CN106866548A - 6‑环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途 - Google Patents

6‑环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN106866548A
CN106866548A CN201710280990.2A CN201710280990A CN106866548A CN 106866548 A CN106866548 A CN 106866548A CN 201710280990 A CN201710280990 A CN 201710280990A CN 106866548 A CN106866548 A CN 106866548A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
rings
methylpyrimidine
ketone
reverse transcriptase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710280990.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106866548B (zh
Inventor
何严萍
郑永唐
张玉芳
向思颖
张洪彬
赵智东
杨柳萌
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kunming Institute of Zoology of CAS
Yunnan University YNU
Original Assignee
Kunming Institute of Zoology of CAS
Yunnan University YNU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kunming Institute of Zoology of CAS, Yunnan University YNU filed Critical Kunming Institute of Zoology of CAS
Priority to CN201710280990.2A priority Critical patent/CN106866548B/zh
Publication of CN106866548A publication Critical patent/CN106866548A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106866548B publication Critical patent/CN106866548B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明属药物技术领域。具体公开了如I式所示的5‑异丙基‑2‑(4‑烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)‑6‑环己甲基嘧啶酮类，其N‑氧化物、立体异构体形式、立体异构体混合物和药学上可接受的盐，其水合化物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物学功能的前体和衍生物。本发明的化合物具有显著的抗HIV‑1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等相关药物中应用。

Description

6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途
技术领域
本发明属药物技术领域，具体涉及一类5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物、其制备方法和用途。该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，且毒性小，选择性指数高，可在治疗艾滋病等疾病的相关药物中应用。
背景技术
目前抗艾滋病药物研发主要基于对HIV生命周期的认识，通过阻断其循环的各个环节以抑制HIV病毒的复制。HIV-1逆转录酶(HIV-1RT)是HIV病毒复制的必需蛋白，因其在HIV病毒mRNA转录为DNA的关键作用，一直是抗HIV药物设计的重要靶点。逆转录酶抑制剂据其作用机理可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)和非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)两类，后者能结合到病毒逆转录酶的活性位点，通过抑制酶，阻止病毒复制到DNA。在其活化过程中不涉及细胞内的磷酸化过程，因而能更有效、更迅速地发挥抗病毒作用。目前已有60多类结构各异的NNRTIs，经美国FDA批准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)有五种：奈韦拉平(Nevirapine)、德拉韦定(Delavidine)、依非韦伦(Efavitrenz)、依曲韦林(Etravine)和利匹韦林(Rilpivirine)。NNRTIs作为HAART疗法的主要组分，在抗AIDS临床治疗中发挥了重要作用。逆转录酶抑制剂虽然有很多，但由于较严重的毒副作用、HIV病毒易变异、耐药性的出现等问题还需要开发更多的新型逆转录酶抑制剂。
在前期工作中，我们基于对高效嘧啶酮类NNRTIs DB02(下式中的化合物DB02)的作用机理研究(PLOS ONE，2013，11(8)：1-11)，提出了一种新型的逆转录酶抑制剂2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮类化合物(下式中的化合物A)，具有良好的抗HIV-1病毒活性(见中国发明专利文件ZL 201210010392.2)：
上式中R1和R2为环己基、苯基。
经分子模拟研究发现，化合物A和RT之间除了具有DB02的药效团外，其C-2侧链酯键上的羰基和Val106残基主链酰胺键上的氨基形成了一个新的氢键,该作用将有利于提高DB02抗V106L的敏感性。由于该C-2酯链末端苯基或环已基处于RT活性口袋开口处，进入溶剂界面，该位置取代基在体积大小、电性、疏水性各方面均可允许有较大变化，是设计寻找新型NNRTIs的有利修饰位点。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种新型的逆转录酶抑制剂5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，其制备方法和用途。该类化合物不但具有显著的抗HIV-1病毒活性，而且毒性小，具有很高的选择性指数。
本发明基于背景技术部分所述化合物A的基本骨架，在其C-2侧链末端苯环对位通过酯链引入取代基，将嘧啶环C-5位乙基替换为体积更大的异丙基后，得到了一类具有显著抗HIV活性的新型NNRTIs。
本发明化合物为如下通式I所示的5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N-氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：
其中：R为对甲氧苯基，(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷)-5-甲基，苯乙烯基，联苯基；
所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或硫酸盐、或酒石酸盐、或柠檬酸盐。
本发明所述化合物的医药用途为用于制备治疗和预防人类免疫缺陷病毒(HIV)感染药物。
特别地，本发明的5-烷基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物具有如下结构通式：
其中：
R为
本发明所述化合物的制备方法是按以下反应通式进行：
上式中，以环己基乙氰1及α-溴代异戊酸乙酯2为起始原料，经类似Reformarsky反应制备4-环已基-2-异丙基-3-氧代丁酸乙酯3，化合物3与硫脲在乙醇钠催化下与硫脲关环得5-异丙基-6-环己甲基硫脲嘧啶4，最后，化合物4与各种4-(2-溴乙酰)苯酯5在DMF中、碳酸钾催化下经硫烷基化反应引入C-2侧链得本发明所述化合物。所有的原料都可以通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备，也可商购。
本发明的有益效果：经生物活性测试表明，本发明所提出的具体的4个5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物，具有显著的抗HIV-1病毒活性、较小的细胞毒性和较高的选择性指数，可用于制备治疗和预防病毒性感染特别是HIV病毒感染药物。
具体实施方式
通过下述实例将有助于理解本发明，但是不能限制本发明的范围。
实例1：4-环已基-2-异丙基-3-氧代丁酸乙酯的合成
将52.4g活化锌粉和450ml无水THF，在N2保护下滴加几滴α-溴代异戊酸乙酯2以引发反应，66℃回流搅拌45min待反应液变成墨绿色后一次性加入20.324g(0.165mol)环己基乙腈，并在1h以内缓慢加入2(88.71g，0.4243mol)，继续回流1H后停止加热，冷却到室温，加入80ml 50％的K2CO3溶液剧烈搅拌10min，反应液静置分层，分离有机相，用THF萃取残余物，合并有机相，加入150ml 15％的HCl水解，分出有机层减压浓缩，水层用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和NaCl洗涤3次，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂得到化合物3的粗品红棕色液体38.4g，本品可不经纯化直接用于下一步的反应。
实例2：6-环己基-5-异丙基-2-硫尿嘧啶的制备
在干燥的反应瓶中，将10g(0.43mol)金属钠分批加入300mL无水乙醇中，待钠溶解冷却后，一次性加入24g(0.315mol)硫脲，然后滴加上述化合物3(0.27mol)的乙醇溶液20mL，将混合物加热回流5—7个小时，TLC跟踪至化合物3原料点消失后停止加热，冷却，减压蒸去溶剂，将残余物溶于300mL水中，用浓盐酸调pH值为6左右，有大量白色沉淀产生，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干得6-环己基-5-异丙基-2-硫尿嘧啶，可不经纯化直接用于下一步目标化合物的合成。
实例3：5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物I的制备
将5-异丙基-6-环己甲基-2-硫尿嘧啶(2mmol)溶于10ml干燥的DMF溶液，加入K2CO3(2mmol),室温搅拌反应半小时，加入4-(2-溴乙酰)苯酯5(2.2mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪至原料点消失，停止反应，将反应液到入50ml冰水中，搅拌析出沉淀，过滤，用水洗涤沉淀，抽滤烘干，得粗品，柱层析或重结晶得纯品。
从5-异丙基-6-环己基-2-硫基-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮出发，按照上述方法操作，与不同的4-(2-溴乙酰)苯酯发生烷基化反应，可制得本发明所述I系列化合物。
操作如上，得白色晶体Ia；收率：75％：熔点：223.1℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.18(m,6H,Cyclohexyl),1.22-1.25(d,6H,J＝9.0,2CH3),1.39-1.63(m,5H,Cyclohexyl),2.20-2.22(d,2H,J＝6.0,CH 2-Cyclohexyl),2.88(s,1H,CH(CH3)2),3.83(s,3H,CH 3-O-Ph),4.49(s,2H,SCH 2),6.89-6.94(t,2H,J＝7.5,Ph-H),7.13-7.19(t,1H,J＝9.0,Ph-H),7.30(s,1H,Ph-H),8.05-8.10(t,4H,J＝7.5,Ph-H),12.77(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：19.83(2C),26.31(3C),28.17,33.11(2C),37.25,37.62,41.39,55.58,113.98(2C),121.21,122.13(2C),130.17(2C),132.35,132.45(2C),133.50,154.42,155.23,158.71,162.30,164.19,164.65,192.11
操作如上，得白色晶体Ib；收率：68％：熔点：213-214℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.86-1.15(m,6H,Cyclohexyl),1.19-1.22(d,6H,J＝9.0,2CH3),1.36-1.60(m,5H,Cyclohexyl),2.14-2.18(d,2H,J＝12.0,CH 2-Cyclohexyl),2.82(s,1H,CH(CH3)2),4.46(s,2H,SCH 2),5.99(s,2H,OCH 2O),6.78-6.83(t,1H,J＝7.5,Ph-H),7.09-7.12(d,2H,J＝9.0,Ph-H),7.23-7.29(t,1H,J＝9.0,Ph-H),7.48-7.50(d,1H,J＝6.0,Ph-H),7.68-7.74(t,1H,J＝7.5,Ph-H),8.02-8.05(d,2H,J＝9.0,Ph-H),12.76(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：19.83(2C),26.31(3C),27.75,33.11(2C),37.24,37.62,42.13,102.12,108.28,109.93,122.18(2C),123.08,125.37,130.19(2C),133.58,138.70,148.03,152.35,152.54,155.10,158.71,162.28,164.37,192.02.
操作如上，得白色晶体Ic；收率：62％：熔点：228-229℃；1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.21(m,6H,Cyclohexyl),1.30-1.32(d,6H,J＝6.0,2CH3),1.46-1.70(m,5H,Cyclohexyl),2.27(d,2H,J＝9.0,CH 2-Cyclohexyl),2.93(s,1H,CH(CH3)2),4.55(s,2H,SCH 2),6.62(m,H,Ph-CH＝CH),6.67(s,1H,Ph-H),7.21(s,1H,Ph-CH＝CH),7.32-7.35(d,2H,J＝9.0,Ph-H),7.59(s,3H,Ph-H),7.88-7.93(d,1H,J＝15.0,Ph-CH＝CH),8.12-8.14(d,2H,J＝6.0,Ph-H),12.89(s,1H,NH)；13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：19.9(2C),26.35(3C),27.7,33.1(2C),37.2,37.6,42.16,116.69,121.69(2C),125.39,128.45(2C),129.11(2C),130.22(2C),133.58,133.97,138.68,147.48,154.46,154.95,162.29,163.63,164.70,192.05
操作如上，得白色晶体Id；收率：75％：熔点：169-170℃；白色粉状固体,熔点：232.9-233℃.1H NMR(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.22(m,6H,Cyclohexyl),1.28-1.32(d,6H,J＝7.0,2CH3),1.48-1.63(m,5H,cyclohexyl),2.29-2.31(d,2H,J＝9.0,CH2-cyclohexyl),4.70(s,2H,SCH2),7.45-7.52(m,5H,Ph-H),7.60-7.92(m，4H,Ph-H)，8.17-8.23(m,4H,Ph-H)，12.59(s,1H,NH).13C NMR(CDCl3)δ(ppm)：19.87(2C),25.6(3C),27.8,32.5(2C),36.2,37.2,39.2,118.6(C5),122.2(2C),127.1(2C),127.2(2C),127.3,128.6(3C),129.1,130.0(2C),130.6(2C,),133.5,145.6,154.5，159.2,160.8,162.8,163.9,192.2.
实例4：抗HIV生物活性测试
采用HIV-1感染的C8166细胞进行细胞水平抗HIV生物活性测试。方法描述如下。
细胞毒性实验：化合物对C8166细胞的毒性采用MTT法测定。在96孔细胞培养板中，将化合物进行五倍倍比稀释，每孔加入4×105/ml C8166细胞悬液。每个浓度设置3个复孔。同时设置不含药物的细胞对照及AZT药物对照。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，每孔加MTT溶液37℃孵育4小时。每孔再加入10％SDS-50％DMF，37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。混匀后用BIO-TEK ELx800ELISA仪测定OD值(测定波长：595nm；参考波长：630nm)，根据实验结果绘制计量反应曲线，计算CC50(50％细胞产生毒性时的化合物浓度)。
合胞体抑制实验：将4×105/ml C8166细胞悬液接种到含化合物五倍倍比稀释的96孔细胞培养板中，加入HIV-1ⅢB稀释上清(MOI＝0.04)，每个浓度梯度设3个复孔。同时设置不含化合物的HIV-1ⅢB感染的阴性对照孔和含AZT药物的阳性对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养三天，倒置显微镜下(100×)，选取5个不重叠的视野，计数合胞体数目。根据实验结果绘制计量反应曲线，按Reed&Muench法计算出化合物抑制病毒的50％有效浓度(EC50，50％有效浓度)。计算公式：致细胞病变抑制率(％)＝(1－实验孔合胞体数/对照孔合胞体数)×100％
本发明用AZT及Nevirapine作对照品，题述化合物对HIV-1IIIB的抑制活性结果见表1：
表1.抗HIV活性
aSI(治疗指数)＝CC50/EC50
实验结果表明，化学结构通式中所包含的化合物均可在较低的纳摩范围内抑制HIV病毒的复制，具有十分显著的抗HIV-1病毒活性,除化合物Ic外，其余3个化合物的CC50值均大于500μM,优选化合物Id的选择性指数大于阳性对照AZT及Nevirapine。
本发明不限于上述实例。

Claims (4)

1.一种6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂，其特征在于为如下通式I所示的5-异丙基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环己甲基嘧啶酮类化合物，以及其N-氧化物、其立体异构体形式、其立体异构体混合物，其药学上可接受的盐，其药学上可接受的前体药物和衍生物：
其中：R为对甲氧苯基，(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烷)-5-甲基，苯乙烯基，联苯基；
所述药学上可接受的盐为盐酸盐、或硫酸盐、或酒石酸盐、或柠檬酸盐。
2.如权利要求1所述的6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂，其特征在于：为5-烷基-2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)-6-环已甲基嘧啶酮类化合物，具有如下结构通式：
其中：
R为
3.如权利要求2所述的6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂的制备方法，其特征在于按以下反应通式进行：
上式中，以环己基乙氰1及α-溴代异戊酸乙酯2为起始原料，经类似Reformarsky反应制备4-环已基-2-异丙基-3-氧代丁酸乙酯3，化合物3与硫脲在乙醇钠催化下与硫脲关环得5-异丙基-6-环己甲基硫脲嘧啶4，最后，化合物4与各种4-(2-溴乙酰)苯酯5在DMF中、碳酸钾催化下经硫烷基化反应引入C-2侧链得所需化合物。
4.如权利要求1和2所述的6-环已甲基嘧啶酮类HIV逆转录酶抑制剂的用途，其特征在于用于制备治疗和预防病毒性感染特别是HIV病毒感染的药物。
CN201710280990.2A 2017-04-26 2017-04-26 6-环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN106866548B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710280990.2A CN106866548B (zh) 2017-04-26 2017-04-26 6-环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710280990.2A CN106866548B (zh) 2017-04-26 2017-04-26 6-环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106866548A true CN106866548A (zh) 2017-06-20
CN106866548B CN106866548B (zh) 2019-08-27

Family

ID=59161793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710280990.2A Expired - Fee Related CN106866548B (zh) 2017-04-26 2017-04-26 6-环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106866548B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019170051A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 云南大学 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110483487A (zh) * 2018-03-06 2019-11-22 云南大学 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN111826764A (zh) * 2020-07-28 2020-10-27 吴忠德悦纺织科技有限公司 一种改性多组份复合纱线的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101037415A (zh) * 2007-01-09 2007-09-19 云南大学 S－dabo类化合物、其合成方法和用途
CN101177413A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 云南大学 6-环己甲基取代s-dabo类化合物、其合成方法和用途
CN102558072A (zh) * 2012-01-13 2012-07-11 昆明理工大学 2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮类化合物及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101037415A (zh) * 2007-01-09 2007-09-19 云南大学 S－dabo类化合物、其合成方法和用途
CN101177413A (zh) * 2007-12-11 2008-05-14 云南大学 6-环己甲基取代s-dabo类化合物、其合成方法和用途
CN102558072A (zh) * 2012-01-13 2012-07-11 昆明理工大学 2-(4-烃基甲酰氧基苯基羰基甲基硫基)嘧啶酮类化合物及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何严萍: "非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂6-萘甲基取代HEPT及DABO类似物的分子设计、合成及生物活性研究", 《中国博士论文全文数据库》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019170051A1 (zh) * 2018-03-06 2019-09-12 云南大学 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110483417A (zh) * 2018-03-06 2019-11-22 云南大学 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110483487A (zh) * 2018-03-06 2019-11-22 云南大学 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110483487B (zh) * 2018-03-06 2022-07-12 云南大学 一种2-硫甲基吡唑嘧啶酮类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110483417B (zh) * 2018-03-06 2022-07-15 云南大学 一种DACOs类NNRTIs氨基酸酯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
US11420959B2 (en) 2018-03-06 2022-08-23 Yunnan University DACOS type NNRTIS amino acid ester derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and application thereof
CN111826764A (zh) * 2020-07-28 2020-10-27 吴忠德悦纺织科技有限公司 一种改性多组份复合纱线的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106866548B (zh) 2019-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2551900T3 (es) Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa
ES2439009T3 (es) Derivados de piridina y pirimidina sustituidos con etenilo y su uso en el tratamiento de infecciones virales
CN1807413B (zh) 咔唑磺酰胺衍生物及其制备方法
AU2004268621A1 (en) c-Kit modulators and methods of use
CN108033952B (zh) 含有三唑环的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用
CN106831605B (zh) 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
CN102245604A (zh) 抗病毒化合物
CN106866548B (zh) 6-环已甲基嘧啶酮类hiv逆转录酶抑制剂、其制备方法和用途
AU771209B2 (en) Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN108947996A (zh) 二氢嘧啶-磺酰胺类衍生物及其制备方法与应用
CN105732468A (zh) 一种n’-(2-(1h-吲哚-3-基)乙酰基)芳酰肼类化合物及其制备方法和用途
CN102285969B (zh) N-1-取代哌啶-4-芳胺类衍生物及其制备方法与应用
CN103450176A (zh) 一类含2-（4-氨基苯基）苯并噻唑萘酰亚胺化合物及其应用
CN106008506B (zh) 取代嘌呤类衍生物及其制备方法与应用
CN101225085B (zh) 苯基呋咱氮类一氧化氮供体型2-苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、含有该化合物的组合物及其用途
CN110483496A (zh) 一类具有尿嘧啶-苯并噻唑结构衍生物、其制备方法及抗hcv药物的应用
CN113248518B (zh) 嘧啶哌嗪类衍生物及其制备方法与应用
CN110066273A (zh) 一种含三氮唑环的单芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
CN1793120A (zh) 具有抑制病毒衣壳蛋白活性的硫脲类新化合物、制备方法及用途
CN109369623A (zh) 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用
CN106866549A (zh) 一种S‑DACOs类NNRTIs及其制备方法和用途
CN108586482A (zh) 一种含三氮唑环的二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用
CN103864699A (zh) 具有抗HBV病毒且兼具抗HIV和HCV病毒作用的新一类非核苷S-DABOs嘧啶酮衍生物的制备和应用
CN109824583A (zh) 一种苯基草酰胺类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用
CN101239958A (zh) 具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物、制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190827

Termination date: 20200426