JP2010513557A - 疼痛治療のためのtrpv1バニロイド受容体アンタゴニストとしてのn−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素誘導体および関連化合物 - Google Patents
疼痛治療のためのtrpv1バニロイド受容体アンタゴニストとしてのn−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、式(I)
L1は、結合、アルキレンまたはシクロアルキルであり;
Y1は、−N(Rb)−または−C(R8aR8b)−であり;
Y2は、=O、=Sまたは=N−CNであり;
Y3は、−N(Rc)−であり;
Ar1は、L1がシクロアルキルの場合、アリールまたはヘテロアリールであり;またはAr1は、L1が結合またはアルキレンの場合、アリールに縮合している単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式複素環であり;
各Ar1は、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、単環式複素環の同一炭素原子に結合している2個のRwは、これらが結合している炭素原子と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成してもよく、前記単環式シクロアルキル環は、オキソ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよく;
R1は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
Rw、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ReOS(O)2−、RfRgN−、(RfRgN)アルキル、(RjRkN)カルボニル、(RjRkN)カルボニルアルキルまたは(RjRkN)スルホニルであり;
R8aは、水素またはアルキルであり;
R8bは、水素またはアルキルであり;または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3−6員シクロアルキル環を形成し;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
Reは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
RfおよびRgは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールカルボニルであり;または
RfおよびRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;
RjおよびRkは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。]の化合物または医薬として許容されるこれらの塩もしくはプロドラッグを対象とする。
式(I)
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{(3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
N−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)尿素;
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−イル−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−[(4R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[(4S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[(7−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(8−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素;
N−(8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]尿素;
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]尿素;
N−[(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−{[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{(3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;および
N−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
を含む。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照により本明細書中に全体として組み込む。矛盾する場合、定義を含む本開示が優先する。
本明細書において使用される用語「アルケニル」は、2個から10個の炭素を含有し、2個の水素の除去により形成される少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、限定されるものではないが、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニルおよび3−デセニルを含む。
本出願の化合物は、種々の合成手順により調製されることができる。代表的な手順をスキーム1−14に示すが、これらに限定されるものではない。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例1A
2H−クロメン−3−カルボニトリル
マイクロ波容器に、2−ヒドロキシベンズアルデヒド(Aldrich、3.0mL、28.6mmol)、アクリロニトリル(9.4mL、143mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.80g、7.2mmol)を入れ、マイクロ波Personal Chemistryにおいて90℃で13時間加熱した。水酸化ナトリウム(1N、200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(200mL)により2回抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から20%の酢酸エチルにより溶出させ、表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.88(d,J=1.36Hz,2H)、6.90(d,J=8.14Hz,1H)、7.01(td,J=7.46,1.01Hz,1H)、7.30(m,2H)、7.58(s,1H)。MS(DCI)m/z 175.05(M+NH4)+。
2H−クロメン−3−カルボン酸
実施例1A(3.543g、22.5mmol)、50重量%水酸化ナトリウム(25mL)および水(50mL)を、4時間加熱還流した。周囲温度に冷却した後、水を添加し(500mL)、混合物を6N塩酸(80mL)により酸性化して生成物を沈澱させた。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 4.91(d,J=1.36Hz,2H)、6.84(d,J=8.14Hz,1H)、6.95(td,J=7.46,1.01Hz,1H)、7.26(td,J=7.80,1.70Hz,1H)、7.32(dd,J=7.46,1.70Hz,1H)、7.44(s,1H)、12.82(br s,1H)。MS(EI)m/z 176.10(M)+。
クロマン−3−オン
実施例1B(3.472g、19.7mmol)を、ジクロロメタン(45mL)中に溶解させ、実施例1Bにトルエン(20mL)中のトリエチルアミン(3.5mL)およびジフェニルホスホリルアジド(5.97g、21.7mmol)を添加した。フラスコにDean−Starkトラップを装着し、混合物を加熱還流した。トルエン(45mL)を1時間後に添加し、混合物をさらに2時間還流した後、これを周囲温度に冷却した。6N塩酸(50mL)およびトルエン(20mL)を添加し、二相混合物を3.5時間還流し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を添加し、分離した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム(2×100mL)、ブラインにより順に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.68(s,2H)、4.46(s,2H)、7.04(m,2H)、7.23(m,2H)。MS(DCI)m/z 148.04(M+NH4−H2O)+。
クロマン−3−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(1.23g、14.8mmol)を、実施例1C(1.99g、13.4mmol)のピリジン(30mL)中溶液に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を黄色残留物に濃縮し、酢酸エチル(200mL)および1N塩酸(200mL)を添加した。有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.72(s,2H)、3.85(s,3H)、4.51(s,2H)、6.89(dd,J=8.14,1.36Hz,1H)、6.96(td,J=7.46,1.36Hz,1H)、7.14(m,1H)、7.21(d,J=7.46Hz,1H)。MS(DCI)m/z 178.07(M+H)+。
クロマン−3−アミン
実施例1D(2.027g、11.4mmol)、ラネーニッケル(10.0g)および無水メタノール(20mL)中20%アンモニアを、水素雰囲気(60psi)下で周囲温度で3時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.61(br s,2H)、2.46(dd,J=16.28,9.16Hz,1H)、2.87(dd,J=15.94,3.73Hz,1H)、3.10(m,1H)、3.57(dd,J=10.17,8.82Hz,1H)、4.06(ddd,J=10.26,3.48,1.86Hz,1H)、6.72(dd,J=8.48,1.35Hz,1H)、6.80(td,J=7.46,1.36Hz,1H)、7.04(m,2H)。MS(DCI)m/z 150.07(M+H)+。
8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−オール
水素化反応容器に、エタノール(100mL)中の8−アミノナフタレン−2−オール(Aldrich、5.0g、31.4mmol)、50重量%水酸化ナトリウム(0.2g、2.5mmol)およびラネーニッケル(水中スラリー、40重量負荷%、2.0g)を入れた。容器を水素ガスにより数回パージしてから、水素雰囲気下で1300psiの圧力で密封し、次いで85℃に加熱した。6時間後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.44−1.68(m,1H)、1.79−1.94(m,1H)、2.20(dd,J=16.48,7.63Hz,1H)、2.56−2.85(m,3H)、3.85−3.99(m,1H)、4.63(s,2H)、4.75(d,J=4.12Hz,1H)、6.30(d,J=7.48Hz,1H)、6.44(d,J=7.78Hz,1H)、6.78(t,J=7.63Hz,1H)。13C NMR(126MHz,DMSO−d6)δ ppm 27.35、31.41、33.36、65.81、111.35、116.48、119.13、125.53、136.00、146.12。MS(DCI)m/z 164.06(M+H)+。
7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−アミン
実施例1F(2.33g、14.3mmol)、tert−ブチルクロロジメチルシラン(2.6g、17.2mmol)およびイミダゾール(2.9g、42.3mmol)のジクロロメタン(40mL)中混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。次いで、混合物を水により数回洗浄し、ブラインにより1回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮により、表題化合物を生じさせた。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.09(s,6H)、0.88(s,9H)、1.63(m,1H)、1.82(m,1H)、2.24(m,1H)、2.75(m,3H)、4.11(m,1H)、4.7(br s,2H)、6.28(d,J=7.4Hz,1H)、6.42(d,J=7.8Hz,1H)、6.77(dd,J=7.8,7.4Hz,1H)。MS(EST)m/z 278(M+H)+。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)(Fluka、538mg、2.1mmol)に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中の実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した。実施例1E(298mg、2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(クロマン−3−イル)−尿素を生じさせた。この中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、6.0mL、6.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルにより溶出させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(200mL)、水(200mL)およびブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(m,1H)、1.84(m,1H)、2.27(m,1H)、2.74(m,4H)、3.09(dd,J=16.95,3.09Hz,1H)、3.89(m,1H)、4.02(m,1H)、4.12(m,2H)、4.82(d,J=4.07Hz,1H)、6.69(d,J=7.12Hz,1H)、6.85(m,3H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.11(m,2H)、7.61(s,1H)、7.69(d,J=7.46Hz,1H)。MS(ESI)m/z 339.10(M+H)+。C20H22N2O3・0.15 EtOAcの計算値:C 70.37,H 6.65,N 7.97;実測値:C 70.34,H 6.70,N 8.04。
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例2A
8−tert−ブチル−2H−クロメン−3−カルボニトリル
3−tert−ブチル−2−ヒドロキシベンズアルデヒド(Aldrich、4.0mL、23.4mmol)、アクリロニトリル(7.7mL、117mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.66g、5.8mmol)を、マイクロ波Personal Chemistryにおいて95℃で5時間加熱した。水酸化ナトリウム(1N、200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(200mL)により2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31(s,9H)、4.85(d,J=1.36Hz,2H)、6.97(t,J=7.63Hz,1H)、7.16(dd,J=7.63,1.53Hz,1H)、7.29(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)、7.58(s,1H)。MS(DCI)m/z 231.10(M+NH4)+。
8−tert−ブチル−2H−クロメン−3−カルボン酸
実施例2A(2.25g、12.0mmol)、50重量%水酸化ナトリウム(25mL)、水(75mL)およびエタノール(50mL)を、6時間還流加熱した。混合物を冷却し、水(500mL)を添加し、混合物を6N塩酸(80mL)により酸性化して沈殿物を生じさせた。混合物を濾過し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,9H)、4.86(d,J=1.36Hz,2H)、6.91(t,J=7.63Hz,1H)、7.21(dd,J=11.53,1.70Hz,1H)、7.23(dd,J=11.70,1.53Hz,1H)、7.43(t,J=1.19Hz,1H)、12.79(br s,1H)。MS(DCI)m/z 250.10(M+NH4)+。
8−tert−ブチルクロマン−3−オン
実施例2B(3.865g、16.6mmol)を、ジクロロメタン(45mL)中に溶解させた。トルエン(20mL)中のトリエチルアミン(3.5mL)およびジフェニルホスホリルアジド(5.04g、18.3mmol)を添加した。フラスコにDean−Starkトラップを装備し、加熱還流した。トルエン(45mL)を1時間後に添加し、混合物をさらに1.5時間還流し続けた後、これを周囲温度に冷却しておいた。塩酸(6N、50mL)およびトルエン(10mL)を添加し、二相混合物を2時間還流加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)により2回洗浄し、次いでブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上で精製し、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.36(s,9H)、3.66(s,2H)、4.43(s,2H)、6.99(t,J=7.63Hz,1H)、7.08(dd,J=7.29,1.19Hz,1H)、7.19(dd,J=7.80,1.36Hz,1H)。MS(DCI)m/z 204.10(M+NH4−H2O)+。
8−tert−ブチルクロマン−3−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(1.15g、13.7mmol)を、実施例2C(2.547g、12.5mmol)のピリジン(30mL)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)および1N塩酸(200mL)を添加した。分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。MS(DCI)m/z 234.12(M+H)+。
8−tert−ブチルクロマン−3−アミン
実施例2D(1.870g、8.02mmol)、ラネーニッケル(9.0g)およびメタノール(40mL)中20%アンモニアを、水素(60psi)下で周囲温度で3時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.31(s,9H)、1.63(br s,2H)、2.46(m,1H)、2.89(m,1H)、3.09(m,1H)、3.56(dd,J=10.17,8.82Hz,1H)、4.14(ddd,J=10.26,3.31,1.70Hz,1H)、6.73(t,J=7.46Hz,1H)、6.88(d,J=6.10Hz,1H)、7.00(dd,J=7.63,1.53Hz,1H)。MS(DCI)m/z 206.08(M+H)+。
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中の実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を、周囲温度で15分間撹拌した。実施例2E(411mg、2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して1−(8−tert−ブチルクロマン−3−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体を、テトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、6.0mL、6.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を、1N水酸化ナトリウム(200mL)、水(200mL)およびブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から5%のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(s,9H)、1.58(m,1H)、1.85(m,1H)、2.29(dd,J=16.28,7.80Hz,1H)、2.72(m,4H)、3.11(dd,J=16.28,5.43Hz,1H)、3.90(m,1H)、3.98(m,1H)、4.10(m,1H)、4.17(d,J=10.17Hz,1H)、4.82(d,J=3.73Hz,1H)、6.71(d,J=8.14Hz,1H)、6.74(dd,J=7.12,3.05Hz,1H)、6.80(t,J=7.63Hz,1H)、6.96(dd,J=7.46,1.36Hz,1H)、6.98(t,J=7.80Hz,1H)、7.06(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)、7.66(m,2H)。MS(ESI)m/z 395.24(M+H)+。C24H30N2O3・0.09 H2Oの計算値:C 72.77,H 7.68,N 7.07;実測値:C 72.79,H 7.79,N 7.08。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)尿素
実施例3A
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボニトリル
2−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(Aldrich、5.0g、32.9mmol)、アクリロニトリル(11mL、164mmol)および1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.92g、8.2mmol)を、マイクロ波Personal Chemistryにおいて95℃で5時間加熱した。水酸化ナトリウム(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(200mL)およびブラインにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から50%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.77(s,3H)、4.84(d,J=1.36Hz,2H)、6.50(d,J=2.71Hz,1H)、6.61(dd,J=8.48,2.71Hz,1H)、7.21(d,J=8.48Hz,1H)、7.52(s,1H)。MS(DCI)m/z 205.07(M+NH4)+。
7−メトキシ−2H−クロメン−3−カルボン酸
実施例3A(2.25g、12.0mmol)、50重量%水酸化ナトリウム(25mL)、水(50mL)およびエタノール(25mL)を、3時間還流加熱した。混合物を冷却し、水(300mL)を添加した。混合物を1N塩酸(100mL)により酸性化して沈殿物を生じさせた。混合物を濾過し、固体を水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.75(s,3H)、4.87(d,J=1.36Hz,2H)、6.45(d,J=2.71Hz,1H)、6.55(dd,J=8.31,2.54Hz,1H)、7.25(d,J=8.48Hz,1H)、7.41(s,1H)、12.62(br s,1H)。MS(DCI)m/z 206.87(M+H)+。
7−メトキシクロマン−3−オン
実施例3B(1.928g、9.35mmol)を、ジクロロメタン(25mL)中に溶解させ、次いでトルエン(10mL)中のトリエチルアミン(1.7mL)およびジフェニルホスホリルアジド(2.83g、10.3mmol)を添加した。フラスコにDean−Starkトラップを装備し、溶液を還流した。1時間後、トルエン(25mL)を添加し、混合物を2時間還流し続け、次いで周囲温度に冷却した。塩酸(6N、20mL)を添加し、混合物をさらに3時間加熱還流した後にこれを冷却した。酢酸エチル(100mL)および水(100mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(100mL)により2回洗浄し、次いでブラインにより1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中40%から90%のジクロロメタンにより溶出させることにより、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.59(s,2H)、3.73(s,3H)、4.44(s,2H)、6.64(m,2H)、7.10(d,J=8.82Hz,1H)。MS(DCI)m/z 178.99(M+H)+。
7−メトキシクロマン−3−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(459mg、5.49mmol)を、実施例3C(890mg、4.99mmol)のピリジン(20mL)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(100mL)および1N塩酸(100mL)中に取った。分離した有機層をブラインにより洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から20%の酢酸エチルにより溶出させることにより、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.64(s,2H)、3.70(s,3H)、3.85(s,3H)、4.49(s,2H)、6.47(d,J=2.12Hz,1H)、6.57(dd,J=8.48,2.38Hz,1H)、7.10(d,J=8.48Hz,1H)。MS(DCI)m/z 208.05(M+H)+。
7−メトキシクロマン−3−アミン
実施例3D(829mg、4.0mmol)、ラネーニッケル(5.0g)およびメタノール(30mL)中20%アンモニアを、水素(60psi)下で周囲温度で3時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.61(br s,2H)、2.37(dd,J=15.43,8.99Hz,1H)、2.79(dd,J=15.43,4.24Hz,1H)、3.06(m,1H)、3.54(dd,J=10.18,8.82Hz,1H)、3.67(s,3H)、4.04(ddd,J=10.26,3.31,1.70Hz,1H)、6.30(d,J=2.71Hz,1H)、6.41(dd,J=8.31,2.54Hz,1H)、6.92(d,J=8.48Hz,1H)。MS(DCI)m/z 180.07(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(409mg、1.60mmol)のアセトニトリル(5mL)中懸濁液に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.13mL、1.60mmol)中の実施例1G(422mg、1.52mmol)を添加した。周囲温度で15分後、実施例3E(272mg、1.52mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.56mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(7−メトキシクロマン−3−イル)尿素を生じさせた。残留物をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、3.04mL、3.04mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。得られた固体をメタノール(20mL)中に懸濁させ、固体をけん化した後に水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水により洗浄し、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(m,1H)、1.84(m,1H)、2.28(m,1H)、2.59(m,1H)、2.76(m,3H)、3.00(dd,J=16.10,5.26Hz,1H)、3.70(s,3H)、3.89(m,1H)、4.01(m,1H)、4.10(m,2H)、4.82(d,J=4.07Hz,1H)、6.40(d,J=2.37Hz,1H)、6.49(dd,J=8.31,2.54Hz,1H)、6.69(d,J=7.46Hz,1H)、6.85(d,J=7.46Hz,1H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.00(d,8.14Hz,1H)、7.61(s,1H)、7.69(d,J=7.46Hz,1H)。MS(ESI)m/ z 369.16(M+H)+。C21H24N2O4・0.17 H2Oの計算値:C 67.90,H 6.60,N 7.54;実測値:C 67.92,H 6.67,N 7.41。
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例4A
6−クロロクロマン−3−オン
6−クロロ−2H−クロメン−3−カルボン酸(Avocado、4.90g、23.3mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、トルエン(20mL)中のトリエチルアミン(4mL)およびジフェニルホスホリルアジド(7.04g、25.6mmol)を添加した。フラスコにDean−Starkトラップを装備し、混合物を加熱還流した。1.5時間後、トルエン(50mL)を添加し、混合物を2.5時間還流し続け、次いで周囲温度に冷却した。塩酸(6N、40mL)を添加し、二相混合物を3.5時間還流加熱し、次いで周囲温度に冷却した。酢酸エチル(200mL)および水(200mL)を添加し、分離した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム(2×200mL)、次いでブラインにより順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10%から60%のジクロロメタンにより溶出させて表題化合物を生じさせた。MS(DCI)m/z 181.97(M+H)+。
6−クロロクロマン−3−アミン
実施例4A(1.29g、7.06mmol)をイソプロピルアルコール(125mL)中に溶解させ、酢酸アンモニウム(16.34g、212mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.55g、24.7mmol)を添加し、混合物を1時間還流し、冷却した。3N水酸化ナトリウム(70mL)によりクエンチした後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100mL)により2回抽出し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル(100mL)を添加し、混合物を1N塩酸(3×70mL)により抽出した。酸性水性抽出物を合わせ、3N水酸化ナトリウム(90mL)を添加した。得られた水溶液を酢酸エチル(200mL)により2回抽出した。3つの酢酸エチル層を合わせ、ブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.71(br s,2H)、2.46(dd,J=15.94,8.48Hz,1H)、2.88(dd,J=15.26,4.75Hz,1H)、3.09(m,1H)、3.60(dd,J=10.85,8.48Hz,1H)、4.07(ddd,J=10.43,3.48,2.03Hz,1H)、6.75(d,J=8.81Hz,1H)、7.08(dd,J=8.48,2.71Hz,1H)、7.12(m,1H)。MS(DCI)m/z 184.01(M+H)+。
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(546mg、2.13mmol)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、次いでアセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.13mmol)中の実施例1G(563mg、2.03mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌し、次いでアセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.06mL、6.09mmol)中の実施例4B(373mg、2.03mmol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(6−クロロクロマン−3−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.06mL、4.06mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に溶解させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.83(m,1H)、2.27(dd,J=16.45,7.63Hz,1H)、2.74(m,4H)、3.10(dd,J=16.95,4.74Hz,1H)、3.88(m,1H)、4.09(m,3H)、4.81(d,J=4.07Hz,1H)、6.69(d,J=7.46Hz,1H)、6.86(m,2H)、6.98(t,J=7.80Hz,1H)、7.15(dd,J=8.81,2.71Hz,1H)、7.21(d,J=2.71Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.69(d,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 373.11(M+H)+。C20H21Cl1N2O3・0.78 H2Oの計算値:C 62.09,H 5.88,N 7.24;実測値:C 62.09,H 5.90,N 7.19。
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例5A
1−tert−ブチル−2−(プロプ−2−イニルオキシ)ベンゼン
2−tert−ブチルフェノール(Aldrich、15.02g、15.4ml、100mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中80%、14.3ml、128mmol)および炭酸カリウム(17.66g、128mmol)を、アセトニトリル(200mL)中で周囲温度で5日間一緒に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.39(s,9H)、2.48(t,J=2.37Hz,1H)、4.73(d,J=2.37Hz,2H)、6.90−6.98(m,2H)、7.15−7.22(m,1H)、7.30(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 206(M+NH4)+。
1−tert−ブチル−2−(3−クロロプロプ−2−イニルオキシ)ベンゼン
実施例5A(18.86g、100mmol)のアセトン(400mL)中溶液に、Nクロロスクシンイミド(16.02g、120mmol)および酢酸銀(1.67g、10mmol)を添加し、混合物を4時間還流加熱した。冷却後、銀塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り、水および飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.38(s,9H)、4.73(s,2H)、6.91−6.97(m,2H)、7.19(td,J=7.71,1.86Hz,1H)、7.30(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)。MS(DCI)m/z 223(M+H)+。
8−tert−ブチルクロマン−4−オン
エチレングリコール(250mL)中の実施例5B(25.8g)を、4時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムにより順に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより残留物をもたらし、残留物を1/1のジクロロメタン/ヘキサン中に取り、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.39(s,9H)、2.79−2.85(m,2H)、4.51−4.58(m,2H)、6.95(t,J=7.80Hz,1H)、7.47(dd,J=7.63,1.86Hz,1H)、7.81(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 205(M+H)+。
8−tert−ブチルクロマン−4−オンO−メチルオキシム
実施例5C(13.51g、66mmol)を、ピリジン(100mL)中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩(10g、120mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに配した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を1N水酸化ナトリウムおよび1N塩酸により洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.36(s,9H)、2.91(t,J=6.27Hz,2H)、3.98(s,3H)、4.18(t,J=6.27Hz,2H)、6.87(t,J=7.80Hz,1H)、7.21−7.27(m,1H)、7.79(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 234(M+H)+。
8−tert−ブチルクロマン−4−アミン
実施例5D(14.44g、61.9mmol)、炭素上10%パラジウム(1.5g)およびメタノール(400mL)中20%アンモニアを、水素(60psi)下で周囲温度で2.5時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.34−1.37(m,9H)、1.90(td,J=9.16,4.07Hz,1H)、2.10−2.25(m,1H)、4.11(t,J=5.09Hz,1H)、4.22−4.29(m,2H)、6.81−6.89(m,1H)、7.14−7.24(m,2H)。MS(DCI)m/z 206(M+H)+。
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(408mg、1.59mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.13mL、1.59mmol)中に溶解させた実施例1G(421mg、1.52mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.55mmol)中に溶解させた実施例5E(311mg、1.52mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、上澄溶液を減圧下で濃縮して1−(8−tert−ブチルクロマン−4−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、3.0mL、3.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で油状物に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール(25mL)中に溶解させ、水(250mL)により沈澱させ、けん化した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、一晩凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.34(s,9H)、1.57(m,1H)、1.85(m,1H)、1.95(m,1H)、2.08(m,1H)、2.27(dd,1H)、2.73(m,3H)、3.91(m,1H)、4.11(td,1H)、4.34(dt,1H)、4.82(q,1H)、4.83(d,1H)、6.69(d,1H)、6.84(t,1H)、7.00(t,1H)、7.14(m,3H)、7.43(s,1H)、7.74(d,1H)。MS(ESI)m/z 395.18(M+H)+。C24H30N2O3・0.29 H2Oの計算値:C 72.11,H 7.71,N 7.01;実測値:C 72.15,H 8.03,N 6.92。
N−(3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例6A
5−(プロプ−2−イニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−オール(Aldrich、3.93g、26.5mmol)、臭化プロパルギル(トルエン中80%、3.9ml、35mmol)および炭酸カリウム(4.83g、35mmol)を、アセトニトリル(75mL)中で周囲温度で6日間一緒に撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に取り、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(m,4H)、2.49(t,J=2.37Hz,1H)、2.68(t,J=5.59Hz,2H)、2.75(t,J=5.59,2H)、4.69(d,J=2.37Hz,2H)、6.74(dd,J=7.80,3.73Hz,2H)、7.06(t,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 187.06(M+H)+。
5−(3−クロロプロプ−2−イニルオキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン
実施例6A(5.41g)を、アセトン(120mL)中に溶解させた。Nクロロスクシンイミド(4.00g、30mmol)および酢酸銀(0.42g、2.5mmol)を添加し、混合物を4時間還流した。冷却後、銀塩を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り、水および飽和水性重炭酸ナトリウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して出発材料および生成物の混合物を生じさせた。この混合物を用いて反応手順を繰り返し、表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(m,4H)、2.66(t,J=5.59Hz,2H)、2.75(t,J=5.43,2H)、4.69(s,2H)、6.73(t,J=7.12Hz,2H)、7.07(t,J=7.97Hz,1H)。MS(DCI)m/z 220.99(M+H)+。
7,8,9,10−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4(3H)−オン
エチレングリコール(50mL)中の実施例6B(4.80g、21.7mmol)を、4.5時間加熱還流した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、1N水酸化ナトリウムおよび飽和炭酸アンモニウムにより洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下で除去することにより残留物をもたらし、残留物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、1/1のジクロロメタン/ヘキサンにより溶出させた。濾液を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.78(m,4H)、2.63(t,J=5.59Hz,2H)、2.76(t,J=6.44Hz,4H)、4.53(t,J=6.44Hz,2H)、6.74(d,J=8.14Hz,1H)、7.65(d,J=8.14Hz,1H)。MS(DCI)m/z 203.07(M+H)+。
7,8,9,10−テトラヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4(3H)−オンO−メチルオキシム
実施例6C(5.00g)を、ピリジン(30mL)中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩(2.09g、25mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに配した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を1N水酸化ナトリウムおよび1N塩酸により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.76(m,4H)、2.61(t,J=5.43Hz,2H)、2.72(t,J=5.43Hz,2H)、2.87(t,J=6.27Hz,2H)、3.96(s,3H)、4.21(t,J=6.10Hz,2H)、6.67(d,J=8.13Hz,1H)、7.64(d,J=8.13Hz,1H)。MS(DCI)m/z 232.08(M+H)+。
3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−アミン
実施例6D(2.0g、8.65mmol)、炭素上10%パラジウム(0.2g)およびメタノール(20mL)中20%アンモニアを、水素(60psi)下で周囲温度で2時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.75(m,4H)、1.83(m,1H)、1.93(br s,2H)、2.13(m,1H)、2.59(t,J=5.09Hz,2H)、2.71(t,J=5.59Hz,2H)、4.03(t,J=5.09Hz,1H)、4.26(m,2H)、6.66(d,J=7.80Hz,1H)、7.06(d,J=7.79Hz,1H)。MS(DCI)m/z 203.0(M+NH4−H2O)+。
N−(3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(417mg、1.63mmol)のアセトニトリル(5mL)中混合物に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.13mL、1.63mmol)中に溶解させた実施例1G(430mg、1.55mmol)を添加した。周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(5mL)、ジメチルホルムアミド(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、4.65mmol)中の実施例6E(315mg、1.55mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(200mL)を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させ、減圧下で濃縮して1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]−クロメン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、3.1mL、3.1mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(70mL)中に懸濁させ、けん化し、水(300mL)を添加し、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.67(m,4H)、1.88(m,2H)、2.04(m,1H)、2.28(dd,1H)、2.73(m,5H)、3.91(m,1H)、4.13(td,1H)、4.29(dt,1H)、4.76(q,1H)、4.84(d,1H)、6.61(d,1H)、6.69(d,1H)、6.99(m,3H)、7.43(s,1H)、7.72(d,1H)。MS(ESI)m/z 393.21(M+H)+。C24H28N2O3・0.20 H2Oの計算値:C 72.78,H 7.23,N 7.07;実測値:C 72.79,H 7.29,N 7.01。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素
実施例7A
6−メチルクロマン−4−オンO−メチルオキシム
6−メチルクロマン−4−オン(Aldrich、3.24g、20mmol)を、ピリジン(15mL)中に溶解させた。メトキシルアミン塩酸塩(1.84g、22mmol)を添加し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。ピリジンを減圧下で除去し、残留物を水およびジエチルエーテルに添加した。水層をジエチルエーテルにより抽出し、合わせた有機層を1N水酸化ナトリウムおよび1N塩酸により洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.28(s,3H)、2.88(t,J=6.27Hz,2H)、3.98(s,3H)、4.17(t,J=6.27Hz,2H)、6.78(d,J=8.48Hz,1H)、7.05(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)、7.70(d,J=2.03Hz,1H)。MS(DCI)m/z 192.02(M+H)+。
6−メチル−クロマン−4−イルアミン
実施例7A(4.24g)のメタノール(50mL)中20%アンモニア中溶液を、ラネーニッケル(40g)により水素(60psi)下で周囲温度で4時間処理した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に溶解させ、残留物を水、飽和水性重炭酸ナトリウムにより順に洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.78−1.88(m,1H)、2.10−2.21(m,1H)、2.27(s,3H)、4.01(m,1H)、4.22(m,2H)、6.71(d,J=8.5Hz,1H)、6.95(d,J=8.5Hz,1H)、7.11(s,1H)。MS(DCI)m/z 164(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(542mg、2.12mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.12mmol)中に溶解させた実施例1G(559mg、2.02mmol)を混合物に添加した。周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(5mL)、ジメチルホルムアミド(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.05mmol)中に溶解させた実施例7B(329mg、2.02mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)および水(200mL)を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(6−メチルクロマン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(25mL)中に懸濁させ、けん化し、水を添加し(250mL)、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(m,1H)、1.89(m,2H)、2.06(m,1H)、2.22(s,3H)、2.29(dd,1H)、2.75(m,3H)、3.91(m,1H)、4.08(td,1H)、4.22(dt,1H)、4.78(q,1H)、4.84(d,1H)、6.70(m,2H)、7.00(m,2H)、7.06(m,2H)、7.46(s,1H)、7.74(d,1H)。MS(ESI)m/z 353.12(M+H)−。C21H24N2O3・0.05 H2Oの計算値:C 71.39,H 6.87,N 7.93;実測値:C 71.39,H 6.98,N 7.90。
N−[(4R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。(R)−クロマン−4−アミン塩酸塩(J&W PharmLab、371mg、2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((R)−クロマン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化した後、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。[α]D:+46.8°(c1.0,1:1 DMSO:MeOH)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.86(m,1H)、1.97(m,1H)、2.09(m,1H)、2.29(dd,1H)、2.75(m,3H)、3.91(m,1H)、4.13(td,1H)、4.27(m,1H)、4.83(d,1H)、4.86(q,1H)、6.70(d,1H)、6.78(dd,1H)、6.90(td,1H)、7.00(t,1H)、7.09(d,1H)、7.17(td,1H)、7.26(d,1H)、7.46(s,1H)、7.73(d,1H)。MS(ESI)m/z 339.11(M+H)。C20H22N2O3・0.26 H2Oの計算値:C 70.02,H 6.62,N 8.17;実測値:C 70.05,H 6.78,N 8.13。
N−[(4S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。周囲温度で15分間撹拌した後、(S)−クロマン−4−アミン塩酸塩(J&W PharmLab、371mg、2.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物をシリカゲルプラグに通して濾過し、1/1の酢酸エチル/ヘキサンによりリンスし、減圧下で濃縮して1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((S)−クロマン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。[α]D:−45.0°(c:1.0,1:1 DMSO:MeOH)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.86(m,1H)、1.97(m,1H)、2.09(m,1H)、2.29(dd,1H)、2.75(m,3H)、3.91(m,1H)、4.13(td,1H)、4.27(m,1H)、4.83(d,1H)、4.86(q,1H)、6.70(d,1H)、6.78(dd,1H)、6.90(td,1H)、7.00(t,1H)、7.09(d,1H)、7.17(td,1H)、7.26(d,1H)、7.46(s,1H)、7.73(d,1H)。MS(ESI)m/z 339.06(M+H)+。C20H22N2O3・0.31 H2Oの計算値:C 69.83,H 6.63,N 8.14;実測値:C 69.82,H 6.58,N 8.13。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例10A
クロマン−2−カルボン酸
4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(Aldrich、3.0g、15.8mmol)を、Parr振とう器内の酢酸(30mL)および炭素上10%パラジウム(0.3g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、これを水素(60psi)により加圧した。混合物を70℃で2.5時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.04(m,1H)、2.14(m,1H)、2.63(dt,1H)、2.78(dt,1H)、4.76(dd,1H)、6.80(m,2H)、7.05(m,2H)。MS(ESI)m/z 177.09(M−H)−。
クロマン−2−カルボキサミド
実施例10A(2.796g、15.7mmol)を、ジクロロメタン(60mL)中に溶解させ、塩化オキサリル(4.1mL、47.1mmol)を、数滴のジメチルホルムアミドとともに添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、減圧下で橙色油状物に濃縮した。残留物をジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、ジオキサン(200mL)中0.5Mアンモニアに添加した。一晩撹拌した後、塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%から100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.89(m,1H)、2.15(m,1H)、2.68(dt,1H)、2.80(ddd,1H)、4.45(dd,1H)、6.83(m,2H)、7.07(m,2H)、7.35(d,2H)。MS(DCI)m/z 195.08(M+NH4)+。
クロマン−2−イルメタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、42.5mL、42.5mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中に溶解させた実施例10B(2.510g、14.2mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで2時間還流した。混合物を0℃にチルドし、次いで水(3.5mL)、テトラヒドロフラン(100mL)、15%水酸化ナトリウム(3.5mL)および水(7.0mL)を順に添加した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。2.329gの実施例10Cを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(m,3H)、2.00(m,1H)、2.74(qd,4H)、3.87(dtd,1H)、6.71(dd,1H)、6.78(td,1H)、7.03(m,2H)。MS(DCI)m/z 164.07(M+H)−。
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例10C(326mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(クロマン−2−イルメチル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加し、けん化を繰り返した。固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.70(m,1H)、1.86(m,1H)、1.98(m,1H)、2.32(dd,1H)、2.78(m,5H)、3.38(q,2H)、3.92(m,1H)、4.06(m,1H)、4.83(d,1H)、6.69(d,1H)、6.81(m,3H)、6.98(t,1H)、7.07(m,2H)、7.65(t,2H)。MS(ESI)m/z 353.09(M+H)+。C21H24N2O3・0.12 H2Oの計算値:C 71.13,H 6.89,N 7.90;実測値:C 71.13,H 6.63,N 7.78。
N−[(7−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例11A
7−エトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
1−(4−エトキシ−2−ヒドロキシフェニル)エタノン(Aldrich、5.0g、27.7mmol)およびシュウ酸ジエチル(8.3mL、61mmol)のエタノール(50mL)中溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21%、31mL、83mmol)を添加し、混合物を1.5時間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(150mL)、水(150mL)および12N塩酸(7mL)を添加した。分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してエチル7−エトキシ−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキシレートを生じさせた。中間体を酢酸(70mL)および12N塩酸(8.5mL)中に溶解させ、2時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。水(300mL)を添加し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.38(t,3H)、4.20(q,2H)、6.84(s,1H)、7.08(dd,1H)、7.19(d,1H)、7.92(d,1H)。MS(APCI)m/z 235.04(M+H)−。
7−エトキシクロマン−2−カルボン酸
実施例11A(3.0g、12.8mmol)を、Parr振とう器内の酢酸(30mL)および炭素上10%パラジウム(0.3g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素でフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を70℃で3時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(t,3H)、2.01(m,1H)、2.10(m,1H)、2.57(m,1H)、2.69(dt,1H)、3.94(q,2H)、4.73(dd,1H)、6.34(d,1H)、6.40(dd,1H)、6.90(d,1H)、12.94(br s,1H)。MS(ESI)m/z 221.12(M−H)−。
7−エトキシクロマン−2−カルボキサミド
実施例11B(2.462g、11.1mmol)を、ジクロロメタン(40mL)中に溶解させ、次いで塩化オキサリル(2.9mL、33.2mmol)および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、ジオキサン(200mL)中0.5Mアンモニアに添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%から100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(t,3H)、1.86(m,1H)、2.12(m,1H)、2.59(dt,1H)、2.70(ddd,1H)、3.94(q,2H)、4.42(dd,1H)、6.41(m,2H)、6.92(d,1H)、7.33(d,2H)。MS(DCI)m/z 239.13(M+NH4)+。
(7−エトキシクロマン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、24.3mL、24.3mmol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中に懸濁させた実施例11C(1.79g、8.09mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、2時間還流した。混合物を0℃にチルドし、水(2.0mL)、テトラヒドロフラン(60mL)、15%水酸化ナトリウム(2.0mL)および水(4.0mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.28(t,3H)、1.56(m,3H)、1.98(m,1H)、2.70(m,4H)、3.84(m,1H)、3.92(q,2H)、6.28(d,1H)、6.36(dd,1H)、6.90(d,1H)。MS(DCI)m/z 208.10(M+H)+。
N−[(7−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例11D(415mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((7−エトキシクロマン−2−イル)メチル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.29(t,3H)、1.61(m,2H)、1.86(m,1H)、1.95(m,1H)、2.32(dd,1H)、2.74(m,5H)、3.37(q,2H)、3.92(m,1H)、3.93(q,2H)、4.04(m,1H)、4.84(d,1H)、6.32(d,1H)、6.39(dd,1H)、6.69(d,1H)、6.84(t,1H)、6.93(d,1H)、6.98(t,1H)、7.65(m,2H)。MS(ESI)m/z 397.19(M+H)+。C23H28N2O4・0.15 H2Oの計算値:C 69.20,H 7.15,N 7.02;実測値:C 69.26,H 7.00,N 6.43。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素
実施例12A
6−メチルクロマン−2−カルボン酸
6−メチル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸(Aldrich、3.5g、17.1mmol)を、Parr振とう器内の酢酸(50mL)および炭素上10%パラジウム(0.35g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を70℃で2.5時間振とうし、濾過し、固体をメタノールによりリンスした。濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.09−2.23(m,1H)、2.25(s,3H)、2.28−2.40(m,1H)、2.72−2.86(m,2H)、4.71(dd,J=8.48,3.39Hz,1H)、6.83(t,J=8.65Hz,2H)、6.90−6.96(m,1H)。MS(ESI)m/z 210.1(M+NH4)+。
6−メチルクロマン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(60mL)中に溶解させた実施例12A(3.3g、17.1mmol)の溶液に、塩化オキサリル(4.5mL、51.6mmol)および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン(30mL)中に溶解させ、ジオキサン(100mL)中0.5Mアンモニアに添加した。混合物を一晩撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、シリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.79−1.94(m,1H)、2.07−2.17(m,1H)、2.19(s,3H)、2.62(dt,J=16.53,5.30Hz,1H)、2.70−2.82(m,1H)、4.41(dd,J=8.99,3.22Hz,1H)、6.73(d,J=8.14Hz,1H)、6.84−6.91(m,2H)、7.35(d,J=6.10Hz,2H)。MS(ESI)m/z 192.13(M+H)+。
(6−メチルクロマン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、31.5mL、31.5mmol)を、テトラヒドロフラン(40mL)中に溶解させた実施例12B(2.009g、10.5mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで2.5時間還流した。0℃に冷却した後、次いで水(2.6mL)、テトラヒドロフラン(75mL)、15%水酸化ナトリウム(2.6mL)および水(5.2mL)を順に添加した。スラリーを濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスし、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55(m,3H)、1.98(m,1H)、2.17(s,3H)、2.71(qd,4H)、3.81(dtd,1H)、6.59(d,1H)、6.84(m,2H)。MS(DCI)m/z 178.10(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素
炭酸ジ−(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させた後、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例12C(354mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((6−メチルクロマン−2−イル)メチル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.62(m,2H)、1.86(m,1H)、1.96(m,1H)、2.19(s,3H)、2.32(dd,1H)、2.76(m,5H)、3.36(q,2H)、3.92(m,1H)、4.02(m,1H)、4.83(d,1H)、6.68(m,2H)、6.86(m,3H)、6.98(t,1H)、7.64(t,2H)。MS(ESI)m/z 367.17(M+H)+。C22H26N2O3・0.11 H2Oの計算値:C 71.72,H 7.17,N 7.60;実測値:C 71.71,H 7.02,N 7.50。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(8−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素
実施例13A
1−(2−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニル)エタノン
2−ヒドロキシ−3−イソプロピル安息香酸(Aldrich、4.0g、22.2mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、−75℃にチルドし、メチルリチウム(ジエチルエーテル中1.6M、42mL、66.6mmol)を添加した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をメタノール(50mL)によりクエンチし、減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)を添加した。混合物を1N塩酸(200mL)、水(200mL)およびブラインにより洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.23(d,6H)、2.64(s,3H)、3.39(m,1H)、6.87(t,1H)、7.41(dd,1H)、7.59(dd,1H)、12.69(s,1H)。MS(DCI)m/z 179.07(M+H)+。
8−イソプロピル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボン酸
実施例13A(2.048g、11.5mmol)のエタノール(60mL)中溶液に、シュウ酸ジエチル(3.43mL、25.3mmol)およびナトリウムエトキシド(EtOH中21%、12.9mL、34.5mmol)を添加し、混合物を30分間還流した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテル(150mL)および水(150mL)に配した。塩酸(12N、3mL)を添加し、分離した有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してエチル8−イソプロピル−4−オキソ−4H−クロメン−2−カルボキシレートを生じさせた。中間体を酢酸(45mL)および12N塩酸(7.5mL)中に溶解させた後、混合物を5.5時間加熱還流し、次いで周囲温度に冷却した。水(400mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(400mL)により抽出した。合わせた有機層を水(400mL)およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(d,6H)、3.56(m,1H)、6.91(s,1H)、7.48(t,1H)、7.78(dd,1H)、7.89(dd,1H)。MS(ESI)m/z 232.94(M+H)+。
8−イソプロピルクロマン−2−カルボン酸
実施例13B(2.421g、10.4mmol)を、Parr振とう器内の酢酸(30mL)および炭素上10%パラジウム(0.25g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を70℃で3時間振とうした。混合物を濾過し、固体をメタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から50%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(dd,6H)、2.09(m,2H)、2.63(m,1H)、2.76(dt,1H)、3.22(m,1H)、4.81(dd,1H)、6.77(t,1H)、6.85(dd,1H)、6.99(dd,1H)、12.90(br s,1H)。MS(ESI)m/z 219.15(M−H)−。
8−イソプロピルクロマン−2−カルボキサミド
実施例13C(2.157g、9.79mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、塩化オキサリル(2.56mL、29.4mmol)および数滴のジメチルホルムアミドを添加した。周囲温度で1時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(20mL)中に溶解させ、ジオキサン(200mL)中0.5Mアンモニアに添加した。一晩撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から50%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(dd,6H)、2.06(m,1H)、2.43(m,1H)、2.87(m,2H)、3.28(m,1H)、4.54(dd,1H)、5.53(s,1H)、6.55(s,1H)、6.91(m,2H)、7.07(dd,1H)。MS(DCI)m/z 237.11(M+NH4)+。
(8−イソプロピルクロマン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、19.6mL、19.6mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中に溶解させた実施例13D(1.435g、6.54mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、2時間還流した。0℃に冷却した後、次いで水(1.6mL)、テトラヒドロフラン(50mL)、15%水酸化ナトリウム(1.6mL)および追加の水(3.2mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスした。合わせた濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.21(dd,6H)、1.64(br s,2H)、1.76(m,1H)、1.94(m,1H)、2.78(ddd,1H)、2.88(m,1H)、2.95(d,2H)、3.28(m,1H)、3.97(m,1H)、6.81(t,1H)、6.89(d,1H)、7.02(dd,1H)。MS(DCI)m/z 206.11(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(8−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)を、アセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、次いでアセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例13E(411mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((8−イソプロピルクロマン−2−イル)メチル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、1N水酸化ナトリウム(200mL)、水(200mL)およびブラインにより洗浄し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.14(d,6H)、1.62(m,2H)、1.86(m,1H)、1.97(m,1H)、2.32(dd,1H)、2.78(m,5H)、3.25(m,1H)、3.41(t,2H)、3.92(m,1H)、4.06(m,1H)、4.85(d,1H)、6.76(m,3H)、6.87(dd,1H)、6.98(m,2H)、7.61(d,1H)、7.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 395.24(M+H)+。C24H30N2O3・0.27 EtOAcの計算値:C 72.01,H 7.75,N 6.70;実測値:C 71.96,H 7.85,N 6.81。
N−(8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例14A
3−ブロモ−N−(2−tert−ブチルフェニル)プロパンアミド
2−tert−ブチルアニリン(Aldrich、24.7g、166mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、炭酸カリウム(47.0g、340mmol)を添加した。ジクロロメタン(50mL)中の3−ブロモプロピオニルクロリド(29.1g、170mmol)を滴加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。水をゆっくりと添加して混合物をクエンチし、有機層を分離し、水により2回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.32(s,9H)、2.97(t,J=6.44Hz,2H)、3.74(t,J=6.27Hz,2H)、7.00−7.06(m,1H)、7.16−7.25(m,2H)、7.36−7.42(m,1H)、9.35(s,1H)。MS(DCI)m/z 284.0(M+H)+。
1−(2−tert−ブチルフェニル)アゼチジン−2−オン
ナトリウムtert−ブトキシド(2.5g、26mmol)をジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、次いでジメチルホルムアミド(10mL)中に溶解させた実施例14A(7.1g、25mmol)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水により3回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.41(s,9H)、3.10(t,J=4.41Hz,2H)、3.64(t,J=4.41Hz,2H)、7.13(dd,J=7.46,2.03Hz,1H)、7.19−7.31(m,2H)、7.46(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 204.0(M+H)+。
8−tert−ブチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
実施例14B(4.7g、23mmol)をジクロロエタン(500mL)中に溶解させ、次いでトリフルオロメタンスルホン酸(10g、66.6mmol)を添加し、混合物を周囲温度で18時間撹拌した。混合物を炭酸カリウム(20g)および水(1mL)によりクエンチし、2時間撹拌し、硫酸マグネシウムのプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H)、2.64−2.74(m,2H)、3.56−3.66(m,2H)、6.70(t,J=7.80Hz,1H)、7.37(dd,J=7.46,1.70Hz,1H)、7.83(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)。MS(DCI)m/z 204.0(M+H)+。
8−tert−ブチル−1−メチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
パラホルムアルデヒド(5.0g、167mmol)および3滴の氷酢酸を、ジクロロエタン(50mL)中の実施例14C(4.7g、23mmol)に添加し、混合物を30分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(24g、113mmol)を添加し、混合物を60℃に4時間加熱した。冷却後、酢酸エチル(300mL)を添加し、有機層を10%重炭酸ナトリウム、5%クエン酸、ブラインにより洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(s,9H)、2.72(s,3H)、2.83(t,J=6.27Hz,2H)、3.47(t,J=6.44Hz,2H)、7.17(t,J=7.80Hz,1H)、7.59(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)、7.86(dd,J=7.46,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 218.1(M+H)+。
8−tert−ブチル−1−メチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(0.86g、10.3mmol)を実施例14D(2.04g、9.39mmol)のピリジン(20mL)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)を添加した。溶液を水(200mL)により2回洗浄し、ブラインにより1回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から25%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,9H)、2.46(s,3H)、2.80(m,2H)、3.07(m,2H)、3.93(s,3H)、7.11(t,J=7.80Hz,1H)、7.35(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)、7.62(dd,J=7.63,1.53Hz,1H)。MS(DCI)m/z 247.14(M+H)+。
8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン
実施例14E(1.227g、4.98mmol)およびラネーニッケル(11.9g)を、Parr振とう器内のメタノール(22mL)中20%アンモニアの混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を、周囲温度で1時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(s,9H)、1.83(m,1H)、2.30(m,1H)、2.57(s,3H)、2.98(t,J=6.61Hz,2H)、3.95(t,J=7.29Hz,1H)、6.99(t,J=7.63Hz,1H)、7.18(d,J=8.14Hz,1H)、7.33(d,J=7.46Hz,1H)。MS(DCI)m/z 219.1(M+H)+。
N−(8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中に懸濁させた炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)の混合物に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌し、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例14F(437mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(25mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル(250mL)中に溶解させ、1.0N水酸化ナトリウム(250mL)、水(250mL)およびブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.42(s,9H)、1.59(m,1H)、1.70(m,1H)、1.87(m,1H)、2.37(m,2H)、2.62(s,3H)、2.77(m,3H)、3.04(m,2H)、3.91(m,1H)、4.84(d,J=4.41Hz,1H)、4.95(q,J=7.46Hz,1H)、6.70(d,J=7.46Hz,1H)、7.01(m,3H)、7.14(d,J=7.46Hz,1H)、7.26(dd,J=7.97,1.53Hz,1H)、7.51(s,1H)、7.74(d,J=8.14Hz,1H)。MS(ESI)m/z 408.27(M+H)+。C25H33N3O2・0.29 EtOAcの計算値:C 72.55,H 8.22,N 9.70;実測値:C 72.54,H 8.53,N 9.73。
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例15A
3−(フェニルアミノ)プロパン酸
アニリン(9.11mL、100mmol)をアセトニトリル(100mL)中に溶解させ、加熱還流する一方、アセトニトリル(20mL)中のβ−プロピオラクトン(Sigma、6.29mL、100mmol)を30分間滴加した。混合物を3時間還流し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中40%から100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.69(t,J=6.27Hz,2H)、3.48(t,J=6.44Hz,2H)、6.66(dd,J=8.81,1.02Hz,2H)、6.75(t,J=7.46Hz,1H)、7.20(dd,J=8.65,7.29Hz,2H)。MS(DCI)m/z 166.05(M+H)+。
2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
実施例15A(10.34g、62.6mmol)およびEaton試薬(Aldrich、185mL、CH3SO3H中7.7%P2O5)を95℃で17時間加熱し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を撹拌しながら氷(1L)に添加し、200mLの1N水酸化ナトリウムを25mLに分けて添加してpHを10に調節した。混合物を酢酸エチル(1L)により2回抽出した。合わせた有機溶液をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中30−70%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.71(t,J=6.96Hz,2H)、3.50(t,J=6.96Hz,2H)、4.37(br s,1H)、6.67(d,J=7.80Hz,1H)、6.74(t,J=7.46Hz,1H)、7.30(td,J=7.71,1.53Hz,1H)、7.85(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 148.02(M+H)+。
1−ベンジル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
アセトニトリル(12mL)中の実施例15B(1.32g、9.0mmol)、臭化ベンジル(1.12mL、9.45mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(3.14mL、18.0mmol)を、マイクロ波により150℃で30分間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.68(t,J=7.12Hz,2H)、3.63(t,J=6.95Hz,2H)、4.64(s,2H)、6.66(t,J=6.95Hz,1H)、6.78(d,J=8.82Hz,1H)、7.31(m,6H)、7.70(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 238.09(M+H)+。
1−ベンジル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(0.74g、8.9mmol)を、実施例15C(1.92g、8.1mmol)のピリジン(20mL)中溶液に添加し、周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.88(t,J=6.44Hz,2H)、3.29(t,J=6.44Hz,2H)、3.97(s,3H)、4.47(s,2H)、6.65(d,J=8.14Hz,1H)、6.70(t,J=7.46Hz,1H)、7.13(td,J=7.80,1.70Hz,1H)、7.31(m,5H)、7.92(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 267.11(M+H)+。
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン
実施例15D(2.11g、7.92mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(80mL)中20%アンモニアおよびラネーニッケル(20g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で4時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(br s,2H)、1.88(m,1H)、2.10(m,1H)、3.34(m,1H)、3.52(td,J=10.94,3.56Hz,1H)、4.05(br s,1H)、4.51(s,2H)、6.53(d,J=8.48Hz,1H)、6.64(t,J=7.29Hz,1H)、7.03(m,1H)、7.27(m,6H)。MS(DCI)m/z 239.1(M+H)+。
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、次いでアセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌し、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例15E(477mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(30mL)中に懸濁させ、けん化した後、水(300mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.86(m,1H)、2.00(m,2H)、2.31(m,1H)、2.75(m,3H)、3.42(m,2H)、3.91(m,1H)、4.54(d,J=4.07Hz,2H)、4.79(m,1H)、4.84(d,J=4.07Hz,1H)、6.53(d,J=8.13Hz,1H)、6.55(t,J=7.29Hz,1H)、6.69(d,J=7.46Hz,1H)、6.99(m,3H)、7.13(d,J=7.12Hz,1H)、7.29(m,5H)、7.49(s,1H)、7.77(dd,J=7.63,3.22Hz,1H)。MS(ESI)m/z 428.2(M+H)+。C27H29N3O2・0.42 H2Oの計算値:C 74.53,H 6.91,N 9.66;実測値:C 74.56,H 7.06,N 9.60。
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例16A
3−ブロモ−N−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンアミド
3−(トリフルオロメチル)アニリン(Aldrich、16.11g、100mmol)を、炭酸カリウム(27.64g、200mmol)のジクロロメタン(225mL)中懸濁液に添加し、次いでジクロロメタン(40mL)中の3−ブロモプロピオニルクロリド(10.08mL、100mmol)を添加した。混合物を周囲温度で4時間撹拌し、水(200mL)によりクエンチし、有機層を水(200mL)により2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルプラグに通して濾過し、1:1の酢酸エチル/ヘキサン(400mL)によりリンスし、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.99(t,J=6.27Hz,2H)、3.74(t,J=6.44Hz,2H)、7.41(d,J=7.80Hz,1H)、7.56(t,J=7.97Hz,1H)、7.77(d,J=8.48Hz,1H)、8.11(s,1H)、10.39(s,1H)。MS(DCI)m/z 312.99(M+NH4)+。
1−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アゼチジン−2−オン
ナトリウムtert−ブトキシド(9.58g、100mmol)をジメチルホルムアミド(300mL)中に懸濁させ、周囲温度で1時間撹拌した。ジメチルホルムアミド(50mL)中の実施例16A(30.13g、102mmol)を添加し、混合物を2.5時間撹拌した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル(1.0L)および水(1.0L)に配し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.13(t,J=4.58Hz,2H)、3.71(t,J=4.58Hz,2H)、7.44(m,1H)、7.60(m,2H)、7.67(s,1H)。MS(DCI)m/z 233.05(M+NH4)+。
7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンおよび5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
ジクロロエタン(500mL)中に溶解させた実施例16B(10.75g、50mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(15.0g、100mmol)を添加し、混合物を75℃で4時間撹拌した。冷却後、炭酸カリウム(50g)および水(500mL)を添加した。有機層を水(500mL)およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を位置異性体:約45%の7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンおよび約55%の5−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンの混合物として生じさせた。MS(DCI)m/z 233.07(M+NH4)+。
7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(4.14g、49.5mmol)を実施例16C(9.69g、45.0mmol)のピリジン(40mL)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。一方の位置異性体7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンのみをオキシムに変換した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(300mL)を添加した。有機層を水(300mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中20−70%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.70(t,J=6.61Hz,2H)、3.19(td,J=6.53,1.86Hz,2H)、3.90(s,3H)、6.57(s,1H)、6.82(dd,J=8.14,1.70Hz,1H)、6.97(s,1H)、7.79(d,J=8.14Hz,1H)。MS(DCI)m/z 245.05(M+H)+。
1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
実施例16D(1.71g、7.0mmol)、臭化ベンジル(0.88mL,7.35mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.44mL、14.0mmol)のアセトニトリル(12mL)中混合物を、マイクロ波Personal Chemistryにおいて150℃で40分間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−10%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.84(t,J=6.61Hz,2H)、3.39(t,J=6.61Hz,2H)、3.93(s,3H)、4.60(s,2H)、6.90(m,2H)、7.31(m,5H)、7.90(d,J=8.81Hz,1H)。MS(DCI)m/z 335.10(M+H)+。
1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン
実施例16E(2.10g、6.28mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(100mL)中20%アンモニアおよびラネーニッケル(21g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で4時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(br s,2H)、1.88(m,1H)、2.07(m,1H)、3.37(m,1H)、3.53(m,1H)、4.06(br s,1H)、4.54(s,2H)、6.75(s,1H)、6.86(d,J=7.80Hz,1H)、7.31(m,6H)。MS(DCI)m/z 307.1(M+H)−。
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)をアセトニトリル(5mL)中に懸濁させ、次いでアセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例16F(613mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(30mL)中に懸濁させ、けん化し、水を添加した(300mL)。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(m,1H)、1.87(m,1H)、2.04(m,2H)、2.31(m,1H)、2.76(m,3H)、3.50(m,2H)、3.92(m,1H)、4.63(d,J=3.05Hz,2H)、4.86(d,J=4.07Hz,1H)、4.89(m,1H)、6.72(m,2H)、6.84(d,J=7.46Hz,1H)、7.00(t,J=7.80Hz,1H)、7.04(d,J=7.46Hz,1H)、7.27(m,3H)、7.35(m,3H)、7.51(s,1H)、7.75(d,J=9.15Hz,1H)。MS(ESI)m/z 496.2(M+H)+。C28H28F3N3O2・0.04 H2Oの計算値:C 67.77,H 5.70,N 8.47;実測値:C 67.79,H 5.85,N 8.41。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素
実施例17A
1−メチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オン
ジメチルホルムアミド(12mL)中の実施例15B(1.62g、11.0mmol)、ヨードメタン(0.72mL、11.55mmol)、炭酸カリウム(1.52g、11.0mmol)を、マイクロ波において120℃で1時間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、混合物を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−60%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.63(t,J=6.95Hz,2H)、2.94(s,3H)、3.45(t,J=6.95Hz,2H)、6.71(t,J=6.95Hz,1H)、6.84(d,J=8.48Hz,1H)、7.42(ddd,J=8.56,7.04,1.70Hz,1H)、7.68(dd,J=7.80,2.03Hz,1H)。MS(DCI)m/z 162.05(M+H)+。
1−メチル−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
メトキシルアミン塩酸塩(0.88g、10.6mmol)を、実施例17A(1.55g、9.6mmol)のピリジン(20mL)中溶液に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル(200mL)を添加した。有機層を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.76(t,J=6.61Hz,2H)、2.83(s,3H)、3.11(t,J=6.61Hz,2H)、3.87(s,3H)、6.69(t,J=7.46Hz,1H)、6.75(d,J=8.48Hz,1H)、7.22(td,J=7.80,1.70Hz,1H)、7.73(dd,J=7.80,1.70Hz,1H)。MS(DCI)m/z 191.07(M+H)+。
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン
実施例17B(1.72g、9.06mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(100mL)中20%アンモニアおよびラネーニッケル(18g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で4時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(br s,2H)、1.83(m,1H)、2.07(m,1H)、2.91(s,3H)、3.20(m,1H)、3.33(ddd,J=11.53,10.00,3.56Hz,1H)、3.98(m,1H)、6.62(d,J=8.48Hz,1H)、6.66(t,J=7.46Hz,1H)、7.13(m,1H)、7.19(d,J=7.46Hz,1H)。MS(DCI)m/z 163.1(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中に懸濁させた炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)の混合物に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例17C(326mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(30mL)中に溶解させ、けん化し、水を添加した(300mL)。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.85(m,1H)、1.94(m,2H)、2.29(dd,J=16.45,7.63Hz,1H)、2.73(m,3H)、2.87(s,3H)、3.22(m,2H)、3.91(m,1H)、4.75(m,1H)、4.84(d,J=4.07Hz,1H)、6.63(m,3H)、6.94(d,J=7.46Hz,1H)、6.99(t,J=7.97Hz,1H)、7.10(m,2H)、7.45(s,1H)、7.76(d,J=8.14Hz,1H)。MS(ESI)m/z 352.1(M+H)+。C21H25N3O2・0.24 H2Oの計算値:C 70.90,H 7.22,N 11.81;実測値:C 70.91,H 7.21,N 11.63。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]尿素
実施例18A
1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロキノリン−4(1H)−オンO−メチルオキシム
ジメチルホルムアミド(12mL)中の実施例16D(2.20g、9.0mmol)、ヨードメタン(0.60mL,9.45mmol)および炭酸カリウム(1.25g、9.0mmol)を、マイクロ波Personal Chemistryにおいて120℃で30分間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水(200mL)、ブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−10%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.88(t,J=6.61Hz,2H)、2.93(s,3H)、3.20(t,J=6.61Hz,2H)、3.99(s,3H)、6.86(s,1H)、6.94(d,J=7.80Hz,1H)、7.99(d,J=8.14Hz,1H)。MS(DCI)m/z 259.05(M+H)+。
1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン
実施例18A(1.95g、7.55mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(100mL)中20%アンモニアおよびラネーニッケル(20g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で4時間振とうした。固体を濾別し、メタノールにより洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.84(m,1H)、2.05(m,1H)、2.95(s,3H)、3.26(m,1H)、3.40(ddd,J=11.70,9.66,4.07Hz,1H)、4.00(t,J=4.75Hz,1H)、6.76(s,1H)、6.87(d,J=7.80Hz,1H)、7.28(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 231.0(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]尿素
アセトニトリル(5mL)中に懸濁させた炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)の混合物に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中に溶解させた実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中に溶解させた実施例18B(460mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.0mL、4.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(30mL)中に懸濁させ、けん化し、水(300mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.86(m,1H)、1.96(m,2H)、2.30(dd,J=16.78,7.97Hz,1H)、2.76(m,3H)、2.94(s,3H)、3.91(m,1H)、4.83(m,2H)、6.70(d,J=6.78Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.88(d,J=7.80Hz,1H)、6.99(m,2H)、7.30(d,J=7.80Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.74(d,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 420.2(M+H)+。C22H24F3N3O2・0.06 H2Oの計算値:C 62.84,H 5.78,N 9.99;実測値:C 62.86,H 5.78,N 9.92。
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例19A
エチル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボキシレート
エチルキノリン−3−カルボキシレート(Aldrich、15.44g、76.7mmol)を、Parr振とう器内のエタノール(150mL)および炭素上10%パラジウム(3.0g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を50℃で52時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中5−40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.19(t,J=7.12Hz,3H)、2.83(m,3H)、3.17(m,1H)、3.39(m,1H)、4.09(q,J=7.12Hz,2H)、5.74(s,1H)、6.44(m,2H)、6.86(m,2H)。MS(DCI)m/z 206.10(M+H)+。
エチル1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボキシレート
アセトニトリル(40mL)中の実施例19A(6.16g、30.0mmol)、臭化ベンジル(3.57mL、30.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10.5mL、60.0mmol)を、マイクロ波において150℃で30分間加熱した。酢酸エチル(400mL)を添加し、分離した有機層を水(400mL)、ブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.17(t,J=7.12Hz,3H)、2.96(m,3H)、3.48(m,2H)、4.09(q,J=7.12Hz,2H)、4.49(d,J=7.45Hz,2H)、6.49(m,2H)、6.89(m,1H)、6.97(d,J=7.12Hz,1H)、7.26(m,5H)。MS(DCI)m/z 296.12(M+H)+。
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボン酸
実施例19B(8.84g、29.9mmol)をテトラヒドロフラン(300mL)中に溶解させ、1.0N水酸化リチウム(300mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を減圧下で濃縮し、水層をクエン酸(18.12g、94.3mmol)により中和し、これらを再度合わせた。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(300mL)およびブラインにより2回抽出し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.88(m,3H)、3.49(m,2H)、4.49(s,2H)、6.48(m,2H)、6.88(t,J=8.14Hz,1H)、6.95(d,J=7.29Hz,1H)、7.27(m,5H)。MS(DCI)m/z 268.10(M+H)+。
tert−ブチル1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
tert−ブタノール(200mL)中の実施例19C(7.75g、29.0mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(6.89mL、31.9mmol)、トリエチルアミン(4.85mL、34.8mmol)を、110℃で9時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、1:1の酢酸エチル:ヘキサン(200mL)により希釈した。結晶を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(s,9H)、2.74(d,J=16.61Hz,1H)、3.13(d,J=16.11Hz,1H)、3.30(d,J=9.16Hz,1H)、3.52(d,J=12.04Hz,1H)、4.21(br s,1H)、4.49(s,2H)、4.82(br s,1H)、6.58(d,J=8.14Hz,1H)、6.63(t,J=7.46Hz,1H)、7.01(m,2H)、7.29(m,5H)。MS(ESI)m/z 339.1(M+H)+。
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
実施例19D(1.36g、4.0mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1.0N水酸化ナトリウム(100mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(100mL)により2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.65(dd,J=15.60,7.46Hz,1H)、3.09(m,2H)、3.41(m,2H)、4.48(d,J=6.45Hz,2H)、6.56(d,J=8.81Hz,1H)、6.61(t,J=7.29Hz,1H)、7.00(m,2H)、7.27(m,5H)。MS(DCI)m/z 239.08(M+H)+。
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(578mg、2.26mmol)をアセトニトリル(5mL)中に溶解させ、次いでアセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.18mL、2.26mmol)中に溶解させた実施例1G(596mg、2.15mmol)を添加した。混合物を周囲温度で15分間撹拌した後、アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.12mL、6.44mmol)中に溶解させた実施例19E(512mg、2.15mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、4.3mL、4.3mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、追加の水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.86(m,1H)、2.31(m,1H)、2.74(m,4H)、3.08(m,1H)、3.52(d,J=10.85Hz,1H)、3.91(m,1H)、4.17(m,1H)、4.51(s,2H)、4.85(m,1H)、6.51(d,J=8.14Hz,1H)、6.54(t,J=7.29Hz,1H)、6.69(d,J=7.46Hz,1H)、6.75(d,J=7.46Hz,1H)、6.95(m,3H)、7.21(m,1H)、7.30(d,J=4.41Hz,4H)、7.65(d,J=8.13Hz,1H)、7.67(d,J=2.71Hz,1H)。MS(ESI)m/z 428.29(M+H)+。C27H29N3O2・0.24 H2Oの計算値:C 75.09,H 6.88,N 9.73;実測値:C 75.12,H 6.90,N 9.64。
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例20A
エチル4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボキシレート
エチル4−ヒドロキシ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−3−カルボキシレート(Aldrich、10.0g、35.1mmol)およびオキシ塩化リン(100mL、1.07mol)を、2時間還流した。冷却後、混合物を氷(1.0L)上に注ぎ、1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(500mL)により2回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.40(t,J=7.12Hz,3H)、4.46(q,J=7.12Hz,2H)、8.14(d,J=8.82Hz,1H)、8.54(s,1H)、8.62(d,J=8.82Hz,1H)、9.30(s,1H)。MS(ESI)m/z 303.95(M+H)+。
エチル7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボキシレート
実施例20A(8.55g、28.0mmol)を、Parr振とう器内のテトラヒドロフラン(100mL)、エタノール(200mL)および炭素上5%パラジウム(1.7g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を50℃で16時間振とうした後、固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液(filtrated)を減圧下で濃縮した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.27(t,J=7.12Hz,3H)、2.90(m,1H)、3.03(d,J=7.46Hz,2H)、3.41(dd,J=11.52,8.81Hz,1H)、3.58(dd,J=11.53,3.73Hz,1H)、4.06(br s,1H)、4.19(q,J=7.23Hz,2H)、6.71(s,1H)、6.85(d,J=8.14Hz,1H)、7.07(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 274.05(M+H)+。
エチル1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボキシレート
アセトニトリル(20mL)中の実施例20B(4.10g、15.0mmol)、臭化ベンジル(1.78mL,15.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.22mL、30.0mmol)を、マイクロ波において150℃で30分間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を水(200mL)、ブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.25(t,J=7.12Hz,3H)、2.98(m,1H)、3.08(d,J=7.12Hz,2H)、3.54(m,2H)、4.16(qd,J=7.12,2.03Hz,2H)、4.53(s,2H)、6.77(s,1H)、6.85(d,J=7.46Hz,1H)、7.10(d,J=7.46Hz,1H)、7.25(m,2H)、7.31(m,3H)。MS(DCI)m/z 364.14(M+H)+。
1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−カルボン酸
実施例20C(5.15g、14.2mmol)をテトラヒドロフラン(150mL)中に溶解させ、1.0N水酸化リチウム(150mL)を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をクエン酸(6.68g、34.8mmol)により中和し、これらを再度合わせた。水(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(300mL)により2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.99(m,3H)、3.58(m,2H)、4.57(s,2H)、6.66(s,1H)、6.79(d,J=7.80Hz,1H)、7.17(d,J=7.80Hz,1H)、7.28(m,5H)、12.58(br s,1H)。MS(DCI)m/z 336.08(M+H)+。
tert−ブチル1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
tert−ブタノール(100mL)中の実施例20D(4.63g、13.8mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(3.3mL、15.2mmol)およびトリエチルアミン(2.31mL、16.6mmol)を、100℃で4.5時間加熱した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H)、2.78(dd,J=16.11,4.24Hz,1H)、3.12(d,J=16.61Hz,1H)、3.32(d,J=10.85Hz,1H)、3.54(d,J=12.21Hz,1H)、4.21(br s,1H)、4.51(s,2H)、4.71(br s,1H)、6.80(s,1H)、6.86(d,J=7.80Hz,1H)、7.06(d,J=7.46Hz,1H)、7.25(m,2H)、7.30(m,3H)。MS(ESI)m/z 407.1(M+H)+。
1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
ジクロロメタン(10mL)中に溶解させた実施例20E(1.22g、3.0mmol)に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、1.0M炭酸カリウム(100mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL)により2回抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中0−10%のメタノールにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.66(dd,J=16.28,7.46Hz,1H)、3.06(d,J=15.26Hz,1H)、3.14(m,1H)、3.43(m,2H)、4.51(d,J=4.07Hz,2H)、6.78(s,1H)、6.84(m,1H)、7.06(d,J=7.46Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.31(m,3H)。MS(DCI)m/z 307.08(M+H)+。
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中に溶解させた炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(517mg、2.02mmol)に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.16mL、2.02mmol)中に溶解させた実施例1G(534mg、1.92mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.77mmol)中に溶解させた実施例20F(589mg、1.92mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて1−(1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、3.85mL、3.85mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(m,1H)、1.86(m,1H)、2.30(dd,J=16.45,7.63Hz,1H)、2.73(m,4H)、3.15(d,J=16.96Hz,1H)、3.61(d,J=11.53Hz,1H)、3.91(m,1H)、4.22(m,1H)、4.58(s,2H)、4.86(t,J=3.73Hz,1H)、6.71(m,2H)、6.75(d,J=7.80Hz,1H)、6.83(d,J=7.80Hz,1H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.19(d,J=7.80Hz,1H)、7.23(m,1H)、7.31(m,4H)、7.66(m,2H)。MS(DCI)m/z 496.20(M+H)+。C28H28F3N3O2・0.17 H2Oの計算値:C 67.45,H 5.73,N 8.43;実測値:C 67.44,H 5.69,N 8.42。6.88,N 9.73;実測値:C 75.12,H 6.90,N 9.64。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素
実施例21A
tert−ブチル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
実施例19D(4.05g、12.0mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(100mL)および炭素上20%水酸化パラジウム(0.8g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で16時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−35%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H)、2.71(d,J=16.27Hz,1H)、3.05(dd,J=16.45,4.58Hz,1H)、3.21(d,J=9.84Hz,1H)、3.38(dd,J=11.36,2.20Hz,1H)、3.82(br s,1H)、4.17(br s,1H)、4.98(br s,1H)、6.52(d,J=7.80Hz,1H)、6.66(t,J=7.29Hz,1H)、6.98(m,2H)。MS(DCI)m/z 249.11(M+H)+。
tert−ブチル1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
実施例21A(880mg、3.54mmol)、重炭酸ナトリウム(536mg、6.38mmol)、ジメトキシエタン(7mL)および水(7mL)を合わせ、硫酸ジメチル(0.44mL、4.61mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中5−35%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.43(s,9H)、2.73(d,J=16.27Hz,1H)、2.90(s,3H)、3.08(m,2H)、3.37(d,J=13.56Hz,1H)、4.19(br s,1H)、4.94(br s,1H)、6.65(m,2H)、6.98(d,J=7.12Hz,1H)、7.12(t,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 263.13(M+H)+。
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
実施例21B(980mg、3.74mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、混合物を周囲温度で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。MS(DCI)m/z 163.08(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中に溶解させた炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(1.01g、3.92mmol)に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.32mL、3.92mmol)中の実施例1G(1.04g、3.74mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(15mL)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、29.9mmol)中に溶解させた実施例21C(2.75g)を添加し、混合物を2時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)および飽和重炭酸ナトリウム(200mL)を添加し、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、6.5mL、6.5mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、一晩凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(m,1H)、1.84(m,1H)、2.28(dd,J=16.62,7.80Hz,1H)、2.71(m,4H)、2.87(s,3H)、3.03(m,2H)、3.36(m,1H)、3.89(m,1H)、4.12(m,1H)、4.81(d,J=3.05Hz,1H)、6.59(t,J=7.29Hz,1H)、6.64(d,J=8.13Hz,1H)、6.68(d,J=7.46Hz,1H)、6.74(d,J=7.80Hz,1H)、6.94(d,J=7.12Hz,1H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.04(m,1H)、7.61(s,1H)、7.68(d,J=8.14Hz,1H)。MS(ESI)m/z 352.17(M+H)+。C21H25N3O2の計算値:C 71.77,H 7.17,N 11.96;実測値:C 71.77,H 7.16,N 11.77。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]尿素
実施例22A
tert−ブチル7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
実施例20E(2.73g、6.71mmol)を、Parr振とう器内のメタノール(60mL)および炭素上20%水酸化パラジウム(0.55g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で16時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,9H)、2.76(d,J=16.61Hz,1H)、3.05(dd,J=16.79,3.90Hz,1H)、3.25(d,J=10.51Hz,1H)、3.42(d,J=11.53,1H)、4.01(s,1H)、4.18(br s,1H)、4.86(br s,1H)、6.73(s,1H)、6.87(d,J=7.80Hz,1H)、7.04(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 317.10(M+H)+。
tert−ブチル1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルカルバメート
ジメチルホルムアミド(12mL)中の実施例22A(1.27g、4.0mmol)、ヨードメタン(0.25mL、4.0mmol)および炭酸カリウム(553mg、4.0mmol)を、マイクロ波Personal Chemistryにおいて120℃で15分間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.44(s,9H)、2.77(d,J=16.61Hz,1H)、2.94(s,3H)、3.06(dd,J=16.61,4.07Hz,1H)、3.15(ddd,J=11.53,4.75,2.03Hz,1H)、3.43(dd,J=11.36,2.54Hz,1H)、4.20(br s,1H)、4.81(br s,1H)、6.79(s,1H)、6.89(d,J=7.80Hz,1H)、7.04(d,J=7.12Hz,1H)。MS(DCI)m/z 331.10(M+H)+。
1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−アミン
実施例22B(1.00g、3.03mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(3mL)を添加し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。MS(DCI)m/z 231.06(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(816mg、3.18mmol)に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.26mL、3.18mmol)中の実施例1G(842mg、3.03mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(15mL)およびジイソプロピルエチルアミン(4.2mL、24.2mmol)中に溶解させた実施例22C(1.86g)を添加し、混合物を一晩撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中10−40%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−(1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、5.4mL、5.4mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物をメタノール(20mL)中に懸濁させ、けん化し、水(200mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(m,1H)、1.84(m,1H)、2.27(dd,J=16.78,7.29Hz,1H)、2.73(m,4H)、2.94(s,3H)、3.06(dd,J=16.11,4.24Hz,1H)、3.15(dd,J=11.36,5.26Hz,1H)、3.45(dd,J=11.19,3.05Hz,1H)、3.89(m,1H)、4.16(m,1H)、4.81(d,J=3.73Hz,1H)、6.69(d,J=7.46Hz,1H)、6.74(d,J=7.46Hz,1H)、6.81(s,1H)、6.87(d,J=7.80Hz,1H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.15(d,J=7.80Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.68(d,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 420.23(M+H)+。C22H24F3N3O2の計算値:C 63.00,H 5.77,N 10.02;実測値:C 62.96,H 5.59,N 9.89。
N−[(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例23A
エチルキノリン−2−カルボキシレート
キノリン−2−カルボン酸(Aldrich、10.0g、57.7mmol)をエタノール(500mL)および硫酸(25mL)に添加し、7時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(400mL)を添加した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム(400mL)により2回洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.39(t,J=7.12Hz,3H)、4.43(q,J=7.12Hz,2H)、7.76(ddd,J=8.14,6.95,1.19Hz,1H)、7.88(ddd,J=8.48,6.95,1.53Hz,1H)、8.11(m,2H)、8.18(d,J=8.48Hz,1H)、8.58(d,J=8.48Hz,1H)。MS(DCI)m/z 202.05(M+H)+。
エチル1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
実施例23A(10.77g、53.5mmol)を、Parr振とう器内の酢酸(400mL)および炭素上5%パラジウム(2.0g)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で2時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−25%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.20(t,J=7.12Hz,3H)、1.98(q,J=6.27Hz,2H)、2.56(t,J=7.29Hz,1H)、2.67(dt,J=16.36,5.89Hz,1H)、4.02(td,J=5.17,2.54Hz,1H)、4.12(qd,J=7.12,1.70Hz,2H)、5.93(d,J=2.03Hz,1H)、6.44(td,J=7.46,1.02Hz,1H)、6.55(d,J=7.80Hz,1H)、6.84(m,2H)。MS(DCI)m/z 206.10(M+H)+。
エチル1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
アセトニトリル(16mL)中の実施例23B(2.46g、12.0mmol)、臭化ベンジル(1.5mL、12.mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.2mL、24.0mmol)を、マイクロ波において150℃で30分間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を水(200mL)、ブラインにより2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.17(t,J=6.96Hz,3H)、2.11(m,1H)、2.28(m,1H)、2.61(dd,J=12.89,5.09Hz,1H)、2.70(d,J=16.28Hz,1H)、4.10(t,J=7.46Hz,2H)、4.30(t,J=3.57Hz,1H)、4.36(d,J=17.29Hz,1H)、4.63(d,J=16.95Hz,1H)、6.39(d,J=8.14Hz,1H)、6.50(t,J=7.29Hz,1H)、6.89(m,2H)、7.28(m,5H)。MS(DCI)m/z 296.12(M+H)+。
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
メタノール中アンモニア(7N、40mL)を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例23C(3.10g、10.5mmol)に添加し、混合物を−75℃にチルドした。無水アンモニア(20mL)を添加し、反応器を密封し、混合物を100℃に40時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50−100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.94(m,1H)、2.22(m,1H)、2.63(m,2H)、3.97(dd,J=5.09,3.05Hz,1H)、4.22(d,J=17.63Hz,1H)、4.75(d,J=17.29Hz,1H)、6.41(d,J=8.14Hz,1H)、6.48(t,J=7.29Hz,1H)、6.88(m,2H)、7.13(s,1H)、7.22(m,3H)、7.31(m,3H)。MS(DCI)m/z 267.10(M+H)+。
(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、18.8mL、18.8mmol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中に懸濁させた実施例23D(1.67g、6.26mmol)に添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、1時間還流した。混合物を0℃にチルドし、次いで水(1.6mL)、テトラヒドロフラン(50mL)、15%水酸化ナトリウム(1.6mL)および水(3.2mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスし、合わせた濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.95(m,1H)、2.11(m,1H)、2.82(m,4H)、3.36(td,J=8.39,4.58Hz,1H)、4.59(d,J=6.44Hz,2H)、6.48(d,J=7.46Hz,1H)、6.59(t,J=7.46Hz,1H)、6.99(m,2H)、7.23(m,2H)、7.30(m,2H)。MS(DCI)m/z 253.12(M+H)+。
N−[(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(539mg、2.1mmol)に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中の実施例1G(556mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中の実施例23E(505mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて1−((1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、3.2mL、3.2mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル(300mL)中に溶解させ、水(300mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.84(m,2H)、2.03(m,1H)、2.33(dd,J=16.78,7.63Hz,1H)、2.78(m,5H)、3.12(m,1H)、3.49(m,1H)、3.91(m,1H)、4.62(q,J=15.85Hz,2H)、4.85(d,J=4.41Hz,1H)、6.33(d,J=8.13Hz,1H)、6.46(td,J=7.29,0.91Hz,1H)、6.72(m,2H)、6.84(t,J=7.80Hz,1H)、6.94(dd,J=7.12,1.02Hz,1H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.22(m,3H)、7.31(m,2H)、7.56(m,2H)。MS(ESI)m/z 442.28(M+H)+。C28H31N3O2・0.39 EtOAcの計算値:C 74.60,H 7.23,N 8.83;実測値:C 74.58,H 7.41,N 8.94。
N−{[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例24A
ジメチル2−(3−(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)マレエート
3−(トリフルオロメチル)アニリン(10.0g、62.0mmol)およびジメチルアセチレンジカルボキシレート(8.4mL、68.4mmol)をメタノール(100mL)中に溶解させ、混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 3.71(s,3H)、3.73(s,3H)、5.49(s,1H)、7.16(m,2H)、7.36(d,J=7.80Hz,1H)、7.48(t,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 303.97(M+H)+。
メチル4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレートおよびメチル4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレート
ジフェニルエーテル(20mL)中の実施例24A(14.42g、47.6mmol)を245℃に予熱したジフェニルエーテル(150mL)に2mLに分けて添加した。混合物を250℃で1時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ヘキサン(200mL)を混合物に添加し、固体を濾過により回収し、ヘキサン(200mL)およびジエチルエーテル(100mL)によりリンスし、空気乾燥させて表題化合物を位置異性体:約85%のメチル4−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレートおよび約15%のメチル4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−2−カルボキシレートの混合物として生じさせた。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ ppm 4.05(s,3H)、7.00(s,1H)、7.67(dd,J=8.82,1.70Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.41(d,J=8.48Hz,1H)。MS(ESI)m/z 271.91(M+H)+。
メチル4−クロロ−7−(トリフルオロメチル)キノリン−2−カルボキシレート
実施例24B(9.53g、35.1mmol)およびオキシ塩化リン(100mL、1.07mol)を、2時間還流した。冷却後、混合物を氷(1.0L)上に注ぎ、1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(400mL)により2回抽出し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−40%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.99(s,3H)、8.19(dd,J=8.65,1.86Hz,1H)、8.41(s,1H)、8.52(d,J=8.82Hz,1H)、8.66(s,1H)。MS(ESI)m/z 289.94(M+H)+。
メチル7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(85mL)中の実施例24C(8.21g、28.3mmol)を、Parr振とう器内の炭素上5%パラジウム(1.7g)およびメタノール(85mL)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を50℃で16時間振とうした。固体を濾過し、メタノールによりリンスし、濾液を減圧下で濃縮した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)およびブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.01(m,2H)、2.61(m,1H)、2.73(dt,J=16.95,5.42Hz,1H)、3.67(s,3H)、4.14(td,J=5.08,2.71Hz,1H)、6.53(d,J=2.38Hz,1H)、6.73(dd,J=7.80,1.36Hz,1H)、6.88(d,J=1.69Hz,1H)、7.04(d,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 259.90(M+H)+。
メチル1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
アセトニトリル(8mL)中の実施例24D(1.30g、5.0mmol)、臭化ベンジル(0.6mL、5.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.0mmol)を、マイクロ波において150℃で1時間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を水(200mL)およびブラインにより2回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.14(m,1H)、2.39(dq,J=13.35,3.69Hz,1H)、2.77(dd,J=8.99,3.56Hz,2H)、3.72(s,3H)、4.18(dd,J=5.26,2.88Hz,1H)、4.32(d,J=16.95Hz,1H)、4.79(d,J=16.95Hz,1H)、6.78(s,1H)、6.86(d,J=7.80Hz,1H)、7.05(d,J=7.80Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.31(m,3H)。MS(DCI)m/z 350.12(M+H)+。
1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
メタノール中アンモニア(7N、20mL)を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例24E(1.56g、4.46mmol)に添加し、−75℃にチルドし、次いで無水アンモニア(5mL)を添加した。反応器を密封し、100℃で56時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50−100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.93(m,1H)、2.47(m,1H)、2.79(m,2H)、4.06(dd,J=5.94,2.55Hz,1H)、4.40(d,J=16.96Hz,1H)、4.86(d,J=16.61Hz,1H)、5.47(br s,1H)、6.16(br s,1H)、6.93(m,2H)、7.13(d,J=7.12Hz,1H)、7.21(m,2H)、7.31(m,3H)。MS(DCI)m/z 335.10(M+H)+。
(1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、9.7mL、9.7mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例24F(1.08g、3.24mmol)に添加した。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで1時間還流した。0℃に冷却した後、水(0.8mL)、テトラヒドロフラン(25mL)、15%水酸化ナトリウム(0.8mL)および水(1.6mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)により洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.92(tt,J=12.76,5.21Hz,1H)、2.14(m,1H)、2.81(m,4H)、3.40(td,J=8.31,4.75Hz,1H)、4.62(q,J=15.60Hz,2H)、6.69(s,1H)、6.81(d,J=7.80Hz,1H)、7.07(d,J=7.12Hz,1H)、7.24(m,2H)、7.29(m,2H)。MS(DCI)m/z 321.08(M+H)+。
1−((ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)−3−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(870mg、3.40mmol)に、アセトニトリル(10mL)およびピリジン(0.28mL、3.40mmol)中に溶解させた実施例1G(898mg、3.24mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(15mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.7mmol)中の実施例24G(1.09g)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−30%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.08(q,J=3.05Hz,6H)、0.86(s,9H)、1.64(m,1H)、1.82(m,2H)、2.05(m,1H)、2.40(dd,J=16.95,7.46Hz,1H)、2.77(m,4H)、2.94(m,1H)、3.57(m,1H)、4.10(m,1H)、4.67(q,J=15.60Hz,2H)、6.52(s,1H)、6.68(m,1H)、6.74(d,J=7.46Hz,2H)、6.98(t,J=7.80Hz,1H)、7.14(d,J=7.80Hz,1H)、7.23(m,3H)、7.29(m,2H)、7.46(dd,J=7.12,5.76Hz,1H)、7.58(s,1H)。MS(ESI)m/z 624.46(M+H)+。
N−{[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例24H(831mg、1.33mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、2.7mL、2.7mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。残留物を酢酸エチル(200mL)中に溶解させ、有機層を水(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、一晩真空乾燥させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.85(m,2H)、2.06(m,1H)、2.34(dd,J=16.62,7.80Hz,1H)、2.78(m,4H)、2.94(m,1H)、3.16(m,1H)、3.56(m,1H)、3.91(m,1H)、4.69(q,J=15.71Hz,2H)、4.85(d,J=4.07Hz,1H)、6.53(s,1H)、6.75(m,3H)、6.97(t,J=7.80Hz,1H)、7.15(d,J=7.80Hz,1H)、7.15(d,J=7.80Hz,1H)、7.23(m,3H)、7.32(m,2H)、7.58(m,2H)。MS(ESI)m/z 510.33(M+H)+。C29H30F3N3O2・0.37 EtOAcの計算値:C 67.52,H 6.13,N 7.75;実測値:C 67.45,H 6.21,N 7.91。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素
実施例25A
メチル1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(8mL)中の実施例24D(1.31g、5.0mmol)、ヨードメタン(0.33mL、5.25mmol)および炭酸カリウム(691mg、5.0mmol)を、マイクロ波において120℃で1時間加熱した。酢酸エチル(200mL)を添加し、分離した有機層を飽和重炭酸ナトリウム(200mL)、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 2.11(m,1H)、2.31(m,1H)、2.72(m,2H)、2.99(s,3H)、3.72(s,3H)、4.08(dd,J=5.76,3.39Hz,1H)、6.79(s,1H)、6.86(d,J=7.80Hz,1H)、7.01(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 274.05(M+H)+。
1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
メタノール中アンモニア(7M、15mL)を、ステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例25A(1.15g、4.22mmol)に添加し、混合物を−75℃に冷却した。無水アンモニア(10mL)を添加し、反応器を密封し、100℃で48時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50−100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.90(m,1H)、2.40(dq,J=13.23,3.73Hz,1H)、2.73(m,2H)、3.06(s,3H)、3.89(dd,J=6.10,3.05Hz,1H)、5.49(br s,1H)、6.13(br s,1H)、6.88(s,1H)、6.95(d,J=7.80Hz,1H)、7.09(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 259.07(M+H)+。
(1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、8.1mL、8.1mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中に懸濁させた実施例25B(697mg、2.7mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで1時間還流した。混合物を0℃に冷却し、次いで水(0.7mL)、テトラヒドロフラン(20mL)、15%水酸化ナトリウム(0.7mL)および水(1.4mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスし、濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を生じさせた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.85(m,1H)、2.06(m,1H)、2.74(m,3H)、2.91(dd,J=13.05,4.92Hz,1H)、3.03(s,3H)、3.28(m,1H)、6.72(s,1H)、6.82(d,J=7.46Hz,1H)、7.02(d,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 245.06(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(417mg、1.63mmol)に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.13mL、1.63mmol)中の実施例1G(430mg、1.55mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、4.65mmol)中に溶解させた実施例25C(379mg、1.55mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0−35%の酢酸エチルにより溶出させて1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素を生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、2.5mL、2.5mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0−10%のメタノールにより溶出させた。固体をメタノール(5mL)中に懸濁させ、けん化し、水(150mL)を添加した。けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、凍結乾燥させて表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.70(m,1H)、1.86(m,1H)、1.96(m,1H)、2.33(dd,J=16.61,7.80Hz,1H)、2.78(m,5H)、3.00(s,3H)、3.06(m,1H)、3.41(m,1H)、3.91(m,1H)、4.86(d,J=4.07Hz,1H)、6.70(m,3H)、6.80(d,J=7.46Hz,1H)、6.98(t,J=7.80Hz,1H)、7.11(d,J=7.80Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.61(d,J=8.14Hz,1H)。MS(ESI)m/z 434.22(M+H)+。C23H26F3N3O2の計算値:C 63.73,H 6.05,N 9.69;実測値:C 63.66,H5.97,N9.54。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素
実施例26A
1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素
実施例24H(780mg、1.25mmol)を、Parr振とう器内のエタノール(40mL)および炭素上20%水酸化パラジウム(190mg)の混合物に添加した。ガラス反応器を密封し、窒素によりフラッシュし、水素(60psi)により加圧した。混合物を周囲温度で18時間振とうし、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.08(m,6H)、0.86(s,9H)、1.61(m,2H)、1.84(m,2H)、2.39(dd,J=16.95,7.46Hz,1H)、2.75(m,5H)、3.08(m,1H)、4.11(m,1H)、6.21(s,1H)、6.71(m,4H)、6.98(m,2H)、7.57(m,2H)。MS(ESI)m/z 534.41(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素
テトラヒドロフラン(20mL)中の実施例26A(650mg、1.22mmol)に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中1.0M、2.44mL、2.44mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させて白色固体を生じさせた。残留物をメタノール(10mL)および水(150mL)中に溶解させた。混合物をけん化し、濾過した。固体を一晩凍結乾燥させて表題化合物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.59(m,2H)、1.86(m,2H)、2.33(dd,J=16.45,7.63Hz,1H)、2.76(m,5H)、3.08(m,1H)、3.36(m,2H)、3.91(m,1H)、4.85(dd,J=4.24,2.20Hz,1H)、6.23(s,1H)、6.70(d,J=7.80Hz,2H)、6.78(m,2H)、6.98(t,J=7.80Hz,1H)、7.04(d,J=7.80Hz,1H)、7.59(s,1H)、7.65(d,J=7.80Hz,1H)。MS(ESI)m/z 420.20(M+H)+。C22H24F3N3O2・0.06 H2Oの計算値:C 62.84,H 5.78,N 9.99;実測値:C 62.85,H 5.73,N 9.93。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−尿素
実施例27A
エチル1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド(12mL)中の実施例23B(2.46g、12.0mmol)、ヨードメタン(1.12mL、18.0mmol)および炭酸カリウム(1.66g、12.0mmol)を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物に、酢酸エチル(200mL)を添加した。分離した有機溶液を水(2×200mL)、ブライン(1×)により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から20%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を提供した。2.21g(収率84%)の実施例27Aを無色液体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.24(t,J=7.12Hz,3H)、2.12(m,1H)、2.29(dq,J=13.18,4.31Hz,1H)、2.68(d,J=4.41Hz,1H)、2.71(m,1H)、2.95(s,3H)、4.01(dd,J=5.08,3.73Hz,1H)、4.17(dq,J=8.14,7.12Hz,2H)、6.63(m,2H)、6.94(d,J=7.46Hz,1H)、7.10(t,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 220.10(M+H)+。
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−カルボキサミド
メタノール(40mL)中7Nアンモニアを、−75℃にチルドしたステンレス鋼製オートクレーブ内の実施例27A(2.10g、9.59mmol)に添加し、次いで無水アンモニア(20mL)を添加した。反応器を密封し、100℃で48時間加熱した。混合物を減圧下で褐色固体に濃縮し、褐色固体をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中50%から100%の酢酸エチルにより溶出させて表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.82(m,1H)、2.10(m,1H)、2.56(m,2H)、2.84(s,3H)、3.79(dd,J=5.42,3.73Hz,1H)、6.51(td,J=7.29,1.02Hz,1H)、6.57(d,J=8.14Hz,1H)、6.87(dd,J=7.12,1.36Hz,1H)、7.01(t,J=7.80Hz,1H)、7.08(s,1H)、7.23(s,1H)。MS(DCI)m/z 191.09(M+H)+。
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メタンアミン
水素化アルミニウムリチウム(THF1.0M、18.9mL、18.9mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の実施例27B(1.20g、6.3mmol)に添加した。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで1時間還流した。混合物を0℃にチルドし、次いで水(1.6mL)、テトラヒドロフラン(50mL)、15%水酸化ナトリウム(1.6mL)および水(3.2mL)を順に添加した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(200mL)によりリンスした。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.87(m,1H)、2.03(m,1H)、2.72(m,3H)、2.89(dd,J=12.88,4.74Hz,1H)、2.99(s,3H)、3.23(m,1H)、6.57(d,J=8.14Hz,1H)、6.59(t,J=7.12Hz,1H)、6.96(d,J=7.12Hz,1H)、7.09(t,J=7.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 177.10(M+H)+。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−尿素
アセトニトリル(5mL)中の炭酸ジ(N−スクシンイミジル)(538mg、2.1mmol)に、アセトニトリル(5mL)およびピリジン(0.17mL、2.1mmol)中の実施例1G(555mg、2.0mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。アセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.05mL、6.0mmol)中の実施例27C(353mg、2.0mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中0%から40%の酢酸エチルにより溶出させて780mgの1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル)尿素を白色泡状物として生じさせた。中間体をテトラヒドロフラン(20mL)中に溶解させ、次いでフッ化テトラブチルアンモニウム(THF1.0M、3.25mL、3.25mmol)を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中0%から10%のメタノールにより溶出させて白色固体を生じさせた。残留物をメタノール(15mL)中に懸濁させ、けん化し、次いで水(250mL)を添加し、けん化を繰り返し、固体を濾過により回収し、水によりリンスし、湿潤なケークを一晩凍結乾燥させて表題化合物を提供した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58(m,1H)、1.71(m,1H)、1.90(m,2H)、2.33(dd,J=16.28,8.14Hz,1H)、2.60(m,1H)、2.78(m,4H)、2.94(s,3H)、3.03(m,1H)、3.92(br s,1H)、4.86(d,J=4.07Hz,1H)、6.50(m,2H)、6.71(m,2H)、6.91(d,J=7.12Hz,1H)、6.98(m,2H)、7.55(s,1H)、7.63(d,J=8.14Hz,1H)。MS(ESI)m/z 366.20(M+H)+。C22H27N3O2の計算値:C 72.30,H 7.45,N 11.50;実測値:C 72.37,H 7.50,N 11.46。
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{(3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素
実施例28A
(R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノン
ジオキサン/H2O(10/1)(22mL)を含有する40mlのマイクロ波フラスコに、シクロヘキセン−1−オン(1.35g、14.0mmol)、アセチルアセトナトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.36g、1.40mmol)、R−2,2’−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(0.88g、1.40mmol)および4−(トリフルオロメチル)−フェニルボロン酸(5.0g、28.0mmol)を添加した。混合物をマイクロ波(Personal Chemistry)において100℃で20分間加熱した。材料を分離漏斗に移し、酢酸エチル(150mL)により抽出した。得られた有機層をNaHCO3(75mL)により洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 4/1)上で精製して表題化合物を提供した。[α]D=+13.62 c=1.0(CH3OH)。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.72−2.20(m,5H)、2.35−2.73(m,3H)、3.06−3.15(m,1H)、7.40−7.42(m,2H)、7.46−7.63(m,2H)。MS(+ESI)m/z 242(M+NH4−H2O)+。
(R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサノンO−メチルオキシム
実施例28A(1.97g、8.60mmol)を含有するフラスコに、ピリジン(10mL)を添加し、次いでN−メトキシアミン塩酸塩(0.81g、9.60mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル中に取り、飽和NaHCO3により洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 4/1)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.48−1.89(m,2H)、1.92−2.52(m,5H)、2.75−2.87(m,1H)、3.22−3.35(m,1H)、3.79(d,J=1.70Hz,3H)、7.46(d,J=8.14Hz,2H)、7.60(d,J=8.48Hz,2H)。MS(DCI)m/z 272(M+H)+。
(3R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキサンアミン
実施例28B(1.80g、6.90mmol)を含有するフラスコに、飽和NH3/CH3OH(50mL)、RaNi(20%、5.0重量当量)を添加し、水素ガス(60psi)雰囲気に供した。混合物を室温で3時間撹拌し、濾過し、50mLのメタノールにより洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 1/1)上で精製して表題化合物を生じさせた。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.45−1.86(m,3H)、1.95−2.55(m,5H)、2.80−2.88(m,1H)、3.20−3.35(m,1H)、7.45(d,J=8.1Hz,2H)、7.60(d,J=8.4Hz,2H)。MS(DCI)m/z 244(M+H)+。
1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((3R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)尿素
アセトニトリル(20mL)を含有する250mLの丸底フラスコ中に、実施例1G(0.80g、2.90mmol)を添加し、次いで炭酸ジ(スクシンイミジル)(0.24g、3.0mmol)(Fluka)およびピリジン(0.25mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。実施例28C(0.70g、2.90mmol)をアセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(disopropylethylamine)(1.60mL、9.10mmol)中溶液として混合物に添加し、室温で一晩撹拌しておいた。混合物を減圧下で濃縮した。材料をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 4/1から1/1)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO,300MHz);δ 0.86(s,9H)、1.18−2.18(m,15H)、2.45−2.58(m,1H)、2.71−2.98(m,4H)、3.65−3.76(m,1H)、4.05−4.18(m,2H)、6.83−6.88(m,1H)、7.01−7.06(m,1H)、7.26(d,J=7.80Hz,1H)、7.36−7.43(m,2H)、7.55−7.58(m,2H)。MS(DCI)m/z 547(M+H)+。
1−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((3R)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)シクロヘキシル)尿素
実施例28D(1.56g、2.90mmol)を含有する丸底フラスコに、THF(30mL)を添加し、次いでTHF中1Mフッ化テトラブチルアンモニウム(5.70mL)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。材料をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 1/6)上で精製し表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO,300MHz);δ 1.07−2.07(m,10H)、2.27−2.40(m,1H)、2.63−2.87(m,4H)、3.54−3.64(m,0.5H)、3.85−3.97(m,0.5H)、4.83−4.90(m,1H)、6.57(d,J=7.12Hz,1H)、6.68(d,J=7.12Hz,1H)、6.93−6.99(m,1H)、7.41(s,1H)、7.47−7.51(m,2H)、7.63−7.66(m,3H)。MS(DCI)m/z 433(M+H)+。C24H27N2O2F3の計算値:C,71.29;H,8.03;N,10.39。実測値:C,71.18;H,8.07;N,10.02。
N−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例29A
(S)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンタノン
表題化合物を、実施例28Aに記載の手順を使用して調製したが、シクロヘキセン−1−オンを2−シクロペンテン−1−オンに換え、S−BINAPに換え、4−(tertブチル)−フェニルボロン酸を4−(ジメチルアミノ)−フェニルボロン酸に換えた。混合物をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 4/1)上で精製して表題化合物を提供した。[α]D=−22.31 c=1.0(CH3OH)。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.85−2.01(m,1H)、2.21−2.40(m,4H)、2.42−2.50(m,1H)、2.88(s,6H)、3.29−3.39(m,1H)、6.78−6.81(m,2H)、7.11−7.21(m,2H)。MS(DCI)m/z 204(M+H)+。
(S)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンタノンO−メチルオキシム
表題化合物を、実施例28Bに記載の手順を使用して調製したが、実施例28Aを実施例29Aに換えた。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル 1/1)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.85−2.00(m,1H)、2.20−2.45(m,4H)、2.48−2.52(m,1H)、2.90(s,6H)、3.30−3.40(m,1H)、3.90(s,3H)、6.75−6.80(m,2H)、7.10−7.20(m,2H)。MS(DCI)m/z 219(M+H)+。
4−((1S)−3−アミノシクロペンチル)−N,N−ジメチルアニリン
表題化合物を、実施例28Cに記載の手順を使用して調製したが、但し実施例28Bを実施例29Bに換えた。SiO2(ヘキサン/酢酸エチル 1/4)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(CD3OD,300MHz);δ 1.33−1.65(m,2H)、1.68−2.32(m,4H)、2.86(s,6H)、3.08−3.54(m,2H)、6.70−6.84(m,2H)、7.05−7.13(m,2H)。MS(DCI)m/z 205(M+H)+。
1−(7−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−3−((3S)−3−(4−(ジメチルアミン)フェニル)シクロペンチル)尿素
アセトニトリル(20mL)を含有する250mLの丸底フラスコ中に、実施例1G(0.80g、2.90mmol)を添加し、次いで炭酸ジ(スクシンイミジル)(0.24g、3.0mmol)(Fluka)およびピリジン(0.25mL)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。実施例29C(0.70g、2.90mmol)をアセトニトリル(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(disopropylethylamine)(1.60mL、9.10mmol)中溶液として混合物に添加し、室温で一晩撹拌しておいた。混合物を減圧下で濃縮した。材料をSiO2(ヘキサン/酢酸エチル 4/1から1/1)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO,300MHz);δ 0.87(s,9H)、1.31−1.70(m,3H)、1.79−2.10(m,4H)、2.26−2.42(m,2H)、2.65−3.11(m,10H)、3.31(s,6H)、3.98−4.16(m,2H)、6.65−6.71(m,4H)、6.95(t,J=7.80,1H)、7.03−7.10(m,2H)、7.37(d,J=7.80Hz,1H)、7.54−7.64(m,1H)。MS(DCI)m/z 508(M+H)−。
1−((3S)−3−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)シクロペンチル)−3−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
実施例29D(1.0g、2.0mmol)を含有する丸底フラスコに、THF(20mL)を添加し、次いでTHF(4.0mL)中1Mフッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、材料をSiO2(酢酸エチル/10%メタノール)上で精製して表題化合物を提供した。1H NMR(DMSO,300MHz);δ 1.31−1.64(m,4H)、1.79−2.36(m,7H)、2.61−2.81(m,8H)、2.84−3.12(m,1H)、3.92−4.07(m,1H)、6.66−6.79(m,4H)、6.97(t,J=7.12Hz,1H)、7.06−7.10(m,2H)、7.36(d,J=6.80Hz,1H)、7.69(t,J=6.80Hz,1H)。MS(DCI)m/z 394(M+H)+。C24H31N3O2の計算値:C,71.29;H,8.03;N,10.39。実測値:C,71.18;H,8.07;N,10.02。
本出願はまた、式(I)の化合物の治療有効量を医薬として許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。組成物は、医薬として許容される1種または複数の非毒性担体と一緒に製剤化された本出願の化合物を含む。医薬組成物は、経口投与用に固体または液体形態で、非経口注射用にまたは直腸投与用に製剤化されることができる。
インビトロデータ−阻害能の決定
Dulbecco変法Eagle培地(D−MEM)(4.5mg/mLのグルコースを有する。)およびウシ胎仔血清を、Hyclone Laboratories,Inc.(Logan、Utah)から入手した。Dulbeccoリン酸緩衝食塩水(D−PBS)(1mg/mLのグルコースおよび3.6mg/lのピルビン酸Naを有する。)(フェノールレッドは有さない。)、L−グルタミン、ハイグロマイシンBおよびLipofectamine(商標)を、Life Technologies(Grand Island、NY)から入手した。G418硫酸塩を、Calbiochem−Novabiochem Corp.(San Diego、CA)から入手した。カプサイシン(8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド)を、Sigma−Aldrich,Co.(St.Louis、Mo)から入手した。Fluo−4AM(N−[4−[6−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2,7−ジフルオロ−3−オキソ−3H−キサンテン−9−イル]−2−[2−[2−[ビス[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]アミノ]−5−メチルフェノキシ]エトキシ]フェニル]−N−[2−[(アセチルオキシ)メトキシ]−2−オキシエチル]−グリシン、(アセチルオキシ)メチルエステル)を、Molecular Probes(Eugene、OR)から購入した。
実験を、体重20−25gの400匹の雄成体129Jマウス(Jackson Laboratories、Bar Harbor、ME)について実施した。マウスを、12時間交互明暗サイクルの、飼料および水が自由に利用可能な22℃で維持された飼育器内で飼育した。全ての実験を、明サイクルの間に実施した。動物を各10匹の別個のグループに無作為分割した。各動物は1回の実験にのみ使用し、実験終了後に直ちに屠殺した。全ての動物の取扱いおよび実験手順は、IACUC Committeeにより承認されたものであった。完全Freundアジュバントに誘導される熱痛覚過敏(CFA)アッセイは、Pircioら、Eur J Pharmacol.31巻(2)、207−215頁(1975)に記載されている。慢性炎症性痛覚過敏を、1グループのラットにおいて試験48時間前に完全Freundアジュバント(CFA、50%、150μL)を右後肢の足底表面に注射した後に誘導した。熱侵害受容閾値を、3つの異なるグループのラットにおいて測定した。ED50を、経口投与に基づき決定した。
本出願の化合物および組成物は、TRPV1受容体活性化を伴う障害、例えば、限定されるものではないが、Nolano,Mら、Pain、81巻、135−145頁、(1999);Caterina,M.J.およびJulius,D.、Annu.Rev.Neurosci.24巻、487−517頁(2001);Caterina,M.J.ら、Science 288巻、306−313頁(2000);Caterina,M.J.ら、Nature 389巻、816−824頁(1997);Fowler,C.Urology 55巻、60−64頁(2000);およびDavis,J.ら、Nature 405巻、183−187頁に記載されている疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、異痛、炎症に伴う疼痛、膀胱過活動および尿失禁の改善または治療に有用である。
Claims (29)
- 式(I)
[式中、
L1は、結合、アルキレンまたはシクロアルキルであり;
Y1は、−N(Rb)−または−C(R8aR8b)−であり;
Y2は、=O、=Sまたは=N−CNであり;
Y3は、−N(Rc)−であり;
Ar1は、L1がシクロアルキルの場合、アリールまたはヘテロアリールであり;またはAr1は、L1が結合またはアルキレンの場合、アリールに縮合している単環式複素環または単環式ヘテロアリールに縮合している単環式複素環であり;
各Ar1は、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、単環式複素環の同一炭素原子に結合している2個のRwは、これらが結合している炭素原子と一緒になって単環式シクロアルキル環を形成してもよく、前記単環式シクロアルキル環は、オキソ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていてもよく;
R1は、水素、ヒドロキシまたはアルコキシであり;
Rw、R2、R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、ReOS(O)2−、RfRgN−、(RfRgN)アルキル、(RjRkN)カルボニル、(RjRkN)カルボニルアルキルまたは(RjRkN)スルホニルであり;
R8aは、水素またはアルキルであり;
R8bは、水素またはアルキルであり;または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3−6員シクロアルキル環を形成し;
RbおよびRcは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり;
Reは、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり;
RfおよびRgは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アリールカルボニル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールカルボニルであり;または
RfおよびRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し;ならびに
RjおよびRkは、各出現において、それぞれ独立して、水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルである。]。 - Y1が−N(Rb)−であり;
Y2がOであり;ならびに
Y3が−N(Rc)−である、請求項1に記載の化合物。 - L1がシクロアルキルであり、シクロアルキルが、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである、請求項2に記載の化合物。
- Ar1がフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- フェニルが置換されていないか、またはRwにより表される1個、2個、3個、4個もしくは5個の置換基により置換されており、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;ならびに
R2、R3、R4およびR5が水素である、請求項5に記載の化合物。 - L1が結合である、請求項2に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルに縮合している単環式複素環である、請求項7に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり、ならびに
Ar1が3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イルである、請求項8に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項9に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり、ならびに
Ar1が3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルである、請求項8に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- Ar1が、二環式アリールに縮合している単環式複素環であり;
R1がヒドロキシであり;ならびに
R2が水素である、請求項7に記載の化合物。 - Ar1が、3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−イルである、請求項13に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり;ならびに
Ar1が、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イルである、請求項8に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項15に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり;ならびに
Ar1が、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イルである、請求項8に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項17に記載の化合物。
- L1がアルキレンである、請求項2に記載の化合物。
- Ar1が、フェニルに縮合している単環式複素環である、請求項19に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり;ならびに
Ar1が、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル、3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イルまたは3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イルである、請求項20に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項21に記載の化合物。
- R1がヒドロキシであり;
R2が水素であり;ならびに
Ar1が、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−3−イルまたは1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イルである、請求項20に記載の化合物。 - Ar1が、Rwにより表される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていてもよく、ならびに各Rwは、独立して、アルコキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはRfRgN−であり、RfおよびRgは、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{(3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;
N−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)尿素;
N−(6−クロロ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(8−tert−ブチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−3,4,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−2H−ベンゾ[h]クロメン−4−イル−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル)尿素;
N−[(4R)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[(4S)−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イルメチル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[(7−エトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(6−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[(8−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−2−イル)メチル]尿素;
N−(8−tert−ブチル−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−イル]尿素;
N−(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル]尿素;
N−[(1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル)メチル]−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−{[1−ベンジル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{[1−メチル−7−(トリフルオロメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−2−イル]メチル}尿素;
N−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−N’−{(3R)−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロヘキシル}尿素;および
N−{(3S)−3−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]シクロペンチル}−N’−(7−ヒドロキシ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)尿素
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容される該化合物の塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグの治療有効量を含む医薬組成物。
- 医薬として許容される非毒性の担体および希釈剤をさらに含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物または医薬として許容されるこの塩の治療有効量を投与し、TRPV1活性を阻害することにより改善する障害を治療する方法。
- 障害が、疼痛、神経因性疼痛、片頭痛、骨関節炎性疼痛、慢性低疼痛、異痛、炎症に伴う疼痛、膀胱過活動および尿失禁からなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
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