JP4705908B2 - Cgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにCGRPが関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり、
Bは、(C(R2)2)nであり、
R1は、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)SOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)SOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
R2は、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)SOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)SOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
R10およびR11は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、R10およびR11は一緒になって、非置換であるか、1から5個の置換基(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
R4は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり、
Xは、CまたはSであり、
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3、NCONH2であり、またはYは、XがSであるときには、O2であり、
R6は、Hおよび
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)SOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から独立して選択され、
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、C=N;C(R5)、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)2−C(R5)2、C=C(R5)−C(R5)2、C(R5)−C(R5)=C(R5)、C(R5)−C(R5)2−N(R5)、C=C(R5)−N(R5)、C(R5)−C(R5)=N、C(R5)−N(R5)−C(R5)2、C=N−C(R5)2、C(R5)−N=C(R5)、C(R5)−N(R5)−N(R5)、C=N−N(R5)、N−C(R5)2−C(R5)2、N−C(R5)=C(R5)、N−C(R5)2−N(R5)、N−C(R5)=N、N−N(R5)−C(R5)2およびN−N=C(R5)から選択され、
R5は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、OR4、N(R4)2およびCO2R4から独立して選択され、
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から独立して選択され、
pは、0から(q個の炭素を有する置換基については)2q+1であり、
mは、0、1または2であり、
nは、0または1であり、
sは、1、2または3である)
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマーを含む、CGRP拮抗薬に関する。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり、
Bは、(C(R2)2)nであり、
nは、0または1であり、
R1、R2、R4、W、R3、R6、およびG−Jは、式Iにおいて定義したとおりであり、
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2である)
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体
を含む式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり、
Bは、(C(R2)2)nであり、
nは、0または1であり、
R1、R2、R4、W、R3、R6、およびG−Jは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり、
R1、R2、R4、W、R3、R6、およびG−Jは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体も含む式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり、
R1、R2、R4、W、R3、R6、およびG−Jは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式IのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
R2が、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
R10およびR11が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、R10およびR11が一緒になって、非置換であるか、1から5個の置換基(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
R4が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり、
G−Jが、
G−Jが次の構造形:
から選択され、
R6が、Hおよび
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択され、
R5が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、CN、OR4、N(R4)2およびCO2R4から独立して選択され、
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から独立して選択され、
pが、0から(q個の炭素を有する置換基については)2q+1であり、
mが、0から2であり、
sが、1から3である
式IaからIeのCGRP拮抗薬ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。
R1が、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているフェニル(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
R2が、
1)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているフェニル(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されているヘテロアリール(この場合の置換基は、R4から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)非置換であるか、1から5個の置換基で置換されている複素環(この場合の置換基は、R4から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、H、C0−C6アルキル、C3−C6シクロアルキルおよび複素環、
2)非置換であるか、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
R10およびR11が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、R10およびR11は一緒になって、非置換であるか、1から5個の置換基(この場合の置換基は、R4から独立して選択される)で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
R4が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている、H、C1−C6アルキル、(F)pC1−C6アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Wが、NR4またはC(R4)2であり、
G−Jが、
G−Jが次の構造形:
から選択され、
R6が、Hおよび
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から独立して選択され、
R5が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、CN、OR4、N(R4)2およびCO2R4から独立して選択され、
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から独立して選択され、
pが、0から(q個の炭素を有する置換基については)2q+1であり、
mが、0から2であり、
sが、1から3である、
式IaからIeのCGRP拮抗薬ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。
に当てはめる非線最小二乗法の使用により決定した見掛けの解離定数(Ki)を用いてデータを分析した。
表題化合物は、H.TakaiらがChem.Pharm.Bulletin 1985,33(3)1116−1128に記載した手順に従って調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H),8.79(br s,1H),8.58(br s,1H),7.13(t,J=8Hz,2H),6.88(t,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),4.37(tt,J=12,4Hz,1H),4.29(s,2H),3.00(q,J=11Hz,2H),2.06(dq,J=4,12Hz,2H),1.73(d,J=12Hz,2H)。
中間体1(493mg、1.84mmol)を飽和炭酸ナトリウム(10mL)に懸濁させ、塩化メチレン(3x40mL)で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。このようにして得た遊離塩基(422mg、1.82mmol)を塩化メチレン(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.32mL、1.82mmol)を添加し、この溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トルエン中のホスゲンの20%溶液(4.8mL、9.1mmol)を10分かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温に温め、2.5時間攪拌した。溶媒および過剰な試薬を真空下で除去し、得られた白色の固体を塩化メチレンと塩化ナトリウム半飽和溶液とで分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(t,J=8Hz,1H),7.08(d,J=8Hz,1H),6.97(t,J=8Hz,1H),6.86(br s,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),4.70(pentet,J=2Hz,1H),4.48(t,J=2Hz,2H),3.20(m,1H),3.00(m,1H),1.83(s,4H)。
段階A.2−{[1−(t−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−6−クロロ安息香酸
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.09g、14.6mmol)を、室温でジクロロエタン(20mL)中の2−アミノ−6−クロロ安息香酸(1.00g、5.83mmol)およびN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(2.32g、11.7mmol)の溶液に添加した。5時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を分離し、酢酸エチルで抽出した(3x)。硫酸ナトリウムで乾燥後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から15%のメタノールの傾斜溶離)によって精製し、これにより、多少のケトン出発原料で汚染された表題化合物を得た。MS 335.1(M+1)。
アジ化ジフェニルホスホリル(1.71g、6.20mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.80g、6.20mmol)を、室温でトルエン(20mL)中の段階Aからの材料の一部(2.00g、5.64mmol未満)の溶液に添加した。30分後、この溶液を80℃に加熱した。2時間後、トルエンを真空下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとで分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から10%のメタノールの傾斜溶離)によって精製し、これにより表題化合物を得た(2.17g)。MS 374.1(M+Na)。
段階Bからの4−(4−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(2.17g、6.17mmol未満)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、室温でトリフルオ酢酸(5mL)を添加した。5時間後、追加のトリフルオ酢酸(5mL)を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この溶液にメタノール中2.0Mのアンモニアを添加し、この混合物を濾過して、真空下で揮発成分を蒸発させた。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中1から25%のメタノール(1% NH3を含有)の傾斜溶離)によって精製し、これにより表題化合物を得た(1.12g)。MS 352.2(M+1)。
段階A.2−(2−ブロモエチル)ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン(39.2g、0.150mol)および四臭化炭素(49.5g、0.150mol)を、0℃で塩化メチレン(400mL)中の2−(2−ヒドロキシエチル)−ニトロベンゼン(25.0g、0.150mol)の溶液に順次添加した。反応混合物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。塩化メチレン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチルで処理し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過によって除去した。(シリカゲル、ヘキサン中0から10%の酢酸エチルの傾斜溶離)によるフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって表題化合物を生成させた(27.9g)。
水(60mL)中のアジ化ナトリウム(22.8、0.351mol)を、アセトニトリル(120mL)中の2−(2−ブロモエチル)−ニトロベンゼン(27.9g、0.121mol)の溶液に添加した。反応混合物を4時間還流させて、冷却し、塩化メチレンと水とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た(22.8g)。
トリフェニルホスフィン(31.1g、0.118mol)および炭酸カルシウム(50mg、0.5mmol)を、ベンゼン(500mL)中の2−(2−アジドエチル)ニトロベンゼン(22.8g、0.118mol)の溶液に添加した。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を100℃で1時間、酢酸(100mL)および48%臭化水素(100mL)で処理した。反応混合物を冷却し、濃縮した。水を添加し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。5%水酸化ナトリウム水溶液の添加により水性相を塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た(8.0g)。MS 167(M+1)。
メタノール(100mL)中の2−(2−アミノエチル)ニトロベンゼン(8.00g、48.1mmol)および1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジノン(9.59g、48.1mmol)の溶液を、酢酸の添加により、pH5にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.53g、72.2mmol)を添加し、この反応混合物を3時間攪拌した。真空下でメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た(19.27g)。MS 350(M+1)。
4−{[2−(2−ニトロフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチルおよび10%パラジウム/炭素(1.9g)を、1気圧の水素のもと、一晩、エタノール(250mL)中で攪拌した。この溶液から触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を生じさせた(17.2g)。MS 320(M+1)。
カルボニルジイミダゾール(8.73g、53.8mmol)をジメチルホルムアミド(200mL)中の4−{[2−(2−アミノフェニル)エチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(17.2g、53.8mmol)の溶液に添加し、室温で2時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で抽出し、次いで、飽和ブラインで抽出した。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から30%の酢酸エチルの傾斜溶離)によって精製した。暗色の固体として表題化合物を得た(4.8g)。
酢酸エチル(300mL)中の3−(1−t−ブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)−1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,3−ベンゾジアザピン−2−オン(4.80g、13.9mmol)の溶液を0℃で塩化水素ガスにより飽和させた。この反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。第二収量のためにこの酢酸エチル濾液を濃縮した。油として表題化合物を得た(2.94g)。MS 246(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.10(m,2H),6.94(d,J=8Hz,1H),6.91(t,J=8Hz,1H),4.35(tt,J=10,1Hz,1H),3.52(m,4H),3.12(t,J=12Hz,2H),3.05(m,2H),2.07(qd,J=12,4Hz,2H),1.99(m,2H)。
段階A.3−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−クロロキノリン
ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液(1.6M、38.2mL、61.1mmol)を、アルゴン下、−78℃で、テトラヒドロフラン(140mL)中のジイソプロピルアミン(8.6mL、61.1mmol)の溶液に添加した。1時間後、テトラヒドロフラン(30mL)中の2−クロロキノリン(10.00g、61.1mol)の溶液を注射器により添加した。1時間後、1−ベンジル−4−ピペリジノンの溶液(11.3mL、61.1mmol)を添加して、反応混合物を−78℃でさらに40分間攪拌し、次いで、放置して室温に温めた。この反応混合物を−20℃に冷却し、水で反応を停止させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフ精製(シリカゲル、塩化メチレン中0から10%の{5%水酸化アンモニウム/メタノール}の傾斜溶離)により表題化合物、11.3gを得た。MS353(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.00(d,J=8Hz,1H),7.82(d,J=8Hz,1H),7.72(dt,J=1,10Hz,1H),7.57(dt,J=1,8Hz,1H),7.39−7.26(m,5H),3.61(s,2H),2.85(d,J=11Hz,2H),2.59(t,J=12Hz,2H),2.48(dt,J=4,13Hz,2H),2.13(d,J=12Hz,2H)。
3−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−2−クロロキノリン(11.0g、31.1mmol)を6Nの塩酸中で8時間還流させた。この溶液を冷却し、水(100mL)を添加した。沈殿した固体を回収し、乾燥させて、表題化合物、7.9gを得た。MS 317(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.70(d,J=7Hz,1H),7.60(m,2H),7.55(m,4H),7.35(d,J=9Hz,1H),7.27(t,J=8Hz,1H),6.50(m,1H),4.49(ABq,J=13Hz,Δν=16Hz,2H),3.92(m,2H),3.76(dt,J=12,4Hz,1H),3.40(m,1H),2.96(m,2H)。
メタノール(500mL)中の3−(1−ベンジル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)キノリン−2−(1H)−オン(4.00g、12.6mmol)の溶液をアルゴンで脱気し、10%パラジウム/炭素(1.2g)を添加した。この反応混合物を1気圧の水素のもとに置き、5.5時間、50℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濃縮により、表題化合物、2.7gを得た。MS 229(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.80(s,1H),7.67(d,J=8Hz,1H),7.51(t,J=8Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,1H),7.25(t,J=8Hz,1H),3.52(t,J=12Hz,2H),3.17(dt,J=3,13Hz,2H),3.15(m,δ3.17 ピークとの重なり,1H),2.18(d,J=14Hz,2H),1.91(dq,J=3,12Hz,2H)。
段階A.3−ブロモ−7−フェニルアゼパン−2−オン
五塩化リン(4.95g、23.8mmol)を0℃でジクロロメタン(75mL)中の7−フェニルアゼパン−2−オン(4.50g、23.8mmol)の溶液に添加した。1時間後、ヨウ素(0.060g、0.24mmol)、およびジクロロメタン(10mL)中の臭素(1.22mL、23.8mmol)の溶液を順次添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。1.5時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(4.91g)。MS 268(M+1)。
アジ化ナトリウム(8.73g、134mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド中の3−ブロモ−7−フェニルアザパン−2−オンの溶液(40mL)に添加し、この混合物を60℃に加熱した。2時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮して、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(3x)および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、シスおよびトランスラセミ化合物を得た。シスエナンチオマーを、100%メタノールでの溶離によりChiralpak ADカラムで分離して、表題化合物を得た(1.09g)。MS 231(M+1)。
10%パラジウム/炭素(0.90g)を、エタノール(10mL)中の(3R,7R)−3−アジド−7−フェニルアゼパン−2−オン(0.89g、3.87mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素(3x)を充填しなおし、次いで、水素(1気圧)を充填しなおした。18時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。トリエチルアミン(0.61mL、4.41mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中のこの粗製アミンおよびジ−t−ブチルジカーボネート(0.96g、4.41mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(0.79g)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散物;14.4mg、0.36mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の(3R,7R)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(100mg、0.33mmol)および臭化シクロプロピルメチル(0.08mL、0.82mmol)の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。6時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(82mg)。MS 359(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、ジクロロメタン(5mL)中の(3R,7R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(82mg、0.23mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタン(2x)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(53mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40−7.37(m,2H),7.34−7.31(m,3H),4.97(dd,J=9.3,3.7Hz,1H),4.05(dd,J=9.8,4.2Hz,1H),3.24(dd,J=14.4,7.1Hz,1H),2.69(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),2.16−2.10(m,2H),2.03−1.97(m,1H),1.92−1.85(m,2H),1.65−1.56(m,1H),0.69−0.63(m,1H),0.34−0.23(m,2H),0.09−0.04(m,1H),−0.10−−0.15(m,1H)。
段階A.1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン
水素化ナトリウム(鉱物油中60%の分散物;0.793g、19.8mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−フェニルアゼパン−2−オン(2.50g、13.2mmol)および臭化シクロプロピルメチル(1.92mL、19.8mmol)の溶液に添加し、次に、この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、この混合物を、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3x)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(2.33g)。MS 244(M+1)。
五塩化リン(1.99g、9.57mmol)を0℃でジクロロメタン(55mL)中の1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(2.33g、9.57mmol)の溶液に添加した。1時間後、ヨウ素(0.024g、0.096mmol)、およびジクロロメタン(5mL)中の臭素(0.49mL、9.57mmol)の溶液を順次添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。アジ化ナトリウム(5.60g、86.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド中のこの粗製臭化物の溶液(50mL)に添加し、この混合物を50℃に加熱した。4時間後、反応混合物を放置して室温に冷却し、濃縮して、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水(3x)および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。10%パラジウム/炭素(0.50g)を、エタノール(50mL)中のこの粗製アジドの溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素(3x)を充填しなおし、次いで、水素(1気圧)を充填しなおした。18時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、ラセミアミンを得た。Chiralcel ODカラムを使用して、5% 2−プロパノール/90%(0.1%ジエチルアミンを伴うヘキサン)/5%メタノールで溶離することにより、これらのシスおよびトランスエナンチオマー、両者を分離して、表題化合物を得た(247mg)。MS 259(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34(t,J=7.6Hz,2H),7.26−7.23(m,1H),7.17(d,J=7.6Hz,2H),3.86−3.81(m,2H),3.62(dd,J=13.9,6.8Hz,1H),3.32(d,J=11.1Hz,1H),3.08(dd,J=13.9,7.3Hz,1H),2.79−2.74(m,1H),2.14−2.12(m,1H),2.02−1.97(m,2H),1.77−1.67(m,1H),1.03−0.99(m,1H),0.55−0.49(m,2H),0.28−0.25(m,2H)。
段階A.2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン
トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.85g)。
塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(55mg、0.285mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペント−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(77mg)。MS 517(M+1)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.11g、0.962mmol)を、テトラヒドロフラン(54mL)および水(20mL)中の(1R)−1−{[(2−ブロモプロプ−2−エニル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(2.49g、4.81mmol)、フェニルボロン酸(0.65g、5.29mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M;4.81mL、9.63mmol)の溶液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。1時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタン(3x)で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(2.02g)。MS 515(M+1)。
[1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](グラブス第二世代触媒)(0.68g、0.79mmol)を、ジクロロメタン(395mL)中の(1R)−1−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(2−フェニルプロプ−2−エニル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(2.02g、3.93mmol)の溶液に添加し、40℃に加熱した。40時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.00g)。MS 487(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39−7.31(m,5H),7.26−7.19(m,3H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=7.1Hz,2H),6.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.22(d,J=6.4Hz,1H),5.77−5.76(m,1H),5.16−5.09(m,3H),4.82(d,J=14.7Hz,1H),4.65(dd,J=17.6,2.7Hz,1H),4.54(d,J=14.4Hz,1H),3.93(d,J=17.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(s,3H),2.91−2.86(m,1H),2.42−2.36(m,1H)。
トリフルオロ酢酸(15mL)中のL−メチオニン(2.56g、17.2mmol)の溶液を、ジクロロメタン(20mL)中の(3R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(0.84g、1.72mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、水(2x)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(0.44g)。MS 337(M+1)。
10%パラジウム/炭素(75mg)を、酢酸エチル(30mL)中の(3R)−2−オキソ−6−フェニル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(596mg、1.77mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(773mg、3.54mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし(3x)、次いで、水素(1気圧)を充填しなおした。2時間後、混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(289mg)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;6.2mg、0.158mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3R,6S)−2−オキソ−6−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(40mg、0.131mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.013mL、0.138mmol)の溶液に添加した。添加後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(41mg)。MS 363(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、ジクロロメタン(5mL)中の(3R,6S)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−6−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(41mg、0.113mmol)の溶液に添加した。1時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。MS 263(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J=7.3Hz,2H),7.25−7.22(m,1H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),3.83−3.76(m,3H),3.56−3.49(m,3H),3.35(s,3H),3.34−3.30(m,1H),2.77−2.72(m,1H),2.13−2.10(m,1H),2.03−1.94(m,2H),1.74−1.68(m,1H)。
段階A.シクロプロピルメチル[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カルバミン酸t−ブチル
(S)−スチレンオキシド(4.83g、40.3mmol)およびシクロプロパンメチルアミン(4.00g、56.4mmol)をイソプロピルアルコール(100mL)に溶解し、加熱して還流させた。8時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。トリエチルアミン(5.61mL、40.3mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中のこの粗製アミンおよびジ−t−ブチルジカーボネート(8.78g、40.3mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(5.48g)。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.10mL、0.84mmol)を、クロロホルム(20mL)中のシクロプロピルメチル[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カルバミン酸t−ブチル(2.45g、8.39mmol)および(2R)−アジリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル(1.97g、8.39mmol)の溶液に添加した。3時間後、この反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.21g)。
水酸化ナトリウム水溶液(1N;3.81mL、3.81mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)中のN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−{(1S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−D−セリン酸メチル(1.30g、2.46mmol)の溶液に添加した。18時間後、塩酸水溶液(1N;3.81mL、3.81mmol)を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し(3x)、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(1.27g)。MS 535(M+Na)。
トリフルオロ酢酸(5.0mL)を、ジクロロメタン(15mL)中のN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−{(1S)−2−[(t−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−D−セリン(1.27g、2.47mmol)の溶液に添加した。2時間後、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて(3x)、粗製アミンを得た。アジ化ジフェニルホスホリル(1.07mL、4.95mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のこの粗製アミンおよび4−メチルモルホリン(0.82mL、7.41mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(2x)および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(0.426g)。MS 395(M+1)。
10%パラジウム/炭素(20mg)をエタノール(15mL)中の(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オン(179mg、0.454mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし(3x)、次いで、水素(1気圧)を充填しなおした。18時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(113mg)。MS 261(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40−7.31(m,5H),4.53(d,J=8.5Hz,1H),4.10−4.03(m,2H),3.90(dd,J=15.9,7.1Hz,1H),3.80−3.65(m,2H),3.36(d,J=15.9Hz,1H),3.03(dd,J=13.9,6.6Hz,1H),1.06−1.01(m,1H),0.64−0.53(m,2H),0.33−0.25(m,2H)。
段階A.3−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ]プロパン酸エチル
トランス−β−ニトロスチレン(4.04g、27.1mmol)を、アセトニトリル(70mL)中の塩酸3−アミノプロパン酸エチル(4.16g、27.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.43mL、54.2mmol)の溶液に添加した。15分後、酸性になるまで無水塩酸ガスをこの溶液中でバブリングした。この混合物を濃縮し、エタノール(60mL)および塩酸水溶液(12M;30mL)に再び溶解して、0℃に冷却した。亜鉛末(8.80g、134mmol)を5分かけて少しずつ添加した。0.5時間後、この混合物を濃縮してエタノールを除去し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(9.5g)。MS 237(M+1)。
ジクロロエタン(200mL)中の3−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ]プロパン酸エチル(6.38g、27.0mmol)、硫酸マグネシウム(10g、83.1mmol)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド(2.02mL、27.2mmol)の混合物を酢酸でpH6に調整した。1時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.72g、27.0mmol)を添加した。さらに30分後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(3.14g)。MS 291(M+1)。
水酸化ナトリウム(1M;6.53mL、6.53mmol)を、メタノール(10mL)中のN−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−ベータ−アラニン酸エチル(1.81g、6.22mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて(3x)、粗製の酸を得た。アジ化ジフェニルホスホリル(2.68mL、12.43mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(124mL)中のこの粗製酸(1.77g、6.22mmol)および4−メチルモルホリン(1.37mL、12.4mmol)の溶液に添加した。18時間後、この反応混合物を濃縮し、水で希釈した。この混合物をジクロロメタン(3x)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/10%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(1.38g)。MS 245(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.47−7.30(m,5H),3.89−3.88(m,2H),3.65(dd,J=13.9,6.6Hz,1H),3.31−3.26(m,1H),3.24−3.21(m,1H),3.02−2.93(m,3H),2.70−2.65(m,1H),1.02−0.97(m,1H),0.58−0.49(m,2H),0.28−0.21(m,2H)。
トリエチルアミン(0.53mL、3.79mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中の4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−5−オン(0.925g、3.79mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(0.826g、3.79mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(1.38g)。MS 345(M+1)。
リチウムジイソプロピルアミド(THF中1M;2.13mL、2.13mmol)を、−78℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチル(0.489g、1.42mmol)に添加した。30分後、このエノレート溶液を、−78℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の臭素(0.36mL、7.10mmol)の溶液に、カニューレで5分間かけて一滴ずつ移した。15分後、この混合物を硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、放置して周囲温度に温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。MS 423(M+1)。
アジ化ナトリウム(0.841g、12.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−ブロモ−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチル(0.609g、1.43mmol)の溶液に添加し、70℃に温めた。1時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水(3x)、飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、170mgのトランス異性体および30mgのシス異性体を得た。MS 386(M+1)。
10%パラジウム/炭素(20mg)を、エタノール(15mL)中のシス6−アジド−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチル(165mg、0.428mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素(3x)を充填しなおし、次いで、水素(1気圧)を充填しなおした。2時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た(20mg)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;30mg、1.24mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の(3R)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(258mg、1.13mmol)および臭化シクロプロピルメチル(0.27mL、2.83mmol)の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。6時間後、この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(257mg)。MS 283(M+1)。
硫酸マグネシウム(5.0g、41.5mmol)を、ジクロロメタン(20mL)中の市販の3−アミノ−1−ベンジルアゼパン−2−オン(940mg、4.31mmol)、トリエチルアミン(0.60mL、4.31mmol)およびベンズアルデヒド(0.46mL、4.52mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、粗製イミンを得た。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン中1M;1.42mL、1.42mmol)を、テトラヒドロフラン(4mL)中のこの粗製イミン(363mg、1.19mmol)の溶液に添加した。2時間後、この混合物を0℃に冷却した。塩化4−ベンジルオキシベンジル(290mg、1.24mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。さらに18時間後、この混合物を1Nの塩酸(10mL)で反応停止させた。30分後、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/10%メタノール(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(109mg)。MS 415(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44−7.36(m,4H),7.34−7.23(m,6H),7.03(d,J=8.6Hz,2H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),5.29(s,2H),4.64−4.52(m,2H),3.31−3.26(m,1H),3.22−3.18(m,1H),3.02(d,J=13.4Hz,1H),2.86(d,J=13.7Hz,1H),1.90−1.75(m,4H),1.72−1.60(m,2H),1.49−1.42(m,2H)。
トリエチルアミン(0.010mL、0.075mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(2mL)中の(3R,7R)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−7−フェニルアゼパン−2−オン(26mg、0.148mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(16mg、0.080mmol)の溶液に添加した。30分後、塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジニウム(20mg、0.075mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.030mL、0.19mmol)および1,2−ジクロロエタン(3mL)を添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物(29mg)を得た。MS 516(M+1)。
表題化合物は、実施例1と類似の手順を用い、[(3R,7R)−3−アミノ−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−1−イル]酢酸t−ブチルおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 576(M+1)。
表題化合物は、実施例1と類似の手順を用い、[(3R,7R)−3−アミノ−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−1−イル]酢酸t−ブチルおよび塩化4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル)ピペリジニウムを用いて調製した。MS 590.3351(M+1)。
ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.90mmol)を、1,2−ジクロロエタン(10mL)中の(3R,6S)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(116mg、0.45mmol)および塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニル(132mg、0.45mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。1時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(32mg)。MS 516(M+1)。
表題化合物は、実施例4と類似の手順を用い、(3S,6R)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 516(M+1)。
表題化合物は、実施例4と類似の手順を用い、シス−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 516(M+1)。
表題化合物は、実施例4と類似の手順を用い、(3R,6S)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル)ピペリジニウムを用いて調製した。MS 530(M+1)。
乾燥テトラヒドロフラン(2mL)中の(3R,6S)−3−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(0.015g、0.057mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(0.012g、0.057mmol)の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.006g、0.057mmol)を添加し、この反応混合物を1時間攪拌した。固体4−クロロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン(0.057mmol)を添加し、続いてトリエチルアミン(0.055g)を添加した。この反応混合物を放置して室温にし、1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層の黄色い色が消えるまで1NのNaOHで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、順相クロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中0から7%のメタノールの傾斜溶離)により精製し、これによって表題化合物を得た(9mg)。MS 540.2370(M+1)。
表題化合物は、実施例8と類似の手順を用いて、(3R,6S)−3−アミノ−1−(2−メトキシエチル)−6−フェニルアゼパン−2−オンおよび4−メチル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて調製した。MS 520.2927(M+1)。
トリエチルアミン(0.011mL、0.081mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(1mL)中の(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オン(21mg、0.081mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(16mg、0.081mmol)の溶液に添加した。30分後、ジイソプロピルエチルアミン(0.042mL、0.242mmol)、塩化4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル)ピペリジニウム(23mg、0.081mmol)およびジクロロメタン(1mL)を添加し、この混合物を50℃に加熱した。1時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(34mg)。MS 532(M+1)。
表題化合物は、実施例10と類似の手順を用い、(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オンおよび1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて調製した。MS 504.2591(M+1)。
表題化合物は、実施例10と類似の手順を用い、(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オンおよび6−フルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて調製した。MS 522.2521(M+1)。
表題化合物は、実施例10と類似の手順を用い、(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オンおよび3−(4−ピペリジニル)キノリン−2−(1H)−オンを用いて調製した。MS 515(M+1)。
表題化合物は、実施例10と類似の手順を用い、シス−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オンとトランスシス−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキサゼパン−5−オンの両方(ラセミ酸化スチレンおよびラセミ2−メチル−アジリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルを用いて得られたもの)および塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 518(M+1)。
ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.11mmol)を、1,2−ジクロロエタン(5mL)中のシス(2R,6Sおよび2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸t−ブチル(20mg、0.060mmol)および塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニル(17mg、0.060mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。1時間後、この混合物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→5%水/(0.1%トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル))による精製によって、表題化合物を得た(9mg)。MS 517(M+1)。
トリフルオロ酢酸(5mL)を、ジクロロメタン(10mL)中の(3R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(257mg、0.91mmol)の溶液に添加した。1時間後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン(3x)と共沸させて、粗製アミンを得た。ジイソプロピルエチルアミン(0.070mL、0.40mmol)を、1,2−ジクロロエタン(2mL)中のこの粗製アミン(39mg、0.13mmol)および塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニル(39mg、0.13mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。1時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(32mg)。MS 440(M+1)。
表題化合物は、実施例16に類似の手順を用い、(3R)−3−アミノ−1−ベンジルアゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 476.2645(M+1)。
表題化合物は、実施例16に類似の手順を用い、3−アミノ−1−ベンジルアゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−1,3−ベンゾジアゼピン−3−イル)ピペリジニウムを用いて調製した。MS 490.2822(M+1)。
表題化合物は、実施例16に類似の手順を用い、(3R)−3−アミノ−1−(4−ヒドロキシベンジル)アゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 492.2591(M+1)。
表題化合物は、実施例16に類似の手順を用い、(3R)−3−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)アゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 528.2578(M+Na)。
表題化合物は、実施例16に類似の手順を用い、(3R)−3−アミノ−1−(3−ヒドロキシベンジル)アゼパン−2−オンおよび塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボニルを用いて調製した。MS 492.2599(M+1)。
ホスゲン(トルエン中20重量%;0.49mL、0.92mmol)を、0℃でジクロロメタン(2mL)中の3−アミノ−1−ベンジル−3−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]アゼパン−2−オン(76mg、0.18mmol)およびトリエチルアミン(0.80mL、0.55mmol)の溶液に添加した。30分後、この混合物を濃縮し、アセトニトリル(5mL)に再び溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL、0.37mmol)および塩化4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジニウム(49mg、0.18mmol)を添加し、この混合物を加熱して還流させた。1時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→5%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(114mg)。MS 672(M+1)。
10%パラジウム/炭素(23mg)を、エタノール(5mL)中のN−{1−ベンジル−3−[4−(ベンジルオキシ)ベンジル]−2−オキソアゼパン−3−イル}−4−(2−オキソ−1,4−ジヒドロキナゾリン−3(2H)−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(67mg、0.100mmol)の溶液に添加した。この反応溶液を排気し、窒素(3x)を充填しなおし、次いで、水素(1気圧)充填しなおした。32時間後、この混合物を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン→10%メタノール/ジクロロメタン)による精製によって、表題化合物を得た(43mg)。MS 582(M+1)。
表題化合物は、実施例22と類似の手順を用い、3−アミノ−3−(4−メトキシベンジル)アゼパン−2−オンおよび1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オンを用いて調製した。MS 492.2602(M+1)。
Claims (2)
- 式I:
Aは、C(R2)2、O、またはNHであり;
Bは、C(R2)2であり;
R1は、H、シクロプロピルメチル、1,1−ジメチルエトキシカルボニルメチル、2−メトキシエチル、およびベンジル(ベンジルは、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい。)
から選択され;
R2は、1)全てのR2がHであるか、または、2)1つのR2がフェニルであってその他のR2がHであり;
R4は、H、およびベンジル(ベンジルは、ヒドロキシまたはメトキシで置換されていてもよい。)から選択され;
Wは、NHであり;
Xは、Cであり;
Yは、Oであり;
R6は、H、メチル、およびハロゲンから独立して選択され;
G−Jは、N、N−C(R5)2、C=C(R5)、またはN−C(R5)2−C(R5)2であり;
R5は、Hであり;および、
R3は、Hである)
の、化合物もしくはこの医薬適合性の塩、または個々のジアステレオマー。
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