JP5039553B2 - カルボキサミドスピロラクタムｃｇｒｐ受容体拮抗薬 - Google Patents

Description

ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的オルタナティブプロセッシングにより生成され、中枢および末梢神経系に広く分布している、天然３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは、主として求心性および中枢性感覚ニューロンに局在し、血管拡張をはじめとする幾つかの生体作用を媒介する。ＣＧＲＰは、アルファ形およびベータ形で発現され、ラットおよびヒトでは、それぞれ１つおよび３つのアミノ酸によってこれらの形が変わる。ＣＧＲＰ−アルファおよびＣＧＲＰ−ベータは、類似した生物学的特性を提示する。細胞から放出されたとき、ＣＧＲＰは、特異的細胞表面受容体への結合によりこの生体応答を開始し、これらは、多分にアデニリルシクラーゼの活性化と連動する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮および平滑筋起源のものをはじめとする幾つかの組織および細胞において、同定および薬理評価されている。
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも２つのサブタイプ（ＣＧＲＰ_１およびＣＧＲＰ_２を指す）に分けられる。ヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）［７つのＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰのフラグメント］は、ＣＧＲＰ_１の選択的拮抗薬であり、これに対してＣＧＲＰの線状類似体［ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）］は、ＣＧＲＰ_２の選択的作動薬である。ＣＧＲＰは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるＣＧＲＰのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。中硬膜動脈（硬膜内の主動脈）は、ＣＧＲＰをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、ＣＧＲＰのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、ＣＧＲＰ（８−３７）［ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬］の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、ＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドＣＧＲＰ拮抗薬ＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止することができた（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。このように、ＣＧＲＰの血管効果は、ＣＧＲＰ拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
ＣＧＲＰにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰ拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管疾患；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支反応亢進、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性および女性におけるのぼせ（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚（ｓｋｉｎ ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）および紅斑；耳鳴り（Ｈｅｒｚｏｇら，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群（Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのＣＧＲＰ拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与ＢＩＢＮ４０９６ＢＳを用いる臨床試験により提供された。このＣＧＲＰ拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した（Ｏｌｅｓｅｎら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０（１１），１１０４−１１１０）。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体のリガンド、特に、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として有用である化合物、これらを調製するためのプロセス、治療におけるこれらの使用、これらを含む医薬組成物、およびこれらを使用する治療方法に関する。

本発明は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬であり、ＣＧＲＰが関係する疾病、例えば偏頭痛の治療または予防に有用である化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＣＧＲＰが関係するこうした疾患の予防または治療におけるこれらの化合物および組成物の使用に関する。

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｂは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、２−オキソキノリニル、２−オキソベンゾイミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニルおよびトリアゾリルから成る群より選択され、この場合、
Ｂは、非置換または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、
（１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、
このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９（この場合、Ｒ^９は、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ^９および−ＳＯ_２Ｒ^１２から、各々、独立して選択される）、
（ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^１２（この場合、Ｒ^１２は、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから、各々、独立して選択されるか、
Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ］、
（２）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニル（このフェニルは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）から各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、以下から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）
（ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｈ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｉ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、および
（ｋ）オキソ］、
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
（１４）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１６）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１７）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（１８）−ＳＲ^１２、
（１９）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
（２０）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（２２）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ^９
から、独立して選択され；または
Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル（これは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａおよび
（ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９
（ｂ）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（ｄ）ハロ、
（ｅ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）−ＣＯＲ^１２、
（ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｌ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｎ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｏ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｐ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ａ^１およびＡ^２は、
（１）結合、
（２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−［この場合、Ｒ^１３およびＲ^１４は、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａおよび−ＣＯ_２Ｒ^９から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｃ）フェニル（これは、非置換または、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｄ）−ＣＯＮＲ^１０−（Ｃ_１−６アルキル）−ＮＲ^１５Ｒ^１６（この場合、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ^９および−ＣＯ_２Ｒ^９から、各々、独立して選択される）、
（ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｆ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｇ）ヒドロキシ
から、独立して選択される］、ならびに
（３）−ＣＨ_２ＣＲ^１３Ｒ^１４−
から、各々、独立して選択され、この場合、
Ａ^１およびＡ^２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
Ｊは、＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−、−ＣＲ^１３Ｒ^１４−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
Ｋは、＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、−ＣＲ^１３Ｒ^１４−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、＝Ｎ−および−Ｎ（Ｒ^６ｂ）−から選択され、
Ｒ^４は、水素、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択されるか、
Ｒ^４はＢと一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）］、
（４）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、（非置換または、１から５個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（非置換または、１から５個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
（１１）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
から、各々、独立して選択され、または
Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニルおよびジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、これは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９］、
（ｂ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｃ_３−６シクロアルキルから各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ^１２、
（ｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｌ）（−ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｏ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２である）
の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーに関する。

本発明の１つの実施形態は、式Ｉａ：

（式中、Ｂ、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｊ、Ｋ、およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｂ：

（式中、Ｂ、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｊ、およびＫは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｃ：

（式中、Ｂ、Ａ^１、Ａ^２、Ｒ^４、Ｊ、およびＫは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｄ：

（式中、Ｂ、Ａ^１、Ｒ^４、Ｊ、Ｋ、およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｅ：

（式中、Ｂ、Ｒ^４、Ｊ、Ｋ、およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｆ：

（式中、Ｂ、Ｊ、Ｋ、Ｒ^１３、Ｒ^１４およびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉｇ：

（式中、Ｂ、Ｊ、Ｋおよびｎは、本明細書の中で定義されている）
の化合物およびこれらの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを包含する。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキソアゼパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリルおよびチアゾリニルから選択され、この場合のＢは、非置換または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂ（この場合のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、本明細書の中で定義されているとおりである）から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、フェニル、ナフチル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、オキサゼパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリルおよびチアゾリニルから選択され、この場合のＢは、非置換または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂ（この場合のＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、本明細書の中で定義されている）から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、フェニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、ナフチルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、ベンゾイミダゾリルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、チアゾリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、ピリジニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、キノリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、イソキノリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、ピロリジニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、インドリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、インドリルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、アゼパニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、オキソアゼパニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、イミダゾリジニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、ピペリジニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、テトラヒドロキノリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｂは、テトラヒドロイソキノリニルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、
（１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｆ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書の中で定義されている）、および
（ｇ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、本明細書の中で定義されている）
（２）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、以下から各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
（ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル（これは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書の中で定義されている）、および
（ｈ）オキソ
（４）ハロ、
（５）オキソ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から５個のハロで置換されている）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ_２Ｒ^９（この場合、Ｒ^９は、本明細書の中で定義されている）、
（１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書の中で定義されている）、
（１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２（この場合、Ｒ^１２は、本明細書の中で定義されている）、
（１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、本明細書の中で定義されている）、および
（１３）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、本明細書の中で定義されている）
から、独立して選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、
（１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニル（このフェニルは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
（２）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびオキソから各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（３）ハロ、
（４）オキソ、
（５）ヒドロキシ、
（６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＳＯ_２Ｒ^１２（この場合、Ｒ^１２は、本明細書の中で定義されている）、
（９）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、本明細書の中で定義されている）またはＲ^３ａおよびＲ^３ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、チアゾリニル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される環を形成し、この環が、非置換または、
（ａ）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
（ｖｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル］、
（ｂ）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（ｃ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ_１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（ｄ）ハロ、
（ｆ）ヒドロキシ、
（ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
（ｉ）−ＣＯＲ^１２（この場合、Ｒ^１２は、本明細書の中で定義されている）、
（ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書の中で定義されている）、
（ｋ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、本明細書の中で定義されている）、および
（ｐ）オキソ。

本発明の１つの実施形態において、Ａ^１は、−ＣＨ_２−または結合である。

本発明の１つの実施形態において、Ａ^２は、−ＣＨ_２−もしくは結合であり、またはＡ^２は、−ＣＨＲ^１３−であり、この場合のＲ^１３は、本明細書の中で定義されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−または−ＣＨ_２−であり、この場合のＲ^６ａは、本明細書の中で定義されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｊは、−ＣＨ_２−である。

本発明の１つの実施形態において、Ｊは、＝Ｃ（Ｒ^６ａ）−であり、この場合のＲ^６ａは、本明細書の中で定義されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−、−ＣＨ_２−および−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、この場合のＲ^６ｂは、本明細書の中で定義されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｋは、−ＣＨ_２−である。

本発明の１つの実施形態において、Ｋは、＝Ｃ（Ｒ^６ｂ）−であり、この場合のＲ^６ｂは、本明細書の中で定義されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４は、水素または（非置換または、フルオロで置換されている）−Ｃ_１−６アルキルである。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^４はＢと一緒になって、ピペリジニル環を形成する。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロから、各々、独立して選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル［これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
（３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−４アルキル、および非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）非置換または、１から３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−４アルキル
から、独立して選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、
（１）水素、
（２）−Ｃ_１−４アルキル（これは、非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）、および
（３）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）
から、独立して選択される。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルおよびチエニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
（ａ）−Ｃ_１−４アルキル（これは、非置換または、ハロ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^９、−ＮＲ^１０Ｒ^１１および−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｂ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ（非置換または、１から５個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−４アルキル、および（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）非置換または、１から５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
（ｉ）オキソ
から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、（非置換または、１から３個のフルオロで置換されている）−Ｃ_１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシおよび−Ｏ−Ｃ_１−４アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、ピリジルおよびピリミジニルから選択される環を形成する。

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１３およびＲ^１４は、
（ａ）水素、
（ｂ）フェニル、
（ｃ）−ＣＯＮＲ^１０−（Ｃ_１−６アルキル）−ＮＲ^１５Ｒ^１６（この場合のＲ^１５およびＲ^１６は、水素、−Ｃ_１−６アルキルおよび−ＣＯ_２Ｒ^９から、独立して選択される）、および
（ｄ）−ＣＯ_２Ｒ^９
から、独立して選択される。

本発明の１つの実施形態において、ｍは、１である。

本発明の１つの実施形態において、ｎは、１である。

本発明の１つの実施形態において、ｎは、２である。

上で述べた構造またはサブ構造の１つまたはそれ以上が、同じ呼称を有する多数の置換基を述べている場合、各々のこうした可変項は、各々の同様に呼ばれている可変項と同じである場合もあり、異なる場合もあることは、理解されるはずである。本発明は、所与の構造について特定の可変項の各事例が同じでなければならない構造およびサブ構造に限定されない。１つの構造またはサブ構造において複数回出現する任意の可変項に関しても同じことが言える。

本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして発生し得る。分子上の様々な置換基の性質に依存して、追加の不斉中心が存在することもある。各々のこうした不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じさせることとなり、混合物でのおよび純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが、本発明の範囲に包含されると解釈する。本発明は、これらの化合物のすべてのこうした異性体形を包含ものとする。

本明細書に記載する化合物の一部は、オレフィン性二重結合を有し、特に別の指定がなければ、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を包含するものとする。

これらのジアステレオマーの独立した合成およびこれらのクロマトグラフ分離は、本明細書の中で開示する方法論を適切に変更することにより、当該技術分野において知られているとおり達成することができる。これらの絶対立体化学は、結晶生成物または必要な場合には絶対配置がわかっている不斉中心を有する試薬で誘導体化させた結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって判定することができる。

所望される場合、本化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。この分離は、化合物のラセミ混合物とエナンチオマー的に純粋な化合物とをカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーに分離するような、当該技術分野では周知の方法により行うことができる。多くの場合、このカップリング反応は、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、これらのジアステレオマー誘導体は、付加させたキラル残基を切断することにより、純粋なエナンチオマーに転化させることができる。本化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフ法により直接分離することもでき、これらの方法は、当該技術分野において周知である。

または、当該技術分野では周知の方法による、光学的に純粋な出発原料または立体配置がわかっている試薬を使用する立体選択的合成により、化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。

当業者には理解されるように、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａ置換基のすべてが、かならずしも環構造を形成できるとは限らない。さらに、環を形成できる置換基でさえ、環構造を形成することもあり、しないこともある。

また、当業者には理解されるように、ここで用いるハロまたはハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを包含すると解釈する。

ここで用いる「アルキル」は、二重結合および三重結合を有さない線状、分枝状および環状構造を意味すると解釈する。従って、Ｃ_１−６アルキルは、線状または分枝状配置の１、２、３、４、５または６個の炭素を有すると、この基を特定するために定義し、例えば、具体的に、Ｃ_１−６アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。「シクロアルキル」は、この一部またはすべてが原子数３またはそれ以上の環を形成している、アルキルである。Ｃ_０またはＣ_０アルキルは、直接共有結合の存在を特定するために定義する。

ここで用いる「アリール」は、各環の構成員数が７以下であり、少なくとも１つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式または二環式炭素環を意味すると解釈する。こうしたアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはビフェニルが挙げられる。

注記のある場合を除き、ここで用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和しているか、不飽和であり、ならびに炭素原子とＮ、ＯおよびＳから成る群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な５から７員単環式または安定な８から１１員二環式複素環構造を表し、この場合、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環がベンゼン環に融合しているあらゆる二環式の環を包含する。複素環は、結果として安定な構造を生じさせる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。こうした複素環基の例としては、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

注記のある場合を除きここで用いる用語「ヘテロアリール」は、芳香族環を含有する、および、このいずれかの環が、飽和している（例えば、ピペリジニル）ことがあり、部分飽和していることがあり、または不飽和である（例えば、ピリジニル）ことがある、および、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より選択される１から４個のヘテロ原子とから成る、安定な４から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環構造を表し、この場合、前記窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていることがあり、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていることがあり、ならびにこの用語は、上で定義した複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している任意の二環式の基を包含する。複素環は、結果的に安定な構造が生じる任意のヘテロ原子または炭素原子で結合させることができる。こうしたヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されない。

「医薬的に許容される」というフレーズは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当な損益比に見合っている、化合物、材料、組成物および／または剤形を指すためにここでは用いる。

ここで用いる「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基の塩を作ることにより変性されている誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に許容される塩は、従来の非毒性の塩、または例えば非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の第四アンモニウム塩を包含する。例えば、こうした従来の非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。

用語「結合」および「不在」は、本明細書中の一定の事例において、本発明の特定の実施形態には存在しない原子（または化学的部分）を指すために、同義で用いている。こうした実施形態において、「結合」または「不在」原子に隣接する原子は、単に互いに結合している。例えば、ここに記載および特許請求する本発明の一定の実施形態において、式中のＡ^２は、「不在」と記載されている。こうした分子では、Ａ^１が、−Ｃ（＝Ｏ）部分に直接結合し、この結果、サブ構造Ｂ^４−Ａ^１−Ｃ（＝Ｏ）が生じると理解する。特定の原子または部分、特に、他の原子または部分に結合または連結するために役立つ原子または部分の不在には、こうした他の原子または部分が結合していないという含意はない。

本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。こうした酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の１つの態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸である。ここで用いる場合、式Ｉの化合物への言及は、これらの医薬的に許容される塩も包含することは理解されるであろう。

実施例および本明細書に開示する化合物の使用は、本発明のよい例となる。本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下の実施例に開示する化合物およびこれらの医薬的に許容される塩およびこれらの個々のジアステレオマーから成る群より選択される化合物が挙げられる。

本化合物は、ＣＧＲＰ受容体に対する拮抗をこうした拮抗が必要な哺乳動物などの患者において行う方法において有用であり、前記方法は、本化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本明細書に開示する化合物のＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療することができる。

本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＧＲＰ受容体が関係する疾病もしくは疾患の治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは疾患のリスクの低減のための方法に関し、この方法は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬である化合物の治療有効量をこの患者に投与することを含む。

本発明は、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体に拮抗するための医薬品の製造方法にさらに関し、この方法は、本発明の化合物を医薬担体または希釈剤と併せることを含む。

本発明において治療される被験者は、一般に、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望ましい哺乳動物、例えば、ヒト、男性または女性である。用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が探求し続ける、組織、系、動物またはヒトの生体応答または医学的応答を惹起する本化合物の量を意味する。ここで用いる用語「治療」は、挙げられている状態の、特にこうした疾病または疾患の素因を有する患者における、治療と予防または予防的治療の両方を指す。

ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。医薬組成物に関してこうした用語は、活性成分（単数または複数）および担体を構成する不活性成分（単数または複数）を含む製品、ならびに任意の２つもしくはそれ以上の成分の組み合わせ、複合もしくは凝集により、または１つもしくはそれ以上の成分の解離により、または１つもしくはそれ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用により、直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体を混合することによって製造される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が、この調合物の他の成分と相溶性でなければならず、またこの受容者に有害でないという意味である。

化合物「の投与」および「を投与すること」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療の必要がある個体に供給することを意味すると理解すべきである。

ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗薬としての本発明の化合物の使用効果は、当該技術分野において公知の方法論により実証することができる。^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害およびＣＧＲＰ受容体の機能的拮抗は、次のように判定した：
天然受容体結合アッセイ： 本質的には記載されているとおりに（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，３９−４４）、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜において^１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜（２５μｇ）を、１０ｐＭ ^１２５Ｉ−ＣＧＲＰおよび拮抗薬を含有する１ｍＬの結合バッファ［１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］中でインキュベートした。室温で３時間インキュベートした後、０．５％ポリエチレンイミンで３時間ブロックしておいたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで３回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）でカウントした。Ｐｒｉｓｍを使用することによりデータ解析を行い、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇ ＆ Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，３０９９−３１０８）を用いることによりＫ_ｉを決定した。

天然受容体機能アッセイ： ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ 非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、湿度９５％および５％ＣＯ_２で成長させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に細胞数５ｘ１０^５／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で洗浄し、次いで、無血清ＭＥＭ中３００μＭのイソブチルメチルキサンチンとともに３０分間、３７℃でプレインキュベートした。拮抗薬を添加し、これらの細胞を１０分間インキュベートした後、ＣＧＲＰを添加した。さらに１５分間インキュベーションを続け、次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰ判定のために処理した。基底状態に対する最大刺激を１００ｎＭ ＣＧＲＰを用いて定義した。Ｐｒｉｓｍに使用により用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、これらを用いて完全Ｓｃｈｉｌｄプロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ ＆ Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，４８−５８）。

組換え受容体： Ｈｕｍａｎ ＣＲＬＲ（ゲンバンクアクセッション番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＰｍｅＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。Ｈｕｍａｎ ＲＡＭＰ１（ゲンバンクアクセッション番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩおよび３’ＮｏｔＩフラグメントとして発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローニングした。２９３細胞（ヒト胚性腎細胞；ＡＴＣＣ ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ ペニシリンおよび１０ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンを補足した、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウムおよび２ｍＭ グルタミンを有するＤＭＥＭ中で培養し、３７℃、湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中０．１％ＥＤＴＡを伴う０．２５％トリプトファンでの処理により、細胞を２次培養した。７５ｃｍ^２フラスコの中で１０ｕｇのＤＮＡを３０ｕｇのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ）でコトランスフェクトすることにより、安定な細胞株の作製を達成した。ＣＲＬＲおよびＲＡＭＰ１発現構築物を同量でコトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、細胞を希釈し、選択培地（成長培地 ＋ ３００ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび１ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシン）を翌日添加した。ＦＡＣＳ Ｖａｎｔａｇｅ ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる単個細胞堆積により、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、成長培地を１５０ｕｇ／ｍＬ ヒグロマイシンおよび０．５ｕｇ／ｍＬ ピューロマイシンに調整した。

組換え受容体結合アッセイ： 組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびＣｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する回収バッファに回収した。この細胞浮遊液を実験室用ホモジナイザーで粉砕し、４８，０００ｇで遠心分離して、膜を単離した。これらのペレットを回収バッファ＋２５０ｍＭ スクロースに再び浮遊させ、−７０℃で保管した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を、１０ｐＭ ^１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および拮抗薬を含有する１ｍＬ 結合バッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、および０．２％ＢＳＡ）中で３時間、室温でインキュベートした。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックしておいた９６ウエル・ＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による濾過により、アッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））で３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でプレートをカウントした。非特異的結合を判定し、データ解析を行い、下の式にこの結合ＣＰＭデータを代入する非線形最小二乗の使用により見掛けの解離定数（Ｋ_ｉ）を決定した：

この式中、Ｙは、結合したＣＰＭの実測値であり、Ｙ_ｍａｘは、全結合数であり、Ｙ ｍｉｎは、非特異的結合数であり、（Ｙ ｍａｘ − Ｙ ｍｉｎ）は、特異的結合数であり、％Ｉ ｍａｘは、最大阻害率であり、％Ｉ ｍｉｎは、最小阻害率であり、放射性標識は、プローブであり、ならびにＫ_ｄは、Ｈｏｔ飽和試験により判定したときの受容体についての放射性リガンドについての見掛けの解離定数である。

組換え受容体機能アッセイ： 完全成長培地中の細胞を、９６ウエル・ポリ−Ｄ−リシン被覆プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に、細胞数８５，０００／ウエルでプレーティングし、アッセイ前に〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミンおよび１ｇ／Ｌ ＢＳＡを伴うＣｅｌｌｇｒｏ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ）中、３７℃、湿度９５％で３０分間、阻害剤とともにインキュベートした。イソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で細胞に添加し、３０分間、３７℃でインキュベートした。ヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で細胞に添加し、３７℃で５分間、インキュベートしながら放置した。α−ＣＧＲＰ刺激の後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いてｃＡＭＰ判定のために処理した。用量応答曲線をプロットし、式 ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）^ｂ）＋ｄ［式中、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、およびｂ＝傾き］により定義されるような４変数論理代入によりＩＣ_５０値を決定した。

特に、以下の実施例の化合物は、上述のアッセイにおいてＣＧＲＰ受容体の拮抗薬としての活性を有し、一般に、約５０μＭより低いＫ_ｉまたはＩＣ_５０値を有した。こうした結果は、ＣＧＲＰ受容体の拮抗薬として使用する際の本化合物の固有活性を示している。

ＣＧＲＰ拮抗薬として作用する本発明の化合物のこの能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるＣＧＲＰに関係する疾患に有用な薬物にする。

本発明の化合物は、次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防、改善もしくは制御、または次の状態または疾病のうちの１つまたはそれ以上に関するリスクの低減に有用である：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症および炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支反応亢進、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性および女性におけるのぼせ；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳の外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚病；神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防することができる他の状態。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。

さらに、本化合物は、本明細書で述べる疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または前記疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。

さらに、本化合物は、他の薬物と併用で、上述の疾病、疾患および状態の予防、治療、制御もしくは改善方法、または上述の疾病、疾患および状態のリスクの低減方法において有用である。

本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の他の薬物と、式Ｉの化合物または前記他の薬物が有用であり得る疾病もしくは状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減の際に併用することができ、この場合、前記薬物の併用は、いずれかの薬物単独より安全または有効である。こうした他の薬物（単数または複数）は、これらが通常使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。式Ｉの化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、こうした他の薬物と式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、本併用療法は、式Ｉの化合物と１つまたはそれ以上の他の薬物を重なりのある別スケジュールで投与する治療法も包含する。１つまたはそれ以上の他の活性成分と併用するとき、本発明の化合物と他の活性成分は、各々を単独で使用するときより低い用量で使用できることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分を含有するものを包含する。

例えば、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えばエルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン、もしくは他のセロトニン拮抗薬、特に、５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬（例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン）、５ＨＴ_１Ｄ作動薬（例えば、ＰＮＵ−１４２６３３）、および５ＨＴ_１Ｆ作動薬（例えば、ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブもしくはパラコキシブ）；非ステロイド性抗炎症薬もしくはサイトカイン抑制性抗炎症薬、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジンもしくはスルファサラジンなどの化合物と；またはグルココルチコイドと併用することができる。同様に、本化合物は、鎮痛薬、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルフィンとともに投与することができる。

加えて、本化合物は、インターロイキン阻害剤、例えば、インターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体拮抗薬、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡ拮抗薬；ＮＲ２Ｂ拮抗薬；ブラジキニン−１受容体拮抗薬；アデノシンＡ１受容体作動薬；ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリジン；アヘン剤作動薬、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、５−リポオキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体拮抗薬、例えば、インドラミン；アルファ受容体作動薬；バニロイド受容体拮抗薬；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰ拮抗薬；エンドセリン拮抗薬；ノルエピネルフィン前駆体；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼペート；セロトニン５ＨＴ_２受容体拮抗薬；オピオイド作動薬、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５作動薬、拮抗薬または強化薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレータ、例えばアカンプロセートカルシウム；ニコチン酸性拮抗薬または作動薬（ニコチンを含む）；ムスカリン性作動薬または拮抗薬；選択的セロトニン再吸収阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト；窒素酸化物の阻害剤または窒素酸化物合成の阻害剤と併用することができる。

また、本化合物は、ギャップジャンクション阻害剤；神経性カルシウムチャネル遮断薬、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡ拮抗薬、例えばＬＹ２９３５５８；シグマ受容体作動薬；およびビタミンＢ２と併用することができる。

また、本化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外のエルゴット麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシレート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセリジドと併用することができる。

加えて、本化合物は、ベータ−アドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経弛緩薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびケチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット（ｔｏｎａｂｅｒｓａｔ）、カラベルサット（ｃａｒｂｅｒｓａｔ）、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプレックスナトリウム；抗高血圧薬、例えば、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルべサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩ拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル）；またはボツリヌス毒素Ａ型またはＢ型と併用することができる。

本化合物は、増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボ−デスオキシ−エフェドリン；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；消化管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用することができる。本化合物は、制吐薬とも併用することができる。

特に好ましい実施形態において、本化合物は、抗偏頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ_１作動薬、とりわけ５−ＨＴ_{１Ｂ／１Ｄ}作動薬、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタン、ならびに他のセロトニン作動薬；およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用される。

上記併用は、本化合物と、１つの他の活性化合物ばかりでなく２つまたはそれ以上の他の活性化合物との併用を包含する。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病もしくは状態の予防、治療、制御もしくは改善または前記疾病もしくは状態のリスクの低減において使用される他の薬物と併用することができる。こうした他の薬物は、これらが通常使用される経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは逐次的に投与することができる。本発明の化合物を１つまたはそれ以上の他の薬物と同時に使用するときには、本発明の化合物に加えてこうした他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の他の活性成分も含有するものを包含する。

本発明の化合物の他の活性成分（単数または複数）に対する重量比は、変化させることができ、これは各成分の有効用量に依存するであろう。一般に、各々の有効用量が使用されるであろう。従って、例えば、本発明の化合物を別の薬剤と併用するとき、本発明の化合物の他の薬剤に対する重量比は、約１０００：１から約１：１０００、または約２００：１から約１：２００にわたるであろう。本発明の化合物と他の活性成分の併用も、一般に、上述の範囲内であろうが、各場合、各活性成分の有効用量を使用すべきである。

こうした併用において、本発明の化合物と他の活性薬剤は、別々に投与される場合もあり、一緒に投与される場合もある。加えて、１つの要素の投与は、他の薬剤（単数または複数）の投与の前である場合もあり、投与と同時である場合もあり、投与の後である場合もあり、ならびに同じ投与経路による場合もあり、異なる投与経路による場合もある。

本発明の化合物は、経口投与、非経口投与（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射、または移植）、吸入スプレーによる投与、経鼻投与、経膣投与、直腸内投与、舌下投与、または局所投与経路により投与することができ、ならびに各投与経路に適する従来どおりの非毒性で医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する適切な投薬単位調合物で、単独でまたは一緒に調合することができる。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトでの使用に有効である。

本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、単位剤形で適便に提供することができ、薬学技術分野では周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、１つまたはそれ以上の補助成分を構成する担体と活性薬剤を会合させる段階を含む。一般に、本医薬組成物は、液体担体もしくは微粉固体担体または両方と活性成分を均一、および、均質に会合させること、およびこの後、必要な場合この生成物を所望の調合物に成形することにより、調製することができる。医薬組成物には、疾病の経過または状態に対して望ましい効果を生じさせるために充分な量で活性化合物が含まれる。ここで用いる用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、ならびに特定の成分を特定の量で組み合わせることにより直接または間接的に得られる任意の製品を包含すると解釈する。

活性成分を含有する医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、溶液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適する形態であり得る。経口使用するための組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野には公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、医薬として上品で美味な製剤を提供するために甘味剤、着香剤、着色剤および保存薬から成る群より選択される１つまたはそれ以上の物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で医薬的に許容される賦形剤との混合物の状態で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、造粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていない場合があり、または胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期にわたる持続作用をもたらすために公知の技法によりコーティングされている場合もある。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを利用することができる。これらを米国特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２６５，８７４号に記載されている技法によりコーティングして、制御放出のための浸透治療錠剤を形成することもできる。経口錠剤は、ファストメルト錠もしくはウェハース、急速溶解錠または急速溶解フィルムのように、即時放出用に調合することもできる。

経口使用のための調合物は、活性成分が不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、または活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することもできる。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物の状態で活性材料を含有する。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散または湿潤剤は、天然ホスファチド（例えば、レシチン）であってもよいし、脂肪酸とアルキレンオキシドの縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）であってもよいし、長鎖脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）であってもよいし、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）であってもよいし、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）であってもよい。水性懸濁液は、１つまたはそれ以上の保存薬（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含有することがある。

油性懸濁液は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）または鉱物油（例えば、液体パラフィン）に活性成分を懸濁させることにより調合することができる。前記油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することがある。甘味剤（例えば、上に示したもの）および着香剤を添加して、美味な経口製剤を生じさせることができる。これらの組成物は、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸の添加により、保存することができる。

水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１つまたはそれ以上の保存薬との混合物の状態の活性成分をもたらす。適する分散または湿潤剤および懸濁化剤は、例えば上で既に述べたものである。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤が存在する場合もある。

本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態である場合もある。この油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）であってもよいし、鉱物油（例えば、液体パラフィン）であってもよいし、これらの混合物であってもよい。適する乳化剤は、天然ゴム（例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴム）、天然ホスファチド（例えば、大豆、レシチン）、ならびに脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、ならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）であり得る。エマルジョンは、甘味剤および着香剤も含有することがある。

シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて調合することができる。こうした調合物は、粘滑薬、保存薬、着香剤および着色剤も含有することがある。

本医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態である場合もある。この懸濁液は、上で述べた適する分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、公知の技術に従って調合することができる。滅菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液である場合もある。利用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張食塩液などがある。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁媒体として従来利用されている。この目的には、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意の無菌固定油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射用の製剤として使用されている。

本発明の化合物は、薬物の直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、常温で固体であるが直腸内温度では液体であり、従って、直腸内で溶融してこの薬物を放出する、適する無刺激賦形剤と混合することにより、作製することができる。こうした材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などを利用する。同様に、経皮パッチも局所投与に用いることができる。

本発明の医薬組成物および方法は、上に挙げた病的状態の治療に通常適用される、本明細書に示すような他の治療活性化合物を、さらに含むことができる。

ＣＧＲＰ受容体活性に対する拮抗を必要とする状態の治療、予防、制御もしくは改善または前記状態のリスクの低減において適切な投薬レベルは、一般に、１日つき患者の体重のｋｇ当たり約０．０１から５００ｍｇであろう（これを１回量または複数回分の用量で投与することができる）。適する投薬レベルは、１日につき約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ、１日につき約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ、または１日につき約０．１から５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投薬量は、１日につき０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇである場合もある。経口投与のための組成物は、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、詳細には、治療する患者への投薬量を症状に基づき調整するのために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。本化合物は、１日に１回から４回の計画で投与してもよいし、１日１回または２回投与してもよい。

頭痛、偏頭痛、群発性頭痛もしくは本発明の化合物が指示される他の疾病を治療、予防、制御もしくは改善またはこれらのリスクを低減する際、一般に、本発明の化合物を動物の体重のキログラム当たり約０．１ミリグラムから約１００ミリグラムの日用量で投与する（１日１回量として、または１日２回から６回の分割用量で、または持続放出形で与える）と、満足な結果が得られる。最も大きな哺乳動物についての全日用量は、約１．０ミリグラムから約１０００ミリグラム、または約１ミリグラムから約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人の場合、全日用量は、一般に、約７ミリグラムから約３５０ミリグラムであろう。この薬剤投与計画は、最適な治療応答をもたらすように調整することができる。

しかし、いずれの特定の患者についてもこの具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変えることができること、およびこれが、利用される具体的な化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事および投与時間、排泄率、薬の組み合わせ、この特定の状態の重症度ならびに治療を受ける宿主をはじめとする様々な因子に依存するであろうことは、理解されるであろう。

本発明の化合物の幾つかの調製方法を以下の図式および実施例において説明する。出発原料は、当該技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で説明するとおり製造する。

本発明の化合物は、容易に入手できる出発原料、試薬および従来どおりの合成手順を用い、以下の図式および特定の実施例またはこれらの変法に従って、容易に調製することができる。これらの反応において、あまり詳細には触れていないが、これら自体、通常の当業者には公知である変形を用いることもできる。本発明において特許請求する化合物を製造するための一般手順は、以下の図式を見ることで当業者には容易に理解することができ、正しく認識することができる。

スピロラクタム中間体の合成は、図式１に記載するとおり行うことができる。Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃを有するスピロラクタム中間体は、適切に置換された出発原料を利用し、または所望される場合には当該技術分野では公知の方法によって任意の中間体および／もしくは最終生成物を誘導体化することにより調製することができる。

スピロアザオキシインドール例を用いるスピロラクタム中間体の代表的な合成を図式１に示す。７−アザインドール（１）は、図式１に示す（トリメチルシリル）エトキシメチル基などの様々な保護基で保護することができる。ＭａｒｆａｔおよびＣａｒｔｅｒの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４０２７−４０３０）に従って、過臭化臭化水素酸ピリジンで２を処理することによりジブロモアザオキシインドール３を生じさせ、これを亜鉛との反応により対応するアザオキシインドール４に還元することができる。ＤＭＦ中の炭酸セシウムを使用することにより１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（５）での４の重要なアルキル化を行って、スピロアザインドール６を得る。このアルキル化反応には様々な他の塩基および溶媒を利用することができ、ここに示す二臭化物に代わるアルキル化剤を使用することにより、異なる生成物を導くことができる。標準的な条件下でのＳＥＭ保護基の除去、続く鹸化により、酸中間体８を生じさせる。図式１に示す方法論は、４などのアザオキシインドールに限定されず、適切に保護された様々な複素環構造に適用して、対応するスピロ化合物を得ることができる。

図式２は、テトラリン系スピロラクタム中間体を合成するために用いることができる方法論を詳細に示すものである。２，６−ナフタレンジエステル９を部分的に水素化して、対応するテトラヒドロナフタレン１０を得る。適する塩基、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで１０を処理し、続いて、アルキル化剤（図式２では臭化アリルである）で処理することにより、このテトラヒドロナフタレンの２位を置換して、化合物１１を得る。所望のスピロラクタムの性質に依存して、多数の代替アルキル化剤をこの段階において使用することができ、後の変換の修飾により、様々な最終スピロラクタムを得ることができる。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムを使用して１１におけるアリル基の酸化開裂を行って、アルデヒド１２を得ることができる。当業者には公知である代替方法論、例えばオゾン分解もこの変換に利用することができる。還元アミノ化、続く環化を用いて、１２をスピロラクタムに転化させる。図式２では、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用してアルデヒドを４−メトキシベンジルアミンと反応させ、得られた粗生成物をトルエン中で加熱して、ＰＭＢ保護スピロラクタム１３を得る。この段階には様々な条件およびアミンを利用することができる。例えば、示されているベンジルアミンの代わりにアンモニアを使用すると、続く環化により未保護のラクタムを直接生じさせることができる。図式２では、標準的な脱保護法を用いて、４−メトキシベンジル置換基を除去し、このメチルエステルを鹸化することにより、重要な酸中間体１４を生じさせる。

例えば図式１および２に図示されているものなどのスピロラクタム中間体を、当業者によく知られている技法を用いて分割して、純粋なエナンチオマーを得ることができる。例えば、キラルカラムを使用する適する中間体のクロマトグラフィーを用いて、８および１４などの酸中間体の個々のエナンチオマーをもたらすことができる。エナンチオマー的に純粋な酸を使用する標準的なカップリング手順を用いることにより、最終生成物の個々のエナンチオマーを生じさせることができる。分割は、ジアステレオマー塩の分別結晶などの他の方法論によって行ってもよく、他の合成中間体または最終生成物に対して行ってもよい。または、重要中間体の不斉合成を用いて、エナンチオマー的に富化された最終生成物を生じさせることができる。

図式３に示すように、化合物８および１４などのスピロヒダントインカルボン酸中間体を、当業者によく知られている技法によりさらに加工して、最終アミド生成物を生じさせることができる。

このように、酸Ａを標準的なＥＤＣ−ＨＯＢＴカップリング条件下でアミン、ＲＮＨ_２とカップリングさせて、アミドＢを生じさせることができる。こうしたアミドの合成に他の標準的なカップリング条件、例えば、ＰｙＢＯＰのような代替カップリング試薬の使用または酸無水物もしくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化を利用してもよい。

本発明の化合物を製造するために使用されるアミン（ＲＮＨ_２）のほとんどは、容易に入手することができる。これらは、市場の供給業者から得ることができ、または当業者によく知られているか化学文献に記載されているような方法論により合成することができる。

一部のアミン中間体は、図式４および５に概要を示すとおり調製することができる。図式４に示すように、公知グルタミン酸由来アルデヒド１５（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８，３３８１−３３９４）へのニトロメタンの付加、続くインサイチューでの除去により、オレフィン１６を得る。ボロン酸誘導体によるアリール基の付加または同様同等のことを、キラル配位子−Ｒｈ触媒により立体選択的に遂行することができる。ニトロ還元とベンジルエステル水素化分解を同時に行うことにより、アミノ酸１８を得る。標準的な条件下で閉環し、続いて、ｔ−ブトキシカルボニル基を１つだけ除去することにより、ラクタム２０を得る。１８などの中間体は、図式５の場合のようにさらに処理することができる。

または、アミノ酸１８を還元的に、またはＳ_Ｎ２置換によりアルキル化して、２２などの中間体を得ることができる（図式５）。標準的な条件下で閉環し、次いで、保護基を除去することにより、ラクタム２４を得る。

縮合イミダゾールは、図式６に示すとおり調製する。チオアミド２５を塩化水銀（ＩＩ）の存在下で様々なアミノアルコール２６と反応させて、アミド２７を得る。デス・マーチン・ペルヨージナンまたは二クロム酸ピリジニウムのいずれかを使用してアルコールの酸化と同時に閉環することにより、一般式２８のイミダゾールを最終的に得る。

トリアゾール誘導体は、図式７に示すとおり調製する。チオアミド２５へのヒドラジンの付加により、対応するヒドラジド２９を得る。様々なカルボン酸または酸塩化物を標準的な条件下でのカップリングに付すことにより、閉環後、所望の縮合トリアゾール３０を得る。

場合によっては、最終生成物Ｂ（図式３）を、例えば置換基の操作により、さらに修飾することができる。これらの操作としては、当業者に一般に知られている、還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が挙げられるが、これらに限定されない。

場合によっては、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を回避するために、上記反応図式を行う順序を変えてもよい。本発明をさらに充分に理解できるように以下の実施例を提供する。これらの実施例は、単なる例証であり、いかなる点においても本発明を制限するものと解釈すべきでない。

中間体１

１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
段階Ａ． １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物；１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液に２５分かけて少しずつ添加し、この混合物を１時間攪拌した。次に、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）を、反応混合物の温度を１０℃未満に維持しながら、１５分かけてゆっくりと添加した。１時間後、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で反応を停止させ、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｘ３００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。

段階Ｂ． ３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（３００ｍＬ）中の過臭化臭化水素酸ピリジン（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液に、３０分かけて１滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。６０分後、この二相反応混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で洗浄し、併せた有機層をＨ_２Ｏ（４ｘ３００ｍＬ；最終洗液は、ｐＨ５から６であった）で洗浄し、次にブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出しながら濾過した。濾液をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。

段階Ｃ． １−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８８０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液に添加した。３時間後、この反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をＣｅｌｉｔｅパッドに通して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で洗浄し、併せた有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＣＨ_２Ｃｌ_２−１：９で溶出しながらシリカゲルのプラグに通して濾過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。

中間体２

（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
段階Ａ． （±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−安息香酸メチル（９．２０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）および１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（７．５５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、中間体１において説明したもの）の溶液に、炭酸セシウム（９．７８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）とで分配した。水性層をＥｔ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、次にブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８５：１５から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋１）。

段階Ｂ． （±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸
ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチル（３．６５ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（４０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（２．３ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（５０ｍＬ）で稀釈した。有機層を除去し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ１００ｍＬ）でさらに抽出した。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−９７：３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸メチルを黄褐色の固体として得た。この固体をＭｅＯＨ（２２ｍＬ）に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム（２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで、放置して冷却した。この混合物を６ＮのＨＣｌの添加により酸性化し、生じた沈殿を濾過により単離し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋１）。

中間体３

（±）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸
段階Ａ． （±）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル
ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中のナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（２５．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ−Ｃ（５．０ｇ）の混合物を水素雰囲気（約１５０ｐ．ｓ．ｉ．）下、８０℃で６時間振盪させた。この反応混合物を冷却し、アルゴンでパージし、Ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、このパッドをＡｃＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。

段階Ｂ． （±）−２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル
−７０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（１０．０ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を１０分かけて１滴ずつ添加し、この添加中、反応温度が−６５℃未満に維持されるようにした。この混合物を−７０℃でさらに４０分間攪拌し、次いで、臭化アリル（５．８７ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）を３分かけて１滴ずつ添加した。−７０℃で２時間攪拌を継続し、次いで、この混合物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とで分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。

段階Ｃ． （±）−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（４３３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％、１．０７ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（９６４ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間攪拌し、濃稠な白色沈殿が急速に形成した。７０分後、この混合物をＮａＣｌ希薄水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、次の段階で使用するために充分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。

段階Ｄ． （±）−２−｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル
段階Ｃからの（±）−２−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（４３６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（２４７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．２０６ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）との溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、周囲温度で５分間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を真空下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）とで分配した。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）でさらに抽出し、併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、次の段階で使用するために充分な純度で表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。

段階Ｅ． （±）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸メチル
トルエン（２０ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−２−｛２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジカルボン酸ジメチル（６１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間還流させながら加熱し、次いで、放置して冷却し、真空下で溶媒を除去した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋１）。

段階Ｆ． （±）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸メチル
ＣＨ_３ＣＮ（９ｍＬ）中の段階Ｅからの（±）−１’−（４−メトキシベンジル）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸メチル（２７０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ）中の硝酸二アンモニウムセリウム（１．９５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次に５０℃で４時間攪拌し、次いで、放置して冷却した。減圧下でＣＨ_３ＣＮを除去し、残留混合物をＮａＨＣＯ_３希薄水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分配した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと研和して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋１）。

段階Ｇ． （±）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｆからの（±）−２’−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［ナフタレン−２，３’−ピロリジン］−６−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２４ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を５時間還流させながら加熱し、次いで、放置して冷却した。この混合物を１０％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２と研和して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋１）。

中間体４

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
段階Ａ． Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル
０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｇｌｕ−ＯＢｎ（５０．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ、８９ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を添加漏斗により１滴ずつ添加した。１時間後、この反応物を減圧下で濃縮した。この残留物をＣＨ_３ＣＮ（４００ｍＬ）で稀釈し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８．５ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２４時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ−Ｃ_１０Ｈ_１５Ｏ_４）。

段階Ｂ． （２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル
−７８℃でＥｔ_２Ｏ（４００ｍＬ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−グルタミン酸１−ベンジル５−メチル（４８．２ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ（トルエン中１．０Ｍ、１３３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６５℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。１５分後、追加分のＤＩＢＡＬ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２０分間攪拌した後、Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、この反応物を周囲温度に温め、３０分間攪拌した。この混合物をＥｔ_２ＯおよびＨ_２Ｏで稀釈し、層を分離し、水性相をさらなるＥｔ_２Ｏで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（２ｘ）で洗浄し、次にブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−Ｄ−ノルバリン酸ベンジルを得た。この材料をトルエン（３１０ｍｇ）に溶解し、ニトロメタン（５７．１ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．３ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、塩化メタンスルホニル（１２．２ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（２２．０ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を放置して周囲温度に温めた。１時間後、追加の塩化メタンスルホニル（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに３０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ_２ＯおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で稀釈した。相を分離し、水性層をＥｔ_２Ｏでさらに抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｎａ）。

段階Ｃ． （５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル
ジオキサン（２４０ｍＬ）中の段階Ｂからの（２Ｒ，５Ｅ）−２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘクス−５−エン酸ベンジル（３４．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）および水（４．６２ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（１．２８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（０．４７２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２分間攪拌し、次いで、３５℃に加熱した。４時間後、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ（２５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびアセチルアセタノトビス（エチレン）ロジウム（Ｉ）（９４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、この反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３水溶液とで分配した。別分のＣＨ_２Ｃｌ_２で水性層を抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９５：５から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ−Ｃ_１０Ｈ_１５Ｏ_４）。

段階Ｄ． （５Ｓ）−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン
ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）中の段階Ｃからの（５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−ニトロ−Ｄ−ノルロイシン酸ベンジル（１５．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ）との混合物を５５ｐｓｉで１８時間水素化した。追加分の１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０ｇ）を添加し、この反応混合物を５５ｐｓｉでさらに１８時間水素化した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、このＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＨで洗浄し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋１）。

段階Ｅ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ＣＨ_２Ｃｌ_２（７００ｍＬ）中の段階Ｄからの（５Ｓ）−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（２２．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（１１．０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）およびＨＯＡＴ（３．２７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、７２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、層を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋１）。

段階Ｆ． （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散物、７０．７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、−３５℃でＤＭＦ（７ｍＬ）中の段階Ｅからの（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（３０１ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１５分後、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．３１４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、−３５℃で攪拌を継続した。３０分後、追加の水素化ナトリウム（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．１４０ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、Ｈ_２Ｏで反応を停止させ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し（３ｘ）、次にブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。

段階Ｇ． （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の段階Ｆからの（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（１３５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（２．５ｍＬ）を添加した。３０分後、この溶液を真空下で濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ）。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。

中間体５

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチルアゼパン−２−オン
トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルの代わりにヨードメタンを使用したが、本質的には中間体４の調製について略述した手順に従って、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。

中間体６

（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
段階Ａ． ［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（５Ｓ）−Ｎ^２，Ｎ^２−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｄ−リシン（０．５６９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、中間体４において説明したもの）と１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（０．２０２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１３ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）との混合物を７５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥＤＣ（０．３５８ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（０．２５２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１８時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。層を分離し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋１）。

段階Ｂ． （３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アゼパン−２−オン・トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の段階Ａからの［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソアゼパン−３−イル］イミド二炭酸ジ−ｔ−ブチル（０．０９５ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（３ｍＬ）を添加した。１時間後、この溶液を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋１）。

中間体７

（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］（２．９０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２５０ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（４．７９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、中間体４において説明したもの）の懸濁液に添加し、この混合物を９０℃に加熱した。１時間後、この反応物を放置して周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を部分精製した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによるさらなる精製によって表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋１）。

中間体８

｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
段階Ａ： ［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミノ）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル
塩化水銀（ＩＩ）（１４９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を、６０℃でエタノール（５ｍＬ）中の［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、中間体７において説明したもの）および２−アミノ−１−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エタノール（５６９ｍｇ、３．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後、この反応物を放置して周囲温度に温めた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ： ｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル
二クロム酸ピリジウム（７６５ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の段階Ａからの粗製［（２Ｚ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（｛２−ヒドロキシ−２−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］エチル｝イミノ）アゼパン−３−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度で７０時間後、この混合物を濾過し、濃縮した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋１）。

中間体９から１０
中間体２について略述した手順に本質的に従って、表１に記載する化合物を調製した。必要なカルボン酸は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。

中間体１１

２−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］プロパン−２−オール
濃硫酸（０．３３５ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（３１０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。２．５時間後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で反応停止させた。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３ｘ）、併せた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋１）。

中間体１２

２−｛１−［（６Ｓ，９Ｒ）−９−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−３−イル］−１−メチルエトキシ｝エタノール
Ｈ_２Ｏの代わりにエチレングリコールを使用したが、本質的には中間体１１の調製について略述した手順に従って、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋１）。

中間体１３

（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
段階Ａ： （３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
ヒドラジン・一水和物（２．２３ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−チオキソアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５４６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分後、この混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋１）。

段階Ｂ： （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イルカルバミン酸ｔ−ブチル
トリエチルアミン（０．２５９ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５５ｍＬ）中の段階Ａからの（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ヒドラゾノアゼパン−３−イルカルバミン酸ｔ−ブチル（５４８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．２０５ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２５３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１８時間後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ−１００：０から９６：４の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）。

中間体１４から１５
中間体１３について略述した手順に本質的に従って、表２に記載する化合物を調製した。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。

（実施例１）

（±）−２’−オキソ−Ｎ−（キノリン−８−イルメチル）−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
８−（アミノメチル）キノリン（４１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）と（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（中間体２において説明したもの）（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とＥＤＣ（３４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とＨＯＢＴ（２７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）中、周囲温度で１８時間攪拌した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣによりこの粗製混合物を直接精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．１６６９；Ｃ_２６Ｈ_２１Ｎ_４Ｏ_２についての計算値ｍ／ｚ＝４２１．１６５９。

（実施例２から２７）
実施例１について略述した手順に本質的に従って、表３に記載する化合物を調製した。必要なアミンは、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。

（実施例２８）

Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
段階Ａ： （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン
トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝カルバミン酸ｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、中間体８において説明したもの）の溶液に添加した。１時間後、飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した（３ｘ）。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋１）。

段階Ｂ： Ｎ−｛（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−イル｝−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
トリエチルアミン（１８．０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（７．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の段階Ａからの（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］アゼピン−９−アミン（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸の塩酸塩（１４．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、中間体２において説明したもの）の溶液に添加した。１８時間後、この反応混合物を濾過し、そして逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ−９５：５：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６３４．２２６５；Ｃ_３４Ｈ_２９Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_２についての計算値ｍ／ｚ＝６３４．２２３６。

（実施例２９から３２）
実施例２８について略述した手順に本質的に従って、表４に記載する化合物を調製した。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。

（実施例３３）

Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
段階Ａ： （６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミン
塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ；１０ｍＬ、４０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、中間体１３において説明したもの）の溶液に添加した。１時間後、この反応物を真空下で濃縮して、表題化合物を二塩酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。

段階Ｂ： Ｎ−［（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
トリエチルアミン（５８μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の段階Ａからの（６Ｓ，９Ｒ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−９−アミンの塩酸塩（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸のナトリウム塩（５７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、中間体２において説明したもの）の溶液に添加した。１６時間後、この混合物をＥｔＯＡｃおよび水酸化ナトリウム（水中１Ｎ）で稀釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水酸化ナトリウム（２ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ−１００：０：０から９２：８：０．８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６０９．１９８８；Ｃ_３１Ｈ_２６Ｆ_５Ｎ_６Ｏ_２についての計算値ｍ／ｚ＝６０９．２０３２。

（実施例３４から３５）
実施例３３について略述した手順に本質的に従って、表５に記載する化合物を調製した。必要な出発原料は、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。

（実施例３６から６２）
中間体２の代わりに中間体３を使用したが、本質的には実施例１について略述した手順に従って、表６に記載する化合物を調製した。必要なアミンは、市販されていたか、文献に記載されていたか、本明細書に記載の方法論（上記参照）に従って合成したか、有機合成技術分野の技術者により容易に合成された。場合によっては、簡単な保護基戦略を適用した。

本発明のある特定の実施形態を参照して本発明を説明および例証したが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な適応、変更、修飾、置換、削除または追加を行うことができることは、当業者には理解されるであろう。例えば、上に示した本発明の化合物で任意の適応症の治療を受ける哺乳動物の反応の変化の結果として、本明細書に記載する特定の投薬量以外の有効な投薬量が適用可能である場合もある。同様に、観察される具体的な薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、または医薬担体が存在するかどうか、ならびに利用される調合物のタイプおよび投与方式に従っておよび依存して変わることがあり、結果に関するこうした予想される変化または違いは、本発明の目的および実施に従って熟慮される。従って、本発明は、後続の特許請求の範囲により定義されるものとし、こうした特許請求の範囲は、妥当な限り広く解釈するものとする。

Claims (16)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   （式中、
   Ｂは、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、フラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、４−オキソナフチリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、２−オキソキノリニル、２−オキソベンゾイミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニルおよびトリアゾリルから成る群より選択され、この場合、
   Ｂは、非置換または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
   Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂは、
   （１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている：
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｆ）−ＣＯ_２Ｒ^９（この場合、Ｒ^９は、水素、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
   （ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１（この場合、Ｒ^１０およびＲ^１１は、水素、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＯＲ^９および−ＳＯ_２Ｒ^１２から、各々、独立して選択される）、
   （ｈ）−ＳＯ_２Ｒ^１２（この場合、Ｒ^１２は、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される）、
   （ｉ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ（この場合、Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは、水素、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_５−６シクロアルキル、ベンジルおよびフェニルから、各々、独立して選択されるか、
   Ｒ^１０ａおよびＲ^１１ａは一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、フェニルおよびベンジルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｊ）トリフルオロメチル、
   （ｋ）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｌ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
   （ｎ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ］、
   （２）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニル（このフェニルは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）から各々、独立して選択される１から７個の置換基で置換されている］、
   （３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、以下から各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）ヒドロキシ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）
   （ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｆ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｇ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｈ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｉ）−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｊ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、および
   （ｋ）オキソ］、
   （４）ハロ、
   （５）オキソ、
   （６）ヒドロキシ、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から５個のハロで置換されている）、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１３）−ＯＣＯ_２Ｒ^９、
   （１４）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１５）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１６）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１７）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （１８）−ＳＲ^１２、
   （１９）−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、
   （２０）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
   （２２）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ^９
   から、独立して選択され；または
   Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）は一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
   （ｉ）ハロ、
   （ｉｉ）ヒドロキシ、
   （ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｉｖ）−Ｃ_３−６シクロアルキル（これは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｖ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｖｉ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｖｉｉ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｖｉｉｉ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｉｘ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａおよび
   （ｘ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９]
   （ｂ）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
   （ｃ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
   （ｄ）ハロ、
   （ｅ）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （ｆ）ヒドロキシ、
   （ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
   （ｈ）−ＣＮ、
   （ｉ）−ＣＯＲ^１２、
   （ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｋ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｌ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｍ）−（ＮＲ^１０ａ）ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｎ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、
   （ｏ）−（ＮＲ^９）（ＣＯ）ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
   （ｐ）オキソ
   から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されており、
   Ａ^１およびＡ^２は、
   （１）結合、
   （２）−ＣＲ^１３Ｒ^１４−［この場合、Ｒ^１３およびＲ^１４は、
   （ａ）水素、
   （ｂ）Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａおよび−ＣＯ_２Ｒ^９から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
   （ｃ）フェニル（これは、非置換または、Ｃ_１−４アルキル、ヒドロキシおよびハロから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
   （ｄ）−ＣＯＮＲ^１０−（Ｃ_１−６アルキル）−ＮＲ^１５Ｒ^１６（この場合、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯＲ^９および−ＣＯ_２Ｒ^９から、各々、独立して選択される）、
   （ｅ）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （ｆ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
   （ｇ）ヒドロキシ
   から、独立して選択される］、ならびに
   （３）−ＣＨ_２ＣＲ^１３Ｒ^１４−
   から、各々、独立して選択され、この場合、
   Ａ^１およびＡ^２のうちの一方は、場合によっては不在であり、
   Ｒ^４ は水素であり、
   Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−ＯＣＦ_３、トリフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシおよび−ＣＮから、各々、独立して選択され、
   ｍは、１または２であり、
   ｎは、１または２である）
   およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
2. 式Ｉａ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
3. 式Ｉｂ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
4. 式Ｉｃ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
5. 式Ｉｄ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
6. 式Ｉｅ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
7. 式Ｉｆ：
   

   

   を有する請求項１に記載の化合物およびこの医薬的に許容される塩ならびにこれらの個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー。
8. Ｂが、Ｃ_３−１０シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキソアゼパニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソオキサゼパニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリルおよびチアゾリニルから成る群より選択され、この場合のＢが、非置換または、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、
   （１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている：
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ヒドロキシ、
   （ｃ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、
   （ｄ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｅ）フェニルまたは複素環（この場合、複素環は、ピリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチルおよび−ＯＣＦ_３から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
   （ｆ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （ｇ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ］、
   （２）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
   （３）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、以下から各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
   （ａ）−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
   （ｂ）ハロ、
   （ｃ）ヒドロキシ、
   （ｄ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から６個のフルオロで置換されている）、
   （ｅ）−Ｃ_３−６シクロアルキル、
   （ｆ）フェニル（これは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）、
   （ｇ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、および
   （ｈ）オキソ］、
   （４）ハロ、
   （５）オキソ、
   （６）ヒドロキシ、
   （７）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（非置換または、１から５個のハロで置換されている）、
   （８）−ＣＮ、
   （９）−ＣＯ_２Ｒ^９、
   （１０）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
   （１１）−ＳＯ_２Ｒ^１２、
   （１２）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
   （１３）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ］
   から、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂが、
    （１）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキルおよびフェニル（このフェニルは、非置換または、−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている）から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている］、
    （２）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルおよび複素環は、非置換または、非置換または、１から６個のフルオロで置換されている−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびオキソから各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
    （３）ハロ、
    （４）オキソ、
    （５）ヒドロキシ、
    （６）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
    （７）−ＣＮ、
    （８）−ＳＯ_２Ｒ^１２、および
    （９）−ＳＯ_２ＮＲ^１０ａＲ^１１ａ
    から、独立して選択され、または
    Ｒ^３ａおよびＲ^３ｂとこれらが結合している原子（単数または複数）とが一緒になって、フェニル、チアゾリニル、トリアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される環を形成し、この環が、非置換または、
    （ａ）−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、以下から、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている：
    （ｉ）ハロ、
    （ｉｉ）ヒドロキシ、
    （ｖ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル（これは、非置換または、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ハロおよびヒドロキシから、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている）、
    （ｖｉ）−Ｃ_３−６シクロアルキル］、および
    （ｂ）−Ｃ_３−６シクロアルキル［これは、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、トリフルオロメチルおよびフェニルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
    （ｃ）フェニルまたは複素環［この場合、複素環は、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、このフェニルまたは複素環は、非置換または、ハロ、ヒドロキシ、−Ｃ_３−６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキルおよび−Ｃ_１−６アルキルから、各々、独立して選択される１から３個の置換基で置換されている］、
    （ｄ）ハロ、
    （ｆ）ヒドロキシ、
    （ｇ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル［これは、非置換または、１から５個のハロで置換されている］、
    （ｉ）−ＣＯＲ^１２、
    （ｊ）−ＮＲ^１０Ｒ^１１、
    （ｋ）−ＣＯＮＲ^１０ａＲ^１１ａ、および
    （ｐ）オキソ
    から、各々、独立して選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
11. Ａ^１が、−ＣＨ_２−または結合であり、およびＡ^２が、−ＣＨＲ^１３−または結合である、請求項１に記載の化合物。
12. Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｃが、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびハロから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
13. Ｒ^１３およびＲ^１４が、
    （ａ）水素、
    （ｂ）フェニル、
    （ｃ）−ＣＯＮＲ^１０−（Ｃ_１−６アルキル）−ＮＲ^１５Ｒ^１６（この場合、Ｒ^１５およびＲ^１６は、水素、−Ｃ_１−６アルキルおよび−ＣＯ_２Ｒ^９から、独立して選択される）、および
    （ｄ）−ＣＯ_２Ｒ^９
    から、独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
14. 

    

    

    から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
15. 

    

    

    

    

    

    

    から選択される化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々のジアステレオマー。
16. 不活性担体および請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。