CN106866549A - 一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途 - Google Patents

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郑永唐
赵智东
向思颖
张洪彬
张玉芳
杨柳萌
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Abstract

一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途，属化学合成和药物技术领域。化合物为如下I式的5‑烷基‑6‑环己基甲基‑2‑(4’‑羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐，或其具有同样生物学功能的前体和衍生物：Ⅰ式中的R1为C1‑6的烷基、环烷基；R2为C1‑8的烷基、环烷基，单取代或多取代的苯基，其苯环上的取代基为氢、卤素、硝基、氨基、氰基、磺酸基、羧基、C1‑3的烷基、C1‑3的烷氧基；R2为1‑萘基、2‑萘基、联苯基、2‑噻吩基、且X为氢、卤素、硝基、氨基、氰基、磺酸基、羧基、C1‑3的烷基、C1‑3的烷氧基)；R2为

Description

一种S-DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途
技术领域
本发明属化学合成和药物技术领域。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是由于人体受免疫缺陷病毒(Human immunodeficiedcy virus,HIV)的感染而引发的疾病，HIV病毒能选择性攻击人体T淋巴细胞，破坏人体的免疫系统，导致人体容易受到外界病菌的感染，严重的还会引发恶性肿瘤，所以致死率高。
在HIV的病毒复制周期中，逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)作用于其复制的早期环节，是催化病毒RNA向DNA转化的关键酶，因而HIV RT成为抗HIV药物设计的重要靶点之一。HIV逆转录酶抑制剂根据其结构和作用机制上的差异可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，它们对HIV病毒都普遍显示出了较高的抑制活性。但核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)属于竞争性抑制剂，它除了抑制病毒基因的复制，还会干扰正常细胞DNA链的生长，从而引发一些人体的毒副作用。相比之下，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒的优点而成为各国药物化学家关注的热点之一。目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有五种:即奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)。
从1989年发现第一类NNRTIs，至今已发现了60多类结构各异的NNRTIs，二氢烷氧苄基嘧啶酮类似物(DABOs)是其中较具代表性的一类,由于其具高效低毒、合成便利等特点而倍受关注。构效关系研究表明，嘧啶环的C-2、C-6、C-5位取代基对该类化合物的活性至关重要。基于DABOs类NNRTIs的作用模型，我们以柔性环己基取代DABOs嘧啶环C-6位苄基，发明了新型6-环已甲基嘧啶酮类化合物(S-DACOs),从而显著改进了抗HIV活性及耐药性(Yanping He，et.al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2011,21:694-697.)。
发明内容
本发明的目的在于通过对DACOs类NNRTIs的C-2及C-5侧链进行结构改造，合成一类新型的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，其对HIV复制具有明显抑制作用。
本发明化合物为如下I式的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐，或其具有同样生物学功能的前体和衍生物：
Ⅰ式中的R1为C1-6的烷基、或环烷基；R2为C1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基，其苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2为
本发明所述的化合物可用下述方法制备：
以5-烷基-6-环己基甲基-硫尿嘧啶A为原料，在本专业人员已知的溶剂和碱性条件下，分别与4-羧酯基苄溴B反应而获得本发明化合物I，其反应式如下：
反应式中，R1为C1-6的烷基、或环烷基；R2为C1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基且苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2为
5-烷基-6-环己基甲基硫尿嘧啶A与各种取代的4-羧酯基苄溴B反应的物质的量比为1:1～1:1.5，反应温度为20～100℃，反应时间为8～24小时。
合成路线中所用到的碱可以为Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、吡啶、DMAP等；溶剂为MeOH、EtOH、DCM、THF、丙酮、乙醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、DMSO、DMF等溶剂中的一种或它们的混合物。
5-烷基-6-环己基甲基硫脲嘧啶A的制备方法为现有技术，例如可见发明人为何严萍等的中国专利文件ZL200710066433.7。
5-烷基-6-环己基甲基硫脲嘧啶A的制备可按下式：
各4-羧酯基苄溴B的制备方法可按下式：
本发明化合物合成过程中所用到的原料和试剂均有市售，或根据上面描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的步骤来制备。
本发明化合物的用途是用于制备治疗艾滋病的药物。
本发明的有益效果：本发明提供的一类化合物具良好抗的HIV-1病毒抑制活性，且毒性小。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但本发明的内容不限于此。
实施例一：5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物(I)的制备
将0.002mol 6-环己甲基-5-乙基/异丙基硫嘧啶酮用9ml DMF溶解，加入0.0024mol无水K2CO3，室温搅拌30分钟，加入9ml溶有0.0021mol 4-羧酯基苄溴(B)的DMF溶解，室温搅拌反应，TLC跟踪原料消失后停止反应，反应液倒入80ml冰水中，过滤或用乙酸乙酯萃取浓缩得粗产物，粗产物经柱层析或重结晶的方法进行纯化。
通过上述的方法，将6-环己甲基-5-烷基硫嘧啶酮(A)与不同的4-羧酯基苄溴(B)在适当溶剂中、碱催化下反应制备得到通式I所述目标化合物，部分化合物的结构及波谱数据如表1：
表1.化合物Ia-x结构及波谱数据
实施案例2：抗HIV-1活性测试
采用HIV-1感染的C8166细胞进行细胞水平抗HIV生物活性测试。方法描述如下。
细胞毒性实验：化合物对C8166细胞的毒性采用MTT法测定。在96孔细胞培养板中，将化合物进行五倍倍比稀释，每孔加入4×105/ml C8166细胞悬液。每个浓度设置3个复孔。同时设置不含药物的细胞对照及AZT药物对照。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小时。每孔再加入10％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。混匀后用BIO-TEK ELx800ELISA仪测定OD值(测定波长：595nm；参考波长：630nm)，根据实验结果绘制计量反应曲线，计算CC50(50％细胞产生毒性时的化合物浓度)。
合胞体抑制实验：将4×105/ml C8166细胞悬液接种到含化合物五倍倍比稀释的96孔细胞培养板中，加入HIV-1ⅢB稀释上清(MOI＝0.04)，每个浓度梯度设3个复孔。同时设置不含化合物的HIV-1ⅢB感染的阴性对照孔和含AZT药物的阳性对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，倒置显微镜下(100×)，选取5个不重叠的视野，计数合胞体数目。根据实验结果绘制计量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50，50％有效浓度)。计算公式：致细胞病变抑制率(％)＝(1－实验孔合胞体数/对照孔合胞体数)×100％
本发明用AZT及NVP作对照品，部分目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性结果见表2：
表2.化合物抗HIV-1活性
aSI(治疗指数)＝CC50/EC50
表2可见，检测的24个化合物样品中，有14个化合物对HIV的复制显示了明显抑制作用，其EC50值在为0.009-0.32μM，且对C8166细胞毒性较小，治疗指数(SI)均大于160，表明通式I所包含的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物为一类新型非核苷类HIV逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，可应用于制备治疗和预防HIV病毒感染药物。也可作为新型抗HIV-1先导化合物作进一步研究与开发。

Claims (4)

1.一种S-DACOs类NNRTIs，其特征在于为如下I式的5-烷基-6-环己基甲基-2-(4’-羧酸酯基苄基)硫嘧啶酮类化合物，或其药学上可接受的盐，或其具有同样生物学功能的前体和衍生物：
Ⅰ式中的R1为C1-6的烷基、或环烷基；R2为C1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基，其苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2为
2.如权利要求1所述的S-DACOs类NNRTIs的制备方法，其特征在于以5-烷基-6-环己基甲基-硫尿嘧啶A为原料，在溶剂和碱性条件下，分别与4-羧酯基苄溴B反应而获得本发明化合物I，其反应式如下：
反应式中，R1为C1-6的烷基、或环烷基；R2为C1-8的烷基、或环烷基，或单取代或多取代的苯基且苯环上的取代基为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基；或R2为1-萘基、或2-萘基、或联苯基、或2-噻吩基、或且X为氢、或卤素、或硝基、或氨基、或氰基、或磺酸基、或羧基、或C1-3的烷基、或C1-3的烷氧基)；或R2为
5-烷基-6-环己基甲基硫尿嘧啶A与各种取代的4-羧酯基苄溴B反应的物质的量比为1:1～1:1.5，反应温度为20～100℃，反应时间为8～24小时。
3.如权利要求2所述的S-DACOs类NNRTIs的制备方法，其特征在于所用到的碱为Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、吡啶、DMAP；所用到的溶剂为MeOH、EtOH、DCM、THF、丙酮、乙醚、二氧六环、甲苯、二甲苯、DMSO、DMF等溶剂中的一种或它们的混合物。
4.如权利要求1所述的S-DACOs类NNRTIs的用途是用于制备治疗艾滋病的药物。
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