 3. 8 3 (2H， s) ， 3. 84 (3 H, s) ， 3. 8 7 (3H, s) ， 6. 4 9 ( 1 H， s) ， 7. 28 (1 H, d d， J = 1. 7, 8. 1H z) ， 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 1. 7H z) ， 7. 5 7 (1H， d, J = 8. 1 H z) ， 8. 1 5 ( 1 H， d d, J = 5. 8， 5. 8H z) .
MS (ES I) m/z : 48 7 [M+H] . 実施例 1 50
(2 S) — N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリン— 2—ィル] メチル } - (ピリミジン一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000180_0001
(1 50- 1) ピリミジン一 5—^ Tルチオ酢酸メチルの合成
5—プロモピリミジン 1 g及びチォグリコール酸メチル 600 μ から、 （ 1 一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 5 Omgを無色油状物として得た。
(1 5 0- 2) ( (2 S) -N- { [4 - (3， 4ージクロ口ベンジル) モルホ リン一 2 fル] メチル } ― (ピリミジン一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1 5 0— 1) の生成物 5 Omgと （2 S) — 2—アミノメチノレ一 4— (3， 4 —ジクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 9 7 mgかち、 （1 44— 2) と同 様の方法によって、 表題化合物 9 Omgを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 7 8 ( 1 H， m) ， 2. 0 0 - 2. 08 ( 1 H, m) ， 2. 5 2 -2. 6 2 (2H, m) ， 3. 08— 3. 1 2 (2H， m) ， 3. 3 6 -3. 4 9 (4H, m) , 3. 72— 3. 78 (3H, m) , 7. 2 7- 7. 3 1 (lH， m) ， 7. 5 2— 7. 5 9 (2H, m) , 8. 2 2 (1H， d d， J = 5. 4, 5. 4H z) , 8. 79 (2H， s) ， 9. 0 1 (1H, s) . '
MS (ES I) m/z : 42 7 [M+H] .
実施例 1 5 1
(2 S) — N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （4—メチルピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000180_0002
(1 -2) の生成物 23 Omg及ぴ 2—メルカプト一 4一メチルピリミジン · 1塩酸塩 l O Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 21 0 m gを白色無定形固体として得た。
^-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 73- 1. 80 ( 1 H， m) ， 1. 96 -2. 03 ( 1 H, m) ， 2. 39 (3H， s) ， 2. 5 1— 2. 56 ( 1 H， m) ， 2. 6 1 -2. 65 (lH， m) , 3. 09— 3. 14 (2H, m) , 3. 42-3. 48 (4H， m) , 3. 72— 3. 77 (1 H, m) ， 3. 79-3. 82 (2H, m) , 7. 09 (1H， d, J = 5. OHz) , 7. 29 (1 H, d d, J = 1. 4， 8. 2Hz) ， 7. 53 (1 H, d, J = 1. 4Hz) ， 7. 58 (1 H， d, J = 8. 2Hz) ， 8. 1 5 ( 1 H, d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) , 8. 44 (1H， d, J = 5. OHz) .
MS (ES I) m/ z : 441 [M+H] .
実施例 152
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } ― (4—トリフルォロメチルピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000181_0001
(1— 2) の ^成物 23 Omg及ぴ 2—メルカプト一 4—トリフルォロメチル ピリミジン 1 1 Omgから'、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 1 8 0 m gを白色無定形固体として得た。
^-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 76— 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 98 一 2. 07 (1Η, m) , 2. 52— 2. 56 ( 1 H, m) , 2. 63— 2. 6 7 (1H， m) , 3. 09-3. 14 (2H， m) , 3. 42— 3. 50 (4H, m) ， 3. 73— 3. 77 (1H， m) ， 3, 92 (2H， s ) ， 7. 29 (1 H， d d， J = 1. 5， 8, 1Hz) , 7. 54 ( 1 H, d, J = 1. 5Hz) , 7. 58 (1 H, d, J = 8. 1H z) ， 7. 71 ( 1 H， d， J = 5. OH z) ， 8. 2 6 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 8. 9 6 (1 H, d， J = 5. OH z) .
MS (ES I) m/z : 49 5 [M+H] .
実施例 1 5 3
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― (5—エトキシカルボニル一 4—トリフルォロメチルピリミジン一 2 —ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000182_0001
(1 5 3- 1) 5—ェトキシカルボニル一 4一トリフルォロメチルピリミジン一 2—^ Γルチオ酢酸の合成
2—クロ口一 5—ェトキシカノレポ二ノレ一 4—トリフノレオロメチノレピリミジン 1 g及ぴチォグリコール酸 3 00 から、 （1— 4) と同様の方法によって、 表 題化合物 1. 1 gを橙色油状物として得た。
(1 5 3- 2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ― (5—エトキシカルボ二ルー 4—トリフルォロメチル ピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1 53— 1) の生成物 l gと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3, 4— ジク口口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 3 g力 ら、 実施例 1 6と同様の方 法によって、 表題化合物 24 Omgを白色無定形固体として得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (DMSO— d 6 ) δ 1. 2 9 (3H， t , J = 7. 1H z) ， 1. 7 5- 1. 8 2 (1 H, m) ， 1. 9 8— 2. 0 7 (l H， m) , 2. 5 1— 2. 5 7 (1H, m) ， 2. 6 3 -2. 6 8 (1 H， m) , 3. 09 -3. 1 7 (2 H, m) , 3. 43 -3. 5 0 (4H, m) ， 3. 73- 3. 78 ( 1 H， m) ， 3. 9 8 (2H, s ) ， 4. 34 (2H， q, J = 7. 1H z) ， 7. 2 9 (1 H, d d, J = 1. 6， 8. 4H z) ， 7. 53 ( 1 H， d, J = 1. 6H z) ， 7. 5 7 (1 H, d， J = 8. 4H z) ， 8. 2 9 (1H， d d， J = 5. 7, 5. 7H z) ， 9. 1 6 ( 1 H, s) .
MS (E S I ) m/z : 5 6 7 [M+H] .
実施例 1 5 4
(2 S) - (3—カルパモイルビリジン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4一 (3 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000183_0001
実施例 1 4 3の生成物 4 5 Om gから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 2 7 0 m gを白色粉末として得た。
ー NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 7 8 ( 1 H, m) , 1. 9 4 - 2. 0 1 ( 1 H, m) ， 2. 5 1— 2. 5 5 ( 1 H, m) ， 2. 5 9 - 2. 6
3 ( 1 H, m) ， 3. 0 9 - 3. 1 4 (2 H, m) ， 3. 4 0— 3. 4 8 (4H, m) ， 3. 7 2 - 3. 7 6 (l H， m) , 3. 8 6— 3. 9 0 (2H， m) , 7.
2 8 ( 1 H, d d, J = l . 6， 8. 2H z) ， 7. 4 2 ( 1 H, d, J = 8.
4H z) ， 7. 5 2 ( 1 H, d， J = l . 6 H z) , 7. 5 3 ( 1 H， b r s) , 7. 5 7 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 8. 0 6 ( 1 H， d d, J = 2. 0，
8. 4 H z) , 8. 0 9 ( 1 H, b r s) ， 8. 2 0 ( 1 H， d d, J = 5. 8,
5. 8H z) ， 8. 8 6 (1 H， d, J = 2. 0H z) .
MS (E S I ) m z : 4 6 9 [M+H] .
実施例 1 5 5 '
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （4—ヒ ドロキシ一 6—トリフルォロメチルピリミジン、一 2—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000183_0002
( 1 - 2) の生成物 3 8 0mgと 4—ヒドロキシ一 2—メルカプト一 6—トリ フルォロメチルピリミジン 20 Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 390 m gを白色粉末として得た。
JH— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 85- 1. 91 ( 1 Η, m) ， 2. 08 -2. 15 (lH， m) ， 2. 58— 2. 62 (1 H, m) ， 2. 70— 2. 7 4 (1H, m) ， 3. 10-3. 14 (2H， m) , 3. 43— 3. 52 (4H m) , 3. 75-3. 79 (1H, m) , 3. 89 (2H, s) ， 6. 60 (1 H， s) ， 7. 31 (1H， d d， J = 1. 4, 8. 3Hz) ， 7. 55 (1 H d, J = 1. 4Hz) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 8. 26 (1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 511 [M+H] .
実施例 156
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口べンジノレ) モ /レホリン一 2— fル] メチル } ― (5—メ トキシカルポニルピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000184_0001
(156-1) 5—メ トキシカルボニルピリミジン一 2—ィルチオ酢酸の合成
2—ベンジルチオ一 5—メ トキシカルポニルピリミジン 40 Omgをジクロ ロメタン 1 OmL溶解した。 続いて m—クロ口過安息香酸 35 Omgを加え、 室 温で 2時間攪拌した。 減庄下溶媒を留去した後、 得られた残渣とチオダリ コール 酸 105 ^ Lから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 20 Omgを 白色固体として得た。
(156— 2) (2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } 一 （5—メ トキシカルボニルピリミジン一 2—ィルチ ォ） ァセトアミドの合成
(156— 1) の生成物 24 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3,
4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 44 Omgから、 実施例 16と同 様の方法によって、 表題化合物 22 Omgを白色固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 77- 1. 82 ( 1 H， m) ， 2. 00 一 2. 05 (lH， m) , 2. 53-2. 56 (lH， m) ， 2. 65— 2. 6 7 ( 1 H, m) ， 3. 10-3. 15 (2H, m) ， 3. 42— 3. 49 (4H m) , 3. 73-3. 77 ( 1 H, m) , 3. 86 (3H, s ) 3.
H, s) ， 7. 29 (1 H, d d， J = 1. 6, 8. 1Hz) ， . 5
d, J = 1. 6Hz) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) 8.
H, d d, J = 5. 8， 5. 8Hz) , 9. 00 (2H， s) .
MS (ES I) m/ z : 485 [M + H] .
実施例 1 57
(2 S) 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (5—エトキシカルポ二ルー 4一メチルピリミジン一 2—^ fルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000185_0001
(1 57- 1) 5—エトキシカルポ-ルー 4—メチルピリミジン一 2—ィルチオ 酢酸の合成
2—べンジノレチォ一 5—メ トキシカノレポニ^^ー 4—メチノレピリミジン 400m gと、 チォグリコール酸 100 μ Lから、 （156— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 20 Omgを白色固体として得た。
(1 57-2) (2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—^ Tル] メチル } - [ (5—エトキシカルボニル一 4ーメチル） ピリミジ ン一 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(1 57— 1) の生成物 20 Omgと （2 S) —2—アミノメチルー 4— (3,
4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 33 Omg力 ら、 実施例 16と同 様の方法によって、 表題化合物 42 Omgを白色無定形固体として得た。
^-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 29 (3 H, t， J = 7. 1Ηζ) ， 1. 7 6 - 1. 8 1 (l H， m) ， 1. 9 7- 2. 04 (l H， m) ， 2. 5 2- 2. 5 5 (lH， m) ， 2. 6 1 -2. 6 5 (1 H, m) , 2. 6 6 (3H， s) ， 3. 1 1 -3. 1 5 (2H， m) , 3. 4 1 - 3. 4 9 (4H， m) ， 3. 7 2 一 3. 77 ( 1 H, m) ， 3. 8 9 (2H, s) , 4. 2 9 (2H, q, J = 7. 1H z) , 7. 28 (1 H, d d, J = l . 4， 8. 3H z) , 7. 5 2 ( 1 H， d， J = l . 4H z) , 7. 5 6 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) ， 8. 1 9 (1 H， d d， J = 5. 8， 5. 8Hz) ， 8. 88 ( 1 H， s ) .
MS (ES I) m/z : 5 1 3 [M+H] .
実施例 1 58
(2 S) - [4— (2—カルボキシェチル） フエ二ルチオ] — N— { [4— (3，
4ージクロ口ベンジ^^) モ^^ホリン一 2—イ^^] メチ ^} ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000186_0001
3— (4—メルカプトフエニル） プロピオン酸 200m gと （1— 2) の生成 物 4 00mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 3 5 Omgを 白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 7 3 - 1. 78 ( 1 H, m) , 1. 9 8 — 2. 0 6 (1 H， m) ， 2. 4 7— 2. 6 7 (4H， m) ， 2. 7 7 (2H， t , J = 7. 6 H z) , 3. 08- 3. 1 2 (2H, m) , 3. 3 8 -3. 48 (4H， m) ， 3. 5 8 ('2H, s) , 3. 74— 3. 78 (1 H, m) , 7. 1 4- 7. 1 8 (2H, m) ， 7. 22— 7. 3 0 (3H, m) , 7. 5 1— 7. 5 3 (1 H, m) ， 7. 5 6 (1 H， d， J =8. 0Hz) , 8. 1 2 (1 H, d d, J = 5. 8， 5. 8Hz) , 1 2. 08 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 49 7 [M+H] .
実施例 1 5 9
(2 S) 一 [4— (2—力ルパモイルェチル） フエ-ルチオ] — N— { [4一 (3, 4ージクロ口べンジ Λ^) モノレホリン一 2—ィル] メチ Λ^} ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000187_0001
実施例 1 58の生成物 23 Omg力ゝら、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 220 m gを白色固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 72— 1. 78 ( 1 H, m) , 2. 00 一 2. 05 (1Η， m) ， 2. 3 1 (2H， t, J = 7. 8Hz) ， 2. 52-
2. 62 (2H, m) , 2. 75 (2H， t， J = 7. 8Hz) ， 3. 08— 3. 1 2 (2H, m) , 3. 38-3. 48 (4H， m) ， 3. 58 (2H, s ) ，
3. 73— 3. 78 (lH， m) , 6. 72 (1 H, b r s ) , 7. 12— 7. 1 7 (2H， m) ， 7. 23— 7. 30 (4H， m) , 7. 52 ( 1 H， d, J = 1. 5Hz) , 7. 57 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 1 1 (1H， d d, J = 5. 9， 5. 9Hz) .
MS (ES I) m/ z : 496 [M+H] .
実施例 160
(2 S) — N— { [4 - (3, 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } - (4一メチル一2—ォキソ一2 H—クロメン一 7—ィルチオ） ァセト アミドの合成
Figure imgf000187_0002
7—メルカプト一 4一メチル一2 H—クロメン一 2—オン 20 Omgと、 （1 一 2) の生成物 38 Omgから、 （1一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 450 m gを白色無定形固体として得た。
ー NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 72— 1. 77 (1 Η, m) , 1. 95 一 2. 02 (1H， m) ， 2. 39 (3H， s) ， 2. 50— 2. 52 ( 1 H， m) ， 2. 56-2. 59 (lH， m) ， 3. 12— 3. 15 (2H， m) ， 3. 36 (2H, s) , 3. 40-3. 47 (2H, m) ， 3. 72— 3. 84 (3
H， m) , 6. 30 (1H， s) ， 7. 21— 7. 29 (2H， m) , 7. 35 (1 H， d, J = 1. 5H z) ， 7. 46— 7. 47 ( 1 H, m) , 7. 5 5 (1H， d, J = 8. 1H z) ， 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 8.
29 (1H， d d, J = 5. 8， 5. 8Hz) .
MS (ES I) m/ z : 507 [M+H] .
実施例 161
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 (4—エトキシカルボニルメチルフエ二ルチオ) ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000188_0001
(161- 1) 4—エトキシカルボニルメチルフエ二ルチオ酢酸の合成
4—ブロモフエ二ノレ酢酸ェチノレ 500 m g、 ジィソプロピルェチルァミン 70 0 L トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) 46mgと、 4， 5—ビス （ジフエニルホスフイノ） 一9， 9—ジメチルキサンテン （Xa n t p h o s ) 58mgをジォキサン 5mLに溶解した。 続いて、 チォグリコール酸 1 40 Lを加え、 4時間加熱還流した。 反応液を水に注ぎ、 水相を酢酸ェチルで 洗浄した後、 lino 1/L塩酸を加え酸性とした。 続いて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩.水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去 し、 表題化合物 260 m g無色油状物として得た。
(16 1-2) (2 S) — N— { [4— (3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } 一 （4一エトキシカルボ-ルメチルフエ二ルチオ） ァセ トアミ ドの合成
(1 61— 1) の生成物 260m gと （2 S) —2—アミノメチルー 4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン . 2塩酸塩 35 Omg力 ら、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 22 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 16 (3H， t， J = 7. 1Hz) ， 1. 73- 1. 80 (lH， m) , 1. 98— 2. 07 (lH， m) ， 2. 52— 63 (2H, m) ， 3. 08— 3. 1 5 (2H， m) ， 3. 40— 3. 49 H， m) ， 3. 6 1 (2H， s) ， 3. 62 (2H, s ) ， 3. 73-3. 7 (1H， m) ， 4. 05 (2H， q, J = 7. 1Hz) ， 7. 1 9 (2H， d J = 8. 3Hz) ， 7. 26 -7. 30 (3H， m) , 7. 53 ( 1 H, d， = 1. 9Hz) , 7. 57 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z) ， 8. 15 ( 1 H, d， J = 5. 8， 5. 8H z) .
MS (ES I) m/z : 51 1 [M+H] .
実施例 162
(2 S) - (4—カルポキシメチルフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4 - ク口口べンジル) モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000189_0001
(161-2) の生成物 180mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 130 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 73- 1. 79 (1 H, m) ， 2. 00
—2. 06 (1H, m) ， 2. 52-2. 68 (2H, m) ， 3. 08— 3. 1
2 (2H， m) ， 3. 40-3. 49 (4H， m) , 3. 52 (2H， s) , 3.
6 1 (2H， s) , 3. 74-3. 78 ( 1 H， m) , 7. 1 7— 7. 21 (2
H, m) , 7. 26- 7. '31 (3H, m) , 7. 53 (1H, d, J = l. 2 Hz) , 7. 57 (1H， d， J = 8. 3 Hz) , 8. 15 (1H， d d, J =
5. 8， 5. 8Hz) .
MS (ES I) m/ z : 483 [M+H] .
実施例 163
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 ル] メチル } - (4ーヒ ドロキシー 5—メチル一ピリミジン一 2—ィルチオ） ァセト アミドの合成
Figure imgf000190_0001
4—ヒドロキシ一 2—メルカプト一 5—メチルピリミジン 15 Omgと、 （1 —2) の生成物 380mgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 270 m gを白色固体として得た。
XH-NM (DMS O - d 6 ) δ 1. 76 - 1. 82 (1H， m) ， 1. 85
(3H, s) ， 1. 97一 2. 06 (1H, m) , 2. 5 1 -2. 56 (1 H, m) ， 2. 63-2. 6 7 (1H， m) , 3 . 08一 3 . 12 (2H, m) , 3.
42-3. 49 (4H, m) , 3. 72-3 . 78 (1 H， m) ， 3. 80 -3.
83 (2H, m) ， 7. 29 (1 H, d d， J = 1 . 5 ， 8. OH z) ， 7 . 5
3 (1H, d， J = l. 5 H z) ， 7. 58 (1H ， d ， J = 8. OH z) ， 7.
69 ( 1 H, b r s) , 8. 1 7 (1 H, d d, J = 5 . 8， 5. 8H z) , 1
2. 71 (1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 457 [M+H] .
実施例 164
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 (4—ヒドロキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000190_0002
2—チォゥラシル 1 3 Om gと （1— 2) の生成物 38 Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 13 Omgを白色固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1 · 76— 1. 83 (1 H， m) , 2. 00 一 2. 07 ( 1 H, m) , 2. 5 1— 2. 57 ( 1 H, m) , 2. 63— 2. 6 7 (lH， m) , 3. 09-3. 13 (2H， m) ， 3. 42-3. 49 (4H m) ， 3. 73-3. 85 (3H， m) , 6. 13 (1H， b r s) , 7. 29 (1H， d d, J = 1. 6， 8. OH z) ， 7. 53 ( 1 H, d， J = 1. 6 H z) ， 7. 5 8 ( 1 H, d， J = 8. 0H z) , 7. 8 1 (1 H, b r s ) , 8.
1 5-8. 2 1 (lH， m) , 1 2. 74 (1H， b r s) .
MS (ES I ) m/z : 443 [M+H] .
実施例 1 6 5
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (4ーヒドロキシ一5—エトキシカルボニルピリミジン一 2—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000191_0001
5—エトキシカルボニル一 2—チォゥラシル 2 1 Omgと （1— 2) の生成物 400mgから、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 3 8 0 m gを黄 色固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1 · 2 1 (3H， t , J = 7. OH z) ， 1.
76 - 1. 8 2 ( 1 H, m) ， 1. 9 7— 2. 0 3 (1 H， m) , 2. 5 1— 2.
5 3 (1H, m) , 2. 63 -2. 6 6 (l H， m) , 3. 05— 3. 1 6 (2 H, m) ， 3. 3 7-3. 47 (4H， m) ， 3. 6 7- 3. 7 7 (3H， m) ,
4. 1 5 (2H, q, J = 7. OH z) ， 7. 2 8 ( 1 H， d d， J = 1. 3，
8. 4Hz) , 7. 5 2 (1 H， d， J = l . 3 H z) ， 7. 5 6 (1H， d，
J = 8. 4H z) , 8. 24— 8. 2 9 (1 H, m) ， 8. 3 2 ( 1 H, s) .
MS (ES I ) m/z : 5 1 5 [M+H] .
実施例 1 6 6
(2 S) 一 N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 ル] メチル } 一 （4—エトキシカルボ-ルメチル一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン一 2 Tルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000192_0001
(1 66- 1) 2—クロ口一 4— [ビス （エトキシカルポ-ル） メチル] 一 6, 7—ジメ トキシキナゾリンの合成
マロン酸ジェチル 0. 76 mLをジォキサン 25 mLに溶解し、 水素化ナトリ ゥム 20 Omgを加え、 室温で 30分間攪拌した。 続いて、 2, 4—ジクロロ一 6， 7—ジメ トキシキナゾリン 1. 3 gを加えた後、 3. 5時間加熱還流した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を酢酸ェチル とへキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、 表題化合物 84 Omgを白色 固体として得た。
(1 66— 2) 4— [ビス （エトキシカルポニル） メチル] —2—メルカプト一 6, 7—ジメトキシキナゾリンの合成
(166- 1) の生成物 60 Omgとチォゥレア 25 Omgをエタノール 10 niLに溶解し、 48時間加熱還流した。 反応液中に析出した黄色固体をろ取し、 水、 酢酸ェチルで洗浄することにより、 表題化合物 50 Omgを黄色固体として 得た。
(1 66-3) 4—エトキシカルボエルメチル一2—メルカプト一 6, 7—ジメ トキシキナゾリンの合成 '
(166-2) の生成物 1 80mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 71 m gを白色無定形固体として得た。
(1 66-4) (2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - [ (4—エトキシカルポニルメチル一 6， 7—ジメ ト キシキナゾリン） 一 2—ィルチオ] ァセトアミドの合成
(166-3) の生成物 7 1 mgと （1— 2) の生成物 77m gから、 （1一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 18mgを白色固体として得た。 XH-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 1 7 (3H， t， J = 7. 1 H z) ， 1. 6 8- 1. 7 6 (1 H, m) ， 1. 8 5— 1. 8 9 ( 1 H, m) , 2. 42- 2. 4 6 (1 H, m) ， 2. 54— 2. 5 6 (l H， m) , 3. 1 1— 3. 1 6 (2 H， m) , 3. 24 (2H， s) , 3. 3 5— 3. 5 0 (2H, m) ， 3. 6 3 - 3. 68 (1 H， m) , 3. 8 6- 3. 9 1 (5H， m) , 3. 9 7 (3H， s ) , 4. 1 2 (2H, q, J = 7. 1 H z) ， 4. 30 (2H, s) , 7. 1 6 - 7. 2 2 (2H, m) , 7. 38 (1 H， s ) ， 7. 43 ( 1 H， s ) , 7. 54 (1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 1 1 -8. 1 7 ( 1 H, m) .
MS (E S I ) /z : 6 23 [M+H] .
実施例 1 6 7
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モ /レホリン一 2—ィノレ] メチル } — (4—メ トキシカルボニル一 1—メチル一 2， 3—ジヒドロー 1 H— ベンゾ [b] ァゼピン一 7—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000193_0001
(1 6 7- 1) 4—メ トキシカルボ-ルー 1—メチル一 2, 3—ジヒドロ一 1 H —ベンゾ [b] ァゼピン一 7—ィルチオ酢酸の合成
7—プロモー 4—メ トキシカルボ二ルー 1—メチルー 2， 3—ジヒドロ一 1 H 一べンゾ [b] ァゼピン 60 Omgと、 チォグリコール酸 1 40 μ から、 （1 6 1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 43 Omgを黄色油状物として得 た。
(1 6 7- 2) (2 S) 一 N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - (4—メ トキシカルボニル一 1—メチルー 2, 3—ジ ヒドロ一 1 H—べンゾ [b] ァゼピン一 7—ィノレチォ） ァセトアミドの合成
(1 6 7- 1) の生成物 42 Omgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4一 （3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 4 8 Omgから、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 35 Omgを黄色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 69— 1. 76 (1Η, m) ， 1. 95 -2. 03 (1H, m) , 2. 51— 2. 59 (2H, m) , 2. 68— 2. 7 2 (2H, m) ， 2. 96 (3H， s) ， 3. 05— 3. 10 (2H， m) ， 3 16-3. 21 (2H, m) 3. 36— 3. 49 (6H， m) ， 3. 69— 3. 76 (4H， m) , 6. 78 (1 H, d, J =8. 7Hz) ， 7. 23— 7. 2 7 (2H， m) ， 7. 40 ( 1 H, d， J = 2. OH z) ， 7. 48— 7. 57 (3H， m) , 8. 01 (1H， d d, J = 5. 6， 5. 6Hz) .
MS (ES I) m/ z : 564 [M+H] .
実施例 168
(2 S) - (4—カルボキシ一 1—メチル一 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—ベンゾ [b] ァゼピン一 7—ィルチオ） 一 N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000194_0001
(167-2) の生成物 330mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 17 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NM (DiylS 0- d 6 ) δ 1. 70— 1. 77 (lH， m) , 1. 95 —2. 03 (lH， m) , 2. 53— 2. 59 (2H， m) , 2. 65— 2. 6 9 (2H， m) , 2. 95 (3H, s) ， 3. 05-3. 10 (2H， m) , 3. 14-3. 20 (2H, m) 3. 39— 3. 49 (6H, m) , 3. 71— 3. 76 (1H， m) ， 6. 76 (1H, d, J = 8. 6Hz) ， 7. 20— 7. 2 8 (2H, m) ， 7. 37 (1H， d， J = l. lHz) ， 7. 48— 7. 57 (3H, m) ， 8. 01 (1H, d d, J = 5. 3， 5. 3Hz) ， 12. 43 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 550 [M+H] . , 4ージクロ口べンジノレ） モノレホリン
ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000195_0001
ピリジン一 4—ィルチオ酢酸 0. 3 と、 （2 S) —2—アミノメチル一 4一 (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 0. 6 g力 ら、 実施例 1 6 と同様の方法によって、 表題化合物 2 9 Omgを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 2 - 1. 7 9 ( 1 H， m) ， 1. 9 8 — 2. 06 (l H， m) ， 2. 5 2- 2. 6 2 (2H, m) , 3. 1 0- 3. 1 5 (2H， m) ， 3. 40— 3. 49 (4H， m) , 3. 74— 3. 80 (3H m) ， 7. 2 5 - 7. 2 9 (3H， m) ， 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 1. 3 H z ) , 7. 5 7 (1 H， d, J = 8. 4H z) , 8. 2 7— 8. 3 2 ( 1 H， m) ， 8. 3 6 (2H， d， J = 6. 1Hz) .
MS (ES I) m/ z : 426 [M+H] .
実施例 1 70
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (チエノ [3, 2— c] ピリジン一 4ーィルチオ） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000195_0002
(1 70- 1) 4—メルカプトチェノ [3, 2- c] ピリジンの合成
4—クロロチエノ [3, 2- c] ピリジン 0. 5 gとチォゥレア 3 5 Omgか ら、 （1 6 6— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 24 Omgを褐色固体と して得た。
(1 70- 1) (2 S) -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - (チエノ [3， 2— c] ピリジン一 4ーィルチオ） ァ セトアミドの合成
( 1 70— 1 ) の生成物 2 3 Om gと （1— 2) の生成物 5 0 Omgから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 2 5 Omgを白色無定形固体とし て得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 70- 1. 7 7 ( 1 Η, m) , 1. 9 0 — 1. 98 (1H， m) , 2. 49 - 2. 5 5 ( 1 Η, m) ， 2. 5 8— 2. 6 3 (1 Η， m) ， 3. 0 7-3. 1 6 (2H， m) ， 3. 3 6— 3. 46 (4H, m) ， 3. 6 9- 3. 74 ( 1 H, m) , 3. 9 8— 4. 02 (2H, m) ， 7. 24- 7. 2 9 (1 H， m) ， 7. 4 9 - 7. 5 3 (2H， m) , 7. 5 6 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) ， 7. 84 ( 1 H， d， J = 5. 5H z) ， 7. 9 3 (1 H， d， J = 5. 5H z) ， 8. 1 8 ( 1 H, d d, J = 5. 6, 5. 6H z) , 8. 23 (1H， d, J = 5. 7Hz) .
MS (ES I ) m/ z : 482 [M+H] .
実施例 1 7 1
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } ― (1一ォキソインダン一 5—ィルチオ) ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000196_0001
(1 7 1 - 1) 1—ォキソインダン一 5—ィルチオ酢酸の合成
5—ブロモ一 1—インダノン 45 Omgとチォグリコーノレ酸 140 μ Lから、 (1 6 1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1 0 Omgを黄色固体として 得た。
(1 7 1 - 2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } 一 （1一ォキソインダン一 5 Tルチオ） ァセトアミ ド の合成
(1 7 1 - 1) の生成物 1 0 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 16 Omg力 ら、 実施例 16と同 様の方法によって、 表題化合物 90 m gを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 72— 1. 79 ( 1 H， m) , 1. 98 —2. 04 (1Η， m) ， 2. 51— 2. 63 (4Η， m) ， 3. 04 (2H， t , J = 5. 4Hz) ， 3. 11— 3. 15 (2H, m) , 3. 38— 3. 49 (4H， m) ， 3. 72-3. 80 (3H, m) , 7. 24- 7. 33 (2H, m) , 7. 46-7. 59 (4H， m) , 8. 25-8. 30 (lH， m) . MS (ES I) m/ z : 479 [M+H] .
実施例 172
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } - (2—メ トキシカルボ二ルフラン一 5—ィルチオ) ァセトアミ ドの合
Figure imgf000197_0001
(172-1) 2—メトキシカルボ-ルフラン一 5—ィルチオ酢酸の合成
5一プロモー 2—メ トキシカルボ二ルフラン 82 Omgとチォグリコール酸 3 O O/z Lから、 （161— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 75 Omgを 白色固体として得た。
(172— 2) (2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチノレ） 一'（2—メ トキシカノレポ-ルフラン一 5—イノレチォ） ァ セトアミドの合成
(172— 1) の生成物 75 Omgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 2 gから、 実施例 16と同様 の方法によって、 表題化合物 1. 6 gを白色無定形固体として得た。
ー NMR (DMSO- d 6 ) 6 1. 72- 1. 79 (1H, m) , 1. 99 一 2. 06 ( 1 H, m) , 2. 53-2. 58 (1 H, m) ， 2. 59— 2. 6 4 (1H， m) ， 3. 05-3. 13 (2H, m) ， 3. 39-3. 49 (4H, m) ， 3. 6 3 (2H, s ) ， 3. 73— 3. 8 0 (4H， m) ， 6. 6 9 ( 1 H， d, J = 3. 6H) , 7. 3 0 (1 H， d d， J = 1. 3， 8. 4H z) ， 7. 3 2 (1 H， d, J = 3. 6H z) , 7. 5 3— 7. 5 6 ( 1 H, m) , 7. 5 8 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 8. 2 1 ( 1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I ) m/z : 4 73 [M+H] .
実施例 1 73
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ) モノレホリン一 2—ィル] メチル } - (1—ォキソインダン一 6—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000198_0001
(1 73— 1) 1—ォキソインダン一 6—ィルチオ酢酸の合成
6—プロモー 1—ィンダノン 42 Omgとチォグリコーノレ酸 1 40 しから、 (1 6 1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 9 Omgを白色固体として得 た。
(1 73- 2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - (1一ォキソインダン一 6—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
(1 73— 1)-の生成物 9 Omgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1 4 Omg力 ら、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 1 8 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 7 8 (1 H, m) , 1. 9 7 - 2. 05 (1Η， m) ， 2. 5 1 -2. 6 1 (2Η, m) ， 2. 6 2 (2Η， t , J = 5. 8Η ζ) ， 3. 04 (2Η， t， J = 5. 8Ηζ) ， 3. 0 7-3. 1 2 (2Η, m) ， 3. 3 8— 3. 4 7 (4H, m) ， 3. 6 9 (2H, s) , 3, 7 2- 3. 7 6 ( 1 Η, m) ， 7. 2 7 ( 1 Η, d d, J = 1. 5, 8. 3 H z) , 7. 50- 7. 5 3 (2H， m) ， 7. 54- 7. 5 8 (2H， m) , 7. 60— 7. 64 (1 H, m) , 8. 18 (1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) .
MS (ES I) m/ z : 479 [M+H] .
実施例 174
(2 S) ― (3—ァセチル一 2—ォキソ一 2H—クロメン一 6—ィルチオ） 一N 一 { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000199_0001
(174- 1) 3—ァセチル一 2—ォキソ一 2 H—クロメン一 6—ィルチオ酢酸 の合成
6—ブロモー 3—ァセチル一 2 H—クロメン一 2—オン 52 Omgとチォグリ コール酸 140 から、 （161— 1) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 3 0 Omgを黄色固体として得た。
(174-2) (2 S) - (3—ァセチル一 2—ォキソ一2H—クロメン一 6— ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミドの合成
(174- 1) の生成物 30 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 34 Omg力 ら、 実施例 16と同 様の方法によって、 表題化合物 10 Omgを黄色固体として得た。
^-NM (DMSO— d6 ) δ 1. 68— 1. 76 ( 1 H, m) ， 1. 94 一 2. 02 (lH， m) ， 2. 51-2. 58 (5H， m) ， 3. 08— 3· 1 2 (2H, m) ， 3. 35— 3. 45 (4H， m) , 3. 68 (2H, s ) , 3. 71-3. 75 (1 H, m) ， 7. 25 (1H， d d， J = 1. 6, 8. 3 H z) , 7. 43 (1 H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 49 ( 1 H， d, J = 1. 6Hz) ， 7. 55 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 72 ( 1 H, d d, J =2. 2， 8. 6H z) , 7. 94 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 18 (1 H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) ， 8. 55 ( 1 H, s) .
MS (ES I) m/z : 5 3 5 [M+H] .
実施例 1 7 5
(2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 {4— [ビス （エトキシカルボニル） メチル] ピリミジン一 2—ィル チォ } ァセトアミドの合成
Figure imgf000200_0001
(1 7 5— 1) 2—クロ口一 4— [ビス （ェトキシカルボエル） メチル] ピリミ ジンの合成
2， 4—ジクロロピリミジン 2 gとマロン酸ジェチル 48 Omgから、 （1 6 6- 1) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 3 gを黄色固体として得た。
(1 75- 2) 4— [ビス （エトキシカルボニル） メチル] — 2—メルカプトピ リミジンの合成
(1 75 - 1) の生成物 5 3 Omgとチォゥレア 1 5 Omgから、 （1 6 6— 2) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 5 1 Omgを黄色固体として得た。
(1 7 5- 3) (2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } 一 {4— [ビス （エトキシカルボニル） メチル] ピリミ ジン一 2—ィルチオ } ァセトアミドの合成
( 1 7 5— 2) の生成物 2 1 Omgと （1— 2) の生成物 3 0 Omgから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 3 7 Omgを白色無定形固体とし て得た。
— NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 1 4— 1. 24 (6H， m) ， 1. 7 5 一 1. 8 1 (1H, m) , 1. 9 7— 2. 0 6 ( 1 H, m) , 2. 5 1 - 2. 5 6 (1 Η, m) ， 2. 6 2- 2. 6 7 ( 1 H, m) , 3. 08— 3. 1 3 (2H, m) ， 3. 40- 3. 49 (4H， m) , 3. 7 2-3. 7 6 ( 1 H, m) ， 3. 8 1 (2H， s) ， 4. 1 3 -4. 20 (4H, m) , 5. 14 ( 1 H， s) ， 7. 2 5- 7. 3 1 (2H, m) ， 7. 5 3 (1 H， d， J = 1. 8H z) ， 7. 5 7 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 8. 1 1 (1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 8. 63 (1H， d， J = 5. 3H z) .
MS (E S I) m/ z : 5 8 5 [M+H] .
実施例 1 76
(2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } 一 （3—メ トキシカルボニル一 2—ォキソ一 2H—クロメン一 6—ィル チォ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000201_0001
(1 76— 1) 3—メ トキシカルボエル一 2—ォキソ一 2 H—クロメン一 6 ルチオ酢酸の合成
6—プロモー 3—メ トキシカノレポニル一 2 H—クロメン一 2—オン 1 gとチォ グリコール酸 70 0 μ から、 （1 6 1— 1) と同様の方法によって、 表題化合 物 830 m gを黄色固体として得た。
(1 76 - 2) (2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ンー 2—ィル] メチル } - (3—メ トキシカルボ-ル一 2—ォキソ一 2H—クロ メンー 6—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(1 76— 1)'の生成物 8 2 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4一 （.3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 9 7 Omg力 ら、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 1. 1 gを黄色固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 6 8— 1. 73 ( 1 H， m) ， 1. 9 3 一 2. 0 1 (lH， m) ， 2. 5 1— 2. 5 8 (2H, m) ， 3. 0 7— 3. 1 2 (2H， m) ， 3. 3 5— 3. 4 5 (4H, m) , 3. 6 8 ( 2 H, s) ， 3. 7 1 - 3. 7 5 (1 H, m) , 3. 8 2 (3H， s) ， 7. 25 ( 1 H， d d, J = 1. 7, 8. OH z) , 7. 42 (1 H， d， J = 8. 7H z) , 7. 4 9 (1 H, d， J = 1. 7H z) ， 7. 5 6 (1H, d， J = 8. OH z) ， 7. 73 (1H， d d, J = 2. 2， 8. 7H z) ， 7 92 (1 H, d， J = 2. 2H z) ， 8. 22 (1 H, d d， J = 5. 8， 5 8Hz) ， 8. 70 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 551 [M+H] .
実施例 1 77
(2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } - (4—メ トキシカルポユルフェニルスルフィニル） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000202_0001
(1 77- 1) 4—メ トキシカルボニルフエ二ルチオ酢酸の合成
4—ブロモ安息香酸メチル 3 gとチォダリコール酸 lm から， （1 6 1— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 2. 1 gを白色固体として得た。
(177-2) 4—メ トキシカルポ-ルフヱ-ルスルフィニル酢酸の合成
(1 77-1) の生成物 30 Omgをジクロロメタン 1 OmLに溶解した後、 m—クロ口過安息香酸 29 Omgを加えた。 室温で 2時間攪拌し、 反応液中に析 出した固体をろ取する事により、 表題ィ匕合物 23 Omgを白色固体として得た。
(1 77-3) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ― (4—メ トキシカルポニルフエニルスルフィエル） ァ セトアミドの合成
(1 77— 2) の生成物 23 Omgと、 （ 2 S ) — 2—アミノメチルー 4—
(3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 33 Omgから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 41 Omgを白色無定形固体として得た。 XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 72— 1. 82 ( 1 H， m) ， 1. 98 -2. 08 (1H, m) ， 2. 52— 2. 58 (lH， m) ， 2. 6 1— 2. 6 6 (1 H， m) ， 3. 02-3. 1 7 (2H， m) ， 3. 30-3. 50 (4H， m) , 3. 72-3. 83 (2H, m) ， 3. 86— 3. 93 (4H， m) ， 7. 2 7- 7. 3 3 (l H， m) ， 7. 5 3- 7. 5 7 (lH， m) ， 7. 5 9 (1 H， d， J = 8. 3H z) ， 7. 8 1 (2H， d, J = 8. 4H z) , 8. 1 3
(2H， d, J = 8. 4H z) , 8. 24— 8. 29 ( 1 H, m) .
MS (E S I ) m/ z : 49 9 [M+H] .
実施例 1 78
(2 S) - (4—力ノレボキシフエニルス/レフィ -ル） 一 N— { [4— (3, 4— ジク口口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000203_0001
(1 7 7- 3) の生成物 400mgから、 5) と同様の方法によって、 表題化合物 9 5 mgを白色固体として得た。
H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 73— 1. 84 ( 1 Η, m) ， 2. 0 2
— 2. 1 0 (1H, m) , 2. 5 3- 2. 5 8 (1 Η, m) , 2. 6 2— 2. 6
7 (1 H， m) , 3. 0 1 -3. 1 9 (2H， m) ， 3. 42— 3. 49 (4H， m) ， 3. 7 3 - 3. 9 1 (3H， m) ， 7. 3 1 ( 1 H， d， J = 8 · 1 H z) ， 7. 54 ( 1 H, s) ， 7. 5 8 (1 H， d, J = 8. 1 H z) , 7. 7
8 (2H, d， J = 8. 2Hz) ， 8. 1 0 (2H, d, J = 8. 2Hz) ， 8. 20- 8. 2 5 (1 H, m) ， 1 3. 2 1 (1H， b r s) .
MS (ES I ) mノ z : 485 [M+H] .
実施例 1 79
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 （2—メ トキシカルボ-ルナフタレン一 6—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000203_0002
2—メ トキシカルポ二ルナフタレン一 6—ィルチオ酢酸の合成 6—プロモ一 2—ナフトェ酸メチル 1 gとチォグリコール酸 300 μ から、 (161- 1) と同様の方法によって、 表題化合物 46 Omgを白色固体として 得た。
(179-2) (2 S) — N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ンー 2—ィル] メチル } - (2—メ トキシカルボ二ルナフタレン一 6—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
(1 79- 1) の生成物 46 Omgと、 （2 S) —2—アミノメチルー 4一
(3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 57 Omgから、 実施例 1
6と同様の方法によって、 表題化合物 87 Omgを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 62— 1. 69 ( 1 H， m) ， 1. 83
—1. 92 ( 1 H, m) , 2. 41-2. 49 (2H, m) ， 3. 09-3. 2
0 (4H， m) ， 3. 36— 3. 44 (2H, m) , 3. 68— 3. 73 ( 1 H， m) ， 3. 83— 3. 86 (2H， m) ， 3. 89 (3H, s) ， 7. 15 (1
H, d d, J = 1. 1， 8. 4Hz) , 7. 37 ( 1 H, d， J = 1. 1Hz) ， 7. 52 (1H， d， J = 8. 4Hz) , 7. 53- 7. 57 (1 H， m) ， 7.
87-7. 91 (2H, m) ， 7. 93— 7. 98 (lH， m) , 8. 07 (1
H， d, J = 8. 7H z) ， 8. 32 (1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) ,
8. 56 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 533 [M+H] .
実施例 180 '
(2 S) - (2—カルポキシナフタレン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4— (3,
4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000204_0001
(179— 2) の生成物 75 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 430 m gを白色固体として得た。
一 NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 64- 1. 72 ( 1 H, m) ， 1. 86 — 1. 95 (1H， m) ， 2. 43-2. 54 (2H， m) , 3. 10— 3. 1 6 (2H， m) ， 3. 23 (2H， s ) , 3. 36— 3. 45 (2H, m) ， 3. 69-3. 74 (1H， m) ， 3. 78-3. 85 (2H， m) , 7. 17 (1 H, d d, J = l. 3， 8. 3H z) , 7. 41 ( 1 H， d, J = 1. 3Hz) ， 7. 50- 7. 55 (2H， m) , 7. 84-7. 88 (2H， m) ， 7. 96 (1H， d, J = 8. 6Hz) ， 8. 03 ( 1 H, d， J = 8. 7H z) ， 8. 26 (1H, d d， J = 5. 8， 5. 8Hz) ， 8. 54 ( 1 H, s ) , 12. 99 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 519 [M+H] .
実施例 181
(2 S) - (2—カルボキシフラン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4- (3, 4— ジクロロベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000205_0001
(172— 2) の生成物 1. 6 g力、ら、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 21 Omgを白色固体として得た。
^-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 77- 1. 84 ( 1 H, m) ， 2 . 04 一 2. 11 ( 1 H， m) , 2 . 55 -2. 60 (1 H, m) , 2. 6 3一 2. 6
8 (1 H, m) , - 3. 08 ― 3. 1 2 (2H, m) ， 3. 43-3. 5 1 (4H m) ， 3. 60 (2H， s ) ， 3. 74-3. 79 (1 H, m) , 6 • 6 5 (1
H, d， J = 3. 2H) , 7 . 19 (1H, d, J = 3. 2Hz) ， 7 • 28-
7. 32 (1 H， m) ， 7 53- 7. 59 (2H, m) , 8. 14 ― 8 . 20
(1H， m) .
MS (ES I) m/z : 459 [M+H] .
実施例 182
(2 S) - (3—カルボキシ一 2—ォキソ一2H—クロメン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミドの合成
Figure imgf000206_0001
(176— 2) の生成物 78 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 27 Omgを黄色無定形固体として得た。
^-NMR (DMSO - d 6 ) δ 1. 69— 1. 76 (1H, m ) ， 1. 一 2. 04 (1H, m) ， 2. 51-2. 60 (2H, m) ， 3 • 07-3
2 (2H, m) , 3. 3 7-3. 46 (4H, m) ， 3 . 66- 3 . 76 ( m) ， 7. 26 ( 1 H， d d, J = 1. 4， 8 . 4H z ) ， . 4 0 (1 H
J = 8. 7H z) ， 7. 50 (1 H， d， J = 1. 4H z) ， 7 • 55 (1 d， J = 8. 4Hz) , 7. 71 (1 H, d d ， J = 2 . 2, 8 • 7H z)
90 (1H, d， J = 2 . 2Hz) , 8. 18 (1H， d d, J = 5. 7,
7H z) ， 8. 64 (1 H, s) .
MS (ES I) m/z ： 537 [M+H] .
実施例 183
(2 S) - (3—カルボキシフヱ二ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口 ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000206_0002
3—メルカプト安息香酸 1. 26 gと （1— 2) の生成物 3. 2 g力 ら、 （1 一 4) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 3 gを白色無定形固体として得た。 'H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 69— 1. 77 ( 1 H， m) , 1. 98 —2. 04 (1Η, m) , 2. 52— 2. 59 (2H, m) , 3. 08-3. 1 3 (2H， m) ， 3. 39-3. 47 (4H， m) , 3. 68-3. 76 (3H m) ， 7. 27 (1H， d d， J = 1. 2, 8. 3H z) ， 7. 42 ( 1 H， t J = 7. 8Hz) ， 7. 51 (1H， d， J = 1. 2Hz) , 7. 55— 7. 6 0 (2 H， m) , 7. 74 ( 1 H， d， J = 7. 8 H z) , 7. 8 s) ， 8. 24 (1 H， d d, J = 5. 8， 5. 8H z) .
MS (E S I ) m/ z : 46 9 [M+H] ,
実施例 1 84
(2 S) - (3—力ルバモイルフエ二ルチオ） 一 N— { [4一 （3，
口ベンジル） モルホリン一 2—^ fル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000207_0001
実施例 1 8 3の生成物 25 Omgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 200 m gを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 6 9— 1. 7 6 ( 1 H, m) , 1. 9 6 一 2. 04 (1Η, m) , 2. 5 1— 2. 6 0 (2H, m) , 3. 0 8— 3. 1
3 (2H， m) , 3. 3 8-3. 4 7 (4H, m) ， 3. .6 9— 3. 76 (3H， m) ， 7. 2 7 (1 H, d d， J = 1. 5， 8. OH z) ， 7. 34- 7. 4 2 (2H， m) ， 7. 45 - 7. 50 ( 1 H， m) ， 7. 5 2 ( 1 H, d, J = 1. 5H z) ， 7. 56 ( 1 H， d, J = 8. OH z) ， 7. 64— 7. 70 ( 1 H， m) , 7. 8 1 (1 H, s) ， 7. 9 6 (1 H， b r s) , 8. 1 5 (1 H， d d, J = 5. 8, 5. 8Hz) .
MS (ES I) ra/ z : 468 [M+H] .
実施例 1 8 5
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 （3—メ トキシカルボニルメチルフエ二ルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000207_0002
(1 8 5 - 1) 3—メトキシカルボニルメチルフエ-ルチオ酢酸の合成
3—プロモフエュル酢酸メチル 1 gとチォグリコール酸 9 00 /Z Lから、 （ 1 6 1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 4 5 Omgを無色油状物として得 た。
(1 8 5— 2) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - (3—メ トキシカルボニルメチルフエ二ルチオ） ァセ トアミドの合成
(1 85 - 1) の生成物 45 Omgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4一 （3 4—ジクロロベンジル) モルホリン · 2塩酸塩 6 0 Omg力 ら、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 1 7 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NM (DMS O- d 6 ) δ 1. 7 2— 1. 7 9 ( 1 H, m) , 1. 9 8 — 2. 06 (1H, m) ， 2. 5 2— 2. 6 2 (2H m) ， 3. 0 8— 3. 1 3 (2H, m) , 3. 40-3. 4 8 (4H m) 3. 60 (3H s ) , 3. 6 3 (2H s ) , 3. 64 (2H s) , 3. 73 -3. 78 ( 1 H m) , 7. 0 5- 7. 1 0 (l H m) ， 7. 1 9— 7. 3 0 (4H, m) , 7. 5 2 (1 H, d, J = 1. 6H z) 7. 5 7 ( 1 H d, J = 8. OH z) , 8. 1 5 (1H d d J = 5. 7 5. 7H z) .
MS (E S I ) m/ z : 49 7 [M+H] .
実施例 1 86
(2 S) - (3—カルポキシメチルフエ-ルチオ） 一 N— { [4一 （3 4—ジ クロ口ベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000208_0001
(1 85 - 2) の生成物 1 6 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 1 40 m gを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6 ) 8 1. 7 3 - 1. 7 9 (1 H, m) , 1. 9 9 一 2. 06 (1Η, m) ， 2. 5 2- 2. 6 2 (2H, m) ， 3. 0 9 - 3. 1 3 (2H, m) 3. 4 1 -3. 4 9 (4H m) , 3. 5 3 (2Ή, s ) 3 63 (2H s) , 3. 74-3. 78 (l H m) , 7. 05- 7. 0 9 (1 H, m) , 7. 1 9— 7. 3 0 (4H, m) , 7. 5 2 ( 1 H， d, J = 1. 2 H z) ， 7. 5 7 (1 H， d, J = 8. 3H z) ， 8. 1 5 (1 H, d d， J - 5. 6， 5. 6Hz) .
MS (E S I ) m/ z : 483 [M+H] .
実施例 1 8 7
(2 S) — N— { [4一 （3—クロ口一 4一フルォロベンジル） モルホリン一 2 rル] メチル } 一 （4ーヒ ドロキシピリミジン一 2—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000209_0001
2—メルカプトウラシル 1 3 5 m gと、 ( 1 1 1— 1 ) の生成物 4 00 m gか ら、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 8 Omgを白色固体として得 た。
^-NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 7 5— 1. 8 2 ( 1 H， m) ， 1. 9 7
— 2. 0 6 (1H, m) ， 2. 5 1 - 2. 5 7 (l H， m) ， 2. 6 3— 2. 6 8 ( 1 H, m) ， 3. 0 9— 3. 14 (2H, m) ， 3. 3 9— 3. 50 (4H, m) , 3. 73- 3. 7 7 (lH， m) ， 3. 7 9— 3. 8 7 (2H， m) , 6.
1 2 (1 H， b r s) , 7. 2 7— 7. 4 1 (2H， m) , 7. 46 - 7. 5 0 (l H， m) ， ?. 8 2 (1 H， r s) , 8. 1 5— 8. 22 (l H， m) ，
1 2. 74 (1 H, b r s) .
MS (E S I ) m/ z : 42 7 [M+H] .
実施例 1 88
(2 S) -N- { [4— (3—クロロー 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2 一ィル] メチル } ― (4ーメ トキシカルボエルフェ二ルチオ） ァセトアミ ドの合 成
Figure imgf000210_0001
(177-1) の生成物 33 Omgと （2 S) —2—アミノメチルー 4— (3 一クロ口一 4—フルォロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 49 Omgから、 実施 例 16と同様の方法によって、 表題化合物 64 Omgを白色無定形固体として得 た。
一 NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 69 - 1. 76 ( 1 H， m) ， 1. 95. -2. 03 (lH， m) ， 2. 51— 2. 59 (2H, m) , 3. 09— 3. 1 4 (2H， m) , 3. 36 (2H， s) , 3. 39— 3. 48 (2H， m) ， 3. 72-3. 77 (3H， m) ， 3. 83 (3H， s ) ， 7. 23— 7. 29 ( 1 H， m) ， 7. 34 (1H， d d , J = 8. 7， 9. 1 H z) , 7. 40— 7. 46 (3H， m) ， 7. 83— 7. 87 (2H, m) ， 8. 24 (1H， d d， J = 5. 8, 5. 8Hz) .
MS (ES I) mノ z : 467 [M+H] .
実施例 189
(2 S) - (4—カルポキシフエ二ルチオ） 一 N— { [4一 （3—クロ口一 4— フルォロベンジル) モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000210_0002
実施例 188の生成物 42 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 340 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 70- 1. 75 ( 1 Η, m) , 1. 96 一 2. 02 (1Η, m) , 2. 51-2. 59 (2H, m) ， 3. 10-3. 1 4 (2H， m) , 3. 37 (2H， s) , 3. 43— 3. 47 (2H, m) , 3. 71-3. 79 (3H， m) ， 7. 24- 7. 29 (1H， m) , 7. 33 ( 1 H, d d, J = 8. 7, 9. 1Hz) ， 7. 40 (2H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 4 3- 7. 46 (1H， m) , 7. 8 3 (2H, d， J = 8. 5H z) ， 8.
23 (1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) , 1 2. 8 5 (1H， b r s) . MS (ES I ) m/z : 4 5 3 [M+H] .
実施例 1 9 0
(2 S) - (4—カルパモイルフエ-ルチオ） 一 N— { [4— (3—クロ口一 4 —フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000211_0001
実施例 1 8 9の生成物 2 2 Om から、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 1 3 Omgを白色固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 6 9— 1. 7 5 ( 1 H, m) , 1. 9 6 - 2. 03 (1Η, m) , 2. 5 1— 2. 6 0 (2H, m) , 3. 1 0— 3. 1 4 (2H， m) ， 3. 3 7 (2H， s) ， 3. 40- 3. 4 7 (2H， m) , 3. 7 1 - 3. 78 (3H, m) , 7. 24- 7. 3 8 (5H, m) , 7. 44- 7. 4 7 (1H, m) ， 7. 8 0 (2H， d， J = 8. 2H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, b r s) , 8. 20 ( 1 H, d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I ) m/ z : 4 5 2 [M+H] .
実施例 1 9 1
(2 S) - (4一力ルポキシフエュルスルホニル） 一 N— { [4- (3, 4ージ クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000211_0002
(1 9 1— 1) 4—メ トキシカルポユルフェニルスルホ-ル酢酸の合成
(1 77— 1) の生成物 4 5 Omgから、 （1 7 7— 2) と同様の方法によつ て、 表題化合物 3 1 0 m gを白色無定形固体として得た。 (191— 2) (2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィノレ] メチル } - (4—メ トキシカノレポユルフェニルスノレホニノレ） ァセ トアミドの合成
(1 9 1 - 1) の生成物 3 1 Omgと、 （2 S) — 2—アミノメチル一 4一 (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 42 Omgから、 実施例 1
6と同様の方法によって、 表題化合物 14 Omgを白色無定形固体として得た。 (191— 3) (2 S) - (4—カルボキシフエニルスルホニル） 一N— { [4
— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
(191 -2) の生成物 14 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 7 Omgを白色固体として得た。
— NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 73— 1. 78 ( 1 H， m) ， 2. 00 —2. 07 (lH， m) , 2. 54— 2. 62 (2H, m) , 2. 99— 3. 1 1 (2H， m) ， 3. 40-3. 50 (4H， m) ， 3. 73— 3. 77 ( 1 H， m) ， 4. 36 (2H, s) ， 7. 28- 7. 32 (1H, m) ， 7. 53— 7. 59 (2H， m) , 7. 96 (2H, d， J = 8. 1Hz) ， 8. 15 (2H, d， J = 8. 1Hz) , 8. 29 (1H， d d， J = 5. 4， 5. 4H z) .
MS (ES I) / z : 501 [M + H] .
実施例 192
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (1—メチル一1H—イミダゾールー 2—ィルチオ） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000212_0001
2—メルカプト一 1—メチル一 1H—イミダゾール 180mgと、 （1一 2) の生成物 61 Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 250 mgを白色無定形固体として得た。 XH-NMR (DMS O- d 6 ) S i . 74- 1. 7 9 ( 1 H， m) , 2. 0 0 — 2. 0 7 ( 1 H, m) , 2. 5 0— 2. 5 6 ( 1 H， m) , 2. 6 2- 2. 6 5 (1 H, m) , 3. 0 7-3. 1 0 (2H， m) ， 3. 40— 3. 4 9 (4H m) ， 3. 5 7 (3H, s) ， 3. 6 2 (2H， s) ， 3. 74- 3. 7 7 (1 H， m) ， 6. 9 0 (1 H， s) ， 7. 2 2 (1 H， s) ， 7. 3 0 (1 H， d d, J = 1. 8, 8. 2H z) ， 7. 54 ( 1 H， d， J = 1. 8H z) ， 7. 5 7 (1 H， d， J = 8. 2H z) ， 8. 2 3 ( 1 H， d d， J = 5. 6, 5. 6Hz) .
MS (ES I ) m/ z : 42 9 [M+H] .
実施例 1 93
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - [4— (2—メ トキシカルポニル _ 2—プロポキシ） フエ二ルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000213_0001
(1 9 3— 1) 2 - (4—プロモフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸メチル の合成
2— (4—プロモフエノキシ） 一 2—メチルプロピオン酸 1 gをメタノール 5 mLに溶解し、 触媒量の塩化チォュルを加え、 室温で 7時間攪拌した。 反応液に 飽和食塩水を加え、 ク口口ホルム一メタノール混合溶媒で抽出した。 抽出液を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去することにより， 表題化合物 9 2 Omgを無色油状物として得た。
(1 9 3- 2) 4一 （2—メ トキシカルポニル一 2—プロポキシ） フエ二ルチオ 酢酸の合成
(1 9 3 - 1) の生成物 44 Omgとチォグリコール酸 1 20 μ から、 （1 6 1 - 1) と同様の方法によって、 表題化合物 43 Omgを無色油状物として得 た。 (1 9 3- 3) (2 S) 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2—ィノレ] メチノレ } 一 [4— (2—メ トキシカノレポニル一 2—プロポキシ） フエ二ルチオ] ァセトアミドの合成
(1 9 3 - 2) の生成物 4 2 Omgと、 (2 S) — 2—アミノメチルー 4一 (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 5 1 Omgから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 6 3 Omgを白色無定形固体として得た。 XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 4 9 (6 H, s ) ， 1. 7 2— 1. 7 8 (1 H， m) ， 1. 9 8- 2. 0 7 ( 1 H， m) , 2. 5 2— 2. 6 2 (2H，. m) ， 3. 0 7- 3. 1 1 (2H， m) ， 3. 3 8-3. 48 (4H， m) ， 3. 5 2 (2H， s) ， 3. 6 8 (3H， s ) ， 3. 7 3— 3. 7 7 ( 1 H, m) ， 6. 7 3 (2H， d， J = 8. 6H z) , 7. 2 5— 7. 3 1 (3H, m) ， 7. 53 ( 1 H, d， J = 1. 3H z) ， 7. 5 7 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z) ， 8. 0 5— 8. 09 (1H， m) .
MS (ES I ) m/ z : 54 1 [M+H] .
実施例 1 94
(2 S) — [4— (2—カルボキシ一 2—プロポキシ） フエュルチオ] 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト 了ミドの合成
Figure imgf000214_0001
(1 9 3- 3) の生成物 50 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 3 60 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1 · 4 8 (6H， s ) , 1. 74- 1. 7 9 (l H， m) ， 2. 0 0- 2. 0 7 (lH， m) ， 2. 54- 2. 5 7 ( 1 H, m) ， 2. 6 0— 2. 6 2 (l H， m) ， 3. 0 7- 3. 1 0 (2H， m) ， 3. 3 8— 3. 4 9 (4H， m) ， 3. 5 1 (2H， s ) ， 3. 74-3. 7 7 (1 H， m) ， 6. 7 7 (2H， d， J =8. 9H z) ， 7. 25— 7. 3 1 (3H, m) , 7. 53- 7. 58 (2H， m) , 8. 06 (1H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 527 [M+H] .
実施例 195
(2 S) — [4一 （2—力ルバモイル一 2—プロポキシ） フエ二ルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト ァミドの合成
Figure imgf000215_0001
実施例 194の生成物 24 Omgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 18 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 40 (6Η, s ) ， 1. 75— 1. 80
(lH， m) , 2. 01-2. 07 (1H, m) ， 2. 54-2. 57 (1H， m) ， 2. 61— 2. 64 (1H, m) ， 3. 07— 3. 13 (2H, m) , 3. 40— 3. 50 (4H， m) ， 3. 53 ( 2 H, s ) , 3. 74— 3. 78 ( 1 H， m) ， 6. 82-6. 86 (2H， m) ， 7. 22— 7. 32 (4H, m) , 7. 47 (1H， b r s) , 7. 52-7. 59 (2H， m) , 8. 06— 8. 12 (1 H, m) .
MS (ES I) m-/z : 526 [M+H] .
実施例 196
(2 S) — N— { [4— (3—クロロー 4一フルォロベンジル） モノレホリン一 2 一ィル] メチル } ― (6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチ ォ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000215_0002
(196-1) 3—メルカプト一 6—メ トキシピリダジンの合成 3—クロ口一 6—メ トキシピリダジン 2. 1 gとチォゥレア 1. 7 gから、 (166-2) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 4 gを黄色固体として得 た。
(1 96— 2) 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ酢酸ェ チノレの合成
(196— 1) の生成物 1. 4 gとブロモ酢酸ェチル 1. 3mLから、 （1— 4) と同様の方法によって得た白色粉末を、 lmo 1ZL塩酸一エタノール溶液 20mLに溶解し、 5時間加熱還流した。 反応液中に析出した固体をろ取する事 により、 表題化合物 95 Omgを白色固体として得た。
(1 96-3) 6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ酢酸の 合成
(1 96-2) の生成物 790mgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 28 Omgを白色固体として得た。
(1 96-4) (2 S) 一 N— { [4- ( 3—クロ口一 4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― (6—ォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン 一 3—ィルチオ) ァセトアミ ドの合成
(196-3) の生成物 28 Omgと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3 一クロ口一 4一フルォロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 52 Omgから、 実施 例 16と同様の方法によって、 表題化合物 26 Omgを白色固体として得た。
— NMR (DMSO - d 6 ) δ 1. 73— 1. 79 (lH， m) , 1. 9 7
—2. 04 ( 1 H, m) ， 2. 5 1— 2. 55 ( 1 H, m) , 2. 61— 2. 6
4 (1 H, m) , 3. 09— 3. 12 (2H， m) ， 3. 40-3. 48 (4H， m) ， 3. 72-3. 76 (3H， m) ， 6. 81— 6. 84 (1H, m) ， 7.
27-7. 40 (3H， m) , 7. 47— 7. 50 ( 1 H， m) , 8. 13 (1 H, d d， J = 5. 8， 5. 8Hz) ， 12. 97 ( 1 H, s) .
MS (ES I) / z : 427 [M+H] .
実施例 1 97
(2 S) — N— { [4一 （3—クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチ ル} - (6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000217_0001
(196-2) の生成物 30 Omgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4— (3 —クロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 40 Omgから、 （144— 2) と同 様の方法によって、 表題化合物 15 Omgを白色固体として得た。
— NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 74- 1. 79 (1H， m) ， 1. 98 -2. 04 ( 1 H, m) ， 2. 52— 2. 55 ( 1 H, m) , 2. 62-2. 6 5 (1H， m) ， 3. 09— 3. 12 (2H， m) ， 3. 40— 3. 49 (4H m) ， 3. 72-3. 76 (3H， m) , 6. 82 (1H， d， J = 9. 8 H z) , 7. 24- 7. 36 (4H, m) ， 7. 39 (1H， d, J = 9. 8 H z) ， 8. 13 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) , 12. 96 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/ z : 409 [M+H] .
実施例 198
( 2 S) — N— { [4— (3， 4—ジフゾレオ口ベンジル） モノレホリン一.2—ィ ル] メチル } - (6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチオ） ァ セトアミドの合成
Figure imgf000217_0002
(196-2) の生成物 300mgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4— (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 40 Omgから、 （144一 2) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 11 Omgを白色固体として得た。
'H-NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 73- 1. 79 (1 H, m) , 1. 98 —2. 04 (lH， m) ， 2. 51-2. 55 ( 1 H, m) , 2. 61— 2. 6 4 (1 H, m) , 3. 09-3. 12 (2H, m) ， 3. 41-3. 49 (4H， m) , 3. 71 -3. 77 (3 H, m) ， 6. 82 ( 1 H, d， J = 9. 8 H z) ， 7. 12-7. 16 (1H， m) ， 7. 29-7. 41 (3 H, m) ， 8. 13 (1H， d d， J = 5. 5, 5. 5Hz) , 12. 97 ( 1 H， s) .
MS (ES I) m/z : 411 [M+H] .
実施例 199
(2 S) —4— (4—カルポキシフエ-ルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージク ロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチルアミ ドの合成
Figure imgf000218_0001
(199- 1) (2 S) 一 N— { [4 - (3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリ ン一 2—ィル] メチル } — 4—クロ口プチルァミ ドの合成
(2 S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4ージクロロベンジル) モルホリ ン · 2塩酸塩 2 gと 4—クロロブチリルクロリ ド 680 Lから、 （1— 1) と 同様の方法によって、 表題化合物 1. 4 gを無色油状物として得た。
(199— 2) (2 S) -4- ( 4—カルポキシフエュルチオ） 一 N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—^ fル] メチル } ブチルァミ ドの 合成
4—メルカプト'安息香酸 16 Omgと （199— 1) の生成物 41 Omgから、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 19 Omgを白色無定形固体とし て得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 75— 1. 84 (3 H, m) ， 2. 02 一 2. 09 (lH， m) , 2. 23 (2H， t， J = 7. lHz) ， 2. 54— 2. 58 (lH， m) , 2. 64— 2. 68 (lH， m) ， 3. 01 (2H， t， J = 7. 1Hz) ， 3. 08— 3. 1 1 (2H， m) ， 3. 44— 3. 51 (4 H， m) ， 3. 74-3. 78 (1H， m) ， 7. 28 (1H， d d, J = 1. 5， 8. 1Hz) ， 7. 37 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 52 ( 1 H， d， J = l . 5 H z) ， 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) ， 7. 8 5 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 9 3 (1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) . MS (ES I ) m/ z : 49 7 [M + H] .
実施例 200
(2 S) - 3 - (4—カルボキシフエ二ルチオ） 一N— { [4— (3， 4—ジク ロロベンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } プロピルァミ ドの合成
Figure imgf000219_0001
(2 0 0- 1) (2 S) -N- { [4一 (3, 4—ジクロ口ベンジル) モルホリ ンー 2—ィル] メチル } 一 3—クロ口プロピルアミドの合成
(2 S) 一 2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリ ン · 2塩酸塩 5 0 Om gと 3—クロ口プロピオユルク口リ ド 1 6 0 から、
(1— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 6 0 Omgを無色油状物として得 た。
(20 0— 2) (2 S) - 3 - (4—カルポキシフエ二ノレチォ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } プロピルアミ ド の合成
4—メルカプト安息香酸 20 Omgと （200— 1) の生成物 600mgから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 24 Omgを白色無定形固体とし て得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) 6 1. 7 7— 1. 8 3 (1 H, m) ， 2. 0 2 一 2. 09 (1 H, m) ， 2. 45 (2H， t, J = 6. 9Hz) ， 2. 5 5— 2. 5 8 (1 H, m) ， 2. 6 6— 2. 6 9 (l H， m) ， 3. 0 8- 3. 1 1 (2H， m) , 3. 2 0 (2 H, t , J = 6. 9 H z ) ， 3. 4 2 - 3. 5 2 (4H， m) ， 3. 74-3. 78 ( 1 H， m) ， 7. 2 8- 7. 3 1 ( 1 H, m) ， 7. 3 5 (2H， d, J = 8. 2H z) ， 7. 5 3— 7. 5 8 (2H， m) ， 7. 84 (2H， d, J = 8. 2H z) ， 8. 01 ( 1 H, d d， J = 5. 4， 5. 4Hz) ， 12. 85 (1H， m) .
MS (ES I) m/z : 483 [M+H] .
実施例 201
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } —4— (6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチオ） プ チルァミドの合成
Figure imgf000220_0001
(201 - 1) 4一 （6—ォキソ一 1, 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチ ォ） 酪酸メチルの合成
(196— 1) の生成物 30 Omgと 4一クロ口酪酸メチルから、 （196— 2) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 35 Omgを黄色固体として得た。
.(201-2) (2 S) 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ンー 2—ィル] メチル } —4一 （6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3 —ィルチオ） ブチルアミ ドの合成
(201— 1) の生成物 35 Omgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 34 Omgから、 （144— 2) と同様の方法によ'つて、 表題化合物 46 Omgを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 74- 1. 83 (3H， m) , 2. 02 -2. 08 (1Η， m) , 2. 18 (2Η， t, J = 7. 2Ηζ) ， 2. 55— 2. 58 (lH， m) ， 2. 63— 2. 66 (lH， m) ， 2. 95 (2H, t , J = 7. 2Hz) ， 3. 05-3. 09 (2H, m) , 3. 39-3. 51 (4 H, m) , 3. 74-3. 78 ( 1 H, m) , 6. 80 (1H， d， J = 9. 8 Hz) ， 7. 28- 7. 33 (2H， m) ， 7. 53 (1H， d， J = 1. 7H z) ， 7. 57 (1H， d， J = 8. 1Hz) , 7. 93 (1H， d d, J = 5. 8， 5. 8Hz) ， 12. 95 (1H, s) . MS (ES I) / z : 471 [M+H] .
実施例 202
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } 一 (2—エトキシカルボ二ルビリジン一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000221_0001
(202— 1) 2—エトキシカルボュルピリジン— 5—ィルチオ酢酸の合成
5—ブロモ一2—ェトキシカルポニルピリジン 9 7 Omgとチォグリコール酸 350 /z Lから、 （161— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 60 Omg を無色油状物として得た。
(202-2) (2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィノレ] メチル } 一 （2—エトキシカルポニルピリジン一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(202- 1) の生成物 60 Omgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 55 Omgから、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 73 Omgを白色無定形固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 29 (3H， t , J = 7. 1Hz) ， 1. 70- 1. 75 ( 1 H, m) , 1. 97-2. 03 (1H, m) , 2. 52-2. 59 (2H， m) ， 3. 1 0-3. 14 ( 2 H， m) ， 3. 39-3. 48 (4 H， m) ， 3. 73- 3. 77 (lH， m) , 3. 83 (2H， s) ， 4. 00 (2H， q, J = 7. 1Hz) , 7. 27 (1H， d d， J = 1. 5, 8. 4H z) ， 7. 5 1 (1H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 9 1 (1H， d d, J = 2. 2， 8. 4H z) ， 7. 96 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 31 ( 1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7Hz) ， 8. 62 (1H, d, J = 2. 2Hz) .
MS (ES I) m/ z : 498 [M+H] . 実施例 20 3
(2 S) - (2—カルボキシピリジン— 5—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4 —ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000222_0001
(202— 2) の生成物 6 2 Omgから、 （ 1一 5 ) と同様の方法によって、 表題化合物 46 Omgを白色固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 6 9 - 1. 84 ( 1 Η, m) , 1. 9 5 一 2. 1 0 (1 Η, m) , 2. 5 1— 2. 6 9 (2H， m) , 3. 1 0- 3. 1 5 (2H, m) , 3. 40— 3. 5 1 (4H, m) ， 3. 7 5— 3. 86 (3H, m) , 7. 28- 7. 3 1 (lH， m) ， 7. 5 3— 7. 60 (2H, m) , 7. 90 (1H， d d, J = 2. 2, 8. 1H z) ， 7. 94 ( 1 H, d, J = 8. 1 H z) ， 8. 3 0 - 8. 34 (1 H， m) ， 8. 6 0 ( 1 H， d, J = 2. 2 Hz) .
MS (E S I ) m/z : 4 70 [M+H] ·
実施例 204
(2 S) - (2—カルパモイルビリジン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000222_0002
実施例 20 3の生成物 2 7 Omgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 230 m gを白色無定形固体として得た。
一 NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 6 9— 1. 74 ( 1 H， m) ， 1. 9 7 — 2. 04 (1H， m) ， 2. 5 2— 2. 60 (2H, m) ， 3. 1 0— 3. 1 3 (2H, m) ， 3. 3 9— 3. 4 7 (4H， m) ， 3. 74— 3. 83 (3H， m) ， 7. 2 7 (1 H, d d， J = l . 6， 8. 4H z) ， 7. 5 2 ( 1 H, d， J = 1. 6H z) , 7. 5 7 (1 H， d, J = 8. 4H z) ， 7. 6 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 9 1— 7. 9 6 (2H， m) ， 8. 04 (1 H， b r s) ， 8. 2 7 (1 H, d d， J = 5. 7, 5. 7H z) , 8. 54 (1 H， s) .
MS (ES I ) m/ z : 4 6 9 [M + H] .
実施例 20 5
(2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } - (3—エトキシカルボ二ルビリジン一 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000223_0001
(205- 1) 3—エトキシカルボュルピリジン一 5—ィルチオ酢酸の合成
5—ブロモー 3—ェトキシカルボニルピリジン 6 7 Omgとチォグリコール酸
3 0 0 // Lから、 （1 6 1— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 58 Omg を無色油状物として得た。
(20 5- 2) (2 S) -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル) モルホリ ン— 2—ィル] メチル } 一 （3—エトキシカルボ二ルビリジン— 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(205- 1) の生成物 26 Omgと （2 S) — 2—アミノメチノレ一 4— (3，
4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 3 5 Omgから、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物 48 Omgを白色無定形固体として得た。
— NMR (DMS O— d 6 ) δ 1. 3 2 (3H， t， J = 7. 1H z) ， 1.
70- 1. 75 (l H， m) ， 1. 9 7— 2. 04 (1 H, m) ， 2. 5 2— 2.
5 9 (2H, m) , 3. 0 8-3. 1 1 (2H, m) ， 3. 3 9— 3. 4 7 (4
H， m) ， 3. 7 2- 3. 7 7 (3H， m) ， 4. 34 (2H, q, J = 7. 1
H z) ， 7. 2 7 (1 H， d d, J = l. 5, 8. 3H z) , 7. 5 1 ( 1 H， d， J = l. 5H z) , 7. 5 6 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) , 8. 2 2-8.
2 8 (2H， m) , 8. 7 7 ( 1 H， d， J = 2. 3H z) ， 8. 8 8 ( 1 H， d， J = 1. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 498 [M+H] ·
実施例 206
(2 S) - (3—カルボキシピリジン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4 ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000224_0001
(205— 2) の生成物 41 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表題化合物 240 m gを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 70— 1. 76 ( 1 H, m) ， 1. 98 一 2. 05 (1H, m) , 2. 52— 2. 60 (2H， m) ， 3. 08— 3. 1 2 (2H, m) ， 3. 38-3. 47 (4H， m) ， 3. 72-3. 77 (3H， m) ， 7. 28 (1H, d d, J = 1. 8， 8. 4H z) ， 7. 52 (1H， d, J = 1. 8Hz) ， 7. 56 (1H， d, J =8. 4H z) ， 8. 21-8. 2 2 ( 1 H, m) , 8. 25 ( 1 H, d d, J = 5. 8， 5. 8Hz) , 8. 73 (1H， d, J = 2. 2Hz) , 8. 86 (1H， d， J = 1. 6Hz) .
MS (ES I) m/z : 470 [M+H] .
実施例 207
(2 S) - (3—カルパモイルビリジン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000224_0002
実施例 206の生成物 18 Omgから、 実施例 8と同様の方法によって、 表題 化合物 15 Omgを白色無定形固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) S I. 69— 1. 75 ( 1 H, m) ， 1. 97 一 2. 04 (1H, m) , 2. 51— 2. 60 (2H， m) ， 3. 08— 3. 1 2 (2 H, m) ， 3. 3 7 - 3. 4 7 (4 H， m) ， 3. 7 1— 3. 7 9 (3 H, m) , 7. 2 8 ( 1 H， d d， J = 1. 5， 8. 2H z) ， 7. 5 3 ( 1 H， d, J = l . 5 H z) ， 7. 5 7 (1 H, d, J = 8. 2H z) ， 7. 6 6 ( 1 H， b r s) ， 8. 1 6 ( 1 H， b r s) ， 8. 1 8 - 8. 2 0 ( 1 H， m) ， 8. 2 2 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7H z) ， 8. 6 5 ( 1 H, d, J = 2. 2H z) ， 8. 3 3 ( 1 H， d, J = 1. 5 H z) .
MS (E S I ) mZ z : 46 9 [M+H] .
実施例 20 8
(2 S) - (E) — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } 一 [5— (2—カルボキシェテン一 1—ィル） ピリジン一 2— ィルチオ] ァセトアミドの合成
Figure imgf000225_0001
(2 0 8 - 1 ) (E) - 5 - (2—第三級ブトキシカルポニルェテン一 1—ィ ル） ピリジン一 2—ィルチオ酢酸メチルの合成
(E) — 2—クロ口一 5— (2—第三級ブトキシカルボニルェテン一 1—ィ ル） ピリジン 8 0 Om gとチォグリコール酸メチル 2 9 0 ^ から、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 6 0 Omgを白色無定形固体として得た。
(2 0 8- 2) <2 S) - (E) -N- { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [5— (2—カルボキシェテン一 1—ィル） ピリジン一 2—ィルチオ] ァセトアミ ドの合成
(2 0 8 - 1) の生成物 44 Omgと （2 S) — 2—アミノメチルー 4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン . 2塩酸塩 4 2 Omgから、 （1 44— 2) と同様の方法によって得られた白色無定形固体をトリフルォ口酢酸 3 m Lに溶解 し、 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一により、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製し た。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合物 3 1 O m gを白色無定形固体として 得た。
一 NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 70— 1. 82 ( 1 H， m) , 1. 93 —2. 10 (1H, m) , 2. 51— 2. 70 (2H， m) ， 3. 10-3. 2 0 (2H， m) , 3. 40-3. 60 (4H， m) , 3. 75— 3. 92 (3H， m) , 6. 60 (1H， d， J = 1 6. 2Hz) , 7. 30— 7. 36 (1 H， m) , 7. 38 (1 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 58 (1H, d, J = 16. 2Hz) ， 7. 59- 7. 63 (2H， m) , 8. 03 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 8. 4Hz) ， 8. 1 7-8. 26 ( 1 H, m) , 8. 64 ( 1 H, d, J =2. 0Hz) , 12. 44 (1H, b r s) .
MS (ES I) / z : 496 [M+H] .
実施例 209
(2 S) 一 （3—クロ口ピリダジン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4— ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000226_0001
3—クロ口ピリダジン一 6—ィルチオ酢酸メチル 219mgから、 （144一 2) と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 22 Omgを白色固体として得た。
XH-NMR (DMSO-d6) δ 1. 77— 1. 82 (1H， m) , 1. 99一 2. 06 (lH，-m) ， 2. 52-2. 55 (1H， m) , 2. 65— 2. 68 (1H， m) ， 3. 1 1-3. 14 (2H, m) ， 3. 45— 3. 50 (4H, m) , 3. 73— 3. 76 (lH， m) ， 3. 98 (2H， s) ， 7. 28-7. 30 (1H, m) , 7. 53 (1H， s) ， 7. 56 (1H， d, J = 8. OH z) ， 7. 74 (1H， d， J = 9. 3Hz) , 7. 80 ( 1 H, d, J = 9. 3H z) ， 8. 26 (1H, d d， J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 461 [M+H] .
実施例 210
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [3 - (メ トキシカルボニル) メチルチオピリダジン— 6—ィルチ ォ] ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000227_0001
実施例 20 9の生成物 46 2m gおよぴチォダリコール酸メチル 9 1 μ Lから、 (1 -4) と同様の方法によって、 表題化合物 54mgを黄色油状物として得た。 ^-NM (DMS 0- d 6) δ 1. 75— 1. 80 (lH， m) , 1. 9 9— 2. 04 (1 H, m) , 2. 5 3— 2. 5 5 ( 1 H, m) , 2. 6 2— 2. 6 5 (1 H, m) ， 3. 1 0- 3. 1 3 (2H， m) , 3. 43— 3. 4 8 (4H， m) ， 3. 64 (3 H, s) ， 3. 73— 3. 76 ( 1 H, m) , 3. 9 6 (2 H， s) ， 4. 1 5 (2H， s) ， 7. 2 8— 7. 3 0 (1 H， m) ， 7. 5 3 - 7. 5 9 (4H, m) ， 8. 24— 8. 2 7 (1H， m) .
MS (ES I) r / z : 5 3 1 [M+H] .
実施例 2 1 1
(2 S) -N- { [4一 （3, 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル } 一 （3—メ トキシピリダジン一 6—ィルチオ） ァセトアミドの合成
Figure imgf000227_0002
3—メ トキシピリダジン一 6—^ ルチオ酢酸メチル 2 1 4mgと （2 S) — 2 —アミノメチルー 4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 34 8mgから、 （1 44— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 1 0 9 m gを褐 色油状物として得た。
'H-NMR (DMS O- d 6) δ 1· 75- 1. 8 1 (lH， m) ， 1. 9 9— 2. 04 (1Η, m) , 2. 5 2- 2. 5 5 ( 1 H, m) , 2. 62-2. 6 5 (1 H， m) ， 3. 1 1 - 3. 1 4 (2H, m) ， 3. 44- 3. 48 (4H， m) ， 3. 73 - 3. 76 ( 1 H， m) ， 3. 9 1 (2H， s) ， 3. 9 5 (3 H， s ) ， 7. 13 ( 1 H, d， J = 9. OH z) , 7. 27— 7 m) ， 7. 52 (1 H, d, J = 1. 6Hz) ， 7. 59 (2H,
4Hz) ， 8. 19 (1 H, d d, J = 5. 8, 5. 8Hz) .
MS (ES I) m/ z : 457 [M+H] .
実施例 212
(2 S) - (3—ァセトアミノビリダジン一 6—ィルチオ） 一 N—
4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトァ
Figure imgf000228_0001
3—ァセトァミノピリダジン一 6—ィルチオ酢酸メチル 483mgと （2 S) —2—アミノメチル一 4一 （3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン · 2塩酸塩 696mgから、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 55 m gを 褐色固体として得た。
一 NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 73— 1. 78 ( 1 H， m) ， 2. 00— 2. 02 (1H, m) , 2. 1 1 (3H， s ) ， 2. 50— 2. 63 (2H， m) ， 3. 12 (2H, b r s) ， 3. 37— 3. 43 (4H， m) ， 3. 72 一 3. 75 (1H， m) , 3. 94 (2H， s) ， 7. 27— 7. 29 (1H， m) , 7. 52- 7. 66 (3H， m) , 8. 15— 8. 20 (2H, m) ， 1 0. 99 (1H, - s) .
MS (ES I) m/ z : 484 [M+H] .
実施例 213
(2 S) - (2—クロロビラジン一 3—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジ クロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000228_0002
2—クロロビラジン一 3—ィルチオ酢酸メチル 98 lmgと （2S) —2—ァ ミノメチル一4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 57 gから、 (144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 17 Omgを淡黄色 無定形固体として得た。
— NMR (DMSO- d 6) δ 1. 76-1. 81 ( 1 Η, m) , 2. 00—
2. 07 (1 H, m) ， 2. 50— 2. 57 (1 Η, m) ， 2. 63— 2. 66 (1Η, m) , 3. 09-3. 13 (2H, m) , 3. 31— 49 (4H， m) ，
3. 74-3. 77 (1H， m) , 3. 91 (2H， s) ， 7. 28-7. 31 (1H, m) , 7. 54- 7. 59 (2H, m) ， 8. 20— 8. 23 (2H, . m) ， 8. 45 (1 H, d， J = 2. 4Hz) .
MS (ES I) m/z : 461 [M+H] .
実施例 214
(2 S) — N— { [4 - (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 （6—ォキソ _1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ） ァセト ァミドの合成
Figure imgf000229_0001
6—ォキソ一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチオ酢酸メチル 2.03 m と （2S) —2—アミノメチル一 4— (3， 4—ジクロロベンジル) モルホリ ン · 2塩酸塩 34'8mgから、 （144一 2) と同様の方法によって、 表題化合 物 108 m gを褐色固体として得た。
— NMR (DMSO— d6) δ 1. 75— 1. 80 ( 1 H, m) ， 2. 00— 2. 05 (1H, m) , 2. 50— 2. 65 (2H， m) ， 3. 11 (2H, b r s) ， 3. 45 (4H, b r s ) , 3. 72 (3 H, b r s) ， 6. 81— 6. 83 (1H, m) , 7. 29— 7. 31 ( 1 H, m) , 7. 37— 7. 40 (1 H, m) ， 7. 54- 7. 59 (2H， m) ， 8. 13 ( 1 H, b r s) , 12. 97 (1H, r s) .
MS (ES I ) m/z : 443 [M+H] . 実施例 215
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 (ピラジン一 2—ィルチオ) ァセトアミドの合成
Figure imgf000230_0001
ピラジン一 2—ィルチオ酢酸メチル 829 mgと （2 S) —2—ァミノメチル -4 - (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 57 gから、
(144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 1. O gを白色固体として得 た。
XH-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74— 1. 80 (1Η, m) ， 2. 02— 2. 03 ( 1 H, m) ， 2. 54- 2. 56 (1 H, m) ， 2. 61— 2. 64 (1 H, m) , 3. 10— 3. 13 (2H， m) ， 3. 45-3. 48 (4H， m) ， 3. 74-3. 76 (1 H, m) , 3. 88 (2H， s) ， 7. 28— 7.
30 (1H， m) ， 7. 53 ( 1 H， s) ， 7. 58 (1H， d, J = 8. OH z) , 8. 20 (1H， b r s ) , 8. 33 ( 1 H, s) ， 8. 42 (1H， s) , 8. 62 (1 H, s) .
MS (ES I) m/ z : 427 [M+H] .
実施例 216
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチノレ } 一 （3, 6—ジメチルビラジン一 2—^ fルチオ） ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000230_0002
3， 6—ジメチルビラジン一 2—ィルチオ酢酸メチル 488 m gと （2 S) — 2—アミノメチル一 4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 8 00m から、 （144一 2) と同様の方法によって、 表題化合物 330 m gを 白色固体として得た。 】H— NMR (DMSO— d6) δ 1. 73— 1. 78 (lH， m) ， 1. 95— 2. 02 (1 H, m) ， 2. 38 (3H， s ) ， 2. 40 (3H, s) ， 2. 4 9— 2. 55 (1 H, m) , 2. 60-2. 63 ( 1 H, m) ， 3. 10— 3. 13 (2H, m) ， 3. 41— 3. 48 (4H， m) ， 3. 72-3. 75 (1 H， m) ， 3. 85-3. 90 (2H， m) ， 7. 27— 7. 29 (1H， m) , 7. 52 (1H， d, J = 1. 7H z) ， 7. 57 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) , 8. 09 (1 H, s ) ， 8. 12 ( 1 H, d d, J = 5. 8， 5. 8 H z) .
MS (ES I) m/z : 455 [M+H] .
実施例 217
(2 S) — N— { [4 - (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 (6—メチルピリダジン一 3—ィルチオ) ァセトアミドの合成
Figure imgf000231_0001
(217—1) 3—クロロー 6—ジ一 （第 3級ブトキシカルボニル） メチルピリ ダジンの合成
水素化ナトリウム （60%) 333m gをジォキサン 2 OmLに懸濁し、 ジ (第 3級プチル） マロン酸 1. 13 m Lを加え、 室温で 30分攪拌した。 反応液 に 3， 6—ジクロロピリダジン 0. 75 gを加え、 1時間加熱還流した。 反応液 を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及 ぴ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにより、 酢酸ェチルとへキ サンの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去して、 表題化合 物 1. 44 gを黄色固体として得た。
(217-2) 6—ジー （第 3級ブトキシカルボュル） メチルピリダジン一 3— ィルチオ酢酸メチルの合成
(217- 1) の生成物 1. 82 gおよぴチォグリコール酸メチル 499 μ L 力 ら、 (1-4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 64 gを黄色油状物と して得た。
(217-3) (2 S) - [6—ジー (第 3級ブトキシカルボニル) メチルピリ ダジン一 3—ィルチオ] 一 N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(217-2) の生成物 1. 21 gと （2 S) —2—アミノメチル一 4一 (3; 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 04 gから、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 94 Omgを赤褐色油状物として得た。
(217-4) (2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2 fル] メチル } - (6—メチルピリダジン一 3—ィルチオ） ァセトアミ ドの合成
(217-3) の生成物 94 Omgをトリフルォロ酢酸 6 mLに溶解し、 室温 で 1時間携拌した。 反応液に 1 mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pH = 4とした。 得られた溶液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルム一メタノール混合 溶媒で抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホル ムとメタノールの混合溶媒を抽出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去する ことにより、 表題化合物 265mgを白色固体として得た。
^-NMR (DMSO— d6) δ 1. 79— 1. 82 ( 1 H, m) , 1. 99一 2. 03 (lH，' m) ， 2. 52— 2. 56 (4H, m) ， 2. 68-2. 70 (1 H, m) ， 3. 12— 3. 15 (2H, m) ， 3. 41— 3. 48 (4H， m) ， 3. 73-3. 76 (lH， m) ， 3. 95 (2H， s) , 7. 28 (1 H， d， J = 7. 9 H z) ， 7. 41 (1 H, d， J = 8. 8H z) ， 7. 52 -7. 58 (3H， m) , 8. 23 (1H， d d, J = 5. 6， 5. 6Hz) . MS (ES I) m/ z : 441 [M+H] .
実施例 218
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - (3—メ トキシカルボニルピリダジン一 6—ィルチオ） ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000233_0001
3—メ トキシカルボ-ルピリダジン一 6—ィルチオ酢酸 799mgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 1. 22 gから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 388mgを白 色固体として得た。
^-NMR (DMSO- d 6) 6 1. 77- 1. 82 (lH， m) , 1. 98— 2. 05 (1H, m) , 2. 49— 2. 54 (1H， m) ， 2. 66— 2. 69 ( 1 H, m) ， 3. 1 2-3. 15 (2H， m) , 3. 45— 3. 5 1 (4H， m) ， 3. 73-3. 76 ( 1 H， m) ， 3. 88 (3H， s) ， 4. 07 (2 H， s) ， 7. 27- 7. 29 (1H, m) ， 7. 5 1 (1H， s) ， 7. 57 (1H, d, J = 8. OH z) , 7. 87 (1H， d， J = 9. OH z) ， 8. 00 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) ， 8. 30 (1H， d d， J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 485 [M+H] .
実施例 219
(2 S) - (3—カルボキシピリダジン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000233_0002
実施例 218の生成物 27 Omgから、 （1— 5) と同様の方法によって、 表 題化合物 164 m gを白色固体として得た。
^-NMR (DMSO— d 6) δ 1. 81— 1. 87 ( 1 Η, m) , 2. 04- 2. 10 (1Η, m) ， 2. 55-2. 58 (1H, m) ， 2. 70-2. 73 (1H, m) ， 3. 10-3. 18 (2H， m) , 3. 43-3. 55 (4H， m) ， 3. 74-3. 77 (1H， m) ， 4. 06 (2H， s) , 30 (1H， m) , 7. 53 (1H， d， J = 1. 3 H z) , 7. 7 (1 Η, d, J = 8. 2Hz) ， 7. 83 ( 1 H， d， J = 9. OH z) , 9 7 (1 H， d， J = 9. OH z) ， 8. 29 ( 1 H， d d, J = 5. 6, 6Η ζ) MS (ES I) m/z : 471 [M+H] .
実施例 220
(2 S) 一 （3—カルパモイルピリダジン一 6—ィルチオ） 一Ν· { [4一 (3
4ージクロ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000234_0001
実施例 21 9の生成物 6 7m gおよび塩化アンモ -ゥム 46mg力 ら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題ィ匕合物 46 m gを微黄色固体として得た。
'H-NMR (DMSO— d6) δ 1. 74— 1. 80 (1 H, m) ， 1 . 98—
2. 04 (1 H, m) , 2. 50-2. 55 (1 H, m) , 2. 62- 2. 65
(1Η， m) ， 3. 1 2-3. 14 (2Η, m) , 3. 42-3. 48 (4H, m) ， 3. 73— 3. 76 (1H， m) , 4. 0 6 (2Η, s) ， 7. 27-7.
29 (1H， m) ， 7. 52 ( 1 H， d， J = 1 . 2H z) ， 7. 57 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 85 (2H, d， J = 9. OH z) ， 7. 99 ( 1
H， d， J = 9. -0Hz) , 8. 24 (1 H, d d, J = 5. 6， 5. 6 H ζ) ,
8. 40 (1H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 470 [M+H] .
実施例 221
(2 S) - [6- (力ルポキシメチル） ピラジン一 2—ィルチオ] -N一 { [4 一 （3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2一ィル] メチル } ァセトアミ ド の合成
Figure imgf000235_0001
(22 1- 1) 2—クロ口一 6—ジー （第 3級ブトキシカルボニル） メチルビラ ジンの合成
ジ一 （第 3級ブトキシカルボュル） マロン酸 2. 26 mLおよび 2， 6—ジク ロロピラジン 1. 49 gから、 （21 7— 1) と同様の方法によって、 表題化合 物 2. 1 1 gを白色固体として得た。
(221-2) 6—ジ一 （第 3級ブトキシカルボニル） メチルビラジン一 2—ィ ルチオ酢酸メチルの合成
(221- 1) の生成物 2， 1 1 gおよぴチォダリコール酸メチル 58 1 μ L· から、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 92 gを黄色油状物と して得た。
(221— 3) (2 S) - [6—ジ— (第 3級プトキシカルボニル) メチルビラ ジン一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン 一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
(221-2) の生成物 1. 20 gと （2 S) — 2—アミノメチル一 4— (3，
4—ジクロロベンジル） モルホリン . 2塩酸塩 1. 04 gから、 （144一 2) と同様の方法によって、 表題化合物 1. 57 gを白色固体として得た。
(22 1 -4) 2 S ) - [ 6 - (カルボキシメチル） ピラジン一 2—ィルチ ォ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィノレ] メチ ル} ァセトアミ ドの合成
(221— 3) の生成物 1. 5 7 gから、 （2 1 7— 4) と同様の方法によつ て、 表題化合物 707 m gを白色固体として得た。
ー NMR (DMSO- d 6) δ 1. 9 1 ( 1 Η, b r s) ， 1. 99 (1H， b r s) ， 2. 49— 2. 5 1 (lH， m) ， 2. 67 (1H， b r s) , 3. 1 1 -3. 14 (2H, m) ， 3. 49— 3. 57 (4H, m) ， 3. 79— 3. 82 (3H， m) ， 3. 86 (2H， s) ， 7. 3 1— 7. 33 ( 1 H, m) ， 7. 59-7. 61 (2H， m) ， 8. 21 (1H， b r s) ， 8. 31 ( 1 H s) 、 8. 49 (1H， s) 11. 43 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/z : 485 [M+H] .
実施例 222
(2 S) 一 （3—アミノビリダジン一 6—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4一 ジクロロべンジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000236_0001
実施例 212の生成物 270mgを lmo 1ノ L塩酸水溶液に溶解し、 1時間 加熱還流した。 反応液に 1 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、 pH=9 とした。 得られた溶液を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を抽 出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去することにより、 表題化合物 58m gを白色固体として得た。
^-NMR (DMS 0- d 6) S i. 79— 1. 84 (1H， m) , 2. 06—
2. 08 (1 H, m) ， 2. 55— 2. 58 (1 H， m) ， 2. 64— 2. 67 (1H， m) , 3. 09-3. 12 (2H, m) ， 3. 43— 3. 52 (4H， m) ， 3. 74-3. 82 (3H, m) , 6. 32 (2H, s) , 6. 74 (1
H, d， J = 9. 4Hz) , 7. 25-7. 31 (2H， m) ， 7. 54— 7. 59 (2H, m) , 8. 13 ( 1 H, d d， J = 5. 8， 5. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 442 [M+H] .
実施例 223
( 2 S) — [6— (カルパモイルメチル） ピラジン一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミドの合成
Figure imgf000237_0001
実施例 22 1の生成物 70 Omgおよび塩化アンモニゥム 43 Omg力 ら、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 20 Omgを白色固体として得た。 ^-NMR (DMSO— d6) 6 1. 72-1. 78 ( 1 H， m) ， 1. 99— 2. 03 (1 H, m) ， 2. 50— 2. 54 (1 H, m) , 2. 58— 2. 6 1 ( 1 H, m) ， 3. 10-3. 13 (2H， m) , 3. 42— 3. 47 (4H，. m) ， 3. 6 1 (2H， s) , 3. 72— 3. 75 (1H, m) ， 3. 85 (2 H， s) ， 7. 07 (1H， b r s) ， 7. 28 (1H， d, J = 7. 9H z) , 7. 52— 7. 58 (3H, m) , 8. 1 5— 8. 1 6 (lH， m) , 8. 27 (1H, s) , 8. 46 (1H, s) .
MS (ES I) m/ z : 484 [M+H] .
実施例 224
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } - [6- (メトキシカルポニル） メチルピリダジン一 3—ィルチオ] ァ セトアミ ドの合成
Figure imgf000237_0002
(1— 2) の生成物 388mgおよび 3—メルカプト一 6—メ トキシカルボ- ルメチルピリダジン 1 9 Omgから、 （1— 4) と同様の方法によって、 表題化 合物 88 m gを白色固体として得た。
XH-NMR (DMS O- d 6) 8 1. 77 - 1. 82 (1 H， m) , 1. 99— 2. 02 (1Η, m) , 2. 51 -2. 54 (1H, m) ， 2. 67-2. 69 (1 H, m) ， 3. 1 1-3. 14 (2H, m) ， 3. 42-3. 49 (4H, m) ， 3. 62 (3H, s) ， 3. 73— 3. 75 (lH， m) , 3. 97 (2 H， s) , 4. 06 (2H, s) ， 7. 28— 7. 30 ( 1 H, m) , 7. 5 1 - 7. 54 ( 2 H, m) ， 7. 58 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 67
(1H， d， J = 8. 4H z) ， 8. 24 ( 1 H, b r s) .
MS (ES I) m/ z : 499 [M + H] .
実施例 225
(2 S) - (E) - [6- (2—カルボキシェテン一 1一ィル） ピリダジン一 3 ーィノレチォ] -N- { [4— (3， 4—ジク口口べンジノレ) モ 7レホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000238_0001
(225- 1) (2 S) -N- { [4- (3， 4—ジクロ口ベンジル) モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - [6— (ヒ ドロキシメチル) ピリダジン一 3—ィルチ ォ] ァセトアミドの合成
実施例 218の生成物 815mgから、 （70— 1) と同様の方法によって、 表題化合物 31 Omgを無色油状物として得た。
(225-2) (2 S) -N- { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリ ン一 2—ィル] メチル } - (3—ホルミルピリダジン一 6—ィルチオ） ァセトァ ミドの合成
(225— 1) の生成物 31 Omgから、 （70— 2) と同様の方法によって、 表題化合物 134-m gを無色油状物として得た。
(225-3) (2 S) - (E) 一 [6— ( 2—カルボキシェテン一 1—ィル） ピリダジン一 3—ィルチオ] — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モル ホリン一 2—ィノレ] メチノレ } ァセトアミドの合成
(225 - 2) の生成物 134mgおよびマロン酸 6 lmgから、 （70— 3 ) と同様の方法によって、 表題化合物 16 m gを白色無定形固体として得た。 'H-NMR (DMS 0- d 6) δ 1. 76— 1. 82 ( 1 H， m) ， 1. 98— 2. 03 (1H， m) ， 2. 50-2. 54 ( 1 H, m) ， 2. 64— 2. 67 (1 H, m) , 3. 12-3. 15 (2H， m) ， 3. 37-3. 48 (4H， m) , 3. 73- 3. 76 (1H, m) ， 4. 00 (2H, s) ， 6. 91 (1 H， d, J = 16. 2H z) ， 7. 27 ( 1 H, d， J = 7. 7H z) ， 7. 5 0— 7. 57 (2H， m) ， 7. 65 (1H， d, J = 16. 2Hz) , 7. 7 5 (1H， d, J = 9. OH z) , 7. 99 (1H， d， J = 9. OH z) , 8.
26 (1H, d d, J = 5. 5, 5. 5Hz) , 12. 74 ( 1 H, b r s) . MS (ES I) m/ z : 497 [M+H] .
実施例 226
(2 S) - [6— （カルパモイルメチル） ピリダジン一 3—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト ァミドの合成
Figure imgf000239_0001
実施例 224の生成物 72 Omgから、 実施例 25と同様の方法によって、 表 題化合物 415 m gを白色固体として得た。
ー NMR (40 OMH z , DMSO- d 6) δ ： 1. 76— 1. 82 ( 1 Η, m) ， 1. 99-2. 02 (1H, m) , 2. 52— 2. 55 (lH， m) , 2.
65-2. 67 ( 1 H, m) ， 3. 1 1— 3. 14 (2H， m) ， 3. 43-3.
49 (4H, m) , 3. 72-3. 76 (3H， m) ， 3. 96 (2H, s) ，
7. 04 (1H, - b r s) , 7. 28— 7. 30 (1H, m) ， 7. 47 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 53 (1 H, d, J = 1. 9Hz) ， 7. 56— 7. 62 ( 3 H， m) , 8. 23 ( 1 H， b r s)
MS (ES I) m/z : 484 [M+H] .
実施例 227
(2 S) 一 N— { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― (6—チォキソー 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ） ァセ トアミドの合成
Figure imgf000240_0001
6—チォキソ一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ酢酸メチル 432 mgと （2 S) —2—アミノメチルー 4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホ リン · 2塩酸塩 696 m gから、 （144— 2) と同様の方法によって、 表題化 合物 157m gを黄色固体として得た。
^-NMR (DMSO- d 6) δ 1. 74- 1. 79 (lH， m) ， 1. 99— 2. 02 (1 H, m) , 2. 05— 2. 56 (1 H, m) , 2. 63-2. 66 (1H， m) ， 3. 10— 3. 13 (2H， m) ， 3. 44-3. 49 (4H, m) , 3. 74-3. 80 (3H, m) , 7. 28- 7. 32 (2H, m) ， 7. 47 (1H， d, J = 9. 5H z) ， 7. 55— 7. 60 (2H， m) , 8 · 2 2— 8. 25 (1H, m) , 14. 68 (1H， b r s) .
MS (E S I ) m/z : 459 [M+H] .
実施例 228
(2 S) — N— { [4— (3， 4—ジクロロべンジノレ） モノレホリン一 2—ィル] メチル一 （6—ォキソ一 1一メチル一 1， 6—ジヒ ドロピリダジン一 3—ィルチ ォ） } ァセトアミドの合成
Figure imgf000240_0002
6—ォキソ一 1—メチル一 1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ酢酸メ チル 100m gと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジクロロべンジ ル） モルホリン · 2塩酸塩 163mgから、 （144— 2) と同様の方法によつ て、 表題化合物 143mgを白色固体として得た。
^•H-NMR (DMSO— d 6) δ 1. 75- 1. 80 (1Η, m) ， 2. 00- 2. 05 (1H， m) , 2. 50— 2. 56 (1 H, m) , 2. 62— 2. 65 ( 1 H, m) ， 3. 11-3. 14 (2H, m) , 3. 43-3. 47 (4H, m) ， 3. 59 (3H， s) ， 3. 72— 3. 77 (3H, m) , 6. 87— 6. 89 (1H, m) , 7. 28— 7. 32 (1H， m) ， 7. 40-7. 42 (1 H， m) ， 7. 53-7. 59 (2H， m) , 8. 15-8. 18 ( 1 H， m) . MS (ES I) m/ z : 457 [M+H] .
実施例 229
(2 S) 一 (シクロペンチルチオ) — N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジ ル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000241_0001
(1 -2) の生成物 388 mgおよぴシクロペンチルメルカプタン 1 1 8 L から、 （1—4) と同様の方法によって、 表題化合物 15 Omgを白色結晶とし て得た。
^-NM (DMS 0- d 6 ) δ 1. 30— 1. 71 (6H， m) ， 1. 71 — 1. 95 (3H， m) , 2. 02— 2. 13 (lH， m) ， 2. 53— 2. 6 9 (2H， m) , 3. 01-3. 14 (5 H, m) ， 3. 39-3. 54 (4H m) , 3. 78 ( 1 H, d， J = 11. 4Hz) ， 7. 30 (1H, d d， J = 1. 8， 8. 4Hz) , 7. 55 ( 1 H, d, J = 1. 8Hz) ， 7. 58 (1 H， d, J = 8. 4H z) , 8. 04 ( 1 H, t , J = 5. 8Hz) .
MS (ES I) m/z : 417 [M+H] .
実施例 230
(2 S) -4- (シクロペンチルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベン ジル） モルホリン— 2—ィル] メチル } プチルアミドの合成
Figure imgf000241_0002
シクロペンチルチオ酪酸 244m gと （2 S) — 2—アミノメチルー 4— 4ージクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 348m gから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 325mgを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 30— 1. 82 (9H， m) ， 1. 84 -2. 10 (5H， m) ， 2. 45 (2H， t， J = 7. 2Hz) ， 2. 52— 2. 69 (2H, m) , 2. 98-3. 1 2 (3H, m) , 3. 38-3. 52 (4H， m) ， 3. 72-3. 80 ( 1 H， m) ， 7. 30 ( 1 H, d d, J = 1. 9， 8. 3Hz) ， 7. 54 ( 1 H, d， J = 1 9Ηζ) , 7. 59 (1 H， d, J = 8. 3Hz) ， 7. 91 (1H， t， J 5. 8H z) .
MS (ES I) m/ z : 445 [M+H] .
実施例 231
(2 S) —4— (シク口ペンタンスルホニル) — N— { [4一 (3, 4ージクロ 口ベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } プチルァミ ドの合成
Figure imgf000242_0001
4ーシクロペンタンスルホニル酪酸 264mgと （2 S) —2—ァミノメチル —4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 348m gから、 実 施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 39 mgを白色結晶として得た。
XH-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1. 50— 1. 72 (4Η, m) ， 1. 73 — 1. 99 (7H， m) ， 2. 00-2. 10 ( 1 H， m) , 2. 23 (2H, t, J = 7. 2Hz) , 2. 52-2. 70 (2H， m) ， 2. 95— 3. 1 2
(4H， m) ， 3. 38— 3. 62 (5H, m) , 3. 72— 3. 80 ( 1 H， m) ， 7. 30 (1H， d d, J = l, 2， 8. 4Hz) ， 7. 55 (1H, d， J = 1. 2H z) , 7. 59 ( 1 H, d， J = 8. 4H z) , 7. 96 ( 1 H, t， J = 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 477 [M+H] .
実施例 232
(2 S) —4— (シクロペンタンスルホニル） 一 N— { [4一 （3—クロロー 4 —フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィノレ] メチル } プチルアミドの合成
Figure imgf000243_0001
4—シクロペンタンスルホニル酪酸 264m gと （2 S) —2—アミノメチル 一 4— (3—クロ口一 4一フルォロベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 33 2mg 力 ら、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 3 1 7m gを白色結晶とし て得た。
一 NMR (DMSO- d 6 ) 8 1. 5 0— 1. 72 (4H, m) ， 1. 73 — 1. 9 9 (7H, m) ， 2. 00- 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2. 23 (2H, t , J = 7. 2Η ζ) ， 2. 5 2— 2. 70 (2Η， m) ， 2. 9 5 -3. 1 2 (4H, m) ， 3. 3 8— 3. 6 2 (5H, m) ， 3. 70— 3. 80 ( 1 H， m) , 7. 2 7— 7. 3 9 (2H, m) ， 7. 4 9 (1 H， d d, J = 1. 8, 7. 2H z) ， 7. 9 6 (1H， t， J = 5. 7Hz) .
MS (ES I ) m/ z : 46 1 [M+H] .
実施例 233
(2 S) 一 4— (シクロペンタンスノレホュノレ） -N- { [4— (3—クロ口ベン ジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } プチルアミドの合成
Figure imgf000243_0002
4ーシクロペンタンスルホニル酪酸 264mgと （2 S) — 2—ァミノメチル —4— (3—クロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 3 14mgから、 実施例 1 6と同様の方法によって、 表題化合物 29 Omgを白色結晶として得た。
'H-NMR (DMSO- d 6 ) δ 1 · 5 0— 1. 7 2 (4Η, m) , 1. 7 3 一 1. 9 9 (7H， m) ， 2. 0 0- 2. 1 0 (1 H, m) ， 2. 2 3 (2H, t, J = 7. 2H z) ， 2. 5 2- 2. 70 (2H, m) , 2. 9 5— 3. 1 2 (4H， m) ， 3. 3 9— 3. 6 2 (5H, m) ， 3. 70— 3. 8 0 ( 1 H， m) ， 7. 2 1 - 7. 3 9 (4H, m) ， 7. 9 6 ( 1 H， t , J = 5. 7 H z) .
MS (ES I) m/z : 443 [M+H] .
実施例 234
(2 S) 一 4— (シクロペンタンスノレホニノレ） 一 N— { [4一 （3， 4ージフノレ ォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチルァミドの合成
Figure imgf000244_0001
4—シクロペンタンスノレホニノレ酪酸 264m gと （2 S) — 2—アミノメチノレ —4— (3， 4ージフルォロベンジル) モノレホリン ' 2塩酸塩 315 m g力 ら、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 336 mgを白色結晶として得た。 ^-NMR (DMS 0- d 6 ) 8 1. 50— 1. 72 (4H, m) , 1. 73 —1. 99 (7Η, m) ， 2. 00— 2. 10 (1H, m) , 2. 23 (2H, t , J = 7. 2H z) , 2. 52-2. 69 (2H， m) ， 2. 95— 3. 12 (4H, m) ， 3. 38-3. 62 (5H, m) ， 3. 70— 3. 80 ( 1 H, m) , 7. 07-7. 18 ( 1 H, m) , 7. 28— 7. 44 (2H， m) ， 7. 96 (1 H, t, J = 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 445 [M+H] .
実施例 235
(2 S) —4— (シクロペンチルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジフルォ口べ ンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチルアミドの合成
Figure imgf000244_0002
4—シクロペンチルチオ酪酸 244m gと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン ' 2塩酸塩 315mgから、 実施例 16と同様の方法によって、 表題化合物 35 lmgを無色油状物として得た。
一 NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 30— 1. 80 (9 H, m) , 1. 83 一 2. 09 (5H， m) ， 2. 44 (2H, t, J = 7. 2H z) ， 2. 52— 2. 69 (2H, m) , 2. 98-3. 12 (3H， m) ， 3. 38-3. 52 (4H， m) , 3. 72-3. 80 ( 1 H， m) , 7. 09— 7. 18 ( 1 H， m) ， 7. 28-7. 41 (2H, m) ， 7. 89 (1H， t， J = 5. 7 H z) .
MS (ES I) m/z : 413 [M+H] .
実施例 236
(2 S) — N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル], メチル } - (1—メチル一 1 H—テトラゾールー 5—ィルチオ） ァセトアミ ドの 合成
Figure imgf000245_0001
(1-2) の生成物 388 mgおよび 5—メルカプト一 1—メチル一1H—テ トラゾール 122mgから、 （1一 4) と同様の方法によって、 表題化合物 36 7mgを無色油状物として得た。
XH-NMR (DMSO— d6 ) δ 1. 71— 1. 87 (1H， m) ， 1. 96 —2. 10 (1 H, m) ， 2. 51— 2. 69 (2H， m) ， 3. 08— 3. 1 4 (2H， m) ， 3. 39-3. 52 (4H, m) ， 3. 70-3. 81 ( 1 H, m) ， 3. 96 (3 H, s) , 4. 02 (2H, s) ， 7. 30 (1H， d d， J = 1. 8， 8. 4H z) , 7. 54 ( 1 H， d， J = 1. 8Hz) , 7. 59 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 37 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7H z) .
MS (ES I) m/ z : 431 [M+H] .
実施例 237
(2 S) - (2—カルボキシチォフェン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミドの合成
Figure imgf000246_0001
(237- 1) 2—プロモー 5—ェトキシカルポ二ルチオフェンの合成
2—プロモ一 5—チォフェンカルボン酸 50 Omgをエタノール 5mLに溶解 し、 濃硫酸 50 μ Lを加え 4時間加熱還流した。 更に濃硫酸 50 Lを加え 5時 間加熱還流した後室温に戻し、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにより、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒を溶出液として 精製した。 溶出液より溶媒を留去することにより、 表題化合物 500 m gを黄色 油状物として得た。
(237-2) 2—エトキシカルボ二ルチオフェン一 5—ィルチオ酢酸の合成
(237- 1) の生成物 50 Omgおよびチォグリコール酸 1 50 μ から、 (1 61- 1) と同様の方法によって、 表題化合物 39 Omgを無色油状物とし て得た。
(237-3) (2 S) — N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリ ンー 2—ィル] メチ /レ} - (2—エトキシカルポ二ルチオフェン一 5—イノレチ ォ） ァセトアミドの合成
(237— 2) の生成物 390mgと （2 S) —2—アミノメチル一 4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン · 2塩酸塩 550 m gから、 実施例 1 6と同 様の方法によって、 表題化合物を白色固体として得た。
(237-4) (2 S) - ( 2—カルボキシチォフェン一 5—ィルチオ） 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 Tル] メチル } ァセト アミ ドの合成
(237-3) の生成物全量をエタノール 5 mLに溶解し、 lmo l^L水酸 化ナトリウム水溶液 5 mLを加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に 1 mo 1 /L 塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液よ り溶媒を留去することにより、 表題化合物 48 5 mgを白色固体として得た。
— NMR (DMSO— d 6 ) δ 1. 74— 1. 7 9 ( 1 H, m) , 2. 0 0 — 2. 06 (1H， m) ， 2. 54 (1 H， d， J = 1 1. 4H z) ， 2. 6 2 (1H， d， J = 1 1. 4H z) ， 3. 1 0— 3. 1 3 (2H， m) ， 3. 40 - 3. 49 (4H， m) , 3. 6 5 (2H, d， J = 1. 8Hz) ， 3. 74— 3. 7 7 (1 H, m) ， 7. 1 5 ( 1 H, d， J = 3. 9H z) , 7. 2 9 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 8. 4H z) , 7. 5 3 ( 1 H, d, J = 2. OH z) 7. 5 6- 7. 6 0 (2H, m) ， 8. 1 7 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 5. 7 Hz) .
MS (E S I ) m/ z : 4 75 [M+H] .
実施例 23 8
(2 S) - [5— （4—カルボキシフエュル） チォフェン一 2—ィルチオ] 一 N - { [4- (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミ ドの合成
Figure imgf000247_0001
実施例 3 1の生成物 200mg、 テトラキストリフエエルホスフィンパラジゥ ム 25mg、 炭酸ナトリウム 20 Omg及び 4—メ トキシカルボニルフエ-ルポ ロン酸 1 0 5 mgをエチレングリコ一ノレジメチノレエーテ /レ 4 m Lと水 25 0 μ L の混合溶液に溶解し、 1 3 0°Cで 6時間加熱還流した。 その後、 反応液に水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を減圧下留去し、 残渣をカラムクロマトグラフ ィ一によりクロ口ホルムを溶出液として精製した。 溶出液を留去することにより 得られた黄色油状物をエタノール 2 mLに溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 0 μ Lを加えて室温でー晚攪拌した。 反応液に 1 Ν塩酸を加え ρ Η 5とし、 ク ロロホルムで抽出した。 抽出液を乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により、 クロロホ/レムとメタノーノレの混 合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液より溶媒を留去することにより、 表題化 合物 90 m gを淡黄色固体として得た。
— NMR (DMS O- d 6 ) δ 1. 74— 1. 7 9 ( 1 H， m) ， 1. 9 6 — 2. 03 (1 H， m) ， 2. 5 ( 1 H, m) , 2. 6 2 (1H, d， J = 1 1. OH z) ， 3. 1 0— 3. 1 3 (2H， m) ， 3. 3-3. 4 (4H， m) ， 3. 5 7 (2H， s) ， 3. 73 ( 1 H， d, J = 1 1. OH z) ， 7. 20- 7. 24 (2H， m) ， 7. 4 5 ( 1 H， s) ， 7. 5 3 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) , 7. 5 7 (1 H， d, J = 3. 4H z) , 7. 72 (2H, d, J = 8. 1 Hz) ， 7. 94 (2H, d, J = 8. 1 Hz) , 8. 1 3 ( 1 H, b r s) , MS (E S I ) m/ z : 5 5 1 [M+H] .
実施例 23 9
(2 S) - [5- (3—カルボキシフエニル） チォフェン一 2—ィルチオ] — N - { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミドの合成
Figure imgf000248_0001
実施例 3 1の生成物 20 Omgと 3—メ トキシカルボニルフエ二ルポロン酸 1 0 5mgから、 実施例 23 8と同様の方法によって、 表題化合物 45mgを淡黄 色固体として得た。
'H-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 74— 1. 7 9 ( 1 H， m) ， 1. 9 7 -2. 03 (1H, m) , 2. 5 ( 1 H, m) , 2. 6 2 ( 1 H, d, J = 1 1 , 1 H z) , 3. 1 0 -3. 1 3 (2H, m) , 3. 30-3. 4 7 (4H, m) , 3. 5 5 (2 H, s ) ， 3. 7 3 (1 H， d, J = 1 1. l H z) ， 7. 1 9 (1 H, d， J = 3. 7H z) ， 7. 22 ( 1 H， d d， J = 1. 4， 8. OH z ) ， 7. 4 5 ( 1 H, d, J = 1. 4H z) , 7. 5 0 - 7. 5 4 (3 H， m) , 7. 8 6 (2H， d d， J = 1. 4， 8. 0H z) , 8. 00 -8. 1 4 (2H, m) . MS (ES I) m/z : 551 [M+H] .
実施例 240
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } 一 [4— (5—ォキソ一4, 5—ジヒドロー 1， 2， 4—ォキサジァゾ ール一 3—ィル） チアゾール— 2一ィノレチォ] ァセトアミ ド塩酸塩の合成
Figure imgf000249_0001
(22-2) の生成物 245mgを 1， 4—ジォキサン 5 mLに溶解し、 カル ポニルジィミダゾール 122mgを加えた後、 2時間加熱還流した。 放冷後、 力 ルポ二ルジィミダゾ一ル 122 m gを加えた後、 さらに 2時間加熱還流した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに より、 クロ口ホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。 溶出液よ り溶媒を留去して、 表題化合物 87m gを白色固体として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6 ) δ 1. 7 1— 1. 84 (lH， m) ， 1. 98 —2. 10 (1H， m) , 2. 53-2. 69 (2H, m) , 3. 07-3. 1 8 (2H， m) ， 3. 39— 3. 53 (4H， m) , 3. 69— 3. 78 ( 1
H, m) ， 3. 92-4. 04 (2H， m) ， 7. 28 (1H, d d, J = 2.
I, 8. 1Hz) ， 7. 52 (1H， d， J = 2. 1Hz) ， 7. 57 ( 1 H, d, J =8. 1Hz) , 8.' 17 (1 H, s) ， 8. 33 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/ z : 516 [M+H] .
実施例 241
(2 S) — N— { [4— (3， 4ージクロ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ドの合成
Figure imgf000250_0001
(2 S) —2—アミノメチルー 4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン
0. 6 gと塩化ァセチル 370 から、 実施例 135と同様の方法によって、 表題化合物 530 m gを白色無定形固体として得た。
^-NM (DMS 0- d 6 ) 6 1. 75- 1. 81 (4H， m) , 2. 01
-2. 08 (1H, m) , 2. 54— 2. 58 (lH， m) , 2. 65— 2. 6
8 (1H, m) , 3. 03-3. 08 (2H， m) , 3. 41— 3. 50 (4H; m) , 3. 74- 3. 78 (1H, m) , 7. 30 ( 1 H, d d， J = 1. 6，
8. 3Hz) ， 7. 55 (1H， d, J = 1. 6Hz) ， 7. 59 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 7. 93 (1H， d d, J = 5. 7， 5. 7Hz) .
MS (ES I) m/z : 317 [M+H] .
実験例 1 ： ヒト好酸球へのケモカインの結合阻害試験
ヒト好酸球は、 抗凝固処理をした健常人末梢血から CD 16ネガティブセレク シヨン法により分離した （例えば J . I mmun o l. Me t h o d s, 14 5卷， 105— 1 10頁， 1991年） 。 分離した好酸球 （2 X 105個） 、 5
0 mo 1 /L [125 I ] — e o t a x i n (2000 C i /mm o L、 アマ
Figure imgf000250_0002
製） 及ぴ被検化合物を 0. 1 mLの結合用緩衝 液 （50 mm ο 1 / L HEPES、 1 mm o 1 /L C a C 12、 5mmo 1 /L MgC l 2、 0.5' %ゥシ血清アルブミン （BSA) 、 0. 1 %アジ 化ナトリウム、 pH7.4) に混合し、 25でにて1時間、 マルチスクリーンプ レート （ミリポア製） 中でインキュベートした。 インキュベート終了後、 マルチ スクリーンプレート中の反応液をパキユウムにて濾過を行い、 0.6 mLの冷 洗浄用緩衝液 （50 mmo 1 /L HEPES、 1 mmo l/L C a C 1 2、 5 mmo 1 /L Mg C l 2、 0.5 mo 1 /L Na C l、 0. 1 %ァ ジ化ナトリウム、 pH7.4) にて洗浄後、 フィルター上に保持された放射活性 を測定した。 本発明の化合物はこの試験においてケモカインの結合阻害活性を有 していた。 本発明の化合物のいくつかについての I c5。値 （ヒト好酸球への [12 5 I ] - e o t a X i nの結合を 5 0 %減少させるために要した被検化合物の濃 度） は以下のとおりであった。
表 1
Figure imgf000251_0001
実験例 2 ：細胞内カルシウム濃度に対する作用
本発明化合物の健常人の末梢血好酸球における CC L 1 1刺激時の細胞内カル シゥムに及ぼす作用を次の方法にて検討した。
健常人の末梢血より分離した好酸球を 0. 5 %ゥシ血清アルブミン含有リン酸 緩衝液に懸濁し、 5 μ πιο 1 ZLの F u r a - 2 AM (同仁化学研究所製） 存 在下、 3 7 °Cで 4 5分間インキュベートした。
インキュベート終了後、 測定用緩衝液 （1 0 mmo l /L HE PE S、 及 ぴ 0. 5 % ゥシ血清アルプミン含有 h a n k s ' b a l a n c e d s a l t s o l u t i o n) にて 3回洗浄することにより、 細胞内に取り込まれなかつ た F u r a— 2 AMを除いた。
最終的に、 細胞が 1 X 1 06個ノ mLとなるように測定用緩衝液にて調製し、 測定まで喑所に保存した。 細胞内カルシウムの測定には浜松ホトニタス株式会社 製の FD S S 3 0 0 0を用いて行った。 即ち、 F u r a— 2 AMを負荷した細 胞懸濁液 （0. 1 mL) を測定用 9 6穴プレートに入れ、 FD S S 3 0 0 0にて、 波長 3 40 nmと 3 8 0 nmの励起光による蛍光強度を測定し、 この二波長の励 起光に対する蛍光強度の比を求めることにより細胞内カルシウム濃度を算出した。 ァゴニス トは CCR3選択的なリガンドである CCL 1 1 (1. 0 nmo 1 / L) を用い、 アンタゴニスト活性は、 ァゴニスト刺激 3分前に好酸球を種々の濃 度の本発明化合物で処理した際の細胞内カルシウム濃度上昇の 50 %抑制率 （ I C50値） として求めた。
表 2
化合物 I C5。 (nmo 1 /L)
実施例 2 1. 8
実施例 15 1. 6
実施例 17 2. 5
実施例 23 0. 8
実施例 37 4. 9
実施例 40 2. 0
実施例 46 3. 1
実施例 53 5. 3
実施例 55 1. 1
実施例 59 2. 1
実施例 64 0. 3
実施例 71 0. 5
実施例 79 0. 9
実施例 107 2. 5
実施例 109 22. 3
実施例 110 1. 5
実施例 112 0. 9
実施例' 115 2. 6
実施例 123 2. 6
実施例 125 3. 6
実施例 146 2. 5
実施例 174 16. 2
実施例 198 3. 9
実施例 207 2. 4
実施例 223 0. 1
実施例 232 38. 5 3 ：抗原誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルにおける作用
本発明化合物の i n v i v oにおける作用をマウス卵白アルブミン （OV A) 誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルを用いて検討した。 モデルは菅原らの 方法 (A l l e r g y & C l i n i c a l I mm u n o l o g y I n t e r n a t i o n a K S u p p l me n t No. 2、 P 7 8 5、 2 0 0 0 年） に準じて作製した。 すなわち雄性 B ALB/ cマウスに水酸化アルミニウム ゲル （A l um、 1 mg) に吸着させた OVA (1 0 ^ g) を 1回腹腔内投与 することにより能動感作し、 さらに 1 4日後に OVA (5 μ g) をマウスの両耳 に皮下注射することによつ.て耳浮腫を誘発させた。 耳の厚さは皮下注射の直前と OVAを皮下注射後 1および 24時間後にダイアルシックネスゲージを用いて測 定した。 本発明化合物は、 媒体である 0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース溶液に懸濁した後、 経口用ゾンデを用いて耳浮腫誘発の 2日前から 1日 1回、 3mg/k g又は 1 Omg/k g経口投与した。 本発明化合物のいくつかについ て、 媒体投与群と比べて有意な抑制作用を示す投与量を以下の表に示す。
表 3
Figure imgf000253_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 ヒト好酸球と CCR 3に選択的なケモカインである CC L 1 1との結合を阻害し、 CCL 1 1によって惹起される細胞内カルシウムの上昇も 阻害するアンタゴニストであることから、 免疫及び炎症性疾患の治療及ぴノ又は 予防のための医薬として有用であると考えられる。 本出願は、 日本で出願された特願 2004— 261655を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
一般式 (1)
Figure imgf000255_0001
〔式中、
環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していてもよいへ テロアリールを示し、
環 Bは、 置換基を有していてもよいァリーレン、 置換基を有していてもよい 2価 のへテロ環基、 又は置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキレンを示し、 mは、 0から 2の整数を示し、
nは、 1から 5の整数を示し、
Xは、 結合、 一 NH—、 -NR1- (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい C i— 6ァノレキルを示す。 ） 、 一 CO—、 — C02—、 一 OCO—、 -CONRa-
(式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一 又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい ェ一 6アルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子と ともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） 、 酸素原子、 硫黄 原子、 一SO—、 一 S02—、 — NRaS02—、 一 S02NRa—、 置換基を有し ていてもよい C 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニレン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニレン、 一O— Xa— (式中 Xaは置換基 を有していてもよい Ci— 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— O—、 一 C O— Xa—、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa―、 一 Xa— CONRa—、 一 N RaCO— Xa―、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa—、 一 Xa— S―、 一 SO— Xa―、 一 Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa―、 一 S02二 Xa―、 ― Xa— S02—、 一 C (=N-C02-R1) ―、 一 C (=N— S02— R1) ―、 ― C ( = N- S 02NH2) 一、 一 C (=CH-N02) 一、 一C (=N— CN) —又は置換基を有していてもよい C 3 8シクロアルキリデンを示し、
Yは、 結合、 一 NH—、 一 NR4— (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 CO—、 — CO2—、 一 OCO—、 一 CO NRb— (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい C 6アルキル を示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 -NR CONR6- (式中、 R5、 R6 は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していても よい アルキルを示す。 あるいは、 R5と R6が一緒になつてそれらが結合す る原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) 、 酸素原 子、 硫黄原子、 — SO—、 — S02—、 — NRbS02—、 — S02NRb―、 置換 基を有していてもよい アルキレン、 置換基を有していてもよい C2 6アル ケニレン、 置換基を有していてもよい C2 6アルキュレン、 一 O— Xb— (式中 X bは置換基を有していてもよい アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— O—、 — CO— Xb—、 — Xb— CO—、 — CONRb— Xb—、 — Xb— CONR b—、 — NRbCO— X¾—、 — Xb— NRbCO_、 一 S— Xb—、 — Xb— S—、 一 SO— Xb—、 — Xb— SO—、 — NRb— Xb—、 — Xb— NRb—、 一 S02— Xb―、 一 Xb— S02—、 -C ( = N-CO2-R4) ―、 — C ( = N— S02— R4) ―、 一 C ( = N-S02NH2) ―、 一 C (=CH-N02) 一又は一 C (= N-CN) 一を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 0 6アルキル、 置 換基を有していて.もよい C3_8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリ ール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 置換基を有していてもよい Ci— eアルコキシ、 置換基を有していてもよい モノ又はジ一 アルキルァミノ、 置換基を有していてもよい ？ァシルァ ミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルァミノ、 置換基を有していてもよい ヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァュジノ又は置換基を有していてもよ いアミジノを示す。 〕
により表される化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若 しくは溶媒和物。
2. 環 Bが置換基を有していてもよいァリーレン、 又は置換基を有していても よい 2価のへテロ環基であり、
Xが結合、 一 NH―、 一 NR1— （式中、 R1は、 置換基を有していてもよい 0^ 6アルキルを示す。 ） 、 一 CO—、 — C02—、 — OCO—、 一 CONRa— （式 中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下 同じ。 ) 、 一 NRaCO—、 一 NR2CONR3— （式中、 R2、 R3は、 同一又は 異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい ァ ルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子ととも に置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 —SO—、 一 S02—、 一 NRa S02—、 一 S02NRa—、 置換基を有していて もよい。卜 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C2_6アルケニレン、 置換 基を有していてもよい C2— 6アルキニレン、 一 O— Xa— （式中 Xaは置換基を有 していてもよいじ 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— O—、 一CO— Xa—、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 —χ&— cONRa—、 一 NRaC O— Xa―、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa―、 一 Xa— S―、 一 S O— Xa―、 — Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa—、 一 S02— Xa―、 一 Xa— S 02—、 -C ( = N— C02— R1) ―、 一 C ( = N- S O2- x) 一、 一 C (=N- S 02NH2) ―、 一 C (=CH— N02) —又は— C (=N— CN) — である、 請求項 1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの - 水和物若しくは溶媒和物。
3. —般式 （1) において、 mが、 0又は 2である請求項 1又は 2記載の化合 物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
4. 一般式 （1) において、 mが、 0である請求項 1〜3のいずれかに記載の 化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 5. 一般式 （1) において、 Xが、 結合、 一 NH―、 -NR1- (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい。卜 6アルキルを示す。 ） 、 一 CO—、 一 co2—、 一 OCO—、 一 CONRa— (式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよ い C^— 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 -NR2CONR3- (式中、 R2、 R3は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換 基を有していてもよい アルキルを示す。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 一SO ―、 一 S02—、 一 NRaS02—、 一 S02NRa―、 置換基を有してもよい C 2— 6アルケュレン、 ― co— Xa— （式中 Xaは置換基を有していてもよい 6ァ ルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa―、 -Xs- CONRa—、 一 NRaCO— Xa―、 ― Xa— NRaCO—又は置換基を有してい てもよい C3_8シクロアルキリデンである請求項 1〜4のいずれかに記載の化合 物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
6. —般式 （1) において、 Xが、 結合、 一CO—、 —CONRa— （式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同 じ。 ） 、 一 NReCO—、 -CO-X8- (式中 Xaは置換基を有していてもよい C 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 — Xa— CONRa―、 一 NRaCO— Xa—又は一 Xa— NRaCO—である請求 項 1〜 5のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物。
7. 一般式 （1) において、 Yが、 結合、 ― NH—、 -NR4- (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい C^ 6アルキルを示す。 ） 、 一 CO—、 一 co2—、 一 OCO—、 -CON b- (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよ い C卜 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 NR5CONR6— (式中、 R5、 R6は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換 基を有していてもよい アルキルを示す。 ） 、 酸素原子、 硫黄原子、 —so
―、 一 S02—、 一 NRbS02—、 一 S02NRb―、 一 CO— Xb— (式中 Xbは 置換基を有していてもよい — 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— CO 一、 一 CONRb— Xb—、 一 Xb— CONRb—、 一 NR b C O― X b―又は一 X b —NRbCO—である請求項 1〜6のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬 上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
8. —般式 （1) において、 Yが、 結合、 一CO—、 一CONRb— (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい アルキルを示す。 以下同 じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一CO— Xb— （式中 Xbは置換基を有していてもよい 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ) 、 一 Xb— CO—、 一 CONRb— Xb—、 — Xb— CONRb―、 一 NRbCO— Xb—又は一 Xb— NRbCO—である請求 項 1〜 7のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれ らの水和物若しくは溶媒和物。
9. 一般式 （1) において、 Zが、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有して いてもよい 6アルキル、 置換基を有していてもよい 03_8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリール、.置換基を有していてもよいへテロ環基、 t ドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シァノ、 置換基を有していてもよい Ci-eアルコキ シ、 置換基を有していてもよいモノ又はジ一 アルキルァミノ、 置換基を有 していてもよい 7ァシルァミノ、 置換基を有していてもよいスルホニルアミ ノ、 置換基を有していてもよいヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァ -ジ ノ、 又は置換基を有していてもよいァミジノである請求項 1〜 8のいずれかに記 載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれちの水和物若しくは溶媒 和物。
10. —般式 （1) において、 Zが、 水素原子、 ヒドロキシ、 ァミノ、 置換基 を有していても良い アルキル、 置換基を有していても良い 6アルコキ シ、 置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していてもよいへテロ環 基である請求項 1〜 9のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される 塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
1 1. 一般式 （l a)
Figure imgf000259_0001
〔式中、 環 Cは、 置換基を有していてもよいァリール又は置換基を有していても よいへテロアリールを示し、 その他の各記号は請求項 1と同義である。 〕 により表される請求項 1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
12. —般式 （1) において、 環 Aが置換基を有していてもよいフエニルであ る請求項 1〜 1 1のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
13. —般式 （1) において、 nが、 1から 3である請求項 1〜12のいずれ かに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそれらの水和物若しく は溶媒和物。
14. 一般式 （1) において、 モルホリンの 2位の絶対配置が S配置である請 求項 1〜13のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又は それらの水和物若しくは溶媒和物。
15. (2 S) 一 [4一 （カルボキシメチル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィル] メチル } ァ セトアミ ド、
(2 S) ― [4一 （3—ァミノフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] 一 N— { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミド、
(2 S) 一 [4— (3—カルパモイル一 4ーヒ ドロキシフエニル） チアゾーノレ一 2—ィルチオ] — N— { [4— (3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一2—ィル] メチル } - [4—. (ピリジン一 4 Tル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトァ ミ ド、、
(2 S) -N- { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ― [4— (3， 4—ジメ トキシフエニル） チアゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミド、
(2 S) 一 （4—カルパモイルチアゾール— 2—ィルチオ） — N— { [4一 （3, 4ージクロ口べンジノレ） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) 一 {4- [ (2—アミノー 2—ォキソェチル） ァミノカルボ-ル] チア ゾール一2—ィルチオ } -N- { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリ ン一 2 fル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2 fル] メチル } — [4— (5—メチル一 1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） チ ァゾール一 2—ィルチオ] ァセトアミ ド、
(2 S) - (5—ァミノ一 8H—インデノ [1， 2— d] チアゾール一2—ィル チォ） 一 N— { [4— (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メ チル } ァセトアミ ド、
(2 S) - (4—カルボキシフエ二ルチオ） 一 N— { [4— (3， 4ージクロ P ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - {4- [ (2—ァミノ一 2—ォキソェチル） ァミノカルボュル] フエ ニノレチォ } -N- { [4— (3, 4—ジクロロべンジノレ) モノレホリン一 2—ィ ル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - {4— [ (2—力ルポキシェチル） ァミノカルボニル] チアゾール一 2—ィルチオ } — N— { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) - (5—ァセトアミノー 1， 3, 4—チアジアゾ一ル一 2—ィルチオ） -N- { [4一 (3, 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) —4— (4一力ノレパモイノレチアゾーノレ一 2 I レチォ） 一 N— { [4一 (3, 4—ジクロ pベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチルアミ ド、
(2 S) -N- { [4- ('3, 4—ジクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } — [4— (1H—テトラゾールー 5—ィル） チアゾール一 2—ィルチ ォ] ァセトアミ ド、
(2 S) -N- { [4— (3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } - ( [1， 3] チアゾロ [5， 4-b] ピリジン一 2—^ fルチオ） ァセ トアミド、
(2 S) 一 (E) ― [4一 （2—カノレパモイルェテン一 1—ィノレ） チアゾーノレ一 2—ィルチオ] — N— { [4 - (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2— ィル] メチル } ァセトアミ ド、
(2 S) 一 [4— (カルパモイルメチル） チアゾールー 2—ィルチオ] 一 N— { [4一 （3， 4一フルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) — [4— (カルパモイルメチル） チアゾ一ルー 2—ィルチオ] — N— { [4- (4—フルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、、
(2 S) 一 （4—力ルポキシー 5—メチルチアゾ一ルー 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) — （4—力ルバモイル一 5—メチルチアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージクロ口ベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト アミ ド、
(2 S) - (4一力ルパモイルチアゾール—2—ィルチオ） — N— { [4- (3 —クロ口一 4—フルォロベンジル) モルホリンー 2—ィル] メチル } ァセトアミ ド、、 .
(2 S) - [4— (2—ァミノ一 2—ォキソェチノレ） ァミノカノレポュノレチアゾー ルー 2—ィルチオ] -N- { [4— (3, 4—ジフルォロベンジル） モルホリン —2—ィル] メチル } ァセトアミド、
(2 S) — (5—ァミノ一 1， 3， 4ーチアジアゾール一2—ィルチオ） 一 N— { [4— (3—クロ口ベン'ジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセトアミド, (2 S) ― (5—アミノー 1， 3， 4ーチアジアゾール一 2—ィルチオ） 一 N— { [4一 （3， 4ージフルォロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミド、
(2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジクロロベンジル） モノレホリン一 2—ィノレ] メチル } 一 （ピリミジン一 2 Tルチオ） ァセトアミ ド、 (2 S) 一 （3—ァセチルー 2—ォキソ一 2H—クロメン一 6—ィルチオ） 一 N - { [4— (3， 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセ トアミ ド、
(2 S) -N- { [4一 （3， 4—ジフルォロベンジル） モルホリン一 2—^ f ル] メチル } ― (6—ォキソ一1， 6—ジヒドロピリダジン一 3—ィルチオ） ァ セトアミド、
(2 S) 一 [6- (カルパモイルメチル） ピラジン一 2—ィルチオ] 一 N— { [4- (3, 4—ジクロロベンジル） モルホリン一 2—ィル] メチル } ァセト . アミド、 および
(2 S) —4— (シクロペンタンスルホニル） 一 N— { [4— (3—クロ口一 4 —フルォロベンジル) モルホリン一 2—ィル] メチル } ブチルアミ ドからなる群 力 ら選ばれる、 請求項 1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又はそ れらの水和物若しくは溶媒和物。
16. 請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容され る塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有する CCR 3 拮抗剤。
17. 請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容され る塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、 製薬上許容しうる担体からなる 医薬組成物。
18. 喘息、 副鼻腔炎、 ァレルギ一性鼻炎、 ァトピー性皮膚炎、 ァレルギ一性 結膜炎、 アレルギー性脊髄^、 潰瘍性大腸炎、 クローン病又は関節リウマチの予 防剤及び Z又は治療剤である請求項 17記載の医薬組成物。
19. 請求項 1〜15のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容され る塩、 又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量を動物に投与することを含 む、 CCR 3が関与する疾患の予防及び 又は治療方法。
20. CCR 3が関与する疾患が、 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 アト ピー性皮膚炎、 ァレルギ一性結膜炎、 ァレルギ一性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 ク口 —ン病又は関節リウマチである、 請求項 19記載の方法。
21. CCR 3が関与する疾患の予防剤及び 又は治療剤を製造するための、 請求項 1〜1 5のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、 又 はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用。
22. CCR 3が関与する疾患が、 喘息、 副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 アト ピー性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、 アレルギー性脊髄炎、 潰瘍性大腸炎、 クロ ーン病又は関節リウマチである、 請求項 21記載の使用。
23. 一般式 （26)
(26)
Figure imgf000264_0001
(式中、 Αは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していても よいへテロアリールを示す。 ) により表される化合物又はその塩。
24. 一般式 （6)
Figure imgf000264_0002
〔式中、
環 Bは、 置換基を有していてもよいァリーレン、 置換基を有していてもよい 2価 のへテロ環基、 又は置換基を有していてもよい C3 8シクロアルキレンを示し、 mは、 0から 2の整数を示し、
nは、 1から 5の整数を示し、
Xは、 結合、 一 NH—、 -NR1- (式中、 R1は、 置換基を有していてもよい C ェ— 6アルキルを示す。 ） 、 — CO—、 一 C02—、 一 OCO—、 -CONRa-
(式中、 Raは、 水素原子又は置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRaCO—、 一 NR2CONR3— (式中、 R2、 R3は、 同一 又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいじェ - 6アルキルを示す。 あるいは、 R2と R3が一緒になつてそれらが結合する原子と ともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ） 、 酸素原子、 硫黄 原子、 一SO—、 一 S02—、 一 NRaS02—、 — S02NRa—、 置換基を有し ていてもよい C — 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルケニレン、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニレン、 — O— Xa— （式中 Xaは置換基 を有していてもよい Ci-eアルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 xa— o—、 -C O— Xa―、 一 Xa— CO—、 一 CONRa— Xa—、 一 Xa— CONRa—、 一 N RaCO— Xa—、 一 Xa— NRaCO—、 一 S— Xa―、 一 Xa— S―、 一 SO— Xa—ゝ 一 Xa— SO—、 一 NRa— Xa—、 一 Xa— NRa―、 一 S02— Xa—、 一 Xa— S02—、 ― C (=N-C02-Rx) ―、 ― C (=N— S02— R1) —、 一 C (=N-S02NH2) ―、 一 C (=CH-NOa) 一、 ― C (=N— CN) —又は置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキリデンを示し、
Yは、 結合、 一 NH—、 -NR4- (式中、 R4は、 置換基を有していてもよい C 6アルキルを示す。 以下同じ。 ） 、 一CO—、 一 co2—、 一 OCO—、 一CO NR - (式中、 Rbは、 水素原子又は置換基を有していてもよい 6アルキル を示す。 以下同じ。 ） 、 一 NRbCO—、 一 NR5CONR6— (式中、 R5、 R6 は、 同一又は異なっていてもよく、 それぞれ水素原子又は置換基を有していても よい 6アルキルを示す。 あるいは、 R5と R6が一緒になつてそれらが結合す る原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。 ) 、 酸素原 子、 硫黄原子、 一 SO—、 ― S02—、 一 NRbS02—、 ― S02NRb―、 置換 基を有していてもよい — 6アルキレン、 置換基を有していてもよい C2_6アル ケニレン、 置換基を有していてもよい C2一 6アルキニレン、 一 O— Xb— (式中 X bは置換基を有していてもよい C — 6アルキレンを示す。 以下同じ。 ） 、 一 Xb— O—、 ― CO— Xb—、 ― Xb— CO—、 一 CONRb— Xb―、 ― Xb— CONR b—、 ― NRbCO— Xb―、 ― Xb— NRbCO—、 ― S— Xb—、 一 Xb— S―、 一 SO— Xb—、 一 Xb— SO—、 ― NRb— Xb―、 ― Xb— NRb—、 一 S02— Xb―、 一 Xb— S02—、 ― C (=N-C02-R4) 一、 一 C ( = N— S02— R4) —、 一 C (=N-S02NH2) ―、 一 C (=CH-N02) —又は一 C (= N-CN) 一を示し、
Zは、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよい 6アルキル、 置 換基を有していてもよい c 3 _ 8シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァリ ール、 置換基を有していてもよいへテロ環基、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 シ ァノ、 置換基を有していてもよい アルコキシ、 置換基を有していてもよい モノ又はジー C 6アルキルァミノ、 置換基を有していてもよい C 7ァシルァ ミノ、 置換基を有していてもよいスルホュルァミノ、 置換基を有していてもよい ヒドラジノ、 置換基を有していてもよいグァニジノ又は置換基を有していてもよ いアミジノを示す。 〕 により表される化合物又はその塩と一般式 （8 )
Figure imgf000266_0001
(式中、 環 Aは、 置換基を有していてもよいァリール、 又は置換基を有していて もよいへテロァリールを示す。 ） により表される化合物又はその塩を反応させる、 一般式 （1 )
Figure imgf000266_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物又はその塩の製造 方法。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008007691A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sels de composé de morpholine
WO2008036642A3 (en) * 2006-09-19 2008-08-07 Incyte Corp N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2010504347A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
US8034953B2 (en) 2005-05-10 2011-10-11 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8796319B2 (en) 2008-07-08 2014-08-05 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2015012332A1 (ja) * 2013-07-24 2015-01-29 田辺三菱製薬株式会社 眼科疾患治療剤
US9321755B2 (en) 2013-11-08 2016-04-26 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
WO2020203822A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 千寿製薬株式会社 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082030A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Ctg Pharma S.R.L. New 4-aminoquinoline derivatives as antimalarials
WO2008036652A2 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Incyte Corporation Amidines as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
WO2008058178A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
EP4021898B1 (en) * 2019-08-26 2024-05-29 Stichting Amsterdam UMC Inhibition of mycobacterial type vii secretion

Citations (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243959A1 (en) 1986-04-30 1987-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPS63264467A (ja) * 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998004554A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonistes de recepteurs de chemokines
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1999055330A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
WO2000034278A1 (fr) 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
WO2000058305A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2001014333A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Astrazeneca Uk Limited Substituted piperidine compounds useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
WO2002026723A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2002026722A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
WO2002066460A1 (en) 2001-02-19 2002-08-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002088111A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Nouveaux composes de benzylpiperidine
WO2003082292A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives substituted at the 2-position by an arylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
WO2003082295A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives substituted at the 2-position by a heterocyclylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
WO2003082294A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives with a substituted acetamide group in the 2-position for use as ccr-3 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2003082861A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholinyl-urea derivatives for use of the treatment of inflammatory diseases
WO2003082862A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory morpholin-acetamide derivatives
WO2003082863A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited N-(morpholin-2yl) methyl acetamide derivatives as ccr-3 antagonists useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2003099287A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
WO2003099798A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited Morpholinylmethylureas ccr-3 receptor antagonist
WO2004004731A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03148276A (ja) * 1989-11-01 1991-06-25 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 光学活性なピリドンカルボン酸化合物

Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0243959A1 (en) 1986-04-30 1987-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted benzamide derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
JPS63264467A (ja) * 1986-04-30 1988-11-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
WO1998004554A1 (fr) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Antagonistes de recepteurs de chemokines
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1999055330A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO1999055324A1 (en) 1998-04-27 1999-11-04 Smithkline Beecham Corporation Ccr-3 receptor antagonists
WO2000031033A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine ccr-3 receptor antagonists
WO2000034278A1 (fr) 1998-12-04 2000-06-15 Toray Industries, Inc. Derives triazolo, et inhibiteurs de chimiokines contenant ces derives comme ingredient actif
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
WO2000058305A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2001014333A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Astrazeneca Uk Limited Substituted piperidine compounds useful as modulators of chemokine receptor activity
WO2002018335A1 (fr) 2000-08-28 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amine cyclique
WO2002026723A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2002026722A1 (en) 2000-09-29 2002-04-04 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
JP2004509952A (ja) * 2000-09-29 2004-04-02 グラクソ　グループ　リミテッド 炎症性疾患を処置するためのモルホリン−アセトアミド誘導体
WO2002066460A1 (en) 2001-02-19 2002-08-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002088111A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Mitsubishi Pharma Corporation Nouveaux composes de benzylpiperidine
WO2003082861A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholinyl-urea derivatives for use of the treatment of inflammatory diseases
WO2003082294A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives with a substituted acetamide group in the 2-position for use as ccr-3 antagonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2003082295A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives substituted at the 2-position by a heterocyclylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
WO2003082862A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory morpholin-acetamide derivatives
WO2003082863A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited N-(morpholin-2yl) methyl acetamide derivatives as ccr-3 antagonists useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2003082292A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Glaxo Group Limited Morpholine derivatives substituted at the 2-position by an arylalkylurea group for use as ccr-3 antagonists in the treatment of inflammatory conditions
WO2003099287A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
WO2003099798A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Glaxo Group Limited Morpholinylmethylureas ccr-3 receptor antagonist
WO2004004731A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTHRITIS RHEUM., vol. 44, no. 5, 2001, pages 1022 - 1032
CELL TECHNOLOGY, vol. 17, 1998, pages 1022 - 1029
IMMUNITY, vol. 12, 2000, pages 121 - 127
J. CLIN. INVEST., vol. 100, no. 5, 1997, pages 1137 - 1143
J. CLIN. INVEST., vol. 109, no. 5, 2002, pages 621 - 628
J. CLIN. INVEST., vol. 99, no. 2, 1997, pages 178 - 184
J. EXP. MED., vol. 167, 1988, pages 1883 - 1893
J. EXP. MED., vol. 190, no. 2, 1999, pages 267 - 280
J. IMMUNOL., vol. 163, no. 3, 1999, pages 1545 - 1551
PHARMACOL. REV., vol. 52, no. 1, 2000, pages 145 - 176
PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 84, 1987, pages 9223 - 9237
SCIENCE, vol. 277, no. 5334, 1997, pages 2005 - 2007
See also references of EP1801108A4
SUGAWARA ET AL., ALLERGY & CLINICAL IMMUNOLOGY INTERNATIONAL, 2000, pages 785

Cited By (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8034953B2 (en) 2005-05-10 2011-10-11 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US10208002B2 (en) 2005-05-10 2019-02-19 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US8846726B2 (en) 2005-05-10 2014-09-30 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US11192868B2 (en) 2005-05-10 2021-12-07 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same
US8372870B2 (en) 2005-05-10 2013-02-12 Incyte Corporation Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of using the same for treating cancer
US8951536B2 (en) 2005-12-20 2015-02-10 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8450351B2 (en) 2005-12-20 2013-05-28 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2014015489A (ja) * 2006-07-11 2014-01-30 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp モルホリン化合物の塩
EP2042499A4 (en) * 2006-07-11 2009-10-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp SALTS OF MORPHOLINE COMPOUND
WO2008007691A1 (fr) 2006-07-11 2008-01-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Sels de composé de morpholine
EP2042499A1 (en) * 2006-07-11 2009-04-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of morpholine compound
US8030303B2 (en) 2006-07-11 2011-10-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Salt of morpholine compound
JP5501615B2 (ja) * 2006-07-11 2014-05-28 田辺三菱製薬株式会社 モルホリン化合物の塩
TWI399375B (zh) * 2006-07-11 2013-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉化合物之鹽
US8377976B2 (en) 2006-09-19 2013-02-19 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8507541B2 (en) 2006-09-19 2013-08-13 Incyte Corporation N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2010504347A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
JP2010504346A (ja) * 2006-09-19 2010-02-12 インサイト・コーポレイション インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーターとしてのｎ−ヒドロキシアミジノヘテロサイクル
WO2008036642A3 (en) * 2006-09-19 2008-08-07 Incyte Corp N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8273766B2 (en) 2007-04-04 2012-09-25 Kowa Company, Ltd. Tetrahydroisoquinoline compound
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
US8822511B2 (en) 2008-07-08 2014-09-02 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10369137B2 (en) 2008-07-08 2019-08-06 Incyte Corporation 1,2,5-Oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US11207302B2 (en) 2008-07-08 2021-12-28 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9320732B2 (en) 2008-07-08 2016-04-26 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8993605B2 (en) 2008-07-08 2015-03-31 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US9789094B2 (en) 2008-07-08 2017-10-17 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US8796319B2 (en) 2008-07-08 2014-08-05 Incyte Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10034864B2 (en) 2008-07-08 2018-07-31 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
US10653677B2 (en) 2008-07-08 2020-05-19 Incyte Holdings Corporation 1,2,5-oxadiazoles as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase
JPWO2015012332A1 (ja) * 2013-07-24 2017-03-02 田辺三菱製薬株式会社 眼科疾患治療剤
WO2015012332A1 (ja) * 2013-07-24 2015-01-29 田辺三菱製薬株式会社 眼科疾患治療剤
US10130634B2 (en) 2013-07-24 2018-11-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic agent for ophthalmic disease
US10280157B2 (en) 2013-11-08 2019-05-07 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US9873688B2 (en) 2013-11-08 2018-01-23 Incyte Holdings Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
US9321755B2 (en) 2013-11-08 2016-04-26 Incyte Corporation Process for the synthesis of an indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitor
WO2020203822A1 (ja) * 2019-03-29 2020-10-08 千寿製薬株式会社 血管新生を伴う網膜疾患の治療又は予防のための併用医薬

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