JP4705922B2 - Ｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセッシングにより生じ、中枢および末梢神経系に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性および中枢性ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた幾つかの生理学的作用に介在する。ＣＧＲＰは、ラットおよびヒトでそれぞれ１個および３個のアミノ酸が異なるα型およびβ型で発現される。ＣＧＲＰ−αおよびＣＧＲＰ−βは同様の生理学的特性を示す。ＣＧＲＰは、細胞から放出されたら、主にアデニリルシクラーゼの活性化に結びつく特定細胞表面受容体に結合することによりその生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心臓血管、内皮および平滑筋起源のものを含めた数種の組織および細胞において薬理学的に評価されている。

薬理特性に基づいて、前記受容体は少なくとも２つのサブタイプ、すなわちＣＧＲＰ_１及びＣＧＲＰ_２に分類される。７個のＮ−末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰ断片であるヒト□−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ_１の選択的拮抗薬であり、ＣＧＲＰの線状の類縁体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ_２の選択的作働薬である。ＣＧＲＰは、片頭痛および群発性頭痛などの脳血管障害の病理において示唆されている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、片頭痛発作時に頸静脈でのＣＧＲＰレベルの上昇が生じることが認められている（Goadsby et al., Ann. Neurol., 1990,28, 183-187）。 ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化させることで血管拡張をもたらし、それが片頭痛発作の主要な頭痛源であると考えられている （Lance, Headache Pathogenesis: Monoamines, Neuropeptides, Purines and Nitric Oxide, Lippincott-Raven Publishers, 1997, 3-9）。硬膜における主要な動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰなどのいくつかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの知覚線維によって支配される。ネコでの三叉神経節刺激によって、ＣＧＲＰレベルの上昇を生じ、ヒトでは三叉神経系の活性化が顔面紅潮および外頸静脈でのＣＧＲＰレベル上昇を引き起こしている（Goadsby et al., Ann. Neurol., 1988, 23, 193-196）。ラットでの硬膜の電気的刺激によって、中硬膜動脈の直径が大きくなり、その効果はペプチド系ＣＧＲＰ拮抗薬であるＣＧＲＰ（８−３７）を事前に投与することで遮断されている（Williamson et al., Cephalalgia, 1997, 17, 525-531）。三叉神経節刺激によって、ラットでの顔面血流が増加し、それはＣＧＲＰ（８−３７）によって阻害されている（Escott et al., Brain Res. 1995, 669, 93-99）。マーモセットでの三叉神経節の電気的刺激によって、顔面血流における上昇が生じ、それは非ペプチド系ＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって遮断できている（Doods et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 129, 420-423）。従って、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または逆転させることができる。

ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ介在血管拡張は、三叉神経尾状核のニューロンを感作することが明らかになっている（Williamson et al., The CGRP Family: Calcitonin Gene- Related Peptide (CGRP), Amylin, and Adrenomedullin, Landes Bioscience, 2000, 245-247）。同様に、片頭痛時の硬膜血管の拡張が三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外痛および顔面異痛などの片頭痛の関連する症状の中には、感作された三叉神経ニューロンの結果である可能性のあるものがある（Burstein et al., Ann. Neurol. 2000, 47, 614-624）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の効果を減弱、防止または逆転させる上で有効となり得る。

本発明の化合物がＣＧＲＰ拮抗薬として作用する能力により、それらはヒトおよび動物において、特にはヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害における有用な薬剤となり得る。そのような障害には、片頭痛および群発性頭痛（Doods, Curr Opin Inves Drugs, 2001, 2(9), 1261-1268; Edvinsson et al., Cephalalgia, 1994, 14, 320-327）；慢性緊張型頭痛（Ashina et al., Neurology, 2000, 14, 1335-1340）；疼痛（Yu et al., Eur. J. Pharm., 1998, 347, 275-282）；慢性疼痛（Hulsebosch et al., Pain, 2000, 86, 163-175）；神経性炎症および炎症性疼痛（Holzer, Neurosci., 1988, 24, 739-768; Delay-Goyet et al., Acta Physiol. Scanda. 1992, 146, 537-538; Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358）；眼球痛（May et al. Cephalalgia, 2002, 22, 195-196）、歯痛（Awawdeh et al., Int. Endocrin. J., 2002, 35, 30-36）、非インシュリン依存性糖尿病（Molina et al., Diabetes, 1990, 39, 260-265）；血管障害；炎症（Zhang et al., Pain, 2001, 89, 265）、関節炎、喘息（Foster et al., Ann. NY Acad. Sci., 1992, 657, 397-404; Schini et al., Am. J. Physiol., 1994, 267, H2483-H2490; Zheng et al., J. Virol., 1993, 67, 5786-5791）；ショック、敗血症（Beer et al., Crit. Care Med., 2002,30 (8), 1794-1798）；アヘン剤禁断症候群（Salmon et al., Nature Neurosci., 2001, 4(4), 357-358）、モルヒネ耐性（Menard et al., J. Neurosci., 1996, 16(7), 2342-2351）；男性および女性での顔面紅潮（Chen et al., Lancet, 1993, 342, 49; Spetz et al., J. Urology, 2001, 166, 1720-1723）；アレルギー性皮膚炎（Wallengren, Contact Dermatitis, 2000, 43(3), 137-143）；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性性疾患（Rohrenbeck et al., Neurobiol. of Disease 1999, 6, 15-34）；皮膚疾患（Geppetti and Holzer, Eds., Neurogenic Inflammation, 1996, CRC Press, Boca Raton, FL）、神経性皮膚発赤および紅斑などがある。特に重要なものは、片頭痛および群発性頭痛などの頭痛の急性処置または予防的処置である。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特にはＣＧＲＰ受容体に関する拮抗薬として有用な化合物、それらの製造方法、治療におけるそれらの使用、それらを含む医薬組成物およびそれらを用いる治療方法に関するものである。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用であり、頭痛、片頭痛および群発性頭痛などのＣＧＲＰが関与する疾患の治療または予防において有用な下記式Ｉの化合物：

および下記式ＩＩの化合物：

（式中、変数Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｊ、Ｑ、Ｔ、Ｗ、ＸおよびＹは本明細書で定義の通りである。）に関するものである。本発明はまた、これら化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関与するそのような疾患の予防また治療でのこれら化合物および組成物の使用に関するものでもある。

本発明は、下記式Ｉの化合物：

および下記式ＩＩの化合物：

［式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり；
Ｄは、Ｏであり；
Ｒ^１は、
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環；
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^２は独立に、
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環；
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか２つの独立のＲ^２が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキサイド、チオモルホリンＳ−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成していても良く、前記環は未置換であるか独立に
（ａ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｖ）−ＣＯＲ^１０、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^１０、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１０、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１および
（ｘ）−（ＮＲ^１０）ＣＯ_２Ｒ^１１
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１０、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜５個のハロで置換されている。）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ^１０、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^１０、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｎ）−（ＮＲ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１および
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＨ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｆ）_ｐＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；Ｒ^１０およびＲ^１１が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択され；
Ｒ^４は独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＨ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｆ）_ｐＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり；
Ｘは、ＣまたはＳであり；
Ｙは、Ｏ、（Ｒ^４）_２、ＮＣＮ、ＮＳＯ_２ＣＨ_３またはＮＣＯＮＨ_２であるか、またはＸがＳである場合はＹはＯ_２であり；
Ｒ^５は独立に、Ｈおよび
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環、
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
３）Ｃ_１−６アルキル、
４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
５）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
６）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
７）ハロゲン、
８）ＯＲ^４、
９）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
１０）ＣＯ_２Ｒ^４、
１１）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１２）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１３）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１４）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
１５）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
１６）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１７）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
１８）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
１９）ＣＮ、
２０）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
２１）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
２２）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択され；
または同一炭素に結合した２個のＲ^５が置換基＝Ｏを形成していることで、Ｃ（Ｒ^５）_２がＣ＝Ｏであっても良く、
その場合にＨではないＲ^５置換基の数は０〜３の範囲であることができ；
Ｒ^６は独立に、未置換であるか
ａ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）ＯＲ^４、
ｄ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
ｅ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｆ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｇ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｊ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｋ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｍ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｎ）ＣＮ、
ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｐ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｑ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
で置換されたＨ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｆ）_ｐＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；
Ｇ−Ｊは、Ｎ、Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ＝Ｎ、Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^６）およびＮ−Ｎ（Ｒ^６）から選択され；
Ｑ−Ｔは、Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ（Ｒ^６）、Ｃ（Ｒ^５）_２−（Ｃ＝Ｏ）、Ｎ（Ｒ^６）−（Ｃ＝Ｏ）およびＣ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^６）から選択され；
Ｒ^３は独立に、Ｈ、置換または未置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮ、Ｆ、ＯＲ^４およびＣＯ_２Ｒ^４から選択され；
ｐは、ｑ個の炭素を有する置換基の場合は０〜２ｑ＋１であり；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０または１であり；
ｓは、１、２または３である。］ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々のジアステレオマーを含むＣＧＲＰ拮抗薬に関するものである。

本発明の別の実施形態は、下記式Ｉａの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり；
Ｄは、Ｏであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｇ−Ｊ、Ｑ−Ｔおよびｍは式Ｉで定義の通りである。

本発明のさらに別の実施形態は、下記式Ｉｂの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

式中、
Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり；
Ｂは、（Ｃ（Ｒ^２）_２）_ｎであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｇ−Ｊ、Ｑ−Ｔおよびｍは式Ｉで定義の通りである。

本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｃの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｇ−Ｊ、Ｑ−Ｔおよびｍは式Ｉで定義の通りである。

本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｄの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体も含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｇ−Ｊ、Ｑ−Ｔおよびｍは式Ｉで定義の通りである。

本発明の別の実施形態は、下記式Ｉｅの化合物ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体を含む式ＩのＣＧＲＰ拮抗薬である。

式中、
Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮＲ^２であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｗ、Ｒ^３、Ｇ−Ｊ、Ｑ−Ｔおよびｍは式Ｉで定義の通りである。

本発明のさらに別の実施形態は、
Ｒ^１が、
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環；
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^２が独立に、
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｌ）ＣＮ、
ｍ）ＮＲ^１０Ｒ^１１および
ｎ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環；
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｄ）ハロゲン、
ｅ）ＯＲ^４、
ｆ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｇ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｈ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｉ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｊ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^４、
ｋ）ＣＮ、
ｌ）ＮＲ^１０Ｒ^１１および
ｍ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール
から選択され；
または、同一炭素上または隣接する炭素上のいずれか２つの独立のＲ^２が一体となって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、チアゾリニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキサイド、チオモルホリニルＳ−ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルまたはピペラジニルから選択される環を形成していても良く、
前記環は未置換であるか独立に
（ａ）未置換であるか独立に
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｖ）−ＣＯＲ^１０、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^１０、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１０、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１および
（ｘ）−（ＮＲ^１０）ＣＯ_２Ｒ^１１
から選択される１〜３個の置換基で置換された−Ｃ_１−６アルキル、
（ｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１０、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（未置換であるか１〜５個のハロで置換されている）、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ^１０、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^１０、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｎ）−（ＮＲ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１および
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^１０およびＲ^１１が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＨ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｆ）_ｐＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；Ｒ^１０およびＲ^１１が一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成していても良く、その環は未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択され；
Ｒ^４が独立に、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシで置換されたＨ、Ｃ_１−６アルキル、（Ｆ）_ｐＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；
Ｗが、Ｏ、ＮＲ^４またはＣ（Ｒ^４）_２であり；
Ｇ−Ｊが、
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｎである場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ＝Ｎである場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ（Ｒ^６）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−（Ｃ＝Ｏ）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｎである場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ＝Ｎであって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−（Ｃ＝Ｏ）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ（Ｒ^６）−（Ｃ＝Ｏ）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^６）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ（Ｒ^５）−Ｎ（Ｒ^６）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｃ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｎ（Ｒ^６）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎ−Ｎ（Ｒ^６）であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２であって、Ｇ−Ｊがそのように定義され、しかもＱ−ＴがＮ＝Ｃ（Ｒ^５）である場合に、下記構造：

が形成されるようになっているもの；
および互変異体
から選択され；
Ｒ^５が独立に、Ｈおよび
１）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−６シクロアルキルおよび複素環、
２）未置換であるか独立に
ａ）Ｃ_１−６アルキル、
ｂ）Ｃ_３−６シクロアルキル、
ｃ）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｄ）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｅ）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、その置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
ｆ）（Ｆ）_１−３アルキル、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）ＯＲ^４、
ｉ）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
ｊ）ＣＯ_２Ｒ^４、
ｋ）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｌ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｍ）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｎ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
ｐ）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｑ）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
ｓ）ＣＮ、
ｔ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
ｕ）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
ｖ）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択される１以上の置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリール、
３）Ｃ_１−６アルキル、
４）Ｃ_３−６シクロアルキル、
５）アリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
６）ヘテロアリール（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
７）複素環（未置換であるか１〜５個の置換基で置換されており、前記置換基は独立にＲ^４から選択される。）、
８）（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル、
９）ハロゲン、
１０）ＯＲ^４、
１１）Ｏ（ＣＨ_２）_ｓＯＲ^４、
１２）ＣＯ_２Ｒ^４、
１３）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１４）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１５）Ｎ（Ｒ^４）（ＣＯ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１６）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）Ｒ^１１、
１７）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＯＲ^１１、
１８）ＳＯ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１、
１９）Ｎ（Ｒ^１０）ＳＯ_２Ｒ^１１、
２０）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１０、
２１）ＣＮ、
２２）ＮＲ^１０Ｒ^１１、
２３）Ｎ（Ｒ^１０）（ＣＯ）ＮＲ^４Ｒ^１１および
２４）Ｏ（ＣＯ）Ｒ^４
から選択され；
または同一炭素に結合した２個のＲ^５が置換基＝Ｏを形成していることで、Ｃ（Ｒ^５）_２がＣ＝Ｏであっても良く、
その場合にＨではないＲ^５置換基の数は０〜３の範囲であることができ；
Ｒ^３が独立に、Ｈ、置換または未置換Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、ＣＮおよびＣＯ_２Ｒ^４から選択され；
ｐが、ｑ個の炭素を有する置換基の場合は０〜２ｑ＋１であり；
ｍが、０〜２であり；
ｓが、１〜３である式Ｉ、特には式Ｉａ〜ＩｅのＣＧＲＰ拮抗薬ならびにその化合物の製薬上許容される塩および個々の立体異性体である。

本発明のさらに別の実施形態には、Ｇ−ＪがＮ、Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ−Ｃ（Ｒ^５）_２およびＣ＝Ｎから選択され；Ｑ−ＴがＣ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、Ｎ（Ｒ^６）およびＣ（Ｒ^５）_２＝（Ｃ＝Ｏ）から選択されるものが含まれる。

理解すべき点として、１以上の上記構造または下位構造において同じ呼称を有する複数の置換基が挙げられている場合、そのような各変数は、各同様の呼称の変数と同一でも異なっていても良い。例えば、Ｒ^２は式Ｉで４回挙げられており、式Ｉ中の各Ｒ^２は独立に、Ｒ^２下で定義のいずれの下位構造であっても良い。本発明は、各Ｒ^２が所定構造について同一でなければならない構造および下位構造に限定されるものではない。ある構造または下位構造において複数回見られる変数に関しても、同じことが当てはまる。

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する可能性があることから、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。分子上の各種置換基の性質に応じて、別の不斉中心が存在しても良い。そのような各不斉中心は独立に２個の光学異性体が生じるものであり、混合物中および純粋もしくは部分精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲に含まれるものである。本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体型を包含するものである。

本明細書に記載の化合物の中にはオレフィン性二重結合を有するものがあり、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含む。

これらのジアステレオマーの独立の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示の方法に適切な変更を加えることで当業界では公知の方法に従って行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて絶対配置が既知の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって求めることができる。

所望に応じて、前記化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。その分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次に分別結晶もしくはクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオマーに分離する等の当業界で公知の方法によって行うことができる。そのカップリング反応は多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によって、ジアステレオマー誘導体を純粋なエナンチオマーに変換することができる。前記化合物のラセミ混合物を、当業界では公知の方法であるキラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって分離することもできる。

あるいは、当業界で公知の方法により、立体配置が既知である光学的に純粋な原料もしくは試薬を用いて立体選択的合成を行うことで、ある化合物のいずれかのエナンチオマーを得ることができる。

当業者には明らかなように、Ｒ^１０およびＲ^１１置換基の全てが環構造を形成する能力があるとは限らない。さらに、環形成することができる置換基であっても、環構造を形成してもしなくても良い。

当業者には明らかなように、本明細書で使用されるハロまたはハロゲンとは、塩素、フッ素、臭素および要素を含むものである。

本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、二重結合や三重結合を持たない直鎖、分岐および環状の構造を意味するものである。従ってＣ_１−６アルキルは、直鎖または分岐の配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を識別するものと定義され、そこでＣ_１−６アルキルは具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含むものである。「シクロアルキル」は、アルキル、一部または全てが３個以上の原子の環を形成しているアルキルである。Ｃ_０またはＣ_０アルキルとは、直接共有結合の存在を識別するものと定義される。

「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、水素が別の炭素−炭素二重結合によって置き換わっていても良い指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐構造およびそれらの組み合わせを意味する。例えばＣ_２−６アルケニルには、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどがある。

「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する指定数の炭素原子の直鎖もしくは分岐構造およびそれらの組み合わせを意味する。従ってＣ_２−６アルキニルは、直鎖もしくは分岐配置で２、３、４、５または６個の炭素を有する基を識別するものと定義され、そこでＣ_２−６アルキニルには具体的には２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルなどがある。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、少なくとも１個の環が芳香族である各環中７員以下の安定な単環式もしくは二環式炭素環を意味するものである。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルなどがある。

記述がある場合を除き、本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、安定な５〜７員の単環式もしくは安定な８〜１１員の二環式複素環系であって、飽和または不飽和であり、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、その窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものを表し、上記で定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合した二環式の基を含むものである。複素環は、安定な構造を生じるヘテロ原子または炭素原子で結合していることができる。そのような複素環基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびそれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

記述がある場合を除き、本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、安定な５〜７員単環式または安定な９〜１０員縮合二環式複素環系であって、芳香環を含み、いずれかの環がピペリジニルのような飽和、部分飽和もしくはピリジニルのような不飽和であることができ、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、前記窒素および硫黄ヘテロ原子が酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子が４級化されていても良いものを表し、上記で定義の複素環がベンゼン環に縮合している二環式の基を含むものである。複素環は、安定な構造を形成するいずれかのヘテロ原子または炭素原子で結合していることができる。そのようなヘテロアリール基の例には、ベンズイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキザリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキサイドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシでのような「アルコキシ」という用語は、直鎖、分岐および環状配置の１〜６個の炭素原子のアルコキシ基を含むものを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。

本明細書において「製薬上許容される」という表現は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答その他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用する上で好適であり、妥当な利益／危険比を有する化合物、材料、組成物および／または製剤を指すのに用いられる。

本明細書で使用される場合、「製薬上許容される塩」とは、親化合物をそれの酸または塩基の塩を作ることで修飾した誘導体を指す。製薬上許容される塩の例には、アミン類などの塩基性残基の無機もしくは有機酸塩；カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などがあるが、これらに限定されるものではない。製薬上許容される塩には、例えば無毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩または４級アンモニウム塩などがある。例えばそのような従来の無毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩などがある。

ある場合に存在するある変数の数は、存在する炭素数に関して定義される。例えば、変数「ｐ」は、「ｑ個の炭素を有する置換基についてｐは０〜２ｑ＋１である。」と定義されることがある。置換基が「（Ｆ）_ｐＣ_１−３アルキル」である場合、それは、１個の炭素がある場合、２（１）＋１＝３個のフッ素があることを意味する。２個の炭素がある場合、２（２）＋１＝５個のフッ素があり、３個の炭素がある場合、２（３）＝１＝７個のフッ素がある。

変数ＧおよびＪがあり、「Ｇ−Ｊ」として示されている場合、これは、ＧとＪが一体となって特定の部分を表すことを示している。Ｇ−Ｊは、単一の環原子または複数の環原子の多様な配置を表すことができる。例えばＧ−Ｊは、本明細書において、単一の環原子Ｎと定義される場合があり、他の場合には複数環原子Ｃ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ＝Ｎなどと定義される。同様に、変数ＱおよびＴがあり、「Ｑ−Ｔ」と示される場合、それは、これらの変数が一体となって特定の部分を表すことを示している。この場合、Ｑ−Ｔは複数環原子の各種配置、例えば特にはＣ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、ＮおよびＣ（Ｒ^５）_２＝（Ｃ＝Ｏ）を表すことができる。

隣接する炭素原子上のＲ^２基によって形成される縮合環は必然的に、隣接炭素原子間の結合の性質によって制限されることは明らかである。従って、隣接炭素原子が二重結合で連結されている場合、これら隣接炭素原子上のＲ^２基によって形成される縮合環は当然のことながら、必ず炭素−炭素二重結合を含み、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニルおよびジヒドロピラニルがある。

本発明の化合物が塩基性である場合、塩は無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。本発明の１態様において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸のものである。本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物についての言及は製薬上許容される塩も含むことは明らかであろう。

本発明の例には、実施例および本明細書に開示の化合物の使用がある。本発明に包含される具体的な化合物には、下記の実施例に開示の化合物ならびにそれらの製薬上許容される塩およびそれらの個々のジアステレオマーからなる群から選択される化合物などがある。

当該化合物は、有効量の化合物の投与を含む拮抗を必要とする哺乳動物などの患者でのＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書に開示の化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関するものである。霊長類、特にヒト以外に、各種他の哺乳動物を、本発明の方法に従って治療することができる。

本発明の別の実施形態は、患者に対して治療上有効量のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物を投与する段階を有する、その患者でのＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、管理、改善またはリスク低下方法に関するものである。

本発明はさらに、本発明の化合物と医薬担体もしくは希釈剤と組み合わせる段階を有する、ヒトおよび動物でのＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用の医薬製造方法に関するものでもある。

本方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれる哺乳動物であり、例えばヒト、男性または女性である。「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床関係者が求めている組織、系、動物またはヒトの生理的応答もしくは医学的応答を誘発する当該化合物の量を意味する。本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、前記状態の治療および予防もしくは予防的処置の両方を指し、特にはそのような疾患または障害の素因を有する患者でのものを指す。

本明細書で使用される場合の「組成物」という用語は、指定の量で指定の成分を含む製造品、ならびに指定量で指定成分の組み合わせから直接もしくは間接的に得られる製造品を包含するものである。医薬組成物に関するそのような用語は、有効成分および担体を構成する不活性成分を含む製造品、ならびに２種類以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集から直接もしくは間接的に得られる、または１以上の成分の解離から得られる、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から得られる製造品を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および製薬上許容される担体を混合することで製造される組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤中の他の成分と適合性であり、それの投与を受ける者に対して有害であってはならないことを意味するものである。

化合物の「投与」および／またはそれを「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを処置を必要とする個体に提供することを意味するものと理解すべきである。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明による化合物の有用性は、当業界で公知の方法によって示すことができる。^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗を、下記のように測定した。

結合アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜での^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合を、実質的に文献（Edvinsson et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 415, 39-44）に記載の方法に従って行った。すなわち、膜（２５□ｇ）を１０μＭ ^１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび阻害薬を含む結合緩衝液［１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中でインキュベートした。室温で３時間インキュベーション後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Millipore）での濾過によってアッセイを終了させた。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０ ｌ）を加え、トップカウント（Topcount, Packard Instrument）で放射能をカウントした。プリズム（Prism）を用いてデータ解析を行い、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Cheng & Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108）を用いることでＫ_ｉを求めた。

機能アッセイ
１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬペニシリンおよび１００ｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した最少必須培地（ＭＥＭ）にて、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ_２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイ用に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンをコーティングしたプレート（Becton-Dickinson）において細胞５×１０^５個／ウェルで細胞を平板培養し、約１８時間培養してからアッセイに供した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水（PBS, Sigma）で洗浄し、３００Ｍのイソブチルメチルキサンチンの血清を含まないＭＥＭ溶液とともに３７℃で３０分間前インキュベートした。−ＣＧＲＰ−（８−３７）を加え、細胞を１０分間インキュベートしてから、ＣＧＲＰを加えた。そのインキュベーションをさらに１５分間続け、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造者推薦のプロトコールに従ってｃＡＭＰ測定用に処理した。１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いることで、基底線を超える最大刺激を定義した。プリズムを用いることで、用量−応答曲線を得た。用量−比（ＤＲ）を計算し、それを用いて完全シルドプロットを構築した（Arunlakshana & Schild (1959) Br. J. Pharmacol. 14, 48-58）。

特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイでＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有しており、概してＫ_ｉまたはＩＣ_５０値は約５０□Ｍ未満であった。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用における当該化合物の固有の活性を示すものである。

本発明の化合物がＣＧＲＰ拮抗薬として作用する能力により、この化合物はヒトおよび動物、特にはヒトでのＣＧＲＰが関与する障害用の有用な薬剤となる。

本発明の化合物は、頭痛；片頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼球痛；歯痛；糖尿病；非インシュリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性での顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、バラ色皮膚および紅斑；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療または予防可能な他の状態という状態または疾患のうちの１以上の治療、予防、改善、管理またはリスク低減において有用である。特に重要なものは、片頭痛および群発性頭痛などの頭痛の急性処置または予防的処置である。

当該化合物はさらに、本明細書に記載の疾患、障害および状態の予防、治療、管理、改善またはリスク低下の方法において有用である。

当該化合物はさらに、他の薬剤と併用して上記疾患、障害および状態の予防、治療、管理、改善またはリスク低下方法で有用である。

本発明の化合物は、１以上の他薬剤との併用で、本発明の化合物または前記他薬剤が有用である可能性があり、それら薬剤の組み合わせがいずれかの薬剤単独の場合より安全または有効である疾患または状態の治療、予防、管理、改善またはリスク低下で用いることができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時または順次にて、その薬剤について一般に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および本発明の化合物を含む単位製剤での医薬組成物を用いることができる。しかしながら、その併用療法には、本発明の化合物および１以上の他薬剤を異なった形で異なる投与計画で投与する療法も含まれ得る。１以上の他の有効成分と併用する場合、本発明の化合および前記他の有効成分は、それぞれを単独で用いる場合より低い用量で用いることが可能であることも想到される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物または複数化合物以外に、１以上の他の有効成分を含む組成物も包含される。

例えば、本発明の化合物は、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタンのようなエルゴタミンもしくは５−ＨＴ_１作働薬、特には５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作働薬などの抗炎症もしくは鎮痛剤または抗片頭痛薬；例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブのような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤もしくはサイトカイン抑制抗炎症剤；またはステロイド系鎮痛剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナミン酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどの化合物と併用することができる。同様に、本発明の化合物は、アセトアミノフェン、フェナセチン、コデイン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメサドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネなどの疼痛緩和剤とともに投与することができる。

さらに本発明の化合物は、インターロイキン−１阻害薬などのインターロイキン阻害薬；例えばアプレピタントなどのＮＫ−１受容体拮抗薬；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作働薬；例えばラモトリジンなどのナトリウムチャンネル遮断薬；酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジルなどのオピエート作働薬；５−リポキシゲナーゼの阻害薬などのリポキシゲナーゼ阻害剤；例えばインドラミンなどのα受容体拮抗薬；α受容体作働薬；バニロイド受容体拮抗薬；ｍＧｌｕＲ５作働薬、拮抗薬または強化剤；例えばアカンプロセート・カルシウムなどのＧＡＢＡ Ａ受容体調節剤；ニコチンなどのニコチン拮抗薬または作働薬；ムスカリン作働薬または拮抗薬；例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬；例えばアミトリプチリン、ドクサピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミンなどの三環系抗鬱剤；例えばモンテルカストまたはザフィルルカストなどのロイコトリエン拮抗薬；一酸化窒素の阻害薬または一酸化窒素合成の阻害薬と併用することができる。

本発明の化合物はさらに、例えばエルゴタミン、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド類、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−Ｉ−エルゴクリプチン、ジヒドロ−θ−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、Ｉ−エルゴクリプチン、θ−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドなどの麦角アルカロイド類と併用することができる。

さらに本発明の化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロールまたはナドロールなどのβ−アドレナリン拮抗薬；例えばフェネルジンなどのＭＡＯ阻害薬；例えばフルナリジン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン、プロクロルペラジンまたはガバペンチンなどのカルシウムチャンネル遮断薬；オランザピンおよびクエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナゼルサト、カラベルサト（carabersat）またはジバルプロックス・ナトリウムなどの抗痙攣薬；例えばロサルタンおよびカンデサルタン・シレキセチルなどのアンギオテンシンＩＩ拮抗薬；リシノプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害薬；またはボツリヌス毒素Ａ型と併用することができる。

本発明の化合物は、カフェイン、Ｈ_２−拮抗薬、シメチコン、アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなどの強化剤；フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリンなどの鬱血除去薬；コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファンなどの鎮咳薬；利尿薬；メトクロプラミドまたはドンペリドンなどの運動促進薬および鎮静性もしくは非鎮静性抗ヒスタミン剤と併用することができる。

１実施形態において本発明の化合物は、エルゴタミンなどの抗片頭痛薬；５−ＨＴ１作働薬、特には５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作働薬、詳細にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン；および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬などのシクロオキシゲナーゼ阻害薬、特にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、メロキシカム、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用する。

上記の併用には、１種類の他の活性化合物だけでなく、２種類以上の他の活性と本発明の化合物の併用も含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、管理、改善またはリスク低下において用いられる他の薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、本発明の化合物と同時または順次にて、それが一般的に使用される経路および量で投与することができる。本発明の化合物を１以上の他薬剤と同時に用いる場合、本発明の化合物に加えてそのような他薬剤を含む医薬組成物が可能である。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分も含む組成物が包含される。

本発明の化合物の他の有効成分に対する重量比は変動させることができ、それは各成分の有効用量によって決まる。一般に、それぞれの有効用量を用いる。従って例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用する場合、本発明の化合物の他薬剤に対する重量比は、約１０００：１〜約１：１０００、または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせも上記範囲内であるが、各場合において、各有効成分の有効用量を用いるべきである。

そのような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別個にまたは組み合わせて投与することができる。さらに、１種類の要素の投与は、他方の薬剤の前、同時または後に行うことができ、同一もしくは異なる投与経路によるものとすることができる。

本発明の化合物は、経口、非経口（例：筋肉、腹腔内、静脈、ＩＣＶ、嚢内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下もしくは局所投与経路によって投与することができ、各投与経路に適した従来の無毒性の製薬上許容される担体、補助剤および媒体を含む好適な単位用量製剤で単独または一緒に製剤することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトでの使用に有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。全ての方法が、有効成分を１以上の補助成分を構成する担体と組み合わせる段階を有する。通常、その医薬組成物は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体またはその療法と均一かつ十分に混合し、次に必要に応じて生成物を成形して所望の製剤とすることで製造される。その医薬組成物において、活性化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるだけの量で含まれる。本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量で指定成分を含む製造品、ならびに指定量で指定成分の組み合わせから直接もしくは間接的に得られる製造品を包含するものである。

有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水系または油系懸濁液、分散性粉体または粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤として、経口使用に好適な剤形とすることができる。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造に関して当業界で公知の方法に従って製造することができ、そのような組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含むことで、医薬的に見た目が良く、口当たりの良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒性で製薬上許容される賦形剤と混合した有効成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であることができる。錠剤はコーティングしないものであることができるか、あるいはそれらを公知の方法によってコーティングして、消化管での崩壊および吸収を遅らせることで、比較的長期間にわたって持続的作用を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延剤を用いることができる。それらはまた、米国特許第４２５６１０８号；同４１６６４５２号；および同４２６５８７４号に記載の方法によってコーティングして、徐放用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、急速溶解錠またはウェハ、急速溶解錠または急速溶解フィルムなど、即時放出用に製剤することもできる。

経口用の製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水または例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油系媒体と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤がある。分散剤または湿展剤には、レシチンなどの天然ホスファチド、または例えばポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、またはヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、または例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物があり得る。水系懸濁液には、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルもしくはｎ−プロピルエステルなどの１以上の保存剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、ショ糖もしくはサッカリンなどの１以上の甘味剤を含有させることもできる。

油系懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油中に有効成分を懸濁させることで製剤することができる。油系懸濁液には、蜜ロウ、硬パラフィンもしくはセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のような甘味剤および香味剤を加えて、風味の良い経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。

水を加えることで水系懸濁液を調製する上で好適な分散性粉体および粒剤では、有効成分を、分散剤もしくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤と混合する。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、前述したものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤を存在させることもできる。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形とすることもできる。油相は、オリーブ油もしくは落花生油などの植物油または液体パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤には、アカシアガムもしくはトラガカントガムなどの天然ガム；例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド；ならびに、ソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステルもしくは部分エステル、および例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物があり得る。乳濁液にはさらに、甘味剤および香味剤を含有させることもできる。

シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、粘滑剤、保存剤ならびに香味剤および着色剤を含有させることもできる。

医薬組成物は、無菌の注射用水系もしくは油系懸濁液の形とすることができる。この懸濁液は、上記の好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて、公知の方法に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁液とすることもできる。使用可能な許容される担体および溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、従来から溶媒または懸濁媒体として、無菌の固定油が使用されている。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリドなどのいかなる種類の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の製剤に使用することができる。

本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の坐剤の形で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸体温では液体となることで、直腸で融解して薬剤を放出する好適な無刺激性賦形剤と該薬剤とを混和することで製剤することができる。そのような材料には、カカオ脂およびポリエチレングリコール類がある。

局所用には、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁液などを用いる。同様に、経皮貼付剤も局所投与に用いることができる。

本発明の医薬組成物および方法にはさらに、上記の病的状態の治療に通常用いられる前述のような他の治療上活性な化合物を含ませることができる。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする状態の治療、予防、管理、改善またはリスク低下では、適切な用量レベルは通常、約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、それは単回または複数回で投与することができる。好適な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。この範囲内で、用量を０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日とすることができる。経口投与の場合、有効成分を１．０〜１０００ｍｇ含む錠剤、特には、１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇ含む錠剤の形で組成物を提供して、治療を受ける患者への用量を症状に応じて調節する。その化合物は、１日当たり１〜４回の投与法で投与することができるか、１日１回もしくは２回投与することができる。

頭痛、片頭痛、群発性頭痛その他の本発明の化合物が適応である他の疾患を治療、予防、管理、改善またはリスク低下する場合、本発明の化合物を１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重で、単一１日用量として、または２〜６回／日の分割用量で、または徐放製剤で投与すると、ほぼ満足できる結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、総１日用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与法を調節して、至適な治療応答を得るようにすることができる。

しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルおよび投与回数は変動し得るものであって、使用する具体的化合物の活性、代謝安定性およびその化合物の作用期間の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与の形態および時刻、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度、治療を受けている宿主などの多様な要素によって決まることは明らかであろう。

本発明の化合物の製造方法をいくつか、下記の図式および実施例に示す。原料は、当業界で公知の手順に従って製造されるか、または本明細書で説明の方法に従って製造される。

本発明の化合物は、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用い、下記の図式および具体的な実施例またはそれらの変形形態に従って容易に製造することができる。これらの反応では、それ自体が当業者には公知であるが、あまり詳細には言及されていない変形形態を用いることも可能である。本発明で特許請求される化合物を製造する上での一般的手順は、下記の図式を参照することで、当業者には容易に理解および評価できるものである。

ラクタムおよび４−ヘテロアリールピペリジン中間体の合成は、図式１〜１５に記載の方法に従って行うことができる。

反応図式
最終化合物の製造は、式ＩＩＩおよび式ＩＶの中間体などの中間体を介して進行するものであり、各中間体の合成について本明細書に記載する。

式ＩＩＩおよびＩＶの中間体は、図式１に示した尿素連結を介してカップリングすることができる。アミン中間体１は、反応性カーバメート、例えばｐ−ニトロフェニルカーバメート２に変換することができ、それを次に中間体３のアミンのようなアミンと反応させて、尿素４を製造する。当業者に公知の他の活性中間体を用いて、４のような化合物を製造することができる。例えばアミン１は、適切なカルバモイルクロライドで直接アシル化することができる。

３によって表される化合物の合成は、米国特許第６３４４４４９号およびそこに引用の文献に記載の手順と同様の手順によって行うことができる。

さらに、１１によって表される化合物の合成は、図式２に従って行うことができる。例えば、４−ピペリジノン５をカルバゼートによって還元的にアミノ化し、ヒドラゾン６の還元後に、モノアルキル化生成物７を得ることができる。脱保護によるヒドラジン８の取得および９などのベンゾチオニルカーバメートとの縮合／閉環によって、トリアゾリノン１０を得る。標準的な条件下での最終的な脱保護によって生成物１１を得る。

市販のラクタム１２をアルキルブロマイド類などの各種求電子剤で選択的にアルキル化して、アミド１３を得ることができる（図式３）。酸性条件下での保護基の脱離によって、一般式１４のアミンを得る。

ラクタム１５（図式４）は、公知の手順に従って製造することができる（J. Med. Chem., 1988, 31, 422-428）。臭素化およびアジ化ナトリウムによる置き換え後に、標準的な条件下での水素化によってアミン１８を得る。１級アミンの保護によって、例えばアルキルブロマイド類などの各種求電子剤によるアミド窒素の選択的アルキル化が可能となり、１級アミンの脱保護はを酸性条件下で行って、一般式２１の化合物を得ることができる。

ラクタム２２は公知の手順に従って製造することができる（J. Med. Chem., 1988, 31, 422-428）（図式５）。塩基として水素化ナトリウムを用い、そのアミドをアルキルブロマイド類などの各種求電子剤でアルキル化することができる。オキシ塩化リンおよび液体臭素で臭素化することで相当するブロマイド２４を得て、それをアジ化ナトリウムと反応させ、最後に標準的な水素化条件下で還元して、一般式２６のアミン化合物を得る。

あるいは、カプロラクタム類は、図式６に示したオレフィン複分解戦略に従って組み立てることができる。２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩を温和な塩基性条件下で２，３−ジブロモプロペンでアルキル化して、アミン２８を得る。公知の手順（J. Chem. Soc., 1962, 3963-3968）に従って市販のＤ−アリルグリシンから１段階で製造される（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸２９を各種条件下でアミン２８にカップリングさせて、アミド３０を得ることができる。前記臭化ビニルについて、各種遷移金属触媒交差カップリングを行うことができ、例えばフェニルボロン酸および炭酸ナトリウムを用いるパラジウム介在アリール化によってスチレン誘導体３１を得る。塩化メチレン中にてグラブス第２世代ルテニウム触媒の存在下に温和な加熱すると閉環複分解が起こり、それによってラクタム３２を得る。ジメトキシベンジル基の脱離および１級アミンのin situ保護を伴う水素化によって、相当する飽和ラクタム３４を得る。アルキルブロマイド類などの各種求電子剤によるアミド窒素の選択的アルキル化後、酸性条件下での脱保護によって、一般式３６の化合物を得る。

同様の戦略を用いることで、カプロラクタムの６位に各種導入を行うことが可能である（図式７）。グラブス第２世代ルテニウム触媒を用いてビニルブロマイド３０に対して閉環複分解を行って、環状ビニルブロマイド３７を得ることができる。ジメトキシベンジル基の脱離およびこの場合はボロン酸とのパラジウム介在交差カップリングによって、一般式３９のボロン酸を得る。３８の３９への変換は、ボロン酸誘導体に限定されるものではない。標準的な水素化後、水素化ナトリウムを塩基として用いて、例えばアルキルブロマイドなどの各種求電子剤でアミド窒素を選択的にアルキル化することができる。脱保護によって、一般式４２のラクタムを得る。

５−フェニル−３−アミノカプロラクタム誘導体は図式８に従って製造される。公知の一般手順（J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 7226-7232）に従って、４−フェニルシクロヘキサノン（または置換誘導体）を塩化チタン（ＩＶ）の存在下にアルキルおよびアリールアジドと反応させて、相当するラクタム４４を得ることができる。五塩化リンおよび元素状臭素による臭素化によって、アルキルブロマイド４５を得て、それをアジ化ナトリウムと反応させ、標準的な水素化条件下で還元することで、一般式４７のラクタムを得る。

オキシアゼパノン類は、図式９に従って製造することができる。イソプロパノール溶媒中にて各種１級アミンと反応させることで、（Ｓ）−（−）−スチレンオキサイド（または置換誘導体）を開環させて、相当するアミノアルコール４９を得ることができる。５１（公知の手順：J. Chem. Soc., Perkins Trans. 1, 1994, 7, 807-816に従って製造）の選択的Ｎ−保護とそれに続く三フッ化ホウ素・エーテラート触媒アジリジン開環によって、エーテル５２を得る。そのメチルエステルの加水分解、選択的アミン脱保護およびジフェニルホスホリルアジドとのアミド結合形成によって５４を得て、標準的な水素化条件後に、それからアミン５５を得る。

親カプロラクタムのジアゼパノン類縁体は、図式１０に従って製造される。３−アミノプロパン酸エチル・塩酸塩のトランス−β−ニトロスチレン（または置換誘導体）へのマイケル付加および酸性亜鉛懸濁液を用いる直接ニトロ基還元によって、ジアミン５７を得る。その１級アミンの選択的還元的アルキル化を、各種アルデヒドおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムを用いて行うことができる。エステル加水分解および閉環によって、ジアゼパノン５９を得る。アミン保護後、リチウムジイソプロピルアミドによるエノレート生成とそれに続く低温での液体臭素による反応停止によって臭素化を行う。ブロマイドのアジ化ナトリウムによる置き換えと標準的な条件下での水素化によって、一般式６３のアミンを得る。

チオアゼパノン類縁体を、図式１１に示した戦略に従って得ることができる。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−システイン・メチルエステル（公知の手順：Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8, 1453-1466に従って製造）のトランス−β−ニトロスチレン（または置換誘導体）へのマイケル付加によって、チオエーテル６５を得る。ニトロ基の還元を、水素およびパラジウム／炭素を用いて高圧で行うことができる。相当するアミン６６を、各種アルデヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムで還元的にアルキル化して、適切なアミン６７を得ることができる。エステル加水分解、ジフェニルホスホリルアジドとの閉環および酸性条件下での脱保護によって、一般式６９のラクタムを得る。

アルキル置換カプロラクタム４２を、硫酸マグネシウムの存在下にベンズアルデヒドと縮合させて、イミンを形成することができる（図式１２）。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを用いる脱保護と、それに続く例えば臭化アルキルなどの求電子剤での反応停止および酸触媒イミン加水分解によって、一般式７１の置換カプロラクタムを得る。

３−アセチルカプロラクタム誘導体を、図式１３に示した方法に従って製造することができる。塩基として水素化ナトリウムを用い、ラクタム２２（公知の手順：J. Med. Chem., 1988, 31, 422-428に従って製造）を、臭化アルキルなどの各種求電子剤でアミド窒素で選択的にアルキル化することができる。リチウムジイソプロピルアミドを用いてエノレートを発生させ、次にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで反応停止することで、Ｃ−アルキル化を行って、エステル７２を得る。カルボキシル基の脱保護を、トリフルオロ酢酸を用いて行う。得られたカルボン酸を標準的な条件下にアミン３とカップリングさせることで、一般式７４の３−アセチルラクタムを得る。

８０などのアミノピロリジノンを、図式１４に示した方法に従って製造することができる。ベンゼン誘導体の無水物７５によるフリーデルクラフツアシル化によって、７６などの酸を得て、それをアミンとカップリングさせて、７７などのアミドを得ることができる。脱水環化および二重結合還元によって、ピロリジノン７９を得る。塩基による最終的な脱保護によって、アミノピロリジノン８を得る。

前記ピペリジノン類を、図式１５の戦略に従って構築することができる。３−ニトロピリジノンの水素化と、それに続くアミノ基のそれのベンジルカーバメートとしての保護によって８３を得る。位置選択的ヨウ素化と、それに続く臭化アルキルなどの求電子剤による窒素アルキル化によって８５を得る。前記ヨウ化アリールについて各種遷移金属触媒交差カップリングを行うことができ、例えばフェニルボロン酸および炭酸ナトリウムによるパラジウム介在アリール化によってビアリール誘導体８６を得る。ベンジルカーバメートの脱保護およびピリジノン環の還元によって、一般式８７のピペリジノンを得る。

場合により、例えば置換基の操作によって、最終生成物をさらに修飾することができる。それらの操作には、当業者には一般に公知である還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応などがあり得るが、これらに限定されるものではない。

場合により、前記反応図式を実施する順序を変動させて、反応の実施を容易にしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、本発明についての理解を深めることを目的として提供される。これらの実施例は例示のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。

実施例
場合により、前記反応図式を実施する順序を変動させて、反応の実施を容易にしたり、望ましくない反応生成物を回避することができる。以下の実施例は、本発明についての理解を深めることを目的として提供される。これらの実施例は例示のみを目的としたものであって、いかなる形でも本発明を限定するものと解釈すべきではない。

（中間体１）

（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ：３−ブロモ−７−フェニルアゼパン−２−オン
７−フェニルアゼパン−２−オン（４．５０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液に０℃で、五塩化リン（４．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヨウ素（０．０６０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および臭素（１．２２ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液をその順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。１．５時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（４．９１ｇ）。ＭＳ２６８（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：（３Ｒ，７Ｒ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オンおよび（３Ｓ，７Ｓ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オン
３−ブロモ−７−フェニルアゼパン−２−オンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（８．７３ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して６０℃とした。２時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３回）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、ラセミ体のシスおよびトランス化合物を得た。シスエナンチオマーを、１００％メタノールで溶離を行うキラルパックＡＤカラムで分離して、標題化合物であるエナンチオマーＡ（１．０９ｇ）およびエナンチオマーＢ（１．０６ｇ）を得た。ＭＳ２３１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート
（３Ｒ，７Ｒ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オン（０．８９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．９０ｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮した。粗アミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（０．７９ｇ）。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，７Ｒ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロマイド（０．０８ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；１４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。６時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（８２ｍｇ）。ＭＳ３５９（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ、７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（５３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）□７．４０〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３４〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６〜２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、０．６９〜０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．３４〜０．２３（ｍ、２Ｈ）、０．０９〜０．０４（ｍ、１Ｈ）、−０．１０〜−０．１５（ｍ、１Ｈ）。

（中間体２）

（３Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート
（３Ｓ，７Ｓ）−３−アジド−７−フェニルアゼパン−２−オン（９５４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（９５ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮した。粗アミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（９９％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（９８３ｍｇ）。

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，７Ｓ）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート（１４３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロマイド（０．１１ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；２０．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。１４時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１４４ｍｇ）。ＭＳ３５９（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：（３Ｓ，７Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，７Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イルカーバメート（１４４．１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１１０ｍｇ）。

中間体２の製造について示した手順にほぼ従って、表１の中間体を製造した。

（中間体４）

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ：１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
６−フェニルアゼパン−２−オン（２．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロマイド（１．９２ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；０．７９３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加え、昇温させて室温とした。１８時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（２．３３ｇ）。ＭＳ２４４（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（２．３３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５５ｍＬ）の溶液に０℃で、五塩化リン（１．９９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、ヨウ素（０．０２４ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および臭素（０．４９ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液をその順序で加え、混合物を昇温させて室温とした。１８時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗ブロマイドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（５．６０ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して５０℃とした。４時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３回）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗アジドのエタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（０．５０ｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、ラセミ体のアミンを得た。ＭＳ２５９（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン
５％２−プロパノール／９０％（０．１％ジエチルアミン含有ヘキサン）／５％メタノールで溶離を行うキラルセルＯＤカラムを用いてシスおよびトランスの両方のエナンチオマーを分離して、標題化合物を得た（２４７ｍｇ）。ＭＳ２５９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７７〜１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．０３〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５５〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２８〜０．２５（ｍ、２Ｈ）。

（中間体５）

（２Ｓ，６Ｒおよび２Ｒ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
段階Ａ：３−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］プロパン酸エチル
３−アミノプロパン酸エチル塩酸塩（４．１６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４３ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、トランス−□−ニトロスチレン（４．０４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、無水塩酸ガスを、酸性となるまで溶液に吹き込んだ。混合物を濃縮し、エタノール（６０ｍＬ）および塩酸水溶液（１２Ｍ；３０ｍＬ）に再度溶かし、冷却して０℃とした。亜鉛末（８．８０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少量ずつ加えた。０．５時間後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（９．５ｇ）。ＭＳ２３７（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：Ｎ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−β−アラニン酸エチル
３−［（２−アミノ−１−フェニルエチル）アミノ］プロパン酸エチル（６．３８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１０ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（２．０２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）中混合物を、酢酸でｐＨ６に調節した。１時間後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５．７２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって標題化合物を得た（３．１４ｇ）。ＭＳ２９１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン
Ｎ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−β−アラニン酸エチル（１．８１ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ；６．５３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３回）、粗酸を得た。粗酸（１．７７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．３７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２４ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（２．６８ｍＬ、１２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応液を濃縮し、水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９０％塩化メチレン／１０％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（１．３８ｇ）。ＭＳ２４５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）□７．４７〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、３．８９〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ、３Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．５８〜０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２８〜０．２１（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｄ：４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−５−オン（０．９２５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８２６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を水で希釈した。混合物を塩化メチレンで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／メタノール）による精製によって、標題化合物を得た（１．３８ｇ）。ＭＳ３４５（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：６−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ ＴＨＦ溶液；２．１３ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、エノレート溶液をカニューレによって、臭素（０．３６ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８℃で５分間かけて滴下した。１５分後、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で反応停止し、昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＳ４２３（Ｍ＋１）。

段階Ｆ：シスおよびトランス−６−アジド−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８４１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、加熱して７０℃とした。１時間後、混合物を放冷して室温とし、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、トランス異性体１７０ｍｇおよびシス異性体２４ｍｇを得た。ＭＳ３８６（Ｍ＋１）。

段階Ｇ：（２Ｒ，６Ｓおよび２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トランス−６−アジド−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（４５．５ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。３時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１５４ｍｇ）。ＭＳ３６０（Ｍ＋１）。

（中間体５ａ）

（２Ｓ，６Ｓおよび２Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
シス−６−アジド−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ブチル（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（２４ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。４時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ３６０（Ｍ＋１）。

（中間体６）

（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキシアゼパン−５−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カーバメート
（Ｓ）−スチレンオキサイド（４．８３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンメチルアミン（４．００ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。８時間後、反応液を放冷して室温とし、濃縮した。粗アミンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．７８ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５．６１ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（５．４８ｇ）。

段階Ｂ：Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル
ｔｅｒｔ−ブチルシクロプロピルメチル［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カーバメート（２．４５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−アジリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（１．９７ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテラート（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１．２１ｇ）。

段階Ｃ：Ｎ−［（ベンジル）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン酸メチル（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、塩酸水溶液（１Ｍ；３．８１ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１．２７ｇ）。ＭＳ５３５（Ｍ＋Ｎａ）。

段階Ｄ：ベンジル（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−オキシアゼパン−６−イルカーバメート
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｏ−｛（１Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−セリン（１．２７ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を加えた。２時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３回）、粗アミンを得た。粗アミンおよび４−メチルモルホリン（０．８２ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．０７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濃縮し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２回）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（０．４２６ｇ）。ＭＳ３９５（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキシアゼパン−５−オン
（２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−オキシアゼパン−５−オン（１７９ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（１１３ｍｇ）。ＭＳ２６１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）□７．４０〜７．３１（ｍ、５Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０６〜１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．６４〜０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．３３〜０．２５（ｍ、２Ｈ）。

中間体６の製造について示した手順にほぼ従って、表２の中間体を製造した。

（中間体９）

（３Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート（２５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメチルブロマイド（０．２７ｍＬ、２．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。６時間後、水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（２５７ｍｇ）。ＭＳ２８３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：（３Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）アゼパン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート（２５７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、塩化メチレンと共沸させて（３回）、粗アミンを得た。

中間体９の製造について示した手順にほぼ従って、表３の中間体を製造した。

（中間体１３）

シス−３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニルピロリジン−２−オン
段階Ａ：４−オキソ−４−フェニル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタン酸
３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］コハク酸無水物（４．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（５．５６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のベンゼン（８０ｍＬ）溶液を５時間還流させ、氷浴で冷却し、水をゆっくり加えることで反応停止した。反応混合物を酢酸エチルおよび１０％塩酸で後処理した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％塩化メチレンから９０／１０／１／１塩化メチレン／メタノール／酢酸／水勾配溶離）によって精製した。得られた油状物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固体として得た（３．００ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、（ｄ_６−アセトン）δ１１．５６（ｂｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１８．１，４．６Ｈｚ、１Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−イソブチル−４−オキソ−４−フェニル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタンアミド
４−オキソ−４−フェニル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタン酸（３．９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（２．６８ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．１７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール水和物（３．６４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中にて室温で終夜攪拌した。反応を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウムで後処理した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）によって、標題化合物を黄色固体として得た（１．４１ｇ）。ＭＳ３４５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｂｓ、１Ｈ）、５．０２〜４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１８．３，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１８．３、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、６Ｈ）。

段階Ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトアミド
Ｎ−イソブチル−４−オキソ−４−フェニル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］ブタンアミド（０．５００ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．８３１ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液を加熱還流した。４８時間後、反応液を冷却し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、標題化合物を固体として得た（０．４１２ｇ）。ＭＳ３２７（Ｍ＋１）^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０〜７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２〜７．１１（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９〜１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｄ：シスおよびトランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（５０．０ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、水素風船下に攪拌した。２時間後、反応液をセライト層で濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、標題化合物をシス／トランス異性体の１．４／１混合物として得た（３００ｍｇ）。注意深いクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離、次に２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）によって、シス異性体（２番目に溶出、１５０ｍｇ）およびトランス異性体（最初に溶出、８５ｍｇ）それぞれの部分を単離することができ、いくつかの混合分画も得られた。各異性体をそれぞれ次で用いた。シス^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４２〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８８〜１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）；トランス^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．９６〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）。

段階Ｅ：シス−３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニルピロリジン−２−オン
シス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６３．１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。２７時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンおよび水で後処理した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（３２．７ｍｇ）。ＭＳ２３３（Ｍ＋１）。

（中間体１３ａ）

トランス−３−アミノ−１−イソブチル−５−フェニルピロリジン−２−オン
トランス−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１−イソブチル−２−オキソ−５−フェニルピロリジン−３−イル）アセトアミド（６３．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（７９．８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加えた。２７時間後、反応溶液を濃縮し、塩化メチレンおよび水で後処理した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４４．７ｍｇ）。ＭＳ２３３（Ｍ＋１）。

（中間体１４）

（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−５−オン
段階Ａ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−Ｄ−システイン酸メチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−システイン酸メチル（３．０４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびβ−トランス−ニトロスチレン（１．９３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．３８ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、反応液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（４．５２ｇ）。

段階Ｂ：Ｓ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−システイン酸メチル
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）−Ｄ−システイン酸メチル（１．００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（３．０４ｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））を再充填した。１８時間後、混合物を濾過し、濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（０．７３ｇ）。ＭＳ３５５（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝システイン酸メチル
酢酸でｐＨ６に調節したＳ−（２−アミノ−１−フェニルエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−システイン酸メチル（５８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、水素化シアノホウ素ナトリウム（１５５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル［１００％塩化メチレンから９７％塩化メチレン／３％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（３０５ｍｇ）。ＭＳ４０９（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−６−イルカーバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−１−フェニルエチル｝−Ｄ−システイン酸メチル（５０７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、トルエンと共沸させて（３回）、粗酸を得た。粗酸および４−メチルモルホリン（０．２０ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．５３ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、混合物を濃縮し、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２回）および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１４９ｍｇ）。ＭＳ３７７（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−５−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−６−イルカーバメート（９０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（５７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３８〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３６〜４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．０２〜０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．５７〜０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．２７〜０．２３（ｍ、２Ｈ）。

（中間体１５）

（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−５−オン・１，１−ジオキサイド
段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６５）−４−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキシド−５−オキソ−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−６−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−６−イルカーバメート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）溶液に、オキソン（４８８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（６３ｍｇ）。

段階Ｂ：（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−５−オン・１，１−ジオキサイド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−１，１−ジオキシド−５−オキソ−２−フェニル−１，４−チオアゼパン−６−イルカーバメート（６３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（２回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た（５０ｍｇ）。

（中間体１６）

３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン
段階Ａ：３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン
３−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１９５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．１５６ｇ）を、水素雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下にエタノール（３０ｍＬ）中で終夜攪拌した。触媒を溶液から濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（０．９３０ｍｇ）。

段階Ｂ：ベンジル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
３−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９３０ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、重炭酸ナトリウム（１．７０ｇ、１６．８９ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ベンジル（１．５８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を加えた。７時間後、混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。有機抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー［シリカゲル、１％から５％メタノール（１０％水酸化アンモニウム）／塩化メチレン勾配溶離］による精製によって、標題化合物を得た（１．３０４ｇ）。ＭＳ２４５（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：ベンジル５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
ベンジル２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（０．３１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の脱水塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．２９２ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）によって精製して、標題化合物を得た（０．２４５ｇ）。ＭＳ３７１（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：ベンジル１−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
ベンジル５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（０．２４５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、シクロプロピルメチルブロマイド（０．１００ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３２３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）による精製によって、標題化合物を得た（０．１９０ｇ）。ＭＳ４２５（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：ベンジル１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびベンジル１−（シクロプロピルメチル）−５−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（０．０９７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を室温で３０分間攪拌した。フェニルボロン酸のエタノール（１ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。１時間後、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、反応液を加熱還流した。３時間後、混合物を放冷して室温とし、酢酸エチルおよび水で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、５％から３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離）による精製によって、標題化合物を得た（０．０６１ｇ）。ＭＳ３７５（Ｍ＋１）。

段階Ｆ：３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルピペリジン−２−オン
ベンジル１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イルカーバメート（０．０６１ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．０６０ｇ）を、水素雰囲気（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））下にエタノール（１５ｍＬ）中で６時間攪拌した。触媒を溶液から濾過し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た（０．０３１ｍｇ）。ＭＳ２４５（Ｍ＋１）。

（中間体１７）

３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン
段階Ａ：（アジドメチル）シクロプロパン
封管中、シクロプロピルメチルブロマイド（５．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液にアジ化ナトリウム（７．２２ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１１０℃とした。５時間後、混合物を冷却して室温とした。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を傾斜法で分離して、標題化合物を塩化メチレン溶液で得た。

段階Ｂ：１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン
（アジドメチル）シクロプロパンの塩化メチレン（０．２３８Ｍ）溶液に、４−フェニルシクロヘキサノン（１．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却して０℃とし、塩化チタン（ＩＶ）（１Ｍ塩化メチレン溶液；１４．３５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応混合物を昇温させて室温とした。１８時間後、飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９７％塩化メチレン／３％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］によって精製した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム、０．１％トリフルオロ酢酸含有９５％水／アセトニトリルから５％水／アセトニトリル）によって再精製して、標題生成物を得た（０．３２２ｇ）。ＭＳ２４４（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン
１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン（０．３５ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に０℃で、五塩化リン（０．３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１時間後、ヨウ素（３．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および臭素（０．０７ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、追加の五塩化リン０．３ｇを加えた。さらに１８時間後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止した。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。

段階Ｄ：３−アジド−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン
３−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン（０．３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．２４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１００℃とした。１８時間後、混合物を放冷して室温とし、濃縮した。水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。

段階Ｅ：３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン
３−アジド−１−（シクロプロピルメチル）−５−フェニルアゼパン−２−オン（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（３０ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。１８時間後、反応液を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９３％塩化メチレン／７％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（６０ｍｇ）。ラセミ体生成物を２０％プロパノール／ヘキサンから５０％プロパノール／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン／ヘキサン）を用いてキラルパックＡＳ（２５０×２０ｍｍ）カラムで分割して、４つのエナンチオマー的に純粋な異性体を得た。ＭＳ２５９（Ｍ＋１）。

（中間体１８）

４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩
米国特許第６３４４４４９Ｂ１号に記載の手順に従って、４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩を製造した。

（中間体１９）

４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン
４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン塩酸塩（５１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、パラジウム／炭素（１００ｍｇ）にて１気圧水素で水素化した。４時間後、反応液を濾過し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、５％から９５％の０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液勾配溶離）によって精製した。標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（３０４ｍｇ）。ＭＳ２４６（Ｍ＋１）。

（中間体２０）

５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
段階Ａ：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
１−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルオキシカルボニル］−４−ピペリドン（１６．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびカルバジド酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．２５ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）溶液を１時間還流した。溶液を冷却し、濃縮した。エーテル（１００ｍＬ）を加えると、標題化合物が白色沈澱として得られた（２１．０ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４〜３．７（ｂｒｍ、４Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１〜２．２（ｂｒｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、９Ｈ）。

段階Ｂ：４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラゾノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（１０．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）溶液を、約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）水素下にパール装置で２時間にわたり、酸化白金（１．０ｇ）とともに振盪した。溶液を濾過し、濃縮して標題化合物を得た。

段階Ｃ：４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）溶液をトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をメタノールに溶かし、逆相ＨＰＬＣによって精製した。純粋な分画を単離し、合わせて、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た（３．０１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５〜４．０（ｂｒｓ、６Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．２（ｂｒｓ、２Ｈ）。

段階Ｄ：４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル
４−ヒドラジノピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル・トリフルオロ酢酸塩（２．９５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）とともにエチルＮ−ベンゾチオイルカーバメート（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）（文献（E. P. Papadopoulus, J. Org. Chem., 1976, 41 (6) 962-965）の手順によって製造）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液と２時間還流した。反応液を冷却し、濃縮し、アセトニトリル中で加熱して溶解させた。冷却すると白色固体が結晶化して、標題化合物を得た（２．０６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．９４（ｂｒｍ、２Ｈ）。

段階Ｅ：５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩
４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（２．０６ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％から１０％｛５％水酸化アンモニウム／メタノール｝／塩化メチレン勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．９５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、３Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝４、１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｂｒｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）。

（中間体２１）

１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
段階Ａ：４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−ｂｏｃ−４−ピペリドン（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびグリシン・エチルエステル塩酸塩（３５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．５ｍＬ）溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、濃縮し、塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（６００ｍｇ）。

段階Ｂ：４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−［（２−エトキシ−２−オキソエチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の水溶液（水２ｍＬ）に、シアン化カリウム（３１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、酢酸を加えて反応液のｐＨを４〜５に調節し、混合物を４０℃で加熱した。１６時間後、反応液を冷却して室温とし、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸含有９５％水／アセトニトリルから５％水／アセトニトリル）によって精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ）。

段階Ｃ：１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン
４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ）を加えた。４時間後、反応液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ１８４．０４（Ｍ＋１）。

（中間体２１Ａ）

４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
段階Ａ：４−［１−（エトキシカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５．０２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それにリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１８．１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、臭化アリル（２．１９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液をこの温度で０．５時間攪拌し、昇温させて２５℃とした。３時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．０８ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−［１−（エトキシカルボニル）ブト−３−エン−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．０８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に溶かし、四酸化オスミウム（０．４５ｍＬ、２．５％ｔ−ブタノール溶液）を加え、次に過ヨウ素酸ナトリウム（７．５７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の水溶液（水３７ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応液を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３およびＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した（４回）。合わせた有機洗浄液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。粗生成物を５０％から１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンの勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．３９ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
４−［１−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．３９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン（４．４２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で２４時間加熱し、濃縮して乾固させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機を脱水し、濃縮して、白色固体を得た（１．９０ｇ）。この取得物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、塩化銅（ＩＩ）（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃とした。２時間後、反応液を塩化メチレンを用いてセライトで濾過した。リンス液を水（７５ｍＬ）で洗浄し、水相を塩化メチレンで逆洗浄した（３回）。合わせた有機洗浄液を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、脱水し、濃縮した。粗生成物を、０％から１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの勾配を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（０．９０ｇ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（０．９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、風船下に４時間水素化した。反応液を追加のＥｔＯＨを用いてセライトで濾過し、濃縮して、標題化合物を得た（４６５ｍｇ）。ＭＳ１８０．１（Ｍ＋１）。

（中間体２２）

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］アゼパン−２−オン
段階Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン
２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（１１．１ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）および２，３−ジブロモプロペン（１０．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、水を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／５％（１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（７．８５ｇ）。

段階Ｂ：ベンジル（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エンイル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エンイルカーバメート
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）プロプ−２−エン−１−アミン（７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ペント−４−エン酸（７１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ５１７（Ｍ＋１）。

段階Ｃ：ベンジル（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エンイル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニルブト−３−エンイルカーバメート
ベンジル（１Ｒ）−１−｛［（２−ブロモプロプ−２−エンイル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エンイルカーバメート（９．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２．９５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液；１９．６ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム・塩化メチレン付加物（０．７２６ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を加え、加熱して７５℃とした。２時間後、混合物を放冷して室温とし、塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（６．８ｇ）。ＭＳ５５１．２（Ｍ＋１）。

段階Ｄ：ベンジル（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカーバメート
ベンジル（１Ｒ）−１−｛［［２−（２，３−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エンイル］（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］カルボニル｝ブト−３−エンイルカーバメート（６．８ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８００ｍＬ）溶液に、［１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］（グラブス第２世代触媒）（２．６２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、加熱して４０℃とした。４８時間後、追加の触媒（０．５２ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して４０℃としてさらに４８時間経過させた。混合物を放冷して室温とし、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（３．７１ｇ）。ＭＳ５２３．１（Ｍ＋１）。

段階Ｅ：ベンジル（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカーバメート
ベンジル（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカーバメート（３．７０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）を加えた。１８時間後、混合物を２５℃で濃縮し、メタノール（１５０ｍＬ）を加え、沈澱を濾過した。濾液を濃縮し、塩化メチレンで希釈した（１００ｍＬ）。混合物を水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）および飽和ブラインで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１．７５ｇ）。ＭＳ３７３．１（Ｍ＋１）。

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート
ベンジル（３Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イルカーバメート（２．６ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（７００ｍｇ）を加えた。反応容器を排気し、窒素を再充填し（３回）、次に水素（１気圧）を再充填した。２４時間後、混合物を濾過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（デルタパック（DeltaPak）Ｃ１８、１５μ、４７ｍｍ×３００ｍｍ、７０ｍＬ／分：６０分間かけて８０％Ｈ_２Ｏ／ＮＨ_４ＯＡｃ：２０％ＣＨ_３ＣＮから１００％ＣＨ_３ＣＮ）による精製によって、純粋なトランスの標題化合物を得た（１．２ｇ）。ＭＳ３４１．２（Ｍ＋１）。

段階Ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート（１７０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散品；４０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、混合物を冷却して−３０℃とし、１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン［公知の手順（J. Org. Chem., 1987, 52, 2299-2301）に従って製造（１５８ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）］を加えた。追加の水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、４時間後に過剰の水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン（７５．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、最終部分の水素化ナトリウム（３３ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−（メチルチオ）エタン（７５．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で終夜攪拌した。水で反応停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３回）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（７７ｍｇ）。ＭＳ４１５（Ｍ＋１）。

段階Ｈ：（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］アゼパン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−［２−（メチルチオ）エチル］−２−オキソアゼパン−３−イルカーバメート（７７ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。３０分後、溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた（２回）。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を塩化メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＭＳ３１５．２（Ｍ＋１）。

中間体２０の製造について示した手順にほぼ従って、表４の中間体を製造した。

（実施例１）

Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（１３１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（１０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）および４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジニウムクロライド（１４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。２時間後、混合物を濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー（デルタパックＣ１８、１５μ、４７ｍｍ×３００ｍｍ、６５ｍＬ／分：６０分間かけて５％ＣＨ_３ＣＮから９５％ＣＨ_３ＣＮ）による精製によって、ラセミ体化合物を得た。３０％２−プロパノール／ヘキサンから７０％プロパノール／ヘキサン（０．１％ジエチルアミン／ヘキサン）を溶離液としてキラルセルＡＤカラムを用いて、シスおよびトランスエナンチオマーの両方を分離して、標題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ５２８．３（Ｍ＋１）。

実施例１の製造について示した手順にほぼ従って、表５の実施例化合物を製造した。

（実施例２０）

（２Ｓ，６Ｒおよび２Ｒ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−（｛［４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，４−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，６Ｓおよび２Ｓ，６Ｒ）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジニウム・クロライド（１１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。４時間後、混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（２１５ｍｇ）。ＭＳ６２９．３（Ｍ＋１）。

（実施例２１）

Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［（３Ｒ，６Ｓ））−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ：Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒおよび３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（２Ｓ，６Ｒおよび２Ｒ，６Ｓ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−（｛［４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［１００％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／［１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、ラセミ体のトランス化合物を得た（１８３ｍｇ）。ＭＳ５２９．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２〜４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．３２〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２５〜４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９２〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８〜１．６３（ｍ、３Ｈ）、１．０６〜１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．３１〜０．２５（ｍ、２Ｈ）。

段階Ｂ：Ｎ−［（３Ｓ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドおよびＮ−［（３Ｒ，６Ｓ））−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
６０％（０．１％トリフルオロ酢酸含有ヘキサン）および４０％イソプロパノールを溶離液とするキラルパックＡＤカラムを用いて、トランスエナンチオマーを分離して、最終生成物を得た。ＭＳ両方について５２９．３（Ｍ＋１）。

（実施例２２）

Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓおよび３Ｒ，６Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
段階Ａ：（３Ｓ，６Ｓおよび３Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−（｛［４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，６Ｒおよび２Ｓ，６５）−６−アミノ−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１、４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（１２．３ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０１０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、トリエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジニウム・クロライド（１７．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２．５ｍＬ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。４時間後、混合物を濃縮して、粗化合物を得た。ＭＳ６２９（Ｍ＋１）。

段階Ｂ：Ｎ−［（３Ｓ，６Ｓおよび６Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｓ，６Ｓおよび３Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−６−｛［４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。３０分後、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し（３回）、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー［９９％塩化メチレンから９５％塩化メチレン／［１０％水酸化アンモニウム／メタノール）］による精製によって、標題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ５２９．３（Ｍ＋１）。

（実施例２３）

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１１．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ５４３．３（Ｍ＋１）。

（実施例２４）

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１２．２．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド（１４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（１１ｍｇ）。ＭＳ６１９．３（Ｍ＋１）。

（実施例２５）

Ｎ−［（２Ｓ，６Ｒ）−１−アセチル−４−（シクロプロピルメチル）−５−オキソ−２−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−７−オキソ−３−フェニル−１，４−ジアゼパン−６−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（１６．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に、アセチルクロライド（２．１μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ５７１．３（Ｍ＋１）。

（実施例２６）

Ｎ−［（３Ｒ，７Ｒ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−７−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
４−（２−オキソ−４−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジニウム・クロライド（２７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホスゲン（０．０６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレンと共沸させて（２回）、粗アミンを得た。粗アミンおよび（３Ｒ，７Ｒ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−７−フェニルアゼパン−２−オン（２８．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１５分後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから５％メタノール／塩化メチレン）によって精製して、標題化合物を得た（３８ｍｇ）。ＭＳ５２８．３（Ｍ＋１）。

実施例２６の製造について示した手順にほぼ従って、表６の実施例化合物を製造した。

（実施例２９）

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−６−フェニルアゼパン−３−イル］−４−（５−オキソ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フェニルアゼパン−２−オン（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５００ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン塩酸塩（９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５００ｍＬ）を加え、混合物を加熱還流した。２時間後、混合物を濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸含有９５％水／アセトニトリルから５％水／アセトニトリル）による精製によって、標題化合物を得た。ＭＳ５２９．３（Ｍ＋１）。

実施例２９の製造について示した手順にほぼ従って、表７の実施例化合物を製造した。

（実施例３３）

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−４−フェニルイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（２５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）および４−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−イミダゾリジン−２−オン（３１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％メタノール／塩化メチレンから６％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（１１ｍｇ）。ＭＳ５７０．３（Ｍ＋１）。

（実施例３４）

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソアゼパン−３−イル］−４−（２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）アゼパン−２−オン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（２５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、トリエチルアミン（０．０３６ｍＬ、０．２５２ｍｍｏｌ）および１−ピペリジン−４−イルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％メタノール／塩化メチレンから７％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（９ｍｇ）。ＭＳ５０８．２（Ｍ＋１）。

（実施例３５）

Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン（３２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸ｐ−ニトロフェニル（２０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に０℃で、トリエチルアミン（１１．５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、トリエチルアミン（４２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および４−ピペリジン−４−イルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％メタノール／塩化メチレンから１０％メタノール／塩化メチレン）による精製によって、標題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ５２８．１９９９（Ｍ＋１）。

以上、本発明についてある特定の実施形態を参照しながら説明および記述したが、当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて、手順およびプロトコールについての各種の調整、変更、修正、置き換え、削除または追加が可能であることは明らかであろう。例えば、上記で示した本発明の化合物でいずれかの適応症を治療される哺乳動物における応答性の変動の結果として、上記の本明細書に記載された特定の用量以外の有効用量が適用可能な場合がある。

Claims (8)

1. 下記式Ｉの化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々のジアステレオマー。
   

   

   ［式中、
   Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、ＳＯ_２またはＮＲ^２であり；
   Ｂは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２であり；
   Ｄは、Ｏであり；
   Ｒ^１は、Ｈ、ＣＦ_３ＣＨ_２、シクロプロピルメチル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルメチル、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−ヒドロキシエチル、２−トリフルオロメトキシエチル、イソブチル、ベンジルオキシ、およびベンジル（ベンジルは、ベンジルオキシで置換されていてもよい。）から選択され；
   Ｒ^２は独立に、Ｈ、メチル、アセチル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ベンジル、およびフェニル（フェニルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）から選択され
   ；
   Ｒ^４はＨであり；
   Ｗは、ＮＨであり；
   Ｘは、Ｃであり；
   Ｙは、Ｏであり；
   Ｒ^５は独立に、Ｈおよびフェニルから選択され；
   Ｇ−Ｊは、Ｎ、またはＣ＝Ｃ（Ｒ^５）であり；
   Ｑ−Ｔは、Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、またはＣ（Ｒ^５）_２−（Ｃ＝Ｏ）であり；および、
   Ｒ^３は、Ｈである。］
2. 下記式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々の立体異性体。
   

   

   ［式中、
   Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２またはＮＲ^２であり；
   Ｂは、Ｃ（Ｒ^２）_２であり；および
   Ｄは、Ｏである。］
3. 下記式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々の立体異性体。
   

   

   ［式中、
   Ａは、結合、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２またはＮＲ^２であり；および
   Ｂは、Ｃ（Ｒ^２）_２である。］
4. 下記式Ｉｃを有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々の立体異性体。
   

   
5. 下記式Ｉｄを有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々の立体異性体。
   

   

   ［式中、Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２またはＮＲ^２である。］
6. 下記式Ｉｅを有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々の立体異性体。
   

   

   ［式中、Ａは、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２またはＮＲ^２である。］
7. 下記式ＩＩの化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々のジアステレオマー。
   

   

   ［式中、
   Ｂは、Ｃ（Ｒ^２）_２であり；
   Ｄは、Ｏであり；
   Ｒ^１は、Ｈ、ＣＦ３ＣＨ２、シクロプロピルメチル、１，１−ジメチルエトキシカルボニルメチル、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−ヒドロキシエチル、２−トリフルオロメトキシエチル、イソブチル、ベンジルオキシ、およびベンジル（ベンジルは、ベンジルオキシで置換されていてもよい。）から選択され、
   Ｒ^２は独立に、Ｈ、メチル、アセチル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、ベンジル、およびフェニル（フェニルは、１以上のハロゲンで置換されていてもよい。）から選択され
   ；
   Ｒ^４は、Ｈであり；
   Ｗは、ＮＨであり；
   Ｘは、Ｃであり；
   Ｙは、Ｏであり；
   Ｒ^５は独立に、Ｈおよびフェニルから選択され
   ；
   Ｇ−Ｊは、Ｎ、またはＣ＝Ｃ（Ｒ^５）であり、；
   Ｑ−Ｔは、Ｃ（Ｒ^５）_２−Ｃ（Ｒ^５）_２、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｎ＝Ｃ（Ｒ^５）、Ｃ（Ｒ^５）＝Ｎ、またはＣ（Ｒ^５）_２−（Ｃ＝Ｏ）であり；および、
   Ｒ^３は、Ｈである。］
8. 下記のものから選択される化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、または個々のジアステレオマー。