JP2019526606A - Pad4のヘテロアリール阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
PAD4は、ペプチド配列内においてアルギニンをシトルリンへのシトルリン化を触媒作用することが可能なペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD:peptidylarginine deiminase)ファミリーの酵素のメンバーである。PAD4は、様々な疾患において多様な機能性応答を結果として生じる生体外及び生体内における様々なタンパク質の脱イミン化又はシトルリン化に関与している(Jones J.E. et. al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009), 616-627)。例示的な疾患の例には、腫瘍学的適応症の他に、関節リウマチ、病因に好中球が関与している疾患(例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎)が含まれる。また、PAD4阻害剤は、ヒトの後成的(epigenetic)機序による疾患へのツール及び治療法としてより広い適用性を有する。
本発明は、式IおよびII:
(式中、L、R1、R2、R3、R4、R5、RxおよびRyは、本明細書において記述かつ規定されたとおりである)
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩は、PAD4の阻害剤として有用であることを見出した。
ある実施態様において、前記化合物は、本明細書において記述された式の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中の各可変部は、本明細書において規定かつ実施態様に記述されたとおりである。かかる化合物は、式IまたはII:
[式中:
R1は、水素であるか、あるいは脂肪族化合物、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)または4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり;
R2は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合であるか、またはC1−6二価炭化水素鎖(ここで、Lの1または2つのメチレンは、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−または−S(O)2−により所望により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素であるか、または環Aであり;
環Aは、3〜7員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)、4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)または8〜10員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する)から選択される、所望により置換されていてもよい環であり;
R4は、Rまたは−C(O)ORであり;
各Rは、独立して、水素であるか、または1〜3個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
R5は、水素であるか、またはCNであるか:あるいは
R5およびR4は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか;または
R5およびR3は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており;および
RxおよびRyは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族から独立して選択されるか:または
RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和の部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)を形成している]
の化合物あるいはその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物は、本明細書に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類によりさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書において用いられるように以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、75th Edの元素周期表、CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books、Sausalito:1999、and “March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and 3月, J., John Wiley & Sons, New York:2001に記載されており、その全ての内容は本明細書に引用される。
一局面に従って、本発明は、式I−i、I−ii、II−iまたはII−ii:
(式中、各L、R1、R2、R3、R4、R5、RxおよびRyが、本明細書に定義かつ記述されるものである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
(式中、R1、R2、R4、R5、環A、RxおよびRyの各々は、1つおよび組合せの双方にて、上記規定され、かつ実施態様において述べられた通りである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、1つおよび組合せの双方にて、上記規定され、かつ実施態様において述べられた通りである)
の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
Cys317−修飾剤−阻害剤成分
X
(式中、Cys317は、PAD4のシステイン317であり;
修飾剤は、反応性基(Warhead Group)とPAD4のCys317との共有結合をもたらす二価の基であり;
反応性基は、PAD4のCys317と共有結合できる官能基であり;および
阻害剤成分は、PAD4の活性部位に結合する成分である)
のコンジュゲートを提供する。
である。
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体、および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、PAD4を測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
本明細書に記述した化合物および組成物は、一般的に、PAD4の阻害のために有用である。
以下の実施例に示したとおり、ある実施態様の例示において、化合物を以下の一般方法に従って製造した。一般方法は、本発明のある特定の化合物の合成を表しているが、以下の一般方法および当業者には既知の別法が、本明細書に記載したような全ての化合物およびこれらの各化合物のサブクラスおよび系統に適用され得ることは理解されよう。
塩基性HPLC分取方法
カラム:XBridgeTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
移動相:14分かけて5〜95% アセトニトリル(0.2% 水酸化アンモニウム)/水(0.2% 水酸化アンモニウム)
流量:40ml/min
UV検出:215および254nm
機器:Shimadzu LC-20AP
カラム:Phenomenex Gemini C18 250 x 50mm x 10 μm
移動相:28分かけて1〜46%アセトニトリル/水(0.05%水酸化アンモニウム)
流量:120ml/min
UV検出:220および254nm
カラム:SunfireTM Prep. C18 10 um OBDTM, 30 x 100 mm
移動相:14分かけて5〜95%アセトニトリル(0.1%蟻酸)/水(0.1%蟻酸)
流量:40ml/min
UV検出:215および254nm
方法A
MET/u-HPLC(低pH MSQ1 7分 方法)
カラム:Phenomenex Kinetex-XB C18, 2.1 mm x 100 mm, 1.7 μm
流量:0.6ml/min
移動相:A;蟻酸(水)0.1%、およびB;蟻酸(MeCN)0.1%
インジェクション量:3μl
温度:40℃
検出:215nm(ノミナル)
グラジエント時間(min)−%B
0.00〜5
5.30〜100
5.80〜100
5.82〜5
MET/CR/1600(高pH MS10 7分 方法)
カラム:Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流量:0.5ml/min
移動相:A;2mM 炭酸水素アンモニウム/HPLCグレードの水(pH10),B;HPLCグレードのMeCN
インジェクション量:3μl
温度:50℃
検出:215nm
グラジエント時間:(分)−%B
0.0〜5
5.50〜100
5.90〜100
5.92〜5
9.00〜5
METCR 1416(低pH Shimadzu 7分 方法)
カラム:Waters Atlantis dC18, 2.1mm x 100mm, 3μm カラム
流量:0.6ml/min
移動相:A;蟻酸(水)0.1%、およびB;蟻酸(アセトニトリル)0.1%
インジェクション量:3μl
温度:40℃
検出:215nm(ノミナル)
グラジエント時間(分)−%B
0.00〜5
5.00〜100
5.40〜100
5.42〜5
METCR 1410(低pH Shimadzu 2min 方法)
カラム:Kinetex Core-Shell C18, 2.1mm x 50mm, 5μm カラム
流量:1.2ml/min
移動相:A;蟻酸(水)0.1%、およびB;蟻酸(アセトニトリル)0.1%
インジェクション量:3μl
温度:40℃
検出:215nm(ノミナル)
グラジエント時間(分)−%B
0.00〜5
1.20〜100
1.30〜100
1.31〜5
MET/u-HPLC(高pH MS16 7min 方法)
カラム:Waters UPLC CSH C18, 2.1mm x 100mm 5μm カラム
流量:0.6ml/min
移動相:A;2mM 炭酸水素アンモニウム(水酸化アンモニウム(水溶液)を用いてpH10に調整した)、およびB;アセトニトリル
インジェクション量:3μl
温度:40℃
検出:215nm(ノミナル)
グラジエント時間(分)−%B
0.00〜5
5.30〜100
5.80〜100
5.82〜5
MET/CR/0990(高pH 3min 方法)
カラム:Phenomenex Gemini C18, 2.0mm x 100mm, 3μm
流量:1ml/min
移動相:A;2mM 炭酸水素アンモニウム/HPLCグレード水(pH10)
B;HPLCグレードMeCN
インジェクション量:3μl
温度:60℃
検出:215nm
グラジエント時間:(分)−%B
0.0〜1
1.80〜100
2.10〜100
2.30〜1
WUXIAB01.M
カラム:Agilent 5 TC-C18, 2.1×50mm, 5 μm
流量:0.8ml/min
移動相:A;0.0375%TFA/水(v/v)
B;0.01875%TFA/アセトニトリル(v/v)
温度:50℃
検出:DAD(220&254nm)
グラジエント時間(分)−%B
0.0〜10
0.40〜10
3.40〜100
3.90〜100
3.91〜10
4.00〜10
4.50〜10
0-60AB_R_220&254.M
カラム:Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM
流量:1.5ml/min
移動相:A;0.0375%TFA/水(v/v)
B;0.01875%TFA/アセトニトリル(v/v)
温度:50℃
検出:DAD 220&254nm)
グラジエント時間(分)−%B
0.0〜0
0.80〜60
1.20〜60
1.21〜0
1.50〜0
5-95AB_R_220&254.M
カラム:Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM
流量:1.5ml/min
移動相:A;0.0375%TFA/水(v/v)
B;0.01875%TFA/アセトニトリル(v/v)
温度:50℃
検出:DAD(220&254nm)
グラジエント時間(分)−%B
0.01〜5
0.80〜95
1.2〜95
1.21〜5
1.5〜5
6−メチル−4−フェニル−3−[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−138)(EOAI3435746)を、スキーム1に記述した方法に従って合成した。
フェニルマグネシウムブロミド(CBME中で1.6M,14.2ml,22.7mmol)の溶液に、0℃で、2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル(1g,7.6mmol)/THF(10ml)の溶液を加えて、この溶液を、17時間かけてゆっくりと室温まで昇温させた。更なる臭化フェニルマグネシウム(CBME中で1.6M,7.0ml,11.3mmol)を加えて、溶液を、室温で17時間攪拌した。褐色溶液を、氷浴中で冷却して、HCl水溶液(1M,30ml)で処理して、エーテル(2x25ml)で抽出した。生成物は、この時点で完全に水層中に存在しているため、有機抽出物を廃棄した。水性抽出物を、飽和NaHCO3溶液を用いて中和して、EtOAc(2x50ml)で抽出した。有機抽出物を、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮して、2−ベンゾイル−4−メチルアニリン(EV−AS5441−001)(1.09g(65%))を、橙色の油状物として得た。LCMS(方法D):保持時間1.19min,M/z=211.9(M+1).
2−ベンゾイル−4−メチルアニリン(EV−AS5441−001,250mg,1.12mmol)/DMF(2ml)の溶液に、エチル 3−オキソブタノエート(213μl,1.69mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(60mg)を加えて、混合物を攪拌して、マイクロウェーブ照射下において160℃で30分間加熱した。反応混合物を、減圧濃縮して、肌色粉末を得た。EtOAcを用いて磨砕して、Et2Oで洗い、3−アセチル−6−メチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AS5446−002)[311mg(66%)]を淡黄色粉末として得た。LCMS(方法D):保持時間1.10min,M/z=277.9(M+1).
EtOH/水(2:1,3ml)中で3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AS5446−002,43mg,0.155mmol)の溶液に、0℃で、水酸化カリウム(85%,256mg,9.015mmol)を加えて、溶液を、20分間攪拌して、その後ベンズアルデヒド(16μl,0.155mmol)を加えて、混合物を攪拌して、室温まで2時間かけて昇温した。懸濁液を、酢酸(0.25ml)で処理して、RTで10分間攪拌すると、明黄色沈殿物が形成した。固体を濾取して、水で洗い、次いでエーテルで洗い、減圧下において乾燥して、6−メチル−4−フェニル−3−[(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−138)(EV−AS5450−002)[46mg(74%)]を淡黄色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間3.54min,M/z=366.1(M+1).
実施例2.6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリダジン−4−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン,I−13の合成
6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリダジン−4−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−13)(EOAI3459010)を、スキーム1.1に従って別のアルドール条件を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
(EV−AX1202−001)−工程1
3−アセチル−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AV2982−001,120mg,0.43mmol)/無水DCM(3ml)の冷たい(0℃)懸濁液に、TiCl4(DCM中で1M,469.28μl,0.47mmol)を滴加して、暗褐色溶液を得た。混合物を、0℃で20分間攪拌した。次いで、DIPEA(85.46μl,0.49mmol)を、反応混合物にゆっくりと加えると、混合物が発煙し、深橙色に変わった。混合物を、0℃で10分間攪拌して、次いでピリダジン−4−カルボアルデヒド(55.34mg,0.51mmol)/無水DCM(1ml)の溶液を加えた。混合物を、0℃で30分間攪拌して、終夜室温に昇温させた。反応混合物を、DCM(10ml)および水(10ml)で希釈した。有機層を回収して、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。残留物を、次いで塩基性HPLC分取方法Aにより精製して、関連する分画物を、凍結乾燥して、6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリダジン−4−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−13)(EV−AX1202−001)[10.3mg(6.5%)]を黄色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間2.59min,M/z=372.1(M+1).
4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−122)(EOAI3447163)を、スキーム1.2に従って別のアルドール条件を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
Ba(OH)2(95%,137mg,0.76mmol)に、水(120μl)およびピリミジン−5−カルボアルデヒド(164.23mg,1.52mmol)/メタノール(2ml)を加えた。得られる混合物に、10分かけて3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AR9030−002,200mg,0.76mmol)/メタノール(6ml)を滴加して、反応混合物を、室温で30分間攪拌した。反応を、酢酸(6ml)でクエンチして、DCM(60ml)で希釈して、水(30ml)で洗った。水溶液を、DCM(2x60ml)で抽出した。有機物質を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、黄色油状物として得た。粗製物質を、塩基性分取HPLC方法Aにより精製して、関連分画物を、凍結乾燥して、4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−122)(EV−AR9068−002)[120mg(45%)]を黄色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間3.96min,M/z=354.2(M+1).
3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AR9022−001,100mg,0.38mmol)/シクロヘキサンカルボアルデヒド(2ml,16.51mmol)の溶液を、ピロリジン(15.6μl,0.19mmol)で処理して、混合物を、マイクロウェーブ照射下において、150℃で75分間加熱した。更にピロリジン(15.6μl,0.19mmol)を加えて、混合物を、150℃で2時間加熱した。褐色溶液を、酢酸で酸性化して、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。抽出物を、水で洗い、次いでブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、流動性の褐色油状物を得た。この物質を、酸性分取HPLCにより精製して、関連する分画物を、凍結乾燥して、3−[(2E)−3−シクロヘキシルプロパ−2−エノイル]−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン[42mg(31%)](I−127)(EV−AT8317−002)を桃色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間3.86min,M/z=358.2(M+1)
6−メチル−4−フェニル−3−(プロパ−2−エノイル)−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−133)(EOAI3440735)を、スキーム1.4に従い、別のアルドール条件を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
3−[(1E)−3−オキソ−3−(2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]ベンゾニトリル(I−32)を、スキーム1.5に従い別のアルドール条件を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−2−オン(1.00g,3.78mmol)/MeOH(10.00ml)の溶液に、3−ホルミルベンゾニトリル(545.24mg,4.16mmol)およびナトリウムメトキシド(408.39mg,7.56mmol)を加えた。混合物を、20℃で2時間攪拌した。飽和NH4Cl(50ml)およびDCM(50ml)を、溶液に加えて、次いでDCM(2x50ml)で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮した。残留物を、塩基性HPLC分取方法Bにより精製した。アセトニトリルを減圧除去した後に、白色沈殿物が形成した。混合物を濾過して、3−[(1E)−3−オキソ−3−(2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−イル)プロパ−1−エン−1−イル]ベンゾニトリル(EW3861−144)(217mg,14%)を黄色固体として得た。LCMS(方法G):保持時間2.74min,M/z=378(M+1).
4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジン−2−オン(I−90)(EOAI3454392)を、スキーム1.6に従って合成した3−ベンゾイルピリジン−4−アミン(EV−AT1790−001)を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
丸底フラスコに、4−アミノピリジン−3−カルボニトリル(500mg,4.2mmol)、フェニルボロン酸(1023.6mg,8.4mmol)、Pd(TFA)2(69.8mg,0.2mmol)、5,5'−ジメチル−2,2'−ビピリジン(58mg,0.3mmol)、メタンスルホン酸,70%水溶液(70%,5762.7mg,42mmol)、2−メチル−THF(10ml)および水(5ml)を加えた。混合物を、N2下において、4時間80℃に加熱した。混合物を、室温に冷却して、飽和NaHCO3(水溶液)で中和して、EtOAc(2x30ml)中で抽出した。有機層を合わせて、減圧濃縮して、粗製黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜20%MeOH/EtOAc)、3−ベンゾイルピリジン−4−アミン(EV−AT1790−001)[501mg(60%)]を白色結晶固体として得た。LCMS(方法B):保持時間1.40min,M/z=199.2(M+1).
3−オキソ−N−フェニルブタンアミド(CAS102−01−2,18g,101.58mmol)/DMF(100ml)の攪拌溶液に、炭酸カリウム(42.12g,304.74mmol)、次いでN,N,N−トリブチルブタン−1−アミニウムブロミド(2.85ml,10.16mmol)を加えた。懸濁液を、30分間攪拌して、メタンジチオン(6.14ml,101.58mmol)を一度に加えて、混合物を、室温で2時間攪拌した。硫酸ジメチル(21.19ml,223.48mmol)を、30分かけて少量ずつ加えて、この添加が完了してから、混合物を、室温で4時間攪拌した。次いで、混合物を氷上に注ぎ入れて、得られる固体を濾取して、氷冷メタノール(2x30ml)で洗い、2−[ビス(メチルスルファニル)メチリデン]−3−オキソ−N−フェニルブタンアミド(EV−AT8342−001)[31g(quant)]を白色結晶固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.06min,M/z=282(M+1).
3−[(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−134)(EOAI3440972)を、スキーム1.9に従って合成した3−アセチル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AQ3892−001)を用いてスキーム1に記述した方法に従って合成した。
2−アミノベンズアルデヒド(CAS529−23−7,900mg,7.43mmol)、エチル 3−オキソブタノエート(1409.48μl,11.14mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(378mg)/DMF(10ml)の溶液を、マイクロウェーブにおいて180℃で30分間攪拌した。肌色の沈殿物は、この反応中に形成した。得られる懸濁液を、エーテルで希釈して、固体を濾取して、エーテルで洗った。固体を、エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、3−アセチル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AQ3892−001)[1300mg(93.5%)]を肌色の粉末として得た。LCMS(方法D):保持時間0.92min,M/z=188(M+1).
(2E)−1−(4−フェニルキノリン−3−イル)−3−(ピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−147)(EOAI3452072)を、スキーム1.10に従って合成した。
エチル 4−クロロキノリン−3−カルボキシレート(CAS13720−94−0,450mg,1.91mmol)、フェニルボロン酸(349.23mg,2.86mmol)および炭酸カリウム(791.7mg,5.73mmol)をDMF(15ml)中で合わせた。溶液を、窒素を用いて完全に脱気して、その後1,1'−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセンジクロロパラジウム(1:1)(139.72mg,0.19mmol)を加えた。溶液を、110℃で5時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、水およびEtOAcで希釈して、Kieselguhrパッドを通して濾過した。水相を、EtOAcで洗い、有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(12〜100%EtOAc/ヘプタン)、エチル 4−フェニルキノリン−3−カルボキシレート(EV−AV1518−001)[370mg(60.4%)]を、淡桃色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.25min,M/z=278(M+1).
水酸化リチウム(270.70mg,11.08mmol)を、THF(3ml)および水(3ml)中のエチル 4−フェニルキノリン−3−カルボキシレート(320mg,1.108mmol)の溶液に加えた。得られる混合物を、60℃で2時間攪拌した。反応混合物を、室温に下げて、1M HCl水溶液(12ml)で酸性化して、この時点で白色沈殿物が形成した。反応を、次いで減圧濃縮して、固体を減圧オーブン内で17時間乾燥させて、4−フェニルキノリン−3−カルボン酸(EV−AV1520−001)[750mg(quant)]を、白色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間0.98min,M/z=250(M+1).
DMF(2ml)中の4−フェニルキノリン−3−カルボン酸(EV−AV1520−001,37%,750mg,1.11mmol)、HATU(825.44mg,2.17mmol)およびDIPEA(465.39μl,2.67mmol)の攪拌溶液に、メトキシ(メチル)アミン塩酸塩(179.18mg,1.84mmol)を加えて、得られる混合物を、室温で3時間攪拌した。反応混合物を、酸性分取HPLCにより精製して、湿性分画を部分的に減圧濃縮した。残留水性混合物を、NaHCO3(aq)で中和して、DCM(3x10ml)で抽出した。有機層を回収して、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、N−メトキシ−N−メチル−4−フェニルキノリン−3−カルボキサミド(EV−AV1522−002)[119mg(36.6%)]を、白色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.06min,M/z=293(M+1).
N−メトキシ−N−メチル−4−フェニルキノリン−3−カルボキサミド(EV−AV1521−001およびEV−AV1522−002,152mg,0.52mmol)/無水THF(3ml)の攪拌溶液に、窒素下において、0℃で、3M ブロモ(メチル)マグネシウム/Et2O(173.32μl,0.52mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1時間攪拌して、次いで3M ブロモ(メチル)マグネシウム/Et2O(86.66μl,0.27mmol)を加えた。反応混合物を、0℃で1.5時間攪拌した。反応を、NaHCO3(aq,1ml)でクエンチして、次いで、EtOAc(50ml)および水(50ml)で希釈した。水層を、EtOAc(2x15ml)で抽出して、合わせた有機層を、ブライン(2x50ml)で洗い、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(12〜100%EtOAc/ヘプタン)、1−(4−フェニルキノリン−3−イル)エタン−1−オン(EV−AV1523−001)[98.9mg(76.1%)]を、無色油状物として得た。LCMS(方法D):保持時間1.14min,M/z=248(M+1).
ピリジン−2−カルボアルデヒド(106.02mg,0.99mmol)/MeOH(1ml)の溶液を、バリウムジヒドロキシド(95%,71.41mg,0.4mmol)/水(0.08ml)溶液にゆっくりと加えた。1−(4−フェニルキノリン−3−イル)エタン−1−オン(98.9mg,0.4mmol)/MeOH(5ml)の溶液を、反応混合物にゆっくりと添加した。反応を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、酢酸を用いてpH5.5に酸性化して、DCMおよび水で希釈した。水層を、DCMで抽出して、有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、酸性分取HPLCにより精製して、分画物を、終夜凍結乾燥して、(2E)−1−(4−フェニルキノリン−3−イル)−3−(ピリジン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−147)(EV−AV1524−001)[16.4mg(11.6%)]を、淡黄色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間3.23min,M/z=337(M+1).
実施例13.3−{6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル}プロパンニトリル,I−22の合成
炭酸セシウム(123mg,0.38mmol)を、6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AT8366−003,50mg,0.14mmol)/DMF(1ml)の溶液に加えた。混合物を、室温で60分間攪拌して、その後3−ブロモプロパンニトリル(22.47μl,0.27mmol)を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、次いで50℃で16時間攪拌した。追加の3−ブロモプロパンニトリル(11μl,0.13mmol)を加えて、この反応混合物を50℃で3時間継続させた。追加の3−ブロモプロパンニトリル(11μl,0.13mmol)を加えて、混合物を、50℃で16時間加熱した。反応混合物を、炭酸セシウム(62mg,0.19mmol)および3−ブロモプロパンニトリル(11μl,0.13mmol)を用いて再処理して、50℃で3時間加熱し続けた。混合物を、真空でエバポレートして、残留物を水で希釈して、EtOAc(x2)で抽出した。抽出物を、ブラインで洗い、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、褐色残留物を得た。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc)、3−{6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル}プロパンニトリル(I−22)(EV−AT8369−002)[27mg(44%)]を黄褐色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間2.82min,M/z=424.2(M+1).
3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(1g,3.8mmol)/無水アセトニトリル(30ml)の懸濁液に、HMDS(500μl,2.39mmol)を加えて、得られる混合物を、80℃で3.5時間加熱した。反応をRTまで冷却して、クロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(500.42μl,3.8mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で17時間加熱した。追加のクロロ(クロロメチル)ジメチルシラン(100μl,0.76mmol)をRTで加えて、反応混合物を、80℃で1時間加熱した。反応混合物をRTに冷却して、減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を、次いで無水2−メトキシエチル エーテル(ジグリム)(30ml)に懸濁して、フッ化セシウム(807.72mg,5.32mmol)で処理して、150℃で1時間攪拌した。反応を、氷浴中で冷却して、水(100ml)でクエンチして、終夜氷浴中に静置した。生じる固体を濾過して、水で洗い、3−アセチル−1−メチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AR9073−001)(923mg,79%)を橙色の固体として得た。LCMS(方法A):保持時間3.09min,M/z=278(M+1).
1−シクロプロピル−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−83)(EOAI3454648)を、スキーム1.1に従って合成した4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AV9700−002)を用いて、スキーム2.5に記述した方法に従って合成した。
DCE(2ml)中の4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(100mg,0.28mmol)、酢酸銅(II)(55mg,0.3mmol)、2,2'−ビピリジン(47.29mg,0.3mmol)、Na2CO3(68.08mg,0.64mmol)およびシクロプロピルボロン酸(54.69mg,0.64mmol)混合物を、80℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を、DCM(15ml)で希釈して、飽和NH4Cl水溶液(10ml)で希釈した。有機層を回収して、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、酸性HPLC分取方法により精製して、目的の分画を、減圧濃縮して、1−シクロプロピル−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−83)(EV−AU9351−001)(54mg,48%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法A):保持時間3.07min,M/z=394(M+1).
(2E)−1−[4−フェニル−2−(プロパ−2−エン−1−イルオキシ)キノリン−3−イル]−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エン−1−オン(I−142)(EOAI3454809)を、スキーム1.1に従って合成した4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AV9700−002)を用いて、スキーム2.6に記述した方法に従って合成した。
6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(150mg,0.37mmol)/DMF(3ml)に、(メチルスルホニル)エテン(39μl,0.45mmol)および炭酸カリウム(77mg,0.56mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で2時間、次いで100℃で16時間攪拌して、次いで80℃まで冷却した。追加の(メチルスルホニル)エテン(20μl,0.22mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で1時間攪拌した。追加の(メチルスルホニル)エテン(20μl,0.22mmol)を加えて、この反応混合物を、80℃で1時間攪拌した。追加の炭酸カリウム(38mg,0.28mmol)を加えて、反応混合物を、80℃で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を、水(25ml)を用いてクエンチして、生成物を、10%MeOH/DCM(25ml)を用いて抽出した。水相を、10%MeOH/DCM(3x25ml)を用いて抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。生成物を、分取HPLCにより精製して、6−フルオロ−1−(2−メタンスルホニルエチル)−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−12)EV−AV1589−002)(10mg,5%)を黄色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間2.80min,M/z=478(M+1).
6−フルオロ−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(200mg,0.54mmol)/DMF(3ml)の溶液に、2,2−ジメチルオキシラン(57.39μl,0.65mmol)および炭酸カリウム(89.32mg,0.65mmol)を加えた。この反応混合物を、マイクロウェーブにおいて120℃で3時間攪拌した。追加の2,2−ジメチルオキシラン(25μl)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、120℃で30分間攪拌した。さらに2,2−ジメチルオキシラン(25μl)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、120℃で30分間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、酸性分取HPLCを用いて精製して、6−フルオロ−1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリミジン−5−イル)プロパ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−11)(EV−AV1590−003)(5.1mg,2%)を褐色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間2.94min,M/z=444(M+1).
2−(ジメチルアミノ)エタノール(234.54μl,2.33mmol)/DMF(3ml)の攪拌溶液に、KOtBu(285.38mg,2.54mmol)を加えた。反応混合物を、RTで10分間攪拌して、6−クロロピリジン−3−カルボアルデヒド(300mg,2.12mmol)を加えた。反応混合物を、RTで3時間攪拌した。溶媒を、真空濃縮により除去して、残留物をEtOAc(20ml)および水(20ml)に分配した。水相を、EtOAc(20ml)で洗い、次いで有機物質を合わせて、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(50〜100%EtOAc/ヘプタン、次いで5%MeOH/EtOAc)、6−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ピリジン−3−カルボアルデヒド(EV−AX2012−001)(347mg,67%)を黄色液体として得た。LCMSは実施していない。
6−ヒドロキシピリジン−3−カルボアルデヒド(300mg,2.44mmol)/ヘプタン(10ml)の攪拌した懸濁液に、ブロモアセトニトリル(329.91μl,4.87mmol)、次いで炭酸銀(806.34mg,2.92mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロウェーブにおいて150℃で70分間攪拌した。溶媒を、真空濃縮により除去して、次いで、これをKieselguhrの小さなプラグを通して濾過した。残留物を、EtOAc(2x25ml)で洗い、Kieselguhrを通して濾過した。濾液を合わせて、減圧濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜60%EtOAc/ヘプタン)、2−[(5−ホルミルピリジン−2−イル)オキシ]アセトニトリル(EV−AX2009−001)[126mg(31%)]を無色固体として得た。LCMSデータは記録しなかった。
THF(5ml,無水)中の6−ヒドロキシピリジン−3−カルボアルデヒド(200mg,1.63mmol)、プロパン−1,3−ジオール(349.97μl,4.87mmol)およびPPh3(553.93mg,2.11mmol)の冷(−20℃)溶液に、DIAD(415.82μl,2.11mmol)を滴加した。反応混合物を、RTまで昇温して、3時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、得られる残留物を、水(50ml)およびEtOAc(50ml)に分配した。有機層を回収して、水層を、EtOAc(2x50ml)を用いて抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(20〜100%EtOAc/ヘプタン)、6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−3−カルボアルデヒド(EV−AX1229−001)(62mg,8%)を、無色油状物として得た。LCMS(方法D):保持時間0.90min,M/z=182(M+1).
6−ヒドロキシピリジン−3−カルボアルデヒド(250mg,2.03mmol)/DMF(5ml)の攪拌溶液に、窒素下において、炭酸セシウム(1984.94mg,6.09mmol)、次いで4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1:1)(453.45mg,2.44mmol)を加えた。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。反応混合物を、EtOAc(50ml)および飽和NaHCO3(50ml)で希釈した。水相を、EtOAc(2x50ml)で洗い、合わせた有機層を、水(50ml)で洗い、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮して、粗製淡黄色固体を得た。DCM(25ml)を加えて、黄色溶液中で無色固体を得た。この固体を濾去して、濾液を減圧濃縮して、1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボアルデヒド(EV−AX2039−001)(438mg,64%)を黄色液体として得た。LCMS(方法D):保持時間0.22min,M/z=237(M+1).
6−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)ピリジン−3−カルボアルデヒド(EV−AX2024−001)−工程1
IPA(5ml)および水(0.5ml)中の6−ヒドロキシピリジン−3−カルボアルデヒド(CAS106984−91−2,300mg,3.66mmol)およびNaOH(116.96mg,2.92mmol)の溶液を、85℃で30分間攪拌した。3−ブロモプロパ−1−イン(407.15μl,3.66mmol,トルエン中で80%)を、次いで加えて、反応混合物を、85℃で2時間攪拌した。反応混合物を、室温に下げて、溶媒を、減圧除去した。残留物を、EtOAc(15ml)および水(10ml)に分配した。水層を、EtOAc(10ml)で抽出して、合わせた有機層を、水(15ml)で洗い、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(0〜50%EtOAc/ヘプタン)、6−オキソ−1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボアルデヒド(EV−AX2024−001)[239mg(60.9%)]を淡肌色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間0.61min,M/z=162(M+1).
化合物3(750.00mg,2.34mmol)/アセトニトリル(8.00ml)の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(229.07mg,2.81mmol)およびK2CO3(1.62g,11.70mmol,5.00eq)を加えた。混合物を、90℃で16時間攪拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EA=1:1〜DCM:MeOH=20:1)、4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]ベンズアルデヒド(EW3861−140)(260mg,57%)を黄色油状物として得た。LCMS(方法H):保持時間0.36min,M/z=194(M+1).
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(500.00mg,4.09mmol)/DMF(15ml)の溶液に、1−ブロモ−2−メトキシ−エタン(682.16mg,4.91mmol,460.92ul)およびK2CO3(1.13g,8.18mmol)を加えた。反応混合物を、80℃で3時間攪拌した。混合物を、水(20ml)に注いで、次いでEA(3x20ml)で抽出した。有機層を合わせて、ブライン(3x20ml)で洗い、次いで無水Na2SO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド(EW3861−115)(620mg,74%)を黄色油状物として得た。LCMS(方法I):保持時間0.62min,M/z=181(M+1).
3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AR9057−002,300mg,1.139mmol)/無水DCM(5ml)の溶液に、−78℃で、Et3N(317μl,2.279mmol)およびTMSOTf(227μl,1.253mmol)を加えた。得られる混合物を、室温で18時間攪拌した。更なるEt3N(317μl,2.279mmol)およびTMSOTf(227μl,1.253mmol)を加えて、反応混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を、飽和NaHCO3(10ml)で希釈して、水層をDCM(2x20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮して、4−フェニル−3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AU1158−001)[383mg(80.2%)]を、橙色の油状物として得た。LCMSデータは記録しなかった。
4−フェニル−3−{1−[(トリメチルシリル)オキシ]エテニル}−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AU1158−001,80%,382mg,0.911mmol)/DCM(4ml)の溶液に、1M TiCl4(2ml,DCM中で)、次いで1−(ピリジン−2−イル)エタン−1−オン(121mg,1.002mmol)を加えて、得られる混合物を室温で1時間攪拌した。この後に、TFAA(127μl,0.911mmol)を加えて、反応混合物を、室温で1分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン(253μl,1.822mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した。別の1−(ピリジン−2−イル)エタン−1−オン(121mg,1.002mmol)を加えて、反応混合物を、室温で2時間攪拌した。更なる1−(ピリジン−2−イル)エタン−1−オン(121mg,1.002mmol)を加えて、反応混合物を、室温で17時間攪拌した。反応混合物を、NH4Cl(10ml)でクエンチして、有機層を、DCM(2x30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。粗製物質を、酸性分取HPLCにより精製して、4−フェニル−3−[(2E)−3−(ピリジン−2−イル)ブタ−2−エノイル]−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(I−115)(EV−AU1156−002)[28mg(8.1%)]を橙色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間2.22min,M/z=367(M+1).
3M ブロモ(フェニル)マグネシウム/Et2O(22.7ml)の溶液に、0.5時間かけて2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル(CAS5925−93−9,3g,22.7mmol)/無水THF(30ml)溶液を加えた。氷浴を外して、反応混合物を室温で17時間攪拌した。溶液混合物を、氷浴中で冷却して、1M HCl水溶液(90ml)を加えた。混合物を、Et2O(4x100ml)で抽出して、有機抽出物を、1M HCl水溶液(40ml)、水(2x30ml)、飽和NaHCO3(40ml)およびブライン(40ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、2−ベンゾイル−4−メチルアニリン(EV−AQ3873−001)[5008mg(quant)]を褐色固体として得た。LCMSデータは記録しなかった。
エチル 3−クロロ−3−オキソプロパノエート(1.45ml,11.36mmol)を、窒素雰囲気下において、DCM(15ml)中の2−ベンゾイル−4−メチルアニリン(EV−AQ3873−001,2g,9.47mmol)およびDIPEA(1620.6μl,9.47mmol)の冷溶液(0℃)に滴加した。得られる溶液を攪拌して、1時間かけて室温に昇温した。混合物を、水で希釈して、DCMで抽出した。有機物質を、MgSO4上で乾燥させて、エチル 2−[(2−ベンゾイル−4−メチルフェニル)カルバモイル]アセテート(EV−AQ3875−001)[3.5g(quant)]を暗色油状物として得た。LCMS(方法D):保持時間1.20min,M/z=326(M+1).
n−ブチルリチウム(ヘキサン中で2.5M,572.65μl,1.43mmol)/THF(10ml)の冷溶液(−78℃)を、窒素下において、アセトニトリル(74.77μl,1.43mmol)で処理して、混合物を、−78℃で1時間攪拌して、エチル 6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(EV−AQ3877−001,194.17μl,0.65mmol)/THF(5ml)の溶液を15分かけて滴加した。一旦添加が完了してから、混合物を、−78℃で1時間攪拌した。混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。混合物を、−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(2.5M,572.65μl,1.43mmol)で処理して、冷混合物を、1時間攪拌して、その後アセトニトリル(74.77μl,1.43mmol)を加えた。攪拌を、−78℃で1時間続けて、次いで室温まで2時間かけて昇温させた。混合物を−78℃に冷却して、n−ブチルリチウム(2.5M,572.65μl,1.43mmol)で処理して、冷混合物を、30分間攪拌した後に、アセトニトリル(74.77μl,1.43mmol)を加えた。混合物を、室温まで終夜ゆっくりと昇温させた。溶液を、水でクエンチして、EtOAcで2回洗った。水溶液を、2M HCl水溶液を用いてpH1に酸性化して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾取して、水、次いでエーテルで洗い、30分間減圧下で乾燥させて、3−(6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−3−オキソプロパンニトリル(EV−AT8332−001)[135mg(68.6%)]をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.13min,M/z=303(M+1).
3−(6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−3−オキソプロパンニトリル(EV−AT8332−001,49mg,0.17mmol)/DCM(1ml)の溶液を、ピリジン−3−カルボアルデヒド(1.5ml,16.54mmol)、次いでEt3N(2.31μl,0.02mmol)および4Åモレキュラー・シーブ(49.62mg,0.17mmol)で処理して、混合物を、室温で5分間攪拌した。溶液を、減圧濃縮して、粗生成物を、酸性分取HPLCにより精製して、分画物を、凍結乾燥して、(2E)−2−[(E)−6−メチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパ−2−エンニトリル(I−117)(EV−AT8340−002)[34.5mg(53.3%)]を黄色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間3.04min,M/z=392(M+1).
シアン化銅(26.17mg,0.29mmol)を、3−アセチル−6−ブロモ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−(EV−AU1553−002,100mg,0.29mmol)/NMP(1ml)の攪拌溶液に加えた。次いで、反応混合物を160℃で17時間加熱した。反応混合物を、室温に下げて、EtOAc(30ml)で希釈した。10%EDTA/1M NaOH(aq,30ml)溶液を加えた。混合物を、室温で30分間攪拌した。層を分離して、水層を、EtOAc(2x30ml)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。次いで、残留物を酸性分取HPLCにより精製して、3−アセチル−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル(EV−AU9376−001)[28mg(33.2%)]を、淡黄色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.03min,M/z=289(M+1).
THF(5ml)中の2−ベンゾイル−4−フルオロアニリン(EV−AT8373−001,500mg,2.32mmol)および(メチルスルホニル)酢酸(353.02mg,2.56mmol)の懸濁液を、T3P 50%/EtOAc(3.4ml,5.81mmol)、次いでDIPEA(1.01ml,5.81mmol)で処理して、得られる赤色の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を、水で希釈して、EtOAc(x2)で抽出した。有機物質を、ブラインで洗い、乾燥させて(MgSO4)、減圧下でエバポレートして、N−(2−ベンゾイル−4−フルオロフェニル)−2−メタンスルホニルアセトアミド(EV−AT8374−001)[837mg(quant)]を黄色ガム状物として得た。LCMS(方法D)保持時間1.04min,M/z=336(M+1).
N−(2−ベンゾイル−4−フルオロフェニル)−2−メタンスルホニルアセトアミド(EV−AT8374−001,200mg,0.6mmol)/乾燥メタノール(4ml)の溶液を、窒素雰囲気下において、ナトリウムメタノーレート(0.06g,1.19mmol)で処理して、得られる黄色溶液を、室温で1時間攪拌した。懸濁液を、HCl(1M,0.6ml,0.6mmol)で処理して、固体を濾取して、エーテルで洗い、減圧下で乾燥させて、6−フルオロ−3−メタンスルホニル−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AT8375−001)[116mg(61.3%)]を、白色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.01min,M/z=318(M+1).
DMF(10ml)中のシクロペンタノン(CAS120−92−3,2.11ml,23.78mmol)、ベンズアルデヒド(CAS100−52−7,4.85ml,47.55mmol)およびエチル 2−シアノアセテート(CAS105−56−6,5.06ml,47.55mmol)の混合物に、酢酸アンモニウム(6183.95μl,95.11mmol)を加えた。得られる混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却して、水(100ml)およびDCM(200ml)で希釈した。水層を、さらにDCM(200ml)で抽出して、有機相を、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(50〜100%EtOAc/ヘプタン、次いで0〜4%MeOH/EtOAc)、得られる固体を、1時間減圧オーブン内で乾燥させて、2−オキソ−4−フェニル−1H,2H,5H,6H,7H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(EV−AR9058−003)(0.85g,15%)を黄色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.01min,M/z=237(M+1).
氷浴内において2−オキソ−4−フェニル−1H,2H,5H,6H,7H−シクロペンタ[b]ピリジン−3−カルボニトリル(EV−AR9058−003,400mg,1.69mmol)/THF(10ml)の溶液に、10分かけて3M ブロモ(メチル)マグネシウム/ジエチルエーテル(1.13ml)を加えた。反応混合物を、17時間、室温まで昇温させた。さらに3M ブロモ(メチル)マグネシウム/ジエチルエーテル(1.13ml)を滴加して、反応混合物を室温で5時間攪拌した。さらに3M ブロモ(メチル)マグネシウム/ジエチルエーテル(1.13ml)を滴加して、反応混合物を、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却して、1M HCl(30ml)でクエンチして、ジエチルエーテル(40ml)およびDCM(50ml)で希釈した。水相を、DCM(2x50ml)で抽出して、有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、3−アセチル−4−フェニル−1H,2H,5H,6H,7H−シクロペンタ[b]ピリジン−2−オン(EV−AR9063−001)(270mg,63%)を褐色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.00min,M/z=254(M+1).
2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボニトリル(CAS14045−37−5,500mg,2.55mmol)/THF(10ml)の溶液に、3M ブロモ(メチル)マグネシウムイオンジエチルエーテル(1.7ml)を10分かけて加えた。反応混合物を、室温で17時間攪拌した。反応混合物を、次いで、1M HCl水溶液(10ml)でクエンチして、室温で1時間攪拌した。反応混合物を、次いでジエチルエーテル(4x100ml)で抽出した。有機物質を、1M HCl(100ml)、水(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)およびブライン(100ml)で洗い、次いでMgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮した。得られる固体を、2時間、1:1のMeOH:1M HCl(30ml)(酢酸(1ml)を含有する)中で攪拌した。メタノールを、減圧除去して、残っている水溶液を、DCM(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(EV−AR9049−002)[380mg(69.9%)]を褐色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間0.90min,M/z=214(M+1)。水層を、NaHCO3(飽和)を用いてpH7まで中和して、DCM(200ml)で抽出した。有機物質を、MgSO4上で乾燥させて、減圧濃縮して、3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(EV−AR9049−003)(155mg,29%)を褐色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間0.88min,M/z=214(M+1).
3−アセチル−4−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(EV−AR9049−003,100mg,0.47mmol)/EtOH(4ml)の懸濁液に、水酸化カリウム(85%,123.82mg,1.88mmol)/水(3ml)溶液を加えた。反応混合物を、0℃で30分間攪拌した後に、4−メトキシベンズアルデヒド(62.77μl,0.52mmol)を添加した。得られる反応混合物を、室温で20時間攪拌した。さらに水酸化カリウム(85%,650.06mg,9.85mmol)を加えて、反応混合物を、室温で20時間攪拌した。反応混合物を、わずかに酸性となるまで酢酸でクエンチして、次いで沈殿が形成するまで5M HCl(2ml,aq)を加えた。固体を濾去して、次いで塩基性HPLC分取方法Aにより精製した。分画を凍結乾燥して、3−[(2E)−3−(4−メトキシフェニル)プロパ−2−エノイル]−4−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−2−オン(I−148)(EV−AR9055−002)(43mg,33%)を黄色固体として得た。LCMS(方法A):保持時間2.70min,M/z=332(M+1).
3−アセチル−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AW8535−002,500mg,1.78mmol)/DMF(5ml)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(2027.1mg,6.22mmol)および4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1:1)(496.16mg,2.67mmol)を加えた。得られる混合物を、80℃で2時間加熱した。追加の炭酸セシウム(868.76mg,2.67mmol)を加えて、この反応を3時間続けた。反応混合物を、EtOAc(30ml)および水(30ml)で希釈した。水層を、EtOAc(3x25ml)で洗い、合わせた有機層を、水(20ml)で洗い、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、塩基性HPLC分取方法Aにより精製して、3−アセチル−6−フルオロ−1−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AX2030−001)(338mg,48%)を無色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.03min,M/z=395(M+1).
2−ベンゾイル−4−フルオロアニリン(200mg,0.93mmol)およびN−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(179.07mg,1.02mmol)/THF(2ml,無水)の攪拌懸濁液に、T3P 50%/EtOAc(1368.87μl,2.32mmol)、次いでDIPEA(404.66μl,2.32mmol)を加えて、深橙色の溶液を得た。反応混合物を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を、水(25ml)およびEtOAc(25ml)で希釈した。有機相を集めて、水相を、EtOAc(25ml)を用いて抽出した。有機物質を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、tert−ブチル N−{[(2−ベンゾイル−4−フルオロフェニル)カルバモイル]メチル}カルバメート(EV−AX1245−001)(EV−AX1245−001)(450mg,94%)を、橙色の油状物として得た。LCMS(方法D):保持時間1.29min,M/z=395(M+23).
MeOH(25ml,無水)中のtert−ブチル N−{[(2−ベンゾイル−4−フルオロフェニル)カルバモイル]メチル}カルバメート(81%,2930mg,6.37mmol)および4Åモレキュラー・シーブの攪拌溶液に、0.5M ナトリウムメトキシド/MeOH(38.2ml)を加えた。反応混合物を、RTで19時間攪拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムで処理して、この時点で白色沈殿物が形成した。固体を濾取して、次いで20%MeOH/DCM(100ml)に溶解した。幾らかの固体は、20%MeOH/DCMには溶解せず、またこれは生成物ではなかったので廃棄した。濾液を減圧濃縮して、tert−ブチル N−(6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルバメート(EV−AX1224−001)(2110mg,88%)を黄色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.14min,M/z=377(M+23).
tert−ブチル N−(6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)カルバメート(430mg,1.21mmol)/DCM(8ml)の攪拌溶液に、4M HCl/ジオキサン(6067.02μl)を加えた。反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、次いで残留物を、10%MeOH/DCM(25ml)と飽和NaHCO3(25ml)に分配した。有機相を集めて、水相を、10%MeOH/DCM(25ml)を用いて抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、3−アミノ−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AX1234−001)(282mg,87%)を黄色固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.08min,M/z=255(M+1).
3−アミノ−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(95%,90mg,0.34mmol)/ジオキサン(2ml)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(50.44μl,0.37mmol)、次いで(2E)−3−フェニルプロパ−2−エノイルクロリド(53.03μl,0.37mmol)/ジオキサン(1ml)を加えた。反応混合物を、次いで40℃に加熱して、1時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、次いで得られる残留物を、水(25ml)および10%MeOH/DCM(25ml)に溶解した。有機相を集めて、水相を、10%MeOH/DCM(25ml)を用いて抽出した。有機層を合わせて、MgSO4上で乾燥させて、濾過して、減圧濃縮した。粗生成物を、酸性分取HPLCを用いて精製して、凍結乾燥して、(2E)−N−(6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−3−フェニルプロパ−2−エンアミド(I−59)(EV−AX1231−001)(32.2mg,25%)を白色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間3.11min,M/z=385(M+1).
メチル(2E)−4−[(6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ホルムアミド]ブタ−2−エノエート(I−38)(EOAI3461957)を、スキーム23に記述した方法に従って合成した。
水素化ナトリウム(60%,238.7mg,5.97mmol)/THF(30ml)を、0℃に冷却して、メチル(ジエトキシホスホリル)アセテート(1254.26mg,5.97mmol)/THF(10ml)の溶液を滴加した。反応混合物を、0℃で10分間攪拌して、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(95%,1000mg,5.97mmol)/THF(10ml)の溶液を加えた。氷浴を外して、反応混合物を、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、残留物を、EtOAc(50ml)および水(50ml)に分配した。水層を、EtOAc(30ml)で洗い、有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥して、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(10〜50%EtOAc/ヘプタン)、メチル(2E)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−2−エノエート(EV−AX2086−001)(711mg,53%)を黄色油状物として得た。LCMSは行なわなかった。
TFA(4ml)を、メチル(2E)−4−{[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ}ブタ−2−エノエート(95%,700mg,3.09mmol)に加えて、得られる混合物を、RTで1時間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、残留物をトルエン(2x10ml)と共沸させた。固体残留物を、高真空で2時間乾燥させて、次いでMeOH(0.5ml)に溶解して、氷冷ジエチルエーテル(10ml)に加えた。得られる固体を濾去して、40℃で2時間真空オーブン内において乾燥させて、トリフルオロ酢酸メチル(2E)−4−アミノブタ−2−エノエート(EV−AX2090−001)(657mg,92%)を褐色固体として得た。LCMSは行なわなかった。
2−ベンゾイル−4−フルオロアニリン(450mg,2.09mmol)およびジエチル プロパンジオエート(634.86μl,4.18mmol)/NMP(3ml)の混合物を、150℃で1時間マイクロウェーブにおいて攪拌した。追加のジエチルプロパンジオエート(634.86μl,4.18mmol)を加えて、反応混合物を、マイクロウェーブにおいて、150℃で1時間攪拌した。追加のDBU(46.81μl,0.31mmol)を加えて、反応混合物を攪拌して、マイクロウェーブにおいて150℃で3時間攪拌した。混合物を、水で希釈して、生成物を析出させた。残留物を、焼結物を通して濾過して、ジエチルエーテルを用いて洗い、減圧オーブンで乾燥させて、エチル 6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(EV−AX1283−001)(200mg,29%)をオフホワイトの固体として得た。LCMS(方法D):保持時間1.12min,M/z=312(M+1).
エチル 6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート(95%,210mg,0.64mmol)/THF(5ml)の溶液に、LiOH(76.73mg,3.2mmol)/水(1ml)を加えた。反応混合物を、室温で72時間攪拌した。反応混合物を、50℃に加熱して、3.5時間攪拌した。追加のLiOH(38.37mg,1.6mmol)を加えて、反応混合物を、50℃で2時間攪拌した。反応混合物を、別のLiOH(76.73mg,3.2mmol)を用いて再処理して、50℃で1時間攪拌した。溶媒を、真空濃縮することにより除去して、残留物を、高真空を用いて乾燥させて、リチウム(1+)イオン 6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキシレート[814mg(98.7%)](EV−AX1285−001)を白色固体として得た。生成物を、遊離の酸として得たので、残留物を水に懸濁して、pH1まで酸性化した。沈殿物を、次いで濾取して、Et2Oで洗い、6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(EV−AX1285−002)(127mg,67%)を白色粉末として得た。LCMS(方法D):保持時間1.04min,M/z=284(M+1).
トリフルオロ酢酸メチル(2E)−4−アミノブタ−2−エノエート(95%,85.16mg,0.35mmol)/DMF(1ml)の溶液に、6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(100mg,0.35mmol)およびDIPEA(181.3μl,1.06mmol)、次いでHATU(147.66mg,0.39mmol)を加えた。反応混合物を、室温で15分間攪拌した。反応混合物を、トライアル反応(EV−AX1289)のものと合わせて、真空濃縮して、酸性分取HPLCを用いて精製して、凍結乾燥して、メチル(2E)−4−[(6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)ホルムアミド]ブタ−2−エノエート(I−38)(EV−AX1290−001)(77.8mg,48%)を白色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間2.47min,M/z=381(M+1).
メチル(2E)−4−(3−アミノ−6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル)ブタ−2−エノエート(I−39)(EOAI3461695)を、スキーム22に記述したように合成した3−アミノ−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(EV−AX1234−001)を用いてスキーム24に記述した方法に従って合成した。
3−アミノ−6−フルオロ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−2−オン(93%,50mg,0.18mmol)/DMF(0.5ml)の溶液に、1M KHMDS/THF(201.17μl)を加えた。混合物を、RTで30分間攪拌した。メチル(2E)−4−ブロモブタ−2−エノエート(42.96μl,0.37mmol)を、次いで加えて、反応混合物を、RTで1時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮して、酸性分取HPLCを用いて精製して、凍結乾燥して、メチル(2E)−4−(3−アミノ−6−フルオロ−2−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロキノリン−1−イル)ブタ−2−エノエート(I−39)(EV−AX1282−001)(10.2mg,15.4%)を黄色粉末として得た。LCMS(方法A):保持時間3.51min,M/z=353(M+1).
実施例43.PAD4アッセイ
反応容量:20μl
アッセイ緩衝液(前記の通り):100mM トリス−HCl(pH7.6),2mM DTT,1mM CaCl2
最終濃度:
−100nM hPAD4酵素
−50μM(8倍 Km以下)基質ペプチド
−0.5% DMSO
全インキュベーション時間:37℃で65分
停止溶液:40μl 5% TCA/ACN
化合物の溶液(0.25μL)を、アッセイ緩衝液(100mM トリス−HCl(pH7.6),2mM DTT)中の200nM PAD4(10μL)に加えた。5分後に、緩衝液(100mM トリス−HCl(pH7.6),2mM DTT,2mM CaCl2)中の100μM 基質(10μL)を加えて、この反応溶液を、60分間、37℃でインキュベートした。酵素反応を、5% TCA/ACN(1.7% TCA最終濃度)停止溶液(40μl)を添加することによりクエンチした。アルギニンを含有する基質およびシトルリンを含有する生成物(+1Da 質量シフト)を、Agilent RapidFire(RF) 300 System上で固相抽出に付して、定量するために複数の反応モニタリング(MRM)アプリケーションのもとで二重極、三重極、四重極Agilent 6460 QQQ質量スペクトル分析(MS)装置で検出した。
実施例44.PAD4共有結合修飾アッセイ
質量分析法を使用して、選択された阻害剤によりタンパク質の共有結合修飾を分析した。組み換え体ヒトPAD4を、4mg/ml(20mM Tris(pH7.6),400mM NaClおよび5mM TCEP中)で使用した。適用可能な場合、緩衝液に、5mM CaCl2を加えて、この修飾のカルシウム感受性を決定した。阻害剤を、0.2mM〜5mMの終濃度でDMSOに溶解して、分析する前に、タンパク質と共に27℃で16時間インキュベートした。コントロール試験は、阻害剤の不在下において、タンパク質とDMSOと共に行った。試料を、分析する直前に室温で10,000rpmにて15秒間遠心分離を行ない、5%〜80%アセトニトリル/水(0.1%蟻酸添加)の移動相を用いるWaters LCT−Premier TOF質量分析機器で分析した。
実施例45.PAD4不活性化反応速度
標的酵素に活性な化合物が共有結合することにより、酵素活性は時間依存的に失活へと至る。不活性化の速度は、阻害剤濃度([I])に依存しており、偽一次反応条件下([I]>>[hPAD4])で定量され得る。
に当てはめて決定された。
偽一次速度定数に対する阻害剤のモル濃度をプロットすることにより、反応速度定数の決定が可能となった:kinact−無限[I]での最大不活性化速度;KI-阻害剤濃度(この濃度での不活性化速度は1/2kinactに等しい);kinact/KI。
Claims (29)
- PAD4を、式Iまたは式II:
R1は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)または4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり;
R2は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合であるか、またはC1−6二価炭化水素鎖(ここで、Lの1または2つのメチレンユニットは、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−または−S(O)2−で所望により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素であるか、または環Aであり;
環Aは、3〜7員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)、4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)または8〜10員の二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり;
R4は、Rまたは−C(O)ORであり;
各Rは、独立して、水素であるか、または1〜3個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
R5は、水素であるか、またはCNであり;
R5およびR4は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか;または
R5およびR3は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成し;および
RxおよびRyは、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族から各々独立して選択されるか:または
RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する)を形成している]
の化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させる工程を含む、対象または生物学的試料中のPAD4を阻害する方法。 - 式Iまたは式II:
R1は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)または4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり;
R2は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合であるか、またはC1−6二価炭化水素鎖(ここで、Lの1または2つのメチレンユニットは、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−または−S(O)2−により所望により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素であるか、または環Aであり;
環Aは、3〜7員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)あるいは4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)または8〜10員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり;
R4は、Rまたは-C(O)ORであり;
各Rは、独立して、水素であるか、または1〜3個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
R5は、水素であるか、またはCNであるか;
R5およびR4は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか;または
R5およびR3は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており;
RxおよびRyは、各々、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族から独立して選択され;および
RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和または部分不飽和の芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する)を形成しており]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与する工程を含む、PAD4介在性疾患、障害または症状を治療する方法。 - R4が、H、CH3または-C(O)ORである、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- R5が、水素またはCNであるか;
R5およびR4が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか;あるいは、
R5およびR3が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成する、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。 - RxおよびRyが、各々独立して、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族から選択される、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- RxおよびRyが、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)を形成する、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- 表1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される、請求項3記載の方法。
- 対象が、ヒト対象である、請求項2記載の方法。
- 対象が、獣医学的対象である、請求項2記載の方法。
- PAD4介在性疾患、障害または症状が、酸誘発性肺傷害、ざ瘡(PAPA)、急性リンパ性白血病、急性呼吸窮迫症候群、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、老化、エイズ、アルコール性肝炎、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルギー性喘息、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症および体重減少、狭心症、血管性浮腫、無汗性外胚葉形成不全症(AHED-ID)、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫性疾患、自己免疫性肝炎、蜂刺傷誘発炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、火傷、滑液包炎、癌、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学的刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ性白血病、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、膠原病、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、クリプトコッカス症、嚢胞性線維症、インターロイキン-1-受容体アンタゴニスト(DIRA)欠損症、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、小児脳幹部グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド多発性神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病、消化器疾患、頭部外傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹と単純ヘルペス、HIV-1、ホジキン病、ハンチントン病、新生児呼吸窮迫症候群、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、反復性発熱を伴う高免疫グロブリン血症D症候群(HIDS)、再生不良性貧血および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、伝染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性神経障害、炎症性疼痛、虫刺さ誘発性炎症、虹彩炎、刺激性誘発性炎症、虚血/再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染により起こる腎障害、寄生虫感染により起こる腎障害、腎臓移植拒絶反応の予防、レプトスピラ症、白血病、レフラー症候群、肺外傷、肺外傷、狼瘡、狼瘡、狼瘡性腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合型膠原病、マックルウェルズ症候群(蕁麻疹型難聴アミロイドーシス)、多発性硬化症、筋肉疲労、筋ジストロフィー、重症筋無力症、心筋炎、菌状息肉症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、副鼻腔炎、壊死性全腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患(NOMID)、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルギー誘導性の喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移殖、骨関節炎、中耳炎、ページェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期性発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎やリンパ節炎(PFAPA症候群)、植物刺激誘発性炎症、肺炎(pneumonia)、肺臓炎(pneumonitis)、ニューモシスチス肺炎、アメリカツタウルシ/ウルシオール油誘導性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、多発性筋炎、乾癬、乾癬、乾癬、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、壊疽性膿皮症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心筋炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、固形腫瘍、脊髄損傷、スティーヴンス・ジョンソン症候群、卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、TNF受容体関連周期性症候群(TRAPS)、トキソプラズマ症、移殖、外傷性脳損傷、結核、I型糖尿病、II型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎および多発血管炎性肉芽腫症からなる群から選択される、請求項13記載の方法。
- PAD4介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマト−デスおよび乾癬から選択される、請求項15記載の方法。
- 式Iまたは式II:
R1は、水素であるか、あるいは脂肪族、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)または4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環窒素(酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい基であり;
R2は、水素であるか、または所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Lは、共有結合であるか、またはC1−6二価炭化水素鎖(ここで、Lの1または2つのメチレンユニットは、独立して、−C(O)−、−C(O)NH−、−NHC(O)−または−S(O)2−により所望により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素であるか、または環Aであり;
環Aは、3〜7員単環式飽和または部分不飽和の炭素環式環、フェニル、5〜6員単環式ヘテロアリール環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する)、4〜7員単環式飽和または部分不飽和のヘテロ環式環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)または8〜10員二環式ヘテロ芳香環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含有する)から選択される所望により置換されていてもよい環であり;
R4は、Rまたは-C(O)ORであり;
各Rは、独立して、水素であるか、または1〜3個のフッ素原子で所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
R5は、水素であるか、またはCNであるか:
R5およびR4は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成するか;または
R5およびR3は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しており;および
RxおよびRyは、各々独立して、水素、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族から選択されるか:または
RxおよびRyは、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)を形成している;
但し、式Iの化合物は、I−69、I−76またはI−114および表2に記載した化合物から選択される化合物以外である]
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R4が、H、CH3または−C(O)ORである、請求項17〜22いずれか一項記載の化合物。
- R5が、水素またはCNであるか:または、
R5およびR4が、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成しているか;または
R5およびR3は、それらの間に存在する原子と一緒になって、トリアゾール環を形成している、請求項17〜22いずれか一項記載の化合物。 - RxおよびRyは、各々独立して、水素、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいC1−6脂肪族である、請求項17〜24いずれか一項記載の化合物。
- RxおよびRyが、それらの間に存在する原子と一緒になって、所望により置換されていてもよい5〜6員の飽和、部分不飽和または芳香族縮合環(窒素、酸素または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する)を形成している、請求項17〜24いずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、表1に記載の化合物から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項17記載の化合物。
- 請求項17〜27項いずれか一項記載の化合物およびその医薬的に許容される担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む、医薬的に許容される組成物。
- 別の治療薬と組み合わされる、請求項28記載の組成物。
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