ES2226785T3 - Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina. - Google Patents
Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.Info
- Publication number
- ES2226785T3 ES2226785T3 ES00906324T ES00906324T ES2226785T3 ES 2226785 T3 ES2226785 T3 ES 2226785T3 ES 00906324 T ES00906324 T ES 00906324T ES 00906324 T ES00906324 T ES 00906324T ES 2226785 T3 ES2226785 T3 ES 2226785T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- quinolinyl
- urea
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que: Z representa oxígeno o azufre; R1 representa alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6) o alcoxi (C1-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; halógeno, R8CO- o NR9R10CO-; R2, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-6) o alquil (C1-6)-tio, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, ariloxi, aril-alquil (C1-6)-oxi, aril-alquilo (C1- 6), R8CO-, R8SO2NH-, R8SO2O-, R8CON(R11)-, NR9R10-, NR9R10CO-, -COOR9, R11C(=NOR8), radical heterocíclico o heterociclil-alquilo (C1-6); o un par adyacente de R2, R3, R4, R5 y R6 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sus tituido; R7 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alcoxi (C1-6) o alquil (C1-6)-tio, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; halógeno, hidroxi, nitro, ciano, NR9R10-, NR9R10CO-, N3, -OCOR9 o R8CON(R11)-; R8 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), radical heterocíclico, heterociclil-alquilo (C1-6), heterociclil- alquenilo (C2-6), arilo, aril-alquilo (C1-6) o aril- alquenilo (C2-6), cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente.
Description
Derivados de fenilurea y feniltiourea como
antagonistas de los receptores de orexina.
Esta invención se refiere a derivados de
fenilurea y feniltiourea y a su uso como productos
farmacéuticos.
Muchos procedimientos biológicos médicamente
significativos están mediados por proteínas que participan en rutas
de transducción de señales que implican a las proteínas G y/o a
segundos mensajeros.
Los polipéptidos y polinucleótidos que codifican
la proteína G de la 7-transmembrana acoplada al
receptor del neuropéptido, orexina-1 (HFGAN72), han
sido identificados y están descritos en los documentos
EP-A-875565,
EP-A-875566 y WO 96/34877. Los
polipéptidos y polinucleótidos que codifican un segundo receptor de
la orexina humana, orexina-2 (HFGANP), han sido
identificados y están descritos en el documento
EP-A-893498.
Los polipéptidos y polinucleótidos que codifican
polipéptidos que son ligandos del receptor de la
orexina-1, por ejemplo orexina-A
(Lig72A), están descritos en el documento
EP-A-849361.
Los receptores de la orexina se encuentran en el
mamífero hospedante y pueden ser responsables de muchas funciones
biológicas, incluyendo las patologías que comprenden pero sin
limitarse a ellas, depresión; ansiedad; adicciones; trastornos
obsesivos compulsivos; neurosis/trastornos afectivos;
neurosis/trastornos depresivos; neurosis de ansiedad; trastornos
distímicos; trastornos del comportamiento; trastornos del humor;
disfunción sexual; disfunción psicosexual; trastornos del sexo;
trastornos sexuales; esquizofrenia;
maniaco-depresión; delirio; demencia; retrasos
mentales severos y disquinesias tales como la enfermedad de
Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourette; trastornos de los
ritmos biológicos y circadianos; trastornos de la alimentación,
tales como anorexia, bulimia, caquexia, y obesidad; diabetes;
trastornos del apetito/gusto; vómitos/náuseas; asma; cáncer;
enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma
basófilo; prolactinomas; hiperprolactinemia; hipopituitarismo;
tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas; síndrome de
Froehlich; enfermedades de la adrenohipófisis; enfermedades de la
hipófisis; tumor/adenoma de la hipófisis; hormona pituitaria de
crecimiento; hipofunción de la adrenohipófisis; hiperfunción de la
adrenohipófisis; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman
(anosmia, hiposmia); amenorrea funcional o psicogénica;
hipopituitarismo; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción
adreno-hipotalámica; hiperprolactinemia idiopática;
trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la hormona de
crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona de crecimiento;
enanismo; gigantismo; acromegalia; trastornos de los ritmos
biológicos y circadianos; y trastornos del sueño asociados con
enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor neuropático y
síndrome de la pierna temblorosa, enfermedades de corazón y pulmón;
insuficiencia cardiaca aguda y congestiva; hipotensión;
hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho;
infarto de miocardio; ictus isquémico o hemorrágico; hemorragia
subaracnoidea; lesiones craneales tales como la hemorragia
subaracnoidea asociada con lesiones craneales por traumatismo;
úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; insuficiencia
renal crónica; enfermedad renal; alteración de la tolerancia a la
glucosa; migraña; hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o
exagerada al dolor, tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia;
dolor agudo; dolor de quemaduras; dolor facial atípico; dolor
neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II de dolor regional
complejo; dolor artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor
relacionado con la infección, por ejemplo, con VIH, síndrome
post-polio, y neuralgia
post-herpética; dolor del miembro fantasma; dolor
del parto; dolor de cáncer; dolor
post-quimioterapia; dolor
post-ictus; dolor postoperatorio; neuralgia;
trastornos asociados con el dolor visceral incluyendo el síndrome
del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de la
vejiga urinaria, por ejemplo, incontinencia de urgencia; tolerancia
a los narcóticos o abstinencia de los narcóticos; trastornos del
sueño; apnea durante el sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnias;
síndrome del jet-lag; y trastornos
neurodegenerativos, que incluyen entidades nosológicas tales como el
complejo de desinhibición-demencia-
parkinsonismo-amiotrofia; degeneración
pallido-ponto-nigral, epilepsia, y
trastornos convulsivos.
Algunos experimentos han demostrado que la
administración central del ligando orexina-A
(descrito a continuación con más detalle) estimuló la ingesta de
alimentos en ratas alimentadas libremente durante un periodo de
tiempo de 4 horas. Este incremento fue de aproximadamente cuatro
veces sobre las ratas testigo que recibieron el excipiente. Estos
datos sugieren que la orexina-A puede ser un
regulador endógeno del apetito. Por tanto, los antagonistas de su
receptor pueden ser útiles en el tratamiento de la obesidad y la
diabetes, véase, Cell, 1998, 92,
573-585.
Hay una significativa incidencia de obesidad en
las sociedades occidentales. De acuerdo con las definiciones de la
OMS una media de 35% de individuos en 39 estudios tuvieron sobrepeso
y adicionalmente un 22% fueron clínicamente obesos. Se ha estimado
que el 5,7% de todos los costes de la atención sanitaria en Estados
Unidos es una consecuencia de la obesidad. Aproximadamente 85% de
los diabéticos del tipo 2 son obesos, y la dieta y el ejercicio son
de utilidad para todos los diabéticos. La incidencia de la diabetes
diagnosticada en los países occidentales es típicamente del 5% y se
estima que hay una cifra igual sin diagnosticar. La incidencia de
ambas enfermedades va en aumento, lo que demuestra la ausencia de
adecuación de los tratamientos actuales que pueden ser o inefectivos
o tener riesgos de toxicidad que incluyen efectos cardiovasculares.
El tratamiento de la diabetes con sulfonilureas o insulina puede
causar hipoglucemia, mientras que la metformina causa efectos
secundarios gastrointestinales. Ningún tratamiento con fármacos de
la diabetes del tipo 2 ha demostrado reducir las complicaciones a
largo plazo de la enfermedad. Los sensibilizadores de la insulina
que son útiles para muchos diabéticos, no tienen, sin embargo, un
efecto anti-obesidad.
Los estudios con EEG sobre el sueño de la rata
han demostrado también que la administración central de
orexina-A, un agonista de los receptores de orexina,
produce un incremento del despertamiento relacionado con la dosis,
principalmente a expensas de una reducción del sueño paradójico y
del sueño 2 de ondas lentas, cuando se administra al comienzo del
periodo normal de sueño. Por tanto, los antagonistas de su receptor
pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño
incluyendo el insomnio.
La presente invención proporciona derivados de
fenilurea y feniltiourea que son antagonistas no peptídicos de los
receptores de la orexina humana, en particular de los receptores de
la orexina-1. Especialmente, estos compuestos son de
uso potencial en el tratamiento de la obesidad incluyendo la
obesidad observada en los pacientes de diabetes de tipo 2 (no
insulino-dependiente) y/o en los trastornos del
sueño.
Varios derivados de fenilurea son conocidos en la
bibliografía, a saber:
los documentos WO 93/18028, WO 94/14801 y WO
94/18170 describen derivados de indolilurea,
benzo[b)tienilurea y
N-fenil-N'-heteroarilurea,
respectivamente, [los compuestos (a)-(í) detallados más adelante]
como antagonistas del receptor de 5HT_{2}C;
el documento JP 04178362 describe el compuesto
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea
[el compuesto (j) detallado más adelante] como un pesticida
agroquímico;
el documento EP 123146 describe el compuesto
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea
[el compuesto (k) detallado más adelante] como un agente
antiinflamatorio;
los documentos GB 2009155 y J. Am. Chem.
Soc., 1956, 78, 3703, describen diferentes derivados de
N-fenil-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea
[los compuestos (m)-(r) y los compuestos (s)-(w) detallados más
adelante, respectivamente];
la publicación J. Serb. Chem. Soc., 1993,
58(10), 737-43, describe la síntesis del
compuesto
N-(1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-4-quinolinil)-N'-feniltiourea
[el compuesto (x) detallado más adelante];
ninguno de estos documentos sugiere el uso de los
derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de
orexina.
El documento
US-A-5.552.411 describe
sulfonil-quinolinas para ser usadas como agentes
anti-obesidad.
Las solicitudes de patentes internacionales
PCT/GB98/02437 y PCT/EP99/03100 (publicadas después de la fecha de
prioridad de la presente solicitud), describen diferentes derivados
de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina.
La presente invención se refiere a derivados de
N-fenil-N'-(quinolinil sustituido en
2)urea y
N-fenil-N'-(naftiridinil sustituido
en 2)urea que son antagonistas no peptídicos de los
receptores de la orexina humana, en particular los receptores de la
orexina-1. Especialmente, estos compuestos son de
uso potencial en el tratamiento de la obesidad incluyendo la
obesidad observada en los pacientes de diabetes de tipo 2 (no
insulino-dependiente) y/o en los trastornos del
sueño.
De esta forma, de acuerdo con la invención se
proporciona un compuesto de la fórmula (I):
en la
que:
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxi (C_{1-6}), cualquiera de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido; halógeno, R^{8}CO- o
NR^{9}R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan independientemente alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, ariloxi, aril-alquil
(C_{1-6})-oxi,
aril-alquilo (C_{1-6}),
R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{8}SO_{2}O-,
R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-,
NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, R^{11}C(=NOR^{8}), radical
heterocíclico o heterociclil-alquilo
(C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; halógeno, hidroxi,
nitro, ciano, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N_{3},
-OCOR^{9} o R^{8}CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), radical heterocíclico,
heterociclil-alquilo (C_{1-6}),
heterociclil-alquenilo (C_{2-6}),
arilo, aril-alquilo (C_{1-6}) o
aril-alquenilo (C_{2-6}),
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{9} y R^{10} representan independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo
(C_{2-6}), radical heterocíclico,
heterociclil-alquilo (C_{1-6}),
arilo o aril-alquilo (C_{1-6}),
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que el compuesto no es:
(a)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
(b)
N-(4-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(c)
N-[3-(dimetilamino)fenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(d)
N-(3-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(e)
3-[[[(2-metil-4-quinolinil)amino]carbonil]amino]benzoato
de etilo;
(f)
N-[3-hidroxifenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(g)
N-[2,3-diclorofenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(h)
N-benzo[b]tien-5-il-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(i)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(j)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
(k)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea;
(l)
N-(2-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(m)
N-(4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(n)
N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(o)
N-(4-clorofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(p)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil)urea;
(q)
N-(2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(r) N-(2
metil-4-quinolinil)-N'-fenilurea;
(s)
N-(3,4-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(t)
N-(4-metil-2-nitrofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(u)
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(v)
N-(5-cloro-2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(w)
1-(6-amino-2-metil-4-quinolinil)-3-(o-nitrofenil)urea;
o
(x)
N-(1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-4-quinolinil)-N'-feniltiourea.
En la fórmula (I) Z es preferentemente
oxígeno.
Cuando un átomo de halógeno está presente en el
compuesto de la fórmula (I), éste puede ser flúor, cloro, bromo o
yodo.
n es preferentemente 1 ó 2, más preferentemente,
2.
Cuando n es 1, el grupo R^{1} se encuentra,
preferentemente, en posición 6 u 8, particularmente en la posición
8.
Cuando n es 2, los grupos R^{1} se encuentran,
preferentemente, en las posiciones 5,8 ó 6,8, en particular en las
posiciones 5,8.
R^{1} es, preferentemente, halógeno, por
ejemplo flúor, o alcoxi (C_{1-6}), por ejemplo
metoxi. R^{1} es, de forma muy preferida, flúor.
Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{11}
comprende un grupo alquilo (C_{1-6}), ya sea sólo
o formando parte de un grupo más grande, por ejemplo alcoxi o
alquiltio, el grupo alquilo puede ser de cadena lineal, ramificada o
cíclica, o combinaciones de las mismas, y contiene preferentemente,
de 1 a 4 átomos de carbono y, de forma muy preferida, es metilo o
etilo.
Cuando uno cualquiera de R^{1} a R^{10}
comprende un grupo alquenilo (C_{2-6}), ya sea
sólo o formando parte de un grupo más grande, el grupo alquenilo
puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica, o combinaciones de
las mismas, y contiene preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono y,
de forma muy preferida, es alilo.
Sustituyentes opcionales adecuados para los
grupos alquilo (C_{1-6}), alquenilo
(C_{2-6}), alcoxi (C_{1-6}) y
alquil (C_{1-6})-tio, incluyen uno
o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo flúor,
alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi,
carboxi y sus ésteres de alquilo (C_{1-6}) y sus
alquil (C_{1-6})-amidas, amino,
mono o di-alquil
(C_{1-6})-amino,
N(R^{11})COR^{8}, N(R^{11})SO_{2}R^{8}, CONR^{9}R^{10} y ciano. Por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo flúor, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi, carboxi y sus ésteres de alquilo (C_{1-6}), amino, mono o di-alquil (C_{1-6})-amino, y ciano.
N(R^{11})COR^{8}, N(R^{11})SO_{2}R^{8}, CONR^{9}R^{10} y ciano. Por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, por ejemplo flúor, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo, metoxi, hidroxi, carboxi y sus ésteres de alquilo (C_{1-6}), amino, mono o di-alquil (C_{1-6})-amino, y ciano.
Cuando se usa en este documento el término
"arilo", sólo o formando parte de un grupo más grande, incluye
grupos arilo opcionalmente sustituidos, tales como fenilo y naftilo,
preferentemente fenilo. El grupo arilo puede contener hasta 5, más
preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes opcionales. Sustituyentes
adecuados de los grupos arilo incluyen halógeno, alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo, metilo, haloalquilo
(C_{1-6}), por ejemplo, trifluorometilo, alcoxi
(C_{1-6}), por ejemplo, metoxi, alcoxi
(C_{1-6})-alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo, metoximetilo, hidroxi, =O,
carboxi y sus ésteres de alquilo (C_{1-6}) y sus
mono y dialquil (C_{1-6})-amidas,
nitro, arilsulfonilo, por ejemplo,
p-toluenosulfonilo, alquil
(C_{1-6})-sulfonilo, por ejemplo,
metanosulfonilo, arilalquilo (C_{1-6}), por
ejemplo, bencilo o 3-fenilpropilo, arilo, por
ejemplo, fenilo, hidroxi-alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo, hidroxietilo,
R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2}-alquilo
(C_{1-6}), por ejemplo, carboetoxipropilo, ciano,
ciano-alquilo (C_{1-6}), por
ejemplo, 3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N,
R^{a}R^{b}N-alquilo (C_{1-6}),
R^{a}R^{b}NCO-alquilo
(C_{1-6}), donde R^{a} y R^{b} se seleccionan
de forma independiente entre hidrógeno y alquilo
(C_{1-6}).
Cuando uno cualquiera de R^{2} a R^{6},
R^{8}, R^{9} o R^{10} representa un radical heterocíclico o
heterociclil-alquilo (C_{1-6}), el
grupo heterocíclico es preferentemente un anillo monocíclico o
bicíclico de 5 a 10 miembros, que puede ser saturado o insaturado,
que contiene, por ejemplo, 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre
oxígeno, nitrógeno y azufre; por ejemplo pirrolidina, oxazol,
morfolina, pirimidina o ftalimida. Se prefiere especialmente un
anillo que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. El grupo
heterocíclico puede contener hasta 5 sustituyentes opcionales, más
preferentemente 1, 2 ó 3. Sustituyentes adecuados de los grupos
heterocíclicos incluyen los mencionados antes para los grupos
arilo.
Cuando un par adyacente de R^{2} a R^{6}
junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un
anillo carbocíclico o heterocíclico, éste es, preferentemente, un
anillo de 5 a 7 miembros, que puede ser aromático o no aromático.
Los anillos heterocíclicos contienen preferentemente 1, 2 ó 3
heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; por
ejemplo, oxazol, imidazol, tiofeno, pirano, dioxano, pirrol o
pirrolidina. Se prefiere un anillo que contiene un átomo de
nitrógeno y un átomo de oxígeno. Es particularmente preferido que el
nitrógeno esté unido directamente a la posición R^{4}. Un anillo
carbocíclico o heterocíclico formado por un par adyacente de R^{2}
a R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están unidos,
puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono o el nitrógeno
con uno o más sustituyentes, por ejemplo hasta 3 sustituyentes. Los
sustituyentes adecuados de los anillos carbocíclicos o
heterocíclicos incluyen los mencionados antes para los grupos
arilo.
Un grupo preferido de compuestos son aquellos en
los que R^{2} a R^{6} representan independientemente hidrógeno,
R^{8}CO-, NR^{9}R^{10}CO- donde R^{9} representa
preferentemente hidrógeno y R^{10} representa preferentemente
alquilo (C_{1-6}), halógeno, alcoxi
(C_{1-6}), por ejemplo metoxi, alquil
(C_{1-6})-tio, por ejemplo,
metiltio, o NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} representan
preferentemente alquilo (C_{1-6}), por ejemplo,
dimetilamino, y al menos uno de los R^{2} a R^{6} es distinto de
hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente
sustituido, por ejemplo un anillo heterocíclico no aromático de 6 ó
7 miembros, un anillo carbocíclico no aromático de 5 ó 6 miembros o
un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros.
Un grupo de compuestos adicionalmente preferido,
son aquellos en los que R^{2}, R^{5} y R^{6} representan
hidrógeno.
Un grupo de compuestos adicionalmente preferido,
son aquellos en los que R^{2}, R^{4} y R^{6} representan
hidrógeno.
Un grupo de compuestos adicionalmente preferido,
son aquellos en los que o R^{3} y R^{4}, o R^{3} y R^{5} son
distintos de hidrógeno.
Un grupo de compuestos que se pueden mencionar
son los compuestos de la fórmula (Ia):
en la
que:
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxi (C_{1-6}), cualquiera de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido; halógeno, R^{8}CO- o
NR^{9}R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan independientemente alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, ariloxi, aril-alquil
(C_{1-6})-oxi,
aril-alquilo (C_{1-6}),
R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{8}CON(R^{11})-,
NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, radical
heterocíclico o heterociclil-alquilo
(C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; halógeno, hidroxi,
nitro, ciano, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N3,
-OCOR^{9} o R^{8}CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}) o
arilo;
R^{9} y R^{10} representan independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), arilo o
aril-alquilo (C_{1-6});
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2 ó 3;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que el compuesto no es:
(a)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
(b)
N-(4-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(c)
N-[3-(dimetilamino)fenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(d)
N-(3-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(e)
3-[[[(2-metil-4-quinolinil)amino]carbonil]amino]benzoato
de etilo;
(f)
N-[3-hidroxifenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(g)
N-[2,3-diclorofenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(h)
N-benzo[b]tien-5-il-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(i)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(j)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
(k)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea;
(l)
N-(2-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(m)
N-(4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(n)
N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(o)
N-(4-clorofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(p)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil)urea;
(q)
N-(2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(r) N-(2
metil-4-quinolinil)-N'-fenilurea;
(s)
N-(3,4-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(t)
N-(4-metil-2-nitrofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(u)
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(v)
N-(5-cloro-2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(w)
1-(6-amino-2-metil-4-quinolinil)-3-(o-nitrofenil)urea;
o
(x)
N-(1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-4-quinolinil)-N'-feniltiourea.
En los compuestos de la fórmula (Ia), los
sustituyentes adecuados para los grupos arilo y para los grupos
heterocíclicos cuando uno cualquiera de los R^{2} a R^{6}
representa un radical heterocíclico o
heterociclil-alquilo (C_{1-6}),
incluyen halógeno, alquilo (C_{1-4}) por ejemplo
metilo, haloalquilo (C_{1-4}), por ejemplo,
trifluorometilo, alcoxi (C_{1-4}), por ejemplo,
metoxi, alcoxi (C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, metoximetilo, hidroxi,
carboxi y ésteres de alquilo (C_{1-6}), amino,
nitro, arilsulfonilo, por ejemplo,
p-toluenosulfonilo, y alquil
(C_{1-4})-sulfonilo, por ejemplo
metanosulfonilo. Sustituyentes adecuados para los anillos
carbocíclicos o heterocíclicos cuando un par adyacente de R^{2} a
R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están unidos
forman un anillo carbocíclico o heterocíclico incluyen alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, metilo, alcoxi
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, metoximetilo, hidroxi, =O,
aril-alquilo (C_{1-4}), por
ejemplo, bencilo o 3-fenilpropilo, arilo, por
ejemplo, fenilo, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, hidroxietilo,
R^{a}CO_{2}-, R^{a}CO_{2}-alquilo
(C_{1-4}), por ejemplo, carboetoxipropilo, ciano,
ciano-alquilo (C_{1-4}), por
ejemplo, 3-cianopropilo, R^{a}R^{b}N y
R^{a}R^{b}N-alquilo (C_{1-4}),
donde R^{a} y R^{b} se seleccionan de forma independiente entre
hidrógeno y alquilo (C_{1-4}).
Un grupo adicional de los compuestos de la
fórmula (Ia) son aquellos en los que R^{2} a R^{6} representan
independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxi
(C_{1-6}), por ejemplo, metoxi, alquil
(C_{1-6})-tio, por ejemplo,
metiltio, o NR^{9}R^{10} donde R^{9} y R^{10} representan
preferentemente alquilo (C_{1-6}), por ejemplo,
dimetilamino, y al menos uno de los R^{2} a R^{6} es distinto de
hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, por
ejemplo un anillo heterocíclico no aromático de 6 ó 7 miembros, o un
anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros.
Compuestos particulares según la invención
incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Se debe advertir que para uso en medicina las
sales de los compuestos de la fórmula (I) deben ser
farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables son
evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo,
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por
ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, o
fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico,
maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico,
p-toluenosulfónico, metanosulfónico o
naftalenosulfónico. Se pueden usar otras sales, tal como oxalatos,
por ejemplo en el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I) y
están incluidas dentro del alcance de esta invención. También se
incluyen dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos
de los compuestos de la fórmula (I).
La invención se extiende a todas las formas
isómeras incluyendo los estereoisómeros y los isómeros geométricos
de los compuestos de la fórmula (I) que incluyen los enantiómeros y
sus mezclas, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isómeras
se pueden separar o resolver una de la otra por métodos
convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por
métodos convencionales o por síntesis estereoespecífica o
asimétrica.
Dado que los compuestos de la fórmula (I) se
destinan al uso en composiciones farmacéuticas se comprenderá
fácilmente que se debe disponer de cada uno de ellos,
preferentemente, en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos
con 60% de pureza, más adecuadamente al menos con 75% de pureza, y
preferentemente, al menos con 85% de pureza, especialmente al menos
con 98% de pureza (el% se expresa en base peso a peso). Las
preparaciones no purificadas de los compuestos se pueden usar para
preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas.
De acuerdo con una característica adicional, la
invención proporciona un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) y sus sales, que comprende acoplar un
compuesto de la fórmula (II):
con un compuesto de la fórmula
(III):
donde A y B son grupos funcionales
apropiados para formar el resto -NHCONH- o -NHCSNH- cuando se
acoplan; n es como se ha definido en la fórmula (I); y R^{1'} a
R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se han definido en la fórmula
(I) o grupos convertibles en los mismos; y después opcionalmente y
según sea necesario y en cualquier orden apropiado, convertir
cualquiera de los R^{1'} a R^{7'} cuando sean distintos de
R^{1} a R^{7}, a respectivamente R^{1} a R^{7}, y/o formar
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Ejemplos adecuados de los grupos A y B son:
(i) A y B son -NH_{2}
(ii) uno entre A y B es -CON_{3} y el otro es
-NH_{2}
(iii) uno entre A y B es -CO_{2}H y el otro es
-NH_{2}
(iv) uno entre A y B es -N=C=O y el otro es
-NH_{2}
(v) uno entre A y B es -N=C=S y el otro es
-NH_{2}
(vi) uno entre A y B es -NHCOL y el otro es
-NH_{2}
(vii) uno entre A y B es halógeno y el otro es
-NHCONH_{2}
(viii) uno entre A y B es NHCOBr_{3} y el otro
es NH_{2}
Donde L es un grupo lábil, tal como cloro o
bromo, imidazol o fenoxi o feniltio opcionalmente sustituido, por
ejemplo con halógeno, por ejemplo, cloro.
Cuando A y B son ambos -NH_{2}, la reacción se
realiza generalmente en presencia de un agente acoplador de urea tal
como 1,1'-carbonildiimidazol o trifosgeno.
Cuando uno entre A y B es -CO_{2}H y el otro es
-NH_{2}, la reacción se realiza generalmente en presencia de un
agente tal como difenilfosforilazida y en presencia de una base tal
como trietilamina.
Cuando uno entre A y B es -N=C=O o -N=C=S y el
otro es -NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en
un disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o diclorometano
y/o tolueno a temperatura ambiente o elevada, preferentemente,
ambiente.
Cuando uno entre A y B es -CON_{3} o -CO_{2}H
y el otro es -NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma
adecuada en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno o
dimetilformamida a temperatura elevada.
Cuando uno entre A y B es -NHCOL y el otro es
-NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
disolvente inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente
opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o en
dimetilformamida a temperatura ambiente o elevada.
Cuando uno entre A y B es halógeno y el otro es
-NHCONH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
disolvente inerte, tal como tolueno a temperatura elevada,
opcionalmente en presencia de una base.
Cuando uno entre A y B es NHCOBr_{3} y el otro
es NH_{2}, la reacción se lleva a cabo de forma adecuada en un
disolvente inerte, tal como dimetilsulfóxido o piridina a
temperatura elevada, en presencia de una base tal como DBU.
Ejemplos adecuados de los compuestos que tienen
grupos R^{1'} a R^{7'} que son convertibles en R^{1} a R^{7}
respectivamente, incluyen compuestos en los que uno o más de
R^{2'} a R^{7'} son OH o NH_{2}; y compuestos donde un par
adyacente de R^{2'} a R^{6'} junto con los átomos de carbono a
los que están unidos representan un anillo pirrólico condensado que
no está sustituido en el nitrógeno, donde el tratamiento con una
base, por ejemplo hidruro de sodio y la reacción con un electrófilo,
por ejemplo yoduro de metilo, cloruro de bencilo o cloruro de
bencenosulfonilo, consigue el correspondiente sustituto en el
nitrógeno del pirrol.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) donde
A o B es -NH_{2}, -N=C=S o halógeno son compuestos conocidos o se
pueden preparar de forma análoga a los compuestos conocidos.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) donde
A o B es -N=C=O se pueden preparar tratando un compuesto de las
fórmulas (II) o (III) en los que:
(i) A o B es -NH_{2}, con fosgeno o un
equivalente de fosgeno, en presencia de un exceso de una base o un
disolvente inerte.
(ii) A o B es -CON_{3}, vía nitreno, por
transposición térmica usando condiciones convencionales (I. S.
Trifonov et al., Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 262).
(iii) A o B es -CONH_{2}, vía el intermedio
nitreno, usando condiciones convencionales.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) donde
A o B es -NHCOL se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto
de las fórmulas (II) o (III) donde A o B es -NH_{2}, con fosgeno
o un equivalente de fosgeno, en un disolvente inerte, a baja
temperatura, si fuera necesario en presencia de una base tal como
trietilamina. Ejemplos de equivalentes de fosgeno, incluyen
trifosgeno, 1,1'-carbonildiimidazol, cloroformiato
de fenilo y clorotioformiato de fenilo.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) donde
A o B es -NHCONH_{2} se pueden preparar a partir de compuestos de
las fórmulas (II) o (III) donde A o B es -NH_{2}, por reacción
con un isocianato inorgánico bajo condiciones convencionales.
Los compuestos de las fórmulas (II) y (III) donde
A o B es -NHCOCBr_{3} se pueden preparar a partir de compuestos de
las fórmulas (II) o (III) donde A o B es -NH_{2}, por reacción con
un cloruro de tribromoacetilo en un disolvente inerte tal como
diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
preparar individualmente o como bancos de compuestos que comprenden
al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más
preferentemente de 10 a 100 compuestos de la fórmula (I). Los bancos
de compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar por un método
combinatorio de "mezcla y división" o por múltiples síntesis
paralelas usando una química de fase de solución o de fase sólida,
por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de
la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al
menos 2 compuestos de la fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden
preparar convencionalmente por reacción con el apropiado ácido o
derivado ácido.
Como se ha indicado antes, los compuestos de la
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, sin los
establecidos en (a)-(x), son útiles para el tratamiento de
enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de
un receptor de la orexina humana, especialmente trastornos de la
alimentación, tales como obesidad y diabetes; prolactinomas;
hiperprolactinemia, trastornos hipotalámicos de la deficiencia de la
hormona de crecimiento; deficiencia idiopática de la hormona de
crecimiento; síndrome/enfermedad de Cushing; disfunción
adreno-hipotalámica; enanismo; trastornos del sueño;
apnea durante el sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnias; síndrome
del jet-lag; y trastornos del sueño
asociados con enfermedades tales como trastornos neurológicos, dolor
neuropático, síndrome de la pierna temblorosa, enfermedades de
corazón y pulmón, enfermedades mentales tales como depresión o
esquizofrenia y adicciones; disfunción sexual; disfunción
psicosexual; trastornos del sexo; trastornos sexuales; bulimia; e
hipopituitarismo.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en (a)-(x), son
particularmente útiles para el tratamiento de la obesidad,
incluyendo la obesidad asociada con la diabetes de tipo 2, y de los
trastornos del sueño.
Otras enfermedades y trastornos que pueden ser
tratados de acuerdo con la invención incluyen los trastornos de los
ritmos biológicos y circadianos; enfermedades de la adrenohipófisis;
enfermedades de la hipófisis; tumor/adenoma de hipófisis;
hipofunción de la adrenohipófisis; amenorrea funcional o
psicogénica; hiperfunción de la adrenohipófisis; migraña;
hiperalgesia; dolor; sensibilidad aumentada o exagerada al dolor,
tal como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor agudo; dolor de
quemaduras; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de
espalda; síndromes I y II de dolor regional complejo; dolor
artrítico; dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con la
infección, por ejemplo, con HIV, síndrome
post-polio, y neuralgia
post-herpética; dolor del miembro fantasma; dolor
del parto; dolor de cáncer; dolor
post-quimioterapia; dolor
post-ictus; dolor postoperatorio; neuralgia; y
tolerancia a los narcóticos o abstinencia de los narcóticos.
La presente invención proporciona también un
método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos en los que
se requiere un antagonista de un receptor de la orexina humana, que
comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad
efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en (a)-(x).
La presente invención proporciona también un
compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, sin los establecidos en (a)-(x), para uso en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se
requiere un antagonista de un receptor de la orexina humana.
La presente invención proporciona también el uso
de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en (a)-(x), en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de
enfermedades o trastornos en los que se requiere un antagonista de
un receptor de la orexina humana.
Para uso en medicina, los compuestos de la
presente invención usualmente se administran como una composición
farmacéutica. La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en (a)-(x), se
pueden administrar por cualquier método conveniente, por ejemplo por
administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o
transdérmica y las composiciones farmacéuticas se adaptan
consiguientemente.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en (a)-(x), que
son activos cuando se administran oralmente se pueden formular como
líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones,
comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar.
Una formulación líquida generalmente consistirá
en una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente
aceptable en un excipiente o excipientes líquidos adecuados, por
ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un
disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol o un aceite. La
formulación puede contener también un agente de suspensión, un
agente conservante, aromatizante y/o colorante.
Una composición en forma de comprimidos se puede
preparar usando cualquier excipiente o excipientes farmacéuticos
adecuados usados rutinariamente para preparar formulaciones sólidas.
Ejemplos de tales excipientes incluyen estearato de magnesio,
almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de cápsulas se puede
preparar usando procedimientos rutinarios de encapsulación. Por
ejemplo, se pueden preparar granulados que contienen el ingrediente
activo usando excipientes estándares y después se envasan en
cápsulas de gelatina dura; alternativamente, se puede preparar una
dispersión o suspensión usando cualquier excipiente o excipientes
farmacéuticos adecuados, por ejemplo gomas acuosas, celulosas,
silicatos o aceites y después se envasa la dispersión o suspensión
en cápsulas de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente
aceptable en un excipiente acuoso o aceite parenteralmente aceptable
estériles, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona,
lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Alternativamente,
la solución puede ser liofilizada y después reconstituida con un
disolvente adecuado inmediatamente antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal
pueden ser formuladas convenientemente en aerosoles, gotas, geles y
polvos. Las formulaciones en aerosoles comprenden típicamente una
solución o suspensión fina de la sustancia activa en un disolvente
acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y usualmente se
presentan en cantidades individuales o en multidosis en forma
estéril en un recipiente sellado, que puede tomar la forma de un
cartucho o relleno para uso con un dispositivo atomizador.
Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo de
dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de dosis única o
un dispensador de aerosoles que tiene ajustada una válvula medidora
que se destina a ser desechada una vez que los contenidos del
recipiente han sido gastados. Cuando la forma de dosificación
comprende un dispensador de aerosoles, éste contendrá un propelente
que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un
propelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarbonado o
hidrofluorocarbonado. Las formas de dosificación de aerosoles pueden
tomar también la forma de una bomba atomizadora.
Las composiciones adecuadas para administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, pastillas para chupar y
pastillas, en las que el ingrediente activo se formula con un
excipiente tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y
glicerina.
Las composiciones para administración rectal
están convenientemente en forma de supositorios que contienen una
base convencional de supositorios tal como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferentemente, la composición está en forma de
dosis unitarias tales como comprimidos, cápsulas o ampollas.
La dosis del compuesto de la fórmula (I), o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, sin los establecidos en
(a)-(x), usada en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades o
trastornos mencionados antes, variará en la forma usual con la
enfermedad o trastorno particular a ser tratado, el peso del sujeto
y otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las
dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más
adecuadamente de 0,05 a 500 mg; tales dosis unitarias se pueden
administrar más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al
día, de forma que la dosis total diaria esté en el intervalo de
aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg; y tal terapia se puede extender
durante varias semanas o meses. En el caso de sales fisiológicamente
aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto
original de la fórmula (I), sin los establecidos en (a)-(x).
No están indicados ni se esperan efectos
toxicológicos cuando un compuesto de la fórmula (I), sin los
establecidos en (a)-(x), se administra en el intervalo de
dosificación mencionado.
La orexina-A humana mencionada
anteriormente tiene la secuencia de aminoácidos:
La orexina-A se puede emplear en
un procedimiento de cribado de los compuestos (antagonistas) que
inhiben la activación del ligando del receptor de la
orexina-1.
En general, tales procedimientos de cribado
incluyen proporcionar células apropiadas que expresan el receptor de
la orexina-1 sobre su superficie. Tales células
incluyen células de mamíferos, levaduras, Drosophila o E.
coli. En particular, se emplea un polinucleótido que codifica el
receptor de la orexina-1 para transfectar células
para expresar en ellas el receptor. El receptor expresado se pone
entonces en contacto con un compuesto de ensayo y un ligando del
receptor de la orexina-1 para observar la inhibición
de una respuesta funcional.
Uno de tales procedimientos de cribado, incluye
el uso de melanóforos que son transfectados para expresar el
receptor de la orexina-1. Tal técnica de cribado
está descrita en el documento WO 92/01810.
Otro de tales procedimientos de cribado, incluye
introducir el ARN que codifica el receptor de la
orexina-1 en oocitos de Xenopus para expresar
de forma transitoria el receptor. Los oocitos con el receptor se
ponen entonces en contacto con un ligando del receptor y un
compuesto a ser cribado, seguido de la detección de la inhibición de
una señal en el caso del cribado de compuestos que se cree que
inhiben la activación del receptor por el ligando.
Otro método incluye el cribado de compuestos que
inhiben la activación del receptor por medio de la determinación de
la inhibición de la unión de un ligando marcado de un receptor de la
orexina-1 a las células que tienen el receptor en su
superficie. Tal método incluye transfectar una célula eucariótica
con ADN que codifica el receptor de la orexina-1 de
tal forma que la célula expresa el receptor en su superficie y poner
en contacto la célula o la preparación de la membrana celular con un
compuesto en presencia de una forma marcada de un ligando del
receptor de la orexina-1. El ligando puede ser
marcado por ejemplo, por radiactividad. La cantidad de ligando
marcado unida a los receptores se mide, por ejemplo, midiendo la
radiactividad de los receptores. Si el compuesto se une al receptor
como se determina por una reducción del ligando marcado que se une a
los receptores, la unión del ligando marcado al receptor se
inhibe.
Otra técnica más de cribado incluye el uso del
equipo FLIPR para un alto rendimiento de cribado de los compuestos
de ensayo que inhiben la movilización de los iones de calcio
intracelular, u otros iones, afectando la interacción de un ligando
del receptor de orexina-1 con el receptor de
orexina-1. El ligando usado en el método de cribado
descrito antes para determinar la actividad antagonista de los
compuestos según la invención es la orexina-A que
tiene la secuencia de aminoácidos mostrada antes.
Todas las publicaciones, incluyendo las patentes
y solicitudes de patentes pero sin limitarse a ellas, citadas en
esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia, como
si cada una de las publicaciones individuales estuviera específica e
individualmente indicada para ser incorporada aquí como referencia
como totalmente expuesta.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de compuestos de la invención farmacológicamente activos. En los
ejemplos, los resultados de ^{1}H RMN se midieron a 250 MHz en
d_{6}-DMSO a menos que se indique otra cosa. Todas
las sales de hidrocloruro, a menos que se indique otra cosa, se
prepararon disolviendo/ suspendiendo la base libre en metanol y
tratando con un exceso de HCl en éter (1 M).
Descripción
1
Etapa
1
Una mezcla de 2,5-difluoroanilina
(7,5 ml) y acetoacetato de etilo (9,6 ml) se combinaron en tolueno
(15 ml) conteniendo ácido acético (1,5 ml). Se puso a ebullición la
mezcla en condiciones azeotrópicas de Dean-Stark, se
enfrió y se separó el disolvente a presión reducida para dar el
éster del ácido
(E)-3-(2,5-difluoro-fenilamino)-but-2-enoico
y etilo (16,17 g) crudo. El éster del ácido
(E)-3-(2,5-difluoro-fenilamino)-but-2-enoico
y etilo (2 g) se mantuvo a reflujo en
Dowterm-A (40 ml) durante 3 h. Después de
enfriar, se diluyó el Dowterm con pentano (40 ml) y el
compuesto del epígrafe precipitado se aisló por filtración. (Método
A), ^{1}H RMN \delta: 2,34 (3H, s), 5,91 (1H, s), 6,96 (1H, m),
7,53 (1H, m), 11,48 (1H, brs).
O
Una mezcla de 2,5-difluoroanilina
(10,0 g) y acetoacetato de etilo (9,85 ml) y ácido polifosfórico (62
ml) se calentó con agitación a 80ºC durante 5 h. La mezcla se enfrió
a temperatura ambiente y se neutralizó con NH_{4}OH diluido/hielo.
El compuesto del epígrafe precipitó y se separó por filtración para
dar un compuesto espectroscópicamente idéntico a una muestra
preparada por el procedimiento de dos etapas descrito antes.
Etapa
2
Se mantuvo a ebullición
4-hidroxi-5,8-difluoro-2-metilquinolina
(5,4 g) en cloruro de fosforilo (60 ml) durante 4 h. La mezcla se
enfrió a temperatura ambiente, se separó el exceso de cloruro de
fosforilo a presión reducida, se disolvió del residuo en acetato de
etilo, se lavó con hidrógenocarbonato de sodio, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida. El
compuesto del epígrafe (5,35 g) se aisló como un polvo marrón.
(Método B). ^{1}H RMN \delta: 2,61 (3H, s), 7,46 (1H, m), 7,66
(1H, m), 7,81 (1H, s).
\newpage
Etapa
3
4-Cloro-5,8-difluoro-2-metilquinolina
(8,18 g) en dimetilformamida (80 ml) se trató con azida de sodio
(3,7 g) y la mezcla se calentó durante 20 h. La mezcla se enfrió, se
vertió sobre hielo/agua y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml).
La fase orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
separó el disolvente a presión reducida. El residuo se cromatografió
en columna (gel de sílice, 5-20% de éter dietílico
en pentano) para dar el compuesto del epígrafe (5,45 g) como un
sólido incoloro. (Método C). ^{1}H RMN \delta: 2,67 (3H, s),
7,29 (1H, m), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, m).
Etapa
4
4-Azido-5,8-difluoro-2-metilquinolina
(0,55 g) se suspendió en metanol (20 ml) y se añadió borohidruro de
sodio (200 mg). Después de 1 h se añadió borohidruro de sodio
adicional (0,4 g) y se continuó agitando durante 3 h más. Se separó
el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en HCl 2N
(10 ml). Se añadió exceso de hidróxido de sodio y el compuesto del
epígrafe (0,44 g) se recogió por filtración como un sólido amarillo.
(Método D). ^{1}H RMN (CDCI_{3}) \delta: 2,60 (3H, s), 5,28
(2H, brs), 6,47 (1H, s), 6,90 (1H, m), 7,19 (1H, m), 7,26 (1H,
s).
Descripciones
2-10
Se prepararon por métodos estándares ilustrados
por la Descripción 1 usando una anilina apropiadamente sustituida
(usando las etapas 1-4 de D1) o donde estuvieron
comercialmente disponibles un 4-hidroxi- (usando las
etapas 2-4 de D1) o 4-cloroquinolina
(usando las etapas 3-4 de D1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de ^{1}H RMN y/o de masas fueron
consistentes con las estructuras de la tabla.
Descripción
11
Una mezcla de D9 (0,54 g), cloruro de litio
(0,265 g), tributilvinil-estaño (0,73 g) y cloruro
de bis(trifenilfosfin)paladio(II) (0,05 g) en
dimetilformamida (20 ml) se calentó a 100ºC durante 20 h. Se separó
el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en
diclorometano, se filtró y se separó el disolvente a presión
reducida. Se extrajo el residuo con éter dietílico, se evaporaron
los extractos a sequedad y el residuo se cromatografió en columna
(gel de sílice, eluyente 0-10% de metanol
[conteniendo 1% de amoniaco] en diclorometano) para dar el compuesto
del epígrafe (0,13 g). ^{1}H RMN \delta: 2,51 (3H, s), 5,39 (1H,
d), 5,93 (1H, d), 6,51 (1H, s), 7,14 (2H, brs), 7,40 (1H, m),
7,76-7,91 (2H, m), 8,10 (1H, d).
Descripción
12
Etapa
1
El éster del ácido
2-cloroquinolin-4-carboxílico
y metilo (0,5 g) (DE 3721222) en dimetilformamida (10 ml) se trató
con tiometóxido de sodio (0,16 g) y se calentó a 80ºC durante 2 h.
Se separó el disolvente a presión reducida, se trituró con
diclorometano y se filtró a través de celita. Se redujo el
disolvente a 2 ml y se añadió éter de petróleo
(40-60). El producto precipitado (0,40 g) se separó
por filtración para dar el éster del ácido
2-metiltioquinolin-4-carboxílico
y metilo, m/z (API^{+}): 234 (MH^{+}).
Etapa
2
El éster del ácido
2-metiltioquinolin-4-carboxílico
y metilo (0,40 g) en metanol:hidróxido de sodio 2N (2:1, 45 ml) se
calentó a 60ºC hasta que se disolvió todo el sólido. Se redujo el
volumen del disolvente a 15 ml a presión reducida, y se acidificó
con HCl 2N (16 ml). El sólido precipitado (0,40 g) se separó por
filtración y se secó para dar el compuesto del epígrafe (0,39 g).
^{1}H RMN \delta: 2,68 (3H, s), 7,56 (1H, m),
7,75-7,80 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 8,2Hz), 8,55
(1H, d), 13,91 (1H, brs).
Descripción
13
Etapa
1
El éster del ácido
2-cloroquinolin-4-carboxílico
y metilo (1,14 g) en dimetilsulfona (4,0 g) se trató con fluoruro de
potasio (2,5 g) y se calentó a 180ºC durante 1 h. Se enfrió la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se diluyó con
diclorometano:agua (1:1, 200 ml), se separó la fase orgánica, se
eliminó el disolvente a presión reducida, y el residuo se sometió a
cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente diclorometano)
para dar el éster del ácido
2-fluoroquinolin-4-carboxílico
y metilo (0,7 g). ^{1}H RMN \delta: 3,99 (3H, s), 7,57 (2H, m),
7,72 (1H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,67 (1H, d, J = 8,4Hz), m/z
(API^{+}): 205 (MH^{+}).
Etapa
2
Una solución de éster del ácido
2-fluoroquinolin-4-carboxílico
y metilo (0,08 g) en diclorometano (4 ml) se enfrió a -50ºC y se
añadió tribromuro de boro (0,08 ml). Después de la adición de
tribromuro de boro, se calentó la reacción a temperatura ambiente, y
se agitó durante 1,5 h. Se volvió a enfriar la mezcla a -50ºC, se
sofocó con agua (10 ml), se diluyó con diclorometano: agua (1:1, 60
ml), se separó la fase orgánica y se eliminó el disolvente a presión
reducida, para dar el ácido
2-fluoroquinolin-4-carboxílico
(0,02 g) después de trituración con diclorometano/ éter de petróleo.
^{1}H RMN \delta: 7,70 - 7,76 (2H, m), 7,85-7,96
(2H, m), 8,65 (1H, d), 14,24 (1H, brs). m/z (API^{-}): 190
(MH^{+}).
Descripción
14
Etapa
1
Se añadió tiometóxido de sodio (0,42 g) a una
solución en agitación del éster de ácido
3-bromo-4-fluorobenzoico
y metilo (1,0 g) en dimetilformamida seca (20 ml) y se calentó la
mezcla a 80ºC durante 1 h. Se separó el disolvente a presión
reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con
agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se separó el
disolvente a presión reducida para dar el éster del ácido
3-bromo-4-metiltiobenzoico
y metilo (0,88 g) como un sólido incoloro. m/z (API^{+}): 263
(MH^{+}).
Etapa
2
Se combinaron el éster de ácido
3-bromo-4-metiltiobenzoico
y metilo (0,86 g),
1-etoxivinil-tributil-estaño
(1,39 ml) y
tetrakis-trifenilfosfinpaladio(IV) (0,15 g)
en dioxano (50 mI) y se mantuvieron a ebullición durante 24 h. Se
enfrió la mezcla, se añadieron agua (10 ml) y ácido clorhídrico
conc. (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante
toda la noche. Se separó el disolvente a presión reducida, se
disolvió el residuo en acetato de etilo y se filtró a través de
celita. Se evaporó el filtrado hasta sequedad y se trituró el
residuo con hexano para dar el éster del ácido
3-acetil-4-metiltiobenzoico
y metilo (0,45 g) como un sólido amarillo. m/z (API^{+}): 225
(MH^{+}).
Etapa
3
El éster de ácido
3-acetil-4-metiltiobenzoico
y metilo (0,43 g) en agua:metanol (1:3, 290 ml) conteniendo
hidróxido de sodio (0,2 g), se agitó durante 6 h. Se separó el
metanol a presión reducida, y la solución se acidificó con ácido
clorhídrico conc. para dar el ácido
3-acetil-4-metiltiobenzoico
(0,32 g) después de filtración. m/z (API^{+}): 211 (MH^{+}).
El compuesto de D14 se usó para preparar el
ejemplo 7.
Descripción
15
Etapa
1
Se combinaron 8-fluoroisatina
(D. Ing. Chim. (Brussels), 1982, 64(303),
3,5-6) (13,27 g) y ácido malónico en ácido acético
(125 ml) y se mantuvieron a ebullición durante 20 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se separó un precipitado marrón (3,3
g) por filtración. Se evaporaron a sequedad los filtrados y el
sólido resultante se trituró con acetato de etilo/éter dietílico
para dar un residuo incoloro (1,5 g). El sólido residual se comparó
con el material separado por filtración en etanol (250 ml) y la
mezcla se mantuvo a ebullición durante 16 h. Se redujo el volumen
del disolvente a aproximadamente 100 ml y el sólido incoloro
precipitado se separó por filtración dando el compuesto del epígrafe
(1,15 g). ^{1}H RMN \delta: 6,95 (1H, s),
7,19-7,28 (1H, m), 7,45 - 7,52 (1H, m), 7,99 (1H, d,
J = 8,3Hz), 12,09 (1 H, brs).
Etapa
2
El hidroxi-ácido de la etapa 1 (0,31 g) se
suspendió en cloruro de fosforilo y la mezcla se mantuvo a
ebullición durante 3,5 h. Después de enfriar, se añadió la mezcla
gota a gota a agua enfriada con hielo y se agitó durante 3 h. El
producto precipitado (0,267 g) se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó. m/z (API^{+}): 224, 226 (MH^{+}). ^{1}H
RMN \delta: 7,68-7,75 (2H, m), 7,97 (1H, s),
8,37-8,44 (1H, m), 14,15 (1H, brs).
Descripción
16
Etapa
1
El ácido
8-fluoro-2-cloroquinolin-4-carboxílico
(0,986 g) suspendido en diclorometano (50 mI) se trató con
dimetilformamida (3 gotas) y cloruro de oxalilo (0,76 ml) y la
mezcla se agitó durante 2 h. Se separó el disolvente a presión
reducida. Se disolvió el residuo en metanol (50 mI) conteniendo
metóxido de sodio (0,54 g) y se agitó durante 16 h. Se separó el
disolvente a presión reducida y se trituró el residuo con agua. El
precipitado se recogió por filtración, y se sometió a cromatografía
en columna (gel de sílice, 10 \rightarrow 50% acetato de
etilo/hexano) para dar el compuesto del epígrafe (0,184 g) como un
sólido incoloro. m/z (API^{+}): 235 (MH^{+}). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 4,02 (3H, s), 4,14 (3H, s),
7,36-7,41 (2H, m), 7,49 (1H, s),
8,37-8,41 (1H, m).
Etapa
2
El éster de ácido
8-fluoro-2-metoxiquinolin-4-carboxílico
y metilo (0,182 g) en metanol (10 ml) conteniendo hidróxido de sodio
2N (0,41 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se separó
el disolvente a presión reducida, se disolvió en agua, y se ajustó a
pH 2 con ácido clorhídrico 2N. El compuesto del epígrafe precipitado
(0,155 g) se recogió por filtración, y se secó. m/z (API^{-}): 222
(MH^{+}). ^{1}H RMN \delta: 4,02 (3H, s),
7,44-7,62 (3H, m), 8,31 (1 H, d).
Descripción
17
Se añadió 7-fluoroisatina (3,0 g)
a hidróxido de sodio al 20% (15,6 mI) y se agitó durante 15 min. Se
continuó la agitación durante 3 h, se separó el disolvente a presión
reducida, se disolvió el residuo en agua, y se acidificó con ácido
clorhídrico 2N. Se extrajo la reacción con acetato de etilo (x 3),
los extractos orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
separó el disolvente a presión reducida. Se trituró el residuo con
éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe (0,215 g) como un
sólido amarillo pálido. ^{1}H RMN \delta: 2,75 (3H, s),
7,58-7,65 (2H, m), 7,93 (1H, s),
8,41-8,51 (1H, m), 13,95 (1 H, brs).
\newpage
Descripción
18
Una suspensión de 7-bromoisatina
(6,0 g) en acetona (27 ml) se trató con hidróxido de sodio (4,6 g)
en agua (23 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 8 h, se
enfrió y se redujo el volumen del disolvente a presión reducida
hasta aproximadamente 25 ml. La fase acuosa residual se acidificó
con HCI conc., se extrajo con acetato de etilo, se secó la fase
orgánica (MgSO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del epígrafe (7,2 g) como un sólido amarillo.
^{1}H RMN \delta: 2,85 (3H, s), 7,40 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05
(1H, dd, J = 1,2, 7,6Hz), 8,79 (1H, dd, J = 1,0, 8,5Hz).
Descripción
19
Etapa
1
Una mezcla en agitación de ácido
8-bromo-2-metilquinolin-4-carboxílico
(7,2 g), etanol (150 mI) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml), se
mantuvo a ebullición durante 6 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se separó el disolvente a presión reducida, se trató el
residuo con agua y se neutralizó con carbonato de potasio sólido. La
mezcla neutralizada se extrajo con acetato de etilo, se secaron los
extractos (MgSO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 30%
éter dietílico/éter de petróleo 60-80) para dar el
éster (2,5 g). m/z (API^{+}): 294, 296 (MH^{+}).
Etapa
2
Se combinaron el éster de ácido
8-bromo-2-metilquinolin-4-carboxílico
y etilo (0,5 g), cloruro de litio (0,216 g),
tetraetil-estaño (0,435 g) y cloruro de
bis(trifenilfosfin)paladio(II) (0,05 g) en
dimetilformamida (20 ml) y se calentaron a 100ºC durante 24 h. Se
separó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en
diclorometano y se filtró. Se separó el disolvente a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, 5% éter dietílico/pentano) para dar el compuesto del
epígrafe (0,215 g). m/z (API^{+}): 244 (MH^{+}).
Etapa
3
El éster de ácido
8-etil-2-metilquinolin-4-carboxílico
y etilo (0,205 g) y HCl 5N se combinaron y la solución se sometió a
ebullición durante 7 h. Se separó el disolvente a presión reducida
para dar el compuesto del epígrafe (0,195 g) como un sólido
amarillo. m/z (API^{+}): 216 (MH^{+}), (API^{-}): 214
(MH^{+}).
Descripción
20
Se añadió cloruro de tribromoacetilo (6,05 g) a
una suspensión de la quinolina D3 (3,09 g) y trietilamina (2,63 ml)
en diclorometano (175 ml). Después de 30 min se lavó la mezcla con
agua (x 2) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el
disolvente a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
(7,85 g), después de trituración con éter dietílico/pentano, como un
sólido amarillo-naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,88 (3H, s), 7,48-7,61 (3H, m),
8,25
(1H, s).
(1H, s).
Descripción
21
Etapa
1
El ácido
2-(4-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzoico
(2,5 g), (DE 2058295) en metanol (75 ml) conteniendo ácido sulfúrico
concentrado (3 gotas) se mantuvo a ebullición durante 16 h. Se
separó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en
acetato de etilo y se lavó con hidrógenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a
presión reducida para dar el éster de ácido
2-(4-metoxi-fenoxi)-5-nitro-benzoico
y metilo (2,50 g). m/z (API^{+}): 304 (MH^{+}).
Etapa
2
El compuesto de la etapa 1 (2,3 g) en metanol
(150 ml) conteniendo Pd al 10% sobre carbono (0,5 g) se hidrogenó
bajo atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Se filtró la mezcla
(tierra de diatomeas) y se separó el disolvente del filtrado a
presión reducida para dar el compuesto del epígrafe (2,0 g) como un
aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,69 (2H, brs},
3,77 (6H, s), 6,76-6,87 (6H, m), 7,19 (1H, d, J = 2,
5Hz).
Este compuesto se usó para preparar el ejemplo
67.
Descripción
22
El compuesto del epígrafe (1,66 g) se preparó a
partir de la quinolina D2 (0,75 g) y cloruro de tribromoacetilo de
acuerdo con el método de D20. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
3,08 (3H, s), 7,43-7,51 (2H, m), 8,37 (1H, s).
Descripción
23
El compuesto del epígrafe (1,83 g) se preparó a
partir de la quinolina D1 (0,75 g) y cloruro de tribromoacetilo
(0,84 ml) de acuerdo con el método de D20. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,82 (3H, s), 7,13-7,24 (1H,m),
7,33-7,42 (1H, m), 8,53 (1H,s).
Descripción
24
El compuesto del epígrafe (1,83 g) se preparó a
partir de la quinolina D2 (0,60 g) y cloruro de tricloroacetilo
(0,38 ml) de acuerdo con el método de D20. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,81 (3H, s), 7,16-7,21 (1H, m),
7,26-7,35 [1H, m), 8,15 (1H, s).
Descripción
25
El compuesto del epígrafe (0,64 g) se preparó a
partir de la quinolina D3 (0,35 g) y cloruro de tricloroacetilo
(0,24 ml) de acuerdo con el método de D20. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,83 (3H, s), 7,16-7,21 (1H, m),
7,43-7,56 (3H, m), 8,18 (1H, s).
Descripción
26
Etapa
1
Se añadió tiometóxido de sodio (0,469 g) a una
solución de bromuro de
2-metoxi-5-nitrobencilo
(1,5 g) en dimetilformamida (25 ml). Se agitó la mezcla durante 16
h, se separó el disolvente a presión reducida y se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida para
dar el compuesto del epígrafe (1,2 g) como un sólido amarillo.
Etapa
2
Se añadió ditionito de sodio (3,264 g) a una
solución de
1-metoxi-2-metilsulfanilmetil-4-nitrobenceno
(0,8 g), e hidrógenocarbonato de sodio (1,57 g) en metanol:agua
(1:1, 200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se
separó el disolvente a presión reducida y el residuo se sometió a
reparto entre agua y acetato de etilo, se separó la fase orgánica,
se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el
disolvente a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
(0,23 g) como un aceite marrón. m/z (API^{+}): 184 (MH^{+}).
El compuesto D26 se usó para preparar el ejemplo
80.
Descripción
27
Etapa
1
El éster de ácido
2-bromo-5-nitrobenzoico
y metilo (1,0 g), cloruro de litio (0,49 g),
tetraetil-estaño (0,96 g) y cloruro de
bis(trifenilfosfin)paladio(II) (0,1 g) se
combinaron en dimetilformamida (20 ml) y se calentaron a 100ºC
durante 8 h. Se separó el disolvente a presión reducida y el residuo
se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice,
diclorometano/éter de petróleo 30:70) para dar el compuesto del
epígrafe (0,45 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t, J
= 7,4Hz), 3,10 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,96 (3H, s), 7,47 (1H, d, J =
8,5Hz), 8,27 (1H, dd, J = 2,5, 8,5Hz), 8,73 (1H, d, J = 2,5Hz).
Etapa
2
El compuesto de la etapa 1 (0,45 g) en metanol
(50 ml) conteniendo HCl 2N (4 ml) se mantuvo bajo atmósfera de
hidrógeno (25ºC, 3,4 atm) durante 1 h. Se filtró la mezcla (tierra
de diatomeas), el filtrado neutralizado con hidróxido de sodio (4
ml, 2N) se redujo a sequedad y el residuo se extrajo con
diclorometano. Los extractos de diclorometano se secaron
(MgSO_{4}) y se separó el disolvente a presión reducida para dar
el compuesto del epígrafe (0,30 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,17 (3H, t, J = 7,4Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,4Hz), 3,57
(2H, brs), 3,87 (3H, s), 6,76 (1H, dd, J = 2,5, 8,5Hz), 7,05 (1H, d,
J = 8,5Hz), 7,17 (1H, d, J = 2,5Hz).
El compuesto D27 se usó para preparar el ejemplo
68.
Descripción
28
Etapa
1
El éster de ácido
etil-5-nitrobenzoico y metilo (1,0
g) en metanol/hidróxido de sodio 2N (60 ml, 1:1) se agitó durante 1
h a 60ºC. Se separó la mitad del disolvente a presión reducida, se
diluyó el residuo con agua (20 ml), se lavó con diclorometano y la
fase acuosa se acidificó con HCI 2N. La fase ácida se extrajo con
diclorometano, los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se
separó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del
epígrafe (0,45 g) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,32 (3H, t, J = 7,6Hz), 3,19 (2H, q, J = 7,6Hz), 7,52
(1H, d, J = 8,4Hz), 8,33 (1H, dd, J = 2,5, 8,4Hz), 8,90 (1H, d, J =
2,5Hz).
Etapa
2
Ácido
2-etil-5-nitrobenzoico
(0,40 g), EDC.HCI (0,45 g), ciclopropilmetilamina (0,17 g) e
hidroxibenzotriazol (0,04 g) se combinaron en dimetilformamida (10
ml) y se agitaron durante 18 h. Se separó el disolvente a presión
reducida, se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con HCI
2N y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se separó el
disolvente a presión reducida para dar el compuesto del epígrafe
(0,4 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,31 (2H, m), 0,59 (2H,
m), 1,09 (1H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,6Hz), 2,92 (2H, m), 3,33 (2H,
m), 5,97 (1H, brs), 7,45 (1H, d, J = 8,4Hz), 8,20 (2H, m).
Etapa
3
El compuesto del epígrafe (0,32 g) se preparó a
partir de
N-ciclopropilmetil-2-etil-5-nitro-benzamida
(0,40 g) de acuerdo con el método de D21, etapa 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 0,26 (2H, m), 0,54 (2H, m), 1,03 (1H, m),
1,18 (3H, t, J = 7,6Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6Hz), 3,28 (2H, m), 5,85
(1H, brs), 6,69 (2H, m), 7,03 (1 H, d, J = 8,4Hz).
El compuesto de D28 se usó para preparar el
compuesto del ejemplo 37.
Descripción
29
Etapa
1
2-Metilaminobenzoxazol (2,0 g)
presentado por Hetzheim, Annemarie; Schlaak, G.; Kerstan, Christa,
Pharmazie, (1987), 42, 80 se añadió en porciones a
ácido nítrico concentrado (15 ml) a temperatura ambiente. Se
continuó la agitación durante 6 h. Se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo troceado/hidrógenocarbonato de sodio con agitación
vigorosa. El compuesto del epígrafe precipitado (1,76 g) se recogió
por filtración, y se secó en vacío a 40ºC. m/z (API^{+}): 194
(MH^{+}).
Etapa
2
El compuesto del epígrafe (1,31 g) se preparó a
partir de
2-metilamino-6-nitrobenzoxazol
(1,50 g) de acuerdo con el método de D21, etapa 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 3,07 (3H, d, J = 3,4Hz), 6,52 (1H, dd, J =
2,1, 8,2Hz), 6,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,15 (1 H, d, J = 8,2Hz).
El compuesto de D29 se usó para preparar el
compuesto del ejemplo 73.
Descripción
30
Etapa
1
El ácido
(E)-3-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-acrílico
(Egypt. J. Pharm. Sci., (1996), 37,
71-84), (1,0 g) en dimetilformamida (5 ml) se trató
con EDC.HCI (0,86 g), N-hidroxibenzotriazol (0,1 g)
y metilamina (2M en tetrahidrofurano 3 ml) y se agitó durante 18 h.
Se separó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo
en diclorometano y se lavó con HCI 2N, hidrógeno carbonato de sodio
y salmuera. Después de secar (MgSO_{4}), se separó el disolvente a
presión reducida y se sometió el residuo a cromatografía en columna
(gel de sílice, 5% metanol: diclorometano) para dar el compuesto del
epígrafe (0,75 g). ^{1}H RMN \delta: 2,71 (3H, d, J = 4,7Hz),
4,01 (3H, s), 6,71 (1H, d, J = 15 ,9Hz), 7,30 (1 H, d, J = 9,2Hz),
7,62 (1H, d, J = 15,9Hz), 8,09 (1H, m), 8,25 (1 H, dd, J = 2,8,
9,2Hz), 8,36 (1 H, d, J = 2,8Hz).
Etapa
2
(E)-3-(5-Nitro-2-metoxi-fenil)-N-metil-acrilamida
(0,75 g) y sulfuro de sodio (1,0 g) se combinaron en
1,4-dioxano/agua (1:1, 20 ml) y se calentaron a 80ºC
durante 3 h. Se separó el disolvente a presión reducida, se extrajo
el residuo con 10% metanol/diclorometano y se filtró el extracto. Se
evaporó a sequedad el filtrado y se sometió el residuo a
cromatografía en columna (gel de sílice, 5% metanol: diclorometano)
para dar el compuesto del epígrafe (0,50 g). ^{1}H RMN \delta:
2,68 {3 H, d, J = 4,8Hz), 3,71 (3H, s), 6,44 (1H, d, J = 15,9Hz),
6,60 (1H, dd, J = 2,8, 9,2Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,8Hz), 6,78 (1H, d,
J = 9,2Hz), 7,57 (1H, d, J = 15,9Hz), 8,00 (1H, m).
El compuesto de D30 se usó para preparar el
compuesto del ejemplo 38.
Descripción
31
Hidróxido de sodio (1,67 g) y ácido
3-cloro-4-hidroxibenzoico
(3,0 g) en agua (30 ml) se agitaron hasta disolución completa. Se
añadió anhídrido metanosulfónico (3,33 g) en diclorometano (15 ml)
con enfriamiento (baño de hielo) y se agitó la mezcla durante 48 h.
Se separó la fase orgánica y se acidificó la fase acuosa con HCI
conc. Se separó el precipitado sólido incoloro por filtración, se
lavó con agua y se cristalizó en metanol para dar el compuesto del
epígrafe (1,85 g) como un sólido incoloro. m/z (API^{+}): 249, 251
(MH^{+}).
El compuesto de D31 se usó para preparar el
compuesto del ejemplo 83.
\newpage
Descripción
32
Etapa
1
Una solución de ácido
2-metoxi-5-nitrobenzoico
(4,9 g) (Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1936,
737) y ciclopropilmetilamina (1,75 g) en dimetilformamida se trató
con N-hidroxibenzotriazol (0,2 g) y EDC.HCI (4,74
g). Se agitó la mezcla durante 24 h. Se añadió hidrógenocarbonato de
sodio saturado, se agitó la mezcla durante 3 h y se recogió el
precipitado como el compuesto del epígrafe (6,95 g). m/z
(API^{+}): 251 (MH^{+}).
Etapa
2
Se preparó (2,57 g) a partir de
N-ciclopropilmetil-2-metoxi-5-nitrobenzamida
(3,6 g) de acuerdo con el método de D21, etapa 2. m/z (API^{+}):
231 (MH^{+}). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,26 (2H, m),
0,51-0,55 (2H, m), 3,33 (1H, m), 3,55 (2H, brs),
3,90 (3H, s), 6,79 (2H, m), 7,56 (1H, dd, d = 0,5, 2,8Hz), 8,08 (1
H, brs).
El compuesto de D32 se usó para la preparación de
los ejemplos 32, 39 y 57.
La
4-amino-8-cloro-2-metilquinolina
es un compuesto conocido usado para la preparación del ejemplo 45,
Indian J. Chem., Sect. B (1978), 16B(4), 329.
La
4-amino-2,8-dimetilquinolina
es un compuesto conocido usado para la preparación del ejemplo 44,
documento WO 92/22533.
La
4-amino-2,6-dimetilquinolina
es un compuesto conocido usado para la preparación del ejemplo 42,
Dokl. Bolg. Akad. Nauk (1977}, 30(12),
1725-8.
La
4-amino-2-N,N-dimetilaminoquinolina
es un compuesto conocido usado para la preparación del ejemplo 65
Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) (1986), 319(4),
347-54.
El éster del ácido
5-amino-2-etoxi-benzoico
y etilo es un compuesto conocido usado para la preparación del
ejemplo 71, Prakt. Akad. Athenon (1981),
55(A-B), 211-33.
El
6-amino-2-metilbenzotiazol
es un compuesto conocido usado para la preparación del ejemplo 72,
Synthesis, (1978), (5), 363.
La
4-amino-2-metilquinolina
es un compuesto comercialmente disponible usado para la preparación
de los ejemplos 6 y 54.
El ácido
2-metoxi-4-quinolin-carboxílico
es un compuesto conocido usado para la preparación de los ejemplos
36 y 79, documento WO 92/12150.
Una suspensión de
4-amino-2-metilquinolina
(0,158 g) en diclorometano (10 ml) se añadió a una solución de
carbonil-diimidazol (0,162 g) en diclorometano (5
ml). Se agitó la mezcla durante 2,5 h, se separó el disolvente a
presión reducida y se disolvió el residuo en dimetilformamida (15
ml). Se añadió
6-amino-2-metilbenzoxazol
(0,148 g) (Res. Inst. Drugs, Modra, Slovakia. Collect. Czech.
Chem. Commun. (1996), 61, 371-380) y se
calentó la mezcla a 100ºC durante 1 h. Se separó el disolvente a
presión reducida y se trituró con éter dietílico y metanol para dar
el compuesto del epígrafe (0,035 g) como un sólido incoloro. ^{1}H
RMN \delta: 2,59 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,24 (1H, dd, J = 1,9,
8,5Hz), 7,58 - 7,63 (2H, m), 7,73 (1 H, t, J = 7,2Hz), 7,89 (1 H, d,
J = 7,7Hz), 8,06 (1 H, d, J = 1,8Hz), 8,13-8,15 (2H,
m), 9,22 (1H, brs), 9,55 (1H, brs). m/z (API^{+}): 333
(MH^{+}).
Se añadió isocianato de
4-N,N-dimetilaminofenilo (0,162 g) a
una solución en agitación de
4-amino-2-metilquinolina
(0,158 g) en diclorometano (20 ml) conteniendo
4-N,N-dimetilaminopiridina (2 mg).
Se agitó la mezcla durante 16 h bajo argón, se diluyó con éter
dietílico (20 ml) y se recogió el sólido precipitado por filtración
y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe
(0,146 g) como un sólido incoloro. ^{1}H RMN \delta: 2,61 (3H,
s), 2,86 (6H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33 (2H, d, J = 9,0Hz),
7,58 (1H, t, J = 7,0Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,6Hz), 7,87 (1H, d, J =
8,3Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,5Hz), 8,15 (1H, s), 8,98 (1H, s), 9,04
(1H, s).
2-Cloro-4-clorocarbonilquinolina
(0,5 g), preparada por métodos estándares a partir de ácido
2-cloroquinolin-4-carboxílico,
se añadió a azida de sodio en dioxano acuoso (2,1 ml, 1:3) a 0ºC. Se
añadió entonces acetona y la mezcla se agitó durante 16 h. Se añadió
agua (10 ml), se recogió el sólido precipitado por filtración y se
secó al aire para dar
2-cloroquinolin-4-carbonil-azida
(0,455 g). La azida (0,232 g) en tolueno (10 ml) se calentó desde
temperatura ambiente hasta 75ºC y después se continuó calentando
durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió
6-amino-2-metilbenzoxazol
(0,148 g) en diclorometano (15 ml) conteniendo
4-N,N-dimetilaminopiridina (20 mg) y
se agitó la mezcla durante 16 h. El precipitado sólido se separó por
filtración para dar un sólido (0,25 g). Por cromatografía en columna
(gel de sílice, mezclas de diclorometano/metanol/amoniaco) se obtuvo
el compuesto del epígrafe (0,072 g). ^{1}H RMN \delta: 52,60
(3H, s), 7,25 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,73 (1H,
t, J = 7,0Hz), 7,84 [1H, t, J = 6,7Hz), 7,91 (1H, d, J = 8,0Hz),
8,05 (1H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,25Hz), 8,28 (1H, s), 9,49 (1H, s),
9,61 (1H, s). M/z (API^{+}): 353, 355(MH^{+}).
A partir de
2-cloroquinolin-4-carbonil-azida
(1,5 g), (véase el ejemplo 3) y
4-N,N-dimetilfenilendiamina (0,88 g)
se preparó el compuesto del epígrafe según el método del ejemplo 3.
^{1}H RMN \delta: 2,87 (6H, s), 6,75 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33
(2H, d, J = 9,0Hz), 7,67-7,99 (4H, m),
8,17-8,31 (3H, m), 9,05 (1H, s), 9,34 (1H, s). m/z
(API^{+}): 341, 343 (MH^{+}).
A una suspensión de ácido
3-butiril-4-metoxibenzoico
(0,111 g) en tolueno (4 ml), se añadieron trietilamina (0,21 ml) y
difenilfosforil-azida (0,11 ml). Se agitó la mezcla
durante 16 h, se añadió la quinolina D1 (0,097 g) y se mantuvo la
mezcla a ebullición durante 4 h. Se separó el disolvente a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, 0-10% de metanol conteniendo 1% de
amonio:diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe (0,02 g).
^{1}H RMN \delta: 0,74 (3H, m), 1,42 (2H, m), 2,45 (3H, s), 2,74
(2H, t, J = 7,2Hz), 3,70 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 8,8Hz), 7,17 (1H,
m), 7,33-7,53 (3H, m), 8,15 (1H, s), 8,67 (1H, d, J
= 15Hz), 9,78 (1H, s), m/z (API^{+}): 414 (MH^{+}).
Ejemplos 6-20, 64,
83
Se prepararon por métodos estándares ilustrados
por el ejemplo 5 usando los apropiados aminoquinolina y ácido
carboxílico.
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
Ejemplos 21-38,
79
Se prepararon por métodos estándares ilustrados
por el ejemplo 5 usando los apropiados ácido
quinolin-carboxílico y anilina.
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del epígrafe (0,265 g) como base
libre se preparó a partir del ácido D17 (0,205 g) y
5-amino-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-benzamida
(0,22 g) de acuerdo con el método del ejemplo 5. La sal hidrocloruro
(0,095 g) se preparó a partir de la base libre (0,10 g) disolviendo
en metanol y tratando con HCI en éter. m/z (API^{-}): 423
[MH^{+}]. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta:
0,24-0,26 (2H, m), 0,41-0,46 (2H,
m), 0,99-1,10 (1H, m), 2,82 (3H, s), 3,19 (1H, t, J
= 6,5Hz), 3,89 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,1Hz), 7,67 (1H, dd, J =
2,8, 8,9Hz), 7,74 (1H, m), 7,84-7,92 (1H, m), 7,95
(1H, d), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, s), 8,95 (1H, brd), 11,04 (1 H,
brs), 11,17 ( 1H, brs).
Ejemplos 40-49, 65,
82
Se prepararon por métodos estándares ilustrados
bien por el ejemplo 2 o a continuación por el ejemplo 40, usando los
apropiados aminoquinolina e isocianato.
\vskip1.000000\baselineskip
La amina D1 (0,097 g) se añadió a hidruro de
sodio (suspensión al 60% en aceite, 0,024 g) en dimetilformamida (5
ml). Después de 1 h la evolución de gas había cesado y se añadió
4-dimetilaminofenil-isocianato
(0,081 g) y la mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua a la
mezcla y el producto precipitado se recogió por filtración y se lavó
con agua y éter dietílico para obtener el producto deseado (0,14
g).
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
El compuesto del epígrafe (0,60 g) se preparó a
partir de la quinolina D3 (0,40 g) e isocianato de
4-acetilfenilo (0,367 g) de acuerdo con el método
del ejemplo 2. m/z (API^{+}): 338 (MH^{+}). ^{1}H RMN
\delta: 2,54 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,54-7,61 (1H,
m), 7,66 (1H, d, J = 5,5Hz), 7,96 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,30 (1H,
s), 9,68 (1H, s).
El compuesto del epígrafe (0,08 g) se preparó a
partir de la quinolina D2 (0,19 g) e isocianato de
4-dimetilaminofenilo (0,16 g) de acuerdo con el
método del ejemplo 40. m/z (API^{+}): 357 (MH^{+}). ^{1}H RMN
\delta: 2,60 (3H, s), 2,82 (6H, s), 6,74 (2H, d, J = 9,0Hz), 7,33
(2H, d, J = 9,0Hz), 7,65-7,80 (2H, m), 8,25 (1H, s),
8,89 (1H, s), 8,99 (1H, s).
Ejemplos 52-55,
80
Se prepararon por métodos estándares ilustrados
por el ejemplo 1, a partir de las apropiadas aminoquinolina y
anilina.
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
El compuesto del epígrafe (0,23 g) se preparó de
acuerdo con el método del ejemplo 1, a partir de la quinolina D1
(0,42 g) y
6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
(0,35 g). m/z (API^{+}): 382 (MH^{+}). ^{1}H RMN \delta:
1,09-2,07 (2H, m), 2,55 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,91
(2H, m), 7,32-7,42 (2H, m),
7,52-7,58 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 5,3Hz), 8,29
(1H, s), 9,00 (1H, brs), 10,26 (1H, brs).
El compuesto del epígrafe (0,11 g) se preparó de
acuerdo con el método del ejemplo 1, a partir de la quinolina D1
(0,22 g) y
5-amino-N-ciclopropilmetil-2-metoxi-benzamida
(0,23 g). m/z (API^{-}): 441 (MH^{+}). ^{1}H RMN \delta:
0,25 (2H, m)<0,44 (2H, m), 1,05 (1H, m), 2,62 (3H, s), 3,19 (2H,
t, J = 3,8Hz), 3,89 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 5,8Hz),
7,31-7,35 (1H, m), 7,52- 7,56 (1H, m), 7,69 (1H, dd,
J = 2, 5,5Hz), 7,88 (1H, d, J = 2Hz), 8,26 (1H, t, J = 3,5Hz), 8,84
(1H, brd), 9,95 (1H, brs).
Ejemplos
58-63
Se prepararon por un método estándar ilustrado a
continuación por el ejemplo 58 a partir de la cetona apropiada.
La quinolina del ejemplo 33 (0,091 g) se
suspendió en metanol (10 ml). Se añadió borohidruro de sodio (0,064
g) y se agitó la mezcla durante 3 h. Se añadió diclorometano (5 ml)
para ayudar a la solubilización del material y se continuó agitando
durante 2 horas más. Se separó el disolvente a presión reducida, el
residuo se sometió a reparto entre diclorometano y agua, se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}), se separó el disolvente a presión
reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de
sílice, 0-10% [9:1 metanol:amoniaco] en
diclorometano) para dar el compuesto del epígrafe (0,009 g). ^{1}H
RMN \delta: 1,69 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,98(3H, s), 4,53
(1H, m), 5,02 ( 1 H, d, J = 5,7Hz), 7,23-7,25 (2H,
m), 7,34 (1H, m), 7,44-7,59 (2H, m), 7,80 (1H, s),
7,90 (1H, d, J = 8,1Hz), 9,17 (1H, brs), 9,24 (1H, brs).
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
Ejemplos
66-74
Se prepararon por un método estándar ilustrado a
continuación por el ejemplo 66.
Una mezcla de la triclorocetamida D24 (0,17 g),
DBU (0,076 g) y 6-aminoindol (J. Amer. Chem.
Soc. 1954, 76, 5149) (0,066 g) se combinaron en DMSO (5 ml) y se
calentaron a 80ºC durante 1 h y a 110ºC durante 4 h. Después de
enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo,
se lavó con agua (x 3), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se separó el
disolvente a presión reducida. Se sometió el residuo a cromatografía
en columna (gel de sílice, diclorometano- metanol 4% /
diclorometano) para dar después de reunir las fracciones apropiadas
y convertir a la sal hidrocloruro, el compuesto del epígrafe (0,01
g). (Método A). m/z (API^{+}): 353 (MH^{+}). ^{1}H RMN
\delta: 2,79 (3H, s), 6,39 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 1,8, 8,5Hz),
7,30 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,86 (1H, s), 8,07 (1H, t),
8,58 (2H, m), 10,41 (2H, m), 11,07 (1H, s). Alternativamente en
lugar de usar DMSO como disolvente, se puede usar DMSO que contenga
piridina (5% en volumen) (Método B).
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
El compuesto del epígrafe (0,005 g) se preparó de
acuerdo con el método del ejemplo 66, a partir de la acetamida D23
(0,118 g) y
3-cloro-4-metoxianilina
(0,039 g) pero usando piridina como disolvente. m/z (API^{+}): 378
(MH^{+}). ^{1}H RMN \delta: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,13
(1H, d, J = 9,0Hz), 7,28-7,40 (2H, m),
7,50-7,60 (1H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,6Hz), 8,29
(1H, s), 8,86 (1H, d), 9,93 (1H, s).
Ejemplos 76-78,
81
Se prepararon por un método estándar ilustrado a
continuación por el ejemplo 76, tratando el apropiado éster con la
correspondiente amina primaria.
Una mezcla del compuesto del ejemplo 29 (0,02 g)
y ciclopropilmetilamina (2 ml) se mantuvieron a temperatura ambiente
durante 72 h. Se separó el disolvente a presión reducida y el
residuo se trituró con acetato de etilo/éter dietílico para dar el
compuesto del epígrafe. m/z (API^{-}): 443, 445 (MH^{+}).
^{1}H RMN \delta: 0,26 (2H, m), 0,41-0,46 (2H,
m), 1,05 (1H, m), 3,19 (2H, t, J = 6,2Hz), 3,89 (3H, s), 7,15 (1H,
d, J = 9,0Hz), 7,65-7,73 (3H, m), 7,87 (1H, d, J =
2,7Hz), 8,09 (1H, m), 8,29 (1H, m), 8,35 (1H, s), 9,57 (1H, s).
Los espectros de ^{1}H RMN fueron consistentes
con las estructuras de la tabla.
La actividad antagonista del receptor de
orexina-1 de los compuestos de la fórmula (I) se
determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Se cultivaron células HEK293 que expresan el
receptor de la orexina-1 humana en un medio celular
(medio MEM con sales de Earl) que contiene
L-glutamina 2 mM, 0,4 mg/mI de sulfato G418 de GIBCO
BRL y 10% de suero fetal bovino inactivado por calor de GIBCO BRL.
Se sembraron las células a 20.000 células/100 \mul/pocillo en
placas estériles de 96 pocillos con fondo negro claro de Costar que
habían sido pre-recubiertas con 10 \mug/pocillo de
poli-L-lisina de SIGMA. Las placas
sembradas se incubaron toda la noche a 37ºC en ambiente con 5% de
CO_{2}.
Se prepararon los agonistas como soluciones de
reserva 1 mM en agua:DMSO (1:1). Los valores EC_{50} (la
concentración requerida para producir el 50% de la respuesta máxima)
se estimaron usando diluciones de 11 x media unidad logarítmica
(Biomek 2000, Beckman) en solución tampón de Tyrode que contiene
probenecid (HEPES 10 mM con NaCl 145 mM, glucosa 10 mM, KCl 2,5 mM,
CaCl_{2} 1,5 mM, MgCl_{2} 1,2 mM y probenecid 2,5 mM; pH 7,4).
Los antagonistas se prepararon como soluciones de reserva 10 mM en
DMSO (100%). Los valores EC_{50} de los antagonistas (la
concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50% de la
respuesta del agonista) se determinaron frente a la
orexina-A humana 3,0 nM usando diluciones de 11 x
media unidad logarítmica en solución tampón de Tyrode que contiene
10% de DMSO y probenecid. El día del ensayo, se añadieron (Quadra,
Tomtec) 50 \mul del medio celular que contiene probenecid (Sigma)
y Fluo3AM (Texas Fluorescence Laboratories) a cada pocillo para dar
concentraciones finales de 2,5 mM y 4 \muM respectivamente. Las
placas de 96 pocillos se incubaron durante 90 minutos a 37ºC en
ambiente con 5% de CO_{2}. La solución de carga que contiene
colorante se aspiró entonces y se lavaron las células con 4 x 150
\mul del tampón de Tyrode que contiene probenecid y 0,1% de
gelatina (Denley Cell Wash). El volumen de solución tampón puesto en
cada pocillo fue de 125 \mul. Se añadió (Quadra) el antagonista o
el tampón (25 \mul), se agitaron suavemente las placas con las
células y se incubaron a 37ºC en ambiente con 5% de CO_{2} durante
30 min. Se transfirieron entonces las placas con las células al
instrumento Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular
Devices) y se mantuvieron a 37ºC en aire humidificado. Antes de la
adición del fármaco se tomó una imagen individual de la placa con
las células (ensayo de señal) para evaluar la consistencia de la
carga con colorante. El protocolo del experimento usó 60 imágenes
tomadas a intervalos de 1 segundo seguidas de 24 imágenes
adicionales a intervalos de 5 segundos. Se añadieron los agonistas
(por el FLIPR) después de 20 segundos (durante la lectura continua).
Para cada pocillo se determinó el pico de fluorescencia durante todo
el periodo del ensayo y la media de las lecturas
1-19 inclusive se restaron de esta cifra. El aumento
del pico de fluorescencia se marcó en un gráfico frente a la
concentración del compuesto y la curva se ajustó iterativamente
usando un ajustador logístico de cuatro parámetros (como está
descrito por Bowen y Jerman, 1995, TiPS, 16,
413-417) para generar un valor del efecto de la
concentración. Los valores K_{b} del antagonista se calcularon
usando la ecuación:
K_{b} =
CI_{50}/1+([3/EC_{50}])
donde EC_{50} es la potencia de
la orexina-A humana determinada en el ensayo (en
términos de nM) y CI_{50} se expresa en términos
molares.
Como una ilustración de la actividad de los
compuestos de la fórmula (I), los compuestos de los ejemplos 1 y 2
tuvieron cada uno de ellos un pK_{b} > 6,0 en este ensayo.
Claims (11)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en la
que:
Z representa oxígeno o azufre;
R^{1} representa alquilo
(C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}) o
alcoxi (C_{1-6}), cualquiera de los cuales puede
estar opcionalmente sustituido; halógeno, R^{8}CO- o
NR^{9}R^{10}CO-;
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}
representan independientemente alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; hidrógeno, halógeno,
nitro, ciano, ariloxi, aril-alquil
(C_{1-6})-oxi,
aril-alquilo (C_{1-6}),
R^{8}CO-, R^{8}SO_{2}NH-, R^{8}SO_{2}O-,
R^{8}CON(R^{11})-, NR^{9}R^{10}-,
NR^{9}R^{10}CO-, -COOR^{9}, R^{11}C(=NOR^{8}), radical
heterocíclico o heterociclil-alquilo
(C_{1-6});
o un par adyacente de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y R^{6} junto con los átomos de carbono a los que están
unidos forman un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente
sustituido;
R^{7} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), alcoxi
(C_{1-6}) o alquil
(C_{1-6})-tio, cualquiera de los
cuales puede estar opcionalmente sustituido; halógeno, hidroxi,
nitro, ciano, NR^{9}R^{10}-, NR^{9}R^{10}CO-, N3,
-OCOR^{9} o R^{8}CON(R^{11})-;
R^{8} es alquilo (C_{1-6}),
alquenilo (C_{2-6}), radical heterocíclico,
heterociclil-alquilo (C_{1-6}),
heterociclil-alquenilo (C_{2-6}),
arilo, aril-alquilo (C_{1-6}) o
aril-alquenilo (C_{2-6}),
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{9} y R^{10} representan independientemente
hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo
(C_{2-6}), radical heterocíclico,
heterociclil-alquilo (C_{1-6}),
arilo o aril-alquilo (C_{1-6}),
cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno o alquilo
(C_{1-6}); y
n es 0, 1, 2 ó 3;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables;
con la condición de que el compuesto no es:
(a)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil]urea;
(b)
N-(4-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(c)
N-[3-(dimetilamino)fenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(d)
N-(3-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(e)
3-[[[(2-metil-4-quinolinil)amino]carbonil]amino]benzoato
de etilo;
(f)
N-[3-hidroxifenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(g)
N-[2,3-diclorofenil]-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(h)
N-benzo[b]tien-5-il-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(i)
N-(1-metil-1H-indol-5-il)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(j)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)urea;
(k)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-(3,4,5-trimetoxifenil)urea;
(l)
N-(2-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(m)
N-(4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(n)
N-(3,5-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(o)
N-(4-clorofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(p)
N-(2-metil-4-quinolinil)-N'-[3-(trifluorometil)fenil)urea;
(q)
N-(2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(r) N-(2
metil-4-quinolinil)-N'-fenilurea;
(s)
N-(3,4-dimetilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(t)
N-(4-metil-2-nitrofenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(u)
N-(3-cloro-4-metilfenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(v)
N-(5-cloro-2-metoxifenil)-N'-(2-metil-4-quinolinil)urea;
(w)
1-(6-amino-2-metil-4-quinolinil)-3-(o-nitrofenil)urea;
o
(x)
N-(1,2-dihidro-6-metil-2-oxo-4-quinolinil)-N'-feniltiourea.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z representa oxígeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que n es 1 ó 2.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} a R^{6}
representan independientemente hidrógeno, R^{8}CO-,
NR^{9}R^{10}CO-, halógeno, alcoxi (C_{1-6}),
alquil (C_{1-6})-tio o
NR^{9}R^{10}, y al menos uno de los R^{2} a R^{6} es
distinto de hidrógeno; o un par adyacente de R^{2} a R^{6} junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo
carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros, opcionalmente
sustituido.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2}, R^{5} y R^{6}
representan hidrógeno.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{2}, R^{4} y R^{6}
representan hidrógeno.
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula (I), como se ha definido en una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, o de una de sus sales, que
comprende acoplar un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(III):
donde A y B son grupos funcionales
apropiados para formar el resto -NHCONH- o -NHCSNH- cuando se
acoplan; n es como se ha definido en la fórmula (I); y R^{1'} a
R^{7'} son R^{1} a R^{7} como se han definido en la fórmula
(I) o grupos convertibles en los mismos; y después opcionalmente y
según sea necesario y en cualquier orden apropiado, convertir
cualquiera de los R^{1'} a R^{7'} cuando sean distintos de
R^{1} a R^{7}, a respectivamente R^{1} a R^{7}, y/o formar
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
8. Un banco de compuestos que comprende al menos
2 compuestos de la fórmula (I) según se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I) como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, sin los establecidos en a) -
x), para usar en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o
trastornos en los que se requiere un antagonista de un receptor de
orexina humana.
11. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se
ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sin los establecidos en
a) - x), en la fabricación de un fármaco para el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades o trastornos en los que se requiere un
antagonista del receptor de orexina humana.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9903266 | 1999-02-12 | ||
| GBGB9903266.6A GB9903266D0 (en) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Compounds |
| GBGB9926430.1A GB9926430D0 (en) | 1999-11-08 | 1999-11-08 | Compounds |
| GB9926430 | 1999-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2226785T3 true ES2226785T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=26315129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00906324T Expired - Lifetime ES2226785T3 (es) | 1999-02-12 | 2000-02-10 | Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699879B1 (es) |
| EP (1) | EP1150977B1 (es) |
| JP (1) | JP2002536445A (es) |
| AT (1) | ATE274512T1 (es) |
| AU (1) | AU2804400A (es) |
| DE (1) | DE60013250T2 (es) |
| ES (1) | ES2226785T3 (es) |
| WO (1) | WO2000047577A1 (es) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| ES2384160T3 (es) | 1999-01-13 | 2012-07-02 | Bayer Healthcare Llc | Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38 |
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| JP2001106673A (ja) * | 1999-07-26 | 2001-04-17 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ビアリールウレア誘導体 |
| EP1199306B1 (en) * | 1999-07-26 | 2005-12-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
| CA2423733A1 (en) * | 2000-08-31 | 2003-02-14 | Terukage Hirata | Novel propenohydroxamic acid derivatives |
| ATE286897T1 (de) * | 2000-11-28 | 2005-01-15 | Smithkline Beecham Plc | Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren |
| DE60218445T2 (de) * | 2001-04-20 | 2007-11-29 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Inhibierung der raf-kinase durch chinolin-, isochinolin- oder pyridin-harnstoffe |
| ATE383359T1 (de) | 2001-05-05 | 2008-01-15 | Smithkline Beecham Plc | N-aroyl zyklische amine |
| US20040259912A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-23 | Takahiro Matsumoto | Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof |
| GB0130341D0 (en) * | 2001-12-19 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US8110587B2 (en) | 2002-02-11 | 2012-02-07 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| US7838541B2 (en) | 2002-02-11 | 2010-11-23 | Bayer Healthcare, Llc | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US7067519B2 (en) | 2002-07-09 | 2006-06-27 | Hamed Aissaoui | 7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-quinazolinone derivatives |
| RU2005111589A (ru) * | 2002-09-17 | 2006-01-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд. (Ch) | Производные 1-пиридин-4-илмочевины |
| EP1554239B1 (en) * | 2002-10-11 | 2011-01-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonylamino-acetic acid derivatives and their use as orexin receptor antagonists |
| GB0225944D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP2006521345A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー | ニコチン性アセチルコリン受容体の正のアロステリック調節剤 |
| JP2007523846A (ja) * | 2003-04-28 | 2007-08-23 | アクテリオン ファマシューティカルズ リミテッド | キノキサリノン誘導体 |
| PT1626714E (pt) | 2003-05-20 | 2007-08-24 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr |
| NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| WO2005118548A1 (en) | 2004-03-01 | 2005-12-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
| US20060178307A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-10 | The Regents Of The University Of California | Modulation of NMDA receptor currents via orexin receptor and/or CRF receptor |
| US7501395B2 (en) | 2005-04-25 | 2009-03-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Method of screening for antianxiety drugs |
| US20070049592A1 (en) * | 2005-08-22 | 2007-03-01 | Geuns-Meyer Stephanie D | Bis-aryl urea compounds and methods of use |
| FR2896799B1 (fr) * | 2006-02-02 | 2008-03-28 | Sanofi Aventis Sa | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2049110B1 (en) | 2006-07-14 | 2014-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| PE20081229A1 (es) | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| EP2450346A1 (en) * | 2006-12-20 | 2012-05-09 | Abbott Laboratories | Antagonists of the TRPV1 receptor and uses thereof |
| CA2688776A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Merck & Co., Inc. | Oxo bridged diazepan orexin receptor antagonists |
| MY148544A (en) | 2007-05-23 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme | Pyridyl piperidine orexin receptor antagonists |
| EP2150115B1 (en) | 2007-05-23 | 2013-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
| MX2010011663A (es) * | 2008-04-24 | 2011-01-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de 1-(7-hexahidropirrolo [3,4-c] pirrol-2 (1h)-il) quinolin-3-il)-(pirazin-2-il) urea y compuestos relacionados como glicogeno sintasa quinasa 3 (gsk-3). |
| EP2161266A1 (en) | 2008-08-22 | 2010-03-10 | EVOTEC Neurosciences GmbH | Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists |
| AR074426A1 (es) | 2008-12-02 | 2011-01-19 | Glaxo Group Ltd | Compuesto de n-(((1s,4s,6s)-3-(2-piridinilcarbonil)3-azabiciclo (4,1.0)hept-4-il) metil)-2-heteroarilamina, su uso para la prepracion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad que requiere un antagonista de un receptor de orexina humana y composicion farmaceutica que lo comprende |
| SG175026A1 (en) | 2009-04-24 | 2011-11-28 | Glaxo Group Ltd | 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists |
| WO2011023578A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | 5-methyl-piperidine derivatives as orexin receptor antagonists for the treatment of sleep disorder |
| JP2013502448A (ja) | 2009-08-24 | 2013-01-24 | グラクソ グループ リミテッド | オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体 |
| WO2011138266A1 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Evotec Ag | Indolizine and imidazopyridine derivatives as orexin receptor antagonists |
| WO2011138265A2 (en) | 2010-05-03 | 2011-11-10 | Evotec Ag | Indole and indazole derivatives as orexin receptor antagonists |
| WO2012089606A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Glaxo Group Limited | Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists |
| WO2012089607A1 (en) | 2010-12-28 | 2012-07-05 | Glaxo Group Limited | Novel compounds with a 3a-azabicyclo [4.1.0] heptane core acting on orexin receptors |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| MX2014009281A (es) | 2012-02-07 | 2015-01-12 | Eolas Therapeutics Inc | Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina. |
| US9440982B2 (en) | 2012-02-07 | 2016-09-13 | Eolas Therapeutics, Inc. | Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists |
| US20160250224A1 (en) * | 2013-09-24 | 2016-09-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Orexin-control of bone formation and loss |
| CA2934391A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Glucose transport inhibitors |
| US10221170B2 (en) | 2014-08-13 | 2019-03-05 | Eolas Therapeutics, Inc. | Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators |
| US10894042B2 (en) | 2014-11-12 | 2021-01-19 | Inserm (Institut National de la Santa et de la Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancer |
| TWI710557B (zh) | 2016-02-12 | 2020-11-21 | 美商伊歐拉斯治療學公司 | 作為食慾素受體調節劑之經鹵素取代之六氫吡啶 |
| EP3454857A1 (en) | 2016-05-10 | 2019-03-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases |
| CN114656406B (zh) * | 2022-01-25 | 2023-09-05 | 阿里生物新材料（常州）有限公司 | 一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9302275D0 (en) * | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5552411A (en) * | 1995-05-26 | 1996-09-03 | Warner-Lambert Company | Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents |
| ZA96497B (en) * | 1996-01-23 | 1996-08-13 | Bnfl Fluorchem Ltd | Halogenated compounds |
| TW477787B (en) | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| AU7933098A (en) | 1997-06-25 | 1999-01-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amidrazone derivatives having antifungal activity |
| AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
| US6083944A (en) * | 1997-10-07 | 2000-07-04 | Cephalon, Inc. | Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors |
| WO1999038846A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
-
2000
- 2000-02-10 WO PCT/EP2000/001150 patent/WO2000047577A1/en active IP Right Grant
- 2000-02-10 US US09/913,236 patent/US6699879B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 DE DE60013250T patent/DE60013250T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-10 ES ES00906324T patent/ES2226785T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 AT AT00906324T patent/ATE274512T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-02-10 EP EP00906324A patent/EP1150977B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-10 AU AU28044/00A patent/AU2804400A/en not_active Abandoned
- 2000-02-10 JP JP2000598497A patent/JP2002536445A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1150977A1 (en) | 2001-11-07 |
| DE60013250T2 (de) | 2005-09-08 |
| EP1150977B1 (en) | 2004-08-25 |
| WO2000047577A1 (en) | 2000-08-17 |
| US6699879B1 (en) | 2004-03-02 |
| DE60013250D1 (en) | 2004-09-30 |
| JP2002536445A (ja) | 2002-10-29 |
| ATE274512T1 (de) | 2004-09-15 |
| AU2804400A (en) | 2000-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2226785T3 (es) | Derivados de fenilurea como antagonistas de los receptores de orexina. | |
| ES2254766T3 (es) | Derivados de benzamida como antagonistas de los receptores de orexina. | |
| US6596730B1 (en) | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives | |
| ES2234929T3 (es) | Derivados de morfolina como antagonistas de los receptores de orexina. | |
| ES2312641T3 (es) | Derivados de etilendiamina y su uso como antagonistas de los receptores de orexina. | |
| US7166608B2 (en) | N-aroyl piperazine derivatives as orexin receptor antagonists | |
| US7365077B2 (en) | Piperazine bis-amide derivatives and their use as antagonists of the orexin receptor | |
| JP4633925B2 (ja) | フェニル尿素およびフェニルチオ尿素誘導体 | |
| US6677354B2 (en) | Piperdines for use as orexin receptor antagonists | |
| CA2619153C (en) | Regulation of protein synthesis by inhibition of eif4e-eif4g interaction | |
| WO2000047576A1 (en) | Cinnamide derivatives as orexin-1 receptors antagonists | |
| WO2004041791A1 (en) | N-aryl acetyl cyclic amine derivatives as orexin antagonists | |
| WO2004041807A1 (en) | Novel compounds | |
| WO2003051871A1 (en) | N-aroyl cyclic amine derivatives and their use as orxin receptor antagonist |