ES2551900T3 - Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa - Google Patents

Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula II, o estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, Y es ciclohexilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de hidroxilo, amino, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, NH2 o halo; R12 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en el que dicho ciclohexilo, dicho fenilo y dicho piridilo están cada uno independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4.

Description

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Los compuestos de la invención son útiles in vitro y/o in vivo en la inhibición del crecimiento de células cancerosas. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de la administración de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-β-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, y similares, así como combinaciones de dos o más cualesquiera de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), incorporado en el presente documento como referencia.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invención incluyen generalmente cualquier cantidad suficiente para inhibir de manera detectable la actividad de Pim mediante cualquiera de los ensayos descritos en el presente documento, mediante otros ensayos de actividad de cinasa Pim conocidos por los expertos habituales en la técnica
o detectando una inhibición o alivio de síntomas de cáncer. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada puede determinarse fácilmente mediante experimentación de rutina y está dentro de la habilidad y el criterio del médico habitual.
Para fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz será generalmente una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales o divididas que puede estar en cantidades, por ejemplo, de desde 0,001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente desde 1,0 hasta 30 mg/kg de peso corporal al día. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, mediante formación de aerosol o pulverización de inhalación, por vía rectal o por vía tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración
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acuoso (o hidróxido de amonio) y trietilamina. Disolventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa son concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Debe entenderse que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo. Como las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de 5 las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones expuestas en el presente documento para ilustración, sino que abarca todas de tales formas de la misma que entren dentro del alcance de la divulgación anterior.
10 En los siguientes ejemplos así como a lo largo de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
ABREVIATURAS
DAST
(dietilamino)sulfutrifluoruro
DCM
Diclorometano
DIEA
diisopropiletilamina
DMA
Dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DPPF
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC
Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
Etanol
HOAT
Hidroxiazabenzotriazol
K2CO3
Carbonato de potasio
MeCN
Acetonitrilo
MgSO4
Sulfato de magnesio
MeOH
Metanol
Na2+CO3
carbonato de sodio
NaCl
Cloruro de sodio
NaHCO3
bicarbonato de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Pd2(dba)3
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(dppf)Cl2-DCM
Aducto de dicloro-(1,2-bis(difenilfosfino)etano)-paladio (II)-diclorometano
TA o ta
temperatura ambiente
TBDMSCl
cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA
Trietilamina
THF
tetrahidrofurano
Síntesis de trifluorometanosulfonato de 3-oxociclohex-1-enilo
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A una disolución de ciclohexano-1,3-diona (1 equiv.) en DCM (0,4 M) se le añadió Na2CO3 (1,0 equiv.) y se enfrió
15 hasta 0ºC. Se añadió Tf2O (1,0 equiv.) en DCM (5 M) gota a gota a lo largo de 1 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la adición, se agitó la reacción durante 2 h (disolución de color rojo oscuro). Se filtró la disolución y al filtrado se le añadió NaHCO3 saturado (con cuidado), después se extrajeron las fases orgánicas, se secaron con salmuera, después Na2SO4, y se concentraron. Se usó el producto bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvo trifluorometanosulfonato de 3-oxociclohex-1-enilo con un rendimiento del 67%. El
20 triflato se descompone en el almacenamiento y debe usarse inmediatamente para la siguiente reacción. CL/EM=244,9/286,0 (M+H y M+CH3CN); tR = 0,88 min.
Síntesis de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona
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fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 sólido, se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron bajo Na2SO4 y se concentraron para dar producto A (rendimiento del 8%) y producto B (rendimiento del 51%). Producto A: CL-EM (m/z): 422,4 (MH+), CL tR = 3,75 min. Producto B: CL-EM (m/z): 422,4 (MH+), CL tR = 3,94 min.
Síntesis de trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo
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Se disolvió 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (1,0 equiv.) en éter (0,1 M) y se agitó a -15ºC, después se añadió NaHMDS 1 M (1,05 equiv.) y se agitó durante 70 min, después se añadió Tf2O (1,05 equiv.) y se dejó calentar lentamente la reacción hasta ta. Se agitó la mezcla durante 28 h, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y después agua. Se
10 combinaron las fases acuosas y se extrajeron con éter. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante columna (etil éter : hexanos = 1 : 4) para dar trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (65%). CL/EM (m/z): MH+=289,0, tR=0,97. HPLC tR=3,77.
Síntesis de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano
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Se purgó una disolución de trifluorometano-sulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (1,0 equiv.) en dioxano (0,5 M) con nitrógeno durante 30 min. Después se añadieron 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,0 equiv.), KOAc (3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,2 equiv.) y se agitó la disolución en una bomba sellada a 80ºC. Se filtró la reacción sobre un lecho de Celite, después al filtrado se le añadió acetato de etilo, y se lavó con
20 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1) para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (95%). CL/EM (m/z): MH+=267,1, tR=0,95.
Síntesis de 3-nitro-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina
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25 Se purgó una disolución de DME (0,2 M) y carbonato de sodio ac. 2 M (1,7 equiv.) con nitrógeno durante 20 min. Después se añadieron 4-cloro-3-nitropiridina (1,6 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)1,3,2-dioxaborolano (1,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,05 equiv.) y se agitaron en una bomba sellada a 110ºC. Se agitó la reacción a esa temperatura durante 3,5 horas. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante columna (acetato de etilo : hexanos =
30 1 : 1 con metanol al 10%) para dar 3-nitro-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina (83%). CL/EM (m/z): MH+=263,2, tR=0,71.
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Siguiendo el método 9, se acoplaron (+/-)-5-(3-aminopiridin-4-il)-2-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexilcarbamato de tercbutilo y ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico y se desprotegieron para proporcionar (+/-)-3-amino-N-(4-(3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida como la sal de TFA con un rendimiento del 18%. CL-EM (m/z): 440,3 (MH+), CL tR = 2,04 min.
Siguiendo los procedimientos del método 9, se prepararon los siguientes compuestos:
TABLA 1
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
1
quiral 442,2 0,75 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N(4-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3il)picolinamida
2
quiral 474,3 0,52 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
3
quiral 473,3 0,55 3-amino-N-(4-((3R,4R,5S)-3amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin1-il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
4
quiral 473,3 0,52 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
5
quiral 455,3 0,55 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
6
quiral 407,2 0,52 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
7
quiral 407,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
8
quiral 425,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
9
quiral 425,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
10
quiral 453,3 0,58 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-5fuoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
11
quiral 469,2 0,7 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
12
quiral 451,1 0,69 N-(4-(1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
13
quiral 454,2 0,58 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
14
quiral 445,2 0,62 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
15
quiral 467,5 0,63 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
16
428,2 0,63 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-9il)piridin-3-il)-6-ciclohexil-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
17
quiral 467,3 0,64 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
18
quiral 453,2 0,66 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
19
quiral 437,2 0,67 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(3etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
20
quiral 441,2 0,64 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
21
quiral 451,2 0,7 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(3etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
22
quiral 472,3 0,59 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)-5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
23
quiral 422,3 0,53 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
24
quiral 458,3 0,51 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3fluoropicolinamida
25
quiral 440,3 0,54 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
26
quiral 440,2 0,53 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
27
quiral 455,3 0,66 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
28
quiral 423,2 0,61 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
29
quiral 437,2 0,64 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
30
quiral 453,2 0,59 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
31
quiral 453,2 0,6 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
32
quiral 443,2 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
33
quiral 425,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
34
quiral 425,2 0,52 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
35
quiral 421,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
36
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
37
quiral 421,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
38
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
39
quiral 439,2 0,55 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
40
quiral 471,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
41
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
42
quiral 457,2 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-3fluoropicolinamida
43
quiral 439,2 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
44
quiral 471,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)5-fluoropicolinamida
45
quiral 453,1 0,61 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5metoxifenil)picolinamida
46
quiral 439,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
47
quiral 487,1 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metoxifenil)-5fluoropicolinamida
48
quiral 427,2 0,59 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,3,5-trifluorofenil)picolinamida
49
quiral 455,2 0,63 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
50
quiral 457,2 0,58 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
51
quiral 456,1 0,58 3-amino-N-(4-((1R,3S,5S)-3amino-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
52
quiral 439,1 0,68 N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
53
quiral 413,3 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
54
quiral 427,3 0,59 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
55
quiral 427,3 0,55 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
56
quiral 413,3 0,48 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
57
quiral 423,3 0,64 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
58
quiral 419,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5-metilfenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
59
quiral 437,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
60
quiral 441,2 0,70 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
61
quiral 441,2 0,68 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
62
quiral 405,2 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
63
quiral 423,2 0,65 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
64
quiral 483,2 0,66 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
65
458,1 0,55 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
66
440,1 0,55 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
67
498,2 0,66 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
68
480,2 0,65 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
69
quiral 441,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
70
quiral 441,3 0,70 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
71
quiral 441,3 0,66 N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
72
quiral 441,3 0,70 N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
73
quiral 453,1 0,7 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
74
quiral 435,0 0,6 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
75
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
76
quiral 439,2 0,55 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
77
quiral 441,3 0,62 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
78
quiral 425,2 0,52 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
79
quiral 427,2 0,58 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
80
quiral 427,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
81
quiral 427,2 0,57 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
82
quiral 427,2 0,58 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
83
quiral 407,1 0,51 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2-fluorofenil)picolinamida
84
quiral 465,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
85
quiral 457,2 0,56 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
86
quiral 457,0 0,56 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
87
quiral 425,1 0,52 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
88
quiral 443,0 0,53 N-(4-((1S,3S,4R)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
89
427,3 0,63 N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexil-5-fluoropicolinamida
90
imagen69 424,3 0,6 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-ciclohexilpicolinamida
91
411,3 0,67 N-(4-(3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexil-5-fluoropicolinamida
92
438,3 0,51 3-amino-N-(4-(trans)-3-amino-4hidroxiciclohex-1-enil)piridin-3il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
93
438,3 0,51 3-amino-N-(4-(cis)-3-amino-4hidroxiciclohex-1-enil)piridin-3il)-6-(2,8difluorofenil)picolinamida
94
454,1 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
95
454,3 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
96
458,1 0,54 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
97
quiral 454,1 0,55 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
98
quiral 454,1 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
99
quiral 427,2 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
100
quiral 442,2 0,59 3-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
101
482,2 0,56 acetato de 2-amino-4-(3-(3amino-6-(2,6difluorofenil)picolinamido)piridin4-il)ciclohexilo
102
440,3 0,52 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
103
quiral 455,3 0,53 3-amino-N-(4-((3R,4S,5R)-3amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin1-il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
104
440,2 0,52 3-amino-N-(4-((1R,3S,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
105
imagen70 438,2 2,92 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-N(4-(3-hidroxi-5-metilciclohex-1enil)piridin-3-il)picolinamida
106
394,3 0,74 3-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexilpicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
107
421,9 0,59 3-amino-N-(4-(3-aminociclohex1-enil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
108
quiral 473,3 0,67 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
109
quiral 507,2 0,65 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-4metoxifenil)picolinamida
110
quiral 510,2 0,64 3-amino-N-(4-((1R,3R,5S)-3amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
111
quiral 465,3 0,72 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-ciclohexil-5fluoropicolinamida
112
quiral 492,2 0,62 3-amino-N-(4-((1R,3R,5S)-3amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
113
quiral 458,2 0,55 N-(4-((3S,4S,5R)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
114
quiral 441,1 0,61 N-(4-((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi5-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
115
quiral 441,1 0,6 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilpiperidin-1-il)piridin-3il)picolinamida
116
quiral 459,1 0,61 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
117
quiral 458,2 0,62 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((1R,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
118
quiral 423,2 0,32 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-9il)piridin-3-il)-3-fluoro-2,3’bipiridin-6-carboxamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
119
441,2 0,46 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-3,3’-difluoro-2,4’bipiridin-6-carboxamida
120
imagen71 423,1 0,3 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-3-fluoro-2,4’bipiridin-6-carboxamida
121
quiral 473,1 0,68 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-N(4-((1R,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
Síntesis de 6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida
imagen72
Siguiendo el método 9, se acoplaron 4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-amina y ácido 6bromo-5-fluoropicolínico y tras la adición de EtOAc y el lavado con H2O, NaCl (sat.) y secado sobre MgSO4, se obtuvo 6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida. CL-EM (m/z): 455,3 (MH+); CL tR = 2,09 min.
Síntesis de 6-bromo-N-(4-(1R3,S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-ciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
122
quiral 471,2 0,58 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
123
quiral 485,2 0,65 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-metoxifenil)-5fluoropicolinamida
124
quiral 443,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
125
quiral 457,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
126
quiral 507,1 0,65 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilociclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5(trifluorometil)fenil)picolinamida
127
quiral 507,1 0,65 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-3(trifluorometil)fenil)picolinamida
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
128
457,2 0,58 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
129
quiral 459,2 0,62 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2,3,6-trifluorofenil)picolinamida
130
472,1 0,56 3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
131
imagen79 458,0 0,57 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
132
472,1 0,56 3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
133
456,3 0,60 3-amino-N-(4-(3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
134
457,1 0,57 N-(4-(-3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
135
457,1 0,55 N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
136
quiral 425,1 0,46 5-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-3,3’difluoro-2,4’-bipiridin-6carboxamida
137
440,2 0,75 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N-(4(3-hidroxi-5-metilciclohex-1enil)piridin-3-il)picolinamida
138
quiral 458,2 0,64 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((1R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
Ejemplo 139
Síntesis de N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-fluoro-5-metilciclohexil)-piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
imagen80
5 A una disolución de (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-2-hidroxi-3metilciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,0 equiv.) en DCM (0,04 M) a 0ºC se le añadió DAST (1,0 equiv.). Se agitó la reacción durante 1,5 h a 0ºC, después se añadió TFA (10 equiv.) a la reacción. Tras 2 h, se concentró la reacción a vacío y se purificó el residuo mediante prep-HPLC para proporcionar N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-fluoro-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoropicolinamida como la sal de TFA. CL-EM (m/z): 459,3 (MH+);
10 CL tR = 2,39 min.
Además de caracterización mediante CL/EM y CL, se analizaron compuestos representativos mediante 1H-RMN. Los siguientes son espectros típicos de los compuestos de la invención.
N.º de ejemplo
Datos de 1H-RMN
50
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,54 (s a, 1H), 8,80 (s a, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,20 (t, 1 H), 8,00 (s a, 2H), 7,69 (m, 1 H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (t, 2H), 3,10-3,0 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,03 (d, 1H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,92 (d, 3H).
52
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,4 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,94 (s a, 2H), 7,86-7,88 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2H), 2,09-3,02 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 1,96-1,99 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 1H), 1,60 (q, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,15-1,24 (m, 1H), 0,88 (d, 3H)
70
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,59 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,19 (s a, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H),3,01-3,10 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,46-1,53 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 2H), 0,89 (d, 3H)
85
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,8 (s a, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 3,061 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,4-1,34 (m, 2H), 0,82 (d, 3H).
88
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,42 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,46 (m, 1H), 8,32 (m, 1 H), 8,18 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 1 H), 7,35 (m, 3H), 5,33 (s a, 1 H), 3,108 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
96
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 9,09 (s, 1 H), 8,46 (dd, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 7,57-7,67 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,16-7,25 (m, 2 H), 4,03-4,12 (m, 1 H), 3,853,94 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 1,67-1,79 (m, 1 H), 0,83 (d, 3 H).
99
base libre, 1H-RMN (CDCl3): d 9,93(s, 1H), 9,38(s, 1H), 8,40-8,45(m, 1H), 8,40(d, 1H), 7,747,80(m, 1H), 7,47-7,55(m, 1H), 7,19(d, 1H), 7,06-7,13(m, 2H), 2,68-2,83(m, 2H), 1,972,05(m, 1H), 1,65-1,95(m, 5H), 1,22-1,40(m, 3H), 1,04-1,15(m, 1H).
100
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,13(s, 1H), 8,82(s, 1H), 8,41(d, 1 H), 7,94(s a, 2H), 7,52-7,62(m, 1H), 7,36(d, 1H), 7,36 (s a, 2H), 7,20-7,31(m, 3H), 2,78-2,88(m, 2H), 1,702,02(m, 4H), 1,16-1,54(m, 4H).
102
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,59 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,54 (d, 1 H) 8,08 (s a, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1 H), 7,60-7,56 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,33 (t, 2H), 4,04 (s a, 1 H), 3,16(s a, 2H) 3,05 (a t, 1 H), 1,98-1,20 (m, 7H)
116
Sal de HCl, 1H-RMN (400, d6-DMSO): d 10,47 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 3,18-3,22 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1 H), 2,69 (t, J=13,2, 1H), 1,38-1,46 (m, 1H), 0,69 (d, 3H).
128
Sal de HCl, 1H-RMN (400, d6-DMSO): d 11,00 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (dd, 1 H), 8,15 (t, 1H), 8,05 (s a, 2H), 7,54 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 2,923,04 (m, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,95 (d, 1 H), 1,74 (d, 1 H), 1,42-1,52 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2 H), 0,88 (d, 3H).
Ejemplo 140
Ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim1
5 Se mide la actividad de PIM1 usando un reactivo de detección de ATP basado en luciferasa-luciferina para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa a un sustrato peptídico. Se disuelven los compuestos que van a someterse a prueba en DMSO al 100% y se distribuyen directamente en placas de 384 pocillos de color blanco a 0,5 µl por pocillo. Para comenzar la reacción, se añaden 10 µl de cinasa Pim1 5 nM y péptido BAD 80 µM (RSRHSSYPAGT-OH) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM
10 pH 7,5, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,05%) en cada pocillo. Tras 15 minutos, se añaden 10 µl de ATP 40 µM en tampón de ensayo. Las concentraciones de ensayo finales son PIM1 2,5 nM, ATP 20 µM, péptido BAD 40 µMy DMSO al 2,5%. Se realiza la reacción hasta que se agota aproximadamente el 50% del ATP, después se detiene con la adición de 20 µl de disolución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). Se incuba la reacción detenida durante 10 minutos y se detecta el ATP restante mediante luminiscencia en el instrumento Victor2 (Perkin Elmer). Se
15 sometieron a prueba compuestos de los ejemplos anteriores mediante el ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim1 y se encontró que mostraban valores de CI50 tal como se muestra en la tabla 3, a continuación. CI50, la concentración inhibidora semi-máxima, representa la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para el 50% de inhibición de su diana in vitro.
Ejemplo 141
20 Ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim2
imagen81
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
1
quiral 0,001 0,018 0,006 7,6
2
quiral 0,001 0,001 0,001 0,07
3
quiral 0,001 0,001 0,001 0,01
4
quiral 0,001 0,003 0,002 1,3
5
quiral 0,003 0,020 0,009 4,8
6
quiral 0,002 0,012 0,003 4,1
7
quiral 0,001 0,008 0,002 0,33
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
8
quiral 0,001 0,004 0,002 0,51
9
quiral 0,001 0,008 0,002 1,6
10
quiral 0,001 0,012 0,006 2,9
11
quiral 0,001 0,005 0,004 2,6
12
quiral 0,001 0,010 0,004 2,4
13
quiral 0,001 0,004 0,003 0,67
14
quiral 0,006 0,040 0,012 8,5
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
15
quiral 0,003 0,027 0,006 5,5
16
0,001 0,003 0,003 1,7
17
quiral 0,001 0,013 0,005 3,5
18
quiral 0,003 0,062 0,007 6,3
19
quiral 0,003 0,054 0,007 4,5
20
quiral 0,001 0,007 0,003 1,5
21
quiral 0,002 0,013 0,006 3,3
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
22
quiral 0,001 0,002 0,003 0,21
23
quiral 0,002 0,005 0,003 1,9
24
quiral 0,001 0,002 0,001 0,62
25
quiral 0,001 0,002 0,002 0,37
26
quiral 0,001 0,002 0,002 0,29
27
quiral 0,001 0,003 0,002 0,95
28
quiral 0,001 0,011 0,002 2,2
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
29
quiral 0,001 0,004 0,003 1,4
30
quiral 0,002 0,012 0,004 2,1
31
quiral 0,002 0,007 0,004 1,1
32
quiral 0,001 0,004 0,003 0,39
33
quiral 0,001 0,009 0,003 1,4
34
quiral 0,004 0,067 0,006 6,0
35
quiral 0,001 0,006 0,003 0,67
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
36
quiral 0,001 0,003 0,003 0,24
37
quiral 0,002 0,007 0,005 1,5
38
quiral 0,001 0,004 0,003 0,73
39
quiral 0,007 0,028 0,012 6,6
40
quiral 0,001 0,003 0,002 0,99
41
quiral 0,002 0,027 0,005 2,0
42
quiral 0,001 0,002 0,002 3,0
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
43
quiral 0,001 0,006 0,002 2,2
44
quiral 0,001 0,002 0,002 1,9
45
quiral 0,001 0,002 0,002 1,3
46
quiral 0,001 0,002 0,002 0,76
47
quiral 0,001 0,004 0,003 1,3
48
quiral 0,007 0,076 0,009
49
quiral 0,001 0,003 0,002 1,8
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
50
quiral 0,001 0,003 0,002 1,2
51
quiral 0,001 0,002 0,001 0,31
52
quiral 0,001 0,003 0,002 0,83
53
quiral 0,010 0,149 0,065 >10
54
quiral 0,003 0,026 0,024 3,8
55
quiral 0,003 0,011 0,030 4,9
56
quiral 0,011 0,081 0,102 >10
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
57
quiral 0,001 0,004 0,002 1,4
58
quiral 0,001 0,008 0,003 1,8
59
quiral 0,001 0,003 0,002 1,1
60
quiral 0,001 0,005 0,003 1,3
61
quiral 0,001 0,006 0,004 1,2
62
quiral 0,001 0,007 0,003 2,4
63
quiral 0,001 0,003 0,002 0,53
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
64
quiral 0,002 0,076 0,005 5,6
65
0,001 0,004 0,003 0,16
66
0,001 0,004 0,002 0,52
67
0,001 0,007 0,003 1,2
68
0,001 0,008 0,004 1,4
69
quiral 0,003 0,007 0,006 1,0
70
quiral 0,001 0,002 0,002 0,48
71
quiral 0,662 1,947 1,05
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
72
quiral 0,095 0,522 0,369
73
quiral 0,001 0,008 0,004 1,4
74
quiral 0,001 0,017 0,004 2,9
75
quiral 0,001 0,008 0,003 2,1
76
quiral 0,001 0,003 0,002 0,83
77
quiral 0,001 0,013 0,003 3,9
78
quiral 0,002 0,015 0,003 3,6
79
quiral 0,002 0,020 0,003 4,6
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
80
quiral 0,006 0,044 0,007 7,9
81
quiral 0,002 0,025 0,005 5,940
82
quiral 0,003 0,080 0,009 >10
83
quiral 0,004 0,048 0,005 >10
84
quiral 0,004 0,163 0,007 6,9
85
quiral 0,001 0,003 0,002 0,41
86
quiral 0,031 0,124 0,106 6,1
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
87
quiral 0,002 0,035 0,005 7,7
88
quiral 0,001 0,011 0,005 0,79
89
0,008 0,021 0,029
90
imagen82 0,003 0,010 0,012
91
0,003 0,012 0,021 2,9
92
0,002 0,009 0,005
93
0,001 0,008 0,005
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
94
0,001 0,003 0,005 0,239
95
0,001 0,005 0,006 0,537
96
0,001 0,001 0,001 0,03
97
quiral 0,002 0,010 0,007 3,3
98
quiral 0,002 0,005 0,005 0,81
99
quiral 0,001 0,005 0,003 0,93
100
quiral 0,001 0,001 0,001 0,28
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
101
0,002 0,007 0,005
102
0,001 0,004 0,004 0,87
103
quiral 0,002 0,008 0,004
104
0,003 0,013 0,005
105
0,001 0,006 0,004
106
quiral 0,005 0,022 0,014
107
0,002 0,007 0,006 0,93
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
108
quiral 0,001 0,007 0,003
109
quiral 0,001 0,002 0,002
110
quiral 0,001 0,001 0,001
111
quiral 0,002 0,005 0,011
112
quiral 0,001 0,001 0,001
113
quiral 0,004 0,089 0,028
114
quiral 0,001 0,003 0,001 0,64
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
115
quiral 0,001 0,002 0,001 0,59
116
quiral 0,001 0,001 0,001 0,29
117
quiral 0,001 0,006 0,002 2,5
118
quiral 0,004 0,029 0,009 4,6
119
0,001 0,004 0,002 1,2
120
0,003 0,018 0,007 8,5
121
quiral 0,001 0,001 0,002
122
quiral 0,001 0,002 0,002 0,23
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
123
quiral 0,001 0,004 0,002 0,49
124
quiral 0,001 0,002 0,001 0,78
125
quiral 0,001 0,001 0,001 0,41
126
quiral 0,002 0,068 0,017
127
quiral 0,011 0,131 0,027
128
0,001 0,001 0,001 0,26
129
quiral 0,001 0,003 0,002 1,2
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
130
0,002 0,007 0,008 1,0
131
0,002 0,007 0,006 0,43
132
imagen83 0,001 0,005 0,006 0,38
133
0,001 0,004 0,007 0,24
134
0,002 0,016 0,008 1,9
135
0,023 0,088 0,036
136
quiral 0,002 0,024 0,009 6,4
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
137
0,001 0,020 0,007
138
quiral 0,002 0,045 0,006
139
quiral 0,001 0,005 0,004 1,9
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 144
Método biológico: Estudio de eficacia y modulación de diana farmacológica en modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple
Las células cancerosas de mieloma múltiple KMS11-luc, obtenidas de Suzanne Trudel (University Health Network, Toronto, Canadá), expresan luciferasa estable alcanzada mediante transfección retroviral y se mantuvieron en DMEM complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% con glutamina al 1% (Invitrogen, Inc.). Se usaron ratones SCID/bg hembra (8-12 semanas de edad, 20-25 g, Charles River) para todos los estudios de farmacología in vivo. Se alojaron los ratones y se mantuvieron según directrices estatales y federales para el tratamiento el cuidado humanitario de animales de laboratorio, y recibieron comida y agua a voluntad. Se recogieron células cancerosas de cultivos en fase media logarítmica, se establecieron recuentos de células viables con un contador celular automatizado (Vi-CELL, Beckman-Coulter), y se resuspendieron las células en partes iguales de HBSS y Matrigel (Invitrogen, Inc.). Se inyectaron por vía subcutánea diez millones de células en el costado derecho de cada ratón. Se inició el tratamiento con compuesto cuando el tamaño tumoral alcanzó 250-350 mm3 para estudios de PK/PD, y 150-250 mm3 para estudios de eficacia, determinándose los volúmenes tumorales usando software StudyDirector (Studilog Systems, Inc.). El tratamiento con todos los compuestos se administró por vía oral.
Para la modulación de diana in vivo en estudios de transcurso de tiempo de PK/PD, a ratones que portaban tumores se les administró una única dosis oral de vehículo o compuesto a diferentes concentraciones. Tras 1, 8 y 24 horas tras la dosificación, se tomaron muestras de sangre y tejidos tumorales de ratones individuales. Se sometieron a congelación inmediata tejidos tumorales resecados y se pulverizaron usando un criomortero y mano de almirez enfriados en nitrógeno líquido. Se tomaron muestras de sangre mediante punción cardiaca, y se separó el plasma usando tubos de centrifugación que contenían heparina de litio y separador de plasma (BD Microtainer). Se sometieron muestras tumorales congeladas a lisis en tampón frío (Meso Scale Discovery) complementado con inhibidor de proteasa libre de EDTA (Roche), inhibidores de fosfatasa 1 y 2, y NaF 1 M (Sigma) según las instrucciones del fabricante. Tras la homogenización con un aparato de tipo Dounce o mediante un dispositivo de lisis MagNA (Roche), se obtuvo sobrenadante transparente tras la centrifugación a 300xg durante 30 minutos a 4ºC y se determinó la concentración de proteína mediante BCA (BioRad). Se determinó la modulación de diana usando el kit Meso Scale phospho-BadSer112/total Bad duplex, según las instrucciones del fabricante. En resumen, se cargó una cantidad igual de proteína en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de Meso Scale phospho-BadSer112/total Bad duplex (Meso Scale Discovery) y se incubaron muestras durante 30 minutos a temperatura ambiente o durante la noche a 4ºC, con agitación. Se lavaron las placas con 1x tampón de lavado de MSD, y se añadió anticuerpo de detección con etiqueta sulfo a los pocillos y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, con agitación. Volvieron a lavarse las placas y se detectó analito capturado tras la adición de tampón de lectura T a los pocillos. Se leyeron las placas en un instrumento SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Se usaron razones de la señal
imagen84

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula II, o estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que,
    5 Y es ciclohexilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de hidroxilo, amino, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, NH2 o halo; R12 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en el que dicho ciclohexilo, dicho fenilo y dicho piridilo están cada uno
    10 independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4.
  2. 2. Compuesto de fórmula II según la reivindicación 1, seleccionado de
    quiral
    6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N-(4-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(3-etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(3-etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-metoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    3-amino-N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,5difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2-fluorofenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,4difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3S,4R)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
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Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3184526T3 (en) 2005-12-13 2019-01-14 Incyte Holdings Corp PYRROLO [2,3-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS A JANUS-KINASE INHIBITOR
US20140249135A1 (en) * 2007-03-01 2014-09-04 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
DK2740731T3 (en) 2007-06-13 2016-04-11 Incyte Holdings Corp CRYSTALLINE SALTS OF JANUSKINASEINHIBITOREN (R) -3- (4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-CYCLOPENTYLPROPANNITRIL
BRPI0918496A2 (pt) * 2008-09-02 2019-09-24 Novartis Ag composto inibidor bicíclico de quinase, uso do mesmo, composição farmacêutica e método para inibir a atividade da quinase pim em uma célula
MX2011002365A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inhibidres de cinasa.
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2010249443B2 (en) 2009-05-22 2015-08-13 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as JAK inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
AU2011224484A1 (en) 2010-03-10 2012-09-27 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK1 inhibitors
CN102933572B (zh) * 2010-04-07 2015-01-07 霍夫曼-拉罗奇有限公司 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
MY161078A (en) 2010-05-21 2017-04-14 Incyte Holdings Corp Topical formulation for a jak inhibitor
WO2012004217A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Novartis Ag Cyclic ether compounds useful as kinase inhibitors
EP2640723A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
US9284270B2 (en) 2011-02-14 2016-03-15 The Governers Of The University Of Alberta Boronic acid catalysts and methods of use thereof for activation and transformation of carboxylic acids
WO2012120415A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Novartis Ag Tetrasubstituted cyclohexyl compounds as kinase inhibitors
UY33930A (es) * 2011-03-04 2012-10-31 Novartis Ag Inhibidores novedosos de quinasas
EP2702063A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Amgen Inc. Bicyclic pyridazine compounds as pim inhibitors
KR20140040819A (ko) 2011-06-20 2014-04-03 인사이트 코포레이션 Ｊａｋ 저해제로서의 아제티디닐 페닐, 피리딜 또는 피라지닐 카르복스아미드 유도체
EP3409278B8 (en) 2011-07-21 2020-11-04 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
US9458151B2 (en) * 2011-08-11 2016-10-04 Jikai Biosciences, Inc. Isothiazole derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
US9453003B2 (en) * 2011-08-11 2016-09-27 Jikai Biosciences, Inc. Pyrimidine derivatives as PIM kinase inhibitors and preparation methods and use in medicinal manufacture thereof
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
CA2873672A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Novartis Ag Novel ring-substituted n-pyridinyl amides as kinase inhibitors
WO2014033631A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag N-(3-pyridyl) biarylamides as kinase inhibitors
WO2014033630A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Novartis Ag Novel aminothiazole carboxamides as kinase inhibitors
PT2900657T (pt) 2012-09-26 2020-05-07 Hoffmann La Roche Compostos cíclicos de éter-pirazol-4-il-heterociclil-carboxamida e métodos de utilização
CN103724301A (zh) * 2012-10-10 2014-04-16 上海特化医药科技有限公司 (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US20150336960A1 (en) 2012-12-19 2015-11-26 Novartis Ag Aryl-substituted fused bicyclic pyridazine compounds
JP6437452B2 (ja) * 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
ME03780B (me) 2013-01-15 2021-04-20 Incyte Holdings Corp Jedinjenja tiazolkarboksamida i piridinkarboksamida korisna kao inhibitori pim kinaze
JP6397831B2 (ja) 2013-03-06 2018-09-26 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害剤の製造方法及びその中間体
US9113629B2 (en) * 2013-03-15 2015-08-25 Dow Agrosciences Llc 4-amino-6-(4-substituted-phenyl)-picolinates and 6-amino-2-(4-substituted-phenyl)-pyrimidine-4-carboxylates and their use as herbicides
KR20160045081A (ko) 2013-08-07 2016-04-26 인사이트 코포레이션 Jak1 억제제용 지속 방출 복용 형태
US20160175293A1 (en) 2013-08-08 2016-06-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitor combinations
EA201690458A1 (ru) 2013-08-23 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Фуро- и тиенопиридинкарбоксамиды, используемые в качестве ингибиторов pim-киназы
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
RU2016125133A (ru) * 2013-11-27 2018-01-09 Новартис Аг Комбинированная терапия, включающая применение ингибиторов jak, cdk и pim
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
EP3660050A1 (en) 2014-03-14 2020-06-03 Novartis AG Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3119775B1 (en) 2014-03-18 2019-11-06 F. Hoffmann-La Roche AG Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
JO3589B1 (ar) * 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR20170060042A (ko) 2014-09-13 2017-05-31 노파르티스 아게 Alk 억제제의 조합 요법
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CN114920840A (zh) 2014-10-14 2022-08-19 诺华股份有限公司 针对pd-l1的抗体分子及其用途
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
AR105967A1 (es) 2015-09-09 2017-11-29 Incyte Corp Sales de un inhibidor de pim quinasa
CN105130959B (zh) * 2015-09-18 2018-08-03 上海吉铠医药科技有限公司 嘧啶衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN105254624B (zh) * 2015-09-18 2019-08-09 上海吉铠医药科技有限公司 异噻唑衍生物pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
WO2017059251A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
MY198562A (en) 2015-11-03 2023-09-05 Janssen Biotech Inc Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
CN107522695B (zh) * 2016-06-21 2018-09-14 上海方予健康医药科技有限公司 一种pim激酶抑制剂的盐酸盐及其制备方法和用途
CN107522696B (zh) 2016-06-21 2019-02-19 上海方予健康医药科技有限公司 一种嘧啶类化合物的盐酸盐及其制备方法和用途
CN112043712B (zh) * 2016-06-21 2022-04-29 上海方予健康医药科技有限公司 嘧啶化合物的盐酸盐在制备用于治疗与flt3相关的疾病或障碍的药物中的应用
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
MX383313B (es) * 2017-06-30 2025-03-13 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de quinolinilciclohexilpropanamida sustituidos y metodos mejorados para su preparacion
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN112105608B (zh) 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
CN112074505B (zh) 2018-03-08 2024-04-05 因赛特公司 作为PI3K-γ抑制剂的氨基吡嗪二醇化合物
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
US20210113562A1 (en) 2018-04-13 2021-04-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Pim kinase inhibitors for treatment of myeloproliferative neoplasms and fibrosis associated with cancer
TWI869346B (zh) 2018-05-30 2025-01-11 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
WO2019236699A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN110078706B (zh) * 2019-05-31 2022-02-01 浙江师范大学 一种伊马替尼衍生物及其制备方法和用途
CN110452164B (zh) * 2019-09-10 2022-07-22 上海皓鸿生物医药科技有限公司 Pim447关键中间体的制备方法
CN114502590A (zh) 2019-09-18 2022-05-13 诺华股份有限公司 Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法
JP7657792B2 (ja) 2019-11-07 2025-04-07 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． メラノコルチンサブタイプ－２受容体（ｍｃ２ｒ）アンタゴニストおよびその使用
EP4077307B1 (en) 2019-12-18 2025-03-12 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Gem-disubstituted piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
WO2021133563A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Spirocyclic piperidine melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonists and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN112915086B (zh) * 2021-01-27 2022-04-12 广州市力鑫药业有限公司 一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物
CA3211644A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Christine FERRARA-COOK Melanocortin subtype-2 receptor (mc2r) antagonist for the treatment of disease
EP4611753A1 (en) 2022-10-31 2025-09-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001055155A1 (en) 2000-01-26 2001-08-02 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Novel carbapenem derivatives of quaternary salt type
AU2001231143A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US8618085B2 (en) 2000-04-28 2013-12-31 Koasn Biosciences Incorporated Therapeutic formulations of desoxyepothilones
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
KR100557093B1 (ko) 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
WO2005056547A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
US20060004197A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Thomas Thrash Sulfonamide-based compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
CR9465A (es) 2005-03-25 2008-06-19 Surface Logix Inc Compuestos mejorados farmacocineticamente
ES2431050T3 (es) 2005-08-04 2013-11-22 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzotiazoles y tiazolopiridinas como moduladores de la sirtuína
JP5238506B2 (ja) 2005-10-06 2013-07-17 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉｍ−１および／またはｐｉｍ−３のピリドピリミジノンインヒビター
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
HRPK20050957B3 (en) * 2005-11-11 2008-09-30 Džanko Nikša Collapsible hanger
EP2078004B1 (en) * 2006-10-31 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
MX2009004786A (es) * 2006-10-31 2009-06-05 Schering Corp Derivados de anilinopiperazina y sus metodos de uso.
CN101679266B (zh) * 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
CA2693967A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
NZ583790A (en) 2007-09-10 2012-04-27 Cipla Ltd Process for the preparation the raf kinase inhibitor sorafenib and intermediates for use in the process
PE20091577A1 (es) * 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MX2011002365A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inhibidres de cinasa.
WO2011016234A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Raqualia Pharma Inc. Picolinamide derivatives as ttx-s blockers
WO2012100135A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Abbott Laboratories Picolinamide inhibitors of kinases

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