CN110511211B - 一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲唑哌啶嘧啶类化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。抗HIV活性测试结果表明，本发明所限定的吲唑哌啶嘧啶类化合物对HIV‑1病毒具有明显的抑制作用，多个化合物的HIV野生株抑制活性这一关键指标超过上市药物齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。

Description

一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲唑哌啶嘧啶类化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
背景技术
艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(英文缩写为AIDS)，由人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起。HIV病毒复制速度非常快。HIV分为HIV-1和HIV-2两种亚型，全球大多数艾滋病患者均为HIV-1感染。逆转录酶(RT)在HIV-1病毒复制周期中有着重要功能，因此也是抗HIV药物设计的重要靶点之一。在抗HIV药物研究中，非核苷类逆转录酶抑制剂因其高效低毒等优点备受关注。目前经过美国食品和药物管理(FDA)批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂共有六个新化学实体：奈韦拉平、德拉韦定、依非韦伦，依曲韦林、利匹韦林和多拉韦林。其中，依曲韦林和利匹韦林均属于二芳基嘧啶类HIV-1逆转录酶抑制剂(DAPYs)。目前药物化学家发现了许多具有结构多样性的DAPYs(见古双喜等人撰写的《欧洲药物化学》综述文献Gu S-X,Lu H-H,Liu G-Y,et al.Advances in diarylpyrimidines and related analogues asHIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors.Eur.J.Med.Chem.,2018,158:371-392.)。基于DAPYs已有的生物活性和构效关系研究进展，我们认为吲唑哌啶嘧啶类化合物会具有较好的抗HIV活性。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种吲唑哌啶嘧啶类化合物在制备抗艾滋病药物中的的应用。
本发明所提供的技术方案如下：
一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，用于制备抗艾滋病药物，其中，所述吲唑哌啶嘧啶类化合物的结构式如下：
Figure BDA0002185320420000021
其中，R取代基位于醚基的邻位、间位或对位，R可表示单取代、双取代或三取代；R取代基为甲基、氯、溴、三氟甲基或氰基。
抗HIV活性测试结果表明，该类化合物对HIV-1病毒具有明显的抑制作用，多个化合物的HIV野生株抑制活性这一关键指标超过上市药物齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。
具体的，所述R取代基为2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-甲基、4-甲基、3-氰基、4-氰基、2,6-二甲基、3-氯-5-氰基、3,5-二甲基-4-氯或2,6-二甲基-4-氰基。
基于上述技术方案，各化合物具有低的HIV-1野生株抑制活性EC50、高的CC50和高的SI。
吲唑哌啶嘧啶类化合物的制备方法如下：
1)将原料中间体Ⅰ-a和1-(叔丁氧羰基)-3-(溴甲基)-吲唑Ⅰ-b溶于第一溶剂中，搅拌至各原料充分溶解后加入碱，室温搅拌至各原料消耗完全，分离纯化得到中间体Ⅰ-c；
2)将得到的中间体Ⅰ-c悬浮或溶于第二溶剂中，冰浴搅拌下缓慢滴加酸脱去叔丁氧羰基保护基，滴加完毕后移除冰浴，常温搅拌至原料反应完全，然后用碱的溶液将反应液的pH调节至6.0～7.5，分离纯化得到目标产物Ⅰ；
反应通式如下：
Figure BDA0002185320420000031
具体的，步骤1)的所述的第一溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
具体的，步骤2)的所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或几种组成的混合溶剂。
具体的，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾或钠氢中的任意一种或几种的混合。
具体的，步骤2)中的所述的酸为三氟乙酸或浓盐酸中的任意一种或两者混合。
具体的，所述R取代基为2-氯或2-溴。
基于上述技术方案，各化合物具有极低的HIV-1野生株抑制活性EC50。
具体的，所述R取代基为3-氯、4-氯、3-溴、4-溴、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-甲基、4-甲基、3-氰基、4-氰基、2,6-二甲基、3-氯-5-氰基、3,5-二甲基-4-氯或2,6-二甲基-4-氰基。
基于上述技术方案，各化合物具有较高的CC50。
具体的，所述R取代基为4-甲基、4-氰基、3-氯-5-氰基或2,6-二甲基-4-氰基。
基于上述技术方案，各化合物具有极低的HIV-1野生株抑制活性EC50和很高的CC50。
具体的，所述R取代基为2,6-二甲基或2,6-二甲基-4-氰基。
基于上述技术方案，各化合物具有极高的选择性指数(SI)。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
根据吲唑哌啶嘧啶类化合物的制备方法制备化合物1-17。
采用如下常规方法对17个吲唑哌啶嘧啶类化合物进行抗HIV生物活性测试：
体外细胞水平的抗HIV病毒活性测定，主要包括对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法描述如下：使化合物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度EC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)。
材料与方法：各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来监控。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株为HIV-1病毒株IIIB。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100μL各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养lh，然后向该化合物中加入100μL适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养lh。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％二氧化碳氛围中，于37℃下再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。典型来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对于水来讲，一般低于10％，(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白实验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在T细胞中复制所需的浓度。
表1中列出了17个吲唑哌啶嘧啶类化合物(结构式I)对HIV-1野生株的抑制活性EC50以及CC50和选择性指数(SI)。上市药物齐多夫定、拉米夫定、奈韦拉平也被作为参考药物同时测试。
Figure BDA0002185320420000051
表1吲唑哌啶嘧啶类化合物的活性结果
Figure BDA0002185320420000052
Figure BDA0002185320420000061
由表1可知，所测试的17个吲唑哌啶嘧啶类化合物均具有HIV-1野生株抑制活性，部分化合物对HIV-1野生株这一重要病毒株的抑制活性强于作为参考的上市药物齐多夫定、拉米夫定和奈韦拉平。且部分化合物的选择性极高(>2000)，毒性很小，可用于进一步开发为抗艾滋病药物。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于，用于制备抗艾滋病药物，其中，所述吲唑哌啶嘧啶类化合物的结构式如下：
Figure FDA0002185320410000011
其中，R取代基位于醚基的邻位、间位或对位，R表示单取代、双取代或三取代；R取代基为甲基、氯、溴、三氟甲基或氰基。
2.根据权利要求1所述的吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述R取代基为2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-甲基、4-甲基、3-氰基、4-氰基、2,6-二甲基、3-氯-5-氰基、3,5-二甲基-4-氯或2,6-二甲基-4-氰基。
3.根据权利要求2所述的吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述R取代基为2-氯或2-溴。
4.根据权利要求2所述的吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述R取代基为3-氯、4-氯、3-溴、4-溴、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、3-甲基、4-甲基、3-氰基、4-氰基、2,6-二甲基、3-氯-5-氰基、3,5-二甲基-4-氯或2,6-二甲基-4-氰基。
5.根据权利要求4所述的吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述R取代基为4-甲基、4-氰基、3-氯-5-氰基或2,6-二甲基-4-氰基。
6.根据权利要求4所述的吲唑哌啶嘧啶类化合物的应用，其特征在于：所述R取代基为2,6-二甲基或2,6-二甲基-4-氰基。
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