JP2005516918A

JP2005516918A - ベンゾジアゼピン誘導体、その製造および使用

Info

Publication number: JP2005516918A
Application number: JP2003552208A
Authority: JP
Inventors: カルメン・レウング; ヴィジャヤラトナム・サントハクマール; ミロスラーフ・トマーシェウスキ; サイモン・ウー
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-11
Publication date: 2005-06-09
Also published as: EP1458691A2; AU2002359123A8; AU2002359123A1; US20050176699A1; CA2468448A1; SE0104250D0; WO2003051274A3; US7375101B2; WO2003051274A2

Abstract

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは明細書で定義したとおりである）、ならびにその塩、エナンチオマーおよび該化合物を含む医薬組成物が製造される。それらは治療に、特に疼痛の処置に有用である。

Description

本発明は、疼痛、敗血症性ショック、膵臓炎、浮腫、鼻炎、喘息、大腸炎、関節炎、肝腎症候群、癌、細菌およびウイルス感染、潰瘍性大腸炎、およびアルツハイマー病の処置または予防に有用である化合物に関する。より具体的には、本発明は、疼痛の処置に有用であるベンゾジアゼピン誘導体に関する。

二つの型のブラジキニン受容体：Ｂ１受容体およびＢ２受容体が知られている。多数の報告は、疼痛の病態生理学におけるＢ２受容体の重要な役割を示している［例えば、Hall, J.M., Morton, I.K.M. The pharmacology and immunopharmacology of kinin receptors. In：Farmer SG（Ed．)．The kinin system. London：Academic Press, 1997；9-44］。それ故に、Ｂ２拮抗物質である化合物は、慢性疼痛および急性疼痛を含む疼痛、例えば、慢性炎症性疼痛、ニューロパシー疼痛、背中痛、偏頭痛、癌疼痛、内臓疼痛、関節炎疼痛および術後疼痛の軽減に有用である。

上記のように、本発明の基礎となっている問題は、新規なキニンＢ２拮抗物質である新規化合物を開発することであった。

従って、一つの態様において、本発明は、疼痛の処置に有用である化合物を提供する。

定義
本明細書で別に明記しない限り、本明細書で用いられる命名は、Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H, Pergamon Press, Oxford, 1979に記載された例および規則に一般的に従う（この文献は、その例示の化学構造名および化学構造の命名の規則について、参照により本明細書に組み入れられる）。場合により、ある化合物の名称は、化学命名プログラム：ACD／ChemSketch, Version 5.09／September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadaを用いて行うことができる。

単独で、または接頭辞として用いられる「Ｃ_m-n」または「Ｃ_m-n基」という用語は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される０〜ｎ個の多価ヘテロ原子を有する任意の基を指し、ここで、ｍおよびｎは０または正の整数であり、そしてｎ＞ｍである。例えば、「Ｃ_1-6」は、１〜６個の炭素原子を有し、そしてＯ、Ｓ、ＮおよびＰから選択される０〜６個の多価ヘテロ原子を有する化学基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素」という用語は、炭素原子および水素原子のみを含み、炭素原子が１４個までの任意の構造を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「炭化水素基」または「ヒドロカルビル」という用語は、炭化水素から１個または２個以上の水素を除去した結果としての、任意の構造を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキル」という用語は、１個から約１２個の炭素原子を含む、１価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。別に明記しない限り、「アルキル」は、飽和アルキルおよび不飽和アルキルの両者を一般的
に包含する。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキレン」という用語は、１個から約１２個の炭素原子を含む、２価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指し、それは二つの構造を共に連結するのに役立つ。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、１価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む、１価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、１価の環含有炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、そして少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む、１価の環含有炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「シクロアルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、そして約７個から約１２個までの炭素原子を含む、１価の環含有炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アリール」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を持った１個または２個以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む、１価の炭化水素基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アリーレン」という用語は、芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を持った１個または２個以上の多不飽和炭素環を有し、そして５個から約１４個までの炭素原子を含む、２価の炭化水素基を指し、それは二つの構造を共に連結するのに役立つ。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１個または２個以上の多価ヘテロ原子を環構造の部分として有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指す。ヘテロ環は飽和であってよく、または１個または２個以上の二重結合を有する不飽和であってもよく、そしてヘテロ環は１個または２個以上の環を含んでいてもよい。ヘテロ環が１個または２個以上の環を含む場合には、これらの環は縮合していてもよく、または縮合していなくてもよい。縮合した環は、一般的に、その間で２個の原子を共有している少なくとも２個の環を指す。ヘテロ環は芳香族の性質を有してもよく、または芳香族の性質を有しなくてもよい。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１個または２個以上の炭素原子がＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個または２個以上のヘテロ原子で置き換えられた結果として形成される基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ芳香族」という用語は、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳから独立して選択される１個または２個以上の多価ヘテロ原子を環構造の部分として有し、そして環中に少なくとも３個から約２０個までの原子を含む、環含有構造または分子を指し、ここで、環含有構造または分子は芳香族の性質（例えば、４ｎ＋２の非局在化電子）を有する。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロ環から１個または２個以上の水素を除去することにより、ヘテロ環から誘導される基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロ環から１個の水素を除去することにより、ヘテロ環から誘導される１価の基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクリレン」という用語は、ヘテロ環から２個の水素を除去することにより、ヘテロ環から誘導される２価の基を指し、それは二つの構造を共に連結するのに役立つ。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリルを指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、芳香族の性質を有しないヘテロシクリルを指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロアリーレン」という用語は、芳香族の性質を有するヘテロシクリレンを指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、芳香族の性質を有しないヘテロシクリレンを指す。

接頭辞として用いられる「６員」という用語は、６個の環原子を含む環を有する基を指す。

接頭辞として用いられる「５員」という用語は、５個の環原子を含む環を有する基を指す。

５員環ヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を持ったヘテロアリールであり、ここで、１個、２個または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。

具体例としての５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、および１,３,４−オキサジアゾリルである。

６員環ヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を持ったヘテロアリールであり、ここで、１個、２個または３個の環原子はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される。

具体例としての６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリ
アジニル、およびピリダジニルである。

接頭辞として用いられる「置換された」という用語は、１個または２個以上の水素が、１個または２個以上のＣ_1-12炭化水素基で、またはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＰから選択される１個または２個以上のヘテロ原子を含む１個または２個以上の化学基で置き換えられた、構造、分子または基を指す。具体例としての、１個または２個以上のヘテロ原子を含む化学基は、ヘテロシクリル、−ＮＯ₂、−ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ₂、−ＳＲ、−ＳＯ₃Ｈ、−ＳＯ₂Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₂、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、およびオキシイミノ（＝Ｎ−ＯＲ）を包含し、ここで、「Ｒ」はＣ_1-12ヒドロカルビルである。例えば、置換されたフェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニルなどを指すことができ、ここで、ニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロおよびアミノ基は、フェニル環上の任意の好適な水素に取って代わっていてよい。

１個または２個以上の化学基の名称に続いて、第一の構造、分子または基に追加される語として用いられる「置換された」という用語は、第一の構造、分子または基の１個または２個以上の水素を、１個または２個以上の指定した化学基で置き換えた結果である第二の構造、分子または基を指す。例えば、ニトロで置換されたフェニルは、ニトロフェニルを指す。

「場合により置換された」という用語は、置換された基、構造または分子、および置換されていないものの両者を指す。

ヘテロ環は、例えば、単環式ヘテロ環：例えばアジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２,３−ジヒドロフラン、２,５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２,３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジヒドロピリジン、１,４−ジオキサン、１,３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ-アゼピン、ホモピペラジン、１,３−ジオキセパン、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドを包含する。

加えて、ヘテロ環は、芳香族ヘテロ環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、１,２,３−トリアゾール、テトラゾール、１,２,３−チアジアゾール、１,２,３−オキサジアゾール、１,２,４−トリアゾール、１,２,４−チアジアゾール、１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−トリアゾール、１,３,４−チアジアゾール、および１,３,４−オキサジアゾールを包含する。

さらに、ヘテロ環は、多環式ヘテロ環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１,４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１,２−ベンズイソキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、およびキノリジジンを包含する。

上記の多環式ヘテロ環に加えて、ヘテロ環は、２個またはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する１個より多くの結合および両方の環に共通する２個より多くの原子を含む、多環式ヘテロ環を包含する。このような架橋したヘテロ環の例は、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプタンを包含する。

ヘテロシクリルは、例えば、単環式ヘテロシクリル：例えばアジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２,３−ジヒドロフラニル、２,５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１,２,３,６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２,３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２,３,４,７−テトラヒドロ−１Ｈ-アゼピニル、ホモピペラジニル、１,３−ジオキセパニル、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピニル、およびヘキサメチレンオキシドイルを包含する。

加えて、ヘテロシクリルは、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、および１,３,４−オキサジアゾリルを包含する。

さらに、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族および非芳香族の両者を包含する）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１,４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１,２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルを包含する。

上記の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルは、２個またはそれ以上の環の間の環縮合が、両方の環に共通する１個より多くの結合および両方の環に共通する３個以上の原子を含む、多環式ヘテロシクリルを包含する。このような架橋したヘテロ環の例は、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプチル；および７−オキサビシクロ［２.２.１］ヘプチルを包含する。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アルコキシ」という用語は、一般式−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは炭化水素基から選択される）の基を指す。具体例としてのアルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、およびプロパルギルオキシを包含する。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アミン」または「アミノ」という用語は、一般式−ＮＲＲ’（ここで、ＲおよびＲ’は水素または炭化水素基から独立して選択される）の基を指す。

単独で、または接尾辞もしくは接頭辞として用いられる「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは場合により置換されたヒドロカルビル、水素、アミノまたはアルコキシである）を意味する。アシル基は、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、およびジメチルカルバモイルを包含する。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および沃素を包含する。

基の接頭辞として用いられる「ハロゲン化」は、基の上の１個または２個以上の水素が、１個または２個以上のハロゲンで置き換えられることを意味する。

「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。

第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一環および第二環が、それらの間で少なくとも２個の原子を共有していることを意味する。

「連結」、「連結している」または「連結する」は、別に明記しない限り、共有結合で連結しているか、または結合していることを意味する。

好ましい実施形態の説明
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）

の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはそれら混合物を提供する。
式中、
Ｒ¹は、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロシクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ_1-6アルキル、および場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_1-6アルキル；またはＸの第二窒素と一緒になって環を形成する２価のＣ_1-12基から選択され；

Ｘは、第一窒素原子および第二窒素原子を含む２価の基であり、ここで、第一の基（例えば、式（Ｉ）の２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン基）は第一窒素原子に連結しており、かつＲ¹は第二窒素原子に連結しており、そして第一および第二窒素原子は１個の炭素原子または２個の炭素原子により隔てられており、ここで、該２個の炭素原子はそれらの間に二重結合を有し；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合
により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；

Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである。

別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物、その製薬上許容される塩、そのジアステレオマー、そのエナンチオマー、またはその混合物であり：
式中、
Ｒ¹は、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合に置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロシクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ_1-6アルキル、および場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_1-6アルキル；またはＸの２価のＲ²と一緒になって環の部分を形成する２価のＣ_1-12基から選択され；
Ｘは、下記の（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（ｘ）、（xi）、（xii）、（xiii）、（xiv）、（xv）、（xvi）または（xvii）：

で表され；

ここで、Ｒ²は、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、および２価のＲ¹と一緒になって環の部分を形成する２価のＣ_0-6基から選択され、ここで、該２価のＣ_0-6基は、場合により１個または２個以上のヘテロ原子を含み；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；

より詳しくは、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたイソキノリル、場合により置換されたアクリジニル、場合により置換されたクマリニル、場合により置換されたカルバゾリルであるか、または場合により置換されたＣ_1-12アルキレンおよび場合により置換されたＣ_1-12ヘテロアルキレンから選択される第一の２価の基であり；ここで、該フェニル、ナフチル、イソキノリル、アクリジニル、クマリニルおよびカルバゾリルは、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロシクリルまたはアミノで置換されており、該Ｃ_1-12アルキレンおよびＣ_1-12ヘテロアルキレンは、場合によりＣ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルで置換されており；

Ｘは、下記の式（ｉ）、（ii）、（iii）、（vi）および（xvii）：

から選択され；

Ｒ²は、−Ｈ、Ｃ_1-3アルキルであるか、または単結合、場合により置換されたアルキレンおよび場合により置換されたヘテロアルキレンから選択される第二の２価の基であり；ここで、該第二の２価の基は、上記第一の２価の基と一緒になって環の部分を形成し；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ⁴は、ハロゲンまたはＣ_1-3アルキルであり；そして
Ｒ⁵は、Ｃ_1-3アルキルである。

最も詳しくは、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、
式中、
式（Ｉ）の−Ｘ−Ｒ¹は、下記の式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）の基：

から選択され；

Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたイソキノリルであり、ここで、該フェニル、ナフチルおよびイソキノリルは、
場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロシクリルまたはアミノで置換されており；
Ｒ²は、−ＨまたはＣ_1-3アルキルであり；

は、窒素含有ヘテロシクリルであり、これは場合により１個または２個以上の−Ｒ⁸で置換されており、かつ式（Ｉ）の他の基に連結する窒素上の結合を含み、具体例としての窒素含有ヘテロシクリルは、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、およびピロリジニルを包含するが、これらに限定されるものではなく；

Ｒ⁸は、−Ｈ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたＣ_1-6アルキル、−ＯＨまたはＣ_1-6アルコキシであり、ここで、Ｒ⁸は、場合により

の環と縮合しており；

Ｒ³は、場合により置換されたシクロヘキシル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたチエニル、または場合により置換されたピリミジニルであり、ここで、該シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジニルは、場合によりハロゲン、メトキシまたはＣ_1-3アルキルで置換されており；
Ｒ⁴は、ハロゲンであり；そして
Ｒ⁵は、メチルである。
本発明の実施において使用できる本発明の化合物の特定の例を、下記の表１にリストする。

表１に挙げた化合物、またはそれらの製薬上許容される塩は、疼痛を処置または予防するための本明細書に記載する方法に用いることができる。

本発明の化合物が１個または２個以上のキラル中心を含む場合には、本発明の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形態またはラセミ混合物として存在でき、かつ該形態または混合物として単離できることが理解されるであろう。本発明は、式Ｉの化合物の全ての可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、またはその混合物を包含する。本発明の化合物の光学活性形態は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離、光学活性出発材料からの合成、または以下に記載する手順に基づく不斉合成によって製造することができる。

また、本発明の一定の化合物は、幾何異性体、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在できることが認められるであろう。本発明は、式Ｉの化合物の全ての幾何異性体を包含する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の互変異性体を包含することが理解されるであろう。

また、本発明の一定の化合物は、溶媒和形態、例えば水和形態、ならびに溶媒和されていない形態で存在できることが理解されるであろう。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の
全てのこのような溶媒和形態を包含することが理解されるであろう。

本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩も包含される。一般的に、本発明の化合物の製薬上許容される塩は、当業者に周知の標準的手順を用いて、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンと、好適な酸、例えばＨＣｌまたは酢酸との反応により、製薬上許容されるアニオンを与えることによって得ることができる。また、相当するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩は、好適に酸性のプロトンを有する本発明の化合物、例えば、カルボン酸またはフェノールを、水性媒質中で、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例えば、エトキシドまたはメトキシド）、または好適に塩基性の有機アミン（例えば、コリンまたはメグルミン）の当量で処理し、続いて従来の精製技術によって製造することが可能であろう。

一つの実施形態において、上記の式Ｉの化合物は、その製薬上許容される塩または溶媒和物、特に酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸に変換することができる。

本発明の新規化合物は、治療において、特に種々の疼痛状態、例えば慢性疼痛、ニューロパシー疼痛、急性疼痛、癌疼痛、慢性関節リウマチに起因する疼痛、偏頭痛、内臓疼痛などの処置に有用である。しかしながら、このリストは網羅的なものと解釈してはならない。

本発明の化合物は、ブラジキニン受容体の変性または異常が存在するか、またはそのパラダイムに関係する疾患状態に有用である。これは、診断技術および画造応用、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）における、本発明の化合物の同位体標識改変物の使用を伴ってもよい。

本発明の化合物は、敗血症性ショック、膵臓炎、浮腫、鼻炎、喘息、大腸炎、関節炎、肝腎症候群、癌（ＳＣＬＣ、前立腺癌を包含するが、これらに限定されない）、細菌およびウイルス感染、潰瘍性大腸炎、およびアルツハイマー病の処置のために有用である。

本発明の化合物は、全身麻酔およびモニター監視麻酔ケア中に使用するための鎮痛剤として有用である。異なる特性を有する剤の組み合わせは、麻酔状態（例えば、記憶消失、無痛覚、筋弛緩および鎮静）の維持に必要な効果のバランスを得るために、しばしば用いられる。この組み合わせに包含されるものは、吸入麻酔剤、睡眠剤、不安解消剤、神経筋肉遮断剤およびオピオイドである。

また、本発明の範囲に包含されるのは、上記で論じた状態の何れを処置するための医薬を製造するための、上記の式Ｉの化合物の何れかの使用である。

本発明のもう一つの態様は、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物を、上記で論じた何れかの状態の処置が必要な患者に投与することによる、該状態を患っている被験者を処置する方法である。

従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義した式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

もう一つの実施形態において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を
提供する。

本明細書の文脈において、「治療」という用語は、それと反対の特定の指示がない限り、「予防」をも包含する。「治療の（治療的な）」および「治療上（治療的に）」という用語は、それに応じて解釈すべきである。本発明の文脈内の「治療」という用語は、先在する疾患状態、急性もしくは慢性の、または反復する状態の何れかを緩和するために、有効量の本発明の化合物を投与することを、さらに包含する。この定義は、反復する状態を防止するための予防的治療、および慢性障害に対する連続的治療をも包含する。

本発明の化合物は、治療において、特に種々の疼痛状態の治療のために有用である。これらの疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー疼痛、急性疼痛、背中痛、癌疼痛、および内臓疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない。

ヒトのような温血動物の治療のための使用において、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、任意の経路（経口、筋肉内、皮下、局所、鼻内、腹腔内、胸内、静脈内、表皮、夾膜内、脳室内、および関節内注射を包含するが、これらに限定されるものではない）により投与することができる。

本発明の一つに実施形態において、投与経路は、経口、静脈内または筋肉内であってよい。

用量は、投与経路、疾患の重さ、患者の年齢および体重、ならびに特定の患者に最も適切な個々の治療方式および用量レベルを決定する際に担当医によって一般的に考慮される他のファクターに依存するであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するために、不活性な製薬上許容される担体は、固体または液体の何れであってもよい。固体形態の製剤は、粉剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤を包含する。

固体担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種または２種以上の物質であってよく；それはカプセル封入材料であってもよい。

粉剤において、担体は、微粉砕した本発明の化合物、または活性成分と混合されている微粉砕固体である。錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合され、そして所望の形状および大きさに圧縮される。

坐剤組成物を製造するために、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物を最初に溶融し、そして例えば撹拌によってその中に活性成分を分散させる。次いで、この溶融均質混合物を好都合な大きさの型に注ぎ、そして冷却して固化させる。

好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。

組成物という用語は、活性成分と、カプセルを与える担体としてのカプセル封入材料との処方物（このカプセルにおいて、活性成分（他の担体と共に、またはそれなしで）が担体によって取り囲まれ、こうして、担体が活性成分と共存している）をも包含することを意図している。同様に、カシェ剤も包含される。

錠剤、粉剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適する固体用量形態として使用できる。

液体形態の組成物は、溶液、懸濁液およびエマルジョンを包含する。例えば、活性化合物の無菌の水溶液または水プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適する液体製剤であってよい。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することもできる。

経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解し、そして所望により好適な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって製造できる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉砕活性成分を、粘調な材料、例えば天然もしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および医薬処方物の技術で公知の他の懸濁剤と一緒に、水に分散させることによって製造できる。

投与方式に応じて、医薬組成物は、好ましくは０.０５％〜９９％ｗ（重量％）、より好ましくは０.１０〜５０％ｗの本発明の化合物を含み、全ての百分率は、全組成物の重量に基づく。

当業者は、本発明を実施するための治療有効量を、個々の患者の年齢、体重および応答を含む公知の基準を用いて決定することができ、そして処置または予防される疾患の状況において判断することができる。

本発明の範囲内にあるのは、医薬の製造のための、上記で定義した式Ｉの化合物の何れかの使用である。

同様に本発明の範囲内にあるのは、疼痛の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の何れかの使用である。

さらに提供されるのは、種々の疼痛状態（急性疼痛、慢性疼痛、ニューロパシー疼痛、急性疼痛、背中痛、癌疼痛、および内臓疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない）の治療用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の何れかの使用である。

本発明のもう一つの態様は、有効量の上記の式Ｉの化合物を、上記で論じた何れかの状態の治療が必要な患者に投与することによる、該状態を患っている被験者を治療する方法である。

さらに、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含む、医薬組成物が提供される。

特に、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含む、治療のための、特に疼痛の治療のための医薬組成物が提供される。さらに、式Ｉの化合物、またはその製薬上許容される塩を、製薬上許容される担体と共に含む、上記で論じた状態の何れかに使用される医薬組成物が提供される。
もう一つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。

製造方法
表１にリストした化合物は、コンビナトリアルアレーで単一化合物として製造された。表１、第４列の「あり」という指示は、指定した化合物の標的質量がＭＳスペクトルにおいて＞５０％の存在度で検出されたことを示す。同様に、「暫定」という指示は、指定し
た化合物の標的質量がＭＳスペクトルにおいて１５〜５０％の存在度で検出されたことを示す。同様に、「なし」という指示は、指定した化合物の標的質量がＭＳスペクトルにおいて＜１５％の存在度で検出されたことを示す。当業者であれば、コンビナトリアルプロトコールの状況において所望の生成物を有効に生成できない化学反応であっても、この反応を単一反応または平行反応フォーマットで実施する場合には、化学者の側で過度の実験を行うことなく、所望の生成物を有効に生成できることが理解されるであろう。これに関して、コンビナトリアルアレーで有効に製造されなかった化合物の幾つかは、その後に、実施例に示すように、別の合成で製造された。

下記のスキーム１に示す反応順序は、Ｘが式（ｉ）または（ii）で表される式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明するものであって、この方法は、一般式IIの化合物

（式中、Ｙは保護基、例えばＣＢＺまたはＦＭＯＣである）を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルまたはアルケニル、例えば臭化アリルと反応させて、一般式IIIの化合物：

を与え、式IIIの化合物を標準的な条件下で脱保護し、次いで、式IVの脱保護生成物をチオホスゲンまたはホスゲンでアシル化して、それぞれ式Ｖのイソチオシアネートまたはイソシアネート：

を与え、続いて式Ｖの化合物を、マルチウェルプレートで、異なるアミンを選択してコンビナトリアル的にアミノ化して、Ｘが上記で示したように式（ｉ）または（ii）で表される式Ｉの化合物を与えることを含む。

コンビナトリアルライブラリーの製造のための一般的プロトコールは、スキーム１に示されており、そして特定の実験の詳細は下記の実施例に記載される。

ｂは０、１または２であり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記で定義したとおりである。

さらに、本発明の一定の化合物、および本発明の化合物の製造に用いられる一定の中間体は、下記の一般的手順の一つまたはそれ以上に従って製造することができ、ここで、別に明記しない限り、ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記で定義したとおりである。

一般的手順１：

上記のスキームに示すように、ＤＭＦ（１４０ｍｌ）中の（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−,フェニルメチルエステル−カルバミン酸（１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３.７２ｇ、１１.４ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（２.０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に吸収させ、塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンを用いて精製した。生成物（８ｍｍｏｌ）に濃ＨＢｒ（酢酸中３３％）（５０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテル（３０ｍｌ）に注ぎ、沈殿を集め、次いでジクロロメタン（２５０ｍｌ）に吸収させ、２ＮＮａＯＨ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮して、目的化合物を与えた。
一般的手順２：

上記のスキームに示すように、ジクロロエタン（２０ｍｌ）および飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（２０ｍｌ）中の３−アミノベンゾジアゼピン（３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオホスゲン（０.７ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機相を分利し、水相をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、式Ｖの化合物を与えた。

一般的手順３：

上記のスキームに示すように、エタノールおよび水の１：１混合物（２０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（０．１５５ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（０.４３５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に吸収させ、塩水（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をエタノール（２０ｍｌ）に吸収させ、還流加熱した。濃ＨＣｌ中の塩化錫の溶液（２Ｍ、２.５ｍｌ）を滴下し、さらに３０分間還流加熱した。次いで、溶剤を真空蒸発させ、残留物を、溶液のｐＨが＞１０になるまで水酸化ナトリウムの２Ｍ溶液で処理した。この混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物（０.０３２ｇ、０.２ｍｍｏｌ）（（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝１９２）をジクロロメタン（５ｍｌ）に吸収させ、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０７５ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄して、目的化合物を与えた。

一般的手順４：

上記のスキームに示すように、ＤＭＥおよび水の両方にＮ₂を少なくとも３時間通気した。ＤＭＥ（１.５ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド）中のイミドイルクロリド（１当量）の溶液を、Ｎ₂パージしたフラスコに装入した。Ｎａ₂ＣＯ₃（１当量）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０.０５当量）、ボロン酸（１当量）および水（０.５ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド）を順に加え、生成した混合物をイミドイルクロリドが消費されるまで１００℃で加熱した（典型的には１６時間）。次いで反応物を冷却し、ＣＨ₂Ｃｌ₂および水で希釈し、層を分離した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出し、一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を与えた。

一般的手順５：

上記のスキームに示すように、ボロン酸（１.１５当量）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０.０１５当量）および乾燥ＫＦ（３.３当量）を、オーブン乾燥しＮ₂パージしたフラスコに装入した。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド）中のイミドイルクロリド（１当量）の溶液、次いで乾燥ＴＨＦ（１.６ｍＬ／ｍｍｏｌイミドイルクロリド）中のＰ（ｔ−Ｂｕ）₃（０.０４５当量、ヘキサン中１０％溶液）の溶液加えた。生成した混合物をイミドイルクロリドが消費されるまで還流加熱した（典型的には１６時間）。次いで反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルの小パッドに通して濾過した。シリカをＥｔＯＡｃでよく洗浄し、一緒にした有機相を真空濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物を与えた。

一般的手順６：

上記のスキームに示すように、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾジアゼピン、または溶解性が低い場合にはこれよりも僅かに多量）中のベンゾジアゼピン（１当量）の溶液を、−７８℃の冷却浴に浸漬したＫＨＭＤＳ（１.０５当量、トルエン中０.５Ｍ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾジアゼピン）の混合物に加えた。５分間撹拌したのち、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌベンゾジアゼピン）中のトリシルアジド（ｔｒｉｓｙｌａｚｉｄｅ）（２.５当量）の溶液を反応物に加え、全ての出発ベンゾジアゼピンが消費されるまで撹拌を続けた（典型的には１０分間）。次いで氷酢酸（４.４当量）を加え、反応混合物を３０℃に２時間加温した。飽和ＮａＨＣＯ₃を加え、層を分離し、水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、相当するアジド化合物を与えた。

一般的手順７：

上記のスキームに示すように、ポリマーに支持されたトリフェニルホスフィン（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、５〜１０当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｇポリマー）および水（０.８ｍＬ／ｇポリマー）中のアジド（１当量）の溶液に加えた。生成した混合物を室温で全てのアジドが消費されるまで撹拌した（典型的には一夜）。次いでポリマー樹脂を濾過により除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨ（各３ｘ）でよく洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に再溶解した。残留水を分離漏斗により除去し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。アミンを、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（ＡｒｇｏｎａｕｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）による「キャッチ・アンド・リリース」戦略を用いて精製した：生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ生成物）に溶解し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（２.３当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、溶剤を濾過により除去した。樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨ（各３ｘ）ですすぎ、洗浄液も同様に除去した。次いでＭｅＯＨおよびＣＨ₂Ｃｌ₂中の２ＭＮＨ₃で洗浄（各３ｘ）することにより、生成物を樹脂から遊離させた。濾液を真空濃縮して、相当するアミン化合物を与えた。

本発明のさらなる化合物は、下記のスキーム２〜４に示す方法に従って製造することもでき、ここで、別に特定しない限り、ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記で定義したとおりである。

生物学的評価
Ｉ．Ｂ２ブラジキニン結合アッセイ
Ａ．ヒトブラジキニンＢ２（ｈＢ２）受容体の発現および膜調製物
ｐＣＩＮベクター中のクローン化ヒトブラジキニンＢ２（ｈＢ２）受容体をＲｅｃｅｐｔｏｒＢｉｏｌｏｇｙから購入した。ｈＢ２受容体をＨＥＫ２９３Ｓ細胞に安定的にトランスフェクトし、クローン細胞系を作製した。細胞を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、６００μｇ／ｍｌネオマイシンおよび抗生物質カクテル（１００ＩＵペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、０.２５μｇ／ｍｌアンホテリシンＢ）を含有するＤＭＥＭ培地を入れたＴ−フラスコ中で成長させた。この細胞系から、ｈＢ２受容体を発現している膜を、このプロトコールに従って調製した：細胞を１００〜１２０万細胞／ｍｌで集め、ペレット化し、氷冷した溶解緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.０、２.５ｍＭＥＤＴＡ、使用直前にＰＭＳＦを、ＤＭＳＯ中の０.５Ｍストック溶液からの０.５ｍＭに加える）に再懸濁させる。氷上で１５分間溶解したのち、細胞をポリトロンで１０秒間均質化する。この懸濁液を１０００ｇで１０分間４℃で遠心する。上澄み液を氷上に保持し、ペレットを前のように再懸濁し、遠心する。両方の遠心からの上澄み液を一緒にし、４６,０００ｇで１０〜３０分間遠心する。ペレットを冷トリス緩衝液（５０ｍＭトリス／Ｃｌ、ｐＨ７.０）に、４０００万細胞当たり０.２〜１ｍｌの希釈率で再懸濁させ、再び遠心する。最終ペレットを膜緩衝液（５０ｍＭトリス、０.３２Ｍショ糖、ｐＨ７.０）に再懸濁させる。アリコートをドライアイス／エタノール中で凍結し、使用するまで−７０℃で保存する。タンパク質濃度を、ＳＤＳを用いる改変Ｌｏｗｒｙ法により決定する。

Ｂ．ｈＢ２受容体結合
ｈＢ２受容体を発現している膜を３７℃で解凍し、２５ゲージのブラントエンド針を３回通過させ、ブラジキニン結合緩衝液（５０ｍＭトリス、３ｍＭＭｇＣｌ₂および１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ、ｐＨ７.４、０.０２ｍｇ／ｍｌフェナントロリン、０.２５ｍｇ／ｍｌＰｅｆａｂｌｏｃ）中に希釈し、適当量のタンパク質（最終濃度０.２５μｇ／ｍｌ）を含む８０μＬアリコートを９６ウェルポリスチレンプレート（ＴｒｅｆｆＬａｂ）に分配する。化合物のＩＣ₅₀を、１０点用量−応答曲線から評価する。この場合、最終体積３００μＬでウェル当たり５０,０００〜６０,０００ｄｐｍ（０.０３〜０.０４ｎＭ）となる¹²⁵Ｉ−Ｄｅｓａｍｉｎｏ−ＴｙｒＨＯＥ１４０（Ｋｄ＝０.０５）７０μＬと合わせて最終体積１５０μＬとなる連続希釈を行った。全結合および非特異的結合を、それぞれ０.１μＭ（１５０μＬ）のブラジキニンの非存在下および存在下に決定する。プレートをボルテックスして、室温で６０分間インキュベートし、０.１％ポリエチレンイミンに前浸漬したＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ−９６ＧＦ／Ｂ（ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄ）に通して、洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７.０、３ｍＭＭｇＣｌ₂）３ｍｌを用いてハーベスターにより濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液（ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄ）を加えたのち、放射活性（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＣａｎｂｅｒｒａＰａｃｋａｒｄ）で計数する。本発明の化合物は、１０μＭ未満の濃度でｈＢ２受容体結合を示した。

上記のアッセイに基づいて、特定の受容体に対する本発明の特定の化合物の解離定数（Ｋｉ）を、下記の式を用いて決定する：
Ｋｉ＝ＩＣ₅₀／（１＋［ｒａｄ］／Ｋｄ）、
式中、ＩＣ₅₀は５０％の置換が観察された本発明の化合物の濃度であり；
［ｒａｄ］はその時点の標準または対照放射性リガンドの濃度であり；そして
Ｋｄは特定の受容体に対する放射性リガンドの解離定数である。

II．ブラジキニン（Ｂ２）受容体に関するＧＴＰ［γ］ ³⁵ Ｓ結合実験
Ａ．一般的情報
下記の手順は、ヒトＢ２受容体に関する新規化合物の活性を決定するために計画されたＧＴＰ［γ］³⁵Ｓ結合実験を実施および解釈する方法を説明する。

Ｂ．アッセイの一般的手順
ヒトブラジキニン−２ＧＴＰ［γ］ ³⁵ Ｓ結合
ヒトブラジキニン−２膜（ｈＢ２２９３ｓ）を３７℃で解凍し、２５ゲージのブラントエンド針を３回通過させ、アッセイ用ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７.４；２００ｍＭＮａＣｌ；１ｍＭＥＤＴＡ；５ｍＭＭｇＣｌ₂）中に希釈する。これに、新たに調製した１ｍＭＤＴＴ、０.５％ＢＳＡ、１μＭＧＤＰを加える。ウェル当たり適当量の膜タンパク質および１００,０００〜１２０,０００ｄｐｍのＧＴＰγ³⁵Ｓ（０.１１〜０.１４ｎＭ）を含む３００μｌ中で作製した１０点用量−応答曲線から、化合物のＥＣ₅₀およびＥｍａｘを評価する。ｈＢ２における標準作動物質として、ブラジキニン（１−９）を用いる。試験した濃度範囲は、Ｅ_maxを確立するために０.１μＭブラジキニンの最高濃度を含むべきである。

プレートをボルテックスして、室温で６０分間インキュベートし、ＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒｓ（水に前浸漬した）上で、最少量で４ｍｌ／ウェルの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、５ｍＭＭｇＣｌ₂、５０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７.０）を用いてＰａｃｋａｒｄハーベスターにより濾過する。フィルターを５５℃で１時間乾燥する。６５μｌ／ウェルのＭＳ−２０シンチレーション液を加えたのち、放射能（ｃｐｍ）をＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数する。

拮抗物質反転研究を同様にして行うが、ただし、化合物用量−応答曲線の作製を一定濃度の作動物質（約８０％ブラジキニンＥ_max；〜５ｎＭ）の存在下に行う。ｈＢ２における対照拮抗物質として、標準Ｂ２拮抗物質を用いる。試験する拮抗物質の濃度範囲は、最大置換（Ｄ_max）を確立するために、３μＭの標準Ｂ２拮抗物質の最大濃度を含むべきである。

Ｃ．放射性リガンド：ＧＴＰ［γ］ ³⁵ Ｓの調製物
ＧＴＰγ³⁵ＳはＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒから得られる（２５０μＣｉ／２０μｌ）。それを１０ｍＭＤＴＴ、５０ｍＭトリス、ｐＨ７で希釈する（２ｍｌに希釈、１.０ｍＣＩ／２０μ）。この溶液を音波処理し、０.４５μｍフィルターに通して濾過し、アリコートを−７０℃で凍結する。実験のために、ＧＴＰ結合緩衝液中のこのトレーサーの〜０.３ｎＭ希釈物を用いる。

Ｄ．データ分析
ウェル当たり適当量の膜タンパク質およびＧＴＰγ³⁵Ｓを含む３００μｌ中で作製した１０点用量−応答曲線から、化合物のＥＣ₅₀およびＥ_maxを、ＥｘｃｅｌＦｉｔによる活性基準で計算する。基線結合および最大刺激結合を、それぞれ標準対照化合物の非存在下および存在下に決定する。

化合物の存在下の刺激（Ｓｔｉｍ）は、対照拮抗物質のＤ_maxの百分率として表される。結合が刺激された作動物質と競合しうるリガンドに関するＩＣ₅₀、Ｋｉ’およびＤ_maxの値を、活性基準で計算する。ＩＣ₅₀、Ｋｉ’およびＤ_maxの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．値を、少なくとも三つの用量−応答曲線で試験したリガンドに関して報告する。

本発明の化合物の特定試験サンプル（表２にリストするとおり）の生物学的データを、下記の表３にリストする。

本発明を、以下の実施例により、より詳細にさらに説明する。これらの実施例は、本発明の化合物の製造、精製、分析、生物学的試験を行いうる方法を説明するものであって、本発明を限定すると解釈すべきではない。
中間体１：３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順１に従って、中間体１を淡褐色固体として得（２．５ｇ、７７％）、さらに精製することなく後続の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３００。

中間体２：３−アミノ−５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順１に従って、中間体２を濁った淡褐色油状物（０.５ｇ、１７％）として得、さらに精製することなく後続の反応に用いた。

中間体３：３−アミノ−５−シクロヘキシル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順１に従って、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）ののち、中間体３を淡褐色固体として得た（１.２５ｇ、４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７２。

中間体４：３−アミノ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順１に従って、中間体４を濁った淡褐色油状物として得（１.８ｇ、６５％）、さらに精製することなく後続の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３３４。

中間体５：３−アミノ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

トルエン（１００ｍｌ）中の（２,３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−,フェニルメチルエステル−カルバミン酸（４.０ｇ、１０.３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ａｌｉｑｕａｔ３３６（１.０ｇ）および５０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、続いてヨウ化メチル（５.０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に吸収させた。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄し；有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をヘキサンと共に磨砕し、沈殿を一般的手順１のように濃ＨＢｒで処理した。中間体５を淡褐色固体として得（１.６３ｇ、５９％）、さらに精製することなく後続の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２６６。

中間体６：３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−フェニル−１−（２−プロペニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−,フェニルメチルエステル−カルバミン酸（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０.３７０ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、続いて臭化アリル（０.１３４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に吸収させた。有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し；有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤としてジクロロメタンを用いて精製した。粗生成物を濃ＨＢｒ（酢酸中３３％）（１０ｍｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテル（１００ｍｌ）に注ぎ、沈殿を集め、次いでジクロロメタン（５０ｍｌ）に吸収させ、２ＮＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。表題の化合物を淡黄色固体として得（０.１９ｇ、６０％）、さらに精製することなく後続の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３２６。

中間体７：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順２に従って、中間体７を淡黄色固体として得た（０．７ｇ、６９％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.66-7.64 (m, 2H), 7.60-7.57 (dd, J=2.4Hz および 8.8Hz, 1H),
7.55-7.51 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 2H) および 3.48 (s, 4H) MS (ESI) (M+H)⁺=342

中間体８：７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

一般的手順２に従って、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）ののち、表題の化合物を淡黄色固体として得た（２.２ｇ、６５％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.66-7.64 (m, 1H), 7.56-7.53 (dd, J=2.4Hz および 8.8Hz, 1H),
7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.05 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.73 (s, 1H) および 3.51 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺=376

実施例１：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（５−イソキノリニル）−チオ尿素。

スキーム：

上記のスキームに示すように、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体７）（０.０３５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−イソキノリンアミン（０.０１５ｇ、０.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間還流加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（２０ｍｇ、４０％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ9.33 および 9.19 (2xs, 1H), 8.63 および 8.49 (2xd, J=5.6Hz および J=6.0Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (t, J=11.6Hz, 2H), 7.58-7.32 (m, 10H), 6.03 (d, J=7.6Hz, 1H) および 3.3 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺= 486

実施例２：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−チオ尿素。

ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体７）（０.３４２ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジメチル−１,４−ベンゼンジアミン（０.１３６ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間還流加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（０.１６７ｇ、３５％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.70-7.22 (m, 10H), 6.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.05 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.42 (s, 3H) および 2.98 (s, 6H). MS (ESI) (M+H)⁺= 478.

実施例３：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］−Ｎ−メチル−チオ尿素。

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のカルボキシベンジル−３−アミノ−７−クロロ−５−フェニル−２−オキソ−１,４−ベンゾジアゼピン（実施例６）（１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（２.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に吸収させた。有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物（０.８ｍｍｏｌ）を濃ＨＢｒ（酢酸中３５％）（１０ｍｌ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をエーテル（３０ｍｌ）に注ぎ、沈殿を集め、ジクロロメタン（２５ｍｌ）に吸収させ、２ＮＮａＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。生成物をさらに精製することなく後続の段階に用いた。
ジクロロエタン（５ｍｌ）中の上記の生成物（０.０３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソチオシアナト−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−ナフタレンアミン（０.０２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（２８ｍｇ、５２％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.24 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 8H), 7.31 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 (s, 3H) および 2.91 (s, 6H). MS (ESI) (M+H)⁺=542.

実施例４：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］−チオ尿素。

ジクロロエタン（５ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体８）（０.０３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソチオシアナト−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−ナフタレンアミン（０.０２５ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（３５ｍｇ、６０％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.26 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.73-7.06 (m, 11H) 6.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.40 (s, 3H) および 2.92 (s, 6H). MS (ESI) (M+H)⁺= 562.

実施例５：Ｎ−［７−クロロ−２,３−ジヒドロ−２−オキソ−５−フェニル−１−（２−プロペニル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］−チオ尿素。

ジクロロエタン（５ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−フェニル−１−（２−プロペニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体６）（０.１６２ｇ、０.５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソチオシアナト−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−ナフタレンアミン（０.１１５ｇ、０.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（０.１５２ｇ、５５％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.29-8.27 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60-7.36 (m, 10H), 7.32 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.09 (d, J=8Hz, 1H), 6.14 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.76-5,69 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5.12 (dd, J=1.2 および 7.0 Hz, 1H), 4.57-4.39 (m, 2H) および 2.93 (s, 6H). MS (ESI) (M+H)⁺=554.

実施例６：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル］−チオ尿素。

ジクロロエタン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体１）０.２９９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−イソチオシアナト−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−ナフタレンアミン（０.２３０ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（０.３４５ｇ、６５％）。
¹H-NMR (CD₃OD): δ8.25 (d, 8.4Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 4H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.29 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.01 (s, 1H) および 3.49 (s, 9H). MS (ESI) (M+H)⁺= 528.

実施例７：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−尿素。

ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の３−アミノ−７−クロロ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（中間体１）（０.２９９ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−イソシアナト−４−メトキシ−２−メチル−ベンゼン（０.１６３ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（０.１９７ｇ、４２％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.57-7.48 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.38 (m, 3H), 7.36-7.29 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 6.71 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.39 (s, 3H) および 2.29 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺= 463.

実施例８：Ｎ−（７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル）−尿素。

スキーム：

上記のスキームに示すように、トルエン（１０ｍｌ）中の４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレンカルボン酸（０.１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３ｍｍｏｌ）の混合物を、一夜還流加熱した。溶剤を真空蒸発させ、次いで残留物をジクロロメタンに再溶解し、中間体１（０.０８ｍｍｏｌ）に加え、７０℃で４時間加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に吸収させた。有機相を塩水（２×１０ｍｌ）で洗浄し；有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物を残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物を無色固体として得た（９ｍｇ、２２％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.27 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=8Hz, 1H), 7.77-7.29 (m, 10H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 5.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.39 (s, 3H) および 2.90 (s, 6H); MS (ESI) (M+H)⁺= 512.

実施例９：Ｎ−［５−（２−ブロモフェニル）−７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１−ナフタレニル）−チオ尿素。

スキーム：

上記のスキームに示すように、中間体２（０.０１８ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および４−イソチオシアナト−Ｎ,Ｎ−ジメチル−１−ナフタレンアミン（０.０１１ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（４ｍｌ）中で、７０℃で一夜加熱した。溶剤を真空蒸発させ、残留物をエーテル（２×１０ｍｌ）と共に磨砕した。表題の化合物（０.０２１ｇ、７２％）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.26 (m, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.69
- 7.24 (m, 8H), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 6H). (ESI) (M+H)⁺=591.

実施例１０：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−グアニジン（分離したが同定していないＥおよびＺ異性体）。

スキーム：

上記のスキームに示すように、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−チオ尿素（実施例１１、一般的手順３に従って製造）（０.０５８ｇ、０.１ｍｍｏｌ）および銀トリフレート（０.０７７ｇ、０.３ｍｍｏｌ）の溶液を、シアナミド二ナトリウム塩（１ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、表題の化合物の極性異性体（０.０２３ｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。エーテル相を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、表題の化合物の非極性異性体（０.００９ｇ、１５％）を無色固体として得た。

実施例１０Ａ：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−グアニジン（極性異性体）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.26 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.69 (d, J=12.0Hz, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 3.98 (t, J=9.2Hz, 2H), 3.48 (s, 3H) および 3.12 (br.s, 6H). (ESI) (M+H)⁺=612

実施例１０Ｂ：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−グアニジン（非極性異性体）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.25 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 5H), 7.44 - 7.40
(m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 6.54 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.48 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.99 (t, J=9.2Hz, 4H), 3.39 (s, 3H) および 3.15 (br.s, 4H). (ESI) (M+H)⁺=612.

実施例１１：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（
４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０７８ｇ、６５％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.4 (m, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (d, J=8Hz, 1H), 7.6-7.5 (m, 4H), 7.39 (t, J=4.4Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.10 (m, 2H), 6.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J=4.4Hz, 4H) 3.40 (s, 3H), および 3.13 (m, 4H). (ESI) (M+H)⁺=604.

実施例１２：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−グアニジン。

上記のスキームに示すように、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−チオ尿素（実施例１１）（０.０２９ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）および銀トリフレート（０．０３８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア溶液（０.２５ｍｌ、メタノール中２Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、塩水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残留物をエーテルと共に磨砕し、表題の化合物（０.００８ｇ、２８％）を淡黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.22 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (br.s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 7H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.8 (br.s, 1H), 3.96 (t, J=9.2Hz, 4H) 3.51 (s, 3H) および 3.05 (br.s, 4H). (ESI) (M+H)⁺=587.

実施例１３：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０．０９６ｇ、８５％）を無色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.22 (d, J= 9.2Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75 (br.s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 7H), 7.31 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 5.8 (br.s, 1H), 3.96 (t, J=9.2Hz, 4H) 3.51 (s, 3H) および 3.05 (br.s, 4H). (ESI) (M+H)⁺=587.

実施例１４：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０５２ｇ、５１％）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.75 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.60 (br.s, 1H), 6.58 (br.s, 1H), 6.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.97 (s, 6H) および 2.30 (s, 3H). (ESI) (M+H)⁺=526.

実施例１５：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−３−メチルフェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０．０３４ｇ、３５％）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (dd, J=8.8Hz, 1H),
7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.17 (dd, J=8.8Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.71 (s, 6H) および 2.33 (s, 3H). (ESI) (M+H)⁺=526.

実施例１６：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［３−クロロ−４−（ジメチルアミノ）フェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０２５ｇ、２３％）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.53 (dd,
J=8.8Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.10 (s, J=2.0Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.06 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.47 (s, 3H) および 2.82 (s, 6H). (ESI) (M+H)⁺=546.

実施例１７：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０１７ｇ、１８％）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.10 (s, J=2.0Hz, 1H), 6.06 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.47 (s, 3H) および 2.76 (s, 6H). (ESI) (M+H)⁺=580.

実施例１８：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０２４ｇ、２２％）を淡褐色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.55 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (t, J=4.8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 60.6 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.48 (s, 3H) および 2.75 (s, 6H). . (ESI) (M+H)⁺=546.

実施例１９：Ｎ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１
−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾ−ジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジエチルアミノ）−２−（ジメチルアミノ）フェニル］−チオ尿素。

一般的手順３に従って、表題の化合物（０.０４０ｇ、３５％）を淡灰色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ9.4 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8.8Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.47 (s, 3H) 3.33 (m, 4H), 2.65 (s, 6H) および 1.38 (t, J=14.0 Hz, 6H). (ESI) (M+H)⁺=583.

実施例２０：Ｎ−［（１Ｅ）−［［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］アミノ］［［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］アミノ］メチレン］尿素。

ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ”−シアノ−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］−グアニジン（実施例１０）（２１.９ｍｇ、３５.８μｍｏｌ）、水（４.６μＬ、２６０μｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１９.８μＬ、２５７μｍｏｌ）の混合物を、４３時間還流加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｈ₂Ｏ中２０〜７０％ＣＨ₃ＣＮの勾配）により精製して、表題の化合物（０.００９２ｇ、３５％）をそのＴＦＡ塩として得た。
¹H-NMR (CD₃OD): δ8.37 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.75-7.41 (br m, 9H), 7.26
(br s, 1H), 7.04 (br s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 4.00 (br s, 4H), 3.58 (br s, 3H),
3.17 (br s, 4H). C₃₂H₂₉Cl₂N₇O₃+H (M+H)⁺についてのHRMS計算値: 630.1787. 実測値 (ESI): 630.1800.

実施例２１：Ｎ’−［７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素。

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍＬ）中の２−メチル−４−（４−モルホリニル）ベンゼンアミン（５３.３ｍｇ、０.２７７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０.０６３ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。クロロギ酸メチル（０.０２４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応物を室温に温め、一夜撹拌した。反応物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。次いで粗生成物をＥｔ₂Ｏ：ＴＨＦの１：２混合物（６ｍＬ）に懸濁させた。Ｅｔ₂Ｏ中のＬｉＡｌＨ₄の溶液（１Ｍ溶液０.３４ｍＬ、０.３４ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を１.５時間還流加熱した。反応物を冷却し、追加のＥｔ₂Ｏ（８ｍＬ）で希釈し、Ｎａ₂ＳＯ₄・５Ｈ₂Ｏ（０.９８ｇ、４.２ｍｍｏｌ）で停止した。１５分間撹拌したのち、この混合物を濾過し、反応物を真空濃縮した。この粗製アニリンの一部（０.０５８０ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）を（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（８ｍＬ）に溶解し、７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.１０６ｇ、０.２８１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を７０℃で１４時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.１２１１ｇ、７４％）を得た。結合の一つの周りでの回転が抑制されているために、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルに回転異性体を観察した。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.77-7.68 (m, 1H), 7.51 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.16 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.14 および 6.10 (2 x d, J=8.0 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 3.88-3.82 (br m, 4H), 3.60 および 3.59 (2 x s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.19 (br s, 4H), 2.24 および 2.23 (2 x s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 582. C₂₉H₂₉Cl₂N₅O₂S+H (M+H)⁺についてのHRMS計算値: 582.1497. 実測値 (ESI): 582.1448.

中間体９：６−クロロ−１−メチル−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン。

上記のスキームに示すように、ＮａＨ（６０％分散液２.４３ｇ、６０.８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した６−クロロ−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（１０.０ｇ、５０.６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６.３ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一夜撹拌したのち、真空濃縮した。水および塩水を残留物に加え、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃと共に磨砕した。溶剤を濾過により除去し、生成した固体を３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ヘキサンで洗浄した。生成物を簡単に真空乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（８.５９ｇ、８０％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ7.96 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=2.6 Hz, J=9.0 Hz, 1H),
7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 212.

中間体１０：７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン。

上記のスキームに示すように、氷酢酸（７２ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチル−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（６.００ｇ、２８.４ｍｍｏｌ）およびグリシン（２.１４ｇ、２８.４ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。水を残留物に加え、この混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ₃を加えて水層のｐＨを約８に調節し、次いで水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ₂Ｏと
共に磨砕し、溶剤を濾過により除去し、生成した固体を追加のＥｔ₂Ｏで洗浄して、表題の化合物を僅かに黄色の固体として得た（５.６５７ｇ、８９％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.53 (dd, J=2.6 Hz,
J=8.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 225.

中間体１１：５,７−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（５.００ｇ、２２.３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（１００ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。トルエンの添加および混合物の真空濃縮（２ｘ）により極微量のＰＯＣｌ₃を除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ₃Ｎ（６.８ｍＬ、４８.８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を１時間撹拌し、徐々に室温に温め、次いで再び真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ＋０．５％Ｅｔ₃Ｎ）により精製して、表題の化合物を橙色固体として得た（４.６８ｇ、８６％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.79 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.67 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 243.

中間体１２：７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順５に従って、（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）ボロン酸（０.９３９ｇ、５.１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０.０６４ｇ、０.０７ｍｍｏｌ）、乾燥ＫＦ（０.８９０ｇ、１５.３ｍｍｏｌ）、５,７−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.１２ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ−Ｂｕ）₃（ヘキサン中１０％溶液０.４２ｍＬ、０.２１ｍｍｏｌ）を混合し、２０時間加熱した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡橙色固体として得た（１.２０ｇ、７５％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.50 (s, 1H), 7.49 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 347.

中間体１３：３−アジド−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順６に従って、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍの７.０ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ）、７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.１６ｇ、３.３５ｍｍｏｌ）、トリシルアジド（２.６０ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０.８５ｍＬ、１４.８ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１.２３ｇ、９５％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J=2.3 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 388.

中間体１４：３−アミノ−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順７に従って、３−アジド−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.２２ｇ、３.１５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ₃（１.３７ｍｍｏｌ／ｇ、２３.０ｇ、３１.５ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理し、「キャッチ・アンド・リリース」により精製したのち、表題の化合物を褐色固体として得た（１.１５ｇ、定量的）。
¹H-NMR (CDCl₃): d 8.56 (s, 1H), 7.50 (dd, J=2.4 Hz, J=8.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.85-2.12 (br s, 2H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 362.

中間体１５：７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン
。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順２に従って、３−アミノ−７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.１５ｇ、３.１８ｍｍｏｌ）およびチオホスゲ
ン（０.４９ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を混合した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を粘調な暗黄色油状物として得た（０.５６０ｇ、４４％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.60 (s, 1H), 7.55 (dd, J=2.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 404.

実施例２２：Ｎ−［７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（ジエチルアミノ）−２−メチルフェニル］−チオ尿素。

上記のスキームに示すように、（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（５.０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（２,４−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０６９ｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびＮ⁴,Ｎ⁴−ジエチル−２−メチル−１,４−ベンゼンジアミン（０.０２９ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７：３のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡橙色固体として得た（０.０７４ｇ、８７％）。
¹H-NMR (CDCl₃): d 8.64 (s, 1H), 7.52 (dd, J=2.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 6.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 6H). C₂₈H₃₂ClN₇O₃S+H (M+H)⁺についてのHRMS計算値: 582.2054. 実測値 (ESI): 582.2076.

中間体１６：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順５に従って、３−チエニルボロン酸（１.１５ｇ、９.０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃（０.１１３ｇ、０.１２３ｍｍｏｌ）、乾燥ＫＦ（１.５７ｇ、２７.０ｍｍｏｌ）、５,７−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.９８ｇ、８.１５ｍｍｏｌ）およ
びＰ（ｔ−Ｂｕ）₃（ヘキサン中１０％溶液０.７５ｍＬ、０.３７ｍｍｏｌ）を混合し、１６時間加熱した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（１.４４ｇ、６１％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.54-7.49 (m, 4H), 7.37 (dd, J=3.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.77 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 291.

中間体１７：３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順６に従って、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍの１０.４ｍＬ、５.２０ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.４４ｇ、４.９５ｍｍｏｌ）、トリシルアジド（３.８３ｇ、１２.４ｍｍｏｌ）および酢酸（１.２５ｍＬ、２１.８ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（１.６０ｇ、９８％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.61-7.55 (m, 4H), 7.40 (dd, J=2.9 Hz, J=5.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=1.0 Hz, J=8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 332.

中間体１８：３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順７に従って、３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.６０ｇ、４.８２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ₃（１.３７ｍｍｏｌ／ｇ３０.０ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理し、「キャッチ・アンド・リリース」により精製したのち、表題の化合物を褐色固体として得た（１.３５ｇ、９２％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.56-7.50 (m, 4H), 7.36 (dd, J=3.1 Hz, J=4.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.35-2.15 (br s, 2H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 306.

中間体１９：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−
（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順２に従って、３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.３５ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）およびチオホスゲン（０.６７ｍＬ、８
.８ｍｍｏｌ）を混合した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂）により精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（１.０４ｇ、６８％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.61-7.54 (m, 4H), 7.39 (dd, J=2.9 Hz, J=5.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.46 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 348.

実施例２３：Ｎ−［７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（３−チエニル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレニル］チオ尿素。

この反応は、マルチウェルプレートで行った。上記のスキームに示すように、７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−（３−チエニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（（ＣＨ₂Ｃｌ）₂中の０.１２８Ｍ溶液、１５６μＬ、０.０２０ｍｍｏｌ）、４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレンアミン（ＤＭＡ中０.５Ｍ溶液４４μＬ、０.０２２ｍｍｏｌ）および（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（３００μＬ）の混合物を、撹拌し、７０℃で２２時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物をＤＭＡ（２５μＬ）および（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（２７５μＬ）に再溶解した。ポリアミン樹脂ＨＬ（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）を加え（４.５３ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０.０９１ｍｍｏｌ））、この混合物を室温で一夜撹拌した。樹脂を濾過により除去し、追加の（ＣＨ₂Ｃｌ）₂およびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５７６。

中間体２０：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順４に従って、５,７−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.９９ｇ、８.１９ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０.８６８ｇ、８.１９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０.３３５ｇ、０.４１０ｍｍｏｌ）および（３−ピリジニル）ボロン酸（１.０１ｇ、８.１９ｍｍｏｌ）を混合し、１４時間加熱した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（１.５１ｇ、６４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.72 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 286.

中間体２１：３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピ
リジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順６に従って、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍの１０.５ｍＬ、５.２５ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.４３ｇ、４.９９ｍｍｏｌ）、トリシルアジド（３.８６ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）および酢酸（１.２６ｍＬ、２２.０ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色泡状物として得た（１.４７ｇ、９０％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.80 (s, 1H), 8.76 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.14 (dt, J=1.6 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J=0.8 Hz, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.48 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 327.

中間体２２：３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順７に従って、３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.４７ｇ、４.４９ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ₃（１.３７ｍｍｏｌ／ｇ、１６.４ｇ、２２.４ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理し、「キャッチ・アンド・リリース」により精製したのち、表題の化合物を僅かに褐色の固体として得た（１.４６ｇ、定量的）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.76 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.72 (dd, J=1.6 Hz, J=5.2 Hz, 1H), 8.06 (dt, J=2.4 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.41 (br s, 2H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 301.

中間体２３：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１.３６ｇ、４.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、−１５℃に冷却した。二硫化炭素（２.７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（１.７３ｇ、９.０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、次いでＥｔ₃Ｎ（１.２６ｍＬ、９.０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を徐々に室温に温めながら１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂でよく洗浄し、次いで乾燥した。濾液を真空濃縮し、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ₃および塩水で洗浄し、次いでＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を固体として得た（０.６５２ｇ、４２％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.75 (s, 2H), 8.12 (dt, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.0 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.50 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 343.

実施例２４：Ｎ−［７−クロロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［４−（４−モ
ルホリニル）−１−ナフタレニル］チオ尿素。

（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（２.５ｍＬ）中の７−クロロ−１,３−ジヒドロ−３−イソチオシアナト−１−メチル−５−（３−ピリジニル）−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０２８２ｇ、０.０８２３ｍｍｏｌ）および４−（４−モルホリニル）−１−ナフタレンアミン（０.０１８８ｇ、０.０８２３ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２４時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.０２６３ｇ、５６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ8.72-8.68 (m, 2H), 8.29-8.25 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 5H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.03-3.96 (br m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.15 (br s, 4H). C₃₀H₂₇ClN₆O₂S+H (M+H)⁺についてのHRMS計算値: 571.1683. 実測値 (ESI): 571.1699. C₃₀H₂₇ClN₆₂S + 0.7 H₂Oについての分析: 計算値： C, 61.73; H, 4.90; N, 14.40. 実測値： C, 61.93; H, 4.79; N, 13.87.

中間体２４：６−フルオロ−１−メチル−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン

上記のスキームに示すように、ＮａＨ（６０％分散液０.３１２ｇ、７.８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した６−フルオロ−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（１.１７６ｇ、６.４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。生成した混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（０.８１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一夜撹拌したのち、真空濃縮した。水および塩水を残留物に加え、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ₂Ｏと共に磨砕した。溶剤を濾過により除去し、生成した固体を追加のＥｔ₂Ｏで洗浄した。生成物を簡単に真空乾燥して、表題の化合物を白色固体として得た（１.００ｇ、７９％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.86-7.82 (m, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 3.61 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 196.

中間体２５：７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン。

上記のスキームに示すように、氷酢酸（１３ｍＬ）中の６−フルオロ−１−メチル−２Ｈ−３,１−ベンズオキサジン−２,４（１Ｈ）−ジオン（１.００ｇ、５.１２ｍｍｏｌ）およびグリシン（０.３８５ｇ、５.１３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間還流加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。水を残留物に加え、この混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＣＯ₃を加えて水層のｐＨを約８に調節し、次いで水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（４ｘ）で抽出した。一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をＥｔ₂Ｏと共に磨砕し、溶剤を濾過により除去し、生成した固体を追加のＥｔ₂Ｏで洗浄して、表題の化合物を僅かに黄色の固体として得た（０.５６０ｇ、５２％）。
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ8.80 (br s, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H), 3.76 (br d, 1H), 3.47 (br d, 1H), 3.26 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 209.

中間体２６：５−クロロ−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、７−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（０.４９５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ₃（１０.６ｍＬ）に懸濁し、１００℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮した。トルエンの添加および混合物の真空濃縮（２ｘ）により極微量のＰＯＣｌ₃を除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ₃Ｎ（０.７５ｍＬ、５.４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０.５時間撹拌し、徐々に室温に温め、次いで再び真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ＋０.５％Ｅｔ₃Ｎ）により精製して、表題の化合物を淡黄褐色固体として得た（０.４２２ｇ、７８％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.53-7.48 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 4.66 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 227.

中間体２７：７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順４に従って、５−クロロ−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.２０１ｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０.０９４０ｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ₂（ｄｐｐｆ）（０.０３６２ｇ、０.０４４３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０.１０８ｇ、０.８８６ｍｍｏｌ）を混合し、１３時間加熱した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.１８０ｇ、７６％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.64-7.60 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34 (dd, J=4.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.02 (dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 269.

中間体２８：３−アジド−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順６に従って、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍの１.３４ｍＬ、０.６７０ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.１７１ｇ、０.６３７ｍｍｏｌ）、トリシルアジド（０.４９３ｇ、１.５９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.１６ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ₂Ｃｌ₂〜９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を淡黄色固体として得た（０.１６３ｇ、８３％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.72-7.67 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J=4.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.08 (dd, J=2.8 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 310.

中間体２９：３−アミノ−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順７に従って、３−アジド−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０８２６ｇ、０.２６７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＰＰｈ₃（１.６４ｍｍｏ
ｌ／ｇ、１.６３ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理し、「キャッチ・アンド・リリース」により精製したのち、表題の化合物を僅かに黄色の固体として得た（０.０４５０ｇ、５９％）。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.65-7.60 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36 (dd, J=4.8 Hz, J=9.2 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.03 (dd, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.30-1.60 (br s, 2H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 284.

実施例２５：Ｎ−（７−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ’−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素。

上記のスキームに示すように、ＤＭＡ（０.５ｍＬ）中の３−アミノ−７−フルオロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.００５６ｇ、０.０２０ｍｍｏｌ）および４−（４−イソチオシアナト−３−メチルフェニル）モルホリン（０.００４８ｍＬ、０.０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物を凍結乾燥して、表題の化合物（０.０１０４ｇ、定量的）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.63-7.58 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 4H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.09 (dd, J=2.4 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.09-6.05 (m, 1H), 3.90-3.83 (br m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.21-3.15 (br s, 4H), 2.36 (s, 3H).MS (ESI) (M+H)⁺ = 518. C₂₈H₂₈FN₅O₂S+H) (M+H)⁺についてのHRMS計算値: 518.2026. 実測値 (ESI): 518.2117.

中間体３０：７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、乾燥Ｅｔ₂Ｏ（０.３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−メトキシピリジン（０.０２２ｍＬ、０.１８ｍｍｏｌ）の溶液を、−４０℃に保持したｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１.６Ｍの０.１２ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を−４０℃で２０分間撹拌し、次いでＢ（ＯＭｅ）₃（０.０２２ｍＬ、０.１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−４０℃で３０分間、次いで室温で３.５時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、無水ＭｅＯＨを残留物に加え、反応物を再び真空濃縮した。乾燥ＤＭＥ（０.８ｍＬ）、５,７−ジクロロ−１,３−ジヒドロ−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０３９２ｇ、０.１６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０.００９３ｇ、０.００８０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０.０６１２ｇ、０.４０３ｍｍｏｌ）を残留物に加え、この混合物を１５時間還流加熱した。水（５ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）を反応混合物に加え、層を分離した。水相を追加のＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出し、一緒にした有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.０２９ｇ、５７％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.77 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 316.

中間体３１：３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、かつ一般的手順６に従って、ＫＨＭＤＳ（トルエン中０.５Ｍの０.１９ｍＬ、０.０９５ｍｍｏｌ）、７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０２９０ｇ、０.０９１８ｍｍｏｌ）、トリシルアジド（０.０７１０ｇ、０.２２９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０２３ｍＬ、０.４０ｍｍｏｌ）を混合した。仕上げ処理したのち、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４９：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.０２０４ｇ、６２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): d7.95 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 357.

中間体３２：３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。

上記のスキームに示すように、ＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（Ｃ上の１０％の０.００５ｇ）の懸濁液をＮ₂中で、ギ酸アンモニウム（０.０２５２ｇ、０.４００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１０分間撹拌し、次いでパスツールピペットにより、ＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）中の３−アジド−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０２０４ｇ、０.０５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に移した。生成した混合物を室温で３時間撹拌し、次いでセライトの小パッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ、続いて４：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（０.０１４８ｇ、７８％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.82 (dd, J=0.8 Hz, J=7.6 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.51 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=0.8 Hz, J=8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.53 (br s, 2H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 331.

実施例２６：Ｎ−［７−クロロ−２,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−３−イル］−Ｎ’−［２−メチル−４−（４−モルホリニル）フェニル］チオ尿素。

上記のスキームに示すように、（ＣＨ₂Ｃｌ）₂（０.９ｍＬ）中の３−アミノ−７−クロロ−１,３−ジヒドロ−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−１−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０.０１１３ｇ、０.０３４２ｍｍｏｌ）および４
−（４−イソチオシアナト−３−メチルフェニル）モルホリン（０.００８０ｇ、０.０３４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２０時間加熱した。反応物を冷却し、真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のＣＨ₂Ｃｌ₂：ＥｔＯＡｃ）により精製して、僅かに黄色の固体として表題の化合物（０.０１７２ｇ、８９％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃): δ7.79 (dd, J=0.8 Hz, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.54 (dd, J=2.4 Hz, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m 部分的にCHCl₃に隠れている, 2H), 6.85-6.80 (m, 3H), 6.14 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)⁺ = 565.

Claims

式（Ｉ）：

の化合物、その製薬上許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ¹は、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロシクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ_1-6アルキル、および場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_1-6アルキル；またはＸの第二窒素と一緒になって環を形成する２価のＣ_1-12基から選択され；
Ｘは、第一窒素原子および第二窒素原子を含む２価の基であり、ここで、第一の基は第一窒素原子に連結しており、かつＲ¹は第二窒素原子に連結しており、そして第一および第二窒素原子は１個の炭素原子または２個の炭素原子により隔てられており、ここで、該２個の炭素原子はそれらの間に二重結合を有し；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである。
式（Ｉ）：

の化合物、その製薬上許容される塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物。
式中、
Ｒ¹は、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル−オキシカルボニル、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール；場合により置換されたヘテロシクリル；場合により置換されたアリール−Ｃ_1-6アルキル、および場合により置換されたヘテロシクリル−Ｃ_1-6アルキル；またはＸの２価のＲ²と一緒になって環の部分を形成する２価のＣ_1-12基から独立して選択され；
Ｘは、式（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）、（vii）、（viii）、（ix）、（ｘ）、（xi）、（xii）、（xiii）、（xiv）、（xv）、（xvi）および（xvii）
の基

から選択され；
ここで、Ｒ²は、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_1-12ヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、および２価のＲ¹と一緒になって環の部分を形成する２価のＣ_0-6基から選択され、ここで、該２価のＣ_0-6基は、場合により１個または２個以上のヘテロ原子を含み；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである。
Ｒ¹が、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたイソキノリル、場合により置換されたアクリジニル、場合により置換されたクマリニル、場合により置換されたカルバゾリルであるか、または場合により置換されたＣ_1-12アルキレンおよび場合により置換されたＣ_1-12ヘテロアルキレンから選択される第一の２価の基であり；ここで、該フェニル、ナフチル、イソキノリル、アクリジニル、クマリニルおよびカルバゾリルは、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロシクリルまたはアミノで置換されており、該Ｃ_1-12アルキレンおよびＣ_1-12ヘテロアルキレンは、場合によりＣ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルで置換されており；
Ｘが、下記の式（ｉ）、（ii）、（iii）、（vi）および（xvii）：

から選択され；
Ｒ²が、−Ｈ、Ｃ_1-3アルキルであるか、または単結合、場合により置換されたアルキレンおよび場合により置換されたヘテロアルキレンから選択される第二の２価の基であり；ここで、該第二の２価の基は、上記第一の２価の基と一緒になって環の部分を形成し；
Ｒ³が、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールまたは場合により置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ⁴が、ハロゲンまたはＣ_1-3アルキルであり；そして
Ｒ⁵が、Ｃ_1-3アルキルである、
請求項２に記載の化合物。
式（Ｉ）の−Ｘ−Ｒ¹が、組み合わせて、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）の基

から選択され；
Ｒ¹が、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたイソキノリルであり、ここで、該フェニル、ナフチルおよびイソキノリルは、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロシクリルまたはアミノで置換されており；
Ｒ²が、−ＨまたはＣ_1-3アルキルであり；

が、窒素含有ヘテロシクリルであり、これは場合により１個または２個以上の−Ｒ⁸で置
換されており、かつ式（Ｉ）の他の基に連結する窒素上に結合を含み；
Ｒ⁸が、−Ｈ、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたＣ_1-6アルキル、−ＯＨまたはＣ_1-6アルコキシであり、ここで、Ｒ⁸は、場合により

の環と縮合しており；
Ｒ³が、場合により置換されたシクロヘキシル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたピリジル、場合により置換されたチエニル、または場合により置換されたピリミジニルであり、ここで、該シクロヘキシル、フェニル、ピリジル、チエニルおよびピリミジニルは、場合によりハロゲン、メトキシまたはＣ_1-3アルキルで置換されており；
Ｒ⁴が、ハロゲンであり；そして
Ｒ⁵が、メチルである、
請求項２に記載の化合物。
窒素含有ヘテロシクリルが、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジルおよびピロリジニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
下記のもの：

およびその製薬上許容される塩から選択される化合物。
一般式II：

の化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、Ｒ⁵−Ｂと反応させて、一般式III：

の化合物を与える段階；
式IIIの化合物を脱保護して、式IV：

の化合物を形成する段階；および
式IVの化合物をチオホスゲンまたはホスゲンでアシル化して、式Ｖ：

の化合物を生成する段階を含む、化合物の製造方法であって、上記式中、
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｂは、ハロゲンであり；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルであり；そして
Ｙは、保護基である；上記の製造方法。
式Ｖ：

の化合物をＨＮＲ¹Ｒ²と反応させる段階を含む、式（Ｉ）

の化合物の製造方法であって、上記式中、
Ｔは、ＯまたはＳであり；
Ｘは、式（ｉ）または（ii）：

で表され；
Ｒ¹は、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたナフチル、場合により置換されたイソキノリル、場合により置換されたアクリジニル、場合により置換されたクマリニル、場合により置換されたカルバゾリルであるか、または場合により置換されたＣ_1-12アルキレンおよび場合により置換されたＣ_1-12ヘテロアルキレンから選択される第一の２価の基であり；ここで、該フェニル、ナフチル、イソキノリル、アクリジニル、クマリニルおよびカルバゾリルは、場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6ヘテロシクリルまたはアミノで置換されており、該Ｃ_1-12アルキレンおよびＣ_1-12ヘテロアルキレンは、場合によりＣ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-6アルキル、アリールまたはヘテロシクリルで置換されており；
Ｒ²は、−Ｈ、Ｃ_1-3アルキルであるか、または単結合、場合により置換されたアルキレンおよび場合により置換されたヘテロアルキレンから選択される第二の２価の基であり；ここで、該第二の２価の基は、上記第一の２価の基と一緒になって環の部分を形成し；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、場合により置換されたＣ_1-12アルキル、場合により置換されたＣ_3-12シクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである；
上記の製造方法。
式VI：

（式中、
Ａは、ハロゲンであり；
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリール
であり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである）の化合物をＲ³−Ｂ（ＯＨ）₂と反応させる段階を含む、化合物の製造方法。
式VII：

（式中、
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである）の化合物をトリシルアジドと反応させる段階を含む、化合物の製造方法。
式VIII：

（式中、
Ｒ³は、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ⁴は、各位置で独立して、−Ｈ、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、−ＯＲ⁶、−ＳＲ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｓ（＝Ｏ）₂Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｒ⁶、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁷Ｒ⁶、−ＮＲ⁷ＳＯ₂Ｒ⁶、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁶であり；そして
Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立して、−Ｈ、場合により置換されたＣ_1-6アルキルである）の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させる段階を含む、化合物の製造方法。