ES2551900T3 - Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa - Google Patents

Derivados de picolinamida como inhibidores de cinasa Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula II, o estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, Y es ciclohexilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de hidroxilo, amino, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, NH2 o halo; R12 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en el que dicho ciclohexilo, dicho fenilo y dicho piridilo están cada uno independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4.

Description

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Los compuestos de la invención son útiles in vitro y/o in vivo en la inhibición del crecimiento de células cancerosas. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de la administración de fármacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacáridos, disacáridos, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, hidroxipropil-β-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de intercambio iónico, y similares, así como combinaciones de dos o más cualesquiera de los mismos. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se describen en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991), incorporado en el presente documento como referencia.
Las cantidades eficaces de los compuestos de la invención incluyen generalmente cualquier cantidad suficiente para inhibir de manera detectable la actividad de Pim mediante cualquiera de los ensayos descritos en el presente documento, mediante otros ensayos de actividad de cinasa Pim conocidos por los expertos habituales en la técnica
o detectando una inhibición o alivio de síntomas de cáncer. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a terapia. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación dada puede determinarse fácilmente mediante experimentación de rutina y está dentro de la habilidad y el criterio del médico habitual.
Para fines de la presente invención, una dosis terapéuticamente eficaz será generalmente una dosis diaria total administrada a un huésped en dosis individuales o divididas que puede estar en cantidades, por ejemplo, de desde 0,001 hasta 1000 mg/kg de peso corporal al día y más preferiblemente desde 1,0 hasta 30 mg/kg de peso corporal al día. Las composiciones de unidad de dosificación pueden contener tales cantidades de submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía sublingual, mediante formación de aerosol o pulverización de inhalación, por vía rectal o por vía tópica en formulaciones de unidad de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales según se desee. La administración tópica también puede implicar el uso de administración
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acuoso (o hidróxido de amonio) y trietilamina. Disolventes típicos empleados para la HPLC de fase inversa son concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Debe entenderse que los compuestos orgánicos según las realizaciones preferidas pueden mostrar el fenómeno de tautomerismo. Como las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva sólo pueden representar una de 5 las posibles formas tautoméricas, debe entenderse que las realizaciones preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura dibujada.
Debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones expuestas en el presente documento para ilustración, sino que abarca todas de tales formas de la misma que entren dentro del alcance de la divulgación anterior.
10 En los siguientes ejemplos así como a lo largo de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
ABREVIATURAS
DAST
(dietilamino)sulfutrifluoruro
DCM
Diclorometano
DIEA
diisopropiletilamina
DMA
Dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano
DMF
N,N-dimetilformamida
DPPF
1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC
Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
Etanol
HOAT
Hidroxiazabenzotriazol
K2CO3
Carbonato de potasio
MeCN
Acetonitrilo
MgSO4
Sulfato de magnesio
MeOH
Metanol
Na2+CO3
carbonato de sodio
NaCl
Cloruro de sodio
NaHCO3
bicarbonato de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Pd2(dba)3
Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
Pd(PPh3)4
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)
Pd(dppf)Cl2-DCM
Aducto de dicloro-(1,2-bis(difenilfosfino)etano)-paladio (II)-diclorometano
TA o ta
temperatura ambiente
TBDMSCl
cloruro de terc-butildimetilsililo
TEA
Trietilamina
THF
tetrahidrofurano
Síntesis de trifluorometanosulfonato de 3-oxociclohex-1-enilo
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A una disolución de ciclohexano-1,3-diona (1 equiv.) en DCM (0,4 M) se le añadió Na2CO3 (1,0 equiv.) y se enfrió
15 hasta 0ºC. Se añadió Tf2O (1,0 equiv.) en DCM (5 M) gota a gota a lo largo de 1 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras la adición, se agitó la reacción durante 2 h (disolución de color rojo oscuro). Se filtró la disolución y al filtrado se le añadió NaHCO3 saturado (con cuidado), después se extrajeron las fases orgánicas, se secaron con salmuera, después Na2SO4, y se concentraron. Se usó el producto bruto para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se obtuvo trifluorometanosulfonato de 3-oxociclohex-1-enilo con un rendimiento del 67%. El
20 triflato se descompone en el almacenamiento y debe usarse inmediatamente para la siguiente reacción. CL/EM=244,9/286,0 (M+H y M+CH3CN); tR = 0,88 min.
Síntesis de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-2-enona
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fracciones puras, se neutralizaron con NaHCO3 sólido, se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron con salmuera, se secaron bajo Na2SO4 y se concentraron para dar producto A (rendimiento del 8%) y producto B (rendimiento del 51%). Producto A: CL-EM (m/z): 422,4 (MH+), CL tR = 3,75 min. Producto B: CL-EM (m/z): 422,4 (MH+), CL tR = 3,94 min.
Síntesis de trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo
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Se disolvió 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (1,0 equiv.) en éter (0,1 M) y se agitó a -15ºC, después se añadió NaHMDS 1 M (1,05 equiv.) y se agitó durante 70 min, después se añadió Tf2O (1,05 equiv.) y se dejó calentar lentamente la reacción hasta ta. Se agitó la mezcla durante 28 h, se lavó con NaHCO3 ac. sat. y después agua. Se
10 combinaron las fases acuosas y se extrajeron con éter. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante columna (etil éter : hexanos = 1 : 4) para dar trifluorometanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (65%). CL/EM (m/z): MH+=289,0, tR=0,97. HPLC tR=3,77.
Síntesis de 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano
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Se purgó una disolución de trifluorometano-sulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-ilo (1,0 equiv.) en dioxano (0,5 M) con nitrógeno durante 30 min. Después se añadieron 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,0 equiv.), KOAc (3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,2 equiv.) y se agitó la disolución en una bomba sellada a 80ºC. Se filtró la reacción sobre un lecho de Celite, después al filtrado se le añadió acetato de etilo, y se lavó con
20 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante columna (acetato de etilo : hexanos = 1 : 1) para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1,3,2-dioxaborolano (95%). CL/EM (m/z): MH+=267,1, tR=0,95.
Síntesis de 3-nitro-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina
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25 Se purgó una disolución de DME (0,2 M) y carbonato de sodio ac. 2 M (1,7 equiv.) con nitrógeno durante 20 min. Después se añadieron 4-cloro-3-nitropiridina (1,6 equiv.), 4,4,5,5-tetrametil-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)1,3,2-dioxaborolano (1,0 equiv.), Pd(dppf)Cl2-DCM (0,05 equiv.) y se agitaron en una bomba sellada a 110ºC. Se agitó la reacción a esa temperatura durante 3,5 horas. Se diluyó la reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante columna (acetato de etilo : hexanos =
30 1 : 1 con metanol al 10%) para dar 3-nitro-4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)piridina (83%). CL/EM (m/z): MH+=263,2, tR=0,71.
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Siguiendo el método 9, se acoplaron (+/-)-5-(3-aminopiridin-4-il)-2-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexilcarbamato de tercbutilo y ácido 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)picolínico y se desprotegieron para proporcionar (+/-)-3-amino-N-(4-(3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida como la sal de TFA con un rendimiento del 18%. CL-EM (m/z): 440,3 (MH+), CL tR = 2,04 min.
Siguiendo los procedimientos del método 9, se prepararon los siguientes compuestos:
TABLA 1
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
1
quiral 442,2 0,75 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N(4-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3il)picolinamida
2
quiral 474,3 0,52 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
3
quiral 473,3 0,55 3-amino-N-(4-((3R,4R,5S)-3amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin1-il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
4
quiral 473,3 0,52 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
5
quiral 455,3 0,55 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
6
quiral 407,2 0,52 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
7
quiral 407,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
8
quiral 425,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
9
quiral 425,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
10
quiral 453,3 0,58 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-5fuoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
11
quiral 469,2 0,7 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
12
quiral 451,1 0,69 N-(4-(1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
13
quiral 454,2 0,58 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
14
quiral 445,2 0,62 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
15
quiral 467,5 0,63 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
16
428,2 0,63 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-9il)piridin-3-il)-6-ciclohexil-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
17
quiral 467,3 0,64 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
18
quiral 453,2 0,66 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
19
quiral 437,2 0,67 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(3etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
20
quiral 441,2 0,64 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
21
quiral 451,2 0,7 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(3etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
22
quiral 472,3 0,59 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)-5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
23
quiral 422,3 0,53 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
24
quiral 458,3 0,51 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3fluoropicolinamida
25
quiral 440,3 0,54 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
26
quiral 440,2 0,53 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
27
quiral 455,3 0,66 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5fluoropicolinamida
28
quiral 423,2 0,61 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
29
quiral 437,2 0,64 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
30
quiral 453,2 0,59 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
31
quiral 453,2 0,6 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
32
quiral 443,2 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
33
quiral 425,2 0,53 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
34
quiral 425,2 0,52 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
35
quiral 421,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
36
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
37
quiral 421,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
38
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
39
quiral 439,2 0,55 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
40
quiral 471,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
41
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
42
quiral 457,2 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-3fluoropicolinamida
43
quiral 439,2 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-3fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
44
quiral 471,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)5-fluoropicolinamida
45
quiral 453,1 0,61 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5metoxifenil)picolinamida
46
quiral 439,1 0,56 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
47
quiral 487,1 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-3metoxifenil)-5fluoropicolinamida
48
quiral 427,2 0,59 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,3,5-trifluorofenil)picolinamida
49
quiral 455,2 0,63 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
50
quiral 457,2 0,58 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
51
quiral 456,1 0,58 3-amino-N-(4-((1R,3S,5S)-3amino-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
52
quiral 439,1 0,68 N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
53
quiral 413,3 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
54
quiral 427,3 0,59 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
55
quiral 427,3 0,55 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
56
quiral 413,3 0,48 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
57
quiral 423,3 0,64 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
58
quiral 419,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5-metilfenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
59
quiral 437,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
60
quiral 441,2 0,70 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
61
quiral 441,2 0,68 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
62
quiral 405,2 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
63
quiral 423,2 0,65 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
64
quiral 483,2 0,66 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
65
458,1 0,55 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
66
440,1 0,55 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
67
498,2 0,66 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
68
480,2 0,65 3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
69
quiral 441,3 0,67 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
70
quiral 441,3 0,70 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
71
quiral 441,3 0,66 N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
72
quiral 441,3 0,70 N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
73
quiral 453,1 0,7 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
74
quiral 435,0 0,6 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
75
quiral 439,2 0,57 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
76
quiral 439,2 0,55 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
77
quiral 441,3 0,62 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
78
quiral 425,2 0,52 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
79
quiral 427,2 0,58 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
80
quiral 427,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
81
quiral 427,2 0,57 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
82
quiral 427,2 0,58 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
83
quiral 407,1 0,51 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2-fluorofenil)picolinamida
84
quiral 465,2 0,62 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2-fluoro-5propoxifenil)picolinamida
85
quiral 457,2 0,56 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
86
quiral 457,0 0,56 N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
87
quiral 425,1 0,52 N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
88
quiral 443,0 0,53 N-(4-((1S,3S,4R)-3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
89
427,3 0,63 N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexil-5-fluoropicolinamida
90
imagen69 424,3 0,6 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-ciclohexilpicolinamida
91
411,3 0,67 N-(4-(3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexil-5-fluoropicolinamida
92
438,3 0,51 3-amino-N-(4-(trans)-3-amino-4hidroxiciclohex-1-enil)piridin-3il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
93
438,3 0,51 3-amino-N-(4-(cis)-3-amino-4hidroxiciclohex-1-enil)piridin-3il)-6-(2,8difluorofenil)picolinamida
94
454,1 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
95
454,3 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
96
458,1 0,54 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
97
quiral 454,1 0,55 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
98
quiral 454,1 0,54 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
99
quiral 427,2 0,55 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
100
quiral 442,2 0,59 3-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
101
482,2 0,56 acetato de 2-amino-4-(3-(3amino-6-(2,6difluorofenil)picolinamido)piridin4-il)ciclohexilo
102
440,3 0,52 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
103
quiral 455,3 0,53 3-amino-N-(4-((3R,4S,5R)-3amino-4-hidroxi-5-metilpiperidin1-il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
104
440,2 0,52 3-amino-N-(4-((1R,3S,4S)-3amino-4-hidroxiciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
105
imagen70 438,2 2,92 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-N(4-(3-hidroxi-5-metilciclohex-1enil)piridin-3-il)picolinamida
106
394,3 0,74 3-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6ciclohexilpicolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
107
421,9 0,59 3-amino-N-(4-(3-aminociclohex1-enil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
108
quiral 473,3 0,67 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2-fluoro-5metilfenil)picolinamida
109
quiral 507,2 0,65 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluoro-4metoxifenil)picolinamida
110
quiral 510,2 0,64 3-amino-N-(4-((1R,3R,5S)-3amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
111
quiral 465,3 0,72 N-(4-((1R,3R,5S)-3-amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-ciclohexil-5fluoropicolinamida
112
quiral 492,2 0,62 3-amino-N-(4-((1R,3R,5S)-3amino-5(trifluorometil)ciclohexil)piridin3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
113
quiral 458,2 0,55 N-(4-((3S,4S,5R)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5fluoropicolinamida
114
quiral 441,1 0,61 N-(4-((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi5-metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2fluorofenil)picolinamida
115
quiral 441,1 0,6 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilpiperidin-1-il)piridin-3il)picolinamida
116
quiral 459,1 0,61 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilpiperidin-1-il)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
117
quiral 458,2 0,62 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((1R,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
118
quiral 423,2 0,32 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-9il)piridin-3-il)-3-fluoro-2,3’bipiridin-6-carboxamida
N.º de ejemplo
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
119
441,2 0,46 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-3,3’-difluoro-2,4’bipiridin-6-carboxamida
120
imagen71 423,1 0,3 N-(4-((3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilpiperidin-1il)piridin-3-il)-3-fluoro-2,4’bipiridin-6-carboxamida
121
quiral 473,1 0,68 3-amino-6-(2,6-difluorofenil)-N(4-((1R,3R,4R,5S)-3,4-dihidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
Síntesis de 6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida
imagen72
Siguiendo el método 9, se acoplaron 4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-amina y ácido 6bromo-5-fluoropicolínico y tras la adición de EtOAc y el lavado con H2O, NaCl (sat.) y secado sobre MgSO4, se obtuvo 6-bromo-N-(4-(3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-metilciclohex-1-enil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida. CL-EM (m/z): 455,3 (MH+); CL tR = 2,09 min.
Síntesis de 6-bromo-N-(4-(1R3,S)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-ciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoropicolinamida
imagen73
imagen74
imagen75
imagen76
imagen77
imagen78
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
122
quiral 471,2 0,58 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
123
quiral 485,2 0,65 N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-metoxifenil)-5fluoropicolinamida
124
quiral 443,2 0,54 N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
125
quiral 457,2 0,57 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
126
quiral 507,1 0,65 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilociclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5(trifluorometil)fenil)picolinamida
127
quiral 507,1 0,65 N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-3(trifluorometil)fenil)picolinamida
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
128
457,2 0,58 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-5fluoropicolinamida
129
quiral 459,2 0,62 N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2,3,6-trifluorofenil)picolinamida
130
472,1 0,56 3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
131
imagen79 458,0 0,57 3-amino-N-(4-(3-amino-4hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
132
472,1 0,56 3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
133
456,3 0,60 3-amino-N-(4-(3-amino-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
134
457,1 0,57 N-(4-(-3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CL/EM (M+H en UPCL) CL/EM (Rf en UPCL) Nombre químico
135
457,1 0,55 N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
136
quiral 425,1 0,46 5-amino-N-(4-((1R,3S)-3aminociclohexil)piridin-3-il)-3,3’difluoro-2,4’-bipiridin-6carboxamida
137
440,2 0,75 6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N-(4(3-hidroxi-5-metilciclohex-1enil)piridin-3-il)picolinamida
138
quiral 458,2 0,64 6-(2,6-difluorofenil)-N-(4((1R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)-5fluoropicolinamida
Ejemplo 139
Síntesis de N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-fluoro-5-metilciclohexil)-piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
imagen80
5 A una disolución de (1R,2R,3S,5R)-5-(3-(6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamido)piridin-4-il)-2-hidroxi-3metilciclohexilcarbamato de terc-butilo (1,0 equiv.) en DCM (0,04 M) a 0ºC se le añadió DAST (1,0 equiv.). Se agitó la reacción durante 1,5 h a 0ºC, después se añadió TFA (10 equiv.) a la reacción. Tras 2 h, se concentró la reacción a vacío y se purificó el residuo mediante prep-HPLC para proporcionar N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-fluoro-5metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-fenil)-5-fluoropicolinamida como la sal de TFA. CL-EM (m/z): 459,3 (MH+);
10 CL tR = 2,39 min.
Además de caracterización mediante CL/EM y CL, se analizaron compuestos representativos mediante 1H-RMN. Los siguientes son espectros típicos de los compuestos de la invención.
N.º de ejemplo
Datos de 1H-RMN
50
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,54 (s a, 1H), 8,80 (s a, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,34 (dd, 1 H), 8,20 (t, 1 H), 8,00 (s a, 2H), 7,69 (m, 1 H), 7,56 (d, 1H), 7,34 (t, 2H), 3,10-3,0 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,03 (d, 1H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 1H), 0,92 (d, 3H).
52
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,4 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,14-8,20 (m, 2H), 7,94 (s a, 2H), 7,86-7,88 (m, 2H), 7,54-7,58 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2H), 2,09-3,02 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 1,96-1,99 (m, 1H), 1,68-1,71 (m, 1H), 1,60 (q, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,15-1,24 (m, 1H), 0,88 (d, 3H)
70
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,59 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,19 (s a, 2H), 7,68-7,71 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 2H),3,01-3,10 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 1,94-1,97 (m, 1H), 1,72-1,76 (m, 1H), 1,46-1,53 (m, 2H), 1,01-1,13 (m, 2H), 0,89 (d, 3H)
85
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,37 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,13 (t, 1H), 7,8 (s a, 2H), 7,69-7,61 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 3,061 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,4-1,34 (m, 2H), 0,82 (d, 3H).
88
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,42 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,46 (m, 1H), 8,32 (m, 1 H), 8,18 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,67 (m, 1 H), 7,35 (m, 3H), 5,33 (s a, 1 H), 3,108 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
96
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): d 9,09 (s, 1 H), 8,46 (dd, 1 H), 8,39 (dd, 1 H), 8,05 (t, 1 H), 7,57-7,67 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,16-7,25 (m, 2 H), 4,03-4,12 (m, 1 H), 3,853,94 (m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,70-2,80 (m, 1 H), 1,67-1,79 (m, 1 H), 0,83 (d, 3 H).
99
base libre, 1H-RMN (CDCl3): d 9,93(s, 1H), 9,38(s, 1H), 8,40-8,45(m, 1H), 8,40(d, 1H), 7,747,80(m, 1H), 7,47-7,55(m, 1H), 7,19(d, 1H), 7,06-7,13(m, 2H), 2,68-2,83(m, 2H), 1,972,05(m, 1H), 1,65-1,95(m, 5H), 1,22-1,40(m, 3H), 1,04-1,15(m, 1H).
100
Sal de HCl, 1H-RMN (DMSO-d6): d 10,13(s, 1H), 8,82(s, 1H), 8,41(d, 1 H), 7,94(s a, 2H), 7,52-7,62(m, 1H), 7,36(d, 1H), 7,36 (s a, 2H), 7,20-7,31(m, 3H), 2,78-2,88(m, 2H), 1,702,02(m, 4H), 1,16-1,54(m, 4H).
102
Sal de HCl, 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 10,59 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,54 (d, 1 H) 8,08 (s a, 3H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1 H), 7,60-7,56 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,33 (t, 2H), 4,04 (s a, 1 H), 3,16(s a, 2H) 3,05 (a t, 1 H), 1,98-1,20 (m, 7H)
116
Sal de HCl, 1H-RMN (400, d6-DMSO): d 10,47 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,20 (t, 1H), 7,62-7,72 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 3,82-3,92 (m, 2H), 3,18-3,22 (m, 1H), 2,84-2,91 (m, 1 H), 2,69 (t, J=13,2, 1H), 1,38-1,46 (m, 1H), 0,69 (d, 3H).
128
Sal de HCl, 1H-RMN (400, d6-DMSO): d 11,00 (s, 1 H), 10,46 (s, 1 H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (dd, 1 H), 8,15 (t, 1H), 8,05 (s a, 2H), 7,54 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 3,04-3,10 (m, 1H), 2,923,04 (m, 1H), 2,01 (d, 1H), 1,95 (d, 1 H), 1,74 (d, 1 H), 1,42-1,52 (m, 2H), 0,97-1,08 (m, 2 H), 0,88 (d, 3H).
Ejemplo 140
Ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim1
5 Se mide la actividad de PIM1 usando un reactivo de detección de ATP basado en luciferasa-luciferina para cuantificar el agotamiento de ATP resultante de la transferencia de fosforilo catalizada por cinasa a un sustrato peptídico. Se disuelven los compuestos que van a someterse a prueba en DMSO al 100% y se distribuyen directamente en placas de 384 pocillos de color blanco a 0,5 µl por pocillo. Para comenzar la reacción, se añaden 10 µl de cinasa Pim1 5 nM y péptido BAD 80 µM (RSRHSSYPAGT-OH) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM
10 pH 7,5, MgCl2 5 mM, DTT 1 mM, BSA al 0,05%) en cada pocillo. Tras 15 minutos, se añaden 10 µl de ATP 40 µM en tampón de ensayo. Las concentraciones de ensayo finales son PIM1 2,5 nM, ATP 20 µM, péptido BAD 40 µMy DMSO al 2,5%. Se realiza la reacción hasta que se agota aproximadamente el 50% del ATP, después se detiene con la adición de 20 µl de disolución KinaseGlo Plus (Promega Corporation). Se incuba la reacción detenida durante 10 minutos y se detecta el ATP restante mediante luminiscencia en el instrumento Victor2 (Perkin Elmer). Se
15 sometieron a prueba compuestos de los ejemplos anteriores mediante el ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim1 y se encontró que mostraban valores de CI50 tal como se muestra en la tabla 3, a continuación. CI50, la concentración inhibidora semi-máxima, representa la concentración de un compuesto de prueba que se requiere para el 50% de inhibición de su diana in vitro.
Ejemplo 141
20 Ensayo de agotamiento de ATP mediante Pim2
imagen81
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
1
quiral 0,001 0,018 0,006 7,6
2
quiral 0,001 0,001 0,001 0,07
3
quiral 0,001 0,001 0,001 0,01
4
quiral 0,001 0,003 0,002 1,3
5
quiral 0,003 0,020 0,009 4,8
6
quiral 0,002 0,012 0,003 4,1
7
quiral 0,001 0,008 0,002 0,33
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
8
quiral 0,001 0,004 0,002 0,51
9
quiral 0,001 0,008 0,002 1,6
10
quiral 0,001 0,012 0,006 2,9
11
quiral 0,001 0,005 0,004 2,6
12
quiral 0,001 0,010 0,004 2,4
13
quiral 0,001 0,004 0,003 0,67
14
quiral 0,006 0,040 0,012 8,5
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
15
quiral 0,003 0,027 0,006 5,5
16
0,001 0,003 0,003 1,7
17
quiral 0,001 0,013 0,005 3,5
18
quiral 0,003 0,062 0,007 6,3
19
quiral 0,003 0,054 0,007 4,5
20
quiral 0,001 0,007 0,003 1,5
21
quiral 0,002 0,013 0,006 3,3
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
22
quiral 0,001 0,002 0,003 0,21
23
quiral 0,002 0,005 0,003 1,9
24
quiral 0,001 0,002 0,001 0,62
25
quiral 0,001 0,002 0,002 0,37
26
quiral 0,001 0,002 0,002 0,29
27
quiral 0,001 0,003 0,002 0,95
28
quiral 0,001 0,011 0,002 2,2
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
29
quiral 0,001 0,004 0,003 1,4
30
quiral 0,002 0,012 0,004 2,1
31
quiral 0,002 0,007 0,004 1,1
32
quiral 0,001 0,004 0,003 0,39
33
quiral 0,001 0,009 0,003 1,4
34
quiral 0,004 0,067 0,006 6,0
35
quiral 0,001 0,006 0,003 0,67
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
36
quiral 0,001 0,003 0,003 0,24
37
quiral 0,002 0,007 0,005 1,5
38
quiral 0,001 0,004 0,003 0,73
39
quiral 0,007 0,028 0,012 6,6
40
quiral 0,001 0,003 0,002 0,99
41
quiral 0,002 0,027 0,005 2,0
42
quiral 0,001 0,002 0,002 3,0
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
43
quiral 0,001 0,006 0,002 2,2
44
quiral 0,001 0,002 0,002 1,9
45
quiral 0,001 0,002 0,002 1,3
46
quiral 0,001 0,002 0,002 0,76
47
quiral 0,001 0,004 0,003 1,3
48
quiral 0,007 0,076 0,009
49
quiral 0,001 0,003 0,002 1,8
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
50
quiral 0,001 0,003 0,002 1,2
51
quiral 0,001 0,002 0,001 0,31
52
quiral 0,001 0,003 0,002 0,83
53
quiral 0,010 0,149 0,065 >10
54
quiral 0,003 0,026 0,024 3,8
55
quiral 0,003 0,011 0,030 4,9
56
quiral 0,011 0,081 0,102 >10
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
57
quiral 0,001 0,004 0,002 1,4
58
quiral 0,001 0,008 0,003 1,8
59
quiral 0,001 0,003 0,002 1,1
60
quiral 0,001 0,005 0,003 1,3
61
quiral 0,001 0,006 0,004 1,2
62
quiral 0,001 0,007 0,003 2,4
63
quiral 0,001 0,003 0,002 0,53
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
64
quiral 0,002 0,076 0,005 5,6
65
0,001 0,004 0,003 0,16
66
0,001 0,004 0,002 0,52
67
0,001 0,007 0,003 1,2
68
0,001 0,008 0,004 1,4
69
quiral 0,003 0,007 0,006 1,0
70
quiral 0,001 0,002 0,002 0,48
71
quiral 0,662 1,947 1,05
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
72
quiral 0,095 0,522 0,369
73
quiral 0,001 0,008 0,004 1,4
74
quiral 0,001 0,017 0,004 2,9
75
quiral 0,001 0,008 0,003 2,1
76
quiral 0,001 0,003 0,002 0,83
77
quiral 0,001 0,013 0,003 3,9
78
quiral 0,002 0,015 0,003 3,6
79
quiral 0,002 0,020 0,003 4,6
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
80
quiral 0,006 0,044 0,007 7,9
81
quiral 0,002 0,025 0,005 5,940
82
quiral 0,003 0,080 0,009 >10
83
quiral 0,004 0,048 0,005 >10
84
quiral 0,004 0,163 0,007 6,9
85
quiral 0,001 0,003 0,002 0,41
86
quiral 0,031 0,124 0,106 6,1
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
87
quiral 0,002 0,035 0,005 7,7
88
quiral 0,001 0,011 0,005 0,79
89
0,008 0,021 0,029
90
imagen82 0,003 0,010 0,012
91
0,003 0,012 0,021 2,9
92
0,002 0,009 0,005
93
0,001 0,008 0,005
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
94
0,001 0,003 0,005 0,239
95
0,001 0,005 0,006 0,537
96
0,001 0,001 0,001 0,03
97
quiral 0,002 0,010 0,007 3,3
98
quiral 0,002 0,005 0,005 0,81
99
quiral 0,001 0,005 0,003 0,93
100
quiral 0,001 0,001 0,001 0,28
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
101
0,002 0,007 0,005
102
0,001 0,004 0,004 0,87
103
quiral 0,002 0,008 0,004
104
0,003 0,013 0,005
105
0,001 0,006 0,004
106
quiral 0,005 0,022 0,014
107
0,002 0,007 0,006 0,93
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
108
quiral 0,001 0,007 0,003
109
quiral 0,001 0,002 0,002
110
quiral 0,001 0,001 0,001
111
quiral 0,002 0,005 0,011
112
quiral 0,001 0,001 0,001
113
quiral 0,004 0,089 0,028
114
quiral 0,001 0,003 0,001 0,64
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
115
quiral 0,001 0,002 0,001 0,59
116
quiral 0,001 0,001 0,001 0,29
117
quiral 0,001 0,006 0,002 2,5
118
quiral 0,004 0,029 0,009 4,6
119
0,001 0,004 0,002 1,2
120
0,003 0,018 0,007 8,5
121
quiral 0,001 0,001 0,002
122
quiral 0,001 0,002 0,002 0,23
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
123
quiral 0,001 0,004 0,002 0,49
124
quiral 0,001 0,002 0,001 0,78
125
quiral 0,001 0,001 0,001 0,41
126
quiral 0,002 0,068 0,017
127
quiral 0,011 0,131 0,027
128
0,001 0,001 0,001 0,26
129
quiral 0,001 0,003 0,002 1,2
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
130
0,002 0,007 0,008 1,0
131
0,002 0,007 0,006 0,43
132
imagen83 0,001 0,005 0,006 0,38
133
0,001 0,004 0,007 0,24
134
0,002 0,016 0,008 1,9
135
0,023 0,088 0,036
136
quiral 0,002 0,024 0,009 6,4
N.º de ejemplo/ID de NVP
Estructura CI50 de Pim1, µM CI50 de Pim2, µM CI50 de Pim3, µM CE50 en KMS11-luc, µM
137
0,001 0,020 0,007
138
quiral 0,002 0,045 0,006
139
quiral 0,001 0,005 0,004 1,9
5
10
15
20
25
30
Ejemplo 144
Método biológico: Estudio de eficacia y modulación de diana farmacológica en modelo de xenoinjerto de mieloma múltiple
Las células cancerosas de mieloma múltiple KMS11-luc, obtenidas de Suzanne Trudel (University Health Network, Toronto, Canadá), expresan luciferasa estable alcanzada mediante transfección retroviral y se mantuvieron en DMEM complementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10% con glutamina al 1% (Invitrogen, Inc.). Se usaron ratones SCID/bg hembra (8-12 semanas de edad, 20-25 g, Charles River) para todos los estudios de farmacología in vivo. Se alojaron los ratones y se mantuvieron según directrices estatales y federales para el tratamiento el cuidado humanitario de animales de laboratorio, y recibieron comida y agua a voluntad. Se recogieron células cancerosas de cultivos en fase media logarítmica, se establecieron recuentos de células viables con un contador celular automatizado (Vi-CELL, Beckman-Coulter), y se resuspendieron las células en partes iguales de HBSS y Matrigel (Invitrogen, Inc.). Se inyectaron por vía subcutánea diez millones de células en el costado derecho de cada ratón. Se inició el tratamiento con compuesto cuando el tamaño tumoral alcanzó 250-350 mm3 para estudios de PK/PD, y 150-250 mm3 para estudios de eficacia, determinándose los volúmenes tumorales usando software StudyDirector (Studilog Systems, Inc.). El tratamiento con todos los compuestos se administró por vía oral.
Para la modulación de diana in vivo en estudios de transcurso de tiempo de PK/PD, a ratones que portaban tumores se les administró una única dosis oral de vehículo o compuesto a diferentes concentraciones. Tras 1, 8 y 24 horas tras la dosificación, se tomaron muestras de sangre y tejidos tumorales de ratones individuales. Se sometieron a congelación inmediata tejidos tumorales resecados y se pulverizaron usando un criomortero y mano de almirez enfriados en nitrógeno líquido. Se tomaron muestras de sangre mediante punción cardiaca, y se separó el plasma usando tubos de centrifugación que contenían heparina de litio y separador de plasma (BD Microtainer). Se sometieron muestras tumorales congeladas a lisis en tampón frío (Meso Scale Discovery) complementado con inhibidor de proteasa libre de EDTA (Roche), inhibidores de fosfatasa 1 y 2, y NaF 1 M (Sigma) según las instrucciones del fabricante. Tras la homogenización con un aparato de tipo Dounce o mediante un dispositivo de lisis MagNA (Roche), se obtuvo sobrenadante transparente tras la centrifugación a 300xg durante 30 minutos a 4ºC y se determinó la concentración de proteína mediante BCA (BioRad). Se determinó la modulación de diana usando el kit Meso Scale phospho-BadSer112/total Bad duplex, según las instrucciones del fabricante. En resumen, se cargó una cantidad igual de proteína en cada pocillo de una placa de 96 pocillos de Meso Scale phospho-BadSer112/total Bad duplex (Meso Scale Discovery) y se incubaron muestras durante 30 minutos a temperatura ambiente o durante la noche a 4ºC, con agitación. Se lavaron las placas con 1x tampón de lavado de MSD, y se añadió anticuerpo de detección con etiqueta sulfo a los pocillos y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente, con agitación. Volvieron a lavarse las placas y se detectó analito capturado tras la adición de tampón de lectura T a los pocillos. Se leyeron las placas en un instrumento SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery). Se usaron razones de la señal
imagen84

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula II, o estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    imagen1
    en la que,
    5 Y es ciclohexilo, sustituido con de uno a tres sustituyentes, seleccionándose dichos sustituyentes de hidroxilo, amino, alquilo C1-4 o halo-alquilo C1-4; R1 es hidrógeno, NH2 o halo; R12 son cada uno independientemente hidrógeno o halo; y R5 es ciclohexilo, fenilo o piridilo, en el que dicho ciclohexilo, dicho fenilo y dicho piridilo están cada uno
    10 independientemente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxilo, alquilo C1-4 y alcoxilo C1-4.
  2. 2. Compuesto de fórmula II según la reivindicación 1, seleccionado de
    quiral
    6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-N-(4-((1R,3S,5S)-3-hidroxi-5metilciclohexil)piridin-3-il)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-4-hidroxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-4hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(3-etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(3-etil-2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil-2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(3-etil2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-3metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluoro-4hidroxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6-(2-fluoro-5hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6(2-fluoro-4-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-3-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluoro-4-hidroxifenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-3-fluoro-6(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metilfenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-metoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-hidroxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluoro-3-metoxifenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3,5trifluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,5R)-5-amino-3,3-dimetilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4R,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    3-amino-N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3S,4S,5R)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-((1s,4s)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6-((1r,4r)-4hidroxiciclohexil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2-fluoro5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro-6(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,5difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2-fluorofenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)5-fluoro-6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    3-amino-N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)6-(2-fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-3-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2-fluoro-5-metilfenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-5-fluoro-6-(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,4difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,3-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6-difluorofenil)-3fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,5-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3S)-3-aminociclohexil)piridin-3-il)-6-(2,4-difluorofenil)-5fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2fluoro-5-propoxifenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S,5S)-3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3il)-6-(2,6-difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    quiral
    N-(4-((1R,3R,4S)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-5-fluoro6-(2-fluorofenil)picolinamida
    quiral
    N-(4-((1S,3S,4R)-3-amino-4-hidroxiciclohexil)piridin-3-il)-6-(2,6difluorofenil)-5-fluoropicolinamida
    3-amino-N-(4-(3-amino-4-hidroxi-5-metilciclohexil)piridin-3-il)-6(2,6-difluorofenil)picolinamida
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