JP4970946B2 - モルホリン化合物 - Google Patents
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Description
Cケモカインに属するXCL1はT細胞やNK細胞に対して遊走活性を示す。
以上のことを考慮すると、CCR3に親和性を有する化合物は免疫及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬品として有用であることが期待できる。
ところで、本発明化合物の合成中間体として有用な後に示す一般式(26)のラセミ体はEP243959A公報に開示されている。
本発明は、CCR3に親和性を有し、免疫及び炎症性疾患の治療及び/又は予防のための医薬品を提供することを目的とする。
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
〔1〕 一般式(1)
環Aは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Bは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレンを示し、
mは、0から2の整数を示し、
nは、1から5の整数を示し、
Xは、結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−、−C(=N−CN)−又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキリデン基を示し、
Yは、結合、−NH−、−NR4−(式中、R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−NR5CONR6−(式中、R5、R6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R5とR6が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−O−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−、−Xb−NRbCO−、−S−Xb−、−Xb−S−、−SO−Xb−、−Xb−SO−、−NRb−Xb−、−Xb−NRb−、−SO2−Xb−、−Xb−SO2−、−C(=N−CO2−R4)−、−C(=N−SO2−R4)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−6アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC1−7アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表される化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
Xが結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−である、上記〔1〕記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔11〕 一般式(1a)
により表される上記〔1〕記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
(2S)−[4−(3−アミノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(3−カルバモイル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−4−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−(E)−[4−(2−カルバモイルエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルボキシ−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイル−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリミジン−2−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−(3−アセチル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−[6−(カルバモイルメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、および
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドからなる群から選ばれる、上記〔1〕記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
〔23〕 一般式(26)
〔24〕 一般式(6)
環Bは、置換基を有していてもよいアリーレン、置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基、又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレンを示し、
mは、0から2の整数を示し、
nは、1から5の整数を示し、
Xは、結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−、−C(=N−CN)−又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキリデンを示し、
Yは、結合、−NH−、−NR4−(式中、R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−NR5CONR6−(式中、R5、R6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R5とR6が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−O−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−、−Xb−NRbCO−、−S−Xb−、−Xb−S−、−SO−Xb−、−Xb−SO−、−NRb−Xb−、−Xb−NRb−、−SO2−Xb−、−Xb−SO2−、−C(=N−CO2−R4)−、−C(=N−SO2−R4)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−6アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC1−7アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕により表される化合物又はその塩と一般式(8)
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
また、これら「アリール」は部分的に水素化されていてもよい。水素化される位置は特に限定されない。部分的に水素化されたアリールとしては、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
nは、1から5の整数を示し、好ましくは1から3であり、より好ましくは1である。
より好ましくは結合、−CO−、−CONRa−、−NRaCO−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−又は−Xa−NRaCO−である。
好ましくは結合、−NH−、−NR4−、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−、−NRbCO−、−NR5CONR6−、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−又は−Xb−NRbCO−であり;
より好ましくは、結合、−CO−、−CONRb−、−NRbCO−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−又は−Xb−NRbCO−である。
より好ましくは水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していても良いC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環基である。
により表される化合物も好ましい。
一般式(1a)において、環Cは、好ましくはフェニル、ピリジル、部分的に水素化されていてもよい1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル等である。
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(3−アミノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(3−カルバモイル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩、
(2S)−(5−アミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩、
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−4−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド塩酸塩、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−(E)−[4−(2−カルバモイルエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルボキシ−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイル−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリミジン−2−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−(3−アセチル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−[6−(カルバモイルメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、および
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドが挙げられる。
一般式(2)
また、一般式(2)の化合物を反応性誘導体(例えば、酸クロリド、アシルイミダゾール等)として同様に反応を行うことによって、一般式(1)により表される化合物を得ることが出来る。
通常、この反応は、反応を阻害しない適当な溶媒(例えば、THF、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン又はこれら任意の混合溶媒等)中、トリエチルアミン等の第3級アミンあるいはピリジン等の存在下、氷冷下又は室温で1〜24時間行う。
一般式(2)
この化合物を一般式(7)
また、一般式(6)の化合物と一般式(8)
一般式(1)において、Xが−CONH−(CH2)q−(式中、qは0から6の整数を示す。)の場合は、以下の方法によっても合成できる。
一般式(9)
また、一般式(9)の化合物を反応性誘導体(酸クロリド、アシルイミダゾール等)として同様に反応を行うことによって、一般式(1)により表される化合物を得ることが出来る。
一般式(1)において、Xが−NHCO−(CH2)q−(式中、qは0から6の整数を示す。)の場合は、以下の方法によっても合成できる。
一般式(11)
また、一般式(12)の化合物を反応性誘導体(酸クロリド、アシルイミダゾール等)として同様に反応を行うことによって、一般式(1)により表される化合物を得ることが出来る。
一般式(1)において、m=0の場合は、以下の方法によっても合成できる。
一般式(13)
一般式(14)により表される化合物のうち、nが1であり、光学活性体である下記式
一般式(26)により表される化合物又はその酸付加塩は新規化合物であり、上記一般式(3)で表される化合物の光学活性体を常法によりアセチル化することにより製造することができる。
一般式(1)において、m=0の場合は、以下の方法によっても合成できる。
一般式(15)
一般式(1)において、m=1または2の場合は、以下の方法によっても合成できる。
一般式(17)
一般式(1)において、環Bが置換基を有していてもよいヘテロアリーレンを示す場合は、以下の方法によっても合成できる。すなわち、一般式(18)
一般式(1)において、Zが置換基を有していてもよいヘテロアリールを示す場合は、以下の方法によっても合成できる。
すなわち、一般式(20)
一般式(1)において、Xが−Q1−(CH2)q−[式中、Q1は−NH−、−NR7−(式中、R7は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、酸素原子又は硫黄原子を示し、qは0から6の整数を示す。]の場合は、以下の方法によっても合成できる。
すなわち、一般式(22)
一般式(1)において、Xが−Q2−(CH2)q−(式中、Q2は−NH−、−NR7−(式中、R7は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、酸素原子又は硫黄原子を示し、qは0から6の整数を示す。)の場合は、以下の方法によっても合成できる。
すなわち、一般式(24)
以下の実施例の説明で使用する用語「室温」とは、10〜30℃を意味する。
(2S)−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩30.5gをクロロホルム400mL、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液400mLに加えた。氷冷下クロロアセチルクロリド7.7mLを滴下した後、室温で3時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、表題化合物31.6gを無色油状物として得た。
(1−1)の生成物31.0gを酢酸エチル100mLに溶解し、氷冷下、4mol/L塩酸−酢酸エチル溶液22.5mLを滴下した。さらにエタノールを加えて溶解し、一晩放置した後生じた固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し表題化合物29.8gを白色結晶として得た。
ブロモピルビン酸エチル(90%)100gをエタノール1000mLに完全に溶解した後、ジチオカルバミン酸アンモニウム55.9gを加え、室温で2.5時間攪拌した後、1時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え、固体を濾取した。水及びイソプロピルエーテルにて洗浄後、乾燥し、表題化合物63.3gを黄色粉末として得た。
(1−2)の生成物776mg及び(1−3)の生成物379mgをジメチルホルムアミド6mLに溶解し、炭酸カリウム829mgを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物850mgを微黄色油状物として得た。
(1−4)の生成物850mgをメタノール4mL、テトラヒドロフラン4mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液4mLを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、減圧下有機溶媒のみを留去した。得られた残渣に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去することにより、表題化合物479mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80(1H,t,J=10.5Hz),1.99−2.10(1H,m),2.55(1H,d,J=10.8Hz),2.65(1H,d,J=10.8Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.36−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=10.8Hz),3.99(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.53−7.59(2H,m),8.31−8.35(2H,m),12.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:476[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
4−クロロアセト酢酸エチル47.0gとジチオカルバミン酸アンモニウム34.6gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物40.1gを白色結晶として得た。
(1−2)の生成物15.5g及び(2−1)の生成物8.94gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物21.3gを微黄色油状物として得た。
(2−2)の生成物21.3gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物18.0gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79(1H,t,J=10.8Hz),2.00−2.11(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.8,11.1Hz),7.38(1H,s),7.54−7.60(2H,m),8.29−8.32(1H,m),12.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−[4−(3−シアノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
3’−シアノ−2−ブロモアセトフェノン8.96gとジチオカルバミン酸アンモニウム4.41gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物4.07gを微黄色固体として得た。
(3−2)(2S)−[4−(3−シアノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(1−1)の生成物352mg及び(3−1)の生成物218mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物264mgを褐色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.8Hz),1.91−1.99(1H,m),2.48(1H,d,J=9.9Hz),2.59(1H,d,J=9.9Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.52(4H,m),3.71(1H,d,J=10.5Hz),4.05(2H,s),7.20(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.43(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.65(1H,t,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=7.8Hz),8.25−8.29(2H,m),8.39−8.41(2H,m).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
(2S)−[4−(4−シアノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
4’−シアノ−2−ブロモアセトフェノン5.17gとジチオカルバミン酸アンモニウム2.54gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物4.24gを黄色固体として得た。
(1−1)の生成物352mg及び(4−1)の生成物218mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物469mgを黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.8Hz),1.91−2.00(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.60(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.55(4H,m),3.71(1H,d,J=11.7Hz),4.05(2H,s),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,s),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),8.32−8.40(2H,m).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(4−メトキシカルボニルフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
4’−メトキシカルボニル−2−クロロアセトフェノン7.64gとジチオカルバミン酸アンモニウム3.96gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物4.81gを微黄色固体として得た。
(5−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(4−メトキシカルボニルフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−1)の生成物422mg及び(5−1)の生成物302mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物650mgを微黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.8Hz),1.91−2.01(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.60(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=6.0Hz),3.33−3.55(4H,m),3.71(1H,d,J=9.3Hz),3.86(3H,s),4.05(2H,s),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,s),7.55(1H,d,J=8.1Hz),8.01(2H,d,J=8.4Hz),8.09(2H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,s),8.35−8.39(1H,m).
MS(ESI)m/z:566[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3−ニトロフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
3’−ニトロ−2−ブロモアセトフェノン25.0gとジチオカルバミン酸アンモニウム11.3gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物21.1gを黄色固体として得た。
(6−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3−ニトロフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−1)の生成物3.52g及び(6−1)の生成物2.38gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物4.94gを黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.8Hz),1.91−2.01(1H,m),2.48(1H,d,J=9.9Hz),2.61(1H,d,J=10.8Hz),3.16(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.52(4H,m),3.71(1H,d,J=10.5Hz),4.05(2H,s),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.44(1H,s),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,t,J=7.8Hz),8.19(1H,d,J=7.5Hz),8.33−8.43(3H,m),8.71(1H,s).
MS(ESI)m/z:553[M+H].
(2S)−[4−(4−カルボキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.8Hz),1.91−2.01(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.55(4H,m),3.71(1H,d,J=10.8Hz),4.05(2H,s),7.22(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.45(1H,d,J=1.8Hz),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.99(2H,d,J=8.4Hz),8.07(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,s),8.36(1H,t,J=5.7Hz),13.0(1H,brs).
MS(ESI)m/z:552[M+H].
(2S)−[4−(4−カルバモイルフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.5Hz),1.91−2.02(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.6Hz),3.33−3.55(4H,m),3.72(1H,d,J=11.4Hz),4.04(2H,s),7.22(1H,dd,J=1.4,8.2Hz),7.40(1H,brs),7.46(1H,d,J=1.4Hz),7.55(1H,d,J=8.2Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.02(3H,m),8.17(1H,s),8.36(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
(2S)−[4−(3−アミノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77(1H,t,J=10.5Hz),1.91−2.02(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.62(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.37−3.53(4H,m),3.73(1H,d,J=11.4Hz),3.99(2H,s),5.13(2H,s),6.53(1H,m),7.05(2H,m),7.14(1H,s),7.24(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.49(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,s),8.31(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:523[M+H].
(2S)−[4−(3−カルバモイル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
3’−カルバモイル−4’−ヒドロキシ−2−ブロモアセトフェノン25.8gとジチオカルバミン酸アンモニウム12.1gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物24.0gを白色固体として得た。
(10−2)(2S)−[4−(3−カルバモイル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(1−1)の生成物7.03g及び(10−1)の生成物5.05gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物10.0gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74(1H,t,J=10.8Hz),1.90−2.02(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.59(1H,d,J=11.1Hz),3.14(2H,m),3.33−3.52(4H,m),3.70(1H,d,J=11.1Hz),4.03(2H,s),6.95(1H,d,J=8.7Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.45(1H,s),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.82(1H,s),7.94−8.04(2H,m),8.32−8.39(2H,m),8.51(1H,brs),13.2(1H,s).
MS(ESI)m/z:567[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
4−(ブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩9.06gとジチオカルバミン酸アンモニウム10.7gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物1.60gを褐色固体として得た。
(11−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−1)の生成物535mg及び(11−1)の生成物295mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物512mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.5Hz),1.90−2.02(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.51(4H,m),3.72(1H,d,J=11.1Hz),4.05(2H,s),7.22(1H,d,J=8.4Hz),7.47(1H,s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.89(2H,d,J=5.7Hz),8.34−8.40(2H,m),8.63(2H,d,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:509[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
3−(ジブロモアセチル)ピリジン臭化水素酸塩10.8gとジチオカルバミン酸アンモニウム13.2gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物3.26gを微黄色結晶として得た。
(12−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−1)の生成物352mg及び(12−1)の生成物194mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物283mgを微黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.5Hz),1.90−2.00(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.52(4H,m),3.71(1H,d,J=11.1Hz),4.05(2H,s),7.21−7.24(1H,m),7.42−7.49(2H,m),7.56(1H,d,J=8.1Hz),8.21(1H,s),8.26−8.28(1H,m),8.31−8.39(1H,m),8.53−8.56(1H,m),9.16−9.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:509[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
3’,4’−ジメトキシ−2−ブロモアセトフェノン24.0gとジチオカルバミン酸アンモニウム6.72gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物6.08gを黄色固体として得た。
(13−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−1)の生成物352mg及び(13−1)の生成物253mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物180mgを微黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.5Hz),1.90−2.02(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.60(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.51(4H,m),3.72(1H,d,J=11.1Hz),3.78(3H,s),3.82(3H,s),4.00(2H,s),6.99(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),7.44−7.50(3H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,s),8.32(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:568[M+H].
(2S)−[4−(3−アセトアミノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76(1H,t,J=10.5Hz),1.90−2.02(1H,m),2.05(3H,s),2.50−2.62(2H,m),3.15(2H,t,J=5.7Hz),3.33−3.50(4H,m),3.72(1H,m),4.00(2H,s),7.24(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.34(1H,t,J=8.1Hz),7.48(1H,d,J=2.1Hz),7.54−7.61(3H,m),7.92(1H,s),8.09(1H,s),8.30−8.34(1H,m),10.0(1H,s).
MS(ESI)m/z:565[M+H].
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73(1H,t,J=10.6Hz),1.92−2.07(1H,m),2.52(1H,d,J=11.0Hz),2.58(1H,d,J=11.0Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.39−3.52(4H,m),3.74(1H,d,J=11.4Hz),3.96(1H,d,J=14.7Hz),4.03(1H,d,J=14.7Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.51−7.56(2H,m),7.64(1H,brs),7.75(1H,brs),8.13(1H,s),8.31(1H,t,J=6.5Hz).
MS(ESI)m/z:475[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(エチルアミノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.10(3H,t,J=7.2Hz),2.60−2.79(1H,m),2.89−3.06(1H,m),3.08−3.31(6H,m),3.70−4.04(5H,m),4.31(2H,brs),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,brs),8.13(1H,s),8.37−8.42(1H,m),8.56(1H,brs),11.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:503[M+H].
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.5Hz),1.92−2.05(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.36−3.50(4H,m),3.70(1H,d,J=11.4Hz),3.83(2H,d,J=6.0Hz),4.02(2H,s),7.09(1H,brs),7.28(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.40(1H,brs),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.18(1H,s),8.34(1H,t,J=5.7Hz),8.41(1H,t,J=6.0Hz).
MS(ESI)m/z:532[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.78(1H,t,J=10.5Hz),1.94−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.4Hz),3.91(1H,s),6.97(1H,brs),7.27−7.31(2H,m),7.38(1H,brs),7.53−7.60(2H,m),8.28(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(エチルアミノカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),2.60−2.80(1H,m),2.86−3.28(7H,m),3.51(2H,s),3.63−4.01(5H,m), 4.32(2H,brs),7.30(1H,s),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,s),8.01(1H,m),8.46(1H,m),11.1(1H,brs).
MS(ESI)m/z:517[M+H].
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルメチル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.78(1H,t,J=10.5Hz),1.96−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.39−3.50(4H,m),3.60(2H,s),3.66(2H,d,J=5.6Hz),3.75(1H,d,J=11.4Hz),3.92(2H,s),7.07(1H,brs),7.28−7.38(3H,m),7.53−7.60(2H,m),8.19(1H,t,J=5.6Hz),8.28(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:546[M+H].
(2S)−{4−[(3−アミノ−3−オキソプロピル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74(1H,t,J=10.5Hz),1.93−2.04(1H,m),2.35(2H,t,J=7.2Hz),2.52(1H,d,J=10.5Hz),2.59(1H,d,J=10.5Hz),3.14(2H,t,J=5.7Hz), 3.36−3.51(6H,m),3.74(1H,d,J=10.8Hz),3.98(1H,d,J=14.0Hz),4.02(1H,d,J=14.0Hz),6.85(1H,brs),7.28(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.37(1H,brs),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.14(1H,s),8.26−8.39(2H,m).
MS(ESI)m/z:546[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(N2−ヒドロキシアミジノ)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
実施例15の生成物3.45gをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、ピリジン1.76mLを加えた。氷冷下トリフルオロ酢酸無水物2.05mLを滴下した後、室温にて一晩攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物2.85gを無色油状物として得た。
(22−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(N2−ヒドロキシアミジノ)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(22−1)の生成物2.85gをエタノール30mLに溶解し、炭酸カリウム2.58g及びヒドロキシルアミン塩酸塩603mgを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液に水を加え、生じた固体を濾取することにより表題化合物2.32gを白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75(1H,t,J=10.5Hz),1.92−2.08(1H,m),2.52(1H,d,J=11.7Hz),2.61(1H,d,J=11.7Hz),3.12(2H,t,J=5.7Hz), 3.39−3.50(4H,m),3.75(1H,d,J=12.0Hz),3.95(1H,d,J=14.7Hz),4.01(1H,d,J=14.7Hz),5.77(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,s),8.32(1H,t,J=5.7Hz),9.54(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.65(3H,s),2.67−2.89(1H,m),2.90−3.09(1H,m),3.10−3.41(4H,m),3.72−4.04(3H,m),4.09(2H,s),4.32(2H,brs),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,brs),8.34(1H,s),8.51−8.58(1H,m),11.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:514[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−エトキシカルボニル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.37(3H,t,J=6.9Hz),1.80(1H,t,J=10.6Hz),1.97−2.09(1H,m),2.53(1H,d,J=11.0Hz),2.65(1H,d,J=11.0Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz), 3.40−3.55(4H,m),3.75(1H,d,J=11.3Hz),4.08(1H,s),4.45(1H,q,J=7.2Hz),7.29(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.51(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),8.40(1H,t,J=5.6Hz),8.52(1H,s).
MS(ESI)m/z:572[M+H].
(2S)−[4−(5−カルバモイル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79(1H,t,J=10.6Hz),1.98−2.09(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz), 3.38−3.53(4H,m),3.75(1H,d,J=11.2Hz),4.07(1H,s),7.27(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.29(1H,d,J=1.4Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),8.34−8.40(2H,m),8.45(1H,brs),8.80(1H,brs).
MS(ESI)m/z:543[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−ニトロ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−ブロモ−6−ニトロ−1−インダノン7.4gと、ジチオカルバミン酸アンモニウム6gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物3.4gを黄色粉末として得た。
(26−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−ニトロ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(26−1)の生成物500mg及び(1−1)の生成物700mgから、(1−4)と同様の方法によって,表題化合物520mgを淡黄色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.83(1H,m),1.95−2.03(1H,m),2.49−2.52(1H,m),2.62−2.68(1H,m),3.14−3.19(2H,m),3.33(2H,s),3.40−3.51(2H,m),3.69−3.75(1H,m),4.03(2H,s),4.12(2H,s),7.17−7.22(1H,m),7.41(1H,d,J=2.4Hz),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,d,J=8.0Hz),8.13−8.18(1H,m),8.31−8.36(2H,m).
MS(ESI)m/z:565[M+H].
(2S)−(5−アミノ−8H−インデノ[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.78(1H,m),1.94−2.01(1H,m),2.50−2.54(1H,m),2.59−2.64(1H,m),3.13−3.17(2H,m),3.35(2H,s),3.43−3.50(2H,m),3.68−3.75(3H,m),3.98(2H,s),5.08(2H,s),6.45−6.49(1H,m),6.87−6.89(1H,m),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.20−7.23(1H,m),7.45−7.47(1H,m),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.24−8.29(1H,m).
MS(ESI)m/z:535[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,5−ジヒドロ−8−ニトロナフト[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−ブロモ−7−ニトロ−1−テトラロン4.5gと、ジチオカルバミン酸アンモニウム3.3gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物0.95gを黄色粉末として得た。
(28−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,5−ジヒドロ−8−ニトロナフト[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(28−1)の生成物500mg及び(1−1)の生成物670mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物800mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.81(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.49−2.52(1H,m),2.61−2.66(1H,m),3.03−3.19(6H,m),3.35(2H,s),3.41−3.52(2H,m),3.69−3.73(1H,m),4.02(2H,s),7.21(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.44(1H,d,J=1.6Hz),7.52−7.60(2H,m),8.07(1H,dd,J=2.4,8.0Hz),8.34−8.39(1H,m),8.44(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:579[M+H].
(2S)−(8−アミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−d]チアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.61−2.65(1H,m),2.79(2H,t,J=7.6Hz),2.88(2H,t,J=7.6Hz),3.12−3.17(2H,m),3.38(2H,s),3.40−3.52(2H,m),3.71−3.74(1H,m),3.94(2H,s),4.96(2H,s),6.42(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.90(1H,d,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.48(1H,d,J=1.6Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.24−8.27(1H,m).
MS(ESI)m/z:549[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(チオフェン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.53−2.65(2H,m),3.07−3.13(2H,m),3.40−3.50(6H,m),3.72−3.80(1H,m),7.00−7.05(1H,m),7.15−7.18(1H,m),7.28−7.34(1H,m),7.53−7.62(3H,m),8.04−8.08(1H,m).
MS(ESI)m/z:431[M+H].
(2S)−(2−ブロモチオフェン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.80(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.54−2.66(2H,m),3.06−3.13(2H,m),3.40−3.52(6H,m),3.74−3.79(1H,m),7.03(1H,d,J=4.0Hz),7.15(1H,d,J=4.0Hz),7.28−7.33(1H,m),7.53−7.55(1H,m),7.57(1H,d,J=8.0Hz),
8.07−8.13(1H,m).
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.80(1H,m),1.97−2.06(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.60−2.64(1H,m),3.08−3.13(2H,m),3.37−3.47(4H,m),3.59(2H,s),3.71−3.76(1H,m),7.21−7.27(2H,m),7.47−7.49(1H,m),7.52−7.59(3H,m),7.71(1H,d,J=8.0Hz),8.12−8.16(1H,m),8.53−8.57(2H,m).
MS(ESI)m/z:508[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[5−(3−ニトロフェニル)チオフェン−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),1.96−2.05(1H,m),2.50−2.55(1H,m),2.59−2.64(1H,m),3.08−3.14(2H,m),3.36−3.47(4H,m),3.58(2H,s),3.71−3.76(1H,m),7.20−7.25(2H,m),7.43−7.45(1H,m),7.52(1H,d,J=8.0Hz),7.65−7.72(2H,m),8.05(1H,d,J=8.0Hz),8.11−8.17(2H,m)
,8.32−8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:552[M+H].
(2S)−[5−(3−アミノフェニル)チオフェン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.98−2.05(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.60−2.65(1H,m),3.08−3.13(2H,m),3.37−3.52(6H,m),3.71−3.76(1H,m),5.19(2H,brs),6.51(1H,d,J=8.0Hz),6.74(1H,d,J=8.0Hz),6.78(1H,s),7.02(1H,t,J=8.0Hz),7.11(1H,d,J=4.0Hz),7.22(1H,d,J=4.0Hz),7.26(1H,s),7.49(1H,s),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.05−8.10(1H,m).
MS(ESI)m/z:522[M+H].
(2S)−[5−(3−シアノフェニル)チオフェン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.81(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.59−2.64(1H,m),3.08−3.13(2H,m),3.36−3.48(4H,m),3.56(2H,s),3.71−3.77(1H,m),7.18−7.26(2H,m),7.45(1H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),7.57−7.64(2H,m),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.90(1H,d,J=8.0Hz),8.12(2H,brs).
MS(ESI)m/z:532[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{5−[3−(N2−ヒドロキシアミジノ)フェニル]チオフェン−2−イルチオ}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.60−2.65(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.38−3.48(4H,m),3.54(2H,s),3.71−3.76(1H,m),5.89(2H,s),7.18(1H,d,J=3.6Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,t,J=7.6Hz),7.45(1H,d,J=3.6Hz),7.48(1H,s),7.54(1H,d,J=8.4Hz),7.59−7.64(2H,m),7.90(1H,s),8.08−8.13(1H,m),9.69(1H,s).
MS(ESI)m/z:565[M+H].
(2S)−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.78(1H,m),1.97−2.06(1H,m),2.51−2.61(2H,m),3.10−3.15(2H,m),3.37−3.49(4H,m),3.73−3.79(3H,m),7.24−7.28(1H,m),7.40(2H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,s),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.83(2H,d,J=8.4Hz),8.22−8.26(1H,m),12.85(1H,brs).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−(4−カルバモイルフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.76(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.51−2.61(2H,m),3.09−3.14(2H,m),3.37−3.48(4H,m),3.70−3.79(3H,m),7.25−7.33(2H,m),7.36(2H,d,J=8.4Hz),7.50−7.52(1H,m),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.80(2H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,brs),8.17−8.22(1H,m).
MS(ESI)m/z:468[M+H].
(2S)−(4−アセトアミノフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
4−メルカプトアニリン300mg及び(1−1)の生成物850mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物130mgを白色無定形固体として得た。
(39−2)(2S)−(4−アセトアミノフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(39−1)の生成物120mgから、実施例14と同様の方法によって、表題化合物130mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ.1.68−1.75(1H,m),1.96−2.05(4H,m),2.51−2.60(2H,m),3.06−3.12(2H,m),3.37−3.47(4H,m),3.53−3.56(2H,m),3.71−3.78(1H,m),7.25−7.32(3H,m),7.50−7.58(4H,m),8.04−8.09(1H,m),9.93(1H,s).
MS(ESI)m/z:482[M+H].
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.77(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.51−2.63(2H,m),3.09−3.15(2H,m),3.38−3.50(4H,m),3.71−3.83(5H,m),7.00(1H,brs),7.25−7.30(1H,m),7.33(1H,brs),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,s),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.81(2H,d,J=8.0Hz),8.18−8.24(1H,m),8.58−8.63(1H,m).
MS(ESI)m/z:525[M+H].
(2S)−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
3−メルカプト安息香酸840mg及び(1−2)の生成物2.1gをジメチルホルムアミド50mLに溶解し、炭酸カリウム2.1gを加え、室温で4時間撹拌した後、ヨウ化メチル0.34mLを加え、さらに1時間攪拌した。反応液に水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物2.0gを白色無定形固体として得た。
(41−2)(2S)−(3−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(41−1)の生成物2.0gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物800mgを白色無定形固体として得た。
(41−3)(2S)−{3−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]フェニルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(41−2)の生成物310mgとグリシンアミド塩酸塩90mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物210mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.76(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.51−2.61(2H,m),3.08−3.13(2H,m),3.36−3.48(4H,m),3.70−3.82(5H,m),7.06(1H,s),7.28(1H,d,J=8.0Hz),7.38−7.43(2H,m),7.47−7.59(3H,m),7.66−7.70(1H,m),7.83(1H,s),8.19−8.24(1H,m),8.67−8.74(1H,m).
MS(ESI)m/z:525[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ヒドラジノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−5)の生成物8.45gとtert−ブトキシカルボニルヒドラジド2.81gから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物4.01gを白色結晶として得た。
(42−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ヒドラジノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(42−1)の生成物4.01gを塩化メチレン30mLに溶解し、トリフルオロ酢酸10mLを加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルとメタノールの混合溶媒から再結晶することにより、表題化合物453mgを白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73(1H,t,J=10.5Hz),1.92−2.07(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.58(1H,d,J=11.1Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.36−3.49(4H,m),3.75(1H,d,J=11.4Hz),4.01(1H,d,J=14.7Hz),4.06(1H,d,J=14.7Hz),4.40−4.90(2H,brs),7.28(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,s),8.34(1H,t,J=5.7Hz),9.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.43(3H,s),2.72−2.82(1H,m),2.90−3.07(1H,m),3.10−3.36(4H,m),3.72−4.08(6H,m),4.31(2H,brs),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,s),8.15(1H,s),8.56−8.61(1H,m),11.6(1H,brs).
MS(ESI)m/z:513[M+H].
(2S)−{4−[((1S)−2−アミノ−1−ヒドロキシメチル−2−オキソエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77(1H,t,J=10.8Hz),1.95−2.07(1H,m),2.54(1H,d,J=10.5Hz),2.63(1H,d,J=10.5Hz),3.15(2H,t,J=5.7Hz), 3.36−3.50(4H,m),3.59−3.79(3H,m),4.01(2H,s),4.34−4.42(1H,m),5.06(1H,t,J=5.7Hz),7.21(1H,brs),7.29(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.49(1H,brs),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.1Hz),8.21(1H,s),8.37(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:562[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(1−5)の生成物476mgとグリシン−tert−ブチルエステル塩酸塩201mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物592mgを白色無定形固体として得た。
(45−2)(2S)−[4−(カルボキシメチルアミノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(45−1)の生成物592mgから(42−2)と同様の方法により表題化合物トリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法により表題化合物512mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.62−2.80(1H,m),2.88−3.07(1H,m),3.10−3.30(4H,m),3.64−4.08(7H,m),4.29(2H,brs),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.86(1H,s),8.20(1H,s),8.51−8.55(1H,m),8.60(1H,t,J=6.0Hz),11.0(1H,brs),12.6(1H,brs).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
(2S)−{4−[(2−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(1−5)の生成物476mgとβ−アラニン−tert−ブチルエステル塩酸塩218mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物614mgを無色油状物として得た。
(46−2)(2S)−{4−[(2−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(46−1)の生成物592mgから(42−2)と同様の方法により表題化合物トリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法により表題化合物531mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.62−2.81(1H,m),2.88−3.07(1H,m),3.10−3.35(4H,m),3.42−3.50(2H,m),3.62−4.11(7H,m),4.31(2H,brs),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.92(1H,s),8.16(1H,s),8.39(1H,t,J=5.7Hz),8.55(1H,t,J=5.7Hz),11.5(1H,brs),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:547[M+H].
(2S)−{4−[((1S)−3−アミノ−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−オキソプロピル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.39(9H,s),1.78(1H,t,J=10.5Hz),1.95−2.07(1H,m),2.51−2.70(4H,d,J=10.5Hz),3.14(2H,t,J=5.7Hz), 3.38−3.50(4H,m),3.75(1H,d,J=10.8Hz),4.00(2H,s),4.60−4.67(1H,m),6.97(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,brs),7.53−7.59(2H,m),8.21(1H,s),8.27−8.33(1H,m),8.47(1H,d,J=8.1Hz).
MS(ESI)m/z:646[M+H].
(2S)−{4−[((1S)−3−アミノ−1−カルボキシ−3−オキソプロピル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.60−2.82(3H,m),2.88−3.07(1H,m),3.09−3.35(4H,m),3.72−4.12(5H,m),4.32(2H,brs),4.62−4.74(1H,m),6.98(1H,brs),7.51(1H,brs),7.59(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,d,J=1.8Hz),8.21(1H,s),8.42−8.58(2H,m),11.6(1H,brs).
MS(ESI)m/z:590[M+H].
(2S)−{4−[(((1S)−1−カルバモイル−3−メチル)ブチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.82−0.92(6H,m),1.49−1.69(3H,m),1.74(1H,t,J=10.8Hz),1.93−2.07(1H,m),2.53(1H,d,J=10.5Hz),2.60(1H,d,J=10.5Hz),3.08−3.18(2H,m), 3.36−3.50(4H,m),3.70−3.76(1H,m),3.97−4.08(2H,m),4.38−4.52(1H,m),7.11(1H,brs),7.28(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.49−7.59(3H,m),8.04(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,s),8.35(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:588[M+H].
(2S)−{4−[(((1S)−1−カルボキシ−3−メチル)ブチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(1−5)の生成物476mgとL−ロイシンメチルエステル塩酸塩218mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物559mgを微黄色無定形固体として得た。
(50−2)(2S)−{4−[(((1S)−1−カルボキシ−3−メチル)ブチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(50−1)の生成物500mgから(1−5)と同様の方法によって表題化合物フリー体を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法により表題化合物470mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ0.80−0.99(6H,m),1.51−1.70(2H,m),1.71−1.87(1H,m),2.62−2.80(1H,m),2.88−3.07(1H,m),3.10−3.30(4H,m),3.74−4.13(5H,m),4.32(2H,brs),4.40−4.52(1H,m),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,s),8.21(1H,s),8.32(1H,d,J=8.7Hz),8.57(1H,t,J=5.7Hz),11.5(1H,brs),12.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z:589[M+H].
(2S)−{4−[((1S)−1−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド塩酸塩の合成
(1−5)の生成物476mgとL−アラニンベンジルエステルトシル酸塩422mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物677mgを微黄色油状物として得た。
(51−2)(2S)−{4−[((1S)−1−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(51−1)の生成物677mgから(1−5)と同様の方法によって表題化合物フリー体を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法により表題化合物480mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40(3H,d,J=7.2Hz),2.64−2.81(1H,m),2.88−3.07(1H,m),3.10−3.30(4H,m),3.71−4.13(5H,m),4.31(2H,brs),4.39−4.51(1H,m),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s),8.20(1H,s),8.37(1H,d,J=7.8Hz),8.55(1H,t,J=5.4Hz),11.4(1H,brs),12.7(1H,brs).
MS(ESI)m/z:547[M+H].
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79(1H,t,J=10.5Hz),1.99−2.10(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.11(2H,t,J=5.7Hz), 3.41−3.52(4H,m),3.70−3.81(3H,m),7.21−7.33(3H,m),7.53−7.59(2H,m),8.20(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:448[M+H].
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.78(1H,t,J=10.5Hz),1.96−2.09(1H,m),2.16(3H,s),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.13(2H,t,J=5.7Hz), 3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.94(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.28(1H,t,J=5.7Hz),12.6(1H,s).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メチル−5−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)アセトアミド塩酸塩の合成
2−クロロアセト酢酸エチル100gとジチオカルバミン酸アンモニウム73.6gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物63.9gを微黄色固体として得た。
(54−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メチル−5−エトキシカルボニルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(1−2)の生成物776mg及び(54−1)の生成物407mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物975mgを微黄色油状物として得た。
(54−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メチル−5−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(54−2)の生成物975mgから、(1−5)と同様の方法によって反応し、HPLCにて精製し、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法によって表題化合物120mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.55(3H,s),2.70−2.82(1H,m),2.90−3.07(1H,m),3.10−3.34(4H,m),3.76−4.13(6H,m),4.32(2H,brs),7.57(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.74(1H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,d,J=1.5Hz),8.56(1H,d,J=5.7Hz),11.5(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−4−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド塩酸塩の合成
(1−3)の生成物8.33g及び4−ブロモ酪酸ベンジル10.3gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物11.1gを微黄色油状物として得た。
(55−2)4−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]酪酸の合成
(55−1)の生成物10.7gをトリフルオロ酢酸30mLに溶解し、チオアニソール10.3mLを加え、室温にて一晩攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物5.81gを白色固体として得た。
(55−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−4−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]ブチルアミドの合成
(55−2)の生成物3.03gと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩3.48gから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物2.61gを無色油状物として得た。
(55−4)(2S)−4−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド塩酸塩の合成
(55−3)の生成物533mgから、実施例25と同様の方法によって、表題化合物フリー体を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法によって表題化合物397mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−1.99(2H,m),2.26(2H,t,J=7.2Hz),2.60−2.89(1H,m),2.90−3.07(1H,m),3.08−3.31(6H,m),3.70−4.01(3H,m),4.33(2H,brs),7.56−7.60(2H,m),7.72−7.75(2H,m),7.92(1H,brs),8.10−8.15(2H,m),11.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:503[M+H].
(2S)−4−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド塩酸塩の合成
(2−1)の生成物1.57g及び4−ブロモ酪酸ベンジル1.80gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物2.17gを微黄色油状物として得た。
(56−2)4−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]酪酸の合成
(56−1)の生成物2.08gから、(55−2)と同様の方法によって、表題化合物0.82gを無色油状物として得た。
(56−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−4−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]ブチルアミドの合成
(56−2)の生成物796mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩870mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物1.32gを無色油状物として得た。
(56−4)(2S)−4−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド塩酸塩の合成
(56−3)の生成物1.32gから、実施例25と同様の方法によって、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法によって表題化合物181mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.90−1.97(2H,m),2.24(2H,t,J=7.2Hz),2.63−2.82(1H,m),2.88−3.29(7H,m),3.50(2H,s),3.79−4.01(3H,m),4.34(2H,brs),6.98(1H,brs),7.32(1H,s),7.45(1H,brs),7.62(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=1.5Hz),8.12(1H,d,J=5.7Hz),11.8(1H,brs).
MS(ESI)m/z:517[M+H].
(2S)−4−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.99(3H,m),2.00−2.11(1H,m),2.23(2H,t,J=7.2Hz),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.05−3.11(2H,m),3.20(2H,t,J=7.2Hz),3.40−3.61(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1H),7.29(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.52−7.59(2H,m),7.95(1H,dd,J=6.0,6.0z),8.35(1H,s).
MS(ESI)m/z:504[M+H].
(2S)−4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−2.10(4H,m),2.24(2H,t,J=7.2Hz),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.06−3.12(2H,m),3.23(2H,t,J=7.3Hz), 3.40−3.52(4H,m),3.70−3.83(3H,m),7.06(1H,brs),7.28(1H,dd,J=1.7,8.3Hz),7.39(1H,brs),7.53(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.98(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.18(1H,s),8.42(1H,t,J=5.8Hz).
MS(ESI)m/z:560[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.82−1.96(1H,m),2.02−2.18(1H,m),2.66(1H,d,J=11.4Hz),2.78(1H,d,J=11.4Hz),3.12−3.18(2H,m), 3.39−3.57(4H,m),3.72(1H,d,J=11.7Hz),3.92(1H,d,J=15.0Hz),4.00(1H,d,J=15.0Hz),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.49(1H,s),7.54(1H,d,J=8.1Hz),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.34(1H,s).
MS(ESI)m/z:500[M+H].
(2S)−(5−カルボキシメチル−4−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.87(1H,m),1.97−2.09(1H,m),2.21(3H,s),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.66(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.16(2H,m),3.39−3.52(4H,m),3.74(2H,s),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.88(2H,s),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.53−7.60(2H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:504[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−メチル−5−(1−オキソエチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
3−クロロアセチルアセトン23.7gとジチオカルバミン酸アンモニウム21.4gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物25.0gを橙色固体として得た。
(61−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−メチル−5−(1−オキソエチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
(1−2)の生成物388mgおよび(61−1)の生成物173mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物フリー体455mgを微黄色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法によって表題化合物420mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.50(3H,s),2.60(3H,s),2.70−2.89(1H,m),2.90−3.07(1H,m),3.09−3.38(4H,m),3.76−4.08(5H,m),4.32(2H,brs),7.56(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,s),8.56(1H,dd,J=5.4,5.4Hz),11.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:488[M+H].
(2S)−(5−カルバモイルメチル−4−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.86(1H,m),1.97−2.09(1H,m),2.22(3H,s),2.55(1H,d,J=10.5Hz),2.66(1H,d,J=10.5Hz),3.10−3.16(2H,m),3.39−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=9.6Hz),3.87(2H,s),7.07(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.53−7.62(3H,m),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:503[M+H].
(2S)−(5−カルバモイル−4−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.86(1H,m),1.97−2.09(1H,m),2.22(3H,s),2.55(1H,d,J=10.5Hz),2.65(1H,d,J=10.5Hz),3.11−3.17(2H,m),3.38−3.55(4H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.96(2H,s),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.41−7.60(4H,m),8.30(1H,dd,J=5.4,5.4Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−([1,3]チアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.86(1H,m),1.93−2.07(1H,m),2.53(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.13−3.19(2H,m),3.37−3.52(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),4.16(2H,s),7.26(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.49−7.58(3H,m),8.20(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),8.40(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.50(1H,dd,J=1.5,4.5Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
(2S)−(6−アミノベンゾチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.82(1H,m),1.90−2.07(1H,m),2.50−2.60(1H,m),2.62(1H,d,J=10.3Hz),3.05−3.19(2H,m),3.35−3.52(4H,m),3.74(1H,d,J=10.9Hz),3.99(2H,s),5.35(2H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.00(1H,s),7.25(1H,d,J=7.8Hz),7.43−7.58(3H,m),8.21−8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:497[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
N−第3級ブトキシカルボニル−4−ピペリドン996mgをTHF15mLに溶解し、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド2.07gを加え、室温にて30分攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣1.33gとジチオカルバミン酸アンモニウム551mgから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物310mgを無色油状物として得た。
(66−2)(2S)−(6−第3級ブトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(1−2)の生成物442mgおよび(66−1)の生成物310mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物558mgを微黄色油状物として得た。
(66−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,5,6,7−テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(66−2)の生成物558mgから、(42−2)と同様の方法によって、表題化合物286mgを無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.86(1H,m),1.93−2.10(1H,m),2.50−2.70(4H,m),2.93(2H,d,J=5.7Hz),3.09−3.15(2H,m),3.32−3.52(4H,m),3.74−3.80(3H,m),3.88(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.7,6.4Hz),7.53−7.60(2H,m),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:487[M+H].
(2S)−[4−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
5−ブロモアセチル−3−エトキシカルボニルイソオキサゾール2.00gとジチオカルバミン酸アンモニウム841mgから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物1.12gを黄色固体として得た。
(67−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3−エトキシカルボニルイソオキサゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−2)の生成物1.16gおよび(67−1)の生成物769mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.70gを橙色無定形固体として得た。
(67−3)(2S)−[4−(3−カルバモイルイソオキサゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(67−2)の生成物572mgから、実施例25と同様の方法によって、表題化合物270mgを白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.83(1H,m),1.96−2.07(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.62(1H,d,J=11.1Hz),3.11−3.17(2H,m), 3.34−3.53(4H,m),3.72(1H,d,J=11.1Hz),4.04(2H,s),7.14(1H,s),7.25(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.90(1H,brs),8.20(1H,brs),8.33(1H,s),8.37(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:542[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(2−メトキシカルボニルプロパン−2−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
2,2−ジメチルアセト酢酸メチル1.44gから、(66−1)と同様の方法によって、表題化合物782mgを微黄色油状物として得た。
(68−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(2−メトキシカルボニルプロパン−2−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(1−2)の生成物1.33gおよび(68−1)の生成物782mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.51gを微黄色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48(6H,s),1.72−1.86(1H,m),1.98−2.11(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.15(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.58(3H,s),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.90(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.37(1H,s),7.54(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:532[M+H].
(2S)−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.46(6H,s),1.73−1.87(1H,m),2.00−2.11(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.66(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.16(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),7.30(1H,dd,J=1.5,8.2Hz),7.34(1H,s),7.54(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz),8.29(1H,dd,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:518[M+H].
(2S)−(E)−[4−(2−カルボキシエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(1−4)の生成物2.09gをエタノール40mLおよびテトラヒドロフラン40mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム454mgを加えた後、さらに塩化リチウム509mgを加え、室温で4.5時間撹拌した。反応液に水を注ぎ、減圧下有機溶媒のみ留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物1.53gを無色油状物として得た。
(70−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ホルミルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(70−1)の生成物1.53gをクロロホルム10mLに溶解し、硫酸マグネシウム500mgを加えた後、さらに二酸化マンガン1.35gを加え、室温で一晩撹拌した。さらに硫酸マグネシウム500mgおよび二酸化マンガン1.35gを加え室温で7時間攪拌した。反応液をセライトを通じて濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物643mgを無色油状物として得た。
(70−3)(2S)−(E)−[4−(2−カルボキシエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(70−2)の生成物643mgをピリジン5mLに溶解し、マロン酸291mgおよびピペリジン14μLを加え、100℃で3.5時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、1M塩酸水溶液を加えpH=4とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物618mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.84(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.53(1H,d,J=11.1Hz),2.63(1H,d,J=11.1Hz),3.11−3.17(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),4.01(2H,s),6.54(1H,d,J=15.3Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.45−7.58(3H,m),7.96(1H,s),8.34(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:502[M+H].
(2S)−(E)−[4−(2−カルバモイルエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.84(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.53(1H,d,J=11.7Hz),2.63(1H,d,J=11.9Hz),3.11−3.17(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.7Hz),3.98(2H,s),6.74(1H,d,J=15.6Hz),7.11(1H,brs),7.27−7.33(2H,m),7.52−7.60(3H,m),7.82(1H,s),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:501[M+H].
(2S)−(E)−[5−(2−カルボキシエテン−1−イル)−4−メチルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(54−2)の生成物1.70gから、(70−1)と同様の方法によって、表題化合物450mgを無色油状物として得た。
(72−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−ホルミル−4−メチルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(72−1)の生成物450mgから、(70−2)と同様の方法によって、表題化合物361mgを白色無定形固体として得た。
(72−3)(2S)−(E)−[5−(2−カルボキシエテン−1−イル)−4−メチルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(72−2)の生成物361mgから、(70−3)と同様の方法によって、表題化合物140mgを微黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.86(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.41(3H,s),2.55(1H,d,J=10.8Hz),2.65(1H,d,J=10.8Hz),3.11−3.17(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.77(1H,d,J=10.8Hz),4.00(2H,s),5.91(1H,d,J=15.6Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.51−7.66(3H,m),8.37(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.5(1H,brs).
MS(ESI)m/z:516[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1−エトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1−ブロモアセチルシクロプロパンカルボン酸エチル13.1gとジチオカルバミン酸アンモニウム5.93gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物7.56gを黄色油状物として得た。
(73−2)[4−(1−エトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]酢酸メチルの合成
(73−1)の生成物7.56gとブロモ酢酸メチル3.04mLから(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.61gを黄色油状物として得た。
(73−3)[4−(1−エトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]酢酸の合成
(73−2)の生成物1.61gから(1−5)と同様の方法によって、表題化合物1.06gを微黄色油状物として得た。
(73−4)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1−エトキシカルボニルシクロプロパン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(73−3)の生成物1.06gと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩1.17gから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物675mgを無色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.15(3H,t,J=8.1Hz),1.30−1.41(2H,m),1.42−1.53(2H,m),1.70−1.83(1H,m),1.92−2.08(1H,m),2.55(1H,d,J=10.5Hz),2.63(1H,d,J=10.5Hz),3.08−3.16(2H,m),3.38−3.51(4H,m),3.75(1H,d,J=10.5Hz),3.90(2H,s),3.98−4.10(2H,m),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.43−7.60(3H,m),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:544[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1−カルボキシシクロプロパン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.34−1.38(2H,m),1.47−1.52(2H,m),1.70−1.84(1H,m),1.95−2.09(1H,m),2.52(1H,d,J=10.5Hz),2.63(1H,d,J=10.5Hz),3.09−3.15(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.76(1H,d,J=10.5Hz),3.90(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.53−7.60(3H,m),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.5(1H,s).
MS(ESI)m/z:516[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
2−アミノメチル−4−第3級ブトキシカルボニルモルホリン4.65gから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物6.15gを無色油状物として得た。
(75−2)(2S)−N−[(4−第3級ブトキシカルボニルモルホリン−2−イル)メチル]−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(75−1)の生成物6.15gおよび(2−1)の生成物4.48gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物6.80gを黄色油状物として得た。
(75−3)(2S)−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−[(モルホリン−2−イル)メチル]アセトアミドの合成
(75−2)の生成物6.80gから、(42−2)と同様の方法によって、表題化合物3.96gを微黄色油状物として得た。
(75−4)(2S)−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−[(モルホリン−2−イル)メチル]アセトアミド塩酸塩の合成
(75−3)の生成物3.96gから、(1−2)と同様の方法によって、表題化合物4.40gを白色無定形固体として得た。
(75−5)(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(75−4)の生成物1.10gに飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を塩化メチレン15mLに溶解し、3,4−ジフルオロベンズアルデヒド332μLおよび酢酸159μLを加え室温で1時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.18gを加え、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとアセトンの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物830mgを無色油状物として得た。
(75−6)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−5)の生成物291mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物260mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.85(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.13−7.16(1H,m),7.29−7.42(3H,m),8.29−8.33(1H,m).
MS(ESI)m/z:458[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−4)の生成物792mgおよび3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド349mgから、(75−5)と同様の方法によって、表題化合物719mgを無色油状物として得た。
(76−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(76−1)の生成物719mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物633mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.89(1H,m),1.92−2.11(1H,m),2.50−2.69(2H,m),3.10−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.93(2H,s),7.25−7.60(4H,m),8.29−8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:474[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−4)の生成物792mgおよび4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド349mgから、(75−5)と同様の方法によって、表題化合物735mgを無色油状物として得た。
(77−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(77−1)の生成物735mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物621mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.88(1H,m),1.95−2.11(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.17(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=10.5Hz),7.38(1H,s),7.53(1H,t,J=8.1Hz),8.29−8.32(1H,m).
MS(ESI)m/z:474[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(6−フルオロナフチル−2−イルメチル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−4)の生成物792mgおよび6−フルオロ−2−ナフトアルデヒド383mgから、(75−5)と同様の方法によって、表題化合物762mgを無色油状物として得た。
(78−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(6−フルオロナフチル−2−イルメチル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(78−1)の生成物762mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物686mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.89(1H,m),1.92−2.11(1H,m),2.52−2.76(2H,m),3.10−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),7.36(1H,s),7.37−7.44(1H,m),7.53(1H,d,J=8.4Hz),7.68(1H,d,J=8.4Hz),7.83−7.90(2H,m),7.95−8.01(1H,m),8.29−8.32(1H,m).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.84(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.17(2H,m), 3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.99(1H,brs),7.10−7.16(1H,m),7.31−7.42(4H,m),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.85(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.17(2H,m), 3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.99(1H,brs),7.27−7.41(4H,m),7.48(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:473[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.84(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.17(2H,m), 3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.99(1H,brs),7.17(1H,dd,J=1.4,8.2Hz),7.31(1H,s),7.34(1H,d,J=1.4Hz),7.39(1H,brs),7.53(1H,t,J=8.2Hz),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:473[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(6−フルオロナフチル−2−イルメチル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.90(1H,m),1.99−2.13(1H,m),2.60(1H,d,J=11.2Hz),2.70(1H,d,J=11.2Hz),3.09−3.17(2H,m),3.40−3.54(4H,m),3.59(2H,s),3.76(1H,d,J=11.2Hz),3.91(2H,s),6.98(1H,brs),7.30(1H,s),7.32−7.43(2H,m),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,dd,J=2.6,10.4Hz),7.78−7.89(2H,m),7.91−8.02(1H,m),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3−クロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩12.5gから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物13.4gを黄色油状物として得た。
(83−2)(2S)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(エトキシカルボニルメチル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(83−1)の生成物1.27gおよび(2−1)の生成物813mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.01gを微黄色油状物として得た。
(83−3)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(83−2)の生成物1.01gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物850mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−2.20(2H,m),2.53−2.79(2H,m),3.10−3.17(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.79(1H,d,J=10.7Hz),3.93(2H,s),7.20−7.42(5H,m),8.25−8.36(1H,m).
MS(ESI)m/z:456[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.85(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.17(2H,m),3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),6.97(1H,brs),7.20−7.41(6H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:455[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgを塩化メチレン12.5mLに溶解し、4−クロロベンズアルデヒド387mgおよび酢酸143μLを加え室温で1時間攪拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.06gを加え、さらに室温で一晩攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとアセトンの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物1.16gを微黄色油状物として得た。
(85−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(85−1)の生成物1.16gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物904mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.88(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.50−2.70(2H,m),3.09−3.17(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.2Hz),3.92(2H,s),7.28−7.42(5H,m),8.32(1H,dd,J=5.5,5.5Hz).
MS(ESI)m/z:456[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,3−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび2,3−ジクロロベンズアルデヒド481mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物908mgを無色油状物として得た。
(86−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,3−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(86−1)の生成物908mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物650mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.96(1H,m),2.07−2.21(1H,m),2.53−2.75(2H,m),3.10−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.70−3.80(1H,m),3.93(2H,s),7.32−7.38(2H,m),7.46(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),7.56(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),8.32(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび2,4−ジクロロベンズアルデヒド481mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物1.13gを無色油状物として得た。
(87−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(87−1)の生成物1.13gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物799mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.93(1H,m),2.07−2.21(1H,m),2.59(1H,d,J=10.8Hz),2.68(1H,d,J=10.8Hz),3.09−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.78(1H,d,J=10.8Hz),3.93(2H,s),7.36−7.44(2H,m),7.49(1H,d,J=8.4Hz),7.59(1H,d,J=2.1Hz),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,5−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび3,5−ジクロロベンズアルデヒド481mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物874mgを無色油状物として得た。
(88−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,5−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(88−1)の生成物874mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物615mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.89(1H,m),1.96−2.11(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.17(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.34−7.38(3H,m),7.49(1H,dd,J=1.5,1.5Hz),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒド436mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物980mgを無色油状物として得た。
(89−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(89−1)の生成物980mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物823mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.90(1H,m),1.99−2.16(1H,m),2.57(1H,d,J=11.1Hz),2.68(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.18(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.16−7.24(1H,m),7.33−7.40(2H,m),7.45−7.53(1H,m),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:474[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび3−クロロ−4−メチルベンズアルデヒド425mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物1.15gを無色油状物として得た。
(90−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(90−1)の生成物1.15gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物884mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.83(1H,m),1.92−2.10(1H,m),2.30(3H,s),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.18(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),7.12−7.18(1H,m),7.26−7.32(2H,m),7.37(1H,s),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび3−クロロ−4−メトキシベンズアルデヒド469mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物1.28gを無色油状物として得た。
(91−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(91−1)の生成物1.28gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物1.01gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.67−1.80(1H,m),1.92−2.10(1H,m),2.50−2.65(2H,m),3.09−3.17(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.73−3.77(1H,m),3.83(3H,s),3.92(2H,s),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.32(1H,d,J=1.8Hz),7.37(1H,s),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:486[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド396μLから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物663mgを無色油状物として得た。
(92−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(92−1)の生成物663mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物419mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.88(1H,m),1.99−2.14(1H,m),2.50−2.66(2H,m),3.09−3.17(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.73−3.77(1H,m),3.92(2H,s),7.37(1H,s),7.62(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,d,J=1.5Hz),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.3(1H,brs).
MS(ESI)m/z:524[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび2,4−ジフルオロベンズアルデヒド301μLから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物1.02gを無色油状物として得た。
(93−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(93−1)の生成物1.02gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物791mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.88(1H,m),1.99−2.11(1H,m),2.51−2.66(2H,m),3.06−3.18(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.73−3.78(1H,m),3.92(2H,s),6.98−7.10(1H,m),7.12−7.23(1H,m),7.37(1H,s),7.38−7.46(1H,m),8.30(1H,dd,J=5.4,5.4Hz),12.4(1H,brs).
MS(ESI)m/z:458[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび3−フルオロベンズアルデヒド292μLから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物1.05gを無色油状物として得た。
(94−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(94−1)の生成物1.05gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物768mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.91(1H,m),1.92−2.10(1H,m),2.50−2.78(2H,m),3.07−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.77(1H,d,J=11.0Hz),3.93(2H,s),7.00−7.21(3H,m),7.29−7.41(2H,m),8.29−8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:440[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび4−フルオロベンズアルデヒド294μLから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物999mgを無色油状物として得た。
(95−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(95−1)の生成物999mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物753mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.89(1H,m),1.92−2.11(1H,m),2.56(1H,d,J=10.8Hz),2.66(1H,d,J=10.8Hz),3.08−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.76(1H,d,J=10.8Hz),3.93(2H,s),7.10−7.18(2H,m),7.30−7.38(3H,m),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:440[M+H].
(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(75−3)の生成物899mgおよび4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンズアルデヒド528mgから、(85−1)と同様の方法によって、表題化合物690mgを無色油状物として得た。
(96−2)(2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(96−1)の生成物690mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物616mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.91(1H,m),1.92−2.09(1H,m),2.50−2.79(2H,m),3.06−3.18(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.67(2H,s),3.78(1H,d,J=10.8Hz),3.93(2H,s),7.37(1H,s),7.43−7.52(1H,m),7.58−7.77(2H,m),8.23−8.35(1H,m).
MS(ESI)m/z:508[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.82(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.18(2H,m),3.38−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),6.97(1H,brs),7.25−7.41(6H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:455[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,3−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.95(1H,m),2.06−2.20(1H,m),2.59(1H,d,J=11.4Hz),2.68(1H,d,J=11.4Hz),3.09−3.18(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.57(2H,s),3.78(1H,d,J=11.4Hz),3.92(2H,s),6.97(1H,brs),7.27−7.40(3H,m),7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.55(1H,d,J=7.2Hz),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.91(1H,m),2.04−2.19(1H,m),2.58(1H,d,J=11.2Hz),2.67(1H,d,J=11.2Hz),3.09−3.18(2H,m), 3.38−3.55(6H,m),3.77(1H,d,J=11.2Hz),3.92(2H,s),6.97(1H,brs),7.30(1H,s),7.32−7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=8.3Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,5−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.85(1H,m),1.97−2.10(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.18(2H,m),3.38−3.56(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.97(1H,brs),7.30−7.41(4H,m),7.48(1H,d,J=1.9Hz),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−2−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.89(1H,m),1.99−2.10(1H,m),2.57(1H,d,J=11.1Hz),2.67(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.18(2H,m), 3.38−3.55(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.97(1H,brs),7.17−7.24(1H,m),7.30(1H,s),7.32−7.41(2H,m),7.42−7.51(1H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:473[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.81(1H,m),1.94−2.08(1H,m),2.30(3H,s),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.16(2H,m),3.38−3.52(6H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),6.96(1H,brs),7.15(1H,d,J=7.5Hz),7.21−7.31(3H,m),7.37(1H,brs),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−クロロ−4−メトキシベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.80(1H,m),1.94−2.06(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.15(2H,m),3.38−3.52(6H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.83(3H,s),3.92(2H,s),6.98(1H,brs),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.30−7.33(2H,m),7.38(1H,brs),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.86(1H,m),2.00−2.11(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.16(2H,m),3.40−3.52(6H,m),3.77(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),6.98(1H,brs),7.31(1H,s),7.38(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.75(1H,s),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:523[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(2,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.83(1H,m),1.99−2.10(1H,m),2.56(1H,d,J=11.4Hz),2.66(1H,d,J=11.4Hz),3.08−3.16(2H,m),3.39−3.52(6H,m),3.76(1H,d,J=11.4Hz),3.92(2H,s),6.98(1H,brs),7.01−7.11(1H,m),7.15−7.23(1H,m),7.31(1H,s),7.32−7.48(2H,m),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.83(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.56(1H,d,J=10.8Hz),2.66(1H,d,J=10.8Hz),3.07−3.17(2H,m),3.39−3.53(6H,m),3.76(1H,d,J=10.8Hz),3.92(2H,s),6.98(1H,brs),7.02−7.16(3H,m),7.30−7.41(3H,m),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:439[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.80(1H,m),1.93−2.07(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.05−3.16(2H,m),3.38−3.52(6H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),6.98(1H,brs),7.08−7.18(2H,m),7.28−7.37(3H,m),7.39(1H,brs),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:439[M+H].
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.84(1H,m),2.00−2.09(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.07−3.17(2H,m),3.40−3.54(6H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.91(2H,s),6.98(1H,brs),7.31(1H,s),7.38(1H,brs),7.40−7.51(1H,m),7.62−7.68(2H,m),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:507[M+H].
(2S)−(4−カルボキシ−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
3−ブロモ−2−オキソ酪酸エチル8.55gとジチオカルバミン酸アンモニウム4.23gから、(1−3)と同様の方法によって、表題化合物2.10gを白色結晶として得た。
(109−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニル−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(1−2)の生成物1.55gおよび(109−1)の生成物813mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物2.32gを褐色油状物として得た。
(109−3)(2S)−(4−カルボキシ−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(109−2)の生成物2.32gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物1.94gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.85(1H,m),1.95−2.11(1H,m),2.55(1H,d,J=11.4Hz),2.64(3H,s),2.65(1H,d,J=11.4Hz),3.08−3.16(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.4Hz),3.92(2H,s),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.52−7.60(2H,m),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:490[M+H].
(2S)−(4−カルバモイル−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.80(1H,m),1.94−2.07(1H,m),2.52(1H,d,J=12.0Hz),2.59(1H,d,J=12.0Hz),2.66(3H,s),3.09−3.17(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=12.0Hz),3.92(2H,d,J=5.1Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.49−7.59(3H,m),7.65(1H,brs),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:489[M+H].
(2S)−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン・2塩酸塩2.32gから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物2.76gを褐色油状物として得た。
(111−2)(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(111−1)の生成物2.76gおよび(1−3)の生成物1.46gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物2.80gを褐色油状物として得た。
(111−3)(2S)−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(111−2)の生成物2.80gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物1.88gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.89(1H,m),1.95−2.15(1H,m),2.57(1H,d,J=11.1Hz),2.66(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.76(1H,d,J=10.5Hz),3.99(2H,s),7.21−7.42(2H,m),7.43−7.52(1H,m),8.27−8.38(2H,m).
MS(ESI)m/z:460[M+H].
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.78(1H,m),1.91−2.08(1H,m),2.51(1H,d,J=11.1Hz),2.59(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.17(2H,m),3.36−3.52(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),3.96(1H,d,J=11.7Hz),4.04(1H,d,J=11.7Hz),7.21−7.39(2H,m),7.48(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.65(1H,brs),7.77(1H,brs),8.14(1H,s),8.26−8.39(1H,m).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
(2S)−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン・2塩酸塩6.30gから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物6.88gを褐色油状物として得た。
(113−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニルチアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(113−1)の生成物6.88gおよび(1−3)の生成物4.16gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物9.05gを黄色油状物として得た。
(113−3)(2S)−(4−カルボキシチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(113−2)の生成物9.05gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物3.53gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.87(1H,m),1.93−2.12(1H,m),2.56(1H,d,J=11.1Hz),2.66(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),4.00(2H,s),7.03−7.19(1H,m),7.22−7.43(2H,m),8.24−8.37(2H,m).
MS(ESI)m/z:444[M+H].
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.79(1H,m),1.90−2.06(1H,m),2.51(1H,d,J=11.1Hz),2.58(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.17(2H,m),3.38−3.52(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),3.92−4.09(2H,m),7.04−7.17(1H,m),7.23−7.42(2H,m),7.66(1H,brs),7.76(1H,brs),8.14(1H,s),8.27−8.39(1H,m).
MS(ESI)m/z:443[M+H].
(2S)−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.66−1.79(1H,m),1.92−2.05(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.60(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.18(2H,m), 3.36−3.50(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),3.83(2H,d,J=6.0Hz),3.96−4.08(2H,m),7.04−7.17(2H,m),7.28−7.42(3H,m),8.18(1H,s),8.34(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.41(1H,t,J=6.0Hz).
MS(ESI)m/z:500[M+H].
(2S)−[4−(4−カルボキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(113−1)の生成物1.02gおよび(5−1)の生成物1.61gから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.46gを黄色油状物として得た。
(116−2)(2S)−[4−(4−カルボキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(116−1)の生成物1.46gから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物1.10gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.80(1H,m),1.91−2.03(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.20(2H,m),3.33−3.55(4H,m),3.71(1H,d,J=11.1Hz),4.04(2H,s),7.04−7.10(1H,m),7.18−7.39(2H,m),7.99(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,s),8.34(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.9(1H,brs).
MS(ESI)m/z:520[M+H].
(2S)−[4−(4−カルバモイルフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.81(1H,m),1.91−2.02(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.61(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.19(2H,m),3.34−3.52(4H,m),3.72(1H,d,J=11.1Hz),4.04(2H,s),7.02−7.10(1H,m),7.18−7.41(3H,m),7.91−8.04(5H,m),8.17(1H,s),8.34(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:519[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
(113−3)の生成物1.11gと第3級ブトキシカルボニルヒドラジド396mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物1.10gを白色固体として得た。
(118−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ヒドラジノカルボニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(118−1)の生成物1.10gから、(42−2)と同様の方法によって、表題化合物565mgを白色無定形固体として得た。
(118−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
(118−2)の生成物565mgおよびイミド酢酸エチル塩酸塩229mgから、実施例43と同様の方法によって、表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を無色油状物として得た。得られた残渣から(1−2)と同様の方法により表題化合物53mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ2.42(3H,s),2.68−2.80(1H,m),2.88−3.05(1H,m),3.10−3.30(4H,m),3.72−4.10(6H,m),4.29(2H,brs),7.36−7.59(2H,m),7.75(1H,t,J=8.7Hz),8.13(1H,s),8.58(1H,m),11.5(1H,brs).
MS(ESI)m/z:481[M+H].
(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
実施例112の生成物1.32gから(22−1)と同様の方法により表題化合物995mgを無色油状物として得た。
(119−2)(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(119−1)の生成物995mgから実施例59と同様の方法により表題化合物195mgを微黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.95(1H,m),2.02−2.19(1H,m),2.66(1H,d,J=11.4Hz),2.78(1H,d,J=11.4Hz),3.09−3.19(2H,m),3.39−3.57(4H,m),3.74(1H,d,J=11.7Hz),3.92(1H,d,J=14.6Hz),4.00(1H,d,J=14.6Hz),7.18−7.39(2H,m),7.44(1H,dd,J=1.9,7.3Hz),8.22(1H,s),8.36(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:484[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
実施例114の生成物1.14gから(22−1)と同様の方法により表題化合物796mgを無色油状物として得た。
(120−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(120−1)の生成物796mgから実施例59と同様の方法により表題化合物305mgを黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.80−1.95(1H,m),2.04−2.18(1H,m),2.66(1H,d,J=12.3Hz),2.78(1H,d,J=11.4Hz),3.10−3.19(2H,m), 3.37−3.59(4H,m),3.73(1H,d,J=12.3Hz),3.93(1H,d,J=14.6Hz),4.00(1H,d,J=14.6Hz),7.01−7.16(1H,m),7.22−7.40(2H,m),8.28(1H,s),8.35(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:468[M+H].
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(111−1)の生成物3.37gから、(1−2)と同様の方法によって、表題化合物3.50gを微黄色無定形固体として得た。
(121−2)(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(121−1)の生成物743mgおよび2−アミノ−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール266mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物435mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.83(1H,m),1.98−2.09(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.18(2H,m), 3.41−3.51(4H,m),3.70−3.82(3H,m),7.23−7.39(4H,m),7.49(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),8.23(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:432[M+H].
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.81(1H,m),1.96−2.09(1H,m),2.16(3H,s),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.18(2H,m), 3.38−3.54(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.94(2H,s),7.27−7.40(2H,m),7.48(1H,d,J=7.2Hz),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.6(1H,s).
MS(ESI)m/z:474[M+H].
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.83(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.55(1H,d,J=11.4Hz),2.66(1H,d,J=11.4Hz),3.07−3.17(2H,m), 3.38−3.54(4H,m),3.70−3.81(3H,m),7.21−7.39(6H,m),8.21(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:414[M+H].
実施例124
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.80(1H,m),1.96−2.09(1H,m),2.16(3H,s),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.08−3.13(2H,m), 3.38−3.51(4H,m),3.75(1H,d,J=10.8Hz),3.94(2H,s),7.23−7.38(4H,m),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.6(1H,s).
MS(ESI)m/z:456[M+H].
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.82(1H,m),1.98−2.08(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.65(1H,d,J=11.1Hz),3.07−3.16(2H,m), 3.39−3.52(4H,m),3.70−3.91(3H,m),7.11−7.18(1H,m),7.21−7.40(4H,m),8.23(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:416[M+H].
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.82(1H,m),1.96−2.08(1H,m),2.16(3H,s),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.07−3.16(2H,m), 3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.94(2H,s),7.10−7.16(1H,m),7.27−7.42(2H,m),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.6(1H,s).
MS(ESI)m/z:458[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.87(1H,m),1.99−2.10(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.65−2.68(4H,m),3.09−3.18(2H,m),3.41−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),4.00(2H,s),7.30(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.53−7.60(2H,m),8.32(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:447[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{2−[(3−エトキシ−1,3−ジオキソプロピル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.74−1.86(1H,m),1.96−2.09(1H,m),2.53(1H,d,J=10.8Hz),2.63(1H,d,J=10.8Hz),3.10−3.16(2H,m), 3.38−3.52(4H,m),3.63(2H,s),3.75(1H,d,J=10.8Hz),3.95(2H,s),4.11(2H,q,J=7.2Hz),7.29(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.53−7.59(2H,m),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.8(1H,s).
MS(ESI)m/z:562[M+H].
(2S)−{[2−(3−アミノ−1,3−ジオキソプロピル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.83(1H,m),1.94−2.09(1H,m),2.54(1H,d,J=10.5Hz),2.65(1H,d,J=10.5Hz),3.08−3.18(2H,m), 3.38(2H,s),3.39−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=10.5Hz),3.94(2H,s),7.18(1H,brs),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.53−7.59(3H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.7(1H,s).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
(2S)−{[2−(4−アミノ−1,4−ジオキソブチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.85(1H,m),1.95−2.09(1H,m),2.42(2H,t,J=6.9Hz),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.60−2.70(3H,m),3.10−3.17(2H,m), 3.38−3.52(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.93(2H,s),6.79(1H,brs),7.28−7.38(2H,m),7.53−7.60(2H,m),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.6(1H,s).
MS(ESI)m/z:547[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{2−[((5S)−2−オキソピロリジン−5−イル)カルボニルアミノ]−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.85(1H,m),1.90−2.10(2H,m),2.11−2.21(2H,m),2.29−2.43(1H,m),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.08−3.18(2H,m), 3.38−3.52(4H,m),3.74−3.76(1H,m),3.95(2H,s),4.29−4.38(1H,m),7.29(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.53(1H,d,J=1.2Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,s),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.8(1H,s).
MS(ESI)m/z:559[M+H].
実施例132
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{2−[((5R)−2−オキソピロリジン−5−イル)カルボニルアミノ]−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.85(1H,m),1.90−2.10(2H,m),2.11−2.21(2H,m),2.29−2.43(1H,m),2.54(1H,d,J=10.8Hz),2.64(1H,d,J=10.8Hz),3.09−3.19(2H,m), 3.40−3.55(4H,m),3.74−3.76(1H,m),3.95(2H,s),4.30−4.40(1H,m),7.29(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.8(1H,s).
MS(ESI)m/z:559[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.80(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.53(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.14(2H,m), 3.41−3.48(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),4.05(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.36(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),9.50(1H,s).
MS(ESI)m/z:433[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[2−(3−エチルウレイド)−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.01(3H,t,J=7.2Hz),1.72−1.79(1H,m),1.95−2.04(1H,m),2.50(1H,d,J=11.1Hz),2.62(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.12(4H,m), 3.32−3.48(4H,m),3.72(1H,d,J=11.1Hz),3.85(2H,s),6.57(1H,brs),7.26(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),8.24(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),10.92(1H,s).
MS(ESI)m/z:519[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[2−(2−ヒドロキシアセトアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ]アセトアミドの合成
実施例52の生成物250mgをジメチルホルムアミド1.6mLに溶解し、アセトキシアセチルクロリド60μL、トリエチルアミン80μLを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することで、表題化合物270mgを白色固体として得た。
(135−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[2−(2−ヒドロキシアセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−5−イルチオ]アセトアミドの合成
(135−1)の生成物170mgをメタノール3.0mLに溶解し、炭酸カリウム45mgを加え、室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、4N塩酸水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄することで、表題化合物125mgを白色結晶として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.79(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.52(1H,d,J=11.1Hz),2.62(1H,d,J=11.1Hz),3.08−3.12(2H,m), 3.3−3.5(4H,m),3.73(1H,d,J=11.1Hz),3.92(2H,s),4.14(2H,d,J=4.5Hz),5.51(1H,brs),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.55(1H,d,J=8.1Hz),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.34(1H,brs).
MS(ESI)m/z:506[M+H].
(2S)−(5−カルボキシメチルチオ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.84(1H,m),2.01−2.09(1H,m),2.55(1H,d,J=11.1Hz),2.66(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.13(2H,m), 3.41−3.51(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.97(2H,s),4.09(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.1Hz),8.33(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:523[M+H].
(2S)−[5−(2−アミノ−2−オキソエチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),1.99−2.06(1H,m),2.54(1H,d,J=11.1Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.13(2H,m), 3.27−3.49(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),3.98(4H,s),7.27−7.30(2H,m),7.53(1H,s),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.69(1H,brs)8.34(1H,dd,J=5.4,5.4Hz).
MS(ESI)m/z:522[M+H].
(2S)−[5−(2−メチルアミノ−2−オキソエチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.53(1H,d,J=11.1Hz),2.59(3H,d,J=4.8Hz),2.64(1H,d,J=11.1Hz),3.09−3.13(2H,m), 3.42−3.48(4H,m),3.74(1H,d,J=11.1Hz),3.96(2H,s),3.97(2H,s),7.28(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.52(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,brs)8.32(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:536[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−1.86(1H,m),2.05−2.12(1H,m),2.57(1H,d,J=11.1Hz),2.67(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.13(2H,m), 3.42−3.50(4H,m),3.76(1H,d,J=11.1Hz),3.86(2H,s),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,s),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,dd,J=5.4,5.4Hz).
MS(ESI)m/z:465[M+H].
(2S)−[5−(2−カルボキシプロパン−2−イルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.52(6H,s),1.83−1.89(1H,m),2.06−2.13(1H,m),2.58(1H,d,J=11.1Hz),2.71(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.14(2H,m), 3.44−3.51(4H,m),3.75(1H,d,J=11.1Hz),4.02(2H,s),7.29(1H,d,J=8.4Hz),7.54(1H,s),7.57(1H,dd,J=8.1,2.7Hz),8.38(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1−オキソエチル)フェニルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.80(1H,m),1.94−2.08(1H,m),2.52(3H,s),2.52−2.62(2H,m),3.08−3.17(2H,m), 3.38−3.52(4H,m),3.72−3.80(3H,m),7.26(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),7.42(2H,dd,J=1.8,6.9Hz),7.51(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.87(2H,dd,J=1.8,6.9Hz),8.28(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:467[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニルフェニルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.71(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.52−2.59(2H,m),3.11−3.14(2H,m),3.38(2H,s),3.40−3.47(2H,m),3.73−3.77(3H,m),3.81(3H,s),7.26(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.49(1H,d,J=1.6Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),8.24(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
(2S)−(5−カルボキシピリジン−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.52−2.54(1H,m),2.59−2.63(1H,m),3.06−3.17(2H,m),3.43−3.47(4H,m),3.72−3.76(1H,m),3.83−3.92(2H,m),7.28(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.51(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,dd,J=1.9,8.4Hz),8.18(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.86(1H,d,J=1.9Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニルチオ]アセトアミドの合成
4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド1gに、ジクロロメタン15mLと、炭酸カリウム1.3gを溶解した水15mLを加えた。続いてモルホリン530μLを加え、室温で1.5時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムで抽出し、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、白色固体1.3gを得た。得られた白色個体1.3gとチオグリコール酸メチル0.6mLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物0.93gを白色固体として得た。
(144−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(モルホリン−4−イルスルホニル)フェニルチオ]アセトアミドの合成
(144−1)の生成物400mgをメタノール10mL、テトラヒドロフラン10mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液2mLを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に1mol/L塩酸2mLを加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣と(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩280mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物400mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),2.00−2.06(1H,m),2.52−2.57(1H,m),2.59−2.64(1H,m),2.86(4H,t,J=4.6Hz),3.11−3.15(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.61(4H,t,J=4.6Hz),3.74−3.78(1H,m),3.79(2H,s),7.28(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.51−7.58(4H,m),7.60−7.64(2H,m),8.27(1H,dd,J=,5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:574[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−スルファモイルフェニルチオ)アセトアミドの合成
4−フルオロベンゼンスルホンアミド1gとチオグリコール酸メチル0.62mLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物150mgを白色固体として得た。
(145−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−スルファモイルフェニルチオ)アセトアミドの合成
(145−1)の生成物190mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩220mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物260mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),1.99−2.07(1H,m),2.53−2.57(1H,m),2.60−2.63(1H,m),3.10−3.14(2H,m),3.41−3.49(4H,m),3.74−3.78(3H,m),7.26−7.31(3H,m),7.44−7.49(2H,m),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.68−7.73(2H,m),8.24(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:504[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.81(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.52−2.56(1H,m),2.61−2.66(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.41−3.49(4H,m),3.72−3.77(1H,m),3.83(2H,s),7.21(1H,t,J=4.9Hz),7.29(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),8.14(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.60(2H,d,J=4.9Hz).
MS(ESI)m/z:427[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−クロロ−4−メトキシピリミジン0.5g及びチオグリコール酸メチル320μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物310mgを無色油状物として得た。
(147−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(147−1)の生成物310mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩450mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物400mgを黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.80(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.51−2.56(1H,m),2.59−2.64(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.41−3.48(4H,m),3.71−3.76(1H,m),3.82(2H,s),3.90(3H,s),6.62(1H,d,J=5.5Hz),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.11(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.29(1H,d,J=5.5Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−クロロ−4,6−ジメトキシピリミジン0.6g及びチオグリコール酸メチル320μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物370mgを白色粉末として得た。
(148−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(148−1)の生成物370mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩450mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物300mgを白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.78(1H,m),1.95−2.04(1H,m),2.52−2.56(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.40−3.47(4H,m),3.71−3.76(1H,m),3.81(2H,s),3.85(6H,s),5.92(1H,s),7.28(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:487[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2,4−ジメトキシピリミジン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
4−クロロ−2,6−ジメトキシピリミジン550mg及びチオグリコール酸メチル300μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物600mgを無色油状物として得た。
(149−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2,4−ジメトキシピリミジン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
(149−1)の生成物300mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩380mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物510mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.80(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.51−2.56(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.09−3.15(2H,m),3.40−3.48(4H,m),3.72−3.76(1H,m),3.83(2H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s),6.49(1H,s),7.28(1H,dd,J=1.7,8.1Hz),7.52(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.15(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:487[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリミジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
5−ブロモピリミジン1g及びチオグリコール酸メチル600μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物50mgを無色油状物として得た。
(150−2)((2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリミジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(150−1)の生成物50mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩97mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物90mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.78(1H,m),2.00−2.08(1H,m),2.52−2.62(2H,m),3.08−3.12(2H,m),3.36−3.49(4H,m),3.72−3.78(3H,m),7.27−7.31(1H,m),7.52−7.59(2H,m),8.22(1H,dd,J=5.4,5.4Hz),8.79(2H,s),9.01(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.80(1H,m),1.96−2.03(1H,m),2.39(3H,s),2.51−2.56(1H,m),2.61−2.65(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.42−3.48(4H,m),3.72−3.77(1H,m),3.79−3.82(2H,m),7.09(1H,d,J=5.0Hz),7.29(1H,dd,J=1.4,8.2Hz),7.53(1H,d,J=1.4Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz),8.15(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.44(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:441[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.82(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.52−2.56(1H,m),2.63−2.67(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.42−3.50(4H,m),3.73−3.77(1H,m),3.92(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.54(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.71(1H,d,J=5.0Hz),8.26(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.96(1H,d,J=5.0Hz).
MS(ESI)m/z:495[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−クロロ−5−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチルピリミジン1g及びチオグリコール酸300μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.1gを橙色油状物として得た。
(153−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−エトキシカルボニル−4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(153−1)の生成物1gと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩1.3gから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物240mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.75−1.82(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.51−2.57(1H,m),2.63−2.68(1H,m),3.09−3.17(2H,m),3.43−3.50(4H,m),3.73−3.78(1H,m),3.98(2H,s),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.29(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.53(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),9.16(1H,s).
MS(ESI)m/z:567[M+H].
(2S)−(3−カルバモイルピリジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.78(1H,m),1.94−2.01(1H,m),2.51−2.55(1H,m),2.59−2.63(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.40−3.48(4H,m),3.72−3.76(1H,m),3.86−3.90(2H,m),7.28(1H,dd,J=1.6,8.2Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.53(1H,brs),7.57(1H,d,J=8.2Hz),8.06(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.09(1H,brs),8.20(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),8.86(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.85−1.91(1H,m),2.08−2.15(1H,m),2.58−2.62(1H,m),2.70−2.74(1H,m),3.10−3.14(2H,m),3.43−3.52(4H,m),3.75−3.79(1H,m),3.89(2H,s),6.60(1H,s),7.31(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.55(1H,d,J=1.4Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),8.26(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:511[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−メトキシカルボニルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−ベンジルチオ−5−メトキシカルボニルピリミジン400mgをジクロロメタン10mL溶解した。続いてm−クロロ過安息香酸350mgを加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、得られた残渣とチオグリコール酸105μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物200mgを白色固体として得た。
(156−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−メトキシカルボニルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
(156−1)の生成物240mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩440mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物220mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.82(1H,m),2.00−2.05(1H,m),2.53−2.56(1H,m),2.65−2.67(1H,m),3.10−3.15(2H,m),3.42−3.49(4H,m),3.73−3.77(1H,m),3.86(3H,s),3.93(2H,s),7.29(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.22(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),9.00(2H,s).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(5−エトキシカルボニル−4−メチルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
2−ベンジルチオ−5−メトキシカルボニル−4−メチルピリミジン400mgと、チオグリコール酸100μLから、(156−1)と同様の方法によって、表題化合物200mgを白色固体として得た。
(157−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[(5−エトキシカルボニル−4−メチル)ピリミジン−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(157−1)の生成物200mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩330mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物420mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.76−1.81(1H,m),1.97−2.04(1H,m),2.52−2.55(1H,m),2.61−2.65(1H,m),2.66(3H,s),3.11−3.15(2H,m),3.41−3.49(4H,m),3.72−3.77(1H,m),3.89(2H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),7.28(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),7.52(1H,d,J=1.4Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.19(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),8.88(1H,s).
MS(ESI)m/z:513[M+H].
(2S)−[4−(2−カルボキシエチル)フェニルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.78(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.47−2.67(4H,m),2.77(2H,t,J=7.6Hz),3.08−3.12(2H,m),3.38−3.48(4H,m),3.58(2H,s),3.74−3.78(1H,m),7.14−7.18(2H,m),7.22−7.30(3H,m),7.51−7.53(1H,m),7.56(1H,d,J=8.0Hz),8.12(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),12.08(1H,brs).
MS(ESI)m/z:497[M+H].
(2S)−[4−(2−カルバモイルエチル)フェニルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.78(1H,m),2.00−2.05(1H,m),2.31(2H,t,J=7.8Hz),2.52−2.62(2H,m),2.75(2H,t,J=7.8Hz),3.08−3.12(2H,m),3.38−3.48(4H,m),3.58(2H,s),3.73−3.78(1H,m),6.72(1H,brs),7.12−7.17(2H,m),7.23−7.30(4H,m),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,dd,J=5.9,5.9Hz).
MS(ESI)m/z:496[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メチル−2−オキソ−2H−クロメン−7−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.77(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.39(3H,s),2.50−2.52(1H,m),2.56−2.59(1H,m),3.12−3.15(2H,m),3.36(2H,s),3.40−3.47(2H,m),3.72−3.84(3H,m),6.30(1H,s),7.21−7.29(2H,m),7.35(1H,d,J=1.5Hz),7.46−7.47(1H,m),7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.66(1H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:507[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニルメチルフェニルチオ)アセトアミドの合成
4−ブロモフェニル酢酸エチル500mg、ジイソプロピルエチルアミン700μL、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)46mgと、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)58mgをジオキサン5mLに溶解した。続いて、チオグリコール酸140μLを加え、4時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、水相を酢酸エチルで洗浄した後、1mol/L塩酸を加え酸性とした。続いて酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物260mg無色油状物として得た。
(161−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニルメチルフェニルチオ)アセトアミドの合成
(161−1)の生成物260mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩350mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物220mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.73−1.80(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.52−2.63(2H,m),3.08−3.15(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.61(2H,s),3.62(2H,s),3.73−3.78(1H,m),4.05(2H,q,J=7.1Hz),7.19(2H,d,J=8.3Hz),7.26−7.30(3H,m),7.53(1H,d,J=1.9Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),8.15(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:511[M+H].
(2S)−(4−カルボキシメチルフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),2.00−2.06(1H,m),2.52−2.68(2H,m),3.08−3.12(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.52(2H,s),3.61(2H,s),3.74−3.78(1H,m),7.17−7.21(2H,m),7.26−7.31(3H,m),7.53(1H,d,J=1.2Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ヒドロキシ−5−メチル−ピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.82(1H,m),1.85(3H,s),1.97−2.06(1H,m),2.51−2.56(1H,m),2.63−2.67(1H,m),3.08−3.12(2H,m),3.42−3.49(4H,m),3.72−3.78(1H,m),3.80−3.83(2H,m),7.29(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,brs),8.17(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),12.71(1H,brs).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ヒドロキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.83(1H,m),2.00−2.07(1H,m),2.51−2.57(1H,m),2.63−2.67(1H,m),3.09−3.13(2H,m),3.42−3.49(4H,m),3.73−3.85(3H,m),6.13(1H,brs),7.29(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.53(1H,d,J=1.6Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.81(1H,brs),8.15−8.21(1H,m),12.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z:443[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ヒドロキシ−5−エトキシカルボニルピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.76−1.82(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.51−2.53(1H,m),2.63−2.66(1H,m),3.05−3.16(2H,m),3.37−3.47(4H,m),3.67−3.77(3H,m),4.15(2H,q,J=7.0Hz),7.28(1H,dd,J=1.3,8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.3Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz),8.24−8.29(1H,m),8.32(1H,s).
MS(ESI)m/z:515[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−エトキシカルボニルメチル−6,7−ジメトキシキナゾリン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
マロン酸ジエチル0.76mLをジオキサン25mLに溶解し、水素化ナトリウム200mgを加え、室温で30分間攪拌した。続いて、2,4−ジクロロ−6,7−ジメトキシキナゾリン1.3gを加えた後、3.5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で再結晶を行うことにより、表題化合物840mgを白色固体として得た。
(166−2)4−[ビス(エトキシカルボニル)メチル]−2−メルカプト−6,7−ジメトキシキナゾリンの合成
(166−1)の生成物600mgとチオウレア250mgをエタノール10mLに溶解し、48時間加熱還流した。反応液中に析出した黄色固体をろ取し、水、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物500mgを黄色固体として得た。
(166−3)4−エトキシカルボニルメチル−2−メルカプト−6,7−ジメトキシキナゾリンの合成
(166−2)の生成物180mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物71mgを白色無定形固体として得た。
(166−4)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[(4−エトキシカルボニルメチル−6,7−ジメトキシキナゾリン)−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(166−3)の生成物71mgと(1−2)の生成物77mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物18mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.17(3H,t,J=7.1Hz),1.68−1.76(1H,m),1.85−1.89(1H,m),2.42−2.46(1H,m),2.54−2.56(1H,m),3.11−3.16(2H,m),3.24(2H,s),3.35−3.50(2H,m),3.63−3.68(1H,m),3.86−3.91(5H,m),3.97(3H,s),4.12(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,s),7.16−7.22(2H,m),7.38(1H,s),7.43(1H,s),7.54(1H,d,J=8.0Hz),8.11−8.17(1H,m).
MS(ESI)m/z:623[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニル−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルチオ)アセトアミドの合成
7−ブロモ−4−メトキシカルボニル−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン600mgと、チオグリコール酸140μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物430mgを黄色油状物として得た。
(167−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニル−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルチオ)アセトアミドの合成
(167−1)の生成物420mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩480mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物350mgを黄色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.76(1H,m),1.95−2.03(1H,m),2.51−2.59(2H,m),2.68−2.72(2H,m),2.96(3H,s),3.05−3.10(2H,m),3.16−3.21(2H,m)3.36−3.49(6H,m),3.69−3.76(4H,m),6.78(1H,d,J=8.7Hz),7.23−7.27(2H,m),7.40(1H,d,J=2.0Hz),7.48−7.57(3H,m),8.01(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:564[M+H].
(2S)−(4−カルボキシ−1−メチル−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−7−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.77(1H,m),1.95−2.03(1H,m),2.53−2.59(2H,m),2.65−2.69(2H,m),2.95(3H,s),3.05−3.10(2H,m),3.14−3.20(2H,m)3.39−3.49(6H,m),3.71−3.76(1H,m),6.76(1H,d,J=8.6Hz),7.20−7.28(2H,m),7.37(1H,d,J=1.1Hz),7.48−7.57(3H,m),8.01(1H,dd,J=5.3,5.3Hz),12.43(1H,brs).
MS(ESI)m/z:550[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピリジン−4−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.79(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.52−2.62(2H,m),3.10−3.15(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.74−3.80(3H,m),7.25−7.29(3H,m),7.52(1H,d,J=1.3Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.27−8.32(1H,m),8.36(2H,d,J=6.1Hz).
MS(ESI)m/z:426[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イルチオ)アセトアミドの合成
4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン0.5gとチオウレア350mgから、(166−2)と同様の方法によって、表題化合物240mgを褐色固体として得た。
(170−1)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(チエノ[3,2−c]ピリジン−4−イルチオ)アセトアミドの合成
(170−1)の生成物230mgと(1−2)の生成物500mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物250mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.77(1H,m),1.90−1.98(1H,m),2.49−2.55(1H,m),2.58−2.63(1H,m),3.07−3.16(2H,m),3.36−3.46(4H,m),3.69−3.74(1H,m),3.98−4.02(2H,m),7.24−7.29(1H,m),7.49−7.53(2H,m),7.56(1H,d,J=8.1Hz),7.84(1H,d,J=5.5Hz),7.93(1H,d,J=5.5Hz),8.18(1H,dd,J=5.6,5.6Hz),8.23(1H,d,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:482[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−オキソインダン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
5−ブロモ−1−インダノン450mgとチオグリコール酸140μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物100mgを黄色固体として得た。
(171−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−オキソインダン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(171−1)の生成物100mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩160mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物90mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.79(1H,m),1.98−2.04(1H,m),2.51−2.63(4H,m),3.04(2H,t,J=5.4Hz),3.11−3.15(2H,m),3.38−3.49(4H,m),3.72−3.80(3H,m),7.24−7.33(2H,m),7.46−7.59(4H,m),8.25−8.30(1H,m).
MS(ESI)m/z:479[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−メトキシカルボニルフラン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
5−ブロモ−2−メトキシカルボニルフラン820mgとチオグリコール酸300μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物750mgを白色固体として得た。
(172−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−メトキシカルボニルフラン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(172−1)の生成物750mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩1.2gから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物1.6gを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.79(1H,m),1.99−2.06(1H,m),2.53−2.58(1H,m),2.59−2.64(1H,m),3.05−3.13(2H,m),3.39−3.49(4H,m),3.63(2H,s),3.73−3.80(4H,m),6.69(1H,d,J=3.6H),7.30(1H,dd,J=1.3,8.4Hz),7.32(1H,d,J=3.6Hz),7.53−7.56(1H,m),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.21(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:473[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−オキソインダン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
6−ブロモ−1−インダノン420mgとチオグリコール酸140μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物90mgを白色固体として得た。
(173−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−オキソインダン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
(173−1)の生成物90mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩140mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物180mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.78(1H,m),1.97−2.05(1H,m),2.51−2.61(2H,m),2.62(2H,t,J=5.8Hz),3.04(2H,t,J=5.8Hz),3.07−3.12(2H,m),3.38−3.47(4H,m),3.69(2H,s),3.72−3.76(1H,m),7.27(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.50−7.53(2H,m),7.54−7.58(2H,m),7.60−7.64(1H,m),8.18(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:479[M+H].
(2S)−(3−アセチル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
6−ブロモ−3−アセチル−2H−クロメン−2−オン520mgとチオグリコール酸140μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物300mgを黄色固体として得た。
(174−2)(2S)−(3−アセチル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(174−1)の生成物300mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩340mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物100mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.76(1H,m),1.94−2.02(1H,m),2.51−2.58(5H,m),3.08−3.12(2H,m),3.35−3.45(4H,m),3.68(2H,s),3.71−3.75(1H,m),7.25(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.49(1H,d,J=1.6Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),7.94(1H,d,J=2.2Hz),8.18(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.55(1H,s).
MS(ESI)m/z:535[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{4−[ビス(エトキシカルボニル)メチル]ピリミジン−2−イルチオ}アセトアミドの合成
2,4−ジクロロピリミジン2gとマロン酸ジエチル480mgから、(166−1)と同様の方法によって、表題化合物1.3gを黄色固体として得た。
(175−2)4−[ビス(エトキシカルボニル)メチル]−2−メルカプトピリミジンの合成
(175−1)の生成物530mgとチオウレア150mgから、(166−2)と同様の方法によって、表題化合物510mgを黄色固体として得た。
(175−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−{4−[ビス(エトキシカルボニル)メチル]ピリミジン−2−イルチオ}アセトアミドの合成
(175−2)の生成物210mgと(1−2)の生成物300mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物370mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.14−1.24(6H,m),1.75−1.81(1H,m),1.97−2.06(1H,m),2.51−2.56(1H,m),2.62−2.67(1H,m),3.08−3.13(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.72−3.76(1H,m),3.81(2H,s),4.13−4.20(4H,m),5.14(1H,s),7.25−7.31(2H,m),7.53(1H,d,J=1.8Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.63(1H,d,J=5.3Hz).
MS(ESI)m/z:585[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシカルボニル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
6−ブロモ−3−メトキシカルボニル−2H−クロメン−2−オン1gとチオグリコール酸700μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物830mgを黄色固体として得た。
(176−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシカルボニル−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
(176−1)の生成物820mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩970mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物1.1gを黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.68−1.73(1H,m),1.93−2.01(1H,m),2.51−2.58(2H,m),3.07−3.12(2H,m),3.35−3.45(4H,m),3.68(2H,s),3.71−3.75(1H,m),3.82(3H,s),7.25(1H,dd,J=1.7,8.0Hz),7.42(1H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=1.7Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),7.92(1H,d,J=2.2Hz),8.22(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),8.70(1H,s).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニルフェニルスルフィニル)アセトアミドの合成
4−ブロモ安息香酸メチル3gとチオグリコール酸1mLから,(161−1)と同様の方法によって、表題化合物2.1gを白色固体として得た。
(177−2)4−メトキシカルボニルフェニルスルフィニル酢酸の合成
(177−1)の生成物300mgをジクロロメタン10mLに溶解した後、m−クロロ過安息香酸290mgを加えた。室温で2時間攪拌し、反応液中に析出した固体をろ取する事により、表題化合物230mgを白色固体として得た。
(177−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニルフェニルスルフィニル)アセトアミドの合成
(177−2)の生成物230mgと、(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩330mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物410mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.82(1H,m),1.98−2.08(1H,m),2.52−2.58(1H,m),2.61−2.66(1H,m),3.02−3.17(2H,m),3.30−3.50(4H,m),3.72−3.83(2H,m),3.86−3.93(4H,m),7.27−7.33(1H,m),7.53−7.57(1H,m),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.81(2H,d,J=8.4Hz),8.13(2H,d,J=8.4Hz),8.24−8.29(1H,m).
MS(ESI)m/z:499[M+H].
(2S)−(4−カルボキシフェニルスルフィニル)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.84(1H,m),2.02−2.10(1H,m),2.53−2.58(1H,m),2.62−2.67(1H,m),3.01−3.19(2H,m),3.42−3.49(4H,m),3.73−3.91(3H,m),7.31(1H,d,J=8.1Hz),7.54(1H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.78(2H,d,J=8.2Hz),8.10(2H,d,J=8.2Hz),8.20−8.25(1H,m),13.21(1H,brs).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−メトキシカルボニルナフタレン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
6−ブロモ−2−ナフトエ酸メチル1gとチオグリコール酸300μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物460mgを白色固体として得た。
(179−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−メトキシカルボニルナフタレン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
(179−1)の生成物460mgと、(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩570mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物870mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.62−1.69(1H,m),1.83−1.92(1H,m),2.41−2.49(2H,m),3.09−3.20(4H,m),3.36−3.44(2H,m),3.68−3.73(1H,m),3.83−3.86(2H,m),3.89(3H,s),7.15(1H,dd,J=1.1,8.4Hz),7.37(1H,d,J=1.1Hz),7.52(1H,d,J=8.4Hz),7.53−7.57(1H,m),7.87−7.91(2H,m),7.93−7.98(1H,m),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.32(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.56(1H,s).
MS(ESI)m/z:533[M+H].
(2S)−(2−カルボキシナフタレン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.64−1.72(1H,m),1.86−1.95(1H,m),2.43−2.54(2H,m),3.10−3.16(2H,m),3.23(2H,s),3.36−3.45(2H,m),3.69−3.74(1H,m),3.78−3.85(2H,m),7.17(1H,dd,J=1.3,8.3Hz),7.41(1H,d,J=1.3Hz),7.50−7.55(2H,m),7.84−7.88(2H,m),7.96(1H,d,J=8.6Hz),8.03(1H,d,J=8.7Hz),8.26(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),8.54(1H,s),12.99(1H,brs).
MS(ESI)m/z:519[M+H].
(2S)−(2−カルボキシフラン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.84(1H,m),2.04−2.11(1H,m),2.55−2.60(1H,m),2.63−2.68(1H,m),3.08−3.12(2H,m),3.43−3.51(4H,m),3.60(2H,s),3.74−3.79(1H,m),6.65(1H,d,J=3.2H),7.19(1H,d,J=3.2Hz),7.28−7.32(1H,m),7.53−7.59(2H,m),8.14−8.20(1H,m).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
(2S)−(3−カルボキシ−2−オキソ−2H−クロメン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.76(1H,m),1.95−2.04(1H,m),2.51−2.60(2H,m),3.07−3.12(2H,m),3.37−3.46(4H,m),3.66−3.76(3H,m),7.26(1H,dd,J=1.4,8.4Hz),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.50(1H,d,J=1.4Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,dd,J=2.2,8.7Hz),7.90(1H,d,J=2.2Hz),8.18(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.64(1H,s).
MS(ESI)m/z:537[M+H].
(2S)−(3−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.77(1H,m),1.98−2.04(1H,m),2.52−2.59(2H,m),3.08−3.13(2H,m),3.39−3.47(4H,m),3.68−3.76(3H,m),7.27(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=1.2Hz),7.55−7.60(2H,m),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.86(1H,s),8.24(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−(3−カルバモイルフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.76(1H,m),1.96−2.04(1H,m),2.51−2.60(2H,m),3.08−3.13(2H,m),3.38−3.47(4H,m),3.69−3.76(3H,m),7.27(1H,dd,J=1.5,8.0Hz),7.34−7.42(2H,m),7.45−7.50(1H,m),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.64−7.70(1H,m),7.81(1H,s),7.96(1H,brs),8.15(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:468[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシカルボニルメチルフェニルチオ)アセトアミドの合成
3−ブロモフェニル酢酸メチル1gとチオグリコール酸900μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物450mgを無色油状物として得た。
(185−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシカルボニルメチルフェニルチオ)アセトアミドの合成
(185−1)の生成物450mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩600mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物170mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.79(1H,m),1.98−2.06(1H,m),2.52−2.62(2H,m),3.08−3.13(2H,m),3.40−3.48(4H,m),3.60(3H,s),3.63(2H,s),3.64(2H,s),3.73−3.78(1H,m),7.05−7.10(1H,m),7.19−7.30(4H,m),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:497[M+H].
(2S)−(3−カルボキシメチルフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),1.99−2.06(1H,m),2.52−2.62(2H,m),3.09−3.13(2H,m),3.41−3.49(4H,m),3.53(2H,s),3.63(2H,s),3.74−3.78(1H,m),7.05−7.09(1H,m),7.19−7.30(4H,m),7.52(1H,d,J=1.2Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),8.15(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−ヒドロキシピリミジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.82(1H,m),1.97−2.06(1H,m),2.51−2.57(1H,m),2.63−2.68(1H,m),3.09−3.14(2H,m),3.39−3.50(4H,m),3.73−3.77(1H,m),3.79−3.87(2H,m),6.12(1H,brs),7.27−7.41(2H,m),7.46−7.50(1H,m),7.82(1H,brs),8.15−8.22(1H,m),12.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z:427[M+H].
(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニルフェニルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.76(1H,m),1.95−2.03(1H,m),2.51−2.59(2H,m),3.09−3.14(2H,m),3.36(2H,s),3.39−3.48(2H,m),3.72−3.77(3H,m),3.83(3H,s),7.23−7.29(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.7,9.1Hz),7.40−7.46(3H,m),7.83−7.87(2H,m),8.24(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:467[M+H].
(2S)−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.75(1H,m),1.96−2.02(1H,m),2.51−2.59(2H,m),3.10−3.14(2H,m),3.37(2H,s),3.43−3.47(2H,m),3.71−3.79(3H,m),7.24−7.29(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.7,9.1Hz),7.40(2H,d,J=8.5Hz),7.43−7.46(1H,m),7.83(2H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.85(1H,brs).
MS(ESI)m/z:453[M+H].
(2S)−(4−カルバモイルフェニルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.75(1H,m),1.96−2.03(1H,m),2.51−2.60(2H,m),3.10−3.14(2H,m),3.37(2H,s),3.40−3.47(2H,m),3.71−3.78(3H,m),7.24−7.38(5H,m),7.44−7.47(1H,m),7.80(2H,d,J=8.2Hz),7.91(1H,brs),8.20(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:452[M+H].
(2S)−(4−カルボキシフェニルスルホニル)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(177−1)の生成物450mgから、(177−2)と同様の方法によって、表題化合物310mgを白色無定形固体として得た。
(191−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(4−メトキシカルボニルフェニルスルホニル)アセトアミドの合成
(191−1)の生成物310mgと、(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩420mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物140mgを白色無定形固体として得た。
(191−3)(2S)−(4−カルボキシフェニルスルホニル)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(191−2)の生成物140mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物70mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.78(1H,m),2.00−2.07(1H,m),2.54−2.62(2H,m),2.99−3.11(2H,m),3.40−3.50(4H,m),3.73−3.77(1H,m),4.36(2H,s),7.28−7.32(1H,m),7.53−7.59(2H,m),7.96(2H,d,J=8.1Hz),8.15(2H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,dd,J=5.4,5.4Hz).
MS(ESI)m/z:501[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),2.00−2.07(1H,m),2.50−2.56(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.07−3.10(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.57(3H,s),3.62(2H,s),3.74−3.77(1H,m),6.90(1H,s),7.22(1H,s),7.30(1H,dd,J=1.8,8.2Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz),8.23(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:429[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(2−メトキシカルボニル−2−プロポキシ)フェニルチオ]アセトアミドの合成
2−(4−ブロモフェノキシ)−2−メチルプロピオン酸1gをメタノール5mLに溶解し、触媒量の塩化チオニルを加え、室温で7時間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することにより,表題化合物920mgを無色油状物として得た。
(193−2)4−(2−メトキシカルボニル−2−プロポキシ)フェニルチオ酢酸の合成
(193−1)の生成物440mgとチオグリコール酸120μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物430mgを無色油状物として得た。
(193−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(2−メトキシカルボニル−2−プロポキシ)フェニルチオ]アセトアミドの合成
(193−2)の生成物420mgと、(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩510mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物630mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.49(6H,s),1.72−1.78(1H,m),1.98−2.07(1H,m),2.52−2.62(2H,m),3.07−3.11(2H,m),3.38−3.48(4H,m),3.52(2H,s),3.68(3H,s),3.73−3.77(1H,m),6.73(2H,d,J=8.6Hz),7.25−7.31(3H,m),7.53(1H,d,J=1.3Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.05−8.09(1H,m).
MS(ESI)m/z:541[M+H].
(2S)−[4−(2−カルボキシ−2−プロポキシ)フェニルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.48(6H,s),1.74−1.79(1H,m),2.00−2.07(1H,m),2.54−2.57(1H,m),2.60−2.62(1H,m),3.07−3.10(2H,m),3.38−3.49(4H,m),3.51(2H,s),3.74−3.77(1H,m),6.77(2H,d,J=8.9Hz),7.25−7.31(3H,m),7.53−7.58(2H,m),8.06(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:527[M+H].
(2S)−[4−(2−カルバモイル−2−プロポキシ)フェニルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.40(6H,s),1.75−1.80(1H,m),2.01−2.07(1H,m),2.54−2.57(1H,m),2.61−2.64(1H,m),3.07−3.13(2H,m),3.40−3.50(4H,m),3.53(2H,s),3.74−3.78(1H,m),6.82−6.86(2H,m),7.22−7.32(4H,m),7.47(1H,brs),7.52−7.59(2H,m),8.06−8.12(1H,m).
MS(ESI)m/z:526[M+H].
(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
3−クロロ−6−メトキシピリダジン2.1gとチオウレア1.7gから、(166−2)と同様の方法によって、表題化合物1.4gを黄色固体として得た。
(196−2)6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ酢酸エチルの合成
(196−1)の生成物1.4gとブロモ酢酸エチル1.3mLから、(1−4)と同様の方法によって得た白色粉末を、1mol/L塩酸−エタノール溶液20mLに溶解し、5時間加熱還流した。反応液中に析出した固体をろ取する事により、表題化合物950mgを白色固体として得た。
(196−3)6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ酢酸の合成
(196−2)の生成物790mgから、(1−5)と同様の方法によって、表題化合物280mgを白色固体として得た。
(196−4)(2S)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
(196−3)の生成物280mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン・2塩酸塩520mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物260mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),1.97−2.04(1H,m),2.51−2.55(1H,m),2.61−2.64(1H,m),3.09−3.12(2H,m),3.40−3.48(4H,m),3.72−3.76(3H,m),6.81−6.84(1H,m),7.27−7.40(3H,m),7.47−7.50(1H,m),8.13(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),12.97(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H].
(2S)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.98−2.04(1H,m),2.52−2.55(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.09−3.12(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.72−3.76(3H,m),6.82(1H,d,J=9.8Hz),7.24−7.36(4H,m),7.39(1H,d,J=9.8Hz),8.13(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),12.96(1H,s).
MS(ESI)m/z:409[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.79(1H,m),1.98−2.04(1H,m),2.51−2.55(1H,m),2.61−2.64(1H,m),3.09−3.12(2H,m),3.41−3.49(4H,m),3.71−3.77(3H,m),6.82(1H,d,J=9.8Hz),7.12−7.16(1H,m),7.29−7.41(3H,m),8.13(1H,dd,J=5.5,5.5Hz),12.97(1H,s).
MS(ESI)m/z:411[M+H].
(2S)−4−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩2gと4−クロロブチリルクロリド680μLから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物1.4gを無色油状物として得た。
(199−2)(2S)−4−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
4−メルカプト安息香酸160mgと(199−1)の生成物410mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物190mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.84(3H,m),2.02−2.09(1H,m),2.23(2H,t,J=7.1Hz),2.54−2.58(1H,m),2.64−2.68(1H,m),3.01(2H,t,J=7.1Hz),3.08−3.11(2H,m),3.44−3.51(4H,m),3.74−3.78(1H,m),7.28(1H,dd,J=1.5,8.1Hz),7.37(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:497[M+H].
(2S)−3−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}プロピルアミドの合成
(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩500mgと3−クロロプロピオニルクロリド160μLから、(1−1)と同様の方法によって、表題化合物600mgを無色油状物として得た。
(200−2)(2S)−3−(4−カルボキシフェニルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}プロピルアミドの合成
4−メルカプト安息香酸200mgと(200−1)の生成物600mgから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物240mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.83(1H,m),2.02−2.09(1H,m),2.45(2H,t,J=6.9Hz),2.55−2.58(1H,m),2.66−2.69(1H,m),3.08−3.11(2H,m),3.20(2H,t,J=6.9Hz),3.42−3.52(4H,m),3.74−3.78(1H,m),7.28−7.31(1H,m),7.35(2H,d,J=8.2Hz),7.53−7.58(2H,m),7.84(2H,d,J=8.2Hz),8.01(1H,dd,J=5.4,5.4Hz),12.85(1H,m).
MS(ESI)m/z:483[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)ブチルアミドの合成
(196−1)の生成物300mgと4−クロロ酪酸メチルから、(196−2)と同様の方法によって、表題化合物350mgを黄色固体として得た。
(201−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)ブチルアミドの合成
(201−1)の生成物350mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩340mgから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物460mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.83(3H,m),2.02−2.08(1H,m),2.18(2H,t,J=7.2Hz),2.55−2.58(1H,m),2.63−2.66(1H,m),2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.05−3.09(2H,m),3.39−3.51(4H,m),3.74−3.78(1H,m),6.80(1H,d,J=9.8Hz),7.28−7.33(2H,m),7.53(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),7.93(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),12.95(1H,s).
MS(ESI)m/z:471[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−エトキシカルボニルピリジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
5−ブロモ−2−エトキシカルボニルピリジン970mgとチオグリコール酸350μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物600mgを無色油状物として得た。
(202−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−エトキシカルボニルピリジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(202−1)の生成物600mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩550mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物730mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.29(3H,t,J=7.1Hz),1.70−1.75(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.52−2.59(2H,m),3.10−3.14(2H,m),3.39−3.48(4H,m),3.73−3.77(1H,m),3.83(2H,s),4.00(2H,q,J=7.1Hz),7.27(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),7.51(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.91(1H,dd,J=2.2,8.4Hz),7.96(1H,d,J=8.4Hz),8.31(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.62(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:498[M+H].
(2S)−(2−カルボキシピリジン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.84(1H,m),1.95−2.10(1H,m),2.51−2.69(2H,m),3.10−3.15(2H,m),3.40−3.51(4H,m),3.75−3.86(3H,m),7.28−7.31(1H,m),7.53−7.60(2H,m),7.90(1H,dd,J=2.2,8.1Hz),7.94(1H,d,J=8.1Hz),8.30−8.34(1H,m),8.60(1H,d,J=2.2Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
(2S)−(2−カルバモイルピリジン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.74(1H,m),1.97−2.04(1H,m),2.52−2.60(2H,m),3.10−3.13(2H,m),3.39−3.47(4H,m),3.74−3.83(3H,m),7.27(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.6Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.61(1H,brs),7.91−7.96(2H,m),8.04(1H,brs),8.27(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.54(1H,s).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−エトキシカルボニルピリジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
5−ブロモ−3−エトキシカルボニルピリジン670mgとチオグリコール酸300μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物580mgを無色油状物として得た。
(205−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−エトキシカルボニルピリジン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(205−1)の生成物260mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩350mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物480mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.70−1.75(1H,m),1.97−2.04(1H,m),2.52−2.59(2H,m),3.08−3.11(2H,m),3.39−3.47(4H,m),3.72−3.77(3H,m),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.27(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.51(1H,d,J=1.5Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.22−8.28(2H,m),8.77(1H,d,J=2.3Hz),8.88(1H,d,J=1.8Hz).
MS(ESI)m/z:498[M+H].
(2S)−(3−カルボキシピリジン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.76(1H,m),1.98−2.05(1H,m),2.52−2.60(2H,m),3.08−3.12(2H,m),3.38−3.47(4H,m),3.72−3.77(3H,m),7.28(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.52(1H,d,J=1.8Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz),8.21−8.22(1H,m),8.25(1H,dd,J=5.8,5.8Hz),8.73(1H,d,J=2.2Hz),8.86(1H,d,J=1.6Hz).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
(2S)−(3−カルバモイルピリジン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.69−1.75(1H,m),1.97−2.04(1H,m),2.51−2.60(2H,m),3.08−3.12(2H,m),3.37−3.47(4H,m),3.71−3.79(3H,m),7.28(1H,dd,J=1.5,8.2Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz),7.66(1H,brs),8.16(1H,brs),8.18−8.20(1H,m),8.22(1H,dd,J=5.7,5.7Hz),8.65(1H,d,J=2.2Hz),8.33(1H,d,J=1.5Hz).
MS(ESI)m/z:469[M+H].
(2S)−(E)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[5−(2−カルボキシエテン−1−イル)ピリジン−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(E)−2−クロロ−5−(2−第三級ブトキシカルボニルエテン−1−イル)ピリジン800mgとチオグリコール酸メチル290μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物600mgを白色無定形固体として得た。
(208−2)(2S)−(E)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[5−(2−カルボキシエテン−1−イル)ピリジン−2−イルチオ]アセトアミドの合成
(208−1)の生成物440mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩420mgから、(144−2)と同様の方法によって得られた白色無定形固体をトリフルオロ酢酸3mLに溶解し、1時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物310mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.70−1.82(1H,m),1.93−2.10(1H,m),2.51−2.70(2H,m),3.10−3.20(2H,m),3.40−3.60(4H,m),3.75−3.92(3H,m),6.60(1H,d,J=16.2Hz),7.30−7.36(1H,m),7.38(1H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,d,J=16.2Hz),7.59−7.63(2H,m),8.03(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),8.17−8.26(1H,m),8.64(1H,d,J=2.0Hz),12.44(1H,brs).
MS(ESI)m/z:496[M+H].
(2S)−(3−クロロピリダジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.82(1H,m),1.99−2.06(1H,m),2.52−2.55(1H,m),2.65−2.68(1H,m),3.11−3.14(2H,m),3.45−3.50(4H,m),3.73−3.76(1H,m),3.98(2H,s),7.28−7.30(1H,m),7.53(1H,s),7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,d,J=9.3Hz),7.80(1H,d,J=9.3Hz),8.26(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:461[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[3−(メトキシカルボニル)メチルチオピリダジン−6−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.80(1H,m),1.99−2.04(1H,m),2.53−2.55(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.10−3.13(2H,m),3.43−3.48(4H,m),3.64(3H,s),3.73−3.76(1H,m),3.96(2H,s),4.15(2H,s),7.28−7.30(1H,m),7.53−7.59(4H,m),8.24−8.27(1H,m).
MS(ESI)m/z:531[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシピリダジン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.81(1H,m),1.99−2.04(1H,m),2.52−2.55(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.11−3.14(2H,m),3.44−3.48(4H,m),3.73−3.76(1H,m),3.91(2H,s),3.95(3H,s),7.13(1H,d,J=9.0Hz),7.27−7.29(1H,m),7.52(1H,d,J-=1.6Hz),7.59(2H,t,J=9.4Hz),8.19(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−(3−アセトアミノピリダジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.78(1H,m),2.00−2.02(1H,m),2.11(3H,s),2.50−2.63(2H,m),3.12(2H,brs),3.37−3.43(4H,m),3.72−3.75(1H,m),3.94(2H,s),7.27−7.29(1H,m),7.52−7.66(3H,m),8.15−8.20(2H,m),10.99(1H,s).
MS(ESI)m/z:484[M+H].
(2S)−(2−クロロピラジン−3−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.81(1H,m),2.00−2.07(1H,m),2.50−2.57(1H,m),2.63−2.66(1H,m),3.09−3.13(2H,m),3.31−49(4H,m),3.74−3.77(1H,m),3.91(2H,s),7.28−7.31(1H,m),7.54−7.59(2H,m),8.20−8.23(2H,m),8.45(1H,d,J=2.4Hz).
MS(ESI)m/z:461[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.80(1H,m),2.00−2.05(1H,m),2.50−2.65(2H,m),3.11(2H,brs),3.45(4H,brs),3.72(3H,brs),6.81−6.83(1H,m),7.29−7.31(1H,m),7.37−7.40(1H,m),7.54−7.59(2H,m),8.13(1H,brs),12.97(1H,brs).
MS(ESI)m/z:443[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(ピラジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.80(1H,m),2.02−2.03(1H,m),2.54−2.56(1H,m),2.61−2.64(1H,m),3.10−3.13(2H,m),3.45−3.48(4H,m),3.74−3.76(1H,m),3.88(2H,s),7.28−7.30(1H,m),7.53(1H,s),7.58(1H,d,J=8.0Hz),8.20(1H,brs),8.33(1H,s),8.42(1H,s),8.62(1H,s).
MS(ESI)m/z:427[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3,6−ジメチルピラジン−2−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.73−1.78(1H,m),1.95−2.02(1H,m),2.38(3H,s),2.40(3H,s),2.49−2.55(1H,m),2.60−2.63(1H,m),3.10−3.13(2H,m),3.41−3.48(4H,m),3.72−3.75(1H,m),3.85−3.90(2H,m),7.27−7.29(1H,m),7.52(1H,d,J=1.7Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,s),8.12(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:455[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−メチルピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
水素化ナトリウム(60%)333mgをジオキサン20mLに懸濁し、ジ(第3級ブチル)マロン酸1.13mLを加え、室温で30分攪拌した。反応液に3,6−ジクロロピリダジン0.75gを加え、1時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去して、表題化合物1.44gを黄色固体として得た。
(217−2)6−ジ−(第3級ブトキシカルボニル)メチルピリダジン−3−イルチオ酢酸メチルの合成
(217−1)の生成物1.82gおよびチオグリコール酸メチル499μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.64gを黄色油状物として得た。
(217−3)(2S)−[6−ジ−(第3級ブトキシカルボニル)メチルピリダジン−3−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(217−2)の生成物1.21gと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩1.04gから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物940mgを赤褐色油状物として得た。
(217−4)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−メチルピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
(217−3)の生成物940mgをトリフルオロ酢酸6mLに溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH=4とした。得られた溶液に飽和食塩水を加え、クロロホルム−メタノール混合溶媒で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を抽出液として精製した。溶出液より溶媒を留去することにより、表題化合物265mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−1.82(1H,m),1.99−2.03(1H,m),2.52−2.56(4H,m),2.68−2.70(1H,m),3.12−3.15(2H,m),3.41−3.48(4H,m),3.73−3.76(1H,m),3.95(2H,s),7.28(1H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.58(3H,m),8.23(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:441[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−メトキシカルボニルピリダジン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.82(1H,m),1.98−2.05(1H,m),2.49−2.54(1H,m),2.66−2.69(1H,m),3.12−3.15(2H,m),3.45−3.51(4H,m),3.73−3.76(1H,m),3.88(3H,s),4.07(2H,s),7.27−7.29(1H,m),7.51(1H,s),7.57(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,d,J=9.0Hz),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.30(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
(2S)−(3−カルボキシピリダジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.81−1.87(1H,m),2.04−2.10(1H,m),2.55−2.58(1H,m),2.70−2.73(1H,m),3.10−3.18(2H,m),3.43−3.55(4H,m),3.74−3.77(1H,m),4.06(2H,s),7.28−7.30(1H,m),7.53(1H,d,J=1.3Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz),7.83(1H,d,J=9.0Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz),8.29(1H,dd,J=5.6,5.6Hz).
MS(ESI)m/z:471[M+H].
(2S)−(3−カルバモイルピリダジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.80(1H,m),1.98−2.04(1H,m),2.50−2.55(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.12−3.14(2H,m),3.42−3.48(4H,m),3.73−3.76(1H,m),4.06(2H,s),7.27−7.29(1H,m),7.52(1H,d,J=1.2Hz),7.57(1H,d,J=8.4Hz),7.85(2H,d,J=9.0Hz),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.24(1H,dd,J=5.6,5.6Hz),8.40(1H,brs).
MS(ESI)m/z:470[M+H].
(2S)−[6−(カルボキシメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
ジ−(第3級ブトキシカルボニル)マロン酸2.26mLおよび2,6−ジクロロピラジン1.49gから、(217−1)と同様の方法によって、表題化合物2.11gを白色固体として得た。
(221−2)6−ジ−(第3級ブトキシカルボニル)メチルピラジン−2−イルチオ酢酸メチルの合成
(221−1)の生成物2,11gおよびチオグリコール酸メチル581μLから、(1−4)と同様の方法によって、表題化合物1.92gを黄色油状物として得た。
(221−3)(2S)−[6−ジ−(第3級ブトキシカルボニル)メチルピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(221−2)の生成物1.20gと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩1.04gから、(144−2)と同様の方法によって、表題化合物1.57gを白色固体として得た。
(221−4)(2S)−[6−(カルボキシメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(221−3)の生成物1.57gから、(217−4)と同様の方法によって、表題化合物707mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.91(1H,brs),1.99(1H,brs),2.49−2.51(1H,m),2.67(1H,brs),3.11−3.14(2H,m),3.49−3.57(4H,m),3.79−3.82(3H,m),3.86(2H,s),7.31−7.33(1H,m),7.59−7.61(2H,m),8.21(1H,brs),8.31(1H,s)、8.49(1H,s)11.43(1H,brs).
MS(ESI)m/z:485[M+H].
(2S)−(3−アミノピリダジン−6−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.79−1.84(1H,m),2.06−2.08(1H,m),2.55−2.58(1H,m),2.64−2.67(1H,m),3.09−3.12(2H,m),3.43−3.52(4H,m),3.74−3.82(3H,m),6.32(2H,s),6.74(1H,d,J=9.4Hz),7.25−7.31(2H,m),7.54−7.59(2H,m),8.13(1H,dd,J=5.8,5.8Hz).
MS(ESI)m/z:442[M+H].
(2S)−[6−(カルバモイルメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.72−1.78(1H,m),1.99−2.03(1H,m),2.50−2.54(1H,m),2.58−2.61(1H,m),3.10−3.13(2H,m),3.42−3.47(4H,m),3.61(2H,s),3.72−3.75(1H,m),3.85(2H,s),7.07(1H,brs),7.28(1H,d,J=7.9Hz),7.52−7.58(3H,m),8.15−8.16(1H,m),8.27(1H,s),8.46(1H,s).
MS(ESI)m/z:484[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[6−(メトキシカルボニル)メチルピリダジン−3−イルチオ]アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.77−1.82(1H,m),1.99−2.02(1H,m),2.51−2.54(1H,m),2.67−2.69(1H,m),3.11−3.14(2H,m),3.42−3.49(4H,m),3.62(3H,s),3.73−3.75(1H,m),3.97(2H,s),4.06(2H,s),7.28−7.30(1H,m),7.51−7.54(2H,m),7.58(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz),8.24(1H,brs).
MS(ESI)m/z:499[M+H].
(2S)−(E)−[6−(2−カルボキシエテン−1−イル)ピリダジン−3−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
実施例218の生成物815mgから、(70−1)と同様の方法によって、表題化合物310mgを無色油状物として得た。
(225−2)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(3−ホルミルピリダジン−6−イルチオ)アセトアミドの合成
(225−1)の生成物310mgから、(70−2)と同様の方法によって、表題化合物134mgを無色油状物として得た。
(225−3)(2S)−(E)−[6−(2−カルボキシエテン−1−イル)ピリダジン−3−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(225−2)の生成物134mgおよびマロン酸61mgから、(70−3)と同様の方法によって、表題化合物16mgを白色無定形固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.76−1.82(1H,m),1.98−2.03(1H,m),2.50−2.54(1H,m),2.64−2.67(1H,m),3.12−3.15(2H,m),3.37−3.48(4H,m),3.73−3.76(1H,m),4.00(2H,s),6.91(1H,d,J=16.2Hz),7.27(1H,d,J=7.7Hz),7.50−7.57(2H,m),7.65(1H,d,J=16.2Hz),7.75(1H,d,J=9.0Hz),7.99(1H,d,J=9.0Hz),8.26(1H,dd,J=5.5,5.5Hz),12.74(1H,brs).
MS(ESI)m/z:497[M+H].
(2S)−[6−(カルバモイルメチル)ピリダジン−3−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.76−1.82(1H,m),1.99−2.02(1H,m),2.52−2.55(1H,m),2.65−2.67(1H,m),3.11−3.14(2H,m),3.43−3.49(4H,m),3.72−3.76(3H,m),3.96(2H,s),7.04(1H,brs),7.28−7.30(1H,m),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.53(1H,d,J=1.9Hz),7.56−7.62(3H,m),8.23(1H,brs)
MS(ESI)m/z:484[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−チオキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.99−2.02(1H,m),2.05−2.56(1H,m),2.63−2.66(1H,m),3.10−3.13(2H,m),3.44−3.49(4H,m),3.74−3.80(3H,m),7.28−7.32(2H,m),7.47(1H,d,J=9.5Hz),7.55−7.60(2H,m),8.22−8.25(1H,m),14.68(1H,brs).
MS(ESI)m/z:459[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1−メチル−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.80(1H,m),2.00−2.05(1H,m),2.50−2.56(1H,m),2.62−2.65(1H,m),3.11−3.14(2H,m),3.43−3.47(4H,m),3.59(3H,s),3.72−3.77(3H,m),6.87−6.89(1H,m),7.28−7.32(1H,m),7.40−7.42(1H,m),7.53−7.59(2H,m),8.15−8.18(1H,m).
MS(ESI)m/z:457[M+H].
(2S)−(シクロペンチルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.71(6H,m),1.71−1.95(3H,m),2.02−2.13(1H,m),2.53−2.69(2H,m),3.01−3.14(5H,m),3.39−3.54(4H,m),3.78(1H,d,J=11.4Hz),7.30(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz),7.58(1H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,t,J=5.8Hz).
MS(ESI)m/z:417[M+H].
(2S)−4−(シクロペンチルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.82(9H,m),1.84−2.10(5H,m),2.45(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.69(2H,m),2.98−3.12(3H,m),3.38−3.52(4H,m),3.72−3.80(1H,m),7.30(1H,dd,J=1.9,8.3Hz),7.54(1H,d,J=1.9Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,t,J=5.8Hz).
MS(ESI)m/z:445[M+H].
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.72(4H,m),1.73−1.99(7H,m),2.00−2.10(1H,m),2.23(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.70(2H,m),2.95−3.12(4H,m),3.38−3.62(5H,m),3.72−3.80(1H,m),7.30(1H,dd,J=1.2,8.4Hz),7.55(1H,d,J=1.2Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz),7.96(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:477[M+H].
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.72(4H,m),1.73−1.99(7H,m),2.00−2.10(1H,m),2.23(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.70(2H,m),2.95−3.12(4H,m),3.38−3.62(5H,m),3.70−3.80(1H,m),7.27−7.39(2H,m),7.49(1H,dd,J=1.8,7.2Hz),7.96(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:461[M+H].
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.72(4H,m),1.73−1.99(7H,m),2.00−2.10(1H,m),2.23(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.70(2H,m),2.95−3.12(4H,m),3.39−3.62(5H,m),3.70−3.80(1H,m),7.21−7.39(4H,m),7.96(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:443[M+H].
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.50−1.72(4H,m),1.73−1.99(7H,m),2.00−2.10(1H,m),2.23(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.69(2H,m),2.95−3.12(4H,m),3.38−3.62(5H,m),3.70−3.80(1H,m),7.07−7.18(1H,m),7.28−7.44(2H,m),7.96(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:445[M+H].
(2S)−4−(シクロペンチルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.30−1.80(9H,m),1.83−2.09(5H,m),2.44(2H,t,J=7.2Hz),2.52−2.69(2H,m),2.98−3.12(3H,m),3.38−3.52(4H,m),3.72−3.80(1H,m),7.09−7.18(1H,m),7.28−7.41(2H,m),7.89(1H,t,J=5.7Hz).
MS(ESI)m/z:413[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルチオ)アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.87(1H,m),1.96−2.10(1H,m),2.51−2.69(2H,m),3.08−3.14(2H,m),3.39−3.52(4H,m),3.70−3.81(1H,m),3.96(3H,s),4.02(2H,s),7.30(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.54(1H,d,J=1.8Hz),7.59(1H,d,J=8.4Hz),8.37(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:431[M+H].
(2S)−(2−カルボキシチオフェン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
2−ブロモ−5−チオフェンカルボン酸500mgをエタノール5mLに溶解し、濃硫酸50μLを加え4時間加熱還流した。更に濃硫酸50μLを加え5時間加熱還流した後室温に戻し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去することにより、表題化合物500mgを黄色油状物として得た。
(237−2)2−エトキシカルボニルチオフェン−5−イルチオ酢酸の合成
(237−1)の生成物500mgおよびチオグリコール酸150μLから、(161−1)と同様の方法によって、表題化合物390mgを無色油状物として得た。
(237−3)(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(2−エトキシカルボニルチオフェン−5−イルチオ)アセトアミドの合成
(237−2)の生成物390mgと(2S)−2−アミノメチル−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン・2塩酸塩550mgから、実施例16と同様の方法によって、表題化合物を白色固体として得た。
(237−4)(2S)−(2−カルボキシチオフェン−5−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
(237−3)の生成物全量をエタノール5mLに溶解し、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液5mLを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に1mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムとメタノールの混合溶媒を溶出液として精製した。溶出液より溶媒を留去することにより、表題化合物485mgを白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),2.00−2.06(1H,m),2.54(1H,d,J=11.4Hz),2.62(1H,d,J=11.4Hz),3.10−3.13(2H,m),3.40−3.49(4H,m),3.65(2H,d,J=1.8Hz),3.74−3.77(1H,m),7.15(1H,d,J=3.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.53(1H,d,J=2.0Hz)7.56−7.60(2H,m),8.17(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:475[M+H].
(2S)−[5−(4−カルボキシフェニル)チオフェン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.96−2.03(1H,m),2.5(1H,m),2.62(1H,d,J=11.0Hz),3.10−3.13(2H,m),3.3−3.4(4H,m),3.57(2H,s),3.73(1H,d,J=11.0Hz),7.20−7.24(2H,m),7.45(1H,s),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,d,J=3.4Hz),7.72(2H,d,J=8.1Hz),7.94(2H,d,J=8.1Hz),8.13(1H,brs).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
(2S)−[5−(3−カルボキシフェニル)チオフェン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.74−1.79(1H,m),1.97−2.03(1H,m),2.5(1H,m),2.62(1H,d,J=11.1Hz),3.10−3.13(2H,m),3.30−3.47(4H,m),3.55(2H,s),3.73(1H,d,J=11.1Hz),7.19(1H,d,J=3.7Hz),7.22(1H,dd,J=1.4,8.0Hz),7.45(1H,d,J=1.4Hz),7.50−7.54(3H,m),7.86(2H,dd,J=1.4,8.0Hz),8.00−8.14(2H,m).
MS(ESI)m/z:551[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド塩酸塩の合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.71−1.84(1H,m),1.98−2.10(1H,m),2.53−2.69(2H,m),3.07−3.18(2H,m), 3.39−3.53(4H,m),3.69−3.78(1H,m),3.92−4.04(2H,m),7.28(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),7.52(1H,d,J=2.1Hz),7.57(1H,d,J=8.1Hz),8.17(1H,s),8.33(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:516[M+H].
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドの合成
1H−NMR(DMSO−d6)δ1.75−1.81(4H,m),2.01−2.08(1H,m),2.54−2.58(1H,m),2.65−2.68(1H,m),3.03−3.08(2H,m),3.41−3.50(4H,m),3.74−3.78(1H,m),7.30(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),7.55(1H,d,J=1.6Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.93(1H,dd,J=5.7,5.7Hz).
MS(ESI)m/z:317[M+H].
ヒト好酸球は、抗凝固処理をした健常人末梢血からCD16ネガティブセレクション法により分離した(例えばJ. Immunol. Methods,145巻,105−110頁,1991年)。分離した好酸球(2×105個)、50 pmol/L[125I]−eotaxin(2000Ci/mmoL、アマシャムファルマシアバイオテク製)及び被検化合物を0.1 mLの結合用緩衝液(50 mmol/L HEPES、1mmol/L CaCl2、5mmol/L MgCl2、0.5 %ウシ血清アルブミン(BSA)、0.1 %アジ化ナトリウム、pH7.4)に混合し、25℃にて1時間、マルチスクリーンプレート(ミリポア製)中でインキュベートした。インキュベート終了後、マルチスクリーンプレート中の反応液をバキュウムにて濾過を行い、0.6 mLの冷洗浄用緩衝液(50 mmol/L HEPES、1 mmol/L CaCl2、5 mmol/L MgCl2、0.5 mol/L NaCl、0.1 %アジ化ナトリウム、pH7.4)にて洗浄後、フィルター上に保持された放射活性を測定した。本発明の化合物はこの試験においてケモカインの結合阻害活性を有していた。本発明の化合物のいくつかについてのIC50値(ヒト好酸球への[125I]−eotaxinの結合を50%減少させるために要した被検化合物の濃度)は以下のとおりであった。
本発明化合物の健常人の末梢血好酸球におけるCCL11刺激時の細胞内カルシウムに及ぼす作用を次の方法にて検討した。
健常人の末梢血より分離した好酸球を0.5%ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝液に懸濁し、5μmol/LのFura−2 AM(同仁化学研究所製)存在下、37℃で45分間インキュベートした。
インキュベート終了後、測定用緩衝液(10 mmol/L HEPES、及び0.5% ウシ血清アルブミン含有hanks' balanced salt solution)にて3回洗浄することにより、細胞内に取り込まれなかったFura−2 AMを除いた。
最終的に、細胞が1×106個/mLとなるように測定用緩衝液にて調製し、測定まで暗所に保存した。細胞内カルシウムの測定には浜松ホトニクス株式会社製のFDSS3000を用いて行った。即ち、Fura−2 AMを負荷した細胞懸濁液(0.1mL)を測定用96穴プレートに入れ、FDSS3000にて、波長340nmと380nmの励起光による蛍光強度を測定し、この二波長の励起光に対する蛍光強度の比を求めることにより細胞内カルシウム濃度を算出した。アゴニストはCCR3選択的なリガンドであるCCL11(1.0nmol/L)を用い、アンタゴニスト活性は、アゴニスト刺激3分前に好酸球を種々の濃度の本発明化合物で処理した際の細胞内カルシウム濃度上昇の50%抑制率(IC50値)として求めた。
本発明化合物のin vivoにおける作用をマウス卵白アルブミン(OVA)誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルを用いて検討した。モデルは菅原らの方法(Allergy & Clinical Immunology International、Supplment No.2、P785、 2000年)に準じて作製した。すなわち雄性BALB/cマウスに水酸化アルミニウムゲル(Alum、1 mg)に吸着させたOVA(10μg)を1回腹腔内投与することにより能動感作し、さらに14日後にOVA(5μg)をマウスの両耳に皮下注射することによって耳浮腫を誘発させた。耳の厚さは皮下注射の直前とOVAを皮下注射後1および24時間後にダイアルシックネスゲージを用いて測定した。本発明化合物は、媒体である0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁した後、経口用ゾンデを用いて耳浮腫誘発の2日前から1日1回、3mg/kg又は10mg/kg経口投与した。本発明化合物のいくつかについて、媒体投与群と比べて有意な抑制作用を示す投与量を以下の表に示す。
本出願は、日本で出願された特願2004−261655を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
Claims (26)
- 一般式(1)
環Aは、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールを示し、
環Bは、置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基はチエニル、フリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピラジニル並びにこれらが部分的に水素化されていてもよい環基から選択される)、又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレンを示し、
mは、0から2の整数を示し、
nは、1から5の整数を示し、
Xは、結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−、−C(=N−CN)−又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキリデンを示し、
Yは、結合、−NH−、−NR4−(式中、R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−NR5CONR6−(式中、R5、R6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R5とR6が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−O−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−、−Xb−NRbCO−、−S−Xb−、−Xb−S−、−SO−Xb−、−Xb−SO−、−NRb−Xb−、−Xb−NRb−、−SO2−Xb−、−Xb−SO2−、−C(=N−CO2−R4)−、−C(=N−SO2−R4)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−6アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC1−7アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕
により表される化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 - 環Bが置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基はチエニル、フリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピラジニル並びにこれらが部分的に水素化されていてもよい環基から選択される)であり、
Xが結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−である、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 - 環Bの置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基が、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよい1,3,4−チアジアゾリル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジニル及び置換基を有していてもよいピラジニル並びにこれらが部分的に水素化されていてもよい環基から選択される基である請求項1又は2記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、mが、0又は2である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、mが、0である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Xが、結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有してもよいC2−6アルケニレン、−CO−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−又は−Xa−NRaCO−である請求項1〜5のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Xが、結合、−CO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−CO−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−又は−Xa−NRaCO−である請求項1〜6のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Yが、結合、−NH−、−NR4−(式中、R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−NR5CONR6−(式中、R5、R6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、−CO−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−又は−Xb−NRbCO−である請求項1〜7のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Yが、結合、−CO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−CO−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−又は−Xb−NRbCO−である請求項1〜8のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Zが、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−6アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC1−7アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ、又は置換基を有していてもよいアミジノである請求項1〜9のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Zが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していても良いC1−6アルキル、置換基を有していても良いC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロ環基である請求項1〜10のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Zが、水素原子、ヒドロキシ、アミノ、置換基を有していても良いC 1−6 アルキル、又は置換基を有していても良いC 1−6 アルコキシである請求項1〜11のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、Z−Y−Xで表される基が、水素原子、カルボキシル、カルボキシメチル、アミノ、カルバモイル、カルバモイルメチル、又は(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルである請求項1〜12のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、環Aが置換基を有していてもよいフェニルである請求項1〜14のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、nが、1から3である請求項1〜15のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 一般式(1)において、モルホリンの2位の絶対配置がS配置である請求項1〜16のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- (2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(3−アミノフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(3−カルバモイル−4−ヒドロキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(ピリジン−4−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−{4−[(2−カルボキシエチル)アミノカルボニル]チアゾール−2−イルチオ}−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アセトアミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−4−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)チアゾール−2−イルチオ]アセトアミド、
(2S)−(E)−[4−(2−カルバモイルエテン−1−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(カルバモイルメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルボキシ−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイル−5−メチルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(4−カルバモイルチアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノカルボニルチアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3−クロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、
(2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミド、
(2S)−[6−(カルバモイルメチル)ピラジン−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミド、および
(2S)−4−(シクロペンタンスルホニル)−N−{[4−(3−クロロ−4−フルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}ブチルアミドからなる群から選ばれる、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。 - (2S)−[4−(カルボキシメチル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドである、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- (2S)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イルチオ)アセトアミドである、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- (2S)−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イルチオ)−N−{[4−(3,4−ジフルオロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドである、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- (2S)−[4−(2−カルボキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イルチオ]−N−{[4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アセトアミドである、請求項1記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜22のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含有するCCR3拮抗剤。
- 請求項1〜22のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と、製薬上許容しうる担体からなる医薬組成物。
- 喘息、副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、クローン病又は関節リウマチの予防剤及び/又は治療剤である請求項24記載の医薬組成物。
- 一般式(6)
環Bは、置換基を有していてもよい2価のヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基はチエニル、フリル、チアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピラジニルならびにこれらが部分的に水素化されていてもよい環基から選択される)、又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキレンを示し、
mは、0から2の整数を示し、
nは、1から5の整数を示し、
Xは、結合、−NH−、−NR1−(式中、R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRa−(式中、Raは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRaCO−、−NR2CONR3−(式中、R2、R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R2とR3が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRaSO2−、−SO2NRa−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xa−(式中Xaは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xa−O−、−CO−Xa−、−Xa−CO−、−CONRa−Xa−、−Xa−CONRa−、−NRaCO−Xa−、−Xa−NRaCO−、−S−Xa−、−Xa−S−、−SO−Xa−、−Xa−SO−、−NRa−Xa−、−Xa−NRa−、−SO2−Xa−、−Xa−SO2−、−C(=N−CO2−R1)−、−C(=N−SO2−R1)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−、−C(=N−CN)−又は置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキリデンを示し、
Yは、結合、−NH−、−NR4−(式中、R4は、置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−CO−、−CO2−、−OCO−、−CONRb−(式中、Rbは、水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。以下同じ。)、−NRbCO−、−NR5CONR6−(式中、R5、R6は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素原子又は置換基を有していてもよいC1−6アルキルを示す。あるいは、R5とR6が一緒になってそれらが結合する原子とともに置換基を有していてもよい環を形成していてもよい。)、酸素原子、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−NRbSO2−、−SO2NRb−、置換基を有していてもよいC1−6アルキレン、置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン、置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン、−O−Xb−(式中Xbは置換基を有していてもよいC1−6アルキレンを示す。以下同じ。)、−Xb−O−、−CO−Xb−、−Xb−CO−、−CONRb−Xb−、−Xb−CONRb−、−NRbCO−Xb−、−Xb−NRbCO−、−S−Xb−、−Xb−S−、−SO−Xb−、−Xb−SO−、−NRb−Xb−、−Xb−NRb−、−SO2−Xb−、−Xb−SO2−、−C(=N−CO2−R4)−、−C(=N−SO2−R4)−、−C(=N−SO2NH2)−、−C(=CH−NO2)−又は−C(=N−CN)−を示し、
Zは、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル、置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ又はジ−C1−6アルキルアミノ、置換基を有していてもよいC1−7アシルアミノ、置換基を有していてもよいスルホニルアミノ、置換基を有していてもよいヒドラジノ、置換基を有していてもよいグアニジノ又は置換基を有していてもよいアミジノを示す。〕により表される化合物又はその塩と一般式(8)
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