JP2012500270A - N結合複素環式cgrp受容体アンタゴニストを有する3−及び6−キノリン - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)はカルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する37アミノ酸ペプチドである。CGRPは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種類の生体作用に介在する。CGRPはα型とβ型で発現され、両者はラットでは1アミノ酸相違し、ヒトでは3アミノ酸相違する。CGRPαとCGRPβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、CGRPはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。CGRP受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種類の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
CGRP(カルシトニン遺伝子関連ペプチド)はカルシトニンメッセンジャーRNAの組織特異的選択的プロセシングにより生成され、中枢及び末梢神経系に広く分布している天然に存在する37アミノ酸ペプチドである。CGRPは主に感覚求心性及び中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含む数種類の生体作用に介在する。CGRPはα型とβ型で発現され、両者はラットでは1アミノ酸相違し、ヒトでは3アミノ酸相違する。CGRPαとCGRPβは同様の生物学的性質を示す。細胞から放出されると、CGRPはアデニル酸シクラーゼの活性化に主に関連する特異的細胞表面受容体と結合することによりその生体反応を開始する。CGRP受容体は脳、心臓血管、内皮及び平滑筋由来のものを含む数種類の組織及び細胞で同定され、薬理的に評価されている。
薬理的性質に基づき、これらの受容体はCGRP1及びCGRP2と呼ばれる少なくとも2種類のサブタイプに分けられる。7個のN末端アミノ酸残基を欠失するCGRPのフラグメントであるヒトαCGRP(8−37)はCGRP1の選択的アンタゴニストであり、CGRPの直鎖状類似体であるジアセトアミドメチルシステインCGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP)はCGRP2の選択的アゴニストである。CGRPは強力な神経調節物質であり、片頭痛や群発頭痛等の脳血管障害の病理に関係があるとされている。臨床試験では、片頭痛発作時に頸静脈中のCGRP濃度上昇が生じることが認められており(Goadsby et al.,Ann.Neurol.,1990,28,183−187)、片頭痛対象では発作間に唾液中のCGRP濃度が上昇し(Bellamy et al.,Headache,2006,46,24−33)、CGRP自体が片頭痛を誘発することが報告されている(Lassen et al.,Cephalalgia,2002,22,54−61)。臨床試験において、CGRPアンタゴニストであるBIBN4096BSは片頭痛の急性発作の治療に有効であることが報告されており(Olesen et al.,New Engl.J.Med.,2004,350,1104−1110)、CGRP輸液により対照群に誘発した頭痛を予防することができた(Petersen et al.,Clin.Pharmacol.Ther.,2005,77,202−213)。
CGRPによる三叉神経血管系の活性化は片頭痛病因に重要な役割を果たすと考えられる。更に、CGRPは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、片頭痛発作時の頭痛の一因であると考えられる血管拡張を亢進する(Lance,Headache Pathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,Purines and Nitric Oxide,Lippincott−Raven Publishers,1997,3−9)。硬膜の主動脈である中硬膜動脈はCGRP等の数種類の神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコでは三叉神経節刺激の結果としてCGRP濃度が増加し、ヒトでは、三叉神経系の活性化の結果、顔面紅潮と外頸静脈のCGRP濃度増加を生じた(Goadsby et al.,Ann.Neurol.,1988,23,193−196)。ラットの硬膜を電気刺激すると、中硬膜動脈の直径が増加したが、この作用はペプチドCGRPアンタゴニストであるCGRP(8−37)の事前投与により阻止された(Williamson et al.,Cephalalgia,1997,17,525−531)。三叉神経節刺激の結果、ラットでは顔面血流が増加したが、これはCGRP(8−37)により抑制された(Escott et al.,Brain Res.1995,669,93−99)。マーモセットでは三叉神経節の電気刺激の結果、顔面血流増加を生じたが、これは非ペプチド性CGRPアンタゴニストであるBIBN4096BSにより阻止することができた(Doods et al.,Br.J.Pharmacol.,2000,129,420−423)。このように、CGRPアンタゴニストによりCGRPの血管作用を軽減、予防又は回復させることができる。
ラット中硬膜動脈のCGRPによる血管拡張は三叉神経尾側核のニューロンを過敏化させることが報告されている(Williamson et al.,The CGRP Family:Calcitonin Gene−Related Peptide(CGRP),Amylin,and Adrenomedullin,Landes Bioscience,2000,245−247)。同様に、片頭痛時の硬膜血管拡張は三叉神経ニューロンを過敏化させると考えられる。頭蓋外疼痛や顔面アロディニア等の片頭痛の所定の関連症状は三叉神経ニューロン過敏化の結果であると考えられている(Burstein et al.,Ann.Neurol.2000,47,614−624)。CGRPアンタゴニストはニューロン過敏化作用の軽減、予防又は回復に有益であると考えられる。
本発明の化合物はCGRPアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてCGRPが関与する障害に有用な薬剤となる。このような障害としては、片頭痛及び群発頭痛(Doods,Curr Opin Inves Drugs,2001,2(9),1261−1268;Edvinsson et al.,Cephalalgia,1994,14,320−327);慢性緊張型頭痛(Ashina et al.,Neurology,2000,14,1335−1340);疼痛(Yu et al.,Eur.J.Pharm.,1998,347,275−282);慢性疼痛(Hulsebosch et al.,Pain,2000,86,163−175);神経性炎症及び炎症性疼痛(Holzer,Neurosci.,1988,24,739−768;Delay−Goyet et al.,Acta Physiol.Scanda.1992,146,537−538;Salmon et al.,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358);眼痛(May et al.Cephalalgia,2002,22,195−196)、歯痛(Awawdeh et al.,Int.Endocrin.J.,2002,35,30−36)、非インスリン依存性糖尿病(Molina et al.,Diabetes,1990,39,260−265);血管障害;炎症(Zhang et al.,Pain,2001,89,265)、関節炎、気道過敏性、喘息(Foster et al.,Ann.NY Acad.Sci.,1992,657,397−404;Schini et al.,Am.J.Physiol.,1994,267,H2483−H2490;Zheng et al.,J.Virol.,1993,67,5786−5791);ショック、敗血症(Beer et al.,Crit.Care Med.,2002,30(8),1794−1798);オピエート禁断症状(Salmon et al.,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358);モルヒネ耐性(Menard et al.,J.Neurosci.,1996,16(7),2342−2351);男性及び女性のホットフラッシュ(Chen et al.,Lancet,1993,342,49;Spetz et al.,J.Urology,2001,166,1720−1723);アレルギー性皮膚炎(Wallengren,Contact Dermatitis,2000,43(3),137−143);乾癬;脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇及び神経変性疾患(Rohrenbeck et al.,Neurobiol.of Disease 1999,6,15−34);皮膚病(Geppetti and Holzer,Eds.,Neurogenic Inflammation,1996,CRC Press,Boca Raton,FL)、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑;耳鳴り(Herzog et al.,J.Membrane Biology,2002,189(3),225);炎症性腸疾患、過敏性腸症候群(Hoffman et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology,2002,37(4)414−422)及び膀胱炎が挙げられる。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
Goadsby et al.,Ann.Neurol.,1990,28,183−187
Bellamy et al.,Headache,2006,46,24−33
Lassen et al.,Cephalalgia,2002,22,54−61
Olesen et al.,New Engl.J.Med.,2004,350,1104−1110
Petersen et al.,Clin.Pharmacol.Ther.,2005,77,202−213
Lance,Headache Pathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,Purines and Nitric Oxide,Lippincott−Raven Publishers,1997,3−9
Goadsby et al.,Ann.Neurol.,1988,23,193−196
Williamson et al.,Cephalalgia,1997,17,525−531
Escott et al.,Brain Res.1995,669,93−99
Doods et al.,Br.J.Pharmacol.,2000,129,420−423
Williamson et al.,The CGRP Family:Calcitonin Gene−Related Peptide(CGRP),Amylin,and Adrenomedullin,Landes Bioscience,2000,245−247
Burstein et al.,Ann.Neurol.2000,47,614−624
Doods,Curr Opin Inves Drugs,2001,2(9),1261−1268
Edvinsson et al.,Cephalalgia,1994,14,320−327
Ashina et al.,Neurology,2000,14,1335−1340
Yu et al.,Eur.J.Pharm.,1998,347,275−282
Hulsebosch et al.,Pain,2000,86,163−175
Holzer,Neurosci.,1988,24,739−768
Delay−Goyet et al.,Acta Physiol.Scanda.1992,146,537−538
Salmon et al.,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358
May et al.Cephalalgia,2002,22,195−196
Awawdeh et al.,Int.Endocrin.J.,2002,35,30−36
Molina et al.,Diabetes,1990,39,260−265
Zhang et al.,Pain,2001,89,265
Foster et al.,Ann.NY Acad.Sci.,1992,657,397−404
Schini et al.,Am.J.Physiol.,1994,267,H2483−H2490
Zheng et al.,J.Virol.,1993,67,5786−5791
Beer et al.,Crit.Care Med.,2002,30(8),1794−1798
Menard et al.,J.Neurosci.,1996,16(7),2342−2351
Chen et al.,Lancet,1993,342,49
Spetz et al.,J.Urology,2001,166,1720−1723
Wallengren,Contact Dermatitis,2000,43(3),137−143
Rohrenbeck et al.,Neurobiol.of Disease 1999,6,15−34
Geppetti and Holzer,Eds.,Neurogenic Inflammation,1996,CRC Press,Boca Raton,FL
Herzog et al.,J.Membrane Biology,2002,189(3),225
Hoffman et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology,2002,37(4)414−422。
本発明はCGRP受容体のリガンド、特にCGRP受容体のアンタゴニストとして有用な化合物、その製造方法、治療におけるその使用、前記化合物を含有する医薬組成物及び前記化合物を使用する治療方法に関する。
本発明はCGRP受容体のアンタゴニストであり、片頭痛等のCGRPが関与する疾患の治療又は予防に有用な式I:
本発明は式I:
E1及びE2は
(1)=N−、
(2)=N+(O−)−、及び
(3)=C(R5)−
から選択され、ここで、E1及びE2の少なくとも一方は窒素を含んでいなければならず;
Qは
(1)=N−、
(2)=N+(O−)−、及び
(3)=C(R5)−
から選択され;
A1、A2及びA3は各々独立して
(1)結合、
(2)−CR1R2−、
(3)−NRb−、
(4)−CR1R2−NRb−、
(5)−CR1R2−CH2−、
(6)−O−CR1R2−、
(7)−CR1R2−O−、及び
(8)−C(=O)−
から選択され、但し、A1、A2及びA3の少なくとも1個は結合以外のものであり;
R1及びR2は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(b)−ORa、
(c)ハロ、及び
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)−ORa、
(4)ハロ、並びに
(5)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、及び
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され;
R5は独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)−ORa、及び
(5)−CN
から選択され;
Bは
から構成される群から選択される複素環であり、
ここで、BはB内の窒素原子を介してA1と結合しており、
Bは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R3、R4、R6、R7、R8及びR9は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−CF3、
(m)−O−CO2Rd、
(n)−O−(C=O)−NRbRc、
(o)−NRb−(C=O)−NRbRc、及び
(p)−C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)−ORa、並びに
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換されたC1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−O−CO2Rd、
(m)−O−(C=O)−NRbRc、
(n)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(o)オキソ、
(p)−C(=O)Ra、並びに
(q)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)−ORa、
(8)−CN、
(9)−CO2Ra、
(10)−C(=O)Ra、
(11)−NRbRc、
(12)−S(O)vRd、
(13)−C(=O)NRbRc、
(14)−O−(C=O)Ra、
(15)−O−CO2Rd、
(16)−N(Rb)CO2Rd、
(17)−O−(C=O)−NRbRc、
(18)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(19)−SO2NRbRc、並びに
(20)−N(Rb)SO2Rd
から選択され、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)−CO2Ra、
(v)−NRbRc、
(vi)−S(O)vRd、
(vii)−C(=O)NRbRc、及び
(viii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(c)−ORa、
(d)ハロ、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−O−(C=O)Ra、
(m)−O−CO2Rd、
(n)−O−(C=O)−NRbRc、
(o)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(p)−C(=O)Ra、並びに
(q)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
RPGは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(3)−CH2ORa、
(4)−CH2−O−CH2CH2Si(CH3)3、
(5)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、及び
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換された−(CH2)k−フェニル
から選択され;
Jは独立して
(1)=C(R16a)−、
(2)−CR17R18−、
(3)−C(=O)−、及び
(4)−N(Rb)−
から選択され;
Yは独立して
(1)=C(R16b)−、
(2)−CR17R18−、
(3)−C(=O)−、
(4)=N−、及び
(5)−N(R16b)−
から選択され;
R17及びR18は各々独立して
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−ORa、
(4)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択される1〜4個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(5)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−ORa、
(d)ニトロ、
(e)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択され;
あるいはR17及びR18はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含む4、5又は6員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R16a及びR16bは各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−4アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−4アルキル、及び
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(4)ハロ、
(5)−ORa、
(6)−CN、
(7)−CO2Ra、
(8)−NRbRc、及び
(9)−C(=O)NRbRc
から選択され;
あるいはR16a及びR16bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(I)−ORa、
(II)ハロ、
(III)−CN、及び
(IV)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(v)−CO2Ra、
(vi)−NRbRc、
(vii)−S(O)vRd、
(viii)−C(=O)NRbRc、
(ix)−N(Rb)CO2Ra、及び
(x)−N(Rb)SO2Rd
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(c)ハロ、
(d)−S(O)vRd、
(e)−ORa、
(f)−CN、
(g)−C(=O)Ra、
(h)−NRbRc、
(i)−C(=O)NRbRc、
(j)−CO2Ra、
(k)−(NRb)CO2Ra、
(l)−O−(C=O)−NRbRc、
(m)−(NRb)−(C=O)−NRbRc、
(n)オキソ、並びに
(o)−(NRb)SO2Rd
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
Raは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C(=O)−O−C1−6アルキル、
(e)−CN、及び
(f)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシル、及び
(vi)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(d)ニトロ、
(e)ヒドロキシル、及び
(f)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、並びに
(4)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
Rb及びRcは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、
(d)−CO2Ra、
(e)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iv)ニトロ
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(e)−CN、及び
(f)−CO2Ra
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(4)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
あるいはRb及びRcはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択されるヘテロ原子を更に含む4、5又は6員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(d)フェニル
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Rdは独立して
(1)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CO2Ra、
(d)−CN、及び
(e)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、及び
(v)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(2)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(e)ニトロ、
(f)−CN、及び
(g)−CO2Ra
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、並びに
(3)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
mは1、2又は3であり;
nは1、2又は3であり;
vは0、1又は2であり;
kは0、1又は2である。
式(I)の化合物の特定態様において、各Qは=C(R5)−である。これらの態様において、一般に各R5は水素である。
式(I)の化合物の特定態様において、A2及びA3は各々結合であり、A1は
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される。これらの態様において、一般にA1は−CR1R2−であり、R1とR2は一般に同時に水素である。
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される。これらの態様において、一般にA1は−CR1R2−であり、R1とR2は一般に同時に水素である。
式(I)の化合物の特定態様において、Bは
ここでBは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R3、R4、R6、R7、R8及びR9は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロゲンで置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)−ORa、並びに
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)置換されていないか又は1〜5個のハロゲンで置換されたフェニル、並びに
(5)オキソ
から選択され、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル又はテトラヒドロナフチルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立してハロから選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル(ここで、前記フェニルは場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択される1〜5個の置換基で置換されている。
特定態様において、Bは
ここでBは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており、あるいはR7及びR8はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びテトラヒドロナフチルから選択される環を形成する。
特定態様において、Bは
ここでBは独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており、R3、R4、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1個はオキソである。別の態様では、R3、R4、R6、R7、R8及びR9の2個がオキソである。
特定態様において、Bは
ここでBは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており、R3、R4、R6、R7、R8及びR9の少なくとも1個は場合により1又は2個のハロ(適切にはフルオロ)で置換されたフェニルである。
式(I)の化合物の特定態様において、RPGは水素である。
式(I)の化合物の特定態様において、m及びnは各々1である。
式(I)の化合物の特定態様において、E1は窒素であり、E2は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。他の態様において、E2は窒素であり、E1は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。
式(I)の化合物の特定態様において、Jは=C(R16a)−であり、Yは=C(R16b)−であり、及び/又はR16a及びR16bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により上記のように置換されている。一般に、R16aとR16bは一緒になって非置換ピリジル環を形成する。
本発明の1態様において、式(I)の化合物は式(II)
式(II)の化合物の1態様において、A2及びA3は各々結合であり、A1は
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される。一般に、この態様において、A1は−CR1R2−であり、R1とR2は一般に同時に水素である。
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される。一般に、この態様において、A1は−CR1R2−であり、R1とR2は一般に同時に水素である。
式(II)の化合物の特定態様において、Bは
式(II)の化合物の特定態様において、RPGは水素である。
式(II)の化合物の特定態様において、m及びnは各々1である。
式(II)の化合物の特定態様において、E1は窒素であり、E2は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。他の態様において、E2は窒素であり、E1は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。
本発明の1態様において、式(I)の化合物は式(III)
式(III)の化合物の特定態様において、各Qは=C(R5)−である。一般に、各R5は水素である。
式(III)の化合物の特定態様において、Bは
式(III)の化合物の特定態様において、RPGは水素である。
式(III)の化合物の特定態様において、m及びnは各々1である。
式(III)の化合物の特定態様において、E1は窒素であり、E2は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素とすることができる。他の態様において、E2は窒素であり、E1は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。
式(III)の化合物の特定態様において、Jは=C(R16a)−であり、Yは=C(R16b)−であり、及び/又はR16aとR16bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により上記のように置換されている。一般に、R16aとR16bは一緒になって非置換ピリジル環を形成する。
本発明の1態様において、式(I)の化合物は式(IV)
式(IV)の化合物の特定態様において、Bは
式(IV)の化合物の特定態様において、E1は窒素であり、E2は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。他の態様において、E2は窒素であり、E1は=C(R5)−であり、ここで、R5は水素が適切である。
本発明は更に式(I)の代表的な化合物1〜21とその医薬的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、片頭痛等のCGRPが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は医薬組成物として、式(I)の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリアを含有する医薬又は医薬組成物にも関する。
本発明は、片頭痛等のCGRPが関与する疾患又は障害の治療用としての式(I)の化合物の使用にも関する。
本発明は更に、片頭痛等のCGRPが関与する疾患又は障害の治療用医薬又は組成物の製造方法として、式(I)の化合物を1種以上の医薬的に許容可能なキャリアと配合する段階を含む方法にも関する。
当然のことながら、上記構造又はサブ構造の1個以上で同一表記の複数の置換基を記載している場合には、このような各変項は同様の表記の各変項と同一でもよいし、異なっていてもよい。例えば、式I中にRaを複数回記載している場合には、式Iにおける各Raは独立してRaで定義されるサブ構造の任意のものとすることができる。本発明は各Raが所定構造配置で同一となるような構造及びサブ構造に限定されない。1つの構造又はサブ構造中に複数回出現する任意変項についても同様である。
本発明の化合物は1個以上の不斉中心を含む場合があり、従ってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の各種置換基の種類に応じて更に不斉中心が存在する場合もある。このような各不斉中心は独立して2種類の光学異性体を生じ、混合物及び純化合物又は部分精製化合物として存在する可能な全光学異性体及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性体を含むものとする。
本明細書に記載する化合物にはオレフィン二重結合を含むものもあり、特に指定しない限り、E及びZ幾何異性体の両方を含むものとする。
本発明は1個以上の水素原子が重水素で置換された式Iの化合物を含む。
式Iに定義する化合物の互変異性体も本発明の範囲に含まれる。例えば、カルボニル−CH2C(O)−基(ケト形)を含む化合物は互変異性化し、ヒドロキシル−CH=C(OH)−基(エノール形)を形成する場合がある。ケト形とエノール形の両方が本発明の範囲に含まれる。
これらのジアステレオマーの個々の合成又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適宜変更することにより当分野で公知のように実施することができる。その絶対立体配置は必要に応じて既知絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のX線結晶構造解析により決定することができる。
必要に応じて、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加したキラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
あるいは、当分野で周知の方法により既知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
当業者に自明の通り、環構造を形成することができる置換基(例えばR7はR8と共に環を形成することができ、R16aはR16bと共に環を形成することができ、以下同様である)を開示している場合であっても、置換基の全ての組合せが環構造を形成できる訳ではない。更に、環形成が可能な置換基でも環構造を形成する場合と形成しない場合がある。
同様に当業者に自明の通り、本明細書で使用するハロ又はハロゲンとはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。
本明細書で使用する「アルキル」とは炭素−炭素二重又は三重結合をもたない直鎖又は分岐鎖環状構造を意味する。従って、C1−6アルキルは直鎖又は分岐鎖配置の炭素数1、2、3、4、5又は6の基を表すと定義され、従って、C1−6アルキルは限定されないが、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。
「シクロアルキル」とはその一部又は全部が原子数3以上の環を形成するアルキルである。
C0又はC0アルキルは直接共有結合の存在を表すと定義される。
「アルケニル」なる用語は少なくとも1個の炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖構造及びその組み合わせを意味し、水素を更に炭素−炭素二重結合で置換してもよい。C2−6アルケニルは例えばエテニル、プロペニル、1−メチルエテニル、ブテニル等を含む。
本明細書で使用する「アリール」とは少なくとも1個の環が芳香族である7員環までの安定な任意単環又は二環式炭素環を意味する。このようなアリール基の例としてはフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが挙げられる。
本明細書で使用する「複素環」又は「複素環式」なる用語は特に指定しない限り、炭素原子とN、O、S、P及びSiから構成される群から選択される1〜6個のヘテロ原子から構成される飽和又は不飽和の安定な5〜7員単環式又は安定な8〜11員二環式複素環系を意味し、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子で結合することができる。このような複素環基の例としては限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、2−オキソヘキサヒドロアゼピン、2−オキソピペラジン、2−オキソピペリジン、2−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのN−オキシドが挙げられる。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は特に指定しない限り、芳香環を含む安定な5〜7員単環式又は安定な9〜10員縮合二環式複素環系を意味し、任意環は飽和(例えばピペリジニル)でもよいし、部分飽和でもよいし、不飽和(例えばピリジニル)でもよく、炭素原子とN、O、S、P及びSiから構成される群から選択される1〜6個のヘテロ原子から構成され、窒素、硫黄及びリンヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、上記に定義した複素環の任意のものがベンゼン環に縮合した任意二環式基を含む。安定な構造が形成される限り、複素環は任意ヘテロ原子又は炭素原子に結合することができる。このようなヘテロアリール基の例としては限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのN−オキシドが挙げられる。
C1−C6アルコキシ等における「アルコキシ」なる用語は炭素原子数1〜6の直鎖、分岐鎖及び環状構造のアルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「医薬的に許容可能」なる用語は本明細書では適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題もしくは合併症を生じることなしにヒト及び動物の組織と接触使用するのに適しており、妥当なメリット/リスク比に見合うこのような化合物、材料、組成物及び/又は製剤を表すために使用する。
本明細書で使用する「医薬的に許容可能な塩」とは、その酸又は塩基塩を形成することにより親化合物を修飾した誘導体を意味する。医薬的に許容可能な塩の例としては限定されないが、アミン等の塩基性残基の無機又は有機酸塩;カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩等が挙げられる。医薬的に許容可能な塩としては例えば非毒性無機又は有機酸から形成される親化合物の一般的な非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような一般的な非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩と、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、蓚酸、イセチオン酸等の有機酸から製造される塩が挙げられる。
所定の場合に存在する所定の変項の数は存在する炭素数により定義される。例えば、変項「p」は次のように定義される:「炭素数qの置換基では、pは0〜2q+1である」。置換基が「(F)pC1−3アルキル」であるならば、これは炭素数が1の場合には2(1)+1=3個までのフッ素が存在することを意味する。炭素数が2の場合には、2(2)+1=5個までのフッ素が存在し、炭素数が3の場合には、2(3)+1=7個までのフッ素が存在する。
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本発明の1側面において、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸塩である。当然のことながら、式Iの化合物と言う場合には、医薬的に許容可能な塩も含むものとする。
本発明の具体例は実施例及び本明細書に開示する化合物の使用である。本発明に含まれる特定化合物としては下記実施例に開示する化合物から構成される群から選択される化合物とその医薬的に許容可能な塩及びその個々のジアステレオマーが挙げられる。
本発明の化合物はCGRP受容体の阻害を必要とする哺乳動物等の患者におけるCGRP受容体の阻害方法として、有効量の前記化合物を投与する段階を含む方法において有用である。本発明は本明細書に開示する化合物のCGRP受容体アンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することができる。
本発明の別の態様は患者におけるCGRP受容体が関与する疾患又は障害の治療、抑制、改善又は危険低減方法として、治療有効量のCGRP受容体アンタゴニストである化合物を患者に投与する段階を含む方法に関する。
本発明は更に、ヒト及び動物におけるCGRP受容体活性の阻害用医薬の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリア又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
本発明の方法で治療する対象は一般にCGRP受容体活性の阻害が所望される哺乳動物、例えば男性又は女性のヒトである。「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特にこのような疾患又は障害の素因のある患者における上記病態の治療と予防ないし予防療法の双方を意味する。
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこのような用語は活性成分とキャリアを構成する不活性成分を含有する製剤に加え、成分の任意2種以上の配合、錯化もしくは凝集、又は成分の1種以上の解離、又は成分の1種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリアを混合することにより製造される任意組成物を包含する。「医薬的に許容可能」とはキャリア、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲に含む。一般に、このようなプロドラッグは必要な化合物に容易にインビボ変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。従って、本発明の治療方法において、化合物「の投与」又は「を投与する」なる用語は具体的に開示する化合物又は具体的に開示していないとしても、患者に投与後に特定化合物にインビボ変換する化合物で各種記載病態を治療することを意味する。適切なプロドラッグ誘導体の一般的な選択及び製造手順は例えば“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard編,Elsevier,1985に記載されている。これらの化合物の代謝産物としては、本発明の化合物を生体環境に導入後に生成される活性種が挙げられる。
本発明の化合物はCGRPアンタゴニストとして作用することができるため、ヒト及び動物、特にヒトにおいてCGRPが関与する障害に有用な薬剤となる。
本発明の化合物は以下の病態又は疾患、即ち頭痛;片頭痛;群発頭痛;慢性緊張型頭痛;疼痛;慢性疼痛;神経性炎症及び炎症性疼痛;神経因性疼痛;眼痛;歯痛;糖尿病;非インスリン依存性糖尿病;血管障害;炎症;関節炎;気道過敏性、喘息;ショック;敗血症;オピエート禁断症状;モルヒネ耐性;男性及び女性のホットフラッシュ;アレルギー性皮膚炎;乾癬;脳炎;脳外傷;癲癇;神経変性疾患;皮膚病;神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑;炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎;並びにCGRP受容体の阻害により治療又は予防することができる他の病態の1種以上の治療、予防、改善、抑制又は危険低減に有用である。片頭痛と群発頭痛を含む頭痛の急性又は予防処置が特に重要である。
本発明の化合物は更に本明細書に記載する疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
本発明の化合物は更に他の薬剤と併用する上記疾患、障害及び病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減方法において有用である。
薬剤を併用したほうがいずれかの薬剤単独よりも安全又は有効である場合には、式Iの化合物又は他の薬剤が有用であると思われる疾患又は病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と併用することができる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で式Iの化合物と同時又は順次投与することができる。式Iの化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Iの化合物を含有する単位用量形態の医薬組成物が好ましい。他方、併用療法は式Iの化合物と1種以上の他の薬剤を別個のオーバーラップするスケジュールで投与する療法でもよい。1種以上の他の活性成分と併用する場合には、本発明の化合物と他の活性成分を各々単独使用する場合よりも低用量で使用できるとも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は式Iの化合物に加えて1種以上の他の活性成分を含有するものを含む。
例えば、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン又は他のセロトニンアゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニスト(例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン)、5−HT1Dアゴニスト(例えばPNU−142633)及び5−HT1Fアゴニスト(例えばLY334370);選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えばロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ)等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤;非ステロイド性抗炎症薬又はサイトカイン抑制性抗炎症薬(例えばイブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジン等の化合物);あるいはグルココルチコイド等の片頭痛治療薬と併用することができる。同様に、本発明の化合物はアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルヒネ等の鎮痛剤と併用投与することができる。
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤(例えばインターロイキン1阻害剤);NK1受容体アンタゴニスト(例えばアプレピタント);NMDAアンタゴニスト;NR2Bアンタゴニスト;ブラジキニン1受容体アンタゴニスト;アデノシンA1受容体アゴニスト;ナトリウムチャネル遮断薬(例えばラモトリギン);オピエートアゴニスト(例えば酢酸レボメタジルや酢酸メタジル);リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば5−リポキシゲナーゼの阻害剤);α受容体アンタゴニスト(例えばインドラミン);α受容体アゴニスト;バニロイド受容体アンタゴニスト;レニン阻害剤;グランザイムB阻害剤;サブスタンスPアンタゴニスト;エンドセリンアンタゴニスト;ノルエピネフリン前駆体;抗不安薬(例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロルアゼペート);セロトニン5HT2受容体アンタゴニスト;オピオイドアゴニスト(例えばコデイン、ヒドロコデイン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェンタニル);mGluR5アゴニスト、アンタゴニスト又は増強剤;GABA A受容体モジュレーター(例えばアカンプロセートカルシウム);ニコチンアンタゴニスト又はアゴニスト(ニコチンを含む);ムスカリンアゴニスト又はアンタゴニスト;選択的セロトニン再取込み阻害剤(例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラム又はシタロプラム);抗鬱薬(例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン);ロイコトリエンアンタゴニスト(例えばモンテルカストやザフィルルカスト);一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤と併用することができる。
更に、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤;ニューロンカルシウムチャネル遮断薬(例えばシバミド);AMPA/KAアンタゴニスト(例えばLY293558);σ受容体アゴニスト;及びビタミンB2と併用することができる。
更に、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド(例えばエルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルジド)と併用することができる。
更に、本発明の化合物はβアドレナリンアンタゴニスト(例えばチモロール、プロプラノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロール等);MAO阻害剤(例えばフェネルジン);カルシウムチャネル遮断薬(例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン);抗精神病薬(例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピン);抗痙攣薬(例えばトピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエクスナトリウム);アンギオテンシンIIアンタゴニスト(例えばロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル)、アンギオテンシンIアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(例えばリシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル)等の高血圧治療薬;又はAもしくはB型ボツリヌストキシンと併用することができる。
本発明の化合物は増強剤(例えばカフェイン、H2アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウム);消炎剤(例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボデオキシエフェドリン);鎮咳薬(例えばカラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトルファン);利尿薬;消化管機能改善薬(例えばメトクロプラミドやドンペリドン);鎮静性又は非鎮静性抗ヒスタミン薬(例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はプソイドエフェドリン)と併用することができる。本発明の化合物は制吐薬と併用することもできる。
特に好ましい1態様では、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン;5−HT1アゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニスト、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン、並びに他のセロトニンアゴニスト;更にはシクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば選択的シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、特にロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパレコキシブ)等の片頭痛治療薬と本発明の化合物を併用する。
上記併用は本発明の化合物と他の1種類の活性化合物との併用のみならず、2種類以上の他の活性化合物との併用も含む。同様に、本発明の化合物は本発明の化合物が有用である疾患又は病態の予防、治療、抑制、改善又は危険低減に使用される他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。本発明の化合物を1種以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物に加えて1種以上の他の活性成分も含有するものを含む。
本発明の化合物と他の活性成分の重量比は変動させることができ、各成分の有効用量により異なる。一般に、各々の有効用量を使用する。従って、例えば本発明の化合物を他の物質と併用する場合には、本発明の化合物と他の物質の重量比は一般に約1000:1〜約1:1000、又は約200:1〜約1:200となる。本発明の化合物と他の活性成分の併用も一般に上記範囲内となるが、各場合に各活性成分の有効用量を使用すべきである。
このような併用では、本発明の化合物と他の活性剤を別々に投与してもよいし、一緒に投与してもよい。更に、ある成分を他の物質よりも先に投与してもよいし、同時に投与してもよいし、後から投与してもよく、同一投与経路でも別の投与経路でもよい。
本発明の化合物は経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内注射もしくは輸液、皮下注射、又はインプラント)、吸入スプレー、鼻孔内、膣、直腸、舌下、又は局所投与経路により投与することができ、各投与経路に適した通常の医薬的に許容可能な非毒性キャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な用量単位製剤に単剤又は合剤として配合することができる。温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトで使用するのにも有効である。
本発明の化合物の投与用医薬組成物は用量単位形態とすると好適であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。いずれの方法も1種以上の補助成分を構成するキャリアと活性成分を配合する段階を含む。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリア又は微粉状固体キャリア又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の経過又は症状に所望効果を与えるために十分な量の活性化合物を配合する。本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定量の特定成分を含有する製剤に加え、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
活性成分を含有する医薬組成物は例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の経口用に適した形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造方法として当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物には医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される1種以上の成分を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤(例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム);顆粒化剤及び崩壊剤(例えばコーンスターチ又はアルギン酸);結合剤(例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム);及び滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク)が挙げられる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を使用することができる。錠剤は制御放出用浸透圧型治療用錠剤を形成するように米国特許第4,256,108号、4,166,452号、及び4,265,874号に記載されている技術によりコーティングしてもよい。ファストメルト型錠剤もしくはウエハース、急速溶解錠又は急速溶解フィルム等のように即時放出用に経口錠剤を製剤化してもよい。
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤(例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン)と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体(例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油)と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する。このような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤であり、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド(例えばレシチン)、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物(例えばステアリン酸ポリオキシエチレン)、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合物(例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール)、又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール)、又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物(例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン)が挙げられる。水性懸濁液には更に、1種以上の防腐剤(例えばp−ヒドロキシ安息香酸エチルやp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピル)、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤及び1種以上の甘味剤(例えばスクロースやサッカリン)を添加することができる。
油性懸濁液は植物油(例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油)又は鉱油(例えば流動パラフィン)に活性成分を懸濁することにより製剤化することができる。油性懸濁液には増粘剤(例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール)を添加することができる。口当たりのよい経口製剤にするように上記のような甘味剤や香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等のその他の賦形剤も添加することができる。
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油(例えばオリーブ油又は落花生油)又は鉱油(例えば流動パラフィン)又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ガム(例えばアラビアガムやトラガカントガム)、天然ホスファチド(例えば大豆レシチン)、並びに脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル(例えばモノオレイン酸ソルビタン)、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物(例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン)が挙げられる。エマルションには更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤(例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース)を添加して製剤化することができる。このような製剤には更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。
医薬組成物は滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は上記のような適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒を媒体とする滅菌注射用溶液又は懸濁液でもよく、例えば1,3−ブタンジオール溶液が挙げられる。使用可能な許容可能なビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。更に、滅菌不揮発油も通常通りに溶媒又は懸濁媒体として使用する。この目的には、合成モノ又はジグリセリドを含む任意低刺激性不揮発油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に使用される。
本発明の化合物は薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。これらの組成物は常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、従って直腸内で溶けて薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより製造することができる。このような材料はカカオバターとポリエチレングリコールである。
局所用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等を使用する。同様に、経皮パッチも局所投与用として使用することができる。
本発明の医薬組成物と方法は更に上記病態の治療に通常適用される本明細書に記載するような他の治療活性化合物を含むことができる。
CGRP受容体活性の阻害を必要とする病態の治療、予防、抑制、改善又は危険低減において、適切な用量レベルは一般に約0.01〜500mg/kg患者体重/日であり、単回又は複数回に分けて投与することができる。適切な用量レベルは約0.01〜250mg/kg/日、約0.05〜100mg/kg/日、又は約0.1〜50mg/kg/日とすることができる。この範囲内で用量は0.05〜0.5、0.5〜5又は5〜50mg/kg/日とすることができる。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節して活性成分1.0〜1000mg、特に1.0、5.0、10.0、15.0.20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0及び1000.0mgを含有する錠剤として組成物を提供することができる。化合物は1日1〜4回のレジメンで投与してもよいし、1日1回又は2回投与してもよい。
頭痛、片頭痛、群発頭痛又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、予防、抑制、改善又は危険低減する場合には、約0.1mg〜約100mg/kg動物体重の1日用量で本発明の化合物を投与すると一般に満足な結果が得られ、1日用量を一度に投与してもよいし、1日2〜6回に分けて投与してもよいし、徐放製剤として投与してもよい。大半の大型哺乳動物では、総1日用量は約1.0mg〜約1000mg、又は約1mg〜約50mgである。体重70kgの成人では、総1日用量は一般に約7mg〜約350mgとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は変動させることができ、使用する特定化合物の活性、同化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主の施療中の治療等の種々の因子によって異なる。
本発明の化合物の数種類の製造方法を下記スキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。
(反応スキーム)
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が下記スキームを参照することにより容易に理解認識することができる。
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。本発明で請求する化合物の一般製造手順は当業者が下記スキームを参照することにより容易に理解認識することができる。
スキーム1に従い、スルフィンアミド1(米国特許出願公開第US2007/0265225号)をMeOH中にて強酸HClで脱保護すると、塩基性水溶液で後処理後にアミン2が得られる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとHOAcを使用してこのアミンをクロロホルム中にてアルデヒド3(中間体1)で還元アルキル化すると、第2級アミン4が得られる。この第2級アミンをキシレン/HOAcの9/1混液中にて140℃まで加熱すると、ラクタム化が生じ、本発明の化合物5が得られる。多様なアミノエステルを上記手順で処理すると、本発明の各種ラクタムが得られる。
周囲温度でMeOH/DCMの3:1混液中にて水素化ホウ素ナトリウムを使用してアルデヒド3をアルコール6に還元することができる。次にDCM中にて塩化チオニルを使用してこのアルコールを塩化物7に変換することができる。次に求電子性塩化物7を使用して各種求核試薬をアルキル化することができる。スキーム2に示すように、DMF中にてNaHと反応させることによりこのような求核試薬の1例である化合物8のナトリウム塩(中間体10)を製造した後に7を導入すると、本発明の化合物9が得られる。周囲温度でDCM中にてトリフルオロ酢酸でこの化合物のカルバミン酸tert−ブチルを除去すると、本発明の化合物10が得られる。7でアルキル化することができる他の複素環の例をスキーム3及び4に示す(但し、これらに限定されない)。炭酸アンモニウムとシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのいずれかを使用し、容易に入手可能なケトンアルデヒドをブヘラ・ベルクス条件下でヒダントインに変換することができる。スキーム3はDMF中にて炭酸カリウムと2−ヨードプロパンを使用してヒダントイン11をN−3で選択的にアルキル化し、12(中間体3)を製造できることを示す。スキーム4はトリエチルアミンを塩基として使用して公知アミノ酸13をDCM中にて酸塩化物14でアシル化し、15を製造できることを示す。MeOH中にて水酸化ナトリウム水溶液を使用し、90℃まで加熱することによりこの第1級アミドを環化すると、複素環16が得られる。
スキーム5は公知化合物17(米国特許出願公開第US2007/0265225号)から出発する別のCGRPアンタゴニストの製造を示す。クロロホルム中にてヒューニッヒ塩基とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用し、立体障害の小さい第1級窒素上でこのアミン塩酸塩を還元アルキル化すると、エステル18が得られる。〜50℃でTHF中にてKOTMS(カリウムトリメチルシラノレート)の作用により18のエステルをカルボン酸カリウム19にクリーンに変換することができる。その後、DMF中にてEDCIとHOAtを使用してこのカリウム塩を環化すると、本発明の化合物20が得られる。
更に、スキーム6に示すように、所定の複素環を還元条件下で直接アルキル化すると、本発明の化合物が得られる。クロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとHOAcを使用して2−フェニルピペリジンをアルデヒド3(中間体1)と反応させると、本発明の化合物22が得られる。
2−メチルアラニン(化合物23)とアルデヒド24(米国特許出願公開第US2007/0265225号)を周囲温度でHOAc中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムと反応させると、酸25が得られる。DCM中にてTFAの作用により25のカルバミン酸tert−ブチルを除去すると、TFA塩26が得られる。スキーム5と同様に、DCE中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとHOAcを使用して第1級アミンをアルデヒド3(中間体1)で選択的にアルキル化すると、ジアステレオマー混合物27が得られる。DMF中にてEDCI、HOBt及びヒューニッヒ塩基を使用してこのカルボン酸を環化すると、本発明の化合物28が得られる。このジアステレオマー混合物を各種方法(この場合にはHPLC)により分離すると、好ましい異性体29が得られる。MeOH中にてパラホルムアルデヒド、HOAc及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用して29の第2級アミンをメチル化すると、本発明の化合物30が得られる。
市販の酸31から出発し、メタノール/クロロホルム(1/2比)混液中にてTMSジアゾメタンを使用してメチルエステル32を製造した。次に78℃でDCM中にて水素化ジイソブチルアルミニウムを使用してエステルを部分還元し、アルデヒド33を得た。次に周囲温度でクロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとヒューニッヒ塩基を使用して34のアミン塩酸塩をこのアルデヒドで還元アルキル化し、第2級アミン35を得た。次に〜0℃でEtOAc中にて無水HClを使用して35の第1級アミンを脱保護すると、二塩酸塩36が得られる。クロロホルム中にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ヒューニッヒ塩基及び触媒HOAcを使用して36の第1級アミンをアルデヒド3(中間体1)で選択的にアルキル化すると、エステル37が得られる。次にメタノール水溶液中にて水酸化ナトリウムを使用してエステルを鹸化すると、酸38が得られる。次にTHF中にてEDCI、HOBt及びトリエチルアミンを使用してこの酸を環化すると、本発明の化合物39が得られる。
上記スキームではアルデヒド3を利用することが最も多かったが、多くの可能な代用物のうちの1例とその製造をスキーム9に示す。
7−アザインドール(40)から出発し、DMF中にてNaHで脱保護後にSEMクロリドを使用して窒素をSEM保護することができる。Marfat and Carter(Tetrahedron Lett,1987,28,4027)の方法に従い、41をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物で処理すると、ジブロモアザオキシインドール42が得られる。THF中にて亜鉛とNH4Clを使用してこのジブロミドを還元すると、対応するアザオキシインドール43が得られる。DMF中にて臭化アリルとCs2CO3を使用して43をビスアルキル化すると、44が得られる。DCE還流下で第2世代グラブス触媒を使用して44の閉環メタセシスを行うと、オレフィン45が得られる。THF中にてボラン・ジメチルスルホキシドによるヒドロホウ素化後にDCE中にてPDCにより酸化する2段階法によりこのオレフィンの酸化を行うと、ラセミケトン46が得られる。このケトンは多数の手法により分割することができ、その1例として、液体CO2/EtOHを溶離液としてキラルSFCにより分割すると、好ましい(S)−ケトン47が得られる。ピペリジン/MeOHを溶媒として使用してケトン47をアルデヒド48と縮合させた後、75℃(原則的に溶融)で沸騰乾燥すると、キノリンエステル49が得られる。MeOH中にて無水ヒドラジンを加えて70℃まで加熱することによりこのエステルをアシルヒドラジドに変換すると、50が得られる。その後、水/DCM混液中にてフェリシアン化カリウム、水酸化アンモニウムを使用して化合物50をアルデヒド51に還元することができる。MeOH中にて無水塩化水素を使用することによりSEM保護基を除去すると、ヘミアミナールが得られ、その後、MeOH中にて濃水酸化アンモニウム水溶液を使用して更に脱保護すると、アルデヒド52(中間体14)が得られる。
本発明の化合物を製造するために使用することができる方法、試薬及び条件をより一般的に説明する下記スキームにはより一般的な範囲の構造を示す。
スキーム10はDCE、クロロホルム又はDCM等の溶媒中でHOAc等の一般的な酸触媒の存在下又は不在下にNaHB(OAc)3又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の適切な還元剤を使用し、市販品又は公知方法により製造した一般構造100のアミノ酸(R=H)又はアミノエステル(R≠H)を(存在する場合には)第2級窒素よりも第1級窒素上で選択的に還元アルキル化し、第2級アミン102を得る方法を示す。各種条件下で102を本発明の化合物103に環化することができる。例えば、トルエンやキシレン等の適切な溶媒中で場合によりHOAcやTFA等の酸触媒の存在下に30〜200℃の温度範囲で102を加熱すると、環化生成物103が得られる。あるいは、R=Hのときには、DMF、DCM又はTHF等の適切な溶媒中で必要に応じて塩基の存在下にEDCI/HOBtやHATU等の標準ペプチドカップリング条件を使用して本発明の化合物103への環化を行うことができる。MeOH、THF又はDMF等の適切な溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウム水溶液等の各種試薬を使用し、102のエステル(R≠H)を上記ペプチドカップリング条件に必要なカルボン酸に変換することができる。
あるいは、十分に求核性の「B」環(104,上記定義による)をアルキル化するためには、求電子試薬105(式中、X=ハロゲン、OTs、OTf等)を使用することができる。「B」環104の例としては限定されないが、ヒダントイン、ラクタム、環状尿素、ケトピペラジン、ピペリジン及びアゼピンが挙げられる。一般構造104の複素環には、−10〜+150℃の温度でDMF、THF又はDMSO等の適切な溶媒中でこのアルキル化を実施するために十分に求核性なものもあるが、水素化ナトリウムやカリウムtert−ブトキシド等の強塩基による活性化が必要なものもある。
更に、クロロホルム、HOAc、MeOH又はDCM等の適切な溶媒中でHOAc等の酸触媒の存在下又は不在下にNaHB(OAc)3やシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を使用し、適切な「B」環(107,上記定義による)(限定されないが、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン及びモルホリン)を一般構造108のアルデヒドで還元アルキル化することができる。
各種保護基ストラテジー、周知手法の適用並びに上記スキームに記載したもの以外の出発材料及び試薬の使用を含めたこれらの経路の単純な変形を使用して他の中間体と本発明の化合物を得ることもできる。
場合により、例えば置換基の操作により最終生成物を更に修飾してもよい。これらの操作としては限定されないが、当業者に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が挙げられる。更に、場合により、反応を助長するため、又は望ましくない反応生成物を避けるために上記反応スキームの実施順序を変更してもよい。本発明をより十分に理解できるように以下に実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
これらのスキームに示す手法は本発明の範囲を限定するものではなく、代表的な実施例と中間体を示すものに過ぎない。必要に応じて当分野で公知の方法により適切に置換された出発材料の使用あるいは中間体及び/又は最終生成物の誘導体化により各種置換基をもつ関連する中間体及び実施例を製造することができる。分別結晶法やジアステレオマー塩等の他の手法により分割を実施してもよく、他の合成中間体又は最終生成物で実施してもよい。あるいは、主要中間体の不斉合成を使用してエナンチオリッチな最終生成物を得ることもできる。
(中間体及び実施例)
以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
以下、本発明をより十分に理解できるように実施例を記載する。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
(中間体1)
標記化合物は公知文献(国際特許出願公開第WO2007/061677号)の方法に従って製造し、必要に応じてエナンチオマー又はラセミ混合物を得た。
(中間体2)
ステップA.(7S)−3−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(1.79g,5.68mmol,中間体1に記載)をMeOH(30mL)とCH2Cl2(10mL)の混液に懸濁した懸濁液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム(322mg,8.52mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌し、16時間後と20時間後に更に水素化ホウ素ナトリウム(322mg,8.52mmol)を添加した。溶媒を減圧除去し、残渣を飽和NaHCO3水溶液(100mL)とCH2Cl2(100mL)に分配した。水層を更にCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0→95:5:1の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=318(M+1)。
ステップB.(7S)−3−(クロロメチル)−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップAからの(7S)−3−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(970mg,3.06mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に撹拌下に塩化チオニル(2.23mL,30.1mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(30mL)とCH2Cl2(30mL)に分配した。層分離し、水層を更にCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=336(M+1)。
ステップAからの(7S)−3−(ヒドロキシメチル)−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(970mg,3.06mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液に撹拌下に塩化チオニル(2.23mL,30.1mmol)を加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液(30mL)とCH2Cl2(30mL)に分配した。層分離し、水層を更にCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=336(M+1)。
(中間体3)
(±)−5−メチル−5−フェニルヒダントイン(3.0g,15.7mmol)のDMF(20mL)溶液に撹拌下に炭酸カリウム(2.6g,18.9mmol)と2−ヨードプロパン(3.2g,18.9mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で18時間撹拌後、EtOAc(100mL)とH2O(100mL)に分配した。層分離し、水層を更にEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン:EtOAc−75:25→50:50の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=233(M+1)。
原則的に中間体3について概説した手順と同様の手順又は参考文献に従い、表1に示す化合物を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
(中間体13)
ステップA.N−[1−(アミノカルボニル)シクロペンチル]−2−クロロベンズアミド
0℃まで冷却した1−アミノシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩(0.46g,2.79mmol)のDCM(4mL)溶液に撹拌下に塩化2−クロロベンゾイル(0.73g,4.19mmol)とトリエチルアミン(0.97mL,6.99mmol)を加えた。3時間撹拌後、反応混合物中の沈殿を濾過し、標記化合物を得た。
ステップB.2−(2−クロロフェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノン−1−エン−4−オン
ステップAからのN−[1−(アミノカルボニル)シクロペンチル]−2−クロロベンズアミド(0.51g,1.912mmol)のメタノール(10mL)溶液にNaOH(1.15mL,5N)を加えた。この溶液を90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去して残渣を得た後、1N HClの添加により中和し、DCMで希釈した。層分離し、更にDCMで水層を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z=249(M+1)。
ステップAからのN−[1−(アミノカルボニル)シクロペンチル]−2−クロロベンズアミド(0.51g,1.912mmol)のメタノール(10mL)溶液にNaOH(1.15mL,5N)を加えた。この溶液を90℃に2.5時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去して残渣を得た後、1N HClの添加により中和し、DCMで希釈した。層分離し、更にDCMで水層を抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体として得た。MS:m/z=249(M+1)。
(中間体14)
ステップA.1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(60%鉱油分散液;16.2g,0.404mol)を7−アザインドール(39.8g,0.337mol)のDMF(200mL)溶液に0℃で25分間かけて少量ずつ加え、混合物を1時間撹拌した。次に反応混合物の温度を10℃未満に維持しながら2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(71.8mL,0.404mol)を15分間かけてゆっくりと加えた。1時間後に反応混合物を水(500mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ステップB.3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
ステップAからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g,0.1735mol)ジオキサン(300mL)溶液をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物(277g.0.8677mol)のジオキサン(300mL)懸濁液に30分間かけて滴下した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、2層を生じた。60分後に反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。水層を更にEtOAc(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせてH2O(4×300mL;最終洗浄液pH5〜6)、次いでブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにCH2Cl2に溶解し、濃赤色がプラグから完全に溶出されるまでCH2Cl2を溶離液として溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(400mL)、次いでブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
ステップAからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g,0.1735mol)ジオキサン(300mL)溶液をピリジン臭化水素酸塩・過臭化物(277g.0.8677mol)のジオキサン(300mL)懸濁液に30分間かけて滴下した。オーバーヘッドメカニカルスターラーを使用して反応混合物を周囲温度で撹拌し、2層を生じた。60分後に反応混合物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。水層を更にEtOAc(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせてH2O(4×300mL;最終洗浄液pH5〜6)、次いでブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をすぐにCH2Cl2に溶解し、濃赤色がプラグから完全に溶出されるまでCH2Cl2を溶離液として溶液をシリカプラグで濾過した。濾液を飽和NaHCO3水溶液(400mL)、次いでブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
ステップC.1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g,0.154mol)をTHF(880mL)と飽和NH4Cl水溶液(220mL)に溶解した溶液に亜鉛(100g,1.54mol)を加えた。3時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層をEtOAc(2×500mL)で洗浄し、有機層を合わせてH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−90:10を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g,0.154mol)をTHF(880mL)と飽和NH4Cl水溶液(220mL)に溶解した溶液に亜鉛(100g,1.54mol)を加えた。3時間後に反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドで濾過し、層分離した。水層をEtOAc(2×500mL)で洗浄し、有機層を合わせてH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:EtOAc−90:10を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
ステップD.3,3−ジアリル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン
ステップCからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.00g,3.78mmol)と炭酸セシウム(3.70g,1.4mmol)のDMF(10mL)溶液に臭化アリル(0.720mL,8.32mmol)の溶液を加えた。6時間後に混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0→50:50の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=345(M+1)。
ステップCからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.00g,3.78mmol)と炭酸セシウム(3.70g,1.4mmol)のDMF(10mL)溶液に臭化アリル(0.720mL,8.32mmol)の溶液を加えた。6時間後に混合物を飽和NaHCO3(50mL)に注ぎ、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0→50:50の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=345(M+1)。
ステップE.1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}スピロ[シクロペント−3−エン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップDからの3,3−ジアリル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.02g,2.96mmol)と第2世代グラブス触媒(37mg.0.045mmol)をDCE(60mL)に加えた混合物を3.5時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン:EtOAc−100:0→75:25の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=317(M+1)。
ステップDからの3,3−ジアリル−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(1.02g,2.96mmol)と第2世代グラブス触媒(37mg.0.045mmol)をDCE(60mL)に加えた混合物を3.5時間加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、ヘキサン:EtOAc−100:0→75:25の勾配を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=317(M+1)。
ステップF.(1S)−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’,3(1’H)−ジオン
ステップEからの1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}スピロ[シクロペント−3−エン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(208mg,0.656mmol)のTHF(3mL)溶液に0℃でボラン・硫化メチル錯体(0.984mL,1.97mmol,THF中2M)を滴下し、溶液を3.5時間かけて室温までゆっくりと昇温した。水素発生が停止するまで水をゆっくりと加えることにより反応混合物を注意深くクエンチした後、減圧濃縮した。得られた固形分をDMF(1mL)とDCE(0.5mL)に溶解し、PDC(740mg,1.97mmol)のDCE(5mL)懸濁液に周囲温度で滴下した。反応混合物を65℃に21時間加熱し、18時間後に更にPDC(500mg)を加えた。凝集が生じるまでセライトを反応混合物に加えた後、Et2O(50mL)で希釈した。更にEt2O(4×50mL)でリンスしながら混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0→50:50の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。液体CO2/EtOHを溶離液としてSFCを使用してこのラセミ混合物を分割し、標記化合物を得た。MS:m/z=333(M+1)。
ステップEからの1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}スピロ[シクロペント−3−エン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(208mg,0.656mmol)のTHF(3mL)溶液に0℃でボラン・硫化メチル錯体(0.984mL,1.97mmol,THF中2M)を滴下し、溶液を3.5時間かけて室温までゆっくりと昇温した。水素発生が停止するまで水をゆっくりと加えることにより反応混合物を注意深くクエンチした後、減圧濃縮した。得られた固形分をDMF(1mL)とDCE(0.5mL)に溶解し、PDC(740mg,1.97mmol)のDCE(5mL)懸濁液に周囲温度で滴下した。反応混合物を65℃に21時間加熱し、18時間後に更にPDC(500mg)を加えた。凝集が生じるまでセライトを反応混合物に加えた後、Et2O(50mL)で希釈した。更にEt2O(4×50mL)でリンスしながら混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を減圧濃縮した。ヘキサン:EtOAc−100:0→50:50の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。液体CO2/EtOHを溶離液としてSFCを使用してこのラセミ混合物を分割し、標記化合物を得た。MS:m/z=333(M+1)。
ステップG.(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボン酸メチル
ステップFからの(1S)−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’,3(1’H)−ジオン(375mg,1.13mmol)と4−アミノ−3−ホルミル安息香酸メチル(202mg,1.13mmol)のMeOH(5mL)溶液にピペリジン(192mg,2.26mmol)を加えた。次に大気に開放した75℃浴に混合物を入れ、沸騰乾燥した。MeOH(〜3mL)を加えることにより反応の進行を時折確認後、LCMS分析用アリコートを分取した。22時間加熱後、反応混合物を冷却した後、DCM(最少量)で希釈し、ヘキサン:EtOAc−80:20→30:70(60:40で一時停止)の勾配を溶離液としてシリカゲルカラムに直接アプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=476(M+1)。
ステップFからの(1S)−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−3H−スピロ[シクロペンタン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’,3(1’H)−ジオン(375mg,1.13mmol)と4−アミノ−3−ホルミル安息香酸メチル(202mg,1.13mmol)のMeOH(5mL)溶液にピペリジン(192mg,2.26mmol)を加えた。次に大気に開放した75℃浴に混合物を入れ、沸騰乾燥した。MeOH(〜3mL)を加えることにより反応の進行を時折確認後、LCMS分析用アリコートを分取した。22時間加熱後、反応混合物を冷却した後、DCM(最少量)で希釈し、ヘキサン:EtOAc−80:20→30:70(60:40で一時停止)の勾配を溶離液としてシリカゲルカラムに直接アプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=476(M+1)。
ステップH.(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボヒドラジド
ステップGからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボン酸メチル(317mg,0.667mmol)のMeOH(1mL)溶液にヒドラジン(1.0mL,32mmol)を加えた。反応混合物を密閉後、70℃まで18時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒の大半を減圧除去した。残渣をDCM(50mL)と水(20mL)で希釈した。次に有機層を水、半飽和ブライン及びブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=476(M+1)。
ステップGからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボン酸メチル(317mg,0.667mmol)のMeOH(1mL)溶液にヒドラジン(1.0mL,32mmol)を加えた。反応混合物を密閉後、70℃まで18時間加熱した。周囲温度まで冷却後、溶媒の大半を減圧除去した。残渣をDCM(50mL)と水(20mL)で希釈した。次に有機層を水、半飽和ブライン及びブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=476(M+1)。
ステップI.(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボアルデヒド
ステップHからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボヒドラジド(317mg,0.667mmol)のDCM(6.8mL)溶液に急速撹拌下に水(2.7mL)と濃NH4OH水溶液(0.6mL)と最後にフェリシアン化カリウム(549mg,1.67mmol)を加えた。4.5時間後に反応混合物を水(20mL)とDCM(40mL)で希釈した。水層をDCM(20mL)で1回抽出した。有機層を合わせて水、次いで半飽和ブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、CH2Cl2:MeOH−99:1→90:10の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=446(M+1)。
ステップHからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’,3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボヒドラジド(317mg,0.667mmol)のDCM(6.8mL)溶液に急速撹拌下に水(2.7mL)と濃NH4OH水溶液(0.6mL)と最後にフェリシアン化カリウム(549mg,1.67mmol)を加えた。4.5時間後に反応混合物を水(20mL)とDCM(40mL)で希釈した。水層をDCM(20mL)で1回抽出した。有機層を合わせて水、次いで半飽和ブラインで順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。次に有機層を濾過し、減圧濃縮し、CH2Cl2:MeOH−99:1→90:10の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=446(M+1)。
ステップJ.(2S)−2’−オキソ−1,1’,2’3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボアルデヒド
ステップIからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボアルデヒド(142mg,0.320mmol)のMeOH(17mL)溶液にMeOHが飽和するまで無水塩化水素ガスをバブリングすることにより導入し、温和に昇温した。HClによるこの飽和を3時間後にもう一度繰返した後、反応混合物を密閉して周囲温度で19時間放置した。次に溶液を窒素流で20〜30分間パージ後、減圧濃縮した。MeOH(50mL)を加えた後、減圧除去し、この添加/濃縮を2回繰返し、過剰のHClを除去した。残渣をMeOH(17mL)に溶解後、濃NH4OH水溶液(0.7mL)を加えた。20分後にMeOHを減圧除去し、新たにMeOH(50mL)を加えた後、減圧除去し、残渣を得た。この残渣を水(1.35mL)と濃H2SO4 4滴に溶解した。水(3mL)と更に2滴の濃H2SO4を使用してこの水溶液を三角フラスコに移した。NaOH水溶液(1M,〜2.5mL)でゆっくりと中和して固形分を得、濾過し、水洗し、風乾し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。MS:m/z=316(M+1)。
ステップIからの(2S)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,1’,2’3−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[b]キノリン−2,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−7−カルボアルデヒド(142mg,0.320mmol)のMeOH(17mL)溶液にMeOHが飽和するまで無水塩化水素ガスをバブリングすることにより導入し、温和に昇温した。HClによるこの飽和を3時間後にもう一度繰返した後、反応混合物を密閉して周囲温度で19時間放置した。次に溶液を窒素流で20〜30分間パージ後、減圧濃縮した。MeOH(50mL)を加えた後、減圧除去し、この添加/濃縮を2回繰返し、過剰のHClを除去した。残渣をMeOH(17mL)に溶解後、濃NH4OH水溶液(0.7mL)を加えた。20分後にMeOHを減圧除去し、新たにMeOH(50mL)を加えた後、減圧除去し、残渣を得た。この残渣を水(1.35mL)と濃H2SO4 4滴に溶解した。水(3mL)と更に2滴の濃H2SO4を使用してこの水溶液を三角フラスコに移した。NaOH水溶液(1M,〜2.5mL)でゆっくりと中和して固形分を得、濾過し、水洗し、風乾し、減圧乾燥し、標記化合物を得た。MS:m/z=316(M+1)。
(実施例1)
ステップA.(5S)−5−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸エチル
0℃まで冷却した(5S)−5−{[(S)−tert−ブチルスルフィニル]アミノ}−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸エチル(113mg,0.289mmol,米国特許出願公開第US2007/0265225号に従ってメチルエステル体との直接類推により製造)のMeOH(6mL)溶液に急速バブル流により過剰の無水HClガスを1分間加えた。30分後に窒素流を溶液上に流し、HClをある程度除去した。次に反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCM(20mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)で洗浄した。次に重炭酸塩層をDCM(10mL)で2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、メチルエステル約30%を含有する残渣を得、それ以上精製せずに使用した。MS:m/z=286(M+1)。
ステップB.(5S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン酸エチル
ステップAからの(5S)−5−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸エチル(〜82.0mg,0.289mmol)と(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(91.0mg,中間体1)の無水クロロホルム(3mL)溶液に撹拌下にHOAc(35μL,0.606mmol)を加えた。10分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(129mg,0.606mmol)を加えた。80分間撹拌後に反応混合物をDCM(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈した。層分離し、水層をDCM(20mL)で1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→93:7の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、依然としてメチルエステル約30%を含有するMS標記化合物を得た。m/z=585(M+1)。
ステップAからの(5S)−5−アミノ−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチルペンタン酸エチル(〜82.0mg,0.289mmol)と(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(91.0mg,中間体1)の無水クロロホルム(3mL)溶液に撹拌下にHOAc(35μL,0.606mmol)を加えた。10分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(129mg,0.606mmol)を加えた。80分間撹拌後に反応混合物をDCM(30mL)と飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で希釈した。層分離し、水層をDCM(20mL)で1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→93:7の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、依然としてメチルエステル約30%を含有するMS標記化合物を得た。m/z=585(M+1)。
ステップC.(7S)−3−{[(6S)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソピペリジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップBからの(5S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン酸エチル(131mg,0.224mmol)をキシレン/HOAcの90/10混液(20mL)に溶解した溶液を140℃まで〜22時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去し、残渣を得た。この残渣をクロロホルム(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)で洗浄した。この水層を次にDCM(2×30mL)で2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→94:6の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにこの残渣をアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=585(M+1)。HRMS:m/z=539.2264;C32H29F2N4O2のm/z計算値−539.2253。
ステップBからの(5S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,2−ジメチル−5−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)ペンタン酸エチル(131mg,0.224mmol)をキシレン/HOAcの90/10混液(20mL)に溶解した溶液を140℃まで〜22時間加熱した。反応混合物を冷却後、溶媒の大半を減圧除去し、残渣を得た。この残渣をクロロホルム(50mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(25mL)で洗浄した。この水層を次にDCM(2×30mL)で2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→94:6の勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにこの残渣をアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=585(M+1)。HRMS:m/z=539.2264;C32H29F2N4O2のm/z計算値−539.2253。
(実施例2)
ステップA.(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−4−{[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−1−カルボン酸tert−ブチル
(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−1−カルボン酸tert−ブチル(32.8mg,0.080mmol,中間体10)のDMF(1mL)溶液に周囲温度で水素化ナトリウム(60%鉱油分散液;4.3mg,0.11mmol)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌後、(7S)−3−(クロロメチル)−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(18mg,0.054mmol,中間体2に記載)を加え、得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物をH2O(0.1mL)でクエンチし、逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配を溶離液としてHPLCにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=708(M+1)。
ステップB.(7S)−3−{[(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデク−4−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップAからの(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−4−{[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg,0.028mmol)をCH2Cl2(0.7mL)とCF3CO2H(0.3mL)に溶解した溶液を周囲温度で1時間エージングさせた。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配を溶離液としてHPLCにより反応混合物精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=608(M+1)。HRMS:m/z=608.2852;C36H36F2N5O2のm/z計算値=608.2832。
ステップAからの(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−4−{[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデカン−1−カルボン酸tert−ブチル(20mg,0.028mmol)をCH2Cl2(0.7mL)とCF3CO2H(0.3mL)に溶解した溶液を周囲温度で1時間エージングさせた。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配を溶離液としてHPLCにより反応混合物精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=608(M+1)。HRMS:m/z=608.2852;C36H36F2N5O2のm/z計算値=608.2832。
(実施例3)
ステップA.1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル
1−{[(3S)−3−アミノ−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル二塩酸塩(222mg,0.634mmol,米国特許出願公開第US2007/0265225号に従って製造)と(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(200mg,0.634mmol,中間体1)のクロロホルム(16mL)懸濁液に撹拌下にヒューニッヒ塩基(0.222mL,1.27mmol)を加えた。1時間後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(403mg,1.90mmol)を加えた。2時間後に飽和重炭酸ナトリウム(3mL)の添加により反応混合物をクエンチし、反応混合物を更に30分間撹拌した。この混合物を更に水(10mL)とクロロホルム(40mL)で希釈した。水層を分離し、クロロホルム(30mL)で1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH(10%濃NH4OH)−99:1→90:10の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。高純度生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=576(M+1)。
ステップB.1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸カリウム
ステップAからの1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル(50.mg,0.087mmol)を最少量のTHF(5mL)に溶解した溶液にKOTMS(22mg,0.17mmol)を加えた後、50℃まで加熱した。溶液中に出発材料が殆ど検出されなくなるまで必要に応じて更にKOTMSを加えた(〜2当量)。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、沈殿した固形分からTHF溶液を分離した。残りの固形分を分析した処、標記化合物87%と出発材料13%からなることが判明した。この混合物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。MS:m/z=562(M+1)。
ステップAからの1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル(50.mg,0.087mmol)を最少量のTHF(5mL)に溶解した溶液にKOTMS(22mg,0.17mmol)を加えた後、50℃まで加熱した。溶液中に出発材料が殆ど検出されなくなるまで必要に応じて更にKOTMSを加えた(〜2当量)。反応混合物を周囲温度まで冷却した後、沈殿した固形分からTHF溶液を分離した。残りの固形分を分析した処、標記化合物87%と出発材料13%からなることが判明した。この混合物をそれ以上精製せずに次段階で使用した。MS:m/z=562(M+1)。
ステップC.(7S)−3−{[(9S)−11−オキソ−9−フェニル−6,10−ジアザスピロ[4.6]ウンデク−10−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップBからの1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸カリウム(〜50.mg,〜0.87mmol)のDMF(4.5mL)溶液にHOAt(18mg,0.13mmol)とEDCI(150mg,0.80mmol,4回に分けて)を加えた。周囲温度で5時間後に反応混合物を60℃浴に16時間入れた。反応混合物を周囲温度まで戻した後、DMFの大半を減圧除去した後、クロロホルム(20mL)と半飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈した。水層を分離し、クロロホルムで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→92:8の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=544(M+1)。HRMS:m/z=544.2762;C34H34N5O2のm/z計算値=544.2707。
ステップBからの1−{[(3S)−3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−3−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸カリウム(〜50.mg,〜0.87mmol)のDMF(4.5mL)溶液にHOAt(18mg,0.13mmol)とEDCI(150mg,0.80mmol,4回に分けて)を加えた。周囲温度で5時間後に反応混合物を60℃浴に16時間入れた。反応混合物を周囲温度まで戻した後、DMFの大半を減圧除去した後、クロロホルム(20mL)と半飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で希釈した。水層を分離し、クロロホルムで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。CH2Cl2:MeOH−99:1→92:8の勾配を溶離液としてこの残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションをプールし、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=544(M+1)。HRMS:m/z=544.2762;C34H34N5O2のm/z計算値=544.2707。
(実施例4)
アルデヒド(40.0mg,0.127mmol)のCHCl3(2mL)懸濁液にHOAc(約50uL)と2−フェニルピペリジン(30.7mg,0.190mmol)を加えた。10分後に反応混合物は均一になり、この時点でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(56.5mg,0.266mmol)を加え、周囲温度で22時間撹拌した。MeOH(10%NH4OH):CH2Cl2−1:99→10:90の勾配を溶離液として粗反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、出発材料のアルデヒドと目的生成物の混合物を得た。DCM(2.5mL)中のこの混合物にPSトリスアミンを加え、3時間撹拌した。濾過後、減圧濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=461(M+1)。HRMS:m/z=461.2352;C30H29N4Oのm/z計算値=461.2336。
原則的に実施例2について概説した手順と同様の手順に従い、中間体4〜13を使用して以下の実施例を製造した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
出発材料を多少改変し、1−{[(3S)−3−アミノ−3−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸ベンジル二塩酸塩と中間体1又は中間体14を使用した以外は、原則的に実施例3について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
原則的に実施例4について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
(実施例18)
ステップA.(±)−N−[2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニン
[1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カルバミン酸(±)−tert−ブチル(4.00g,14.0mmol,米国特許出願公開第US2007/0265225号に記載)と2−メチルアラニン(4.34g,42.1mmol)のAcOH(25mL)溶液に撹拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.57g,16.8mmol)を加えた。反応混合物を24時間撹拌し、16時間後と20時間後に更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.00g)を加えた。反応混合物を水(75mL)で希釈し、CH2Cl2(4×50mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−97:3:1→85:15:1の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=373(M+1)。
ステップB.(±)−N−[2−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニン
ステップAからの(±)−N−[2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニン(878mg,2.36mmol)をCH2Cl2(9mL)とCF3CO2H(3mL)に溶解した溶液を周囲温度で3時間エージングさせた。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=273(M+1)。
ステップAからの(±)−N−[2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニン(878mg,2.36mmol)をCH2Cl2(9mL)とCF3CO2H(3mL)に溶解した溶液を周囲温度で3時間エージングさせた。反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=273(M+1)。
ステップC.N−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−メチルアラニン
(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(150mg,0.476mmol,中間体1に記載)と、ステップBからの(±)−N−[2−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニントリフルオロ酢酸塩(238mg,0.476mmol)と、AcOH(0.136mL,2.38mmol)のDCE(3mL)溶液に撹拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(121mg,0.571mmol)を加えた。反応混合物を4日間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣をDMSO(5mL)に溶解した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配を溶離液としてHPLCにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=572(M+1)。
(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(150mg,0.476mmol,中間体1に記載)と、ステップBからの(±)−N−[2−アミノ−2−(3,5−ジフルオロフェニル)プロピル]−2−メチルアラニントリフルオロ酢酸塩(238mg,0.476mmol)と、AcOH(0.136mL,2.38mmol)のDCE(3mL)溶液に撹拌下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(121mg,0.571mmol)を加えた。反応混合物を4日間撹拌後、溶媒を減圧除去した。残渣をDMSO(5mL)に溶解した。逆相C18カラムを使用し、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配を溶離液としてHPLCにより精製した。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせて濃縮し、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。MS:m/z=572(M+1)。
ステップD.(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体B
ステップDからのN−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−メチルアラニン(150mg,0.262mmol)と、EDC(60.4mg,0.315mmol)と、HOBT(48.2mg,0.315mmol)と、DIEA(0.229mL,1.31mmol)のDMF(5mL)溶液を16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0→90:10:1の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。Chiralpak AS−Hカラムを利用し、MeOH:CO2−20:80を溶離液としてジアステレオマーの混合物をHPLCにより分割した。最初に溶出した主ピークは(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体Aであり、2番目に溶出した主ピークは標記化合物である(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体Bであった。MS:m/z=554(M+1)。HRMS:m/z=554.2365;C32H30F2N5O2のm/z計算値=554.2362。
ステップDからのN−[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)プロピル]−2−メチルアラニン(150mg,0.262mmol)と、EDC(60.4mg,0.315mmol)と、HOBT(48.2mg,0.315mmol)と、DIEA(0.229mL,1.31mmol)のDMF(5mL)溶液を16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0→90:10:1の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。Chiralpak AS−Hカラムを利用し、MeOH:CO2−20:80を溶離液としてジアステレオマーの混合物をHPLCにより分割した。最初に溶出した主ピークは(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体Aであり、2番目に溶出した主ピークは標記化合物である(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体Bであった。MS:m/z=554(M+1)。HRMS:m/z=554.2365;C32H30F2N5O2のm/z計算値=554.2362。
(実施例19)
(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体B(15mg,0.027mmol,実施例18に記載)と、パラホルムアルデヒド(8.1mg,0.27mmol)と、AcOH(0.0078mL,0.14mmol)のMeOH(1mL)溶液にNaCNBH3(2.0mg,0.033mmol)を加えた。反応混合物を16時間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で希釈し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をMeOH(1mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(10M,0.014mL,0.14mmol)とエチレンジアミン(0.0037mL,0.054mmol)を加え、溶液を30分間撹拌後、飽和NaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機抽出層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。CH2Cl2:MeOH:NH4OH−100:0:0→90:10:1の勾配を溶離液として粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。MS:m/z=568(M+1)。HRMS:m/z=568.2520;C33H32F2N5O2のm/z計算値=568.2519。
原則的に実施例18について概説した手順と同様の手順に従い、以下の実施例を製造した。必要な出発材料は市販品、文献に記載されているもの、又は有機合成分野の当業者により容易に合成可能なものを利用した。場合により、簡単な保護基ストラテジーを適用し、又はキラル分割を実施した。
(実施例21)
ステップA.3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロパン酸メチル
Boc−3−アミノ−2−フェニルプロピオン酸(2.0g,7.54mmol)をメタノール(10mL)とクロロホルム(20mL)に溶解した溶液が撹拌下で薄黄色になるまでこの溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(5.65mL,ジエチルエーテル中2.0M)を滴下した。次に溶液を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して残渣を得、精製せずに使用した。MS:m/z=302(M+Na)。
ステップB.(3−オキソ−2−フェニルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル
ステップAからの3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロパン酸メチル(2.1g,7.52mmol)の無水ジクロロメタン(75mL)溶液を窒素下に−78℃まで冷却し、溶液にDIBAL−H(15mL,15mmol,ヘキサン中1.0M)を45分間かけて滴下した。この溶液を次に−78℃で1時間撹拌した。次にロッシェル塩の飽和水溶液(75mL)の添加により反応混合物をクエンチし、2相溶液を周囲温度で30分間撹拌した。層分離し、水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。DCM中1→3%メタノールの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=250(M+1)。
ステップAからの3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロパン酸メチル(2.1g,7.52mmol)の無水ジクロロメタン(75mL)溶液を窒素下に−78℃まで冷却し、溶液にDIBAL−H(15mL,15mmol,ヘキサン中1.0M)を45分間かけて滴下した。この溶液を次に−78℃で1時間撹拌した。次にロッシェル塩の飽和水溶液(75mL)の添加により反応混合物をクエンチし、2相溶液を周囲温度で30分間撹拌した。層分離し、水層をDCMで2回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。DCM中1→3%メタノールの勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=250(M+1)。
ステップC.1−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロピル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸メチル
ステップBからの(3−オキソ−2−フェニルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(0.5g,2mmol)の無水クロロホルム(20mL)溶液に1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸メチル(0.431g,3.01mmol)を加えた。15分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.893g,4.21mmol)を加えた。周囲温度で4時間撹拌後に反応混合物をDCMと5%重炭酸ナトリウムで希釈した。層分離し、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、DCM中1→6%メタノールの勾配を溶離液として順相クロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=377(M+1)。
ステップBからの(3−オキソ−2−フェニルプロピル)カルバミン酸tert−ブチル(0.5g,2mmol)の無水クロロホルム(20mL)溶液に1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸メチル(0.431g,3.01mmol)を加えた。15分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.893g,4.21mmol)を加えた。周囲温度で4時間撹拌後に反応混合物をDCMと5%重炭酸ナトリウムで希釈した。層分離し、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得、DCM中1→6%メタノールの勾配を溶離液として順相クロマトグラフィーに供した。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=377(M+1)。
ステップD.1−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル
ステップCからの1−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロピル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸メチル(0.53g,1.408mmol)の酢酸エチル(14mL)溶液を0℃まで冷却し、無水HClガスを溶液に5分間バブリングした。30分後に窒素流を溶液上に流し、HClをある程度除去した。次に反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を2HCl塩として得た。
ステップCからの1−({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−フェニルプロピル}アミノ)シクロペンタンカルボン酸メチル(0.53g,1.408mmol)の酢酸エチル(14mL)溶液を0℃まで冷却し、無水HClガスを溶液に5分間バブリングした。30分後に窒素流を溶液上に流し、HClをある程度除去した。次に反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物を2HCl塩として得た。
ステップE.1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル
2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(80.0mg,0.254mmol,中間体1)とHOAc(31μL,0.533mmol)の無水クロロホルム(3mL)懸濁液に撹拌下にステップDからの1−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル二塩酸塩(106mg,0.304mmol)とヒューニッヒ塩基(106μL,0.609mmol)の無水クロロホルム(2mL)溶液を加えた。15分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(108mg,0.507mmol)を加えた。4時間撹拌後に、混合物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層分離し、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にDCM:MeOH(+10%NH4OH)−99:1→86:14の勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=576(M+1)。
2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボアルデヒド(80.0mg,0.254mmol,中間体1)とHOAc(31μL,0.533mmol)の無水クロロホルム(3mL)懸濁液に撹拌下にステップDからの1−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)アミノ]シクロペンタンカルボン酸メチル二塩酸塩(106mg,0.304mmol)とヒューニッヒ塩基(106μL,0.609mmol)の無水クロロホルム(2mL)溶液を加えた。15分後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(108mg,0.507mmol)を加えた。4時間撹拌後に、混合物をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。層分離し、水層をDCMで1回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残渣を得た。次にDCM:MeOH(+10%NH4OH)−99:1→86:14の勾配を溶離液として残渣を精製用シリカゲルカラムにアプライし、標記化合物を得た。MS:m/z=576(M+1)。
ステップF.1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸
ステップEからの1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル(0.136g,0.236mmol)のメタノール(2mL)溶液にNaOH(0.472mL,水中1M)を加えた。次に溶液を18時間周囲温度で撹拌した。次に反応混合物に更にNaOH(0.472mL,水中1M)を加え、更に24h撹拌後に反応を完了した。次に溶液を減圧濃縮し、HCl(0.944mL,水中1M)の添加により中和した。得られた沈殿を濾過し、標記化合物を得た。MS:m/z=562(M+1)。
ステップEからの1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸メチル(0.136g,0.236mmol)のメタノール(2mL)溶液にNaOH(0.472mL,水中1M)を加えた。次に溶液を18時間周囲温度で撹拌した。次に反応混合物に更にNaOH(0.472mL,水中1M)を加え、更に24h撹拌後に反応を完了した。次に溶液を減圧濃縮し、HCl(0.944mL,水中1M)の添加により中和した。得られた沈殿を濾過し、標記化合物を得た。MS:m/z=562(M+1)。
ステップG.(7S)−3−[(11−オキソ−8−フェニル−6,10−ジアザスピロ[4.6]ウンデク−10−イル)メチル]−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
ステップFからの1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸(30mg,0.053mmol)とHOBt(8.2mg,0.053mmol)のTHF(1mL)溶液にEDCI(13.3mg,0.069mmol)とトリエチルアミン(19μL,0.14mmol)を加えた。この溶液を周囲温度で18時間撹拌した。次に溶液を濃縮して残渣を得、DCM中1→7%メタノールの勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=544(M+1)。HRMS:m/z=544.2708,C34H34N5O2のm/z計算値=544.2707。
ステップFからの1−{[3−({[(7S)−2’−オキソ−1’,2’,6,8−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−イル]メチル}アミノ)−2−フェニルプロピル]アミノ}シクロペンタンカルボン酸(30mg,0.053mmol)とHOBt(8.2mg,0.053mmol)のTHF(1mL)溶液にEDCI(13.3mg,0.069mmol)とトリエチルアミン(19μL,0.14mmol)を加えた。この溶液を周囲温度で18時間撹拌した。次に溶液を濃縮して残渣を得、DCM中1→7%メタノールの勾配を溶離液として精製用シリカゲルカラムにアプライした。生成物を含有するフラクションを濃縮し、標記化合物を得た。MS:m/z=544(M+1)。HRMS:m/z=544.2708,C34H34N5O2のm/z計算値=544.2707。
CGRP受容体活性のアンタゴニストとしての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の手法により実証することができる。125I−CGRPの受容体結合の阻害とCGRP受容体の機能的阻害を以下のように測定した。
天然受容体結合アッセイ:原則的に文献に記載されているようにSK−N−MC細胞膜における受容体と125I−CGRPの結合を実施した(Edvinsson et al.(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)。要約すると、10pM 125I−CGRPとアンタゴニストを加えた結合バッファー[10mM HEPES,pH7.4,5mM MgCl2及び0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]1mL中で膜(25μg)をインキュベートした。室温で3時間インキュベーション後に、予め0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBグラスファイバーフィルタープレート(PerkinElmer)で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー(10mM HEPES,pH7.4及び5mM MgCl2)で3回洗浄後、プレートを風乾した。シンチレーション液(50μL)を加え、Topcount(Packard Instrument)で放射能をカウントした。Prismを使用してデータ分析を行い、チェン−プルソフ式を使用することによりKiを求めた(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)。
組換え受容体:ヒトCL受容体(Genbankアクセション番号L76380)を発現ベクターpIREShyg2(BD Biosciences Clontech)に5’NheI−3’PmeIフラグメントとしてサブクローニングした。ヒトRAMP1(Genbankアクセション番号AJ001014)を発現ベクターpIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)に5’NheI−3’NotIフラグメントとしてサブクローニングした。4.5g/Lグルコース、1mMピルビン酸ナトリウム及び2mMグルタミンを含有するDMEMに10%胎仔ウシ血清(FBS)、ペニシリン100単位/mL及びストレプトマイシン100μg/mLを加えた中で37℃及び湿度95%に維持し、HEK293細胞(ヒト胎児腎細胞;ATCC #CRL−1573)を培養した。HBSS中0.25%トリプシン+0.1%EDTAで処理することにより細胞を継代した。75cm2フラスコでDNA 10μgにLipofectamine 2000(Invitrogen)30μgを同時トランスフェクトすることにより安定な細胞株作製を行った。CL受容体とRAMP1発現構築物を等量ずつ同時トランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後に細胞を希釈し、翌日、選択培地(増殖培地+ハイグロマイシン300μg/mL+ピューロマイシン1μg/mL)を加えた。FACS Vantage SE(Becton Dickinson)を使用してシングルセル付着によりクローン細胞株を作製した。細胞増殖のために増殖培地をハイグロマイシン150μg/mL及びピューロマイシン0.5μg/mLに調整した。
組換え受容体結合アッセイ:組換えヒトCL受容体/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、50mM HEPES、1mM EDTA及びCompleteプロテアーゼインヒビター(Roche)を加えた回収バッファーで回収した。細胞懸濁液を実験室用ホモジナイザーで破砕し、48,000gで遠心し、膜を単離した。ペレットを回収バッファー+250mMスクロースに再懸濁し、−70℃で保存した。結合アッセイでは、10pM 125I−hCGRP(GE Healthcare)とアンタゴニストを加えた結合バッファー(10mM HEPES,pH7.4,5mM MgCl2及び0.2%BSA)1ml中で膜20μgを3時間室温にてインキュベートした。予め0.05%ポリエチレンイミンでブロックしておいた96ウェルGFBグラスファイバーフィルタープレート(PerkinElmer)で濾過することによりアッセイを終了した。フィルターを氷冷アッセイバッファー(10mM HEPES,pH7.4+5mM MgCl2)で3回洗浄した。シンチレーション液を加え、プレートをTopcount(Packard)でカウントした。非特異的結合を測定し、結合CPMデータを下式:
組換え受容体機能アッセイ:96ウェルポリDリジンコートプレート(Corning)で細胞を85,000個/ウェルの密度で完全増殖培地に撒き、アッセイまで〜19時間培養した。細胞をPBSで洗浄後、L−グルタミンとBSA 1g/Lを加えたCellgro Complete Serum−Free/Low−Protein培地(Mediatech,Inc.)で37℃及び湿度95%にて30分間阻害剤と共にインキュベートした。イソブチルメチルキサンチンを細胞に濃度300μMで加え、37℃で30分間インキュベートした。ヒトαCGRPを細胞に濃度0.3nMで加え、37℃で5分間インキュベートした。αCGRP刺激後、細胞をPBSで洗浄し、製造業者の推奨プロトコールに従って2段階アッセイ法を使用してcAMP測定用の処理を行った(cAMP SPA直接スクリーニングアッセイシステム;RPA 559;GE Healthcare)。用量応答曲線をプロットし、式y=((a−d)/(1+(x/c)b)+d(式中、y=応答、x=用量、a=最大応答、d=最小応答、c=変曲点及びb=傾きである)により定義されるような4パラメーターロジスティックフィットからIC50値を求めた。
上記組換え受容体結合アッセイにより本発明の化合物を試験した処、一般に上記アッセイでCGRP受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、Ki値は5μM未満であった。
組換え受容体結合アッセイにおける本発明の代表的な化合物の代表的なKi値を下表に示す。
明細書全体を通して以下の略語を使用する:
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:tert−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Ac:酢酸塩
BOC:t−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
EDCI:1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
PyCIU:1−(クロロ−1−ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート
TMS:トリメチルシリル
TsOH:p−トルエンスルホン酸
TFA:トリフルオロ酢酸
Dba:ジベンジリデンアセトン
DiPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−11’−ビナフチル
DMF:ジメチルホルムアミド
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
Ac:アセチル又は酢酸塩
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)
FBS:ウシ胎仔血清
BSA:ウシ血清アルブミン
PBS:リン酸緩衝食塩水
HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
rt:室温
d:日数
h:時間
aq:水溶液
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法。
Me:メチル
Et:エチル
t−Bu:tert−ブチル
Ar:アリール
Ph:フェニル
Bn:ベンジル
Ac:酢酸塩
BOC:t−ブチルオキシカルボニル
BOP:ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DIEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOAT:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
EDC:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
EDCI:1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU:2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
PyCIU:1−(クロロ−1−ピロリジニルメチレン)ピロリジニウムヘキサフルオロホスフェート
TMS:トリメチルシリル
TsOH:p−トルエンスルホン酸
TFA:トリフルオロ酢酸
Dba:ジベンジリデンアセトン
DiPEA:ジイソプロピルエチルアミン
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
DAST:三フッ化ジエチルアミノ硫黄
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−11’−ビナフチル
DMF:ジメチルホルムアミド
HMDS:ヘキサメチルジシラザン
THF:テトラヒドロフラン
Ac:アセチル又は酢酸塩
DMSO:ジメチルスルホキシド
DMEM:ダルベッコ改変イーグル培地(高グルコース)
FBS:ウシ胎仔血清
BSA:ウシ血清アルブミン
PBS:リン酸緩衝食塩水
HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
rt:室温
d:日数
h:時間
aq:水溶液
HPLC:高性能液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析法。
以上、所定の特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神及び範囲から逸脱せずに手順及びプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除又は追加が可能である。例えば、本発明の化合物の上記適応症のいずれかについて治療する哺乳動物の応答の変動の結果として、上記のような特定用量以外の有効用量も適用可能である。同様に、観察される特定薬理応答は選択する特定活性化合物又は医薬キャリアの有無や、製剤の型及び使用する投与方法により変動する場合があり、予想される結果のこのような変動又は相違は本発明の目的と実施に従って予期される。従って、本発明は以下の特許請求の範囲のみに限定され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈されるべきである。
Claims (26)
- 式I:
E1及びE2は
(1)=N−、
(2)=N+(O−)−、及び
(3)=C(R5)−
から選択され、ここで、E1及びE2の少なくとも一方は窒素を含んでいなければならず;
Qは
(1)=N−、
(2)=N+(O−)−、及び
(3)=C(R5)−
から選択され;
A1、A2及びA3は各々独立して
(1)結合、
(2)−CR1R2−、
(3)−NRb−、
(4)−CR1R2−NRb−、
(5)−CR1R2−CH2−、
(6)−O−CR1R2−、
(7)−CR1R2−O−、及び
(8)−C(=O)−
から選択され、但し、A1、A2及びA3の少なくとも1個は結合以外のものであり;
R1及びR2は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(b)−ORa、
(c)ハロ、及び
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)−ORa、
(4)ハロ、並びに
(5)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、及び
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル又はピリジニル
から選択され;
R5は独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)−ORa、及び
(5)−CN
から選択され;
Bは
ここで、BはB内の窒素原子を介してA1と結合しており、
Bは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R3、R4、R6、R7、R8及びR9は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−CF3、
(m)−O−CO2Rd、
(n)−O−(C=O)−NRbRc、
(o)−NRb−(C=O)−NRbRc、及び
(p)−C(=O)Ra
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)−ORa、並びに
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、インダニル、インドリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換されたC1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル又はピリジル、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−O−CO2Rd、
(m)−O−(C=O)−NRbRc、
(n)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(o)オキソ、
(p)−C(=O)Ra、並びに
(q)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(5)ハロ、
(6)オキソ、
(7)−ORa、
(8)−CN、
(9)−CO2Ra、
(10)−C(=O)Ra、
(11)−NRbRc、
(12)−S(O)vRd、
(13)−C(=O)NRbRc、
(14)−O−(C=O)Ra、
(15)−O−CO2Rd、
(16)−N(Rb)CO2Rd、
(17)−O−(C=O)−NRbRc、
(18)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(19)−SO2NRbRc、並びに
(20)−N(Rb)SO2Rd
から選択され、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している原子と一緒になり、アゼチジニル、アジリジニル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジオキサニル、ジオキソアラニル、インダニル、インデニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル及びチエタニルから選択される環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)−CO2Ra、
(v)−NRbRc、
(vi)−S(O)vRd、
(vii)−C(=O)NRbRc、及び
(viii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル、モルホリニル、チアゾリル及びオキサゾリルから選択され、前記フェニル又は複素環は場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(c)−ORa、
(d)ハロ、
(e)−CO2Ra、
(f)−C(=O)NRbRc、
(g)−S(O)vRd、
(h)−CN、
(i)−NRbRc、
(j)−N(Rb)C(=O)Ra、
(k)−N(Rb)SO2Rd、
(l)−O−(C=O)Ra、
(m)−O−CO2Rd、
(n)−O−(C=O)−NRbRc、
(o)−NRb−(C=O)−NRbRc、
(p)−C(=O)Ra、並びに
(q)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
RPGは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(3)−CH2ORa、
(4)−CH2−O−CH2CH2Si(CH3)3、
(5)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、及び
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換された−(CH2)k−フェニル
から選択され;
Jは独立して
(1)=C(R16a)−、
(2)−CR17R18−、
(3)−C(=O)−、及び
(4)−N(Rb)−
から選択され;
Yは独立して
(1)=C(R16b)−、
(2)−CR17R18−、
(3)−C(=O)−、
(4)=N−、及び
(5)−N(R16b)−
から選択され;
R17及びR18は各々独立して
(1)水素、
(2)ハロ、
(3)−ORa、
(4)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択される1〜4個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(5)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)−ORa、
(d)ニトロ、
(e)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択され;
あるいはR17及びR18はそれらが結合している原子と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含む4、5又は6員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換されたフェニル
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
R16a及びR16bは各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−4アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−4アルキル、及び
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(4)ハロ、
(5)−ORa、
(6)−CN、
(7)−CO2Ra、
(8)−NRbRc、及び
(9)−C(=O)NRbRc
から選択され;
あるいはR16a及びR16bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(I)−ORa、
(II)ハロ、
(III)−CN、及び
(IV)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(v)−CO2Ra、
(vi)−NRbRc、
(vii)−S(O)vRd、
(viii)−C(=O)NRbRc、
(ix)−N(Rb)CO2Ra、及び
(x)−N(Rb)SO2Rd
から選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(c)ハロ、
(d)−S(O)vRd、
(e)−ORa、
(f)−CN、
(g)−C(=O)Ra、
(h)−NRbRc、
(i)−C(=O)NRbRc、
(j)−CO2Ra、
(k)−(NRb)CO2Ra、
(l)−O−(C=O)−NRbRc、
(m)−(NRb)−(C=O)−NRbRc、
(n)オキソ、並びに
(o)−(NRb)SO2Rd
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
Raは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(c)ヒドロキシル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C(=O)−O−C1−6アルキル、
(e)−CN、及び
(f)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、
(v)ヒドロキシル、及び
(vi)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、インドリル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−O−C1−6アルキル、
(d)ニトロ、
(e)ヒドロキシル、及び
(f)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、並びに
(4)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
Rb及びRcは独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CN、
(d)−CO2Ra、
(e)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iv)ニトロ
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(3)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(e)−CN、及び
(f)−CO2Ra
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、
(4)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
あるいはRb及びRcはそれらが結合している窒素と一緒になり、場合によりN、O及びSから選択されるヘテロ原子を更に含む4、5又は6員環を形成し、ここで硫黄は場合によりスルホン又はスルホキシドに酸化されており、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(d)フェニル
から選択される1〜4個の置換基で置換されており;
Rdは独立して
(1)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−CO2Ra、
(d)−CN、及び
(e)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)−ORa、
(iii)−CN、
(iv)ニトロ、及び
(v)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)
から選択される1〜7個の置換基で置換されたC1−6アルキル、
(2)フェニル又は複素環(ここで、前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピラジニルから選択され、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル、
(e)ニトロ、
(f)−CN、及び
(g)−CO2Ra
から選択される1〜3個の置換基で置換されている)、並びに
(3)置換されていないか又は1〜6個のハロで置換された−C3−6シクロアルキル
から選択され;
mは1、2又は3であり;
nは1、2又は3であり;
vは0、1又は2であり;
kは0、1又は2である]の化合物又はその医薬的に許容可能な塩及びその互変異性体並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。 - 各Qが=C(R5)−である請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- A2及びA3が各々結合であり、A1が
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - Bが
ここでBは置換されていないか又は独立してR3、R4、R6、R7、R8及びR9から選択される1〜6個の置換基で置換されており;
R3、R4、R6、R7、R8及びR9は各々独立して
(1)水素、
(2)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−ORa、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)置換されていないか又は1〜5個のハロゲンで置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(3)置換されていないか又は各々独立して
(a)ハロ、
(b)−CN、
(c)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、
(d)−ORa、並びに
(e)置換されていないか又は各々独立して
(i)−ORa、
(ii)ハロ、
(iii)−CN、及び
(iv)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル
から選択される1〜5個の置換基で置換されたフェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換された−C3−6シクロアルキル、
(4)置換されていないか又は1〜5個のハロゲンで置換されたフェニル、並びに
(5)オキソ
から選択され、
あるいはR7及びR8はそれらが結合している原子と一緒になり、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロペンチル又はテトラヒドロナフチルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないか又は各々独立して
(a)置換されていないか又は各々独立してハロから選択される1〜3個の置換基で置換された−C1−6アルキル、
(b)フェニル(ここで、前記フェニルは場合により前記環に縮合しており、前記フェニル又は複素環は置換されていないか又は各々独立して
(i)ハロ、
(ii)置換されていないか又は1〜5個のハロで置換された−C1−6アルキル、及び
(iii)−ORa
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)
から選択される1〜5個の置換基で置換されている請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - E1が窒素であり、E2が=C(R5)−である請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- E2が窒素であり、E1が=C(R5)−である請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- Jが=C(R16a)−であり、Yが=C(R16b)−であり、R16a及びR16bはそれらが結合している原子と一緒になり、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル及びピリジルから選択される環を形成し、前記環は場合により置換されている請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- A2及びA3が各々結合であり、A1が
(1)−CR1R2−、
(2)−NRb−、
(3)−CR1R2−NRb−、
(4)−CR1R2−CH2−、
(5)−O−CR1R2−、
(6)−CR1R2−O−、及び
(7)−C(=O)−
から構成される群から選択される請求項11に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - E1が窒素であり、E2が=C(R5)−である請求項13に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- E2が窒素であり、E1が=C(R5)−である請求項11から14のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- 各Qが=C(R5)−である請求項16に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
- (7S)−3−{[(6S)−6−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,3−ジメチル−2−オキソピペリジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
(7S)−3−{[(3R)−3−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−1,4−ジアザスピロ[5.6]ドデク−4−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
(7S)−3−{[(9S)−11−オキソ−9−フェニル−6,10−ジアザスピロ[4.6]ウンデク−10−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
(7S)−3−[(2−フェニルピペリジン−1−イル)メチル]−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン;
(7S)−3−{[(2R)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,5,5−トリメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体B;
(7S)−3−{[2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2,4,5,5−テトラメチル−6−オキソピペラジン−1−イル]メチル}−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン,異性体B;
(7S)−3−[(11−オキソ−8−フェニル−6,10−ジアザスピロ[4.6]ウンデク−10−イル)メチル]−6,8−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[g]キノリン−7,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン
から構成される群から選択される請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。 - 不活性キャリア及び請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 頭痛の治療を必要とする哺乳動物患者における頭痛の治療方法であって、治療有効量の請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその個々の立体異性体を患者に投与する段階を含む前記方法。
- 頭痛が片頭痛又は群発頭痛である請求項23に記載の方法。
- 頭痛の治療用医薬の製造における請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩又はその個々の立体異性体及び医薬的に許容可能なキャリアの使用。
- 頭痛が片頭痛又は群発頭痛である請求項25に記載の使用。
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