JP2007525450A

JP2007525450A - Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬

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Publication number: JP2007525450A
Application number: JP2006509941A
Authority: JP
Inventors: バージイ，クリストフアー・エス; パオーネ，ダニエル・ブイ; シヨウ，アンソニー・ダブリユ; ウイリアムズ，テレサ・エム
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-04-09
Publication date: 2007-09-06
Anticipated expiration: 2024-04-09
Also published as: AU2004229518B2; CN1802369A; WO2004091514A3; CN100572379C; CA2522024A1; EP1615914B1; US7205292B2; EP1615914A4; WO2004091514A2; ATE466860T1; US20060194783A1; AU2004229518A1; DE602004027021D1; EP1615914A2; JP4705908B2

Abstract

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用な、ならびにＣＧＲＰが関与する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用な、式ＩおよびＩＩ（式中の可変項Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｊ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書で定義するとおりである）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するこうした疾病の予防および治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的代替プロセッシングによって生み出される天然３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および抹消神経系に広く分布している。ＣＧＲＰは、感覚求心性および中枢性ニューロンに主として局在しており、血管拡張を含む幾つかの生体活動を媒介する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ、１個および３個のアミノ酸が異なるアルファ形およびベータ形で発現される。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を示す。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは特異的細胞表面受容体に結合することによりこの生体応答を開始し、主として、それが、アデニリルシクラーゼの活性化につながる。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心臓血管、内皮および平滑筋由来のものを含む幾つかの組織および細胞において同定および薬理評価されている。

ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の病理に関係している強力な血管拡張薬である。臨床研究において、偏頭痛の発作中に頚静脈においてＣＧＲＰのレベル上昇が発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、それが血管拡張増大を導く。これが、偏頭痛発作中の頭痛の主因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，ＨｅａｄａｃｈｅＰａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，ＰｕｒｉｎｅｓａｎｄＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−ＲａｖｅｎＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈、硬膜内の主動脈、は、ＣＧＲＰを含む幾つかの神経ペプチドを有する三叉神経からの感覚線維によって刺激される。ネコでの三叉神経刺激は、結果としてＣＧＲＰレベルを上昇させ、ヒトでは、三叉神経の活性化に起因して顔面が潮紅し、外頚静脈中ＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットでは硬膜の電気刺激により中硬膜動脈の径が増大し、この効果はＣＧＲＰ（８−３７）、ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬の事前投与により阻害された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットでは三叉神経刺激により顔面の血流が増加し、それはＣＧＲＰ（８−３７）によって抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，ＢｒａｉｎＲｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットでの三叉神経の電気刺激は、顔面血流の増加をもたらし、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻害することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管作用は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、予防または反転させることができる。

ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張は、尾部三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，「ＣＧＲＰファミリー：カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、アミリンおよびアドレノメデュリン（ＴｈｅＣＧＲＰＦａｍｉｌｙ：ＣａｌｃｉｔｏｎｉｎＧｅｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＰｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄＡｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ）」，ＬａｎｄｅｓＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経を感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む偏頭痛の随伴症状には、感作された三叉神経によってもたらされるものもある（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響の減弱、予防または反転に有益であり得る。

ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本発明の化合物を、ヒトおよび動物（しかし特にヒト）におけるＣＧＲＰが関与する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患には、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｖｅｓＤｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経原性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｎｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，ＮａｔｕｒｅＮｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性のぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，ＣｏｎｔａｃｔＤｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇、および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆＤｉｓｅａｓｅ１９９９，６，１５−３４）；皮膚病（ＧｅｐｐｅｔｔｉａｎｄＨｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，ＮｅｕｒｏｇｅｎｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、皮膚ローゼイシャスネス（ｓｋｉｎｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．ＭｅｍｂｒａｎｅＢｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，ＳｃａｎｄｉｎａｖｉａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、それらの調製プロセス、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物、およびそれらを使用する治療方法に関する。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用な、ならびにＣＧＲＰが関与する疾病、例えば頭痛、偏頭痛および群発性頭痛の治療または予防に有用な、式Ｉおよび式ＩＩ：

（これらの式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｊ、Ｗ、ＸおよびＹは、本明細書で定義するとおりである）
の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関与するような疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用にも関する。

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
Ｒ^１は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^２は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＮＨ_２であり、またはＹは、ＸがＳであるときには、Ｏ_２であり、
Ｒ^６は、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択され、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）から選択され、
Ｒ^５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマーを含む、ＣＧＲＰ拮抗薬に関する。

本発明のさらなる実施態様は、式Ｉａ：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｒ^６、およびＧ−Ｊは、式Ｉにおいて定義したとおりであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３またはＮＣＯＮＨ_２である）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体
を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明のなお、さらなる実施態様は、式Ｉｂ：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｒ^６、およびＧ−Ｊは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明の追加の実施態様は、式Ｉｃ：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｒ^６、およびＧ−Ｊは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明の追加の実施態様は、式Ｉｄ：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｒ^６、およびＧ−Ｊは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体も含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明の追加実施態様は、式Ｉｅ：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｒ^６、およびＧ−Ｊは、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

本発明のさらなる実施態様は、
Ｒ^１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^１０およびＲ^１１が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１が一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗが、Ｏ、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｇ−Ｊが、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｎ、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｎ、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、および
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）
から選択され、
Ｒ^６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
ｐが、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍが、０から２であり、
ｓが、１から３である
式ＩａからＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。

本発明のなお、さらなる実施態様は、
Ｒ^１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^１０およびＲ^１１が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗが、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｇ−Ｊが、
Ｇ−Ｊが次の構造形：

のように定義されるときのような、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）
から選択され、
Ｒ^６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択され、
Ｒ^５が、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
Ｒ^３が、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
ｐが、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍが、０から２であり、
ｓが、１から３である、
式ＩａからＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々の立体異性体である。

本発明のもう１つの実施態様は、式ＩＩ：

（式中、Ｂ、Ｇ、Ｊ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、式Ｉにおいて定義したとおりである）
の化合物ならびにそれらの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマーを含むＣＧＲＰ拮抗薬を含む。

上に挙げた構造または下位構造のうちの１つまたはそれ以上が、同じ名称を有する複数の置換基を挙げている場合、こうした各可変項は、同じであってもよいし、同じ様に表されている各可変項と異なっていてもよい。例えば、Ｒ^２は、式Ｉにおいて４回挙げられており、式ＩにおけるＲ^２は、各々独立して、Ｒ^２のもとに定義された構造のいずれであってもよい。本発明は、各Ｒ^２が、所定の構造に対して同じでなければならない構造および下位構造に限定されない。構造または下位構造に複数回出現するどの可変項についても同じことが言える。

本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生ずる可能性がある。この分子上の様々な置換基の性質によっては、追加の不斉中心が存在することもある。こうした各不斉中心が、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物で、および純粋なまたは軽度に精製された化合物として、可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のこうしたすべての異性体形を包含するものとする。

本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を含有する。特にそれ以外の指定がない限り、ＥとＺ両方の幾何異性体を包含するものとする。

これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に記載する方法論を適切に変形することにより、当該技術分野において公知のとおり達成することができる。それらの絶対立体化学は、絶対配置が判っている不斉中心を有する試薬を必要な場合には用いて誘導される結晶質生成物または結晶質中間体のＸ線結晶学によって判定することができる。

所望の場合には、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物をカップリングさせてジアステレオマー混合物を作り、次に、標準法、例えば分別結晶またはクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離するなどの、当該技術分野では公知の方法によって行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、それらのジアステレオマー誘導体は、付加しているキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法によって直接分離することもでき、それらの方法は、当該技術分野では公知である。

また、化合物のあらゆるエナンチオマーは、当該技術分野では公知の方法による、立体配置が判っている光学的に純粋な出発原料または試薬を使用する立体選択的合成によって得ることができる。

当業者には理解されるように、すべてのＲ^１０およびＲ^１１置換基が、環構造を形成することができるとは限らない。さらに、環を形成することができる置換基であっても、環構造を形成することもあり、しないこともある。

同様に、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むと解釈する。

ここで用いる「アルキル」は、二重および三重結合を有さない直鎖、分枝鎖および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ_１−６アルキルは、この基を直鎖または分枝鎖配置にある１、２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定するために定義されており、例えば、具体的には、Ｃ_１−６アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが、原子数３個またはそれ以上の環を形成しているアルキルである。Ｃ_０またはＣ_０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義されている。

用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−対−炭素二重結合を有する、指示された炭素原子数の直鎖または分枝鎖構造およびそれらの組合せを意味し、この場合、水素が、さらなる炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。Ｃ_２−６アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。

用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−対−炭素三重結合を有する、指示された炭素原子数の直鎖または分枝鎖構造およびそれらの組合せを意味する。従って、Ｃ_２−６アルキニルは、この基を直鎖または分枝鎖配置にある２、３、４、５または６個の炭素を有するものと特定するために定義されており、例えば、具体的には、Ｃ_２−６アルキニルには、２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルが挙げられる。

ここで用いる「アリール」は、各環の員数が７以下のあらゆる安定な単環式または二環式炭素環（この場合、少なくとも１方の環は、芳香族である）を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。

ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、注記がある場合を除き、飽和しているか、不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る（この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素へテロ原子は、場合により四級化されていることがある）、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環式環構造を表し、また、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造を作るいずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合することができる。こうした複素環基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

ここで用いる用語「ヘテロアリール」は、注記がある場合を除き、芳香族環を含有し、それらのうちのいずれかの環が、飽和していることがあり（例えば、ピペリジニル）、一部飽和していることがあり、または不飽和であり（例えば、ピリジニル）、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子から成る（この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていることがあり、前記窒素へテロ原子は、場合により四級化されていることがある）、安定な５から７員単環式または９から１０員融合二環式環構造を表し、また、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の基を包含する。前記複素環は、結果的に安定な構造を作るいずれのヘテロ原子または炭素原子でも結合することができる。こうしたヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール、およびそれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシの場合のような用語「アルコキシ」は、直鎖、分枝鎖および環状配置の炭素原子１から６個のアルコキシ基を含むことを指すものと解釈する。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。

「医薬適合性」という言い回しは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる用途に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている化合物、物質、組成物および／または投与形態を指すためにここでは用いる。

ここで用いる用語「医薬適合性の塩」は、この親化合物が、この酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬適合性の塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残留物のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬適合性の塩は、例えば非毒性無機または有機酸から作られた、親化合物の通常の非毒性塩または第四アミン塩を包含する。例えば、こうした通常の非毒性塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されたもの。有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセト安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製された塩が挙げられる。

一定の例の中に存在する一定の可変項の数は、存在する炭素の数によって定義されている。例えば、可変項「ｐ」は、時には次のように定義される：「ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１である」。この置換基が、「（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル」である場合、これは、１個の炭素があるとき、２（１）＋１＝３のフッ素があるという意味である。２個の炭素があるときには、２（２）＋１＝５のフッ素があり、３個の炭素があるときには、２（３）＝１＝７のフッ素がある。

本発明の化合物が塩基性である場合、無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から塩を調製することができる。こうした酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの側面において、塩は、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、フマル酸塩および酒石酸塩である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、この医薬適合性の塩も包含する意味を持つことは、理解されよう。

本発明のよりよい例となるのは、本実施例および本明細書において開示する化合物の使用である。本発明の範囲内の具体的な化合物には、以下の実施例において開示する化合物から成る群より選択された化合物ならびにこの医薬適合性の塩およびこの個々のジアステレオマーが挙げられる。

本主題化合物は、患者のＣＧＲＰ受容体の拮抗方法に有用であり、この場合、前記患者は、例えばこうした拮抗が必要な哺乳類であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として本明細書に開示する化合物の使用に関する。霊長類、特にヒト、に加えて、様々な他の哺乳類を本発明の方法に従って治療することができる。

本発明のもう１つの実施態様は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾病または疾患を治療する、制御する、改善する、またはこうした疾病または疾患のリスクを低減するための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む。

さらに、本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗用の薬物を製造するための方法に関し、この方法は、本発明の化合物を製薬用担体または希釈剤と併せることを含む。

一般に、本方法での治療を受ける被験者は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳類、例えばヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する主題化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、上述の状態についての、特に、こうした疾病または疾患に罹患しやすい患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。

ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびにこの特定の成分をこの特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関連して、前述の用語は、活性成分（複数を含む）、および担体を形成する不活性成分（複数を含む）を含む製品、ならびにいずれか２つまたはそれ以上の前記成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１つまたはそれ以上の前記成分の解離から、または１つまたはそれ以上の前記成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から、直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬適合性担体を混合することによって製造されるあらゆる組成物を包含する。「医薬適合性の」とは、この担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、この受容者に対して有害であってはならないことを意味する。

化合物「の投与」およびまたは「を投与すること」という用語は、治療の必要がある個体に本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを与えること意味すると理解すべきである。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の有用性は、当該技術分野において公知である方法論によって実証することができる。受容体への^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した。

天然受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において、受容体への^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合を、本質的には記載されているとおり（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭの^１２５Ｉ−ＣＧＲＰを含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、このアッセイを、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって、終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、この放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（ＰａｃｋａｒｄＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用してデータ分析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を使用してこのＫ_ｉを決定した。

天然受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．１ｍＭ可欠アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％、ＣＯ_２５％で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を、９６ウエルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０^５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に、〜１８時間、培養した。細胞をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中、３００μＭのイソブチルメチルキサンチンと共に、３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。インキュベーションをさらに１５分間継続し、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者推奨のプロトコルに従ってｃＡＭＰを判定するために処理した。１００ｎＭＣＧＲＰを使用して基底細胞に対する最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを使用して用量反応曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、全Ｓｃｈｉｌｄプロット（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ＆Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）を作成するために使用した。

組換え受容体：ヒトＣＲＬＲ（ゲンバンク・アクセッション番号Ｌ７６３８０）を発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトＲＡＭＰ１（ゲンバンク・アクセッション番号ＡＪ００１０１４）を発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｌｏｎｔｅｃｈ）に５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとしてサブクローニングした。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足し、３７℃、湿度９５％に維持し、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭグルタミン酸を含有するＤＭＥＭ中で、２９３細胞（ヒト胎児腎細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養した。ＨＢＳＳ中、０．１％ＥＤＴＡを含有する０．２５％トリプシンでの処理により、細胞を二次培養した。７５ｃｍ^２フラスコ内での１０ｕｇのＤＮＡと３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のコトランスフェクションにより、安定な細胞株の生成を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構成体は、等量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍＬヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳＶａｎｔａｇｅＳＥ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、単一細胞析出により、クローン細胞株を生じさせた。増殖培地は、細胞増殖のために、１５０ｕｇ／ｍＬヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬピューロマイシンに調整した。

組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅｐｒｏｔｅａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｒｏｃｈｅ）を含有するハーベストバッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。それらのペレットをハーベストバッファ＋２５０ｍＭスクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ ^１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および阻害剤を含有する１ｍＬの結合バッファ（１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、および０．２％ＢＳＡ）中、３時間、室温でインキュベートした。アッセイを、０．０５％ポリエチレンイミンでブロックした９６ウエルＧＦＢガラス繊維フィルタプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によって、終了させた。フィルタを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、このプレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。非特異的結合を判定し、ならびに結合したＣＰＭのデータを下の方程式：

（式中、Ｙは、実測ＣＰＭ結合であり、Ｙ_ｍａｘは、全結合数であり、Ｙｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、Ｋ_ｄは、Ｈｏｔ飽和実験によって決定されるようなこの受容体の放射性リガンドについての見掛けの解離定数である）
に当てはめる非線最小二乗法の使用により決定した見掛けの解離定数（Ｋ_ｉ）を用いてデータを分析した。

組換え受容体機能アッセイ：完全培養培地中の細胞を、９６ウエルのポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に、〜１９時間、培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／ＬＢＳＡを含有するＣｅｌｌｇｒｏＣｏｍｐｌｅｔｅＳｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤と共にインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度でそれらの細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度でそれらの細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしておいた。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者推奨のプロトコルに従って二段階アッセイ法（ｃＡＭＰＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ５５９；ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、ｃＡＭＰを判定するために処理した。用量反応曲線をプロットし、方程式ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝反応、ｘ＝用量、ａ＝最大反応、ｄ＝最小反応、ｃ＝変曲点、およびｂ＝勾配］によって定義されるような４変数論理計算の当てはめからＩＣ_５０値を決定した。

特に、以下の実施例の化合物は、一般に約５０μＭ未満のＫ_ｉまたはＩＣ_５０値で、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用における本化合物の固有活性を示している。

ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本発明の化合物を、ヒトおよび動物（しかし特にヒト）におけるＣＧＲＰが関与する疾患に有用な薬物にする。

本発明の化合物は、次の状態または疾病の１つまたはそれ以上の治療、予防、改善、制御、またはそれらのリスクの低減に有用である：頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神経原性炎症および炎症性疼痛、神経障害性疼痛、眼痛、歯痛、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、血管疾患、炎症、関節炎、気管支反応亢進、喘息、ショック、敗血症、アヘン剤禁断症候群、モルヒネ耐性、男性および女性のぼせ、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、脳の外傷、癲癇、神経変性疾患、皮膚病、神経性皮膚発赤、皮膚ローゼイシャスネス（ｓｋｉｎｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎、ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。特に重要なのは、偏頭痛および群発性頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療である。

さらに、本主題化合物は、本明細書において特に言及されている疾病、疾患および状態を予防、治療、制御、改善、またはそれらのリスクの低減する方法において有用である。

さらに、本主題化合物は、他の薬剤と併用で、上述の疾病、疾患および状態を予防、治療、制御、改善、またはそれらのリスクの低減する方法において有用である。

本発明の化合物は、式Ｉの化合物または他の薬物が有用であり得る疾病または状態を治療、予防、制御、改善、またはそれらのリスクの低減する際、１つまたはそれ以上の他の薬物と併用することが、前記薬物との併用がいずれの薬物の単独使用よりも安全であるか、有効である場合、できる。こうした他の薬物（複数を含む）は、それ（ら）が通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時に、または逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用する場合、こうした他の薬物および式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、この併用療法は、部分的に重なる別スケジュールで式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を投与する療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用すると、本発明の化合物および他の活性成分を各々単独で使用するときより低い用量で使用することができるということも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて、１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。

例えば、本化合物は、抗炎症薬、抗アレルギー薬もしくは抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンもしくは５−ＨＴ_１作動薬、特に５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、アスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロロノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェニム酸、フルフェニム酸、トルフェニアム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物を伴うもの；またはステロイド性鎮痛薬と併用することができる。同様に、本化合物は、疼痛寛解薬、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドン、ブプレノルフィンまたはモルヒネと共に投与することができる。

加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えばインドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化剤；ＧＡＢＡＡ受容体モジュレータ、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含む、ニコチン性拮抗薬または作動薬；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオロキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えばモンテルカストまたはザフィルルーカスト；酸化窒素阻害剤または酸化窒素合成抑制剤と併用することができる。

また、本化合物は、麦角アルカロイド、例えばエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴドルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルギドと併用することができる。

加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン作動性拮抗薬、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロールもしくはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えばフルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンもしくはガバペンチン；神経弛緩薬、例えばオランザピンおよびキエチアピン；抗痙攣薬、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサットもしくはジバルプロエックスナトリウム；アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、例えばロサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル；アンギオテンシン変換酵素阻害物質、例えばリシノプリル；またはボツリヌス毒素Ａ型と併用することができる。

本化合物は、強化剤、例えばカフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬、例えばフェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；運動促進薬、例えばメトクロプラミドまたはドンペリドン、鎮静性および非鎮静性抗ヒスタミン薬と併用することができる。

特に好ましい実施態様において、本化合物は、抗偏頭痛薬：例えば、エルゴタミン；５−ＨＴ_１作動薬、とりわけ５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。

上記併用は、本発明の化合物と１つの他の活性化合物との併用ばかりでなく、２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用も包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病または状態を予防する、治療する、制御する、改善する、またはそれらのリスクを低減する際に使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、それらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時に、または逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときは、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。

本発明の化合物の他の活性成分（複数を含む）に対する化合物の重量比は変化させることができ、それは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般には上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。

こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（複数を含む）の投与の前であってもよいし、同時であってもよいし、後であってもよく、同じ投与経路によってもよいし、異なる投与経路によってもよい。

本発明の化合物は、経口投与経路、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）投与経路、吸入スプレーによる投与経路、経鼻投与経路、経膣投与経路、直腸内投与経路、舌下投与経路または局所投与経路により投与することができ、ならびに単独でまたは一緒に、各投与経路に適する通常の非毒性医薬適合性担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適する投薬単位調合物に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、通常、投薬単位形で提供することができ、調剤技術分野では公知の方法のいずれによって調製してもよい。すべての方法が、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性成分を会合させる段階を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体単体もしくは微紛固体担体またはそれら両方と均一および密接に会合させること、次いで、必要な場合には、この生成物を所望の調合物に成形することによって調製される。医薬組成物中には、活性化合物が、疾病の経過または状態に望ましい影響をもたらすために充分な量で含まれている。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびにこの特定の成分の特定の量での組合せから直接または間接的に得られるあらゆる製品を包含すると解釈する。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口用途に適する形であり得る。経口用途のための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野に公知であるいずれの方法に従って調製してもよく、こうした組成物は、医薬品として上品で味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性医薬適合性賦形剤との混合物で、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；顆粒化および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーチングされていなくてもよいし、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長時間にわたる持続作用をもたらす公知の技法によってコーチングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を利用することができる。米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりそれらをコーチングして、制御放出用の浸透圧治療薬を形成することもできる。経口錠は、ファーストメルト錠もしくはオブラート、急速溶解錠または急速溶解フィルムなど、即時放出用に調合することもできる。

経口用途のための調合物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセルとして、提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物で、活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬、例えばエチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンを含有することもできる。

油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブオイル、ごま油もしくは椰子油に、または鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。味のよい経口製剤を提供するために、上に挙げたものなどの甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により、保存することができる。

水の添加により水性懸濁液を調製することに適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物で活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤の例は、既に上で言及したものである。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であることもできる。この油相は、植物油、例えばオリーブオイルもしくは落花生油、または鉱物油、例えば液体パラフィン、またはこれらの混合物であり得る。適する乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤は、甘味剤および着香剤も含有することができる。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、保存薬、着香剤および着色剤も含有することができる。

本医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁液の形態であることもできる。この懸濁液は、上で言及した適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技法に従って調合することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性非経口投与適合性の希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であることもできる。水を利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、リンガー溶液および等張食塩水などがある。加えて、溶媒または懸濁媒体として、無菌固定油が通常利用される。このために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無菌性固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用の製剤に使用されている。

本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な無刺激性賦形剤と混合することにより、調製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

局所用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが利用される。同様に、経皮パッチも局所投与に使用することができる。

本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の治療に通常適用される、本明細書で特に言及するような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態を治療、予防、制御、改善、またはこうした状態のリスクを低減する際に適切な投薬レベルは、一般には１日に患者の体重のｋｇあたり約０．０１から５００ｍｇであり、これを１回量でまたは複数回用の用量で投与することができる。適する投薬レベルは、１日に約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日に約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日に約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日に０．０５から０．５ｍｇ／ｋｇであってもよいし、０．５から５ｍｇ／ｋｇであってもよいし、または５から５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に、治療をすべき患者の投薬量を対症的に調整するために、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１から４回の投与計画で投与してもよいし、１日に１回または２回投与してもよい。

頭痛、偏頭痛、群発性頭痛、または本発明の化合物が指示される他の疾病を治療する、予防する、制御する、改善する、またはそれらのリスクを低減する際、本発明の化合物が、単一の日用量として、または１日２回から６回の分割量で、または持続放出形で与えられる、動物の体重のｋｇあたり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与されると、一般に、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳類については、一日あたりの全投薬量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、この全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答を生じさせるように調整することができる。

しかし、個々のいずれの患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変化させることができ、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の方式および回数、排泄率、薬物の組合せ、個々の状態の重症度、ならびにこの宿主が受けている治療法を含む様々な要因に依存するであろう。

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知である、または本明細書において説明する手順に従って製造する。

本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および通常の合成手順を使用し、以下の図式および具体的な実施例、またはそれらの変型に従って容易に調製することができる。これらの反応において、それ自体、通常の当業者に知られているが、然程詳細には言及しない異形を使用することも可能である。本発明の特許請求の範囲に記載の化合物を製造するための一般的な手順は、以下の図式を見ることにより当業者には容易に理解し、正しく認識することができる。

カプロラクタムベンズイミダゾロン中間体の合成は、図式１から１２に記載するとおり、行うことができる。

最終化合物の調製は、式ＩＩＩおよび式ＩＶのものなどの中間体を通して進行する。各中間体の合成を本明細書に記載する。

一般に、式ＩＩＩおよびＩＶの中間体は、図式１に示すような尿素結合によってカップリングさせることができる。アミン中間体１は、反応性カルバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカルバメート２に転化させることができ、これを、次に、中間体３のものようなアミンと反応させて、尿素４を生成させる。当業者に公知である他の活性中間体を使用して、４のような化合物を調製することができる。例えば、アミン１は、適切な塩化カルボニルで直接アシル化することができる。

中間体３は、図式２で説明する、Ｔａｋａｉらが記載した（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，１１１６−１１２８）一般法に従って、調製することができる。塩化カルバモイル１０は、アミンをホスゲンと反応させることによって作ることができる。

一般式１５の４−ピペリジニル−１−ベンズイミダゾロンの合成は、Ｈｅｎｎｉｎｇら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０，８１４−８１９およびこれに引用されている文献に記載されているものに類似した手順によって、遂行することができる。また、図式３の１１などのアントラニル酸誘導体を１２などのケトンで還元アルキル化して、モノアルキル化生成物１３を得ることができる。閉環が同時に生じるクルチウス転位により、イミダゾロン１４が生じる。標準条件下での最終的な脱保護により、最終生成物１５が得られる。

類似の合成戦略を用いて、式２３の関連ベンゾジアゼピノンを構成することができる。出発アルコール１６は、市販されており、または当業者に公知の手順に従って調製することができる。標準条件、例えばトリフェニルホスフィンおよび臭素を用いて、アルコール１６をハロゲン化物に転化させて、臭化物１７を調製することができる。このハロゲン化物をアジド求核試薬で置換し、このアジド１８を標準条件下で還元して、第一アミン１９を得る。適切に保護された４−ピペリジノンでこのアミンを還元アルキル化して、化合物２０を得ることができる。このニトロ基の還元は、様々な条件を用いて容易に遂行され、次に、カルボニルジイミダゾールとの環化を果たして、環状尿素２２を生じさせることができる。次いで、脱保護により、アミン２３を遊離させる。

キノリン２８は、２−クロロキノリンおよびリチウムジイソプロピルアミドから誘導されたアニオンとピペリドン２５を反応させることにより、調製することができる（図式５）。塩酸水溶液を用いて第三アルコールの除去とクロロキノリンの加水分解を同時に遂行することができる。接触水素化によるピペリジンＮ−ベンジル保護基の除去は、前段階で作られたオレフィンも還元し、この結果、アミン２８が生じる。

ラクタム２９（図式６）は、公知の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，４２２−４２８）に従って調製することができる（図式７）。臭素化およびアジ化ナトリウムでの置換後、標準条件化での水素化により、アミン３２が生じる。この第一アミンの保護により、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルでアミド窒素を選択的にアルキル化することができる。この第一アミンの脱保護は、酸性条件下で果たすことができ、これによって一般式３５の化合物が生じる。

ラクタム２９は、公知の手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，４２２−４２８）に従って調製することができる。塩基として水素化ナトリウムを使用し、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルでこのアミドをアルキル化することができる。五塩化リンおよび液体臭素での臭素化により対応する臭化物が得られる。これをアジ化ナトリウムと反応させ、標準的な水素化条件下で最終的な還元を行うことにより、一般式３９のアミン化合物が生じる。

また、図式８に概略を示すオレフィンメタセシス戦略に従って、カプロラクタムを組み立てることができる。塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミンを弱塩基性条件下、２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン４１を得る。公知の手順（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６２，３９６３−３９６８）に従って市販のＤ−アリルグリシンから一段階で調製した（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸４２を、様々な条件下でアミン４１とカップリングさせて、アミド４３を得ることができる。臭化ビニルを用いて、様々な遷移金属触媒クロスカップリング、例えばフェニルボロン酸と炭酸ナトリウムのパラジウム媒介アリール化を行って、スチレン誘導体４４を生じさせることができる。ジクロロメタン中、グラブス第二世代ルテニウム触媒の存在下で穏やかに加熱すると閉環メタセシスが発生して、ラクタム４５が生じる。このジメトキシベンジル基を除去し、インサイチューでこの第一アミンを脱保護して水素化することにより、対応する飽和ラクタム４７が得られる。このアミド窒素を、様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルで、選択的にアルキル化した後、酸性条件下で脱保護することにより、一般式４９の化合物が生じる。

図式９に従って、オキサゼパノンを調製することができる。イソプロパノール溶媒中での様々な第一アミンとの反応により、（Ｓ）−（−）−スチレンオキシド（または置換誘導体）を開環して、対応するアミノアルコール５１を生じさせることができる。選択的Ｎ−保護、続く三フッ化ホウ素エーテラートを触媒とする５３（公知の手順：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓ．１，１９９４，７，８０７−８１６に従って調製したもの）のアジリジン開環によって、エーテル５４が生じる。このメチルエステルの加水分解、選択的アミン脱保護、およびアジ化ジフェニルホスホリルでのアミド結合形成により５６が得られ、次いで、標準水素化条件によってアミン５７が生じる。

親カプロラクタムのジアゼパノン類似体は、次の図式１０のとおり調製する。トランス−β−ニトロスチレン（または置換誘導体）への塩酸３−アミノプロパン酸エチルのマイケル付加、および酸性亜鉛懸濁液での即時ニトロ基還元により、ジアミン５９が得られる。様々なアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、この第一アミンの選択的還元アルキル化を行うことができる。エステル加水分解および閉環によりジアゼパノン６１が生じる。アミン保護後、リチウムジイソプロピルアミドでのエノレート生成および低温での液体臭素による反応停止により臭素化を果たす。アジ化ナトリウムでのこの臭化物の置換および標準条件下での水素化により一般式６５のアミンが生じる。

様々な求電子試薬、例えば臭化アルキルで、市販のラクタム６６を選択的にアルキル化して、アミド６７を得ることができる。酸性条件下での保護基の除去により一般式６８のアミンが生じる。

硫酸マグネシウムの存在下でアルキル置換カプロラクタム６９をベンズアルデヒドと縮合させて、イミンを作ることができる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドでの脱保護、続く求電子試薬、例えば臭化アルキルでの反応停止、および酸を触媒とするイミン加水分解により、一般式７１の置換カプロラクタムが得られる。

最終生成物は、場合によっては、例えば置換基の操作によってさらに変性することができる。これらの操作には、当業者に一般に公知である、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。

場合によっては、上記反応図式を行う順序を変えて、反応を促進することができ、または望ましくない反応生成物を回避することができる。本発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきではない。

中間体１

塩酸３−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
表題化合物は、Ｈ．ＴａｋａｉらがＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌｅｔｉｎ１９８５，３３（３）１１１６−１１２８に記載した手順に従って調製した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄｑ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体２

３−（１−クロロカルボニル−４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２（１Ｈ）−オン
中間体１（４９３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を飽和炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に懸濁させ、塩化メチレン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。このようにして得た遊離塩基（４２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トルエン中のホスゲンの２０％溶液（４．８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を室温に温め、２．５時間攪拌した。溶媒および過剰な試薬を真空下で除去し、得られた白色の固体を塩化メチレンと塩化ナトリウム半飽和溶液とで分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。表題化合物を白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｓ，４Ｈ）。

中間体３

４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
段階Ａ．２−｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝−６−クロロ安息香酸
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を、室温でジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２．３２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させた。この混合物を分離し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。硫酸ナトリウムで乾燥後、この溶液を濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から１５％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これにより、多少のケトン出発原料で汚染された表題化合物を得た。ＭＳ３３５．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
アジ化ジフェニルホスホリル（１．７１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を、室温でトルエン（２０ｍＬ）中の段階Ａからの材料の一部（２．００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ未満）の溶液に添加した。３０分後、この溶液を８０℃に加熱した。２時間後、トルエンを真空下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルとで分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から１０％のメタノールの傾斜溶離）によって精製し、これにより表題化合物を得た（２．１７ｇ）。ＭＳ３７４．１（Ｍ＋Ｎａ）。

段階Ｃ．４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
段階Ｂからの４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．１７ｇ、６．１７ｍｍｏｌ未満）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温でトリフルオ酢酸（５ｍＬ）を添加した。５時間後、追加のトリフルオ酢酸（５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌した。この溶液にメタノール中２．０Ｍのアンモニアを添加し、この混合物を濾過して、真空下で揮発成分を蒸発させた。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中１から２５％のメタノール（１％ＮＨ_３を含有）の傾斜溶離）によって精製し、これにより表題化合物を得た（１．１２ｇ）。ＭＳ３５２．２（Ｍ＋１）。

中間体４

塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
段階Ａ．２−（２−ブロモエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３９．２ｇ、０．１５０ｍｏｌ）および四臭化炭素（４９．５ｇ、０．１５０ｍｏｌ）を、０℃で塩化メチレン（４００ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−ニトロベンゼン（２５．０ｇ、０．１５０ｍｏｌ）の溶液に順次添加した。反応混合物を一晩攪拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で反応を停止させた。塩化メチレン相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物を酢酸エチルで処理し、沈殿した酸化トリフェニルホスフィンを濾過によって除去した。（シリカゲル、ヘキサン中０から１０％の酢酸エチルの傾斜溶離）によるフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって表題化合物を生成させた（２７．９ｇ）。

段階Ｂ．２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン
水（６０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（２２．８、０．３５１ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモエチル）−ニトロベンゼン（２７．９ｇ、０．１２１ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間還流させて、冷却し、塩化メチレンと水とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た（２２．８ｇ）。

段階Ｃ．２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（３１．１ｇ、０．１１８ｍｏｌ）および炭酸カルシウム（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（５００ｍＬ）中の２−（２−アジドエチル）ニトロベンゼン（２２．８ｇ、０．１１８ｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を、反応が完了するまで、室温で攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を１００℃で１時間、酢酸（１００ｍＬ）および４８％臭化水素（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を冷却し、濃縮した。水を添加し、この溶液を塩化メチレンで抽出した。５％水酸化ナトリウム水溶液の添加により水性相を塩基性にし、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た（８．０ｇ）。ＭＳ１６７（Ｍ＋１）。

段階Ｄ．４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
メタノール（１００ｍＬ）中の２−（２−アミノエチル）ニトロベンゼン（８．００ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）および１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジノン（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸の添加により、ｐＨ５にした。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．５３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間攪拌した。真空下でメタノールを除去し、残留物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。油として表題化合物を得た（１９．２７ｇ）。ＭＳ３５０（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
４−｛［２−（２−ニトロフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび１０％パラジウム／炭素（１．９ｇ）を、１気圧の水素のもと、一晩、エタノール（２５０ｍＬ）中で攪拌した。この溶液から触媒を濾過し、真空下で溶媒を除去して、表題化合物を生じさせた（１７．２ｇ）。ＭＳ３２０（Ｍ＋１）。

段階Ｆ．３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン
カルボニルジイミダゾール（８．７３ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−｛［２−（２−アミノフェニル）エチル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で抽出し、次いで、飽和ブラインで抽出した。この粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から３０％の酢酸エチルの傾斜溶離）によって精製した。暗色の固体として表題化合物を得た（４．８ｇ）。

段階Ｇ．塩酸３−（４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の３−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアザピン−２−オン（４．８０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で塩化水素ガスにより飽和させた。この反応混合物を放置して室温に温め、一晩攪拌した。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。第二収量のためにこの酢酸エチル濾液を濃縮した。油として表題化合物を得た（２．９４ｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｔｔ，Ｊ＝１０，１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ）。

中間体５

３−（４−ピペリジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
段階Ａ．３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、３８．２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８．６ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の２−クロロキノリン（１０．００ｇ、６１．１ｍｏｌ）の溶液を注射器により添加した。１時間後、１−ベンジル−４−ピペリジノンの溶液（１１．３ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を−７８℃でさらに４０分間攪拌し、次いで、放置して室温に温めた。この反応混合物を−２０℃に冷却し、水で反応を停止させた。この反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。クロマトグラフ精製（シリカゲル、塩化メチレン中０から１０％の｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝の傾斜溶離）により表題化合物、１１．３ｇを得た。ＭＳ３５３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）。

段階Ｂ．３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン
３−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−２−クロロキノリン（１１．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を６Ｎの塩酸中で８時間還流させた。この溶液を冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を回収し、乾燥させて、表題化合物、７．９ｇを得た。ＭＳ３１７（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ＡＢｑ，Ｊ＝１３Ｈｚ，Δν＝１６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｃ．３−（４−ピペリジニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（５００ｍＬ）中の３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）キノリン−２−（１Ｈ）−オン（４．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、１０％パラジウム／炭素（１．２ｇ）を添加した。この反応混合物を１気圧の水素のもとに置き、５．５時間、５０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、セライトに通して濾過した。濃縮により、表題化合物、２．７ｇを得た。ＭＳ２２９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｍ，δ３．１７ピークとの重なり，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｑ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体６

（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ．３−ブロモ−７−フェニルアゼパン−２−オン
五塩化リン（４．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（７５ｍＬ）中の７−フェニルアゼパン−２−オン（４．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、ヨウ素（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の臭素（１．２２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１．５時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（４．９１ｇ）。ＭＳ２６８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（３Ｒ，７Ｒ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オン
アジ化ナトリウム（８．７３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３−ブロモ−７−フェニルアザパン−２−オンの溶液（４０ｍＬ）に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮して、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、シスおよびトランスラセミ化合物を得た。シスエナンチオマーを、１００％メタノールでの溶離によりＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤカラムで分離して、表題化合物を得た（１．０９ｇ）。ＭＳ２３１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（０．９０ｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オン（０．８９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素（３ｘ）を充填しなおし、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のこの粗製アミンおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．９６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（０．７９ｇ）。

段階Ｄ．（３Ｒ，７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の分散物；１４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（０．０８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。６時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（８２ｍｇ）。ＭＳ３５９（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（５３ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，３Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．３４−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．０９−０．０４（ｍ，１Ｈ），−０．１０−−０．１５（ｍ，１Ｈ）。

中間体７

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ．１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％の分散物；０．７９３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−フェニルアゼパン−２−オン（２．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（１．９２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次に、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、この混合物を、水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２．３３ｇ）。ＭＳ２４４（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
五塩化リン（１．９９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５５ｍＬ）中の１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（２．３３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、ヨウ素（０．０２４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の臭素（０．４９ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の溶液を順次添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。１８時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応を停止させた。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。アジ化ナトリウム（５．６０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のこの粗製臭化物の溶液（５０ｍＬ）に添加し、この混合物を５０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を放置して室温に冷却し、濃縮して、水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中のこの粗製アジドの溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素（３ｘ）を充填しなおし、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、ラセミアミンを得た。ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラムを使用して、５％２−プロパノール／９０％（０．１％ジエチルアミンを伴うヘキサン）／５％メタノールで溶離することにより、これらのシスおよびトランスエナンチオマー、両者を分離して、表題化合物を得た（２４７ｍｇ）。ＭＳ２５９（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．２５（ｍ，２Ｈ）。

中間体８

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアザパン−２−オン
段階Ａ．２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩酸２，４−ジメトキシベンジルアミン（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（７．８５ｇ）。

段階Ｂ．（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
塩酸１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ５１７（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．（１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１１ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．４９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水中２Ｍ；４．８１ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２．０２ｇ）。ＭＳ５１５（Ｍ＋１）。

段階Ｄ．（３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（グラブス第二世代触媒）（０．６８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３９５ｍＬ）中の（１Ｒ）−１−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（２−フェニルプロプ−２−エニル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エニルカルバミン酸ベンジル（２．０２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、４０℃に加熱した。４０時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．００ｇ）。ＭＳ４８７（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，１Ｈ）。

段階Ｅ．（３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中のＬ−メチオニン（２．５６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（０．８４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出して、水（２ｘ）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．４４ｇ）。ＭＳ３３７（Ｍ＋１）。

段階Ｆ．（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（７５ｍｇ）を、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−２−オキソ−６−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカルバミン酸ベンジル（５９６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（７７３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。２時間後、混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（２８９ｍｇ）。

段階Ｇ．（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；６．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０１３ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。４時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（４１ｍｇ）。ＭＳ３６３（Ｍ＋１）。

段階Ｈ．（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。ＭＳ２６３（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ）。

中間体９

（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン
段階Ａ．シクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル
（Ｓ）−スチレンオキシド（４．８３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（４．００ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶解し、加熱して還流させた。８時間後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。トリエチルアミン（５．６１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のこの粗製アミンおよびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（８．７８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（５．４８ｇ）。

段階Ｂ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）中のシクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．４５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（１．９７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（１．２１ｇ）。

段階Ｃ．Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン
水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、塩酸水溶液（１Ｎ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタンで抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１．２７ｇ）。ＭＳ５３５（Ｍ＋Ｎａ）。

段階Ｄ．（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イルカルバミン酸ベンジル
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン（１．２７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３ｘ）、粗製アミンを得た。アジ化ジフェニルホスホリル（１．０７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のこの粗製アミンおよび４−メチルモルホリン（０．８２ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２ｘ）および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、表題化合物を得た（０．４２６ｇ）。ＭＳ３９５（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン
１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）をエタノール（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（１７９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を充填しなおし（３ｘ）、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。１８時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（１１３ｍｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０−７．３１（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０６−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．６４−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２５（ｍ，２Ｈ）。

中間体１０

シス（２Ｒ，６Ｒおよび２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
段階Ａ．３−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］プロパン酸エチル
トランス−β−ニトロスチレン（４．０４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７０ｍＬ）中の塩酸３−アミノプロパン酸エチル（４．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４３ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、酸性になるまで無水塩酸ガスをこの溶液中でバブリングした。この混合物を濃縮し、エタノール（６０ｍＬ）および塩酸水溶液（１２Ｍ；３０ｍＬ）に再び溶解して、０℃に冷却した。亜鉛末（８．８０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を５分かけて少しずつ添加した。０．５時間後、この混合物を濃縮してエタノールを除去し、炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（９．５ｇ）。ＭＳ２３７（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．Ｎ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−ベータ−アラニン酸エチル
ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の３−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］プロパン酸エチル（６．３８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２．０２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸でｐＨ６に調整した。１時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．７２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（３．１４ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ．４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン
水酸化ナトリウム（１Ｍ；６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のＮ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−ベータ−アラニン酸エチル（１．８１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３ｘ）、粗製の酸を得た。アジ化ジフェニルホスホリル（２．６８ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２４ｍＬ）中のこの粗製酸（１．７７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濃縮し、水で希釈した。この混合物をジクロロメタン（３ｘ）で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／１０％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（１．３８ｇ）。ＭＳ２４５（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），３．８９−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．２１（ｍ，２Ｈ）。

段階Ｄ．４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン（０．９２５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．８２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を水で希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（１．３８ｇ）。ＭＳ３４５（Ｍ＋１）。

段階Ｅ．６−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中１Ｍ；２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．４８９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、このエノレート溶液を、−７８℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の臭素（０．３６ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、カニューレで５分間かけて一滴ずつ移した。１５分後、この混合物を硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応停止させ、放置して周囲温度に温めた。この混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＭＳ４２３（Ｍ＋１）。

段階Ｆ．シスおよびトランス６−アジド−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
アジ化ナトリウム（０．８４１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．６０９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃に温めた。１時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン→５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、１７０ｍｇのトランス異性体および３０ｍｇのシス異性体を得た。ＭＳ３８６（Ｍ＋１）。

段階Ｇ．シス（２Ｒ，６Ｒおよび２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル
１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を、エタノール（１５ｍＬ）中のシス６−アジド−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素（３ｘ）を充填しなおし、次いで、水素（１気圧）を充填しなおした。２時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（２０ｍｇ）。

中間体１１

（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および臭化シクロプロピルメチル（０．２７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。６時間後、この反応混合物を水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３ｘ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（２５７ｍｇ）。ＭＳ２８３（Ｍ＋１）。

中間体１２

３−アミノ−１−ベンジル−３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アゼパン−２−オン
硫酸マグネシウム（５．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の市販の３−アミノ−１−ベンジルアゼパン−２−オン（９４０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．４６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、この混合物を濾過し、濃縮して、粗製イミンを得た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ；１．４２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のこの粗製イミン（３６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２時間後、この混合物を０℃に冷却した。塩化４−ベンジルオキシベンジル（２９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。さらに１８時間後、この混合物を１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）で反応停止させた。３０分後、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸ナトリウム飽和水溶液、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／１０％メタノール（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、表題化合物を得た（１０９ｍｇ）。ＭＳ４１５（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４４−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４２（ｍ，２Ｈ）。

Ｎ−［（３Ｒ，７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン（２６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジニウム（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）を添加し、この混合物を加熱して還流させた。１８時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ５１６（Ｍ＋１）。

［（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−３−（｛［４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−７−フェニルアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
表題化合物は、実施例１と類似の手順を用い、［（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ５７６（Ｍ＋１）。

［（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−３−（｛［４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−７−フェニルアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチル
表題化合物は、実施例１と類似の手順を用い、［（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−１−イル］酢酸ｔ−ブチルおよび塩化４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジニウムを用いて調製した。ＭＳ５９０．３３５１（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニル（１３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３２ｍｇ）。ＭＳ５１６（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４と類似の手順を用い、（３Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ５１６（Ｍ＋１）。

シス−Ｎ−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４と類似の手順を用い、シス−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ５１６（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例４と類似の手順を用い、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジニウムを用いて調製した。ＭＳ５３０（Ｍ＋１）。

４−（４−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（０．０１５ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（０．０１２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．００６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１時間攪拌した。固体４−クロロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（０．０５５ｇ）を添加した。この反応混合物を放置して室温にし、１時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層の黄色い色が消えるまで１ＮのＮａＯＨで抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、順相クロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン中０から７％のメタノールの傾斜溶離）により精製し、これによって表題化合物を得た（９ｍｇ）。ＭＳ５４０．２３７０（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（４−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例８と類似の手順を用いて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−６−フェニルアゼパン−２−オンおよび４−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて調製した。ＭＳ５２０．２９２７（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、０℃でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オン（２１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）、塩化４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジニウム（２３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を５０℃に加熱した。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、表題化合物を得た（３４ｍｇ）。ＭＳ５３２（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１０と類似の手順を用い、（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オンおよび１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて調製した。ＭＳ５０４．２５９１（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１０と類似の手順を用い、（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オンおよび６−フルオロ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて調製した。ＭＳ５２２．２５２１（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１０と類似の手順を用い、（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オンおよび３−（４−ピペリジニル）キノリン−２−（１Ｈ）−オンを用いて調製した。ＭＳ５１５（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒおよび２Ｒ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［（２Ｓ，６Ｓおよび２Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１０と類似の手順を用い、シス−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オンとトランスシス−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキサゼパン−５−オンの両方（ラセミ酸化スチレンおよびラセミ２−メチル−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルを用いて得られたもの）および塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ５１８（Ｍ＋１）。

シスＮ−［（３Ｓ，６Ｓおよび３Ｒ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中のシス（２Ｒ，６Ｓおよび２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニル（１７ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。１８時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１時間後、この混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→５％水／（０．１％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル））による精製によって、表題化合物を得た（９ｍｇ）。ＭＳ５１７（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（２５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後、この混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３ｘ）と共沸させて、粗製アミンを得た。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のこの粗製アミン（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニル（３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。１時間後、この反応混合物を放置して周囲温度に冷却した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（３２ｍｇ）。ＭＳ４４０（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジル−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１６に類似の手順を用い、（３Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルアゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ４７６．２６４５（Ｍ＋１）。

Ｎ−（１−ベンジル−２−オキソアゼパン−３−イル）−４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１６に類似の手順を用い、３−アミノ−１−ベンジルアゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロ−３Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−３−イル）ピペリジニウムを用いて調製した。ＭＳ４９０．２８２２（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１６に類似の手順を用い、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−ヒドロキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ４９２．２５９１（Ｍ＋１）。

Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−メトキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１６に類似の手順を用い、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ５２８．２５７８（Ｍ＋Ｎａ）。

Ｎ−［（３Ｒ）−１−（３−ヒドロキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例１６に類似の手順を用い、（３Ｒ）−３−アミノ−１−（３−ヒドロキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボニルを用いて調製した。ＭＳ４９２．２５９９（Ｍ＋１）。

Ｎ−［１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド

段階Ａ．Ｎ−｛１−ベンジル−３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−オキソアゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ホスゲン（トルエン中２０重量％；０．４９ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−ベンジル−３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］アゼパン−２−オン（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この混合物を濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）に再び溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジニウム（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を加熱して還流させた。１時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→５％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（１１４ｍｇ）。ＭＳ６７２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ．Ｎ−［１−ベンジル−３−（４−ヒドロキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
１０％パラジウム／炭素（２３ｍｇ）を、エタノール（５ｍＬ）中のＮ−｛１−ベンジル−３−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−２−オキソアゼパン−３−イル｝−４−（２−オキソ−１，４−ジヒドロキナゾリン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（６７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応溶液を排気し、窒素（３ｘ）を充填しなおし、次いで、水素（１気圧）充填しなおした。３２時間後、この混合物を濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／ジクロロメタン→１０％メタノール／ジクロロメタン）による精製によって、表題化合物を得た（４３ｍｇ）。ＭＳ５８２（Ｍ＋１）。

Ｎ−［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
表題化合物は、実施例２２と類似の手順を用い、３−アミノ−３−（４−メトキシベンジル）アゼパン−２−オンおよび１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを用いて調製した。ＭＳ４９２．２６０２（Ｍ＋１）。

本発明を、本発明のある特定の実施態様を参照しながら記載し、説明したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、手順およびプロトコルの様々な適応、変更、変形、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるだろう。例えば、上に示した本発明の化合物でいずれかの適応症についての治療を受けた哺乳類の反応の変化の結果として、本明細書において上述したような特定の投薬量以外の有効な投薬量を適用できることもある。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
Ｒ^１は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ^２は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＮＨ_２であり、またはＹは、ＸがＳであるときには、Ｏ_２であり、
Ｒ^６は、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択され、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）から選択され、
Ｒ^５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマー。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１であり；および
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３またはＮＣＯＮＨ_２である）
の、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１である）
の、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

の、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
Ｒ^１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｇ−Ｊが、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２およびＮ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）から選択され、
Ｒ^６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１であり；および
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３、またはＮＣＯＮＨ_２である）
の、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１である）
の、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

の、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項７に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
Ｒ^１が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、
Ｒ^２が、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているフェニル（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^１０およびＲ^１１が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４が、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗが、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｇ−Ｊが、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、およびＮ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）から選択され、
Ｒ^６が、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される、
請求項１に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１であり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３、またはＮＣＯＮＨ_２である）
の、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
ｎは、０または１である）
の、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

の、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２である）
の、請求項１３に記載の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々の立体異性体。
式：

（式中、
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり、
Ｒ^１は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、ならびに
Ｒ^２は、
１）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、Ｈ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび複素環、ならびに
２）非置換であるか、
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されている、アリールまたはヘテロアリール
から独立して選択され；または
同じ原子もしくは隣接原子上のいずれか２個の独立したＲ^２が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は一緒になって、非置換であるか、１から５個の置換基（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していることがあり、
Ｒ^４は、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１−Ｃ_６アルコキシで置換されている、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、（Ｆ）ｐＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから独立して選択され、
Ｗは、Ｏ、ＮＲ^４、またはＣ（Ｒ^４）_２であり、
Ｘは、ＣまたはＳであり、
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＣＯＮＨ_２であり、またはＹは、ＸがＳであるときには、Ｏ_２であり、
Ｒ^６は、Ｈおよび
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｄ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されているヘテロアリール（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｅ）非置換であるか、１から５個の置換基で置換されている複素環（この場合の置換基は、Ｒ^４から独立して選択される）、
ｆ）（Ｆ）ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ＳＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１、および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から独立して選択され、
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ；Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２およびＮ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）から選択され、
Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶは、各々独立して、ＣまたはＮであり、この場合、Ｑ、Ｔ、ＵおよびＶのうちの少なくとも１つ、しかし３つ以下はＮであり、ならびにＱ、Ｔ、ＵまたはＶのうちのいずれかがＣであるとき、これは非置換であるか、置換されており（この場合の置換基は、Ｒ^６から独立して選択される）、
Ｒ^５は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、ＣＮ、ＯＲ^４、Ｎ（Ｒ^４）_２およびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
Ｒ^３は、Ｈ、置換または非置換Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｆ、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から独立して選択され、
ｐは、０から（ｑ個の炭素を有する置換基については）２ｑ＋１であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｓは、１、２または３である）
の化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマー。
から選択される化合物ならびにこの医薬適合性の塩および個々のジアステレオマー。
不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
頭痛、偏頭痛または群発性頭痛の治療において有用な薬物を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。