JP5511657B2 - カルボキサミドヘテロ環式cgrp受容体アンタゴニスト - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
BはC3−10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、4−オキソナフチリジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピリジニル、2−オキソキノリニル、2−オキソベンゾイミダゾリニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、Bは未置換であるかまたは各々独立してR1、R2、R3a及びR3bから選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1、R2、R3a及びR3bは独立して
(1)未置換であるかまたは各々独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル、及び
(vi)−OCF3
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される)、
(f)−CO2R9(ここで、R9は
(i)水素、
(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)ベンジル、及び
(v)フェニル
から選択される)、
(g)−NR10R11{ここで、R10及びR11は各々独立して
(i)水素、
(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)ベンジル、
(v)フェニル、
(vi)−CO2R9、及び
(vii)−SO2R12(ここで、R12は(I)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、(II)−C3−6シクロアルキル、(III)ベンジル、及び(IV)フェニルから選択される)
から選択される}、
(h)−SO2R12、
(i)−CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは各々独立して
(i)水素、
(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(iii)−C5−6シクロアルキル、
(iv)ベンジル、及び
(v)フェニル
から選択され、或いはR10aとR11aは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシル、
(v)フェニル、及び
(vi)ベンジル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(j)トリフルオロメチル、
(k)−OCO2R9、
(l)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、及び
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a
から選択される1〜7個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
(2)未置換であるかまたは各々独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)トリフルオロメチル、及び
(e)未置換であるかまたは各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル
から選択される1〜7個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(3)未置換であるかまたは各々独立して
(a)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、
(f)未置換であるかまたは各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される)、
(g)−CO2R9、
(h)−NR10R11、
(i)−CONR10R11、
(j)−SO2R12、及び
(k)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼパニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、1,3−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(4)ハロ、
(5)オキソ、
(6)ヒドロキシ、
(7)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(8)−CN、
(9)−CO2R9、
(10)−NR10R11、
(11)−SO2R12、
(12)−CONR10aR11a、
(13)−OCO2R9、
(14)−(NR10a)CO2R9、
(15)−O(CO)NR10aR11a、
(16)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(17)−SO2NR10aR11a、
(18)−SR12、
(19)−S(O)R12、
(20)−(NR9)(CO)NR10aR11a、
(21)−(CO)−(CO)NR10aR11a、及び
(22)−(CO)−(CO)OR9
から選択され;或いは
R3aとR3b及びこれらが結合している原子は連結して、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(a)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ
(iii)未置換であるかまたは各々独立して(I)−O−C1−6アルキル、(II)ハロ、及び(III)ヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(iv)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(v)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される)、
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、及び
(x)−(NR10a)CO2R9
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)トリフルオロメチル、及び
(v)フェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(c)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、及び
(v)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(d)ハロ、
(e)−SO2R12、
(f)ヒドロキシ、
(g)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−COR12、
(j)−NR10R11、
(k)−CONR10aR11a、
(l)−CO2R9、
(m)−(NR10a)CO2R9、
(n)−O(CO)NR10aR11a、
(o)−(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(p)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1及びA2は各々独立して
(1)結合、
(2)−CR13R14−(ここで、R13及びR14は独立して
(a)水素、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−NR10R11、
(iv)−CONR10aR11a、及び
(v)−CO2R9
から選択される1〜5個の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(c)未置換であるかまたは各々独立して
(i)C1−4アルキル、
(ii)ヒドロキシル、及び
(iii)ハロ
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
(d)−CONR10−(C1−6アルキル)−NR15R16(ここで、R15及びR16は各々独立して
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−COR9、及び
(iv)−CO2R9
から選択される)、
(e)−CO2R9、
(f)−CONR10aR11a、及び
(g)ヒドロキシ
から選択される)、
(3)−CH2CR13R14−、及び
(4)−C(=O)−
から選択され;
G1、G2及びG3は各々独立して
(1)−C(R5)=、
(2)−N=、及び
(3)−(N+−O−)=
ら選択され、ただしG1、G2及びG3の2つ以下は−C(R5)=であり;或いは
G1は
(1)−C(R5)=、
(2)−N=、及び
(3)−(N+−O−)=
から選択され、−G2=G3−は一緒になって
(1)−S−、
(2)−O−、
(3)−N(R10)−
から選択され;
Jは独立して
(1)=C(R6a)−、
(2)−CR13R14−、
(3)−C(O)−、及び
(4)−N(R15)−
から選択され;
Yは独立して
(1)=C(R6b)−、
(2)−CR13R14−、
(3)−C(=O)−、
(4)−SO2−、
(5)=N−、及び
(6)−N(R6b)−
から選択され;
R4は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されているC1−6アルキル、
(3)C5−6シクロアルキル、
(4)ベンジル、及び
(5)フェニル
から選択され;或いは、
R4はBに連結して、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)フェニル、及び
(6)ベンジル
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R5は独立して
(1)水素、
(2)C1−6アルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−OCF3、
(5)トリフルオロメチル、
(6)ハロ、
(7)ヒドロキシ、及び
(8)−CN
から選択され;
R6a及びR6bは各々独立して
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは各々独立して
(a)ハロ、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)−C3−6シクロアルキル、
(d)未置換であるかまたは各々独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、
(v)トリフルオロメチル、及び
(vi)−OCF3
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルまたはモルホリニルから選択される)
から選択される1〜5個の置換基で置換されている−C1−4アルキル、
(3)未置換であるかまたは各々独立して
(a)未置換であるかまたは1〜5個のフルオロで置換されている−C1−4アルキル、
(b)ハロ、
(c)ヒドロキシ、
(d)未置換であるかまたは1〜5個のフルオロで置換されている−O−C1−4アルキル、
(e)−C3−6シクロアルキル、及び
(f)フェニル
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(4)ハロ、
(5)ヒドロキシ、
(6)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(7)−CN、
(8)−CO2R9、
(9)−NR10R11、及び
(10)−CONR10aR11a
から選択され;或いは
RaとRb及びこれらが結合している原子は連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(a)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される)、
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、及び
(x)−(NR10a)CO2R9
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)−C3−6シクロアルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(c)ハロ、
(d)−SO2R12、
(e)ヒドロキシ、
(f)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−COR12、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)−CO2R9、
(1)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R15は
(1)水素、
(2)−C1−6アルキル、または
(3)−C3−6シクロアルキル
(ここで、前記したアルキルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは独立して
(a)ハロ、
(b)ヒドロキシ、
(c)−O−C1−6アルキル、
(d)−C3−6シクロアルキル、
(e)未置換であるかまたは独立して
(i)−C1−6アルキル、
(ii)−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、
(f)−CO2R9、
(g)−NR10R11、
(h)−CONR10R11、
(i)−SO2R12、及び
(j)トリフルオロメチル
から選択される1〜7個の置換基で置換されている)、及び
(3)未置換であるかまたは独立して
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシ、及び
(e)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される)
から選択され;
mは1または2であり;
nは1または2である]
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
(1)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−OCF3、
(5)トリフルオロメチル、
(6)ハロ、
(7)オキソ、
(8)−CN、
(9)−COR12、
(10)−CO2R12
(11)−CONR10aR11a、
(12)−NR10aCO2R9、
(13)未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、
(14)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択される。
(a)水素、及び
(b)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル
から選択される。
(a)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)−C3−6シクロアルキル、
(v)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される)
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、及び
(x)−(NR10a)CO2R9
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(ii)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(iii)ハロ、
(iv)ヒドロキシ、及び
(v)−C3−6シクロアルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(c)ハロ、
(d)−SO2R12、
(e)ヒドロキシ、
(f)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(g)−CN、
(h)−COR12、
(i)−NR10R11、
(j)−CONR10aR11a、
(k)−CO2R9、
(1)−(NR10a)CO2R9、
(m)−O(CO)NR10aR11a、
(n)−(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(o)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されている。
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは各々独立してハロ及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−4アルキル
から選択される。
を有する化合物の亜属及びその医薬的に許容され得る塩に関する。本発明はまた、式(II)を有する化合物を含む医薬組成物、並びに式(II)を有する化合物及び組成物のCGRPが関与する前記疾患の予防または治療における使用に関する。
(1)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−OCF3、
(5)トリフルオロメチル、
(6)ハロ、
(7)オキソ、
(8)−CN、
(9)−COR12、
(10)−CO2R12、
(11)−CONR10aR11a、
(12)−NR10aCO2R9、
(13)未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、
(14)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択される。
(a)水素、及び
(b)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル
から選択される。
125I−CGRPのSK−N−MC細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にEdvinssonら(2001)Eur.J.Pharmacol.,415,39−44に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜(25μ)を、10pM 125I−CGRP及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液[10mM HEPES,pH7.4、5mM MgCl2及び0.2% ウシ血清アルブミン(BSA)](1ml)中でインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、予め0.5% ポリエチレンイミンで3時間ブロックしたGFBガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer)を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液(10mM HEPES,pH7.4及び5mM MgCl2)で3回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体(50μl)を添加し、放射能をTopcount(Packard Instrument)を用いてカウントした。データ分析はプリズムを用いて実施し、Kiはチェン−プルソフ式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.,22,3099−3108)を用いて測定した。
ヒトCL受容体(ジェンバンク寄託番号L76380)を5’NheI及び3’PmeI断片として発現ベクターpIREShyg2(BD Biosciences Clontech)にサブクローン化した。ヒトRAMP1(ジェンバンク寄託番号AJ001014)を5’NheI及び3’NotI断片として発現ベクターpIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)にサブクローン化した。HEK293細胞(ヒト胚腎細胞;ATCC #CRL−1573)を、10% ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mL ペニシリン及び100ug/ml ストレプマイシンを補充した4.5g/L グルコース、1mM ピルビン酸ナトリウム及び2mM グルタミンを含むDMEMにおいて培養し、37℃及び湿度95%で維持した。HBSS中で0.1% EDTAを含む0.25% トリプシンで処理することにより細胞を継代培養した。75cm2 フラスコにおいて10ugのDNAに30ugのリポフェクタミン2000(Invitrogen)をコトランスフェクトすることにより安定な細胞株を作成した。CL受容体及びRAMP1発現構築物を等量ずつコトランスフェクトした。トランスフェクションから24時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地(増殖培地+300ug/ml ハイグロマイシン及び1ug/ml プロマイシン)を添加した。FACS Vantage SE(Becton Dickinson)を用いて1回細胞沈着することによりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を150ug/ml ハイグロマイシン及び0.5ug/ml プロマイシンに調節した。
組換えヒトCL受容体/RAMP1を発現する細胞をPBSで洗浄し、50mM HEPES、1mM EDTA及び完全プロテアーゼ阻害剤(Roche)を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、48,000gで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液+250mM スクロース中に再懸濁させ、−70℃で保存した。結合アッセイのために、20ugの膜を10pM 125I−hCGRP(CE Healthcare)及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液(10mM HEPES,pH7.4、5mM MgCl2及び0.2% BSA)(1ml)中、室温で3時間インキュベートした。予め0.05% ポリエチレンイミンでブロックした96ウェルのGFBガラス繊維フィルタープレート(PerkinElmer)を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液(10mM HEPES,pH7.4及び5mM MgCl2)で3回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをTopcount(Packard)を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合CPMデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数(Ki)を用いて実施した。
細胞を96ウェルのポリ−D−リシン被覆したプレート(Corning)において完全増殖培地中で85,000細胞/ウェルで平板培養し、アッセイ前〜19時間培養した。細胞をPBSで洗浄した後、L−グルタミン及び1g/L BSAを含むCellgro完全無血清/低タンパク質培地(Mediatech,Inc.)において37℃及び湿度95%で阻害剤と一緒に30分間インキュベートした。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを300μMの濃度で添加し、37℃で30分間インキュベートした。細胞にヒトα−CGRPを0.3nMの濃度で添加し、37℃で5分間インキュベートした。α−CGRP刺激後、細胞をPBSで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル(cAMP SPA直接スクリーニングアッセイシステム;RPA 559;CE Healthcare)に従って2段階アッセイ手順を用いるcAMP測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、IC50値を式
y=((a−d)/(1+(x/c)b)+d
(ここで、y=応答、x=用量、a=最大応答、d=最小応答、c=屈曲点、b=勾配)
により規定される4パラメーターロジスティックフィットから求めた。
ステップA:1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
7−アザインドール(39.8g,0.337モル)をDMF(200mL)中に含む溶液に0℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物;16.2g,0.404モル)を25分間かけて少しずつ添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を10℃以下に維持しながら、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(71.8mL,0.404モル)を15分間かけてゆっくり添加した。1時間後、反応物を水(500mL)でクエンチし、混合物をCH2Cl2(5×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ステップAからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g,0.1735モル)をジオキサン(300mL)中に含む溶液をピリジンヒドロブロミドパーブロミド(277g,0.8677モル)をジオキサン(300mL)中に含む懸濁液に30分間かけて1滴ずつ添加した。反応物を頭上攪拌機を用いて周囲温度で攪拌すると、2つの層が生じた。60分後、反応物を水(300mL)でクエンチし、EtOAc(500mL)で抽出した。水性層を更にEtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(4×300mL;最終洗浄液のpHは5〜6)、次いでブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を直ちにCH2Cl2中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、プラグから暗赤色が完全に溶出されるまでCH2Cl2で溶離させた。濾液を飽和水性NaHCO3(400mL)及びブライン(400mL)で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g,0.154モル)をTHF(880mL)及び飽和水性NH4Cl(220mL)中に含む溶液に亜鉛(100g,1.54モル)を添加した。3時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をEtOAcとH2Oに分配すると、白色沈殿が生じた。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をEtOAc(2×500mL)で洗浄し、合わせた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をCH2Cl2:EtOAc−90:10で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
ステップA:4,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニトリル
6−シアノピリジン−3,4−ジカルボン酸ジメチル(2.00g,9.08ミリモル)[Hashimotoら(1997)Heterocycles,46,581]をEtOH(50mL)中に含む溶液にホウ水素化リチウム(4.54mLのTHF中2M溶液,9.08ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、0℃まで冷却した。飽和水性NaHCO3(20mL)をゆっくり添加した後、クエンチした混合物をEtOAc(9×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をCH2Cl2:MeOH−100:0→85:15の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=165(M+1)。
ステップAからの4,5−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(750mg,4.57ミリモル)をTHF(15mL)中に含む溶液にTHF(5mL)中の三臭化リン(1.61g,5.94ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した後、0℃まで冷却した。飽和水性NaHCO3(5mL)をゆっくり添加し、クエンチした混合物をCHCl3(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン:EtOAc−100:0→27:75の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=291(M+1)。
ステップBからの4,5−ビス(ブロモメチル)ピリジン−2−カルボニトリル(729mg,2.52ミリモル)及び1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(665mg,2.52ミリモル,中間体1に記載されている)をDMF(75mL)中に含む溶液に炭酸セシウム(2.46g,7.55ミリモル)を5分間かけて少しずつ添加した。2時間後、酢酸(0.15mL)を添加し、混合物を容量約25mLまで濃縮した後、CHCl3(100mL)と飽和水性NaHCO3(30mL)とブライン(50mL)に分配した。有機層を除去し、水性層を更にCHCl3(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン:EtOAc−100:0→0:100の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=393(M+1)。
ステップCからの(±)−2’−オキソ−1’−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボニトリル(6.10g,15.5ミリモル)をTHF(30mL)中に含む溶液に3N 水性HCl(360mL)を添加した。混合物を18時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣を3N 水性HCl(360mL)中に再溶解し、18時間還流加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮乾固して、標記化合物を後続ステップで使用するのに十分な純度で得た。MS:m/z=282(M+1)。
ステップA:N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル
Boc−D−Glu−OBn(50.0g,148ミリモル)をCH2Cl2(400mL)及びMeOH(100mL)中に含む溶液に0℃で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2.0M,89mL,118ミリモル)を滴下漏斗を介して1滴ずつ添加した。1時間後、反応物を減圧下で濃縮した。この残渣をCH3CN(400mL)で希釈し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル(48.5g,222ミリモル)を添加した後、DMAP(18.1g,14.8ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン:EtOAc−90:10→40:60の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=252(M−C10H15O4)。
ステップAからのN,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル(48.2g,106.8ミリモル)をEt2O(400mL)中に含む溶液を−78℃で攪拌し、ここにDIBAL(トルエン中1.0M,133mL,133ミリモル)を内部温度が−65℃を超えないようにゆっくり添加した。15分後、追加のDIBAL(20mL,20ミリモル)を添加した。更に20分間攪拌した後、H2O(300mL)を添加し、反応物を周囲温度まで加温し、30分間攪拌した。この混合物をEt2O及びH2Oで希釈し、層を分離し、水性相を更なるEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性酒石酸ナトリウムカリウム(2×)、次いでブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−D−ノルバリン酸ベンジルが生じた。この物質をトルエン(310mL)中に溶解し、ニトロメタン(57.1mL,1.05モル)及び1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.3mL,10.5ミリモル)を0℃で添加した。30分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、メタンスルホニルクロリド(12.2mL,158ミリモル)を添加した後、0℃でトリエチルアミン(22.0mL,158ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度まで加温した。1時間後、追加のメタンスルホニルクロリド(3mL,39ミリモル)及びトリエチルアミン(5.5mL,39ミリモル)を添加した。混合物を更に30分間攪拌した後、Et2O及び水性NaHCO3で希釈した。相を分離し、水性層を更にEt2Oで抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン:EtOAc−95:5→50:50の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=487(M+Na)。
ステップBからの(2R,5E)−2−[ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ニトロヘキサ−5−エン酸ベンジル(34.0g,73.2ミリモル)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(28.9g,183ミリモル)及び水(4.62mL,256ミリモル)をジオキサン(240mL)中に含む溶液をアルゴンを用いて15分間脱ガスした。この溶液に炭酸水素ナトリウム(3.08g,36.6ミリモル)、(S)−BINAP(1.28g,2.05ミリモル)及びアセチルアセタナトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.472g,1.83ミリモル)を添加した。混合物を周囲温度で2分間攪拌した後、35℃に加熱した。4時間後、(S)−BINAP(255mg,0.41ミリモル)及びアセチルアセタナトビス(エチレン)ロジウム(I)(94mg,0.36ミリモル)を添加した。更に2時間後、反応物をCH2Cl2と水性NaHCO3に分配した。水性層を追加分のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン:EtOAc−95:5→40:60の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=379(M−C10H15O4)。
ステップCからの(5S)−N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ニトロ−D−ノルロイシン酸ベンジル(15.5g,26.8ミリモル)及び10% Pd/C(12.0g)をEtOH(175mL)中に含む混合物を55psiで18時間水素化した。追加分の10% Pd/C(4.0g)を添加し、反応混合物を55psiで更に18時間水素化した。反応混合物をセライトを介して濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=459(M+1)。
ステップDからの(5S)−N2,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(22.0g,48.0ミリモル)をCH2Cl2(700mL)中に含む溶液にEDC(11.0g,57.6ミリモル)及びHOAT(3.27g,24.0ミリモル)を添加し、次いでトリエチルアミン(10.0mL,72.0ミリモル)を添加した。1時間後、水性NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をCH2Cl2:MeOH−90:10で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=341(M+1)。
ステップEからの(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(301mg,0.884ミリモル)をDMF(7mL)中に含む溶液に−35℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散物,70.7mg,1.06ミリモル)を添加した。15分後、トリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.314mL,1.91ミリモル)を添加し、−35℃で攪拌し続けた。30分後、追加の水素化ナトリウム(27mg,0.40ミリモル)及びトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.140mL,0.85ミリモル)を添加した。2時間後、反応物をH2Oでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水(3×)及びブラインで順次洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc−100:0→70:30の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
ステップFからの(3R,6S)−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(135mg,0.320ミリモル)をCH2Cl2(5mL)中に含む溶液にCF3CO2H(2.5mL)を添加した。30分後、溶液を真空中で濃縮し、トルエン(2×)と共沸させた。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=323(M+1)。
本質的に中間体4の製造について概説されている手順に従って、ただしトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチルの代わりにヨードメタンを用いて、標記化合物を得た。MS:m/z=255(M+1)。
ステップA:[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソアゼパン−3−イル]イミドジ炭酸ジ−tert−ブチル
(5S)−N2,N2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(0.569g,1.24ミリモル,中間体4に記載されている)、1−クロロ−2−メチル−2−プロパノール(0.202g,1.86ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.713mL,4.10ミリモル)をEtOH(5mL)中に含む混合物を75℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をCH2Cl2(20mL)中に溶解した後、EDC(0.358g,1.87ミリモル)、HOAT(0.252g,1.87ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.650mL,3.73ミリモル)を添加した。生じた混合物を周囲温度で18時間攪拌した後、水性NaHCO3を添加した。層を分離し、水性相をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン:EtOAc−90:10→65:35の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=513(M+1)。
ステップAからの[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソアゼパン−3−イル]イミドジ炭酸ジ−tert−ブチル(0.095g,0.185ミリモル)をCH2Cl2(10mL)中に含む溶液にCF3CO2H(3mL)を添加した。1時間後、溶液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=313(M+1)。
(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(4.79g,14.1ミリモル,中間体4に記載されている)をトルエン(250mL)中に含む懸濁液にローソン試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド](2.90g,7.18ミリモル)を添加し、混合物を90℃に加熱した。1時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2:EtOAc−100:0→85:15の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより部分的に精製した。更に、ヘキサン:EtOAc−80:20→70:30の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=357(M+1)。
ステップA:[(2Z,3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−({2−ヒドロキシ−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エチル}イミノ)アゼパン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル
[(3R,65)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(150mg,0.421ミリモル,中間体7に記載されている)及び2−アミノ−1−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エタノール(569mg,3.367ミリモル)をエタノール(5mL)中に含む溶液に60℃で塩化水銀(II)(149mg,0.547ミリモル)を添加した。10分後、反応物を周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=492(M+1)。
ステップAからの粗な[(2Z,3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−({2−ヒドロキシ−2−[1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル]エチル}イミノ)アゼパン−3−イル]カルバミン酸tert−ブチル(200mg,0.407ミリモル)をアセトニトリル(5mL)中に含む溶液にジクロム酸ピリジニウム(765mg,2.035ミリモル)を添加した。周囲温度で70時間後、混合物を濾過し、濃縮した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=472(M+1)。
本質的に中間体2に概説されている手順に従って、表1にリストされている化合物を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。
[(6S,9R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−(1−メトキシ−1−メチルエチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]アゼピン−9−イル]カルバミン酸tert−ブチル(310mg,0.712ミリモル)をH2O(2mL)中に含む溶液に濃硫酸(0.335mL,5.70ミリモル)を添加し、混合物を60℃に加熱した。2.5時間後、反応混合物を飽和水性NaHCO3でクエンチした。混合物をCH2Cl2(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物を水、飽和ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=322(M+1)。
本質的に中間体11の製造について概説されている手順に従って、ただしH2Oの代わりにエチレングリコールを用いて、標記化合物を得た。MS:m/z=366(M+1)。
ステップA:(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドラゾノアゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル
(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−チオキソアゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(546mg,1.53ミリモル)をメタノール(25mL)中に含む溶液にヒドラジン一水和物(2.23mL,46.0ミリモル)を添加した。30分後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和水性NaHCO3を添加し、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を得た。MS:m/z=355(M+1)。
ステップAからの(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−ヒドラゾノアゼパン−3−イルカルバミン酸tert−ブチル(548mg,1.55ミリモル)、3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(0.205mL,2.32ミリモル)、EDC(356mg,1.86ミリモル)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(253mg,1.86ミリモル)をジクロロメタン(55mL)中に含む溶液にトリエチルアミン(0.259mL,1.86ミリモル)を添加した。18時間後、飽和水性NaΗCO3を添加し、混合物をCH2Cl2(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2:MeOH−100:0→96:4の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。MS:m/z=447(M+1)。
本質的に中間体13に概説されている手順に従って、表2にリストされている化合物を製造した。必要な出発物質は市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。
(イソキノリン−4−イルメチル)アミン二塩酸塩(20mg,0.087ミリモル)、(±)−2’−オキソ−1’,2’,5,7−テトラヒドロスピロ[シクロペンタ[c]ピリジン−6,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−3−カルボン酸塩酸塩(28mg,0.087ミリモル,中間体2に記載されている)、EDC(25mg,0.130ミリモル)、HOBT(20mg,0.130ミリモル)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.060mL,0.346ミリモル)の混合物をDMF(0.5mL)中、周囲温度で18時間攪拌した。反応混合物を逆相C18カラムを用い、H2O:CH3CN:CF3CO2H−90:10:0.1→5:95:0.1の勾配で溶離させるHPLCにより直接精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、真空中で濃縮して、標記化合物をTFA塩として得た。MS:m/z=422(M+1)。HRMS:m/z=422.1621;計算値(C25H20N5O2)m/z=422.1612。
本質的に実施例1に概説されている手順に従って、表3にリストされている化合物を製造した。必要なアミンは市販されており、文献に記載されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され、または有機合成の当業者により容易に合成された。幾つかの場合には、簡単な保護基戦略を用いた。
Claims (8)
- 式I:
BはC3−10シクロアルキル、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル、アゼパニル、アゼピニル、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、シンノリニル、ジベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゼパニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、4−オキソナフチリジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、2−オキソピリジニル、2−オキソキノリニル、2−オキソベンゾイミダゾリニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゼピニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チエニル、チエノフリル、チエノチエニル、トリアゾリニル及びトリアゾリルからなる群から選択され、Bは未置換であるかまたは各々独立してR1、R2、R3a及びR3bから選択される1〜5個の置換基で置換されており;
R1、R2、R3a及びR3bは独立して
(1)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル、
(2)C3−6シクロアルキル、
(3)−O−C1−6アルキル、
(4)−OCF3、
(5)トリフルオロメチル、
(6)ハロ、
(7)オキソ、
(8)−CN、
(9)−COR12(ここで、R12は
(a)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(b)−C5−6シクロアルキル、
(c)ベンジル、及び
(d)フェニル
から選択される)、
(10)−CO2R12、
(11)−CONR10aR11a(ここで、R10a及びR11aは各々独立して
(a)水素、
(b)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)−C5−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、及び
(e)フェニル
から選択され、或いはR10aとR11aは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(a)−C1−6アルキル、
(b)−O−C1−6アルキル、
(c)ハロ、
(d)ヒドロキシル、
(e)フェニル、及び
(f)ベンジル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている)、
(12)−NR10aCO2R9(ここで、R9は
(a)水素、
(b)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(c)−C5−6シクロアルキル、
(d)ベンジル、及び
(e)フェニル
から選択される)、
(13)未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、
(14)ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルから選択され、未置換であるかまたは各々独立してC1−6アルキル、−O−C1−6アルキル、ハロ、−OH及び−CF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているヘテロ環
から選択され;或いは
R3aとR3b及びこれらが結合している原子は連結して、アゼチジニル、アゼパニル、アゼピニル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(a)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ
(iii)未置換であるかまたは各々独立して(I)−O−C1−6アルキル、(II)ハロ、及び(III)ヒドロキシから選択される1〜5個の置換基で置換されている−O−C1−6アルキル、
(iv)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(v)未置換であるかまたは各々独立して(I)−C1−6アルキル、(II)−O−C1−6アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル、及び(VI)−OCF3から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される)、
(vi)−CO2R9、
(vii)−NR10R11(ここで、R10及びR11は各々独立して
(I)水素、
(II)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル、
(III)−C5−6シクロアルキル、
(IV)ベンジル、
(V)フェニル、
(VI)−CO2R9、及び
(VII)−SO2R12
から選択される)、
(viii)−SO2R12、
(ix)−CONR10aR11a、及び
(x)−(NR10a)CO2R9
から選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−6アルキル、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−O−C1−6アルキル、
(iv)トリフルオロメチル、及び
(v)フェニル
から選択される1〜5個の置換基で置換されている−C3−6シクロアルキル、
(c)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−C3−6シクロアルキル、
(iv)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−O−C1−6アルキル、及び
(v)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されている−C1−6アルキル
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される)、
(d)ハロ、
(e)−SO2R12、
(f)ヒドロキシ、
(g)未置換であるかまたは1〜5個のハロで置換されている−O−C1−6アルキル、
(h)−CN、
(i)−COR12、
(j)−NR10R11、
(k)−CONR10aR11a、
(l)−CO2R9、
(m)−(NR10a)CO2R9、
(n)−O(CO)NR10aR11a、
(o)−(NR9)(CO)NR10aR11a、及び
(p)オキソ
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
A1及びA2は各々独立して
(1)結合、
(2)−CR13R14−(ここで、R13及びR14は独立して
(a)水素、
(b)未置換であるかまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−NR10R11、
(iv)−CONR10aR11a、及び
(v)−CO2R9
から選択される1〜5個の置換基で置換されているC1−6アルキル、
(c)未置換であるかまたは各々独立して
(i)C1−4アルキル、
(ii)ヒドロキシル、及び
(iii)ハロ
から選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニル、
(d)−CONR10−(C1−6アルキル)−NR15R16(ここで、R15は
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、または
(iii)−C3−6シクロアルキル
(ここで、前記したアルキルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは独立して
(I)ハロ、
(II)ヒドロキシ、
(III)−O−C1−6アルキル、
(IV)−C3−6シクロアルキル、
(V)未置換であるかまたは独立して
(イ)−C1−6アルキル、
(ロ)−O−C1−6アルキル、
(ハ)ハロ、
(ニ)ヒドロキシ、及び
(ホ)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニル、
(VI)−CO2R9、
(VII)−NR10R11、
(VIII)−CONR10R11、
(IX)−SO2R12、及び
(X)トリフルオロメチル
から選択される1〜7個の置換基で置換されている)、
(iv)未置換であるかまたは独立して
(I)−C1−6アルキル、
(II)−O−C1−6アルキル、
(III)ハロ、
(IV)ヒドロキシ、及び
(V)トリフルオロメチル
から選択される1〜5個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環(ここで、ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニルまたはモルホリニルから選択される)、
(v)−COR9、及び
(vi)−CO2R9
から選択され、
R16は
(i)水素、
(ii)−C1−6アルキル、
(iii)−COR9、及び
(iv)−CO2R9
から選択される)、
(e)−CO2R9、
(f)−CONR10aR11a、及び
(g)ヒドロキシ
から選択される)、
(3)−CH2CR13R14−、及び
(4)−C(=O)−
から選択され;
G1、G2及びG3の1つは−N=であり、G1、G2及びG3の残り2つは−C(H)=であり;
Jは=C(R6a)−であり、Yは=C(R6b)−であり、R6aとR6b及びこれらが結合している原子は連結して未置換ピリジニル環を形成し;
R4は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは1〜6個のフルオロで置換されているC1−6アルキル、
(3)C5−6シクロアルキル、
(4)ベンジル、及び
(5)フェニル
から選択され;或いは、
R4はBに連結して、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼピニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、この環は未置換であるかまたは各々独立して
(1)−C1−6アルキル、
(2)−O−C1−6アルキル、
(3)ハロ、
(4)ヒドロキシ、
(5)フェニル、及び
(6)ベンジル
から選択される1〜5個の置換基で置換されており;
mは1であり;
nは1である]
を有する化合物、その医薬的に許容され得る塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。 - Bはフェニル、チエニル、ピリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチル、イソオキサゾリル、インドリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピラゾリルまたはピロリジニルからなる群から選択され、これらは場合によりオキソで置換されている請求項1に記載の化合物。
- A1は結合であり、A2は−CH2−である請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- A1及びA2の両方がCR13R14であり、R13及びR14は独立して
(a)水素、及び
(b)未置換であるかまたは1〜5個のハロまたはヒドロキシで置換されているC1−6アルキル
から選択される請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。 - A1は−CH2−または結合であり、A2は(C=O)である請求項1〜2のいずれかに記載の化合物。
- R15は
(1)水素、
(2)未置換であるかまたは各々独立してハロ及びフェニルから選択される1〜3個の置換基で置換されている−C1−4アルキル
から選択される請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
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