JP2008515895A - Cgrp受容体拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
Description
薬理特性に基づき、これらの受容体は、少なくとも2つのサブタイプ(CGRP1およびCGRP2を指す)に分けられる。ヒトα−CGRP−(8−37)[7つのN末端アミノ酸残基を欠くCGRPのフラグメント]は、CGRP1の選択的拮抗薬であり、これに対してCGRPの線状類似体[ジアセトアミドメチルシステインCGRP([Cys(ACM)2,7]CGRP)]は、CGRP2の選択的作動薬である。CGRPは、偏頭痛および群発性頭痛などの脳血管疾患の症状に関連付けられている強力な血管拡張薬である。臨床試験において、頚静脈におけるCGRPのレベル上昇が、偏頭痛発作中に発生することが判明した(Goadsbyら,Ann.Neurol.,1990,28,183−187)。CGRPは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して血管拡張増加を導き、これが、偏頭痛発作中の頭痛の主発生源と考えられている(Lance,Headache Pathogenesis:Monoamines,Neuropeptides,Purines and Nitric Oxide,Lippincott−Raven Publishers,1997,3−9)。中硬膜動脈(硬膜内の主動脈)は、CGRPをはじめとする幾つかの神経ペプチドを含む三叉神経節からの感覚線維による刺激を受ける。ネコでは、三叉神経節刺激の結果、CGRPのレベルが上昇し、ヒトでは、三叉神経系の活性化に起因して、顔が潮紅し、外頚静脈中のCGRPレベルが上昇した(Goadsbyら,Ann.Neurol.,1988,23,193−196)。ラットにおいて、硬膜の電気刺激は、中硬膜動脈の直径を増大させ、この効果は、CGRP(8−37)[ペプチドCGRP拮抗薬]の事前投与により阻止された(Williamsonら,Cephalalgia,1997,17,525−531)。ラットにおいて、三叉者神経節刺激は、顔の血流を増加させ、これは、CGRP(8−37)により抑制された(Escottら,Brain Res.1995,669,93−99)。マーモセットにおいて、三叉神経節の電気刺激は、顔の血流増加を生じさせ、これは、非ペプチドCGRP拮抗薬BIBN4096BSにより阻止することができた(Doodsら,Br.J.Pharmacol.,2000,129,420−423)。このように、CGRPの血管効果は、CGRP拮抗薬によって減弱、防止または反転させることができる。
CGRPにより媒介されるラット中硬膜動脈の血管拡張は、尾三叉神経核のニューロンを感作することが証明された(Williamsonら,The CGRP Family:Calcitonin Gene−Related Peptide(CGRP),Amylin,and Adrenomedullin,Landes Bioscience,2000,245−247)。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡大は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛をはじめとする一部の偏頭痛関連症状は、三叉神経ニューロン感作の結果であり得る(Bursteinら,Ann.Neurol.2000,47,614−624)。CGRP拮抗薬は、ニューロン感作の影響を減弱、防止または反転させる際に有益であり得る。
CGRP拮抗薬として作用する本発明の化合物の能力が、本化合物を、ヒトおよび動物における、しかし特にヒトにおけるCGRPに関係する疾患に有用な薬物にする。こうした疾患としては、偏頭痛および群発性頭痛(Doods,Curr Opin Inves Drugs,2001,2(9),1261−1268;Edvinssonら,Cephalalgia,1994,14,320−327);慢性緊張型頭痛(Ashinaら,Neurology,2000,14,1335−1340);疼痛(Yuら,Eur.J.Pharm.,1998,347,275−282);慢性疼痛(Hulseboschら,Pain,2000,86,163−175);神経性炎症および炎症性疼痛(Holzer,Neurosci.,1988,24,739−768;Delay−Goyetら,Acta Physiol.Scanda.1992,146,537−538;Salmonら,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358);眼痛(Mayら,Cephalalgia,2002,22,195−196)、歯痛(Awawdehら,Int.Endocrin.J.,2002,35,30−36)、インスリン非依存性糖尿病(Molinaら,Diabetes,1990,39,260−265);血管疾患;炎症(Zhangら,Pain,2001,89,265);関節炎、気管支反応亢進、喘息(Fosterら,Ann.NY Acad.Sci.,1992,657,397−404;Schiniら,Am.J.Physiol,1994,267,H2483−H2490;Zhengら,J.Virol.,1993,67,5786−5791);ショック、敗血症(Beerら,Crit.Care Med.,2002,30(8),1794−1798);アヘン剤禁断症候群(Salmonら,Nature Neurosci.,2001,4(4),357−358);モルヒネ耐性(Menardら,J.Neurosci.,1996,16(7),2342−2351);男性および女性におけるのぼせ(Chenら,Lancet,1993,342,49;Spetzら,J.Urology,2001,166,1720−1723);アレルギー性皮膚炎(Wallengren,Contact Dermatitis,2000,43(3),137−143);乾癬;脳炎、脳の外傷、虚血、卒中、癲癇および神経変性疾患(Rohrenbeckら,Neurobiol.of Disease 1999,6,15−34);皮膚病(Geppetti and Holzer,Eds.,Neurogenic Inflammation,1996,CRC Press,Boca Raton,FL)、神経性の皮膚の赤み、バラ色の皮膚(skin rosaceousness)および紅斑;耳鳴り(Herzogら,J.Membrane Biology,2002,189(3),225);炎症性腸疾患、過敏性腸症候群(Hoffmanら,Scandinavian Journal of Gastroenterology,2002,37(4)414−422)ならびに膀胱炎が挙げられる。偏頭痛および群発性頭痛をはじめとする頭痛の急性または予防的治療は、特に重要である。偏頭痛の治療についてのCGRP拮抗薬の効力の注目すべき証拠が、静脈内投与BIBN409BSを用いる臨床試験により提供された。このCGRP拮抗薬は、偏頭痛にとっての安全で有効な急性治療薬であることが判明した(Olesenら,N.Engl.J.Med.,2004,350(11),1104−1110)。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4、]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、選択され、
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、または、R10およびR11は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)、またはN(R6)−N(R6)から選択され;
Qは、=C(R7a)−、−C(R7a)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−、および−N(R7a)−から選択され;
Tは、=C(R7b)−、−C(R7b)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−、および−N(R7b)−から選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー、
を含む、CGRP拮抗薬に関する。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
Yは、OまたはNCNであり;
nは、0または1であり;
R1、R2、R4、W、Y、R3、J、Q、T、Vおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
nは、0または1であり;
R1、R2、R4、W、Y、R3、J、Q、T、Vおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、Vおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、Vおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
Aは、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
R1、R2、R4、W、R3、J、Q、T、Vおよびmは、式Iにおいて定義したとおりである)
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体を含む、式IのCGRP拮抗薬である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4;]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から選択され;]
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4;]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;および
Jが、結合であり、Vが、結合であり、およびTが、C(=O)−であるとき、次の構造:
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から選択され;
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である。
R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]および
2)アリールまたはヘテロアリール[フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択されこの場合、前記アリールまたはヘテロアリールは、非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている]
から選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が場合によっては一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から各々独立して選択され、この場合、R10とR11とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)を形成し;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
次の構造:
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され、
R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環(非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている)を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体である。
の化合物ならびにこれらの医薬的に許容されるおよび個々のジアステレオマーを含む、CGRP拮抗薬を包含する。
天然受容体結合アッセイ: 本質的には記載されているとおりに(Edvinssonら,(2001)Eur.J.Pharmacol.415,39−44)、SK−N−MC細胞膜において125I−CGRPの受容体への結合の阻害を行った。簡単に言えば、膜(25μg)を、10pM 125I−CGRPおよび拮抗薬を含有する1mLの結合バッファ[10mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2および0.2%ウシ血清アルブミン(BSA)]中でインキュベートした。室温で3時間インキュベートした後、0.5%ポリエチレンイミンで3時間ブロックしておいたGFBガラス繊維フィルタープレート(Millipore)によるろ過によってアッセイを停止させた。フィルターを氷冷アッセイバッファで3回洗浄し、次いで、プレートを空気乾燥させた。シンチレーション液(50μL)を添加し、放射活性をTopcount(Packard Instrument)でカウントした。PrismおよびKiを使用することによりデータ解析を行い、Cheng−Prusoffの式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22,3099−3108)を用いることによりKiを決定した。
最終化合物の調製は、式IIIおよび式IVのものなどの中間体を通して進行し、代表的な合成をここに記載する。
以下の実施例は、本発明をさらに充分に理解することができるように提供するものである。これらの実施例は、単に実例となるものであり、いかなる点においても本発明を限定すると解釈すべきでない。
段階A. 1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;16.2g、0.404mol)を、0℃でDMF(200mL)中の7−アザインドール(39.8g、0.337mol)の溶液に25分かけて少しずつ添加し、この混合物を1時間攪拌した。次に、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(71.8mL、0.404mol)を、反応混合物の温度を10℃未満に維持しながら、15分かけてゆっくりと添加した。1時間後、H2O(500mL)で反応を停止させ、この混合物をCH2Cl2(5x300mL)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。MS:m/z=249(M+1)。
ジオキサン(300mL)中の段階Aからの1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(43.1g、0.174mol)の溶液を、ジオキサン(300mL)中の過臭化臭化水素酸ピリジン(277g、0.868mol)の懸濁液に、30分かけて1滴ずつ添加した。オーバーヘッド攪拌機を使用してこの反応物を周囲温度で攪拌した。60分後、この二相反応混合物をH2O(300mL)で反応停止させ、EtOAcで抽出した。水性層をEtOAc(2x300mL)で洗浄し、併せた有機層をH2O(4x300mL;最終洗液は、pH5から6であった)で洗浄し、次にブライン(300mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を直ちにCH2Cl2に溶解し、この溶液を、シリカのプラグにより、暗赤色がこのプラグから完全に溶出してしまうまでCH2Cl2で溶出しながらろ過した。ろ液をNaHCO3飽和水溶液(400mL)で洗浄し、次にブライン(400mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=423(M+1)。
亜鉛(100g、1.54mol)を、THF(880mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(220mL)中の段階Bからの3,3−ジブロモ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(65g、0.154mol)の溶液に添加した。3時間後、この反応物をろ過し、真空下で濃縮した。残留物をEtOAcとH2Oとで分配し、この結果、白色の沈殿が形成した。両方の層をCeliteパッドに通してろ過し、層を分離した。水性層をEtOAc(2x)で洗浄し、併せた有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。この粗生成物を、CH2Cl2:EtOAc−90:10で溶出しながらシリカゲルのプラグに通してろ過し、溶出物を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=265(M+1)。
DMF(175mL)中のシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(1.98g、15.8mmol)および1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1,3−ジヒドロ−2H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−オン(3.49g、13.2mmol)の溶液に、炭酸セシウム(10.7g、32.9mmol)を添加した。24時間後、この反応混合物をEt2O(200mL)とH2O(200mL)とで分配した。水性層をEt2O(2x200mL)でさらに抽出した。併せた有機層をH2O(2x100mL)で洗浄し、次にブライン(100mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン(150mL)中のこの物質の溶液にトリフルオロ酢酸(150mL)を添加した。1時間後、この反応物を濃縮し、EtOH(150mL)に溶解し、2NのHCl(150mL)を添加した。この混合物を45℃で48時間加熱した。混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2x)。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。0から5%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.62g)。MS:m/z=187.1(M+1)。
ジクロロメタン(115mL)中のトリメチルアミン−N−オキシド・二水和物(408mg、3.67mmol)とスピロ[シクロペント−3−エン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(622mg、3.34mmol)の混合物に、四酸化オスミウム(2−メチル−2−プロパノール中2.5%の溶液25uL)を添加した。24時間後、この反応混合物を濃縮した。この粗生成物を最小量のメタノールでシリカゲルクロマトグラフィーカラムに負荷し、5から20%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出して、表題化合物を得た(0.63g)。MS:m/z=221.0(M+1)。
3:1のエタノール:水(160mL)中の3,4−ジヒドロスピロ[シクロペンタン−1,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(640mg、2.91mmol)の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム(622mg、2.91mmol)を添加した。出発原料が消費され次第、水酸化アンモニウム(50mL)をこの反応混合物にゆっくりと添加した。水酸化パラジウム(200mg、20%)を添加し、この反応物を50psiで水素化した。24時間後、200mgの水酸化パラジウムを添加し、水素化をさらに24時間継続した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。この物質をDMF(10mL)に溶解し、二炭酸ジ−t−ブチル(635mg、2.91mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(0.811mL、5.82mmol)を添加した。24時間後、この反応物をNaHCO3飽和水溶液で希釈し、エーテルで抽出した(3x)。併せた有機層を水で洗浄し(3x)、乾燥させ、濃縮した。0から10%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(489mg)。MS:m/z=304.1(M+1)。
2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−1−カルボン酸t−ブチル(451mg、1.49mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解し、ジオキサン中4Nの塩酸の溶液(7.5mmol)を室温で添加した。24時間後、真空下で揮発成分を除去して、表題化合物を得た(404mg)。MS204.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.31(d,J=7.1Hz,1H),8.20(d,J=6.1Hz,1H),7.45(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),3.74(brdd,2H),3.47(brdd,2H),2.35(brddd,2H),2.21(brd,2H)。
段階A. (6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸t−ブチル
THF(35mL)中の2−アミノ−6−クロロピリジン(5.24g、40.8mmol)およびナトリウムヘキサメチルジシラジド(1.0M、89.8mL、89.8mmol)の溶液に、THF(35mL)中の二炭酸ジ−t−ブチル(9.80g、44.9mmol)の溶液を添加した。24時間後、この反応物を濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)と1NのHCl(100mL)とで分配した。水性層をEtOAcでさらに抽出した(2x)。併せた有機層をNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。20から100%ジクロロメタン:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(7.73g)。MS:m/z=173.0(M−tBu)。
THF(1mL)中のN,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン(0.335g、2.89mmol)の−20℃溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、1.15mL、2.89mmol)を10分かけて添加した。30分後、この混合物を−78℃に冷却し、THF(0.8mL)中の(6−クロロピリジン−2−イル)カルバミン酸t−ブチル(0.300g、1.31mmol)を15分かけて添加した。1時間後、この反応物を−50℃に冷却し、2時間攪拌し、次いで、THF(1mL)中のN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジノン(0.459g、1.97mmol)を10分かけて添加した。この反応物を放置して室温に温め、次いで、24時間攪拌した。NaHCO3飽和水溶液を添加し、この混合物をEtOAcで抽出した(3x)。併せた有機層をH2Oで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。25から50%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.160g)。MS:m/z=338.0(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(300mg)をEtOH(250mL)中の7’−クロロ−2’−オキソ−1’,2’−ジヒドロ−1H−スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−1−カルボン酸ベンジル(1.85g、1.77mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(1.07g)。MS220.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.26(dd,J=1.7,5.0Hz,1H),7.69(dd,3=1.6,7.7Hz,1H),7.16(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),3.49−3.42(m,4H),2.38−2.25(m,4H)。
段階A. 4−アリルピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−メチル
THF(80mL)中のN−Boc−4−ピペリジンカルボン酸メチルエステル(5.70g、23.4mmol)の−78℃溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド(トルエン中5.0M、70.2mL、35.1mmol)を添加した。2時間後、臭化アリル(6.69mL、77.3mmol)を添加し、この反応物をこの温度で0.5時間攪拌し、次いで、0℃に温めた。3時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。0から8%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(6.0g)。MS:m/z=284.2(M+1)。
3:1のジクロロメタン:メタノール中の4−アリルピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−メチル(4.0g、14.1mmol)の−78℃溶液を30分間オゾンでバブリングして、青色の溶液を生じさせた。この反応混合物を30分間窒素でバブリングし、次いで、硫化ジメチル(5.2mL、70.6mmol)を添加し、この反応物を室温に温めた。3時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。5から50%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(1.72g)。MS:m/z=230.1(M−tBu)。
ジクロロエタン(15mL)中の4−(2−オキソエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−メチル(822mg、2.88mmol)、硫酸銅(II)(1.38g、8.64mmol)および2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(354mg、3.17mmol)の溶液を65℃で24時間加熱した。この反応物を冷却し、ろ過し、濃縮した。残留物をNaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、分離させ、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。0から7%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.9g)。MS:m/z=389.2(M+1)。
エーテル(10mL)中の4−{(2E)−2−[(t−ブチルスルフィニル)イミノ]エチル}ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−メチル(358mg、0.921mmol)の−78℃溶液に、フェニルリチウム(1.8M、1.6mL、3.1mmol)を添加した。この反応物を0℃に温めた。1時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液の添加により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。2から55%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(50mg)。MS:m/z=435.2(M+1)。
メタノール(4mL)中の2−(t−ブチルスルフィニル)−1−オキソ−3−フェニル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸t−ブチル(21mg、0.048mmol)の溶液にジオキサン(4mL)中4NのHClを添加した。24時間後、この反応物を濃縮することにより表題化合物を得た。MS:m/z=231.1(M+1)。
段階A. 4−(2−アミノベンジル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−エチル
炭素担持10%パラジウム(200mg)を、EtOH(15mL)中の4−(5−クロロ−2−ニトロベンジル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−エチル(250mg、0.586mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(55psi)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(0.20g)。MS:m/z=363.1(M+1)。
酢酸(5mL)中の4−(2−アミノベンジル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−t−ブチル4−エチル(200mg、0.552mmol)の溶液を70℃で1時間加熱した。この反応物を濃縮し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、分離させ、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。0から5%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(73mg)。MS:m/z=317.1(M+1)。
ジクロロメタン(8mL)中の2’−オキソ−1’,4’−ジヒドロ−1H,2’H−スピロ[ピペリジン−4,3’−キノリン]−1−カルボン酸t−ブチル(72mg、0.228mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。2時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタンとエーテル中2MのHCl(3当量)とで稀釈し、2時間攪拌した。この反応物を濃縮して、表題化合物を得た(60mg)。MS:m/z=217.1(M+1)。
段階A. 4−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル
ベンゼン(100mL)中のN−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジノン(5.0g、21.4mol)および(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(10.0g、30.0mmol)の溶液を75℃で48時間加熱した。この反応物を濃縮し、エーテルで希釈し、沈殿をろ過して除去し、すすいだ液を濃縮した。20から60%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(5.25g)。MS:m/z=290.1(M+1)。
DMF(120mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(5.25g、18.1mol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(2.71mL、18.1mol)の溶液を、室温で攪拌した。3日後、この反応物を水で希釈し、エーテルで抽出した(4x)。有機洗液を併せ、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。5から30%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(2.44g)。MS:m/z=290.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30−7.25(m,5H),5.5(brs,1H),5.2(s,2H),4.0(brs,2H),3.7(s,3H),3.6(brs,2H),3.0(s,2H),2.2(brs,2H)。
トリメチルアルミニウム(2.0M、2.05mL、4.10mol)を、1,2−ジクロロエタン(15mL)中の4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(0.79g、2.73mol)および2−アミノ−3−ブロモピリジン(0.520g、3.00mmol)の0℃溶液にゆっくりと添加した。30分後、この反応物を48時間、55℃に加熱した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加することにより反応を停止させ、この混合物をジクロロメタンで抽出した(4x)。併せた有機層を1Nの酒石酸カリウムナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。50から100%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(2.44g)。MS:m/z=430.0(M+1)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;117mg、4.88mol)を、0℃でTHF(15mL)中の4−{2−[(3−ブロモピリジン−2−イル)アミノ]−2−オキソエチル}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(1.91g、4.43mol)の溶液に10分かけて少しずつ添加した。0.5時間後、反応混合物の温度を10℃未満に保ちながら、塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.861mL、4.88mol)をゆっくりと添加した。4時間後、水素化ナトリウム(60mg)および塩化2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(0.45mL)を添加し、この反応物を一晩放置して室温に温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液で反応を停止させ、この混合物をCH2Cl2で抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。40から70%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(1.51g)。MS:m/z=560.2(M+1)。
ジオキサン(2mL)中のN−メチルジクロロヘキシルアミン(0.042mg、0.20mmol)と4−[2−((3−ブロモピリジン−2−イル){[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸ベンジル(100mg、0.178mmol)の混合物に、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9mg、0.018mmol)を添加した。5分後、この反応物を50℃に加熱した。90分後、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9mg)を添加した。50℃でさらに30分後、この反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した(3x)。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。5から60%酢酸エチル:ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(68mg)。MS:m/z=480.2(M+1)。
ジクロロメタン(10mL)中の2−オキソ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−2,2’,3,3’−テトラヒドロ−1H,1’H−スピロ[1,8−ナフチリジン−4,4’−ピリジン]−1’−カルボン酸ベンジル(384mg、0.800mmol)の混合物にトリフルオロ酢酸(10mL)を添加した。3時間後、この反応物を濃縮し、ジクロロメタン(10mL)で希釈し、エチレンジアミン(720mg、12.0mmol)を添加した。18時間後、この反応物を濃縮し、残留物をNaHCO3飽和水溶液とジクロロメタンとで分配し、層を分離した。水性相をさらなる分のジクロロメタンで抽出し(2x)、有機層を併せ、乾燥させ、濃縮した。炭素担持10%パラジウム(300mg)を、EtOH(10mL)中のこの物質の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(130mg)。MS218.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.14(dd,J=1.6,5.0Hz,1H),7.80(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),7.10(dd,J=5.0,7.7Hz,1H),2.98−2.95(m,4H),2.78(s,2H),1.96−1.90(m,2H),1.69(brd,J=11.5Hz,2H)。
段階A. 4−(アミノカルボニル)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
DMF(10mL)中の4−ベンジルオキシカルボニルアミノ−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノ−t−ブチルエステル(2.09g、5.52mmol)の溶液に、塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(1.27g、6.63mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.373g、2.76mmol)およびトリエチルアミン(0.924mL、6.63mmol)を添加し、次いで、アンモニア(MeOH中0.5M、13.3mL、6.63mmol)を添加した。18時間後、この混合物を濃縮し、残留物をNaHCO3飽和水溶液と酢酸エチルとで分配し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。0から6%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(0.43g)。MS:m/z=378.2(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(200g)をEtOH(20mL)中の4−(アミノカルボニル)−4−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(430mg、1.14mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をセライトに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(0.29g)。
トルエン(7mL)中の4−アミノ−4−(アミノカルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(120mg、0.493mmol)およびオルト安息香酸トリメチル(198mg、1.09mmol)の溶液を110℃で18時間加熱した。この反応物を濃縮し、0から5%メタノール:ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、表題化合物を得た(50mg)。MS:m/z=330.2(M+1)。
ジクロロメタン(5mL)中の4−オキソ−2−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デク−1−エン−8−カルボン酸t−ブチル(45mg、0.137mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。2時間後、この反応物を濃縮して、表題化合物を得た。MS:m/z=230.1(M+1)。
段階A. 2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン
トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.85g)。
塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(55mg、0.285mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペント−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(77mg)。MS 517(M+1)。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.11g、0.962mmol)を、テトラヒドロフラン(54mL)および水(20mL)中の(1R)−1−{[(2−ブロモプロプ−2−エニル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(2.49g、4.81mmol)、フェニルボロン酸(0.65g、5.29mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M;4.81mL、9.63mmol)の溶液に添加し、この混合物を60℃に加熱した。1時間後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(2.02g)。MS 515(M+1)。
[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリクロロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs第二世代触媒)(0.68g、0.79mmol)を、ジクロロメタン(395mL)中の(1R)−1−{[(2,4−ジメトキシベンジル)(2−フェニルプロプ−2−エニル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(2.02g、3.93mmol)の溶液に添加し、40℃に加熱した。40時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.00g)。MS487(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39−7.31(m,5H),7.26−7.19(m,3H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),6.99(d,J=7.1Hz,2H),6.41(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.33(s,1H),6.22(d,J=6.4Hz,1H),5.77−5.76(m,1H),5.16−5.09(m,3H),4.82(d,J=14.7Hz,1H),4.65(dd,J=17.6,2.7Hz,1H),4.54(d,J=14.4Hz,1H),3.93(d,J=17.6Hz,1H),3.77(s,3H),3.64(s,3H),2.91−2.86(m,1H),2.42−2.36(m,1H)。
トリフルオロ酢酸(15mL)中のL−メチオニン(2.56g、17.2mmol)の溶液を、ジクロロメタン(20mL)中の(3R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−6−フェニル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(0.84g、1.72mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮し、水を添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し(2x)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(0.44g)。MS 337(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(75mg)を、酢酸エチル(30mL)中の(3R)−2−オキソ−6−フェニル−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(596mg、1.77mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(773mg、3.54mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。2時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン→50%酢酸エチル/ヘキサン)によって、表題化合物を得た(289mg)。
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;6.2mg、0.158mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3R,6R)−2−オキソ−6−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(40mg、0.131mmol)および2−ブロモエチルメチルエーテル(0.013mL、0.138mmol)の溶液に添加した。添加後、この混合物を放置して周囲温度に温めた。4時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(41mg)。MS 363(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)をジクロロメタン(5mL)中の(3R,6S)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソ−6−フェニルアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(41mg、0.113mmol)の溶液に添加した。1時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS263(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32(t,J=7.3Hz,2H),7.25−7.22(m,1H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),3.83−3.76(m,3H),3.56−3.49(m,3H),3.35(s,3H),3.34−3.30(m,1H),2.77−2.72(m,1H),2.13−2.10(m,1H),2.03−1.94(m,2H),1.74−1.68(m,1H)。
段階A. 2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン
トリエチルアミン(16.0mL、114mmol)を、ジクロロメタン(200mL)中の塩酸2,4−ジメトキシベンジルアミン(11.1g、54.5mmol)および2,3−ジブロモプロペン(10.9g、54.5mmol)の溶液に添加した。18時間後、水を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→95%ジクロロメタン/5%(10%水酸化アンモニウム/メタノール)]による精製によって、表題化合物を得た(7.85g)。
塩酸1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド(55mg、0.285mmol)を、ジクロロメタン(5mL)中の2−ブロモ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)プロプ−2−エン−1−アミン(73mg、0.256mmol)および(2R)−2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ペント−4−エン酸(71mg、0.285mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(77mg)。MS 517(M+1)。
ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム・ジクロロメタン付加体(0.726g、0.889mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(60mL)中の(1R)−1−{[(2−ブロモプロプ−2−エニル)(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(9.2g、17.8mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(2.95g、18.7mmol)および炭酸ナトリウム(水中2M;19.6mL、39.1mmol)の溶液に添加し、この混合物を75℃に加熱した。2時間後、この混合物を放置して周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)−(トリクロロヘキシルホスフィン)ルテニウム](Grubbs第二世代触媒)(2.62g、3.09mmol)を、ジクロロメタン(1800mL)中の(1R)−1−{[[2−(2,3−ジフルオロフェニル)プロプ−2−エニル](2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]カルボニル}ブト−3−エニルカルバミン酸ベンジル(6.8g、12.35mmol)の溶液に添加し、この溶液を40℃に加熱した。48時間後、追加の触媒(0.52g、0.61mmol)を添加し、この反応物をさらに48時間40℃で加熱し続けた。この混合物を放置して周囲温度に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→55%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
トリフルオロ酢酸(60mL)を、ジクロロメタン(40mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(3.70g、7.08mmol)の溶液に添加した。18時間後、この混合物を25℃で濃縮し、メタノール(150mL)を添加し、沈殿をろ過した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタン(100mL)で希釈し、水(2x)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン→65%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
炭素担持10%パラジウム(700mg)を、トルエン(200mL)中の(3R)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イルカルバミン酸ベンジル(2.6g、6.98mmol)および二炭酸ジ−t−ブチル(5.03g、23.0mmol)の溶液に添加した。この反応容器を排気し、窒素を詰め戻し(3x)、次いで、水素(1気圧)を詰め戻した。24時間後、この混合物をろ過し、濃縮した。分取逆相クロマトグラフィー(DeltaPak C18、15μ、47mm x 300mm、70mL/分;60分かけて、80%H2O/NH4OAc:20%CH3CNから100%CH3CN)による精製によって、純粋なトランス表題化合物を得た(1.2g)。MS341.2(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.07−7.04(m,2H),6.91−6.89(m,1H),6.04(brs,1H),5.93(d,J=5.6Hz,1H),4.46(dd,J=10.5,4.6Hz,1H),3.65−3.59(m,1H),3.21(dd,J=15.1,7.3Hz,1H),3.05−3.00(m,1H),2.25−2.20(m,1H),2.17−2.10(m,2H),1.79−1.71(m,1H),1.46(s,9H)。
トリフルオロ酢酸(4mL)をジクロロメタン(4mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(82mg、0.241mmol)の溶液に添加した。1時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 241.0(M+1)。
段階H: N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル
DCM(400mL)およびMeOH(100mL)中のBoc−D−Glu−OBn(50.0g、148.2mmol)の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0Mの溶液88.9mL、117.8mmol)を0℃で添加漏斗により1滴ずつ添加した。60分間後、この反応物を濃縮した。残留物をCH3CN(400mL)で希釈し、(Boc)2O(48.5g、222.3mmol)を添加し、続いて、DMAP(18.1g、14.8mmol)を添加した。24時間後、この反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(48.20g、72%)。MS 252.2(M+1−2Boc)。
Et2O(400mL)中の−78℃のN,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−D−グルタミン酸1−ベンジル5−メチル(48.2g、106.8mmol)に、DIBAL(トルエン中1.0Mの溶液133.4mL、133.4mmol)を、内部温度を−65℃より高くさせないように、ゆっくりと添加した。15分後、さらに20mLのDIBALを添加した。さらに20分間攪拌した後、水(300mL)を添加し、この反応物を室温に温め、30分間攪拌した。この混合物をEt2OおよびH2Oでさらに希釈し、層を分離し、水性相をさらなるEt2Oで抽出した。併せた有機抽出物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液で洗浄し(2x)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−オキソ−D−ノルバリン酸ベンジル(44.4g)を得、これを次の段階に直接持っていった。MS444.1(M+Na)。この材料をトルエン(310mL)に溶解し、ニトロメタン(57.1mL、1.05mol)および1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(1.3mL、10.5mmol)を0℃で添加した。30分間攪拌した後、ニトロアルドール反応は完了し、そこで塩化メタンスルホニル(12.2mL、158mmol)、続いてトリエチルアミン(22.0mL、158mmol)を0℃で添加し、この反応物を放置して室温に温めた。1時間後、4mLのMsClおよび5.5mLのトリエチルアミンを添加した。さらに30分間攪拌した後、この混合物をEt2OおよびNaHCO3で希釈し、相を分離し、水性層を別分のEt2Oで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(34.3g、70%)。MS 487.1(M+Na)。
ジオキサン(240mL)中の(2R,5E)−2−[ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ニトロヘクス−5−エン酸ベンジル(34.0g、73.2mmol)、2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(28.9g、183.0mmol)および水(4.62mL、256.2mmol)の溶液を15分間、アルゴンで脱気した。この溶液に、重炭酸ナトリウム(3.08g、36.6mmol)、(S)−BINAP(1.28g、2.05mmol)およびアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)(0.472g、1.83mmol)を添加した。この混合物を室温で2分間攪拌し、次いで、35℃に加熱した。4時間後、255mgの(S)−BINAPおよび94mgのアセチルアセタノトビス(エチレン)ロジウム(I)を添加した。さらに2時間後、この反応物をDCM/NaHCO3で希釈し、層を分離し、水性層を別分のDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%→60%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、〜5%の5R異性体を不純物として有する表題化合物(37.0g、87%)を得た。MS 379.1(M+1−2Boc)。
EtOH(175mL、AldrichからのSureSeal)中の(5S)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−6−ニトロ−D−ノルロイシン酸ベンジル(15.5g、26.8mmol)および10%Pd/C(12.0g)の溶液を55psiで一晩水素化した。18時間後、別の4gの10%Pd/Cを添加し、この反応物を55psiでさらに18時間水素化した。この反応物をさらなるEtOHとともにCeliteに通してろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(12.0g)。MS 459.2(M+1)。
DCM(700mL)中の(5S)−N2,N2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(22.0g、48.0mmol)の溶液に、EDC(11.0g、57.6mmol)およびHOAT(3.27g、24.0mmol)を添加し、続いて、トリエチルアミン(10.0mL、72.0mmol)を添加した。60分間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%MeOH/DCM)により精製して、環化化合物を得た(18.0g)。この物質の一部(2.60g、5.90mmol)をDCM(60mL)で希釈し、TFA(1.20mL、11.8mmol)を添加した。1時間後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%→50%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物を得た(1.14g)。MS 341.1(M+1)。
段階A. (3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;17.6mg、0.264mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(75mg、0.220mmol)の溶液に添加した。5分後、2−ブロモエチルメチルエーテル(0.025mL、0.264mmol)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。3時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。MS 421(M+Na)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)をジクロロメタン(5mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(99mg、0.248mmol)の溶液に添加した。1時間後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた(2x)。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS=299.2(M+1)。
段階A: (3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;70.7mg、1.06mmol)を、−35℃でN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(301mg、0.884mmol)の溶液に添加した。15分後、トリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.314mL、1.91mmol)を添加し、この反応物を−35℃で攪拌した。30分後、追加量の水素化ナトリウム(27mg、0.40mmol)およびトリクロロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(0.140mL、0.85mmol)を添加した。2時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(3x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。リカゲルクロマトグラフィー(0%酢酸エチル/ヘキサン→30%酢酸エチル/ヘキサン)による精製によって、表題化合物を得た(306mg)。MS 423(M+1)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)をジクロロメタン(5mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(135mg、0.320mmol)の溶液に添加した。30分後、この溶液を濃縮し、トルエンと共沸させた(2x)。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS323.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.11−7.03(m,2H),6.93−6.89(m,1H),4.21−4.13(m,1H),4.10−3.98(m,2H),3.85(d,J=11.0Hz,1H),3.35(d,J=15.4Hz,1H),3.04−2.99(m,1H),2.13−2.09(m,2H),2.08−2.02(m,1H),1.78−1.70(m,3H)。
段階A. (3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)アゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル
水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散物;30mg、1.175mmol)を、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソアゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(160mg、0.470mmol)の溶液に添加した。30分後、2−ブロモメチルピリジン(0.125mg、0.494mmol)を添加した。1時間後、水で反応を停止させ、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し(2x)、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た(202mg)。MS 432.2(M+1)。
トリフルオロ酢酸(3mL)を、ジクロロメタン(4mL)中の(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(ピリジン−2−イルメチル)アゼパン−3−イルカルバミン酸t−ブチル(202mg、0.468mmol)の溶液に添加した。18時間後、この溶液を濃縮した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、この混合物をジクロロメタンで抽出した(3x)。併せた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。MS 332.2(M+1)。
この中間体は、本質的には中間体9から11の調製について略述した手順に従って調製した。MS 255.2(M+1)。
段階A. [(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソアゼパン−3−イル]イミド二炭酸ジ−t−ブチル
EtOH(5mL)中の(5S)−N2,N2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(0.569g、1.24mmol)、1−クロロ−2−メチル−2−プロパノール(0.202g、1.86mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.529g、4.10mmol)の溶液を75℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮乾固させ、DCM(20mL)で稀釈し、EDC(0.358g、1.87mmol)、HOAT(0.252g、1.87mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.650mL、3.73mmol)を添加した。一晩攪拌した後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性層をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%→35%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(0.21g)。MS513.1(M+1)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.1(m,3H),5.24(d,J=10.7Hz,1H),4.02(m,1H),3.69(d,J=13.9Hz,1H),3.60(d,J=15.1Hz,1H),3.39(m,1H),3.24(d,J=14.2Hz,1H),2.4(m,1H),2.1(m,3H),1.5(s,18H),1.20(s,3H),1.16(s,3H)。
段階B. (3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アゼパン−2−オン
DCM(10mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソアゼパン−3−イル]イミド二炭酸ジ−t−ブチル(0.095g、0.185mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で抽出した。1時間後、この反応物を濃縮乾固させて、表題化合物のTFA塩を得た。MS 313.2(M+1)。
段階A. [(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アゼパン−3−イル]イミド二炭酸ジ−t−ブチル
1,2−ジクロロエタン(20mL)中の(5S)−N2,N2−ビス(t−ブトキシカルボニル)−5−(2,3−ジフルオロフェニル)−D−リシン(0.871g、1.90mmol)、2−ホルミルチアゾール(0.183g、1.62mmol)および酢酸(0.137g、2.28mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.604g、2.85mmol)を添加し、この反応物を一晩攪拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、層を分離し、水性相をDCMで抽出した(2x)。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この残留物をジクロロメタン(20mL)で稀釈し、EDC(0.569g、2.97mmol)、HOAT(0.401g、2.97mmol)を添加し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(1.04mL、5.94mmol)を添加した。一晩攪拌した後、NaHCO3を添加し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した。併せた有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%→40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(0.49g)。MS538.0(M+1)。)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=3.5Hz,1H),7.37(d,J=3.4Hz,1H),7.0(m,2H),6.8(m,1H),5.20(d,J=10.3Hz,1H),5.03(d,J=15.5Hz,1H),4.96(d,J=15.5Hz,1H),3.84(dd,J=10.3,15.2Hz,1H),3.48(d,J=15.5Hz,1H),2.94(dd,J=11.0,11.0Hz,1H),2.50(dd,1H),2.0(m,4H),1.5(s,18H)。
DCM(10mL)中の[(3R,6S)−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−2−オキソ−1−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アゼパン−3−イル]イミド二炭酸ジ−t−ブチル(0.481g、0.895mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸(3mL)で処理した。1時間後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、層を分離し、水性相をDCMで逆洗した(2x)。有機洗液を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た(0.30mg)。MS338.2(M+1)。
この中間体は、本質的には中間体13から14の調製について略述した手順に従って調製した。MS 336.0(M+1)。
トリエチルアミン(0.025mL、0.179mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(5mL)中の(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−2−オン(48mg、0.149mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(30mg、0.149mmol)の溶液に添加した。60分後、二塩酸スピロ[ピペリジン−4,3’−ピロロ[2,3−b]ピリジン]−2’(1’H)−オン(33mg、0.164mmol)、トリエチルアミン(0.152mL、1.1mmol)およびクロロホルム(5mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した(2x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→91%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(65mg)。MS 562.2060(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.15(brs,1H),8.19(dd,J=5.4Hz,1.5Hz,1H),7.55(dd,J=7.3Hz,1.4Hz,1H),7.11−7.08(m,2H),7.00−6.94(m,2H),6.13(d,J=5.3Hz,1H),4.90(dd,J=11.0,4.9Hz,1H),4.2(m,2H),4.0(m,2H),3.93(m,2H),3.75(m,2H),3.37(d,J=15.4Hz,1H),3.09(dd,1H),2.32−1.73(m,8H)。
本質的には実施例1についての手順に従って調製した。MS 434.2202(M+1)。
トリエチルアミン(0.027mL、0.192mmol)を、0℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の(3R,6S)−3−アミノ−6−(2,3−ジフルオロフェニル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)アゼパン−2−オン(62mg、0.192mmol)およびクロロギ酸4−ニトロフェニル(39mg、0.192mmol)の溶液に添加した。60分後、スピロ[ピペリジン−4,4’−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン]−2’(1’H)−オン(33mg、0.164mmol)、トリエチルアミン(0.054mL、0.38mmol)およびクロロホルム(3mL)を添加し、この混合物を放置して周囲温度に温めた。この反応物を一晩攪拌し、濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で稀釈し、ジクロロメタンで抽出した(2x)。有機層を水で洗浄し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー[100%ジクロロメタン→91%ジクロロメタン/メタノール]による精製によって、表題化合物を得た(55mg)。MS 568.2023(M+1)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J=5.0Hz,1.5Hz,1H),7.95(brs,1H),7.43(d,J=7.3Hz,1H),7.08(m,3H),6.95(m,1H),6.07(d,J=5.4Hz,1H),4.82(dd,J=10.6,5.0Hz,1H),4.4(m,1H),4.0(m,4H),3.45(appq,2H),3.36(d,J=15.6Hz,1H),3.05(dd,J=10,10Hz,1H),2.3−1.7(m,8H)。
Claims (28)
- 式Iの化合物
Aは、結合、C(R2)2、O、S(O)mまたはNR2であり;
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から、各々、独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から選択され;
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、または、R10およびR11は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2
であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、OまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)またはN(R6)−N(R6)であり;
Qは、=C(R7a)−、−C(R7a)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−および−N(R7a)−から選択され;
Tは、=C(R7b)−、−C(R7b)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−および−N(R7b)−から選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4;]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)S(O)mR4、
l)CN、
m)NR10R11、および
n)O(CO)R4;]および
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4]
から選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11が場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、O、NR4またはC(R4)2であり;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;および
Jが、結合であり、Vが結合であり、およびTが、−C(=O)−であるか、または
Jが結合であり、Vが結合であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2−C(R6)2、C(R6)=C(R6)、C(R6)2−N(R6)、C(R6)=N、N(R6)−C(R6)2、N=C(R6)またはN(R6)−N(R6)であるか、または
Vは、結合であり、およびJは、結合、C(R5)2、O、S(O)mまたはNR5であり;
Qが、
(1)=C(R7a)−、
(2)−C(R7a)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7a)−
から選択され;
Tが、
(1)=C(R7b)−、
(2)−C(R7b)2−、
(3)−C(=O)−、
(4)−S(O)m−、
(5)=N−、および
(6)−N(R7b)−
から選択され;
各R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0から2であり;
sは、1から3である、
請求項1に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - R1が、
1)H、C1−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、ならびにこの場合のヘテロアリールは、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、ジオキサン、ジオキソラン、モルホリン、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、
m)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている、フェニル、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジンおよびチアゾールから選択される]
から選択され;
R2が、
1)H、C0−C6アルキル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)フェニル(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合のヘテロアリールは、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択される)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されており、この場合の複素環は、アゼチジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキセタン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアゾリンおよびチアゾリジンから選択される)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4;]および
2)アリールまたはヘテロアリール[フェニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールから選択され、この場合の前記アリールまたはヘテロアリールは非置換または、
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている]
から選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され、この場合、R10とR11とが場合によっては一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)を形成し;
R4が、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびフェニル[非置換または、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から、独立して選択され;
Wが、NR4またはC(R4)2であり;
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N(R7a)−であり、およびTが、−C(=O)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−N=であり、およびTが、=C(R7b)−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)2−であり、およびTが、−C(R7b)2−であるか、または
Jが、結合であり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼン、ピリジンまたはジアジン環を形成するか、または
Jが、結合であり、Vが、C(R6)2であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンまたはピリジン環を形成するか、または
Jが、Oであり、Vが、結合であり、Qが、−C(R7a)=であり、Tが、=C(R7b)−であり、ならびにR7aおよびR7bが結合している原子が一緒になって、ベンゼンまたはピリジン環を形成し;
R6が、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)(F)pC1−3アルキル、
d)ハロゲン、
e)OR4、
f)CO2R4、
g)(CO)NR10R11、
h)SO2NR10R11、
i)N(R10)SO2R11、
j)S(O)mR4、
k)CN、
l)NR10R11、および
m)O(CO)R4
から、独立して選択され;
各R3が、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から独立して選択され;
R7aおよびR7bが、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bとこれらが結合している単数または複数の原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環(非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されている)を形成し;
pが、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mが、0から2であり;
sが、1から3である、
請求項1に記載の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩および個々の立体異性体。 - 式IIの化合物
Bは、(C(R2)2)nであり;
R1は、
1)H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、選択され、
R2は、
1)H、C0−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−6シクロアルキルおよび複素環[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
2)アリールまたはヘテロアリール[非置換または、以下から各々独立して選択される1個以上の置換基で置換されている:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4]
から、独立して選択され;または、
同じまたは隣接した原子上の任意の2個の独立したR2が一緒になって、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリン、チオモルホリンS−オキシド、チオモルホリンS−ジオキシド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびピペラジニルから選択される環を形成し;
R10およびR11は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から各々独立して選択され、またはR10およびR11は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルから選択される環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)を形成し;
R4は、H、C1−6アルキル、(F)pC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびベンジル[非置換または、ハロゲン、ヒドロキシまたはC1−C6アルコキシで置換されている]から選択され;
Wは、O、NR4またはC(R4)2であり;
Xは、CまたはSであり;
Yは、O、(R4)2、NCN、NSO2CH3またはNCONH2
であるか、またはYは、XがSであるときにはO2であり;
R6は、Hおよび:
a)C1−6アルキル、
b)C3−6シクロアルキル、
c)アリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
d)ヘテロアリール(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
e)複素環(非置換または、R4から各々独立して選択される1から5個の置換基で置換されている)、
f)(F)pC1−3アルキル、
g)ハロゲン、
h)OR4、
i)O(CH2)sOR4、
j)CO2R4、
k)(CO)NR10R11、
l)O(CO)NR10R11、
m)N(R4)(CO)NR10R11、
n)N(R10)(CO)R11、
o)N(R10)(CO)OR11、
p)SO2NR10R11、
q)N(R10)SO2R11、
r)S(O)mR10、
s)CN、
t)NR10R11、
u)N(R10)(CO)NR4R11、および
v)O(CO)R4
から、独立して選択され;
Jは、結合、C(R6)2、O、S(O)mまたはNR6であり;
Vは、結合、C(R6)2、O、S(O)mまたはNR6であり;
Qは、=C(R7a)−、−C(R7a)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−および−N(R7a)−から選択され;
Tは、=C(R7b)−、−C(R7b)2−、−C(=O)−、−S(O)m−、=N−および−N(R7b)−から選択され;
R3は、H、置換または非置換C1−C3アルキル、F、CNおよびCO2R4から、独立して選択され;
R7aおよびR7bは、R2から各々独立して選択され、この場合、R7aおよびR7bおよびこれらが結合している(単数または複数の)原子とが場合によっては一緒になって、C3−6シクロアルキル、アリール、複素環およびヘテロアリールから選択される環を形成し、この環は、非置換または、R6から各々独立して選択される1から10個の置換基で置換されており;
pは、0から2q+1(q個の炭素を有する置換基について)であり;
mは、0、1または2であり;
nは、0または1であり;
sは、1、2または3である)
ならびにこの医薬的に許容される塩ならびに個々のジアステレオマー。 - 不活性担体および請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物の有効量の投与を含む、哺乳動物におけるCGRP受容体活性の拮抗方法。
- 頭痛、偏頭痛もしくは群発性頭痛の治療、制御、改善、またはリスクの低減を、こうした必要がある哺乳動物患者において行うための方法であって、請求項1に記載の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む、前記方法。
- 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量および、
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗高血圧薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 偏頭痛、群発性頭痛および頭痛を治療または予防する方法であって、こうした治療が必要な人への、
請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
の共同投与を含む、前記方法。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
セロトニン作動薬、鎮痛薬、抗炎症薬および抗痙攣薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
アンギオテンシンII拮抗薬、アンギオテンシンI拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびレニン阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗不安薬および神経弛緩薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
β−遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
抗うつ薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤およびNE再取込み阻害剤から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
ボツリヌス毒素AまたはBから選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
バニロイド受容体拮抗薬、アデノシン1拮抗薬、NR2B拮抗薬、サブスタンスP拮抗薬、グランザイムB拮抗薬、エンドセリン拮抗薬、ノルエピネフリン前駆体、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、神経弛緩薬、ブラジキニン拮抗薬、ギャップジャンクション阻害剤、AMPA/KA拮抗薬、シグマ受容体作動薬、クロライドチャネルエンハンサー、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、オピオイド作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。 - 請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療有効量、および
制吐薬、消化管運動促進薬およびヒスタミンH1拮抗薬から選択される第二の薬剤の治療有効量
を含む医薬組成物。
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