ES2924522T3 - Inhibidores heteroarilo de PAD4 - Google Patents

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ES2924522T3 ES17772181T ES17772181T ES2924522T3 ES 2924522 T3 ES2924522 T3 ES 2924522T3 ES 17772181 T ES17772181 T ES 17772181T ES 17772181 T ES17772181 T ES 17772181T ES 2924522 T3 ES2924522 T3 ES 2924522T3
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English (en)
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Rajesh Devraj
Gnanasambandam Kumaravel
Cristina Lecci
Pui Loke
Mirco Meniconi
Nat Monck
Carl North
Mark Ridgill
Heather Tye
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Padlock Therapeutics Inc
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos útiles como inhibidores de PAD4, composiciones de los mismos y métodos para tratar trastornos relacionados con PAD4. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores heteroarilo de PAD4
Antecedentes de la invención
La PAD4 es un miembro de la familia de enzimas peptidilarginina deiminasa (PAD) capaces de catalizar la citrulinación de arginina en citrulina en secuencias peptídicas. La PAD4 es responsable de la deiminación o citrulinación de diversas proteínas in vitro e in vivo, con las consecuencias de diversas respuestas funcionales en diversas enfermedades (Jones J. E. et al., Curr. Opin. Drug Discov. Devel,, 12(5), (2009), 616(627). Ejemplos de enfermedades de ejemplo incluyen artritis reumatoide, enfermedades con contribuciones neutrófilas a la patogénesis (por ejemplo, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa) además de indicaciones oncológicas. Los inhibidores de PAD4 también tienen una aplicabilidad más amplia como herramientas y terapias para enfermedades humanas a través de mecanismos epigenéticos.
Los inhibidores de PAD4 tienen utilidad contra la artritis reumatoide (AR). La AR es una enfermedad autoinmunitaria que afecta aproximadamente al 1 % de la población (Wegner N. et al., Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54). Se caracteriza por la inflamación de las articulaciones que conduce a la destrucción debilitante de hueso y cartílago. Se ha sugerido una asociación genética débil entre los polimorfismos de PAD4 y la susceptibilidad a la Ar , aunque de manera inconsistente, en varios estudios de población (Kochi Y. et al., Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 512-515). Se ha detectado PAD4 (junto con un miembro de la familia PAD2) en el tejido sinovial, donde es responsable de la deiminación de diversas proteínas articulares. Se presume que este proceso conduce a una ruptura de la tolerancia y al inicio de respuestas inmunitarias a sustratos citrulinados, tales como fibrinógeno, vimentina y colágeno en las articulaciones de la AR. Estos anticuerpos anti-proteína citrulinada (ACPA, Anti-Citrullinated Protein Antibodies) contribuyen a la patogénesis de la enfermedad y también pueden usarse como una prueba de diagnóstico para la AR (por ejemplo, la prueba CCP2 comercializada o la prueba de proteína cíclica citrulinada 2). Además, el aumento de la citrulinación también puede ofrecer contribuciones directas adicionales a la patogénesis de la enfermedad a través de su capacidad para afectar directamente a la función de varios mediadores inflamatorios y articulares (por ejemplo, fibrinógeno, antitrombina, múltiples quimiocinas). En un subconjunto más pequeño de pacientes con AR, se pueden medir los anticuerpos anti-PAD4 y pueden correlacionarse con una forma más erosiva de la enfermedad.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles para la reducción de la actividad patológica de los neutrófilos en diversas enfermedades. Los estudios sugieren que el proceso de formación de la trampa extracelular de neutrófilos (NET, Neutrophil Extracellular Trap), un mecanismo de defensa innato por el cual los neutrófilos pueden inmovilizar y destruir patógenos, está asociado a la citrulinación de histonas y es deficiente en ratones nuligénico para PAD4 (Neeli I. et al., J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902 y Li P. et al., J. Exp. Med, 207(9), (2010), 1853(1862). Por lo tanto, los inhibidores de PAD4 pueden tener aplicabilidad para enfermedades en las que la formación de NET en los tejidos contribuye a lesiones locales y patologías de la enfermedad. Dichas enfermedades incluyen, pero sin limitación, vasculitis de vasos pequeños (Kessenbrock K. et al., Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625), lupus eritematoso sistémico (Hakkim A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818 y Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52), colitis ulcerosa (Savchenko A. et al., Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7), fibrosis quística, asma (Dworski R. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6), trombosis venosa profunda (Fuchs T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5), periodontitis (Vitkov L. et al., Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30), sepsis (Clark S.R. et al., Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9),apendicitis (Brinkmann V. et al., Science, 303, (2004), 1532-5), e ictus. Además, hay evidencia de que las NET pueden contribuir a la patología en enfermedades que afectan a la piel, por ejemplo, en el lupus eritematoso cutáneo (Villanueva E. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52) y la psoriasis (Lin A. M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500), por lo que un inhibidor de pA d4 puede mostrar beneficios para combatir las enfermedades cutáneas asociadas a NET, cuando se administra por vía sistémica o cutánea. Los inhibidores de PAD4 pueden afectar a funciones adicionales dentro de los neutrófilos y tienen una aplicabilidad más amplia a las enfermedades neutrófilas.
Los estudios han demostrado la eficacia de los inhibidores de PAD como herramienta (por ejemplo, cloroamidina) en varios modelos animales de enfermedad, incluida la artritis inducida por colágeno (Willis V. C. et al., J. Immunol., 186(7), (2011), 4396-4404), la colitis experimental inducida por dextrano sulfato sódico (DSS) (Chumanevich A. A. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938), reparación del cordón raquídeo Lange S. et al., Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14) y encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE). El artículo sobre DSS también demuestra que la cloroamidina impulsa la apoptosis de las células inflamatorias tanto in vitro como in vivo, lo que sugiere que los inhibidores de PAD4 pueden ser eficaces de manera más general en enfermedades inflamatorias generalizadas.
Los inhibidores de PAD4 también son útiles en el tratamiento de cánceres (Slack.J. L. et al., Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720). Se ha demostrado la sobreexpresión de PAD4 en numerosos cánceres (Chang X. et al., BMC Cancer, 9, (2009), 40. Se ha sugerido un papel antiproliferativo para los inhibidores de PAD4 a partir de la observación de que PAD4 citrulina residuos de arginina en histonas en los promotores de genes diana de p53 tales como p21, que están implicados en la detención del ciclo celular y la inducción de apoptosis (Li P. et al., Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758).
El papel mencionado anteriormente de PAD4 en la deiminación de residuos de arginina en histonas puede ser indicativo de un papel de PAD4 en la regulación epigenética de la expresión génica. PAD4 es el miembro principal de la familia PAD que se observa que reside en el núcleo, así como y en el citoplasma. La evidencia preliminar de que PAD4 puede actuar como una histona desmetiliminasa, así como una deiminasa es inconsistente y no está probada. Sin embargo, puede reducir la metilación de la histona-arginina (y, por tanto, la regulación epigenética asociada a esta marca) indirectamente a través del agotamiento de los residuos de arginina disponibles mediante la conversión en citrulina. Los inhibidores de PAD4 son útiles como herramientas epigenéticas o terapéuticas para afectar a la expresión de diversos genes diana en entornos de enfermedad adicionales. A través de dichos mecanismos, los inhibidores de PAD4 también pueden ser eficaces para controlar los niveles de citrulinación en las células madre y, por lo tanto, pueden afectar terapéuticamente al estado de pluripotencia y el potencial de diferenciación de diversas células madre incluyendo, pero sin limitación, células madre embrionarias, células madre neuronales, células madre hematopoyéticas y células madre cancerosas. En consecuencia, sigue existiendo la necesidad insatisfecha de identificar y desarrollar inhibidores de PAD4 para el tratamiento de trastornos mediados por PAD4.
El documento WO 2014/015905 se refiere a 2-(azaindol-2-il)-bencimidazoles como inhibidores de PAD4 y los documentos CN 105820058 y CN105315333 divulgan otros inhibidores de PAD4.
Sumario de la invención
Se ha descubierto ahora que los compuestos de fórmulas I y II son útiles como inhibidores de PAD4:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de L, R1, R2, R3, R4, R5, Rx y Ry es como se define y describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado demuestra selectividad por PAD4 con respecto a PAD2. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden un compuesto proporcionado. Los compuestos proporcionados son útiles en el tratamiento de diversos trastornos asociados a PAD4. Dichos trastornos se describen en detalle en el presente documento e incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
Descripción detallada de la invención
1. Descripción general de ciertos aspectos de la invención
En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada variable es como se define en el presente documento y se describe en las realizaciones. Dichos compuestos tienen la estructura de fórmula I o fórmula II:
Figure imgf000003_0002
I II
a sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
R1 es -S(CH3),
Figure imgf000004_0001
R2 es hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
L es
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000005_0001
R4 es R o -C(O)OR;
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci_6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor; R5 es hidrógeno o CN:
y
Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar
Figure imgf000006_0001
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos generalmente en el presente documento, y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Como se utiliza en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. De forma adicional, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 y "March's Advanced Organic Chemistry", 5 a ed., Ed.: Smith, M. B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o la expresión "grupo alifático", como se utiliza en el presente documento, significa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, cadena de hidrocarburos sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique otra cosa, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones adicionales, los grupos alifáticos contienen 1-3 átomos de carbono alifáticos y, en otras realizaciones más, los grupos alifáticos contienen 1-2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo monocíclico C3-C6 que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos, e híbridos de los mismos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", como se utiliza en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "cadena de hidrocarburos C1-8 (o C1-6 ) bivalente saturada o insaturada, lineal o ramificada", se refiere a cadenas de alquileno alquenileno y alquinileno bivalentes, que son lineales o ramificadas como se define en el presente documento.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2 )n-, en donde n es un número entero positivo, preferentemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituido es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno están sustituidos por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituido es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros del anillo, en donde al menos un anillo del sistema es aromático y en donde cada anillo del sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse de manera indistinta con la expresión "anillo de arilo". En determinadas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático que incluye, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que pueden llevar uno o más sustituyentes. También incluido dentro del alcance del término "arilo", como se usa en el presente documento, se encuentra un grupo en el que un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos, tales como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto mayor, p. ej., "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6 o 9 átomos en el anillo; que tiene 6, 10, o 14 electrones n compartidos en un sistema cíclico; y que tiene, además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se utiliza en el presente documento, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está condensado con uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes ejemplos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono o bicíclico. El término "heteroarilo" se puede usar de forma indistinta con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo", o "heteroaromático", cualquiera de cuyas expresiones incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico", y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7-10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, preferentemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se ha definido anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. A modo de ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR (como en pirrolidinilo N sustituido).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico", y "radical heterocíclico", se usan indistintamente en el presente documento, y también incluyen grupos en los que un anillo heterociclilo se condensa con uno o más anillos arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones de alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas independientemente.
Como se utiliza en el presente documento, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen sitios múltiples de insaturación, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, como se define en el presente documento.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden contener restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", esté precedido o no por el término "opcionalmente", significa que se sustituyen uno o más hidrógenos del resto designado por un sustituyente adecuado. A menos que se indique otra cosa, un grupo "opcionalmente sustituido" puede tener un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida por más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por la presente invención son preferentemente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se utiliza en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran de forma sustancial cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y, en determinadas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos desvelados en el presente documento.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4 OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)Or °; -(CH2)0-4CH(OR°)2 ; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que puede sustituirse por R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph que puede sustituirse por R°; -CH=CHPh, que puede sustituirse por R°; -(CH2 )0-4O(CH2)0-1-piridilo que puede sustituirse por R°; -NO2 ; -CN; -N3 ; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2 ; -N(R°)C(S)NR°2 ; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2 ; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2 ; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2 ; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3 ; -(alquileno lineal o ramificado C1-4)O-N(R°)2 ; o -(alquileno lineal o ramificado C1-4)C(O)O-N(R°)2 , en donde cada R° puede sustituirse como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 , -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros) o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros, o anillo arillo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomadas junto con su átomo o átomos intermedios, forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-12 miembros, o anillo arilo mono o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, que puede sustituirse como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados de R° (o el anillo formado tomando dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente halógeno, -(CH2)0-2R ,^ -(haloR^), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR^, -(CH2)0-2CH(O R^; -O(haloR^), -CN, -N3 , -(CH2)0-2C(O)R^, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR^, -(CH2)0-2SR^, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2 , -(CH2)0-2NHR^, -(CH2)0-2NR^2 , -NO2, -SiRv¡, -OSiRv¡, -C(O)SR^, -(alquileno C1.4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o -SSR^ en donde cada R êstá sin sustituir o cuando está precedido por "halo" se sustituye solo con uno o más halógenos y se selecciona independientemente de alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que se unen a carbonos sustituibles próximos de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados del grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^, -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2, -NHR^, -NR^2 o -NO2, en donde cada R ^ no está sustituido o en los que precedido por "halo"está sustituido solo por uno o más halógeno, y es independientemente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido incluyen -Rf -NRf 2 , -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O^Rf , -S(O)2NR^, -C(S)NR^, -C(NH)NR^ o -N(Rt)S(O)2Rf ; en donde cada Rf es independientemente hidrógeno, hidrocarburo alifático C1-6 que puede estar sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros no sustituido, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rf , tomadas junto con su átomo o átomos intermedios forman un anillo saturado o parcialmente insaturado de 3-12 miembros, o anillo monocíclico o bicíclico que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados del grupo alifático de Rf son independientemente halógeno, -R^, -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^2 o -NO2, en donde cada R ^ no está sustituido o en los que precedido por "halo"está sustituido solo por uno o más halógeno, y es independientemente alifático C1-4, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, o un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5-6 miembros, o anillo arilo que tiene de 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y están en línea con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen detalladamente sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidas a partir de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas adecuadas. Ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato.
Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio y N+(alquilo C-m )4. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea adecuado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique otra cosa, se entiende que las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace Z y E e isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. De forma adicional, a menos que se indique otra cosa, las estructuras presentadas en el presente documento también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras incluyendo la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas de análisis, como sondas en ensayos biológicos o como agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención.
Las expresiones "afinidad medible" e "inhibir de forma medible", como se utiliza en el presente documento, significan un cambio medible en la actividad de PAD4 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención, o composición del mismo, y PAD4, y una muestra equivalente que comprende PAD4 en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.
3. Descripción de compuestos ilustrativos
De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I-i, I-ii, Il-i, o Il-ii:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de L, R1, R2, R3, R4, R5, Rx y Ry es como se define y describe en el presente documento.
En algunas realizaciones, R2 es metilo, etilo,
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L es
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En algunas realizaciones, L se selecciona de los presentados en la Tabla 1, a continuación.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R4 es R o -C(O)OR.
En algunas realizaciones, R4 es R. En algunas realizaciones, R4 es metilo. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)OR. En algunas realizaciones, R4 es -C(O)OCH3.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, cada R es independientemente hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor;
En algunas realizaciones, cada R es independientemente hidrógeno. En algunas realizaciones, cada R es independientemente alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor. En algunas realizaciones, R es metilo.
Como se ha definido anteriormente y se describe en el presente documento, R5 es hidrógeno o CN.
En algunas realizaciones, R5 es hidrógeno. En algunas realizaciones, R5 es CN.
En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, Rx y Ry tomados junto con sus átomos intermedios forman
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En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IlI-a, IlI-b, III-c, IlI-d, IlI-e, IlI-f, lll-g, lll-h, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV-e, IV-f, IV-g o IV-h:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde cada uno de R1, R2, R3, R4, y R5 es como se ha definido y descrito anteriormente en las realizaciones del presente documento, tanto de forma individual como combinada.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I se selecciona de los representados a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1. Compuestos ilustrativos de Fórmula I
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4. Usos, Formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la presente invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de la presente invención es tal que es eficaz para inhibir de forma medible la PAD4, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición. En algunas realizaciones, una composición de la presente invención se formula para su administración oral a un paciente.
El término "sujeto", como se utiliza en el presente documento, se usa indistintamente con el término "paciente" y significa un animal, preferentemente, un mamífero. En algunas realizaciones, un sujeto o paciente es un ser humano. En otras realizaciones, un sujeto (o paciente) es un sujeto (o paciente) veterinario. En algunas realizaciones, un sujeto (o paciente) veterinario es un sujeto canino, felino o equino.
La expresión "soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un soporte, adyuvante, o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los soportes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina.
Las composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, vía parenteral, mediante pulverización para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito implantado. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Preferentemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de la presente invención pueden ser una suspensión acuosa u oleosa. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico y parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, normalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión.
Con este propósito, puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleaginosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados habitualmente, tales como Tween, Span y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables también pueden usarse con fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma farmacéutica oralmente aceptable, incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los soportes comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden normalmente. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se necesitan suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también pueden añadirse determinados agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estos pueden prepararse mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando la diana de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades de los ojos, la piel o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior puede lograrse en una formulación de supositorio rectal (véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada. También pueden usarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más soportes. Los soportes para administración tópica de los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas se pueden formular en una loción o crema adecuados que contiene los principios activos suspendidos o disueltos en uno o más soportes farmacéuticamente aceptables. Los soportes adecuados incluyen, pero sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, siempre que las composiciones farmacéuticamente aceptables puedan formularse como suspensiones micronizadas en solución salina isotónica, estéril de pH ajustado, o, preferentemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica, de pH ajustado, tanto con un conservante como sin él, tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden formularse en una pomada, tal como vaselina.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención también pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Lo más preferentemente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se formulan para administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimento. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se administran sin alimento. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables se administran con alimento.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, por vía rectal, vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (en forma de polvos, pomadas o gotas), por vía bucal, como un pulverizador oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trate. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y, preferentemente, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero sin limitación, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente atóxico por vía parenteral aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, normalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es deseable con frecuencia ralentizar la absorción del compuesto de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo poco hidrosoluble. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. De forma alternativa, se realiza absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones de depósito inyectables inmovilizando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son, preferentemente, supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o soportes adecuados no irritantes, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, tales como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes.
También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas rellenas de gelatina blanda y dura usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes, como se ha indicado anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes para la formación de comprimidos, tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes tamponantes. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición que libere el principio o los principios activos solo, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario, según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, gotas óticas y/o colirios también están incluidos en el alcance de la presente invención. De forma adicional, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en un matriz polimérica o gel.
La cantidad de los compuestos de la presente invención que puede combinarse con los materiales soportes para producir una composición en una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado, del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones proporcionadas deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosificación de entre 0,01 -100 mg/kg de peso corporal/día del inhibidor a un paciente que recibe estas composiciones.
Un compuesto de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con uno o más compuestos terapéuticos diferentes, adoptando la posible terapia de combinación la forma de combinaciones fijas o la administración de un compuesto de la invención y uno o más compuestos terapéuticos diferentes que se escalonan o se administran independientemente entre sí, o la administración combinada de combinaciones fijas y uno o más compuestos terapéuticos diferentes. Un compuesto de la presente invención puede administrarse además especialmente para terapia tumoral en combinación con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, fototerapia, intervención quirúrgica, o una combinación de estas. La terapia a largo plazo es igualmente posible como lo es la terapia adyuvante en el contexto de otras estrategias de tratamiento, como se ha descrito anteriormente. Otros tratamientos posibles son la terapia para mantener el estado del paciente después de la regresión tumoral, o incluso quimioterapia preventiva, por ejemplo, en pacientes en riesgo.
Esos agentes adicionales pueden administrarse por separado de una composición que contiene el compuesto de la invención, como parte de un régimen de dosificación múltiple. De forma alternativa, estos agentes pueden ser parte de una forma farmacéutica unitaria, mezclados junto con un compuesto de la presente invención en una única composición. Si se administran como parte de un régimen de dosificación múltiple, los dos principios activos pueden suministrarse de forma simultánea, secuencialmente, o dentro de un periodo de tiempo entre sí, normalmente dentro de cinco horas entre sí.
Como se utiliza en el presente documento, el término "combinación", "combinado", y términos relacionados se refieren a la administración simultánea o secuencial de agentes terapéuticos de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede administrar con otro agente terapéutico de forma simultáneamente o secuencial en formas farmacéuticas unitarias individuales o conjuntamente en una única forma farmacéutica unitaria. En consecuencia, la presente invención proporciona una forma farmacéutica unitaria única que comprende un compuesto de la presente invención, un agente terapéutico adicional y un soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad tanto de un compuesto de la invención como de agente terapéutico adicional (en las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional como se describe anteriormente) que puede combinarse con los materiales soportes para producir una forma farmacéutica unitaria variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Preferentemente, las composiciones de la presente invención deben formularse de tal manera que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de la invención.
En las composiciones que comprenden un agente terapéutico adicional, ese agente terapéutico adicional y el compuesto de la presente invención pueden actuar de manera sinérgica. Por lo tanto, la cantidad de agente terapéutico adicional en dichas composiciones será inferior al necesario en una monoterapia que utilice solamente dicho agente terapéutico.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será mayor que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en el presente documento variará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Debe entenderse también que un régimen de dosificación y tratamiento específico para cualquier paciente particular dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica, y el criterio del médico a cargo del tratamiento, y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también variará dependiendo del compuesto concreto en composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
Los compuestos y composiciones que se describen en el presente documento son generalmente útiles para la inhibición de PAD4.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4, puede ensayarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de PAD4. Las condiciones detalladas para ensayar un compuesto utilizado en la presente invención como inhibidor de PAD4 se exponen en los Ejemplos a continuación. En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado inhibe PAD4 selectivamente en comparación con PAD2.
Como se utiliza en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar", y la expresión "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir la evolución de una enfermedad o trastorno, o de uno o más síntomas de los mismos, como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, el tratamiento se puede administrar después de que hayan aparecido uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se puede administrar en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se puede administrar a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la vista de antecedentes de síntomas y/o a la vista de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar la recaída.
Los compuestos proporcionados son inhibidores de PAD4 y, por lo tanto, son útiles para tratar uno o más trastornos asociados a la actividad de PAD4.
En una realización, un trastorno mediado por PAD4 es una enfermedad, afección o trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4. En algunas realizaciones, un trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es artritis reumatoide. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus sistémico. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es vasculitis. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es lupus eritematoso cutáneo. En una realización adicional, el trastorno mediado por una actividad inapropiada de PAD4 es psoriasis.
En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis.
En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus sistémico. En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la vasculitis. En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del lupus eritematoso cutáneo. En una realización, se proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la psoriasis.
En algunas realizaciones, el trastorno mediado por PAD4 se selecciona del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA, síndrome de artritis piógena estéril, pioderma gangrenoso y acné, Pyogenic Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne), leucemia linfocítica aguda, leucemias agudas, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica, y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunitarias, hepatitis autoinmunitaria, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, endotoxemia de dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, cefalea, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zóster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS, HyperImmunoglobulin D Syndrome), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, nefropatía, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lesión pulmonar, lupus, lupus, nefritis lúpica, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrosante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, nefropatía, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, sepsis, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis y granulomatosis de Wegener.
En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno mediado por la actividad inapropiada de PAD4 que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o profilaxis de la artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo o psoriasis, que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la artritis reumatoide que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis del lupus sistémico que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la vasculitis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis del lupus eritematoso cutáneo que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la profilaxis de la psoriasis que comprende un compuesto proporcionado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todas las características de cada uno de los aspectos de la invención se aplican a todos los demás aspectos mutatis mutandis.
Con el fin de que la invención descrita en el presente documento se pueda entender de forma más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son únicamente para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la presente invención de ningún modo.
EJEMPLOS
Como se representa en los Ejemplos siguientes, en ciertas realizaciones ilustrativas, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales representan la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por un experto en la materia, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en el presente documento.
Métodos de HPLC preparativa
Método de HPLC preparativa básica A
Columna: XBridgeTM Prep. C18 10 pm OBDTM, 30 x 100 mm
Fase móvil: 5 - 95 % de acetonitrilo (0,2 % de hidróxido de amonio) en agua (0,2 % de hidróxido de amonio) durante 14 min
Caudal: 40 ml/min
Detección UV: 215 y 254 nm
Método de HPLC preparativa básica B
Instrumento: Shimadzu LC-20AP
Columna: Phenomenex Gemini C18250 x 50 mm x 10 pm
Fase móvil: 1 - 46 % de acetonitrilo en agua (0,05 % de hidróxido de amonio) durante 28 min Caudal: 120 ml/min Detección UV: 220 y 254 nm
Método de HPLC preparativa ácida
Columna: SunfireTM Prep. C18 10 pm OBDTM, 30 x 100 mm
Fase móvil: 5 - 95 % de acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico) en agua (0,1 % de ácido fórmico) durante 14 min Caudal: 40 ml/min
Detección UV: 215 y 254 nm
Métodos de LCMS (cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas, Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) analítica:
Método A
MET/u-HPLC (método a pH bajo MSQ1 7 min)
Columna: Phenomenex Kinetex-XB C18, 2,1 mm x 100 mm, 1,7 |jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) 0,1 % y B, Ácido fórmico (MeCN) 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,00 -5
5,30 -100
5,80 -100
5,82 -5
Método B
MET/CR/1600 (método a pH alto MS107 min)
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mm x 100 mm, 3 jm
Caudal: 0,5 ml/min
Fase móvil: A, Bicarbonato de amonio 2 mM en agua de calidad HPLC pH 10 B, MeCN de calidad HPLC Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura: 50 °C
Detección: 215 nm
Tiempo de gradiente: (min) -%B
0,0 -5
5,50 -100
5,90 -100
5,92 -5
9,00 -5
Método C
METCR 1416 (Método Shimadzu a pH bajo 7 min)
Columna: Waters Atlantis dC18, 2,1 mm x 100 mm, columna 3 jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,00 -5
5,00 -100
5,40 -100
5,42 - 5
Método D
METCR 1410 (Método Shimadzu a pH bajo 2 min)
Columna: Kinetex Core-Shell C18, 2,1 mm x 50 mm, columna 5 jm ,
Caudal: 1,2 ml/min
Fase móvil: A, Ácido fórmico (acuoso) 0,1 % y B, Ácido fórmico (acetonitrilo) 0,1 %
Volumen de inyección: 3 j l Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,00 -5
1,20 -100
1.30 -100
1.31 -5
Método E
MET/u-HPLC (Método MS16 a pH alto 7 min)
Columna: Columna Waters UPLC CSH C18, 2,1 mm x 100 mm 5 |jm
Caudal: 0,6 ml/min
Fase móvil: A, Bicarbonato de amonio 2 mM modificado a pH 10 con hidróxido de amonio (acuoso) y B, acetonitrilo
Volumen de inyección: 3 j l
Temp.: 40 °C
Detección: 215 nm (nominal)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,00 -5
5.30 -100
5.80 -100
5,82 -5
Método F
MET/CR/0990 (Método a pH alto 3 min)
Columna: Phenomenex Gemini C18, 2,0 mm x 100 mm, 3 jm
Caudal: 1 ml/min
Fase móvil: A, Bicarbonato de amonio 2 mM en agua de calidad HPLC pH 10 B, MeCN de calidad HPLC Volumen de inyección: 3 j l
Temperatura: 60 °C
Detección: 215 nm
Tiempo de gradiente: (min) -%B
0,0 -1
1.80 -100
2,10 -100
2.30 -1
Método G
WUXIAB01.M
Columna: Agilent 5 TC-C18, 2,1*50 mm, 5 jm
Caudal: 0,8 ml/min
Fase móvil: A: 0,0375 % de TFA en agua (v/v)
B: 0,01875 % de TFA en acetonitrilo (v/v)
Temperatura: 50 °C
Detección: DAD (220 y 254 nm)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,0 -10
0,40 -10
3,40 -100
3.90 -100
3.91 - 10
4,00 -10
4,50 -10
Método H
0-60AB_R_220&254.M
Columna: Cromolito@Flash RP-18E 25-2MM
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: A: 0,0375 % de TFA en agua (v/v) B: 0,01875 % de TFA en acetonitrilo (v/v) Temperatura: 50 °C
Detección: DAD (220 y 254 nm)
Tiempo de gradiente (min) -% B 0,0 - 0
0,80 -60
1,20 -60
1,21 -0
1,50 -0
Método I
5-95AB_R_220&254.M
Columna: Cromolito@Flash RP-18E 25-2MM
Caudal: 1,5 ml/min
Fase móvil: A: 0,0375 % de TFA en agua (v/v)
B: 0,01875 % de TFA en acetonitrilo (v/v)
Temperatura: 50 °C
Detección: DAD (220 y 254 nm)
Tiempo de gradiente (min) -% B
0,01 - 5
0,80 -95
1,2 -95
1,21 -5
1,5 -5
Ciertos compuestos de la presente invención se prepararon de acuerdo con los Esquemas 1a 24, a continuación.
Ejemplo 1. Síntesis de 6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-138 (ejemplo de referencia)
La 6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-138) (EOAI3435746) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Figure imgf000032_0001
Esquema 1
Figure imgf000033_0001
2-benzoil-4-metilanilina (EV-AS5441-001) - Etapa 1
A una solución de bromuro de fenilmagnesio (1,6 M en CBME, 14,2 ml, 22,7 mmol) a 0 °C, se añadió una solución de 2- amino-5-metilbenzonitrilo (1 g, 7,6 mmol) en THF (10 ml) y la solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 17 h. Una porción adicional de bromuro de fenilmagnesio (1,6 M en CBME, 7,0 ml, 11,3 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La solución marrón se enfrió en un baño de hielo, se trató con una solución acuosa de HCl (1 M, 30 ml) y se extrajo con éter (2 x 25 ml). El producto estaba ahora completamente en la capa acuosa, por lo que se descartaron los extractos orgánicos. Los extractos acuosos se neutralizaron con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 1,09 g (65 %) de 2-benzoil-4-metilanilina (EV-AS5441-001) como un aceite naranja. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,19 min), M/z = 211,9 (M 1).
3- acetil-6-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AS5446-002) - Etapa 2
A una solución de 2-benzoil-4-metilanilina (EV-AS5441-001, 250 mg, 1,12 mmol) en DMF (2 ml) se añadió 3-oxobutanoato de etilo (213 pl, 1,69 mmol) y tamices moleculares de 4A° (60 mg) y la mezcla se agitó y calentó a 160 °C durante 30 min bajo radiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un polvo de color beige. La trituración con EtOAc y el lavado con Et2O proporcionó 311 mg (66 %) de 3-acetil-6-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AS5446-002) como un polvo amarillo pálido. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,10 min), M/z = 277,9 (M 1).
6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-138) (EV-AS5450-002) - Etapa 3
A una solución de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AS5446-002, 43 mg, 0,155 mmol) en EtOH/agua (2:1, 3 ml) a 0 °C se añadió hidróxido de potasio (85 %, 256 mg, 9,015 mmol) y la solución se agitó durante 20 min antes de añadir benzaldehído (16 pl, 0,155 mmol) y la mezcla se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión se trató con ácido acético (0,25 ml) y se agitó a TA durante 10 min, dando como resultado la formación de un precipitado amarillo brillante. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, seguido de éter y secado al vacío para dar 46 mg (74%) de 6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-fenilprop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-138) (EV-AS5450-002) como un polvo amarillo pálido. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,54 min), M/z = 366,1 (M 1).
Casos especiales para el Esquema 1
Ejemplo 2. Síntesis de 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridazin-4-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-13 (ejemplo de referencia)
La 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridazin-4-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-13) (EOAI3459010) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando condiciones aldólicas alternativas de acuerdo con el Esquema 1.1
Esquema 1.1
Figure imgf000034_0001
6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridazin-4-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-13)
(EV-AX1202-001) - Etapa 1
A una suspensión fría (0 °C) de 3-acetil-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV2982-001, 120 mg, 0,43 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se añadió TiCl4 (1 M en MCD, 469,28 jl, 0,47 mmol) gota a gota para dar una solución de color marrón oscuro. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min. A continuación, se añadió lentamente DIPEA (85,46 |j¡, 0,49 mmol) a la mezcla de reacción, tras lo cual la mezcla desprendió humo y se volvió de color naranja intenso. La mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C antes de agregar una solución de piridazina-4-carbaldehído (55,34 mg, 0,51 mmol) en DCM anhidro (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica A y las fracciones relevantes se liofilizaron para dar 10,3 mg (6,5 %) de 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridazin-4-il) prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-13) (EV-AX1202-001) como un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,59 min), M/z = 372,1 (M 1).
Ejemplo 3. Síntesis de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-122 (ejemplo de referencia)
La 4-fenM-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-M)prop-2-enoM]-1,2-dihidroquinoMn-2-ona (I-122) (EOAI3447163) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando condiciones aldólicas alternativas de acuerdo con el Esquema 1.2
Esquema 1.2
Figure imgf000034_0002
4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-122) (EV-AR9068-002) - Etapa 1 A Ba(OH)2 (95 %, 137 mg, 0,76 mmol) se añadieron agua (120 j l) y pirimidina-5-carbaldehído (164,23 mg, 1,52 mmol) en metanol (2 ml). A la mezcla resultante se le añadió gota a gota 3-acetM-4-fenM-1,2-dihidroquinoMn-2-ona (EV-AR9030-002, 200 mg, 0,76 mmol) en metanol (6 ml) durante 10 min y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se inactivó con ácido acético (6 ml), se diluyó con DCM (60 ml) y se lavó con agua (30 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. El material bruto se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica A y las fracciones relevantes se liofilizaron para dar 120 mg (45 %) de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-122) (EV-AR9068-002) como un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,96 min), M/z = 354,2 (M 1).
Ejemplo 4. Síntesis de 3-[(2E)-3-cidohexNprop-2-enoN]-4-feml-1,2-dihidroqumolm-2-ona, I-127
3-[(2E)-3-ciclohexilprop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-127) (EOAI3442130) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando condiciones aldólicas alternativas de acuerdo con el Esquema 1.3
Esquema 1.3
Figure imgf000035_0001
3-[(2E)-3-ciclohexilprop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-127) (EV-AT8317-002) - Etapa 1
Se trató una solución de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9022-001, 100 mg, 0,38 mmol) en ciclohexanocarbaldehído (2 ml, 16,51 mmol) con pirrolidina (15,6 pl, 0,19 mmol) y la mezcla se calentó con radiación de microondas a 150 °C durante 75 min. Se añadió más pirrolidina (15,6 pl, 0,19 mmol) y la mezcla se calentó a 150 °C durante 2 h. La solución marrón se acidificó con ácido acético, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos se lavaron con agua seguido de salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar un aceite marrón móvil. El material se purificó mediante HPLC preparativa ácida y las fracciones relevantes se liofilizaron para dar 3-[(2E)-3-ciclohexilprop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona 42 mg (31 %) (I-127) (EV-AT8317-002) como un polvo rosado. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,86 min), M/z = 358,2 (M 1)
Ejemplo 5. Síntesis de 6-metil-4-fenil-3-(prop-2-enoil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-133 (ejemplo de referencia)
La 6-metil-4-fenil-3-(prop-2-enoil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-133) (EOAI3440735) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando condiciones aldólicas alternativas de acuerdo con el Esquema 1.4
Esquema 1.4
Figure imgf000035_0002
EV-AR9014-001 EV-AR9018-002
6-metil-4-fenil-3-(prop-2-enoil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9018-002) - Etapa 1
A una solución de 3-acetil-6-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (100 mg, 0,36 mmol) y paraformaldehído (43,31 mg, 1,44 mmol) en THF anhidro (4 ml) se añadió trifluoroacetato de diisopropilamonio (77,61 mg, 0,36 mmol) y TFA (2,76 pl, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 150 °C durante 30 min. La reacción se volvió a tratar con 2 equiv. de paraformaldehído y se calentó a 150 °C durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa ácida para dar 6-metil-4-fenil-3-(prop-2-enoil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-133) (EV-AR9018-002) (22 mg, 20% ) como un polvo blanco. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,93 min), M/z = 290 (M 1).
Ejemplo 6. Síntesis de 3-[(1E)-3-oxo-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-3-il)prop-1-en-1-il] benzonitrilo, I-32 (ejemplo de referencia)
El 3-[(1E)-3-oxo-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-3-il)prop-1 -en-1-il]benzonitrilo (I-32) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 usando condiciones aldólicas alternativas de acuerdo con el Esquema 1.5.
Esquema 1.5
Figure imgf000036_0001
3-[(1E)-3-oxo-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-3-il)prop-1-en-1-il]benzonitrilo (EW3861-144) - Etapa 1
A una solución de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-2-ona (1,00 g, 3,78 mmol) en MeOH (10,00 ml) se añadió 3-formilbenzonitrilo (545,24 mg, 4,16 mmol) y metóxido de sodio (408,39 mg, 7,56 mmol). La mezcla se agitó a 20 °C durante 2 h. Se añadió NH4Cl saturado (50 ml) y DCM (50 ml) a la solución y luego se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica B. Se formó un precipitado blanco después de eliminar el acetonitrilo al vacío. La mezcla se filtró para dar 3-[(1E)-3-oxo-3-(2-oxo-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-3-il)prop-1-en-1-il]benzonitrilo (EW3861-144) (217 mg, 14%) como un sólido amarillo. LCMS (método G): tiempo de retención = 2,74 min), M/z = 378 (M 1).
Ejemplo 7. Síntesis de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-2-ona, I-90 (ejemplo de referencia)
La 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidro-1,6-naftiridin-2-ona (I-90) (EOAI3454392) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 mediante la 3-benzoilpiridin-4-amina (EV-AT1790-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.6
Esquema 1.6
A cido feml borom co
P d(TFA )2
acido 5,5 -dimetil-2,2 -bipiridin
metanosu torneo metí THF
70 % ac
Agua
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
EV~AT1790“001
3-benzoilpiridin-4-amina (EV-AT1790-001) - Etapa 1
A un matraz de fondo redondo se añadió 4-aminopiridina-3-carbonitrilo (500 mg, 4,2 mmol), ácido fenilborónico (1023,6 mg, 8,4 mmol), Pd(TFA)2 (69,8 mg, 0,2 mmol), 5,5'-dimetil-2,2'-bipiridina (58 mg, 0,3 mmol), ácido metanosulfónico, 70 % ac (70 %, 5762,7 mg, 42 mmol), 2-metil-THF (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla se calentó a 80 °C bajo N2 durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO saturados (ac) y se extrajo en EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y el aceite bruto amarillo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-20 % de MeOH en EtOAc) para dar 501 mg (60 %) de 3-benzoilpiridin-4-amina. (EV-AT1790-001) como un sólido cristalino blanco. LCMS (método B): tiempo de retención = 1,40 min), M/z = 199,2 (M 1).
Ejemplo 8. Síntesis de 4-(4-metilfenil)-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-96 (ejemplo de referencia)
La 4-(4-metilfenil)-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-96) (EOAI3452879) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.2 mediante la 3-acetil-4-(4-metilfenil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8350-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.7
Esquema 1.7
Figure imgf000037_0001
2- [bis(metilsulfanil)metiliden-3-oxo-N-fenilbutanamida (EV-AT8342-001) - Etapa 1
A una solución agitada de 3-oxo-N-fenilbutanamida (CAS 102-01-2, 18 g, 101,58 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió carbonato de potasio (42,12 g, 304,74 mmol) seguido de bromuro de N,N,N-tributilbutan-1-aminio (2,85 ml, 10,16 mmol). La suspensión se agitó durante 30 min antes de añadir metanoditiona (6,14 ml, 101,58 mmol) en una porción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió sulfato de dimetilo (21,19 ml, 223,48 mmol) en porciones durante 30 min y una vez que se completó la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A continuación, la mezcla se vertió sobre hielo y el sólido resultante se recogió por filtración, lavando con metanol enfriado con hielo (2 x 30 ml) para obtener 31 g (cuant.) de 2-[bis(metilsulfanil)metiliden]-3-oxo-N-fenilbutanamida (EV-AT8342-001) como un sólido cristalino blanco. Lc MS (método D): tiempo de retención = 1,06 min), M/z = 282 (M 1).
3- acetil-4-(metilsulfanil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8349-001) - Etapa 2
Una suspensión agitada de 2-[bis(metilsulfanil)metiliden]-3-oxo-N-fenilbutanamida (EV-AT8342-001,5,0 g, 17,8 mmol) en ortodiclorobenceno (20 ml) se calentó a 180 °C durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó al vacío para dar 3,49 g (84,2 %) de 3-acetil-4-(metilsulfanil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8349-001) como un sólido beige. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,88 min), M/z = 234 (M 1).
3-acetil-4-(4-metilfenil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8350-002) - Etapa 3
Una suspensión agitada de 3-acetil-4-(metilsulfanil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8349-001, 240 mg, 1,03 mmol), ácido (4-metilfenil)borónico (95%, 161,95 mg, 1,13 mmol) y cobre(I)-tiofeno-2-carboxilato (97%, 262,91 mg, 1,34 mmol) en THF anhidro (5 ml) se desgasificó mediante una corriente de nitrógeno. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (59,44 mg, 0,05 mmol) y la mezcla se desgasificó adicionalmente mediante una corriente de nitrógeno y a continuación se calentó a 50 °C durante 16 h. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con éter (30 ml) y amoníaco acuoso (10 %, 30 ml). La suspensión se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Las capas de filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con más amoníaco acuoso hasta que la capa acuosa se volvió incolora. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío y el sólido resultante se trituró con EtOAc para obtener 105 mg (36,8 %) de 3-acetil-4-(4-metilfenil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8350-002) como un sólido pulido. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,99 min), M/z = 278 (M 1).
Ejemplo 9. Síntesis de 3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-132 (ejemplo de referencia)
La 3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-132) (EOAI3440972) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 mediante la 3-acetil-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9022-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.8.
Esquema 1.8
Figure imgf000038_0001
3-acetil-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9022-001) - Etapa 1
A una mezcla de 1-(2-aminofenil)etan-1-ona (CAS 551-93-9, 899,28 pl, 7,4 mmol) y 3-oxobutanoato de etilo (1,4 ml, 11,1 mmol) en DMF (15 ml) se añadieron tamices moleculares de 4A (230 mg, 230 mmol). La reacción se agitó a 180 °C en un microondas durante 30 min. Se añadió más 3-oxobutanoato de etilo (0,5 ml, 36,9 mmol) y la reacción se agitó a 180 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido se filtró y se lavó con agua. A continuación, el sólido se disolvió en MeOH caliente y se filtró. A continuación, el filtrado se concentró al vacío para obtener 1,21 g (76,4%) de 3-acetil-4-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9022-001) como un sólido blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,99 min), M/z = 202 (M 1).
Ejemplo 10. Síntesis de 3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-134 (ejemplo de referencia)
La 3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-134) (EOAI3440972) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 mediante la 3-acetil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AQ3892-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.9.
Esquema 1.9
Figure imgf000038_0002
3-acetil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AQ3892-001) - Etapa 1
Se agitó en un microondas a 180 °C durante 30 min una solución de 2-aminobenzaldehído (CAS 529-23-7, 900 mg, 7,43 mmol), 3-oxobutanoato de etilo (1409,48 pl, 11,14 mmol) y tamices moleculares de 4A (378 mg) en DMF (10 ml). Se ha formado un precipitado beige durante la reacción. La suspensión resultante se diluyó con éter y los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con éter. El sólido se lavó con éter y se secó al vacío para obtener 1300 mg (93,5 %) de 3-acetil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AQ3892-001) como un polvo beige. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,92 min), M/z = 188 (M 1).
Ejemplo 11. Síntesis de (2E)-1-(4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona, I-147 (ejemplo de referencia)
Se sintetizó la (2E)-1-(4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (I-147) (EOAI3452072) de acuerdo con el Esquema 1.10.
Esquema 1.10
Figure imgf000039_0001
4-fenilquinolina-3-carboxilato de etilo (EV-AV1518-001) - Etapa 1
Se combinaron 4-cloroquinolina-3-carboxilato de etilo (CAS 13720-94-0, 450 mg, 1,91 mmol), ácido fenilborónico (349,23 mg, 2,86 mmol) y carbonato de potasio (791,7 mg, 5,73 mmol) en DMF (15 ml). La solución se desgasificó a fondo utilizando nitrógeno antes de añadir 1,1'-bis(difenilfosfanil)ferroceno dicloropaladio (1:1) (139,72 mg, 0,19 mmol). La solución se agitó a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua y EtOAc y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas. La fase acuosa se lavó con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 12-100 %/heptano) para obtener 370 mg (60,4 %) de 4-fenilquinolina-3-carboxilato de etilo. (EV-AV1518-001) como un sólido de color rosa claro. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,25 min), M/z = 278 (M 1).
Ácido 4-fenilquinolina-3-carboxílico (EV-AV1520-001) - Etapa 2
Se añadió hidróxido de litio (270,70 mg, 11,08 mmol) a una solución de 4-fenilquinolina-3-carboxilato de etilo (320 mg, 1,108 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se acidificó con HCl acuoso 1 M (12 ml), momento en el que se formó un precipitado blanco. A continuación, la reacción se concentró al vacío y el sólido se secó en un horno de vacío durante 17 h para obtener 750 mg (cuant.) de ácido 4-fenilquinolina-3-carboxílico (EV-AV1520-001) como un sólido blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,98 min), M/z = 250 (M 1).
N-metoxi-N-metil-4-fenilquinolina-3-carboxamida (EV-AV1522-002) - Etapa 3
A una solución agitada de ácido 4-fenilquinolina-3-carboxílico (EV-AV1520-001, 37%, 750 mg, 1,11 mmol), HATU (825,44 mg, 2,17 mmol) y DIPEA (465,39 pl, 2,67 mmol) en DMF (2 ml), se añadió clorhidrato de metoxi(metil)amina (179,18 mg, 1,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLc preparativa ácida y las fracciones húmedas se concentraron parcialmente al vacío. La mezcla acuosa restante se neutralizó con NaHCO3 (ac) y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 119 mg (36,6 %) de N-metoxi-N-metil-4-fenilquinolina-3-carboxamida (EV-AV1522-002) como un sólido blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,06 min), M/z = 293 (M 1).
1-(4-fenilquinolin-3-il)etano-1-ona (EV-AV1523-001) - Etapa 4
A una solución agitada de N-metoxi-N-metil-4-fenilquinolina-3-carboxamida (EV-AV1521-001 y EV-AV1522-002, 152 mg, 0,52 mmol) en THF anhidro (3 ml) bajo nitrógeno a 0 °C, se añadió bromo(metil)magnesio 3 M en Et2O (173,32 pl, 0,52 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, a continuación se añadió bromo(metil)magnesio 3 M en Et2O (86,66 pl, 0,27 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1,5 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 (ac, 1 ml) y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 12-100 %/heptano) para obtener 98,9 mg (76,1 %) de 1-(4-fenilquinolin-3-il)etano-1-ona (EV-AV1523-o0l) como un aceite incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,14 min), M/z = 248 (M 1).
(2E)-1-(4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (I-147) (EV-AV1524-001) - Etapa 5
Se añadió lentamente una solución de piridin-2-carbaldehído (106,02 mg, 0,99 mmol) en MeOH (1 ml) a una solución de dihidróxido de bario (95%, 71,41 mg, 0,4 mmol) en agua (0,08 ml). A continuación, se añadió lentamente a la mezcla de reacción una solución de 1-(4-fenilquinolin-3-il)etano-1-ona (98,9 mg, 0,4 mmol) en MeOH (5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 5,5 con ácido acético y se diluyó con DCM y agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida y las fracciones se liofilizaron durante la noche para obtener 16,4 mg (11,6%) de (2E)-1-(4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (I-147) (EV-AV1524-001) como un sólido amarillo pálido. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,23 min), M/z = 337 (M 1).
Ejemplo 12. Síntesis de 1-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-71 y (2E)-1-[2-(2-hidroxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona, I-140 (ejemplo de referencia)
La 1-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-71) (EOAI3454965) y la (2E)-1-[2-(2-hidroxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-140) (EoAl3454966) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2 mediante la 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.1.
Esquema 2
Figure imgf000041_0001
1-{2-[(ferc-butNdimetNsNN)oxi]etN}-4-feml-3-[(2E)-3-(pmmidm-5-N)prop-2-enoN]-1,2-dihidroqumolm-2-ona (EV-AV1541 -001) y (2E)-1-(2-{2-[(terc-butNdimetNsNN)oxi]etoxi}-4-fenNqumolm-3-N)-3-(pmmidm-5-N)prop-2-en-1-ona (EV-AV1541 -002) - Etapa 1
A una solución de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-001, 200 mg, 0,57 mmol) en DMF (anhidra, 3 ml) se añadió (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (145,72 pl, 0,68 mmol) y K2CO3 (93,86 mg, 0,68 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 25 h y, a continuación, a 60 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). A continuación, la capa acuosa se extrajo usando EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20 - 100 % en heptano) para obtener 2 productos. 145 mg (47,1 %) de 1-{2-[(íerc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV1541-001) como un sólido amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,43 min), M/z = 512 (M 1). Y 38,5 mg (12,9 %) de (2E)-1-(2-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etoxi}-4-fenilquinolin-3-il)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (EV-AV1451-002) como un sólido blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,57 min), M/z = 512 (M 1).
1-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-71) (EV-AV1546-001) -Etapa 2
Se añadió cloruro de hidrógeno 0,5 M en MeOH (1500 pl) a 1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2 -enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV1541-001, 130 mg, 0,239 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El residuo se neutralizó usando NaHCO3 saturado (a pH 7,5) y, a continuación, se repartió entre agua (60 ml) y DCM (60 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. A continuación, el material se disolvió en acetonitrilo: agua (1:1,4 ml) y se liofilizó para obtener 75 mg (77,4 %) de 1-(2-hidroxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-71) (EV-AV1546-001) como un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,53 min), M/z = 398 (M 1).
(2E)-1-[2-(2-hidroxietoxi)-4-femlqumolm-3-N]-3-(pmmidm-5-N)prop-2-en-1-ona (I-140) (EV-AV1547-002) - Etapa 3
Se añadió cloruro de hidrógeno 0,5 M en MeOH (1500 pl) a (2E)-1-(2-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etoxi}-4-fenilquinolin-3-il)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (EV-AV1541-002, 38 mg, 0,072 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El residuo se neutralizó usando NaHCO3 saturado (a pH 7,5) y, a continuación, se repartió entre agua (30 ml) y DCM (30 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El material bruto se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica A y las fracciones se liofilizaron para obtener 5,2 mg (52,6%) de (2E)-1-[2-(2-hidroxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3 -(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-140) (EV-AV1547-002) como un sólido blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,06 min), M/z = 398 (M 1).
Casos especiales para el Esquema 2
Ejemplo 13. Síntesis de 3-{6-fluoro-2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-1-il} propanonitrilo, I-22 (ejemplo de referencia)
3-{6-fluoro-2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-1 -il}propanonitrilo (I-22) (EOAI3458671) se sintetizó de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 usando condiciones de alquilación alternativas de acuerdo con el Esquema 2.1
Esquema 2.1
Figure imgf000042_0001
3-{6-fluoro-2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-1-il}propanonitrilo (EV-AT8369-002) - Etapa 1
Se añadió carbonato de cesio (123 mg, 0,38 mmol) a una solución de 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8366-003, 50 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 min antes de añadir 3-bromopropanonitrilo (22,47 pl, 0,27 mmol). La reacción se agitó durante 1 h a TA, seguido de 50 °C durante 16 h. Se añadió 3-bromopropanonitrilo adicional (11 pl, 0,13 mmol) y la reacción continuó a 50 °C durante 3 h. Se añadió 3-bromopropanonitrilo adicional (11 pl, 0,13 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se volvió a tratar con carbonato de cesio (62 mg, 0,19 mmol) y 3-bromopropanonitrilo (11 pl, 0,13 mmol) y se continuó calentando a 50 °C durante 3 h. La mezcla se evaporó al vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar un residuo marrón. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc) para dar 27 mg (44 %) de 3-{6-fluoro-2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-1 -il}propanonitrilo (I-22) (EV-AT8369-002) como un sólido pulido. lCm S (método A): tiempo de retención = 2,82 min), M/z = 424,2 (M 1).
Ejemplo 14. Síntesis de 1-(2-metoxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-81 y (2E)-1-[2-(2-metoxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona, I-144 (ejemplo de referencia)
La 1-(2-metoxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-81) (EOAI3454650) y la (2E)-1-[2-(2-metoxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-144) (EoAl3454651) se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 2.2 mediante la 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-001) sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Esquema 1.1.
Figure imgf000043_0001
1- (2-metoxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-81) (EV-AV-1536-001) y (2E)-1-[2-(2-metoxietoxi)-4-fenMqumoMn-3-M]-3-(pirimidm-5-N)prop-2-en-1-ona (I-144) (EV-AV1536-002) - Etapa 1
A un matraz que contenía NaH (16,3 mg, 0,68 mmol) se añadió una solución de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2- enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (EV-AV9700-001, 200 mg, 0,57 mmol) en DMF anhidra (3 ml) y 1-bromo-2-metoxietano (105 pl, 1,12 mmol). La reacción se agitó a TA durante 23 h, se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo usando EtOAc (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite naranja que se purificó por HPLC preparativa ácida. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron al vacío para dar un sólido naranja (EV-AV1536-001) y un sólido blanquecino (EV-AV1536-002). Los productos se disolvieron en acetonitrilo/agua y se secaron por liofilización para dar 1-(2-metoxietil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-81) (EV-AV1536-001) (87,3 mg, 36.4 %) como un sólido de color rosa pálido. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,99 min), M/z = 412 (M 1). Y (2E)-1-[2-(2-metoxietoxi)-4-fenilquinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-144)(EV-AVl536-002) (34,2 mg, 14.4 %) como un sólido blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,60 min), M/z = 412 (M 1).
Ejemplo 15. Síntesis de (2E)-1-(2-metoxi-4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona, I-145 (ejemplo de referencia)
(2E)-1-(2-metoxi-4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (I-145) (EOAI3452070) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2.3 mediante la 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT1787-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.2.
Esquema 2.3
Figure imgf000043_0002
(2E)-1-(2-metoxi-4-fenilquinolin-3-il)-3-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (I-145) (EV-AT1788-001) - Etapa 1
A una suspensión de 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (100 mg, 0,28 mmol) en THF anhidro (2 ml) se añadieron metanol (34,44 pl, 0,85 mmol), trifenilfosfina (0,22 g, 0,85 mmol) y DIAD (0,17 ml, 0,85 mmol). La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a sequedad y la purificación se realizó mediante el método de HPLC preparativa ácida para dar 1 -metil-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-145) (EV-AT1788-001) (17 mg, 16 %) como un polvo amarillo. lCm S (método A): tiempo de retención = 3,13 min), M/z = 367 (M 1).
Ejemplo 16. Síntesis de 1-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-119 (ejemplo de referencia)
La 1 -metil-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-119) (EOAI3447733) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1 mediante la 3-acetil-1-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9073-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 2.4.
Esquema 2.4
Figure imgf000044_0001
3-acetil-1-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9073-001) - Etapa 1
A una suspensión de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (1 g, 3,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (30 ml) se añadió HMDS (500 pl, 2,39 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 3,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió cloro(clorometil)dimetilsilano (500,42 pl, 3,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 17 h. Se añadió cloro(clorometil)dimetilsilano adicional (100 pl, 0,76 mmol) a TA y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío para dar un sólido amarillo. A continuación, el sólido se suspendió en 2-metoxietil éter anhidro (diglima) (30 ml), se trató con fluoruro de cesio (807,72 mg, 5,32 mmol) y se agitó a 150 °C durante 1 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo, se inactivó con agua (100 ml) y se dejó reposar en el baño de hielo durante la noche. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua para dar 3-acetil-1 -metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9073-001) (923 mg, 79 %) como un sólido naranja. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,09 min), M/z = 278 (M 1).
Ejemplo 17. Síntesis de 1-ciclopropil-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-83 (ejemplo de referencia)
La 1-ciclopropil-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-83) (EOAI3454648) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2.5 a través de la 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.1.
Esquema 2.5
Figure imgf000044_0002
1-ciclopropil-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-83) (EV-AU9351-001) -Etapa 1
Una mezcla de 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (100 mg, 0,28 mmol), acetato de cobre(II) (55 mg, 0,3 mmol), 2,2'-bipiridina (47,29 mg, 0,3 mmol), Na2CO3 (68,08 mg, 0,64 mmol) y ácido ciclopropilborónico (54,69 mg, 0,64 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a 80 °C durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (15 ml) y una solución acuosa saturada de NH4Cl (10 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante el método de HPLC preparativa ácida y las fracciones deseadas se concentraron al vacío para dar 1 -ciclopropil-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-83) (EV-AU9351-001) (54 mg, 48 %) como un sólido blanquecino. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,07 min), M/z = 394 (M 1).
Ejemplo 18. Síntesis de (2E)-1-[4-fenil-2-(prop-2-en-1-iloxi)quinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona, I-142 (ejemplo de referencia)
La (2E)-1-[4-fenil-2-(prop-2-en-1 -iloxi)quinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-142) (EOAI3454809) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 2.6 mediante la 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.1.
Esquema 2.6
Figure imgf000045_0001
(2E)-1-[4-fenil-2-(prop-2-en-1-iloxi)quinolin-3-il]-3-(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-142) (EV-AU9349-001) -Etapa 1
Se añadieron 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (50 mg, 0,14 mmol), yoduro de cobre (5,39 mg, 0,03 mmol), L-prolina (6,52 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (39,11 mg, 0,28 mmol) al recipiente de reacción. El recipiente se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno y se añadió DMSO anhidro (1 ml). La reacción se calentó a 90 °C y se añadió bromociclopropano (22,6 pl, 0,28 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 6,5 h. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (3 ml) y EtOAc (5 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (3 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. A continuación, el residuo se purificó por HPLC preparativa ácida y las fracciones deseadas se concentraron al vacío para dar (2E)-1-[4-fenil-2-(prop-2-en-1-iloxi)quinolin-3-il]-3 -(pirimidin-5-il)prop-2-en-1-ona (I-142) (EV-AU9349-001) (22 mg, 39,5 %) como un sólido de color beige pálido. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,95 min), M/z = 394 (M 1).
Ejemplo 19. Síntesis de 6-fluoro-1-(2-metanosulfonMetM)-4-feml-3-[(2E)-3-(pirimidm-5-N)prop-2-enoN]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-12 (ejemplo de referencia)
La 6-fluoro-1-(2-metanosulfoniletil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-12) (EOAI3458988) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 usando condiciones de alquilación alternativas de acuerdo con el Esquema 2.7.
Esquema 2.7
Figure imgf000046_0001
6-fluoro-1-(2-metanosulfoniletil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-12) (EV-AV1589-002) - Etapa 1
A una 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinoMn-2-ona (150 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) se añadió (metilsulfonil)eteno (39 pl, 0,45 mmol) y carbonato de potasio (77 mg, 0,56 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h, y a continuación 100 °C durante 16 h, antes de volver a enfriarse a 80 °C. Se añadió (metilsulfonil)eteno adicional (20 pl, 0,22 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se añadió más (metilsulfonil)eteno (20 pl, 0,22 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. Se añadió carbonato de potasio adicional (38 mg, 0,28 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. A continuación, la reacción se inactivó con agua (25 ml) y el producto se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (25 ml). La fase acuosa se extrajo usando MeOH al 10 % en DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto se purificó por HPLC preparativa para dar 6-fluoro-1-(2-metanosulfoniletil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-12) EV-AV1589-002) (10 mg, 5% ) como un sólido amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,80 min), M/z = 478 (M 1).
Ejemplo 20. Síntesis de 6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metNpropM)-4-fenN-3-[(2E)-3-(pirimidm-5-N)prop-2-enoN]-1,2-dihidroquinolina -2-ona, I-11 (ejemplo de referencia)
La 6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-11) (EOAI3458989) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 usando condiciones de alquilación alternativas de acuerdo con el Esquema 2.8.
Esquema 2.8
Figure imgf000046_0002
6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-11) (EV-AV1590-003) - Etapa 1
A una solución de 6-fluoro-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (200 mg, 0,54 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 2,2-dimetiloxirano (57,39 pl, 0,65 mmol) y carbonato de potasio (89,32 mg, 0,65 mmol). La reacción se agitó a 120 °C en un microondas durante 3 h. Se añadió 2,2-dimetiloxirano adicional (25 pl) y la reacción se agitó a 120 °C en un microondas durante 30 min. Se añadió más 2,2-dimetiloxirano (25 pl) y la reacción se agitó a 120 °C en un microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó usando HPLC preparativa ácida para dar 6-fluoro-1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-11) (EV-AV1590-003) (5,1 mg, 2% ) como un sólido marrón. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,94 min), M/z = 444 (M 1).
Ejemplo 21. Síntesis de 3-[(2E)-3-{6-[2-(dimetNammo)etoxi]piridm-3-N}prop-2-enoN]-6-fluoro-4-femM,2-dihidroquinolin-2-ona, I-4
La 3-[(2E)-3-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-il}prop-2-enoil]-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-4) (EOAI3459612) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante la 6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridina-3-carbaldehído (EV-AX2012-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 3.
Esquema 3
Figure imgf000047_0001
6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-carbaldehído (EV-AX2012-001) - Etapa 1
A una solución agitada de 2-(dimetilamino)etanol (234,54 pl, 2,33 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió KOtBu (285,38 mg, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min. se añadió 6-cloropiridin-3-carbaldehído (300 mg, 2,12 mmol). La reacción se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se eliminó por concentración al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (20 ml), a continuación los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (50-100 % de EtOAc en heptano y a continuación 5 % de MeOH en EtOAc) para dar 6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridin-3-carbaldehído (EV-AX2012-001) (347 mg, 67% ) como un líquido amarillo. No se realiza la LCMS.
Ejemplo 22. Síntesis de 4-fenil-3-[(2E)-3-(4-{2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etoxi}fenil)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona, I-109
La 4-fenil-3-[(2E)-3-(4-12-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etoxilfenil)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-109) (EOAI3450857) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.2 mediante el 4-{2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etoxi}benzaldehído (EV-AV1503-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 4.
Esquema 4
Figure imgf000047_0002
1-cloro-2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etano (EV-AU9309-001) - Etapa 1
Se suspendió hidruro sódico (al 60 %, 642,17 mg, 16,06 mmol) en THF (25 ml) y la mezcla se enfrió, con agitación a -20 °C. A continuación se añadió 2-(2-cloroetoxi)etan-1-ol (847,46 pl, 8,03 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 15 min. A continuación se añadió 3-bromoprop-1-ino (1073,03 pl, 9,63 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y a continuación se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. Se añadió DCM (30 ml) al residuo seguido de agua (25 ml). La capa orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un líquido marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (DCM) para dar 1-cloro-2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etano (EV-AU9309-001) (630 mg, 47,3 %) como un líquido amarillo. No se realiza la LCMS.
4-{2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etoxi} benzaldehído (EV-AV1503-001) - Etapa 2
Se añadió K2CO3 (452,68 mg, 3,28 mmol) a una solución agitada de 4-hidroxibenzaldehído (200 mg, 1,64 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Se disolvió 1-doro-2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etano (319,58 mg, 1,97 mmol) en DMF (1 ml) y a continuación se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 23 h. La DMF se eliminó al vacío y la solución restante se separó usando EtOAc y agua. La fase acuosa se lavó una vez con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para dar un aceite naranja. La purificación se realizó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para dar 4-{2-[2-(prop-2-in-1-iloxi)etoxi]etoxi}benzaldehído (EV-AV1503-001) (312 mg, 77 %) como una goma amarilla. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,03 min), M/z = 249 (M 1).
Ejemplo 23. Síntesis de 2-({5-[(1E)-3-(6-fluoro-2-oxo-4-femM,2-dihidroqumoMn-3-N)-3-oxoprop-1-en-1-N]piridm-2-il}oxi)acetonitrilo, I-5
El 2-({5-[(1E)-3-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-oxoprop-1 -en-1-il]piridin-2-il}oxi)acetonitrilo (I-5) (EOAI3459416) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 2-[(5-formilpiridin-2-il)oxi]acetonitrilo (EV-AX2009-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 5.
Esquema 5
Figure imgf000048_0001
2-[(5-formilpiridin-2-il)oxi]acetonitrilo (EV-AX2009-001) - Etapa 1
A una suspensión agitada de 6-hidroxipiridin-3-carbaldehído (300 mg, 2,44 mmol) en heptano (10 ml) se añadió bromoacetonitrilo (329,91 pl, 4,87 mmol) seguido de carbonato de plata (806,34 mg, 2,92 mmol). La reacción se agitó a 150 °C durante 70 min en el microondas. El disolvente se eliminó por concentración al vacío y a continuación se filtró a través de un pequeño tapón de tierra de diatomeas. El residuo se lavó con EtOAc (2 x 25 ml) y también se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado combinado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-60 % de EtOAc en heptano) para dar 126 mg (31 %) de 2-[(5-formilpiridin-2-il)oxi]acetonitrilo (EV-AX2009-001) como un sólido incoloro. Datos de LCMS no registrados.
Ejemplo 24. Síntesis de 6-fluoro-3-[(2E)-3-[6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il]prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-43
La 6-fluoro-3-[(2E)-3-[6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-il]prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-43) (EOAI3460909) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-carbaldehído (EV-AX1229-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 6.
Esquema 6
Figure imgf000048_0002
6-(3-hidroxipropoxi)piridina-3-carbaldehído (EV-AX1229-001) - Etapa 1
A una solución fría (-20 °C) de 6-hidroxipiridina-3-carbaldehído (200 mg, 1,63 mmol), propano-1,3-diol (349,97 pl, 4,87 mmol) y PPh3 (553,93 mg, 2,11 mmol) en THF (5 ml, anhidro) se añadió gota a gota DIAD (415,82 pl, 2,11 mmol). La reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se separó entre agua (50 ml) y EtoAc (50 ml). La capa orgánica se recogió y la capa acuosa se extrajo usando EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 20-100 % en heptano) para dar 6-(3-hidroxipropoxi)piridin-3-carbaldehído (EV-AX1229-001) (62 mg, 8 %) como un aceite incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,90 min), M/z = 182 (M 1).
Ejemplo 25. Síntesis de 2-{5-[(1E)-3-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-oxoprop-1-en-1-il] -2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il}acetonitrilo, I-16
El 2-{5-[(1E)-3-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il}acetonitrilo (I-16) (EOAI3458842) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 2-[(5-formilpiridin-2-il)oxi]acetonitrilo (EV-AU9388-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 7.
Esquema 7
Figure imgf000049_0001
2-[(5-formilpiridin-2-il)oxi]acetonitrilo (EV-AU9388-001) - Etapa 1
A una solución agitada de 6-hidroxipiridin-3-carbaldehído (250 mg, 2,03 mmol) en DMF (10 ml) bajo nitrógeno se añadió K2CO3 (561,31 mg, 4,06 mmol) seguido de cloroacetonitrilo (153,95 pl, 2,44 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (30 ml) y agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-60 % de EtOAc en heptano) para dar 2-(5-formil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-1-il)acetonitrilo (EV-AU9388-001) (164 mg, 44,8%) como un aceite de color marrón pálido que solidificó al reposar. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,31 min), M/z = 163 (M 1).
Ejemplo 26. Síntesis de 6-fluoro-3-[(2E)-3-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-41
La 6-fluoro-3-[(2E)-3-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il}prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-41) (EOAI3460911) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 1-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (EV-AX2039-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 8.
Figure imgf000050_0001
1-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (EV-AX2039-001) - Etapa 1
A una solución agitada de 6-hidroxipiridin-3-carbaldehído (250 mg, 2,03 mmol) en DMF (5 ml) bajo nitrógeno se añadió carbonato de cesio (1984,94 mg, 6,09 mmol) seguido de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1:1) (453,45 mg, 2,44 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y solución de NaHCO3 sat. (50 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar un sólido bruto de color amarillo pálido. Se añadió DCM (25 ml) para obtener un sólido incoloro en una solución amarilla. El sólido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para producir 1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído (EV-AX2039-001) (438 mg, 64 %) como un líquido amarillo. Lc MS (método D): tiempo de retención = 0,22 min), M/z = 237 (M 1).
Ejemplo 27. Síntesis de 6-fluoro-3-[(2E)-3-[6-oxo-1-(prop-2-in-1-il)-1,6-dihidropiridin-3-il]prop-2-enoil] -4-feml-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-60
La 6-fluoro-3-[(2E)-3-[6-oxo-1 -(prop-2-in-1-il)-1,6-dihidropiridin-3-il]prop-2-enoil]-4 -fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-60) (EOAI3460132) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 6-oxo-1-(prop-2-in-1-il)-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (EV-AX2024-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 9.
Esquema 9
Figure imgf000050_0002
6-(prop-2-in-1-iloxi)piridina-3-carbaldehído (EV-AX2024-001) - Etapa 1
Una solución de 6-hidroxipiridina-3-carbaldehído (CAS 106984-91-2, 300 mg, 3,66 mmol) y NaOH (116,96 mg, 2,92 mmol) en IPA (5 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a 85 °C durante 30 min. A continuación, se añadió 3-bromoprop-1-ino (407,15 |jl, 3,66 mmol, 80 % en tolueno) y la reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc (15 ml) y agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-50 % de EtOAc en heptano) para obtener 239 mg (60,9 %) de 6-oxo-1-(prop-2-in-1-il)-1,6-dihidropiridina-3-carbaldehído (EV-AX2024-001) como un sólido beige pálido. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,61 min), M/z = 162 (M 1).
Ejemplo 28. Síntesis de 3-[(2E)-3-{4-[2-(dimetNammo)etoxi]fenM}prop-2-enoM]-4-femM,2-dihidro-1,7-naftiridm-2-ona, I-31
La 3-[(2E)-3-{4-[2-(dimetilamino)etoxi]fenil}prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-2-ona (I-31) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.11 mediante el 4-[2-(dimetilamino)etoxi]benzaldehído (EW3861-140) sintetizado de acuerdo con el Esquema 10.
Esquema 10
Figure imgf000051_0001
4-[2-(dimetilamino)etoxi]benzaldehído (EW3861-140) - Etapa 1
A una solución del compuesto 3 (750,00 mg, 2,34 mmol) en acetonitrilo (8,00 ml) se añadió clorhidrato de dimetilamina (229,07 mg, 2,81 mmol) y K2CO3 (1,62 g, 11,70 mmol, 5,00 equiv.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE:EA=1:1~DCM:MeOH=20:1) para dar 4-[2-(dimetilamino)etoxi]benzaldehído (EW3861-140) (260 mg, 57 %) como un aceite amarillo. LCMS (método H): tiempo de retención = 0,36 min), M/z = 194 (M 1).
Ejemplo 29. Síntesis de 3-[(2E)-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-2-ona, I-35
La 3-[(2E)-3-[4-(2-metoxietoxi)fenil]prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidro-1,7-naftiridin-2-ona (I-35) (EOAI3462950) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.11 mediante el 4-(2-metoxietoxi)benzaldehído (EW3861-115) sintetizado de acuerdo con el Esquema 11.
Esquema 11
Figure imgf000051_0002
4-(2-metoxietoxi)benzaldehído (EW3861-115) - Etapa 1
A una solución de 4-hidroxibenzaldehído (500,00 mg, 4,09 mmol) en DMF (15 ml) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (682,16 mg, 4,91 mmol, 460,92 j l ) y K2CO3 (1,13 g, 8,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml) y a continuación se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron al vacío para producir 4-(2-metoxietoxi)benzaldehído (EW3861-115) (620 mg, 74 %) como un aceite amarillo. LCMS (método I): tiempo de retención = 0,62 min), M/z = 181 (M 1).
Ejemplo 30. Síntesis de 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)but-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-115 (ejemplo de referencia)
La 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)but-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-115) (EOAI3449029) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 12 mediante la 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9057-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 1.
Figure imgf000052_0001
4-fenil-3-{1-[(trimetilsilil|)oxi]etenil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AU1158-001) - Etapa 1
A una solución de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AR9057-002, 300 mg, 1,139 mmol) en DCM anhidro (5 ml) a -78 °C se añadió Et3N (317 pl, 2,279 mmol) y TMSOTf (227 pl, 1,253 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más Et3N (317 pl, 2,279 mmol) y TMSOTf (227 pl, 1,253 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se diluyó con NaHCO3 saturado (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 383 mg (80,2%) de 4-fenil-3-{1 -[(trimetilsilil)oxi]etenil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AU1158-001) como un aceite de naranja. Datos de LCMS no registrados.
4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)but-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-115) (EV-AU1156-002) - Etapa 2
A una solución de 4-fenil-3-{1 -[(trimetilsilil)oxi]etenil}-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AU1158-001, 80 %, 382 mg, 0,911 mmol) en DCM (4 ml) se añadió TiCU 1 M (2 ml, en DCM) seguido de 1 -(piridin-2-il)etan-1-ona (121 mg, 1,002 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de este tiempo, se añadió TFAA (127 pl, 0,911 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 min. A continuación, se añadió trietilamina (253 pl, 1,822 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una porción adicional de 1 -(piridin-2-il)etan-1-ona (121 mg, 1,002 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una porción adicional de 1-(piridin-2-il)etan-1-ona (121 mg, 1,002 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (10 ml) y la capa orgánica se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 28 mg (8,1 %) de 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)but-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-115) (EV-AU1156-002) como un polvo naranja. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,22 min), M/z = 367 (M 1).
Ejemplo 31. Síntesis de (2E)-2-[(E)-6-metM-2-oxo-4-feml-1,2-dihidroqumoNna-3-carbonN]-3-(pmdm-3-N)prop-2-enonitrilo, I-117 (ejemplo de referencia)
El (2E)-2-[(E)-6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil]-3-(piridin-3-il)prop-2-enonitrilo (I-117) (EOAI3447739) fue sintetizado de acuerdo con el Esquema 13.
Esquema 13
Figure imgf000053_0001
2-benzoil-4-metilanilina (EV-AQ3873-001) - Etapa 1
A una solución de bromo(fenil)magnesio 3 M en Et2O (22,7 ml) se añadió una solución de 2-amino-5-metilbenzonitrilo (CAS 5925-93-9, 3 g, 22,7 mmol) en THF anhidro (30 ml) durante 0,5 h. Se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCl acuoso 1 M (90 ml). La mezcla se extrajo con Et2O (4 x 100 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con HCl acuoso 1 M (40 ml), agua (2 x 30 ml), NaHCO3 saturado (40 ml) y salmuera (40 ml), a continuación se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 5008 mg (cuant.) de 2-benzoil-4-metilanilina (EV-AQ3873-001) como un sólido marrón. Datos de LCMS no registrados.
2- [(2-benzoil-4-metilfenil)carbamoil]acetato de etilo (EV-AQ3875-001) - Etapa 2
Se añadió gota a gota 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo (1,45 ml, 11,36 mmol) a una solución fría (0 °C) de 2-benzoil-4-metilanilina (EV-AQ3873-001, 2 g, 9,47 mmol) y DIp Ea (1620,6 pl, 9,47 mmol) en DCM (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 para obtener 3,5 g (cuant.) de 2-[(2-benzoil-4-metilfenil)carbamoil]acetato de etilo (EV-AQ3875-001) como un aceite oscuro. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,20 min), M/z = 326 (M 1).
6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo EV-AQ3877-001 - Etapa 3
Una solución de 2-[(2-benzoil-4-metilfenil)carbamoil]acetato de etilo (EV-AQ3875-001, 3,08 g, 9,47 mmol) en EtOH (20 ml) se trató con etanolato (95%, 898,04 mg, 18,93 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con agua y se concentró al vacío. El residuo se acidificó a pH 6 utilizando HCl acuoso 1 M y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua seguido de éter y se secó al vacío para obtener 2,21 g (76 %) de 6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (EV-AQ3877-001) como un sólido amarillo pálido. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,16 min), M/z = 308 (M 1).
3- (6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (EV-AT8332-001) - Etapa 4
Una solución fría (-78 °C) de n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 572,65 pl, 1,43 mmol) en THF (10 ml) bajo nitrógeno se trató con acetonitrilo (74,77 pl, 1,43 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora antes de añadir gota a gota una solución de 6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (EV-AQ3877-001, 194,17 pl, 0,65 mmol) en THF (5 ml) durante 15 min. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con n-butil-litio (2,5 M, 572,65 pl, 1,43 mmol) y la mezcla fría se agitó durante una hora antes de añadir acetonitrilo (74,77 pl, 1,43 mmol). Se continuó agitando a -78 °C durante 1 h y a continuación se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió a -78 °C y se trató con n-butil-litio (2,5 M, 572,65 pl, 1,43 mmol) y la mezcla fría se agitó durante 30 min antes de añadir acetonitrilo (74,77 pl, 1,43 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La solución se inactivó con agua y se lavó dos veces con EtOAc. El acuoso se acidificó a pH 1 con HCl acuoso 2 M, lo que provocó la formación de un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua seguido de éter y se secó al vacío durante 30 min para obtener 135 mg (68,6 %) de 3-(6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3 -il)-3-oxopropanonitrilo (EV-AT8332-001) como un sólido blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,13 min), M/z = 303 (M 1).
(2E)-2-[(E)-6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil]-3-(piridin-3-il)prop-2-enonitrilo (I-117) (EV-AT8340-002) - Etapa 5
Una solución de 3-(6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (EV-AT8332-001, 49 mg, 0,17 mmol) en DCM (1 ml) se trató con piridin-3-carbaldehído (1,5 ml, 16,54 mmol) seguido de Et3N (2,31 pl, 0,02 mmol) y tamices moleculares de 4A (49,62 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La solución se concentró al vacío y el producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa ácida y las fracciones se liofilizaron para obtener 34,5 mg (53,3%) de (2E)-2-[(E)-6-metil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carbonil]-3-(piridin-3-il)prop-2-enonitrilo (I-117) (EV-AT8340-002) como un sólido amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,04 min), M/z = 392 (M 1).
Ejemplo 32. Síntesis de 2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-6-carbonitrilo, I-26
El 2-oxo-4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolina-6-carbonitrilo (I-26) (EOAI3458414) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.2 mediante el 3-acetil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-6-carbonitrilo (EV-AU9376-001) sintetizado de acuerdo con el Esquema 14.
Esquema 14
Figure imgf000054_0001
3-acetil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-6-carbonitrilo (EV-AU9376-001) - Etapa 1
Se añadió cianuro de cobre (26,17 mg, 0,29 mmol) a una solución en agitación de 3-acetil-6-bromo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-(EV-AU1553-002, 100 mg, 0,29 mmol) en NMP (1 ml). La reacción se calentó a continuación a 160 °C durante 17 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml). Se añadió una solución al 10 % de EDTA en NaOH 1 M (ac., 30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. A continuación, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida para obtener 28 mg (33,2 %) de 3-acetil-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-6-carbonitrilo (EV-AU9376-001) como un sólido amarillo pálido. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,03 min), M/z = 289 (M 1).
Ejemplo 33. Síntesis de 3-[(2E)-3-(5-aminopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-28 y 3-[5-(5-bromopiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-27 (ejemplo de referencia)
La 3-[(2E)-3-(5-aminopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-28) (EOAI3455783) y la 3-[5-(5-bromopiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-27) (EOAI3455886) se sintetizaron de acuerdo con el Esquema 15 mediante la 3-[(2E)-3-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV1559-001) sintetizada mediante el procedimiento descrito en el Esquema 1.1.
Esquema 15
Figure imgf000054_0002
3-[(2E)-3-(5-aminopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-28) (EV-AT8363-002) y 3-[5-(5-bromopiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-27) (EV-AT8363-003) - Etapa 1
Una solución de 3-[(2E)-3-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV1559-001, 200 mg, 0,46 mmol) en EtOH/agua (4 ml, 7:3) se trató con L-prolina (11,78 pl, 0,14 mmol), hidróxido de sodio (2,61 pl, 0,14 mmol), yoduro de cobre(1+) (8,83 mg, 0,05 mmol) y azida sódica (32,66 pl, 0,93 mmol). La reacción se colocó en una atmósfera de nitrógeno y se agitó a 95 °C durante 6 h y a continuación a temperatura ambiente durante 65 h. La suspensión se repartió entre EtOAc y agua y la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas y las fases se separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica A para dar 11 mg (6,5 %) de 3-[(2E)-3-(5-aminopiridin-3-il)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-28) (EV-AT8363-002) como un sólido amarillo pálido. LCMS (método A): tiempo de retención = 1,95 min), M/z = 368 (M 1) y 6 mg (2,7 %) de 3-[5-(5-bromopiridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-2-ona (I-27)(EV-AT8363-003) como un sólido incoloro. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,99 min), M/z = 472 y 474 (M 1).
Ejemplo 34. Síntesis de 6-fluoro-4-fenil-3-[(E)-2-(pirimidin-5-il)etenosulfonil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-62 (ejemplo de referencia)
La 6-fluoro-4-fenil-3-[(E)-2-(pirimidin-5-il)etenosulfonil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-62) (EOAI3459236) de acuerdo con el Esquema 16.
Esquema 16
Figure imgf000055_0001
N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-2-metanosulfonilacetamida (EV-AT8374-001) - Etapa 1
Una suspensión de 2-benzoil-4-fluoroanilina (EV-AT8373-001, 500 mg, 2,32 mmol) y ácido (metilsulfonil)acético (353,02 mg, 2,56 mmol) en THF (5 ml) se trató con T3P al 50 % en EtOAc (3,4 ml, 5,81 mmol) seguido de DIPEA (1,01 ml, 5,81 mmol) y la solución roja resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x2). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío para obtener 837 mg (cuant.) de N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-2-metanosulfonilacetamida (EV-AT8374-001) como una goma amarilla. Tiempo de retención de LCMS (método D) 1,04 min, M/z = 336 (M 1).
6-fluoro-3-metanosulfonil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8375-001) - Etapa 2
Una solución de N-(2-benzoil-4-fluorofenil)-2-metanosulfonilacetamida (EV-AT8374-001, 200 mg, 0,6 mmol) en metanol seco (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con metanolato de sodio (0,06 g, 1,19 mmol) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se trató con HCl (1 M, 0,6 ml, 0,6 mmol), el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para obtener 116 mg (61,3 %) de 6-fluoro-3-metanosulfonil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8375-001) como un sólido blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,01 min), M/z = 318 (M 1).
6-fluoro-4-fenil-3-[(E)-2-(pirimidin-5-il)etenosulfonil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8379-001) - Etapa 3
Una solución fría (0 °C) de 6-fluoro-3-metanosulfonil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8375-001, 200 mg, 0,63 mmol) en THF seco (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con n-butil-litio 1,6 M (1260,5 pl). Una vez que se completó la adición, el rojo intenso se agitó a 0 °C durante 10 min antes de agregar fosforocloridato de dietilo (109 pl, 0,76 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 10 min antes de enfriarla a -78 °C y se trató con pirimidina-5-carbaldehído (68,1 mg, 0,63 mmol) como un sólido y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La solución se inactivó mediante la adición de NH4Cl y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron al vacío. El producto en bruto se pasó a través de una columna SCX-II (producto eluido en amoníaco metanólico) y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa ácida. Las fracciones se concentraron al vacío y el sólido se trituró con EtOAc y se secó en un horno de vacío para obtener 11,2 mg (4,4%) de 6-fluoro-4-fenil-3-[(E)-2-(pirimidin-5-il)etenosulfonil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I-62)(EV-AT8379-001) como un sólido amarillo pálido. Lc Ms (método A): tiempo de retención = 2,65 min), M/z = 408 (M 1).
Ejemplo 35. Síntesis de 4-(piperidin-1-il)-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona, I-93 (ejemplo de referencia)
La 4-(piperidin-1-il)-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinoMn-2-ona (I-93) (EOAI3454070) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.2 mediante la 4-fenil-3-[(2E)-3-(pirimidin-5-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AV9700-002) sintetizada de acuerdo con el Esquema 17.
Esquema 17
Figure imgf000056_0001
3-acetil-4-metanosulfinil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8351-001) - Etapa 1
Una suspensión de 3-acetil-4-(metilsulfanil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8344-001 (Esquema 1.7), 500 mg, 2,14 mmol) en ácido acético (25 ml) se trató con peróxido de hidrógeno (35 %, 656 pl, 7,5 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Se añadió agua helada (40 ml) y la reacción continuó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (tres veces) y los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO3 sat. (dos veces), tiosulfato de sodio sat. (dos veces), secado sobre MgSO4 y se concentró al vacío para obtener 300 mg (56,1 %) de 3-acetil-4-metanosulfinil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8351-001) como un sólido beige. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,84 min), M/z = 250 (M 1).
3-acetil-4-(piperidin-1-il)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8353-002) - Etapa 2
Una solución de 3-acetil-4-metanosulfinil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8351-001, 50 mg, 0,2 mmol) en piperidina (1 ml) se agitó a 55 °C durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. La goma resultante se trituró con éter/heptano para obtener 38 mg (70,1 %) de 3-acetil-4-(piperidin-1-il)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AT8353-002) como un sólido beige. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,91 min), M/z = 271 (M 1).
Ejemplo 36. Síntesis de 6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-2-ona, I-47 (ejemplo de referencia)
La 6-metil-4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-3-il)prop-2-enoil]-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-2-ona (I-47) (EOAI3458842) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante el 2-amino-5-metilpiridina-3-carbonitrilo (EW4396-16-P1A) sintetizado de acuerdo con el Esquema 18.
Esquema 18
Figure imgf000056_0002
2-amino-5-metilpiridina-3-carbonitrilo (EW4396-16-P1A) - Etapa 1
A una solución de 3-bromo-5-metil-piridin-2-amina (10,00 g, 53,46 mmol) en t-BuOH (40,00 ml) y H2O (40,00 ml) se añadió K4Fe(CN)43H2O (27,10 g, 64,15 mmol), DBU (4,07 g, 26,73 mmol, 4,03 ml) y Pd (PPha)4 (3,09 g, 2,67 mmol) bajo una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 16 h. Se añadió a la mezcla DCM (150 ml) y H2O (150 ml) y se filtró. El filtrado se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (PE:EA = 10:1~3:1) para dar 2-amino-5-metilpiridin-3-carbonitrilo (3,80 g, 53 %) como un sólido blanco. Datos de LCMS no registrados.
Ejemplo 37. Síntesis de 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-2-ona, I-149 (ejemplo de referencia)
La 4-fenil-3-[(2E)-3-(piridin-2-il)prop-2-enoil]-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-2-ona (I-149) (EOAI3447589) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.2 mediante la 3-acetil-4-fenil-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-2-ona (EV-AR9063-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 19.
Esquema 19
Figure imgf000057_0001
2- oxo-4-fenil-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-3-carbonitrilo (EV-AR9058-003) - Etapa 1
A una mezcla de ciclopentanona (CAS 120-92-3, 2,11 ml, 23,78 mmol), benzaldehído (CAS 100-52-7, 4,85 ml, 47,55 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (CAS 105-56-6, 5,06 ml, 47,55 mmol) en DMF (10 ml) se añadió acetato de amonio (6183,95 pl, 95,11 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml) y DCM (200 ml). La capa acuosa se extrajo con más DCM (200 ml) y las fases orgánicas se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 50-100 % en heptano, a continuación MeOH al 0-4 % en EtOAc) y el sólido resultante se secó en un horno de vacío durante 1 h para obtener 2-oxo-4-fenil-1H,2H, 5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo (EV-AR9058-003) (0,85 g, 15 %) como un sólido amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,01 min), M/z = 237 (M 1).
3- acetil-4-fenil-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-2-ona (EV-AR9063-001) - Etapa 2
A una solución de 2-oxo-4-fenil-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-3-carbonitrilo (EV-AR9058-003, 400 mg, 1,69 mmol) en THF (10 ml) en un baño de hielo se añadió bromo(metil)magnesio 3 M en éter dietílico (1,13 ml) durante 10 min. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadió gota a gota más bromo(metil)magnesio 3 M en éter dietílico (1,13 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió gota a gota más bromo(metil)magnesio 3 M en éter dietílico (1,13 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se inactivó con HCl 1 M (30 ml) y se diluyó con éter dietílico (40 ml) y DCM (50 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener 3-acetil-4-fenil-1H,2H,5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-2-ona (EV-AR9063-001) (270 mg, 63 %) como un sólido marrón. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,00 min), M/z = 254 (M 1).
Ejemplo 38. Síntesis de 3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, I-148 (ejemplo de referencia)
La 3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-148) (EOAI3442255) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 20.
Figure imgf000058_0001
3-acetil-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (EV-AR9049-003) - Etapa 1
A una solución de 2-oxo-4-fenil-1,2-dihidropiridina-3-carbonitrilo (CAS 14045-37-5, 500 mg, 2,55 mmol) en THF (10 ml) se añadió ion bromo(metil)magnesio en éter dietílico 3M (1,7 ml) durante 10 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con 10 ml de HCl ac. 1 M y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1h. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con HCl 1 M (100 ml), agua (100 ml), NaHCO3 sat (100 ml) y salmuera (100 ml), a continuación se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El sólido resultante se agitó en MeOH:HCl 1 M 1:1 (30 ml) con ácido acético (1 ml) durante 2 h. El metanol se eliminó al vacío y la porción acuosa restante se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener 380 mg (69,9%) de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (EV-AR9049-002) como un sólido marrón. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,90 min), M/z = 214 (M 1). La capa acuosa se neutralizó a pH 7 con NaHCO3 (sat) y se extrajo con DCM (200 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para obtener 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (EV-AR9049-003) (155 mg, 29%) como un sólido marrón. LCMS (método D): tiempo de retención = 0,88 min), M/z = 214 (M 1).
3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-148) (EV-AR9055-002) -
Etapa 2
A una suspensión de 3-acetil-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (EV-AR9049-003, 100 mg, 0,47 mmol) en EtOH (4 ml) se añadió una solución de hidróxido de potasio (85 %, 123,82 mg, 1,88 mmol) en agua (3 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min antes de agregar 4-metoxibenzaldehído (62,77 pl, 0,52 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió más hidróxido de potasio (85 %, 650,06 mg, 9,85 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se inactivó con ácido acético hasta que se volvió ligeramente ácida y, a continuación, se añadió HCl 5 M (2 ml, ac.) hasta que se formó un precipitado. El sólido se filtró y, a continuación, se purificó por el método de HPLC preparativa básica A. Las fracciones se liofilizaron para obtener 3-[(2E)-3-(4-metoxifenil)prop-2-enoil]-4-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona (I-148) (EV-AR9055-002) (43 mg, 33 %) como un sólido amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,70 min), M/z = 332 (M 1).
Ejemplo 39. Síntesis de 5-[(1E)-3-{6-fluoro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]piridin-3-carbonitrilo, I-58
Se sintetizó la 5-[(1E)-3-{6-fluoro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il}-3-oxoprop-1-en-1-il]piridin-3-carbonitrilo (I-58) (EOAI3460299) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 1.1 mediante la 3-acetil-6-fluoro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX2030-001) sintetizada de acuerdo con el Esquema 21.
Figure imgf000059_0001
3-acetil-6-fluoro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX2030-001) - Etapa 1
A una solución agitada de 3-acetil-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AW8535-002, 500 mg, 1,78 mmol) en DMF (5 ml) se añadieron carbonato de cesio (2027,1 mg, 6,22 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1:1) (496,16 mg, 2,67 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. Se añadió carbonato de cesio adicional (868,76 mg, 2,67 mmol) y la reacción continuó durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (30 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante el método de HPLC preparativa básica A para obtener 3-acetil-6-fluoro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX2030-001) (338 mg, 48 %) como un sólido incoloro. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,03 min), M/z = 395 (M 1).
Ejemplo 40. Síntesis de (2E)-N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-fenilprop-2-enamida, I-59 (ejemplo de referencia)
La (2E)-N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-fenilprop-2-enamida (I-59) (EOAI3460298) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 22.
Esquema 22
Figure imgf000059_0002
2-benzoil-4-fluoroanilina (EV-AX2021-001/-002) - Etapa 1
Una solución agitada de 2-amino-5-fluorobenzonitrilo (5000 mg, 36,73 mmol), ácido fenilborónico (4926,41 mg, 40,4 mmol), 5,5'-dimetil-2,2'-bipiridina (406,03 mg, 2,2 mmol) y ácido metanosulfónico (38,2 ml, 367,31 mmol) en 2-metil-THF (25 ml) y agua (25 ml) se lavó con nitrógeno durante 15 min. A continuación se añadió Pd(TFA)2 (488,44 mg, 1,47 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 19 h. La reacción se inactivó con NaHCO3 sat. ac. a pH 8 (~180 ml) y se añadió EtOAc (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 0-40 % en heptano) para dar 2-benzoil-4-fluoroanilina (EV-AX2021-001) (2305 mg, 29 %) como un sólido amarillo brillante. Las fracciones mixtas se concentraron al vacío y se volvieron a purificar mediante cromatografía en columna ultrarrápida (0-30 % de EtOAc en heptano) para dar 2-benzoil-4-fluoroanilina adicional (EV-AX2021-002) (1377 mg, 17%) como un sólido amarillo brillante. Lc Ms (método D): tiempo de retención 1. 16 min, M/z = 216 (M 1).
N-{[(2-benzoil-4-fluorofenil)carbamoil]metil}carbamato deterc-butilo (EV-AX1245-001) - Etapa 2
A una suspensión agitada de 2-benzoil-4-fluoroanilina (200 mg, 0,93 mmol) y N-(tere-butoxicarbonil)glicina (179,07 mg, 1,02 mmol) en THF (2 ml, anhidro) se añadió T3P al 50 % en EtOAc (1368,87 pl, 2,32 mmol) seguido de DIPEA (404,66 pl, 2,32 mmol) para dar una solución de color naranja intenso. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). La fase orgánica se recogió, y la fase acuosa se extrajo usando EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar N-{[(2-benzoil-4-fluorofenil)carbamoil]metil}carbamato de tere-butilo (EV-AX1245-001) (EV-AX1245-001) (450 mg, 94 %) como un aceite de naranja. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,29 min), M/z = 395 (M 23).
N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbamato de tere-butilo (EV-AX1224-001) - Etapa 3
A una solución agitada de N-{[(2-benzoil-4-fluorofenil)carbamoil]metil}carbamato de tere-butilo (81 %, 2930 mg, 6,37 mmol) y tamices moleculares de 4Á en MeOH (25 ml, anhidro) se añadió metóxido de sodio 0,5 M en MeOH (38,2 ml). La reacción se agitó a TA durante 19 h. La reacción se trató con cloruro de amonio, momento en el que se formó un precipitado de color blanco. El sólido se recogió por filtración y a continuación se disolvió en MeOH al 20 % en DCM (100 ml). Parte del sólido no se disolvió en MeOH al 20 % en DCM y se descartó porque no era producto. El filtrado se concentró al vacío para dar N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbamato de tere-butilo (EV-AX1224-001) (2110 mg, 88 %) como un sólido amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,14 min), M/z = 377 (M 23).
3-amino-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX1234-001) - Etapa 4
A una solución agitada de N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)carbamato de tere-butilo (430 mg, 1,21 mmol) en DCM (8 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (6067,02 pl). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y a continuación el residuo se separó entre MeOH al 10 % en DCM (25 ml) y NaHCO3 saturado (25 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo utilizando MeOH al 10 % en DCM (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 3-amino-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX1234-001) (282 mg, 87%) como un sólido amarillo. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,08 min), M/z = 255 (M 1).
(2E)-N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-fenilprop-2-enamida (I-59) (EV-AX1231-001) - Etapa 5
A una solución agitada de 3-amino-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (95 %, 90 mg, 0,34 mmol) en dioxano (2 ml) se añadió trietilamina (50,44 pl, 0,37 mmol) seguido de cloruro de (2E)-3-fenilprop-2-enoilo (53,03 pl, 0,37 mmol) en dioxano (1 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, a continuación, el residuo resultante se disolvió en agua (25 ml) y MeOH al 10 % en DCM (25 ml). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo utilizando MeOH al 10 % en DCM (25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó usando HPLC preparativa ácida y se liofilizó para dar (2E)-N-(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-fenilprop-2-enamida (I-59) (EV-AX1231-001) (32,2 mg, 25 %) como un polvo blanco. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,11 min), M/z = 385 (M 1).
Ejemplo 41. Síntesis de (2E)-4-[(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)formamido]but-2-enoato de metilo, I-38 (ejemplo de referencia)
El (2E)-4-[(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)formamido]but-2-enoato de metilo (I-38) (EOAI3461957) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 23.
Esquema 23
Figure imgf000061_0001
(2E)-4-{[(ferc-butoxi)carboml]ammo}but-2-enoato de metilo (EV-AX2086-001) - Etapa 1
Se suspendió hidruro sódico (al 60 %, 238,7 mg, 5,97 mmol) en THF (30 ml) se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota una solución de (dietoxifosforil)acetato de metilo (1254,26 mg, 5,97 mmol) en THF (10 ml). La reacción se agitó a 0 °C durante 10 min y una solución de (2-oxoetilo)carbamato de tere- butilo (95 %, Se añadieron 1000 mg, 5,97 mmol) en THF (10 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc al 10-50% en heptano) para dar (2E)-4-{[(tercbutoxi)carbonil]amino}but-2-enoato de metilo (EV-AX2086-001) (711 mg, 53 %) como un aceite amarillo. No se realiza la LCMS.
(2E)-4-aminobut-2-enoato de metilo del ácido trifluoroacético (EV-AX2090-001) - Etapa 2
Se añadió TFA (4 ml) a (2E)-4-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}but-2-enoato de metilo (95 %, 700 mg, 3,09 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 ml). El residuo sólido se secó en una línea de alto vacío durante 2 h, a continuación se disolvió en MeOH (0,5 ml) y se añadió a éter dietílico enfriado con hielo (10 ml). El sólido resultante se filtró y se secó en un horno de vacío a 40 °C durante 2 h para dar (2E)-4-aminobut-2-enoato de metilo del ácido trifluoroacético (EV-AX2090-001) (657 mg, 92 %) como un sólido tostado. No se realiza la LCMS.
6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (EV-AX1283-001) - Etapa 3
Una mezcla de 2-benzoil-4-fluoroanilina (450 mg, 2,09 mmol) y propanodioato de dietilo (634,86 pl, 4,18 mmol) en NMP (3 ml) se agitó en un microondas a 150 °C durante 1 h. Se añadió propanodioato de dietilo adicional (634,86 pl, 4,18 mmol) y la reacción se agitó en un microondas a 150 °C durante 1 h. Se añadió DBU adicional (46,81 pl, 0,31 mmol) y la reacción se agitó en un microondas a 150 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con agua y el producto precipitó. El residuo se filtró a través de un filtro sinterizado, se lavó con éter dietílico y se secó en un horno de vacío para producir 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (EV-AX1283-001) (200 mg, 29% ) como un sólido blanquecino. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,12 min), M/z = 312 (M 1).
Ácido 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico (EV-AX1285-002) - Etapa 4
A una solución de 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (95 %, 210 mg, 0,64 mmol) en THF (5 ml) se añadió LiOH (76,73 mg, 3,2 mmol) en agua (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 3,5 h. Se añadió más LiOH (38,37 mg, 1,6 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. La reacción se volvió a tratar con más LiOH (76,73 mg, 3,2 mmol) y se agitó a 50 °C durante 1 h. El disolvente se eliminó por concentración al vacío y el residuo se secó usando una línea de alto vacío para dar 814 mg (98,7 %) de ion litio (1+) 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato como un sólido blanco (EV-AX1285-001). El producto se requería como ácido libre, por lo que el residuo se suspendió en agua y se acidificó a pH 1. A continuación, el precipitado se recogió por filtración y se lavó con Et2O para dar ácido 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico (EV-AX1285-002) (127 mg, 67 %) como un polvo blanco. LCMS (método D): tiempo de retención = 1,04 min), M/z = 284 (M 1).
(2E)-4-[(6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-3-il)formamido]but-2-enoato (I-38) (EV-AX1290-001) - Etapa 5
A una solución de (2E)-4-aminobut-2-enoato de metilo de ácido trifluoroacético (95 %, 85,16 mg, 0,35 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ácido 6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolina-3-carboxílico (100 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (181,3 pl, 1,06 mmol) seguido de HATU (147,66 mg, 0,39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla de reacción se combinó con la de una reacción de prueba (EV-AX1289), se concentró al vacío, se purificó mediante HPLC preparativa ácida y se liofilizó para producir (2E)-4-[(6-fluoro-2-oxo-4-feniM,2-dihidroquinolin-3-il)formamido]but-2-enoato de metilo (I-38)(EV-AX1290-001) (77,8 mg, 48 %) como un polvo blanco. LCMS (método A): tiempo de retención = 2,47 min), M/z = 381 (M 1).
Ejemplo 42. Síntesis de (2E)-4-(3-amino-6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-1-il)but-2-enoato de metilo, 1-39 (ejemplo de referencia)
El (2E)-4-(3-amino-6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-1-il)but-2-enoato de metilo (I-39) (EOAI3461695) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema 24 mediante al 3-amino-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (EV-AX1234-001) sintetizada como se describe en el Esquema 22.
Esquema 24
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(2E)-4-(3-amino-6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-1-il)but-2-enoato de metilo (EV-AX1282-001) - Etapa 1
A una solución de 3-amino-6-fluoro-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (93%, 50 mg, 0,18 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadieron KHMDS 1 M en THF (201,17 jl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se añadió (2E)-4-bromobut-2-enoato de metilo (42,96 jl, 0,37 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se purificó mediante HPLC preparativa ácida y se liofilizó para dar (2E)-4-(3-amino-6-fluoro-2-oxo-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-1-il)but-2-enoato de metilo (I-39) (EV-AX1282-001) (10,2 mg, 15,4 %) como un polvo amarillo. LCMS (método A): tiempo de retención = 3,51 min), M/z = 353 (M 1).
LaTabla 3, a continuación, muestra los datos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (LCMS) para compuestos seleccionados de esta invención utilizando los métodos LCMS descritos anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en las Tablas 1 y 2.
Tabla 3. Datos de cromato rafía lí uida-es ectrometría de masas LCMS
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continuación
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Ensayos biológicos
Ejemplo 43. Ensayos de PAD4
Los compuestos de la presente invención se ensayaron como inhibidores de PAD4 usando el protocolo de ensayo que se describe a continuación.
Los compuestos se solubilizaron en DMSO al 100 % para lograr una concentración final de compuesto de 100 mM. Las soluciones madre de compuesto se almacenaron a TA. Se preparó una serie de diluciones en DMSO y se mezclaron 8 veces con un volumen de mezcla de 20 pl. Las condiciones finales del ensayo fueron las siguientes: Volumen de reacción: 20 pl
Tampón de ensayo (como se ha mencionado anteriormente): Tris-HCl 100 mM (pH 7,6), DTT 2 mM, CaCh 1 mM Concentraciones finales:
- enzima hPAD4 100 nM
- sustrato peptídico 50 pM (8 veces sub-Km)
- DMSO 0,5 %
Tiempo total de incubación: 65 min a 37 °C
Solución de parada: 40 pl de TCA al 5 % en ACN
Se añadieron 0,25 |jl de solución de compuesto a 10 |jl de PAD4 200 nM en tampón de ensayo (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM). Después de 5 min, se añadieron 10 j l de 100 jM de sustrato en tampón (Tris-HCl 100 mM a pH 7,6, DTT 2 mM, CaCh 2 mM) y la reacción se incubó durante 60 min a 37 °C. La reacción enzimática se inactivó mediante la adición de 40 j l de TCA al 5 % en solución de parada de ACN (concentración final de TCA al 1,7 %). El sustrato que contiene arginina y el producto que contiene citrulina (desplazamiento de masa de 1 Da) se sometieron a extracción en fase sólida en el sistema Agilent RapidFire (RF) 300 y se detectaron en un dispositivo de espectrometría de masas (MS) Agilent 6460 QQQ de triple cuadrupolo acoplado con aplicación de monitorización de reacciones múltiples (MRM) para la cuantificación.
LaTabla 4, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de la presente invención en los ensayos de PAD4 descritos anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que tienen una actividad designada como "A" proporcionaron una CI50 de 0,1 -3 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "B" proporcionaron una CI50 de 3-20 jM ; los compuestos que tienen una actividad designada como "C" proporcionaron una CI50 de 20-100 jM ; y los compuestos que tienen una actividad designada como "D" proporcionaron una CI50 de > 100 jM . El término pCl50 = -log(Cl50). Los compuestos que tienen una actividad designada como "E" proporcionaron una pCl50 de 1 - 4; los compuestos que tienen una actividad designada como "F" proporcionaron una pCl50 de 4 - 5; y los compuestos que tienen una actividad designada como "G" proporcionaron una pCl50 de >5. "NA" representa "no analizado".
Estudio de modificación covalente utilizando MS (espectrometría de masas)
Ejemplo 44. Ensayo de modificación covalente de PAD4
Se utilizó espectrometría de masas para analizar la modificación covalente de la proteína mediante inhibidores seleccionados. Se usó PAD4 humana recombinante a 4 mg/ml en Tris 20 mM a pH 7,6, NaCl 400 mM, TCEP 5 mM. Cuando sea aplicable, el tampón se complementó con CaCh 5 mM para determinar la sensibilidad de modificación al calcio. Los inhibidores se disolvieron en DMSO a concentraciones finales de 0,2 mM a 5 mM y se incubaron con proteína a 27 °C durante 16 horas antes del análisis. Se realizaron experimentos de control con proteína y DMSO en ausencia de inhibidor. Las muestras se centrifugaron durante 15 segundos a 10000 rpm a temperatura ambiente inmediatamente antes del análisis usando un espectrómetro de masas Waters LCT-Premier TOF, usando una fase móvil de acetonitrilo del 5 % al 80 % en agua complementada con ácido fórmico al 0,1 %.
Cinética de inactivación
Ejemplo 45. Cinética de inactivación de PAD4
La unión covalente de un compuesto activo a la enzima diana conduce a una pérdida dependiente del tiempo de la actividad enzimática. La velocidad de inactivación depende de la concentración de inhibidor ([I]) y se puede cuantificar en condiciones de pseudoprimer orden ([I]>>[hPAD4]).
Se realizaron experimentos de cinética de inactivación en placas de poliestireno de 384 pocillos a 37 °C. Los compuestos (10 -200 jM ) y las soluciones de hPAD4 (4 jM ) se preincubaron en tampón de ensayo (Tris-HCl 100 mM, pH 7,6) que contenía CaCh 10 mM y DTT 2 mM durante 10 minutos para alcanzar una temperatura de 37 °C. Se mezclaron volúmenes iguales (10 j l ) de compuesto y soluciones de hPAD4 en varios puntos de tiempo entre 0 y 70 minutos. A los 70 minutos, la solución de inactivación se diluyó 10 veces en tampón de reacción enzimática (Tris-HCl 100 mM, pH 7,6) que contenía sustrato peptídico 166,7 jM (H-TSTGGRQGSHH-CONH2), CaCh 1,1 mM y d Tt 2 mM. Después de 30 minutos de incubación a 37 °C, la reacción enzimática se inactivó mediante una dilución de 3 veces en una solución de TCA al 5 % en ACN. La citrulinación de arginina del sustrato peptídico se determinó mediante espectrometría de masas de extracción en fase sólida (SPE-MS). Se utilizó un Agilent RapidFire 300 equipado con un cartucho HILIC (H1) para el muestreo con disolventes TFA al 0,1 % en H2O/ACN (20/80) para P1 y t Fa al 0,1 % en H2O/ACN (50/50) para P2 y P3. El sustrato y el producto peptídico se detectaron usando un Agilent 6460 QQQ acoplado y monitorización de reacción múltiple (MRM) en las transiciones 562,3/969,4 y 562,8/541, respectivamente, en modo de iones positivos. El contenido de DMSO de la reacción de inactivación fue del 1 %. Se utilizaron Cl-amidina (100 mM, concentración final durante la reacción de inactivación enzimática) y DMSO al 1 % como controles positivos y negativos de la reacción de inactivación, respectivamente.
Las constantes de velocidad de pseudoprimer orden de la reacción de inactivación, kobs, se determinaron ajustando la pérdida dependiente del tiempo de la actividad de hPAD4 residual, Ares, con la ecuación: Ares (t) = e-kobs**. Un gráfico de las constantes de velocidad de pseudoprimer orden frente a las concentraciones molares de los inhibidores permitió la determinación de las constantes de reacción cinética: kinact - velocidad máxima de inactivación en el infinito [I]; Ki -concentración de inhibidor, a la que la velocidad de inactivación es igual a 1/2kinact; kinact/K|.
Se ensayaron ciertos compuestos de la presente invención de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente y se encontró que modificaban covalentemente PAD4.
LaTabla 4, a continuación, muestra la actividad de compuestos seleccionados de esta invención en el ensayo de modificación covalente descrito anteriormente. Los números de los compuestos corresponden a los números de los compuestos en las Tablas 1 y 2.
Tabla 4. Actividad de PAD4
Figure imgf000065_0001
Tabla 5. Estudio de modificación covalente: Cinética de inactivación*
Figure imgf000066_0001

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I o fórmula II:
Figure imgf000067_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona de -S(CH3),
Figure imgf000067_0002
R2 es hidrógeno o alifático C1-6 opcionalmente sustituido;
L es
Figure imgf000067_0003
R3 se selecciona de:
Figure imgf000068_0001

Figure imgf000069_0001
R4 es R o -C(O)OR;
cada R es independientemente hidrógeno o alifático Ci-6 opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor; R5 es hidrógeno o CN:
y
Rx y Ry se toman junto con sus átomos intermedios para formar
Figure imgf000069_0002
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de una cualquiera de las fórmulas I-i, I-ii, Il-i o N-ii:
Figure imgf000069_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es H, metilo, etilo,
Figure imgf000070_0002
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R4 es H, CH3 o -C(O)OR.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un soporte, un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 6, en combinación con un agente terapéutico adicional.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad, un trastorno o una afección mediados por PAD4, que se selecciona del grupo que consiste en lesión pulmonar inducida por ácido, acné (PAPA, leucemia linfocítica aguda, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad de Addison, hiperplasia suprarrenal, insuficiencia adrenocortical, envejecimiento, SIDA, hepatitis alcohólica, hepatitis alcohólica, enfermedad de hígado alcohólico, asma inducida por alérgenos, aspergilosis broncopulmonar alérgica, conjuntivitis alérgica, alopecia, enfermedad de Alzheimer, amiloidosis, esclerosis lateral amiotrófica y pérdida de peso, angina de pecho, angioedema, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, espondilitis anquilosante, inflamación del segmento anterior, síndrome antifosfolípido, estomatitis aftosa, apendicitis, artritis, asma, ateroesclerosis, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunitarias, hepatitis autoinmunitaria, inflamación inducida por picadura de abeja, enfermedad de Behcet, síndrome de Behcet, parálisis de Bell, beriliosis, síndrome de Blau, dolor de huesos, bronquiolitis, quemaduras, bursitis, cáncer, hipertrofia cardíaca, síndrome del túnel carpiano, trastornos catabólicos, cataratas, aneurisma cerebral, inflamación inducida por irritantes químicos, corioretinitis, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar crónica del prematuro, leucemia linfocítica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, colitis, síndrome de dolor regional complejo, enfermedad del tejido conjuntivo, úlcera corneal, enfermedad de Crohn, síndromes periódicos asociados a la criopirina, criptococosis, fibrosis quística, deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA), dermatitis, endotoxemia de dermatitis, dermatomiositis, glioma pontino intrínseco difuso, endometriosis, endotoxemia, epicondilitis, eritroblastopenia, polineuropatía amiloidótica familiar, urticaria familiar por frío, fiebre mediterránea familiar, retraso del crecimiento fetal, glaucoma, enfermedad glomerular, nefritis glomerular, gota, artritis gotosa, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedades intestinales, lesión craneal, cefalea, pérdida de audición, cardiopatía, anemia hemolítica, púrpura de Henoch-Scholein, hepatitis, síndrome de fiebre periódica hereditaria, herpes zóster y simple, VIH-1, enfermedad de Hodgkin, enfermedad de Huntington, enfermedad de la membrana hialina, hiperamonemia, hipercalcemia, hipercolesterolemia, hiperinmunoglobulinemia D con fiebre recurrente (HIDS), anemias hipoplásicas y otras, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, incontinencia pigmentaria, mononucleosis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar inflamatoria, neuropatía inflamatoria, dolor inflamatorio, inflamación inducida por picadura de insecto, iritis, inflamación inducida por irritantes, isquemia/reperfusión, artritis reumatoide juvenil, queratitis, nefropatía, lesión renal causada por infecciones parasitarias, lesión renal causada por infecciones parasitarias, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón, leptospiriosis, leucemia, síndrome de Loeffler, lesión pulmonar, lesión pulmonar, lupus, lupus, nefritis lúpica, linfoma, meningitis, mesotelioma, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, síndrome de Muckle-Wells (urticaria, sordera, amiloidosis), esclerosis múltiple, pérdida muscular, distrofia muscular, miastenia grave, miocarditis, micosis fungoide, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, miositis, sinusitis nasal, enterocolitis necrosante, enfermedad inflamatoria multisistémica de inicio neonatal (NOMID), síndrome nefrótico, neuritis, enfermedades neuropatológicas, asma no inducida por alérgenos, obesidad, alergia ocular, neuritis óptica, trasplante de órgano, osterartritis, otitis media, enfermedad de Paget, dolor, pancreatitis, enfermedad de Parkinson, pénfigo, pericarditis, fiebre periódica, periodontitis, endometriosis peritoneal, tos ferina, faringitis y adenitis (síndrome PFAPA), inflamación inducida por irritantes vegetales, neumonía, neumonitis, infección por Pneumocystis, inflamación inducida por hiedra venenosa/aceite de urushiol, poliarteritis nodosa, policondritis, enfermedad renal poliquística, polimiositis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, psoriasis, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedad pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, pioderma gangrenoso, artritis estéril piógena, nefropatía, enfermedad retinal, carditis reumática, enfermedad reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, seborrea, sepsis, dolor grave, células falciformes, anemia de células falciformes, enfermedad inducida por sílice, síndrome de Sjogren, dermatopatías, apnea del sueño, tumores sólidos, lesión de la médula espinal, síndrome de Stevens-Johnson, ictus, hemorragia subaracnoidea, quemadura solar, arteritis temporal, tenosinovitis, trombocitopenia, tiroiditis, trasplante de tejido, síndrome periódico asociado al receptor del TNF (TRAPS), toxoplasmosis, trasplante, lesión cerebral traumática, tuberculosis, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, colitis ulcerosa, urticaria, uveítis y granulomatosis de Wegener.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad, el trastorno o la afección mediados por PAD4 se selecciona de artritis reumatoide, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerosa, cáncer, fibrosis quística, asma, lupus eritematoso cutáneo y psoriasis.
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