DE60013250T2 - Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoffderivate als Orexinrezeptorantagonisten - Google Patents

Phenylharnstoff- und Phenylthioharnstoffderivate als Orexinrezeptorantagonisten Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Phenylharnstoff- und Phenythioharnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel.
  • Viele medizinisch bedeutende biologische Prozesse werden durch Proteine vermittelt, die an Signaltransduktionswegen teilnehmen, die G-Proteine und/oder zweite Boten beteiligen.
  • Polypeptide und Polynucleotide, die den humanen 7-Transmembran-G-protein-gekuppelten Neuropeptidrezeptor, Orexin-1 (HFGAN72), kodieren, sind identifiziert worden und sind in EP-A-875565, EP-A-875566 und WO 96/34877 offenbart. Polypeptide und Polynucleotide, die einen zweiten humanen Orexinrezeptor, Orexin-2 (HFGANP), kodieren, sind identifiziert worden und sind in EP-A-893498 offenbart.
  • Polypeptide und Polynucleotide, die Polypeptide, die Liganden für den Orexin-1-Rezeptor sind, z.B. Orexin-A (Lig72A), kodieren, sind in EP-A-849361 offenbart.
  • Orexinrezeptoren werden im Säugerwirt gefunden und können für viele biologische Funktionen verantwortlich sein, einschließlich pathologischer Befunde, die Depression; Angst; Abhängigkeiten; zwanghafte Persönlichkeitsstörung; affektive Neurose/Störung; depressive Neurose/Störung; Angstneurose; dysthymische Störung; Verhaltensstörung; Stimmungsstörung; funktionelle Sexualstörung; psychofunktionelle Sexualstörung; Sexualstörung; sexuelle Störung; Schizophrenie; manische Depression; Delirium; Demenz; schwere Geistesschwäche und Dyskenesien, wie Chorea Huntington und Gilles-de-la-Tourett-Syndrom; gestörte biologische und zirkadiane Rhythmen; Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit, Bulimie, Kachexie und Fettleibigkeit; Diabetes; Appetit/Geschmacksstörungen; Erbrechen/Übelkeit; Asthma; Krebs; Parkinson-Krankheit; Cushing-Syndrom/Krankheit; basophiles Adenom; Prolaktinom; Hyperprolaktinämie; Hypopituitarismus; Hypophysen-Tumor/Adenom; hypothalamische Erkrankungen; Fröhlich-Syndrom; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysen-Tumor/Adenom; Hypophysenwachstumshormon; Adrenohypophysenunterfunktion; Adrenohypophysenüberfunktion; hypothalamischer Hypogonadismus; Kallman-Syndrom (Anosmie, Hyposmie); funktionelle oder psychogene Amenorrhoe; Hypopituitarismus; hypothalamische Hypothyreose; hypothalamische Nebennierenfunktionsstörung; idiopathische Hyperprolaktinämie; hypothalamische Störungen des Wachstumshormonmangels; idiopathischer Wachstumshormonmangel; Zwergwuchs; Riesenwuchs; Akromegalie; gestörte biologische und zirkadiane Rhythmen; und Schlafstörungen, die mit solchen Erkrankungen wie neurologischen Störungen, neuropathischem Schmerz und dem Syndrom der unruhigen Beine, Herz- und Lungenerkrankungen in Verbindung gebracht werden; akute und dekompensierte Herzinsuffizienz; Hypotonie; Hypertonie; Harnstauung; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarkt; ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall; Subarachnoidalblutung; Kopfverletzung, wie Subarachnoidalblutung, die mit traumatischer Kopfverletzung in Verbindung gebracht wird; Geschwüre; Allergien; benigne Prostatahypertrophie; chronisches Nierenversagen; Nierenerkrankung; beeinträchtigte Glukosetoleranz; Migräne; Hyperalgesie; Schmerzen; erhöhte oder übertriebene Schmerzempfindlichkeit, wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akute Schmerzen; Verbrennungsschmerzen; atypische Gesichtsschmerzen; neuropathische Schmerzen; Rückenschmerzen; komplexe regionale Schmerzsyndrome I und II; arthritische Schmerzen; Sportverletzungsschmerzen; Schmerzen, die mit einer Infektion, z.B. HIV, Post-Polio-Syndrom, und Post-Herpes-Neuralgie, zusammenhängen; Phantomschmerzen; Wehenschmerzen; Krebsschmerzen; Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Schlaganfall; postoperative Schmerzen; Neuralgie; Beschwerden, die mit Viszeralschmerzen in Verbindung gebracht werden, einschließlich Reizkolon, Migräne und Angina; Harnblaseninkontinenz, z.B. Dranginkontinenz; Toleranz gegenüber Betäubungsmitteln oder Betäubungsmittelentzug; Schlafstörungen; Schlafapnoe; Narkolepsie; Schlaflosigkeit; Parasomnie; Jet-lag-Syndrom; und neurodegenerative Störungen, die nosologische Einheiten wie den Enthemmung-Demenz-Parkinsonismus-Amyotrophie-Komplex einschließen; Pallidopontonigral-Degeneration, Epilepsie und Anfallsleiden einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Versuche haben gezeigt, dass die zentrale Verabreichung des Liganden Orexin-A (nachstehend ausführlicher beschrieben) die Nahrungsaufnahme bei frei gefütterten Ratten während eines Zeitraums von 4 Stunden anregte. Diese Zunahme war etwa das Vierfache im Vergleich zu Kontrollratten, die Vehikel erhielten. Diese Daten legen nahe, dass Orexin-A ein endogener Appetitregulator sein kann. Deshalb können Antagonisten seines Rezeptors bei der Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes nützlich sein, siehe Cell, 1998, 92, 573 – 585.
  • Es gibt eine signifikante Häufigkeit von Fettleibigkeit in westlich ausgerichteten Gesellschaften. Gemäß WHO-Definitionen waren durchschnittlich 35% der Versuchspersonen in 39 Studien übergewichtig und weitere 22% waren klinisch fettleibig. Es ist geschätzt worden, dass 5,7% aller medizinischen Versorgungskosten in den USA eine Folge von Fettleibigkeit sind. Etwa 85% der Typ 2-Diabetiker sind fettleibig, und Diät und Bewegung sind bei allen Diabetikern von Wert. Die Häufigkeit von diagnostiziertem Diabetes in westlich ausgerichteten Ländern ist typischerweise 5% und es wird geschätzt, dass eine gleiche Zahl nicht diagnostiziert ist. Die Häufigkeit beider Erkrankungen nimmt zu, was die Unzulänglichkeit gegenwärtiger Behandlungen zeigt, die entweder unwirksam sein können oder Toxizitätsrisiken einschließlich kardiovaskulärer Wirkungen aufweisen. Behandlung von Diabetes mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin kann Hypoglykämie verursachen, während Metformin GI-Nebenwirkungen verursacht. Für keine Arzneistoffbehandlung für Typ 2-Diabetes ist gezeigt worden, dass sie die Langzeitkomplikationen der Erkrankung verringert. Insulinsensibilisatoren werden für viele Diabetiker nützlich sein, jedoch weisen sie keine Wirkung gegen Fettleibigkeit auf.
  • Schlaf/EEG-Studien an Ratten haben auch gezeigt, dass zentrale Verabreichung von Orexin-A, einem Agonisten der Orexinrezeptoren, eine mit der Dosis zusammenhängende Zunahme der Wachsamkeit verursacht, zum größten Teil auf Kosten einer Verringerung des paradoxen Schlafs und des orthodoxen Schlafs 2, wenn es beim Beginn der normalen Schlafperiode verabreicht wird. Deshalb können Antagonisten seines Rezeptors bei der Behandlung von Schlafstörungen einschließlich Schlaflosigkeit nützlich sein.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Phenylharnstoff- und Phenythioharnstoffderivate bereit, die Nicht-Peptid-Antagonisten humaner Orexinrezeptoren, insbesondere Orexin-1-Rezeptoren sind. Insbesondere sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Fettleibigkeit einschließlich der Fettleibigkeit, die bei Patienten mit Typ 2 (nicht-insulinabhängigem) Diabetes beobachtet wird, und/oder Schlafstörungen von potentiellem Nutzen.
  • Verschiedene Phenylharnstoffderivate sind in der Literatur bekannt, nämlich:
    • WO 93/18028, WO 94/14801 und WO 94/18170 offenbaren Indolylharnstoff-, Benzo[b]thienylharnstoff- bzw. N-Phenyl-N-heteroarylharnstoffderivate [nachstehende Verbindungen a) – i)] als 5HT2C-Rezeptorantagonisten;
    • JP 04178362 offenbart die Verbindung N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydxo-1-naphthalinyl)harnstoff [nachstehende Verbindung j)] als Agrochemikalienpestizid;
    • EP 123146 offenbart die Verbindung N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff[nachstehende Verbindung k)] als entzündungshemmendes Mittel;
    • GB 2009155 und J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 3703, offenbaren verschiedene N-Phenyl-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoffderivate [nachstehende Verbindungen m) – r) bzw. Verbindungen s)-w)];
    • J. Serb. Chem. Soc., 1993, 58 (10), 737 – 43, offenbart die Synthese der Verbindung N-(1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-4-chinolinyl)-N'-phenylthioharnstoff [nachstehende Verbindung x)];
    • keines dieser Dokumente legt die Verwendung von Phenylharnstoffderivaten als Orexinrezeptor-Antagonisten nahe.
    • US-A-5,552,411 offenbart Sulfonylchinoline zur Verwendung als Mittel gegen Fettleibigkeit.
  • Die Internationalen Patentanmeldungen PCT/GB98/02437 und PCT/EP99/03100 (nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht) offenbaren verschiedene Phenylharnstoffderivate als Orexinrezeptor-Antagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft N-Phenyl-N'-(2-substituierte-chinolinyl)harnstoffderivate, die Nicht-Peptid-Antagonisten humaner Orexinrezeptoren, insbesondere Orexin-1-Rezeptoren sind. Insbesondere sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Fettleibigkeit einschließlich Fettleibigkeit, die bei Patienten mit Typ 2 (nicht-insulinabhängigem) Diabetes beobachtet wird, und/oder Schlafstörungen von potentiellem Nutzen.
  • So wird gemäß der Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
    Figure 00040001
    wobei:
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
    R1 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl- oder (C1-6)-Alkoxyrest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Halogenatom, einen Rest R8CO- oder NR9R10CO- darstellt;
    R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Nitro-, Cyanogruppe, einen Aryloxy-, Aryl-(C1-6)-alkyloxy-, Aryl-(C1-6)-alkylrest, einen Rest R8CO-, R8SO2NH-, R8SO2O-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, R11C(=NOR8), einen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest darstellen; oder ein benachbartes Paar von R2, R3, R4, R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet;
    R7 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe, einen Rest NR9R10-, NR9R10CO-, N3-, -OCOR9 oder R8CON(R11)- darstellt;
    R8 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl-, Heterocyclyl-(C2-6)-alkenyl-, Aryl-, Aryl-(C1-6)-alkyl oder Aryl-(C2-6)-alkenylrest darstellt, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können;
    R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl-, Aryl- oder Aryl-(C1-6)-alkylrest darstellen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können;
    R11 ein Wasserstoffatom oder einen (C1-6)-Alkylrest darstellt; und
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine der folgenden ist:
    a) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff;
    b) N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    c) N-[3-(Dimethylamino)phenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    d) N-(3-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    e) Ethyl-3-[[[(2-methyl-4-chinolinyl)amino]carbonyl]amino]benzoat;
    f) N-[3-Hydroxyphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    g) N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    h) N-Benzo[b]thien-5-yl-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    i) N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    j) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)harnstoff;
    k) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff;
    l) N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4chinolinyl)harnstoff;
    m) N-(4-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    n) N-(3,5-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    o) N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    p) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff;
    q) N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    r) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-phenylharnstoff;
    s) N-(3,4-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    t) N-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    u) N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    v) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    w) 1-(6-Amino-2-methyl-4-chinolinyl)-3-(o-nitrophenyl)harnstoff oder
    x) N-(1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-4-chinolinyl)-N'-phenylthioharnstoff.
  • In Formel (I) ist Z vorzugsweise ein Sauerstoffatom.
  • Wenn ein Halogenatom in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, kann dieses ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
    n ist vorzugsweise 1 oder 2, stärker bevorzugt 2.
  • Wenn n 1 ist, befindet sich der Rest R1 vorzugsweise in der 6- oder 8-Stellung, insbesondere der 8-Stellung.
  • Wenn n 2 ist, befinden sich die Reste R1 vorzugsweise in den 5,8- oder 6,8-Stellungen, insbesondere den 5,8-Stellungen.
  • R1 ist vorzugsweise ein Halogenatom, z.B. ein Fluoratom, oder ein (C1-6)-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe. R1 ist am stärksten bevorzugt ein Fluoratom.
  • Wenn irgendeiner der Reste R1 bis R11 einen (C1-6)-Alkylrest umfasst, egal, ob allein oder einen Teil eines größeren Restes, z.B. eines Alkoxy- oder Alkylthiorestes, bildend, kann der Alkylrest geradkettig, verzweigt oder cyclisch oder Kombinationen davon sein und er enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist am stärksten bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe.
  • Wenn irgendeiner der Reste R1 bis R10 einen (C2-6)-Alkenylrest umfasst, egal, ob allein oder einen Teil eines größeren Restes bildend, kann der Alkenylrest geradkettig, verzweigt oder cyclisch oder Kombinationen davon sein und er enthält vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und ist am stärksten bevorzugt eine Allylgruppe.
  • Geeignete wahlfreie Substituenten für (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- und (C1-6)-Alkylthioreste schließen einen oder mehrere Substituenten ein, die aus einem Halogenatom, z.B. einem Fluoratom, einem (C1-4)-Alkoxyrest, z.B. einer Methoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe und (C1-6)-Alkylestern und (C1-6)-Alkylamiden davon, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C1-6)-alkylaminorest, N(R11)COR8, N(R11)SO2R8, CONR9R10 und einer Cyanogruppe ausgewählt sind. Zum Beispiel sind einer oder mehrere Substituenten aus einem Halogenatom, z.B. einem Fluoratom, einem (C1-4)-Alkoxyrest, z.B. einer Methoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Carboxygruppe und (C1-6)-Alkylestern davon, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C1-6)-alkylaminorest und einer Cyanogruppe ausgewählt.
  • Wenn er hier verwendet wird, umfasst der Begriff "Arylrest", egal, ob allein oder einen Teil eines größeren Restes bildend, gegebenenfalls substituierte Arylreste, wie eine Phenyl- und Naphthylgruppe, vorzugsweise eine Phenylgruppe. Der Arylrest kann bis zu 5, stärker bevorzugt 1, 2 oder 3 wahlfreie Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten für Arylreste umfassen ein Halogenatom, einen (C1-6)-Alkylrest, z.B. eine Methylgruppe, einen (C1-6)-Halogenalkylrest, z.B. eine Trifluormethylgruppe, einen (C1-6)-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, einen (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkylrest, z.B. eine Methoxymethylgruppe, eine Hydroxygruppe, =O, eine Carboxygruppe und (C1-6)-Alkylester und (C1-6)-Mono- und Dialkylamide davon, eine Nitrogruppe, einen Arylsulfonylrest, z.B. eine p-Toluolsulfonylgruppe, einen (C1-6)-Alkylsulfonylrest, z.B. eine Methansulfonylgruppe, einen Aryl-(C1-6)-alkylrest, z.B. eine Benzyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, einen Arylrest, z.B. eine Phenylgruppe, einen Hydroxy-(C1-6)-alkylrest, z.B. eine Hydroxyethylgruppe, RaCO2-, einen RaCO2-(C1-6)-Alkylrest, z.B. eine Carboethoxypropylgruppe, eine Cyanogruppe, einen Cyano-(C1-6)-alkylrest, z.B. eine 3-Cyanopropylgruppe, RaRbN, einen RaRbN-(C1-6)-Alkylrest, einen RaRbNCO-(C1-6)-Alkylrest, wobei Ra und Rb unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem (C1-6)-Alkylrest ausgewählt sind.
  • Wenn irgendeiner der Reste R2 bis R6, R8, R9 oder R10 einen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest darstellt, ist der Heterocyclylrest vorzugsweise ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring, der gesättigt oder ungesättigt sein kann, der zum Beispiel 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zum Beispiel eine Pyrrolidin-, Oxazol-, Morpholin-, Pyrimidin- oder Phthalimidgruppe. Ein Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, ist besonders bevorzugt. Der Heterocyclylrest kann bis zu 5, stärker bevorzugt 1, 2 oder 3 wahlfreie Substituenten enthalten. Geeignete Substituenten für Heterocyclylreste schließen diejenigen ein, die vorstehend für Arylreste erwähnt sind.
  • Wenn ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet, ist dieser vorzugsweise ein 5- bis 7-gliedriger Ring, der aromatisch oder nicht-aromatisch sein kann. Heterocyclische Ringe enthalten vorzugsweise 1, 2 oder 3 Heteroatome, die aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel ausgewählt sind, zum Beispiel Oxazol, Imidazol, Thiophen, Pyran, Dioxan, Pyrrol oder Pyrrolidin. Ein Ring, der ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom enthält, ist bevorzugt. Es ist für das Stickstoffatom besonders bevorzugt, direkt an die R4-Stellung gebunden zu sein. Ein carbocyclischer oder heterocyclischer Ring, der durch ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, gebildet wird, kann gegebenenfalls an Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen mit einem oder mehreren Substituenten, z.B. bis zu 3 Substituenten, substituiert sein. Geeignete Substituenten für den carbocyclischen oder heterocyclischen Ring schließen diejenigen ein, die vorstehend für Arylreste erwähnt sind.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2 bis R6 unabhängig ein Wasserstoffatom, R8CO-, NR9R10CO-, wobei R9 vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt und R10 vorzugsweise einen (C1-6)-Alkylrest, ein Halogenatom, einen (C1-6)-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, einen (C1-6)-Alkylthiorest, z.B. eine Methylthiogruppe, darstellt oder NR9R10, wobei R9 und R10 vorzugsweise einen (C1-6)-Alkylrest darstellen, z.B. eine Dimethylaminogruppe, darstellen und mindestens einer der Reste R2 bis R6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist; oder ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring, z.B. einen 6- oder 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring, einen 5- oder 6-gliedrigen nicht-aromatischen carbocyclischen Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring bildet.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2, R5 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen R2, R4 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, bei denen entweder R3 und R4 oder R3 und R5 von einem Wasserstoffatom verschieden sind.
  • Eine Gruppe von Verbindungen, die erwähnt werden können, sind die Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00090001
    wobei:
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt;
    R1 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl- oder (C1-6)-Alkoxyrest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Halogenatom, einen Rest R8CO- oder NR9R10CO- darstellt;
    R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Nitro-, Cyanogruppe, einen Aryloxy-, Aryl-(C1-6)-alkyloxy-, Aryl-(C1-6)-alkylrest, einen Rest R8CO-, R8SO2NH-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, einen Heterocyclyl- oder einen Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest darstellen; oder ein benachbartes Paar von R2, R3, R4, R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet;
    R7 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe, einen Rest NR9R10-, NR9R10CO-, N3, -OCOR9 oder R8CON(R11)- darstellt;
    R8 einen (C1-6)-Alkyl- oder Arylrest darstellt;
    R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-6)-Alkyl-, Aryl- oder Aryl-(C1-6)-alkylrest darstellen;
    R11 ein Wasserstoffatom oder einen (C1-6)-Alkylrest darstellt; und
    n 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
    mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine der folgenden ist:
    a) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff;
    b) N-(4-Methoxy)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    c) N-[3-(Dimethylamino)phenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    d) N-(3-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    e) Ethyl-3-[[[(2-methyl-4-chinolinyl)amino]carbonyl]amino]benzoat;
    f) N-[3-Hydroxyphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    g) N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    h) N-Benzo[b]thien-5-yl-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    i) N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    j) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalinyl)harnstoff;
    k) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff;
    l) N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    m) N-(4-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    n) N-(3,5-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    o) N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    p) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff;
    q) N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    r) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-phenylharnstoff;
    s) N-(3,4-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    t) N-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    u) N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    v) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff;
    w) 1-(6-Amino-2-methyl-4-chinolinyl)-3-(o-nitrophenyl)harnstoff oder
    x) N-(1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-4chinolinyl)-N'-phenylthioharnstoff.
  • In den Verbindungen der Formel (Ia) beinhalten geeignete Substituenten für Arylreste und für Heterocyclylreste, wenn irgendeiner der Reste R2 bis R6 einen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest darstellt, ein Halogenatom, einen (C1-4)-Alkylrest, z.B. eine Methylgruppe, einen (C1-4)-Halogenalkylrest, z.B. eine Trifluormethylgruppe, einen (C1-4)-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, einen (C1-4)-Alkoxy-(C1-4)-alkylrest, z.B. eine Methoxymethylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Carboxygruppe und (C1-6)-Alkylester, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, einen Arylsulfonylrest, z.B. eine p-Toluolsulfonylgruppe, und einen (C1-4)-Alkylsulfonylrest, z.B. eine Methansulfonylgruppe. Geeignete Substituenten für carbocyclische oder heterocyclische Ringe, wenn ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet, beinhalten einen (C1-4)-Alkylrest, z.B. eine Methylgruppe, einen (C1-4)-Alkoxyrest, einen (C1-4)-Alkoxy-(C1-4)-alkylrest, z.B. eine Methoxymethylgruppe, eine Hydroxygruppe, =O, einen Aryl-(C1-4)-alkylrest, z.B. eine Benzyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, einen Arylrest, z.B. eine Phenylgruppe, einen Hydroxy-(C1-4)-alkylrest, z.B. eine Hydroxyethylgruppe, RaCO2-, einen RaCO2-(C1-4)-Alkylrest, z.B. eine Carboethoxypropylgruppe, eine Cyanogruppe, einen Cyano-(C1-4)-alkylrest, z.B. eine 3-Cyanopropylgruppe, RaRbN und einen RaRbN-(C1-4)-Alkylrest, wobei Ra und Rb unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem (C1-4)-Alkylrest ausgewählt sind.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel (Ia) sind diejenigen, bei denen R2 bis R6 unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, einen (C1-6)-Alkoxyrest, z.B. eine Methoxygruppe, einen (C1-6)-Alkylthiorest, z.B. eine Methylthiogruppe, oder NR9R10, wobei R9 und R10 vorzugsweise einen (C1-6)-Alkylrest darstellen, z.B. eine Dimethylaminogruppe, darstellen und mindestens einer der Reste R2 bis R6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist; oder ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, z.B. einen 6-oder 7-gliedrigen nicht-aromatischen heterocyclischen Ring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring bildet.
  • Besondere Verbindungen gemäß der Erfindung schließen diejenigen, die in den Beispielen erwähnt sind, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze ein.
  • Selbstverständlich sollten die Salze der Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in der Medizin pharmazeutisch verträglich sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze werden Fachleuten bekannt sein und schließen zum Beispiel Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z.B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Citronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, gebildet werden, ein. Andere Salze, z.B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind innerhalb des Bereichs dieser Erfindung eingeschlossen. Auch eingeschlossen innerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs sind Solvate und Hydrate der Verbindungen der Formel (I).
  • Die Erfindung erstreckt sich auf alle isomeren Formen einschließlich Stereoisomerer und geometrischer Isomerer der Verbindungen der Formel (I), die Enantiomere und Gemische davon, z.B. Racemate, einschließen. Die verschiedenen isomeren Formen können eine von der anderen durch herkömmliche Verfahren getrennt werden oder gespalten, oder irgendein gegebenes Isomer kann durch herkömmliche Syntheseverfahren oder durch stereospezifische oder asymmetrische Synthesen erhalten werden.
  • Da die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung in Arzneimitteln gedacht sind, wird leicht verstanden werden, dass sie jeweils vorzugsweise in im Wesentlichen reiner Form, zum Beispiel mindestens 60% rein, geeigneter mindestens 75% rein und vorzugsweise mindestens 85%, insbesondere mindestens 98% rein (% sind Gewichtsprozent) bereitgestellt werden. Verunreinigte Zubereitungen der Verbindungen können zum Herstellen der reineren Formen, die in den Arzneimitteln verwendet werden, verwendet werden.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und Salze davon bereit, das Kuppeln einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00120001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00120002
    wobei A und B geeignete funktionelle Gruppen darstellen, um bei der Kupplung die Einheit -NHCONH- oder -NHCSNH- zu bilden; n wie in Formel (I) definiert ist; und R1' bis R7' die Reste R1 bis R7, wie sie in Formel (I) definiert sind, oder in diese umwandelbare Reste sind; und danach gegebenenfalls und soweit erforderlich und in jeder geeigneten Reihenfolge Umwandeln jeglicher Reste R1' bis R7', wenn diese sich jeweils von R1 bis R7 unterscheiden, in R1 bis R7, und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  • Geeignete Beispiele der Gruppen A und B sind:
    • (i) A und B sind -NH2
    • (ii) eine der Gruppen A und B ist -CON3 und die andere ist -NH2
    • (iii) eine der Gruppen A und B ist -CO2H und die andere ist -NH2
    • (iv) eine der Gruppen A und B ist -N=C=O und die andere ist -NH2
    • (v) eine der Gruppen A und B ist -N=C=S und die andere ist -NH2
    • (vi) eine der Gruppen A und B ist -NHCOL und die andere ist -NH2
    • (vii) eine der Gruppen A und B ist ein Halogenatom und die andere ist -NHCONH2
    • (viii) eine der Gruppen A und B ist NHCOCBr3 und die andere ist NH2
    wobei L eine Abgangsgruppe, wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Imidazol- oder Phenoxy- oder Phenylthiogruppe, die gegebenenfalls zum Beispiel mit einem Halogenatom, zum Beispiel einem Chloratom substituiert ist, ist.
  • Wenn A und B beide -NH2 sind, wird die Umsetzung im Allgemeinen in Gegenwart eines Harnstoffkupplungsmittels, wie 1,1-Carbonyldiimidazol oder Triphosgen, ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B -CO2H ist und die andere -NH2 ist, wird die Umsetzung im Allgemeinen in Gegenwart eines Mittels, wie Diphenylphosphorylazid, und in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B -N=C=O oder -N=C=S ist und die andere -NH2 ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid oder Dichlormethan und/oder Toluol, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise Umgebungstemperatur, ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B -CON3 oder -CO2H ist und die andere -NH2 ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol oder Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B -NHCOL ist und die andere -NH2 ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Umgebungstemperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, oder in Dimethylformamid bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B ein Halogenatom ist und die andere -NHCONH2 ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • Wenn eine der Gruppen A und B -NHCOCBr3 ist und die andere NH2 ist, wird die Umsetzung geeigneterweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Pyridin, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer Base, wie DBU, ausgeführt.
  • Geeignete Beispiele von Verbindungen mit Resten R1' bis R7', die jeweils in R1 bis R7 umwandelbar sind, schließen Verbindungen ein, bei denen einer oder mehrere der Reste R2' bis R7' OH oder NH2 sind; und Verbindungen, bei denen ein benachbartes Paar von R2' bis R6' zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen kondensierten Pyrrolring darstellt, der am Stickstoffatom unsubtituiert ist, wo Behandlung mit einer Base, z.B. Natriumhydrid, und Umsetzung mit einem Elektrophil, z.B. Methyliodid, Benzylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, den entsprechenden Substituenten am Pyrrolstickstoffatom liefert.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei A oder B -NH2, -N=C=S oder ein Halogenatom ist, sind bekannte Verbindungen oder können analog zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei A oder B -N=C=O ist, können hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel (II) oder (III), bei der:
    • (i) A oder B -NH2 ist, mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent in Gegenwart von überschüssiger Base oder in einem inerten Lösungsmittel.
    • (ii) A oder B -CON3 ist, über das Nitren durch thermische Umlagerung unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen (L. S. Trifonov et al., Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 262).
    • (iii) A oder B -CONH2 ist, über das Nitrenzwischenprodukt unter Verwendung herkömmlicher Bedingungen.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei A oder B -NHCOL ist, können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) oder (III), bei der A oder B -NH2 ist, mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent, in einem inerten Lösungsmittel, bei geringer Temperatur, falls notwendig in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, hergestellt werden. Beispiele von Phosgenäquivalenten schließen Triphosgen, 1,1-Carbonyldiimidazol, Chlorameisensäurephenylester und Chlorthioameisensäurephenylester ein.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei A oder B -NHCONH2 ist, können aus Verbindungen der Formel (II) oder (III), bei denen A oder B -NH2 ist, durch Umsetzung mit einem anorganischen Isocyanat unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei A oder B -NHCOCBr3 ist, können aus Verbindungen der Formel (II) oder (III), wobei A oder B -NH2 ist, durch Umsetzung mit Tribromacetylchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können einzeln oder als Verbindungsbibliotheken, die mindestens 2, zum Beispiel 5 bis 1000 Verbindungen und stärker bevorzugt 10 bis 100 Verbindungen der Formel (I) umfassen, hergestellt werden. Bibliotheken von Verbindungen der Formel (I) können durch eine kombinatorische Herangehensweise von „split and mix" oder durch mehrfache parallele Synthese unter Verwendung von Chemie entweder in der Lösungsphase oder Festphase durch Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden.
  • So wird gemäß einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt eine Verbindungsbibliothek bereitgestellt, die mindestens 2 Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon umfasst.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können üblicherweise durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Säurederivat hergestellt werden.
  • Wie vorstehend angegeben, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ohne die Maßgaben a) – x), zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist, insbesondere Ernährungsstörungen, wie Fettleibigkeit und Diabetes; Prolaktinom; Hypoprolaktinämie, hypothalamischen Störungen des Wachstumshormonmangels; idiopathischem Wachstumshormonmangel; Cushing-Syndrom/Krankheit; hypothalamischer Nebennierenfunktionsstörung; Zwergwuchs; Schlafstörungen; Schlafapnoe; Narkolepsie; Schlaflosigkeit; Parasomnie; Jet-lag-Syndrom; und Schlafstörungen, die mit solchen Erkrankungen, wie neurologischen Störungen, neuropathisehem Schmerz, dem Syndrom der unruhigen Beine, Herz- und Lungenerkrankungen, Geisteskrankheiten, wie Depression oder Schizophrenie, und Abhängigkeiten in Verbindung gebracht werden; funktioneller Sexualstörung; psychofunktioneller Sexualstörung; Sexualstörung; sexueller Störung; Bulimie und Hypopituitarismus verwendbar.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ohne die Maßgaben a) – x), sind insbesondere zur Behandlung von Fettleibigkeit, einschließlich Fettleibigkeit, die mit Typ 2 Diabetes in Verbindung gebracht wird, und Schlafstörungen verwendbar.
  • Andere Erkrankungen oder Störungen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, beinhalten gestörte biologische und zirkadiane Rhythmen; Adrenohypophysenerkrankung; Hypophysenerkrankung; Hypophysen-Tumor/Adenom; Adrenohypophysenunterfunktion; funktionelle oder psychogene Amenorrhoe; Adrenohypophysenüberfunktion; Migräne; Hyperalgesie; Schmerzen; erhöhte oder übertriebene Schmerzempfindlichkeit, wie Hyperalgesie, Kausalgie und Allodynie; akute Schmerzen; Verbrennungsschmerzen; atypische Gesichtsschmerzen; neuropathische Schmerzen; Rückenschmerzen; komplexe regionale Schmerzsyndrome I und II; arthritische Schmerzen; Sportverletzungsschmerzen; Schmerzen, die mit einer Infektion, z.B. HIV, Post-Polio-Syndrom und Post-Herpes-Neuralgie zusammenhängen; Phantomschmerzen; Wehenschmerzen; Krebsschmerzen; Schmerzen nach einer Chemotherapie; Schmerzen nach einem Schlaganfall; post-operative Schmerzen; Neuralgie; und Toleranz gegenüber Betäubungsmitteln oder Betäubungsmittelentzug.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Behandeln oder Vorbeugen von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist, bereit, das das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ohne die Maßgaben a) – x), an eine Person, die deren bedarf, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ohne die Maßgaben a) – x), zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist, bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ohne die Maßgaben a) – x), bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist, bereit.
  • Zur Verwendung in der Medizin werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung üblicherweise als Arzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel bereit, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ohne die Maßgaben a) – x), können durch ein beliebiges zweckmäßiges Verfahren, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung, und die entsprechend angepassten Arzneimittel verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, ohne die Maßgaben a) – x), die wirksam sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe, zum Beispiel Sirups, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten, formuliert werden.
  • Eine flüssige Formulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch verträglichen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n), zum Beispiel einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Polyethylenglycol oder einem Öl, bestehen. Die Formulierung kann auch ein Suspensionsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmackstoff und/oder ein Farbmittel enthalten.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Tablette kann unter Verwendung beliebiger geeigneter pharmazeutischer Träger hergestellt werden, die routinemäßig zum Herstellen fester Formulierungen verwendet werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
  • Eine Zusammensetzung in Form einer Kapsel können unter Verwendung von Routineeinkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können Pellets, die den Wirkstoff enthalten, unter Verwendung von gängigen Trägern hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung beliebiger geeigneter pharmazeutischer Träger, zum Beispiel wässriger Gummis, Cellulosen, Silikate oder Öle, hergestellt und die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder des physiologisch verträglichen Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder parenteral verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung gefriergetrocknet und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor der Verabreichung wiederhergestellt werden.
  • Zusammensetzungen für nasale Verabreichung können zweckmäßigerweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder feine Suspension des Wirkstoffs in einem physiologisch verträglichen wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel und werden üblicherweise in Einzel- oder Mehrfachdosismengen in steriler Form in einem versiegelten Behälter vorgelegt, der die Form einer Patrone oder Nachfüllpackung zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung annehmen kann. In einer anderen Ausführungsform kann der versiegelte Behälter eine mit einem Abmessventil ausgerüstete Einheitsdosiervorrichtung, wie ein Einzeldosisnaseninhalator oder ein Aerosolspender, sein, die zur Beseitigung gedacht ist, wenn der Inhalt des Behälters verbraucht worden ist. Wenn die Dosierungsform einen Aerosolspender umfasst, wird sie ein Treibmittel enthalten, das ein komprimiertes Gas, wie komprimierte Luft, oder ein organisches Treibmittel, wie ein Fluorchlorkohlenwasserstoff oder Fluorkohlenwasserstoff sein kann. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpzerstäubers annehmen.
  • Zusammensetzungen, die für bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignet sind, schließen Tabletten, Lutschtabletten und Pastillen ein, wobei der Wirkstoff mit einem Träger, wie Zucker und Gummi arabicum, Tragantgummi oder Gelatine und Glycerin, formuliert wird.
  • Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung weisen zweckmäßigerweise die Form von Zäpfchen auf, die eine herkömmliche Zäpfchengrundlage, wie Kakaobutter, enthalten.
  • Zusammensetzungen, die für transdermale Verabreichung geeignet sind, schließen Salben, Gele und Pflaster ein.
  • Vorzugsweise liegt die Zusammensetzung in Einheitsdosisform, wie in einer Tablette, Kapsel oder Ampulle, vor.
  • Die Dosis der Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ohne die Maßgaben a) – x), die bei der Behandlung oder Prophylaxe der vorstehend erwähnten Störungen oder Krankheiten verwendet wird, wird in der üblichen Weise mit der besonderen Störung oder Krankheit, die behandelt wird, dem Gewicht der Person und anderen ähnlichen Faktoren variieren. Jedoch als allgemeine Regel können geeignete Einheitsdosen 0,05 bis 1000 mg, geeigneter 0,05 bis 500 mg sein; solche Einheitsdosen können mehr als einmal am Tag, zum Beispiel zwei- oder dreimal am Tag, verabreicht werden, so dass die tägliche Gesamtdosierung im Bereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg liegt; und solch eine Therapie kann sich über eine Zahl von Wochen oder Monaten erstrecken. Im Fall physiologisch verträglicher Salze werden die vorstehenden Zahlen als Stammverbindung der Formel (I), ohne die Maßgaben a) – x) berechnet.
  • Keine toxikologischen Wirkungen werden angegeben erwartet, wenn eine Verbindung der Formel (I), ohne die Maßgaben a) – x), im vorstehend erwähnten Dosierungsbereich verabreicht wird.
  • Das vorstehend genannte humane Orexin-A hat die Aminosäuresequenz:
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Orexin-A kann in einem Verfahren zum Screening von Verbindungen (Antagonisten) eingesetzt werden, die die Aktivierung der Liganden des Orexin-1-Rezeptors hemmen.
  • Im Allgemeinen umfassen solche Screening-Verfahren das Bereitstellen geeigneter Zellen, die den Orexin-1-Rezeptor auf der Oberfläche davon exprimieren. Solche Zellen schließen Zellen von Säugern, Hefe, Drosophila oder E. coli ein. Insbesondere wird ein Polynucleotid, das den Orexin-1-Rezeptor kodiert, eingesetzt, um Zellen zu transfizieren, um dadurch den Rezeptor zu exprimieren. Der exprimierte Rezeptor wird dann mit einer Testverbindung und einem Orexin-1-Rezeptorliganden in Berührung gebracht, um die Hemmung einer funktionellen Reaktion zu beobachten.
  • Ein solches Screeningverfahren umfasst die Verwendung von Melanophoren, die transfiziert sind, um den Orexin-1-Rezeptor zu exprimieren. Solch eine Screeningtechnik ist in WO 92/01810 beschrieben.
  • Eine andere solche Screeningtechnik umfasst Einführen von RNA, die den Orexin-1-Rezeptor kodiert, in Xenopus-Eizellen, um vorübergehend den Rezeptor zu exprimieren. Die Rezeptoreizellen können dann mit einem Rezeptorliganden und einer zu screenenden Verbindung in Berührung gebracht werden, worauf ein Nachweis der Hemmung eines Signals folgt, falls Verbindungen gescreent werden, von denen man glaubt, dass sie die Aktivierung des Rezeptors durch den Liganden hemmen.
  • Ein anderes Verfahren umfasst Screening von Verbindungen, die die Aktivierung des Rezeptors hemmen, durch Bestimmen der Hemmung der Bindung eines markierten Orexin-1-Rezeptorliganden an Zellen, die den Rezeptor auf der Oberfläche davon aufweisen. Solch ein Verfahren umfasst Transfizieren einer eukaryoten Zelle mit DNA, die den Orexin-1-Rezeptor kodiert, so dass die Zelle den Rezeptor auf ihrer Oberfläche exprimiert, und Zusammenbringen der Zell- oder Zellmembranzubereitung mit einer Verbindung in Gegenwart einer markierten Form eines Orexin-1-Rezeptorliganden. Der Ligand kann, z.B. durch Radioaktivität, markiert sein. Die Menge des markierten Liganden, die an die Rezeptoren gebunden ist, wird gemessen, z.B. durch Messen der Radioaktivität der Rezeptoren. Falls die Verbindung an den Rezeptor bindet, wie es durch eine Verringerung des markierten Liganden, der an die Rezeptoren bindet, bestimmt wird, ist die Bindung des markierten Liganden an den Rezeptor gehemmt.
  • Noch eine andere Screeningtechnik umfasst die Verwendung der FLIPR-Ausrüstung zum Screening mit hohem Durchsatz von Testverbindungen, die die Mobilisierung intrazellulärer Calciumionen oder anderer Ionen durch Beeinflussung der Wechselwirkung eines Orexin-1-Rezeptorliganden mit dem Orexin-1-Rezeptor hemmen. Der Ligand, der bei dem nachstehend beschriebenen Screeningverfahren verwendet wird, um die Antagonistenwirkung von Verbindungen gemäß der Erfindung zu bestimmen, ist Orexin-A, das die vorstehend gezeigte Aminosäuresequenz aufweist.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich der Patente und Patentanmeldungen, aber nicht darauf beschränkt, die in dieser Beschreibung zitiert sind, sind hierin durch Bezugnahme aufgenommen, als ob jede einzelne Veröffentlichung speziell und einzeln angegeben wird, um hierin durch Bezugnahme aufgenommen zu sein, als ob sie vollständig dargelegt wird.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der pharmakologisch wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen. In den Beispielen wurden die 1H-NMR-Spektren bei 250 MHz in d6-DMSO gemessen, sofern nicht anders angegeben. Alle Hydrochloridsalze, sofern nicht anders angegeben, wurden durch Lösen/Suspendieren der freien Base in Methanol und Behandeln mit einem Überschuss etherischer HCl (1 M) hergestellt.
  • Beschreibung 1: 4-Amino-5,8-difluor-2-methylchinolin (D1)
  • Schritt 1: 4-Hydroxy-5,8-difluor-2-methylchinolin
  • Ein Gemisch aus 2,5-Difluoranilin (7,5 ml) und Acetessigester (9,6 ml) wurde in Toluol (15 ml), das Essigsäure (1,5 ml) enthielt, vereint. Das Gemisch wurde unter azeotropen Dean-Stark-Bedingungen gekocht, abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei roher (E)-3-(2,5-Difluorphenylamino)but-2-ensäureethylester (16,17 g) erhalten wurde. (E)-3-(2,5-Difluorphenylamino)but-2-ensäureethylester (2 g) wurde in Dowtherm-A (40 ml) 3 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Dowtherm mit Pentan (40 ml) verdünnt und die ausgefallene Titelverbindung durch Filtration isoliert. (Verfahren A). 1H-NMR δ: 2,34 (3H, s), 5,91 (1H, s), 6,96 (1H, m), 7,53 (1H, m), 11,48 (1H, brs).
    oder
    Ein Gemisch aus 2,5-Difluoranilin (10,0 g), Acetessigester (9,85 ml) und Polyphosphorsäure (62 ml) wurde unter Rühren bei 180°C 5 h erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünntem NH4OH/Eis neutralisiert. Die Titelverbindung fiel aus und wurde durch Filtration abgetrennt, wobei eine Verbindung erhalten wurde, die mit einer Probe, die durch das vorstehend beschriebene Zweistufenverfahren hergestellt wurde, spektroskopisch identisch war.
  • Schritt 2: 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinolin
  • 4-Hydroxy-5,8-difluor-2-methylchinolin (5,4 g) in Phosphorylchlorid (60 ml) wurde 4 h gekocht. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, überschüssiges Phosphorylchlorid unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Titelverbindung (5,35 g) wurde als braunes Pulver isoliert. (Verfahren B). 1H-NMR δ: 2,61 (3H, s), 7,46 (1H, m), 7,66 (1H, m), 7,81 (1H, s).
  • Schritt 3: 4-Azido-5,8-difluor-2-methylchinolin
  • 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinolin (8,18 g) in Dimethylformamid (80 ml) wurde mit Natriumazid (3,7 g) behandelt und das Gemisch 20 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, in Eis/Wasser gegossen und mit Dichlormethan (2 × 200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselgel (5 – 20% Diethylether in Pentan), wobei die Titelverbindung (5,45 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. (Verfahren C). 1H-NMR δ: 2,67 (3H, s), 7,29 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, m).
  • Schritt 4: 4-Amino-5,8-difluor-2-methylchinolin
  • 4-Azido-5,8-difluor-2-methylchinolin (0,55 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert und Natriumborhydrid (200 mg) zugesetzt. Nach 1 h wurde zusätzliches Natriumborhydrid (0,4 g) zugesetzt und das Rühren weitere 3 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 2N HCl (10 ml) gelöst. Überschüssiges Natriumhydroxid wurde zugesetzt und die Titelverbindung (0,44 g) durch Filtration als gelber Feststoff gesammelt. (Verfahren D). 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,60 (3H, s), 5,28 (2H, brs), 6,47 (1H, s), 6,90 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,26 (1H, s).
  • Beschreibungen 2 – 10
  • wurden durch gängige Verfahren, die durch Beschreibung 1 veranschaulicht sind, unter Verwendung eines entsprechend substituierten Anilins (unter Verwendung der Schritte 1 – 4 von D1) oder, wenn im Handel erhältlich, eines 4-Hydroxychinolins (unter Verwendung der Schritte 2 – 4 von D1) oder 4-Chlorchinolins (unter Verwendung der Schritte 3 – 4 von D1) hergestellt.
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    1H-NMR Massenspektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang.
  • Beschreibung 11: 4-Amino-2-methyl-8-vinylchinolin (D11)
  • Ein Gemisch aus D9 (0,50 g), Lithiumchlorid (0,265 g), Tributylvinylzinn (0,73 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,05 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde bei 100°C 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, filtriert und Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether extrahiert, die Extrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselgel, 0 – 10% Methanol [das 1% Ammoniak enthielt] in Dichlormethan als Elutionsmittel), wobei die Titelverbindung (0,13 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,51 (3H, s), 5,39 (1H, d), 5,93 (1H, d), 6,51 (1H, s), 7,14 (2H, brs), 7,40 (1H, m), 7,76 – 7,91 (2H, m), 8,10 (1H, d).
  • Beschreibung 12: 2-Methylthiochinolin-4-carbonsäure (D12)
  • Schritt 1: 2-Methylthiochinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 2-Chlorchinolin-4-carbonsäuremethylester (0,5 g) ( DE 3721222 ) in Dimethylformamid (10 ml) wurde mit Natriumthiomethoxid (0,16 g) behandelt und bei 80°C 2 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, mit Dichlormethan verrieben und durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde auf 2 ml vermindert und Petrolether (40 – 60) zugesetzt. Das ausgefallene Produkt (0,40 g) wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 2-Methylthiochinolin-4-carbonsäuremethylester erhalten wurde, m/z (API+): 234 (MH+).
  • Schritt 2: 2-Methylthiochinolin-4-carbonsäure
  • 2-Methylthiochinolin-4-carbonsäuremethylester (0,40 g) in Methanol : 2 N Natriumhydroxid (2:1, 45 ml) wurde bei 60°C erhitzt, bis sich aller Feststoff gelöst hatte. Das Lösungsmittelvolumen wurde unter vermindertem Druck auf 15 ml vermindert und mit 2 N HCl (16 ml) angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei die Titelverbindung (0,39 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,68 (3H, s), 7,56 (1H, m), 7,75 – 7,80 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,55 (1H, d), 13,91 (1H, brs).
  • Beschreibung 13: 2-Fluorchinolin-4-carbonsäure (D13)
  • Schritt 1: 2-Fluorchinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 2-Chorchinolin-4-carbonsäuremethylester (1,14 g) in Dimethylsulfon (4,0 g) wurde mit Kaliumfluorid (2,5 g) behandelt und bei 180°C 1 h erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan : Wasser (1:1, 200 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, Dichlormethan als Elutionsmittel), wobei 2-Fluorchinolin-4-carbonsäuremethylester (0,7 g) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,99 (3H, s), 7,57 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,67 (1H, d, J = 8,4 Hz). m/z (API+): 205 (MH+).
  • Schritt 2: 2-Fluorchinolin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung aus 2-Fluorchinolin-4-carbonsäuremethylester (0,08 g) in Dichlormethan (4 ml) wurde auf –50°C abgekühlt und Bortribromid (0,08 ml) wurde zugesetzt. Nach der Zugabe von Bortribromid wurde die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde erneut auf –50°C abgekühlt, mit Wasser (10 ml) abgeschreckt, mit Dichlormethan:Wasser (1:1, 60 ml) verdünnt, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei nach Verreiben mit Dichlormethan/Petrolether 2-Fluorchinolin-4-carbonsäure (0,02 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 7,70 – 7,76 (2H, m), 7,85 – 7,96 (2H, m), 8,65 (1H, d), 14,24 (1H, brs). m/z (API+): 190 (MH+).
  • Beschreibung 14: 4-Methylthio-3-acetylbenzoesäure (D14)
  • Schritt 1: 3-Brom-4-methylthiobenzoesäuremethylester
  • Natriumthiomethoxid (0,42 g) wurde unter Rühren einer Lösung aus 3-Brom-4-fluorbenzoesäuremethylester (1,0 g) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt und das Gemisch bei 80°C 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Essigester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde (Na2SO4) getrocknet und Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 3-Brom-4-methylthiobenzoesäuremethylester (0,88 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde, m/z (API+): 263 (MH+).
  • Schritt 2: 3-Acetyl-4-methylthiobenzoesäuremethylester
  • 3-Brom-4-methylthiobenzoesäuremethylester (0,86 g), 1-Ethoxyvinyltributylzinn (1,39 ml) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium(IV) (0,15 g) wurde in Dioxan (50 ml) vereint und 24 h gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt, Wasser (10 ml) und konz. Salzsäure (1 ml) zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Essigester gelöst und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrieben, wobei 3-Acetyl-4-methylthiobenzoesäuremethylester (0,45 g) als gelber Feststoff erhalten wurde, m/z (API+): 225 (MH+).
  • Schritt 3: 3-Acetyl-4-methylthiobenzoesäure
  • 3-Acetyl-4-methylthiobenzoesäuremethylester (0,43 g) in Wasser:Methanol (1:3, 290 ml), das Natriumhydroxid (0,2 g) enthielt, wurde 6 h gerührt. Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, wobei nach Filtration 3-Acetyl-4-methylthiobenzoesäure (0,32 g) erhalten wurde. m/z (API+): 211 (MH+).
  • Die Verbindung von D14 wurde verwendet, um Beispiel 7 herzustellen.
  • Beschreibung 15: 8-Fluor-2-chlorchinolin-4-carbonsäure (D15)
  • Schritt 1: 8-Fluor-2-hydroxychinolin-4-carbonsäure
  • 8-Fluorisatin (D. Ing. Chim. (Brussels), 1982, 64 (303), 3, 5 – 6) (13,27 g) und Malonsäure wurden in Essigsäure (125 ml) vereint und 20 h gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein brauner Niederschlag (3,3 g) durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Feststoff mit Essigester/Diethylether verrieben, wobei ein farbloser Rückstand (1,5 g) erhalten wurde. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit dem Material, das durch Filtration in Ethanol (250 ml) abgetrennt wurde, verglichen und das Gemisch 16 h gekocht. Das Lösungsmittelvolumen wurde auf etwa 100 ml vermindert und der ausgefallene farblose Feststoff durch Filtration abgetrennt, wobei die Titelverbindung (1,15 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 6,95 (1H, s), 7,19 – 7,28 (1H, m), 7,45 – 7,52 (1H, m), 7,99 (1H, d, J = 8,3 Hz), 12,09 (1H, brs).
  • Schritt 2: 8-Fluor-2-chlorchinolin-4-carbonsäure
  • Die Hydroxysäure des Schritts 1 (0,31 g) wurde in Phosphorylchlorid suspendiert und das Gemisch 3,5 h gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch tropfenweise eisgekühltem Wasser zugesetzt und 3 h gerührt. Das ausgefallene Produkt (0,267 g) wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, m/z (API+): 224, 226 (MH+). 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,68 – 7,75 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,37 – 8,44 (1H, m), 14,15 (1H, brs).
  • Beschreibung 16: 8-Fluor-2-methoxychinolin-4-carbonsäure (D16)
  • Schritt 1: 8-Fluor-2-methoxychinolin-4-carbonsäuremethylester
  • 8-Fluor-2-chlorchinolin-4-carbonsäure (0,986 g), suspendiert in Dichlormethan (50 ml), wurde mit Dimethylformamid (3 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,76 ml) behandelt und das Gemisch 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (50 ml), das Natriummethoxid (0,54 g) enthielt, gelöst und 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verrieben. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und säulenchromatographiert (Kieselgel, 10 → 50% Essigester/Hexan), wobei die Titelverbindung (0,184 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde, m/z (API+): 236 (MH+). 1H-NMR (CDCl3) δ: 4,02 (3H, s), 4,14 (3H, s), 7,36 – 7,41 (2H, m), 7,49 (1H, s), 8,37 – 8,41 (1H, m).
  • Schritt 2: 8-Fluor-2-methoxychinolin-4-carbonsäure
  • 8-Fluor-2-methoxychinolin-4-carbonsäuremethylester (0,182 g) wurde in Methanol (10 ml), das 2 N Natriumhydroxid (0,41 ml) enthielt, bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, in Wasser gelöst und mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die ausgefallene Titelverbindung (0,155 g) wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, m/z (API+): 222 (MH+). 1H-NMR δ: 4,02 (3H, s), 7,44 – 7,62 (3H, m), 8,31 (1H, d).
  • Beschreibung 17: 8-Fluor-2-methylchinolin-4-carbonsäure (D17)
  • 7-Fluorisatin (3,0 g) wurde 20 %igem Natriumhydroxid (15,6 ml) zugesetzt und 15 min gerührt. Das Rühren wurde 3 h fortgesetzt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Umsetzung wurde mit Essigester (3 ×) extrahiert, die vereinten organischen Extrakte getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wobei die Titelverbindung (0,215 g) als blassgelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,75 (3H, s), 7,58 – 7,65 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,41 – 8,51 (1H, m), 13,95 (1H, brs).
  • Beschreibung 18: 8-Brom-2-methylchinolin-4-carbonsäure (D18)
  • Eine Suspension aus 7-Bromisatin (6,0 g) in Aceton (27 ml) wurde mit Natriumhydroxid (4,6 g) in Wasser (23 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 8 h zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittelvolumen unter vermindertem Druck auf etwa 25 ml vermindert. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde mit konz. HCl angesäuert, mit Essigester extrahiert, die organische Phase getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (7,2 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,85 (3H, s), 7,40 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J = 1,2; 7,6 Hz), 8,79 (1H, dd, J = 1,0; 8,5 Hz).
  • Beschreibung 19: 8-Ethyl-2-methylchinolin-4-carbonsäure (D19)
  • Schritt 1: 8-Brom-2-methylchinolin-4-carbonsäureethylester
  • Unter Rühren wurde ein Gemisch aus 8-Brom-2-methylchinolin-4-carbonsäure (7,2 g), Ethanol (150 ml) und konz. Schwefelsäure (3 ml) 6 h gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser behandelt und mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wurde mit Essigester extrahiert, die Extrakte getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselgel, 30% Diethylether/60–80 Petrolether), wobei der Ester (2,5 g) erhalten wurde. m/z (API+): 294, 296 (MH+).
  • Schritt 2: 8-Ethyl-2-methylchinolin-4-carbonsäureethylester
  • 8-Brom-2-methylchinolin-4-carbonsäureethylester (0,5 g), Lithiumchlorid (0,216 g), Tetraethylzinn (0,435 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (0,05 g) wurden in Dimethylformamid (20 ml) vereint und bei 100°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, 5% Diethylether/Pentan), wobei die Titelverbindung (0,215 g) erhalten wurde. m/z (API+): 244 (MH+).
  • Schritt 3: 8-Ethyl-2-methylchinolin-4-carbonsäure
  • 8-Ethyl-2-methylchinolin-4-carbonsäureethylester (0,205 g) und 5N HCl wurden vereint und die Lösung 7 h gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,195 g) als gelber Feststoff erhalten wurde. m/z (API+): 216 (MH+), 214; (API) 214 (M-H).
  • Beschreibung 20: 2,2,2-Tribrom-N-(8-fluor-2-methylchinolin-4-yl)-acetamid (D20)
  • Tribromacetylchlorid (6,05 g) wurde einer Suspension aus Chinolin D3 (3,09 g) und Triethylamin (2,63 ml) in Dichlormethan (175 ml) zugesetzt. Nach 30 min wurde das Gemisch mit Wasser (2 ×) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (7,85 g) nach Verreiben mit Diethylether/Pentan als orange/gelber Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,88 (3H, s), 7,48 – 7,61 (3H, m), 8,25 (1H, s).
  • Beschreibung 21: 5-Amino-2-(4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester (D21)
  • Schritt 1: 2-(4-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoesäuremethylester
  • 2-(4-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoesäure (2,5 g) ( DE 2058295 ) in Methanol (75 ml), das konz. Schwefelsäure (3 Tropfen) enthielt, wurde 16 h gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Essigester gelöst und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei 2-(4-Methoxyphenoxy)-5-nitrobenzoesäuremethylester (2,50 g) erhalten wurde. m/z (API+): 304 (MH+).
  • Schritt 2: 5-Amino-2-(4-methoxyphenoxy)benzoesäuremethylester
  • Die Verbindung des Schritts 1 (2,3 g) in Methanol (150 ml), das 10% Pd/C (0,5 g) enthielt, wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 18 h hydriert. Das Gemisch wurde filtriert (Kieselgur) und das Lösungsmittel aus dem Filtrat unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (2,0 g) als gelbes Öl erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,69 (2H, brs), 3,77 (6H, s), 6,76 – 6,87 (6H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,5 Hz).
  • Diese Verbindung wurde verwendet, um Beispiel 67 herzustellen.
  • Beschreibung 22: 2,2,2-Tribrom-N-(6,8-difluor-2-methylchinolin-4-yl)-acetamid (D22)
  • Die Titelverbindung (1,66 g) wurde aus Chinolin D2 (0,75 g) und Tribromacetylchlorid gemäß dem Verfahren von D20 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,08 (3H, s), 7,43 – 7,51 (2H, m), 8,37 (1H, s).
  • Beschreibung 23: 2,2,2-Tribrom-N-(5,8-difluor-2-methylchinolin-4-yl)acetamid (D23)
  • Die Titelverbindung (1,83 g) wurde aus dem Chinolin D1 (0,75 g) und Tribromacetylchlorid (0,84 ml) gemäß dem Verfahren von D20 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,82 (3H, s), 7,13 – 7,24 (1H, m), 7,33 – 7,42 (1H, m), 8,53 (1H, s).
  • Beschreibung 24: 2,2,2-Trichlor-N-(6,8-difluor-2-methylchinolin-4-yl)acetamid (D24)
  • Die Titelverbindung (1,83 g) wurde aus dem Chinolin D2 (0,60 g) und Trichloracetylchlorid (0,38 ml) gemäß dem Verfahren von D20 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,81 (3H, s), 7,16 – 7,21 (1H, m), 7,26 – 7,35 (1H, m), 8,15 (1H, s).
  • Beschreibung 25: 2,2,2-Trichlor-N-(8-fluor-2-methylchinolin-4-yl)acetamid (D25)
  • Die Titelverbindung (0,64 g) wurde aus dem Chinolin D3 (0,35 g) und Trichloracetylchlorid (0,24 ml) gemäß dem Verfahren von D20 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 2,83 (3H, s), 7,16 – 7,21 (1H, m), 7,43 – 7,56 (3H, m), 8,18 (1H, s).
  • Beschreibung 26: 4-Methoxy-3-methylsulfanylmethylphenylamin (D26)
  • Schritt 1: 1-Methoxy-2-methylsulfanylmethyl-4-nitrobenzol
  • Natriumthiomethoxid (0,469 g) wurde einer Lösung aus 2-Methoxy-5-nitrobenzylbromid (1,5 g) in Dimethylformamid (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 h gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Essigester gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (1,2 g) als gelber Feststoff erhalten wurde.
  • Schritt 2: 4-Methoxy-3-methylsulfanylmethylphenylamin
  • Natriumdithionit (3,264 g) wurde einer Lösung aus 1-Methoxy-2-methylsulfanylmethyl-4-nitrobenzol (0,8 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,57 g) in Methanol:Wasser (1:1, 200 ml) zugesetzt und bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,23 g) als braunes Öl erhalten wurde. m/z (API+): 184 (MH+).
  • Die Verbindung D26 wurde verwendet, um Beispiel 80 herzustellen.
  • Beschreibung 27: 5-Amino-2-ethylbenzoesäuremethylester (D27)
  • Schritt 1: 2-Ethyl-5-nitrobenzoesäuremethylester
  • 2-Brom-5-nitrobenzoesäuremethylester (1,0 g), Lithiumchlorid (0,49 g), Tetraethylzinn (0,96 g) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,1 g) wurden in Dimethylformamid (20 ml) vereint und bei 100°C 8 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, Dichlormethan/Petrolether 30:70), wobei die Titelverbindung (0,45 g) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 3,10 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,96 (3H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,5; 8,5 Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,5 Hz).
  • Schritt 2: 5-Amino-2-ethylbenzoesäuremethylester
  • Die Verbindung des Schritts 1 (0,45 g) in Methanol (50 ml), das 2 N HCl (4 ml) enthielt, wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (25°C, 50 psi) 1 h geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert (Kieselgur), das Filtrat mit Natriumhydroxid (4 ml, 2 N) neutralisiert, zur Trockne reduziert und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,30 g) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3)δ: 1,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,57 (2H, brs), 3,87 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,5; 8,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,5 Hz).
  • Verbindung D27 wurde verwendet, um Beispiel 68 herzustellen.
  • Beschreibung 28: 5-Amino-N-cyclopropylmethyl-2-ethylbenzamid (D28)
  • Schritt 1: 2-Ethyl-5-nitrobenzoesäure
  • Ethyl-5-nitrobenzoesäuremethylester (1,0 g) in Methanol/2 N Natriumhydroxid (60 ml, 1:1) wurde 1 h bei 60°C gerührt. Die Hälfte des Lösungsmittels wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Dichlormethan gewaschen und die wässrige Phase mit 2 N HCl angesäuert. Die saure Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert, die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,45 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,19 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 2,5; 8,4 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,5 Hz).
  • Schritt 2: N-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-5-nitrobenzamid
  • 2-Ethyl-5-nitrobenzoesäure (0,40 g), EDC.HCl (0,45 g), Cyclopropylmethylamin (0,17 g) und Hydroxybenzotriazol (0,04 g) wurden in Dimethylformamid (10 ml) vereint und 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit 2 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung (0,4 g) erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,31 (2H, m), 0,59 (2H, m), 1,09 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,92 (2H, m), 3,33 (2H, m), 5,97 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,20 (2H, m).
  • Schritt 3: 5-Amino-N-cyclopropylmethyl-2-ethylbenzamid
  • Die Titelverbindung (0,32 g) wurde aus N-Cyclopropylmethyl-2-ethyl-5-nitrobenzamid (0,40 g) gemäß dem Verfahren von D21 Schritt 2 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,26 (2H, m), 0,54 (2H, m), 1,03 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,28 (2H, m), 5,85 (1H, brs), 6,69 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz).
  • Die Verbindung von D28 wurde verwendet, um die Verbindung des Beispiels 37 herzustellen.
  • Beschreibung 29: 6-Amino-2-methylaminobenzoxazol (D29)
  • Schritt 1: 2-Methylamino-6-nitrobenzoxazol
  • 2-Methylaminobenzoxazol (2,0 g, Annemarie Hetzheim; G. Schlaak; Christa Kerstan, Pharmazie, (1987), 42, 80) wurde in Portionen zu konz. Salpetersäure (15 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Rühren wurde 8 h fortgesetzt. Das Umsetzungsgemisch wurde unter kräftigem Rühren auf zerstoßenes Eis/Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die ausgefallene Titelverbindung (1,76 g) wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum bei 40°C getrocknet. m/z (API+): 194 (MH+).
  • Schritt 2: 6-Amino-2-methylaminobenzoxazol
  • Die Titelverbindung (1,31 g) wurde aus 2-Methylamino-6-nitrobenzoxazol (1,50 g) gemäß dem Verfahren von D21 Schritt 2 hergestellt. 1H-NMR (CDCl3) δ: 3,07 (3H, d, J = 3,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 2,1; 8,2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,2 Hz).
  • Die Verbindung von D29 wurde verwendet, um die Verbindung des Beispiels 73 herzustellen.
  • Beschreibung 30: (E)-3-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-N-methylacrylamid (D30)
  • Schritt 1: (E)-3-(5-Nitro-2-methoxyphenyl)-N-methylacrylamid
  • (E)-3-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)acrylsäure (Egypt. J. Pharm. Sci., (1996), 37, 71 – 84), (1,0 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde mit EDC.HCl (0,86 g), N-Hydroxybenzotriazol (0,1 g) und Methylamin (2 M in Tetrahydrofuran 3 ml) behandelt und 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit 2 N HCl, Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4) wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, 5% Methanol/Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (0,75 g) erhalten wurde.
  • 1H-NMR δ: 2,71 (3H, d, J = 4,7 Hz), 4,01 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,30 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,09 (1H, m), 8,25 (1H, dd, J = 2,8; 9,2 Hz), 8,36 (1H, d, J = 2,8 Hz).
  • Schritt 2: (E)-3-(5-Amino-2-methoxyphenyl)-N-methylacrylamid
  • (E)-3-(5-Nitro-2-methoxyphenyl)-N-methylacrylamid (0,75 g) und Natriumsulfid (1,0 g) wurden in 1,4-Dioxan/Wasser (1:1, 20 ml) vereint und bei 80°C 3 h erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit 10% Methanol/Dichlormethan extrahiert und der Extrakt filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, 5% Methanol:Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (0,50 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,68 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,71 (3H, s), 6,44 (1H, d, 7 = 15,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2,8; 9,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,00 (1H, m).
  • Die Verbindung von D30 wurde verwendet, um die Verbindung des Beispiels 38 herzustellen.
  • Beschreibung 31: 3-Chlor-4-methansulfonyloxybenzoesäure (D31)
  • Natriumhydroxid (1,67 g) und 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure (3,0 g) in Wasser (30 ml) wurden gerührt, bis die Auflösung vollständig war. Methansulfonsäureanhydrid (3,33 g) in Dichlormethan (15 ml) wurde unter Kühlen (Eisbad) zugesetzt und das Gemisch 48 h gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit konz. HCl angesäuert. Der ausgefallene farblose Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,85 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. m/z (APT+): 249, 251 (MH+).
  • Die Verbindung von D31 wurde zur Herstellung des Beispiels 83 verwendet.
  • Beschreibung 32: 5-Amino-N-cyclopropylmethyl-2-methoxybenzamid
  • Schritt 1: N-Cyclopropylmethyl-2-methoxy-5-nitrobenzamid
  • Eine Lösung aus 2-Methoxy-5-nitrobenzoesäure (4,9 g) (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1936, 737) und Cyclopropylmethylamin (1,75 g) in Dimethylformamid wurde mit N-Hydroxybenzotriazol (0,2 g) und EDC.HCl (4,74 g) behandelt. Das Gemisch wurde 24 h gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugesetzt, das Gemisch 3 h gerührt und der Niederschlag als Titelverbindung (6,95 g) gesammelt. m/z (APT+): 251 (MH+).
  • Schritt 2: 5-Amino-N-cyclopropylmethyl-2-methoxybenzamid
  • (2,57 g) wurde aus N-Cyclopropylmethyl-2-methoxy-5-nitrobenzamid (3,6 g) gemäß dem Verfahren von D21 Schritt 2 hergestellt. m/z (APT+): 231 (MH+). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,26 (2H, m), 0,51 – 0,55 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,55 (2H, brs), 3,90 (3H, s), 6,79 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 0,5; 2,8 Hz), 8,08 (1H, brs).
  • Die Verbindung von D32 wurde zur Herstellung der Beispiele 32, 39 und 57 verwendet.
    4-Amino-8-chlor-2-methylchinolin ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 45 verwendet wird, Indian J. Chem., Sect. B (1978),16B (4), 329.
    4-Amino-2,8-dimethylchinolin ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 44 verwendet wird, WO 92/22533.
    4-Amino-2,6-dimethylchinolin ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 42 verwendet wird, Dokl. Bolg. Akad. Nauk (1977), 30 (12), 1725 – 8.
    4-Amino-2-N,N-dimethylaminochinolin ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 65 verwendet wird, Arch. Pharm. (Weinheim, BRD) (1986), 319 (4), 347 – 54.
    5-Amino-2-ethoxybenzoesäureethylester ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 71 verwendet wird, Prakt. Akad. Athenon (1981), 55 (A-B), 211 – 33.
    6-Amino-2-methylbenzothiazol ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung des Beispiels 72 verwendet wird, Synthesis, (1978), (5), 363.
    4-Amino-2-methylchinolin ist eine im Handel erhältliche Verbindung, die zur Herstellung der Beispiele 6 und 54 verwendet wird.
    2-Methoxy-4-chinolincarbonsäure ist eine bekannte Verbindung, die zur Herstellung der Beispiele 36 und 79 verwendet wird, WO 92/12150.
  • Beispiel 1: 1-(2-Methylbenzoxazol-6-yl)-3-(2-methylchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00330001
  • Eine Aufschlämmung aus 4-Amino-2-methylchinolin (0,158 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde einer Lösung aus Carbonyldiimidazol (0,162 g) in Dichlormethan (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 h gerührt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Dimethylformamid (15 ml) gelöst. 6-Amino-2-methylbenzoxazol (0,148 g) (Res. Inst. Drugs, Modra, Slovakia. Collect. Czech. Chem. Commun. (1996), 61, 371 – 380) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 h auf 100°C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und mit Diethylether und Methanol verrieben, wobei die Titelverbindung (0,035 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J = 1,9, 8,5 Hz), 7,58 – 7,63 (2H, m), 7,73 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,89 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,06 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,13 – 8,15 (2H, m), 9,22 (1H, brs), 9,55 (1H, brs). m/z (API+): 333 (MH+).
  • Beispiel 2: 1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-(2-methylchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00340001
  • 4-N,N-Dimethylaminophenylisocyanat (0,162 g) wurde unter Rühren einer Lösung aus 4-Amino-2-methylchinolin (0,158 g) in Dichlormethan (20 ml), das 4-N,N-Dimethylaminopyridin (2 mg) enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 h unter Argon gerührt, mit Diethylether (20 ml) verdünnt und der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, wobei die Titelverbindung (0,146 g) als farbloser Feststoff erhalten wurde. 1H-NMR δ: 2,61 (3H, s), 2,86 (6H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,58 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,15 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,04 (1H, s).
  • Beispiel 3: 1-(2-Methylbenzoxazol-6-yl)-3-(2-chlorchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00340002
  • 2-Chlor-4-chlorcarbonylchinolin (0,5 g), das durch gängige Verfahren aus 2-Chlorchinolin-4-carbonsäure hergestellt wurde, wurde zu Natriumazid in wässrigem Dioxan (2,1 ml 1:3) bei 0°C zugesetzt. Aceton wurde dann zugesetzt und das Gemisch 16 h gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, der ausgefallene Feststoff durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, wobei 2-Chlorchinolin-4-carbonylazid (0,455 g) erhalten wurde. Das Azid (0,232 g) in Toluol (10 ml) wurde von Raumtemperatur auf 75°C erwärmt und dann wurde das Erhitzen 1 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 6-Amino-2-methylbenzoxazol (0,148 g) in Dichlormethan (15 ml), das 4-N,N-Dimethylaminopyridin (20 mg) enthielt, zugesetzt und das Gemisch 16 h gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, wobei ein Feststoff (0,25 g) erhalten wurde. Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Gemische) ergab die Titelverbindung (0,072 g). 1H-NMR δ: 2,60 (3H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,84 (1H, t, J = 6,7 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,05 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,25 Hz), 8,28 (1H, s), 9,49 (1H, s), 9,61 (1H, s). m/z (API+): 353, 355(MH+).
  • Beispiel 4: 1-(4-N,N-Dimethylaminophenyl)-3-(2-chlorchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00350001
  • Aus 2-Chlorchinolin-4-carbonylazid (1,5 g) (siehe Beispiel 3) und 4-N,N-Dimethylphenylendiamin (0,88 g) wurde die Titelverbindung gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt. 1H-NMR δ: 2,87 (6H, s), 6,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 – 7,99 (4H, m), 8,17 – 8,31 (3H, m), 9,05 (1H, s), 9,34 (1H, s). m/z (API+): 341, 343 (MH+).
  • Beispiel 5: 1-(3-Butyryl-4-methoxyphenyl)-3-(5,8-difluorchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00350002
  • Einer Suspension aus 3-Butyryl-4-methoxybenzoesäure (0,111 g) in Toluol (4 ml) wurden Triethylamin (0,21 ml) und Diphenylphosphorylazid (0,11 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 16 h gerührt, das Chinolin D 1 (0,097 g) zugesetzt und das Gemisch 4 h gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, 0 – 10% Methanol, das 1% Ammoniak/Dichlormethan enthielt), wobei die Titelverbindung (0,02 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 0,74 (3H, m), 1,42 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,74 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,70 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, m), 7,33 – 7,53 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,67 (1H, d, J = 15 Hz), 9,78 (1H, s). m/z (API+): 414 (MH+).
  • Beispiele 6 – 20, 64, 83
  • Wurden durch gängige Verfahren, die durch Beispiel 5 veranschaulicht sind, unter Verwendung des entsprechenden Aminochinolins und der entsprechenden Carbonsäure hergestellt.
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    1H-NMR-Spektren mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang.
  • Beispiele 21 – 38, 79
  • wurden durch gängige Verfahren, die durch Beispiel 5 veranschaulicht sind, unter Verwendung der entsprechenden Chinolincarbonsäure und des entsprechenden Anilins hergestellt.
    Figure 00370002
    Figure 00380001
    1H-NMR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang.
  • Beispiel 39: N-Cyclopropylmethyl-5-[3-(8-fluor-2-methylchinolin-4-yl)-ureido]-2-methoxybenzamidhydrochlorid
    Figure 00380002
  • Die Titelverbindung (0,265 g) als freie Base wurde aus der Säure D17 (0,205 g) und 5-Amino-Ncyclopropylmethyl-2-methoxybenzamid (0,22 g) gemäß dem Verfahren des Beispiels 5 hergestellt. Das Hydrochloridsalz (0,095 g) wurde aus der freien Base (0,10 g) durch Lösen in Methanol und Behandeln mit etherischer HCl hergestellt. m/z (API+): 423 (MH+). 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,24 – 0,26 (2H, m), 0,41 – 0,46 (2H, m), 0,99 – 1,10 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,19 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,89 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 2,8; 8,9 Hz), 7,74 (1H, m), 7,84 – 7,92 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, brd), 11,04 (1H, brs), 11,17 (1H, brs).
  • Beispiele 40 – 49, 65, 82
  • Wurden durch gängige Verfahren, die entweder durch Beispiel 2 oder nachstehend für Beispiel 40 veranschaulicht sind, unter Verwendung des entsprechenden Aminochinolins und Isocyanats hergestellt.
  • Figure 00390001
  • Das Amin D1 (0,097g) wurde zu Natriumhydrid (60 %ige Suspension in Öl, 0,024 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugesetzt. Nach 1 h hatte die Gasentwicklung nachgelassen und 4-Dimethylaminophenylisocyanat (0,081 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 2 h gerührt. Wasser wurde dem Gemisch zugesetzt und das ausgefallene Produkt durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen, wobei das gewünschte Produkt (0,14 g) erhalten wurde.
    Figure 00390002
    1H-NMR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang
  • Beispiel 50: 1-(4-Acetylphenyl)-3-(8-fluor-2-methylchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00400001
  • Die Titelverbindung (0,60 g) wurde aus Chinolin D3 (0,40 g) und 4-Acetylphenylisocyanat (0,367 g) gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 hergestellt. m/z (API+): 338 (MH+). 1H-NMR δ: 2,54 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,54 – 7,61 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,96 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,30 (1H, s), 9,68 (1H, s).
  • Beispiel 51: 1-(6,8-Difluor-2-methylchinolin-4-yl)-3-(4-dimethylaminophenyl)harnstoff
    Figure 00400002
  • Die Titelverbindung (0,08 g) wurde aus Chinolin D2 (0,19 g) und 4-Dimethylaminophenylisocyanat (0,16 g) gemäß dem Verfahren des Beispiels 40 hergestellt. m/z (APT+): 357 (MH+). 1H-NMR δ: 2,60 (3H, s), 2,82 (6H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 – 7,80 (2H, m), 8,25 (1H, s), 8,89 (1H, s), 8,99 (1H, s).
  • Beispiele 52 – 55, 80
  • Wurden durch gängige Verfahren, die durch Beispiel 1 veranschaulicht sind, aus dem entsprechenden Aminochinolin und Anilin hergestellt.
    Figure 00400003
    Figure 00410001
    1H-NMR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang
  • Beispiel 56: 1-(5,8-Difluor-2-methylchinolin-4-yl)-3-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)harnstoff
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung (0,23 g) wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 aus Chinolin D 1 (0,42 g) und 6-Amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (0,35 g) hergestellt. m/z (API+): 382 (MH+). 1H-NMR δ: 1,09 – 2,07 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,91 (2H, m), 7,32 – 7,42 (2H, m), 7,52 – 7,58 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,29 (1H, s), 9,00 (1H, brs), 10,26 (1H, brs).
  • Beispiel 57: N-Cyclopropylmethyl-5-[3-(5,8-difluor-2-methylchinolin-4-yl)ureido]-2-methoxybenzamid
    Figure 00410003
  • Die Titelverbindung (0,11 g) wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 aus dem Chinolin D1 (0,22 g) und 5-Amino-N-cyclopropylmethyl-2-methoxybenzamid (0,23 g) hergestellt. m/z (API+): 441 (MH+). 1H-NMR δ: 0,25 (2H, m), 0,44 (2H, m), 1,05 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,19 (2H, t, J = 3,8 Hz), 3,89 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,31 – 7,35 (1H, m), 7,52 – 7,56 (1H, m), 7,69 (1H, dd, J = 2; 5,5 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, t, J = 3,5 Hz), 8,84 (1H, brd), 9,95 (1H, brs)
  • Beispiele 58 – 63
  • Wurden durch ein gängiges Verfahren, das nachstehend für Beispiel 58 veranschaulicht ist, aus dem entsprechenden Keton hergestellt.
  • Figure 00420001
  • Beispiel 58: 1-(8-Fluor-2-methoxychinolin-4-yl)-3-(5-hydrozy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl)harnstoff
  • Das Chinolin des Beispiels 33 (0,091 g) wurde in Methanol (10 ml) suspendiert. Natriumborhydrid (0,064 g) wurde zugesetzt und das Gemisch 3 h gerührt. Dichlormethan (5 ml) wurde zugesetzt, um das Löslichmachen des Materials zu unterstützen, und das Rühren weitere 2 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Dichlormethan/Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet (MgSO4), das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand säulenchromatographiert (Kieselgel, 0 – 10% [9:1 Methanol/Ammoniak] in Dichlormethan), wobei die Titelverbindung (0,009 g) erhalten wurde. 1H-NMR δ: 1,69 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,53 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,23 – 7,25 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,44 – 7,59 (2H, m), 7,80 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 9,17 (1H, brs), 9,24 (1H,brs).
    Figure 00420002
    Figure 00430001
    1H-NMR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang
  • Beispiele 66 – 74
  • Wurden durch ein gängiges Verfahren, das nachstehend für Beispiel 66 veranschaulicht ist, hergestellt.
  • Figure 00430002
  • Ein Gemisch aus dem Trichloracetamid D24 (0,17 g), DBU (0,076 g) und 6-Aminoindol (J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 5149) (0,066 g) wurde in DMSO (5 ml) vereint und auf 80°C 1 h und bei 110°C 4 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Umsetzungsgemisch mit Essigester verdünnt, mit Wasser (3 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromatographiert (Kieselgel, Dichlormethan – 4% Methanol/Dichlormethan), wobei nach Vereinen der entsprechenden Fraktionen und Überführen in das Hydrochloridsalz die Titelverbindung (0,01 g) erhalten wurde. (Verfahren A). m/z (API+): 353 (MH+). 1H-NMR δ: 2,79 (3H, s), 6,39 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 1,8; 8,5 Hz), 7,30 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,86 (1H, s), 8,07 (1H, t), 8,58 (2H, m), 10,41 (2H, m), 11,07 (1H, s). In einer anderen Ausführungsform kann statt der Verwendung von DMSO als Lösungsmittel DMSO, das Pyridin (5 Vol.-%) enthält, verwendet werden (Verfahren B).
    Figure 00440001
    1H-NHR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang
  • Beispiel 75: 1-(3-Chlor-4-methogyphenyl)-3-(5,8-difluor-2-methylchinolin-4-yl)harnstoff
    Figure 00440002
  • Die Titelverbindung (0,005 g) wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 66 aus Acetamid D23 (0,118 g) und 3-Chlor-4-methoxyanilin (0,039 g) aber unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel hergestellt. m/z (APT+): 378 (MH+). 1H-NMR δ: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,28 – 7,40 (2H, m), 7,50 – 7,60 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,29 (1H, s), 8,86 (1H, d), 9,93 (1H, s).
  • Beispiele 76 – 78, 81
  • Wurden durch ein gängiges Verfahren, das nachstehend für Beispiel 76 veranschaulicht ist, durch Behandeln des entsprechenden Esters mit dem entsprechenden primären Amin hergestellt.
  • Figure 00450001
  • Ein Gemisch aus der Verbindung des Beispiels 29 (0,02 g) und Cyclopropylmethylamin (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 72 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Essigester/Diethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. m/z (APT+): 443, 445 (MH+). 1H-NMR δ: 0,26 (2H, m), 0,41 – 0,46 (2H, m), 1,05 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,89 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,65 – 7,73 (3H, m), 7,87 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,09 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,35 (1H, s), 9,57 (1H, s).
    Figure 00450002
    1H-NMR-Spektren standen mit den Strukturen in der Tabelle im Einklang
  • Bestimmung der Orexin-1-Rezeptorantagonistenwirkung
  • Die Orexin-1-Rezeptorantagonistenwirkung der Verbindungen der Formel (I) wurde gemäß dem folgenden experimentellen Verfahren bestimmt.
  • Experimentelles Verfahren
  • HEK293-Zellen, die den humanen Orexin-1-Rezeptor exprimieren, wurden in Zellmedium (MEM- Medium mit Earl-Salzen) gezüchtet, das 2 mM L-Glutamin, 0,4 mg/ml G418 Sulfat von GIBCO BRL und 10% wärmeinaktiviertes fetales Kalbsserum von GIBCO BRL enthielt. Die Zellen wurden zu 20000 Zellen/100 μl/Vertiefung in schwarze sterile Platten mit durchsichtigem Boden und 96 Vertiefungen von Costar beimpft, die mit 10 μg Poly-L-lysin von SIGMA pro Vertiefung vorbeschichtet worden waren. Die beimpften Platten wurden über Nacht bei 37°C in 5% CO2 inkubiert.
  • Agonisten wurden als 1 mM Stammlösungen in Wasser:DMSO (1:1) hergestellt. Die EC50-Werte (die erforderliche Konzentration, um 50% Maximalreaktion zu erzeugen) wurden unter Verwendung von 1 l × halb-log-Einheitsverdünnungen (Biomek 2000, Beckman) in Tyrode-Puffer, der Probenecid enthielt (10 mM HEPES mit 145 mM NaCl, 10 mM Glucose, 2,5 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2 und 2,5 mM Probenecid; pH 7,4) abgeschätzt. Antagonisten wurden als 10 mM Stammlösungen in DMSO (100%) hergestellt. Antagonist-IC50-Werte (die Konzentration der Verbindung, die notwendig ist, um 50% der Agonistenreaktion zu hemmen) wurden gegen 3,0 nM humanes Orexin-A unter Verwendung von 1 l × halb-log-Einheitsverdünnungen in Tyrode-Puffer, der 10% DMSO und Probenecid enthielt, bestimmt.
  • Am Untersuchungstag wurden 50 μl Zellmedium, das Probenecid (Sigma) und Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) enthielt, (Quadra, Tomtec) jeder Vertiefung zugesetzt, wobei Endkonzentrationen von 2,5 mM bzw. 4 μM erhalten wurden. Die Platten mit 96 Vertiefungen wurden 90 min bei 37°C in 5% CO2 inkubiert. Die Farbstoff enthaltende Aufgabelösung wurde dann abgezogen und die Zellen wurden mit 4 × 150 μl Tyrode-Puffer gewaschen, der Probenecid und 0,1% Gelatine (Denley Cell Wash) enthielt. Das Puffervolumen, das in jeder Vertiefung gelassen wurde, war 125 μl. Antagonist oder Puffer (25 μl) wurde (Quadra) den leicht geschüttelten Zellplatten zugesetzt und bei 37°C in 5% CO 30 min inkubiert. Die Zellplatten wurden dann in das Fluorescent Imaging Plate Reader-Instrument (FLIPR, Molecular Devices) übertragen und bei 37°C in befeuchteter Luft gehalten. Vor der Arzneistoffzugabe wurde ein einzelnes Bild der Zellplatte aufgenommen (Signaltest), um die Farbstoffbeladungskonsistenz zu bewerten. Das Ablaufprotokoll verwendete 60 Bilder, die in 1 Sekunden-Intervallen aufgenommen wurden, gefolgt von weiteren 24 Bildern in 5 Sekunden-Intervallen. Agonisten wurden (durch das FLIPR) nach 20 sec (während kontinuierlichen Lesens) zugesetzt. Aus jeder Vertiefung wurde die Maximalfluoreszenz über den ganzen Untersuchungszeitraum bestimmt und der Mittelwert der Ablesungen 1 – 19 einschließlich wurde von dieser Zahl subtrahiert. Die Maximalzunahme der Fluoreszenz wurde gegen die Verbindungskonzentration aufgetragen und die Kurve unter Verwendung einer logistischen Anpassung mit vier Parametern (wie von Bowen und Jerman, 1995, TiPS, 16, 413 – 417 beschrieben) iterativ angepasst, um einen Konzentrationwirkungswert zu erzeugen. Antagonist-Kb-Werte wurden unter Verwendung der Gleichung: Kb = IC50/(1 + ([3/EC50]))berechnet, wobei EC50 die in der Untersuchung bestimmte Wirksamkeit von humanem Orexin-A war (in nM Größen) und IC50 in molaren Größen ausgedrückt ist.
  • Als Veranschaulichung der Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wiesen die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 jeweils einen pKb-Wert > 6,0 in dieser Untersuchung auf.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel (n:
    Figure 00480001
    wobei: Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt; R1 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl- oder (C1-6)-Alkoxyrest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; ein Halogenatom, einen Rest R8CO- oder NR9R10CO- darstellt; R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Nitro-, Cyanogruppe, einen Aryloxy-, Aryl-(C1-6)-alkyloxy-, Aryl-(C1-6)-alkylrest, einen Rest R8CO-, R8SO2NH-, R8SO2O-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, R11C(=NOR8), einen Heterocyclyl- oder Heterocyclyl-(C1-6)-alkylrest darstellen; oder ein benachbartes Paar von R2, R3, R4, R5 und R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bildet; R7 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxy- oder (C1-6)-Alkylthiorest, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Nitro-, Cyanogruppe, einen Rest NR9R10-, NR9R10CO-, N3, -OCOR9 oder R8CON(R11)- darstellt; R8 einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl-, Heterocyclyl-(C2-6)-Alkenyl-, Aryl-, Aryl-(C1-6)-alkyl- oder Aryl-(C2-6)-alkenylrest darstellt, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; R9 und R10 unabhängig ein Wasserstoffatom, einen (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, Heterocyclyl-, Heterocyclyl-(C1-6)-alkyl-, Aryl- oder Aryl-(C1-6)-alkylrest darstellen, die jeweils gegebenenfalls substituiert sein können; R11 ein Wasserstoffatom oder einen (C1-6)-Alkylrest darstellt; und n 0, 1, 2 oder 3 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass die Verbindung keine der folgenden ist: a) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff; b) N-(4-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; c) N-[3-(Dimethylamino)phenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; d) N-(3-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; e) Ethyl-3-[[[(2-methyl-4-chinolinyl)amino]carbonyl]amino]benzoat; f) N-[3-Hydroxyphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; g) N-[2,3-Dichlorphenyl]-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; h) N-Benzo[b]thien-5-yl-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; i) N-(1-Methyl-1H-indol-5-yl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; j) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthalenyl)harnstoff; k) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-(3,4,5-trimethoxyphenyl)harnstoff; l) N-(2-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; m) N-(4-Methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; n) N-(3,5-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; o) N-(4-Chlorphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; p) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-[3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff; q) N-(2-Methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; r) N-(2-Methyl-4-chinolinyl)-N'-phenylharnstoff; s) N-(3,4-Dimethylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; t) N-(4-Methyl-2-nitrophenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; u) N-(3-Chlor-4-methylphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; v) N-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N'-(2-methyl-4-chinolinyl)harnstoff; w) 1-(6-Amino-2-methyl-4-chinolinyl)-3-(o-nitrophenyl)harnstoff oder x) N-(1,2-Dihydro-6-methyl-2-oxo-4-chinolinyl)-N'-phenylthioharnstoff.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z ein Sauerstoffatom darstellt.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei n 1 oder 2 ist.
  4. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2 bis R6 unabhängig ein Wasserstoffatom, einen Rest R8CO-, NR9R10CO-, ein Halogenatom, einen (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkylthiorest oder einen Rest NR9R10 darstellen und mindestens eines von R2 bis R6 von einem Wasserstoffatom verschieden ist; oder ein benachbartes Paar von R2 bis R6 zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten 5- bis 7-gliedrigen carbocylischen oder heterocyclischen Ring bilden.
  5. Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R2, R5 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2, R4 und R6 ein Wasserstoffatom darstellen.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), die wie in einem der vorhergehenden Ansprüche definiert ist, oder eines Salzes davon, das Kupplung einer Verbindung der Formel (II):
    Figure 00500001
    mit einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00510001
    wobei A und B geeignete funktionelle Gruppen darstellen, um bei der Kupplung die -NHCONH- oder -NHCSNH- Einheit zu bilden; n wie in Formel (n definiert ist; und R1' bis R7' die wie in Formel (n definierten Reste R1 bis R7 oder in diese umwandelbare Reste sind; und danach gegebenenfalls und soweit erforderlich und in jeder geeigneten Reihenfolge Umwandeln jeglicher Reste R1' bis R7', wenn diese sich von R1 bis R7 unterscheiden, in R1 bis R7 und/oder Bilden eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
  8. Verbindungsbibliothek, umfassend mindestens zwei Verbindungen der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  9. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  10. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ohne die Maßgaben a) bis x), zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, ohne die Maßgaben a) bis x), zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Störungen, bei denen ein Antagonist eines humanen Orexinrezeptors erforderlich ist.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
ATE556713T1 (de) 1999-01-13 2012-05-15 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2001106673A (ja) * 1999-07-26 2001-04-17 Banyu Pharmaceut Co Ltd ビアリールウレア誘導体
WO2001007411A1 (fr) * 1999-07-26 2001-02-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de biaryluree
EP1314721A1 (de) * 2000-08-31 2003-05-28 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Neue propenohydroxamsäure-derivate
WO2002044172A1 (en) * 2000-11-28 2002-06-06 Smithkline Beecham P.L.C. Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
WO2002085857A2 (en) * 2001-04-20 2002-10-31 Bayer Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1956020A3 (de) 2001-05-05 2008-08-20 Smithkline Beecham Plc 1-[2-(Heterocyclyl-Aminomethyl)-Piperidin-1-YL]-1-(2-Methyl-5-Phenyl-Heterocyclyl)-Methanone Derivate und verwandte Verbindungen als Orexin-1 Antagonisten zur Behandlung von Fettleibigkeit
JPWO2003029199A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 武田薬品工業株式会社 ベンゼン誘導体、その製造法および用途
GB0130341D0 (en) 2001-12-19 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068746A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
RU2005103398A (ru) 2002-07-09 2006-06-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Производные 7,8,9,10-тетрагидро-6h-азепино-, 6,7,8,9-тетрагидропиридо-и 2,3-дигидро-2h-пирроло-[2,1-b]-хиназолинона
CN1681789A (zh) * 2002-09-17 2005-10-12 埃科特莱茵药品有限公司 1－吡啶－4－基－脲衍生物
WO2004033418A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Sulfonylamino-acetic derivatives and their use as orexin receptor antagonists
GB0225944D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1611128A2 (de) * 2003-03-28 2006-01-04 Pharmacia & Upjohn Company LLC Positive allosterische modulatoren des nikotinischen acetylcholin-rezeptors
DE602004011204T2 (de) * 2003-04-28 2008-12-24 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Quinoxalin-3-on-verdindungen als orexin-rezeptor antagonisten.
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
NZ550216A (en) 2004-03-01 2009-08-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
WO2006081522A2 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 The Regents Of The Unversity Of California Modulation of nmda receptor currents via orexin receptor and/or crf receptor
US7501395B2 (en) 2005-04-25 2009-03-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of screening for antianxiety drugs
EP1928843A1 (de) * 2005-08-22 2008-06-11 Amgen, Inc Bis-arylharnstoffverbindungen zur behandlung von durch proteinkinase vemittelten krankheiten
FR2896799B1 (fr) * 2006-02-02 2008-03-28 Sanofi Aventis Sa Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009543785A (ja) 2006-07-14 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
PE20081229A1 (es) 2006-12-01 2008-08-28 Merck & Co Inc Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido
EP2134678A2 (de) 2006-12-20 2009-12-23 Abbott Laboratories N-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yl)harnstoffderivate und verwandte verbindungen als antagonisten des trpv1-vanilloidrezeptors zur behandlung von schmerzen
JP2010527924A (ja) 2007-05-18 2010-08-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション オキソ架橋ジアゼパンオレキシン受容体アンタゴニスト
PL2152690T3 (pl) 2007-05-23 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme Pirydylo piperydynowi antagoniści receptora oreksyny
CA2687230A1 (en) 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
US8455648B2 (en) 2008-04-24 2013-06-04 Abbott Gmbh & Co. Kg 1-(7-(hexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2 (1H)-yl) quinolin-4-yl) -3- (pyrazin-2-yl) urea derivatives and related compounds as glycogen synthase kinase 3 (GSK-3)
EP2161266A1 (de) 2008-08-22 2010-03-10 EVOTEC Neurosciences GmbH Benzofuranderivate als Orexin-Rezeptorantagonisten
CA2745420A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Limited N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0] hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
JP2012524760A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして使用される３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン
JP2013502448A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 グラクソ グループ リミテッド オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体
US20120149723A1 (en) 2009-08-24 2012-06-14 Romano Di Fabio 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder
WO2011138266A1 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists
WO2011138265A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Evotec Ag Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
WO2012089607A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
NZ628491A (en) 2012-02-07 2016-06-24 Eolas Therapeutics Inc Substituted prolines / piperidines as orexin receptor antagonists
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
US20160250224A1 (en) * 2013-09-24 2016-09-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Orexin-control of bone formation and loss
CN106029647A (zh) * 2013-12-20 2016-10-12 拜耳制药股份公司 葡萄糖转运抑制剂
ES2901418T3 (es) 2014-08-13 2022-03-22 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores del receptor de orexina
EP3218007B1 (de) * 2014-11-12 2022-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung von krebs
PT3414241T (pt) 2016-02-12 2022-07-29 Astrazeneca Ab Piperidinas substituídas por halo como moduladores de recetores de oxerina
EP3454857A1 (de) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Verfahren und pharmazeutische zusammensetzungen zur behandlung entzündlicher augenkrankheiten
CN114656406B (zh) * 2022-01-25 2023-09-05 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9302275D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5552411A (en) 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
ZA96497B (en) * 1996-01-23 1996-08-13 Bnfl Fluorchem Ltd Halogenated compounds
TW477787B (en) * 1996-08-27 2002-03-01 Pfizer Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same
AU7933098A (en) * 1997-06-25 1999-01-04 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amidrazone derivatives having antifungal activity
AR016817A1 (es) 1997-08-14 2001-08-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento
US6083944A (en) 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
WO1999038846A1 (en) 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents

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