MX2014009281A - Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina. - Google Patents

Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina.

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MX2014009281A
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Rong Jiang
Xinyi Song
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Eolas Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención está dirigida a los compuestos que pueden modular la bioactividad de un receptor de orexina tal como OX1 u OX2, o ambos; a las composiciones farmacéuticas y combinaciones qie comprenden un compuesto de la invención; a los métodos de tratamiento de malas condiciones en pacientes en donde la modulación de un receptor de orexina está medicamente indicada; y a los métodos de preparación de los compuestos de la invención.

Description

PROLINAS/PIPERIDINAS SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OREXINA Antecedentes de la Invención Las orexinas son una familia de péptidos homólogos que incluyen las especies orexina A , u OR-A , y la orexina B , u OR-B . La orexina A es un péptido de 33 aminoácidos y la orexina B es un péptido de 28 aminoácidos (Sakurai T . et . al., Cell ( 1998 ) , 92 , 573 - 585 ) . Las orexinas son producidas en las neuronas del hipotálamo lateral y se enlazan al menos a dos distintos receptores acoplados a la proteína G, denominados receptores OXi y OX2. El receptor OXi es selectivo para OR-A , mientras que el receptor OX2 puede enlazarse a OR-A y OR-B . Se encuentra que las orexinas estimulan el consumo de alimento, regulan los estados de sueño y de vigilia, y pueden estar involucrados en los mecanismos neurales del abuso y adicción a drogas y fármacos.
Breve Descripción de la Invención La presente invención está dirigida a los compuestos que pueden modular la bioactividad de un receptor de orexina tal como OXi u OX2, o ambos; a las composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden un compuesto de la invención; a los métodos de tratamiento de malas condiciones en pacientes en donde la modulación de un receptor de orexina es médicamente indicada; y a los métodos Ref. 250189 de preparación de los compuestos de la invención.
En diversas modalidades, la invención proporciona las moléculas pequeñas no peptídicas, moduladores del receptor, que pueden activar o inhibir una o más clases de receptores de orexinas en el sistema nervioso humano. En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde A comprende arilo o heteroarilo,- B está ausente, o comprende arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi ; en donde A o B o ambos pueden cada uno estar independientemente no sustituidos o pueden estar cada uno independientemente mono- o multi-sustituidos con J o con R1 , o ambos; D comprende arilo, aroilo, heteroarilo, o heteroaroilo, en donde D puede estar no sustituido o puede estar mono- o independientemente multi-sustituidos con J o con R ' , o con ambos ; Z es N u 0, con la condición de que cuando Z sea 0, R2 está ausente R1 comprende independientemente en cada aparición halo, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilamido de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo, haloalcoxi, NRaRb, C(=0)NRaRb, C(=0)ORa, S02Ra, S02NRaRb, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, o heteroarilo; o uno o más grupos R1 junto con el anillo al cual están enlazados forman un sistema de anillo biciclo [2.2.2] , biciclo [3.3.0] , o biciclo [4.3.0] , en donde cualquier sistema de anillo biciclo puede estar cis-fusionado o trans-fusionado, en donde cualquier grupo alquilo, alcoxi, sistema de anillo bicíclico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, o heteroarilo puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R', o con ambos ; Ra y pb son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4-7 miembros que comprende opcionalmente además 1 ó 2 NRC, 0, S, SO, o SO2, en donde Rc es hidrógeno o¦¦ alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde cualquier Ra, Rb, o Rc puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R1 , o ambos ; R2 comprende hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R2 junto con D y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo ftalimido, en donde cualquier alquilo, acilo, o ftalimido está opcionalmente mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R1, o con ambos; J es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR1 , CN, CF3, OCF3, =0, =S, C(0), S(0), metilendioxi , etilendioxi, (CH2) o-PN (R' ) 2, (CH2)O-PSR', (CH2) o-PS (O) R 1 , (CH2)o-pS(0)2R, (CH2) o-pS (0)2N(R' )2, (CH2) o-PS03R ' , (CH2) o-pC (0) R, (CH2) o~ PC(0)C(0)R, (CH2)o-PC(0)CH2C(0)R, (CH2) o~pC (S) R ' , (CH2) 0-PC (0) OR, (CH2)0-pOC(O)R, (CH2) o-PC(0)N(R' )2, (CH2) 0-POC (0) N (R) 2 , (CH2) 0-PC(S)N(R')2, (CH2) o-pNH-C(0)R' , (CH2 ) o-pN (R 1 )N(R' )C(0)R, (CH2)0-PN(R ' )N(R" )C(0)0R' , (CH2) o-PN (R ' ) N (R 1 ) CON (R 1 ) 2 , (CH2)o-pN(R)S02R, (CH2)0-PN(R' )S02N(R' )2, (CH2) 0-pN (R1 ) C (0) 0R' , (CH2)0-pN(R')C(0)R', (CH2)o-p (R' )C(S)R, (C¾) 0-PN (R ' ) C (0) N (R ' ) 2 , (CH2) 0-pN(R' ) C(S)N(R' ) 2 , (CH2 ) o-PN ( COR 1 ) COR 1 , (CH2) o-PN (OR) R ' , (CH2)o-pC(=NH)N(R' )2, (CH2) o-PC (0) N (0R ' ) R' , o (CH2)0-PC ( =N0R ' ) R 1 ; en donde, cada R' es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - [ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono] o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono] o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o (alquinil de 2 a 12 átomos de carbono] , (heterociclil mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclil mono- o bicíclico de 3-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono], heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] , en donde R' está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; o cuando dos R' están enlazados a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R' junto con el átomo de nitrógeno o átomos a los cuales están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-8 miembros, un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, heterocíclico de 8 a 20 miembros, en donde cualquier anillo o sistema de anillo puede contener además 1- 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, NR' , 0, S, S(0) y S(0)2, en donde cada anillo está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; en donde, en cualquier sistema de anillo bicíclico o tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, unido en puente, o espirocíclico, en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático, en donde cada anillo puede estar fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o heterociclilo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros; JR es halógeno, OR, CN, CF3, OCF3, =0, =S, C(O) , S(0) , metilendioxi , etilendioxi, (CH2) o-pN (R) 2 , (CH2)o-pSR, (CH2)o-pS(0)R, (CH2)0-pS(O)2R, (CH2) o-pS (0) 2N (R) 2 , (CH2) o-PS03R, (CH2)o-PC(0)R, (CH2)0-pC(O)C(O)R, (CH2) 0-PC (O) CH2C (O) R, (CH2)0-PC(S)R, (CH2)o-PC(0)OR, (CH2)o-POC(0)R, (CH2) 0-PC (0) N (R) 2 , (CH2)o-POC(0)N(R)2, (CH2) O-PC (S) N (R) 2 , (CH2) o-pNH-C (0) R, (CH2) o-PN(R)N(R)C(0)R, (CH2)0-pN(R)N(R)C(O)OR, (CH2) 0- PN(R)N(R) C0N(R)2, (CH2) 0-PN (R) S02R, (CH2) 0-PN(R) S02N (R) 2, (CH2)0-pN(R)C(0) 0R, (CH2)o-PN(R)C(0)R, (CH2) o-p (R) C (S ) R, (C¾)0-pN(R)C(0)N(R)2, (CH2)o-pN(R)C(S)N(R)2, (CH2) 0-pN (COR) COR, (CH2)0-pN(0R)R, (CH2)o-PC(=NH)N(R)2, (CH2) o-PC (0) N (OR) R, o (CH2)0-PC(=N0R)R; y, R es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - [ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - [alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono], (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros) - [ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] ; m es O, 1, 2, 3, 4, 5, 6 6; n es l, 2, 6 3; p = 0, 1, Ó 2; r = 0, 1, 2, Ó 3; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas modalidades, la invención proporciona las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En diversas modalidades, la invención proporciona un método de modulación de un receptor de orexina, tal como OXi u OX2, o ambos, que comprenden poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración efectiva de un compuesto de la invención.
En diversas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de una mala condición en un paciente en donde la modulación de un receptor de orexina está médicamente indicada, que comprende administrarle al paciente un compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia, y por una duración para proporcionar un efecto benéfico al paciente. El receptor de orexina puede ser OXi, o puede estar 0X2. En diversas modalidades, la mala condición puede comprender un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo un trastorno relacionado al alcohol, abuso o adicción a drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, trastornos gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, trastornos relacionados al sistema inmunitario, trastornos relacionados al sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del humor, depresión maniaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual, y trastorno renal. El abuso y adicción a drogas puede incluir el abuso o adicción a cocaína, opiáceos, anfetaminas o nicotina.
Descripción Detallada de la Invención Como se utiliza en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "uno", "una", y "el" y "la", incluyen los referentes plurales, a no ser que el contexto lo dicte claramente de otro modo.
El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente, cuando se hace referencia a un valor numérico o a un intervalo, permite un grado de variabilidad en el valor o intervalo, por ejemplo, dentro de 10%, o dentro de 5% de un valor establecido o de un límite establecido de un intervalo.
Como se utiliza en la presente, "individuo" (como en el sujeto del tratamiento) significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos ; primates no humanos, por ejemplo, micos y monos; y no primates, por ejemplo, perros, gatos, reses, caballos, ovejas, y cabras. Los no mamíferos incluyen por ejemplo, peces y aves.
El término "enfermedad" o "trastorno" o "mala condición" son utilizados intercambiablemente, y son utilizados para referirse a las enfermedades o condiciones en donde un receptor de orexina juega un papel en los mecanismos bioquímicos involucrados en la enfermedad o la mala condición, tal que un efecto terapéuticamente benéfico puede ser logrado al actuar sobre el receptor. "Actuar sobre" un receptor de la orexina puede incluir el enlace al receptor de orexina y/o la inhibición de la bioactividad del receptor de orexina .
La expresión "cantidad efectiva", cuando se utiliza para describir la terapia a un individuo que sufre de un trastorno, se refiere a la cantidad de un compuesto de la invención que es efectivo para inhibir o de otro modo actuar sobre un receptor de orexina en los tejidos del individuo, en donde el receptor de orexina involucrado en el trastorno es activo, en donde tal inhibición u otra acción ocurre a un grado suficiente para producir un efecto terapéutico benéfico .
"Sustancialmente" como el término es utilizado en la presente, significa completamente o casi completamente; por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre de un componente, tiene ya sea nada del componente o contiene tal cantidad en trazas que cualquier propiedad funcional relevante de la composición no se ve afectada por la presencia de la cantidad de trazas, o un compuesto es "sustancialmente puro" si existen únicamente trazas despreciables de impurezas presentes.
"Trato" o "tratamiento" dentro del significado de la presente, se refiere a un alivio de los síntomas asociados con el trastorno o la enfermedad, o la inhibición de la progresión o el empeoramiento posteriores de esos síntomas, o la prevención o la profilaxis del trastorno o enfermedad, o la curación del trastorno o enfermedad. Similarmente, como se utiliza en la presente, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención, se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, total o parcialmente los síntomas asociados con el trastorno o la condición, o impide o retarda la progresión o empeoramiento ulteriores de esos síntomas, o previene o proporciona la profilaxis para el trastorno o condición. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y por periodo de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva es una en la cual, cualesquiera efectos tóxicos o dañinos de los compuestos de la invención son sobrepasados por los efectos terapéuticamente benéficos.
Por "químicamente factible" se entiende un arreglo de enlace o un compuesto donde no son violadas las reglas en general entendidas de la estructura orgánica; por ejemplo, una estructura dentro de una definición de una reivindicación que pudiera contener en ciertas condiciones un átomo de carbono o pentavalente que no existiría en la naturaleza, se entendería que no está dentro de la reivindicación. Las estructuras descritas en la presente, en todas sus modalidades, están destinadas a incluir únicamente estructuras "químicamente factible", y cualesquiera estructuras indicadas que no sean químicamente factibles, por ejemplo, en una estructura mostrada con átomos o grupos variables, no están destinadas a ser descritas o reclamadas en la presente.
Cuando un sustituyente es especificado como un átomo o átomos de identidad especificada, "o un enlace", una configuración es referida cuando el sustituyente es "un enlace" de modo que los grupos que están inmediatamente adyacentes al sustituyente especificado, están directamente conectados uno al otro en una configuración de enlace químicamente factible.
Todas las formas racémicas, diaestereoméricas , quirales de una estructura están destinadas, a no ser que se indique específicamente una estereoquímica o forma isomérica particular. Los compuestos utilizados en la presente invención pueden incluir isómeros ópticos enriquecidos o resueltos en cualesquiera o todos los átomos asimétricos, como sean aparentes a partir de las descripciones, a cualquier grado de enriquecimiento. Las mezclas racémicas y diastereoméricas , así como los isómeros ópticos individuales pueden ser aislados o sintetizados para estar sustancialmente libres de sus socios enantioméricos o diastereoméricos, y éstos están todos dentro del alcance de la invención. En diversas modalidades, la invención puede proporcionar las formas enantioméricamente puras de los compuestos reclamados, o mezclas racémicas, o mezclas enantioméricamente enriquecidas, o (cuando más de un centro quiral simple está presente), los compuestos diastereoméricamente puros, o mezclas diastereoméricas en cualesquiera proporciones relativas.
La inclusión de una forma isotópica de uno o más átomos en una molécula que es diferente de la distribución isotópica de origen natural del átomo en la naturaleza, es denominada como una "forma isotópicamente marcada" de la molécula. Todas las formas isotópicas de los átomos son incluidas como opciones en la composición de cualquier molécula, a no ser que se indique una forma isotópica específica de un átomo. Por ejemplo, cualquier átomo de hidrógeno o grupo de los mismos en una molécula, puede ser cualquiera de las formas isotópicas del hidrógeno, es decir, protio (i-H) , deuterio (2H) , o tritio (3H) en cualquier combinación. De manera similar, cualquier átomo de carbono o grupo de los mismos en una molécula puede ser cualquiera de las formas isotópicas de los carbonos, tales como 1:LC, 12C, 13C, o 14C, cualquier átomo de nitrógeno o grupo de los mismos, en una molécula, puede ser cualquiera de las formas isotópicas del nitrógeno, tales como 13N, 14N, o 15N. Una molécula puede incluir cualquier combinación de formas isotópicas en los átomos componentes que constituyen una molécula, la forma isotópica de cada átomo que forma la molécula es independientemente seleccionada. En una muestra multimolecular de un compuesto, no todas las moléculas individuales tienen necesariamente la misma composición isotópica. Por ejemplo, una muestra de un compuesto puede incluir moléculas que contienen diversas composiciones isotópicas diferentes, tal como en un tritio o en una muestra radiomarcada con 1C, donde únicamente cierta fracción del grupo de moléculas que constituyen la muestra macroscópica contiene un átomo radioactivo. Se entiende también que muchos elementos que no son artificialmente isotópicamente enriquecidos por sí mismos, son mezclas de formas isotópicas de origen natural, tales como 14N y 15N, 32S y 34S, y similares. Una molécula como se indica en la presente, es definida como la que incluye las formas isotópicas de todos los elementos constituyentes en cada posición en la molécula. Como es bien sabido en la técnica, los compuestos isotópicamente marcados pueden ser preparados mediante los métodos actuales de síntesis química, excepto la sustitución de una molécula precursora isotópicamente marcada. Los isótopos, radiomarcados o estables, pueden ser obtenidos mediante cualquier método conocido en la técnica, tal como la generación por absorción de neutrones de un núclido precursor en un reactor nuclear, mediante reacciones en ciclotrón, o por separación isotópica tal como mediante espectroscopia de masa. Las formas isotópicas son incorporadas dentro de los precursores, como es requerido para el uso en cualquier vía sintética particular. Por ejemplo, 14C y 3H pueden ser preparados utilizando neutrones generados en un reactor nuclear. Después de la transformación nuclear, 14C y 3H son incorporados dentro de las moléculas precursoras, seguido por la elaboración posterior, como sea necesario.
El término "grupo protector de amino" o "N-protegido" como se utiliza, en la presente se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo amino contra las reacciones no deseables, durante los procedimientos sintéticos y que pueden posteriormente ser eliminados para revelar la amina. Los grupos protectores de amino comúnmente utilizados son descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M . , John iley & Sons, New York, NY, (3ra Edición, 1999) . Los grupos protectores de amino incluyen grupos acilo tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2 -bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, oc-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; los grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; los grupos alcoxi- o ariloxi-carbonilo (los cuales forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz) , p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p- nitrobenciloxicarbonilo, 2 -nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3 , 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 4 -dimetoxibenciloxicarbonilo, 4 -metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenilil) -1-metiletoxicarbonilo, a, OC-dimetil-3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) , diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , 2 , 2 , 2-tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetiloxicarbonilo (Teoc) , fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc) , ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; los grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y los grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Los grupos protectores de amina incluyen también los grupos protectores de amino cíclico tales como ftaloilo y ditiosuccinimidilo, los cuales incorporan el nitrógeno del amino en un heterociclo. Típicamente, los grupos protectores de amino incluyen formilo, acetilo, benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, Alloc, Teoc, bencilo, Fmoc, Boc y Cbz . Está dentro de la experiencia del experto en la materia seleccionar y utilizar el grupo protector de amino apropiado, para la tarea sintética en cuestión.
El término "grupo protector de hidroxilo" o "O-protegido" como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos grupos destinados a proteger un grupo OH contra las reacciones no deseables durante los procedimientos sintéticos, y que pueden posteriormente ser eliminados para revelar la amina. Los grupos protectores de hidroxilo, comúnmente utilizados son descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M. , John iley & Sons, New York, NY, (3ra Edición, 1999) . Los grupos protectores de hidroxilo incluyen los grupos de acilo tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo, t-butilacetilo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutirilo, benzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y similares; los grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y similares; los grupos aciloxi (los cuales forman uretanos con la amina protegida) tales como benciloxicarbonilo (Cbz) , p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2 , 4 -dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-nitro-4 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, 3,4,5- trimetoxibenciloxicarbonilo, 1- (p-bifenilil ) -1-metiletoxicarbonilo, a, a-dimetil-3 , 5-dimetoxibenciloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) , diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo (Alloc) , 2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetiloxicarbonilo (Teoc) , fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo (Fmoc) , ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y similares; los grupos aralquilo tales como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y los grupos sililo tales como trimetilsililo y similares. Está dentro de la experiencia del experto en la materia seleccionar y utilizar el grupo protector de hidroxilo, apropiado, para la tarea sintética en cuestión.
Un grupo o procedimiento de "activación de carboxilo", como el término es utilizado en la presente, se refiere a un grupo que reemplaza al grupo hidroxilo de un carboxilo para formar una especie que sufre más fácilmente reacciones con los reactivos nucleofílieos tales como alcoholes y aminas. Un ejemplo es un haluro de acilo, tal como un cloruro de ácido, que es activado por las reacciones que conducen a la formación de ésteres y amidas. Otro ejemplo más es un éster de N-hidroxilo de un ácido carboxílico, tal como un éster de N-hidroxisuccinimida, o un éster de N-hidroxibenzotriazol . Otro ejemplo más es una carbodiimida que reacciona con el grupo hidroxilo de un grupo carboxilo para formar una O-acilisourea, que es de este modo activada para la reacción subsecuente con un nucleófilo.
En general, "sustituido" se refiere a un grupo orgánico como se define en la presente en el cual uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno son reemplazados en éste por uno o más enlaces a un átomo no de hidrógeno, tales como, pero no limitados a, un halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo y yodo) ; un átomo de oxígeno en los grupos tales como los grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, grupos aralquiloxi, grupos oxo (carbonilo) , grupos carboxilo, que incluyen ácidos carboxílieos, carboxilatos, y ésteres de carboxilato; un átomo de azufre en los grupos tales como los grupos tiol, los grupos sulfuro de alquilo, y de arilo, grupos sulfóxido, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfonamida; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, hidroxilaminas , nitrilos, grupos nitro, N-óxidos, hidrazidas, azidas, y enaminas; y otros heteroátomos en otros diversos grupos. Los ejemplos no limitantes de sustituyentes que pueden ser enlazados a un átomo de carbono sustituido (u otro) incluyen flúor, cloro, bromo, yodo, OR1 , 0C(0)N(R')2, CN, NO, N02, 0N02/ azido, CF3, 0CF3, R1, O (oxo), S (tiono) , C(0), S(0), metilendioxi , etilendioxi, N(R')2, SR1 , SOR, S02R, S02N(R)2, S03R, C(0)R, C(0)C(0)R', C (O) CH2C (O) R, C(S)R, C(0)OR, OC(0)R, C(0)N(R')2, OC(0)N(R)2, C(S)N(R)2, (CH2)o-2N(R)C(0)R, (CH2) 0-2N(R' )N(R' ) 2, N (R) N (R) C (O) R, N(R' )N(R')C(0)0R, N (R) N (R) CON (R ' ) 2 , N(R)S02R', N (R) S02N (R¦ ) 2 , N(R)C(0)OR, N(R')C(0)R, N(R)C(S)R', N (R) C (O) N (R) 2, N (R' ) C (S) N (R1 ) 2, N(COR)COR, N(OR)R, C (=NH) N (R' ) 2 , C(0)N(OR')R, o C(=NOR')R en donde R 1 puede ser hidrógeno o una porción basada en carbono, y en donde la porción basada en carbono puede por sí misma estar adicionalmente sustituida.
Cuando un sustituyente es monovalente, tal como, por ejemplo, flúor o cloro, éste está enlazado al átomo que éste está sustituyendo por un enlace simple. Cuando un sustituyente es más que monovalente, tal como 0, el cual es divalente, éste puede ser enlazado al átomo si éste está sustituyendo por más de un enlace, es decir, un sustituyente divalente es enlazado por un doble enlace; por ejemplo, un C sustituido con O forma un grupo carbonilo, C=0, el cual puede también ser escrito como "CO", "C(0)", o "C(=0)", en donde el C y el O están unidos con doble enlace. Cuando un átomo de carbono está sustituido con un grupo oxígeno de doble enlace (=0), el sustituyente oxígeno es denominado un grupo "oxo". Cuando un sustituyente divalente tal como NR está unido con doble enlace a un átomo de carbono, el grupo resultante C(=NR) es denominado un grupo "imino". Cuando un sustituyente divalente tal como S está unido con doble enlace a un átomo de carbono, el grupo resultante C(=S) es denominado un grupo "tiocarbonilo" .
Alternativamente, un sustituyente divalente tal como O, S, C(0), S (0) , o S (0) , puede estar conectado por dos enlaces sencillos a dos diferentes átomos de carbono. Por ejemplo, 0, un sustituyente divalente, puede estar enlazado a cada uno de los dos átomos de carbono adyacentes para proporcionar un grupo epóxido o el 0 puede formar un grupo éter de unión en puente, denominado un grupo "oxi", entre los átomos de carbono adyacentes o no adyacentes, por ejemplo formación de puente de 1,4-carbonos de un grupo ciclohexilo para formar un sistema [2.2.1] -oxabiciclo . Además, cualquier sustituyente puede estar enlazado a un carbono o a otro átomo por un ligador, tal como (CH2)n o (CR^ln en donde n es 1, 2, 3, o más, y cada R' es independientemente seleccionado.
Los grupos C(0) y S(0)2 pueden estar enlazados a uno o dos heteroátomos, tales como nitrógeno, en vez de a un átomo de carbono. Por ejemplo, cuando un grupo C(0) es enlazado a un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, el grupo resultante es llamado una "amida" o "carboxamida . " Cuando un grupo C(0) es enlazado a dos átomos de nitrógeno, el grupo funcional es denominado una urea. Cuando un grupo S(0)2 es enlazado a un átomo de carbono o a un átomo de nitrógeno, la unidad resultante es denominada una " sulfonamida . " Cuando un grupo S(0)2 es enlazado a dos átomos de nitrógeno, la unidad resultante es denominada un "sulfamato" .
Los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo sustituidos, así como otros grupos sustituidos incluyen también grupos en los cuales uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno son reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo enlaces dobles o triples, a un átomo de carbono o a un heteroátomo tal como, pero no limitado a, oxígeno en los grupos carbonilo (oxo) , carboxilo, éster, amida, imida, uretano, y urea; y nitrógeno en las iminas, hidroxiiminas , oximas, hidrazonas, amidinas, guanidinas, y nitrilos.
Los grupos anillo sustituidos tales como los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos, también incluyen los anillos y sistemas de anillo fusionados en los cuales un enlace a un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace a un átomo de carbono . Por lo tanto, los grupos cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo sustituidos pueden también estar sustituidos con los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, como se definen en la presente .
Por un "sistema de anillo" como el término es empleado en la presente, se entiende una porción que comprende uno, dos, tres o más anillos, los cuales pueden estar sustituidos con grupos no de anillo con otros grupos de anillo, o ambos, los cuales pueden estar completamente saturados, parcialmente insaturados, completamente insaturados, o aromáticos, y cuando el sistema de anillo incluye más de un anillo simple, los anillos pueden estar fusionados, unidos en puente o espirocíclicos . Por "espirocíclico" se entiende la clase de estructuras en donde los dos anillos están fusionados a un átomo de carbono tetrahédrico simple, como es bien conocido en la técnica.
Respecto a cualquiera de los grupos descritos en la presente, los cuales contienen uno o más sustituyentes , se entiende, por supuesto, que tales grupos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que puedan ser estéricamente no prácticos y/o sintéticamente no factibles. Además, los compuestos de esta materia de interés descrita incluyen todos los isómeros estereoquímicos que surgen de la sustitución de estos compuestos.
Los sustituyentes seleccionados dentro de los compuestos descritos en la presente están presentes a un grado recursivo. En este contexto, "sustituyente recursivo" significa que un sustituyente puede indicar otro caso de sí mismo. Debido a la naturaleza recursiva de tales sustituyentes, teóricamente, un gran número grande puede estar presente en cualquier reivindicación dada. Una persona experta en la técnica de la química medicinal y de la química orgánica entiende que el número total de tales sustituyentes está razonablemente limitado por las propiedades deseadas del compuesto pretendido. Tales propiedades incluyen, a manera de ejemplo y no de limitación, las propiedades físicas tales como el peso molecular, la solubilidad y o log P, las propiedades de aplicación tales como la actividad contra el objetivo pretendido, y propiedades prácticas tales como la facilitad de síntesis.
Los sustituyentes recursivos son un aspecto pretendido de la materia de interés descrita. Una persona de experiencia ordinaria en la técnica de la química medicinal y orgánica entiende la versatilidad de tales sustituyentes. Al grado en que los sustituyentes recursivos estén presentes en una reivindicación de la materia de interés descrita, el número total debe ser determinado como se describe anteriormente .
Los grupo alquilo incluyen los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada y los grupos cicloalquilo que tienen de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 1 a 12 átomos de carbono o, en algunas modalidades, de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen aquellos de 1 a 8 átomos de carbono tales como los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, y n-octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no están limitados a, los grupos isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, neopentilo, isopentilo, y 2,2-dimetilpropilo . Los grupos alquilo sustituidos, representativos, pueden estar sustituidos una o más veces con cualquiera de los grupos listados anteriormente, por ejemplo, los grupos amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero no limitados a, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo puede tener 3 a aproximadamente 8-12 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono del anillo está en el intervalo de 3 a 4, 5, 6, ó 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además los grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero no limitados a, los grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, camfenilo, isocamfenilo, y carenilo, y los anillos fusionados tales como, pero no limitados a, decalinilo, y similares. Los grupos cicloalquilo también incluyen los anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, como se definen anteriormente. Los grupos cicloalquilo sustituidos, representativos puede estar mono-sustituido o sustituido más de una vez, tales como, pero no limitados a, los grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- ó 2,6- disustituidos, o los grupos norbornilo o cicloheptilo o mono-, di- o tri-sustituidos , los cuales pueden estar sustituidos con, por ejemplo, los grupos amino, hidroxilo, ciano, carboxilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno. El término "cicloalquenilo" solo o en combinación denota un grupo alquenilo cíclico.
Los términos "carbocíclico" , "carbociclilo" y "carbociclo" denotan una estructura del anillo en donde los átomos del anillo son carbono, tales como un grupo cicloalquilo o un grupo arilo. En algunas modalidades, el carbociclo tiene 3 a 8 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono del anillo es 4, 5, 6, ó 7. A no ser que se indique específicamente de otro modo, el anillo carbocíclico puede estar sustituido con tantos como N-l sustituyentes, en donde N es el tamaño del anillo carbocíclico con, por ejemplo, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, amino, arilo, hidroxilo, ciano, carboxilo, heteroarilo, heterociclilo, nitro, tio, alcoxi, y halógeno, u otros grupos como se listan anteriormente. Un anillo carbociclilo puede ser un anillo de cicloalquilo, un anillo de cicloalquenilo, o un anillo de arilo. Un carbociclilo puede ser monocíclico o policíclico, y si es policíclico cada anillo puede ser independientemente un anillo cicloalquilo, un anillo de cicloalquenilo, o un anillo de arilo.
Los grupos (cicloalquil ) alquilo, también denotados cicloalquilalquilo, son grupos alquilo como se definen anteriormente, en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquilo como se definió anteriormente.
Los grupos alquenilo incluyen los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, y cíclicos, como se definen anteriormente, excepto que al menos un doble enlace existe entre dos átomos de carbono. De este modo, los grupos alquenilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono, o en algunas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a vinilo, -CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C (CH3) =CH (CH3) , -C (CH2CH3) =CH2, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y hexadienilo entre otros.
Los grupos cicloalquenilo incluyen los grupos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace entre 2 carbonos. De este modo, por ejemplo, los grupos cicloalquenilo incluyen, pero no están limitados a los grupos ciclohexenilo, ciclopentenilo, y ciclohexadienilo. Los grupos cicloalquenilo pueden tener de 3 a aproximadamente 8-12 miembros en el anillo, mientras que en otras modalidades, el número de átomos de carbono del anillo está en el intervalo de 3 a 5 , 6, ó 7. Los grupos cicloalquilo incluyen además los grupos cicloalquilo policíclicos tales como, pero no limitados " , norbornilo, adamantilo, bornilo, camfenilo, isocamfenilo, y carenilo, y los anillos fusionados tales como, pero no limitados a, decalinilo, y similares, con la condición de que éstos incluyen al menos un doble enlace dentro de un anillo. Los grupos cicloalquenilo incluyen también anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definieron anteriormente.
Los grupos (cicloalquenil) alquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales son hidrógeno o enlace de carbono del grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo cicloalquenilo como se definió anteriormente.
Los grupos alquinilo incluyen los grupos alquilo de cadena lineal y ramificada, excepto que existe al menos un triple enlace entre dos átomos de carbono. De este modo, los grupos alquinilo tienen de 2 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y típicamente de 2 a 12 átomos de carbono o, en algunas modalidades, de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, -C=CH, -C=C(CH3), -C=C(CH2CH3) , -CH2C=CH, -CH2C=C (CH3) , y -CH2C=C (CH2CH3) entre otros.
El término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término, a no ser que se indique de otro modo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada estable, que consiste del número establecido de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado . El o los heteroátomos pueden ser colocados en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluyendo entre el residuo del grupo heteroalquilo y el fragmento al cual está enlazado, así como enlazado al átomo de carbono más distal en el grupo heteroalquilo. Los ejemplos incluyen: -O-CH2 - CH2 - CH3 , - CH2 - CH2CH2-OH, - CH2 - CH2-NH-CH3, - CH2-S- CH2-CH3, - CH2CH2-S (=0) -CH3, y - CH2CH2-O- CH2CH2-O-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, - CH2-NH-OCH3 , o - CH2 - CH2-S-S-CH3.
Un anillo "cicloheteroalquilo" es un anillo cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo. Un anillo de cicloheteroalquilo puede también ser denominado un "heterociclilo, " descrito más adelante.
El término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a no ser que se establezca de otro modo, un grupo hidrocarburo monoinsaturado o di- insaturado de cadena lineal o ramificada, estable, que consiste del número establecido de átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado . Hasta dos heteroátomos pueden ser colocados consecutivamente. Los ejemplos incluyen -CH=CH-0-CH3 , CH=CH-CH2-0H, -CH2-CH=N-0CH3 , -CH=CH-N (CH3) -CH3 , -CH2-CH=CH-CH2-SH, y -CH=CH-0-CH2CH2-0-CH3.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos en el anillo. De este modo, los grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos fenilo, azulenilo, heptalenilo, bifenilo, indacenilo, fluorenilo, fenantrenilo, trifenilenilo, pirenilo, naftacenilo, crisenilo, bifenilenilo, antracenilo, y naftilo. En algunas modalidades, los grupos arilo contienen aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Los grupos arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos, como se definieron anteriormente. Los grupos arilo sustituidos, representativos puede estar mono-sustituido o sustituido más de una vez, tales como, pero no limitados a, fenilo 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-sustituido o los grupos naftilo 2-8 sustituidos, los cuales pueden estar sustituidos por grupos de carbono o no de carbono, tales como aquellos listados anteriormente.
Los grupos aralquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente, en los cuales un enlace hidrógeno o carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente. Los grupos aralquilo representativos incluyen los grupos bencilo y feniletilo, y los grupos fusionados (cicloalquilaril ) alquilo tales como 4-etil-indanilo . El grupo aralquenilo son grupos alquenilo como se definieron anteriormente, en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono de un grupo alquilo es reemplazado por un enlace a un grupo arilo como se definió anteriormente .
Un grupo "aroilo", como el término es utilizado en la presente, se refiere a un grupo arilo enlazado a un grupo carbonilo exocíclico, tal como un grupo benzoilo.
Los grupos heterociclilo, o el término "heterociclilo" incluyen los compuestos de anillo aromático y no aromático que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno y azufre. De este modo, un heterociclilo puede ser un cicloheteroalquilo, o un heteroarilo, o si es policíclico, cualquier combinación de los mismos. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen 3 a aproximadamente 20 miembros en el anillo, mientras que otros de tales grupos tienen 3 a aproximadamente 15 miembros en el anillo. Un grupo heterociclilo designado como un heterociclilo de 2 átomos de carbono puede ser un 5-anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos , un 6-anillo con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. De igual modo un heterociclilo de 4 átomos de carbono puede ser un 5-anillo con un heteroátomo, un 6-anillo con dos heteroátomos , y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos es igual al número total de átomos en el anillo. Un anillo heterociclilo puede también incluir uno o más doble enlaces. Un anillo heteroarilo es una modalidad de un grupo heterociclilo. La frase "grupo heterociclilo" incluye las especies de anillo fusionadas que incluyen aquellos grupos aromáticos y no aromáticos fusionados. Por ejemplo, un anillo dioxolanilo y un sistema de anillo benzodioxolanilo (sistema de anillo metilendioxifenilo) son ambos grupos heterociclilo dentro del significado de la presente. La frase incluye también los sistemas de anillo policíclico que contienen un heteroátomo tales como, pero no limitados a, quinuclidilo . Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos, o puede estar sustituidos como se discutió anteriormente. Los grupos heterociclilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, indolilo, dihidroindolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaf alenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo . Los grupos heterociclilos sustituidos, representativos, pueden estar mono- sustituidos o sustituidos más de once, tales como, pero no limitados a, los grupos piperidinilo o quinolinilo, los cuales están 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-sustituidos, o disustituidos con grupos tales como aquellos listados anteriormente .
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo aromático que contienen 5 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tales como, pero no limitados a, nitrógeno, oxígeno y azufre; por ejemplo, los anillos heteroarilo pueden tener 5 a aproximadamente 8-12 miembros en el anillo. Un grupo heteroarilo es una variedad de un grupo heterociclilo que posee una estructura electrónica aromática. Un grupo heteroarilo designado como un heteroarilo de 2 átomos de carbono puede ser un 5 -anillo con dos átomos de carbono y tres heteroátomos , un 6 -anillo con dos átomos de carbono y cuatro heteroátomos y así sucesivamente. De igual modo, un heteroarilo de 4 átomos de carbono puede ser un 5 -anillo con un heteroátomo, un 6 -anillo con dos heteroátomos, y así sucesivamente. El número de átomos de carbono más el número de heteroátomos es igual a la suma del número total de los átomos en el anillo. Los grupos eteroarilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos tales como pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, bencimidazolilo, azabencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazopiridinilo, isoxazolopiridinilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo, y quinazolinilo . Los grupos heteroarilo pueden estar no sustituidos, o pueden estar sustituidos con grupos como se discutió anteriormente. Los grupos heteroarilo sustituidos, representativos, pueden estar sustituidos una o más veces con grupos tales como aquellos listados anteriormente.
Un grupo "heteroaroilo" , como el término es utilizado en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo enlazado vía un grupo carbonilo exocíclico, análogo a un grupo benzoilo, pero en donde el anillo de fenilo del grupo benzoilo es reemplazado por un grupo heteroarilo.
Diversos sinónimos pueden ser utilizados a todo lo largo de la presente en la nomenclatura de los grupos heteroarilo, entre otros. Como se utiliza en la presente, el término "piridilo" es sinónimo con "piridinilo, " el término "quinolilo" es sinónimo con el término "quinolinilo, " y así sucesivamente. El término " ftalimidoilo" o "ftalimido" se refiere a un grupo ftalimida enlazado por su átomo de nitrógeno. El término "piridoilo" se refiere a un grupo piridilcarbonilo; el término "quinoloilo" se refiere a un grupo quinolilcarbonilo, y así sucesivamente. El grupo carbonilo puede ser colocado en cualquier posición; por ejemplo, para "piridoilo", son indicadas cualquiera de las siguientes estructuras: en donde una línea ondulada indica un punto de enlace. Similarmente , el término "quinoloilo" se refiere a un anillo quinolina que posee un grupo carbonilo en cualquier posición químicamente factible de la sustitución, el término " isoquinoloilo" se refiere a un anillo de isoquinolina que posee un grupo carbonilo en cualquier posición químicamente factible de la sustitución, y así sucesivamente.
Los ejemplos adicionales de grupos arilo y heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, los grupos fenilo, bifenilo, indenilo, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo) , N-hidroxitetrazolilo, N-hidroxitriazolilo, N- hidroxiimidazolilo, antracenilo (1-antracenilo, 2- antracenilo, 3 -antracenilo) , tiofenilo (2-tienilo, 3- tienilo) , furilo (2-furilo, 3-furilo) , indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, quinazolinilo, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (2 -pirrolilo) , pirazolilo (3-pirazolilo) , imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo), triazolilo (1, 2 , 3-triazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 -triazol- 2-ilo, 1,2, 3-triazol-4-ilo, 1 , 2 , -triazol-3 - ilo) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-t azolilo) , piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (2 -pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6 -pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo) , quinolilo (2 -quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3 - isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo) , benzo [b] furanil (2-benzo [b] furanilo, 3-benzo [b] furanilo, 4 -benzo [b] furanilo, 5-benzo [b] furanilo, 6-benzo [b] furanilo, 7-benzo [b] furanilo) , 2, 3-dihidro-benzo [b] furanil (2- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 3- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 4 - (2 , 3 -dihidro-benzo [b] furanilo) , 5 - (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 6- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 7- (2 , 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , benzo [b] tiofenilo (2-benzo [b] tiofenilo, 3-benzo [b] tiofenilo, 4-benzo [b] tiofenilo, 5-benzo [b] tiofenilo, 6-benzo [b] tiofenilo, 7-benzo [b] tiofenilo) , 2,3-dihidro- benzo [b] tiofenilo, (2 - (2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 3- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 4- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 5- (2 , 3 -dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 6- (2,3 -dihidro-benzo [b] tiofenilo) , 7- (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofenilo) , indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo) , indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolil) , bencimidazolilo (1-bencimidazolilo, 2 -bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo, 6-bencimidazolilo, 7-bencimidazolilo, 8-bencimidazolilo) , benzoxazolilo (1-benzoxazolilo, 2-benzoxazolilo) , benzotiazolilo (1-benzotiazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo) , carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4 -carbazolilo) , 5H-dibenz [b, f] azepin (5H-dibenz [b, f] azepin-1-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-3-ilo, 5H-dibenz [b, f] zepin-4-ilo, 5H-dibenz [b, f] azepin-5-il) , 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin(10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-l-ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-2-ilo, 10 , ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-3- ilo, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-4-ilo, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepin-5-il) , y similares.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente, en los cuales un enlace de hidrógeno o de carbono de un grupo alquilo como se definió anteriormente es reemplazado con un enlace a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente. Los grupos heterociclil-alquilo representativos incluyen, pero no están limitados a, furan-2-il-metilo, furan-3-il-metilo, piridina-3-il-metilo, tetrahidrofuran-2-il-etilo, e indol-2-il-propilo.
Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definieron anteriormente en los cuales un hidrógeno o enlace de carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace a un grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
El término "alcoxi" se refiere a un átomo de oxígeno conectado a un grupo alquilo, incluyendo un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales incluyen, pero no están limitados a metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificado incluyen, pero no están limitados a isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentiloxi , isohexiloxi, y similares. Los ejemplos de alcoxi cíclico incluyen, pero no están limitados a ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi, y similares.
Un grupo alcoxi puede incluir uno a aproximadamente 12-20 átomos de carbono enlazados a un átomo de oxígeno, y puede incluir además dobles o triples enlaces, y puede también incluir heteroátomos . Por ejemplo, un grupo aliloxi es un grupo alcoxi dentro del significado de la presente. Un grupo metoxietoxi es también un grupo alcoxi dentro del significado de la presente, como un grupo metilendioxi en un contexto donde dos átomos adyacentes de una estructura están sustituidos con el mismo.
Los términos "halo" o "halógeno" o "haluro" por sí mismos o como parte de otros sustituyentes significan, a no ser que se indique de otro modo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente, flúor, cloro, o bromo.
Un grupo "haloalquilo" incluye los grupos mono-haloalquilo, los grupos poli -haloalquilo en donde todos los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes, y los grupos per-haloalquilo en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno, tales como flúor. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, 1,1-dicloroetilo, 1, 2-dicloroetilo, 1 , 3 -dibromo-3 , 3 -difluoropropilo, perfluorobutilo, y similares.
Un grupo "haloalcoxi" incluye los grupos mono-haloalcoxi, los grupos poli -haloalcoxi , en donde todos los átomos de halógeno pueden ser los mismos o diferentes, y los grupos per-haloalcoxi , en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de halógeno, tales como flúor. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen trifluorometoxi , 1,1-dicloroetoxi , 1 , 2 -dicloroetoxi , 1 , 3 -dibromo-3 , 3 - difluoropropoxi , perfluorobutoxi , y similares.
El término "perfluoroalquilo de x a y átomos de carbono" en donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Se prefiere el perfluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferido es el perfluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, el más preferido es el -CF3.
El término "perfluoroalquileno de x a y átomos de carbono", en donde x < y, significa un grupo alquilo con un mínimo de x átomos de carbono y un máximo de y átomos de carbono, en donde todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor. Se prefiere el perfluoroalquileno de 1 a 6 átomos de carbono, más preferido es el perfluoroalquileno de 1 a 3 átomos de carbono, el más preferido es -CF2- .
Los términos "ariloxi" y "arilalcoxi" se refieren a, respectivamente, un grupo arilo enlazado a un átomo de oxígeno y un grupo aralquilo enlazado al átomo de oxígeno en la porción alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a fenoxi, naftiloxi, y benciloxi.
Un grupo "acilo" como el término utilizado en la presente, se refiere a un grupo que contiene una porción carbonilo, en donde el grupo es enlazado vía el átomo de carbono carbonílico. El átomo de carbono carbonílico es también enlazado a otro átomo de carbono, el cual puede ser parte de un grupo alquilo, arilo, aralquilcicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o similares. En el caso especial, en donde el átomo de carbono carbonílico es enlazado a un hidrógeno, el grupo es un grupo "formilo", un grupo acilo, como el término es definido en la presente. Un grupo acilo puede incluir de 0 a aproximadamente 12-20 átomos de carbono adicionales enlazados al grupo carbonilo. Un grupo acilo puede incluir dobles o triples enlaces dentro del significado de la presente. Un grupo acriloilo es un ejemplo de un grupo acilo. Un grupo acilo puede incluir también heteroátomos dentro del significado de la presente. Un grupo nicotinoilo (piridil-3-carbonilo) es un ejemplo de un grupo acilo dentro del significado de la presente. Otros ejemplos incluyen los grupos acetilo, benzoilo, fenilacetilo, piridilacetilo, cinamoilo, y acriloilo y similares. Cuando el grupo que contiene el átomo de carbono que está enlazado al átomo de carbono carbonílico contiene un halógeno, el grupo es denominado un grupo "haloacilo" . Un ejemplo es un grupo trifluoroacetilo .
El término "amina" incluye las aminas primarias, secundarias, y terciarias que tienen, por ejemplo, la fórmula (grupo) 3 en donde cada grupo puede independientemente ser hidrógeno, o no hidrógeno, tales como alquilo, arilo, y similares. Las aminas incluyen, pero no están limitadas a R-NH2, por ejemplo, alquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas ; R2NH en donde cada R es independientemente seleccionado, tales como dialquilaminas , diarilaminas , aralquilaminas , heterociclilaminas y similares; y R3N en donde cada R es independientemente seleccionado, tales como las trialquilaminas , dialquilarilaminas , alquildiarilaminas, triarilaminas , y similares. El término "amina" también incluye los iones amonio como se utilizan en la presente.
Un grupo "amino" es un sustituyente en la forma de -NH2, -NHR, -NR2, - R3+, en donde cada R es independientemente seleccionado, y las formas protonadas de cada uno, excepto por -NR3+, el cual no puede estar protonado. En consecuencia, cualquier compuesto sustituido con un grupo amino puede ser considerado como una amina. Un "grupo amino" dentro del significado de la presente, puede ser un grupo amino primario, secundario, terciario o cuaternario. Un grupo "alquilamino" incluye un grupo monoalquilamino, dialquilamino, y trialquilamino .
Un "amonio" incluye el ion amonio H4+ no sustituido, pero a no ser que se especifique de otro modo, éste incluye también cualesquiera formas protonadas o cuaternizadas de las aminas. De este modo, el clorhidrato de trimetilamonio y el cloruro de tetrametilamonio son ambos iones amonio y aminas, dentro del significado de la presente.
El término "amida" (o "amido") incluye los grupos C- y N-amida, es decir los grupos -C(0)NR2, y -NRC(0)R, respectivamente. Los grupos amida por lo tanto incluyen, pero no están limitados a los grupos carboxamida primarios (-C(0)H2) y los grupos formamida (-NHC(O)H). Un grupo "carboxamido" es un grupo de la fórmula C(0)NR2, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, etc.
El término "azido" se refiere a un grupo 3. Una "azida" puede ser una azida orgánica o puede ser una sal del anión azida (N3") . El término "nitro" se refiere a un grupo NO2 enlazado a una porción orgánica. El término "nitroso" se refiere a un grupo NO enlazado a una porción orgánica. El término nitrato se refiere a un grupo ONO2 enlazado a una porción orgánica o a una sal del anión nitrato (NO3 " ) .
El término "uretano" ( "carbamoilo" o "carbamilo") incluye los grupos N- y 0-uretano, es decir, los grupos -NRC(0)0R y -0C(0) NR2 , respectivamente.
El término " sulfonamida" (o "sulfonamido" ) incluye los grupos S- y N-sulfonamida grupos, es decir, los grupos -SO2NR2 y -NRSO2R , respectivamente. Los grupos sulfonamida incluyen por lo tanto, pero no están limitados a los grupos sulfamoilo ( - SO2NH2 ) . Una estructura de organoazufre representado por la fórmula -S(0)(NR)- se entiende que se refiere a una sulfoximina, en donde el oxígeno y los átomos de nitrógeno están enlazados a los átomos de azufre, el cual está también enlazado a dos átomos de carbono.
El término "amidina" o "amidino" incluye los grupos de la fórmula -C(NR)NR2. Típicamente, un grupo amidino es -C(NH)NH2.
El término "guanidina" o "guanidino" incluye los grupos de la fórmula -NRC(NR)NR.2. Típicamente, un grupo guanidino es -NHC (NH) NH2.
La invención puede proporcionar una forma de sal de un compuesto de la invención, es decir, una estructura como se muestra, pero en la forma de una sal, tal como una sal de una amina y un ácido. Los compuestos de la invención pueden ser aminas, y como tales pueden formar sales con los ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales pueden ser utilizadas ya sea como formas de dosificación para pacientes, en cuyo caso las sales son "sales farmacéuticamente aceptables", o pueden ser sales formadas con cualquier ácido que sea útil, por ejemplo, en el procesamiento químico. Una "sal" como es bien conocida en la técnica incluye un compuesto orgánico tal como un ácido carboxílico, un ácido sulfónico, o una amina, en forma iónica, en combinación con un ion contrario. Por ejemplo, los ácidos en su forma aniónica pueden formar sales con los cationes tales como cationes metálicos, por ejemplo sodio, potasio, y similares; con las sales de amonio tales como NH4+ o los cationes de diversas aminas, incluyendo las sales de tetraalquilamonio tales como tetrametilamonio, u otros cationes tales como trimetilsulfonio, y similares. Una sal "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente aceptable" es una sal formada a partir de un ion que ha sido aprobado para el consumo humano y es en general no tóxica, tal como una sal de cloruro o una sal de sodio. Un "anfótero" o "zuiterión" es una sal interna tal como puede ser formada en una molécula, que tiene al menos dos grupos ionizables, uno que forma un anión y otro que forma un catión, que sirven para balancearse uno al otro. Por ejemplo, los aminoácidos tales como glicina pueden existir en una forma anfotérica. Un "anfótero" es una sal dentro del significado de la presente. Los compuestos de la presente invención pueden tomar la forma de sales. El término "sales" abarca las sales por adición de ácidos libres o bases libres que son compuestos de la invención. Las sales pueden ser "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que poseen perfiles de toxicidad dentro de un intervalo que permite la utilidad en las aplicaciones farmacéuticas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden no obstante poseer propiedades tales como alta cristalinidad, que tienen utilidad en la práctica de la presente invención, tales como por ejemplo utilidad en el proceso de síntesis, purificación o formulación de los compuestos de la invención.
Las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, adecuadas pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico, y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser en general seleccionados de los ácidos alifáticos, cicloalifáticos , alifáticos, cicloalifático, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos que son clases de los ácidos orgánicos, ejemplos de los cuales incluyen los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, 4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, trifluorometansulfónico, 2-hidroxietansulfónico, p-toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, esteárico, algínico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturonico. Los ejemplos de las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, percloratos y tetrafluoroboratos .
Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables, adecuadas de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales metálicas que incluyen sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo y sales de metal de transición, tales como, por ejemplo, las sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables también incluyen las sales orgánicas elaboradas a partir de aminas bases tales como, por ejemplo, N, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína , colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los ejemplos de las sales por adición de base farmacéuticamente inaceptables incluyen sales de litio y sales de cianato. Aunque las sales farmacéuticamente inaceptables no son en general útiles como medicamentos, tales sales pueden ser útiles, por ejemplo, como intermediarios en la síntesis de los compuestos de la fórmula (I), por ejemplo en su purificación mediante recristalización. Todas estas sales pueden ser preparadas por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de acuerdo a la fórmula (I) por reacción, por ejemplo, del ácido o base apropiados con el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) . El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales por adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, no tóxicas, ver por ejemplo, Lit et al, Salt Selection for Basic Drugs (1986), Int J. Pharm., 33, 201-217, incorporada por referencia en la presente.
Un "hidrato" es un compuesto que existe en una composición con moléculas de agua. La composición puede incluir agua en cantidades estequiométricas, tales como un monohidrato o un dihidrato, o puede incluir agua en cantidades aleatorias. Como el término es utilizado en la presente un "hidrato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución acuosa, mientras que éste puede ser hidratado, no es un hidrato como el término es empleado en la presente.
Un "solvato" es una composición similar, excepto que el solvente diferente del agua reemplaza al agua. Por ejemplo, el metanol o el etanol pueden formar un "alcoholato" , el cual puede nuevamente ser estequiométrico o no estequiométrico. Como el término utilizado en la presente, un "solvato" se refiere a una forma sólida, es decir, un compuesto en solución en un solvente, mientras que éste puede ser solvatado, no es un solvato como el término es empleado en la presente .
Un "profármaco" como es bien conocido en la técnica, es una sustancia que puede ser administrada a un paciente donde la sustancia es convertida in vivo por la acción de los productos bioquímicos dentro del cuerpo de los pacientes, tales como enzimas, al ingrediente farmacéutico activo. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres de grupos ácido carboxílico, los cuales pueden ser hidrolizados por esterasas endógenas, como son encontradas en la corriente sanguínea de humanos y otros mamíferos. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Además, donde las características o aspectos de la invención son descritas en términos de grupos de Markush, aquellos expertos en la técnica reconocerán que la invención es también con esto descrita en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush. Por ejemplo, si X es descrito como seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro, y yodo, las reivindicaciones para X que son bromo y las reivindicaciones para X que son bromo y cloro son completamente descritas. Además, donde las características o aspectos de la invención son descritos en términos de grupos de Markush, aquellas personas expertas en la técnica reconocerán que la invención es también descrita en términos de cualquier combinación de miembros individuales o subgrupos de miembros del grupo de Markush. De este modo, por ejemplo, si X es descrito como seleccionados del grupo que consiste de bromo, cloro, y yodo, e Y es descrito como seleccionado del grupo que consiste de metilo, etilo, y propilo, las reivindicaciones para X que son bromo e Y que es metilo, son completamente descritas.
La presente invención abarca además los compuestos aislados de acuerdo a la fórmula (I) . La expresión "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de la fórmula (I) , o una mezcla de compuestos de acuerdo a la fórmula (I) , en donde el compuesto aislado ha sido separado de los reactivos utilizados, y/o los subproductos formados, en la síntesis del compuesto o compuestos. "Aislado" no significa que la preparación sea técnicamente pura (homogénea) , pero es suficientemente pura para el compuesto en una forma en la cual éste puede ser utilizado terapéuticamente. Preferentemente un "compuesto aislado" se refiere a una preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una mezcla de compuestos de acuerdo a la fórmula (I) , que contiene el compuesto nombrado o la mezcla de compuestos de acuerdo a la fórmula (I) en una cantidad del al menos 10 por ciento en peso del peso total. Preferentemente la preparación contiene el compuesto nombrado o la mezcla de compuestos en una cantidad de al menos 50 por ciento en peso del peso total; más preferentemente, al menos 80 por ciento en peso del peso total; y lo más preferentemente al menos 90 por ciento, al menos 95 por ciento o al menos 98 por ciento en peso del peso total de la preparación.
Los compuestos de la invención e intermediarios pueden ser aislados de sus mezclas de reacción y purificados mediante técnicas estándares tales como filtración, extracción líquido-líquido, extracción en fase sólida, destilación, recristalización o cromatografía, incluyendo cromatografía instantánea en columna o HPLC.
Isomerismo y Tautomerismo en los Compuestos de la Invención Tautomerismo Dentro de la presente invención, se entiende que un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo, puede mostrar el fenómeno de tautomerismo mediante el cual dos compuestos químicos que son capaces de realizar la interconversión fácil por intercambio de un átomo de hidrógeno entre dos átomos, para que cualquiera de los cuales forme un enlace covalente . Ya que los compuestos tautoméricos existen en equilibrio móvil uno con el otro, éstos pueden ser considerados como diferentes formas isoméricas del mismo compuesto. Se debe entender que las figuras de las fórmulas dentro de esta descripción pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas . No obstante, se debe entender también que la invención abarca cualquier forma tautomérica, y ésta no está limitada meramente a alguna forma tautomérica utilizada dentro de las figuras de las fórmulas. Las figuras de las fórmulas dentro de esta descripción pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, y se entiende que la descripción abarca todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos representados no solo en aquellas formas en que ha sido conveniente mostrarlo gráficamente en la presente. Por ejemplo, el tautomerismo puede ser exhibido por un grupo pirazolilo enlazado como se indica por la línea discontinua. Mientras que ambos sustituyentes deben ser denominados un grupo 4 -pirazolilo, es evidente que un átomo de nitrógeno diferente posee el átomo de hidrógeno en cada estructura.
Tal tautomerismo puede también ocurrir con los pirazoles sustituido tales como 3-metilo, 5-metilo, o 3,5-dimetilpirazoles , y similares. Otro ejemplo más de tautomerismo es el tautomerismo amido-imido (lactama-lactima cuando es cíclico) , tal como se observa en los compuestos heterocíclicos que poseen un átomo de oxígeno en el anillo adyacente a un átomo de nitrógeno en el anillo. Por ejemplo, el equilibrio: es un ejemplo de tautomerismo.
En consecuencia, una estructura descrita en la presente como un tautómero está destinada a incluir el otro tautómero .
Isomerismo Óptico Se entenderá que cuando los compuestos de la presente invención contienen uno o más centros quirales, los compuestos pueden existir en, y pueden ser aislados como formas enantioméricas o diastereoméricas puras o como mezclas racémicas . La presente invención por lo tanto incluye cualesquiera posibles enantiómeros , diaestereoisómeros, racematos o mezclas de los mismos de los compuestos de la invención .
Los isómeros que resultan de la presencia de un centro quiral comprenden un par de isómeros no superponibles que son denominados "enantiómeros". Los enantiómeros simples de un compuesto puro son ópticamente activos, es decir, éstos son capaces de rotar el plano de la luz polarizada. Los enantiómeros simples son designados de acuerdo al sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La prioridad de los sustituyentes es calificada con base en los pesos atómicos, un peso atómico más alto como es determinado por el procedimiento sistemático, tiene un más alto rango de prioridad. Una vez que el rango de prioridad de los cuatro grupos es determinado, la molécula es orientada de modo que el grupo de menor rango apunta lejos del observador. Luego, si el orden de rango descendente del otro grupo procede a favor de las manecillas del reloj , la molécula es designada (R) y si el rango descendente de los otros grupos procede en contra de las manecillas del reloj, la molécula es designada (S) . En el ejemplo en el Esquema 14, la calificación de Cahn-Ingold-Prelog es A > B > C > D. El átomo de no rango, D está orientado lejos del observador. configuración (R) configuración (S) Se entiende que la presente invención abarca los diaestereoisómeros así como sus formas racémicas y resueltas, diaestereoisomérica y enantioméricamente puras, y las sales de los mismos. Los pares diaestereoisoraéricos pueden ser resueltos mediante técnicas de separación conocidas, incluyendo cromatografía normal y de fase inversa, y cristalización.
"Isómero óptico aislado" significa un compuesto que ha sido sustancialmente purificado a partir del o de los isómeros ópticos correspondientes de la misma fórmula. Preferentemente, el isómero aislado es al menos aproximadamente 80%, más preferentemente al menos 90% puro, aún más preferentemente al menos 98% puro, lo más preferentemente al menos aproximadamente 99% puro, en peso. Los compuestos de la presente invención son proporcionados en cualquiera de estos grados de pureza enantiomérica, por ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros (50% enantioméricamente pura) , u 80% enantioméricamente pura, o 90% enantioméricamente pura, o 98% enantioméricamente pura, o + de 99% enantioméricamente pura.
Los isómeros ópticos aislados pueden ser purificados a partir de mezclas racémicas mediante técnicas de separación quiral bien conocidas. De acuerdo a tal método, una mezcla racémica de un compuesto de la invención, o un intermediario quiral del mismo, es separada en isómeros ópticos 99% en peso puro mediante HPLC utilizando una columna quiral adecuada, tal como un miembro de la serie de la familia DAICEL® CHIRALPAK® de columnas (Daicel Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japón). La columna es operada de acuerdo a las instrucciones del fabricante.
Los isómeros ópticos aislados (compuestos enantioméricamente puros) pueden ser también preparados mediante el uso de los intermediarios quirales o catalizadores en síntesis. Cuando es utilizado intermediarios sintéticos quirales, el control óptico (centro quiral) pueden ser preservados sin racemización a todo lo largo del resto del procedimiento preparativo, como es bien conocido en la técnica. El catalizador quiral puede ser utilizado para impartir al menos cierto grado de pureza enantiomérica a los productos de las reacciones catalizadas por el catalizador quiral. Y en algunos casos, los compuestos que tienen al menos cierto grado de enriquecimiento enantiomérico pueden ser obtenidos mediante procesos físicos tales como cristalización selectiva de las sales de los complejos formados con los adyuvantes quirales.
Isomerismo Rotacional Se entiende que debido a las propiedades químicas (es decir, la resonancia que presta cierto carácter de doble enlace al enlace C-N) de la rotación restringida alrededor de la unión del enlace amida (como se ilustra más adelante) es posible observar especies de rotámero separadas e incluso, bajo algunas circunstancias, aislar tal especie (ver más adelante) . Se entiende además que ciertos elementos estructurales, incluyendo el volumen estérico o los sustituyentes sobre el nitrógeno de la amida, pueden aumentar la estabilidad de un rotámero al grado en que un compuesto puede ser aislado como, y existir indefinidamente, como un rotámero estable simple. La presente invención incluye por lo tanto cualesquiera rotámeros estables posibles de la fórmula (I) que son biológicamente activos en el tratamiento del cáncer u otros estados de enfermedad proliferativa.
Regioisomerismo Los compuestos preferidos de la presente invención tienen un arreglo espacial particular de sustituyentes sobre los anillos aromáticos, que está relacionado a la relación estructura-actividad demostrada por la clase de compuesto. Frecuentemente, tal arreglo de sustitución es denotado por un sistema de numeración; no obstante, los sistemas de numeración son a menudo no consistentes entre los diferentes sistemas de anillo. En los sistemas aromáticos de seis miembros, los arreglos espaciales son especificados por la nomenclatura común "para" para la 1 , 4 - sustitución, "meta" para la 1,3-sustitución y "orto" para la 1 , 2 -sustitución como se muestra en seguida. "para-" "meta-" "orto-" En diversas modalidades, un compuesto como es mostrado en cualquiera de los Ejemplos, o entre los compuestos ejemplares, es proporcionado. Pueden aplicar condiciones para cualquiera de las categorías o modalidades descritas, en donde una o más de las otras modalidades o especies descritas anteriormente pueden ser excluidas de tales categorías o modalidades.
En diversas modalidades, el compuesto o grupo de compuestos, tales como se utilizan en los métodos de la invención, pueden ser cualquiera de las combinaciones y/o subcombinaciones de las modalidades anteriormente listadas.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , en donde A comprende arilo o heteroarilo; B está ausente, o comprende arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi ; en donde A o B o ambos pueden cada uno ser independientemente no sustituidos o pueden cada uno independientemente estar mono- o multi-sustituidos con J o con R 1 , o con ambos ; D comprende arilo, aroilo, heteroarilo, o heteroaroilo, en donde D puede estar no sustituido o puede estar independientemente mono- o multi-sustituido con J o con R 1 , o con ambos ; Z es N u 0, con la condición de que cuando Z sea 0, R2 está ausente R1 comprende independientemente en cada aparición halo, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilamido de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo, haloalcoxi, NRaRb, C(=0)NRaRb, C(=0)0Ra, S02Ra, S02NRaRb, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, o heteroarilo; o uno o más R1 grupos junto con el anillo al cual están enlazados forman un sistema de anillo biciclo [2.2.2] , biciclo [3.3.0] , o biciclo [4.3.0] , en donde cualquier sistema de anillo biciclo puede estar cis-fusionado o trans-fusionado, en donde cualquier alquilo, alcoxi, sistema de anillo bicíclico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, o heteroarilo puede estar independientemente mono-o multi-sustituido con J o con R' , o con ambos; Ra y Rb son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4-7 miembros que comprende opcionalmente además 1 ó 2 NRC, O, S, SO, o SO2, en donde Rc es hidrógeno o (Ci-4) alquilo, en donde cualquiera de Ra, Rb, o Rc puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R', o con ambos ,- R2 comprende hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R2 junto con D y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un grupo ftalimido, en donde cualquier grupo alquilo, acilo, o ftalimido está opcionalmente mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R1 , o con ambos; J es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR' , CN, CF3, OCF3, =0, =S, C(0) , S(0) , metilendioxi , etilendioxi, (CH2) o-PN (R' ) 2 , (CH2) o-pSR, (CH2) 0-PS (O) R ' , (CH2) o-pS(0)2R' , (CH2) o-PS(0)2N(R' )2/ (CH2) o-PS03R' , (CH2) 0-PC (0) R, (CH2) 0-pC(O) C(O)R, (CH2) 0-pC(O) CH2C (O)R, (CH2) 0-pC (S) R' , (CH2) 0-PC(0)0R, (CH2) o-pOC (O) R, (CH2) o-pC(0)N(R) 2, (CH2 ) 0-POC (O) N (R) 2 , (CH2) o-pC(S)N(R' ) 2, (CH2) o-PNH-C(0)R' , (CH2) 0-PN (R ' ) N (R ' ) C (0) R, (CH2) o-PN(R' )N(R' ) C(0)OR- , (CH2) o-PN (R) N (R) CON (R) 2 , (CH2)0-pN(R)S02R, (CH2) o-pN(R)S02N(R) 2 / (CH2 ) o-pN(R' ) C(0) OR 1 , (CH2)0-PN(R' ) C(0)R' , (CH2) o-pN(R' ) C(S)R, (CH2) o-pN (R) C (0)N (R' ) 2, (CHaJ o-pNÍR' j C ÍSjNÍR' Ja, (CH2) o-pN (COR) COR 1 , (CH2) o-PN (OR) R ' , (CH2)O-PC(=NH)N(R' )2, (CH2 ) o-pC (0) N (OR) R 1 , o (CH2) o-pC (=NOR) R; en donde, cada R' es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono o [cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] -[ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono] , (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - [alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , en donde R' está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; o cuando dos R' están enlazados a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R' junto con el átomo de nitrógeno o átomos a los cuales están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-8 miembros, un sistema de anillo bicicíclico o tricíclico, o heterocíclico de 8-20 miembros, en donde cualquier anillo o sistema de anillo puede contener además 1-3 heteroátomos adicionales, seleccionados del grupo que consiste de N, NR' , O, S, S (0) y S(0)2, en donde cada anillo está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; en donde, en cualquier sistema de anillo bicíclico o tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, unido en puente, o espirocíclico, en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático, en donde cada anillo puede estar fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o heterociclilo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros; JR es halógeno, OR, CN, CF3, OCF3, =0, =S, C(0), S(0), metilendioxi , etilendioxi, (CH2) o-pN (R) 2, (CH2)O-PSR, (CH2)o-PS(0)R, (CH2)o-PS(0)2R, (CH2) 0-PS (O) 2N (R) 2 , (CH2) 0-PSO3R, (CH2) o-PC(0)R, (CH2)0-pC(O)C(O)R, (CH2) o-pC (O) CH2C (O) R, (CH2) 0-PC(S)R, (CH2)o-PC(0)OR, (CH2) o-pOC (O) R, (CH2) 0-PC (O) N (R) 2 , (CH2)0-pOC(O)N(R)2, (CH2)o-pC(S)N(R)2, (CH2) 0-PNH-C (O) R, (CH2)0-pN(R)N(R)C(0)R, (CH2) o-PN(R)N(R) C(0)OR, (CH2)0-pN(R)N(R)CON(R)2, (CH2) 0-PN (R) S02R, (CH2) 0-PN (R) S02N (R) 2, (CH2)0-pN(R)C(0)OR, (CH2)o-PN(R)C(0)R, ( CH2 )o-pN(R)C(S)R, (CH2)0-pN(R)C(0)N(R)2, (CH2)o-PN(R)C(S)N(R)2, (CH2) 0-PN (COR) COR, (CH2)0-pN(OR)R, (CH2)0-pC(=NH)N(R)2, (CH2) 0-pC (O) N (OR) R, o (CH2) 0-PC(=NOR)R; y, R es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] -[ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - [alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] , (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros) - [ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] ; m es O, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 ; n es l, 2, 0 3; p = 0, 1, ó 2 ; r = 0, 1, 2, ó 3; o cualquier sal o hidrato de los mismos .
En diversas modalidades, Z puede ser un átomo de nitrógeno, sustituido con R2 como se definen en la presente. Cuando D comprende un grupo carbonilo (por ejemplo, piridoilo, quinoloilo, benzofuranoilo, y similares) , entonces Z como un átomo de nitrógeno forma un enlace amida con el grupo D. Cuando D no comprende un grupo carbonilo en la posición de enlace (piridilo, quinolilo, benzofuranilo , y similares) , entonces Z como un átomo de nitrógeno forma un enlace amina con el grupo D.
En otras modalidades, Z puede ser un átomo de oxígeno, en cuyo caso R2 está ausente. Cuando D comprende un grupo carbonilo (por ejemplo, piridoilo, quinoloilo, benzofuranoilo, y similares) , Z como un átomo de oxígeno forma un enlace éster con el grupo D. Cuando D no comprende un grupo carbonilo en la posición de enlace (piridilo, quinolilo, benzofuranilo, y similares) , entonces Z como un átomo de oxígeno forma un enlace éter con el grupo D.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde A comprende fenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, o quinolilo, en donde A puede cada uno estar independientemente no sustituidos o pueden cada uno estar independientemente mono- o multi -sustituido con J o con R1, o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde B comprende fenilo, piridilo, pirazidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, ( 1 , 2 , 3 ) -triazol ilo , ( 1 , 2 , ) - triazolilo , en donde B puede cada uno independientemente estar no sustituido o puede cada uno independientemente estar mono-o multi-sustituido con J o con R' , o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde D comprende piridilo, piridoilo, piridazinilo, piridazinoilo, pirimidinilo, pirimidinoilo, pirazinilo, pirazinoilo, quinolilo, quinoloilo, benzofuranilo , benzofuranoilo , benzoxazolilo, benzoxazoloilo, benztiazolilo, o benztiazoloilo ; o en donde D combinado con R2 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, comprende ftalimidoilo, en donde D puede estar no sustituido o puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que comprende un compuesto bicíclico de cualquiera de las fórmulas (IIA) o (IIB) (IIB) (IIA) o cualquier sal o hidrato de los mismos. La fórmula (IIA) es un sistema biciclo [3.3.0 ] , y la fórmula (IIB) es un sistema biciclo [4.3.0] , y en ambas fórmulas (IIA) y (IIB) , Z de la fórmula (I) es nitrógeno. La unión del anillo biciclo puede ser cis-fusionada o trans-fusionada, y la cadena lateral puede ser de cualquier orientación relativa, estereoquimicamente en cualquiera de las fórmulas (IIA) a (IID) . La invención puede proporcionar las formas diaestereoisoméricas mixtas o puras, cualquiera de las cuales pueden ser racémica o enantiómericamente enriquecida. Alternativamente, estos sistemas de anillo biciclo pueden estar incluidos en las estructuras análogas en donde Z de la fórmula (I) es oxígeno. En diversas modalidades, la invención puede proporcionar un compuesto de la fórmula (IIC) , un sistema biciclo [3.3.0] , o de la fórmula (IID), un sistema biciclo [4.3.0] : En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que comprende cualquiera de las fórmulas (IIIA), (IIIB) , (IIIC), (IIID), (IIIE) , o (IIIF) : en donde Z, D, R1, m, y R2 son como se definieron para la Fórmula (I) , n es 1 ó 2, q = 1, 2, ó 3, r = 1 ó 2 ; Het1 es un pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidini lo , o piridilo sustituido o J-sustituido; Ar1 es fenilo no sustituido o J- sustituido ; en donde J-sustituido indica la presencia de 1-3 sustituyentes J; o cualquier sal o hidrato de los mismos. En diversas modalidades, cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro y metoxi . Más específicamente, la invención proporciona un compuesto de cualquiera de las fórmulas (IIIA) , (IIIB), (IIIC), (IIID), (IIIE) , o (IIIF), en donde n = 1 ó 2 (es decir, una pirrolidina (prolina) , o una piperidina) , y en donde m = 1 ó 2. En diversas modalidades, R1 es flúor, oxo , metilo, trifluorometilo, hidroxilo, acetoxi, metoxi, NH2 , N-met i lamino , N- e i lamino , N,N-dimetilamino, N-isopropilamino, N-bencilamino, hidroxietilamino, o acetamido; o cualquier sal o hidrato de los mismos. Más específicamente, la invención proporciona en diversas modalidades un compuesto de cualquiera de las fórmulas (IIIA), (IIIB), (IIIC), (IIID), (HE) , o (IIIF) en donde D comprende piridilo, piridoilo, quinolilo, quinoloilo, o benzofurani lo , o en donde D combinado con R2 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados comprende talimidoilo ; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
En diversas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que comprende un compuesto de la fórmula (IVA) o un compuesto de la fórmula (IVB) compuesto de la fórmula (IVC) o un compuesto de la fórmula (IVD) en donde A, B, y R1, son como se definieron en la presente, en donde m = 1 ó 2 , n = l ó 2; r = 1 ó 2 ,- y r = 1 ó 2; y Het2 es un quinolilo, piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, o benztiazolilo no sustituido o J-sustituido; en donde J-sustituido indica la presencia de 1-3 J sustituyentes ; o cualquier sal o hidrato de los mismos .
En diversas modalidades, la invención puede proporcionar un compuesto de la fórmula (VA) o de la fórmula (VB) : en donde A, B, D, R2, son como se definieron en la presente, y r = 1 ó 2 ; o cualquier sal o hidrato de los mismos .
En diversas modalidades, la invención proporciona cualquiera de los compuestos como se listan más adelante en la "Tabla 1: Compuestos Ejemplares de la invención," o cualquier sal o hidrato de los mismos. Los compuestos de la invención pueden poseer bioactividad como moduladores del receptor de orexina, por ejemplo, como antagonistas del receptor de orexina, como se describe con mayor detalle más adelante .
Métodos Farmacéuticos y Usos "Trato" o "tratamiento" dentro del significado de la presente, se refiere a un alivio de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o la inhibición de la progresión o el empeoramiento adicional de esos síntomas, o la prevención o la profilaxis de la enfermedad o trastorno. Similarmente , como se utiliza en la presente, una "cantidad efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se refiere a una cantidad del compuesto que alivia, total o parcialmente, los síntomas asociados con el trastorno o condición, o impide o retarda la progresión o empeoramiento posterior de esos síntomas, o previene o proporciona profilaxis para el trastorno o condición. En particular, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva, a dosis y por periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente efectiva es también una en la cual cualesquiera efectos tóxicos o dañinos de los compuestos de la invención son sobrepasados por los efectos terapéuticamente benéficos.
Otro aspecto más de una modalidad de la invenció proporciona composiciones de los compuestos de la invención, solos o en combinación con otro medicamento. Como se describe en la presente, los compuestos de la invención incluyen los estereoisómeros, tautómeros, solvatos, profármacos, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. Las composiciones que contienen un compuesto de la invención pueden ser separadas mediante técnicas convencionales, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. , 1995, incorporado por referencia en la presente. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable el cual puede ser un portador o un diluyente. Por ejemplo, el compuesto activo será usualmente mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el compuesto activo es mezclado con un portador, o cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser sólido, semi-sólido, o líquido que actúa como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido sobre un portador sólido granular, por ejemplo contenido en un saco. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, dextrina, carbonato de magnesio, azúcar, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de pentaeritritol , polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
Las formulaciones pueden ser mezcladas con agentes auxiliares que no reaccionan de manera dañina con los compuestos activos. Tales aditivos pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, sal para influenciar la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes, agentes conservantes, agentes endulzantes o agentes saborizantes . Las composiciones pueden ser también esterilizadas, si se desea.
La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el compuesto activo de la invención al sitio apropiado o deseado de acción, tal como oral, nasal, pulmonar, bucal, subdérmica, intradérmica, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, la vía oral es la preferida.
Si es utilizado un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser formada en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pelotilla, o puede estar en la forma de una tableta oblonga o pastilla para chupar. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede ser en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una solución o suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las formas de dosis inyectables en general incluyen suspensiones acuosas o suspensiones aceitosas, las cuales pueden ser preparadas utilizando un agente dispersante o humectante adecuado y un agente suspensor. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, la cual es preparada con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, pueden ser empleados aceites estériles como solventes o agentes suspensores. Preferentemente, el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos naturales o sintéticos.
Para la inyección, la formulación puede ser también un polvo adecuado para la reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Los ejemplos de éstos incluyen, pero no están limitados a, polvos liofilizados , secados por rotación o secados por rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o partículas. Para la inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y combinaciones de éstos. Los compuestos pueden ser formulados para la administración parenteral por inyección tal como por inyección de bolo o venoclisis continua. Una forma de dosis unitaria para la inyección puede ser en ampolletas o en recipientes de dosis múltiples.
Las formulaciones de la invención pueden ser diseñadas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente, mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. De este modo, las formulaciones pueden ser también formuladas para la liberación controlada o para la liberación lenta.
Las composiciones contempladas por la presente invención pueden incluir, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden ser administradas en una forma de liberación prolongada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o distribución prolongados. Por lo tanto, las formulaciones pueden ser comprimidas en pelotillas o cilindros e implantadas intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables , por ejemplo, poliláctido-poliglicólido. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) .
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención, disuelto o suspendido en un portador líquido, preferentemente un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes , por ejemplo propilenglicol, tensioactivos, mejoradores de la absorción tales como lecitina ( fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.
Para la aplicación parenteral, particularmente adecuadas son las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado .
Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco, y/o un portador de carbohidrato o aglutinante o similares, son particularmente adecuados para la aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz, y/o almidón de papa. Un jarabe o elíxir puede ser utilizado en casos donde puede ser empleado un vehículo endulzado.
Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de tableteo convencionales puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como el compuesto libre o la sal del 250 mg mismo) Dióxido de silicio coloidal (Aerosil)® 1.5 mg Celulosa, microcristalina (Avicel)® 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol)® 7.5 mg Estearato de magnesio Ad.
Recubrimiento: HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg * Monoglicérido acetilado utilizado como plastificante para el recubrimiento pelicular.
Una cápsula típica para la administración oral contiene compuestos de la invención (250 mg) , lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg) . La mezcla es pasada a través de un tamiz de malla 60 y empacada en una cápsula de gelatina No. 1. Una preparación inyectable típica es producida al colocar asépticamente 250 mg de compuestos de la invención dentro de un vial, liofilizando asépticamente y sellando. Para el uso, los contenidos del vial son mezclados con 2 mi de salina fisiológica estéril, para producir una preparación inyectable.
En diversas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente.
En diversas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser utilizados para modular, tal como para activar (agonista) , o para bloquear la activación de (antagonista), un receptor de orexina. En consecuencia, en diversas modalidades, la invención proporciona un método de modulación de un receptor de orexina, que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración efectiva de un compuesto de la invención. El receptor de orexina puede ser OXi u OX2. En diversas modalidades, el compuesto de la invención es un antagonista de un receptor de orexina tal como OXi u 0X2, o ambos, y puede ser un inhibidor selectivo de uno o el otro. En diversas modalidades, la puesta en contacto puede tener lugar in vivo dentro de los tejidos de un paciente, tal como un paciente humano.
En diversas modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de una mala condición en un paciente, en donde la modulación de un receptor de orexina es médicamente indicada, que comprende administrarle al paciente un compuesto de la invención en una dosis, a una frecuencia, y por una duración para proporcionar un efecto benéfico al paciente. La modulación, tal como el agonismo o el antagonismo, de un receptor de orexina, puede ser médicamente indicada en el tratamiento de una mala condición, en donde el receptor de orexina juega un papel metabólico o regulatorio. Ciertas malas condiciones pueden ser tratadas por la modulación selectiva de una clase simple del receptor de orexina, tal como la modulación de OXi, mientras que OX2 no es influenciado por la administración del compuesto de la invención a la dosis proporcionada. En diversas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser antagonistas de orexina-1, y algunos de ellos son antagonistas de orexina-1 selectivos con respecto a la orexina-2. Por "selectivo" se entiende que un receptor es modulado a concentraciones del compuesto al menos 10 veces más bajas que las concentraciones a las cuales el receptor comparativo es modulado por ese compuesto. En consecuencia, en diversas modalidades, el compuesto de la invención puede ser un modulador selectivo, por ejemplo, un antagonista, del receptor de orexina OXi. 0 bien, el compuesto de la invención puede ser un modulador selectivo (por ejemplo, antagonista) de un receptor de orexina OX2. O bien el compuesto de la invención puede modular adicionalmente otros tipos o clases de receptores que tienen afinidad por una o más formas de la clase de orexina de los ligandos peptídicos naturales.
En diversas modalidades, la modulación de un receptor de orexina, por ejemplo, el antagonismo de la orexina-1 por un compuesto de la invención puede ser utilizado para tratar una mala condición en un paciente, en donde la mala condición comprende un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado al alcohol, abuso o adicción a drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognxtiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, trastornos gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, trastornos relacionados al sistema inmunitario, trastorno relacionados al sistema endocrino, cáncer, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del humor, depresión maniaca, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual, y enfermedad renal. El abuso y adicción a drogas puede incluir el abuso de o adicción a cocaína, opiáceos, anfetaminas o nicotina.
En diversas modalidades, la invención proporciona un uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de una mala condición en un paciente. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser utilizado en la preparación de un medicamento para la administración a un paciente que sufre de una condición. Más específicamente, la mala condición puede comprender un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado al alcohol, abuso o adicción a drogas, trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno de pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, trastornos gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, trastornos relacionados al sistema inmunitario, trastornos relacionados al sistema endocrino, cáncer hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del humor, depresión, demencia, trastorno sexual, trastorno psicosexual, y trastorno renal. El abuso y adicción a drogas puede incluir abuso de o adicción a cocaína, opiáceos, anfetaminas o nicotina.
Se cree que el antagonismo de la orexina-1, en particular, es médicamente indicado para el tratamiento de las condiciones anteriormente listadas. Por antagonismo se entiende el bloqueo de un receptor, en este caso un receptor de orexina, sin provocar que éste transduzca una señal. Es decir, el antagonismo da como resultado el bloqueo de la activación del ligando endógeno o exógeno, o provoca agonismo, del receptor.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un mamífero, especialmente un humano en necesidad de tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoramiento de una mala condición. Tales mamíferos incluyen también animales, animales domésticos, por ejemplo animales para mascotas domésticas, animales de granja, y animales no domésticos tales como los de la vida silvestre.
Los compuestos de la invención son efectivos en un amplio intervalo de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden ser utilizadas dosis de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y más preferentemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2000 mg por día. Una dosis típica es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día. En la elección de un régimen para pacientes, puede ser frecuentemente necesario comenzar con una dosis más alta, y cuando la condición está bajo control reducir la dosificación. La dosis exacta dependerá de la actividad del compuesto, del modo de administración, de la terapia deseada, de la forma en la cual se administra, el sujeto que va a ser tratado, y el peso corporal del sujeto que va a ser tratado, y la preferencia y la experiencia del médico o del veterinario a cargo.
En general, los compuestos de la invención son surtidos en forma de dosis unitaria, incluyendo de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria.
Usualmente, las formas de dosis adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica incluyen de aproximadamente 125 yg a aproximadamente 1250 mg, preferentemente de aproximadamente 250 ig a aproximadamente 500 mg, y más preferentemente de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 250 mg, de los compuestos mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Las formas de dosis pueden ser administradas diariamente, o más de una vez al día, tal como dos o tres veces al día. Alternativamente, las formas de dosis pueden ser administradas menos frecuentemente que diariamente, tal como cada tercer día, o semanalmente , si se encuentra que es aconsejable por un médico que prescribe.
Está dentro de la experiencia ordinaria evaluar cualquier compuesto descrito y reclamado en la presente para la efectividad de modulación de un receptor de orexina y en los diversos ensayos celulares utilizando los procedimientos descritos anteriormente o encontrados en la literatura científica. En consecuencia, la persona de experiencia ordinaria puede preparar y evaluar cualquiera de los compuestos reclamados sin experimentación indebida.
Cualquier compuesto encontrado como un modulador, agonista o antagonista efectivo, puede de igual modo ser probado en modelos animales y en estudios clínicos en humanos utilizando la habilidad y la experiencia del investigador para guiar la selección de las dosis y los regímenes del tratamiento .
Preparación de los Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención pueden ser sintetizados de acuerdo a los procedimientos establecidos en la literatura, para los compuestos análogos y técnicas generales y reacciones bien conocidas para las personas de experiencia ordinaria en la materia.
Como es mostrado en Esquema Sintético General A, más adelante, un precursor de 2- (aminometil) pirrolidina, 2- (aminometil) piperidina, o aminometilaziridina (es decir, en donde n = 1, 2, ó 3), apropiadamente sustituidos con grupos R1, pueden ser acoplados secuencialmente con el fragmento de B-A-C(=0) y el fragmento D para proporcionar un compuesto de la invención. Los pasos de acoplamiento pueden ser llevados a cabo en cualquier orden, si es necesario utilizando grupos protectores apropiados para los grupos funcionales R1 o J con los cuales pueden ser sustituidos los reactivos. El Esquema Sintético General I detalla una síntesis para los compuestos en donde el grupo Z es nitrógeno.
Esquema Sintético General I Para un compuesto de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno, el compuesto puede ser preparado a partir de una aminometilpirrolidina, aminometilpiperidina , o aminometilaziridina apropiadamente protegidas, como se muestra. El grupo PG designa un grupo N-protector, como son bien conocidos en la técnica, para permitir que ocurra la acilación selectiva del nitrógeno del anillo, para la reacción con un ácido carboxílico B-A-C(=0)OH activado, en donde X representa un grupo de activación de carboxilo, por ejemplo, un N-hidroxiéster, o una O-acilisourea, o un halógeno. El ácido carboxílico puede ser activado mediante cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo utilizando HATU como se describe más adelante en el Procedimiento Sintético General A en los Ejemplos, más adelante. Luego, el intermediario acilado puede sufrir desprotección del grupo protector (PG, por sus siglas en inglés) de aminometilo utilizando técnicas adecuadas para el grupo protector particular, y el grupo amino se hace reaccionar luego con una forma activada del grupo D. Por ejemplo, si D comprende un grupo ácido carboxílico el cual es acoplado con el grupo aminometilo para formar una amida, el grupo ácido carboxílico puede ser activado utilizando las técnicas descritas anteriormente para formar especies activadas D-X, las cuales son luego el producto final. Para los casos donde D es un anillo de arilo, heteroarilo, o heterocíclico, el grupo aminometilo puede reaccionar con el haluro de arilo, heteroarilo o heterocíclico correspondiente a través de una reacción de desplazamiento en presencia de una base o a través de procedimientos estándares mediados por metales (Buchwald, Ulmann) conocidos por aquellos expertos en la técnica. Para la elaboración adicional de R2, el átomo de nitrógeno puede hacerse reaccionar con un reactivo apropiado; por ejemplo, mediante alquilación, para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es diferente de hidrógeno .
Se entiende que la síntesis puede proceder en una secuencia alternativa al comenzar con un precursor de aminometilpirrolidina, aminometilpiperidina , o aminometilaziridina, en donde el grupo protector está sobre el átomo de nitrógeno del anillo y el grupo aminometilo exocíclico no está protegido. La condensación con el fragmento D, seguida por la desprotección del átomo de nitrógeno del anillo y el acoplamiento con el ácido carboxílico activado B-A-C(=0)-X puede proporcionar el compuesto de la fórmula (I) .
Cuando el grupo Z de la fórmula (I) es un átomo de oxígeno, mediante el acoplamiento del grupo D que posee un grupo saliente apropiado con un compuesto análogo al penúltimo intermediario mostrado en el Esquema de Reacción I anterior, pero que lleva un grupo hidroxilo en vez de un grupo amino sobre la cadena lateral.
Alternativamente, la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) puede ser lograda de acuerdo al Esquema Sintético General II, siguiente, en donde un fragmento D-NH2 es acoplado con una 2-metil-pirrolidina o piperidina activada, la cual puede ser derivatizada con un fragmento de B-A-C(=0)OH, ya sea antes o después del acoplamiento.
Para las modalidades de la estructura en donde el grupo Z de la fórmula (I) es un átomo de oxígeno, un fragmento de D-OH puede ser acoplado con un fragmento B-A-C apropiadamente activado, que posee ya sea un grupo carboxilo (para formar un éster) o un grupo saliente (para formar un éter) .
Esquema Sintético General II Una pirrolidina o piperidina o aziridina apropiadamente sustituidas pueden llevar un grupo Y para el desplazamiento eventual en una reacción de sustitución nucleofílica por la amina D-NHR2, particularmente cuando el grupo D no está enlazado al átomo de nitrógeno vía un grupo carbonilo, por ejemplo, cuando D es piridilo en vez de piridoilo, quinolilo en vez de quinoloilo, etc. Por ejemplo, cuando D es piridilo y R2 es hidrógeno, el reactivo D-NHR2 puede ser una aminopiridina, tales como 2-, 3-, o 4-aminopiridina. Por ejemplo Y puede ser un halo, o Y puede ser un hidroxilo. Se entiende que Y puede estar en una forma protegida para el primer paso, si es necesario, luego desprotegida y activada para el acoplamiento con DNHR2. Por ejemplo, Y puede ser un grupo hidroxilo protegido en el acoplamiento del primer reactivo con el ácido carboxílico B-A-C(=0)-X activado, el cual es luego convertido a Y el cual es un grupo hidroxilo libre, seguido por la activación para el desplazamiento nucleofílico, por ejemplo, como un éster de sulfonato para proporcionar el tercer reactivo anterior que es luego condensado con el reactivo D-NHR2 para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) · Y puede ser también un grupo carboxaldehído y acoplado con DNHR2 mediante aminación reductiva. En el producto final (I) ó (II) en el Esquema Sintético II, anterior, el átomo marcado Y se vuelve el grupo Z de la fórmula (I) .
En el Esquema Sintético II, se entiende también que la secuencia puede proceder en un orden alternativo de pasos, es decir, el acoplamiento del reactivo D-NHR2 con el sistema de anillo activado que posee Y (con el átomo de nitrógeno del anillo opcionalmente protegido como sea necesario) , seguido por la desprotección y acoplamiento del nitrógeno del anillo con el ácido carboxílico activado B-A-C(=0)-X.
Alternativamente, cuando Y=OH, el alcohol puede acoplado a DX (X = halógeno o algún otro grupo saliente) para proporcionar el producto éter II. Esto puede ser realizado utilizando cualquier base inorgánica (por ejemplo, CS2CO3, K2CO3, etc.) u orgánica (por ejemplo, Et3N, iPr2Net, DBU, etc.) en el solvente apropiado y en la temperatura apropiada.
Los precursores apropiadamente sustituidos de pirrolidina, piperidina, y aziridina pueden ser preparados de acuerdo a los procedimientos de la literatura y de acuerdo a los procedimiento sintéticos descritos más adelante en los Ejemplos, utilizando el conocimiento de los practicantes ordinarios de la química sintética orgánica.
Esquema Sintético General III (Hlb) Una piperidina apropiadamente sustituida puede ser sintetizada de acuerdo al protocolo en general descrito en el Esquema Sintético III. Una 2 -cianopiridina sustituida puede ser reducida a la 2-aminometil-piridina y protegida con un grupo protector adecuado. La reducción posterior del anillo proporciona la 2 -aminometil-piperidina Illa diferencialmente protegida. Alternativamente, una 2-carboxipiridina (protegida como el éster o como el ácido) puede ser reducida al ácido pipecólico sustituido y luego reducida (utilizando borano, o LAH, por ejemplo) al aminoalcohol . La funcionalización posterior a los productos finales puede seguir protocolos descritos en los Esquemas de Reacción I y II anteriores.
Esquema Sintético General IV Las 2 -aminometil-piperidinas o las 2-hidroximetil-piperidinas 3 - sustituidas , enant ioméricamente puras, pueden ser elaboradas como se describe en el Esquema Sintético IV. Los ácidos pipecólicos 3 - sustituidos pueden ser elaborados como se describe en la literatura en J. Org. Chem. 1994, 59, p 3769, J. Royer et al. y Tel Lett . 1999, 40, 3699, J.
Royer et al. R puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, etc. La reducción del ácido carboxílico con hidruro de litio y aluminio o borano u otro agente reductor adecuado, proporciona el alcohol primario después de la protección del átomo de nitrógeno de la piperidina con un grupo protector adecuado. La conversión del alcohol primario a la amina primaria puede ser realizada mediante varios procedimientos estándares como se describe en la literatura y conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una forma tal sería a través de la reacción de Mitsunobu con ftalamida y trifenilfosfina y diisopropilazodicarboxilato, seguido por la escisión del grupo ftalimida con hidracina para dar el intermediario IV. La funcionalización adicional a los grupos finales puede seguir protocolos descritos en los Esquemas de Reacción I y II anteriores.
Ej emplos Los siguientes ejemplos de los compuestos de la invención demuestran adicionalmente las características y los aspectos de las modalidades específicas de la invención. Los parámetros y características de los compuestos de la invención son descritos por el texto anterio .
?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? ?? P = ejemplo profético Ejemplos de Síntesis Ejemplo 1 rac-N- ( ( '5-fluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil ) piperidin-2- il) metil ) guiñolin- 8-carboxamida (5-fluoropiridin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo Una solución de (Boc)20 (1.11 g, 5.16 mmol) en cloruro de metilo (3 mi) se agregó a una mezcla de (5-fluoropiridin-2-il) metanamina (0.64 g, 3.44 mmol) en cloruro de metileno gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se apagó con NaHCC saturado. La porción orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el (5-fluoropiridin-2 - il ) metilcarbamato de ter-butilo deseado con un rendimiento del 83%. R N XH (MeOH-d4, 400 MHz) d 8.39 (d, 1H) , 7.63-7.58 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 4.35 (s, 2H) , 1.53 (s, 2H) , 1.48 (s, 7H) . MS (ESI) 227 (M+H) .
Bromuro de l-bencil-2- ( (ter-butoxicarbonilamino) metil) -5-fluoropiridinio Una mezcla de bromuro de bencilo (4.21 mmol, 0.5 mi), (5-fluoropiridin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo (3.49 mmol, 0.79 g) y acetona (4 mi) en un tubo sellado se calentó a 80°C toda la noche. De acuerdo a la HPLC analítica, alrededor de 50% del material inicial permaneció. Se agregó bromuro de bencilo adicional (33.68 mmol, 4.0 mi) y la reacción se continuó por 8 horas extra. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se cargó sobre una almohadilla de sílice que fue enjuagada con éter hasta que desapareció el bromuro de bencilo. Luego, la almohadilla de sílice fue enjuagada con metanol . La eliminación de metanol al vacío proporcionó el producto deseado bromuro de 1-bencil- 2 - ( (ter-butoxicarbonilamino) metil) -5 - fluoropiridinio como un sólido anaranjado claro con un rendimiento del 43%. MS (ESI) 317 (M+H) . (l-bencil-5-fluoro-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidropiridin-2 - il) metilcarbamato de ter-butilo Se agregó NaBH4 (5.56 mmol , 0.21 g) a una solución de bromuro de l-bencil-2- ( (ter-butoxicarbonilamino) metil) -5- fluoropiridinio (1.40 mmol, 0.60 g) en metanol a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 40 minutos. Una alícuota fue verificada mediante HPLC analítica y algo del material inicial permaneció. Se agregó NaBH4 adicional (5.56 mmol, 0.21 g) a 0°C y la mezcla resultante se agitó por 40 minutos más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para dar el (l-bencil-5-fluoro- 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidropiridin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo deseado con un rendimiento del 62%, el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) 321 (M+H). (5-fluoropiperidin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo (l-bencil-5-fluoro-1 , 2,3, 4-tetrahidropiridin-2 il) metilcarbamato de ter-butilo anteriormente descrito y 10% de Pd/C en metanol se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado el (5-fluoropiperidin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo con un rendimiento cuantitativo el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. RM ? (CDC13, 400 MHz) d 4.56-1.47 (m, 1H) , 3.34-3.17 (m, 2H) , 3.02-2.95 (m, 1H) , 2.67-2.60 (m, 2H) , 2.19-2.14 (m, 1H) , 1.81-1.76 (m, 1H) , 1.59-1.45 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) .
Rae- (2-aminometil) -5-fluoropiridin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona Procedimiento general A: Acoplamiento de amida utilizando HATU como el agente de acoplamiento.
Una mezcla de (5-fluoropiperidin-2- il) metilcarbamato de ter-butilo (0.43 mmol, 0.1 g) , ácido 2-metil-5-fenil-1 , 3-tiazol-4-carboxílico (elaborado como se describe en la literatura: ver por ejemplo, el documento O2008020405, 0.47 mmol , 0.1 g) , diisopropiletilamina (0.47 mmol, 0.08 mi) y HATU (0.47 mmol, 0.18 g) en dimetilacetamida (2 mi) se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH 1N y salmuera sucesivamente. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar el (5-fluoro-l- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo deseado el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional.
El (5-fluoro-l- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil ) piperidin-2 -il ) metilcarbamato de ter-butilo anteriormente descrito se agitó en cloruro de etileno (5 mi) y TFA (5 mi) toda la noche y se concentró al vacío. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado. La capa de acetato de etilo se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar la (2- (aminometil) -5-fluoropiperidin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona deseada con un rendimiento de 42% en dos pasos.
El producto final la N- ( (5-fluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4 -carbonil ) piperidin-2 -il ) metil ) quinolin-8- carboxamida fue preparada siguiendo el procedimiento general A utilizando la (2- (aminometil) -5-fluoropiperidin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico. La RMN del producto deseado indicó la presencia de dos rotámeros en proporción 1/2. RMN 1H (DMSO-ds, 400 MHz) d 11.02-10.99 (m, 0.33 H) , 10.73-10.70 (m, 0.67 H) , 9.05-9.03 (m, 0.33 H) , 8.98-8.97 (m, 0.67 H) , 8.62-8.59 (m, 1.33 H) , 8.52-8.50 (M, 0.67 h) , 8.24-8.19 (ra, 1H) , 7.81-7.74 (m, 1.33 H) , 7.72-7.68 (m, 0.67 H) , 7.47-7.43 (m, 0.67 H) , 7.34-7.32 (m, 2.33 H) , 7.19-7.10 (m, 2H) , 5.08-4.67 (m, 2H) 3.98-3.34 (m, 4H) , 2.65 (s, 1H) , 2.23 (s, 2H) , 2.12-1.69 (m, 2.67 H) , 1.41-1.39 (m, 1.33 H) . MS (ESI) 489 (M+H) .
Ejemplo 2 N- ( (5-fluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) iperidin-2-il) metil) benzofuran-4 -carboxamida La N- ( (5-fluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil ) piperidin-2- il ) metil ) benzofuran-4 -carboxamida fue preparada siguiendo el procedimiento general A utilizando la (2- (aminometil) -5-fluoropiperidin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona y el ácido benzofuran-4 -carboxílico. MS (ESI) 478 (M+H) .
Ejemplo 3 (5-fluoro-2- ( (5- (trifluorometil) piridin-2-ilamino) metil) iperidin-1-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il) metanona Procedimiento general B: Aminación de la 2-cloro-5-( trifluorometil) piridina . Una mezcla de la (2-(aminometil) - 5 - f luoropiperidin- 1 - i 1 ) (2-metil-5-feni 11 iazol - 4 - i 1 ) metanona (0.18 mmol, 0.06 g) , 2-c loro - 5 - ( t ri fluoromet i 1 ) pi ridina (0.38 mmol, 0.07 g) y carbonato de cesio en DMF (1.5 mi) se agitó a 120°C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La (5-f luoro-2- ( (5- ( tri f luoromet i 1) piridin-2- i lamino ) metil) piperidin-1-il) ( 2 -met i 1 - 5 - feni 11 i azol - 4 - i 1 ) met anona deseada fue aislada mediante HPLC preparativa. MS (ESI) 479 (M+H) .
Ejemplo 4 N- ( ( (2S,4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-il)metil) guiñolin- 8 -carboxamida Bifenil-2-il ( (2S, 4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil ) pirrolidin- 1-il) metanona La formación del enlace amida fue llevada a cabo utilizando la adaptación del Método General A, anterior. Una mezcla de 4 -hidroxi-2 - (hidroximetil) pirrolidin- 1-carboxilato de (2S, 4R) -ter-butilo comercialmente disponible (3.26 g, 15 mmol) en 50 mi de DCM/TFA (3:2, v/v) se agitó a temperatura ambiente por 4 horas, se concentró al vacío para dar un aceite café como una sal cruda de TFA del (3R,5S)-5-(hidroximetil ) pirrolidin-3 -ol , el cual fue disuelto en DMF (28 mi), adicionado con ácido bifenil-2-carboxílico (3.05 g, 15.4 mmol) y HATU (5.86 g, 15.4 mmol). La solución resultante se enfrió a 0°C, se le adicionó Et3N (8.8 mi, 63 mmol) gota a gota y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente gradualmente y se agitó toda la noche. Se agregó NaOH 2M (acuoso) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) . La solución combinada de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío hasta obtener un aceite café, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% metanol en acetato de etilo) para proporcionar la bifenil-2-il ( (2S,4R) -4-hidroxi-2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il) metanona como un sólido blanquecino (2.0 g, rendimiento de 45% en dos pasos). RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) d 7.59-7.57 (m, 2H) , 7.54-7.40 (m, 7H) , 4.44 (s amplio, 1H) , 4.10 (s, 1H) , 3.77-3.72 (m, 1H) , 3.62 (s amplio, 1H) , 3.32 (s amplio, 1H) , 3.04-2.96 (m, 1H) , 2.60 (s amplio, 1H) , 2.00-1.95 (m, 1H) , 1.61 (s amplio, 2H) . MS (ESI) 298.04 (M+H) . 2- ( ( (2S,4R) -1- (bifenilcarbonil) -4 -hidroxipirrolidin-2 -il) metil ) isoindolin-1 , 3 -diona Procedimiento general C: Conversión del grupo hidroxilo al grupo amino con el protocolo de Mitsunobu y escisión de hidrazina Una solución de la bifenil-2-il ( (2S, 4R) -4-hidroxi- 2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il)metanona (1.67 g, 5.6 mmol) , ftalimida (1.24 g, 8.4 mmol) y trifenilfosfina (2.20 g, 8.4 mmol) en THF (56 mi) se enfrió a 0°C y se le agregó DIAD (1.63 mi, 8.4 mmol) gota a gota. La suspensión resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente gradualmente y se agitó toda la noche, se concentró al vacío hasta obtener un aceite café el cual se eluyó sobre una columna de gel de sílice (70% de Acetato de etilo en Hexanos) para proporcionar la 2- ( ( (25, 4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-il)metil) isoindolin-1, 3-diona como un sólido blanco contaminado con óxido de trifenilfosfina, y se utilizó tal cual. ( (2S,4R) -2- (aminometil) -4-hidroxipirrolidin-l-il) (bifenil-2-il ) metanona Una mezcla de la 2- (( (2S, 4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2 -il ) metil) isoindolin-1 , 3-diona (~ 5.6 mmol) anteriormente mencionada y el monohidrato de hidrazina (0.65 mi, 10 mmol) en metanol, se agitó at 70°C por 4 horas. La suspensión blanca resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró al vacío hasta obtener un sólido blanco, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de metanol) para proporcionar la ( (2S, 4R) -2- (aminometil) -4-hidroxipirrolidin-l-il) (bifenil-2-il)metanona como un sólido blanco (1.1 g, rendimiento del 66% en dos pasos. MS (ESI) 297.05 (M+H) . N- ( ( (2S,4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-il) metil) quinolin- 8 -carboxamida La N- ( ( (2S,4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-il)metil) quinolin- 8 -carboxamida fue obtenida como una mezcla de rotámeros 3:1 siguiendo el procedimiento general A utilizando la ((2S,4R)-2- (aminometil) -4-hidroxipirrolidin-l-il) (bifenil-2-il) metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico . RMN ?? (CDC13, 400 MHz) d 11.28-11.01 (m, 1H) , 8.84-8.70 (m, 1H) , 8.60-8.40 (m, 1H) , 8.13-8.08 (m, 1H) , 7.80-7.77 (m, 1H) , 7.50-7.03 (m, 11H) , 4.41-1.30 (m 1H) , 3.99-3.91 (m, 1H) , 3.54-3.28 (m, 2H) , 2.86-2.56 (m, 3H) , 1.99-1.70 (m, 2H) . MS (ESI) 452.16 (M+H).
Ejemplo 5 N- ( ( (2S,4S) -1- (bifenilcarbonil) -4-fluoropirrolidin-2-il) metil) quinolin- 8 -carboxamida Procedimiento general D: Fluoración del grupo hidroxilo: Una mezcla de la N- ( ( (2S, 4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-hidroxipirrolidin-2-il)metil) quinolin- 8 -carboxamida (0.045 g, 0.10 mmol) en DC , se enfrió a -78 C, se le agregó trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (Aldrich) (41 il¡, 0.22 mmol) gota a gota. La solución resultante se agitó a -78°C por 0.5 horas, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente gradualmente en 1.5 horas y se agitó a temperatura ambiente por 0.5 horas, la cual fue luego apagada mediante la adición lenta de metanol y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua (0.1% de TFA) como eluyente para proporcionar la N- ( ( (2S, 4S) -1- (bifenilcarbonil) -4 -fluoropirrolidin-2 - il ) metil ) quinolin-8 -carboxamida como un sólido blanco. MS (ESI) 454.14 (M+H) .
Ejemplo 6 (S) -N- ( (1- (bifenilcarbonil ) -4-oxopirrolidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida Procedimiento general E: Oxidación de Swern de alcoholes a cetonas : A una solución de cloruro de oxalilo (39 L, 0.45 mmol) en DCM (7 mi) a -78°C, se agregó una solución de DMSO (64 pL, 0.90 mmol) en DCM (4 mi). Después de agitar a -78°C por 15 minutos, se agregó una solución de N- ( ( (2S, 4R) -1- (bifenilcarbonil ) -4-hidroxipirrolidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida (0.135 g, 0.30 mmol) en DCM (4 ml) . La mezcla resultante se agitó a -78°C por 1 hora, se trató con Et3 (0.25 ml, 1.8 mmol) gota a gota y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente gradualmente en 1.5 horas. La mezcla fue luego concentrada al vacío hasta obtener un sólido beige y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (70% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar la (S) -N- ( (1- (bifenilcarbonil) - -oxopirrolidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida como un sólido blanco (0.071 g, 53% de rendimiento) . S (ESI) 450.12 (M+H) .
Ejemplo 7 (S) -N- ( (1- (bifenilcarbonil) -4 , 4 -difluoropirrolidin-2 -il) metil) quinolin-8-carboxamida Procedimiento general F: Fluoración del grupo carbonilo: Trifluoruro de bis (2-metoxietil) aminoazufre (32 µ??, 0.18 mmol) se agregó gota a gota a una solución de (S)-N-((l-(bifenilcarbonil) -4-oxopirrolidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida (0.036 g, 0.080 mmol) en DCM (80 ]iL, seguido por la adición de etanol (1 µ??) y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se apagó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa utilizando acetonitrilo y agua (0.1% TFA) como eluyente para proporcionar la (S) -N- ( (1- (bifenilcarbonil) -4 , 4 -difluoropirrolidin-2 - il) metil ) quinolin-8-carboxamida como un sólido blanco. MS (ESI) 472.14 (M+H) .
Ejemplo 8 rac-N- ( ( (2S,3R) -3-metil-l- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il) metil) uiñolin-8-carboxamida 3 -metilpicolinamida Una mezcla de 3 -metilpicolinonitrilo (2.36 g, 20 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (12.5 mi) se agitó a 80°C por 25 minutos. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se vació en agua (80 mi) , seguido por la adición de carbonato de sodio saturado (acuoso) hasta pH ~ 7. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3x) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar 3-metilpicolinamida como un sólido blanco (2.65 g, 97%) . RMN XH (CDCI3, 400 MHZ) d 8.43 (dd, 1H) , 7.93 (s amplio, 1H) , 7.62 (dd, 1H) , 7.35 (dd, 1H) , 5.44 (s amplio, 1H) , 2.76 (s, 3H) . rac- (2S,3R) -3 -metilpiperidina-2 -carboxamida Una mezcla de 3 -metilpicolinamida (2.23 g, 16.4 mmol) y Pt02 (0.18 g, 0.8 mmol) en ácido acético (55 mi) se colocó en un aparato de hidrogenación tipo agitador Parr, presurizado a 4.70 bar con hidrógeno, y se mantuvo a temperatura ambiente por 7 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío hasta obtener un sólido. Una mezcla de este sólido crudo y DCM y carbonato de sodio, se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la rae - ( 2S , 3R) - 3 -met ilpiperidin- 2 -carboxamida como un sólido blanco (2.0 g, 86% de rendimiento). RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 6.51 (s amplio, 1H) , 5.32 (s amplio, 1H) , 3.37 (d, 1H) , 3.14-3.10 (m, 1H) , 2.70-2.63 (m, 1H) , 2.33-2.28 (m, 1H) , 1.73-1.58 (m, 4H) , 1.42-1.39 (m, 1H) , 1.00 (d, 3H) . rae- (2S, 3R) -1- (4 -Metoxibencil ) -3-metilpiperidina-2-carboxamida El 1- (clorometil) -4 -metoxibenceno (1.0 mi, 7.5 mmol) se agregó a una mezcla de rae- (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2 -carboxamida (0.71 g, 5.0 mmol) en carbonato de sodios saturado (acuoso) /DCM (15 mi, 1:2 v/v) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente toda la noche. La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x) . Las capas orgánica combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío hasta obtener un sólido blanco, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (100% de EtOAc) para proporcionar la rae- (2S, 3R) -1-(4-metoxibencil) -3 -metilpiperidin-2-carboxamida como un sólido blanco (0.61 g, 41% de rendimiento. MS (ESI) 262.98 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -1- (4 -metoxibencil) -3 -metilpiperidin-2 -il) metanamina La rae- (2S,3R) -1- (4-metoxibencil) -3-met ilpiperidina- 2 -carboxamida (0.61 g, 2.33 mmol) fue agregada en porciones a una suspensión de LiAlH4 (0.30 g, 7.50 mmol) y THF (12 mi) y se calentó a reflujo por 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a 0°C y se apagó con agua e hidróxido de sodio (acuoso) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar la rae -(( 2S , 3R) - 1 -( 4 -metoxibencil ) -3 -met i lpipe idin- 2 - i 1 ) metanamina como un aceite incoloro, utilizado tal cual sin purificación adi c ional . rac-N- ( ( (2S, 3R) -1- (4-metoxibencil-3-metilpiperidin-2-il) metil] quinolin- 8-carboxamida Rac-N- ( ( (2S, 3R) -1- (4 -metoxibencil) -3-metilpiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida fue obtenida al seguir el procedimiento general A utilizando la rac-( (2S,3R) -1- (4 -metoxibencil ) -3 -metilpiperidin-2 -il ) metanamina anteriormente mencionada, y ácido quinolin-8-carboxílico . MS (ESI) 404.24 (M+H) . rac-N- ( ( (2S, 3R) -4-metilpiperidin-2-il)metil) guiñolin- 8-carboxamida Se agregó en porciones nitrato de cerio-amonio (1.25 g, 2.28 mmol) a una mezcla de rac-N- ( ( (2S, 3R) -1- (4-metoxibencil) -3-metilpiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida (0.23 g, 0.57 mmol) en acetona/agua (10 mi, 9:1 v/v) a 0°C Y se dejó calentar a temperatura ambiente por 5 horas. Se agregó NaHCC (acuoso) saturado y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, se concentró al vacío para eliminar la acetona, luego se filtró a través de Celite y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado bicapa fue extraído con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío para proporcionar un aceite café como una mezcla 1:1 de rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2 -il) metil) quinolin-8 -carboxamida/4-metoxibenzaldehído, el cual fue utilizado sin purificación adicional. MS (ESI) 284.13 ( +H) . rac-N- ( ( (2S, 3R) -3 -metil -1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil ) iperidin-2 - il ) metil ) guiñolin- 8-carboxamida La rac-N- ( ( (2S, 3R) - 3 -metil -1- (2-metil-5-feniltiazol -4 -carbonil ) piperidin-2 - il ) metil) quinolin-8- carboxamida fue obtenida como una mezcla de rotámeros 1:1 siguiendo el procedimiento general A utilizando la rac-N- ( ( (2S , 3R) -3 -metilpiperidin-2 - il ) metil ) quinolin- 8-carboxamida cruda, anteriormente mencionada y el ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) 485.12 (M+H) .
Ejemplo 9 rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida La rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carboni1) piperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida fue obtenida siguiendo el procedimiento general A utilizando la rac-N- ( ( (2S,3R) -3-metilpiperidin-2-il)metil)quinolin-8-carboxamida crudo anteriormente mencionado y ácido 2-metil-4-feniltiazol-5-carboxílico. MS (ESI) 485.15 (M+H).
Ejemplo 10 rac-N- ( ( (2S, 3R) -1- (3-fluoro-2 -metoxibenzoil ) -3-metilpiperidin-2 -il ) metil) quinolin-8-carboxamida La rac-N- ( ( (2S, 3R) -1- (3-fluoro-2 -metoxibenzoil) -3- metilpiperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida fue obtenida siguiendo el procedimiento general A utilizando la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida cruda anteriormente mencionada y el ácido 3-fluoro-2-metoxibenzoico. MS (ESI) 436.14 (M+H) .
Ejemplo 11 rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (2S, 3R) -3 -metil -2- ( ( ( 5- (trifluorometil) piridin-2-il ) amino) metil) iperidin-1-il ) metanona ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2 - il ) metil) carbamato de rac-ter-butilo A una solución de 3 -metil -2 -cianopiridina (5 g) en ácido acético se agregó 10% de Pd/C. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno 3x, y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) hasta que el material inicial fue consumido (típicamente < 1 hora) . La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para producir la sal del ácido (3 -metilpiridin-2 - il) metanamino-acét ico el cual fue utilizado sin purificación adicional.
A la sal cruda en THF fue adicionada con hidróxido de sodio 1M acuoso, seguido por BOC2O (2 eq.) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. Después de ~ 16 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar un residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para proporcionar el ( ( 3 -met i lpiridin- 2 -i 1 ) met i 1 ) carbamato de ter-butilo.
A una solución de la piridilamina protegida con BOC en metanol se agregó el catalizador de Nishimura. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno (3x) y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 24 horas. La reacción se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite casi incoloro, y se utilizó sin purificación adicional. RNM ¾ (Dg-DMSO, 400 MHz) d 6.7 (s amplio, NH) , 4.0 (s amplio, 1H) , 2.9-2.7 (m, 3H) , 2.6-2.5 (m, 1H) , 2.5-2.4 (m, 1H) , 1.7-1.6 (s amplio, 1H) , 1.6-1.45 (m, 3H) , 1.4 (s, 9H) , 1.3-1.2 (m, 1H) , 0.8 (d, 3H) . rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil-3-metilpiperidin-l-il (5- (4-fluorofenil-2 -metiltiazol-4 - il) metanona A una solución del ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2-il) metil) carbamato de ter-butilo (1.5 g) del paso previo en cloruro de metileno se agregó DIEA (2 eq.) seguido por el ácido 2-metil-5- (4-fluorofeniltiazol) -4 -carboxílico (2 g) y HATU (3.3g) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas, y fue luego concentrada al vacío para eliminar el cloruro de metileno. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1M, NaHCC acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para dar el ( ( (2S, 3R) -1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -3-metilpiperidin-2-il)metil) carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo claro el cual cristalizó (2 g) .
A una solución de este carbamato en cloruro de etileno se agregó TFA (1:1 v/v) . La reacción se maduró a temperatura ambiente y se monitorizó para la desaparición del material inicial mediante HPLC analítica de fase inversa. Cuando el material inicial fue consumido, la reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHCC acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido el cual cristalizó. MS (ESI) 348.06 (M+H) . rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) ( (2S, 3R) -3-metil-2 ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2 - il ) amino) metil) piperidin-1-il) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona, la 2-cloro-5- (trifluorometil) piridina, y carbonato de potasio en DMAC se agitó a 120 °C toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido el cual solidificó. MS (ESI) 493.01 (M+H).
Ejemplo 12 rae- ( (2S , 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (2 -metil -5-feniltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11, utilizando el (( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il) metil) carbamato de ter-butilo y el ácido 2 -metil - 5 -feniltiazol -4 -carboxílico . MS (ESI) 330.08 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (2 -metil -5-feniltiazol-4-il) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona, el 2 -clorobenzoxazol , y DIEA en cloruro de etileno se agitó a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dejar un sólido casi incoloro. Este sólido se trituró con éter dietílico/hexanos para dejar el compuesto del título como un sólido incoloro homogéneo mediante análisis de HPLC. MS (ESI) 447.03 (M+H) .
Ejemplo 13 rae- ( (2S,3R) -2- ( (benzo [d] oxazol -2-ilamino) metil) -3-( tri fluoromet il )piperidin-l-il) (2 -metil -5-feniltiazol-4- il ) metanona ( ( (2S, 3R) -3- (trifluorometil ) iperidin-2 -il ) metil ) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe por el (((2S,3R)-3-metilpiperidin-2-il)metil) carbamato de rac-ter-butilo comenzando con el 3 - (trifluorometil ) picolinonitrilo . RMN XYÍ (De-DMSO, 400 MHz) d 5.1 (s amplio, H) , 3.25 (s amplio, 2H) , 3.1 (s amplio, 1H) , 2.8 (amplio, 2H) , 2.7 (amplio, 2H) , 2.4 (amplio, 1H) , 1.8-1.6 (m, 3H) , 1.4 (s, 9H) ; MS (ESI) 283.2 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil) -3- (trifluorometil) piperidin-l-il) (2 -metil -5-feniltiazol-4 -il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para los Ejemplos 11 y 12. MS (ESI) 501.05 (M+H) .
Ejemplo 14 rae- (2-metil-5-feniltiazol-4-il) ( (2S, 3R) -3- (trifluorometil) -2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2 - il) amino) metil ) piperidin- 1-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para los Ejemplos 11 y 12 comenzando con el 3- (trifluorometil) picolinonitrilo . MS (ESI) 528.98 (M+H) .
Ejemplo 15 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-bromopirimidin-2 - il ) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4 -il ) metanona Una mezcla de la ( ( 2S , 3R) - 2 - (aminometil ) - 3 -metilpiperidin-l-il) (5- (4 - fluorofenil ) -2 -metiltiazol -4 -il)metanona, la 5-bromo-2-cloropirimidina, y DIEA en isopropanol se agitó a 120°C por 1 hora en un reactor de microondas. La reacción se juzgó completa mediante HPLC analítica de fase inversa. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 505.88 (M+H) .
Ejemplo 16 rae- ((2S,3R)-2-(( (5-etilpirimidin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona Una mezcla de la ( ( 2S , 3R) - 2 - (aminometil ) - 3 -me ilpiperidin- 1 - il ) (5- (4 - fluorofenil ) - 2 -me iltiazol -4 -il)metanona, la 5-etil-2-cloropirimidina, y DIEA en isopropanol se agitó a 110°C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 454.02 (M+H) .
Ejemplo 17 rae- (5- (4-fluorofenil-2-metiltiazol-4-il) ( (2S,3R-2- ( ( (4-metoxipirimidin-2 - il ) amino) metil) -3-metilpiperidin-l- il) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona, la 4-metoxi-2-cloropirimidina, y DIEA en isopropanol se agitó a 110°C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. S (ESI) 456.02 (M+H) .
Ejemplo 18 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-cloropiridin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il)metanona, la 2-fluoro-5-cloropiridina, y el carbonato de potasio en DMAC se agitó a 120°C por 16 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 458.95 (M+H) .
Ejemplo 19 rae- ((2S,3R)-2-(( (2 -cloropirimidin-4 - il ) amino) metil ) -3 -metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol—4 -il)metanona Una mezcla de la ( (2S , 3R) -2 - (aminometil) -3 -metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona, la 2 , 4 -dicloropirimidina, y el carbonato de potasio en DMAC se agitó a 120°C por 18 horas. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como el isómero mayor. MS (ESI) 459.94 (M+H).
Ejemplo 20 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (4-cloropirimidin-2-il) amino)metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue aislado como el isómero menor en la reacción descrita para el Ejemplo 19. MS (ESI) 459.94 (M+H) .
Ejemplo 21 rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (4-trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-1-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona, la 2-bromo-4- (trifluorometil) piridina, Pd2dba3/ BINAP, y NaOtBu en tolueno se purgó con argón, y luego se agitó a 70°C por 12 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 492.97 (M+H) .
Ejemplo 22 rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) ( (2S, 3R) -3-metil-2-( ( (3 - (trifluorometil) piridin-2- il ) amino) metil) piperidin- 1-il)metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 21 utilizando la 2-bromo-3- (trifluorometil) iridina . MS (ESI) 493.01 (M+H) .
Ejemplo 23 rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) ( (2S, 3R) -3-metil-2-( ( (6 -metilpiridin-2 -il ) amino) metil ) piperidin-1 -il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 21 utilizando la 2-bromo-6- (metil) iridina. MS (ESI) 439.04 (M+H).
Ejemplo 24 rae- ( (2S, 3R) -2- ( (benzor [d] oxazol-2 -ilamino)metil) -3 metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil -2 -metiltiazol— il ) metanona Una mezcla de la ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-iDmetanona, el 2-clorobenzoxazol, y DIEA en cloruro de etileno se agitó a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dejar un sólido casi incoloro. Este sólido se trituró con éter dietílico/hexano para dejar el compuesto del título como un sólido incoloro homogéneo mediante análisis de HPLC. MS (ESI) 465.03 (M+H) .
Ejemplo 25 rae- (2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 - il) metanona ( (6-metilpiridin-2-il) metil) carbamato de ter-butilo A una solución de 6 -metil -2 -cianopiridina (5g) y BOC2O en acetato de etilo se agregó 10% de Pd/C. La mezcla de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno por 24 horas, y luego se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/hex) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. RMN H (De-DMSO, 400 MHz ) d 7.6 (t, IH) , 7.4 (s amplio, NH) , 7.2 (d, IH) , 7.1 (d, IH) , 4.2 (d, 2H) , 2.4 (s, 3H) , 1.4 (s, 9H) . ( (6-metilpiperidin-2-il)metil) carbamato de rac-ter-butilo A una solución del producto del paso previo en metanol se agregó el catalizador de Nishimura. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno (3x) y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 24 horas. La reacción se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite casi incoloro, y se utilizó sin purificación adicional. RMN 1H (De-DMSO, 400 MHz) d 6.75 (s amplio, NH) , 3.3 (s amplio, IH) , 2.9-2.8 (m, IH) , 2.8-2.7 (m, IH) , 2.5-2.4 (m, IH) , 2.0-1.8 (s amplio, IH) , 1.75-1.65 (m, IH) , 1.55-1.45 (m, 2H) , 1.4 (s, 9H) , 1.3-1.2 (m, IH) , 0.95 (d, 3H) , 0.9-0.8 (m, 2H) . rae- (2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4 -fluorofenil) -2 -metiltiazol-4- il ) metanona El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11. MS (ESI) 348.11 (M+H) . rae- (2 - ( (benzo [d] oxazol -2-ilamino) metil) - -metil iperidin- 1-il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 -il) metanona El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 12. MS (ESI) 465.08 (M+H) .
Ejemplo 26 rae- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (2-metil-6- ( ( (5-(trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-1- El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11. MS (ESI) 493.04 (M+H) .
Ejemplo 27 (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (2-metil-6- ( ( (5-(trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) metil)piperidin-l-il) metanona El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11. MS (ESI) 494.04 (M+H) .
Ejemplo 28 (2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -6-metilpiperidin-l- il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue elaborado siguiendo e mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11 MS (ESI) 460.04 (M+H) .
Ejemplo 29 N- ( (6-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida Parte I : (2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (2-metil-4 -feniltiazol-5-il) metanona Procedimiento General G; Reacomodo de Curtius de ácido carboxílico. Se agregaron cloroformiato de etilo (0.28 mmol, 0.027 mi) y trietilamina (0.28 mmol, 0.04 mi) a una solución de ácido 2- (6-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2-il) acético (0.14 mmol, 0.05 g) secuencialmente a 0°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Luego, se agregó una solución acuosa de a 3 (1.40 mmol, 0.045 g) en agua (1 mi) a 0°C con agitación vigorosa. La reacción se rastreó mediante HPLC analítica. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo resultante se mezcló con tolueno/tBuOH (5 ml/5 mi) y se calentó a reflujo a 110°C toda la noche. El solvente se eliminó al vacío para dar el (6-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol -5-carbonil ) iperidin-2 -il ) metilcarbamato de ter-butilo el cual fue desprotegido de Boc en TFA/cloruro de metileno (volumen: 1/1) para dar la (2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (2 -metil-4-feniltiazol -5- il) metanona deseada.
N- ( (6-metil-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil)piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento general A utilizando la (2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (2-metil-4-feniltiazol-5-il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico. S (ESI) 485 (M+H) .
Ejemplo 30 (2-metil-4-feniltiazol-5-il) - (2-metil-6- (2-fenoxietil) piperidin-l-il) metanona Parte I 2-metil-6- (2 -fenoxietil) iridina Se agregó MsCl (6.7 mmol, 0.52 mi) a una solución de 6-metil-2-piridinetanol (6.7 mmol, 0.92 g) y trietilamina (13.4 mmol, 1.88 mi) en tolueno (6 mi) a 0°C gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0°C por 30 minutos. El precipitado generado de la reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el metansulfonato de 2-(6-metilpiridin-2-il) etilo crudo el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional.
Una mezcla del metansulfonato 2- (6-metilpiridin-2-il) etilo anteriormente descrito, PhOH (13.4 mmol, 1.26 g) y NaOH (13.4 mmol, 0.54 g) en isopropanol (20 mi) se calentó a reflujo a 90°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía para dar la 2-metil-6- (2-fenoxietil) iridina deseada como un aceite incoloro con un rendimiento del 26%.
Parte II 2 -metil-6-82fenoxietil) iperidina Procedimiento General H; Hidrogenación de la piridina a piperidina utilizando el catalizador de Adam. La 2-metil-6-(2-fenoxietil) piridina (0.19 mmol , 0.04 g) y el catalizador de Adam (0.09 mmol, 0.02 g) en metanol se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado 2-metil-6- (2-fenoxietil) piperidina con 30% de conversión. Este residuo crudo fue utilizado en el siguiente paso sin purificación adicional .
La (2-metil-4-feniltiazol-5-il) (2-metil-6- (2-fenoxietil) iperidin-l-il) metanona fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando la 2-metil-6- (2-fenoxietil ) piperidina y el ácido 2-metil-5-fenil-l, 3-tiazol- 4-carboxílico. RM ¾ (CDC13, 400 MHz) d 7.64-7.60 (m, 2H) , 7.37-7.29 (m, 3H) , 7.24-7.14 (m, 2H) , 6.93-6.85 (m, 2H) , 6.64-6.62 (ra, 1H) , 4.87-4.78 (m, 1H) , 4.07A1.01 (m, 1H) , 3.93-3.78 (m, 1H) , 3.62-3.50 (m, 1H) , 3.13-3.07 (m, 1H) , 2.69 (s, 1H) , 2.55 (s, 2H) , 2.01-2.00 (m, 1H) , 1.48-1.21 (m, 9H) . MS (ESI) 421 (M+H) .
Ejemplo 31 Bifenil-2 -il (2 -metil-6 - (2-fenoxietil) piperidin- 1- il ) metanona bifenil-2-il (2-metil-6- (2 -fenoxietil) piperidi l-il)metanona fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando 2-metil-6- (2-fenoxietil)piperidina y ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) 400 (M+H) .
Ejemplo 32 N- ( (1- (bifenilcarbonil ) -5-hidroxipiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida 14 Parte I 5 , 5-dimetoxipiperidin-2-carboxilato de metilo La sal de clorhidrato del ácido 5-oxopiperidin-2-carboxílico (41.1 mmol, 7.36 g) en metanol fue adicionada con cloruro de tionilo (206.7 mmol, 15 mi) gota a gota por un embudo de adición a -10°C. La mezcla resultante se calentó a reflujo a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto deseado el 5,5-dimetoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo como la sal de HC1. RMN ¾ (CDCla, 400 MHz) d 4.28-4.20 (m, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.35-3.32 (m, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 3.31-1.98 (m, 2H) , 1.82-1.69 (m, 2H) .
Parte II 5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo El cetal anteriormente descrito se agitó en TFA a temperatura ambiente por 4 horas. Se tomó una alícuota para RMN, la cual confirmó 100% de conversión del material inicial. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa de DCM fue desechada y la capa acuosa fue concentrada a vacío para dar el 5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo deseado como la sal de TFA con un rendimiento cuantitativo.
Parte III 1- (bifenilcarbonil ) -5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo El 1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el 5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo y el ácido bifenil-2-carboxílico. MS (ESI) 338 (M+H) .
Parte IV Bifenil-2-il (2- (hidroximetil ) -5, 5-dimetoxipiperidin-1- il) metanona El 1- (bifenilcarbonil ) -5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo fue convertido a 1- (bifenilcarbonil ) -5, 5-dimetoxipiperidin-2-carboxilato de metilo (4.3 mmol , 1.65 g) siguiendo el protocolo general descrito en la Parte I anterior. A una solución de este cetal en THF anhidro se agregó L1BH4 (2M en THF) (9.4 mmol, 4.7 mi) a 0°C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y la reacción se rastreó mediante HPLC analítica. La reacción se apagó cuidadosamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar la bifenil-2-il (2-(hidroximetil) -5 , 5-dimetoxipiperidin-l-il) metanona deseada con un rendimiento cuantitativo el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional.
Parte V 2- ( (1- (bifenilcarbonil) -5 , 5 -dimetoxipiperidin-2 - il ) metil ) isoindolin- 1 , 3 -diona Procedimiento general I; reacción de Mitsunobu del alcohol con ftalimida. Se agregó DIAD (15.15 mmol, 2.93 mi) a una mezcla de (bifenil-2-il (2- (hidroximetil) -5-metoxi-3, 4-dihidropiridin-1 (2H) -il) metanona (4.5 mmol, 1.63 g) , ftalimida (15.15 mmol, 2.23 g) y PPh3 (15.15 mmol, 3.97 g) en THF anhidro gota a gota a 0°C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y se concentró al vacío para dar un residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía para dar la 2- ( (1- (bifenilcarbonil) -5, 5-dimetoxipiperidin-2-il)metil) isoindolin-1, 3-diona deseada con ligera contaminación de óxido de trifenilfosfina. Este producto contaminado se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Parte VI (2- (aminometil) -5, 5-dimetoxipiperidin-l-il) (bifenil-2-il metanona Procedimiento General J. Conversión de ftalimida a la amina primaria utilizando hidrazina. Una mezcla de la 2- ( (1-(bifenilcarbonil ) -5 , 5 -dimetoxipiperidin-2 -il)metil) isoindolin-1, 3-diona anteriormente descrita (1.13 g, 2.3 mmol) y monohidrato de hidrazina (10.0 mmol, 0.4 g) en metanol (10 mi) se agitó a 60°C. La reacción se rastreó mediante HPLC analítica. El metanol se eliminó al vacío y la mezcla de reacción se diluyó con agua, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar la (2- (aminometil) -5 , 5-dimetoxipiperidin-l-il) (bifenil-2-il)metanona deseada.
Parte VII N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) uiñolin- 8- carboxamida La N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando el ácido quinolin-8-carboxílico y la N- ( (1- (bifenilcarbonil ) -5-metoxi -1,2,3,4-tetrahidropiridin-2 -il ) metil ) quinolin-8-carboxamida la cual fue sintetizada a partir del producto de la Parte VI anterior, siguiendo la escisión del cetal utilizando TFA y cloruro de metileno. MS (ESI) 464 (M+H) .
Procedimiento general K. Reducción de cetona a alcohol. Se agregó NaBH4 (3.49 mmol, 0.13 g) a una solución de la sal de TFA de la N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida (0.46 mmol, 0.26 g) en metanol (10 mi) a 0°C en tres porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y la reacción se rastreó mediante HPLC analítica. La reacción se apagó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar residuo crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para dar la N- ( (1- (bifenilcarbonil ) -5-hidroxipiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida deseada con estereoquímico no identificada (Y: 75%) . MS (ESI) 466 (M+H) .
Ejemplo 33 N- ( (5-hidroxi-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil)piperidin-2-il)metil)quinolin-8 -carboxamida Parte I 5 , 5-dimetoxi-l- (2 -metil-4 -feniltiazol-5-carbonil ) piperidin-2- carboxilato de metilo El 5 , 5-dimetoxi-l- (2-metil-4-feniltiazol-5 carbonil) piperidin-2-carboxilato de metilo fue preparado d acuerdo al procedimiento general A utilizando el 5,5 dimetoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo y el ácido 2-metil 4-feniltiazol-5-carboxílico .
Parte II (2- (hidroximetil) -5 , 5-dimetoxipiperidin-l-il) (2-metil-4- feniltiazol-5-il)metanona El compuesto del título fue preparado a partir del producto de la Parte I siguiendo el protocolo general que se describe para el Ejemplo 32 Parte IV.
Parte III N- ( (5, 5-dimetoxi-l- (2 -metil-4-feniltiazol-5- carbonil ) piperidin-2 - il) metil) guiñolin-8-carboxamida La N- ( (5, 5-dimetoxi-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil ) piperidin-2 -il ) metil ) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo a los procedimientos generales I, J, y A utilizando la (2- (Hidroximetil) -5, 5-dimetoxipiperidin-l-il) (2-metil-4-feniltiazol-5-il) metanona .
Parte IV N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5 -oxopiperidin-2 - il)metil) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado a partir del producto de la Parte III anterior, utilizando TFA/CH2C12. MS (ESI) 485 (M+H) .
La N- ( (5-hidroxi-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) iperidin-2-il) metil) quinolin- 8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general K utilizando la N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2 -il) metil) quinolin- 8-carboxamida. MS (ESI) 487 (M+H).
Ejemplo 34 N- ( (5 , 5-difluoro-1- (2 -metil -4 -feniltiazol-5- carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin- 8-carboxamida Procedimiento General L; Difluoración de la cetona con Deoxo- fluo . Deoxo-fluo (0.17 mmol, 0.032 mi) en DCM (0.2 mi) se agregó a una solución de N- ( ( 1 - ( 2 -met il -4 -feniltiazol -5 -carbonil ) -5-oxopiperidin-2 -il) metil) quinolin- 8 - carboxamida (0.10 mmol, 0.05 g) en DCM (0.2 mi) en un tubo sellado a temperatura ambiente. Luego, se agregó etanol (0.02 mmol, 0.0008 g) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se apagó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar residuo crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para dar la N- ( ( 5 , 5 -difluoro- 1 - ( 2 -metil -4 -feniltiazol - 5 -carbonil ) piperidin-2 - il ) metil ) quinolin- 8 -carboxamida deseada (Rendimiento: 56%) . MS (ESI) 507 (M+H) .
Ejemplo 35 N- ( (5-fluoro-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2- il) metil) quinolin- 8 -carboxamida Procedimiento General M; Fluoración del alcohol con Deoxo-fluo . Una solución de la N- ( (5-hidroxi-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) iperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida (0.07 mmol, 0.036 g) en DCM (0.3 mi) se agregó a una mezcla de Deoxo-fluo (0.14 mmol, 0.027 mi) en DCM (0.2 mi) a -78°C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a -78 °C por 1 hora y a temperatura ambiente por otra 1.5 hora. El producto deseado se purificó mediante TLC preparativa para dar la N- ( (5-fluoro-1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2 -il ) metil) quinolin-8-carboxamida con estereoquímica no identificada (Rendimiento: 16%) . MS (ESI) 489 (M+H) .
Ejemplo 36 N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5, 5-difluoropiperidin-2 - il) metil) guiñolin- 8 -carboxamida La N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5 , 5-difluoropiperidin- 2 -il) metil) quinolin-8 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general L utilizando la N- ( (1-(bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida. MS (ESI) 486 (M+H) .
Ejemplo 37 N- ( ( (5S) -1- (bifenilcarbonil) -5-fluoropiperidin-2 - il) metil) quinolin-8-carboxamida Ejemplo 38 N- ( ( (5R) -1- (bifenilcarbonil ) -5 - fluoropiperidin-2 - il) metil) quinolin-8-carboxamida El Ejemplo 37 y el Ejemplo 38 fueron dos diferentes fracciones aisladas de la fluoración de la N-((l-(bifenilcarbonil ) -5-oxopiperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida, siguiendo el procedimiento general M. Sin embargo, la estereoquímica de los isómeros no ha sido verificada. MS (ESI) 468 (M+H) .
Ejemplo 39 N- ( (5-amino-l- (bifenilcarbonil)piperidin-2-il)metil) quinolin- 8 -carboxamida Procedimiento general N; Aminación reductiva de la cetona.
Se agregó aBHsCN (0.18 mmol, 0.011 g) a una solución de la N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida (0.06 mmol, 0.027 g) y acetato de amonio (0.6 mmol, 0.011 g) en metanol . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y se apagó con cloruro de amonio saturado. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar residuo crudo el cual se purificó mediante HPLC preparativa para dar la N- ( (5-amino-l- (bifenilcarbonil) iperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida deseada. (ESI) 465 (M+H) .
Ejemplo 40 N- ( (5- (bencilamino) -1- (bifenilcarbonil) iperidin-2- il) metil) quinolin- 8-carboxamida La N- ( (5- (bencilamino) -1- (bifenilcarbonil)piperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N-((l-(bifenilcarbonil ) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida y la bencilamina. (ESI) 555 (M+H) .
Ejemplo 41 N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (dimetilamino) iperidin-2 - il) metil) guiñolin-8-carboxamida La N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (dimetilamino) iperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida y la dimetilamina . (ESI) 493 (M+H) .
Ejemplo 42 N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (2 -hidroxietilamino) piperidin-2 - il) metil) quinolin-8-carboxamida La N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (2-hidroxietilamino) iperidin-2 - il ) metil ) quinolin- 8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5-oxopiperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida y el 2-aminoetanol . (ESI) 509 (M+H) .
Ejemplo 43 N- ( (5-acetamido-l- (bifenilcarbonil) piperidin-2- il ) metil ) quinolin-8-carboxamida El Ejemplo 43 fue aislado como un subproducto a partir de la preparación del Ejemplo 39. (ESI) 507 (M+H) .
Ejemplo 44 N- ( (5-amino-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) iperidin-2- il)metil) quinolin- 8-carboxamida La N- ( (5-amino-l- (2-metil-4-feniltiazol-5- arbonil ) piperidin-2 -il) metil ) quinolin- 8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin- 8 -carboxamida . (ESI) 486 (M+H) .
Ejemplo 45 N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5- (metilamino) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida La N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5- (metilamino) piperidin-2-il) metil) quinolin-8 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2-iDmetil) quinolin-8-carboxamida y la metilamina. (ESI) 500 (M+H).
Ejemplo 46 N- ( (5- (etilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5- carbonil ) piperidin-2 - il) metil ) quinolin-8-carboxamida La N- ( (5- (etilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5- carbonil ) iperidin-2- il ) metil ) quinolin- 8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5 -oxopiperidin-2 -il)metil)quinolin-8-carboxamida y la etilamina. (ESI) 514 (M+H) Ejemplo 47 N- ( (5- (2 -hidroxietilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5- carbonil) piperidin-2 -il) metil) quinolin-8-carboxamida N- ( (5- (2-hidroxietilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5 -carbonil ) piperidin-2-il ) metil ) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2 -il) metil) quinolin-8-carboxamida y el 2-aminoetanol . (ESI ) 530 (M+H).
Ejemplo 48 N- ( (5- (isopropilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5- carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin- 8-carboxamida La N- ( (5- (isopropilamino) -1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida y la isopropilamina. (ESI) 528 (M+H) .
Ejemplo 49 N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (metilamino) piperidin-2 - il) metil) quinolin- 8 -carboxamida La N- ( (1- (bifenilcarbonil) -5- (metilamino) piperidin 2-il)metil) quinolin- 8 -carboxamida fue preparada de acuerdo a procedimiento general N utilizando la N- ( (1 (bifenilcarbonil ) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida y la metilamina. (ESI) 479 (M+H) Ejemplo 50 N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- metoxipiperidin-2 - il ) metil) quinolin- 8 -carboxamida Parte I 1- (5- (3-fluorofenil) -2 -metiltiazol -4 -carbonil) -5,5- dimetoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo El 1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5 , 5 -dimetoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el producto 5 , 5 -dimetoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo y el ácido 5-(3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico .
Parte II 1- (5- (3-fluorofenil-2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin- 2 -carboxilato de metilo El compuesto del título fue preparado a partir del producto de la Parte I anterior utilizando TFA/cloruro de metileno .
Parte III 1- (5- (3 -fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- hidroxipiperidin-2 -carboxilato de metilo El 1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-hidroxipiperidin-2-carboxilato de metilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general K utilizando el 1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin-2-carboxilato de metilo.
Parte IV 1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- metoxipiperidin-2 -carboxilato de metilo Se agregó yoduro de metilo (6.8 mmol , 0.43 mi) a una mezcla del 1 - ( 5 - ( 3 - f luorof enil ) - 2 - metiltiazol-4- carbóni 1 ) - 5 -hidroxipipe idin- 2 -carboxilato de metilo (0.68 mmol, 0.26 g) y Ag2<3 (3.4 mmol, 0.8 g) en CH3CN (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por dos días. La mezcla de reacción se diluyó con DC y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado 1- (5- ( 3 - f luorof enil ) - 2 -met i 11 i azol - 4 -carboni 1 ) - 5 -metoxipiperidin- 2 - carboxi lato de metilo el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional (Rendimiento: 96%) .
Parte V (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (2- (hidroximetil ) -5- metoxipiperidin- 1- il ) metanona El compuesto del título fue preparado a partir del producto de la Parte IV siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 32 Parte IV.
Parte VI 2- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- metoxipiperidin-2-il) metil) isoindolin-1 , 3-diona La 2- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2 -metiltiazol -4-carbonil) -5-metoxipiperidin-2-il)metil) isoindolin-1, 3-diona fue preparada de acuerdo al procedimiento general I utilizando la (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (2-(hidroximetil) -5-metoxipiperidin-l-il) metanona y la ftalimida .
Parte VII (2- (aminometil) -5-metoxipiperidin-l-il) (5- (3-fluorofenil-2 - metiltiazol-4-il) metanona La (2- (aminometil) -5-metoxipiperidin-l-il) (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona fue preparada de acuerdo al procedimiento general J utilizando la 2-((l-(5-(3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-metoxipiperidin-2-il)metil) isoindolin-1, 3-diona. (ESI) 364 (M+H) .
N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) - 5 -metoxipiperidin-2 - i1) metil ) quinolin- 8 -carboxamida El compuesto del título fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando la (2- (aminometil) -5- metoxipiperidin-1-il) (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico. (ESI) 519 (M+H) .
Ejemplo 51 N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol -4 -carbonil ) -5- hidroxipiperidin-2-il) metil) quinolin-8 -carboxamida Parte I N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida La N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4-carbonil ) -5-oxopiperidin-2 - il ) meti1) quinolin-8-carboxamida fue preparada de una manera similar que la N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida.
N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5 -hidroxipiperidin-2 - il ) metil ) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado de acuerdo al procedimiento general K utilizando la N-((l-(5-(3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il)metil)quinolin-8-carboxamida. (ESI) 505 (M+H) .
Ejemplo 52 N- ( (5, 5-difluoro-1- (5- (3 -fluorofenil ) -2 -metiltiazol -4 - carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin- 8-carboxamida La N- ( (5, 5-difluoro-1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general L utilizando la N-( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin- 2 -il) metil ) quinolin- 8-carboxamida. (ESI) 525 (M+H) .
Ejemplo 53 N- ( (5-amino-l- (5- ( 3 - fluorofenil ) -2-metiltiazol-4- carbonil ) piperidin- 2 - il ) metil ) quinolin- 8 -carboxamida La N- ( (5-amino-l- (5- (3 -fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il)metil) quinolin- 8 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il)metil) quinolin-8-carboxamida . (ESI) 504 (M+H) .
Ejemplo 54 N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- (2- hidroxietilamino) piperidin-2-il) metil) quinolin- 8 -carboxamida La N- ( (1- (5- (3-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- carbonil) -5- (2-hidroxietilamino)piperidin-2- il) metil) quinolin-8-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N-((l-(5-(3- fluorof enil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin-2- iDmetil) quinolin- 8-carboxamida. (ESI) 548 (M+H) .
Ejemplo 55 N- ( (5-amino-l- (2 -metil-5-f eniltiazol-4 -carbonil) piperidin-2 - il ) metil ) guiñol in-carboxamida La N- ( ( 5 - amino - 1 - ( 2 -me t i 1 - 5 - f eni 11 i a zol - 4 - carbón i l)piperidin-2-il) metil) quinol in - 8 - carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general N utilizando la N - ( ( 1 - ( 2 -me t 1 - 5 - f eni 11 iazol - 4 - carbón il) -5- oxopiper i din- 2 - i 1 ) me t i 1 ) quinolin-8- carboxamida la cual fue obtenida de una manera similar que la N- ( ( 1 - ( 2 -met il -4 - f enilt iazol - 5 - carbonil) -5- oxopiper i din- 2 -il)metil) quinolin-8- carboxamida y acetato de amonio. ESI) 486 (M+H) .
Ejemplo 56 N- ( (5 , 5-dif luoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4- carbonil ) iperidin-2 - il) metil (quinolin- 8 -carboxamida La N-((5,5-difluoro-l-(2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil)piperidin-2-il)metil) quinol in-8 - carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general L utilizando la N- ( ( 1 - ( 2 -metil -5-feniltiazol-4 - carboni 1 ) - 5 - oxopiperidin- 2 -i 1 ) met i 1 ) quinol in- 8 -carboxamida . (ESI) 507 (M+H) .
Ejemplo 57 N- ( (5, 5-difluoro-1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- carbonil ) iperidin-2 -il ) metil ) -2 -metilbenzofuran-4- carboxamida Parte I 5 , 5-dietoxipiperidin-2-carboxilato de etilo El 5, 5-dietoxipiperidin-2-carboxilato de etilo fue preparado de acuerdo siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 32 Parte I utilizando el ácido 5-oxopiperidin-2-carboxílico y etanol . RM 1H (CDCI3 , 400 MHz) d 4.22-4.17 (m, 2H) , 3.74-3.42 (m, 4H) , 3.82-3.35 (m, 1H) , 3.23-3.13 (m, 1H) , 2.62 (d, 1H) , 2.10-2.05 (m, 1H) , 1.98-1.93 (m, 1H) , 1.92 (s amplio, 1H) , 1.69-1.56 (m, 2H) , 1.30-1.27 (m, 3H) , 1.23-1.16 (m, 6H) .
Parte II (5.5-Dietoxipiperidin-2-il)metanol Procedimiento General O; reducción con LAH del éster de amino a aminoalcohol . Una suspensión de LAH (0.47 g, 12.25 mraol) en THF anhidro (5 mi) se agregó una solución de 5,5-dietoxipiperidin-2 -carboxilato de etilo (0.6 g, 2.45 mmol) en THF anhidro (5 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo a 70°C por toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se apagó secuencialmente con agua (0.47 g) , 15% de hidróxido de sodio (0.47 g) y agua (1.41 g) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el (5, 5-dietoxipiperidin-2-il)metanol deseado con un rendimiento del 95% como un aceite incoloro. R N 1H (CDCI3, 400 Hz) d 3.54-3.32 (m, 6H) , 3.11-3.04 (m, 1H) , 2.56-2.46 (m, 2H) , 2.05-2.00 (m, 1H) , 1.52-1.23 (m, 3H) , 1.15-1.07 (m, 6H) .
Parte III (5 , 5-dietoxi-2- (hidroximetil) piperidin-l-il) (5- (4- fluorofenil) -2 -metiltiazol -4 - il ) metanona La (5, 5-dietoxi-2- (hidroximetil)piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando el ácido 5- (4- fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico y el (5,5- dietoxipiperidin-2 - il ) metanol .
Parte IV 2- ( (5, 5-dietoxi-l- (5- (4 - fluorofenil ) -2 -metiltiazol-4- carbonil ) piperidin-2 - il) metil ) isoindolin- 1 , 3 -diona La 2- ( (5, 5-dietoxi-l- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4 -carbonil) piperidin-2 -il) metil) isoindolin-1 , 3-diona fue preparada de acuerdo al procedimiento general I utilizando la (5 , 5-dietoxi-2- (hidroximetil) piperidin-l-il) (5-(4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona . RMN ? (CDC13, 400 MHz) d 7.73-7.71 (m, 2H) , 7.63-7.62 (m, 2H) , 7.38-7.35 (m, 2H) , 7.21-6.91 (m, 2H) , 4.86-4.81 (m, 1H) , 4.10-4.03 (m, 2H) , 3.10 (d, 1H) , 2.27 (s, 3H) , 1.89-1.83 (m, 1H) , 1.70-1.61 (m, 1H) , 1.32-1.28 (m, 2H) , 1.19-1.03 (m, 6H) . MS (ESI) 506 (M+H) : el producto deseado perdió etanol en LC/MS .
Parte V 2- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5- oxopiperidin-2 - il) metil ) isoindolin-1 , 3 -diona El compuesto del título fue preparado a partir del producto de la Parte IV anterior utilizando TFA/cloruro de metileno. La R N reportó una mezcla de los dos posibles rotámeros. RMN ¾ (CDC13, 400 MHz) d 7.83-7.80 (m, 2H) , 7.79-7.74 (m, 2H) , 7.43-7.40 (m, 1H) , 7.37-7.28 (m, 1H) , 7.01-6.97 (m, 1H) , 6.88-6.84 (m, 1H) , 5.25-5.07 (m, 1H) , 4.31-3.53 (m, 4H) , 2.64 (s, 1.3 H) , 2.47 (s, 1.7 H) , 2.45-2.31 (m, 2H) , 2.19-1.63 (m, 2H) . MS (ESI) 478 (M+H) .
Parte VI 2- ( (5, 5-difluoro-1- (5- (4 -fluorofenil ) -2-metiltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il) metil) isoindolin-1, 3-diona La 2- ( (5, 5-difluoro-1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol -4 -carbonil ) piperidin-2-il) metil) isoindolin-1 , 3 -diona fue preparada de acuerdo al procedimiento general L utilizando la 2- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -5-oxopiperidin-2-il)metil) isoindolin-1, 3-diona. MS (ESI) 500 (M+H) .
Parte V (2- (aminometil) -5, 5-difluoropiperidin-l-il) (5 - (4- fluorofenil ) -2 -metiltiazol-4 - il ) metanona La N- ( (5, 5-difluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) piperidin-2-il) metil) -2-metilbenzofuran-4-carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general J utilizando la 2- ( (5, 5-Difluoro-1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4 -carbonil ) iperidin-2 -il ) metil ) isoindolin-1 , 3 -diona. MS (ESI) 370 (M+H) .
La ( (5, 5-difluoro-1- (5- (4-fluorofenil) metiltiazol-4-carbonil)piperidin-2-il)metil) -2-metilbenzofuran-4 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando la N- ( (5 , 5-difluoro-1- (2-metil-5-feniltiazol-4 -carbonil) piperidin-2 - il) metil ) -2 -metilbenzofuran-4 -carboxamida y el ácido 2 -metilbenzofuran- -carboxílico. La RMN fue reportada como una mezcla de posibles rotámeros. RMN 1H (metanol-d4, 400 MHz) d 7.61-7.54 (m, 2H) , 7.49-7.29 (m, 2H) , 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.88-6.83 (m, 1H) , 4.19-4.17 (ra, 1H) , 3.86-3.70 (m, 2H) , 3.50-3.35 (m, 2H) , 2.50-2.48 (m, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.10-1.99 (m, 2H) , 1.69-1.65 (m, 1H) , 1.33-1.25 (m, 1H) . MS (ESI) 528 (M+H).
Ejemplo 58 N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6- metilpiperidin-2 - il) metil) benzofuran-4 -carboxamida Parte I (6-metilpiperidin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo Se agregó el catalizador de Nishimura (0.53 g) a una solución del (6 -metilpiridin-2 - il) metilcarbamato de ter-butilo (4.4 g, 0.02 mmol) en metanol (60 mi) en un recipiente de alta presión Agitador Parr, el cual se instaló sobre el Agitador Parr. El recipiente fue agitado bajo una presión constante de hidrógeno de 5 bar por 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto deseado el (6-metilpiperidin-2-il) metilcarbamato de ter-butilo el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional. RMN ? (CDC13, 400 MHz) d 3.20-3.17 (m, 1H) , 3.01-2.96 (m, 1H) , 2.72-2.64 (m, 2H) , 1.82-1.77 (m, 1H) , 1.63-1.54 (m, 2H) , 1.49 (s, 9H) , 1.39-1.35 (m, 2H) , 1.12-0.99 (m, 5H) .
Parte II (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6- metilpiperidin-2 - il ) metil ) carbamato de ter-butilo El (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6-metilpiperidin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el (6-metilpiperidin-2-il)metilcarbamato de ter-butilo y el ácido 5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol -4 -carboxílico .
Parte III (2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4 -fluorofenil ) -2- metiltiazol-4 -il) metanona A una solución de (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4 -carbonil ) -6-metilpiperidin-2 -il ) metilcarbamato de ter-butilo en DC se agregó TFA. La solución se maduró a temperatura ambiente hasta que el material inicial fue consumido, lo cual fue juzgado por análisis de HPLC analítica de fase inversa. La solución fue luego concentrada al vacío para dar la sal de TFA del compuesto del título como un aceite que se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) 348 (M+H) .
N- ( (1- (5- (4 - fluorofenil ) -2 -metiltiazol-4 -carbonil ) -6 -metiIpiperidin-2 - il ) meti1 ) benzofuran-4 -carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el procedimiento general A utilizando la 2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona y el ácido benzofuran-4-carboxílico. MS (ESI) 492 (M+H) .
Ejemplo 59 N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6- metiIpiperidin-2- il ) metil) guiñolin-8-carboxamida La N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6-metilpiperidin-2-il) metil) quinolin-8 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando la 2- (aminometil) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico. MS (ESI) 503 (M+H) .
Ejemplo 60 -fluoro-N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 -carbonil) 6-metilpiperidin-2-il) metil) -2-metoxibenzamida La 3-fluoro-N-((l-(5 - ( 4 - f luorofenil ) -2-met i 11 i azol - 4 - carboni 1 ) - 6 -met i l iperidin - 2 - i 1 ) met i 1 ) -2-metoxibenzamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando la 2 - ( aminomet il ) -6-metilpiperidin-l-il) (5- (4- f luorof e i 1 ) - 2 -met i 11 i azol - 4 - i 1 ) metanona y el ácido 3-fluoro-2-metoxibenzoico . MS (ESI) 500 (M+H) .
Ejemplo 61 N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -6- metilpiperidin-2- il ) metil ) -2 -metilbenzofuran-4-carboxamida La N- ( (1- (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 - carbonil) - 6 -met ilpiperidin- 2 - i 1 ) metil ) - 2 -met i lbenzofuran-4 -carboxamida fue preparada de acuerdo al procedimiento general A utilizando el ácido 2 -meti lbenzofuran- 4 -carboxílico y la (2- (aminometil ) - 6 -met ilpiperidin- 1 -il) ( 5 - (4 - fluorofenil ) - 2 -metilt iazol -4 - il ) metanona que se obtuvo mediante la eliminación del grupo protector BOC del (1- (5- (4 -fluorofenil ) - 2 -metiltiazol -4 - carboni 1 ) -6-metilpiperidin- 2 - il ) metilcarbamato de ter-butilo siguiendo el procedimiento general que se describe para el Ejemplo 58. MS (ESI) 506 (M+H) .
Ejemplo 62 N- ( ( (2S,3R) -3-metil-l- (2-metil-5-feniltiazol-4- carbonil ) piperidin-2 - il ) metil) benzofuran-4 -carboxamida El compuesto del título fue obtenido siguiendo el protocolo general que se describe por la síntesis del Ejemplo 8 utilizando el ácido benzofuran-4-carboxílico . MS (ESI) 474.1 (M+H) .
Ejemplo 63 N- ( ( (2S, 3R) -1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -3- metilpiperidin-2 - il) metil ) benzofuran-4 -carboxamida El compuesto del título fue obtenido siguiendo el protocolo general que se describe por la síntesis del Ejemplo 8 utilizando el ácido benzofuran-4 -carboxíl ico y el ácido 5- (4-f luorofenil) -2 -met i 11 iazol - 4 -carboxílico . MS (ESI) 492.1 (M+H) .
Ejemplo 64 y Ejemplo 65 Ejemplo 64 N- ( ( (1S, 3aR, 7aS) -2- (2 -metil -4-feniltiazol -5- carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) metil) quinolin-8- carboxamida Ejemplo 65 N- ( ( (1S, 3aS, 7aS) -2- (2 -metil-4-feniltiazol-5 carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il)metil) quinolin-8- carboxamida Parte I 3- (2- (hidroximetil) ciclohexil) acrilato de (E) -etilo Se agregaron gota a gota DIBAL-H (1M en tolueno) (35.2 mmol , 35.2 mi) a una solución de hexahidroisobenzofuran-1 (3H) -ona (33.5 mol, 4.7 g) en éter anhidro (100 mi) a -10°C bajo atmósfera de argón. La mezcla resultante se agitó a -10°C por 30 minutos bajo atmósfera de argón y se apagó con metanol (30 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por toda la noche y a la suspensión resultante se le agregó solución acuosa de sal de Rochelle saturada y se agitó por 30 minutos adicionales a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se lavó con solución acuosa saturada de sal de Rochelle. La capa acuosa combinada fue extraída con éter (3X) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el lactol-octahidroisobenzofuran-l-ol el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional.
(Carbetoximetilen) trifenilfosforano (17.7 g, 50.7 mmol) fue agregado a una solución del octahidroisobenzofuran-l-ol anteriormente descrito en acetonitrilo (100 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo a 85°C toda la noche. El acetonitrilo fue retirado al vacío y el residuo resultante se diluyó con éter el cual se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El precipitado blanco fue filtrado y lavado con éter frío. Toda la porción éter fue combinada y concentrada al vacío para dar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía para proporcionar el 3- (2- (hidroximetil) ciclohexil) acrilato de (E) -etilo deseado como un aceite incoloro (Rendimiento: 78.9 % en dos pasos) . RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.12-7.05 (m, 1H) , 5.80 (d, 1H) , 4.15*1.09 (m, 2H) , 3.40-3.37 (m, 2H) , 2.63-2.59 (m, 1H) , 1.80-1.29 (m, 9H) , 1.25-1.19 (m, 3H) .
Parte II 3- (2-formilciclohexil) acrilato de (E) -etilo Procedimiento General P: Oxidación del alcohol al aldehido utilizando PCC. Una solución de 3- (2-(hidroximetil) ciclohexil) acrilato de (E) -etilo (3.84 g, 18.1 mmol) en DCM (20 mi) fue agregada a una suspensión de PCC (5.86 g, 27.2 mmol) y celite (4.2 g) en DCM (40 mi). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de argón por 2 horas y se filtró a través de un lecho de sílice el cual fue enjuagado con éter. El solvente orgánico se eliminó al vacio para dar el producto deseado el cual fue utilizado para el siguiente paso sin purificación adicional (Rendimiento: 85%). RMN iH (CDC13, 400 MHz) d 9.67 (s, 1H) , 7.16-7.09 (m, 1H) , 5.88 (d, 1H) , 4.22*1.17 (m, 2H) , 2.83-2.81 (m, 1H) , 2.60-2.57 (m, 1H) , 1.96-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.55 (m, 8H) , 1.33-1.26 (m, 3H) .
Parte III 2- (2-benciloctahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo Una mezcla de 3- (2-formilciclohexil) acrilato de (E) -etilo, bencilamina y NaBH(0Ac) 3 en DCM se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se apagó con NaHCC saturado. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2X) . Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía para proporcionar el 2- (2-benciloctahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo deseado. MS (ESI) 302 (M+H) .
Parte IV 2- (octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo El 2- (octahidro-lH-isoindol-1-il) acetato de etilo fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 1 para la desbencilación de 2- (2-benciloctahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo.
Parte V 2- (2- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) octahidro- 1H- isoindol- 1-il) acetato de etilo El 2- (2- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A del 2-(octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo y el ácido 2-metil-4 -feniltiazol-5-carboxílico .
Parte VI Ácido 2- (2- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) octahidro-lH isoindol-l-il) acético El ácido 2- (2- (2-metil-4-f eniltiazol-5-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acético fue preparado de acuerdo al procedimiento general B del 2- (2- (2-metil-4-f eniltiazol-5-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo.
Parte VII (1- (aminometil) -lH-isoindol-2 (3H, 3aH,4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -il) (2- metil-4-feniltiazol-5-il) me t anona La (l- (ai Tiinometil) - 1H- isoindol -2 (3H, 3aH, H, 5H, 6H, 7H, 7aH) - il ) (2 -me t i 1-4-feniltiazol-5 - i 1 ) me t anona fue preparad a de acuerdo al procedimiento general G utiliz ando el ácido 2- (2- (2-metil-4-feniltiazol-5 - c rbón i 1 ) octahidro-??- isoindol -1-il ) acético .
El par de estereoisómero. 3 de los Ejemplos 64 y 65 fueron aislados mediante HPLC preparativa a partir de la reacción de acoplamiento de acuerdo al procedimiento general A utilizando la ( 1- (aminometil ) - 1H- isoindol- 2 (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH) -il) (2-metil-4-feniltiazol-5-il)metanona y el ácido quinolin- 8 -carboxilico . La asignación de la estereoquímica no fue verificada. MS (ESI) 511 (M+H) .
Ejemplo 66 y Ejemplo 67 Ejemplo 66 N- ( ( (1S, 3aR, 7aS-2- (bifenilcarbonil) octahidro-lH-isoindol-1- il) metil) quinolin- 8 -carboxamida Ejemplo 67 N- ( ( (1S, 3aS, 7aS) -2- (bifenilcarbonil ) octahidro-lH-isoindol-1- il) metil) quinolin-8 -carboxamida Parte I 2 - (2 - (bifeni lcarboni 1 ) octahidro-lH- isoindol - 1 - il)acetato de etilo il) acetato de etilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el 2- (octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo y el ácido bifenil-2-carboxílico.
Parte II Ácido 2- (2- (Bifenilcarbonil) octahidro-lH-isoindol-1- il) acético El ácido 2- (2- (Bifenilcarbonil ) octahidro- 1H-isoindol-l-il) acético fue preparado mediante hidrólisis de 2-(2- (bifenilcarbonil ) octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo acuerdo al procedimiento general B.
Parte III (1- (aminometil) -lH-isoindol-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) - il) (bifenil -2 - il ) metanona La (1- (aminometil) -lH-isoindol- 2 (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH) -il) (bifenil-2-il) metanona fue preparada siguiendo el procedimiento general G utilizando el ácido 2- (2- (bifenilcarbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acético.
El par de estereoisómeros de los Ejemplos 66 y 67 fueron aislados mediante HPLC preparativa a partir de la reacción de acoplamiento de acuerdo al procedimiento general A utilizando la (1- (aminometil) -lH-isoindol- 2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -il) (bifenil-2-il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico . La asignación de la estereoquímica no fue verificada. MS (ESI) (M+H) .
Ejemplo 68 y Ejemplo 69 Ejemplo 68 N- ( ( (1S, 3aR, 7aS) -2- (2-metil-5-feniltiazol-4 - carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) metil) uiñolin-8- carboxamida Ejemplo 69 N- ( ( (1S, 3aS, 7aS) -2- (2 -metil -5-feniltiazol-4- carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) metil) quinolin-8- carboxamida Parte I 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) octahidro-lH-isoindol- 1-il) acetato de etilo El 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el 2- (octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo y el ácido 2-metil-5-feniltiazol -4 -carboxílico .
Parte II Ácido 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4 -carbonil) octahidro- 1H- isoindol-l-il) acético El ácido 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acético fue preparado de acuerdo al procedimiento general B utilizando el 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acetato de etilo Parte III (1- (aminometil) -lH-isoindol-2 (3H, 3aH,4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -il) (2- metil-5-feniltiazol-4-il) metanona La (1- (aminometil) -lH-isoindol-2 (3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH) -il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il) metanona fue preparada de acuerdo al procedimiento general G utilizando el ácido 2- (2- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) acético.
El par de estereoisómeros de los Ejemplos 68 y 69 fueron aislados mediante HPLC preparativa a partir de la reacción de acoplamiento de acuerdo al procedimiento general A, la (1- (aminometil) -lH-isoindol-2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona y el ácido quinolin-8-carboxílico . La asignación de la estereoquímica no fue verificada. MS (ESI) 511 (M+H) .
Ejemplo 70 y Ejemplo 71 Ejemplo 70 N- ( ( (1S, 3aR, 7aS) -2- (2 -metil -5-feniltiazol -4 - carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) metil) benzofuran-4 - carboxamida Ejemplo 71 N- ( ( ( 1S , 3aS, 7aS) -2- (2 -metil -5- feniltiazol-4 - carbonil) octahidro-lH-isoindol-l-il) metil) benzofuran-4- carboxamida El par de estereoisómeros de los Ejemplos 70 y 71 fueron aislados mediante HPLC preparativa a partir de la reacción de acoplamiento de acuerdo al procedimiento general A (1- (aminometil) - 1H- isoindol -2 (3H, 3aH, 4H, 5H, 6H, 7H, 7aH) -il) (2-metil-5-feniltiazol-4-il) metanona y ácido benzofuran-4-carboxílico. La asignación de la estereoquímica no fue verificada. S (ESI) 500 (M+H) .
Ejemplo 72 rae- ( (2S, 3R) -2- ( (benzo [d] tiazol-2-ilamino) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 12 utilizando el 2-clorobenzotiazol . MS (ESI) 481.3 (M+H) Ejemplo 73 rae- ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino) metil ) piperidin- 1-il ) (2-metil-5-feniltiazol-4 - il ) metanona compuesto del título fue preparado siguiendo mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11 utilizando el ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico y el ( ( (2S , 3R) -3 -metilpiperidin-2 - il ) metil ) carbamato de ter-butilo. MS (ESI) 475.2 (M+H) Ejemplo 74 rae- ( (2S, 3R) -3-metil -2- ( (guiñolin- 8 - ilamino) metil) piperidin- 1-il) (5- (4-fluorofenil-2-metiltiazol-4-il)metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 21 utilizando la 8-bromoquinolina. MS (ESI) 475.2 (M+H) Ejemplo 75 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) pirimidin-2- il) amino) metil) piperidin-1-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol -4 -il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando la 2-cloro-5- (trifluorometil ) irimidina . MS (ESI) 494.2 (M+H) .
Ejemplo 76 ( (2S, 3R) -3-etil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) (amino)metil) piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4-il) metanona rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-etilpiperidin-l-il) (5- (4- fluorofeni1) -2 -metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el 3-etilpicolinonitrilo y el ácido 5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) 361.1 (M+H). ( (2S,3R) -3-etil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2- il) amino) metil) iperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4-il)metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11 utilizando la rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil ) -3 -etilpiperidin-1- il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 - il) metanona . MS (ESI) 507.2 (M+H) .
Ejemplo 77 rae- ( (25, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino)metil) -3- etilpiperidin-l-il) (5- ( -fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 12 utilizando la rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-etilpiperidin-l- il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4-il ) metanona . MS (ESI) 479.3 (M+H) .
Ejemplo 78 rae- ( (2S,3R) -3-etil-2- ( ( (5-etilpirimidin-2- il) amino) metil) piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-etilpiperidin-l-il) (5-(4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 468.4 (M+H) .
Ejemplo 79 rae- ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 -il) oxi) metil) piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol- 4-il)metanona rae- ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il) metaño1 A una solución de 3-metilpicolinato de metilo (5 g) y HCl al 36% (2 eq.) en metanol se agregó 10% de Pd/C. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno 3x, y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) hasta que el material inicial fue consumido (típicamente < 1 hora) . La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para producir la sal de clorhidrato de 3 -metilpiperidin-2 -carboxilato de (2S,3R)-metilo sin purificación adicional.
A una suspensión de LiAlH4 (4 eq.) en THF (40 mi) se agregó en porciones la sal cruda anterior a 0°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche y luego se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción fue luego apagada con sulfato de sodio saturado a 0°C y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco. RMN XH (CDCI3 , 400 MHz) d 3.4 (m, 2H) , 2.9 (m, 1H) , 2.8 (m, 1H) , 2.6 (m, 1H) , 1.7 (m, 1H) , 1.6 - 1.4 (m, 4H) , 0.8 (d, 3H) . rae- ( (2S, 3R) -2- (hidroximetil ) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona (1.4 g) del paso previo en DMAC se agregó DIEA (2 eq.) seguido por ácido 5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico (2.3 g) y HATU (1.1 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas, y fue luego concentrada al vacío para retirar el DMAC. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1M NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite café el cual cristalizó (2.6 g) . MS (ESI) 349.4 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 -il)oxi)metil)piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 -i1 ) metanona A una solución agitada de rae- ( (2S , 3R) -2-(hidroximetil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona en THF se agregó hidruro de sodio (4 eq.) a 0°C y se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó luego 2-cloro-5- (trifluorometil) iridina (2 eq.) y la solución se calentó a reflujo por 2 horas. La reacción se enfrió y se apagó con cloruro de amonio saturado y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 493.7 (M+H).
Ejemplo 80 rae- ( (2S, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-iloxi) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 79 utilizando el 2 -clorobenzoxazol . MS (ESI) 466.1 (M+H).
Ejemplo 81 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5 -etilpirimidin-2 - il) oxi)metil) -3- metilpiperidin- 1- il ) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 79 utilizando la 2-cloro-5-etilpirimidina. MS (ESI) 454.8 (M+H).
Ejemplo 82 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino)metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 - il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la 2 , 5-dicloropirimidina. MS (ESI) 460.0 (M+H) .
Ejemplo 83 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5-metilpirimidin-2 - il ) amino) metil) piperidin-1- il ) ( 5 - (4 -fluorofenil ) -2- metiltiazol-4 -il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la 2-cloro-5-metilpirimidina. MS (ESI) 440.0 (M+H).
Ejemplo 84 rae- ((2S,3S)-2-( (benzo [d] oxazol -2 - ilamino) metil) -3- isopropilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona 3- (prop-l-en-2-il) icolinonitrilo Una mezcla de 3 -bromop icol inoni t ri lo , éster pinacólico de ácido i sopropeni lboróni co , Pd(PPh3) 4, y carbonato de potasio en dioxano/agua (4:1) se agitó a 100°C por 1 hora en un reactor de microondas . La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar un residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de et i lo/hexano ) para proporcionar el compuesto del título. RMN ^ (CDC13 , 400 MHz ) d 8.6 (m, 1H) , 7.6 (m, 1H) , 7.4 (m, 1H) , 5.5 (s, 1H) , 5.4 (S, 1H) , 2.2 (s, 3H) ( (3-isopropilpiridin-2-il)metil) carbamato de ter-butilo A una solución del 3- (prop-l-en-2-il) icolinonitrilo en ácido acético se agregó 10% de Pd/C. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno 3x, y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) hasta que el material inicial fue consumido (típicamente < 1 hora) . La reacción se filtró a través de Celite y se concentró para producir la sal del ácido (3-isopropilpiridin-2-il ) metanamino-acético el cual fue utilizado sin purificación adicional .
A la sal cruda en THF se agregó hidróxido de sodio acuoso 1M, seguido por BOC2O (2 eq.) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. Después de ~ 16 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, y agua, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar a residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro. RMN ¾ (CDC13/ 400 MHz) d 8.4 (m, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 3.1 (s, 1H) , 1.4 (s, 9H) , 1.2 (d, J = 3.5 Hz, 6H) . ( ( (2S, 3S) -3-isopropilpiperidin-2-il) metil) carbamato de rac-ter-butilo A una solución de la piridilamina protegida con BOC, preparada anteriormente en metanol se agregó el catalizador de Nishimura. La botella agitadora parr fue evacuada/purgada con hidrógeno (3x) y luego se agitó a 3.51 kg/cm2 (50 psi) por 24 horas. La reacción se filtró a través de Celite, y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite casi incoloro, y se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) 251.3 (M+H) . rae- ((2S,3S)-2-( (benzo [d] oxazol-2-ilamino)metil) -3-isopropilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para los Ejemplos 11 y 12 utilizando la rae- ( (2S, 3S) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil ) -3-isopropilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 493.3 (M+H).
Ejemplo 85 rae- ((2S,3R)-2-(( ( 5 - fluorofenil - 2 - il ) amino) metil) -3-metilpiperidin- 1 - il ) (5- ( - fluorofenil ) - 2 -metiltiazol - 4 - il ) metanona rae- (2S, 3 ) -1- (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 -carbonil ) -3-metilpiperidin-2-carbaldehído A una solución agitada de la rae- ( (2S, 3R) -2- (hidroximetil ) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol -4 -il ) metanona en DCM se agregó el peryodinano de Dess-Martin (1.5 eq.) y se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con más DCM, agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío para dar un residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 347.1 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-fluoropiridin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il ) metanona A una solución agitada de rae- (2S, 3R) -1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -3-metilpiperidin-2-carbaldehído y 5-fluoropiridin-2-amina en metanol/ácido acético (50:1) se agregó cianoborohidruro de sodio a 0°C. La reacción fue luego agitada a temperatura ambiente toda la noche. Después de ~ 16 horas, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con acetato de etilo, NaHCC>3 saturado y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) (M+H) .
Ejemplo 86 rae- ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (5-metilpiridin-2- il) amino)metil)piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol -4 - il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 85 utilizando la 5-metilpiridin-2 -amina . MS (ESI) 439.2 (M+H) Ejemplo 87 rae- ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (6- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino)metil)piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 85 utilizando la 6 - (trifluorometil ) piridin-2 -amina . MS (ESI) 493.2 (M+H) .
Ejemplo 88 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-metoxipirimidin-2-il) amino)metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona Una mezcla de la ( ( 2S , 3R) -2 - (aminometil ) - 3 -metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona, la 2-cloro-5-metoxipirimidina, Pd2dba3, BINAP, y NaOtBu en tolueno se purgó con argón, y luego se agitó a 70 °C por 72 horas. La reacción se enfrió, se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 456.2 (M+H) .
Ejemplo 89 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-metoxipirimidin-2-il) oxi) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 81 utilizando la 2-cloro-5-metoxipirimidina. MS (ESI) 457.2 (M+H).
Ejemplo 90 rae- ( (2S,3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) oxi) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona compuesto del título fue preparado siguiendo mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 81 utilizando la 2 , 5-dicloropirimidina . MS (ESI) 461.1 (M+H) .
Ejemplo 91 rac-6- ( ( ( (2S, 3R) -1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- carbonil-3 -metilpiperidin-2 - il ) metil) amino) nicotinonitrilo El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando el 6-cloronicotinonitrilo . MS (ESI) 450.2 (M+H) Ejemplo 92 rae ( (2R, 3R) -3-metoxi-2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 - il) amino)metil)piperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4 - il ) metanona rae- ( (2R, 3R) -2- (aminometil) -3-metoxipiperidin-l-il) (5- (4- fluorofenil) -2 -metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el 3 -metoxipicolinonitrilo y el ácido 5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) 464.4 (M+H) . rao ( (2R, 3R) -3 -metoxi-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 -il) amino) metil) iperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11 utilizando la rae- ( (2R, 3R) -2- (aminometil) -3-metoxipiperidin-l-il) (5-(4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 509.4 (M+H).
Ejemplo 93 rae- ( (2R, 3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -3- metoxipiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la 2 , 5-dicloropirimidina y la rae- ( (2R, 3R) -2-(aminometil) -3-metoxipiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 476.0 (M+H) .
Ejemplo 94 rae- ( (2R, 3R) -2- ( (benzo [d] tiazol-2-ilamino) metil) -3- metoxipiperidin-l-il) (5- (4 - fluorofenil ) -2-metiltiazol-4- il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 12 utilizando el 2-clorobenzotiazol y la rae- ( (2R, 3R) -2-(aminometil ) -3-metoxipiperidin-l-il) (5- ( -fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 497.0 (M+H) .
Ejemplo 95 ( (2R, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino)metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il) metanona Bromuro de l-bencil-2- ( ( (ter-butoxicarbonil) amino) metil) -3-metilpiridin- 1-io El ( (3 -metilpiridin-2 - il) metil) carbamato de ter-butilo (4.5 g) y el bromuro de bencilo (2 eq.) en 80 mi de acetonitrilo fue calentado en un tubo sellado a reflujo toda la noche y luego se concentró al vacío para dar el compuesto del título y se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI) 313 (M+H) . ( (l-bencil-3-metil-l , 2, 5 , 6-tetrahidropiridin-2-il) metil) carbamato de rac-ter-butilo A una solución de bromuro de l-bencil-2- ( ( (ter-butoxicarbonil) amino) metil) -3-metilpiridin-l-io (1.5 g) en metanol (100 mi) se agregó aBH4 (3 eq.) en tres porciones a 0°C . La solución fue luego agitada por 3 horas a temperatura ambiente y luego se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaHCC acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 63%. MS (ESI) 317 (M+H) . ( ( (2R, 3R) -3-metilpiperidin-2-il)metil) carbamato de rac-ter-butilo Una mezcla del ( (l-bencil-3-metil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-2-il)metil) carbamato de rac-ter-butilo y Pd(0H)2/C (20% en peso, 0.1 eq.) se presurizó a 4 bar con hidrógeno, y se mantuvo a temperatura ambiente por 5 horas.
La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. MS (ESI) 229.2 ( +H) rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil ) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona A una solución de ( ( ( 2R, 3R) - 3 -metilpiperidin- 2 -il) met il ) carbamato de rae- ter-butilo (1 eq.) del paso previo en DMF se agregó DIEA (2 eq.) seguido por el ácido 5 - ( 4 - fluorofeni 1 ) - 2 -met iltiazol - 4 -carboxílico (1.5 eq.) y HATU (2 eq.) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas, y fue luego concentrada al vacío para eliminar el DMF. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1M, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el ( ( ( 2R, 3R) - 1 - ( 5 - ( 4 - fluorofenil ) -2 -met ilt iazol -4 -carbonil ) -3-metilpiperidin-2-il) metil ) carbamato de ter-butilo como un aceite amarillo claro.
A una solución de este carbamato en cloruro de etileno se agregó TFA (1:1 v/v) . La reacción se maduró a temperatura ambiente y se monitorizó para la desaparición de material inicial mediante HPLC analítica de fase inversa. Cuando el material inicial fue consumido, la reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHCCh acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido el cual cristalizó. MS (ESI ) 348.2 ( +H) . rae- ( (2R, 3R) -2- ( (benzo [d] oxazol-2-ilamino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona Una mezcla de la ( ( 2R , 3R) - 2 - ( aminomet i 1 ) - 3 -met i l iperidin- 1 - i 1 ) (2 -met i l-5-feniltiazol-4-il)metanona, el 2 - clorobenzoxazol , y DIEA en ACN se agitó a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 465.1 (M+H) .
Ejemplo 96 rae- ( (2R, 3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4 -fluorofenil) -2-metiltiazol-4- il) metanona compuesto del título fue preparado siguiendo mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la 2 , 5-dicloropirimidina y la rae- ( (2S, 3R) -2-(aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4 - fluorofenil ) -2-metiltiazol-4-il)metanona. MS (ESI) 460.4 ( +H) .
Ejemplo 97 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) pirimidin-2- il) amino) piperidin-l-il) ) (5 -metil-2 - (2H-1 , 2 , 3 -triazol-2 - il) fenil) metanona rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5-metil-2-(2H-1, 2, 3 -triazol-2 -il) fenil ) metanona A una solución de ( ( ( 2S , 3R) - 3 -metilpiperidin-2 - il) metil) carbamato de rac-ter-butilo (1 eq.) del Ejemplo 11 en DMF se agregó DIEA (2 eq.) seguido por el ácido 5-metil-2- (2H-1 , 2 , 3 -triazol -2 - i1 ) benzoico (1.5 eq. ) y HATU (2 eq.) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas, y fue luego se concentró al vacío para eliminar la DMF. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HCl 1M, NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el ( ( ( 2S , 3R) - 3 -metil - 1 - ( 5 -metil -2 - (2H-1, 2, 3-triazol-2-il)benzoil)piperidin-2-il) metil) carbamato de rac-ter-butilo como un aceite amarillo claro.
A una solución de este carbamato en cloruro de etileno se agregó TFA (1:1 v/v) . La reacción se maduró a temperatura ambiente y se monitorizó para la desaparición de material inicial mediante HPLC analítica de fase inversa. Cuando el material inicial fue consumido, la reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido el cual cristalizó. MS (ESI) 314.1 (M+H) . rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) irimidin-2- il) amino) metil )piperidin-l-il) (5-metil-2- (2H-1, 2, 3-triazol-2-il ) fenil ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando la ( ( 2S , 3R) -2 - ( aminometil ) - 3 -metilpiperidin- 1- il) (5-metil-2- (2H-1, 2, 3 -triazol - 2 - il ) fenil ) metanona y la 2-cloro-5- (trifluorometil ) irimidina . MS (ESI ) 460.0 (M+H) .
Ejemplo 98 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2 -il ) amino) metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5 -metil -2- (2H-1, 2, 3 -triazol-2- il) fenil) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 comenzando con la rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (5-metil-2- (2H-1 , 2 , 3 -triazol -2-il)fenil)metanona y la 2, 5-dicloropirimidina. MS (ESI) 426.4 (M+H).
Ejemplo 99 (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (1- (hidroximetil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il ) metanona 2 -acetilhexahidrociclopenta [c]pirrol-l, 1 (2H) -dicarboxilato de dietilo El compuesto del título fue preparado del ciclopenten-l-aldehído (1 eq.) y el acetamidomalonato de dietilo (1 eq.) utilizando el procedimiento por Chung et . al. (J. Org. Chem. 1990, 55,270). MS (ESI) 298 (M+H) Bromhidrato del ácido octahidrociclopenta [c] irrol - 1-carboxílico Una solución del 2-acetilhexahidrociclopenta [c] pirrol-1 , 1 (2H) -dicarboxilato de dietilo preparado anteriormente en HBr acuoso al 48% y ácido acético (4:1) se calentó a 120°C toda la noche por 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío y liofilizó para producir el compuesto del título. MS (ESI) 156 (M+H) . Ácido 2- (ter-butoxicarbonil) octahidrociclopenta [c] pirrol-1-carboxílico El aminoácido preparado anteriormente y NaHCÜ3 (2 eq.) fue disuelto en agua/dioxano (1:1, v/v) y B0C2O (1.5 eq.) . Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se agregó agua y la solución resultante se lavó con acetato de etilo (4 veces) . La solución acuosa se acidificó luego con HCl 1N hasta pH 1-2 y se extrajo con acetato de etilo (4 veces) , se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc : CH2CI2 = 1:3) para dar el compuesto del título como un sólido blanco cremoso. MS (ESI) 256 (M+H) . ( ( (2S, 3R) -3-ter-butil-l-(hidroximetil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo A una solución agitada del ácido 2- (ter-butoxicarbonil ) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-carboxílico (1 eq. ) en THF se agregó BH3SMe2 (10 M, 2 eq.) gota a gota en 5 minutos a 0°C. La reacción fue luego agitada toda la noche a temperatura ambiente y se apagó luego con agua enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite claro. MS (ESI) 242.2 (M+H) . (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (1- (hidroximetil ) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) metanona A una solución del carbamato anterior en cloruro de metileno se agregó TFA (1:1 v/v) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos antes de ser concentrada al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar (octahidrociclopenta [c] irrol-l-il) metanol como un aceite amarillo pálido.
A una solución de (octahidrociclopenta [c]pirrol-l-il)metanol (1 eq.) en DMF se agregó DIEA (2 eq.) seguido por el ácido 5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carboxílico (1.5 eq.) y HATU (2 eq.). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 15 horas, y luego se concentró al vacío para eliminar el DMF. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo y se lavó con HC1 1M, NaHCC acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite claro. MS (ESI) 361.1 (M+H) . 2- ( (2- (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4-carbonil) octahidrociclopenta [c] pirrol-l-il)metil) isoindolin-1 , 3 -diona Una solución de la (5- (4-fluorofenil) -2- metiltiazol-4-il) (1- (hidroximetil ) hexahidrociclopenta [c] irrol-2 (1H) -il) metanona (1 eq.), ftalimida (2 eq.) y trifenilfosfina (3 eq.) en THF (56 mi) se enfrió a 0°C y se le agregó DIAD (5 eq.) gota a gota. La suspensión resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente gradualmente y se agitó toda la noche, se concentró al vacío hasta obtener un aceite café. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título como un aceite claro. MS (ESI) 490.4 (M+H) . (1- (aminometil ) hexahidrociclopent [c] pirrol-2 (1H) -il) (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol-4 -il) metanona La 2- ( (-2- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) octahidrociclopenta [c] pirrol -l-il) metil) isoindolin-1,3-diona (1 eq.) y el monohidrato de hidrazina (4 eq.) en metanol se agitó a 70 °C por 3 horas y luego se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (20% metanol en acetato de etilo) para eliminar primeramente las impurezas, y luego (metanol/acetato de etilo/TEA 2:8:1) para eluir el compuesto del título el cual se concentró para producir un aceite amarillo. MS (ESI) 360.3 (M+H) . (5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol -4 -il ) (1- (hidroximetil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando la (1- (aminometil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona y la 2-cloro-5- (trifluorometil) pirimidina . MS (ESI) 506.4 (M+H).
Ejemplo 100 ( 1- ( (benzo [d] oxazol-2 - ilamino) metil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) (5- (4- fluorofenil ) -2 -metiltiazol-4 - il ) metanona Una mezcla (aminometil ) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (lH)-il) (5 - (4 -fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona, el 2-clorobenzoxazol , y DIEA en ACN se agitó a 60°C toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 477.4 (M+H) .
Ejemplo 101 (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4 -il) (1- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2- il) oxi) me il) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) - il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 79 utilizando la (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) (1- (hidroximetil) hexahidrociclopenta [c] pirrol-2 (1H) -il) metanona. MS (ESI) 506.2 (M+H) .
Ejemplo 102 (1- ( (benzo [d] oxazol-2- iloxi) metil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1H) -il) (5- (4- fluorofenil ) -2 -metiltiazol -4 - il ) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 80 utilizando la ( 5 - ( 4 - f luorofeni 1 ) -2 -met il t iazol - 4 - i 1 ) (1- ( hidro imet i 1 ) hexahidroc ic lopenta [c] pirrol-2 (1H) -iDmetanona y el 2 - clorobenzoxazol . MS (ESI) 478.2 (M+H) .
Ejemplo 103 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) iridin-2 -il) amino)metil)piperidin-l-il) (5-metil-2- (1-metil-lH-pirazol- 4-il) fenil) metanona rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (2-bromo-5- metilfenil ) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ( ( (2S , 3R) -3 -metilpiperidin-2 - il) metil ) carbamato de ter-butilo y el ácido 2-bromo-5-metilbenzoico. ESI-MS (m/z) : 325, 327, [M]+, [M+2]+. rae- (2 -bromo-5-metilfenil) ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 - il ) amino) metil) piperidin- 1-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 11 comenzando con la rae- ( (2S, 3R) -2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-il) (2-bromo-5-metilfenil)metanona y la 2-cloro-5- (trifluorometil) piridina . ESI-MS (m/z): 470, 472, [M]+, [M+2]+. rae- ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2 -il) amino)metil)piperidin-l-il) (5-metil-2- (1-metil-lH-pirazol- 4-il) fenil) metanona La mezcla de la rae- (2-bromo-5-metilfenil) ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino)metil)piperidin-l-il)metanona (0.045 g, 0.097 mmol) , el l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 - il) -1H-pirazol (0.024 g, 0.116 mmol), P(PPh3)4 (0.017 g, 0.015 mmol), carbonato de potasio (0.4 g, 0.291 mmol) y dioxano/agua (4:1, 3 mi) se desgasificó por 5 minutos y se calentó toda la noche a 100°C en un baño de aceite. La terminación de la reacción fue monitorizada por HPLC analítica. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCC saturado, y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío para obtener un residuo crudo, el cual se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como la sal de TFA. ESI-MS (m/z) : 472, [M+l]+.
Ejemplo 104 rae- ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino) metil) piperidin-l-il) (5-metil-2- (piridin-3- il) fenil) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con el ácido piridin-3-ilborónico. ESI-MS (m/z) : 469, [ +l]+.
Ejemplo 105 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) iridin-2- il) amino) metil) piperidin- 1- il) (5 -metil-2- (6 -metilpiridin-3 - il ) fenil) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con el ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico. ESI-MS (m/z): 483, [m+l]+.
Ejemplo 106 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino)metil)piperidin-l-il) (5-tnetil-2- (piridin-4-il) fenil ) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con el ácido piridin-4-ilborónico. ESI-MS (m/z) : 469, [M+l]+.
Ejemplo 107 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) (5 -metil-2- (pirimidin-5-il ) fenil ) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con el ácido pirimidin-5-ilborónico. ESI-MS (m/z): 470, [m+l]+.
Ejemplo 108 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 -il) amino)metil)piperidin-l-il) (5-metil-2- (1-metil-lH-pirazol- 5-il) fenil ) metanona compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con el l-metil-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2- il) - lH-pirazol . ESI -MS (m/z) : 472, [M+l]+.
Ejemplo 109 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino) metil) piperidin-l-il) (5 -metil-2- (2- (4 - metilpiperazin-l-il) pirimidin-5-il) fenil) metanona compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con la 2- (4-metilpiperazin- 1- il) -5- (4,4,5, 5 -tetrametil -1 , 3,2-dioxaborolan-2-il) pirimidina. ESI- S (m/z): 568, [M+l]+.
Ejemplo 110 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil)piridin-2- il) amino) metil) piperidin- 1- il ) (5-metil-2- (6- (4- metilpiperazin-l-il) piridin-3-il) fenil) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con la 1 -met i 1-4- (5- (4,4,5,5 - 1et ramet i 1-1,3,2 -dioxaborolan-2 - i 1 ) i ridin- 2 - i 1 ) iperaz ina . ESI-MS (m/z) : 567, [M+l] + .
Ejemplo 111 rae- ( (2S, 3R) -3-metil -2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 -il) amino) metil) piperidin-l-il) (5-metil-2- (1- (2 -morfolinoetil- lH-pirazol-4-il) fenil) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 103 comenzando con la 4- (2- (4- (4,4, 5, 5 - tetramet il - 1,3, 2 -dioxaborolan- 2 - il ) -lH-pirazol - 1 - i 1 ) et il ) morfolina . ESI-MS (m/z) : 571, [M+l] + .
Ejemplo 112 rae- ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino) metil) piperidin-l-il) (5-metil-2- (pirimidin-2- il) fenil) metanona La mezcla de la rae- (2 -bromo-5-metilfenil) ( (2S,3R) -3-metil-2- ( ( (5- ( trifluorometil) iridin-2-il) amino) metil) iperidin- 1-il)metanona (0.03 g, 0.0638 mmol), la 2- (tributilstannil ) pirimidina (0.028 g, 0.0766 mmol), P(PPh3)4 (0.011 g, 0.01 mmol), Cs2C03 (0.42 g, 0.13 mmol) y dioxano (1 mi) se desgasificó por 5 minutos y se calentó toda la noche a 140°C en un baño de aceite. La terminación de la reacción fue monitorizada por HPLC analítica. La mezcla se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente se eliminó al vacío para obtener el compuesto crudo, el cual se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como la sal de TFA. ESI-MS (m/z) : 470, [M+l]+.
Ejemplo 113 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il) amino)metil)piperidin-l-il) (5-metil-2- (oxazol-2- il) fenil) metanona El compuesto del título como la sal de TFA fue preparada siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 112 comenzando con el 2-(tributilstannil) oxazol . ESI-MS (m/z) : 459, [M+l]+.
Ejemplo 114 rae- ( (25, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-1-il) (5 -metil-2- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2- il ) fenil) metanona 2- ( ( (ter-butoxicarbonil) amino)metil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S , 3R) -alilo A la mezcla de ( ( (2S,3R) -3-metilpiperidin-2- il) metil) carbamato de rae-ter-butilo (9.48 g, 41.53 mmol) en THF (25 mi) se agregó hidróxido de sodio (2 M, 25 mi) , seguido por cloroformiato de alilo (6.65 mi, 62.3 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100% de DCM/acetato de etilo) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. 2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo A una solución de este carbamato en cloruro de etileno se agregó TFA (1:1 v/v) . La reacción se maduró a temperatura ambiente y se monitorizó para la desaparición de material inicial mediante cromatografía en capa delgada (tic) . Cuando el material inicial fue consumido, la reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) iperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo Una mezcla de 2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo (1.36 g, 6.43 mmol) , la 2-cloro-5- (trifluorometil) iridina (1.75 g, 9.645 mmol), y carbonato de cesio (4.2 g, 12.86 mmol) en DMF (20 mi) se agitó a 80°C por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título. ESI-MS (m/z) : 358, [M+l]+. rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il)metil) -5-(trifluorometil) piridin-2 -amina A una mezcla de 3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2 -il) amino) metil) piperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo (1.18 g, 3.32 mmol), Pd(PPh3)4 (0.384 g, 0.003 mmol) y THF (20 mi) se agregó morfolina (3.0 mi, 33.2 mmol) . La mezcla se desgasificó por 5 min y se agitó a temperatura ambiente. La reacción se monitorizó para la desaparición de material inicial mediante HPLC analítica de fase inversa. Después de ~ 1 hora, la reacción se concentró al vacío. El residuo crudo se recogió en acetato de etilo, y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró y el residuo crudo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0-100% DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. ESI- S (m/z) : 472, [M+l]+. Ácido 5-metil-2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) benzoico y ácido 5-metil-2- (lH-l,2,3-triazol-l-il) benzoico La mezcla del ácido 2-bromo-5-metilbenzoico (1 g, 4.65 mmol) , el 1 , 2 , 3 -triazol (0.58 g, 8.37 mmol) , la (1S,2S)-Nl,N2-dimetilciclohexan-l, 2-diamina (0.265 g, 1.86 mmol), carbonato de cesio (3.0 g, 9.3 mmol) y Cul (0.089 g, 0.465 mmol) en DMF (15 mi) se desgasificó y se calentó a 120°C por 1 hora en un reactor de microondas. La reacción se enfrió a RT, se diluyó con metanol, y se acidificó con ácido acético a pH 4~5. El solvente se eliminó al vacío para obtener el residuo crudo el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (0~100% DCM/EtOAc) para obtener el ácido que eluye más rápido, el ácido 5-metil-2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) benzoico como el producto mayor y el segundo que eluye el ácido 5-metil-2 -( 1H- 1 , 2 , 3 -triazol-1- il) benzoico como el producto menor. ESI-MS (m/z) : 204, [M+l]+. rae- ( (2S, 3R) -3 -metil -2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) (5 -metil-2- (2H-1 , 2 , 3-triazol-2-il) fenil) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ácido 5-metil-2- (2H-1, 2 , 3-triazol-2-il) benzoico y la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2 - il ) metil) -5- (trifluorometil) piridin-2-amina . ESI-MS (m/z): 459, [M+l]+.
Ejemplo 115 rae- ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) (5-metil-2- (1H-1, 2, 3-triazol-l- i1 ) feni1) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ácido 5-metil-2- (1H-1, 2, 3-triazol-l-il)benzoico y la rac-N- (( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il) metil) -5- (trifluorometil) piridin-2-amina . ESI-MS (m/z) : 459, [M+l]+.
Ejemplo 116 rae- (2- (lH-imidazol-l-il) -5-metilfenil) (2S,3R) -3-metil-2-( ( (5- (trifluorometil) piridin) -2 - il) amino) metil ) piperidin-1-i1) metanona Ácido 2- (lH-imidazol-l-il-5-metilbenzoico El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 114 utilizando el imidazol en vez del 1 , 2 , 3 -triazol . ESI-MS (m/z) : 203, [M+l] +. rae- (2- (lH-imidazol-l-il) -5-metilfenil) ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil )piridin-2-il) amino) metil) iperidin-1-il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11, utilizando el ácido 2- (lH-imidazol-l-il) -5-metilbenzoico y la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2 -il ) metil ) -5- (trifluorometil)piridin-2-amina. ESI-MS (m/z) : 458, [M+l]+.
Ejemplo 117 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-l-il) (5-metil-2- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-il) fenil) metanona Ácido 5-metil-2- (1H-1, 2 , 4-triazol-l-il) benzoico El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 114 utilizando el 1H-1, 2 , 4-triazol en vez del 1 , 2 , 3 -triazol . ESI-MS (m/z): 204, [M+l]+. rae- (2- (lH-imidazol-l-il) -5-metilfenil) ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) piridin-2 - il ) amino) metil) piperidin- 1-il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ácido 5-metil-2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-il) benzoico y la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il) metil) -5- (trifluorometil) piridin-2 -amina. ESI-MS (m/z) : 459, [M+l]+.
Ejemplo 118 rae- ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il ) amino) metil) piperidin-1- il ) (2 -fenoxifenil ) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ácido 2 -fenoxibenzoico y la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3-metilpiperidin-2-il)metil) -5- (trifluorometil ) iridin-2 -amina . ESI-MS (m/z): 470, [M+l]+.
Ejemplo 119 rae- ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) metil) piperidin-1- il ) (1-fenil- lH- irazol-5 -il) metanona El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo general que se describe en el Ejemplo 11 utilizando el ácido 1-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico y la rac-N- ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2 -il) metil ) -5-(trifluorometil) piridin-2-amina . ESI-MS (m/z) : 444, [M+l]+ Ejemplo 120 rae- ( (2S, 3R) -3 -metil-2- ( ( (5- (trifluorometil ) iridin-2 -il) amino) metil) piperidin-l-il ) ( 5-metil-2 - ( lH- irazol- 1-il) fenil) metanona Una mezcla de la rae- (2 -bromo-5-metilfenil) ( (2S, 3R) -3-metil-2- ( ( (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino)metil)piperidin-l-il)metanona (0.0326 g, 0.0693 mmol) , pirazol (0.0094 g, 0.139 mmol) , la (1S, 2S) -N1,N2-dimetilciclohexan- 1 , 2 -diamina (0.004 g, 0.0277 mmol), carbonato de cesio (0.045 g, 0.139 mmol) y Cul (0.003 g, 0.0139 mmol) y dioxano (1.0 mi) se desgasificó y se calentó toda la noche a 140°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se acidificó con TFA a pH 4-5. El solvente se eliminó al vacío para obtener el producto crudo que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto del título como una sal de TFA. ESI-MS (m/z): 458, [M+l]+.
Ejemplo 121 rae- ( (2S, 3R) -2- ( ( (3-cloropirazin-2-il)amino)metil) -3- metilpiperidin-l-il) (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando la 2 , 3-dicloropirazina . MS (ESI) 460.2 (M+H) .
Ejemplo 122 rae- ((2S,3R)-2-(( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (2- (trifluorometoxi) fenil) metanona 2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 16 utilizando la 2 , 5 -dicloropirimidina y el 2- (aminometil) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S , 3R) -alilo . MS (ESI) 325.2 (M+H) . rac-5-cloro-N- ( ( (2S, 3R) -3 -metilpiperidin-2 -il) metil) irimidin-2-amina El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 114 utilizando el 2 - ( ( (5-cloropirimidin-2 - il) amino) metil ) -3-metilpiperidin-l-carboxilato de rae- (2S, 3R) -alilo del paso previo. (ESI) 241.4 (M+H). rae- ( (2S,3R) -2- ( ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (2- (trifluorometoxi) fenil) metanona A una solución de la rac-5-cloro-N- ( ( (2S, 3R) -3-met i lpiperidin-2-il) meti 1 ) pirimidin- 2 - amina anteriormente mencionada y la diisopropilamina (3 eq.) en DCM se agregó cloruro de 2 - (trifluorometoxi ) benzoilo (1.2 eq.) gota a gota. La reacción se agitó a reflujo por 3 horas y se concentró al vacío. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar el compuesto del título. (ESI) 429.1 (M+H) .
Ejemplo 123 rae- ( (2S,3R) -2- ( ( (6-cloropirazin-2-il) amino) metil) -3-metilpiperidin-l-il) (5- (4 - fluorofenil ) -2-metiltiazol-4-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 18 utilizando la 2 , 6 -dicloropirazina . MS (ESI) 460.2 (M+H) .
Ejemplo 124 2-metil-N- ( ( (2S, 3R) -3-metil-l- (2 -metil-5-feniltiazol-4 -carbonil) piperidin-2-il) metil) benzofuran-4-carboxamida El compuesto del título fue obtenido siguiendo el protocolo general que se describe por la síntesis del Ejemplo 8 utilizando el ácido 2-metilbenzofuran-4-carboxílico. MS (ESI) 488.1 (M+H) .
Ejemplo 125 N- ( ( (2S,3R) -1- (5- (4-fluorofenil) -2-metiltiazol-4-carbonil) -3-metilpiperidin-2 - il ) metil) uiñolin-8 -carboxamida El compuesto del título fue obtenido siguiendo el protocolo general gue se describe por la síntesis del Ejemplo 8 utilizando el ácido 5- (4-fluorofenil) -2 -metiltiazol -4 -carboxílico. MS (ESI) 503.1 (M+H) .
Ejemplo 126 N- ( ( (2S,4S) -1- ( [1, 1' -bifenil] -2-carbonil) -4-hidroxipirrolidin-2 -il ) metil ) guiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo estándar gue se describe en los Ejemplos 4 comenzando con el 4-hidroxi-2- (hidroximetil)pirrolidin-l-carboxilato de (2 , S, 45) -ter-butilo. MS (ESI) 452.2 (M+H).
Ejemplo 127 N-(((2S,4S)-1-([1,1/ -bifenil] -2-carbonil) -4 -metoxipirrolidin-2-il)metil) guiñolin-8-carboxamida A una suspensión vigorosamente agitada del producto del ejemplo previo en cloruro de metileno y HBF4 45% (acuoso) a 0°C se agregó en tres porciones 0.1 mi de una solución de TMS 2M-CH2N2-hexano gota a gota en 10 minutos. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla cruda se cargó directamente sobre una columna de HPLC preparativa de fase inversa y fueron recolectados dos picos, siendo el primero el producto deseado, el segundo recuperado fue el material inicial. MS (ESI) 466.2 (M+H) .
Ejemplo 128 N- ( ( (2S,4R) -1- (bifenilcarbonil) -4-fluoropirrolidin-2 -il) metil) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue sintetizado siguiendo el mismo protocolo estándar que se describe en el Ejemplos 5 comenzando con la N- (( (2S,4S)-1- ( [1,1' -bifenil] -2-carbonil ) - 4 -hidroxipirrolidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida . MS (ESI) 454.1 (M+H) .
Ejemplo 129 N- ( ( (2S, 4R) -1- ([1,1' -bifenill-2-carbonil) -4 -metoxipirrolidin- 2-il)metil) guiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general gue se describe para el Ejemplo 127 utilizando el producto del Ejemplo 4. MS (ESI) 466.2 (M+H).
Ejemplo 130 N- ( ( (2R, 3S) -3-hidroxi-l- (2 -metil-4 -feniltiazol-5- carbonil) pirrolidin-2 -il) metil) guiñolin-8-carboxamida 2- (aminometil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de (2R,3S)-ter-butilo A una solución del ácido (2S, 3S) -1- (ter-butoxicarbonil ) - 3 -hidroxipirrol idin- 2 - carboxílico en THF a 0°C se agregó BH3-DMS. La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche, y luego se apagó por la adición cuidadosa de metanol . La reacción se concentró al vacío para dar el 3-hidroxi-2-(hidroximet il ) pirrol idin- 1 - carboxi lato de (2R,3S)-ter-butilo como un aceite casi incoloro el cual se utilizó sin purificación adicional.
El 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) pirrol idin- 1 -carboxilato de (2R, 3S) - ter-butilo fue convertido al compuesto del título siguiendo el mismo protocolo general para la reacción Mitsunobu con ftalimida, seguido por escisión con hidrazina, como se describe para el Ejemplo 32 Parte V y Parte VI. 3-hidroxi-2- ( (guiñolin-8-carboxamido) metil) pirrolidin- 1-carboxilato de (2R, 3S) -ter-butilo El compuesto del título fue preparado de acuerdo al procedimiento general A utilizando el ácido quinolin-8-carboxílico y el producto del paso previo. MS (ESI) 371.93 (M+H) .
N- ( ( (2R, 3S) -3-hidroxi-l- (2 -metil-4 -feniltiazol-5-carbonil ) irrolidin-2 - il ) metil) guiñolin-8 -carboxamida A una solución del producto del paso previo en cloruro de etileno se agregó TFA. La reacción se maduró a temperatura ambiente por 1 hora, y luego se concentró al vacío para dar la amina cruda como una sal de TFA. Esta amina cruda fue acoplada con el ácido 2 -met i 1 - 4 - feni 11 i azol - 5 - carboxí 1 ico de acuerdo al procedimiento general A para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) 473.1 (M+H) .
Ejemplo 131 Acetato de (3S, 5S) -1- ( [l, l' -bifenil] -2-carbonil) -5- ( (guiñolin-8-carboxamido) metil) irrolidin-3-ilo A una solución a 0°C del producto del Ejemplo 4 en THF se agregó Ph3P, ácido acético, seguido por diisopropilazodicarboxilato (DIAD) . La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Después de 18 horas, la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una HPLC preparativa de fase inversa, y el producto deseado fue aislado como un sólido incoloro. MS (ESI) 494.1 (M+H) .
Ejemplo 132 (R) -N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -3 -oxopirrolidin-2 -i1) meti1 ) quino!in-8-carboxamida una solución a -78°C de (COCI) 2 en cloruro metileno se agregó una solución de DMSO en cloruro de metileno. Después de 20 minutos, se agregó gota a gota una solución del producto del Ejemplo 130 en cloruro de metileno. La reacción se maduró a -78°C por 3 horas, y luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente en 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un sólido beige el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido incoloro. MS (ESI) 471.1 (M+H) .
Ejemplo 133 (R) -N- ( (3 , 3-difluoro-1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil ) pirrolidin-2 - il) metil) guiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 7. MS (ESI) 493.1 (M+H) .
Ejemplo 134 N- ( ( (2S, 4R) -4-hidroxi-l- (2 -metil-4 -feniltiazol- 5 -carbonil) piperidin-2-il) metil) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo los mismos protocolos estándares que se describe para el Ejemplo 130 comenzando con el ácido (2S, 4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4-hidroxipiperidin-2-carboxílico. MS (ESI) 487.1 (M+H) .
Ejemplo 135 (S) -N- ( (1- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) -4 -oxopiperidin-2 - il) metil ) guiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo estándar que se describe para el Ejemplo 132 comenzando con el producto del Ejemplo 134. MS (ESI) 485.1 (M+H) .
Ejemplo 136 (S) -N- ( (4,4-difluoro-l- (2-metil-4-feniltiazol-5-carbonil) iperidin-2-il) metil) uiñolin- 8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo estándar que se describe para el Ejemplo 133 comenzando con el producto del Ejemplo 135. MS (ESI) 507.1 (M+H) .
Ejemplo 137 N- ( ( (2S, 3S) -3 -metil-1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil ) piperidin-2- il ) metil) guiñolin- 8-carboxamida ( ( (2S,3S) -3-metil-l- (2-metil-5-feniltiazol-4- carbonil) piperidin-2 -il ) metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue elaborado siguiendo Procedimiento general A utilizando el (((2S,3S)-3-metilpiperidin-2-il)metil) carbamato de ter-butilo del Ejemplo 95 y el ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) 429.83 (M+H) .
N- ( ( (2S, 3S) -3-metil-l- (2 -metil-5-feniltiazol-4- carbonil) iperidin-2-il) metil) uiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue elaborado siguiendo la desprotección de BOC del compuesto del paso previo utilizando TFA/cloruro de metileno, seguido por el acoplamiento al ácido quinolin-8-carboxílico utilizando el protocolo estándar como se describe en el Procedimiento general A. El producto fue aislado como un sólido beige. MS (ESI) 485.1 (M+H) .
Ejemplo 138 N- ( ( (2S, 3R) -1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) -3 (trifluorometil) iperidin-2 - il ) metil) uiñolin-8-carboxamida ( ( (2S, 3R) -1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) -3- (trifluorometil) piperidin-2 - il) metil) carbamato de ter-butilo El compuesto del título fue elaborado siguiendo el Procedimiento general A utilizando el (((2S,3R)-3- (trifluorometil)piperidin-2-il)metil) carbamato de ter-butilo del Ejemplo 13 y el ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico. MS (ESI) 483.8 (M+H) .
N- ( ( (2S, 3R) -1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) -3- (trifluorometil) piperidin-2-il) metil) uiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue elaborado después de la desprotección de BOC del compuesto del paso previo utilizando TFA/cloruro de metileno, seguido por el acoplamiento al ácido quinolin-8-carboxílico utilizando el protocolo estándar como se describe en el Procedimiento general A. El producto fue aislado como un sólido casi incoloro. MS (ESI) 539.14 (M+H).
Ejemplo 139 N- ( ( (2S, 3R) -1- (2-metil-5-feniltiazol-4-carbonil) -3- (trifluorometil) piperidin-2 - il) metil) benzofuran-4 -carboxamida El compuesto del título fue elaborado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 138 utilizando el ácido benzofuran-4-carboxílico . MS (ESI) 528.1 (M+H) .
Ejemplo 140 N- ( ( (ls,4s) -2- ( [1,1' -bifenil] -2-carbonil) -2- azabiciclo [2,2,2] octan-3-il) metil) quinolin-8-carboxamida (ls , 4s) -2 -azabiciclo [ anol El compuesto del título fue preparado siguiendo el Procedimiento general 0, comenzando con el 2-azabiciclo [2.2.2] octan-3 -carboxilato de (ls, 4s) -etilo comercialmente disponible. RMN K (CDC13, 400 MHz) d 3.7-3.6 (m, 1H) , 3.6-3.48 (m, 2H) , 3.2 (t, 1H) , 2.6-2.35 (m, 2H) , 1.8-1.4 (m, 5H) , 1.3-1.1 (m, 2H) , 1.1-0.9 (m, 1H) . [1,1' -bifenill-2-il ( (ls, 4s) -3- (hidroximetil ) -2-azabiciclo [2.2.2] octan-2-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el Procedimiento general A comenzado con el producto del paso previo y el ácido [1, 1 ' -bifenil] -2-carboxílico. [1,1' -bifenill-2-il ( (ls, s) -3- (aminometil ) -2- azabiciclo [2.2.2] octan-2-il) metanona El compuesto del título fue preparado siguiendo el Procedimiento general C comenzando con el producto del paso previo. MS (ESI) 321.1 (M+H) .
N- ( ( (1B,4B) -2- ( [1, 1' -bifenil] -2-carbonil) -2- azabiciclo [2,2,2] octan-3-il)metil) quinolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el Procedimiento general A comenzando con el producto del paso previo y el ácido quinolin-8-carboxílico. MS (ESI) 476.2 (M+H).
Ejemplo 141 N-(((ls,4s)-2- (2-metil-5-feniltiazol-4 -carbonil ) -2- azabiciclo[2.2.2] octan-3 -il) metil ) guiñolin-8-carboxamida El compuesto del título fue preparado siguiendo el mismo protocolo general que se describe para el Ejemplo 140, pero utilizando el ácido 2-met i 1 - 5 - feni 11 iazol - 4 - carboxí 1 ico . MS (ESI) 497.2 (M+H) .
Ensayo Funcional Basado en Células del Receptor de Qrexina .
Medición de [Ca2 + ] i utilizando un FLIPR: las células CHO-OXi o CHO-OX2 son sembradas en placas de 384 pozos, de base clara, con pared negra (Costar) a una densidad de 20,000 células por pozo en el medio F12-K suplementado con 10% de FBS y antibiótico de selección (500 µg/ml de G418 o 15 ug/ml de Blast icidina) y cultivadas toda la noche. Las células son cultivadas en un volumen igual de amortiguador de carga de calcio 4 (Molecular Devices, Inc.) que contiene 2.5 mM de probenecid a 37°C por 30 minutos, seguido por antagonistas putativos del receptor de OXi u OX2 (intervalo de dosis 0.1 nM - 10 µ?) por otros 30 minutos. Las placas son luego colocadas dentro de un FLIPR (Molecular Devices, Inc.) para monitorizar la fluorescencia (1 excitación a 488 nm, 1 emisión a 540 nm) antes y después de la adición de la EC90 de [OXA] .
Tabla 2: Bioact ividad I C50 de los Compuestos Ejemplares de la Invención, con respecto a OXi y 0X2 NT = no probado Se encuentra que los compuestos de la invención tienen bioactividad como moduladores, por ejemplo, como antagonistas de OXi y OX2. Ciertos compuestos, por ejemplo, el compuesto 49, son observados como inhibidores selectivos del receptor de OXi (selectividad ~ 25 veces) .
Mientras que la invención ha sido descrita y ejemplificada en detalles suficientes para que aquellos expertos en la técnica la elaboren y la utilicen, diversas alternativas, modificaciones y mejoramientos serán aparentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de las reivindicaciones.
Todas las patentes y publicaciones referidas en la presente son incorporadas por referencia aquí al mismo grado como si cada publicación individual fuera específica e individualmente indicada para ser incorporada por referencia en su totalidad.
Los términos y expresiones que han sido empleados son utilizados como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención que en el uso de tales términos y expresiones se excluyan cualesquiera equivalentes de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reclamada. De este modo, se debe entender que aunque la presente invención ha sido específicamente descrita por modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y la variación de los conceptos descritos en la presente, puede ser reclasificada por aquellos expertos en la materia, y que tales modificaciones y variaciones se consideran que están dentro del alcance de esta invención como es definida por las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque A comprende arilo o heteroarilo; B está ausente, o comprende arilo, ariloxi, heteroarilo, o heteroariloxi ; en donde A o B o ambos pueden cada uno estar independientemente no sustituidos o pueden estar cada uno independientemente mono- o multi-sustituidos con J o con R', o ambos ; D comprende arilo, aroilo, heteroarilo, o heteroaroilo, en donde D puede estar no sustituido o puede estar mono- o independientemente multi-sustituidos con J o con R1 , o con ambos; Z es N u O, con la condición de que cuando Z sea 0, R2 está ausente R1 comprende independientemente en cada aparición halo, oxo, hidroxilo, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aciloxi de 1 a 4 átomos de carbono, acilamido de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo, haloalcoxi, NRaRb, C(=0)NRaRb, C(=0)0Ra, S02Ra, S02NRaRb, cicloalquilo , heterociclilo , arilo, aralquilo, o heteroarilo; o uno o más grupos R1 junto con el anillo al cual están enlazados forman un sistema de anillo biciclo [2.2.2] , biciclo [3.3.0] , o biciclo [4.3.0] , en donde cualquier sistema de anillo biciclo puede estar cis - fusionado o trans-fusionado, en donde cualquier grupo alquilo, alcoxi, sistema de anillo bicíclico, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, o heteroarilo puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R', o con ambos; Ra y Rb son independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aralquilo, acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo de 4-7 miembros que comprende opcionalmente además 1 ó 2 NRC, 0, S, SO, o S02, en donde Rc es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde cualquier Ra, Rb, o Rc puede estar mono- o independientemente multi-sustituido con J o con R', o ambos; R2 comprende hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono, o R2 junto con D y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, forman un grupo ftalimido, en donde cualquier alquilo, acilo, o ftalimido está opcionalmente mono- o independientemente multi - sustituido con J o con R1, o con ambos ; J es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, OR ' , CN, CF3 , OCF3, =0, =S, C{0), S(0), metilendioxi , etilendioxi, ( CH2 ) o-PN (R ' ) 2 , (CH2)o-pSR', (CH2) o-pS (O) R' , (CH2) o-pS (0) 2R, (CH2) o-pS (O) 2N (R ' ) 2 , (CH2)o-pS03R', (CH2) o-pC (O) R, (CH2) o-pC (0) C (0) R, (CH2)0-pC(O)CH2C(O)R, (CH2 ) o-pC ( S) R ' , (CH2) o-pC (0) OR, ( CH2 ) o-pOC (0) R, ( CH2 )o-pC(0)N(R')2, (CH2) o-POC(0)N(R)2, ( CH2 ) o -pC ( S ) N (R · ) a , ( CH2 ) o-PNH- C (O) R 1 , (CH2)o-PN(R' )N(R' )C(0)R, ( CH2 ) o-pN(R' )N(R' )C(0) OR ' , ( CH2 ) o-pN (R 1 ) N (R ' ) CON ( 1 ) 2 , ( CH2 ) o-PN (R) S02R, (CH2)0- PN(R' )S02N(R' )2, (CH2) o-PN(R' ) C(0)0R' , ( CH2 ) o -PN (R ' ) C (O) R 1 , (CH2) 0-pN(R' ) C (S) R, (CH2) o-PN(R' )C(0)N(R')2, ( CH2 ) o-pN (R' ) C(S)N(R' ) 2, ( CH2 ) o-pN ( COR 1 ) COR ' , (CH2)0-pN(0R)R', (CH2)O-PC(=NH)N(R' )2, (CH2 ) o-PC (0) N (OR 1 ) R 1 , o (CH2) o-pC (=NOR- ) R' ; en donde, cada R' es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - [ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono] o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (arilo de 6 a 10 átomos de carbono) - [ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono] o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o (alquinil de 2 a 12 átomos de carbono] , (heterociclil mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclil mono- o bicíclico de 3-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] , en donde R' está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; o cuando dos R' están enlazados a un átomo de nitrógeno o a dos átomos de nitrógeno adyacentes, los dos grupos R' junto con el átomo de nitrógeno o átomos a los cuales están enlazados, pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3-8 miembros, un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, heterocíclico de 8 a 20 miembros, en donde cualquier anillo o sistema de anillo puede contener además 1-3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, NR' , O, S, S(0) y S(0)2, en donde cada anillo está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados independientemente de JR; en donde, en cualquier sistema de anillo bicíclico o tricíclico, cada anillo está linealmente fusionado, unido en puente, o espirocíclico, en donde cada anillo es ya sea aromático o no aromático, en donde cada anillo puede estar fusionado a un arilo de 6 a 10 átomos de carbono, heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o heterociclilo mono- o bicíclico de 3 a 10 miembros; JR es halógeno, OR, CN, CF3, OCF3 , =0, =S, C(0) , S(O) , metilendioxi, etilendioxi, (CH2) 0-pN (R) 2 , (CH2)0-pSR, (CH2) O-PS (0)R, (CH2)O-PS(0)2R, (CH2) 0-PS (O) 2N (R) 2 , ( CH2 ) 0-PSO3R , (CH2)0-pC(O)R, (CH2)0-pC(O)C(O)R, (CH2) o-PC (O) CH2C (0) R, (CH2)0-pC(S)R, (CH2)o- C(0)OR, (CH2 ) 0-POC (0) R, (CH2)0- PC(0)N(R)2, (CH2)0-pOC(O)N(R)2, ( CH2 )o-pC(S)N(R)2, (CH2)0-PNH-C(0)R, (CH2) o-pN(R)N(R) C(0)R, (CH2) 0-PN (R) N (R) C (0) OR, (CH2)o-PN(R)N(R)CON(R)2, ( CH2 ) o -PN (R) S02R, (CH2)o- PN(R) S02N(R)2, (CH2)o-PN(R)C(0)OR, (CH2) 0-PN (R) C (0) R, (CH2)0-PN(R)C(S)R, (CH2) o-pN(R) C(0)N(R)2, (CH2) o-PN (R)C(S)N(R)2, (CH2)0- PN(COR)COR, (CH2) o-pN(OR) R, (CH2 ) 0-PC ( =NH) N (R) 2 , (CH2)o-pC(0)N(OR)R, o (CH2) o-pC (=NOR)R; y, R es independientemente en cada aparición hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, [ (cicloalquil de 3 a 10 átomos de carbono o cicloalquenil de 3 a 10 átomos de carbono] - [ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinil de 2 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 10 átomos de carbono, (aril de 6 a 10 átomos de carbono) - [alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] , (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros)-, (heterociclilo mono- o bicíclico de 3-10 miembros) -[ (alquil de 1 a 12 átomos de carbono o alquenil de 2 a 12 átomos de carbono o alquilo de 2 a 12 átomos de carbono] , heteroarilo mono- o bicíclico de 5-10 miembros, o (heteroaril mono- o bicíclico de 5-10 miembros) -[ (alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono] ; m es O, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; n es l, 2, ó 3; p = 0, 1, 0 2; r = 0, 1, 2, ó 3; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A comprende fenilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, o quinolilo, en donde A puede cada uno estar independientemente no sustituido o puede cada uno independientemente ser mono- o multi-sustituidos con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B comprende fenilo, piridilo, pirazidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirolilo, pirazolilo, oxazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , (1 , 2 , 3) -triazolilo, ( 1 , 2 , 4 ) - triazolilo , en donde B pueden cada uno estar independientemente no sustituidos o puede cada uno independientemente ser mono-o multi-sustituidos con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D comprende piridilo, piridoilo, piridazinilo, piridazinoilo, pirimidinilo, pirimidinoilo , pirazinilo, pirazinoilo, quinolilo, quinoloilo, benzofuranilo , benzofuranoilo , benzoxazolilo , benzoxazoloilo, benztiazolilo , o benztiazoloilo; o en donde D combinado con R2 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados comprende ftalimidoilo, en donde D puede estar no sustituido o puede estar mono- o independientemente multi- sustituido con J o con R', o ambos; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es N.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R2 comprende hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o acilo de 1 a 5 átomos de carbono.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es O y R2 está ausente .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un compuesto bicíclico de acuerdo a cualquiera de las fórmulas (HA) ; (IIB) , (IIC) , o (IID) o cualquier sal o hidrato de los mismos.
9. El compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque comprende cualquiera de las fórmulas (IIIA) , (IIIB) , (IIIC) , (IIID) , (IIIE), o (IIIF): ?? en donde Z, D, R1, m, y R2 son como se definen para la Fórmula (I) ; n es l ó 2, q = l, 2, ó 3, r = 1 ó 2; Het1 es un grupo pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, pirimidinilo, o piridilo, no sustituidos o J- sustituidos ; Ar1 es un fenilo no sustituido o J-sustituido; en donde J-sustituido indica la presencia de 1-3 sustituyentes J; y cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste de flúor, cloro, y metoxi; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque n = 1 ó 2, m = 1 ó 2, y R1 es F, oxo, metilo, trifluorometilo, hidroxilo, acetoxi, metoxi, ¾, N-metilamino, N-etilamino, N, -dimetilamino, N-isopropilamino, N-bencilamino, hidroxietilamino, o acetamido, o cualquier sal o hidrato de los mismos.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque D comprende piridilo, piridoilo, quinolilo, quinoloilo, o benzofuranilo, o en donde D combina con R2 y el átomo de nitrógeno al cual están enlazados, comprende ftalimidoilo; o cualquier sal o hidrato de los mismos.
12. El compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque comprende un compuesto de la fórmula (IVA) (R1)m en donde m = l ó 2, n = l ó 2; r = 1 ó 2 ,· o un compuesto de la fórmula (IVB) o un compuesto de la fórmula (IVC) o un compuesto de la fórmula (IVD) en donde A, B, R1, y m son como se definen en 1 presente, y r = 1 ó 2; y Het2 es un grupo quinolilo piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo no sustituidos o J-sustituidos ; en donde J sustituido indica la presencia de 1-3 sustituyentes J; o cualquier sal o hidrato de los mismos .
13. El compuesto de conformidad con 1 reivindicación 1, de la fórmula (VA) o de la fórmula (VB) o cualquier sal o hidrato de los mismos.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende cualquiera de los siguientes: ?83 ?84 ?85 ?? ?? ?88 ?? 290 291 292 ?? ?94 ?95 ?96 ?97 ?98 ?99 o cualquier sal o hidrato de los mismos.
15. Una composición farmacéutica, caracterizada porgue comprende un compuesto de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1-14 y un excipiente f rmacéuticamente aceptable .
16. Un método de modulación de un receptor de orexina, caracterizado porque comprende poner en contacto el receptor con una cantidad o concentración efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la modulación de un receptor de orexina es el antagonismo del receptor de orexina.
18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la puesta en contacto es in vivo en un tejido o sistema de un paciente.
19. Un método de tratamiento de una mala condición en un paciente, en donde la modulación de un receptor de orexina está médicamente indicada, caracterizado porque comprende administrarle al paciente un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en una dosis, a una frecuencia, y por una duración para proporcionar un efecto benéfico al paciente.
20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la modulación de un receptor de orexina es el antagonismo del receptor de orexina.
21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es un modulador selectivo de un receptor de orexina OXi.
22. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es un modulador selectivo de un receptor de orexina 0X2.
23. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la mala condición comprende un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado al alcohol, abuso o adicción a drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno del pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, trastornos gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, trastornos relacionados al sistema inmunitario, trastornos relacionados al sistema endocrino, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del humor, depresión maniaca, demencia, trastorno sexual, trastorno, psicosexual, o trastorno renal.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la adicción a drogas comprende la adicción a cocaína, opiáceos, o nicotina.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la modulación de un receptor de orexina es el antagonismo del receptor de orexina.
26. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para el tratamiento de una mala condición en un paciente.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, donde la mala condición comprende un trastorno de la alimentación, obesidad, alcoholismo o un trastorno relacionado al alcohol, abuso o adicción a drogas, un trastorno del sueño, una disfunción cognitiva en un trastorno psiquiátrico o neurológico, depresión, ansiedad, trastorno del pánico, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, dolor de cabeza, migraña, dolor, trastornos gastrointestinales, epilepsia, inflamaciones, trastornos relacionados al sistema inmunitario, trastornos relacionados al sistema endocrino, hipertensión, trastorno del comportamiento, trastorno del humor, depresión maniaca, demencia, trastorno sexual, trastorno, psicosexual, o trastorno renal.
28. El uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde la adicción a droga comprende la adicción a cocaína, opiáceos, o nicotina.
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