CN112915086B - 一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,涉及药物领域,该药物组合物包括:Akt靶向激酶抑制剂和辅料,其中,辅料包括甜菊糖苷、牛蒡苷元、甘露醇、大豆卵磷脂、羟丙甲纤维素和岩藻多糖。通过组合物中各个原料的配合与配比的选择,充分发挥药物之间在抗某种或某些肿瘤的协同作用,能够有效抑制肿瘤细胞株的活性,同时本发明中的组合物具有良好的缓释效果,有效避免了当药物浓度处于高峰时,超出最适宜治疗浓度所引起的包括中毒在内的较多副反应,同时也避免了当药物浓度降到低谷时,远在所需浓度之下,难以发挥实际有效作用的情况,增加了用药安全性与有效性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体涉及一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物。
背景技术
Akt(蛋白激酶B)是一种与肿瘤发生发展密切相关的丝氨酸/苏氨酸激酶,是PI3K/Akt/mTOR信号通路的关键节点蛋白,在细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬等生理过程发挥着重要作用。相关研究发现,Akt在胃癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等多种人类肿瘤中均存在过度表达的现象,Akt的功能失调或异常激活与这些肿瘤的发生、发展、转移以及对化疗产生耐药密切相关。
目前,对于Akt抑制剂,研究者们进行了系列性的研究,例如中国专利CN109574991B公开的一种多氟取代芳联杂环类化合物的制备工艺以及中国专利CN108752318B公开的一种多氟取代芳联杂环类化合物的晶型、制备方法和应用。而随着学科的发展,对于不同Akt抑制剂在药物组合物中的使用也开展了拓展性的研究,如中国专利CN108341801B公开了一种多氟取代芳联杂环类衍生物、含其的药物组合物及其应用,该化合物对Akt1有显著的抑制作用,对人卵巢癌细胞株、结肠癌细胞株、前列脲癌细胞株等肿瘤细胞株显示出强效的增殖抑制活性。但该专利中药物组合物的抗癌作用仍主要取决于多氟取代芳联杂环类衍生物本身性质,因此有一定的局限性。而中国专利CN101653606B公开了一种含有蛋白激酶B抑制剂和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物及其应用,该发明药物组合物具有显著的协同效应,提高了药物的疗效,降低了给药剂量,减少了副作用的发生。上述专利有效地利用了蛋白激酶B抑制剂和表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼的协同抗癌作用,但埃罗替尼有着极强的副作用,尽管上述专利通过协同作用有效地降低了埃罗替尼的添加量,进而降低了副作用,但仍无法避免埃罗替尼本身的缺陷,如血栓、眩晕以及心律失常等。此外,上述两项发明中所使用的蛋白激酶B抑制剂由于在一定浓度条件下具有毒副作用,故而当药物浓度处于高峰时,超过了最适宜的治疗浓度,便引起较多副反应,甚至中毒,反之,当药物浓度降到低谷时,又远在所需浓度之下,难以发挥实际有效作用,进而使得病患在实际用药过程中难以得到很好地治疗。
针对现有技术中Akt靶向激酶抑制剂存在的抑制效果弱以及毒副作用高等问题,应寻找一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,使得该组合物能够充分发挥药物之间的协同作用,促进Akt的有效抑制,同时能够实现良好的缓释效果,避免频繁给药造成的毒副作用问题,进而提高药物在抗肿瘤方面的功效以及用药安全性。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题,提供了一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,该组合物对Akt1有显著的抑制作用,能够有效抑制肿瘤细胞株的活性,同时具有良好的缓释效果,有效避免了当药物浓度处于高峰时,超出最适宜治疗浓度所引起的包括中毒在内的较多副反应,同时也避免了当药物浓度降到低谷时,远在所需浓度之下,难以发挥实际有效作用的情况,增加了用药安全性与有效性。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
本发明提供了一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,包括:Akt靶向激酶抑制剂和辅料,所述辅料包括甜菊糖苷、牛蒡苷元、甘露醇、大豆卵磷脂、羟丙甲纤维素和岩藻多糖。
进一步地,按重量份数计,所述药物组合物包括:1-20份Akt靶向激酶抑制剂、2-10份甜菊糖苷、0.5-8份牛蒡苷元、1-2份甘露醇、1-6份大豆卵磷脂、2-7份羟丙甲纤维素和0.5-1份岩藻多糖。
优选地,按重量份数计,所述药物组合物包括:5份Akt靶向激酶抑制剂、4份甜菊糖苷、1份牛蒡苷元、1.5份甘露醇、2份大豆卵磷脂、4份羟丙甲纤维素和0.5份岩藻多糖。
进一步地,所述Akt靶向激酶抑制剂、甜菊糖苷和牛蒡苷元的重量比为5-20:4-10:1-8;优选为5:4:1。
进一步地,所述Akt靶向激酶抑制剂、羟丙甲纤维素和岩藻多糖的重量比为5-20:4-7:0.5,优选为5:4:0.5。
进一步地,所述Akt靶向激酶抑制剂为多氟取代芳联杂环类衍生物,所述多氟取代芳联杂环类衍生物包括:4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺、4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺、4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺和4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2,5-二氟苯甲酰胺中的一种或多种。
优选地,所述多氟取代芳联杂环类衍生物为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
进一步地,所述Akt靶向激酶抑制剂和甜菊糖苷的重量比为5-20:4。优选为5:4。
本发明还提供了上述组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
进一步地,所述癌症为:胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肠癌、肺癌或乳腺癌。
进一步地,所述药物的剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂,上述各剂型的药物均可以将组合物中的各个原料混合均匀后按照药学领域的常规方法制备。
本发明所取得的技术效果是:
1.本发明的药物组合物具有良好的抗癌作用,由于AKT靶向激酶抑制剂在达到特定浓度时具有一定的毒副作用,因此用药时往往服用3天后停药4天以避免毒副作用发生,本发明将AKT靶向激酶抑制剂与相关辅料相互配合,促进了各配料之间的协同作用,进而减少了AKT靶向激酶抑制剂的使用,同时,本发明中的产品具有缓释效果,各原料之间相互作用形成缓释骨架,令药物在在起效后逐渐溶蚀,故而病患一周仅需服用一次本发明中的药物即可实现与原先相近似的功效,从而有效避免了当药物浓度处于高峰时,超过了最适宜的治疗浓度,引起的包括中毒在内的较多副反应,同时也避免了当药物浓度降到低谷时,远在所需浓度之下,难以发挥实际有效作用的情况,增加了用药安全性与有效性。
2.本发明中的Akt靶向激酶抑制剂——多氟取代芳联杂环类衍生物对Akt1有显著的抑制作用,能够有效抑制肿瘤细胞株的活性;牛蒡子苷元针对不同类型的肿瘤通常具有不同的作用机制,如通过抑制癌蛋白CIP2A的表达,增强其底物PP2A的磷酸酶活性性,使PP2A蛋白介导的Akt信号通路被抑制以及抑制PI3K/Akt/FOXO3a通路活化等。上两种组分与甜菊糖苷组合形成的药物组合物能够产生协同性作用,其中,甜菊糖苷在本发明中合理使用量的条件下,能够有效地促进肿瘤细胞的凋亡,进而提高药物组合物的抗肿瘤(如胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肠癌、肺癌或乳腺癌)作用。本发明通过组合物中各个原料的配合,充分发挥药物之间在抗某种或某些肿瘤的协同作用,提高药物的抗肿瘤作用功效,丰富抗肿瘤类药物组合物市场的同时,提高用药安全性,而当各组分之间的配比在一定范围时,该药物针对某些特定的癌症表现出明显的协同抑制性能,而一旦该配比超出某特定范围时,此种协同抗肿瘤的功效将降低甚至趋近于无。
具体实施方式
值得说明的是,本发明中使用的原料均为普通市售产品,因此对其来源不做具体限定。
实施例1
一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,包括:1份Akt靶向激酶抑制剂、2份甜菊糖苷、0.5份牛蒡苷元、1份甘露醇、1份大豆卵磷脂、2份羟丙甲纤维素和0.5份岩藻多糖。
其中,Akt靶向激酶抑制剂为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(2,3,4-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
实施例2
一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,包括:20份Akt靶向激酶抑制剂、10份甜菊糖苷、8份牛蒡苷元、2份甘露醇、6份大豆卵磷脂、7份羟丙甲纤维素和1份岩藻多糖。
其中,Akt靶向激酶抑制剂为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-(3,4,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
实施例3
一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,包括:5份Akt靶向激酶抑制剂、4份甜菊糖苷、1份牛蒡苷元、1.5份甘露醇、2份大豆卵磷脂、4份羟丙甲纤维素和0.5份岩藻多糖。
其中,Akt靶向激酶抑制剂为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S,4S)-4-(3,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
对比例1
与实施例3的区别仅在于,药物组合物,按重量份数计包括:0.8份Akt靶向激酶抑制剂、12份甜菊糖苷、0.3份牛蒡苷元、2.5份甘露醇、0.8份大豆卵磷脂、8份羟丙甲纤维素和0.4份岩藻多糖。
对比例2
与实施例3的区别仅在于,药物组合物,包括:重量比为21:1:9的Akt靶向激酶抑制剂、甜菊糖苷和牛蒡苷元(三者的总重量与实施例3一致)。
对比例3
与实施例3的区别仅在于,Akt靶向激酶抑制剂、羟丙甲纤维素和岩藻多糖的重量比为0.8:8:0.4(三者的总重量与实施例3一致)。
对比例4
与实施例3的区别仅在于,Akt靶向激酶抑制剂和甜菊糖苷的重量比为0.8:11(二者的总重量与实施例3一致)。
对比例5
与实施例3的区别仅在于,不加入甜菊糖苷和牛蒡甘元。
对比例6
与实施例3的区别仅在于,不加入Akt靶向激酶抑制剂。
一、缓释效果研究
采用《中国药典2015版》第四部0931溶出度与释放度测定法中第一法蓝法测定本发明中各实例(实施例1-3以及对比例1、3、5-6)的组合物在24h、72h以及168h时的溶出度情况,将结果统计至表1。
表1
由表1中的实施例1-3可知,该组合物在24h时能达到75%以上的溶出度,随着时间的推移,药物缓慢释放,溶出度的增长逐渐趋于平缓,在第7天时达到最高值。相比较而言,各对比例药物的缓释效果均有一定的局限性,例如,对于对比例1而言,24h的溶出度较低,故而该药物若使用时无法及时达到有效的治疗浓度,同时随着时间的推移,48h就近乎达到较高溶出度,并不能很好地实现一周长时效的缓释效果。而对于对比例3而言,尽管能够及时达到浓度高峰,但由于缓释效果较差,故而病患在用药时相隔时间较短,容易产生毒副作用,影响用药安全。
二、抗肿瘤效果研究
试验1:细胞试验
试验细胞株:人卵巢癌细胞OVCAR-8、人结肠癌细胞HCT-116;
培养基:RPMI 1640+胎牛血清;
试验方法:将组合物溶于DMSO中制成10mM的储备液;将试验细胞株置于培养基中,37℃、5%CO2的条件下培养,在加药前一天,进行细胞接种,接种量为2×105个/孔,加入实施例1-5以及对比例1-6中组合物配制好的储备液,使得Akt靶向激酶抑制剂的终浓度为10μM(对比例6中不含Akt靶向激酶抑制剂,故而保持其余组分的加入量与实施例3一致即可),另外设置空白对照组,加入等量的DMSO溶液,加药5天后,使用台盼蓝对细胞进行染色,并在37℃条件下加入胰蛋白酶钠/EDTA进行胰酶化作用10min,使用光学显微镜和血细胞计数器统计并计算细胞的死亡率,得到表2。
表2
由表2可知,本试验中空白对照组细胞死亡率极低,实施例1-3中的药物组合物对于人卵巢癌细胞OVCAR-8以及人结肠癌细胞HCT-116均有着较强的作用效果,细胞死亡率均较高。对于其余对比例而言,尤其是将实施例3与对比例5、6可得知Akt靶向激酶抑制剂与甜菊糖苷、牛蒡甘元之间等优异的协同作用。而由对比例1与实施例3比较发现,当各类组合物在配比在一定范围内时,对于细胞的抑制促杀能力将明显维持较高水平。
试验2:动物试验
试验动物:BALB/c裸小鼠共100只;
试验方法:
①建模:将1×107个测试肿瘤细胞注射入裸小鼠腋下,传三代后,剖取人胃癌细胞(HGC27)种鼠瘤块,放入盛有生理盐水的玻璃皿内,剥弃表面血管,切开去除坏死区域后,将瘤块切成1-2mm3,用套管针接入于裸小鼠左腋下;
②给药:待肿瘤生长至平均体积100-300mm3后,将小鼠按瘤体积随机分组,每组10只,其中9组受试动物按给药容量10mL/kg灌胃给予相应受试物,灌胃剂量为50mg/kg(各组药物组合物使用生理盐水溶解配制),每天一次;剩余一组另外设置为空白对照组,灌胃给予等量生理盐水。
③测定:每周称重和测量肿瘤体积2次,给药周期21天,于第22天称量体重和测量肿瘤体积后处死裸小鼠取瘤块称重,计算相对肿瘤体积(RTV)和相对肿瘤增值率(T/C),做统计学检测,相关参数计算如下:
(a)TV(tumor volume)=1/2×a×b2,其中a、b分别表示肿瘤的长和宽;
(b)RTV(relative tumor volume)=Vt/V0,其中V0为分组给药时(即d0)所测得的肿瘤体积,Vt为每一次测量时的肿瘤体积;
(c)T/C(%)=TRTV/CRTV×100%,其中TRTV为治疗组的RTV,CRTV为溶剂对照组的RTV;
将试验结果统计至表3。
表3
实例 | RTV(%) | T/C(%) |
空白对照组 | 45.37±2.58 | - |
实施例1 | 2.92±3.02 | 6.44 |
实施例2 | 2.89±2.12 | 6.37 |
实施例3 | 2.57±3.37 | 5.66 |
对比例1 | 8.77±3.52 | 19.33 |
对比例2 | 5.98±1.45 | 13.18 |
对比例3 | 3.05±1.68 | 6.72 |
对比例4 | 5.76±2.11 | 12.70 |
对比例5 | 12.36±3.02 | 27.24 |
对比例6 | 32.52±2.41 | 71.68 |
由表3可知,本发明中各实施例组的小鼠相对肿瘤增值率均能保持较低水准,由此可见本发明中的组合物在抑制人胃癌细胞(HGC27)种鼠瘤块方面的有效性。相比较而言,对比例各组的T/C值均在一定程度上高于实施例中各值,可见本发明中组合物中各组分之间的协同配合关系在抗肿瘤方面的关键性。
最后应当说明的是,以上内容仅用以说明本发明的技术方案,而非对本发明保护范围的限制,本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换,均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (5)
1.一种含有Akt靶向激酶抑制剂的药物组合物,其特征在于:按重量份数计,所述药物组合物为:1-20份Akt靶向激酶抑制剂、2-10份甜菊糖苷、0.5-8份牛蒡苷元、1-2份甘露醇、1-6份大豆卵磷脂、 2-7份羟丙甲纤维素和0.5-1份岩藻多糖;
所述Akt靶向激酶抑制剂、甜菊糖苷和牛蒡苷元的重量比为5-20:4-10:1-8;
所述Akt靶向激酶抑制剂、羟丙甲纤维素和岩藻多糖的重量比为5-20:4-7:0.5;
所述Akt靶向激酶抑制剂为多氟取代芳联杂环类衍生物,所述多氟取代芳联杂环类衍生物为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S ,4S)-4-(3 ,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺、4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S ,4S)-(3 ,4 ,5-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺或4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S ,4S)-(2 ,3 ,4-三氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述多氟取代芳联杂环类衍生物为4-(1-甲基-1H-吡唑-基)-N-((3S ,4S)-4-(3 ,4-二氟苯基)哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述Akt靶向激酶抑制剂和甜菊糖苷的重量比为5-20:4。
4.如权利要求1-3任一项所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的应用;所述癌症为:胃癌、卵巢癌或结肠癌。
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于:所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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