JP2012512833A - 新規化合物 - Google Patents
新規化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012512833A JP2012512833A JP2011541432A JP2011541432A JP2012512833A JP 2012512833 A JP2012512833 A JP 2012512833A JP 2011541432 A JP2011541432 A JP 2011541432A JP 2011541432 A JP2011541432 A JP 2011541432A JP 2012512833 A JP2012512833 A JP 2012512833A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- substituted
- salts
- hydrates
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC1C=C*=C(C)[C@@]1C Chemical compound CC1C=C*=C(C)[C@@]1C 0.000 description 7
- YJHMKLPKJVYOLL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc(cc1C)cc(O2)c1N(C)C2=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc(cc1C)cc(O2)c1N(C)C2=O)=O YJHMKLPKJVYOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHVIZQASRTMGS-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O Chemical compound CC(Nc(c(C(F)(F)F)c1)ccc1F)=O CHHVIZQASRTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTJJNTUYXQZYRP-UHFFFAOYSA-N COc(cc1[N+]([O-])=O)cc(Cl)c1N Chemical compound COc(cc1[N+]([O-])=O)cc(Cl)c1N VTJJNTUYXQZYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDELVDLDINRUQF-UHFFFAOYSA-N COc1nc(Cl)cc(Cl)n1 Chemical compound COc1nc(Cl)cc(Cl)n1 WDELVDLDINRUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSSDDJVHMZCDR-UHFFFAOYSA-N C[o](c1cc(OCc2ccccc2)c2)c(C3CCOCC3)[nH]c1c2[N+]([O-])=O Chemical compound C[o](c1cc(OCc2ccccc2)c2)c(C3CCOCC3)[nH]c1c2[N+]([O-])=O PRSSDDJVHMZCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQWUXESCBSMOMD-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1)Oc2cc(Cl)ncn2)c1[N+]([O-])=O Chemical compound Cc(cc(cc1)Oc2cc(Cl)ncn2)c1[N+]([O-])=O ZQWUXESCBSMOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQGJFEQDFUMFOZ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1O2)Oc3nc(C)nc(N(CC4)CCC4N(c4c(N5)nccc4)C5=O)c3)c1NC2=O Chemical compound Cc(cc(cc1O2)Oc3nc(C)nc(N(CC4)CCC4N(c4c(N5)nccc4)C5=O)c3)c1NC2=O SQGJFEQDFUMFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTUBJBUEDYIQW-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(cc1O2)Oc3ncnc(N(CC4)CCC4N(CCc(cc(cc4)OC)c4N4)C4=O)c3)c1N(C)C2=O Chemical compound Cc(cc(cc1O2)Oc3ncnc(N(CC4)CCC4N(CCc(cc(cc4)OC)c4N4)C4=O)c3)c1N(C)C2=O APTUBJBUEDYIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZWGKXAKQKJIRR-UHFFFAOYSA-N Cc1c2[nH]c(C3COCC3)nc2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)c2)c1 Chemical compound Cc1c2[nH]c(C3COCC3)nc2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)c2)c1 KZWGKXAKQKJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNDVLZAALMCDP-UHFFFAOYSA-N Cc1c2nc(C3CC3)[nH]c2cc(Oc2cc(Cl)ncn2)c1 Chemical compound Cc1c2nc(C3CC3)[nH]c2cc(Oc2cc(Cl)ncn2)c1 LGNDVLZAALMCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPYFCNTOKWATR-UHFFFAOYSA-N Cc1c2nc(CCOC)[nH]c2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)c2)c1 Chemical compound Cc1c2nc(CCOC)[nH]c2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3c(N4)nccc3)OC4=O)c2)c1 GYPYFCNTOKWATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDVDMYFANKQACO-FQEVSTJZSA-N Cc1c2nc([C@H]3OCCC3)[nH]c2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3)OC3=O)c2)c1 Chemical compound Cc1c2nc([C@H]3OCCC3)[nH]c2cc(Oc2ncnc(N(CC3)CCC3(c3cccnc3N3)OC3=O)c2)c1 RDVDMYFANKQACO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BCAVLSYNAGVCKJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(I)cc(O2)c1N(C)C2=O Chemical compound Cc1cc(I)cc(O2)c1N(C)C2=O BCAVLSYNAGVCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRQYJNFLNWZWKP-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(I)cc(O2)c1NC2=O Chemical compound Cc1cc(I)cc(O2)c1NC2=O SRQYJNFLNWZWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWQXLZYSEQURNU-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(I)cc(OC2)c1NC2=O Chemical compound Cc1cc(I)cc(OC2)c1NC2=O DWQXLZYSEQURNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHQONWYHDBMMPT-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(I)cc(S2)c1NC2=O Chemical compound Cc1cc(I)cc(S2)c1NC2=O VHQONWYHDBMMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRFOBSMZHWJDJN-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(O)cc(N)c1N Chemical compound Cc1cc(O)cc(N)c1N SRFOBSMZHWJDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUDGNQCEGLION-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(Oc2cc(N(CC3)CCC3N(CCc(cc(cc3)OC)c3N3)C3=O)ncn2)cc2c1nc(C1COCC1)[nH]2 Chemical compound Cc1cc(Oc2cc(N(CC3)CCC3N(CCc(cc(cc3)OC)c3N3)C3=O)ncn2)cc2c1nc(C1COCC1)[nH]2 GEUDGNQCEGLION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYBYUNAKTZVLG-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(c(C(F)(F)F)cc(Oc2cc(N(CC3)CCC3N(CCc(cc(cc3)OC)c3N3)C3=O)ncn2)c2)c2[nH]1 Chemical compound Cc1nc(c(C(F)(F)F)cc(Oc2cc(N(CC3)CCC3N(CCc(cc(cc3)OC)c3N3)C3=O)ncn2)c2)c2[nH]1 RWYBYUNAKTZVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYJLMXADPCDIZ-UHFFFAOYSA-N Clc1ncnc(Oc2nc(cccc3)c3nc2)c1 Chemical compound Clc1ncnc(Oc2nc(cccc3)c3nc2)c1 XTYJLMXADPCDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQRXBNGRQLECL-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)CCC1Nc1cccnc1Cl)OCc1ccccc1 Chemical compound O=C(N(CC1)CCC1Nc1cccnc1Cl)OCc1ccccc1 ACQRXBNGRQLECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBYIIHXWFPEVSE-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C2CCNCC2)c(cnc2c3cccc2)c3N1 Chemical compound O=C1N(C2CCNCC2)c(cnc2c3cccc2)c3N1 ZBYIIHXWFPEVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
Abstract
Description
の新規化合物、これらの互変異性体、異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、これらの化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの調製方法に関する。
一般式Iの新規化合物はCGRP拮抗特性を有し、それ故、片頭痛を治療するのに特に適している。
R2はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IIIa〜IIIc
DはC-R1.1 又はNを表し、
EはCH2 、NH又はOを表し、
R1.1は互いに独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、シクロプロピル、-NH2 、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-アルキル、-NH-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が1個又は2個のフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が1個、2個又は3個のフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) F、-CN 、C1-3-アルキル、-CO2-R1.2.1 又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されていてもよく、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されていてもよい)
を表し、
R1.2.1は
(a) H、
C1-6-アルキル
を表し、
R1.3は互いに独立に
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル
を表し、
R1.4は一般式IV
の基を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3)、N=C(R1.4.3)、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T 中に含まれる基C(R1.4.3)2 はまたC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又は複素環の中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
夫々の場合にQ-T 中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) もしくはC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で、基R1.4.3 は隣接基R1.4.3 及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたC3-6-シクロアルキル基、C5-6-シクロアルケニル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)を表してもよく、
R1.4.1は互いに独立に
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3は互いに独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、また異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は互いに独立に
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1, により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HOもしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HOもしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R1.4.3.1.2 及びR1.4.3.1.3 は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1もしくはフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2-R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.1-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)、
(d) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1 により置換されたアリール基(その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(e) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1 により置換されたヘテロアリール基(その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(f) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1 により置換された複素環基(その置換基R1.4.3.1.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、
sは数1、2又は3の一つを表し、
(a) 基R3.1、R3.2 及びR3.3により置換された6員又は10員アリール基、
(b) 基R3.1、R3.2 及びR3.3により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合される)、又は
(c) 基R3.2 により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合され、更にフェニル環に縮合される)
を表し、
R3.1は
(a) H、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.1.1は
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、
(c) (C1-4-アルキル)2N、C1-4-アルキル-NH-、C1-3-アルキル-O
を表し、
R3.2は
(a) H、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b)ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R3.2 及びR3.3 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にモノ不飽和5員又はモノ-もしくはジ不飽和6員複素環基又は5〜6員ヘテロアリールを形成し、
前記複素環は窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、かつ
必要により1個又は2個の窒素原子の位置で基R3.3.1 により更に置換されていてもよく、かつ
必要により1個又は2個の炭素原子の位置で1個又は2個の基R3.3.2 により更に置換されていてもよく、
R3.3.1は互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2は互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
UはN、N-オキサイド又はC-R4を表し、
VはN、N-オキサイド又はC-R5を表し、
XはN、N-オキサイド又はC-R6を表し、
YはN又はCHを表し、
前記基U、V、X又はYの多くとも三つまでが同時に窒素原子を表し、
R4は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R4.1により置換されている)、
(c) R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R4.2はH又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2及びR4.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環を表し、
R5は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R5.1により置換されている)、
(c) -NR5.2R5.3 、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O、
(f) 複素環、
(g) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R5.1はH、OH又はO-CH3を表し、
R5.2はH又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3はH、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、又は
R5.2及びR5.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R6.1により置換されている)、
(c) R6.2R6.3N 、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、
(d)ハロゲン、-CN 、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R6.1はH、-OH又は-O-CH3を表し、
R6.2はH又はC1-3-アルキルを表し、かつ
R6.3はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2及びR6.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表す。
これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩が本発明により含まれる。
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2 、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、かつ
R1.3が
(a) H又は
(b) CH3
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第三の実施態様はA、U、V、X、Y、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表し、
(a) H、
(b) F、CH3 、-OH 、-O-CH3又は
(c) CF3
を表し、かつ
R1.3がH又はCH3を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第四の実施態様はA、U、V、X、Y、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表す、
本発明の第五の実施態様はA、U、V、X、Y、R2及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基を表す、
本発明の第六の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第七の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、かつ
(a) H、
(b) F、CH3 、-OH 、-O-CH3又は
CF3
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第八の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基
本発明の第10の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IVの基
G-LはN、N-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1) 、C=N 、C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、C=C(R1.4.1)-N(R1.4.2) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=N 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 、C=N-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-N=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-N(R1.4.2) 、C=N-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、N-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、N-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)=N 、N-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2又はN-N=C(R1.4.1)を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2はまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル, ピリミジル, ピラジニル, ピリダジニル, ピロリル, ピロリニル, キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)から選ばれた基を表してもよく、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.2はH又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、CN、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1又はフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1、-CO2-R1.4.3.1.1 、C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-O-R1.4.3.1.3、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)、
(d) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたアリール基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(e) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたヘテロアリール基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(f) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換された複素環基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す]
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第11の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンS-オキサイド、チオモルホリンS-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選ばれた基(これは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)を表してもよく、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a)ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す]
の基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第12の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)から選ばれた基を表してもよく、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-OR1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3、-O-R1.4.3.1.1, -CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す]
の基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3は
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) フェニル基(必要により1個、2個、又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c)ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)(これはベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選ばれる)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個、又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1 により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はHO- 又はC1-6-アルキル-Oを表し、
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O により置換されていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-3-アルキル, フェニル又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O により置換されていてもよい)
を表し、又は
R1.4.3.1.2 及びR1.4.3.1.3 は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は置換基R1.4.5により置換されていてもよく、
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す]
の基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第14の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
R1.4.1は互いに独立にH、C1-3-アルキル、-OH 、-O-C1-3-アルキル、CF3 を表し、かつ
R1.4.4はH、Cl、F、CH3 、CF3 又は-O-CH3を表す]
の基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第15の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
本発明の第16の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に基
本発明の第17の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に基
本発明の第18の実施態様はA、U、V、X、Y及びR3 が第一の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に
本発明の第19の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
(a) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された6員又は10員ヘテロアリール基、
(b) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合されている)、又は
(c) 基R3.2 により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合されており、また更にフェニル環に縮合されている)
を表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル、
(c) (C1-4-アルキル)2N 、C1-4-アルキル-NH- 、C1-3-アルキル-O-
を表し、
R3.2が
(a) H、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O-、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3が
(a) H、
(b) F、Cl、Br、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O- 又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
前記複素環が窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、また
必要により更に1個又は2個の窒素原子の位置で基R3.3.1 により置換されていてもよく、また
必要により更に1個又は2個の炭素原子の位置で1個又は2個の基R3.3.2 により置換されていてもよく、
R3.3.1が互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2が互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、-NH(CN)
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) -OH 、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第20の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
本発明の第21の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式 Va、Vb又はVc
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1が互いに独立に
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル又は
(c) C1-3-アルキル
を表し、
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN) 、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
oが数0又は1の一つを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
R3が一般式 Va
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1がHを表し、
oが数0又は1の一つを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
R3が
本発明の第24の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vbの基を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、かつ
oが数0又は1の一つを表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第25の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
本発明の第26の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vc
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.1が
(a) H又は
(b) -CH3
を表し、
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、かつ
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第27の実施態様はA、U、V、X、Y、R1 及びR2 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17又は第18の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
R3が
U-V-Xが
-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、 -(N-オキサイド)=(C-R5)-(C-R6)=、-(CR4)=N-N=、-(CR4)=N-(CR6)=、-(C-R4)=N(オキサイド)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-オキサイド)=、 -(CR4)=(C-R5)-(CR6)=から選ばれた基を表し、かつ
R4が
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合にR4.1により置換されている)、
(c) R4.2R4.3N-、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン-、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン- 、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R4.2がH又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3がHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2 及びR4.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、 R5が
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-CO- 基(これは夫々の場合に基R5.1により置換されている)、
(c) -NR5.1R5.2 、NR5.1R5.2-C1-3-アルキレン- 、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O-、
(f) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R5.1がH、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2がH又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3がH、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R5.2 及びR5.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R6.1により置換されている)、
(c) R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン-、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン-、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン- 、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R6.1がH、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2がH又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3がHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2 及びR6.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第29の実施態様はA、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
本発明の第30の実施態様はA、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
本発明の第31の実施態様はA、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26又は第27の実施態様に先に定義されたとおりであり、かつ
環
本発明の第32の実施態様はU、V、X、Y、R1 、R2 及びR3 が第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、第29、第30又は第31の実施態様で先に定義されたとおりであり、かつ
Aが-O- 又は-NH-を表す、上記一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第33の実施態様は一般式 Ia
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が互いに独立に
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル
を表し、
R3.3.1がHを表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル、
(d) NH2 、C1-4-アルキル-NH-,、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキルNH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(d) OH、-O-C1-3-アルキル
を表し、
R5がH、Cl、CH3 、-O-CH3 又はシクロプロピルを表し、かつ
oが数0又は1の一つを表す]
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
本発明の第34の実施態様は一般式Ia
Aが-NH-又は-O- を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物及びこれらの塩だけでなく、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩を含む。
下記の化合物が上記一般式Iの最も特に好ましい化合物の例として挙げられる。
使用される用語及び定義
本発明の本明細書は慣例及び化学結合の規則に従って解されるべきである。
本発明に含まれる化合物はまた化学的に安定であるものである。
特にことわらない限り、全ての置換基は互いに独立である。例えば、一つの基中に置換基として複数のC1-4-アルキル基がある場合、三つのC1-4-アルキル置換基の場合には、互いに独立に、一つがメチルを表してもよく、一つがエチルを表してもよく、また一つがn-プロピルを表してもよい。
この出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた構造式の形態で表されてもよい。存在する場合、置換基の構造式中のアステリスク(*)は分子の残部への結合位置であると理解されるべきである。例えば、フェニル基は以下のように示される。
本発明の主題はまた一つ以上の水素原子、例えば、1個、2個、3個、4個又は5個の水素原子が重水素により置換されている、本発明の化合物(これらの塩を含む)を含む。
“C1-3-アルキル”(その他の基の部分であるものを含む)という用語は1〜3個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、“C1-4-アルキル”という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、また“C1-6-アルキル”という用語は1〜6個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシルが挙げられる。下記の略号がまた必要により上記基について使用されてもよい:Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。特にことわらない限り、定義プロピル及びブチルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピルはn-プロピル及びイソ-プロピルを含み、ブチルはイソ-ブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等を含む。
"C1-6-アルキレン" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は1〜6個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-4 -アルキレン" という用語は1〜4個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C1-3 -アルキレン" という用語は1〜3個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味し、"C0-3-アルキレン" という用語は0〜3個の炭素原子を有する分岐アルキレン基及び非分岐アルキレン基を意味する。これらの例として、メチレン、エチレン、プロピレン、1-メチルエチレン、ブチレン、1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1-ジメチルプロピレン、2,2-ジメチルプロピレン、1,2-ジメチルプロピレン、1,3-ジメチルプロピレン又はヘキシレンが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピレンは同じ数の炭素を有する当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピレンはまた1-メチルエチレンを含み、ブチレンは1-メチルプロピレン、1,1-ジメチルエチレン、1,2-ジメチルエチレンを含む。
"C2-6-アルケニル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を意味し、"C2-4 -アルケニル" という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルケニル基及び非分岐アルケニル基を表し、但し、それらが少なくとも一つの二重結合を含むことを条件とする。2〜4個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。これらの例として、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロペニルは1-プロペニル及び2-プロペニルを含み、ブテニルは1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等を含む。
"C2-6-アルキニル" という用語(その他の基の一部であるものを含む)は2〜6個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、"C2-4 -アルキニル" という用語は2〜4個の炭素原子を有する分岐アルキニル基及び非分岐アルキニル基を意味し、但し、それらが少なくとも一つの三重結合を含むことを条件とする。これらの例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが挙げられる。特にことわらない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルは当該基の全ての可能な異性体形態を含む。こうして、例えば、プロピニルは1-プロピニル及び2-プロピニルを含み、ブチニルは1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等を含む。
"C5-6-シクロアルケニル"という用語(その他の基の一部であるものを含む)は5個又は6個の炭素原子を有する環状アルケニル基(これは不飽和結合を含む)を意味する。これらの例として、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。特にことわらない限り、環状アルケニル基はメチル、エチル、イソ-プロピル, tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選ばれた1個以上の基により置換されていてもよい。
"複素環"又は"複素環基" という用語は、特に定義に記載されない限り、安定な5員、6員もしくは7員単環式又は8員、9員、10員もしくは11員二環式複素環系を意味し、これらは少なくとも一つの環中で芳香族環系を形成せず、炭素原子に加えて窒素、酸素及び硫黄の中から選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有してもよい。2個の窒素原子そしてまた硫黄原子は必要により酸化されてもよく、また窒素原子は四級化されてもよい。複素環は窒素原子に隣接する1個又は2個のカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよい。前記複素環は炭素原子又は窒素原子を介してその分子の残部に結合されてもよい。
特にことわらない限り、複素環は下記の中から選ばれた1個以上の基(これらの基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)により置換されていてもよい。
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
下記の複素環が本発明によれば好ましい。
特にことわらない限り、芳香族基は下記の中から選ばれた1個以上の基(これらの基は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)により置換されていてもよい:
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
"ヘテロアリール" という用語は安定な5員もしくは6員複素環芳香族基又は8〜10員二環式ヘテロアリール環(これらは夫々の環中に酸素、硫黄及び窒素の中から選ばれた、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでもよく、更に芳香族系を形成するのに充分な共役二重結合を含んでもよい)を意味する。5員又は6員複素環芳香族基の例は以下のとおりであるが、本発明はこれらに限定されない:フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラザン、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン。
下記の5員複素環芳香族基が本発明によれば好ましい。
下記の二環式ヘテロアリール環が本発明によれば好ましい。
(a) OH、NO2 、CN、OCF3 、OCHF2 、OCH2F、NH2、
(b) ハロゲン、好ましくはフッ素又は塩素、
(c) C1-6-アルキル、好ましくはC1-3-アルキル、特に好ましくはエチル、メチル、イソ-プロピル又はtert-ブチル、
(d) -SO2-O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル、
(e) -O-C1-3-アルキル、好ましくは-O-メチル又は-O-エチル、
(f) COOH、COO-C1-3-アルキル、好ましくはCO-O-メチル又はCO-O-エチル。
二環式ヘテロアリール環はフェニル基中で置換されていることが好ましいかもしれない。
"ハロゲン"という用語はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
一般式Iの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Iの化合物は内部塩として、医薬上使用できる無機酸、例えば、臭化水素酸、リン酸、硝酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸又は有機酸、例えば、リンゴ酸、コハク酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、マンデル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸との塩として、又は医薬上使用できる塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、又は炭酸塩、アンモニア、水酸化亜鉛もしくは水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えば、とりわけジエチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンとの塩として存在してもよい。
本発明の化合物はラセミ体として存在してもよく、但し、それらが唯一のキラル元素を有することを条件とするが、また純粋な鏡像体として、即ち、(R) 又は(S) 形態で得られてもよい。
置換炭素二重結合を有する化合物はE形態及びZ形態の両方で存在してもよい。
下記の窒素含有ヘテロアリールは異なる互変異性体形態で存在してもよい。
しかしながら、本件出願はまた鏡像体の個々のジアステレオマーの対又はこれらの混合物(これらは一般式Iの化合物中に一つより多いキラル元素がある場合に得られる)だけでなく、上記ラセミ体が構成される個々の光学活性鏡像体を含む。
本発明は、必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体の混合物又はラセミ体の形態、互変異性体の形態だけでなく、遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の当該化合物に関する。
一般式Iの化合物の所謂プロドラッグがまた本発明により含まれる。プロドラッグという用語は哺乳類への投与後に一般式Iの活性成分を生体内で放出するあらゆる分子を表すのに使用される。プロドラッグはそれ自体で薬理学的活性を殆ど又は全く有しないかもしれないが、投与後に一般式Iの活性成分を生体内で放出し、これは記載された活性を有する。一般式Iの化合物のプロドラッグは当業者に知られているように一般式Iの化合物中の好適な官能基を変性することにより調製されてもよい (H. Bundgaard (編集者), Design of Prodrugs. (1986), Elsevier) 。
本発明はまた一般式Iの化合物から誘導される代謝産物を含む。代謝産物は、この状況で、投与後に一般式Iの化合物から生体内で生成される化合物を意味する。代謝産物の例として、以下が挙げられる:
−一般式Iの化合物のメチル基が相当するヒドロキシメチル基に変換されてもよい (-CH3 -> -CH2OH)
−一般式Iの化合物のアルコキシ基が相当するヒドロキシル基に変換されてもよい (-OR -> -OH)
−一般式Iの化合物の二級アミンが相当する一級アミンに変換されてもよい (-NR1R2 -> -NHR1又は-NHR2)
−一般式Iの化合物の窒素原子が相当する窒素酸化物に変換されてもよい (=N- -> =N+-(O-)-)。
更に、本発明は置換基A、U、V、X、Y、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである一般式Iの化合物の調製方法に関する。
下記の一般式Iの新規化合物を調製する幾つかの方法が下記の合成スキーム及び実施例に示される。
或る場合には、反応スキームを行なう順序が反応を簡素化し、又は望ましくない副生物を阻止するために変えられてもよい。以下の実施例は本発明を充分に理解できるようにするために提示される。実施例は本発明を説明することを目的とし、それを何ら限定すべきではない。
本発明の化合物は提示されたスキーム及び特別な実施例又はこれらの相当する変更に従って調製されてもよい。当業者に知られているが、ここで詳しく記載されないこれらの反応の変更がまた実施されてもよい。本発明の化合物の一般の調製方法が下記のスキームの研究から当業者に明らかになるであろう。
以下に記載される反応において、存在する反応性基、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基又はイミノ基が反応中に通常の保護基(これらは反応後に再度開裂される)により保護されてもよい。
例えば、
−ヒドロキシ基に適した保護基はメトキシ基、ベンジルオキシ基、トリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert.-ブチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、
−カルボキシル基に適した保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、tert.-ブチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよく、また
−アミド基に適した保護基はN-メトキシメチル- (MOM)、 N-ベンジルオキシメチル- (BOM) 、N-(トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)、 N-tert-ブチルジメチルシロキシメチル- 、N-tert-ブチルジメチルシリル- (TBDMS) 、N-トリイソプロピルシリル- (TIPS) 、N-ベンジル- 、N-4-メトキシベンジル- (PMB)、N-トリフェニルメチル- (Trt) 、N-tert-ブトキシカルボニル- (BOC) 、N-ベンジルオキシカルボニル- (Cbz) 又はN-トリメチルシリルエチルスルホニル- (SES)であってもよく、
−アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に適した保護基はアセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、tert.-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよく、更にアミノ基について、フタリル基であってもよい。
その他の保護基及びそれらの開裂がT.W. Greene, P.G.M. Wuts, "有機合成における保護基", Wiley, 1991年及び1999年に記載されている。
使用された保護基は必要によりその後に酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、又はアルカリ金属塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの存在下で、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水もしくはジオキサン/水中の加水分解により、或いは、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下の、エーテル開裂により、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度で開裂されてもよい。
メトキシベンジル基はまた酸化剤、例えば、硝酸セリウム(IV)アンモニウムの存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水中で0〜50℃の温度、好ましくは周囲温度で開裂されてもよい。
メトキシ基は都合良くは三臭化ホウ素の存在下で塩化メチレンの如き溶媒中で-35〜-25℃の温度で開裂される。
2,4-ジメトキシベンジル基はトリフルオロ酢酸中でアニソールの存在下で開裂されることが好ましい。
フタリル基はヒドラジン又は一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン中で20〜50℃の温度で開裂されることが好ましい。
メトキシメチル基は濃塩酸の如き酸の存在下でジメトキシエタンの如き溶媒中で開裂されてもよい。また、トリフルオロ酢酸の如き酸が溶媒なしで使用されてもよい。
N-(トリメチルシリル)エトキシメチル基はフッ化テトラブチルアンモニウム及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミドンの存在下で開裂されてもよい。また、SEM保護基はまたジオキサン又はエタノールの如き有機溶媒中で塩化水素の如き酸で開裂されてもよい。
アリルオキシカルボニル基は好ましくは溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくはモルホリンの如き過剰の塩基の存在下で0〜100℃の温度、好ましくは周囲温度で不活性ガスの下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)で処理することにより、又は水性エタノールの如き溶媒中で、必要により1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタンの如き塩基の存在下で20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドで処理することにより開裂される。
本発明の一般式Iの化合物及びそれらの前駆体を調製する下記の方法が特に好適とわかった。
スキーム1:
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して0℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で求核的芳香族置換により行なわれてもよい。求核的芳香族置換は好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはジメチルホルムアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒の混合物中で行なわれる。使用し得る好適な補助塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はジメチルホルムアミド中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、三級アミン塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
スキーム2:
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して0℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で求核的芳香族置換により行なわれてもよい。求核的芳香族置換は好適な不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはジメチルホルムアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又は溶媒の混合物中で行なわれる。使用し得る好適な補助塩基は、例えば、三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属及びアルカリ土類金属のアルコキシド、例えば、ナトリウム-tert.-ブトキシド又はカリウム-tert.-ブトキシド、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される不活性溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はN-メチルピロリドン中で周囲温度〜溶媒の還流温度の温度でカリウム-tert-ブトキシドの存在下で行なわれることが好ましい。
その反応は関係する全ての反応体に充分な溶解能を有する溶媒の好適な混合物中で行なわれるが、不均一操作がまた可能である(例えば、実際に不溶性の塩基の使用)。その反応は極性非プロトン性溶媒又はプロトン性溶媒中で行なわれることが好ましい。テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、tert.-ブタノール、トルエン又はキシレンの中から選ばれた、溶媒又は幾つかの溶媒の混合物が使用されることが好ましい。
好適な補助塩基は、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド及びフッ化物、アルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩及びリン酸塩並びにこれらの混合物である。グループリン酸カリウム、リン酸ナトリウム、カリウム-tert.-ブトキシド、ナトリウム-tert.-ブトキシド、セシウム-tert.-ブトキシド、リチウム-tert.-ブトキシド及び相当するイソプロポキシド中の塩基が特に好適である。塩基は通常化合物(2-2)を基準として少なくとも等モル量で使用されるが、1.2〜3当量の塩基が使用されることが好ましい。
典型的な触媒は、例えば、遷移金属触媒、例えば、トリス (ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム (0)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0)、酢酸パラジウム (ll)、Pd(PPh3)2Cl2 、Pd(CH3CN)2Cl2 、Pd(dppf)Cl2、塩化パラジウム (ll)のパラジウム触媒又は銅(I)-トリフルオロメタンスルホネート型 (J. F. Marcoux, S. Doye, S. L. Buchwald著J. Amer. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540を参照のこと) である。パラジウム触媒カップリングに典型的なリガンドとして、例えば、トリフェニルホスフィン、トリフェニル砒素、BINAP 、XPhos 、XantPhos 、又は2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニルが挙げられる (例えば、Angew. Chemie. Int. Ed. 2006, 45, 4321-4326を参照のこと) 。触媒及びリガンドの選択が夫々の場合に2種の反応パートナーの電子的性質及び立体的性質とマッチされる必要がある。
スキーム3:
その反応は不活性溶媒中で補助塩基を使用して0℃から溶媒の還流温度までの温度範囲で行なわれる。好適な溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジアルキルホルムアミド(特に好ましくはジメチルホルムアミド)、環状アミド(特に好ましくはN-メチルピロリドン)、1,4-ジオキサン、アセトニトリル又はこれらの溶媒の混合物が挙げられる。使用し得る好適な補助塩基は三級アミン、例えば、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミン、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム (NaH) 又はリチウムジイソプロピルアミド (LDA)である。使用される不活性溶媒は使用される塩基と適合性である必要がある。その反応はジメチルホルムアミド中で、周囲温度〜溶媒の還流温度の温度で、三級アミン塩基の存在下で行なわれることが好ましい。
また、A、U、V、X、Y、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりである、一般式(32-3)の構造は既知の方法により遷移金属触媒反応により合成される。R3が先に定義されたとおりであり、かつLGが脱離基を表す、一般式(3-2)の化合物が、不活性溶媒中で触媒及び補助塩基の存在下で、R1及びR2が先に定義されたとおりである、一般式(3-1)の化合物と反応させられてもよい。
スキーム4:
U、V、X、Y、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつAが硫黄原子もしくは酸素原子又は基-N-H- を表す、スキーム1に示された一般式(1-2)の化合物は、スキーム2、3及び4に記載された方法と同様にして調製されてもよい。
U、V、X、Y、R1 、R2及びR3が先に定義されたとおりであり、かつAが-S(=O)- (スルホキシド) 又は-SO2- (スルホン) から選ばれた基を表す、一般式(I)の化合物は夫々のチオエーテル化合物の酸化により都合良く調製されてもよい。好適な酸化剤として、例えば、過酸化物、例えば、過酸化水素、4-クロロ過安息香酸又は過ヨウ素酸が挙げられ、必要によりルイス酸が反応混合物に添加されてもよい。その反応は関係する全ての反応体に充分な溶解能を有する溶媒の好適な混合物中で行なわれる。好ましい溶媒はジクロロメタン又はアセトニトリルである。その反応は使用される溶媒の設定点〜沸点の温度で行なわれてもよい。
一般式 (2-2) 、(3-2) 及び(4-2) の化合物は市販されており、又は有機化学の専門分野で知られており、もしくは専門家の文献(例えば、J. March著, Advanced Organic Reactions, Reactions Mechanism, and Structure, 第4編, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992及びその中に引用された文献を参照のこと)に記載されている方法により合成されてもよい。その合成のための遷移金属及び有機金属化合物の使用がモノグラフ(例えば、L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse著, Application of Transition Metals Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1999; M. Schlosser著, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/ New York/ Brisbane/ Toronto/ Singapore, 1994、P.J. Stang, F. Diederich著, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997及びこれらの中に含まれた文献を参照のこと)に詳しく記載されている。
本発明の一般式Iの新規化合物は1個以上のキラル中心を含んでもよい。例えば、二つのキラル中心が存在する場合、これらの化合物は鏡像体の2種のジアステレオマーの対の形態で生じ得る。本発明は個々の異性体だけでなく、これらの混合物を含む。
ジアステレオマーはそれらの異なる物理化学的性質に基づいて、例えば、好適な溶媒からの分別結晶化、キラル又は好ましくは非キラル静止相を使用する、高圧液体クロマトグラフィー又はカラムクロマトグラフィーにより分離されてもよい。
一般式Iによりカバーされるラセミ体は、例えば、好適なキラル静止相(例えば、キラルAGP、キラルパックAD)によるHPLCにより分離されてもよい。塩基性又は酸性官能基を含むラセミ体はまたジアステレオマーの光学活性塩(これらは光学活性酸、例えば、 (+) 又は(-)-酒石酸、(+) 又は (-)-ジアセチル酒石酸、(+) 又は (-)-酒石酸モノメチル或いは(+) 又は (-)-ショウノウスルホン酸、又は光学活性塩基、例えば、(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン、(S)-(-)-1-フェニルエチルアミンもしくは(S)-ブルシンと反応させると生成される)を介して分離し得る。
異性体を分離する通常の方法によれば、一般式Iの化合物のラセミ体が溶媒中で等モル量の上記光学活性酸又は塩基の一種と反応させられ、得られるこれらの結晶性のジアステレオマーの光学活性塩がそれらの異なる溶解性を使用して分離される。この反応はあらゆる型の溶媒中で行なわれてもよいが、それが塩の溶解性に関して充分に異なることを条件とする。メタノール、エタノール又は、例えば、50:50の容積比のこれらの混合物が、使用されることが好ましい。次いで光学活性塩の夫々が水に溶解され、塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、又は好適な酸、例えば、希塩酸又はメタンスルホン酸水溶液で慎重に中和され、この方法で相当する遊離化合物が(+) 又は(-) 形態で得られる。
一般式Iによりカバーされる(R) 又は(S) 鏡像体単独又は2種の光学活性ジアステレオマー化合物の混合物がまた(R) 又は(S) 配置の好適な反応成分を用いて上記合成を行なうことにより得られてもよい。
一般式Iの新規化合物及びそれらの生理学上許される塩は、それらの選択的CGRP-拮抗特性に基づいて、有益な薬理学的性質を有する。更に、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製に関する。
上記新規化合物及びそれらの生理学上許される塩はCGRP-拮抗特性を有し、CGRP受容体結合研究で良好なアフィニティーを示す。これらの化合物は以下に記載される薬理学的試験系でCGRP-拮抗特性を示す。
下記の実験を行なってヒトCGRP-受容体に関する上記化合物のアフィニティー及びそれらの拮抗特性を実証した。
SK-N-MC膜 (タンパク質約20 μg) を250 μlの全容積(アッセイ緩衝液: 10 mM tris, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1mM EDTA, pH=7.4)で50 pM 125I-ヨードチロシル-カルシトニン-遺伝子関連ペプチド及び次第に増大する濃度の試験物質とともに周囲温度で180分間インキュベートする。そのインキュベーションを細胞回収装置を使用してポリエチレンイミン(0.1%)で処理されたGF/B-ガラス繊維フィルターによる迅速な濾過により終了させる。ガンマカウンターを使用してタンパク質結合放射能を測定する。非特異的結合をインキュベーション中の1μMのBIBN4096BSの存在後の結合放射能と定義する。
コンピュータ補助非線形曲線フィッティングを使用して濃度結合曲線を分析する。
前記化合物は記載された試験でKi値≦50μmを示す。
SK-N-MC細胞(ウェル当り約1000の細胞)を増大する濃度のCGRP及び異なる濃度の試験物質の存在下で30分間インキュベートする。
アルファスクリーンcAMPアッセイキット(パーキン・エルマー)を使用してサンプルのcAMP含量を測定し、拮抗作用物質のpA2値をグラフで測定する。
本発明の化合物は10-12〜10-4Mの用量範囲で、記載されたin vitro試験モデルでCGRP-拮抗特性を示す。
一般式Iの化合物が異なる構造要素で良好〜非常に良好なCGRP拮抗活性を示すことを実証するために、下記の表が上記試験操作に従って得られた活性値を示す。
それらの薬理学的性質に鑑みて、本発明の化合物及び生理学上許される酸とのこれらの塩はこうして頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛及び緊張性頭痛の急な措置及び予防措置に適している。更に、本発明の化合物はまた下記の疾患に対し顕著な効果を有する:非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷(日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ(toxidermies)及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛、並びに内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群 (IBS)及び炎症性腸症候群。加えて、本発明の化合物は一般の痛み軽減効果を有する。エストロゲン不足の婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性で血管拡張及び増大された血流により生じる閉経期の顔面潮紅の症候が予防措置能及び急の措置能で本件出願のCGRPアンタゴニストにより有利に影響され、この治療アプローチは副作用の不在によりホルモン置換とは区別される。
相当する効果を得るのに必要とされる用量は静脈内又は皮下に投与される場合には体重1kg当り都合良くは0.0001〜3mg、好ましくは体重1kg当り0.01〜1mgであり、また経口、鼻内又は吸入により投与される場合には体重1kg当り0.01〜10mg、好ましくは体重1kg当り0.1〜10mgであり、夫々の場合に1日1〜3回投与される。
CGRPアンタゴニスト及び/又はCGRP放出インヒビターによる治療が通常のホルモン置換の補充として施される場合、先に明記された用量を減少することが推奨でき、その場合、用量は上記下限の1/5から明記された上限の1/1までであってもよい。
更に、本発明は抗体の産生及び精製(アフィニティークロマトグラフィーによる)に有益なアジュバントとしての本発明の化合物の使用だけでなく、例えば、トリチウムによる接触水素化又はトリチウムによるハロゲン原子の置換による好適な前駆体のトリチウム化による好適な放射能標識後に、RIAアッセイ及びELISAアッセイにおける使用、及び神経伝達物質研究における診断又は分析アジュバントとしての使用に関する。
組み合わせに使用し得る活性物質のカテゴリーとして、例えば、制吐薬、消化管機能改善薬、神経弛緩薬、抗欝薬、ニューロキニンアンタゴニスト、抗痙攣薬、ヒスタミン-H1-受容体アンタゴニスト、β-ブロッカー、α-アゴニスト及びα-アンタゴニスト、エルゴットアルカロイド、軽鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、コルチコステロイド、カルシウムアンタゴニスト、5-HT1B/1D-アゴニスト又はその他の抗片頭痛薬が挙げられ、これらは一種以上の通常の不活性担体及び/又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、計量投薬エアロゾル又は座薬に製剤化されてもよい。
こうして、上記組み合わせに使用し得るその他の活性物質として、例えば、非ステロイド抗炎症薬アセクロフェナック、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン(パラセタモール)、アザチオプリン、ジクロフェナック、ジフルニサール、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、レフルノミド、ロルノキシカム、メタフェナム酸、ナプロキセン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、ゾメピラック又はこれらの医薬上許される塩だけでなく、メロキシカム及びその他の選択的COX2-インヒビター、例えば、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ及びセレコキシブだけでなく、プロスタグランジン合成の先の段階又は後の段階を抑制する物質又はプロスタグランジン受容体アンタゴニスト、例えば、EP2-受容体アンタゴニスト及びIP-受容体アンタゴニストが挙げられる。
更に、CGRPアンタゴニストとともにバニロイド受容体アンタゴニスト、例えば、VR-1アンタゴニスト、グルタメート受容体アンタゴニスト、例えば、MGlu5受容体アンタゴニスト、mGlu1受容体アンタゴニスト、iGlu5受容体アンタゴニスト、AMPA受容体アンタゴニスト、プリン受容体ブロッカー、例えば、P2X3アンタゴニスト、NO-シンターゼインヒビター、例えば、INOSインヒビター、カルシウムチャンネルブロッカー、例えば、PQ-型ブロッカー、N-型ブロッカー、カリウムチャンネルオープナー、例えば、KCNQチャンネルオープナー、ナトリウムチャンネルブロッカー、例えば、PN3チャンネルブロッカー、NMDA受容体アンタゴニスト、酸検知イオンチャンネルアンタゴニスト、例えば、ASIC3アンタゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えば、B1受容体アンタゴニスト、カンナビノイド受容体アゴニスト、例えば、CB2アゴニスト、CB1アゴニスト、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、Sst2受容体アゴニストが添加されてもよい。
これらの活性物質の用量は通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1まで、例えば、スマトリプタン20〜100mgであることが適当である。
本発明に従って調製された化合物は静脈内経路、皮下経路、筋肉内経路、動脈内経路、直腸内経路、鼻内経路、吸入、局所、経皮又は経口によりそれ自体で、又は必要により片頭痛の治療のためのその他の活性物質と組み合わせて投与されてもよく、エアロゾル製剤が吸入に特に適している。これらの組み合わせは同時又は逐次投与されてもよい。
投与に適した形態は、例えば、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、エマルション又は吸入可能な粉末もしくはエアロゾルである。夫々の場合の一種以上の医薬有効化合物の含量は全組成物の0.1〜90重量%、好ましくは0.5〜50重量%の範囲、即ち、以下に明記される用量範囲を得るのに充分である量であるべきである。
製剤は錠剤の形態で、粉末、カプセル(例えば、硬質ゼラチンカプセル)中の粉末として、又は溶液もしくは懸濁液として経口投与されてもよい。吸入により投与される場合、活性物質組み合わせは粉末、水性もしくは水-エタノール性溶液として、又は噴射剤ガス製剤を使用して与えられてもよい。
それ故、医薬製剤は上記好ましい実施態様の一種以上の式Iの化合物を含むことを特徴とすることが好ましい。
式Iの化合物が経口投与されることが特に好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることがまた特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
従って、被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を阻止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップは更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
また、式Iの化合物が吸入により投与されることが好ましく、それらが1日1回又は2回投与されることが特に好ましい。この目的のために、式Iの化合物は吸入に適した形態で入手できるようにされるべきである。吸入可能な製剤として、吸入可能な粉末、噴射剤を含む計量投薬エアロゾル又は無噴射剤の吸入可能な溶液(これらは必要により通常の生理学上許される賦形剤と混合して存在してもよい)が挙げられる。
本発明の範囲内で、無噴射剤の吸入可能な溶液という用語はまた濃厚物又は無菌のすぐに使用できる吸入可能な溶液を含む。本発明に従って使用し得る製剤が明細書の次の部分に更に詳しく記載される。
溶離剤について示された比は特別な溶媒の容積による単位に関する。NH3について示された容積による単位は水中のNH3の濃縮溶液に関する。
特にことわらない限り、反応溶液を処理するのに使用される酸、塩基及び塩溶液は明記された濃度の水系である。ミリポア製シリカゲル(MATREXTM、35-70μm)をクロマトグラフィー精製に使用する。下にリストされるパラメーターのもとに、挙げられたカラムを使用して示されたHPLCデータを測定する。
使用したカラム:
(カラム温度: 30℃; 注入容積: 5 μL; 254 nmにおける検出)
配置に関する更なる情報の不在下で、関係する純粋な鏡像体があるか否か又は部分もしくは完全ラセミ化が起こったか否かは明らかではない。
下記の略号を試験記載に使用する。
AcOH 酢酸
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BOC tert.-ブチルオキシカルボニル
cyc シクロヘキサン
CDI 1,1'-カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン
of th. 理論値の
EI 電子噴射イオン化 (MSにおける)
ESI 電子噴霧イオン化 (MSにおける)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
E-水 脱イオン水
FM 溶離剤
HCl 塩化水素
HCOOH ギ酸
HPLC-MS HPLC と対の質量分析法
i.vac. 真空 (真空下)
conc. 濃
MeOH メタノール
MS 質量分析法
MW 分子量 [g/モル]
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4OH 水酸化アンモニウム (アンモニア水溶液, 30%)
NMP N-メチル-2-ピロリジン
Pd2dba3 ビス(ジベンジリデンアセトン)-パラジウム (0)
PE 石油エーテル
Rf 保持係数 (TLCにおける)
RT 周囲温度
Rt 保持時間 (HPLCにおける)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
ULTS 循環空気乾燥機
出発化合物の調製:
中間体 1
7-メトキシ-3-ピペリジン-4-イル-1,3,4,5-テトラヒドロ-1,3-ベンゾジアゼピン-2-オン
収量: 0.3 g (理論値の36%)
ESI-MS: m/z = 192 (M-H)-
Rt(HPLC): 0.89 分 (方法 B)
工程 2: 6-ヒドロキシ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 40 mg (理論値の61%)
ESI-MS: m/z = 164 (M-H)-
Rt(HPLC): 1.07 分(方法 B)
工程 3: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 90 mg (理論値の56%)
ESI-MS: m/z = 278(M+H)+
Rt(HPLC): 1.29 分(方法 B)
中間体 3
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 2.40 g (理論値の62%)
ESI-MS: m/z = 290 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.66 分(方法 B)
工程 2: 6-ヒドロキシ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 122 mg (理論値の98%)
ESI-MS: m/z = 180 (M-H)-
Rt(HPLC): 1.09 分(方法 B)
工程 3: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 260 mg (定量的)
ESI-MS: m/z = 292 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.50 分(方法 B)
中間体 4a
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 1250 g (粗収率、理論値の100%)
ESI-MS: m/z = 346 (M+H)+
工程 2: ベンジル4-[1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-ピペリジン-1-カルボキシレート
収量: 1108 g (理論値の78.8%)
ESI-MS: m/z = 389/391(M+H)+
工程 3: ベンジル 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)-ピペリジン-1-カルボキシレート
収量: 690 g (理論値の69%)
ESI-MS: m/z = 353 (M+H)+
工程 4: 1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 446 g (理論値の100%)
ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+
中間体 4b
1-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン二塩酸塩
収量: 1.3 g (理論値の94%)
純度: 85%
ESI-MS: m/z = 235/37 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.64 分(方法 B)
中間体 6
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 11 g (理論値の82%)
ESI-MS: m/z = 206 (M-H)-
Rf : 0.30 (シリカゲル: PE / EtOAc = 2 / 1)
工程 2: 4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸
収量: 4.6 g (理論値の99%)
Rt(HPLC): 1.96 分(方法 C)
工程 3: 4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-カルボン酸アジド
収量: 1.40 g (理論値の81%)
純度: 65%
ESI-MS: m/z = 217 (M-H)-
Rt(HPLC): 1.30 分(方法 B)
工程 4: tert-ブチル (4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート
収量: 500 mg (理論値の64%)
ESI-MS: m/z = 263 (M-H)-
Rt(HPLC): 1.30 分(方法 B)
工程 5: 6-アミノ-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 120 mg (理論値の84%)
ESI-MS: m/z = 165 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.23 分(方法 B)
工程 6: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 500 mg (理論値の58%)
純度: 78%
ESI-MS: m/z = 277 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.35 分(方法 B)
中間体 7
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
収量: 55.3 g(理論値の90%)
Rf : 0.77 (シリカゲル: DCM)
工程 2: N-(2,4-ジアミノ-6-メチル-フェニル)-アセトアミド
工程 3: 2,7-ジメチル-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン
収量: 遊離塩基として22.6 g (理論値の76%)
ESI-MS: m/z = 161 (M)+
工程 4: (6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
収量: 3.10 g (理論値の75%)
ESI-MS: m/z = 274/6 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.84 分(方法 B)
中間体 8
3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量: 224 g (理論値の99%)
ESI-MS: m/z = 223/225 (Br)
Rf = 0.15 (シリカゲル, PE / EtOAc = 2:1)
工程 2: 3-ブロモ-4-ニトロキノリン-1-オキサイド
収量: 269 g (理論値の46%)
ESI-MS: m/z = 268 / 270 (M+H)+ (Br)
Rf = 0.77 (シリカゲル, EtOAc)
工程 3 (1-ベンジルピペリジン-4-イル)-(4-ニトロ-1-オキシキノリン-3-イル)-アミン
収量: 104 g (理論値の71%)
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+
Rf : 0.75 (シリカゲル, EtOAc)
工程 4 N 3 -(1-ベンジルピペリジン-4-イル)キノリン-3,4-ジアミン
収量: 66.0 g (理論値の99%)
Rf : 0.30 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
工程 5 3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量: 7.42 g (理論値の77%)
ESI-MS: m/z = 359 (M+H)+
工程 6 3-ピペリジン-4-イル-1,3-ジヒドロイミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量: 31.2 g (理論値の95%)
ESI-MS: m/z = 269 (M+H)+
Rf : 0.20 (シリカゲル, DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
中間体 9
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 530 mg (理論値の91%)
ESI-MS: m/z = 233 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.39 分(方法 B)
工程 2: tert-ブチル (3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-カルバメート
収量: 550 mg (理論値の79%)
純度: 90%
ESI-MS: m/z = 296 (M+NH4)+
Rt(HPLC): 1.44 分(方法 B)
工程 3: 6-アミノ-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 305 mg (理論値の95%)
ESI-MS: m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.39 分(方法 B)
工程 4: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-3,4-ジメチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 325 mg (理論値の66%)
ESI-MS: m/z = 291/3 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.28 分(方法 B)
中間体 10
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-アミン
収量: 800 mg (理論値の92%)
ESI-MS: m/z = 258/260 (Cl) (M-H)-
中間体 11
(6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
収量: 17.0 g (理論値の80%)
ESI-MS: m/z = 244/46 (Br) (M+)
Rt(HPLC): 1.63 分(方法 B)
工程 2: 5-ブロモ-3,N 2 -ジメチル-ベンゾール-1,2-ジアミン
収量: 1.30 g (理論値の93%)
純度: 85%
ESI-MS: m/z = 215/17 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.89 分(方法 B)
工程 3: 5-ブロモ-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 1.40 g (理論値の93%)
純度: 85%
ESI-MS: m/z = 239/41 (Br) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.94 分(方法 B)
工程 4: 5-アジド-1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 0.30 g (理論値の60%)
ESI-MS: m/z = 202 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.85 分(方法 B)
工程 5: 1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミン塩酸塩
収量: 155 mg (理論値の74%)
ESI-MS: m/z = 176 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.27 分(方法 B)
工程 6: (6-ヨード-ピリミジン-4-イル)-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-アミン
収量: 286 mg (理論値の85%)
純度: 80%
ESI-MS: m/z = 380 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.97 分(方法 B)
中間体 12
N-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-N-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-アセトアミド
収量: 70 mg (理論値の61%)
ESI-MS: m/z = 333/5 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.31 分(方法 B)
中間体 13
(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン
収量: 7.5 g (理論値の98%)
工程 2: 2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミン
収量: 600 mg (理論値の26%)
純度: 50%
ESI-MS: m/z = 162 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.70 分(方法 B)
工程 3: (6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イル)-アミン
収量: 120 mg (理論値の24%)
ESI-MS: m/z = 275/7 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.33 分(方法 B)
中間体 14
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-2,6-ジメチル-フェノール
収量: 2.10 g (理論値の85%)
ESI-MS: m/z = 138 (M+H)+
Rf: 0.5 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
工程 2: 4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルアミノ)-2,6-ジメチル-フェノール
収量: 260 mg (理論値の62%)
ESI-MS: m/z = 250/252 (Cl) (M+H)+
Rf: 0.3 (シリカゲル: PE / EtOAc = 2:1)
中間体 15
5-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
収量: 1.4 g (理論値の85%)
ESI-MS: m/z = 247 (M)+
Rt: 1.25 分(方法 B)
工程 2: 6-メルカプト-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 1.0 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 180 (M-H)-
Rt: 1.23 (方法 B)
工程 3: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルスルファニル)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 185 mg (理論値の9%)
純度: 80%
ESI-MS: m/z = 294 (M+H)+
中間体 17
6-(6-クロロ-2-メチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 145 mg (理論値の86%)
ESI-MS: m/z = 292(M+H)+
Rt(HPLC): 1.26 分(方法 B)
中間体 18
スピロ[ベンゾ[d][1,3]オキサジン-4,4'-ピペリジン]-2(1H)-オン塩酸塩
ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+
Rf: 0.14 (シリカゲル, DCM/cyc/MeOH/ NH4OH = 70/15/15/2)
中間体 19
2-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-キノキサリン
収量: 24 mg (理論値の13%)
ESI-MS: m/z = 259 (M+H)+
中間体 20
4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール
収量: 5.20 g (理論値の67%)
ESI-MS: m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.92 分(方法 B)
工程 2: 4-アセチルアミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェニルアセテート
収量: 550 mg (理論値の60%)
ESI-MS: m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.98 分(方法 B)
工程 3: 4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノール
収量: 6.00 g (理論値の44%)
ESI-MS: m/z = 169 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
中間体 21
3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 0.50 g (理論値の30%)
ESI-MS: m/z = 281 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.43 分(方法 B)
工程 2: 3-{1-[6-(4-アミノ-3-メチル-5-ニトロ-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 840 mg (理論値の90%)
ESI-MS: m/z = 520 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.45 分(方法 B)
工程 3: 3-{1-[6-(3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 800 mg (定量的)
中間体 22
3,4-ジアミノ-5-メチル-フェノール
収量: 4.90 g (理論値の99%)
ESI-MS: m/z = 139 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.26 分及び0.69 分(方法 H) (塩効果)
中間体 23
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 0.65 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 163 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.50 分(方法 I)
工程 2: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 0.50 g (理論値の41%)
ESI-MS: m/z = 275 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 分(方法 B)
中間体 24
スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン塩酸塩
ESI-MS: m/z = 220 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 分(方法 C)
中間体 25
4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-キノリン
収量: 140 mg (理論値の65%)
純度: 80%
ESI-MS: m/z = 272 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.03 分(方法 B)
中間体 26
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 295 mg (定量的)
ESI-MS: m/z = 149 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.36 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 120 mg (理論値の23%)
ESI-MS: m/z = 261 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 分(方法 B)
中間体 27
6-クロロ-N-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
収量: 105 mg (理論値の46%)
ESI-MS: m/z = 236/238 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC): 0.78 (方法 B)
中間体 28
6-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 42.62 g (理論値の73%)
ESI-MS: m/z = 150 (M+H)+
工程 2: 6-アセチル-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 4.40 g (理論値の58%)
ESI-MS: m/z = 192 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.02 分(方法 B)
工程 3: 4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イル-アセテート
収量: 4.20 g (理論値の93%)
ESI-MS: m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.07 分(方法 B)
工程 4: 6-ヒドロキシ-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 2.10 g (理論値の70%)
ESI-MS: m/z = 166 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.75 分(方法 B)
工程 5: 6-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 70 mg (理論値の20%)
ESI-MS: m/z = 293 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.22 分(方法 B)
中間体 29
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.77 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 193 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.65 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.10 g (理論値の7.5%)
ESI-MS: m/z = 305 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.99 分(方法 B)
中間体 30
6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 2.27 g (理論値の30%)
ESI-MS: m/z = 143 (M+H)+
工程 2: 4,6-ジクロロ-2-メトキシピリミジン
収量: 0.20 g (理論値の14%)
ESI-MS: m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.38 分(方法 B)
工程 3: 6-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 145 mg (理論値の42%)
ESI-MS: m/z = 308/310 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.41 分(方法 B)
中間体 31
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 90 mg (理論値の12%)
ESI-MS: m/z = 189 (M+H)+
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 120 mg (理論値の80%)
ESI-MS: m/z = 301 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.02 分(方法 B)
中間体 32
6-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 1.35 g (理論値の64%)
ESI-MS: m/z = 153 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.75 分(方法 K)
工程 2: 4,6-ジクロロ-2-シクロプロピルピリミジン
収量: 1.02 g (理論値の61%)
Rt(HPLC): 1.57 分(方法 B)
工程 3: 6-(6-クロロ-2-シクロプロピルピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 43 mg (理論値の24%)
ESI-MS: m/z = 318/320 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.47 分(方法 B)
中間体 33
6-(2,6-ジクロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 210 mg (理論値の78%)
ESI-MS: m/z = 312/314/316 (Cl2) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.41 分(方法 B)
中間体 34
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 0.23 g (理論値の65%)
ESI-MS: m/z = 264/266 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 3.21 分(方法 C)
中間体 35
7-メトキシ-3-(1-(6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 660 mg (理論値の93%)
ESI-MS: m/z = 266/268 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.51 分(方法 B)
工程 2: 7-メトキシ-3-(1-(6-(3-メチル-4-ニトロフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 0.93 g (理論値の74%)
ESI-MS: m/z = 505 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.59 分(方法 B)
中間体 36
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 2.40 g (理論値の10%)
ESI-MS: m/z = 203/205 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.41 分(方法 B)
工程 2: 3-クロロ-5-メトキシベンゾール-1,2-ジアミン
収量: 2.00 g (理論値の98%)
ESI-MS: m/z = 173/175 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.89 分(方法 B)
工程 3: 7-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.98 g (理論値の86%)
ESI-MS: m/z = 197/199 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.88 分(方法 B)
工程 4: 7-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 600 mg (理論値の68%)
ESI-MS: m/z = 183/185 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.69 分(方法 B)
工程 5: 7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.78 g (理論値の80%)
ESI-MS: m/z = 295/297 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.02 分(方法 B)
中間体 37
(S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.62 g (理論値の47%)
ESI-MS: m/z = 267 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.33 分(方法 B)
工程 2: (S)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
収量: 140 mg (理論値の28%)
ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.75 分(方法 B)
工程 3: (S)-6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 210 mg (定量的)
ESI-MS: m/z = 331 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.08 分(方法 B)
中間体 38
4-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 1.30 g (理論値の57%)
ESI-MS: m/z = 163 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.69 分(方法 B)
工程 2: 4-クロロ-5-メトキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 1.50 g (理論値の95%)
ESI-MS: m/z = 197/199 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.82 分(方法 B)
工程 3: 4-クロロ-5-ヒドロキシ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.66 g (理論値の47%)
ESI-MS: m/z = 183/185 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.43 分(方法 B)
工程 4: 4-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 400 mg (理論値の75%)
ESI-MS: m/z = 295/297 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 0.98 分(方法 B)
中間体 39
5-クロロ-7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
収量: 8.20 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 209 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.79 分(方法 C)
Rf: 0.6 (シリカゲル: PE/酢酸エチル= 2:1)
工程 2: 5-メチル-4-ニトロ-1,3-フェニレンジアセテート
収量: 1.30 g (理論値の86%)
ESI-MS: m/z = 271 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.50 分(方法 B)
工程 3: 5-メチル-4-ニトロベンゼン-1,3-ジオール
収量: 530 mg (理論値の86%)
ESI-MS: m/z = 168 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.22 分(方法 C)
工程 4: 4-アミノ-5-メチルベンゼン-1,3-ジオール
収量: 2.00 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 140 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.20 分(方法 B)
工程 5: 7-ヒドロキシ-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
収量: 620 mg (理論値の48%)
ESI-MS: m/z = 180 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.83 分(方法 B)
工程 6: 7-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
収量: 135 mg (理論値の79%)
ESI-MS: m/z = 292 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.29 分(方法 B)
中間体 40
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール
収量: 27.0 g (理論値の65%)
ESI-MS: m/z = 208 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.95 分(方法 B)
工程 2: 4-アセトアミド-3-メチル-5-ニトロフェニルアセテート
収量: 22.0 g (理論値の67%)
ESI-MS: m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.05 分(方法 B)
工程 3: 4-アミノ-3-メチル-5-ニトロフェノール
収量: 15.7 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 169 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
工程 4: 3,4-ジアミノ-5-メチルフェノール
収量: 1.80 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 139 (M+H)+
工程 5: 4-メチル-2-(テトラヒドロ-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-オール
収量: 0.21 g (理論値の20%)
ESI-MS: m/z = 219 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.73 分(方法 B)
工程 6: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]-イミダゾール
収量: 262 mg (理論値の20%)
ESI-MS: m/z = 331 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.06 分(方法 B)
中間体 41
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 5.20 g (理論値の82%)
ESI-MS: m/z = 228 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.01 分(方法 B)
工程 2: N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)アセトアミド
収量: 1.00 g (理論値の19%)
ESI-MS: m/z = 231 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.03 分(方法 B)
工程 3: 4-アミノ-3-クロロ-5-ニトロフェノール
収量: 0.80 g (理論値の98%)
ESI-MS: m/z = 189 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.07 分(方法 B)
工程 4: N-(2-クロロ-4-ヒドロキシ-6-ニトロフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
収量: 0.60 g (理論値の99%)
工程 5: N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド
収量: 120 mg (理論値の22%)
ESI-MS: m/z = 257 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.71 分(方法 B)
工程 6: 7-クロロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
収量: 80 mg (理論値の86%)
ESI-MS: m/z = 239 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.10 分(方法 M)
工程 7: 7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 60 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 351 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.13 分(方法 B)
中間体 42
7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.60 g (理論値の94%)
ESI-MS: m/z = 299 (M-H)-
Rt(HPLC): 0.87 分(方法 B)
工程 2: N-(2-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
収量: 0.50 g (理論値の93%)
ESI-MS: m/z = 271 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.06 分(方法 B)
工程 3: 7-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
収量: 0.10 g (理論値の21%)
ESI-MS: m/z = 253 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.75 分(方法 B)
工程 4: 7-クロロ-5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 80 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.12 分(方法 B)
中間体 43
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 60 mg (理論値の19%)
ESI-MS: m/z = 217 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.07 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 24 mg (理論値の24%)
ESI-MS: m/z = 329 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.41 方法(方法 B)
中間体 44
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
収量: 0.65 g (理論値の75%)
ESI-MS: m/z = 182 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.89 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
収量: 0.37 g (理論値の75%)
ESI-MS: m/z = 294 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.32 分(方法 B)
中間体 45
5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.23 g (理論値の18%)
ESI-MS: m/z = 259 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.60 分(方法 B)
工程 2: N-(4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-6-ニトロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド
収量: 0.34 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 371 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.40 分(方法 B)
工程 3: 7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-オール
収量: 0.35 g (定量的)
ESI-MS: m/z = 233 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.64 分(方法 B)
工程 4: 5-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 42 mg (理論値の14%)
ESI-MS: m/z = 345 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
中間体 46
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(2-メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 0.16 g (理論値の17%)
ESI-MS: m/z = 207 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.78 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-(2-メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 33 mg (理論値の13%)
ESI-MS: m/z = 319 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.71 分(方法 B)
中間体 47
6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 80 mg (理論値の10%)
ESI-MS: m/z = 179 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.61 分(方法 B)
工程 2: 6-(6-クロロピリミジン-4-イルオキシ)-2-メトキシ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール
収量: 120 mg (理論値の94%)
ESI-MS: m/z = 291 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.16 分(方法 B)
中間体 48
6-(6-クロロ-2-トリフルオロメチル-ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチル-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
収量: 0.42 g (理論値の65%)
ESI-MS: m/z = 346 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.53 分(方法 B)
中間体 49
6-クロロ-4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ニコチノニトリル
収量: 0.12 g (理論値の52%)
ESI-MS: m/z = 302 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.31 分(方法 B)
中間体 50
6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 8.80 g (理論値の71%)
ESI-MS: m/z = 222 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.0 分(方法 C)
工程 2: N-(4-フルオロ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収量: 8.60 g (理論値の81%)
ESI-MS: m/z = 267 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.16 分(方法 C)
工程 3: N-(4-メトキシ-2-ニトロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
収量: 550 mg (理論値の17%)
ESI-MS: m/z = 279 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.18 分(方法 B)
工程 4: 6-メトキシ-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 450 mg (理論値の99%)
ESI-MS: m/z = 231 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.6 分(方法 C)
工程 5: 2-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-オール
収量: 330 mg (理論値の78%)
ESI-MS: m/z = 217 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.0 分(方法 C)
工程 6: 6-(6-クロロ-ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチル-4-トリフルオロメチル-1H-ベンゾイミダゾール
収量: 500 mg (理論値の95%)
ESI-MS: m/z = 329/331 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 3.18 分(方法 C)
中間体 51
7-メトキシ-3-(4'-ニトロ-1'-オキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-1.3.4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 180 mg (理論値の75%)
ESI-MS: m/z = 414 (M+H)+
最終化合物の調製:
実施例 1
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 30 mg (理論値の25%)
ESI-MS: m/z = 517 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.62 分(方法 B)
実施例 2
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 82 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 474(M+H)+
Rt(HPLC): 1.36 分(方法 B)
実施例 3
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 81 mg (理論値の45%)
ESI-MS: m/z = 531(M+H)+
Rt(HPLC): 1.52 分(方法 B)
実施例 4
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-フェノキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 285 mg (理論値の68%)
ESI-MS: m/z = 417 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.47 分(方法 B)
実施例 5
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 45 mg (理論値の25%)
ESI-MS: m/z = 460 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.22 分(方法 B)
実施例 6
1-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 50 mg (理論値の11%)
ESI-MS: m/z = 459 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
実施例 7
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 13 mg (理論値の25%)
ESI-MS: m/z = 514 (M-H)-
Rt(HPLC): 1.15 分(方法 B)
実施例 8
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 170 mg (理論値の36 %)
ESI-MS: m/z = 513 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.97 分(方法 B)
実施例 9
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-c]キノリン-2-オン
収量: 20 mg (理論値の7%)
ESI-MS: m/z = 506 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.74 分(方法 B)
実施例 10
3-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 60 mg (理論値の37%)
ESI-MS: m/z = 530 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.30 分(方法 C)
実施例 11
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 40 mg (理論値の11%)
ESI-MS: m/z = 497 (M-H)-
Rf: 0.5 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
実施例 12
7-メトキシ-3-{1-[6-(1,2,7-トリメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 10 mg (理論値の7%)
ESI-MS: m/z = 527 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.97 分(方法 B)
実施例 13
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 46 mg (理論値の31%)
ESI-MS: m/z = 456 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.79 分(方法 B)
実施例 14
1-{1-[6-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 25 mg (理論値の17%)
ESI-MS: m/z = 473 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.04 分(方法 B)
実施例 15
N-(3,4-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イル)-N-{6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-イル}-アセトアミド
収量: 6 mg (理論値の5%)
ESI-MS: m/z = 572 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.53 分(方法 F)
実施例 16
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 25 mg (理論値の24%)
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.25 分(方法 B)
実施例 17
3-{1-[6-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 35 mg (理論値の14%)
ESI-MS: m/z = 489 (M+H)+
Rf: 0.62 (シリカゲル: DCM/MeOH/cyc/NH4OH = 70:15:15:2)
実施例 18
4-メチル-6-(6-(2'-オキソ-1.1'.2'.3-テトラヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 30 mg (理論値の27%)
ESI-MS: m/z = 492 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.27 分(方法 B)
実施例 19
5-(6-(2,7-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン
収量: 15 mg (理論値の5%)
ESI-MS: m/z = 489 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.90 分(方法 B)
実施例 20
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 25 mg (理論値の27%)
ESI-MS: m/z = 457 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.11 分(方法 B)
実施例 21
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルスルファニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 130 mg (理論値の50%)
ESI-MS: m/z = 533 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.00 分(方法 B)
実施例 22
7-メトキシ-3-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 62 mg (理論値の68%)
ESI-MS: m/z =531 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24 分(方法 B)
実施例 23
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ-[d]オキサゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 3 mg (理論値の9%)
ESI-MS: m/z =461 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24 分(方法 B)
実施例 24
1-{1-[2-メチル-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 49 mg (理論値の60%)
ESI-MS: m/z =474 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.09 分(方法 B)
実施例 25
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルフィニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 50 mg (理論値の73%)
ESI-MS: m/z = 549 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.26 分(方法 B)
実施例 26
7-メトキシ-3-{1-[6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-スルホニル)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 19 mg (理論値の28%)
ESI-MS: m/z = 565 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.42 分(方法 B)
実施例 27
7-メトキシ-3-{1-[6-(キノキサリン-2-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 10 mg (理論値の26%)
ESI-MS: m/z = 498 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.48 分(方法 B)
実施例 28
(6-{6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-1,2,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ピリミジン-4-イルオキシ}-4-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アセトニトリル
収量: 17 mg (理論値の8%)
ESI-MS: m/z = 539 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.23 分(方法 B)
実施例 29
3-{1-[6-(2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 70 mg (理論値の26%)
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.15 分(方法 B)
実施例 30
1-(6-(2,4-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 130 mg (理論値の48%)
ESI-MS: m/z = 458 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
実施例 31
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-メチル-キノリン-4-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 35 mg (理論値の25%)
ESI-MS: m/z = 511 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.22 分(方法 B)
実施例 32
7-メトキシ-3-{1-[6-(7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 55 mg (理論値の65%)
ESI-MS: m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.14 分(方法 B)
実施例 33
3-{1-[6-(2-シクロプロピルメチル-7-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 45 mg (理論値の20%)
ESI-MS: m/z = 554 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.24 分(方法 B)
実施例 34
1-{1-[6-(2,7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン
収量: 72 mg (理論値の27%)
ESI-MS: m/z = 457 (M+H)+
実施例 35
7-メトキシ-3-(1-{6-[7-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ]-ピリミジン-4-イル}-ピペリジン-4-イル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 13 mg (理論値の5%)
ESI-MS: m/z = 582 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31 分(方法 B)
実施例 36
3-{1-[6-(2,6-ジメチルピリジン-4-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 72 mg (理論値の68%)
ESI-MS: m/z = 475 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.11 分(方法 B)
実施例 37
3-{1-[2-アミノ-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イルオキシ)ピペリジン-4-イル]7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 43 mg (理論値の34%)
ESI-MS: m/z = 532 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.19 分(方法 B)
実施例 38
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 30 mg (理論値の29%)
ESI-MS: m/z = 544 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.16 分(方法 B)
実施例 39
1-{6-[2-(メトキシメチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ]ピリミジン-4-イル}スピロ(ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン)-2'(1'H)-オン
収量: 37 mg (理論値の40%)
ESI-MS: m/z = 488 (M+H)+
Rt (HPLC): 0.99 分(方法 B)
実施例 40
6-{2-メトキシ-6-[4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル]ピリミジン-4-イルオキシ}-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 20 mg (理論値の21%)
ESI-MS: m/z = 547 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.42 分(方法 B)
実施例 41
1-[2-メトキシ-6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 45 mg (理論値の43%)
ESI-MS: m/z = 491 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.26 分(方法 B)
実施例 42
3-{1-[6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル]ピペリジン-4-イル}-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 26 mg (理論値の30%)
ESI-MS: m/z = 540 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.17 分(方法 B)
実施例 43
1-(1-(6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
収量: 30 mg (理論値の39%)
ESI-MS: m/z = 483 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.06 分(方法 B)
実施例 44
1-(6-(2-シクロプロピル-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 30 mg (理論値の39%)
ESI-MS: m/z = 484 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.04 分(方法 B)
実施例 45
6-(2-シクロプロピル-6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 45 mg (理論値の63%)
ESI-MS: m/z = 557 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.43 分(方法 B)
実施例 46
6-(6-クロロ-2-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 115 mg (理論値の32%)
ESI-MS: m/z = 551/553 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC): 1.64 分(方法 B)
実施例 47
6-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 65 mg (理論値の38%)
ESI-MS: m/z = 503 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28 分(方法 B)
実施例 48
N-(4-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-2-メチルフェニル)アセトアミド
収量: 20 mg (理論値の23%)
ESI-MS: m/z = 517 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.28 分(方法 B)
実施例 49
3-(1-(6-(4-アミノ-3-メチルフェノキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 680 mg (理論値の78%)
ESI-MS: m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.25 分(方法 B)
実施例 50
3-(1-(6-(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 90 mg (理論値の46%)
ESI-MS: m/z = 534/536 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.29 分(方法 B)
実施例 51
1-(6-(7-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 50 mg (理論値の30%)
ESI-MS: m/z = 478/480 (Cl) (M+H)+
Rt (HPLC): 1.07 分(方法 B)
実施例 52
(S)-1-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン
収量: 36 mg (理論値の31%)
ESI-MS: m/z = 513 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.13 分(方法 B)
実施例 53
(S)-7-メトキシ-3-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 22 mg (理論値の17%)
ESI-MS: m/z = 570 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.15 分(方法 C)
実施例 54
(S)-1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 21 mg (理論値の18%)
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.09 分(方法 B)
実施例 55
7-メトキシ-3-(1-(6-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 10 mg (理論値の12%)
ESI-MS: m/z = 500 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.12 分(方法 J)
実施例 56
3-(1-(6-(4-クロロ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-7-メトキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 190 mg (理論値の98%)
ESI-MS: m/z = 534/536 (Cl) (M+H)+
Rt(HPLC): 1.25 分(方法 B)
実施例 57
7-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-5-メチル-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
収量: 69 mg (理論値の62%)
ESI-MS: m/z = 531 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.65分 (方法 C)
実施例 58
1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 50 mg (理論値の18%)
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.88 分(方法 L)
実施例 59
(S)-1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 10 mg
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 4.29 分(方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10分, 25% MeOHとDEA)
実施例 60
(R)-1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 8 mg
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 5.53 分(方法ダイセルOJH, 250 mm x 4.6 mm, 4 ml/分, 10 分, 25% MeOHとDEA)
実施例 61
1-(6-(7-クロロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 38 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 534 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.04 分(方法 B)
実施例 62
1-(6-(7-クロロ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 8 mg (理論値の8%)
ESI-MS: m/z = 548 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.07 分(方法 B)
実施例 63
1-(6-(7-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 18 mg (理論値の44%)
ESI-MS: m/z = 512 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.30 分(方法 B)
実施例 64
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 120 mg (理論値の72%)
ESI-MS: m/z = 477 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.25 分(方法 C)
実施例 65
1-(6-(7-メチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 35 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 528 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.96 分(方法 B)
実施例 66
1-(6-(2-(2-メトキシエチル)-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 55 mg (理論値の51%)
ESI-MS: m/z = 502 (M+H)+
Rt(HPLC): 2.72 分(方法 C)
実施例 67
1-(6-(2-メトキシ-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 20 mg (理論値の17%)
ESI-MS: m/z = 474 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.10 分(方法 B)
実施例 68
1-(6-(7-メチル-1H-インダゾール-5-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 40 mg (理論値の38%)
ESI-MS: m/z = 444 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.06 分(方法 C)
実施例 69
5-メチル-7-(6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-2H-ベンゾ[b][1.4]オキサジン-3(4H)-オン
収量: 75 mg (理論値の73%)
ESI-MS: m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.18 分(方法 B)
実施例 70
(R)-1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 110 mg (理論値の35%)
ESI-MS: m/z = 514 (M+H)+
Rt(HPLC): 0.98 分(方法 B)
実施例 71
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 100 mg (理論値の68%)
ESI-MS: m/z = 475 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.04 分(方法 B)
実施例 72
6-(6-(4-(7-メトキシ-2-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-3(2H)-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)-4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン
収量: 160 mg (理論値の72%)
ESI-MS: m/z = 533 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.37 分(方法 B)
実施例 73
7-メトキシ-3-(1-(6-(4-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イルオキシ)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2(3H)-オン
収量: 16 mg (理論値の28%)
ESI-MS: m/z = 570 (M+H)+
Rt(HPLC): 3.22 分(方法 C)
実施例 74
1-(6-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 0.18 mg (理論値の97%)
ESI-MS: m/z = 529 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.40 分(方法 B)
実施例 75
4-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-6-イルオキシ)-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ-[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-1-イル)ニコチノニトリル
収量: 47 mg (理論値の36%)
ESI-MS: m/z = 485 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.34 分(方法 B)
実施例 76
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-スピロ[[1,8]ナフチリジン-4,4'-ピペリジン]-1'-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 19 mg (理論値の34%)
ESI-MS: m/z = 4739 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.40 分(方法 B)
実施例 77
4-メチル-6-(2-メチル-6-(2'-オキソ-1'.2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4.3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)ピリミジン-4-イルオキシ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
収量: 0.13 mg (理論値の18%)
ESI-MS: m/z = 459 (M+H)+
Rt(HPLC): 1.06 分(方法 B)
実施例 78
1-{1-[6-(2.7-ジメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-スピロ[ピペリジン-4,4'-ピリド[2,3-d][1,3]オキサジン]-2'(1'H)-オン
収量: 65 mg (理論値の25%)
ESI-MS: m/z = 512 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.0 分(方法 C)
実施例 79
7-メトキシ-3-{1-[6-(2-メチル-7-トリフルオロメチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イルオキシ)-ピリミジン-4-イル]-ピペリジン-4-イル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 106 mg (理論値の37%)
ESI-MS: m/z = 568 (M+H)+
Rt (HPLC): 3.5 分(方法 C)
実施例 80
7-メトキシ-3-[4'-(4-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)-1'-オキシ-3.4.5.6-テトラヒドロ-2H-[1.2']ビピリジニル-4-イル]-1,3,4,5-テトラヒドロ-ベンゾ[d][1,3]ジアゼピン-2-オン
収量: 3.0 mg (理論値の3%)
ESI-MS: m/z = 532 (M+H)+
Rt (HPLC): 1.31 分(方法 B)
実施例I
活性成分1mgを含む粉末吸入用のカプセル
組成:
粉末吸入用の1個のカプセルは下記の成分を含む。
活性成分 1.0mg
ラクトース 20.0mg
硬質ゼラチンカプセル 50.0mg
71.0mg
調製の方法:
活性成分を吸入される物質に必要とされる粒子サイズに粉砕する。粉砕された活性成分をラクトースと均一に混合する。その混合物を硬質ゼラチンカプセルに移す。
実施例II
活性成分1mgを含むレスピマット(登録商標)用の吸入可能な溶液
組成:
1回のパフは下記の成分を含む。
活性成分 1.0mg
塩化バンザルコニウム 0.002mg
エデト酸二ナトリウム 0.0075mg
精製水添加 15.0μl
調製の方法:
活性成分及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、レスピマット(登録商標)カートリッジに移す。
活性成分1mgを含むネブライザー用の吸入可能な溶液
組成:
1個のバイアルは下記の成分を含む。
活性成分 0.1g
塩化ナトリウム 0.18g
塩化ベンザルコニウム 0.002g
精製水添加 20.0ml
調製の方法:
活性成分、塩化ナトリウム及び塩化ベンザルコニウムを水に溶解する。
実施例IV
活性成分1mgを含む噴射剤ガス操作計量エアロゾル
組成:
1回のパフは下記の成分を含む。
活性成分 1.0mg
レシチン 0.1%
噴射剤ガス添加 50.0μl
調製の方法:
微粉砕された活性成分をレシチン及び噴射剤ガスの混合物中で均一に懸濁させる。懸濁液を計量弁を備えた加圧容器に移す。
活性成分1mgを含む鼻スプレー
組成:
活性成分 1.0mg
塩化ナトリウム 0.9mg
塩化ベンザルコニウム 0.025mg
エデト酸二ナトリウム 0.05mg
精製水添加 0.1ml
調製の方法:
活性成分及び賦形剤を水に溶解し、好適な容器に移す。
実施例VI
5ml当り活性物質5mgを含む注射可能な溶液
組成:
活性物質 5mg
グルコース 250mg
ヒト血清アルブミン 10mg
グリコフロール 250mg
注射用の水添加 5ml
調製:
グリコフロール及びグルコースを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
20ml当り活性物質100mgを含む注射可能な溶液
組成:
活性物質 100mg
リン酸二水素一カリウム=KH2PO4 12mg
リン酸水素二ナトリウム=Na2HPO4*2H2O 2mg
塩化ナトリウム 180mg
ヒト血清アルブミン 50mg
ポリソルベート80 20mg
注射用の水添加 20ml
調製:
ポリソルベート80、塩化ナトリウム、リン酸二水素一カリウム及びリン酸水素二ナトリウムを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、アンプルに移す。
活性物質10mgを含む凍結乾燥物
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 300mg
ヒト血清アルブミン 20mg
注射用の水添加 2ml
調製:
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、バイアルに移し、凍結乾燥する。
凍結乾燥物用の溶媒:
ポリソルベート80=トゥイーン80 20mg
マンニトール 200mg
注射用の水添加 10ml
調製:
ポリソルベート80及びマンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、アンプルに移す。
活性物質20mgを含む錠剤
組成:
活性物質 20mg
ラクトース 120mg
トウモロコシ澱粉 40mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ポビドンK25 18mg
調製:
活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉を均一に混合し、ポビドンの水溶液を用いて造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤プレス中で圧縮する。錠剤の重量200mg。
実施例X
活性物質20mgを含むカプセル
組成:
活性物質 20mg
トウモロコシ澱粉 80mg
高度に分散されたシリカ 5mg
ステアリン酸マグネシウム 2.5mg
調製:
活性物質、トウモロコシ澱粉及びシリカを均一に混合し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、その混合物をカプセル充填機中でサイズ3の硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例XI
活性物質50mgを含む座薬
組成:
活性物質 50mg
硬質脂肪(アデプス・ソリダス)充分な量添加 1700mg
調製:
硬質脂肪を約38℃で融解し、粉砕された活性物質を融解された硬質脂肪中に均一に分散させ、約35℃に冷却した後、それを冷却金型に注入する。
1ml当り活性物質10mgを含む注射可能な溶液
組成:
活性物質 10mg
マンニトール 50mg
ヒト血清アルブミン 10mg
注射用の水添加 1ml
調製:
マンニトールを注射用の水(WfI)に溶解し、ヒト血清アルブミンを添加し、活性成分を加熱しながら溶解し、WfIで明記された容積まで補給し、窒素ガスのもとにアンプルに移す。
Claims (44)
- 一般式
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。
[式中、
Aは-NH 、-N(C1-3-アルキル) 、-N(C(O)-C1-3-アルキル) 、S、O、SO、SO2を表し、
R1は一般式IIa又はIIb
R2はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IIIa〜IIIc
DはC-R1.1又はNを表し、
EはCH2 、NH又はOを表し、
R1.1は互いに独立に
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、シクロプロピル、-NH2 、-COOH、-NH-C(O)-O-C1-3-アルキル、-NH-C(O)-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が1個又は2個のフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が1個、2個又は3個のフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.2は
(a) H、
(b) F、-CN 、C1-3-アルキル、-CO2-R1.2.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されていてもよく、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されていてもよい)
を表し、
R1.2.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル
を表し、
R1.3は互いに独立に
(a) H又は
(b) C13アルキル
を表し、
R1.4は一般式IV
の基を表し、
G-LはN、N-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1) 、C=N 、C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=C(R1.4.1)、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2)、C=C(R1.4.1)-N(R1.4.2)、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=N、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 、C=N-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-N=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-N(R1.4.2)、C=N-N(R1.4.2)、N-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、N-C(R1.4.1)=C(R1.4.1)、N-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2)、N-C(R1.4.1)=N、N-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2又はN-N=C(R1.4.1)を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3)、N=C(R1.4.3)、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2はまたC3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル又は複素環の中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
夫々の場合にQ-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) もしくはC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたC3-6-シクロアルキル基、C5-6-シクロアルケニル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)を表してもよく、
R1.4.1は互いに独立に
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.2はH又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は互いに独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b) アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、また異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、また異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は互いに独立に
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-O-により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-O-により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1もしくはフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は互いに独立に
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2-R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.1-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)、
(d) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたアリール基(その置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(e) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたヘテロアリール基(その置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(f) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換された複素環基(その置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、
sは数1、2又は3の一つを表し、
R3は
(a) 基R3.1、R3.2及びR3.3により置換された6員又は10員アリール基、
(b) 基R3.1、R3.2及びR3.3により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合される)、又は
(c) 基R3.2により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合され、更にフェニル環に縮合される)
を表し、
R3.1は
(a) H、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-O-、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.1.1は
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル、C5-6-シクロアルケニル、
(c) (C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-NH-、C1-3-アルキル-O-
を表し、
R3.2は
(a) H、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O-、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3は
(a) H、
(b)ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R3.2及びR3.3はそれらが結合されている炭素原子と一緒にモノ不飽和5員又はモノ-もしくはジ不飽和6員複素環基又は5〜6員ヘテロアリール基を形成し、
前記複素環は窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、かつ
必要により1個又は2個の窒素原子の位置で基R3.3.1により更に置換されていてもよく、かつ
必要により1個又は2個の炭素原子の位置で1個又は2個の基R3.3.2により更に置換されていてもよく、
R3.3.1は互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2は互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2.1は
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
UはN、N-オキサイド又はC-R4を表し、
VはN、N-オキサイド又はC-R5を表し、
XはN、N-オキサイド又はC-R6を表し、
YはN又はCHを表し、
前記基U、V、X又はYの多くとも三つまでが同時に窒素原子を表し、
R4は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R4.1により置換されている)、
(c) R4.2R4.3N、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R4.1はH、-OH又は-O-CH3を表し、
R4.2はH又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2及びR4.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環を表し、
R5は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R5.1により置換されている)、
(c) -NR5.2R5.3 、NR5.2R5.3-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O-、
(f) 複素環、
(g) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R5.1はH、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2はH又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3はH、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、又は
R5.2及びR5.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、
R6は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R6.1により置換されている)、
(c) R6.2R6.3N 、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、
(d)ハロゲン、-CN 、-OH、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) 複素環、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R6.1はH、-OH又は-O-CH3を表し、
R6.2はH又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3はH又はC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2及びR6.3はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表す。] - A、U、V、X、Y、R2及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1が下記の基から選ばれた基を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2 、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、かつ
R1.3が
(a) H又は
(b) CH3
を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に下記の基から選ばれた基を表し、
(a) H、
(b) ハロゲン、C1-3-アルキル、-OH 、-CN 、-O-C1-3-アルキル、-C(O)-O-C1-3-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C1-3-アルキル-S、-NH2、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式IVの基
[式中、
G-LはN、N-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1) 、C=N 、C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、C=C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、C=C(R1.4.1)-N(R1.4.2) 、C(R1.4.1)-C(R1.4.1)=N 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2 、C=N-C(R1.4.1)2 、C(R1.4.1)-N=C(R1.4.1) 、C(R1.4.1)-N(R1.4.2)-N(R1.4.2) 、C=N-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)2-C(R1.4.1)2 、N-C(R1.4.1)=C(R1.4.1) 、N-C(R1.4.1)2-N(R1.4.2) 、N-C(R1.4.1)=N 、N-N(R1.4.2)-C(R1.4.1)2又はN-N=C(R1.4.1)を表し、
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O)、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2はまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニルの中から選ばれる環式基を表してもよく、又は
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン-S-オキサイド、チオモルホリン-S-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニル(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)から選ばれた基を表してもよく、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.2はH又はC1-6-アルキルを表し、
R1.4.3は
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-(CO)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.1)-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-C(O)-O-R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、CN、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-O- により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1又はフッ素により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1、-CO2-R1.4.3.1.1 、C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1.2-C(O)-O-R1.4.3.1.3、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)、
(d) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたアリール基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(e) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されたヘテロアリール基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(f) 1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1.1により置換された複素環基(置換基R1.4.3.1.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す。]
を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) 中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、チアゾリニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピロリニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンS-オキサイド、チオモルホリンS-ジオキサイド、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル及びピペラジニルから選ばれた基(これは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)を表してもよく、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3は互いに独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、 (b) アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a)ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-O- により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-N(R1.4.3.1.2)-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す。]
の基を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
Q-TはC(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 、N=C(R1.4.3) 、C(R1.4.3)2-C(=O) 、C(=O)-C(R1.4.3)2 、C(R1.4.3)2-S(O)m又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3) を表し、
Q-T中に含まれる基C(R1.4.3)2-C(R1.4.3)2、C(R1.4.3)=C(R1.4.3) 又はC(R1.4.3)2-N(R1.4.3)中で夫々の場合に、基R1.4.3は隣接基R1.4.3及びこれらの基が結合されている原子と一緒にまたシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジオキサニル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル(これらは互いに独立に1個、2個又は3個の置換基R1.4.4により置換されていてもよい)から選ばれた基を表してもよく、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、-CN 、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3は互いに独立に
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b)アリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c) ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-OR1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はハロゲン、HO- 又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-Oにより置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはC1-6-アルキル-O-により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R1.4.3.1.2及びR1.4.3.1.3は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は1個、2個もしくは3個の置換基R1.4.3.1.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1.1は互いに独立であり、
R1.4.4は
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3、-O-R1.4.3.1.1, -CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す。]
の基を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y及びR3が請求項1に定義されたとおりであり、かつ
R1及びR2はそれらが結合されている窒素原子と一緒に一般式
[式中、
R1.4.1は
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、-OH 、-O-C1-3-アルキル、
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3は
(a) H、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) フェニル基(必要により1個、2個、又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)、
(c)ヘテロアリール基(必要により1個、2個又は3個の置換基R1.4.3.1により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)(これはベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールの中から選ばれる)、
(d) 複素環基(必要により1個、2個、又は3個の置換基R1.4.3.1 により置換されていてもよく、置換基R1.4.3.1 は同じであってもよく、又は異なっていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1は
(a) ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-R1.4.3.1.1 、-O-(CH2)s-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-S(O)m-R1.4.3.1.1 、-CN 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1は
(a) H、
(b) C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル(これらは基R1.4.3.1.1.1 により置換されていてもよい)、又は
(c) C1-3-アルキル基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R1.4.3.1.1.1はHO- 又はC1-6-アルキル-O-を表し、
R1.4.3.1.2は
(a) H、
(b) C1-3-アルキル、フェニル又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O-により置換されていてもよい)
を表し、
R1.4.3.1.3 は
(a) H、
(b) C1-3-アルキル, フェニル又はベンジル(これらの基は未置換であってもよく、又はハロゲン、HO- もしくはH3C-O-により置換されていてもよい)
を表し、又は
R1.4.3.1.2 及びR1.4.3.1.3 は一緒にまたアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルの中から選ばれる環を形成してもよく、その環は未置換であってもよく、又は置換基R1.4.5により置換されていてもよく、
R1.4.4は
(a) H、ハロゲン、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、
(b) -O-C1-6-アルキレン-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-R1.4.3.1.1 、-CO2R1.4.3.1.1 、-C(O)-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-SO2-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-NR1.4.3.1,2-SO2-R1.4.3.1.3 、-S(O)m-R1.4.3.1.2 、-CN 、-NR1.4.3.1.2R1.4.3.1.3 、-O-C(O)-R1.4.3.1.1 又は
(c) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
mは数0、1又は2の一つを表し、かつ
sは数1、2又は3の一つを表す。]
の基を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y、R1 及びR2 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18に定義されたとおりであり、かつ
R3が
(a) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された6員又は10員アリール基、
(b) 基R3.1 、R3.2 及びR3.3により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合されている)、又は
(c) 基R3.2 により置換された5員又は6員ヘテロアリール基(これは炭素原子を介して結合されており、また更にフェニル環に縮合されている)
を表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、-CN 、-OH
(c) C1-4-アルキル、R3.1.1-C1-3-アルキレン、C1-3-アルキル-O、シクロプロピル、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.1.1が
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル、
(c) (C1-4-アルキル)2N-、C1-4-アルキル-NH- 、C1-3-アルキル-O-
を表し、
R3.2が
(a) H、
(b) NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N- 、C1-3-アルキル-C(O)-NH-、HO、C1-3-アルキル-O-、
(c) C1-3-アルキル又は
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3が
(a) H、
(b) F、Cl、Br、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O- 又は
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、又は
R3.2 及びR3.3 はそれらが結合されている炭素原子と一緒にモノ不飽和5員又はモノ-もしくはジ不飽和6員複素環基又は5〜6員ヘテロアリール基を形成し、
前記複素環が窒素原子に隣接するカルボニル基、チオカルボニル基又はシアンイミノ基を含んでもよく、また
必要により更に1個又は2個の窒素原子の位置で基R3.3.1 により置換されていてもよく、また
必要により更に1個又は2個の炭素原子の位置で1個又は2個の基R3.3.2 により置換されていてもよく、
R3.3.1が互いに独立に
(a) C1-4-アルキル又は
(b) C3-6-シクロアルキル
を表し、
R3.3.2が互いに独立に
(a) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、-NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N 、-NH(CN)、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) -OH 、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y、R1 及びR2 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式 Va、Vb又はVc
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1が互いに独立に
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル又は
(c) C1-3-アルキル
を表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN) 、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、
oが数0又は1の一つを表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y、R1 及びR2 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式 Va
の基を表し、
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル-
を表し、かつ
R3.3.1がHを表し、
oが数0又は1の一つを表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y、R1 及びR2 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vbの基を表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表し、かつ
oが数0又は1の一つを表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、U、V、X、Y、R1 及びR2 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18に定義されたとおりであり、かつ
R3が一般式Vc
の基を表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.3.1が
(a) H又は
(b) -CH3
を表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(d) ハロゲン、CN、-O-C1-3-アルキル、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、かつ
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキル-NH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(c) OH、-O-C1-3-アルキル、
(d) C3-6-シクロアルキル
を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - A、Y、R1 、R2及びR3 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26又は27に定義されたとおりであり、かつ
U-V-Xが
-N=N-(C-R6)=、-N=(C-R5)-N=、-N=(C-R5)-(C-R6)=、 -(N-オキサイド)=(C-R5)-(C-R6)=、-(CR4)=N-N=、-(CR4)=N-(CR6)=、-(C-R4)=N(オキサイド)-(C-R6)=、-(CR4)=(C-R5)-N=、-(CR4)=(C-R5)-(N-オキサイド)=、 -(CR4)=(C-R5)-(CR6)=から選ばれた基を表し、かつ
R4が
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合にR4.1により置換されている)、
(c) R4.2R4.3N-、R4.2R4.3N-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R4.1がH、OH又は-O-CH3を表し、
R4.2がH又はC1-3-アルキルを表し、
R4.3がHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R4.2 及びR4.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、 R5が
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-CO- 基(これは夫々の場合に基R5.1により置換されている)、
(c) -NR5.1R5.2 、NR5.1R5.2-C1-3-アルキレン- 、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) アリール-C0-3-アルキレン-O-、
(f) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R5.1がH、OH又は-O-CH3を表し、
R5.2がH又はC1-6-アルキルを表し、
R5.3がH、C1-6-アルキル又は-SO2-C1-3-アルキルを表し、
R5.2 及びR5.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表し、
R6が
(a) H、
(b) C1-6-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(これは夫々の場合に基R6.1により置換されている)、
(c) R6.2R6.3N、R6.2R6.3N-C1-3-アルキレン、
(d) ハロゲン、-CN 、-OH 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキレン、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキレン、C1-3-アルキル-C(O)-O-C1-3-アルキレン、
(e) C1-3-アルキル基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R6.1がH、OH又は-O-CH3を表し、
R6.2がH又はC1-3-アルキルを表し、
R6.3がHもしくはC1-3-アルキルを表し、又は
R6.2 及びR6.3 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に3〜6員複素環基を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - U、V、X、Y、R1 、R2 及びR3 が請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30又は31に定義されたとおりであり、かつ
Aが-O- 又は-NH-を表す、請求項1記載の一般式Iの化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - 一般式 Ia
[式中、
Aが-NH-又は-O- を表し、
R1 及びR2 はそれらが結合されている窒素原子と一緒に
R3が一般式 Va、Vb又はVc
MがCH2 、NH、O、Sを表し、
M'がCH2 、C(R3.2.2)2を表し、
M''がO又はSを表し、
R3.1が
(a) H、
(b) ハロゲン、
(c) C1-3-アルキル、C1-3-アルキル-O-、
(d) C1-3-アルキル- 基又はC1-3-アルキル-O- 基(夫々のメチレン基が2個までのフッ素原子により置換されており、また夫々のメチル基が3個までのフッ素原子により置換されている)
を表し、
R3.2.2が互いに独立に
(a) H又は
(b) C1-3-アルキル
を表し、
R3.3.1がHを表し、
R3.3.2が
(a) H、
(b) R3.3.2.1-C1-3-アルキレン、
(c) C3-6-シクロアルキル、
(d) NH2 、C1-4-アルキル-NH-,、(C1-4-アルキル)2N-、-NH(CN)
を表し、
R3.3.2.1が
(a) H、
(b) C3-6-シクロアルキル(CH2 基が酸素原子により置換されていてもよい)、
(c) CN、CF3 、NH2 、C1-4-アルキルNH-、(C1-4-アルキル)2N-、
(d) OH、-O-C1-3-アルキル
を表し、
R5がH、Cl、CH3 、-O-CH3 又はシクロプロピルを表し、かつ
oが数0又は1の一つを表す。]
の化合物、これらの互変異性体、ジアステレオマー、鏡像体、水和物、混合物、これらの塩、又は、塩の水和物、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩。 - 無機又は有機の酸又は塩基との請求項1から35の1項記載の化合物の生理学上許される塩。
- 必要により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に請求項1から35の1項記載の化合物又は請求項36記載の生理学上許される塩を含むことを特徴とする薬物。
- 頭痛、特に片頭痛又は群発性頭痛の急の措置及び予防措置のための薬物を調製するための請求項1から36の1項記載の化合物の使用。
- 非インスリン依存性真性糖尿病(“NIDDM”)、複合局所痛症候群(CRPS1)、心血管疾患、モルヒネ耐性、クロストリジウム毒素により生じる下痢、皮膚疾患、特に熱及び放射線誘発皮膚損傷(日焼け、苔せん、痒疹、痒疹性トキシデルミイズ及び重度のかゆみを含む)、炎症性疾患、例えば、関節の炎症性疾患(骨関節炎、慢性関節リウマチ、神経性関節炎)、汎発性軟組織リウマチ(線維筋痛症)、口粘膜の神経性炎症、炎症性肺疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、COPD、過度の血管拡張及びその結果としての組織への減少された血液供給により伴われる疾患、例えば、ショック及び敗血症、慢性の痛み、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法により誘発される神経障害、HIV誘発神経障害、ヘルペス後の神経障害、組織トラウマにより誘発される神経障害、三叉神経痛、側頭下顎骨機能不全、CRPS(複合局所痛症候群)、背中痛、内蔵疾患、例えば、刺激性腸症候群(IBS)、炎症性腸症候群の治療のため、痛みを軽減するため、又はエストロゲン不足の婦人及び前立腺癌のホルモン治療患者並びに去勢した男性で血管拡張及び増大された血流により生じる閉経期の顔面潮紅の症候の予防措置又は急の治療措置のための薬物を調製するための請求項1から36の1項記載の化合物の使用。
- 片頭痛及び群発性頭痛の治療のための薬物を調製するための請求項1から36の1項記載の化合物の使用。
- 措置が急又は予防であってもよいことを特徴とする、請求項40記載の使用。
- 刺激性腸症候群(IBS)の治療のための薬物を調製するための請求項1から36の1項記載の化合物の使用。
- エストロゲン不足の婦人の顔面潮紅の予防措置及び急の治療措置のための薬物を調製するための請求項1から36の1項記載の化合物の使用。
- 請求項1から36の1項記載の化合物を非化学的方法により一種以上の不活性担体及び/又は希釈剤に混入することを特徴とする、請求項37記載の薬物の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08172320.7 | 2008-12-19 | ||
EP08172320 | 2008-12-19 | ||
PCT/EP2009/067360 WO2010070022A1 (de) | 2008-12-19 | 2009-12-17 | Neue verbindungen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012512833A true JP2012512833A (ja) | 2012-06-07 |
JP2012512833A5 JP2012512833A5 (ja) | 2013-02-14 |
JP5599815B2 JP5599815B2 (ja) | 2014-10-01 |
Family
ID=41666600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011541432A Active JP5599815B2 (ja) | 2008-12-19 | 2009-12-17 | 新規化合物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8952014B2 (ja) |
EP (1) | EP2379529B1 (ja) |
JP (1) | JP5599815B2 (ja) |
CA (1) | CA2744935A1 (ja) |
WO (1) | WO2010070022A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR096654A1 (es) * | 2013-06-20 | 2016-01-27 | Ab Science | Derivados de benzimidazol como inhibidores selectivos de proteína quinasa |
CA3026784A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors |
EP3601239A4 (en) | 2017-03-23 | 2020-05-13 | Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. | INNOVATIVE HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS SHP2 INHIBITORS |
CN110511211B (zh) * | 2019-08-30 | 2020-10-16 | 武汉工程大学 | 一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005509624A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法 |
JP2006504670A (ja) * | 2002-08-08 | 2006-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用 |
JP2008512459A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アリールスピロラクタムcgrp受容体拮抗薬 |
JP2008515991A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp受容体拮抗薬 |
JP2008515895A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp受容体拮抗薬 |
WO2008060568A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Neurogen Corporation | Amide-substituted aryl piperidines |
-
2009
- 2009-12-17 EP EP09784087.0A patent/EP2379529B1/de active Active
- 2009-12-17 US US13/140,607 patent/US8952014B2/en active Active
- 2009-12-17 WO PCT/EP2009/067360 patent/WO2010070022A1/de active Application Filing
- 2009-12-17 JP JP2011541432A patent/JP5599815B2/ja active Active
- 2009-12-17 CA CA2744935A patent/CA2744935A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005509624A (ja) * | 2001-10-17 | 2005-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | ピリミジン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用及びその調製方法 |
JP2006504670A (ja) * | 2002-08-08 | 2006-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用 |
JP2008512459A (ja) * | 2004-09-09 | 2008-04-24 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アリールスピロラクタムcgrp受容体拮抗薬 |
JP2008515895A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp受容体拮抗薬 |
JP2008515991A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Cgrp受容体拮抗薬 |
WO2008060568A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Neurogen Corporation | Amide-substituted aryl piperidines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5012005662; PAONE,D.V. et al: 'CALCITONIN GENE-RELATED PEPTIDE RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE: A PATENT REVIEW' EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS Vol.19, No.12, 200912, pp.1675-1713, INFORMA HEALTHCARE GBR * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2379529A1 (de) | 2011-10-26 |
EP2379529B1 (de) | 2015-06-10 |
WO2010070022A1 (de) | 2010-06-24 |
CA2744935A1 (en) | 2010-06-24 |
US8952014B2 (en) | 2015-02-10 |
JP5599815B2 (ja) | 2014-10-01 |
US20120088755A1 (en) | 2012-04-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5269903B2 (ja) | Cgrpアンタゴニスト | |
JP5335806B2 (ja) | 化合物 | |
US8829006B2 (en) | Compounds | |
EP3152210B1 (en) | Tank-binding kinase inhibitor compounds | |
KR101675614B1 (ko) | Jak3 키나아제 저해제로서의 n―함유 헤테로아릴 유도체 | |
KR20200131246A (ko) | 키나제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
JP5366960B2 (ja) | Cgrpアンタゴニスト | |
US20120149698A1 (en) | Nouvel compounds | |
EP0539421B1 (en) | Novel oxazolyl derivatives | |
JP7357932B2 (ja) | Crhr2拮抗薬としての縮合環状尿素誘導体 | |
JP5599815B2 (ja) | 新規化合物 | |
JP5432171B2 (ja) | 新規化合物 | |
RU2778641C2 (ru) | Производные конденсированной циклической мочевины в антагонист crhr2 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20120214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121217 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121217 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140313 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140319 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140618 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140714 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5599815 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |