CN104530078A - 一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法和应用。所述化合物具有式I的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。本发明还提供上述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。

Description

一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其药用盐、制备方法以及作为HIV-1抑制剂的应用。
背景技术
艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)目前已经成为危害人类生命健康的重大传染性疾病，其主要病原体是人免疫缺陷病毒1型(Human Immunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)。尽管高效抗逆转录疗法(Highly Active Antiretroviral Therapy,HAART)的实施显著延长患者的生存时间，但是耐药问题和药物毒副作用以及长期服用药物的费用等问题，迫使研究者研发高效低毒的新型HIV抑制剂。HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)是HAART疗法的重要组成部分，该类药物具有高效低毒、特异性强的优点，然而易产生耐药性的缺陷使该类药物迅速丧失临床效价，因此新型、高效、低毒、广谱抗耐药性的NNRTIs的研发是目前抗HIV药物研究的热点之一。
二芳基嘧啶(diarylpyrimidine,DAPY)类是一类典型的HIV-1NNRTIs，具有较强的抗HIV活性，对耐药突变毒株也有很好的抑制作用。该类药物中依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)已经上市，达匹韦林(Dapivirine,TMC120)也正处于临床研究过程中。但该类化合物水溶性较差，口服生物利用度较低，因此将该类化学结构进行进一步修饰，对发现广谱高效、生物利用度好且具有自主知识产权的新型抗HIV药物具有重大意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物及其制备方法。本发明还提供了上述化合物作为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的活性筛选结果及其应用。
本发明的技术方案如下：
1.噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
本发明的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，具有如下通式I所示的结构：
其中，
R为CH3，CN，(E)-氰基乙烯基；
X为O，NH；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
根据本发明优选的，噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物是下列之一：
表1.化合物F01～F09的结构式
2.噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制备方法
噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的制备方法，步骤如下：以2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶1为初始原料，首先在二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2在二甲基亚砜中与N-Boc-4-氨基哌啶反应并随后在三氟乙酸条件下脱Boc基团保护生成关键中间体4；最后此关键中间体4在二甲基甲酰胺溶液中和碳酸钾做碱的条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物I；
合成路线如下：
试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基亚砜，碳酸钾，120℃；(iii)N-Boc-4-氨基哌啶，醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(v)取代氯苄或溴苄，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；
R、X、Ar同上述通式I所示。
所述的取代苯酚为均三甲基苯酚，2,6-二甲基-4-氰基苯酚，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚；
所述的取代苯胺为均三甲基苯胺，2,6-二甲基-4-氰基苯胺，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺；
所述的取代氯苄或溴苄为邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
本发明所述的室温是指20-30℃。
3.噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物的应用
本发明公开了噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物抗HIV活性筛选结果及其作为抗HIV抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。本发明还提供上述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
目标化合物的抗HIV-1(IIIB)及耐药毒株活性和毒性实验
对按照上述方法合成的9个化合物(化合物的结构式见表1)，并对其进行了抗HIV-1野生型(IIIB)、K103N+Y181C耐药突变型(RES056)和HIV-2(ROD)活性筛选，它们的抗HIV-1活性和毒性数据列于表2中，以奈韦拉平(NVP)、齐多夫定(AZT)、拉夫米定(3TC)、去氧肌苷(ddI)、依非韦伦(EFV)、地拉韦定(DLV)和依曲韦林(ETV)为阳性对照。
由表2可以看出化合物F01-F09均呈现出较好的抗野生型HIV活性，其抗野生型HIV-1的活性EC50值在3.25-26.56nM范围内，均强于阳性对照药物NVP、3TC、ddI和DLV，其中化合物FF-06表现出最高的抑制活性(EC50＝3.25nM)，该系列所有化合物的选择指数(SI)均大于600，其中化合物FF-06、FF-07、FF-08的选择指数高于12000，尤其是化合物FF-08的选择指数高达23000；该系列化合物对RES056耐药双突变型HIV-1的抑制活性在0.29-24.2μM范围内，明显强于阳性对照药物NVP、3TC、ddI和DLV。另外，所有化合物在浓度高达毒浓度(CC50值)时，对HIV-2(ROD)仍没有抑制作用，可认为是经典的非核苷类抑制剂。
本发明的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物是一系列结构新颖的非核苷类HIV-1抑制剂，可作为抗HIV的先导化合物加以利用。
本发明的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物可作为非核苷类HIV-1抑制剂应用。具体地说，作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
一种抗HIV-1药物组合物，包括本发明的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
具体实施方式
通过下述实例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容，在下列实例中，所有目标化合物的编号与表1相同。
合成路线：
实施例1.中间体3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苄腈7的合成
将2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(1)(0.21g,1mmol)与4-羟基-3,5-二甲基苯腈(0.15g,1mmol)溶于5mL的二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌2h(TLC检测反应完毕)。反应完毕，冷却，向反应后的溶液中加入30mL冰水，过滤，水洗滤饼。干燥，得到白色的中间体4-((2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)-3,5-二甲基苯腈(5)。收率93.6％。
将N-Boc-4-氨基哌啶(0.24g,1.2mmol)加入到中间体5(0.32g,1.0mmol)的二甲基亚砜(5mL)溶液中，加热到180℃反应14h(TLC检测)。冷却到室温，然后把反应液滴加到20mL的冰水中，生成大量的黄色沉淀，过滤即得中间体6的粗品，可不经纯化处理直接应用于下一步反应。收率52.3％。
将三氟乙酸(2mL)加入到中间体6(0.60g,1.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，混合溶液在室温条件下搅拌4h。减压蒸去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，调溶液PH＝9，然后用二氯甲烷萃取(3×5mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥。然后过滤，进行硅胶柱层析后，乙酸乙酯中重结晶得中间体3,5-二甲基-4-((2-(哌啶-4-基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氧基)苄腈(7)，白色固体，熔点114-116℃，收率42.5％。
波谱数据：1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.26(s,1H),6.92(s,br,1H),3.78(s,br,1H),2.89(s,br,2H),2.12(s.6H),1.74(m,2H),1.23(m,4H).ESI-MS:m/z 380.5(M+1).C20H21N5OS(379.15)。
实施例2.化合物F01的制备
将4-氰基溴苄(0.22g,1.1mmol)加入到中间体7(0.38g,1mmol)和无水碳酸钾(0.17g,1.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌过夜。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，向残留物中加入30mL乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液洗涤(3×10mL)，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，产物快速柱层析得到目标化合物F01。白色固体，产率73.5％，熔点:97-100℃。
化合物F-01波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(s,2H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.26(s,1H),6.90(s,br,1H),3.74(s,br,1H),3.52(s,2H),2.73(d,J＝10.5Hz,2H),2.11(s,6H),1.78(s,2H),1.65(m,2H),1.38(m,2H).ESI-MS:m/z 495.5(M+1),517.6(M+Na)C28H26N6OS(494.19).
实施例3.化合物F02的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为2-氰基溴苄。白色固体,产率:76.2％，熔点:85-87℃。
化合物F-02波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,2H),7.66(m,1H),7.56(m,1H),7.46(m,1H),7.26(s,br,1H),6.91(s,br,1H),3.76(s,br,1H),3.60(m,2H),2.74(m,2H),2.11(s,6H),1.76(m,2H),1.39(m,4H).ESI-MS:m/z 495.5(M+1),517.6(M+Na)C28H26N6OS(494.19).
实施例4.化合物F03的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为4-溴氯苄。白色固体,产率:72.1％，熔点:126-128℃。
化合物F-03波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(s,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝6.6Hz,3H),6.88(s,br,1H),3.71(s,br,1H),3.39(s,2H),2.71(s,br,2H),2.11(s,6H),2.07(s,1H),1.75(s,2H),1.39(m,4H).ESI-MS:m/z 548.5(M+1),550.5(M+3)C27H26BrN5OS(547.10).
实施例5.化合物F04的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为2-甲基氯苄。白色固体,产率:65.7％，熔点:171-173℃。
化合物F-04波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.72(s,2H),7.23(m,2H),7.13(m,3H),6.87(s,br,1H),3.73(s,br,1H),2.72(s,br,2H),2.30(s,3H),2.11(s,6H),1.99(m,1H),1.76(s,2H),1.39(m,3H).ESI-MS:m/z 484.6(M+1)C28H29N5OS(483.21).
实施例6.化合物F05的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为3-氰基溴苄。白色固体,产率:76.1％，熔点:198-200℃。
化合物F-05波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(m,4H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(s,br,1H),6.90(s,br,1H),3.73(s,br,1H),3.48(s,2H),2.72(s,br,2H),2.12(s,6H),2.00(s,1H),1.78(s,br,2H),1.40(m,3H).ESI-MS:m/z 495.5(M+1),517.6(M+Na)C28H26N6OS(494.19).
实施例7.化合物F06的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为4-(氯甲基)苯甲酸甲酯。白色固体,产率:73.6％，熔点:188-191℃。
化合物F-06波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(s,1H),6.90(s,br,1H),3.85(s,3H),3.73(s,br,1H),3.50(s,2H),2.73(s,br,2H),2.11(s,6H),2.00(m,2H),1.77(s,br,2H),1.40(m,2H).ESI-MS:m/z 528.5(M+1),550.6(M+Na)C29H29N5O3S(527.20).
实施例8.化合物F07的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为3-氟溴苄。白色固体,产率:76.4％，熔点:132-135℃。
化合物F-07波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(s,2H),7.36(q,J＝6.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.09(m,3H),6.90(s,br,1H),3.74(s,br,1H),3.43(s,2H),2.73(s,br,2H),2.12(s,6H),2.00(m,1H),1.78(s,br,2H),1.44(m,3H).ESI-MS:m/z 488.5(M+1),510.6(M+Na)C27H26FN5OS(487.18).
实施例9.化合物F08的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为2-氟溴苄。白色固体,产率:75.3％，熔点:158-160℃。
化合物F-08波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.20(d,J＝5.2Hz,1H),7.71(s,2H),7.30(m,3H),7.17(m,2H),6.88(s,br,1H),3.71(s,br,1H),3.48(s,2H),2.75(s,br,2H),2.11(s,6H),2.02(s,br,1H),1.76(s,br,2H),1.39(m,3H).ESI-MS:m/z 488.5(M+1),510.6(M+Na).C27H26FN5OS(487.18).
实施例10.化合物F09的制备
操作同实施例2，所不同的是，与中间体7反应的取代基为4-硝基溴苄。黄色固体,产率:68.4％，熔点:157-159℃。
化合物F-09波谱数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.19(d,J＝8.6Hz,3H),7.72(s,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(s,1H),6.91(s,br,1H),3.74(m,br,1H),3.57(s,2H),2.73(s,br,2H),2.11(s,6H),1.78(s,br,2H),1.40(m,4H).ESI-MS:m/z 515.6(M+1),537.6(M+Na).C27H26N6O3S(514.18).
实施例11.目标化合物的体外抗HIV细胞活性筛选试验(MTT法)
测试原理
感染了HIV的MT-4细胞一般会在5-7天内发生病变，如加入有抑制HIV活性的化合物，细胞内的HIV繁殖就会受到抑制，可以保护细胞而不发生病变。当向感染了HIV的MT-4细胞加入已知浓度的待测物的溶液，将细胞恒温培养一段时间(5-7天)后，可用MTT法测定细胞的活力，计算得出使50％细胞免于病变的药物浓度即EC50，以评价目标化合物抗HIV活性。同样方法可以得到待测化合物使50％未感染HIV细胞发生病变的浓度即CC50，并计算出待测化合物的选择性指数(selectivity index)，计算公式：SI＝CC50/EC50。
MTT分析法原理：MTT即噻唑蓝是一种黄色染料，MTT分析法是一种检测细胞存活和生长的方法，原理是活细胞的琥珀酸脱氢酶能将外源性MTT还原为甲瓒，而死细胞无此功能。通过酶联免疫检测仪用比色法间接反映活细胞数量。
测试材料和方法
(1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)毒株和RES056耐药株及MT-4细胞：由比利时鲁汶大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MTT:Sigma公司。
(3)样品处理：待测化合物临用前用DMSO配成适当的浓度，并用双蒸水稀释5倍，各5个稀释度。
(4)阳性对照药：奈韦拉平(NVP)、拉米夫定(3TC)、齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、地拉韦啶(DLV)、依法韦伦(EFV)和依曲韦林(ETV,TMC125)。
(5)测试方法：待测化合物稀释后加入感染HIV的MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间培育后用MTT比色法测定细胞活力，用酶标仪590nm下测定吸光度(A)值并计算出EC50，CC50以及SI。
(6)MTT染色法：加入待测化合物的细胞培养一段时间后，再向分别加入MTT溶液20μL，继续培养一定时间，弃去染色液，再向每孔加入150μL DMSO，混合均匀后，在酶标仪中590nm下测定吸光度A。
具体操作如下：准备好96孔细胞培养板，加入MT-4细胞培养液50mL(约含1×104)，再加入20μL感染HIV-1的MT-4细胞混悬液(每毫升含100倍CCID50)，感染病毒为HIV-1(IIIB)、HIV-2(ROD)和RES056，加空白培养基作对照(毒性测定)，然后再加入不同浓度的待测化合物或者阳性对照药物，每个浓度平行3次。然后在5％CO2氛围，37℃下培养细胞5天，再向每个孔中加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，培养2小时，再加入DMSO溶解，使用酶标仪在590nm处测定吸收度A，计算待测化合物的细胞增值率P％，并计算出EC50，CC50以及选择性指数SI(表2)。
表2.化合物F01～F09的结构及抗HIV的活性和毒性(MT-4细胞)
注：aEC50:保护50％感染HIV-1的MT-4细胞免于细胞病变的化合物浓度；
bCC50:使50％未感染HIV-1的细胞发生病变的化合物浓度；
cSI选择性系数:CC50/EC50的比值；dNA:无活性。

Claims (5)

1.一种噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：
其中，
R为CH3，CN，(E)-氰基乙烯基；
X为O，NH；
Ar为苯基或4-吡啶基；或卤素，NO2，CN，NH2，NHCH3，OH，COOH，CH2OH，CONH2，OCH3，NHCOCH3，SO2NH2，SO2CH3取代的苯基；取代基为邻、间、对位单取代或多取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于是下述结构的化合物之一：
3.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于步骤如下：
以2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶1为初始原料，首先在二甲基甲酰胺溶液中与取代苯酚或苯胺发生亲核取代生成中间体2；然后中间体2在二甲基亚砜中与N-Boc-4-氨基哌啶反应并随后在三氟乙酸条件下脱Boc基团保护生成关键中间体4；最后此关键中间体4在二甲基甲酰胺溶液中、碳酸钾碱性条件下，与各种取代氯苄或溴苄反应生成目标产物I；合成路线如下：
试剂及条件:(i)取代苯酚或苯胺，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；(ii)N-Boc-4-氨基哌啶，二甲基亚砜，碳酸钾，120℃；(iii)N-Boc-4-氨基哌啶，醋酸钯，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，90℃，二氧六环；(iv)二氯甲烷，三氟乙酸，室温；(v)取代氯苄或溴苄，二甲基甲酰胺，碳酸钾，室温；
R、X、Ar同上述通式I所示；
所述的取代苯酚为均三甲基苯酚，2,6-二甲基-4-氰基苯酚，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯酚；
所述的取代苯胺为均三甲基苯胺，2,6-二甲基-4-氰基苯胺，2,6-二甲基-4-(E)-氰基乙烯基苯胺；
所述的取代氯苄或溴苄为邻氯氯苄、间氯氯苄、对氯氯苄、邻溴溴苄、间溴溴苄、对溴溴苄、邻氟氯苄、间氟氯苄、对氟氯苄、2,4-二氟溴苄、3,4-二氟溴苄、邻氰基氯苄、间氰基氯苄、对氰基氯苄、邻硝基氯苄、间硝基氯苄、对硝基氯苄、邻甲氧基氯苄、间甲氧基氯苄、对甲氧基氯苄、对甲磺酰基溴苄、对磺酰胺基溴苄、对甲酰胺基溴苄、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯。
4.权利要求1或2所述的化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
5.一种抗HIV药物组合物，包含权利要求1或2所述化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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