CN110483487A - 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明所述的2‑硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的结构如式I所示。本发明所述的2‑硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物可作为HIV‑1抑制剂并用于制备治疗和/或预防免疫缺陷病毒的药物。

Description

一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物 及应用
技术领域
本发明涉及化学合成和药物技术领域，具体涉及一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(Acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)即艾滋病，是由于人体受免疫缺陷病毒(Human immunodeficiedcy virus,HIV)的感染而引发的疾病。逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)作为催化病毒RNA向DNA转化的关键酶，是抗艾滋病药物设计的关键靶标。
非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptaseinhibitors，NNRTIs)具有高效、低毒、选择性好等诸多优点，是当前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法(cART)的重要组成部分。尽管cART的出现极大地降低了艾滋病患者的死亡率和提高了生活质量，但现有药物不能清除病毒，需终生服用，药物抵抗性和严重的毒副作用，如血脂异常、胰岛素抵抗、脂肪营养不良、心脏病和其他相关疾病，是cART失败的主要原因。现已报道的NNRTIs有60多类，尽管结构各异，但它们都结合于距RT催化中心约的结合口袋(NNBP)中，该结合口袋较大的柔性，为结构多样的NNRTIs的设计提供了可能。
目前，经美国FDA批准上市的抗HIV逆转录酶抑制剂有五种，即：奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依非韦伦(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)和利匹韦林(Rilpivirine)。由于HIV-1病毒的高变异性，第一代NNRTIs(奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine))广泛用于临床后产生了L100A、H103N、Y181C和Y181C+K103N等耐药突变。第二代NNRTIs(依曲韦林(ETV)及利匹韦林(RPV))虽然对多种耐药株具有较高抑制活性，但普遍较差的水溶性和透膜性导致其生物利用度低、口服剂量加大，从而引起毒副作用和交叉耐药等问题。如依曲韦林有严重的皮肤过敏反应，利匹韦林存在抑郁、失眠、急性呼吸窘迫综合症、皮疹及头痛等毒副作用。
因此，新型高效、低毒、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的NNRTIs的研究仍是当前抗HIV药物研发的热点领域。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中已有的非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs)普遍存在水溶性和透膜性较差的缺陷，从而导致其生物利用度低、口服剂量加大，进一步引起毒副作用和交叉耐药等问题，因而提供了一种与现有技术不同的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物可作为HIV-1抑制剂并用于制备治疗和/或预防免疫缺陷病毒(HIV)的药物。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中：
A为S、O、NH或NCH3；
R1为H、C1-C6的支链或直链烷基、或C3-C6环烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、C1-C12的支链或直链烷基、C3-C6环烷基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3b取代的C2-C10的杂芳基；其中，R3a和R3b各自独立地选自羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、HOS(＝O)2-、CH3S(＝O)2-、C1-C6的支链或直链烷基-S(＝O)2NH-、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基，当R3a或R3b为多个时，每个R3a或每个R3b相同或不同。
α环为环己基或被n个相同或不同的R4取代的苯基，其中，n为0、1、2、3或4；R4为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的支链或直链烷基、或C1-C6的支链或直链烷氧基。
本发明中，当R1为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为异丙基、正丙基、乙基或甲基；
当R1为C3-C6环烷基时，所述的C1-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明中，当R2为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯；
本发明中，当R3为C1-C12的支链或直链烷基时，所述的C1-C12的支链或直链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R3为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3为被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；所述的被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基优选
当R3为被一个或多个R3b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C6的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基。
本发明中，当R3a或R3b为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷基-S(＝O)2NH-时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷硫基时，所述的C1-C6的支链或直链烷硫基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基为被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-C6的直链或支链烷基，所述的卤代可在相同或不同的碳原子上；所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基。
本发明中，当R3为被一个或多个R3a取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，所述的单取代优选为3-位或4-位取代；所述的双取代优选为2,4-位双取代或3,4-位双取代。
本发明中，当R4为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R4为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R4为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
本发明中，当α环为被n个相同或不同的R4取代的苯基时，n优选为2，R4优选为同时为卤素或C1-C6的支链或直链烷基；进一步优选其同时为氟、同时为氯、或同时为甲基；所述的R4优选取代在所述苯基的2-位和6-位。
在本发明一优选实施方案中，A为S。
在本发明一优选实施方案中，α环为环己基。
在本发明一优选实施方案中，R1为H、甲基、乙基或异丙基。
在本发明一优选实施方案中，R2为H或Cl。
在本发明一优选实施方案中，R3为C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3b取代的C2-C10的杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3b取代的C2-C10的杂芳基。
在本发明一优选实施方案中，R3为被一个或多个(例如1-6个，优选1-3个或1-2个)R3a取代的C6-C20的芳基，其中，所述的C6-C20的芳基为苯基；R3a为羟基、卤素、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为苯基或被一个R3a取代的苯基，其中，R3a为羟基、卤素、C1-C6的支链或直链烷氧基或C1-C6的支链或直链烷硫基；所述的取代为4-位取代。
在本发明一优选实施方案中，A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为苯基或被一个R3a取代的苯基，其中，R3a为羟基、F、Cl、甲氧基或甲硫基；所述的取代为4-位取代。
在本发明一优选实施方案中，所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物中的结构单元为如下任一结构片段：
本发明中，所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物进一步优选为具有以下任一结构的化合物：
本发明中，所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物进一步还可优选为具有以下任一结构的化合物：
本发明中，当A为S，α环为环己基时，如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物其结构具体如式I’所示。
本发明进一步提供了一种如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将中间体6与中间体7进行烷基化反应，即可；
其中，R1、R2和R3的定义均同前所述，X为卤素。
本发明中，所述的烷基化反应按照本领域此类烷基化反应机理进行反应，可采用本领域此类烷基化反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，X优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为DMF、THF、CH3CN、二氧六环、吡啶中的一种或多种，进一步优选为DMF。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的碱可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自DMAP、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、NaH、Et3N中的一种或多种，进一步优选为K2CO3。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体6与所述的碱的摩尔比为1:1-1:2，如3:4。
本发明中，所述的中间体6与中间体7的摩尔比可为本领域此类反应常规所用配比，本发明优选其为1:1-1:1.2。
本发明中，所述的烷基化反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在20-80℃之间，如室温条件(20-25℃)。
本发明中，所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的烷基化反应的反应时间优选为3-24h，更优选8-12h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：将所述的中间体7溶解于部分所述溶剂，加入所述的碱，室温搅拌后加入中间体6与部分所述溶剂的溶液，继续搅拌，即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的烷基化反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的烷基化结束后，将反应液倒入冰水中，析出白色固体，过滤或者用乙酸乙酯萃取得粗产物，粗产物经柱层析纯化或者重结晶即可得目标产物纯品。其中，所述的柱层析纯化的展开剂优选为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，如乙酸乙酯/石油醚＝1:4(v/v))。
本发明中，所述的中间体7可采用有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备得到，本发明中具体可参考Yan-Ping He,Jin Long,et al.Bioorg.&Med.Chem.2011,21,694～697，其中第695页第3段)，其具体合成路线如下所示：
其中，R1的定义同前所述。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物优选还包括下述步骤：在溶剂中，将中间体5与卤化试剂进行卤代反应，得到中间体6即可；
其中，R2和R3的定义均同前所述，X为卤素。
本发明中，所述的卤代反应按照本领域此类卤代反应机理进行反应，可采用本领域此类卤代反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，X优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为THF、CH3CN、二氧六环、吡啶中的一种或多种，进一步优选其为CH3CN。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的卤代试剂可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自Br2、PBr3、CBr4、NBS、NCS、POCl3或I2中的一种或多种，进一步优选其为PBr3。
本发明中，所述的卤代试剂的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体5与所述的卤代试剂的摩尔比为1:1-1:2，如1:1.2。
本发明中，所述的卤代反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在0～85℃之间，例如70～85℃之间。
本发明中，所述的卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的卤代反应的反应时间优选为8-24h，更优选0.5-3h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：将所述的中间体5溶解于所述溶剂，在冰浴条件下滴加入所述的卤代试剂，滴加完毕后搅拌进行所述卤代反应，即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的卤代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的卤代结束后，将反应液倒入冰水中，减压蒸去溶剂，用饱和NaHCO3调pH至弱碱性，抽滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，重结晶即可得所述中间体6。其中，所述的重结晶优选采用乙酸乙酯/石油醚(1:3,v/v)进行。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物优选还包括下述步骤：在溶剂中，在还原剂存在的条件下，将中间体4进行还原反应，得到中间体5即可；
其中，R2和R3的定义均同前所述。
本发明中，所述的还原反应按照本领域此类还原反应机理进行反应，可采用本领域此类还原反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的还原反应优选在惰性气体如氮气保护下进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为CH3CN、THF、DMF、DMSO、二氧六环中的一种或多种，更优选所述溶剂在进行反应前经无水处理。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的还原剂可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自NaBH4、LiAlH4和KBH4中的一种或多种，进一步优选其为LiAlH4。
本发明中，所述的还原剂的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体4与所述的还原剂的摩尔比为1:1-1:2，如1:1.5。
本发明中，所述的还原反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在0～45℃之间，进一步优选为室温条件。
本发明中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的还原反应的反应时间优选为2-12h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：在所述的中间体4与所述溶剂的混合液中，在冰浴和氮气保护条件下分批加入所述的还原剂，加毕搅拌进行所述还原反应，即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的还原反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的还原结束后，在冰浴下滴加饱和氯化铵水溶液猝灭反应，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，重结晶即可得中间体5。其中，所述的重结晶优选采用乙酸乙酯/石油醚(1:3,v/v)进行。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物优选还包括下述步骤：在溶剂中，将中间体3与卤代试剂进行卤代反应，得到中间体4即可；
其中，R2和R3的定义均同前所述。
本发明中，所述的卤代反应按照本领域此类卤代反应机理进行反应，可采用本领域此类卤代反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为CH3CN、THF、DMF和二氧六环中的一种或多种。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的卤代试剂可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自NBS、NCS和NIS中的一种或多种。
本发明中，所述的卤代试剂的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体3与所述的卤代试剂的摩尔比为1:1-1:6，如1:1.2。
本发明中，所述的卤代反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在40～80℃之间，例如60℃。
本发明中，所述的卤代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的卤代反应的反应时间优选为8-24h，更优选10-15h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：将所述的中间体3溶解于所述溶剂，室温下加入所述的卤代试剂，滴加完毕后搅拌进行所述卤代反应，即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的卤代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的卤代结束后，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产物经柱层析纯化即可得所述中间体4。其中，所述的柱层析纯化的洗脱剂优选采用乙酸乙酯/石油醚(1:4,v/v)。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物优选还包括下述步骤：在溶剂中，将中间体2与水合肼进行缩合反应，得到中间体3即可；
其中，R3的定义同前所述。
本发明中，所述的缩合反应按照本领域此类缩合反应机理进行反应，可采用本领域此类缩合反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为MeOH、EtOH、THF、二氧六环、CH3CN和H2O中的一种或多种，进一步优选为EtOH。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的水合肼的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体5与所述的水合肼的摩尔比为1:1-1:2。
本发明中，所述的缩合反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在30～85℃之间。
本发明中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的缩合反应的反应时间优选为3-24h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：在所述的中间体2与所述溶剂的混合液中，在室温条件下滴加入水合肼，滴加完毕后回流搅拌进行所述缩合反应，即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的缩合反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的缩合结束后，冷却到室温，蒸干溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。减压浓缩后重结晶即可得所述中间体3。其中，所述的重结晶优选采用乙酸乙酯/石油醚(1:5,v/v)进行。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物优选还包括下述步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将中间体1与乙二酸二乙酯进行亲核取代反应，得到中间体2即可；
其中，R3的定义同前所述。
本发明中，所述的亲核取代反应按照本领域此类亲核取代反应机理进行反应，可采用本领域此类亲核取代反应常规所用的条件和参数进行。
本发明中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规所用，以不参与或干扰反应为准；本发明优选其为MeOH、EtOH、THF、CH3CN、二氧六环和甲苯中的一种或多种，进一步优选其为EtOH。
本发明中，所述的溶剂的用量可为本领域此类反应常规所用，以能够完全溶解反应物且保证反应顺利进行为准。
本发明中，所述的碱可为本领域此类反应常规所用；本发明优选其选自DMAP、Cs2CO3、K2CO3、C2H5ONa、CH3ONa、Na2CO3、NaHCO3和Et3N中的一种或多种，进一步优选其为C2H5ONa。
本发明中，当使用C2H5ONa为碱时，可采用金属钠与乙醇原位制备而得。
本发明中，所述的碱的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体1与所述的碱的摩尔比为1:1-1:2。
本发明中，所述的乙二酸二乙酯的用量可为本领域此类反应常规所用；本发明优选所述的中间体1与所述的乙二酸二乙酯的摩尔比为1:1-1:2。
本发明中，所述的亲核取代反应的反应温度可为本领域此类反应常规所用；本发明优选控制在20～80℃之间，例如室温条件下。
本发明中，所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以原料消失或不再反应为反应的终点。所述的亲核取代反应的反应时间优选为3-24h，例如8h。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选包括下述步骤：在所述的中间体1、所述的碱和所述的溶剂的混合物中，加入乙二酸二乙酯，室温反应即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选在所述的亲核取代反应结束后，还包括下述后处理步骤：在所述的亲核取代反应结束后，加入稀盐酸调pH至8，蒸干所述溶剂，用水和乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩即可。
本发明中，所述的如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法优选采用下述合成路线制备：
其中，R1、R2和R3以及X的定义均同前所述，其中各步骤的具体反应条件和参数均同前所述。
根据本发明公开的上述制备方法，本领域技术人员可采用与之相同或相似的原理和方法，制得本发明的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物中所涉及的各具体化合物。
本发明进一步还提供了一种如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备非核苷类HIV-1抑制剂中的应用，所述的非核苷类HIV-1抑制剂优选为非核苷类HIV-1IIIB抑制剂。
本发明进一步还提供了一种如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗HIV-1药物中的应用。
本发明进一步提供了如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在药物组合物中的质量百分比为0.1％-99.9％，所述的质量百分比是指所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药占药物组合物总质量的百分比。所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药与所述的药用辅料的质量分数之和为100％。所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
本发明进一步还提供了一种治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染疾病的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的表示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120.1985年,62:114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明涉及的化学通式可以表现出互变异构、结构异构和立体异构现象。本发明包括其任意互变或结构或立体异构形式及其混合物，他们的能力不限于任何一种异构或其混合物的形式。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种结构新颖的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。经试验证明，本发明的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物可作为HIV-1抑制剂应用，并具有较高的应用价值。具体地说，可作为HIV-1抑制剂用于制备抗艾滋病药物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
下列实施例中制得的各化合物的结构通过核磁共振(1H NMR或13C NMR)或质谱(MS)来确定，其中NMR测定使用BrukerAV-300型核磁共振仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-D6)或氘代氯仿(CDCl3)，TMS为内标。
制备实施例1：目标化合物I的制备
目标化合物I-1合成路线如下式所示：
步骤(1)：2，4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(中间体2-1)的制备
取40mL乙醇置于200mL圆底烧瓶中，室温搅拌下分批加入钠(2g,0.083mol)，待冷却到室温后，加入苯乙酮(5g,0.042mol)，然后加入乙二酸二乙酯(7.4g,0.046mol)，室温反应8h,加入1mol/L的盐酸调pH至8，蒸干乙醇，加水10mL,用20mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得到9.3g中间体2-1，可不经纯化直接用于下一步反应。
步骤(2)：5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体3-1)的制备
将上述中间体2-1(9.3g,0.042mol)置于装有50mL乙醇的圆底烧瓶中，室温搅拌下滴加入水合肼(2.1g,0.042mol)，加毕，回流3h后冷却到室温，蒸干乙醇，加水10mL，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)重结晶，得到8.68g中间体3-1，产率95.6％。
步骤(3)：4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(中间体4-1)的制备
取中间体3-1(2g,9.20mmol)置于100mL的圆底烧瓶中，加入CH3CN与DMF共12mL(CH3CN：DMF＝5:1)，室温搅拌下加入NCS，加毕，升温至60℃反应10h至反应完全。减压蒸去乙腈，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂得中间体4粗产物，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)分离得中间体4-1纯品1.16g，产率50.5％。
步骤(4)：4-氯-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醇(中间体5-1)的制备
取中间体4-1(1.16g,4.64mmol)置于100mL圆底烧瓶中,加入10mL无水THF，在冰浴、氮气保护下分批加入LiAlH4(0.277g,6.96mmol),室温搅拌2h至反应完全，冰浴下滴加饱和的氯化铵水溶液猝灭反应。抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)重结晶得中间体5-1纯品0.768g，产率79.6％。
步骤(5)：3-溴甲基-4-氯-5-苯基-1H-吡唑(中间体6-1)的制备
取上述中间体5-1(0.768g，3.69mmol)置于50mL圆底烧瓶中,加入乙腈15mL，在冰浴下缓慢滴加PBr3(1.20g,4.43mmol),加毕，升温至80℃反应1h。反应毕，将反应液倒入冰水中，减压蒸去乙腈，用饱和NaHCO3调pH至弱碱性，抽滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)重结晶得中间体6-1纯品0.681g，产率89.6％。
步骤(6)：目标化合物I-1的制备
将6-环己甲基-5-乙基-硫嘧啶酮7-1(0.003mol,0.728g)置于9mL DMF中，搅拌溶解后，加入无水K2CO3(0.004mol,0.553g)，室温搅拌30min，加入5mL溶有中间体6-1(0.681g,0.003mol)的DMF溶液，继续搅拌3h至反应完全后，将反应液倒入10mL冰水中，析出白色固体。过滤或者用乙酸乙酯萃取得粗产物，粗产物经柱层析乙酸乙酯/石油醚(1:4)纯化得到目标产物I-1。
产物为白色晶体，产率86％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.94-0.97(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),0.99(m,2H,Cyclohexyl-H),1.06-1.08(m,3H,Cyclohexyl-H),1.56-1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.81(m,1H,Cyclohexyl-H),2.32-2.34(d,2H,J＝6.0Hz,CH2-Cyclohexyl),2.36-2.38(m,2H,CH2CH3),4.44(s,2H,CH2-S),7.40-7.51(m,3H,Ph-H),7.77-7.79(m,2H,Ph-H),10.88(br,1H,NH),13.19(br,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.19,18.01,25.00(2C),25.73(2C),25.87,32.63,36.53,40.76,105.07,121.05,126.42,126.42,126.42,128.67(3C),140.28，141.02，155.86,161.05,162.92.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(3)操作省略。
产物为白色固体，收率87％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85-0.88(t,3H,J＝8.1Hz,CH3),0.97-1.00(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(m,3H,Cyclohexyl-H),1.65-1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.82(m,1H,Cyclohexyl-H),2.46-2.48(d,2H,J＝6.9Hz,CH 2-Cyclohexyl),2.51-2.53(m,2H,CH2 CH3),4.42(s,2H,CH 2-S),6.52(s,1H,pyrazole),7.34-7.36(m,3H,Ph-H),7.67-7.69(m,2H,Ph-H),10.24-10.73(br,1H,NH),13.19(br,1H,NH)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ13.37,18.75,26.31(2C),26.40,26.90(2C),33.36,37.50,41.80,102.28,122.74,125.71(2C),128.32,128.86(2C),130.56,146.29,146.99,156.37,163.11,164.73.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-溴苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，收率74％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89-0.91(t,3H,J＝6.0Hz,CH3),1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.13(m,3H,Cyclohexyl-H),1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.84(m,1H,Cyclohexyl-H),2.53(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.53(m,2H,CH2),4.45(s,2H,CH 2S),6.53(s,1H,pyrazole-H),7.23-7.25(m,1H,Ph-H),7.41-7.44(m,1H,Ph-H),7.63-7.65(m,1H,Ph-H),7.90(m,1H,Ph-H),12.36(br,1H,NH),13.19(br,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.38,18.75,26.32(5C),33.38,37.58,41.90,102.64,122.64,122.92,124.29,128.73,130.29,131.00,133.49,144.90,147.13,156.42,163.40,164.88.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-溴苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率89％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.93-0.95(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),0.98(m,2H,Cyclohexyl-H),1.02-1.04(m,3H,Cyclohexyl-H),1.52-1.55(m,5H,Cyclohexyl-H),1.71(m,1H,Cyclohexyl-H),2.33-2.35(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.33-2.35(m,2H,CH2),4.43(s,2H,CH 2-S),7.42-7.45(m,1H,Ph-H),7.55-7.58(m,1H,Ph-H),7.80-7.82(m,1H,Ph-H),7.95(m,1H,Ph-H),13.01(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.58,18.26,23.13,25.77(4C),32.73,36.87,40.65,104.93,119.02,121.85,125.25,128.74,130.77(2C),132.99,140.95,141.24,160.40,161.32,168.14.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-氯苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体；产率85％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.97-1.01(m,2H,Cyclohexyl-H),1.01-1.12(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.17-1.21(m,3H,Cyclohexyl-H),1.65-1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80(m,1H,Cyclohexyl-H),2.47-2.49(d,2H,J＝6.6Hz,CH 2-Cyclohexyl),2.51-2.54(m,2H,CH2),4.41(s,2H,CH 2-S),6.50(s,1H,pyrazole-H),7.25-7.30(m,2H,Ph-H),7.56(m,1H,Ph-H),7.58-7.70(m,1H,Ph-H),12.56(br,1H,NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.36,18.74,26.13(5C),33.37,37.61,41.92,102.60,122.69,123.82,125.86,128.12,130.05,133.19,134.73,144.98,147.21,156.52,163.40,164.88.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-氯苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率90％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.88(m,2H,Cyclohexyl-H),0.93-0.98(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.03-1.05(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53-1.56(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.34-2.36(m,2H,CH2),4.43(s,2H,CH 2-S),7.44-7.53(m,2H,Ph-H),7.76-7.81(m,2H,Ph-H),12.50(br,2H,2NH)；13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.26,18.05,23.37,25.72(2C),25.86(2C),32.62,36.62,40.65,105.34,120.48,124.85,125.89,128.02,130.52,131.97,133.39,140.52,141.12,157.09,161.09,164.33.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氯苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率88％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.97-0.99(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.09(m,2H,Cyclohexyl-H),1.18(m,3H,Cyclohexyl-H),1.57(m,5H,Cyclohexyl-H),1.75(m,1H,Cyclohexyl-H),2.35-2.39(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.35-2.39(m,2H,CH2 CH3),4.39(s,2H,CH 2-S),6.58-6.61(s,1H,pyrazole-H),7.28-7.45(m,2H,Ph-H),7.69-7.45(m,2H,Ph-H),12.78(br,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.21,18.03,25.73(2C),25.86(3C),32.65,36.58,40.76,101.71,121.98,124.93,126.61,127.66,128.68,131.86,132.08,145.91,156.29,160.85,163.02.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率89％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.90(m,2H,Cyclohexyl-H),0.95-0.99(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.06-1.09(m,3H,Cyclohexyl-H),1.56-1.60(m,5H,Cyclohexyl-H),1.75(m,1H,Cyclohexyl-H),2.36-2.38(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.36-2.38(m,2H,CH2),4.39(s,2H,CH 2-S),6.57(s,1H,pyrazole-H),7.18-7.24(m,2H,Ph-H),7.73-7.77(m,2H,Ph-H),12.78(br,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.18,18.02,25.40,25.40,25.72,25.85(2C),32.65,36.58,40.71,101.55,115.39,115.68,121.07,126.90,127.00,127.99,144.42,145.63,156.32,160.62,161.56,163.26.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率71％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-0.98(m,2H,Cyclohexyl-H),1.04-1.06(t,3H,J＝7.8Hz,CH3),1.13-1.15(m,3H,Cyclohexyl-H),1.50-1.58(m,5H,Cyclohexyl-H),1.75(m,1H,Cyclohexyl-H),2.35-2.37(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.35-2.37(m,2H,CH2),4.43(s,2H,CH 2-S),7.29-7.35(m,2H,Ph-H),7.79-7.84(m,2H,Ph-H),12.96(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.17,17.99,23.69,25.72(2C),25.86(2C),32.61,36.51,40.75,101.97,115.53,115.82,121.11,128.54,128.65(2C),140.42,141.63,155.92,161.08,161.96,162.95.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-甲氧基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率50％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.95-1.00(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.02-1.12(m,2H,Cyclohexyl-H),1.16-1.20(m,3H,Cyclohexyl-H),1.59-1.62(m,5H,Cyclohexyl-H),1.78(m,1H,Cyclohexyl-H),2.36-2.38(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.40(m,2H,CH2),3.76(s,3H,OCH3),4.37(s,2H,CH 2-S),6.49(s,1H,pyrazole-H),6.95-6.98(m,2H,Ph-H),7.62-7.65(m,2H,Ph-H),12.07-13.10(br,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.23,18.02,25.74(2C),25.88(3C),32.66,36.58,40.71,55.06,100.85,114.11(2C),121.10,123.45,126.31(2C),142.23,145.48,156.39,158.90,160.65,163.03.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率53％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.88(m,2H,Cyclohexyl-H),0.93-0.98(t,3H,J＝6.9Hz,CH3),1.04-1.07(m,3H,Cyclohexyl-H),1.54-1.57(m,5H,Cyclohexyl-H),1.74(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.34-2.36(m,2H,CH2),3.89(s,3H,OCH3),4.42(s,2H,CH 2-S),7.24-7.27(s,1H,Ph-H),7.72-7.81(m,2H,Ph-H),12.52-13.21(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.18,17.99,23.71,25.72(2C),25.86(2C),32.61,36.52,40.24,56.15,104.76,112.91,121.29,123.5,126.41,127.59,127.81,154.49,141.36,142.55,155.96,160.95,162.96.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3，4-二氯苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率51％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.94(m,2H,Cyclohexyl-H),0.96-0.99(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.05-1.08(m,3H,Cyclohexyl-H),1.55-1.58(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.35-2.37(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.35-2.37(m,2H,CH2),4.39(s,2H,CH 2-S),6.68(s,1H,pyrazole-H),7.59-7.62(m,1H,Ph-H),7.68-7.72(m,1H,Ph-H),7.94-7.95(m,1H,Ph-H),12.81(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.19,18.02,24.90,25.72(2C),25.86(2C),32.63,36.58,40.82,102.26,121.06,124.96,126.47(2C),129.78,130.82,131.53,141.48,144.69,156.09,161.07,162.99.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3，4-二氯苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体；产率82％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.93-0.98(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.04(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53-1.55(m,5H,Cyclohexyl-H),1.70(m,1H,Cyclohexyl-H),2.33-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.33-2.36(m,2H,CH2),4.42(s,2H,CH 2S),7.46-7.55(m,2H,Ph-H),7.98-7.99(m,1H,Ph-H),12.72-13.36(br,2H,2NH)；13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.17,17.99,23.17,25.70(2C),25.84(2C),32.59,36.52,40.76,105.57,121.09,124.86,126.07,128.73,130.91,131.49,133.42,140.68,141.77,155.74,161.08,162.96.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率74％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.97-1.00(m,2H,Cyclohexyl-H),1.06-1.10(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.13-1.16(m,3H,Cyclohexyl-H),1.64-1.68(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80(m,1H,Cyclohexyl-H),2.45-2.47(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.45-2.47(m,2H,CH2),4.39(s,2H,CH 2-S),6.49(s,1H,pyrazole-H),6.96(m,1H,Ph-H),7.28-7.46(m,3H,Ph-H),12.40(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.32,18.72,26.30(5C),33.37,37.56,41.90,102.63,112.64,114.98,121.33,122.75,130.36,133.35,145.29,147.05,156.25,161.46,163.32,164.73.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率89％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.95(m,3H,CH3),1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.04(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.34(m,2H,CH2),4.43(s,2H,CH 2-S),7.22(m,1H,Ph-H),7.55-7.65(m,3H,Ph-H),12.98-13.05(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.15,17.99,23.55,25.70(2C),25.84(2C),32.59,36.52,40.76,105.46,112.89,115.10,121.10,122.35(2C),130.77,140.68,141.54,155.95,161.11,162.13,162.95.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氯苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率90％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.88(m,2H,Cyclohexyl-H),0.93-0.98(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.03-1.05(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53-1.56(m,5H,Cyclohexyl-H),1.74(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.34-2.36(m,2H,CH2),4.43(s,2H,CH 2-S),7.52-7.55(m,2H,Ph-H),7.79-7.81(m,2H,Ph-H),13.01(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.18,17.99,23.53,25.71(2C),25.85(2C),32.60,36.52,40.75,105.26,121.09,128.03(3C),128.76(2C),133.06,140.46,141.02,155.78,161.11,162.93.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-羟基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率54％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-1.00(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.09-1.12(m,2H,Cyclohexyl-H),1.09-1.12(m,3H,Cyclohexyl-H),1.59-1.62(m,5H,Cyclohexyl-H),1.79(m,1H,Cyclohexyl-H),2.36-2.40(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.36-2.40(m,2H,CH2),4.36(s,2H,CH 2-S),6.42(s,1H,pyrazole-H),6.78-6.81(m,2H,Ph-H),7.50-7.53(m,2H,Ph-H),9.62(br,1H,OH),12.67(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.22,18.04,25.75,25.88(2C),26.07(2C),32.67,36.59,40.76,100.49,115.48(2C),121.42,126.40(2C),128.38,145.64,156.39,157.25,157.25,160.82,162.98.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3，4-二氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率89％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.94-0.99(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.05-1.08(m,2H,Cyclohexyl-H),1.05-1.08(m,3H,Cyclohexyl-H),1.55-1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.32-2.38(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.32-2.38(m,2H,CH2),4.38(s,2H,CH 2-S),6.64(s,1H,pyrazole-H),7.38-7.45(m,1H,Ph-H),7.48-7.59(m,1H,Ph-H),7.71-7.78(m,1H,Ph-H),11.81-12.97(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.16,18.01,24.98,25.70(2C),25.84(2C),32.62,36.59,40.71,102.03,113.8,117.78,121.04,121.63,129.61,143.99,145.48,149.06,149.47,156.27,160.66,163.12.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3,4-二氟苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率68％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.92-0.97(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.02-1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.12-1.16(m,3H,Cyclohexyl-H),1.52-1.55(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.33-2.35(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.33-2.35(m,2H,CH2),4.42(s,2H,CH 2-S),7.51-7.57(m,1H,Ph-H),7.64-7.73(m,1H,Ph-H),7.73-7.80(m,1H,Ph-H),13.00(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.12,17.98,23.26,25.70(2C),25.83(2C),32.59,36.52,40.75,105.29,115.24,117.78,121.10,123.29(2C),140.50,141.28,149.31,149.23,155.79,161.07,162.95.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(2,4-二氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率75％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.07-1.10(m,2H,Cyclohexyl-H),1.12-1.17(t,3H,J＝6.9Hz,CH3),1.22-1.26(m,3H,Cyclohexyl-H),1.66-1.70(m,5H,Cyclohexyl-H),1.82(m,1H,Cyclohexyl-H),2.48-2.56(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.48-2.56(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH 2-S),6.64(s,1H,pyrazole-H),6.85-6.92(m,2H,Ph-H),7.76-7.7(m,1H,Ph-H),12.09-12.42(br,2H,2NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.33,18.72,26.29(3C),26.38(2C),33.36,37.54,41.90,104.66,111.90,115.45,115.62,122.75,129.12,141.28,145.26,159.5,162.76,156.33,163.22,164.79.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率82％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-1.00(t,3H,J＝6.9Hz,CH3),1.11(m,2H,Cyclohexyl-H),1.11(m,3H,Cyclohexyl-H),1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80(m,1H,Cyclohexyl-H),2.28(s,3H,CH 3-Ph),2.37(m,2H,Cyclohexyl-H),2.37(m,2H,CH2),4.39(s,2H,CH 2-S),6.53(s,1H,pyrazole-H),7.17-7.19(m,2H,Ph-H),7.58-7.61(m,2H,Ph-H),12.77(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.21,18.05,20.70,25.77(3C),25.88(2C),32.70,36.59,40.89,101.20,121.16,124.86(2C),128.09,129.23(2C),137.01,142.32,145.67,156.31,160.94,162.89.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体,产率63％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.97-0.99(m,2H,Cyclohexyl-H),1.06-1.12(t,3H,J＝7.8Hz,CH3),1.17(m,3H,Cyclohexyl-H),1.52-1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.79(m,1H,Cyclohexyl-H),2.31(s,3H,CH 3-Ph),2.35-2.37(m,2H,CH2-Cyclohexyl),2.35-2.37(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH 2-S),7.25-7.28(m,2H,Ph-H),7.65-7.6(m,2H,Ph-H),12.94(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.17,18.00,20.76,24.04,25.76(2C),25.89(2C),32.66,36.51,40.76,104.82,121.10,126.68(3C),129.22(2C),137.95,140.17,141.01,156.00,161.02,162.93.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率74％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.92(m,2H,Cyclohexyl-H),0.96-1.01(t,3H,J＝6.9Hz,CH3),1.08-1.14(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53-1.60(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80(m,1H,Cyclohexyl-H),2.30(s,3H,CH 3-Ph),2.37-2.39(m,2H,CH2-Cyclohexyl),2.37-2.39(m,2H,CH2),4.41(s,2H,CH 2-S),6.55(s,1H,pyrazole-H),7.06-7.09(m,1H,Ph-H),7.23-7.28(m,1H,Ph-H),7.50-7.54(m,2H,Ph-H),12.79(br,2H,2NH)；13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.18,18.07,20.92,25.78(3C),25.89(2C),32.70,36.62,40.91,101.48,121.17,122.11,125.55,128.31,128.53,130.87,137.77,145.19,145.93,156.32,160.94,162.91.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体，产率66％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.89(m,2H,Cyclohexyl-H),0.95-0.99(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.08(m,3H,Cyclohexyl-H),1.56-1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.79(m,1H,Cyclohexyl-H),2.30(s,3H,CH 3-Ph),2.33-2.37(m,2H,CH2-Cyclohexyl),2.33-2.37(m,2H,CH2),4.45(s,2H,CH 2-S),7.17-7.19(m,1H,Ph-H),7.31-7.36(m,1H,Ph-H),7.57-7.59(m,2H,Ph-H),12.95(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.16,18.02,20.97,23.97,25.76(2C),25.90(2C),32.67,36.52,40.79,105.08,121.10,123.60,126.98(2C),128.52,129.03,137.81,141.98,142.53,156.03,161.03,162.94.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-甲硫基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率53％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-1.00(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.08-1.10(m,2H,Cyclohexyl-H),1.15(m,3H,Cyclohexyl-H),1.58(m,5H,Cyclohexyl-H),1.78(m,1H,Cyclohexyl-H),2.37(s,3H,CH 3S),2.46-2.50(m,2H,CH2-Cyclohexyl),2.46-2.50(m,2H,CH2),4.40(s,2H,CH 2-S),6.55(CH,pyrazole),7.25-7.28(m,2H,Ph-H),7.64-7.67(m,2H,Ph-H),12.78(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.22,14.52,18.05,25.77(3C),25.89(2C),32.69,36.58,40.88,101.32,121.15,125.41(2C),125.99(2C),127.65,137.69,145.61,156.25,160.98,162.90.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-三氟甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率68％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.75(m,2H,Cyclohexyl-H),0.96-0.98(t,3H,J＝6.6Hz,CH3),1.06(m,3H,Cyclohexyl-H),1.54(m,5H,Cyclohexyl-H),1.72(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,CH2),4.42(s,2H,CH 2-S),6.72(CH,pyrazole-H),7.59-7.60(m,2H,Ph-H),8.01-8.0(m,2H,Ph-H),12.58(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.12,18.00,24.94,25.68(2C),25.79(2C),32.61,36.56,40.70,102.09,121.10,122.28,123.83,125.88,128.74,129.56,130.24,132.89,144.05,146.06,156.22,160.68,163.11.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(3-三氟甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1。
产物为白色晶体；产率63％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.68-1.81(m,2H,Cyclohexyl-H),1.85-1.90(t,3H,J＝6.9Hz,CH3),1.93(m,3H,Cyclohexyl-H),2.06-2.45(m,5H,Cyclohexyl-H),2.62(m,1H,Cyclohexyl-H),3.25-3.27(m,2H,Cyclohexyl-H),3.25-3.27(m,2H,CH 2CH3),5.37(s,2H,CH 2-S),8.52-8.64(m,2H,Ph-H),8.93-9.04(m,2H,Ph-H),13.94(br,2H,2NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.10,17.98,23.36,25.66(2C),25.79(2C),32.58,36.51,40.76,105.54,121.09(2C),122.58,123.95,124.66,128.96,129.33,129.92,140.58,141.26,155.81,161.05,162.56.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-异丙基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率71％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.92(m,2H,Cyclohexyl-H),0.96-1.01(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.08-1.10(d,6H,J＝7.5Hz,2CH3),1.15-1.17(m,3H,Cyclohexyl-H),1.59(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80(m,1H,Cyclohexyl-H),2.37-2.39(m,2H,CH2-Cyclohexyl),2.37-2.39(m,2H,CH2),2.81-2.85(m,1H,CHMe2),4.41(s,2H,CH 2-S),6.53(CH,pyrazole-H),7.21-7.24(m,2H,Ph-H),7.60-7.63(m,2H,Ph-H),12.78(br,1H,NH)；13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.19,18.06,23.62(2),25.77(3),25.89,25.89,32.71,33.16,36.59,40.92,101.29,121.15,125.00(2C),126.53(2C),126.53,128.49,145.66,147.92,156.35,160.92,162.90.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(2，4-二甲基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率65％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-1.00(m,2H,Cyclohexyl-H),1.04-1.09(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),1.17-1.25(m,3H,Cyclohexyl-H),1.65(m,5H,Cyclohexyl-H),1.84(m,1H,Cyclohexyl-H),2.31(s,3H,CH 3-Ph),2.35(s,3H,CH 3-Ph),2.44-2.50(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.44-2.50(m,2H,CH2),4.46(s,2H,CH 2-S),6.35(CH,pyrazole-H),6.97-7.03(m,2H,Ph-H),7.30-7.32(m,2H,Ph-H),12.54(br,2H,NH)；13CNMR(DMSO-d6,75MHz)δ13.40,18.77,20.86,21.23,26.37,26.50(2C),27.51(2C),33.43,37.43,41.86,105.16,122.78,126.82,127.29,129.03,131.70,135.80,138.29,145.35,146.58,156.26,163.03,164.67.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用3,3-二甲基丁烷-2-酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率45％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(m,2H,Cyclohexyl-H),1.02(s,9H,3×CH3),1.07-1.12(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.34(m,1H,Cyclohexyl-H),1.67-1.71(m,7H,Cyclohexyl-H),1.84(m,1H,Cyclohexyl-H),2.44-2.47(d,2H,J＝6.9Hz,CH2-Cyclohexyl),2.51-2.56(m,2H,CH2),4.38(s,2H,CH 2-S),6.05(CH,pyrazole-H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.32,18.70,26.34(2C),26.44,28.01(2C),30.26(3C),31.23,33.35,37.35,41.76,100.91,122.76,142.18,146.33,155.36,156.21,162.80,164.32.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用乙醛为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率51％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.05(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.17-1.26(m,3H,Cyclohexyl),1.66-1.70(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80-1.85(m,1H,Cyclohexyl-H),2.45-2.47(d,2H,J＝7.2Hz,CH2-Cyclohexyl),2.51-2.53(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH 2-S),6.27-6.28(d,1H,J＝7.5Hz,pyrazole-H),7.52-7.53(d,J＝7.5Hz,1H,pyrazole-H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.28,18.71,26.31(2C),26.41,27.19(2C),33.34,37.36,41.74,104.76,122.66,131.71,140.92,145.81,156.11,163.09,164.65.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用丙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率49％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.16-1.23(m,3H,Cyclohexyl-H),1.66-1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80-1.85(m,1H,Cyclohexyl-H),2.30(s,3H,CH 3-pyrazole),2.44-2.46(d,2H,J＝7.2Hz,CH2-Cyclohexyl),2.50-2.53(m,2H,CH2 CH3),4.37(s,2H,CH 2-S),6.02(CH,pyrazole-H),11.01-11.45(br,2H,NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ11.48,13.30,18.68,26.31,26.31(2C),27.33(2C),33.33,37.33,41.72,104.13,122.59,141.94,146.81,156.33,163.02,164.63.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-环丙基乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率38％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.17-1.20(m,4H,2×CH2),1.23-1.26(m,3H,Cyclohexyl-H),1.66-1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.82(m,1H,Cyclohexyl-H),1.87-1.94(m,1H,cyclopropyl-H),2.43-2.50(d,2H,J＝7.5Hz,CH2-Cyclohexyl),2.53-2.55(m,2H,CH2 CH3),4.36(s,2H,CH 2-S),5.88(CH,pyrazole),11.72(br,2H,NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ7.37,7.87(2C),13.31,18.69,26.32(2C),26.43,27.26(2C),33.34,37.36,41.75,100.94,122.59,146.25,149.44,156.37,163.01,164.63.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用2-乙酰吡啶为起始原料1，步骤(3)操作省略。
产物为白色晶体，产率30％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.00-1.04(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(t,3H,J＝7.5Hz,CH3),1.16-1.26(m,3H,Cyclohexyl-H),1.63-1.69(m,5H,Cyclohexyl-H),1.80-1.83(m,1H,Cyclohexyl-H),2.45-2.47(d,2H,J＝6.9Hz,CH2-Cyclohexyl),2.51-2.54(m,2H,CH2 CH3),4.49(s,2H,CH 2-S),6.75(s,1H,pyrazole-H),7.20-7.21(m,1H,pyridine-H),7.69(m,2H,pyridine-H),8.63-8.64(m,1H,pyridine-H),10.27-10.67(br,2H,2NH)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ13.32,18.67,26.28(2C),26.39,27.08,27.08,33.35,37.38,41.76,101.19,120.31,122.69,122.92,137.01,145.22,147.74,148.91,149.41,156.10,161.87,164.82.
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(3)操作省略,步骤(6)中反应物A使用6-环己甲基-5-异丙基-硫嘧啶酮进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率78％。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.76-0.78(m,2H,Cyclohexyl-H),0.97-1.00(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.12(m,3H,Cyclohexyl-H),1.26-1.29(d,6H,2CH3)1.65-1.69(m,3H,Cyclohexyl-H),1.83(m,1H,Cyclohexyl-H),2.41-2.43(d,2H,J＝7.0Hz,CH 2-Cyclohexyl),2.86-3.23(m,1H,CHMe2),4.43(s,2H,CH 2-S),6.51(s,1H,pyrazole-H),7.32-7.34(m,3H,Ph-H),7.66-7.71(m,2H,Ph-H),10.36(br,1H,NH),13.19(br,1H,NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氯苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略，步骤(6)中使用6-环己甲基-5-异丙基-硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体，产率80％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.01-1.08(m,2H,Cyclohexyl-H),1.18(m,3H,Cyclohexyl-H),1.53(m,5H,Cyclohexyl-H),1.76(m,1H,Cyclohexyl-H),2.35-2.39(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.86-3.19(m,1H,CHMe2),4.35(s,2H,CH 2-S),6.57-6.60(s,1H,pyrazole-H),7.26-7.43(m,2H,Ph-H),7.67-7.73(m,2H,Ph-H),12.77(br,1H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1,步骤(6)中使用6-环己甲基-5-异丙基-硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体，产率82％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.98-1.01(m,2H,Cyclohexyl-H),1.15-1.17(m,3H,Cyclohexyl-H),1.26-1.29(d,6H,2CH3),1.51-1.57(m,5H,Cyclohexyl-H),1.76(m,1H,Cyclohexyl-H),2.33-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.86-3.24(m,1H,CHMe2),4.41(s,2H,CH 2-S),7.29-7.34(m,2H,Ph-H),7.79-7.82(m,2H,Ph-H),12.96(br,2H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-羟基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略,步骤(6)中使用6-环己甲基-5-异丙基-硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体，产率64％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-1.10(m,5H,Cyclohexyl-H),1.58-1.60(m,5H,Cyclohexyl-H),1.79(m,1H,Cyclohexyl-H),2.36-2.40(m,2H,CH2-Cyclohexyl)2.86-3.28(m,1H,CHMe2),4.42(s,2H,CH2-S),6.41(s,1H,pyrazole-H),6.77-6.80(m,2H,Ph-H),7.51-7.54(m,2H,Ph-H),9.22(br,1H,OH),12.13(br,2H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略，步骤(6)中使用6-环己甲基-5-异丙基-硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体，产率87％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.88-0.92(m,2H,Cyclohexyl-H),1.04-1.06(m,3H,Cyclohexyl-H),1.26-1.29(d,6H,2CH3),1.53-1.58(m,5H,Cyclohexyl-H),1.75(m,1H,Cyclohexyl-H),2.26-2.28(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.86-3.26(m,1H,CHMe2),4.41(s,2H,CH 2-S),6.56(s,1H,pyrazole-H),7.17-7.22(m,2H,Ph-H),7.68-7.72(m,2H,Ph-H),12.68(br,1H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-甲氧基苯基)-苯乙酮为起始原料1,步骤(3)操作省略，步骤(6)中使用6-环己甲基-5-异丙基-硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体，产率50％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.96-0.98(m,2H,Cyclohexyl-H),1.16-1.21(m,3H,Cyclohexyl-H),1.58-1.62(m,5H,Cyclohexyl-H),1.81(m,1H,Cyclohexyl-H),2.34-2.36(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),2.84-3.26(m,1H,CHMe2),3.86(s,3H,OCH3),4.39(s,2H,CH 2-S),6.47(s,1H,pyrazole-H),6.94-6.97(m,2H,Ph-H),7.61-7.64(m,2H,Ph-H),12.10(br,1H,NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(3)骤操作省略,步骤(6)中反应物A使用6-环己甲基-5-甲基-硫尿嘧啶进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率85％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.94-1.00(m,2H,cyclohexyl-H),1.08-1.11(m,3H,Cyclohexyl-H),1.58-1.73(m,6H,Cyclohexyl-H),1.87(s,3H,CH3),2.39-2.41(d,2H,CH2-Cyclohexyl),4.38(s,2H,CH2-S),6.59(s,1H,pyrazole-H),7.28-7.30(m,1H,Ph-H),7.36-7.41(t,2H,J＝7.23Hz,Ph-H),7.70-7.72(d,2H,Ph-H),12.84(br,2H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略，步骤(6)中使用6-环己甲基-5-甲基-硫嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率87％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz),δ0.93-0.97(m,2H,Cyclohexyl-H),1.07-1.10(m,3H,Cyclohexyl-H),1.57-1.60(m,6H,Cyclohexyl-H),1.88(s,3H,CH3),2.38-2.41(d,2H,CH2-Cyclohexyl),4.38(s,2H,CH2-S),6.58(s,1H,pyrazole-H),7.20-7.26(m,2H,J＝8.8Hz,Ph-H),7.73-7.77(m,2H,Ph-H),12.77(br,1H,NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是使用1-(4-甲氧基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略,步骤(6)中使用6-环己甲基-5-甲基-硫嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率62％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.95-0.99(m,2H,Cyclohexyl-H),1.11-1.13(m,3H,Cyclohexyl-H),1.59-1.63(m,6H,Cyclohexyl-H),1.88(s,3H,CH3),2.39-2.42(m,2H,CH 2-Cyclohexyl),3.77(s,3H,OCH3),4.36(s,2H,CH 2-S),6.49(s,1H,pyrazole-H),6.95-6.98(m,2H,Ph-H),7.62-7.65(m,2H,Ph-H),12.70(br,2H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(3)骤操作省略,步骤(6)中使用6-环己甲基硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率83％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.89-0.97(m,2H,Cyclohexyl-H),1.09-1.17(m,3H,Cyclohexyl-H),1.58-1.62(m,6H,Cyclohexyl-H),2.32-2.34(d,2H,CH 2-Cyclohexyl),4.40(s,2H,CH 2-S),5.96(s,1H,Pyrimidone-H),6.61(s,1H,pyrazole-H),7.27-7.32(t,1H,J＝7.30Hz,Ph-H),7.37-7.42(t,2H,J＝7.47Hz,Ph-H),7.70-7.72(d,2H,Ph-H),12.80(br,2H,2NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是步骤(1)使用1-(4-氟苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略，步骤(6)中使用6-环己甲基硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率89％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.88-0.92(m,2H,Cyclohexyl-H),1.08-1.11(m,3H,Cyclohexyl-H),1.57-1.61(m,6H,Cyclohexyl-H),2.32-2.34(d,2H,CH 2-Cyclohexyl),4.40(s,2H,CH 2-S),5.96(s,1H,Pyrimidone-H),6.59(s,1H,pyrazole-H),7.20-7.26(m,2H,Ph-H),7.73-7.78(m,2H,Ph-H),12.79(br,1H,NH).
如目标化合物I-1的方法制备，所不同的是使用1-(4-甲氧基苯基)-苯乙酮为起始原料1，步骤(3)操作省略,步骤(6)中使用6-环己甲基硫尿嘧啶A进行硫烷基化反应。
产物为白色晶体；产率47％。1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.90-0.97(m,2H,Cyclohexyl-H),1.10-1.17(m,3H,Cyclohexyl),1.59-1.72(m,6H,Cyclohexyl),2.32-2.34(d,2H,CH2-Cyclohexyl),3.77(s,3H,OCH3),4.38(s,2H,CH2-S),5.96(s,1H,Pyrimidone-H),6.50(s,1H,pyrazole-H),6.95-6.98(d,2H,Ph-H),7.62-7.65(m,2H,Ph-H),12.72(br,2H,NH).
效果实施例1：抗HIV-1活性测试
采用HIV-1感染的C8166细胞进行细胞水平抗HIV生物活性测试，具体方法描述如下。
细胞毒性实验：化合物对C8166细胞的毒性采用MTT法测定。在96孔细胞培养板中，将化合物进行五倍倍比稀释，每孔加入100μL 4×105/mL C8166细胞悬液。每个浓度设置3个复孔。同时设置不含药物的细胞对照及药物Zidovudine(AZT)和Nevirapine(NVP)对照。37℃，15％CO2培养箱中培养三天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小时。每孔再加入10％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。混匀后用BIO-TEK ELx800ELISA仪测定OD值(测定波长：570nm；参考波长：630nm)，根据实验结果绘制计量反应曲线，计算CC50(50％细胞产生毒性时的化合物浓度)。
合胞体抑制实验：将4×105/mL C8166细胞悬液100μL接种到含化合物五倍倍比稀释的96孔细胞培养板中，加入HIV-1IIIB稀释上清(MOI＝0.04)，每个浓度梯度设3个复孔。同时设置不含化合物的HIV-1IIIB感染的阴性对照孔和含药物Zidovudine(AZT)和Nevirapine(NVP)的阳性对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，倒置显微镜下(100×)，选取5个不重叠的视野，计数合胞体数目。根据实验结果绘制计量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50，50％有效浓度)。计算公式：致细胞病变抑制率(％)＝(1-实验孔合胞体数/对照孔合胞体数)×100％
本发明用AZT及NVP作对照品，目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性结果见表1：
表1目标化合物对HIV-1IIIB的抑制活性数据
本发明所述的化合物为一类结构新颖的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物，由表1可见，该类化合物具有显著的抗HIV活性，其中部分优选化合物EC50值达到了纳摩尔级。且该类化合物毒性较小，其中I-01、10、13、15、16、22、25、40等样品体外对C8166的CC50值均大于200μM；因此，本发明所述的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物作为一类结构新颖的HIV-RT抑制剂，具有高效低毒的特点。

Claims (10)

1.一种如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药：
其中：
A为S、O、NH或NCH3；
R1为H、C1-C6的支链或直链烷基、或C3-C6环烷基；
R2为H或卤素；
R3为H、C1-C12的支链或直链烷基、C3-C6环烷基、C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个R3b取代的C2-C10的杂芳基；其中，R3a和R3b各自独立地选自羟基、硝基、卤素、氨基、氰基、HOS(＝O)2-、CH3S(＝O)2-、C1-C6的支链或直链烷基-S(＝O)2NH-、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基，当R3a或R3b为多个时，每个R3a或每个R3b相同或不同；
α环为环己基或被n个相同或不同的R4取代的苯基，其中，n为0、1、2、3或4；R4为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6的支链或直链烷基、或C1-C6的支链或直链烷氧基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物，其特征在于，其中，
当R1为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为异丙基、正丙基、乙基或甲基；
当R1为C3-C6环烷基时，所述的C1-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R2为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘，进一步优选为氯；
当R3为C1-C12的支链或直链烷基时，所述的C1-C12的支链或直链烷基优选为C1-C6的支链或直链烷基，进一步优选为C1-C4的支链或直链烷基，更进一步优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
当R3为C3-C6环烷基时，所述的C3-C6环烷基优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
当R3为被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基时，所述的C6-C20的芳基优选为C6-C10的芳基，进一步优选为苯基；所述的被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基优选
当R3为被一个或多个R3b取代的C2-C10的杂芳基时，所述的C2-C10的杂芳基优选为C2-C6的杂芳基，进一步优选为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、嘧啶酮基、噁二唑基、吡啶酮基、或三氮唑基；
当R3a或R3b为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷基-S(＝O)2NH-时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链烷硫基时，所述的C1-C6的支链或直链烷硫基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲硫基、乙硫基、丙硫基或异丙硫基；
当R3a或R3b为C1-C6的支链或直链卤代烷基时，所述的C1-C6的直链或支链卤代烷基优选为C1-C3的直链或支链卤代烷基，进一步优选为三氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基；
当R3为被一个或多个R3a取代的苯基时，所述的取代优选为单取代或双取代，所述的单取代优选为3-位或4-位取代；所述的双取代优选为2,4-位双取代或3,4-位双取代；
当R4为卤素时，所述的卤素优选为氟、氯、溴或碘；
当R4为C1-C6的支链或直链烷基时，所述的C1-C6的支链或直链烷基优选为C1-C3的支链或直链烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
当R4为C1-C6的支链或直链烷氧基时，所述的C1-C6的支链或直链烷氧基优选为C1-C3的支链或直链烷氧基，进一步优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；
当α环为被n个相同或不同的R4取代的苯基时，n优选为2，R4优选为同时为卤素或C1-C6的支链或直链烷基；进一步优选其同时为氟、同时为氯、或同时为甲基；所述的R4优选取代在所述苯基的2-位和6-位。
3.如权利要求1所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物，其特征在于，其中，
A为S；
和/或，α环为环己基；
和/或，R1为H、甲基、乙基或异丙基；
和/或，R2为H或Cl；
和/或，R3为C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个R3b取代的C2-C10的杂芳基；其中，所述的一个或多个优选为1-6个，进一步优选1-3个或1-2个；
和/或，R3为被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基，其中，所述的C6-C20的芳基为苯基；R3a为羟基、卤素、C1-C6的支链或直链烷基、C1-C6的支链或直链烷氧基、C1-C6的支链或直链烷硫基、C1-C6的支链或直链卤代烷基；所述的一个或多个优选为1-6个，进一步优选1-3个或1-2个。
4.如权利要求1所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物，其特征在于，其中，
A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为C6-C20的芳基、C2-C10的杂芳基、被一个或多个R3a取代的C6-C20的芳基或被一个或多个R3b取代的C2-C10的杂芳基；
和/或，A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为苯基或被一个R3a取代的苯基，其中，R3a为羟基、卤素、C1-C6的支链或直链烷氧基或C1-C6的支链或直链烷硫基；所述的取代为4-位取代；
和/或，A为S，α环为环己基，R1为乙基或异丙基；R2为H或Cl；R3为苯基或被一个R3a取代的苯基，其中，R3a为羟基、F、Cl、甲氧基或甲硫基；所述的取代为4-位取代。
5.如权利要求1所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物，其特征在于，其中，
所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮化合物中的结构单元为如下任一结构片段：
6.如权利要求1所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮化合物类，其特征在于，其为如下任一化合物：
7.一种如式I’所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在碱存在的条件下，将中间体6与中间体7进行烷基化反应，即可；
其中，R1、R2和R3的定义均同权利要求1～6任一项所述，X为卤素。
8.一种如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备非核苷类HIV-1抑制剂中的应用，所述的非核苷类HIV-1抑制剂优选为非核苷类HIV-1IIIB抑制剂。
9.一种如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药在制备治疗和/或预防人类免疫缺陷病毒感染药物中的应用。
10.一种药物组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1～6任一项所述的如式I所示的2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其N-氧化物、互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，和至少一种药用辅料。
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