CN101225085B - 苯基呋咱氮类一氧化氮供体型2-苯胺嘧啶衍生物、其制备方法、含有该化合物的组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可用作蛋白激酶抑制剂的通式(I)化合物和其药学上可接受的盐，其中X是-(CH2)m-COO-，m＝1～5或直接键；Y是-(CH2)n-O-或者-(CH2)n-PhO-，n＝1～10或直接键。本发明还提供了该化合物的制备方法，包括以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和通式(II)化合物为原料合成的步骤。本发明又提供了含有该化合物的组合物及其作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症等与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl有关的疾病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的苯基呋咱氮类一氧化氮(NO)供体2-苯胺嘧啶衍生物、其制备工艺、作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂用于癌症等与酪氨酸激酶特别是Bcr-Abl有关的疾病的治疗。具体涉及到通过溴乙酸或直接偶联方式合成NO供体与2-苯胺嘧啶偶联化合物，及其在抗肿瘤活性中的应用。
发明背景
癌症极大的威胁人类健康，随着生命科学、分子生物学、细胞学等的发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调节、细胞凋亡的诱导等过程逐渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，开发选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)是一类在体内严格控制的具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化三磷酸腺苷ATP上的γ-磷酸基转移到许多与细胞生命活动有关的蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化，从而调控细胞生长、分化、凋亡等一系列生理过程。PTKs功能的失调则引起生物体内的一系列疾病。已有的资料表明，超过70％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，PTKs的异常表达还与肿瘤细胞的侵袭和转移、肿瘤新血管的生成、肿瘤的化疗抗性密切相关。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行药研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。开发ATP竞争性抑制剂(ATP-competitive inhibitor)就是其中的一个重要的方向。其中嘧啶类化合物是一类ATP竞争性PTK抑制剂，虽然PTK的ATP结合域与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的ATP结合域具有高度的同源性，但是嘧啶类作为PTK抑制剂还是具有很大的选择性。苯胺基类化合物中，3位取代基的衍生物比2位和4位取代基的衍生物具有更强的抑制活性(周意明，孙黎光。酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展[J]。解剖科学进展：2000，6(3)：214-217).其中最成功的如诺华公司开发的用于慢性髓细胞样白血病CML和胃肠道基质瘤GISTs的格列卫(GLeevec)，Gleevec以2-苯胺嘧啶为先导化合物，通过竞争性抑制ATP与酪氨酸蛋白激酶Abl-Bcr的结合，特异性的阻止Abl-Bcr自身磷酸化，影响细胞信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖。
欧洲专利1470120揭示了N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，它作为酪氨酸激酶抑制剂用于神经胶质瘤、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的治疗。
一氧化氮(NO)是人体内重要的信使分子和效应分子，与多种生理和病理过程有关，具有广泛的生理功能。在细胞毒性方面，NO可直接与含有铁的酶和蛋白质作用，从而抑制这些酶所调节的细胞活性，促进细胞凋亡和阻止DNA的修复；在免疫系统方面，NO介导巨噬细胞对肿瘤细胞和细胞病原体等发挥细胞毒作用外；NO可作用于线粒体呼吸链，使线粒体呼吸受阻，ATP消耗增大和产生过少，促进肿瘤细胞死亡.NO抑制原癌基因的表达，并且与蛋白激酶C有关；同时NO有胃肠道保护作用，可以减少抗肿瘤药物的胃肠道毒副作用(James F.Kerwin，Jr.Nitric Oxide：A New Paradigm for Second Messengers[J].J.Med.Chem.1995，22(38)：4342-4362.)。然而NO作为气体信号分子，在体内半衰期短，不稳定，可控性差等，所以越来越多的研究集中于利用特异性的载体与NO供体偶联，从而在机体的特定部位释放NO，达到杀死癌细胞的作用。到目前为止，NO的靶向性释放仍是研究的重点。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种可用作蛋白激酶抑制剂的苯基呋咱氮类一氧化氮供体型2-苯胺基嘧啶衍生物类化合物。
本发明的目的还在于提供制备该类化合物的方法。
本发明的目的也在于提供一种含有该类化合物的组合物。
本发明进一步的目的在于提供该类化合物和组合物在制备作为蛋白激酶抑制剂的药物中的用途。
本发明提供了下列通式(I)化合物和其药学上可接受的盐：
其中X是-(CH2)m-COO-，m＝1～5，或直接键(即X不存在)；
Y是-(CH2)n-O-或者-(CH2)n-PhO-，n＝1～10，或直接键(即Y不存在)；
其中-(CH2)m-是指含1～5个碳原子的直链或支链的烷烃基，-(CH2)n-是指含1～10个碳原子的直链或支链的烷烃基，-Ph-是指苯基，-Me是甲基。
本发明的化合物，X优选-CH2-COO-或直接键；Y优选-(CH2)nO-(n＝1-3)，o，p，m-CH2-PhO-或直接键。
本发明还提供了一种上述的通式(I)化合物的制备方法：包括以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和通式(II)化合物为原料合成的步骤：
其中X和Y的定义同上，R是卤素，包括Cl、Br和I。
合成路线如下：
本发明的制备方法，其中当化合物是Ia时，通式(II)化合物的R优选Br；当化合物是Ib时，R优选C1；当化合物是Ic或者Id时，R优选Br；当化合物是Ie或者If时，R优选Cl。
通式(I)化合物具体表示如下表：
通式(I)化合物 X Y
Ia -(CH2)mCOO- 直接键
Ib 直接键 直接键
Ic -(CH2)mCOO- o，p，m-(CH2)n-PhO-
Id -(CH2)mCOO- -(CH2)n-，n＝1-5
Ie 直接键 o，p，m-(CH2)n-PhO-
If 直接键 -(CH2)nO-，n＝1-10
本发明的制备方法，反应体系的溶剂是指本领域常用惰性有机溶剂指本领域常用惰性有机溶剂，包括但不限于四氢呋喃、甲苯、苯、氯仿，优选四氢呋喃(THF)；
本发明的制备方法，是在碱性物质存在的条件下进行的，碱性物质是指本领域常用的碱，包括但不限于有机碱如三乙胺、吡啶，无机碱如氢氧化钠水溶液、固体碳酸钾、氢氧化钾、碳酸钠，优选三乙胺(TEA)；
本发明的制备方法，以相转移催化剂为催化剂中，相转移催化剂是指本领域常用的相转移催化剂，包括但不限于聚乙二醇400，聚乙二醇600，四丁基溴化胺，三乙基苯甲基铵等，优选四丁基溴化胺。
本发明的制备方法，其中通式(II)化合物，是以肉桂醇为原料，通过中间体化合物3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物合成的，中间体化合物3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物是以肉桂醇为原料，在亚硝酸盐例如亚硝酸钠或者亚硝酸钾和有机弱酸例如甲酸、乙酸、丙酮酸存在的条件下，以酸性三氧化二铝为催化剂合成的。上述方法由于加入了酸性三氧化二铝作为催化剂，使反应的收率大大提高，与不加催化剂相比，提高了10％。
通式(II)化合物的合成路线如下：
其中，R是卤素，定义同上。
本发明的先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)的合成，参见[US 5521184和Zoltán Szakács，Szabolcs Béni，Zoltán Varga，Lászlo 
rfi，Gy
rgyKéi，BélaNoszál.Acid-Base profiling of Imatinib(Gleevec)and its fragment[J].J.med.chem，2005，48(1)：253-254.]，合成路线如下：
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的合成路线
本发明也提供了一种组合物，该组合物含有上述的通式(I)化合物和药学上可接受的载体。本发明的组合物可以制成任何一种药学上可接受的剂型，包括但不限于注射剂、片剂、缓释片、滴丸、颗粒剂、粉针剂、胶囊剂、微粒剂等。
本发明的通式(I)化合物及含有它的组合物，具有蛋白质激酶抑制活性，特别是酪氨酸激酶抑制活性，同时又具有NO的诱导细胞凋亡的作用，可用于与蛋白质激酶活性增高有关的疾病的治疗，特别是与Bcr-Abl激酶有关的癌症，尤其是白血病的治疗。
下面以实验例为例，具体说明本发明的化合物对蛋白质激酶相关的癌症的治疗作用。
实验例抗癌活性试验
一.材料：
1.试验材料：癌细胞株及培养基：HL-60(promyelocytic leukemia)，K562(promyelocyticleukemia)，
PC-3(prostate)，HT-29(colon)，DU145(colon)用RPMI1640培养液(Gibco-BRL)配成悬液，加入10％经加热灭活的胎牛血清(FCS，Gibco)，100IU/ml青霉素100IU/ml链霉素；癌细胞株均购买于美国组织培养中心(ATCC，Rocksville，Maryland，USA ).
2.试剂：MTT(3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide；Sigma)
3.仪器：96孔平板(CONING)，自动化分光光度平板读数计(Dynatech MR5000)。
4.药物：按照实施例1～5方法制备的I1～I5，Gleevec
二.实验方法：
向96孔平板的每孔内加入0.1mL含有1000个细胞的由RPMI1640培养液配成的悬浮液，然后于37℃，CO2(5％)培养箱中培养24小时，加入含有不同受试化合物的培养基，于37℃，CO2(5％)，培养2天，每孔加入50μl MTT溶液(2mg/ml)，37℃下培养4小时，吸出上清液，每孔加入150μl DMSO，振摇15分钟，平板通过自动化分光光度平板读数计，于540nm波长处测量每个孔的光密度(OD)。以孔中细胞未加受试化合物测得的光密度作为对照品，以下式分别计算每个化合物的细胞存活率，细胞生存能力与药物浓度作曲线，细胞存活率为50％即为IC50值。(其中加药细胞孔OD值是孔中加入细胞、药物时测得的OD值，空白药物孔OD值是孔中加入药物，未加细胞时测得的OD值，对照细胞OD值是孔中加入细胞，未加药物时测得的OD值)。
三.实验结果：
采用MTT法，研究了8个目标化合物体外对六种人体瘤细胞株的生长抑制作用，其中包括两种直肠癌细胞株(DU-145，HT-29，)，前列腺癌细胞株(PC-3)，髓性细胞白血病细胞株(HL-60，K562)，结果见表1。
表1受试化合物在各癌细胞株中的IC50(μg/ml)
| Examplex | IC50(μg/ml) | ||||
| HL-60 | K562 | DU-145 | HT-29 | PC-3 | |
| I1 | 13.00 | 10.12 | 11.45 | 2.45 | 24.51 |
| I2 | 4.51 | 12.34 | ＞50 | 25.67 | 30.45 |
| I3 | 1.56 | 0.67 | 30.56 | 35.34 | 34.25 |
| I4 | 3.76 | 1.76 | 25.78 | 19.05 | 16.75 |
| I5 | 5.88 | 0.85 | 13.56 | 23.44 | 8.69 |
| I7 | 5.55 | 10.45 | 19.26 | 18.79 | 12.42 |
| I10 | 6.11 | 10.45 | 15.57 | 13.23 | 20.78 |
| I18 | 2.24 | 2.13 | 4.34 | 6.75 | 8.79 |
| I22 | 3.54 | 3.24 | 7.89 | 6.98 | 20.45 |
I1是(2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2氧化物-3-甲酯)根据实施例2合成，
I2是(3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物的合成)根据实施例3合成
I3是(2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯)根据实施例4合成
I4是(3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯)根据实施例5合成
I5是(4-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯)根据实施例6合成
I7是(N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基丙酯)根据实施例7合成
I10是(N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己酯)根据实施例8合成
I18是(N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲胺)根据实施例9合成
I22是(N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己胺)根据实施例10合成
结论：
从抗癌活性试验结果可以看出，受试化合物对六种人体瘤细胞株的生长均具有一定的抑制作用。其中对白血病细胞株的抑制作用明显高于其他几种细胞株，表明该类化合物作为抗白血病药物使用具有更大的优势，化合物I3、I4、I18对髓性细胞白血病细胞株(HL-60，K562)的抑制作用最显著。
具体实施方式
这篇申请书中所公开的的所有文章和参考文献都是整体文献的参考部分。这个发明将利用下面的实例进一步解释本发明，不是理解为仅描述的这些步骤与范围。这个发明的起始原料和各种中间体可以买到，或可以用商品原料制备。
实施例1
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)和通式(II)化合物中间体的制备
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)的制备
3-乙酰基吡啶(100g，0.826mol)加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(N，N-dimethylformamide dimethyl acetal)(156.5g，1.27mol)回流23小时，冷却到0℃，加入混合液乙醚和正己烷(3∶2，v/v)(500ml)，搅拌4小时，过滤得到的固体用乙醚和正己烷(3∶2，v/v)(400ml)冲洗，干燥得到3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮；
2-甲基-5-硝基苯胺(100g，0.657mol)溶于250ml无水乙醇，在30-40℃，1小时内滴加65％的硝酸(54.5ml，0.788mol)，当这个放热反应停止时，氨腈∶水(42g∶42g)加入到其中，褐色溶液回流24小时，冷却到0℃，过滤，乙醇∶乙醚(500ml，1∶1，v/v)冲洗，60-70℃干燥得到2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐；
3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(55g，0.31mol)，2-甲基-5-硝基苯基-硝酸胍(80g，0.31mol)和NaOH(14.5g，0.363mol)溶于250ml正丁醇回流18小时，冷却到0℃，过滤，异丙醇和甲醇(500ml，2∶1，v/v)冲洗，干燥得到N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺；
N-(2-甲基-5-硝基苯)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(35g，0.114mol)和二水氯化亚锡(128.5g，0.569mol)溶于乙酸乙酯和乙醇的混合液中(250ml，10/1，v/v)加热回流4小时，溶液冷却到室温，用10％的NaOH水溶液冲洗，过滤，乙酸乙酯萃取，浓缩得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)。
收率：81.7％.mp：140-143℃
ESI-MS m/z：277，300[M+23]；
IR(KBr，v(cm-1))：
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.2(d，1H，J＝1.66，NH)，8.7(m，2H)，8.4(m，2H)，7.5(m，1H)，7.4(d，1H，J＝5.14)6.8(dd，2H，J＝5.19，J＝25.20)，6.3(dd，1H，J＝2.32，J＝8.00)，4.8(s，2H)，2.1(s，3H)
通式(II)化合物的中间体化合物的制备
3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(中间体2)的制备(加催化剂的情况)
在三颈瓶内加入肉桂醇(20g，149.25mmol)，冰醋酸30ml，室温机械搅拌。待溶解后，接着再滴加饱和亚硝酸钠(30g，434.78mmol)水溶液，1h内滴完。滴加过程中保持温度小于40℃，滴完后室温继续搅拌3h，反应液由淡黄色转至橙色，渐有大量橙黄色粘稠物生成。向反应液中加入饱和食盐水稀释一倍，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并有机相，浓缩，100ml乙腈溶解，加入20g酸性三氧化二铝，60℃搅拌3h，过滤，浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，以10％的氢氧化钠水溶冲洗，水洗至接近中性，饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6)得白粉末状固体15.23g，收率56％。
3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(中间体2)的制备(不加催化剂的情况)
与上述的3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(2)的制备(加催化剂的情况)方法步骤条件相同，只不过没有加催化剂，得到产物3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物，收率45％。
3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(中间体3)
将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(13.44g，70mmol)溶于无水二氯甲烷100ml中，加入无水吡啶(6.64g，84mmol)，于冰浴下慢慢加入重蒸过的二氯亚砜(10g，84mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入冰水200ml中，分出二氯甲烷层，以饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得浅黄色油状物，正己烷重结晶得12.52g浅黄色固体
2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(中间体4)
将邻羟基苯甲醇(1.37g，11mmol)溶于乙腈约60ml中，加入无水碳酸钾(6.9g，50mmol)和催化量的碘化钾(10％)，于剧烈搅拌下加入3-氯甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(2.1g，.10mmol)室温搅拌3.5h。过滤，滤液浓缩，残留物溶于乙醚100ml中，水洗至接近中性，饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色固体，以乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色粉末状晶体2.39g，收率80.2％，mp 70.5～71.5℃
中间体5：3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇，
中间体6：4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇，
中间体7：4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基乙醇，
中间体8：3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基丙醇，
中间体10：3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己醇，
中间体11：4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己醇，
中间体12：2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯戊醇)，和
中间体13：3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯葵醇)
的合成参见中间体4的合成，分别由相应的二醇或醇酚与中间体3在碳酸钾存在下反应而得。
实施例2
2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-甲酯
将3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(2)(2.4g，12.5mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，加入溴乙酸(1.91g，13.74mmol)，冰浴下分批加入DCC(3.86g，18.74mmol)和催化量DMAP搅拌溶解，室温搅拌三小时，过滤，饱和碳酸氢钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡黄色固体3-溴乙酸(-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物)甲酯3.58g.收率91.8％。N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(2.22g，8.01mmol)与三乙胺(1.45ml，10.41mmol)溶于50ml氯仿中，搅拌溶解后，加入3-溴乙酸(-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物)甲酯3.01g，9.62mmol)和聚乙二醇400(10％)(加热回流4.5小时.过滤，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，乙酸乙酯重结晶得2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-甲酯2.65g。收率65％，
mp：151.2-153.4℃，
ESI-MS m/z：509；
IR(KBr，v(cm-1))：
1H-NMR δ(ppm)：9.22(d，1H，J＝2.11，NH)，8.72(d，1H，J＝7.43)，8.65(dd，1H，J1＝1.56，J2＝4.79)，8.44(m，1H)，8.38(td，1H，J1＝1.90，J2＝1.90，J3＝8.00)，7.68(m，2H)，7.53(m，4H，)，7.36(d，1H，J＝5.15)，6.89(d，1H，J＝8.23)，6.80(d，1H，J＝2.30)，6.22(dd，1H，J1＝2.38，J2＝8.15)，5.14(s，2H)，3.87(s，2H)，3.33(s，1H)，2.06(s，3H)
实施例3
3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物的合成
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)(2.77g，10mmol)与无水碳酸钾(1.79g，13mmol)溶于60ml四氢呋喃中，搅拌20分钟后，加入3-氯甲基-4-基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物(3)(2.10g，10mmol)和催化量的四丁基溴化铵(TBAB)加热回流4小时。过滤，滤液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，10％碳酸氢钠水溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，乙酸乙酯重结晶得3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物1.35g。收率74.83％，mp：154.9-157.0℃，ESI-MS m/z：451，474[M+Na]+；
IR(KBr，v(cm-1))3257(N-H)，3028(C-H，Ar)，2899(NH-CH2)，1589，1577(C＝C，Ar)，1420(N-H)，1O 19(N-H)，792，824(C-H，Ar)，694(C-H，Ar)
1H-NMR(MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.21(d，1H，J＝1.79)，8.73(s，1H)，8.67(dd，1H，J1＝1.59，J2＝4.76)，8.43(d，1H，J＝5.14)，8.36(td，1H，J1＝1.88，J2＝1.88，J3＝8.01)，7.78(dd，2H，J1＝1.74，J2＝7.71)，7.51(m，4H)，7.37(d，1H，J＝5.16)，6.91(d，1H，J＝8.26)，6.72(d，1H，J＝2.30)，6.27(dd，1H，J1＝2.37，J2＝8.17)，6.11(t，1H，J1＝5.49，J2＝5.49)，4.30(d，2H，J＝5.50)，2.06(s，3H)
实施例4
2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯
将(2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(中间体4，按照实施例1的方法制备，1.49g，5mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，加入溴乙酸(0.7g，5mmol)，冰浴下分批加入DCC(1.24g，6mmol)搅拌溶解，室温搅拌5小时，过滤，饱和碳酸氢钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡浅黄色固体，乙酸乙酯重结晶得2-溴乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯1.92g.收率91.65％。
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)(1.08g，3.91mmol)与吡啶(O.41ml，5.12mmol)溶于50ml甲苯中，搅拌20分钟后，加入2-溴乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯(1.8g，4.29mmol)和催化量的氯化三乙基苯甲基铵(TEBA)加热回流4小时。过滤，滤液浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，10％碳酸氢钠水溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝3∶1)，乙酸乙酯重结晶得2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯1.53g。收率63.75％，mp：128.6-130.3℃，
ESI-MS m/z：615，638[M+23]+；
IR(KBr，v(cm-1))3365，3200(N-H)，3038(C-H，Ar)，1725(C＝O)，1578(C＝C，Ar)，1450(N-H)，1201(C-O-C)，1013(N-H)，804(C-H)，755(C-H)
1H-NMR(MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(d，1H，J＝1.92)，8.76(s，1H)，8.68(dd，1H，J1＝1.51，J2＝4.75)，8.42(ddd，2H，J＝3.48，J＝8.58，J＝8.03)7.82(dd，2H，J1＝1.74，J2＝7.68)，7.62(m，3H)，7.51(dd，1H，J＝4.80，J＝7.98)，7.37(d，1H，J＝5.15)，7.26(d，2H，J＝8.63)，6.94(d，3H，J＝8.58)，6.83(d，1H，J＝2.24)，6.31(dd，1H，J1＝2.34，J2＝8.17)，5.92(s，1H，)5.19(s，2H)，5.05(s，2H)，3.91(d，2H，J＝5.26)，2.10(s，3H)，
实施例5
3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯
依照实施例4的步骤，由3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(中间体5，按照实施例1制备)为起始原料所制备，收率50.00％，mp：112.2-114.7℃，
ESI-MS m/z：615，638[M+23]+；
IR(KBr，v(cm-1))3404(N-H)，3038(C-H，Ar)，1736(C＝O)，1574(C＝C，Ar)，1447(N-H)，1243(C-O-C)，1020(N-H)，798(C-H)，765(C-H))
1H-NMR(MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.25(d，1H，J＝1.98)，8.73(s，1H)，8.68(dd，1H，J1＝0.88，J2＝4.68)，8.43(dd，2H，J＝6.55，J＝11.72)，7.80(m，2H)，7.58(m，4H)，7.37(d，1H，J＝5.11)，7.26(dd，1H，J1＝5.85，J2＝10.08)，6.92(m，5H)，6.32(dd，1H，J1＝2.15，J2＝8.13)，5.95(t，1H，J1＝6.03，J2-6.03)，5.16(s，2H)，5.08(s，2H)，3.95(d，2H，J1＝5.53，J2＝6.03)，2.08(s，3H)，
实施例6
4-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯
依照实施例4的步骤，以4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(中间体6，按照实施例1制备)为起始原料所制备，
收率57.74％，mp：121.8-123.2℃HPLC(乙腈∶水＝70∶30，236nm)Rt＝5.78min，99.39％
ESI-MS m/z：615，638[M+23]+；
IR(KBr，v(cm-1))3399(N-H)，3038(C-H，Ar)，1733(C＝O)，1574(C＝C，Ar)，1447(N-H)，1171，1224(C-O-C)，1010(N-H)，796(δ，C-H)，768(C-H)
1H-NMR(MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.22(m，1H)，8.73(s，1H)，8.65(dd，1H，J＝1.64，J＝4.77)，8.43(d，1H，J＝5.14)，8.38(m，1H)，7.78(m，2H)，7.51(m，4H)，7.35(d，1H，J＝5.16)，7.28(m，1H)，7.21(dd，1H，J＝1.57，J＝7.52)，7.08(d，1H，J＝7.78)，6.9(m，2H，J1＝7.95，J2＝16.39)，6.79(d，1H，J＝2.35)，6.24(dd，1H，J＝2.41，J＝8.16)，5.83(t，1H，J＝6.51，J＝6.51，)，5.24(s，2H)，4.85(s，2H)，3.80(d，2H，J＝6.42)，2.06(s，3H)，
实施例7
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基丙酯
将3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基丙醇(中间体8，按照实施例1制备，1.17g，5mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，加入溴乙酸(0.7g，5mmol)，冰浴下分批加入DCC(1.24g，6mmol)搅拌溶解，室温搅拌5小时，过滤，饱和碳酸氢钠溶液冲洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得淡浅黄色固体，乙酸乙酯重结晶得1.58g.收率88.76％。
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)(1.08g，3.91mmol)与三乙胺(0.65ml，4.69mmol)溶于50ml四氢呋喃中，搅拌20分钟后，加入2-溴乙酸-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基丙酯(1.52g，4.29mmol)加热回流6小时.用4厘米厚硅胶过滤，滤液浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，乙酸乙酯重结晶得浅黄色固体1.34g.收率62.32％，mp：134.6-135.4℃
ESI-MS m/z：558[M+1]+，5g0[M+Na]+；
IR(KBr，v(cm-1))：3288，3183(N-H)，3031(C-H，Ar)，1590，1576(C＝C，Ar)，1452(N-H)，1216(C-O-C)，1016(N-H)，799(C-H，Ar)，754(C-H，Ar)，
1H-NMRδ(ppm)：9.25(d，1H，J＝1.92)，8.76(s，1H)，8.68(dd，1H，J1＝1.51，J2＝4.75)，8.42(ddd，2H，J＝3.48，J＝8.58，J＝8.03)7.82(dd，2H，J1＝1.74，J2＝7.68)，7.62(m，3H)，7.51(dd，1H，J＝4.80，J＝7.98)，7.37(d，1H，J＝5.15)，7.26(d，2H，J＝8.63)，6.94(d，3H，J＝8.58)，6.83(d，1H，J＝2.24)，6.31(dd，1H，J1＝2.34，J2＝8.17)，5.92(s，1H，)5.19(s，2H)，5.05(s，2H)，3.91(d，2H，J＝5.26)，2.10(s，3H)，
实施例8
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己酯
参照实施例6，以3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己醇(中间体10，按照实施例1制备)为起始原料制备，收率：54.45％，mp：132.4-134.5ESI-MS m/z：609，632[M+Na]+；
IR(KBr，v(cm-1))：3375(N-H)，3038(C-H，Ar)，1735(C＝O)，1567(C＝C，Ar)，1446(N-H)，1208(C-O-C)，1013(N-H)，798(C-H)，747(C-H)
1H-NMRδ(ppm)：9.25(d，1H，J＝1.92)，8.76(s，1H)，8.68(dd，1H，J1＝1.51，J2＝4.75)，8.42(ddd，2H，J＝3.48，J＝8.58，J＝8.03)7.61(m，4H)，7.51(dd，1H，J＝4.80，J＝7.98)，7.37(d，1H，J＝5.15)，7.26(d，2H，J＝8.63)，6.83(d，1H，J＝2.24)，6.31(dd，1H，J1＝2.34，J2＝8.17)，5.92(s，1H，)，4.59(dd，2H，J1＝2.45，J2＝7.86)，4.12(m，8H)，2.10(s，3H)，1.87(m，2H)，
实施例9
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲胺
4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲醇(中间体6，按照实施例1制备，1.2g，4mmol)溶于无水二氯甲烷，加入无水吡啶，冰浴下慢慢滴加二氯亚砜，室温搅拌2h，将反应液倒入30ml冰水中，分出有机层，饱和碳酸氢钠溶液冲洗至中性，饱和食盐水冲洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩石油醚重结晶得白色固体1.02g，收率80.31％。
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺(A)(0.74g，2.67mmol)与三乙胺(0.45ml，3.20mmol)溶于50ml四氢呋喃中，搅拌20分钟后，加入4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氯苄(1.01g，3.2mmol)加热回流6小时.用4厘米厚硅胶过滤，滤液浓缩柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，乙醚重结晶得白色固体0.86g.收率57.72％，mp：144.6-145.7℃
ESI-MS m/z：558[M+1]+，580[M+Na]+；
IR(KBr，v(cm-1))3288，3183(N-H)，3031(C-H，Ar)，1590，1576(C＝C，Ar)，1452(N-H)，1216(C-O-C)，1016(N-H)，799(C-H，Ar)，754(C-H，Ar)，
1H-NMR(MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.24(d，1H，J＝1.91)，8.69(dd，2H，J1＝6.33，J2＝7.74)，8.40(m，2H)，7.81(dd，2H，J1＝2.73，J2＝6.31)，7.51(m，4H)，7.36(d，1H，J＝5.13)，7.23(dd，2H，J1＝7.88，J2＝18.05)，7.05(d，1H，J＝8.14)，6.94(t，1H，J1＝7.37，J2＝7.37)，6.85(d，1H，J1＝8.27)，6.70(d，1H，J＝1.58)，6.14(dd，1H，J1＝2.00，J2＝8.25)，5.82(t，1H，J1＝5.86，J2＝5.86)，5.29(s，2H)，3.93(d，2H，J＝5.93)，2.05(s，3H)
实施例10
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基乙胺
参照实施例9，以4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基乙醇(中间体7，按照实施例1制备)为起始原料，经两步氯化、取代得目标化合物，收率：63.34％，
ESI-MS m/z：495，518[M+Na]+；
IR(KBr，v(cm-1))：3405(N-H)，3031(C-H，Ar)，1580(C＝C，Ar)，1446(N-H)，1210(C-O-C)，1008(N-H)，806(C-H，Ar)，752(C-H，Ar)，
1H-NMRδ(ppm)：9.25(d，1H，J＝1.91)，8.69(dd，2H，J1＝6.33，J2＝7.74)，8.40(m，2H)，7.81(dd，2H，J1＝2.73，J2＝6.31)，7.51(m，4H)，7.36(d，1H，J＝5.13)，7.23(dd，2H，J1＝7.88，J2＝18.05)，7.05(d，1H，J＝8.14)，6.94(t，1H，J1＝7.37，J2＝7.37)，6.85(d，1H，J1＝8.27)，6.70(d，1H，J＝1.58)，6.14(dd，1H，J1＝2.00，J2＝8.25)，5.82(t，1H，J1＝5.86，J2＝5.86)，5.31(s，2H)，3.93(d，2H，J＝5.93)，2.05(s，3H)，
实施例11
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基己胺
参照实施例10，以4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基己醇(中间体11，按照实施例1制备，)为起始原料，经两步氯化、取代得目标化合物，收率：45.76％，Ms：551
实施例12
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯基戊酯
参照实施例3，由2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯戊醇(中间体12，按照实施例1制备，)为起始原料，经溴乙酸酯化，再与先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺取代得目标化合物，收率：25.65％，MS：672
实施例13
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]己酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯基戊酯
参照实施例3，由3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯戊醇(中间体12，按照实施例1制备，)为起始原料，经5-氯己酸酯化，再与先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺取代得目标化合物，收率：27.65％，MS：754。
实施例14
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯基葵酯
参照实施例3，由2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯葵醇(中间体13，按照实施例1制备)为起始原料，经溴乙酸酯化，再与先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺取代得目标化合物，收率：25.65％，MS：742
实施例15
N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]己酸-3-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯基葵酯
参照实施例3，由2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯葵醇(中间体13，按照实施例1制备)为起始原料，经5-氯己酸酯化，再与先导化合物N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺取代得目标化合物，收率：25.65％，MS：798。
Claims (10)
1.一种可用作蛋白激酶抑制剂的下列通式(I)化合物和其药学上可接受的盐：
其中X是-(CH2)m-COO-，m＝1～5或直接键；Y是-(CH2)n-O-或者-(CH2)n-PhO-，n＝1～10或直接键。
2.根据权利要求1的通式(I)化合物，其中X是-CH2-COO-或直接键；Y是-(CH2)nO-，其中n＝1～3；或者Y是o-CH2-PhO-或p-CH2-PhO-或m-CH2-PhO-或直接键。
3.根据权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是2-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-2-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯。
4.根据权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是3-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]乙酸-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲酯。
5.根据权利要求1的通式(I)化合物，该化合物是N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]-苯基]-4-(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯甲胺。
6.一种权利要求1的通式(I)化合物的制备方法，包括以N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和通式(II)化合物为原料合成的步骤：
其中X是-(CH2)m-COO-，m＝1～5或直接键；Y是-(CH2)n-O-或者-(CH2)n-PhO-，n＝1～10或直接键，R是卤素。
7.如权利要求6的方法，其中通式(II)化合物，是以肉桂醇为原料，通过中间体化合物3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物合成的，中间体化合物3-羟甲基-4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物是以肉桂醇为原料，在亚硝酸盐和有机弱酸存在的条件下，以酸性三氧化二铝为催化剂合成的。
8.如权利要求6的方法，是在相转移催化剂存在的条件下进行的。
9.一种可用作蛋白激酶抑制剂的组合物，含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求1的化合物和含有权利要求1的化合物的组合物在制备治疗白血病、胃肠道基质瘤的药物中的应用。
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