JP2007519729A - Cgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、Oであり;
R1は、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2は独立に、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか2つの独立のR2が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキサイド、チオモルホリンS−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していても良く、前記環は未置換であるか独立に
(a)未置換であるか独立に
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)−COR10、
(vi)−CO2R10、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R10、
(ix)−CONR10R11および
(x)−(NR10)CO2R11
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)−SO2NR10R11、
(c)ハロ、
(d)−SO2R10、
(e)ヒドロキシ、
(f)−O−C1−6アルキル(未置換であるか1〜5個のハロで置換されている。)、
(g)−CN、
(h)−COR10、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)−CO2R10、
(m)−O(CO)NR10R11、
(n)−(NR4)(CO)NR10R11および
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R10およびR11は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはXがSである場合はYはO2であり;
R5は独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)(F)pC1−3アルキル、
7)ハロゲン、
8)OR4、
9)O(CH2)sOR4、
10)CO2R4、
11)(CO)NR10R11、
12)O(CO)NR10R11、
13)N(R4)(CO)NR10R11、
14)N(R10)(CO)R11、
15)N(R10)(CO)OR11、
16)SO2NR10R11、
17)N(R10)SO2R11、
18)S(O)mR10、
19)CN、
20)NR10R11、
21)N(R10)(CO)NR4R11および
22)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
R6は独立に、未置換であるか
a)(F)pC1−3アルキル、
b)ハロゲン、
c)OR4、
d)O(CH2)sOR4、
e)CO2R4、
f)(CO)NR10R11、
g)O(CO)NR10R11、
h)N(R4)(CO)NR10R11、
i)N(R10)(CO)R11、
j)N(R10)(CO)OR11、
k)SO2NR10R11、
l)N(R10)SO2R11、
m)S(O)mR10、
n)CN、
o)NR10R11、
p)N(R10)(CO)NR4R11および
q)O(CO)R4
で置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
G−Jは、N、C(R5)、C=C(R5)、N−C(R5)2、C=N、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−N(R6)およびN−N(R6)から選択され;
Q−Tは、C(R5)2−C(R5)2、C(R5)=C(R5)、N=C(R5)、C(R5)=N、N=N、N(R6)、C(R5)2−(C=O)、N(R6)−(C=O)およびC(R5)2−N(R6)から選択され;
R3は独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CN、F、OR4およびCO2R4から選択され;
pは、q個の炭素を有する置換基の場合は0〜2q+1であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である。]ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを含むCGRP拮抗薬に関するものである。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、Oであり;
nは、0または1であり;
R1、R2、R4、W、R3、G−J、Q−Tおよびmは式Iで定義の通りである。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
nは、0または1であり;
R1、R2、R4、W、R3、G−J、Q−Tおよびmは式Iで定義の通りである。
R1、R2、R4、W、R3、G−J、Q−Tおよびmは式Iで定義の通りである。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、R3、G−J、Q−Tおよびmは式Iで定義の通りである。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、R3、G−J、Q−Tおよびmは式Iで定義の通りである。
R1が、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2が独立に、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11および
n)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか2つの独立のR2が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキサイド、チオモルホリニルS−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルまたはピペラジニルから選択される環を形成していても良く、
前記環は未置換であるか独立に
(a)未置換であるか独立に
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)−COR10、
(vi)−CO2R10、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R10、
(ix)−CONR10R11および
(x)−(NR10)CO2R11
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)−SO2NR10R11、
(c)ハロ、
(d)−SO2R10、
(e)ヒドロキシ、
(f)−O−C1−6アルキル(未置換であるか1〜5個のハロで置換されている)、
(g)−CN、
(h)−COR10、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)−CO2R10、
(m)−O(CO)NR10R11、
(n)−(NR4)(CO)NR10R11および
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R10およびR11が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
G−Jが、
Nであって、G−Jがそのように定義され、しかもQ−TがC(R5)2−C(R5)2である場合に、下記構造:
および互変異体
から選択され;
R5が独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
7)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
8)(F)pC1−3アルキル、
9)ハロゲン、
10)OR4、
11)O(CH2)sOR4、
12)CO2R4、
13)(CO)NR10R11、
14)O(CO)NR10R11、
15)N(R4)(CO)NR10R11、
16)N(R10)(CO)R11、
17)N(R10)(CO)OR11、
18)SO2NR10R11、
19)N(R10)SO2R11、
20)S(O)mR10、
21)CN、
22)NR10R11、
23)N(R10)(CO)NR4R11および
24)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
R3が独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CNおよびCO2R4から選択され;
pが、q個の炭素を有する置換基の場合は0〜2q+1であり;
mが、0〜2であり;
sが、1〜3である式I、特には式Ia〜IeのCGRP拮抗薬ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体である。
SK−N−MC細胞膜での125I−CGRPの受容体への結合を、実質的に文献(Edvinsson et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 415, 39-44)に記載の方法に従って行った。すなわち、膜(25□g)を10μM 125I−CGRPおよび阻害薬を含む結合緩衝液[10mM HEPES、pH7.4、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]1mL中でインキュベートした。室温で3時間インキュベーション後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)での濾過によってアッセイを終了させた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で3回洗浄し、プレートを風乾した。シンチレーション液(50 l)を加え、トップカウント(Topcount, Packard Instrument)で放射能をカウントした。プリズム(Prism)を用いてデータ解析を行い、チェン−プルソフ(Cheng-Prusoff)式(Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108)を用いることでKiを求めた。
10%ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミン、0.1mM非必須アミノ酸、1mMピルビン酸ナトリウム、100単位/mLペニシリンおよび100g/mLストレプトマイシンを補充した最少必須培地(MEM)にて、37℃、湿度95%および5%CO2で、SK−N−MC細胞を増殖させた。cAMPアッセイ用に、96ウェルのポリ−D−リジンをコーティングしたプレート(Becton-Dickinson)において細胞5×105個/ウェルで細胞を平板培養し、約18時間培養してからアッセイに供した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水(PBS, Sigma)で洗浄し、300Mのイソブチルメチルキサンチンの血清を含まないMEM溶液とともに37℃で30分間前インキュベートした。−CGRP−(8−37)を加え、細胞を10分間インキュベートしてから、CGRPを加えた。そのインキュベーションをさらに15分間続け、細胞をPBSで洗浄し、製造者推薦のプロトコールに従ってcAMP測定用に処理した。100nM CGRPを用いることで、基底線を超える最大刺激を定義した。プリズムを用いることで、用量−応答曲線を得た。用量−比(DR)を計算し、それを用いて完全シルドプロットを構築した(Arunlakshana & Schild (1959) Br. J. Pharmacol. 14, 48-58)。
最終化合物の製造は、式IIIおよび式IVの中間体などの中間体を介して進行するものであり、各中間体の合成について本明細書に記載する。
場合により、前記反応図式を実施する順序を変動させて、反応の実施を容易にしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、本発明についての理解を深めることを目的として提供される。これらの実施例は例示のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。
段階A:3−ブロモ−7−フェニルアゼパン−2−オン
7−フェニルアゼパン−2−オン(4.50g、23.8mmol)の塩化メチレン(75mL)溶液に0℃で、五塩化リン(4.95g、23.8mmol)を加えた。1時間後、ヨウ素(0.060g、0.24mmol)および臭素(1.22mL、23.8mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液をその順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。1.5時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(4.91g)。MS268(M+1)。
3−ブロモ−7−フェニルアゼパン−2−オンのN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、アジ化ナトリウム(8.73g、134mmol)を加え、混合物を加熱して60℃とした。2時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(3回)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、ラセミ体のシスおよびトランス化合物を得た。シスエナンチオマーを、100%メタノールで溶離を行うキラルパックADカラムで分離して、標題化合物であるエナンチオマーA(1.09g)およびエナンチオマーB(1.06g)を得た。MS231(M+1)。
(3R,7R)−3−アジド−7−フェニルアゼパン−2−オン(0.89g、3.87mmol)のエタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(0.90g)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。18時間後、混合物を濾過し、濃縮した。粗アミンおよびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.96g、4.41mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.41mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/メタノール)による精製によって、標題化合物を得た(0.79g)。
tert−ブチル(3R,7R)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカーバメート(100mg、0.33mmol)およびシクロプロピルメチルブロマイド(0.08mL、0.82mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品;14.4mg、0.36mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。6時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(82mg)。MS359(M+1)。
tert−ブチル(3R、7R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカーバメート(82mg、0.23mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(2回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(53mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)□7.40〜7.37(m、2H)、7.34〜7.31(m、3H)、4.97(dd、J=9.3、3.7Hz、1H)、4.05(dd、J=9.8、4.2Hz、1H)、3.24(dd、J=14.4、7.1Hz、1H)、2.69(dd、J=14.2、7.1Hz、1H)、2.16〜2.10(m、2H)、2.03〜1.97(m、1H)、1.92〜1.85(m、2H)、1.65〜1.56(m、1H)、0.69〜0.63(m、1H)、0.34〜0.23(m、2H)、0.09〜0.04(m、1H)、−0.10〜−0.15(m、1H)。
段階A:tert−ブチル(3S,7S)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカーバメート
(3S,7S)−3−アジド−7−フェニルアゼパン−2−オン(954mg、4.14mmol)のエタノール(10mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(95mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。18時間後、混合物を濾過し、濃縮した。粗アミンおよびジ−tert−ブチルジカーボネート(1.0g、4.6mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.64mL、4.6mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(99%塩化メチレンから95%塩化メチレン/メタノール)による精製によって、標題化合物を得た(983mg)。
tert−ブチル(3S,7S)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカーバメート(143mg、0.47mmol)およびシクロプロピルメチルブロマイド(0.11mL、1.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品;20.6mg、0.52mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。14時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサンから30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(144mg)。MS359(M+1)。
tert−ブチル(3S,7S)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−7−フェニルアゼパン−3−イルカーバメート(144.1mg、0.40mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(2回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(110mg)。
段階A:1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン
6−フェニルアゼパン−2−オン(2.50g、13.2mmol)およびシクロプロピルメチルブロマイド(1.92mL、19.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品;0.793g、19.8mmol)を加え、昇温させて室温とした。18時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(2.33g)。MS244(M+1)。
1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(2.33g、9.57mmol)の塩化メチレン(55mL)の溶液に0℃で、五塩化リン(1.99g、9.57mmol)を加えた。1時間後、ヨウ素(0.024g、0.096mmol)および臭素(0.49mL、9.57mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液をその順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。18時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗ブロマイドのN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液にアジ化ナトリウム(5.60g、86.2mmol)を加え、混合物を加熱して50℃とした。4時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水(3回)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗アジドのエタノール(50mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(0.50g)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。18時間後、混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、ラセミ体のアミンを得た。MS259(M+1)。
5%2−プロパノール/90%(0.1%ジエチルアミン含有ヘキサン)/5%メタノールで溶離を行うキラルセルODカラムを用いてシスおよびトランスの両方のエナンチオマーを分離して、標題化合物を得た(247mg)。MS259(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.34(t、J=7.6Hz、2H)、7.26〜7.23(m、1H)、7.17(d、J=7.6Hz、2H)、3.86〜3.81(m、2H)、3.62(dd、J=13.9、6.8Hz、1H)、3.32(d、J=11.1Hz、1H)、3.08(dd、J=13.9、7.3Hz、1H)、2.79〜2.74(m、1H)、2.14〜2.12(m、1H)、2.02〜1.97(m、2H)、1.77〜1.67(m、1H)、1.03〜0.99(m、1H)、0.55〜0.49(m、2H)、0.28〜0.25(m、2H)。
段階A:3−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ]プロパン酸エチル
3−アミノプロパン酸エチル塩酸塩(4.16g、27.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.43mL、54.2mmol)のアセトニトリル(70mL)溶液に、トランス−□−ニトロスチレン(4.04g、27.1mmol)を加えた。15分後、無水塩酸ガスを、酸性となるまで溶液に吹き込んだ。混合物を濃縮し、エタノール(60mL)および塩酸水溶液(12M;30mL)に再度溶かし、冷却して0℃とした。亜鉛末(8.80g、134mmol)を、5分間かけて少量ずつ加えた。0.5時間後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(9.5g)。MS237(M+1)。
3−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)アミノ]プロパン酸エチル(6.38g、27.0mmol)、硫酸マグネシウム(10g、83.1mmol)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド(2.02mL、27.2mmol)のジクロロエタン(200mL)中混合物を、酢酸でpH6に調節した。1時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(5.72g、27.0mmol)を加えた。さらに30分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって標題化合物を得た(3.14g)。MS291(M+1)。
N−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−β−アラニン酸エチル(1.81g、6.22mmol)のメタノール(10mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1M;6.53mL、6.53mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて(3回)、粗酸を得た。粗酸(1.77g、6.22mmol)および4−メチルモルホリン(1.37mL、12.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(124mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(2.68mL、12.43mmol)を加えた。18時間後、反応液を濃縮し、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから90%塩化メチレン/10%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(1.38g)。MS245(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)□7.47〜7.30(m、5H)、3.89〜3.88(m、2H)、3.65(dd、J=13.9、6.6Hz、1H)、3.31〜3.26(m、1H)、3.24〜3.21(m、1H)、3.02〜2.93(m、3H)、2.70〜2.65(m、1H)、1.02〜0.97(m、1H)、0.58〜0.49(m、2H)、0.28〜0.21(m、2H)。
4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−5−オン(0.925g、3.79mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(0.826g、3.79mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.53mL、3.79mmol)を加えた。18時間後、混合物を水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/メタノール)による精製によって、標題化合物を得た(1.38g)。MS345(M+1)。
4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.489g、1.42mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(1M THF溶液;2.13mL、2.13mmol)を加えた。30分後、エノレート溶液をカニューレによって、臭素(0.36mL、7.10mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に−78℃で5分間かけて滴下した。15分後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。MS423(M+1)。
6−ブロモ−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.609g、1.43mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.841g、12.9mmol)を加え、加熱して70℃とした。1時間後、混合物を放冷して室温とし、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、トランス異性体170mgおよびシス異性体24mgを得た。MS386(M+1)。
トランス−6−アジド−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(165mg、0.428mmol)のエタノール(15mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(45.5mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。3時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(154mg)。MS360(M+1)。
シス−6−アジド−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸ブチル(24mg、0.062mmol)のエタノール(5mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(24mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。4時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(22mg)。MS360(M+1)。
段階A:tert−ブチルシクロプロピルメチル[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カーバメート
(S)−スチレンオキサイド(4.83g、40.3mmol)およびシクロプロパンメチルアミン(4.00g、56.4mmol)をイソプロピルアルコール(100mL)に溶かし、加熱還流した。8時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮した。粗アミンおよびジ−tert−ブチルジカーボネート(8.78g、40.3mmol)の塩化メチレン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(5.61mL、40.3mmol)を加えた。18時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(5.48g)。
tert−ブチルシクロプロピルメチル[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カーバメート(2.45g、8.39mmol)および(2R)−アジリジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジル2−メチル(1.97g、8.39mmol)のクロロホルム(20mL)溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート(0.10mL、0.84mmol)を加えた。3時間後、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサンから30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(1.21g)。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−{(1S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−D−セリン酸メチル(1.30g、2.46mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M;3.81mL、3.81mmol)を加えた。18時間後、塩酸水溶液(1M;3.81mL、3.81mmol)を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(1.27g)。MS535(M+Na)。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−O−{(1S)−2−[(tert−ブトキシカルボニル)(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−D−セリン(1.27g、2.47mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5.0mL)を加えた。2時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて(3回)、粗アミンを得た。粗アミンおよび4−メチルモルホリン(0.82mL、7.41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(1.07mL、4.95mmol)を加えた。18時間後、混合物を濃縮し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(2回)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(0.426g)。MS395(M+1)。
(2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−2−フェニル−1,4−オキシアゼパン−5−オン(179mg、0.454mmol)のエタノール(15mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(20mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。18時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(113mg)。MS261(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)□7.40〜7.31(m、5H)、4.53(d、J=8.5Hz、1H)、4.10〜4.03(m、2H)、3.90(dd、J=15.9、7.1Hz、1H)、3.80〜3.65(m、2H)、3.36(d、J=15.9Hz、1H)、3.03(dd、J=13.9、6.6Hz、1H)、1.06〜1.01(m、1H)、0.64〜0.53(m、2H)、0.33〜0.25(m、2H)。
段階A:tert−ブチル(3R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソアゼパン−3−イルカーバメート
tert−ブチル(3R)−2−オキソアゼパン−3−イルカーバメート(258mg、1.13mmol)およびシクロプロピルメチルブロマイド(0.27mL、2.83mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品;30mg、1.24mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。6時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(257mg)。MS283(M+1)。
tert−ブチル(3R)−1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソアゼパン−3−イルカーバメート(257mg、0.91mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、塩化メチレンと共沸させて(3回)、粗アミンを得た。
段階A:4−オキソ−4−フェニル−2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブタン酸
3−[(トリフルオロアセチル)アミノ]コハク酸無水物(4.00g、19.0mmol)および塩化アルミニウム(5.56g、41.7mmol)のベンゼン(80mL)溶液を5時間還流させ、氷浴で冷却し、水をゆっくり加えることで反応停止した。反応混合物を酢酸エチルおよび10%塩酸で後処理した。残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、100%塩化メチレンから90/10/1/1塩化メチレン/メタノール/酢酸/水勾配溶離)によって精製した。得られた油状物を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た(3.00g)。1H NMR(500MHz、(d6−アセトン)δ11.56(bs、1H)、8.63(bs、1H)、8.06(dd、J=8.3、1.2Hz、2H)、7.70〜7.67(m、1H)、7.57(t、J=7.7Hz、2H)、5.14〜5.10(m、1H)、3.84(dd、J=18.3、6.8Hz、1H)、3.77(dd、J=18.1,4.6Hz、1H)。
4−オキソ−4−フェニル−2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブタン酸(3.9g、13.5mmol)、イソブチルアミン(2.68mL、27.0mmol)、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(5.17g、27.0mmol)、1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−オール水和物(3.64g、27.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(11.7mL、67.4mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミド(20mL)中にて室温で終夜攪拌した。反応を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムで後処理した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)によって、標題化合物を黄色固体として得た(1.41g)。MS345(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.95(d、J=7.3Hz、2H)、7.92(bs、1H)、7.63(t、J=7.4Hz、1H)、7.50(t、J=7.7Hz、2H)、6.86(bs、1H)、5.02〜4.99(m、1H)、3.78(dd、J=18.3,2.4Hz、1H)、3.33(dd、J=18.3、9.0Hz、1H)、3.10(t、J=6.4Hz、2H)、1.81〜1.73(m、1H)、0.88(d、6H)。
N−イソブチル−4−オキソ−4−フェニル−2−[(トリフルオロアセチル)アミノ]ブタンアミド(0.500g、1.45mmol)および酢酸(0.831mL、14.5mmol)のトルエン(15mL)溶液を加熱還流した。48時間後、反応液を冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)によって精製して、標題化合物を固体として得た(0.412g)。MS327(M+1)1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.40〜7.36(m、3H)、7.20(d、J=2.0Hz、1H)、7.12〜7.11(m、2H)、5.12(d、J=2.0Hz、1H)、3.53(dd、J=13.9、9.4Hz、1H)、2.61(dd、J=13.9、5.9Hz、1H)、1.89〜1.80(m、1H)、0.87(d、J=6.6Hz、3H)、0.84(d、J=6.6Hz、3H)。
2,2,2−トリフルオロ−N−(1−イソブチル−2−オキソ−5−フェニル−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−3−イル)アセトアミド(300mg、0.919mmol)および10%パラジウム/炭素(50.0mg)のメタノール(6mL)溶液を、水素風船下に攪拌した。2時間後、反応液をセライト層で濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)によって精製して、標題化合物をシス/トランス異性体の1.4/1混合物として得た(300mg)。注意深いクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から20%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離、次に20%から50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)によって、シス異性体(2番目に溶出、150mg)およびトランス異性体(最初に溶出、85mg)それぞれの部分を単離することができ、いくつかの混合分画も得られた。各異性体をそれぞれ次で用いた。シス1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.42〜7.35(m、3H)、7.26〜7.24(m、3H)、4.60(dd、J=9.3、6.2Hz、1H)、4.53〜4.48(m、1H)、3.48(dd、J=13.7、9.8Hz、1H)、3.21〜3.16(m、1H)、2.46(dd、J=13.7、5.6Hz、1H)、1.88〜1.72(m、2H)、0.81(d、J=6.6Hz、3H)、0.78(d、J=6.8Hz、3H);トランス1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.55(bs、1H)、7.42〜7.38(m、2H)、7.36〜7.33(m、1H)、7.13(d、J=7.8Hz、1H)、4.77(d、J=8.8Hz、1H)、4.57〜4.52(m、1H)、3.54(dd、J=13.7、9.3Hz、1H)、2.68〜2.65(m、1H)、2.58(dd、J=13.7、5.9Hz、1H)、2.48〜2.41(m、1H)、1.96〜1.88(m、1H)、0.90(d、J=2.2Hz、3H)、0.89(d、J=2.4Hz、3H)。
シス−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−イソブチル−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド(50.0mg、0.152mmol)のメタノール(3mL)および水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(63.1mg、0.447mmol)を加えた。27時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンおよび水で後処理した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(32.7mg)。MS233(M+1)。
トランス−2,2,2−トリフルオロ−N−(1−イソブチル−2−オキソ−5−フェニルピロリジン−3−イル)アセトアミド(63.2mg、0.192mmol)のメタノール(3mL)および水(1mL)溶液に、炭酸カリウム(79.8mg、0.578mmol)を加えた。27時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンおよび水で後処理した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(44.7mg)。MS233(M+1)。
段階A:N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−(2−ニトロ−1−フェニルエチル)−D−システイン酸メチル
N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−システイン酸メチル(3.04g、12.9mmol)およびβ−トランス−ニトロスチレン(1.93g、12.92mmol)のアセトニトリル(80mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(3.38mL、19.4mmol)を加えた。15分後、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ヘキサンから30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(4.52g)。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−(2−ニトロ−1−フェニルエチル)−D−システイン酸メチル(1.00g、2.60mmol)の酢酸(50mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(3.04g)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(約0.34MPa(50psi))を再充填した。18時間後、混合物を濾過し、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(0.73g)。MS355(M+1)。
酢酸でpH6に調節したS−(2−アミノ−1−フェニルエチル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)−D−システイン酸メチル(583mg、1.65mmol)のメタノール(25mL)溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(104mg、1.48mmol)を加えた。15分後、水素化シアノホウ素ナトリウム(155mg、2.47mmol)を加えた。さらに1時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(2回)。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル[100%塩化メチレンから97%塩化メチレン/3%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(305mg)。MS409(M+1)。
N−(tert−ブトキシカルボニル)−S−{2−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−D−システイン酸メチル(507mg、1.24mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)溶液に、水酸化リチウム(63mg、1.49mmol)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて(3回)、粗酸を得た。粗酸および4−メチルモルホリン(0.20mL、1.86mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.53mL、2.48mmol)を加えた。4時間後、混合物を濃縮し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(2回)および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから20%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(149mg)。MS377(M+1)。
tert−ブチル(2S,6S)−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−チオアゼパン−6−イルカーバメート(90mg、0.239mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(2回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た(57mg)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.38〜7.30(m、5H)、4.36〜4.28(m、2H)、4.06(d、J=9.3Hz、1H)、3.74(dd、J=14.4、1.5Hz、1H)、3.67(dd、J=13.9、7.3Hz、1H)、3.08(dd、J=13.9、6.6Hz、1H)、3.00(dd、J=14.4、9.8Hz、1H)、2.66(dd、J=14.4、1.9Hz、1H)、1.02〜0.99(m、1H)、0.57〜0.53(m、2H)、0.27〜0.23(m、2H)。
段階A:tert−ブチル(2S,65)−4−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−5−オキソ−2−フェニル−1,4−チオアゼパン−6−イルカーバメート
tert−ブチル(2S,6S)−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−チオアゼパン−6−イルカーバメート(60mg、0.16mmol)のメタノール(7.5mL)および水(7.5mL)溶液に、オキソン(488mg、0.80mmol)を加えた。18時間後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(63mg)。
tert−ブチル(2S,6S)−4−(シクロプロピルメチル)−1,1−ジオキシド−5−オキソ−2−フェニル−1,4−チオアゼパン−6−イルカーバメート(63mg、0.167mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2.0mL)を加えた。1時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(2回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た(50mg)。
段階A:3−アミノピリジン−2(1H)−オン
3−ニトロピリジン−2(1H)−オン(1.195g、8.53mmol)および10%パラジウム/炭素(0.156g)を、水素雰囲気(約0.34MPa(50psi))下にエタノール(30mL)中で終夜攪拌した。触媒を溶液から濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(0.930mg)。
3−アミノピリジン−2(1H)−オン(0.930g、8.45mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に、重炭酸ナトリウム(1.70g、16.89mmol)およびクロルギ酸ベンジル(1.58g、9.29mmol)を加えた。7時間後、混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー[シリカゲル、1%から5%メタノール(10%水酸化アンモニウム)/塩化メチレン勾配溶離]による精製によって、標題化合物を得た(1.304g)。MS245(M+1)。
ベンジル2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカーバメート(0.317g、1.3mmol)の脱水塩化メチレン(10mL)溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(0.292g、1.30mmol)を加え、終夜攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、0%から50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)によって精製して、標題化合物を得た(0.245g)。MS371(M+1)。
ベンジル5−ヨード−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカーバメート(0.245g、0.66mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、シクロプロピルメチルブロマイド(0.100mL、0.99mmol)および炭酸セシウム(0.323mg、0.99mmol)を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、10%から50%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)による精製によって、標題化合物を得た(0.190g)。MS425(M+1)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.132mg、0.11mmol)およびベンジル1−(シクロプロピルメチル)−5−ヨード−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカーバメート(0.097mg、0.229mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液を室温で30分間攪拌した。フェニルボロン酸のエタノール(1mL)溶液を反応混合物に加えた。1時間後、2M炭酸ナトリウム溶液(1mL)を加え、反応液を加熱還流した。3時間後、混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルおよび水で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、5%から30%酢酸エチル/ヘキサン勾配溶離)による精製によって、標題化合物を得た(0.061g)。MS375(M+1)。
ベンジル1−(シクロプロピルメチル)−2−オキソ−5−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−イルカーバメート(0.061g、0.163mmol)および10%パラジウム/炭素(0.060g)を、水素雰囲気(約0.34MPa(50psi))下にエタノール(15mL)中で6時間攪拌した。触媒を溶液から濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た(0.031mg)。MS245(M+1)。
段階A:(アジドメチル)シクロプロパン
封管中、シクロプロピルメチルブロマイド(5.0g、37.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にアジ化ナトリウム(7.22g、111.1mmol)を加え、混合物を加熱して110℃とした。5時間後、混合物を冷却して室温とした。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を傾斜法で分離して、標題化合物を塩化メチレン溶液で得た。
(アジドメチル)シクロプロパンの塩化メチレン(0.238M)溶液に、4−フェニルシクロヘキサノン(1.0g、5.74mmol)を加えた。混合物を冷却して0℃とし、塩化チタン(IV)(1M塩化メチレン溶液;14.35mL、14.35mmol)を加えた。5分後、反応混合物を昇温させて室温とした。18時間後、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから97%塩化メチレン/3%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]によって精製した。生成物を逆相HPLC(C−18カラム、0.1%トリフルオロ酢酸含有95%水/アセトニトリルから5%水/アセトニトリル)によって再精製して、標題生成物を得た(0.322g)。MS244(M+1)。
1−(シクロプロピルメチル)−5−フェニルアゼパン−2−オン(0.35g、1.44mmol)の塩化メチレン(8mL)溶液に0℃で、五塩化リン(0.3g、1.44mmol)をゆっくり加えた。1時間後、ヨウ素(3.6mg、0.01mmol)および臭素(0.07mL、1.44mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。1時間後、追加の五塩化リン0.3gを加えた。さらに18時間後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
3−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−5−フェニルアゼパン−2−オン(0.3g、0.93mmol)のアセトニトリル(4mL)および水(1mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.24g、3.72mmol)を加え、混合物を加熱して100℃とした。18時間後、混合物を放冷して室温とし、濃縮した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。
3−アジド−1−(シクロプロピルメチル)−5−フェニルアゼパン−2−オン(0.3g、1.05mmol)のメタノール(4mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(30mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。18時間後、反応液を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから93%塩化メチレン/7%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(60mg)。ラセミ体生成物を20%プロパノール/ヘキサンから50%プロパノール/ヘキサン(0.1%ジエチルアミン/ヘキサン)を用いてキラルパックAS(250×20mm)カラムで分割して、4つのエナンチオマー的に純粋な異性体を得た。MS259(M+1)。
米国特許第6344449B1号に記載の手順に従って、4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン塩酸塩を製造した。
4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−2−オン塩酸塩(510mg、1.82mmol)のメタノール(10mL)溶液を、パラジウム/炭素(100mg)にて1気圧水素で水素化した。4時間後、反応液を濾過し、粗生成物を逆相HPLC(C−18、5%から95%の0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶離)によって精製した。標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た(304mg)。MS246(M+1)。
段階A:4−[(t−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル
1−[(9H−フルオレン−9−イル)メチルオキシカルボニル]−4−ピペリドン(16.0g、50.0mmol)およびカルバジド酸tert−ブチル(7.25g、55.5mmol)のエタノール(250mL)溶液を1時間還流した。溶液を冷却し、濃縮した。エーテル(100mL)を加えると、標題化合物が白色沈澱として得られた(21.0g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.77(d、J=7Hz、2H)、7.57(d、J=7Hz、2H)、7.40(t、J=7Hz、2H)、7.32(t、J=7Hz、2H)、4.50(brs、2H)、4.24(t、J=6Hz、1H)、3.4〜3.7(brm、4H)、2.47(brs、2H)、2.1〜2.2(brm、2H)、1.56(s、9H)。
4−[(t−ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(10.0g、22.9mmol)の酢酸(150mL)溶液を、約0.31MPa(45psi)水素下にパール装置で2時間にわたり、酸化白金(1.0g)とともに振盪した。溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を得た。
4−[(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(20g、45.7mmol)溶液をトリフルオロ酢酸(100mL)に溶かし、室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、逆相HPLCによって精製した。純粋な分画を単離し、合わせて、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た(3.01g)。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.89(d、J=8Hz、2H)、7.61(d、J=8Hz、2H)、7.40(t、J=8Hz、2H)、7.32(t、J=8Hz、2H)、4.33(d、J=6Hz、2H)、4.25(t、J=6Hz、1H)、3.5〜4.0(brs、6H)、3.05(brs、1H)、2.80(brs、2H)、1.89(brs、2H)、1.2(brs、2H)。
4−ヒドラジノピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル・トリフルオロ酢酸塩(2.95g、6.54mmol)の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン(1.25mL、7.1mmol)とともにエチルN−ベンゾチオイルカーバメート(1.50g、7.1mmol)(文献(E. P. Papadopoulus, J. Org. Chem., 1976, 41 (6) 962-965)の手順によって製造)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液と2時間還流した。反応液を冷却し、濃縮し、アセトニトリル中で加熱して溶解させた。冷却すると白色固体が結晶化して、標題化合物を得た(2.06g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.80(d、J=7Hz、2H)、7.77(d、J=7Hz、2H)、7.61(d、J=7Hz、2H)、7.48(m、3H)、7.40(t、J=7Hz、2H)、7.33(t、J=7Hz、2H)、4.46(d、J=6Hz、2H)、4.36(m、2H)、4.27(t、J=6Hz、1H)、4.26(brs、1H)、3.02(brs、2H)、2.04(brs、2H)、1.94(brm、2H)。
4−(5−オキソ−3−フェニル−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸9H−フルオレン−9−イルメチル(2.06g、4.41mmol)およびジエチルアミン(15mL)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0%から10%{5%水酸化アンモニウム/メタノール}/塩化メチレン勾配溶離)によって精製して、標題化合物を白色固体として得た(0.95g)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.84(d、J=7Hz、2H)、7.47(m、3H)、4.30(m、1H)、3.25(d、J=13Hz、2H)、2.79(t、J=13Hz、2H)、2.04(d、J=4、12Hz、2H)、1.93(brd、J=10Hz、2H)。
段階A:4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
1−boc−4−ピペリドン(500mg、2.51mmol)およびグリシン・エチルエステル塩酸塩(350mg、2.51mmol)のメタノール(12.5mL)溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム(189mg、3.01mmol)を加えた。16時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(600mg)。
4−[(2−エトキシ−2−オキソエチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(100mg、0.384mmol)の水溶液(水2mL)に、シアン化カリウム(31mg、0.384mmol)を加えた。次に、酢酸を加えて反応液のpHを4〜5に調節し、混合物を40℃で加熱した。16時間後、反応液を冷却して室温とし、逆相HPLC(C−18、0.1%トリフルオロ酢酸含有95%水/アセトニトリルから5%水/アセトニトリル)によって精製して、標題化合物を得た(33mg)。
4−(2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(32mg、0.113mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.300mL)を加えた。4時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。MS184.04(M+1)。
段階A:4−[1−(エトキシカルボニル)ブト−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.02g、16.4mmol)のTHF(90mL)溶液を−78℃とし、それにリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0M THF溶液、18.1mL、18.1mmol)を加えた。1時間後、臭化アリル(2.19g、18.1mmol)を加え、反応液をこの温度で0.5時間攪拌し、昇温させて25℃とした。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を0%から60%EtOAc:ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(4.08g)。MS:m/z=346.1(M+1)。
4−[1−(エトキシカルボニル)ブト−3−エン−1−イル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(4.08g、11.8mmol)をTHF(45mL)に溶かし、四酸化オスミウム(0.45mL、2.5%t−ブタノール溶液)を加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム(7.57g、35.4mmol)の水溶液(水37mL)を加えた。24時間後、反応液を飽和Na2SO3およびNaHCO3水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した(4回)。合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を50%から100%EtOAc:ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(2.39g)。MS:m/z=348.1(M+1)。
4−[1−(エトキシカルボニル)−3−オキソプロピル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(2.39g、6.89mmol)を酢酸(100mL)に溶かし、ヒドラジン(4.42g、137mmol)を加えた。この混合物を50℃で24時間加熱し、濃縮して乾固させた。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機を脱水し、濃縮して、白色固体を得た(1.90g)。この取得物をアセトニトリル(20mL)に溶かし、塩化銅(II)(1.62g、12.0mmol)を加え、反応液を加熱して50℃とした。2時間後、反応液を塩化メチレンを用いてセライトで濾過した。リンス液を水(75mL)で洗浄し、水相を塩化メチレンで逆洗浄した(3回)。合わせた有機洗浄液を1N HClで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、0%から12%MeOH:DCMの勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た(0.90g)。MS:m/z=314.1(M+1)。
4−(3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(0.90mg、2.88mmol)および10%Pd/C(500mg)のEtOH(25mL)溶液を、風船下に4時間水素化した。反応液を追加のEtOHを用いてセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た(465mg)。MS180.1(M+1)。
段階A:2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン
2,4−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の塩化メチレン(200mL)溶液に、トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を加えた。18時間後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(7.85g)。
2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペント−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(55mg、0.285mmol)を加えた。18時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(77mg)。MS517(M+1)。
ベンジル(1R)−1−{[(2−ブロモプロプ−2−エンイル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エンイルカーバメート(9.2g、17.8mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(2.95g、18.7mmol)および炭酸ナトリウム(2M水溶液;19.6mL、39.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に、ジクロロ[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム・塩化メチレン付加物(0.726g、0.889mmol)を加え、加熱して75℃とした。2時間後、混合物を放冷して室温とし、塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(6.8g)。MS551.2(M+1)。
ベンジル(1R)−1−{[[2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エンイル](2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エンイルカーバメート(6.8g、12.35mmol)の塩化メチレン(1800mL)溶液に、[1,3−ビス−(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム](グラブス第2世代触媒)(2.62g、3.09mmol)を加え、加熱して40℃とした。48時間後、追加の触媒(0.52g、0.613mmol)を加え、反応液を加熱して40℃としてさらに48時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(3.71g)。MS523.1(M+1)。
ベンジル(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカーバメート(3.70g、7.08mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(60mL)を加えた。18時間後、混合物を25℃で濃縮し、メタノール(150mL)を加え、沈澱を濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレンで希釈した(100mL)。混合物を水(2回)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2回)および飽和ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサンから65%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(1.75g)。MS373.1(M+1)。
ベンジル(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカーバメート(2.6g、6.98mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(5.03g、23.0mmol)のトルエン(200mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(700mg)を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し(3回)、次に水素(1気圧)を再充填した。24時間後、混合物を濾過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー(デルタパック(DeltaPak)C18、15μ、47mm×300mm、70mL/分:60分間かけて80%H2O/NH4OAc:20%CH3CNから100%CH3CN)による精製によって、純粋なトランスの標題化合物を得た(1.2g)。MS341.2(M+1)。
tert−ブチル(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカーバメート(170mg、0.500mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品;40mg、0.600mmol)を加えた。5分後、混合物を冷却して−30℃とし、1−ヨード−2−(メチルチオ)エタン[公知の手順(J. Org. Chem., 1987, 52, 2299-2301)に従って製造(158mg、0.782mmol)]を加えた。追加の水素化ナトリウム(33mg、0.495mmol)を加え、4時間後に過剰の水素化ナトリウム(33mg、0.495mmol)および1−ヨード−2−(メチルチオ)エタン(75.6mg、0.374mmol)を加えた。3時間後、最終部分の水素化ナトリウム(33mg、0.495mmol)および1−ヨード−2−(メチルチオ)エタン(75.6mg、0.374mmol)を加え、混合物を−20℃で終夜攪拌した。水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水(3回)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%酢酸エチル/ヘキサンから50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、標題化合物を得た(77mg)。MS415(M+1)。
tert−ブチル(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−[2−(メチルチオ)エチル]−2−オキソアゼパン−3−イルカーバメート(77mg、0.186mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。30分後、溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた(2回)。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した(3回)。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。MS315.2(M+1)。
3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(131mg、0.51mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(102mg、0.51mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.070mL、0.51mmol)を加えた。0.5時間後、トリエチルアミン(0.18mL、1.28mmol)および4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジニウムクロライド(142mg、0.51mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。2時間後、混合物を濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー(デルタパックC18、15μ、47mm×300mm、65mL/分:60分間かけて5%CH3CNから95%CH3CN)による精製によって、ラセミ体化合物を得た。30%2−プロパノール/ヘキサンから70%プロパノール/ヘキサン(0.1%ジエチルアミン/ヘキサン)を溶離液としてキラルセルADカラムを用いて、シスおよびトランスエナンチオマーの両方を分離して、標題化合物を得た(50mg)。MS528.3(M+1)。
(2R,6Sおよび2S,6R)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(152mg、0.423mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(85mg、0.42mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.060mL、0.42mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.18mL、1.26mmol)、4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジニウム・クロライド(118mg、0.42mmol)および塩化メチレン(5mL)を加え、混合物を昇温させて室温とした。4時間後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(215mg)。MS629.3(M+1)。
段階A:N−[(3S,6Rおよび3R,6S)−1−(シクロプロピルメチル)−7−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアゼパン−6−イル]−4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド
(2S,6Rおよび2R,6S)−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−6−({[4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(201mg、0.32mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。30分後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%塩化メチレンから95%塩化メチレン/[10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、ラセミ体のトランス化合物を得た(183mg)。MS529.2(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.57(brs、1H)、7.42〜7.35(m、7H)、7.31(t、J=7.2Hz、1H)、7.27〜7.23(m、2H)、6.51(s、1H)、6.24(d、J=4.4Hz、1H)、4.82〜4.80(m、1H)、4.32〜4.27(m、1H)、4.25〜4.18(m、2H)、3.92〜3.86(m、2H)、3.69(dd、J=13.9、6.7Hz、1H)、3.40(dd、J=12.4、2.0Hz、1H)、3.32(d、J=13.9Hz、1H)、3.08(dd、J=13.9、7.3Hz、1H)、2.97(t、J=12.9Hz、2H)、2.85(dd、J=12.2、10.3Hz、1H)、2.02(d、J=10.8Hz、2H)、1.78〜1.63(m、3H)、1.06〜1.01(m、2H)、0.31〜0.25(m、2H)。
60%(0.1%トリフルオロ酢酸含有ヘキサン)および40%イソプロパノールを溶離液とするキラルパックADカラムを用いて、トランスエナンチオマーを分離して、最終生成物を得た。MS両方について529.3(M+1)。
段階A:(3S,6Sおよび3R,6R)−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−6−({[4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル
(2R,6Rおよび2S,65)−6−アミノ−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−2−フェニル−1、4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(22mg、0.061mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(12.3mg、0.061mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.010mL,0.060mmol)を加えた。1時間後、トリエチルアミン(0.030mL、0.180mmol)、4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジニウム・クロライド(17.1mg、0.061mmol)および塩化メチレン(2.5mL)を加え、混合物を昇温させて室温とした。4時間後、混合物を濃縮して、粗化合物を得た。MS629(M+1)。
(3S,6Sおよび3R,6R)−4−(シクロプロピルメチル)−5−オキソ−6−{[4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−イル]カルボニル}アミノ)−2−フェニル−1,4−ジアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(38.4mg、0.060mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。30分後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し(3回)、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[99%塩化メチレンから95%塩化メチレン/[10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、標題化合物を得た(18mg)。MS529.3(M+1)。
N−[(3R,6S)−1−(シクロプロピルメチル)−7−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアゼパン−6−イル]−4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(11.0mg、0.021mmol)およびヨウ化メチル(3μL、0.040mmol)のアセトン(0.5mL)溶液に、炭酸カリウム(5.8mg、0.040mmol)を加えた。18時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(4mg)。MS543.3(M+1)。
N−[(3R,6S)−1−(シクロプロピルメチル)−7−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアゼパン−6−イル]−4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(12.2.0mg、0.023mmol)およびベンジルブロマイド(14μL、0.12mmol)のアセトン(0.5mL)溶液に、炭酸カリウム(6.4mg、0.05mmol)を加えた。18時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(11mg)。MS619.3(M+1)。
N−[(3R,6S)−1−(シクロプロピルメチル)−7−オキソ−3−フェニル−1,4−ジアゼパン−6−イル]−4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(16.9mg、0.03mmol)およびトリエチルアミン(9μL、0.06mmol)の塩化メチレン(0.5mL)溶液に、アセチルクロライド(2.1μL、0.03mmol)を加えた。30分後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(17mg)。MS571.3(M+1)。
4−(2−オキソ−4−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−イル)ピペリジニウム・クロライド(27mg、0.111mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.11mmol)およびホスゲン(0.06mL、0.56mmol)を加えた。30分後、混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて(2回)、粗アミンを得た。粗アミンおよび(3R,7R)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−7−フェニルアゼパン−2−オン(28.7mg、0.11mmol)の塩化メチレン(1mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.04mL、0.22mmol)を加え、混合物を加熱還流した。15分後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから5%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、標題化合物を得た(38mg)。MS528.3(M+1)。
(3R,6S)−3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−6−フェニルアゼパン−2−オン(9mg、0.035mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(7mg、0.035mmol)のテトラヒドロフラン(0.500mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.006mL、0.035mmol)を加えた。0.5時間後、ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL、0.14mmol)、5−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−2,4−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン塩酸塩(9mg、0.035mmol)および塩化メチレン(0.500mL)を加え、混合物を加熱還流した。2時間後、混合物を濃縮した。逆相HPLC(C−18、0.1%トリフルオロ酢酸含有95%水/アセトニトリルから5%水/アセトニトリル)による精製によって、標題化合物を得た。MS529.3(M+1)。
(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)アゼパン−2−オン(25mg、0.084mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(25mg、0.126mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.012mL、0.084mmol)を加えた。0.5時間後、トリエチルアミン(0.036mL、0.252mmol)および4−フェニル−1−ピペリジン−4−イル−イミダゾリジン−2−オン(31mg、0.126mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。1時間後、混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出し、1N NaOH溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メタノール/塩化メチレンから6%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(11mg)。MS570.3(M+1)。
(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)アゼパン−2−オン(25mg、0.084mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(25mg、0.126mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.012mL、0.084mmol)を加えた。0.5時間後、トリエチルアミン(0.036mL、0.252mmol)および1−ピペリジン−4−イルイミダゾリジン−2,4−ジオン(23mg、0.126mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。1時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、1N NaOH溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0.5%メタノール/塩化メチレンから7%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(9mg)。MS508.2(M+1)。
(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−2−オン(32mg、0.104mmol)およびクロルギ酸p−ニトロフェニル(20mg、0.104mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(11.5mg、0.104mmol)を加えた。0.5時間後、トリエチルアミン(42mg、0.416mmol)および4−ピペリジン−4−イルピリダジン−3(2H)−オン(19mg、0.104mmol)を加え、混合物を昇温させて室温とした。1時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、1N NaOH溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/塩化メチレンから10%メタノール/塩化メチレン)による精製によって、標題化合物を得た(30mg)。MS528.1999(M+1)。
Claims (13)
- 下記式Iの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Dは、Oであり;
R1は、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2は独立に、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか2つの独立のR2が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキサイド、チオモルホリニルS−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルまたはピペラジニルから選択される環を形成していても良く;
前記環は未置換であるか独立に
(a)未置換であるか独立に
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)−COR10、
(vi)−CO2R10、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R10、
(ix)−CONR10R11および
(x)−(NR10)CO2R11
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)−SO2NR10R11、
(c)ハロ、
(d)−SO2R10、
(e)ヒドロキシ、
(f)−O−C1−6アルキル(未置換であるか1〜5個のハロで置換されている)、
(g)−CN、
(h)−COR10、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)−CO2R10、
(m)−O(CO)NR10R11、
(n)−(NR4)(CO)NR10R11および
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R10およびR11は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはXがSである場合はYはO2であり;
R5は独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
7)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
(F)pC1−3アルキル、
9)ハロゲン、
10)OR4、
11)O(CH2)sOR4、
12)CO2R4、
13)(CO)NR10R11、
14)O(CO)NR10R11、
15)N(R4)(CO)NR10R11、
16)N(R10)(CO)R11、
17)N(R10)(CO)OR11、
18)SO2NR10R11、
19)N(R10)SO2R11、
20)S(O)mR10、
21)CN、
22)NR10R11、
23)N(R10)(CO)NR4R11および
24)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
G−Jは、N、C、C=C(R5)、N−C(R5)2、C=N、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−N(R6)、N(R6)−N(R6)から選択され;
Q−Tは、C(R5)2−C(R5)2、C(R5)=C(R5)、N=C(R5)、C(R5)=N、N=N、NおよびC(R5)2−(C=O)、N(R6)−(C=O)、C(R5)2−N(R6)から選択され;
R3は独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CNおよびCO2R4から選択され;
pは、q個の炭素を有する置換基の場合は0から2q+1であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である。] - R1が、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2が、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11および
n)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか2つの独立のR2が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルS−オキサイド、チオモルホリニルS−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルまたはピペラジニルから選択される環を形成していても良く、
前記環は未置換であるか独立に
(a)未置換であるか独立に
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)−COR10、
(vi)−CO2R10、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R10、
(ix)−CONR10R11および
(x)−(NR10)CO2R11
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)−SO2NR10R11、
(c)ハロ、
(d)−SO2R10、
(e)ヒドロキシ、
(f)−O−C1−6アルキル(未置換であるか1〜5個のハロで置換されている。)、
(g)−CN、
(h)−COR10、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)−CO2R10、
(m)−O(CO)NR10R11、
(n)−(NR4)(CO)NR10R11および
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R10およびR11が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
G−JおよびQ−Tが、下記のペア:
G−JがNであり、Q−TがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがN=C(R5)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)=Nであるもの、
G−JがNであり、Q−TがN=Nであるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがN(R6)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)2−(C=O)−であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、Q−TがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがC(R5)=Nであるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがN=C(R5)であるもの、
G−JがC=Nであり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−(C=O)−であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがN(R6)−(C=O)−であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−N(R6)であるもの、
G−JがC(R5)−N(R6)であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがN=C(R5)であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−N(R6)であるもの、
G−JがN−N(R6)であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるものおよび
G−JがN−C(R5)2であり、QTがN=C(R5)であるもの
から選択され;
R5が独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
7)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
8)(F)pC1−3アルキル、
9)ハロゲン、
10)OR4、
11)O(CH2)sOR4、
12)CO2R4、
13)(CO)NR10R11、
14)O(CO)NR10R11、
15)N(R4)(CO)NR10R11、
16)N(R10)(CO)R11、
17)N(R10)(CO)OR11、
18)SO2NR10R11、
19)N(R10)SO2R11、
20)S(O)mR10、
21)CN、
22)NR10R11、
23)N(R10)(CO)NR4R11および
24)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
R3が独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CNおよびCO2R4から選択され;
pが、q個の炭素を有する置換基の場合は0〜2q+1であり;
mが、0〜2であり;
sが、1〜3である式Ia〜Ieを有する
請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体。 - 下記式IIの化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマー。
Bは独立に、(C(R2)2)nであり;
Dは、Oであり;
R1は、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2は独立に、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
または、隣接する炭素上の独立のR2が一体となって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロピラニルから選択される環を形成していても良く;
前記環は未置換であるか独立に
(a)未置換であるか1〜3個の置換基で置換されている−C1−6アルキルであって、前記置換基が独立に
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)−COR10、
(vi)−CO2R10、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R10、
(ix)−CONR10R11および
(x)−(NR10)CO2R11
から選択されるもの、
(b)−SO2NR10R11、
(c)ハロ、
(d)−SO2R10、
(e)ヒドロキシ、
(f)−O−C1−6アルキル(未置換であるか1〜5個のハロで置換されている)、
(g)−CN、
(h)−COR10、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10R11、
(k)−CO2R10、
(m)−O(CO)NR10R11、
(n)−(NR4)(CO)NR10R11および
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R10およびR11は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはXがSである場合はYはO2であり;
R5は独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
7)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
8)(F)pC1−3アルキル、
9)ハロゲン、
10)OR4、
11)O(CH2)sOR4、
12)CO2R4、
13)(CO)NR10R11、
14)O(CO)NR10R11、
15)N(R4)(CO)NR10R11、
16)N(R10)(CO)R11、
17)N(R10)(CO)OR11、
18)SO2NR10R11、
19)N(R10)SO2R11、
20)S(O)mR10、
21)CN、
22)NR10R11、
23)N(R10)(CO)NR4R11および
24)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
G−Jは、N、C、C=C(R5)、N−C(R5)2、C=N、C(R5)−C(R5)2、C(R5)−N(R6)、N(R6)−N(R6)から選択され;
Q−Tは、C(R5)2−C(R5)2、C(R5)=C(R5)、N=C(R5)、C(R5)=N、N=N、NおよびC(R5)2−(C=O)、N(R6)−(C=O)、C(R5)2−N(R6)から選択され;
R3は独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CNおよびCO2R4から選択され;
pは、q個の炭素を有する置換基の場合は0〜2q+1であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である。] - R1が、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R2が、
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11および
n)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたH、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環;
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され;
R10およびR11が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;R10およびR11が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択され;
R4が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはC1〜C6アルコキシで置換されたH、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
G−JおよびQ−Tが、下記のペア:
G−JがNであり、Q−TがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがN=C(R5)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)=Nであるもの、
G−JがNであり、Q−TがN=Nであるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがN(R6)であるもの、
G−JがNであり、Q−TがC(R5)2−(C=O)−であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、Q−TがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがC(R5)=Nであるもの、
G−JがC=C(R5)であり、Q−TがN=C(R5)であるもの、
G−JがC=Nであり、Q−TがC(R5)=C(R5)であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−(C=O)−であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがN(R6)−(C=O)−であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−N(R6)であるもの、
G−JがC(R5)−N(R6)であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるもの、
G−JがC(R5)−C(R5)2であり、QTがN=C(R5)であるもの、
G−JがN−C(R5)2であり、QTがC(R5)2−N(R6)であるもの、
G−JがN−N(R6)であり、QTがC(R5)2−C(R5)2であるものおよび
G−JがN−C(R5)2であり、QTがN=C(R5)であるもの
から選択され;
R5が独立に、Hおよび
1)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環、
2)未置換であるか独立に
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
d)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
e)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、その置換基は独立にR4から選択される。)、
f)(F)1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11および
v)O(CO)R4
から選択される1以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
3)C1−6アルキル、
4)C3−6シクロアルキル、
5)アリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
6)ヘテロアリール(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
7)複素環(未置換であるか1〜5個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にR4から選択される。)、
8)(F)pC1−3アルキル、
9)ハロゲン、
10)OR4、
11)O(CH2)sOR4、
12)CO2R4、
13)(CO)NR10R11、
14)O(CO)NR10R11、
15)N(R4)(CO)NR10R11、
16)N(R10)(CO)R11、
17)N(R10)(CO)OR11、
18)SO2NR10R11、
19)N(R10)SO2R11、
20)S(O)mR10、
21)CN、
22)NR10R11、
23)N(R10)(CO)NR4R11および
24)O(CO)R4
から選択され;
または同一炭素に結合した2個のR5が置換基=Oを形成していることで、C(R5)2がC=Oであっても良く、
その場合にHではないR5置換基の数は0〜3の範囲であることができ;
R3が独立に、H、置換または未置換C1〜C3アルキル、CNおよびCO2R4から選択され;
pが、q個の炭素を有する置換基の場合は0〜2q+1であり;
mが、0〜2であり;
sが、1〜3である
請求項8に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、哺乳動物でのCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 患者に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する段階を有する、処置を必要とする哺乳動物患者での頭痛、片頭痛または群発性頭痛の治療、管理、改善またはリスク低下方法。
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