JP2008516957A - Cgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
CGRPにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された(Williamsonら,The CGRP Family:Calcitonin Gene−Related Peptide(CGRP),Amylin,and Adrenomedullin,Landes Bioscience,2000,245−247)。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る(Bursteinら,Ann.Neurol.2000,47,614−624)。CGRP拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
この場合、任意の2個の独立したR1およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、ジヒドロ−イミダゾリル、テトラヒドロ−ピリミジルおよびテトラヒドロ−ジアゼピニルを含むC5−7複素環から選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4];
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]、
から、独立して選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている環であり;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N−C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、CGRP拮抗薬に関する。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
nは、0または1であり;ならびに
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体も含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、Zおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および、
m)O(CO)R4]
から選択され;
この場合、任意の2個の独立したR1とこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、ジヒドロ−イミダゾリル、テトラヒドロ−ピリミジルおよびテトラヒドロ−ジアゼピニルを含むC5−7複素環から選択される環を形成し;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;および
Jが、結合であり、Vが、結合であり、およびZが、Z1であるとき、次の構造:
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から独立して選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から独立して選択され;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である式Ia−IdのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から各々独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され、
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
次の構造:
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環(非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている)を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である、式Ia−IeのCGRP拮抗薬である。
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、CGRP拮抗薬を包含する。
天然受容体結合アッセイ: 本質的には記載されているとおりに(Edvinssonら,(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)、SK−N−MC細胞膜において125I−CGRPの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜(25μg)を、10pM 125I−CGRPおよび拮抗薬を含有する1mLの結合バッファ[10mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]中でインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで3回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液(50μL)を添加し、放射活性をTopcount(Packard Instrument)でカウントした。PrismおよびKiを使用することによりデータ解析を行い、Cheng−Prusoffの式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いることによりKiを決定した。
最終化合物の調製は、式IIIおよび式IVのものなどの中間体を通して進行し、ここでは各中間体の合成を説明する。
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
段階A. 2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.5g、68.7mmol)を、室温でジクロロエタン(75mL)中の2,3−ジアミノピリジン(5.00g、45.8mmol)およびN−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリドン(9.58g、48.1mmol)の溶液に添加した。5時間後、追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.8g)を添加し、さらに2.5時間後に再び添加した。この反応物を一晩攪拌し、5%水酸化ナトリウム水溶液で反応を停止させた。これを塩化メチレンで抽出し、5%水酸化ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、この溶液をろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中3から5%メタノールの濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を得た(4.44g)。MS 293(M+1)1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.32(dd,J=5,1Hz,1H),6.85(dd,J=8,1Hz,1H),6.59(dd,J=8,5Hz,1H),4.04(d,J=13Hz,2H),3.46(m,1H),2.98(brs,2H),2.01(dd,J=12,2Hz,2H),1.46(s,9H),1.37(qd,J=12,4Hz,2H)。
カルボニルジイミダゾール(0.70g、4.33mmol)を、室温でアセトニトリル(150mL)中の2−アミノ−3−[(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)アミノ)ピリジン(1.15g、3.93mmol)の溶液に添加した。数時間後、追加量のカルボニルジイミダゾール(0.81g)を添加し、この反応物を一晩攪拌した。このアセトニトリルを真空下で蒸発させ、残留物を水とクロロホルムとで分配し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン中1.2から2.5%メタノールの濃度勾配溶出)により精製することによって、表題化合物を得た(1.09g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.39(brs,1H),8.04(dd,J=5,1Hz,1H),7.33(dd,J=8,1Hz,1H),6.99(dd,J=8,5Hz,1H),4.50(m,1H),4.32(brs,2H),2.86(brs,2H),2.20(m,2H),1.86(d,J=12Hz,2H),1.50(s,9H)。
2−オキソ−1−(1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.03g、3.23mmol)をメタノール(25mL)に溶解し、エーテル中2Nのエン酸の溶液(8mL)を室温で添加した。2時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た(0.92g)。MS 219(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J=6,1Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,1H),7.28(dd,J=8,6Hz,1H),4.60(m,1H),3.59(d,J=12Hz,2H),3.21(t,J=12Hz,2H),2.70(dq,J=13,4Hz,2H),2.12(d,J=13Hz,2H)。
ホスゲン(トルエン中20重量%;1.8mL、3.43mmol)を、0℃でジクロロメタン(5mL)中の二塩化−2−オキソ−1−ピペリジニウム−4−イル−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−4−イウム(100mg、0.343mmol)および2,6−ルチジン(0.50mL、4.293mmol)の懸濁液に添加した。2時間後、この溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ジクロロメタン(10mL)を添加し、この混合物をろ過して、表題化合物を固体として得た(48mg)。MS 281(M+1)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ11.58(s,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.01−6.99(m,1H),4.52−4.46(m,1H),4.31−4.23(m,2H),3.38−3.33(m,1H),3.19−3.14(m,1H),2.32−2.24(m,2H),1.84−1.81(m,2H)。
2−(2,2,2−トリフルオロエチル)オキシラン(5.27g、41.8mmol)をアンモニアの溶液(メタノール中2M;170mL、340mmol)に添加し、この溶液を60℃に加熱した。1.25時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、20mLの体積に濃縮した。HCl(ジオキサン中4M;12mL、48mmol)をゆっくりと添加し、この混合物を濃縮して、白色の固体(4.0g)を得た。これは、純度85%であり、15%の二量体副生成物を不純物として有した。MS 144.1(M+H)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.17−4.12(m,1H),3.10(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),2.89(dd,J=12.7,9.8Hz,1H),2.50,2.35(m,2H)。
段階A. 2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン
トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.85g)。
塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(55mg、0.285mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロパ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペンタ−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(77mg)。MS 517(M+1)。
ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム・ジクロロメタン付加体(0.726g、0.889mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の(1R)−1−{[(2−ブロモプロパ−2−エニル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブタ−3−エニルカルバミン酸ベンジル(9.2g、17.8mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(2.95g、18.7mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M;19.6mL、39.1mmol)の溶液に添加し、この混合物を75℃に加熱した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリクロロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs第二世代触媒)(2.62g、3.09mmol)を、ジクロロメタン(1800mL)中の(1R)−1−{[[2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロパ−2−エニル](2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブタ−3−エニルカルバミン酸ベンジル(6.8g、12.35mmol)の溶液に添加し、この溶液を40℃に加熱した。48時間後、追加の触媒(0.52g、0.61mmol)を添加し、この反応物をさらに48時間40℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
トリフルオロ酢酸(60mL)を、ジクロロメタン(40mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(3.70g、7.08mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を25℃で濃縮し、メタノール(150mL)を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2x)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→65%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(700mg)を、トルエン(200mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(2.6g、6.98mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(5.03g、23.0mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー(DeltaPak C18、15μ、47mm x 300mm、70mL/分;60分かけて、80%H2O/NH4OAc:20%CH3CNから100%CH3CN)による精製によって、純粋なトランス表題化合物を得た(1.2g)。MS 341.2(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07−7.04(m,2H),6.91−6.89(m,1H),6.04(brs,1H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),4.46(dd,J=10.5,4.6Hz,1H),3.65−3.59(m,1H),3.21(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),3.05−3.00(m,1H),2.25−2.20(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.46(s,9H)。
Lawesson試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](2.90g、7.18mmol)を、トルエン(250mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(4.79g、14.1mmol)の懸濁液に添加し、この混合物を90℃に加熱した。1時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→85%ジクロロメタン/酢酸エチル)による精製によって、白色の固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)により再び精製して、表題化合物を得た(4.81g)。MS 357.0(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.10−7.04(m,2H),6.94−6.91(m,1H),6.50(d,J=6.1Hz,1H),4.62(dd,J=10.3,3.7Hz,1H),4.13−3.88(m,1H),3.36(dd,J=14.7,7.1Hz,1H),3.07(t,J=11.2Hz,1H),2.32−2.21(m,2H),2.14−2.12(m,1H),1.79−1.72(m,1H),1.47(s,9H)。
段階H: N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル
DCM(400mL)およびMeOH(100mL)中のBoc−D−Glu−OBn(50.0g、148.2mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0Mの溶液88.9mL、117.8mmol)を0℃で添加漏斗により1滴ずつ添加した。60分間後、この反応物を濃縮した。残留物をCH3CN(400mL)で希釈し、(Boc)2O(48.5g、222.3mmol)を添加し、続いて、DMAP(18.1g、14.8mmol)を添加した。24時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(48.20g、72%)。MS 252.2(M+1−2Boc)。
Et2O(400mL)中の−78℃のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル(48.2g、106.8mmol)に、DIBAL(トルエン中1.0Mの溶液133.4mL、133.4mmol)を、内部温度を−65℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。15分後、さらに20mLのDIBALを添加した。さらに20分間攪拌した後、水(300mL)を添加し、この反応物を室温に温め、30分間攪拌した。この混合物をEt2OおよびH2Oでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるEt2Oで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し(2x)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−D−ノルバリン酸ベンジル(44.4g)を得、これを次の段階に直接持っていった。MS 444.1(M+Na)。この材料をトルエン(310mL)に溶解し、ニトロメタン(57.1mL、1.05mol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.3mL、10.5mmol)を0℃で添加した。30分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル(12.2mL、158mmol)、続いてトリエチルアミン(22.0mL、158mmol)を0℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。1時間後、4mLのMsClおよび5.5mLのトリエチルアミンを添加した。さらに30分間攪拌した後、この混合物をEt2OおよびNaHCO3で希釈し、相を分離し、水性層を別分のEt2Oで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(34.3g、70%)。MS 487.1(M+Na)。
ジオキサン(240mL)中の(2R,5E)−2−[ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ニトロヘクス−5−エン酸ベンジル(34.0g、73.2mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(28.9g、183.0mmol)および水(4.62mL、256.2mmol)の溶液を15分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム(3.08g、36.6mmol)、(S)−BINAP(1.28g、2.05mmol)およびアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.472g、1.83mmol)を添加した。この混合物を室温で2分間攪拌し、次いで、35℃に加熱した。4時間後、255mgの(S)−BINAPおよび94mgのアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)を添加した。さらに2時間後、この反応物をDCM/NaHCO3で希釈し、層を分離し、水性層を別分のDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、〜5%の5R異性体を不純物として有する表題化合物(37.0g、87%)を得た。MS 379.1(M+1−2Boc)。
EtOH(175mL、AldrichからのSureSeal)中の(5S)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ニトロ−D−ノルロイシン酸ベンジル(15.5g、26.8mmol)および10%Pd/C(12.0g)の溶液を55psiで一晩水素化した。18時間後、別の4gの10%Pd/Cを添加し、この反応物を55psiでさらに18時間水素化した。この反応物をさらなるEtOHとともにCeliteに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
DCM(700mL)中の(5S)−N2,N2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(22.0g、48.0mmol)の溶液に、EDC(11.0g、57.6mmol)およびHOAT(3.27g、24.0mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(10.0mL、72.0mmol)を添加した。60分間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)により精製して、環化化合物を得た(18.0g)。この物質の一部(2.60g、5.90mmol)をDCM(60mL)で希釈し、TFA(1.20mL、11.8mmol)を添加した。1時間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物を得た(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
段階A: (3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼパン−2−チオン
トリフルオロ酢酸(5mL、49.6mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(680mg、1.91mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(489g)。MS 257.0(M+1)。
トリエチルアミン(0.45mL、3.25mmol)を、ジクロロメタン(70mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(416mg、1.62mmol)および塩化4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル(466mg、1.66mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(685mg)。MS 501.0(M+1)。
段階A: {(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシブチル)イミノ]アゼパン−3−イル}カルバミン酸t−ブチル
塩化水銀(II)(174mg、0.640mmol)を、55℃でエタノール(5mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(190mg、0.533mmol)および1−アミノブタン−2−オール(152μL、1.60mmol)の溶液に添加した。30分後、この反応物を放置して周囲温度に冷却した。この混合物をろ過し、濃縮した。炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(238mg)。MS 412.2(M+1)。
塩化メタンスルホニル(204μL、1.79mmol)を、0℃でアセトニトリル(15mL)中の{(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−[(2−ヒドロキシブチル)イミノ]アゼパン−3−イル}カルバミン酸t−ブチル(223mg、0.542mmol)およびトリエチルアミン(378μL、2.71mmol)の溶液に添加した。この混合物を放置して周囲温度に温めた。18時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→90%ジクロロメタン/(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(122mg)。MS 394.2(M+1)。
本質的には、中間体6の調製について略述した手順に従って調製した。MS 448.2(M+1)。
段階A: [(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;39mg、0.975mmol)を、−25℃でN,N−ジメチルホルムアミド中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(202mg、0.567mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(141μL、1.131mmol)の溶液に添加した。15分後、水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(2x)、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(0%ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(105mg)。MS 439.1(M+1)。
塩酸(ジオキサン中4.0M;3mL、12.0mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]カルバミン酸t−ブチル(105mg、0.239mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(96mg)。MS 339.1(M+1)。
トリエチルアミン(100μL、0.720mmol)を、ジクロロメタン(10mL)中の(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−2−チオンの二塩酸塩(90mg、0.240mmol)および塩化4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル(74mg、0.264mmol)の溶液に添加し、この混合物を加熱して還流させた。18時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/メタノール)による精製によって、表題化合物を得た(78mg)。MS 583.2(M+1)。
塩化水銀(II)(23mg、0.084mmol)を、エタノール(1mL)中のN−[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イル]−4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド(32mg、0.055mmol)およびメチルアミン(テトラヒドロフラン中2.0M;274μL、0.547mmol)の溶液に添加した。2時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→100%アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸含有))による精製によって、表題化合物を二トリフルオロ酢酸塩として得た(33mg)。MS 580.2415(M+1)。
段階A: (6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−エチル−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン
塩酸(ジオキサン中4.0M;3mL、12.0mmol)を、1,4−ジオキサン(3mL)中の[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−エチル−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸t−ブチル(122mg、0.310mmol)の溶液に添加した。1時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た(136mg)。MS 294.1(M+1)。
トリエチルアミン(17μL、0.124mmol)を、ジクロロメタン(1mL)中の(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−エチル−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−3H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−アミン(13mg、0.035mmol)および塩化4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボニル(15mg、0.053mmol)の溶液に添加した。18時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(C−18、95%水/アセトニトリル→30%水/(アセトニトリルと0.1%トリフルオロ酢酸))による精製によって、表題化合物を得た(8mg)。MS 538.2710(M+1)。
本質的には、実施例8の調製について略述した手順に従って調製した。MS 592.2408(M+1)。
Claims (12)
- 式Iの化合物
Zは、
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;
この場合、任意の2個の独立したR1とこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、ジヒドロ−イミダゾリル、テトラヒドロ−ピリミジルおよびテトラヒドロ−ジアゼピニルを含むC5−7複素環から選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され、この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている環であり;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N=C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - 請求項1の化合物であって、
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および、
m)O(CO)R4]
から選択され;
この場合、任意の2個の独立したR1およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、ジヒドロ−イミダゾリル、テトラヒドロ−ピリミジルおよびテトラヒドロ−ジアゼピニルを含むC5−7複素環から選択される環を形成し;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され、この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルならびにモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;および
Zが、Z1であり、ならびに:
Jが、結合であり、およびVが、結合であるか、または
Jが、結合であり、Vが結合であり、およびTが、−C(=O)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)またはN(R6)−N(R6)であるか、または
Jが、結合、C(R5)2、OもしくはNR5であり、Vが結合であるか、または
Zが、Z2であり、ならびに、G−Lが、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=NおよびN−C(R6)2−C(R6)から選択され;
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から独立して選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から独立して選択され;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - 請求項1の化合物であって、
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基はR4から選択され、ならびにこの場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4];および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される]
から選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Zが、Z1であり、ならびに:
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N(R7a)−であり、およびTが、−C(=O)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(=O)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(R7b)2−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−である[この場合、R7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成する]か、または
Jが、結合であり、Vが、C(R6)2であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、または
Jが、Oであり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、または
Zが、Z2であり、ならびに:
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(R7b)2−であるか、または
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
G−Lが、Nであり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(O)−であるか、または
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=N−であるか、または
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
G−Lが、C=Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
G−Lが、Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジン、もしくはジアジン環を形成するか、または
G−Lが、N−C(R6)2−であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンもしくはピリジン環を形成するか、または
G−Lが、C=Nであり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、または
G−Lが、C=C(R6)であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成するか、または
G−Lが、N−C(R6)2−C(R6)2であり、Qが、−C(R7a)=であり、およびTが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン環を形成し;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環(非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている)を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - 式IIの化合物
Zは
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;
この場合、任意の2個の独立したR1およびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、ジヒドロ−イミダゾリル、テトラヒドロ−ピリミジルおよびテトラヒドロ−ジアゼピニルを含むC5−7複素環から選択される環を形成し;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および、
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;この場合、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10およびR11は場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている環であり;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、1から5個の置換基で置換されており、この場合の置換基は、R4から独立して選択される)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、およびN(R6)−N(R6)から選択され;
G−Lは、N、N−C(R6)2、C=C(R6)、C=N、C(R6)、C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)2−C(R6)2、C=C(R6)−C(R6)2、C(R6)−C(R6)=C(R6)、C(R6)−C(R6)2−N(R6)、C=C(R6)−N(R6)、C(R6)−C(R6)=N、C(R6)−N(R6)−C(R6)2、C=N−C(R6)2、C(R6)−N=C(R6)、C(R6)−N(R6)−N(R6)、C=N−N(R6)、N−C(R6)2−C(R6)2、N−C(R6)=C(R6)、N−C(R6)2−N(R6)、N−C(R6)=N、N−N(R6)−C(R6)2およびN−N=C(R6)から選択され;
Qは、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から、独立して選択され;
Tは、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から、独立して選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御もしくは改善、またはのリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法であって、請求項1の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
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