KR20230140557A - 암 치료를 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 - Google Patents

암 치료를 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Trans-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](BOLD-100)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 암을 치료하기 위한 방법 및 그 용도를 제공한다. BOLD-100은 유효량의 운동실조-모세혈관확장증(ataxia-telangiectasia) 돌연변이 및 Rad3-연관 단백질 키나아제(ATRi)의 억제제와 함께 사용될 수 있다.

Description

암 치료를 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 용도
본 발명은 암 치료를 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 기타 치료제의 병용을 포함하는, 치료 화합물 분야에 관한 것이다.
나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 항암 활성을 갖는 루테늄의 배위 착물(BOLD-100, KP1339, NKP-1339, IT-139 및 Na[RuIIICl4(Hind)2로도 알려짐)이다. 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법은, 예를 들어 PCT 특허 공개 WO 2018/204930에 기재되어 있으며, 이러한 화합물은 하기 화학식 I을 갖는다:
화학식 I
상기 식에서, M은 알칼리 금속 양이온이며, 상기 화합물은 하기와 같은 나트륨 염을 포함한다:
MAPK(mitogen-activated protein kinase) 경로는 RAS/RAF/MEK/ERK 신호 캐스케이드를 수반하며 세포 증식, 분화, 생존 및 세포사멸에 관여한다. 이 캐스케이드 내에서, RAS 및 RAF의 돌연변이는 인간 암의 일반적인 발암 유전자이다. 다중 신호는 GTPase의 RAS 패밀리(KRAS, NRAS 및 HRAS)를 활성화하고, 이는 다시 다운스트림 RAF 단백질 키나아제(ARAF, BRAF 및 CRAF)를 활성화한다. 단백질 키나아제의 RAF 패밀리 내에서 BRAF는 MEK의 자주 돌연변이되는 강력한 활성제이다. BRAF 돌연변이(BRAFMT)는 전이성 결장직장암(mCRC)의 ~ 10 - 15%에서 발생하며, 특히 미세부수체 불안정성(microsatellite instability; MSI)을 특징으로 하는 질병과 구별되는, 미세부수체 안정성(microsatellite stable; MSS) 질환을 가진 환자에서 좋지 않은 임상 결과와 관련이 있다. 이러한 이유로 RAS(KRAS 및 NRAS) 및 BRAF 유전자의 프로파일링과 불일치 복구(mismatch repair; MMR)/MSI 상태 평가는 CRC의 진단 및 치료 지표로 유용할 수 있다.
ATR(Ataxia-Telangiectasia Mutated(ATM) 및 Rad3 연관 단백질 키나아제)은 세포 DNA 손상 반응(DDR)의 중심 구성 요소이다. 복제 단백질 A-코팅된 단일 가닥 DNA(ssDNA)는 DNA 손상 부위 또는 스트레스를 받은 복제 분기점에서 ATR을 활성화하여, 그 후 세포 주기 체크포인트를 활성화하고 복제 스트레스를 억제하는 기능을 한다. 암세포는 종종 ATR 체크포인트 기능에 의존하는, 복제 스트레스와 같은 특성을 특징으로 한다. 이러한 맥락에서, ATR 억제제(ATRi)는 암 치료제로서의 가능성을 보여주었다(WO2017118734, US20190365745, WO2016112374, WO2017180723, WO2018029117). 상업용 ATRi에는 AZD6783, M4344(이전 VX-803), VE-821, M6620(이전 VX-970, berzosertib 또는 VE-822) 및 BAY1895344(Mei, L., Zhang, J., He, K. et.al, Ataxia telangiectasia and Rad3-related inhibitors and cancer therapy: where we stand. J Hematol Oncol 12, 43 (2019))가 포함된다.
본 발명은 유효량의 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](BOLD-100)의 투여를 포함하는, 인간 환자와 같은, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 방법 및 이의 용도를 제공한다. BOLD-100은 유효량의 운동실조-모세혈관확장증(ataxia-telangiectasia) 돌연변이 및 Rad3-연관 단백질 키나아제 억제제(ATRi)와 병용되어 사용할 수 있다. BOLD-100의 유효량과 ATRi의 유효량은 예를 들어 암 치료에 상승적으로 효과적일 수 있다. 상기 암은 BOLD-100 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, ATRi 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, 다른 화학요법제 또는 화학요법 섭생에 내성이 있는 암일 수 있고, 예를 들어 전이성 암일 수 있다. 상기 암은 CRC 선암종과 같은 결장직장암(CRC)일 수 있다. 암은 BRAF 돌연변이(BRAFMT)를 특징으로 할 수 있다. 암은 미소부수체 안정성(MSS; microsatellite stability)을 추가로 특징으로 할 수 있다. 따라서, 선택된 실시예는 전이성 MSS BRAFMT CRC와 같은 MSS BRAFMT CRC의 치료에서, BOLD-100을 사용한 단일 요법 또는 ATRi와 함께 BOLD-100을 사용한 병용 요법을 포함한다. 병용 요법에서, BOLD-100과 ATRi는 임의의 순서로 순차적으로 투여되거나, 조합되거나, 복합 제제로, 또는 별도로 투여될 수 있다.
도 1은 각각 X축을 따라 컨센서스 분자 서브타입(CMS;consensus molecular subtype) 프로필을 갖는 2개의 히트맵을 포함하는데, 오른쪽 히트맵에서 Y축을 따라 경로 이름(Hallmark)을 나타내며, 언폴딩 단백질 반응(UPR) 및 DNA 복구는 CMS1/BRAFMT 하위 그룹에서 규제가 완화된 우세한 경로로 결과가 가장 좋지 않음을 설명한다.
도 2는 (A) 웨스턴 블롯 이미지와 (B) 3개의 막대 그래프가 있는 상단 패널; 및 2개의 막대 그래프(A 및 B)가 있는 하단 패널을 포함하며, BRAFMT, MSS CRC 세포가 BOLD-100 처리에 민감함을 함께 설명한다.
도 3은 (A) 블롯 이미지 위의 선 그래프, (B) 블롯 이미지, (C) 블롯 이미지 및 산점도가 포함된 3개의 패널을 포함하며, 발암성 BRAF가 BOLD- 100 치료에 대한 반응의 결정 요인임을 함께 설명한다.
도 4는 (A) 두 개의 표, (B) 산점도, (C) 막대 그래프 위의 블롯 이미지, (D) 두 개의 막대 그래프에 인접한 두 개의 블롯 이미지를 포함하며, 이는 BOLD-100으로 유도된 세포 사멸이 caspase 8에 의존적임을 함께 설명한다.
도 5는 (A) 히트맵 및 (B) 두 개의 개략도를 포함하며, BOLD-100 처리가 BRAFMT CRC에서 DNA 손상 복구 경로 활성화를 초래함을 함께 보여준다.
도 6은 (A) 2개의 히트맵 및 막대 그래프, (B) 2개의 히트맵 및 막대 그래프, 및 (C) 세포 배양 이미지 및 3개의 막대 그래프와 함께 3개의 패널을 포함하며, ATR 억제가 BRAFMT CRC 세포에서 BOLD-100 치료에 대한 반응을 현저하게 증가시킴을 함께 보여준다.
도 7은 (A) 2개의 블롯 이미지, (B) 2개의 막대 그래프 및 (C) 3개의 막대 그래프와 함께 3개의 패널을 포함하며, ATRi 화합물 AZD6738, M4344 및 Berzosertib가 BRAFMT CRC에서 BOLD-100 처리 후 세포 사멸을 증가시킨다는 것을 함께 보여준다.
도 8은 (A) 2개의 블롯 이미지, (B) 2개의 블롯 이미지, (C) 2개의 막대 그래프 및 (D) 블롯 이미지와 막대 그래프가 있는 4개의 패널을 포함하며, BOLD-100이 ROS-의존성 ATR/CHK1 키나아제 활성화 및 BRAFMT CRC 세포에서 세포 사멸을 유도함을 함께 보여준다.
도 9는 BOLD-100이 도전적 CMS1 및 CMS4 CRC를 치료하는데 가장 효과적임을 나타내는 막대 그래프이다.
도 10은 (A) 상응하는 산점도에 대한 막대 그래프 및 (B) 산점도를 갖는 2개의 패널을 포함하며, ATR 억제가 다발성 골수종에서 BOLD-100 치료에 대한 반응을 현저하게 증가시킨다는 것을 나타낸다.
본원에 개시된 바와 같이, BOLD-100은 BRAFMT CRC 세포의 생존에 극적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 따라서, BRAFMT CRC를 BOLD-100으로 치료하기 위한 요법이 제공된다. 또한, BRAFMT CRC 세포로 예시되는 암 세포의 치료에서 BOLD-100을 돌연변이된 운동실조-모세혈관확장증 및 Rad3-연관 단백질 키나아제의 억제제(ATRi)와 조합하여 치료하면 시너지 효과가 나타남이 개시된다. 따라서 ATRi와 조합된 BOLD-100으로 BRAFMT CRC를 포함한 암 치료를 위한 요법이 제공된다.
동질유전자 쌍 및 비동질유전자 V600E BRAFMT 및 BRAFWT 세포의 패널을 사용한, 시험관내 CellTitre-Glo® 및 Annexin V/PI 민감도 연구는 BRAFMT, MSS CRC 세포가 9.25 - 31μM의 IC50 값의 BOLD-100에 매우 민감하다는 것을 보여주었다. BOLD-100으로 처리하면 GRP78 수준이 조기에 감소하고, 소포체 스트레스 단백질 CHOP의 발현 수준이 증가하는 결과를 나타냈다. 이는 BRAFMT CRC 세포에서 caspase-8 의존성 세포 사멸과 관련이 있었다. 특히, CHOP의 사일런싱은 BRAFMT CRC 세포에서 BOLD-100에 의해 유도된 세포 사멸을 막지 못했으며, 이는 BOLD-100에 따른 세포 사멸에서 언폴딩 단백질 반응(UPR) 경로가 역할을 하지 않음을 나타낸다. RNA seq 및 IPA 생물정보학 분석은 세포 주기 조절 및 DNA 복구가 BOLD-100 처리 후 가장 중요한 탈조절 경로임을 보여주었다. 추가적인 매커니즘 연구에서는 BOLD-100이 BRAFMT 세포에서 pATRT1989, pChk1S345 및 γH2AX 발현 수준을 빠르고 강력하게 증가시켰음을 밝혔다.
ATRi 화합물 AZD6783 및 M4344는 특히 BRAFMT CRC 세포에서 BOLD-100과 조합될 때 강력한 상승작용 및 세포사멸을 초래했다. 특히, ROS 스캐빈저 NAC는 BRAFMT CRC 세포에서 BOLD-100 유도된 CHOP, pATRT1989, pChk1S345 및 γH2AX 수준을 없애고 BOLD-100 처리 후 세포 사멸을 회복시켰다(rescued).
본 발명의 추가 구현예는 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)](즉, BOLD-100)의 나트륨 염을 함유하는 의약 제품의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 한 측면은 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 함유하는 멸균 동결건조 의약 제품의 제조 방법을 제공한다. 이 제형은 환자에게 투여하기에 적합할 것이다. 이 제형은 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], pH 완충제 및 동결보호제를 포함한다. 상기 제형을 제공하는 일반적인 방법은 완충액 제조, 동결보호 수용액 제조, 완충액에 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]의 용해, 동결보호제 용액 첨가, 멸균 여과(예: 무균 여과), 멸균 조건에서 바이알 채우기 및 멸균 조건에서 동결건조의 단계들을 포함한다. 적합한 완충액에는 시트레이트, TRIS, 아세테이트, EDTA, HEPES, 트리신 및 이미다졸이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 인산염 완충액의 사용이 가능하지만 바람직하지 않다. 본 발명의 바람직한 측면은 시트르산/시트르산나트륨 완충제를 사용하는 것이다. 적합한 동결보호제는 당류, 단당류, 이당류, 폴리알코올, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란 및 덱스트로스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 측면은 만니톨을 동결보호제로 사용하는 것이다.
전술한 바와 같이, 본원에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 물에서 화합물 A로 분해될 수 있다(반응식 II). 통상의 기술자는 이러한 분해 반응을 제한하는 것이 가장 순도 높은 생성물을 얻는 데 유리할 것임을 인식할 것이다. 제형 공정 동안 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 용액을 냉각시키는 것이 동결건조된 생성물에 존재하는 화합물 A의 양을 크게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 한 양태에서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 용액은 제형 공정 동안 4℃로 냉각된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 용액은 제형 공정 동안 2-8℃로 냉각된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 용액은 제형 공정 동안 2-15℃로 냉각된다.
본 발명의 일 구현예에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 적합한 완충액 및 만니톨을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 적합한 완충액은 시트레이트 완충액을 포함한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 시트레이트 완충액은 시트르산나트륨 및 시트르산을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산 및 만니톨을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨 및 mer, trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산 및 만니톨을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)는 무정형이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, 및 mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 무정형이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O), 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]은 무정형이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서 mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.4중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.01중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서 mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.4중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.01중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서 mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.2중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.01중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘 염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서 mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.40중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.01중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘 염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 상기 조성물은 동결건조된 분말이고,
mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.40중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.01중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 상기 조성물은 동결건조 분말이고,
mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.3중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.1중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.3중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.1중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
상기 조성물은 동결건조된 분말이고,
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 11.5 내지 약 14.0 중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 43.9 내지 약 53.7 중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 25.7 내지 약 23.1 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 11.5 내지 약 14.0 중량%이며,
mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 및 약 0.3 중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.1중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
상기 조성물은 동결건조된 분말이고,
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 10.2 내지 약 15.3 중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 39.0 내지 약 58.5 중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 20.5 내지 약 30.8 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 10.2 내지 약 15.3 중량%이며,
mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 및 약 0.3 중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.1중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 시트르산나트륨, 시트르산, 만니톨, mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)], 및 세슘염을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 조성물은 동결건조된 분말이고,
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 10.2 내지 약 15.3 중량%이고,
mer,trans-[RuIIICl3(Hind)2(H2O)]는 조성물의 약 0.01 내지 약 0.3중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.00001 내지 약 0.1중량%이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산 및 시트르산나트륨을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 49.86중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 49.86중량%이며,
시트르산은 조성물의 약 0.187중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.093중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산 및 시트르산나트륨을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.01 내지 약 0.5중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.001 내지 약 0.25중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산 및 시트르산나트륨을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 30 내지 약 70중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 30 내지 약 70중량%이며,
시트르산은 조성물의 약 0.001 내지 약 1중량%이고.
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 RuIIICl3(Hind)2(H2O)를 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 49.86중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 49.86중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.187중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.093 중량%이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 0.5 중량% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 RuIIICl3(Hind)2(H2O)을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.01 내지 약 0.5중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.001 내지 약 0.25 중량%이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0 내지 약 0.5 중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O) 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 30 내지 약 70중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 30 내지 약 70중량%이며,
시트르산은 조성물의 약 0.001 내지 약 1중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 0.5 중량% 이하이고,
세슘은 조성물의 0.25 중량% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 49.61중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 49.86중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.187중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.093중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.25중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.01 내지 약 0.5중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.001 내지 약 0.25중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.1 내지 약 0.5중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 30 내지 약 70 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 30 내지 약 70 중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.001 내지 약 1중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%이고,
세슘은 조성물의 약 0.01 내지 약 1 중량%이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 46.61 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 49.86 중량%이며,
시트르산은 조성물의 약 0.187 중량%이고,
시트르산나트륨은 약 조성물의 0.093 중량%이며,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 0.5 중량% 이하이고,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 조성물의 1.25 중량% 이하이며,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 1.0중량% 이하이고,
세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 조성물의 약 46.61 중량%,
만니톨은 조성물의 약 49.86 중량%,
시트르산은 조성물의 약 0.187 중량%,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.093 중량%,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 조성물의 1.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 1.0중량% 이하이고,
세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 40 내지 약 60중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.01 내지 약 0.5중량%이고,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.001 내지 약 0.25 중량%이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 조성물의 약 1.25중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하,
세슘은 조성물의 0.25% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 30 내지 약 70 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 30 내지 약 70 중량%이고,
시트르산은 조성물의 약 0.001 내지 약 1중량%,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.0001 내지 약 1 중량%,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN) 조성물의 약 1.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0 중량% 이하,
세슘은 조성물의 0.25% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
본 발명의 일 구현예는 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 조성물을 제공하고,
여기서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]는 조성물의 약 20 내지 약 80 중량%이고,
만니톨은 조성물의 약 20 내지 약 80 중량%이고,
시트르산은 약 0.0001 내지 약 5 조성물의 중량%,
시트르산나트륨은 조성물의 약 0.00001 내지 약 5 중량%,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 조성물의 약 1.25중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하,
세슘은 조성물의 0.25% 이하이다. 일부 이러한 구현예에서, 조성물은 동결건조된 분말이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 제형 또는 조성물을 포함하는 단위 투여 형태를 제공한다. 본원에서 사용되는 표현 "단위 투여 형태"는 치료될 개체에 제공된 적합한 제형의 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 그러나, 제공된 제형의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의가 결정함을 이해해야 한다. 임의의 특정 개체 또는 유기체에 대한 특정 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 활성제의 활성; 사용된 특정 제형; 개체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 사용된 특정 활성제의 배출 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물(들)과 조합으로 또는 동시적으로 사용되는 약물 및/또는 추가 요법, 및 의학 분야에서 잘 알려진 유사 요인을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨을 포함하는 바이알이 단위 투여 형태이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 세슘을 포함하는 바이알이 단위 투여 형태이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind), 및 세슘을 포함하는 바이알이 단위 투여 형태이다.
본원에 기재된 조성물을 포함하는 제약 팩 및/또는 키트, 또는 제공된 조성물을 포함하는 단위 투여 형태, 및 용기(예를 들어, 호일 또는 플라스틱 패키지, 또는 다른 적합한 용기) 또한 본 발명에 추가로 포함된다. 선택적으로, 사용 지침이 이러한 키트에 추가로 제공된다.
일부 구현예에서, 본 발명은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 실제로, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨을 포함하는 바이알은 표 3에 도시된 단위 투여 형태이다.
표 3: 제약 성분
성분 기능 중량 % 함량/바이알
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 활성 47.5 100mg
만니톨 동결 방지제 47.5 100mg
시트르산 완충 성분 3.37 7.1mg
시트르산 나트륨 완충 성분 1.63 3.4mg
일부 구현예에서, 표 3에 기재된 약제학적 성분은 세슘을 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 표 3에 기재된 제약 성분은 세슘, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN) 및 RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)를 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 약 0.25 중량% 이하이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하이며,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 조성물의 약 1.25중량% 이하이고,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 표 4의 것들로부터 선택된다:
표 4: 제약 성분 범위
성분 기능 중량% 범위 함량/바이알
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 활동적인 42.75-52.25 90-110mg
만니톨 동결 방지제 42.75-52.25 90-110mg
시트르산 완충 성분 3.033-3.707 6.39-7.81mg
시트르산 나트륨 완충 성분 1.467-1.793 3.06-3.74mg
일부 구현예에서, 표 4에 기술된 제약 성분은 세슘을 추가로 포함하고,
여기서, 세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 표 4에 기재된 제약 성분은 세슘, RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), 및 RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)를 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 약 0.25 중량% 이하이고,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하이며,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 약 1.25 중량% 이하이고,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 실제로, 나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 만니톨, 시트르산, 시트르산나트륨을 포함하는 바이알은 표 5에 나타낸 단위 투여 형태이다.
표 5: 제약 성분
성분 기능 중량% 함량/바이알
나트륨 트랜스-[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 활성 49.86 300mg
만니톨 동결 방지제 49.86 300mg
시트르산 완충 성분 0.188 1.13mg
시트르산 나트륨 완충 성분 0.092 0.55mg
일부 구현예에서, 표 5에 기술된 제약 성분은 세슘을 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 표 5에 기재된 제약 성분은 세슘, RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), 및 RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)를 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 약 0.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 약 1.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 표 6의 것들로부터 선택된다:
표 6: 제약 성분
성분 기능 중량% 범위 함량/바이알
나트륨 트랜스 -[테트라클로로비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 활성 44.87-54.85 270-330mg
만니톨 동결 방지제 44.87-54.85 270-330mg
시트르산 완충 성분 0.169-0.207 1.02-1.24mg
시트르산 나트륨 완충 성분 0.0828-0.1012 0.495-0.605mg
일부 구현예에서, 표 6에 기술된 제약 성분은 세슘을 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 0.25중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 표 6에 기재된 제약 성분은 세슘, RuIIICl3(Hind)2(H2O), RuIIICl3(Hind)2(CH3CN), 및 RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)를 추가로 포함하고;
여기서, 세슘은 조성물의 약 0.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(H2O)는 조성물의 약 0.5 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)2(CH3CN)은 약 1.25 중량% 이하,
RuIIICl3(Hind)(HN=C(Me)ind)는 조성물의 약 1.0중량% 이하이다.
일부 구현예에서, 약제학적 성분은 표 3-6 중 임의의 것에 기술된 바와 같고, 추가로 세슘을 포함한다. 일부 구현예에서, 세슘은 조성물의 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.010, 0.015, 0.020, 0.025, 0.030, 0.035, 0.040, 0.045, 0.050, 0.055, 0.060, 0.065, 0.070, 0.075, 0.080, 0.085, 0.090, 0.095, 0.10, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 또는 1.0 중량%의 양으로 존재한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 개체에게 유효량의 BOLD-100을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 개체는 인간 환자이다. 일부 구현예에서, 암은 결장직장암(CRC)이고, BRAF 돌연변이(BRAFMT)를 특징으로 할 수 있으며, 미소부수체 안정성(MSS; microsatellite stability)을 추가 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에서, BOLD-100은 화학요법제, 예를 들어 면역-종양제, 예를 들어, 돌연변이된 운동실조-모세혈관확장증 및 Rad3-연관 단백질 키나아제의 억제제(ATRi)와 함께 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 BOLD-100은 단독으로 또는 예를 들어 ATRi와 조합하여, BOLD-100을 투여한 후 암 세포에서 GRP78의 양을 감소시키는데 효과적일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 암 치료를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 다음 단계를 포함한다:
1) 환자에게 화학요법제(예: ATRi)를 투여하는 단계;
2) 이어서 환자에게 BOLD-100 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계; 및
3) 선택적으로 단계 1 및 2를 반복하는 단계.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예컨대 ATRi) 투여 1일 후에 투여된다. 다른 구현예에서, BOLD-100 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예컨대 ATRi) 투여 1주 후에 환자에게 투여된다. 또 다른 구현예에서, BOLD-100은 화학요법제(예컨대 ATRi) 투여 후 1일 내지 7일 사이에 환자에게 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예컨대 ATRi)와 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물 및 화학요법제(예컨대 ATRi)는 서로 약 20-28시간 이내, 또는 서로 약 22-26시간 이내, 또는 서로 약 24시간 이내에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예컨대 ATRi) 전에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 적어도 약 8-16시간에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 적어도 약 10-14시간에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 최소 약 12시간 전에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예를 들어, ATRi) 투여 전 적어도 약 20-28시간 전에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 적어도 약 22-26시간 전에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 최소 약 24시간 전에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예를 들어, ATRi) 투여 전 적어도 약 44-52시간 전에, 또는 화학요법제(예를 들어, ATRi) 투여 전 적어도 약 46-50시간 전에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 최소 약 48시간 전에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제를 투여하기 적어도 약 64-80시간 전에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 적어도 약 70-74시간에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 전 적어도 약 72시간에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예컨대 ATRi) 전에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 8-16시간 후에, 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 10-14시간 후에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 12시간 후에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예를 들어, ATRi) 투여 후 적어도 약 20-28시간 후에 투여되거나, 화학요법제(예를 들어, ATRi) 투여 후 적어도 약 22-26시간 후에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 24시간 후에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 이의 약학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 44-52시간 후에 투여되거나, 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 46-50시간 후에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 48시간 후에 투여된다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 64-80시간 후에 투여되거나, 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 70-74시간 후에, 또는 화학요법제(예: ATRi) 투여 후 적어도 약 72시간 후에 투여된다.
특정 구현예에서, BRAFMT CRC 환자(전이성 질환 환자와 같은)를 포함하여, 화학요법제 요법은 5-플루오로우라실, 류코보린 및 옥살리플라틴(FOLFOX); 또는 5-플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸(FOLFIRI); 또는 카페시타빈 + 옥살리플라틴; 또는 5-플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴 및 이리노테칸과 베바시주맙(FOLFOXIRI+bev)의 사용을 포함한다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 ATRi와 동시에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물 및 ATRi이 조합되어 투여되는 경우, 두 치료제는 서로 약 20-28시간 이내, 또는 서로 약 22-26시간 이내. 또는 서로 약 24시간 이내에 투여될 수 있다.
특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 ATRi 전에 투여된다. 특정 실시예에서, BOLD-100, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 ATRi 전 적어도 약 8-16시간 전에, 또는 ATRi 전 적어도 약 10-14시간 전에, 또는 ATRi 전 적어도 약 12시간 전에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 ATRi 전 적어도 약 20-28시간 전에, 또는 ATRi 전 적어도 약 22-26시간 전에, 또는 ATRi 전 적어도 약 24시간 전에 투여된다. 특정 구현예에서, BOLD-100 또는 그의 약제학적으로 허용되는 조성물은 ATRi 전 약 44-52시간 이상, 또는 ATRi 전 약 46-50시간 이상, 또는 ATRi 전 약 48시간 이상 전에 투여된다.
적정가능한 투여량은 예를 들어 환자가 단위 투여량보다 작은 투여량으로 약물을 복용할 수 있도록 조정될 수 있으며, 여기서 "단위 투여량"은 임의의 시간 또는 특정 투여 기간 내에 투여될 수 있는 약물의 최대 투여량으로 정의된다. 모든 환자가 동일한 이점을 얻기 위해 동일한 용량을 필요로 하지는 않기 때문에, 용량 적정을 통해 다양한 환자가 약물이 효과적이라고 느낄 때까지 용량을 점진적으로 늘릴 수 있다. 체격이 크거나 신진대사가 빠른 사람은 체격이 작거나 신진대사가 느린 사람과 동일한 효과를 얻기 위해 더 많은 용량이 필요할 수 있다. 따라서 적정 가능한 투여량은 표준 투여 형태에 비해 이점이 있다.
선택된 구현예에서, 제형은 다음 중 하나 이상을 표적으로 하는 방식으로 전달되도록 개조될 수 있다: 설하, 볼(buccal), 구강(oral), 직장, 비강, 비경구 및 폐 시스템 경로. 제형은, 예를 들어 하기 형태 중 하나 이상일 수 있다: 겔, 겔 스프레이, 정제, 액체, 캡슐, 주사용 또는 기화용.
개체에게 제형을 투여하기 위한 적합한 제형 또는 조성물을 제공하기 위해 통상적인 약학적 관행이 사용될 수 있다. 투여 경로는 예를 들어, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 눈, 심실내, 피막내, 척수내, 경막내, 수조내, 복강내, 비강내, 흡입, 에어로졸, 국소, 설하 또는 경구 투여를 포함할 수 있다. 치료학적 제형은 액체 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있으며; 경구 투여용 제형은 정제 또는 캡슐 형태일 수 있으며; 비강내 제형의 경우, 분말, 점비제 또는 에어로졸 형태일 수 있고; 및 설하 제형의 경우, 점적제, 에어로졸 또는 정제 형태일 수 있다.
본 기술분야에서 제형 제조의 잘 알려진 방법은, 예를 들어 "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (21st edition), ed. David Troy, 2006, Lippincott Williams & Wilkins에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여용 제형은 예를 들어 부형제, 멸균수 또는 염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물 기원의 오일 또는 수소화 나프탈렌을 함유할 수 있다. 생체 적합성, 생분해성 락타이드 중합체, 락타이드/글리콜리드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 화합물의 방출을 제어할 수 있다. 잠재적으로 유용한 다른 비경구 전달 시스템에는 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 입자, 삼투압 펌프, 이식형 주입 시스템 및 리포좀이 포함된다. 흡입용 제형은 부형제, 예를 들어 락토스를 함유할 수 있거나, 예를 들어 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 글리코콜레이트 및 데옥시콜레이트를 함유하는 수용액일 수 있거나, 점비제 형태로 또는 겔로서 투여하기 위한 오일 용액일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물이 환자에게 투여될 수 있는 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 조성물을 환자에게 투여할 때 그 안에 함유된 활성 성분이 생체이용가능하도록 제형화된다. 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투약 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어 정제, 캡슐 또는 카셰(cachet)는 단일 투약 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 화합물 용기는 복수의 투약 단위를 담을 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고, 사용 양에서 무독성이어야 한다. 본 발명의 조성물은 특히 바람직한 효과를 갖는 것으로 알려진 하나 이상의 화합물(활성 성분)을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물 중 활성 성분(들)의 최적 투여량이 다양한 요인에 의존할 것이라는 것은 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 관련 요인에는 개체의 유형(예: 인간), 활성 성분의 특정 형태, 투여 방식 및 사용된 조성물이 포함되나 이에 제한되지 않다.
일반적으로, 약제학적 조성물은 하나 이상의 담체와 혼합된, 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 제형을 포함한다. 담체(들)은 미립자일 수 있고, 따라서 조성물은 예를 들어 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있으며, 따라서 조성물은 예를 들어 경구용 시럽 또는 주사가능한 액체일 수 있다. 또한, 담체(들)는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸 조성물을 제공할 수 있도록 가스상일 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 제형으로서, 상기 조성물은 산제, 과립제, 압축정, 환제, 캡슐제, 카셰제, 츄잉검, 웨이퍼, 로젠지 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 수 있다. 또한, 하기 보조제 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 시럽, 아카시아, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴, 및 이들의 혼합물과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 알긴산나트륨, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 Sterotex와 같은 윤활제; 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 소르비톨, 메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물과 같은 충전제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자량 중합체, 스테아르산과 같은 고분자량 지방산, 실리카, 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제, 콜로이드성 이산화규소와 같은 유동화제; 수크로즈 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제 및 착색제. 조성물이 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
제형은 액체, 예를 들어 엘릭서, 시럽, 용액, 수성 또는 유성 에멀젼 또는 현탁액, 또는 심지어 사용 전에 물 및/또는 다른 액체 매질로 재구성될 수 있는 건조 분말의 형태일 수 있다. 액체는, 두 가지 예로서 경구 투여용 또는 주사 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에 하나 이상의 감미제, 증점제, 방부제(예를 들어, 알킬 p-하이드록시벤조에이트), 염료/착색제 및 향미 증강제(착향제)를 함유한다. 주사 투여용으로 의도된 조성물에서는, 하나 이상의 계면활성제, 보존제(예를 들어, 알킬 p-히드록시벤조에이트), 습윤제, 분산제, 현탁화제(예를 들어, 소르비톨, 글루코스 또는 기타 당 시럽), 완충제, 안정화제 및 등장제가 포함될 수 있다. 유화제는 레시틴 또는 소르비톨 모노올레이트로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 액체 약제학적 제제는 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태이든지 간에 하기 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨과 같은 멸균 희석제, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성 조절제. 비경구 제제는 앰플, 유리 또는 플라스틱으로 만든 일회용 주사기 또는 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 생리식염수가 바람직한 보조제이다. 주사가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 무균이다.
약제학적 제형은 국소 투여를 위한 것일 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고, 크림 또는 겔 베이스를 적합하게 포함할 수 있다. 예를 들어, 베이스는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 바셀린(petrolatum), 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 물 및 알코올과 같은 희석제, 유화제 및 안정제. 증점제는 국소 투여를 위한 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여를 의도하는 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온영동 장치를 포함할 수 있다.
제형은, 예를 들어 직장에서 녹아 약물을 방출할 좌약의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적합한 비자극성 부형제로서 유지성 기제(oleaginous base)를 함유할 수 있다. 이러한 기제에는 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나 이에 제한되지 않다. 저융점 왁스가 좌약의 제조에 바람직한데, 지방산 글리세리드 및/또는 코코아 버터의 혼합물이 적합한 왁스이다. 왁스가 녹고 아미노사이클로헥실에테르 화합물은 교반에 의해 균일하게 분산된다. 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고 식힌 다음 응고시킨다.
제형은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 일반적으로 불활성이며, 예를 들어 설탕, 셸락 및 기타 장용 코팅제에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐 또는 캬세(cachet)에 싸여 있을 수 있다.
약제학적 제형은 기체 투여 단위로 구성될 수 있으며, 예를 들어 에어로졸 형태일 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 특성의 것에서부터 가압 패키지로 구성된 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내는 데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축된 가스 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템을 통해 이루어질 수 있다. 본 발명의 화합물의 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 필요한 용기, 활성기, 밸브, 하위 용기 등이 포함되며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다.
일부 생물학적 활성 화합물은 유리 염기의 형태이거나 또는 염산염, 황산염, 인산염, 시트르산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 아세트산염, 주석산염, 말산염, 젖산염, 만델산염, 살리실산염, 숙신산염 및 당업계에 공지된 다른 염과 같은 약제학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 적절한 염은 적절한 사용 방식(예: 경구 또는 비경구 투여 경로)에 대한 화합물의 생체이용률 또는 안정성을 향상시키기 위해 선택된다.
본 발명은 또한 제형의 사용 지침서와 함께 약학적 제형을 포함하는 키트를 제공한다. 바람직하게는, 상업적 패키지는 제형의 하나 이상의 단위 용량을 함유할 것이다. 빛 및/또는 공기에 민감한 제형은 특수 포장 및/또는 제형이 필요할 수 있다. 예를 들어, 빛에 불투명하고/하거나 주변 공기와 접촉하지 않도록 밀봉되고/되거나 적합한 코팅 또는 부형제로 제형화되는 포장이 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은 담체 또는 임의의 약학적 또는 생물학적으로 허용되는 담체의 존재 하에 단독으로 또는 다른 화합물(예를 들어, 소분자, 핵산 분자, 펩티드 또는 펩티드 유사체)과 함께 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학적으로 적합한 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 임의의 적절한 투여 형태에 적합할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 일반적으로 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 보조 활성 화합물도 제형에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제형의 "유효량"은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량을 포함한다. "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해, 필요한 기간 동안 투여량에서 효과적인 양을 의미한다. 제형의 치료적 유효량은 질병 상태, 연령, 성별, 개체의 체중, 및 개체에서 원하는 반응을 유도하는 화합물의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 치료적 유효량은 또한 제형 또는 활성 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과가 치료적으로 유익한 효과보다 더 중요한 양이 될 수 있다. "예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 투여량에서 효과적인 양을 의미한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질병의 이전 단계 또는 초기 단계에서 개체에게 사용되므로 예방적 유효량이 치료적 유효량보다 적을 수 있다. 임의의 특정 개체에 대해, 치료의 시기 및 투여량은 개인적 필요 및 조성물의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정될 수 있다(예를 들어, 시기는 매일, 격일, 매주, 매월일 수 있음).
치료적 적용에서, 관찰된 복합 치료 효과가 개별 활성 성분의 치료 효과의 합보다 크거나 활성 성분이 단독으로 생성할 수 없는 새로운 치료 효과가 생성될 때 활성 성분 간의 시너지가 발생한다. 따라서, 제형의 성분이 상승적 유효량으로 존재하는 경우, 제형은 개별 활성 성분을 단독으로 유사한 투여량으로 투여함으로써 달성되는 것보다 더 큰 치료 효과를 산출한다. 이러한 맥락에서, 치료 효과의 향상은 효능 또는 역가 증가 및/또는 부작용 감소의 형태를 취할 수 있다. 상승 효과는 개체에서 활성 성분의 약동학 및/또는 약력학에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있어서, 제형 내 성분의 양 및 비율이 생체 내에서 상승적으로 작용할 수 있다. 이러한 생체내 상승작용은 활성 성분을 시험관내 효능 검정에서 역시 상승작용하는 양 및 비율로 포함하는 제형으로 수행될 수 있다. 따라서 본원에서 사용되는 용어 "상승적 유효량"은 생체내 및/또는 시험관내에서 상승작용하는 양을 의미한다. 상승작용의 수치적 정량화는 종종 테스트되는 각 약물의 부분 억제 농도(FIC)의 합을 나타내는 부분 억제 농도 지수(FICI; fractional inhibitory concentration index)로 표현되며, 여기서 FIC는 병용 시 각 약물의 최소 억제 농도(MIC, 표준 시험관내 분석- 레자주린을 기반으로 하는 표준 비색 분석-에서 박테리아의 가시적 성장을 방지하는 약물의 최저 농도)를 단독으로 사용 시 각 약물의 MIC로 나눔으로써, 각 약물에 대해 결정된다. 매우 일반적인 용어로, FICI가 1보다 낮거나 높으면 이는 각각 양의 상관 관계가 있는 활동(적어도 상가적(additive) 시너지) 또는 양의 상호작용이 없음을 나타낸다. 보다 명확하게, 두 화합물의 상승 작용은 보수적으로 0.5 이하의 FICI로 정의될 수 있다(Odds, 2003 참조; >0.5 내지 ≤1의 FICI는 상가성 또는 추가 상승작용에 해당, >1 내지 ≤4의 FICI은 상호작용 없음(차이없음)에 해당; 및 >>4의 FICI은 길항작용에 해당). 세 가지 화합물의 시너지 효과는 FICI ≤1.0으로 정의되었다(Berenbaum, 1978; Yu et al., 1980).
실시예
하기 실시예에 예시된 바와 같이, BRAFMT MSS 세포주는 DNA 복제 스트레스 및 UPR 활성화의 유도제인 BOLD-100에 대해 증가된 민감성을 나타냈다. BOLD-100은 BRAFMT CRC 세포에서 ROS의 급격한 증가와 ATR/CHK DNA 손상 신호 키나아제의 활성화를 초래하였다. ATR 억제는 BRAFMT CRC에서 BOLD-100과 결합할 때 세포 생존력을 크게 감소시키고 세포 사멸을 증가시켰다.
실시예 1: UPR(Unfolded protein response) 및 DNA 복구는 최악의 결과를 갖는 CMS1/ BRAF MT 하위 그룹에서 하향조절된 도미넌트 경로이다.
GSE59857 데이터세트의 데이터 분석: 히트맵은 R Studio 버전 1.3.959를 사용하는 CMScaller 애플리케이션을 사용하여 생성되었다. CMScaller 애플리케이션은 CRC 전임상 모델의 Consensus Molecular Subtype(CMS) 분류를 제공한다(Guinney et al., Nat Med.2015 Nov; 21(11):1350-6; CMS1 "microsatellite instability immune", hypermutated, microsatellite unstable and strong immune activation; CMS2 "canonical", epithelial, marked WNT and MYC signaling activation; CMS3 "metabolic", epithelial and evident metabolic dysregulation; and CMS4 "mesenchymal", prominent transforming growth factor-β activation, stromal invasion and angiogenesis 참조).
재료: 동질유전자 쌍 및 비동질유전자 V600E BRAFMT 및 BRAFWT 세포의 패널을 사용했다. 루테늄 기반 소분자 억제제인 BOLD-100은 BOLD Therapeutics에서 구입했다. FDA 승인 화합물 라이브러리가 사용되었다.
방법: Cell Titre Glo, Annexin V/PI 고함량 스크리닝, Flow Cytometry, Western blotting, Caspase 8, 3/7 활성, ROS-Gloª H2O2, RNAi 분석이 사용되었다. Illumina Novoseq 플랫폼 및 Reactome Pathway Analysis를 사용하여 BOLD-100 처리된 BRAFMT/WT CRC 세포에서 RNA seq 및 생물정보학 분석을 수행했다.
도 1에서 보이듯이, GSE59857 데이터세트는 그 생성 시 플랫폼으로 내장되었으며, CMScaller 구현을 위해 R에서 "Biobase" 및 "limma" 패키지를 사용하여 Log2 정규화된 이 데이터세트에서 히트맵이 생성되었다. CMScaller 프로그램 내의 "SubCamera" 기능은 CMS 프로필에 의한 유전자 세트 분석 및 층화 후 생성된 히트맵을 시각화하는 데 사용된다. 그 후, 이러한 히트맵에는 X축을 따라 CMS 프로필이 포함되고 Y축을 따라 홀마크에 따른 경로 이름이 포함된다.
실시예 2: BRAF MT, MSS CRC 세포는 BOLD-100 처리에 민감하다.
도 2에 도시된 바와 같이, BRAFMT, CMS1 CRC 세포는 BOLD-100 처리에 대해 증가된 민감도를 나타낸다. 위: A. BRAFMT V600E HT-29 세포를 지시된 시간동안 BOLD-100으로 처리하고 GRP78, CHOP 및 PARP 수준을 웨스턴 블로팅(WB)으로 결정하였다. B. HT-29 세포를 표시된 시간동안 BOLD-100으로 처리하고 HSPA5, ATF4 및 DDIT3 mRNA 수준을 RT-PCR을 사용하여 정량화하였다. 원시 값은 하우스키핑 유전자 ACTB 및 GAPDH의 발현에 대해 정규화되었고 ΔΔCT 방법을 사용하여 분석되었다. 아래: A. CRC 세포를 BOLD-100의 농도를 증가시키면서 처리하고 CellTitre-Glo® 분석을 사용하여 세포 생존력을 측정했다. IC50은 Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산되었다. B. CRC 세포를 48시간 동안 BOLD-100으로 처리하였다. 아폽토시스를 고함량 스크리닝에 의한 Annexin V/propidium iodide(PI) 염색을 사용하여 평가하였다. 이 그래프는 100μM BOLD-100으로 처리한 후 양성 염색된 세포의 백분율을 나타낸다. 3개의 독립적인 실험의 평균이 표시되었다.
실시예 3: 발암성 BRAF는 BOLD-100 처리에 대한 반응의 결정인자이다.
도 3에 예시된 바와 같이, 발암성 BRAF는 BOLD-100 처리에 대한 반응의 결정인자이다. A. 위: 동종 BRAFMT 및 BRAFWT CRC 세포를 72시간 동안 증가하는 농도의 BOLD-100으로 처리하고 CellTitre-Glo® 분석을 사용하여 세포 생존력을 측정했다. IC50은 Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 계산되었다. 아래: 48시간 동안 BOLD-100으로 처리된 CRC 세포의 PARP. B. 1μg의 BRAFV600E 발현 구조체로 12시간 동안 일시적으로 형질감염된 후, 이어서 BOLD-100으로 24시간 처리된 VT1 CRC 세포에서의 BRAF, pMEK1/2, MEK1/2, ATF4, CHOP, PARP 및 절단된 C3의 발현. C. 왼쪽: CRC 세포를 Vemurafenib 및 BOLD-100으로 48시간 동안 공동 처리하고 PARP, GRP78, CHOP, pMEK1/2, MEK1/2 수준을 WB로 측정했다. 오른쪽: CRC 세포를 약물 없음(대조군), Vemurafenib, BOLD-100 또는 BOLD-100과 조합된 Vemurafenib으로 72시간 동안 공동 처리하였다. Chou와 Talalay의 방법을 사용하여 CI 값을 계산하였으며, 여기서 CI < 0.3, 0.3 < CI < 0.7, 0.7 < CI < 0.85, 0.85 < CI < 1, CI = 1, CI > 1은 매우 강한 상승작용, 강한 상승작용, 중간 상승작용, 약한 상승작용, 상가적(additive) 상호작용 및 길항작용을 각각 나타낸다.
실시예 4: BOLD-100-유도된 세포 사멸은 카스파제 8에 의존적이다.
도 4에 예시된 바와 같이, 이 모델에서 BOLD-100 유도된 세포 사멸은 카스파제 8에 의존적이다. A.: 178개의 표적 TSG에 대한 1차 siRNA 스크리닝에 대한 양성 적중. sRNA는 24시간 동안 수행되었고, 이어서 48시간 동안 BOLD-100으로 처리되었다. 46개의 표적이 식별되어 BOLD-100에 대한 증가된 민감성 또는 저항성을 나타냈다(러버스트 z-스코어 ±1 기준). B. 46개의 표적에 대해 2개의 추가 siRNA 서열을 사용하여 2차 siRNA 스크리닝으로부터의 양성 적중. C. CRC 세포를 DMSO 또는 20μM의 판-카스파제 억제제, z-VAD-FMK와 함께 3시간 동안 사전 배양한 다음, 48시간 동안 BOLD-100으로 처리한 후, PARP(상단) 및 caspase-3/7 활성 분석(하단)에 대한 WB 분석에 의해 아폽토시스를 평가하였다. D. 상단: CRC 세포를 10nM C8, C9 또는 C8/C9 siRNA로 24시간 동안 형질감염시킨 후, 48시간 동안 BOLD-100으로 처리하였다. 아폽토시스는 PARP(왼쪽) 및 caspase-3/7 활성(오른쪽)에 대한 WB 분석으로 평가되었다. 하단: 한 쌍의 CRISPR HCT116 C8WT 및 HCT116 C8null 세포를 48시간 동안 BOLD-100으로 처리했다. 아폽토시스는 PARP(왼쪽) 및 caspase-3/7 활성 수준(오른쪽)에 대해 WB에 의해 결정되었다.
실시예 5: BOLD-100 처리는 BRAF MT CRC에서 DNA 손상 복구 경로의 탈조절을 초래한다.
도 5에 예시된 바와 같이, BOLD-100 처리는 BRAFMT CRC에서 DNA 손상 복구 경로 활성화를 초래한다: A. 동종유전자 BRAFMT 및 WT CRC 세포에서 BOLD-100으로 3시간 및 24시간 처리한 후 유의미하게(p < 0.05, 1.5배 변화) 하향조절 및 상향조절된 유전자의 히트맵. B. BRAFMT VACO432 세포주에서 유의미하게 하향- 및 상향-조절된 유전자의 메타코어 경로 분석.
실시예 6: ATR 억제는 BOLD-100 처리에 대한 반응을 현저하게 증가시킨다.
도 6에 예시된 바와 같이, ATR 억제는 BRAFMT CRC 세포에서 BOLD-100 처리에 대한 반응을 현저하게 증가시킨다. BRAFMT CRC에서 BOLD-100 처리 후 탈조절된 주요 경로를 표적으로 하는 FDA 승인 약물 스크리닝. BRAFMT HT-29(A) 및 VACO432(B) 세포는 72시간 동안 BOLD-100, IC10, IC20, IC30 용량의 60가지 FDA 승인 약물 단독 또는 BOLD-100과의 조합으로 72시간 동안 공동 처리되었으며 CellTitre- Glo® 분석을 사용하여 세포 생존율이 결정되었다. 러버스트 z-스코어(Robust z-scores)는 조합 처리에 대해 계산되었으며 50μM BOLD-100의 효과로 정규화되었다. r-Z 스코어가 < -1인 조합은 BOLD-100 처리에 대한 민감도를 향상시키는 것으로 간주되었다. 조합된 BOLD-100/AZD6738 처리에 대한 세포 생존율은 GraphPad Prism 8.0을 사용하여 그래프로 표시되었다. C. 14일 동안 BOLD-100 및 AZD6738과 공동 처리한 후 BRAFMT LIM2405, VACO432 및 RKO CRC 세포에서 클론원성 생존 검정. GraphPad Prism 8.0을 사용하여 생존 그래프를 작성했다.
실시예 7: THE ATR 소분자 억제제 AZD6738, M4344 및 Berzosertib은 BRAF MT CRC에서 BOLD-100 처리 후 세포 사멸을 증가시킨다.
도 7에 예시된 바와 같이, ATR SMI AZD6738, M4344 및 Berzosertib는 BRAFMT CRC에서 BOLD-100 처리 후 세포 사멸을 증가시켰다. HT-29 및 VACO432 CRC 세포를 BOLD-100 및 ATRi AZD6738, M4344 또는 Berzosertib로 48시간 동안 공동 처리하고 PARP 및 cleaved caspase-3(A)에 대한 WB 분석 및 caspase 3/7 활성 검증(B)을 사용하여 아폽토시스를 평가했다. C. BRAFMT CRC 세포 VACO432, COLO205 및 LIM2405를 BOLD-100 및 ATRi AZD6738, M4344 또는 Berzosertib와 함께 48시간 동안 공동 처리하고 아폽토시스를 PI 유동 세포측정법으로 평가했다.
실시예 8: BOLD-100은 BRAF MT CRC 세포에서 ROS-의존성 ATR/CHK1 키나아제 활성화 및 세포 사멸을 유도한다.
도 8에서 보시는 바와 같이, BOLD-100은 BRAFMT CRC 세포에서 ROS-의존성 ATR/CHK1 키나아제 활성화 및 세포 사멸을 유도한다. A. BRAFMT CRC 세포를 지시된 시간 동안 BOLD-100으로 처리하고 ATR/KAP1/CKH1/CHK2 발현/활성을 WB로 측정하였다. B. CRC 세포를 48시간 동안 BOLD-100 및 AZD6738로 공동 처리하고 ATR/KAP1 및 다운스트림 키나아제의 인산화/발현을 측정하였다. C. CRC 세포를 지시된 시간동안 BOLD-100으로 처리하였고 ROS-GloTMH2O2 분석을 사용하여 ROS의 생성을 측정하였다. D. 및 E. 3시간 동안 NAC로 전처리한 후 추가로 24시간 동안 BOLD-100으로 처리한 세포에서의 WB 및 카스파제 3/7 활성.
실시예 9: BOLD-100은 챌린지 CMS1 및 CMS4 CRC를 치료하는데 가장 효과적이다.
이 실시예에서, 20개의 결장암 세포주를 증가하는 농도의 BOLD-100으로 72시간 동안 처리하고 생존력을 표준 세포 역가-Glo(CTG) 발광 세포 생존력 분석으로 측정하였다. Prism 소프트웨어 패키지를 사용하여 용량 반응 곡선으로부터 각 세포주의 IC50을 결정하였다. 결장암 세포주는 CRC 전임상 모델의 CMS(Consensus Molecular Subtype) 분류에 따라 서로 다른 서브타입으로 분류되었다. 도 9에 도시된 바와 같이, CMS1 및 CMS4 서브타입은 BOLD-100 단일요법 치료에 가장 잘 반응하는 것으로 나타났다. 최소에서 최대 IC50의 분포는 2-방향 막대로 표시되고 중앙값은 가로 막대로 표시된다. BRAF 돌연변이를 품고 있는 CMS1 서브타입, 및 CMS4 서브타입은 최악의 전체 생존율 및 반응률을 나타내어, BOLD-100이, 치료하기 어려운 서브타입의 결장암 치료에 놀라울 정도로 효과적임을 입증하였다.
실시예 10: ATR 억제는 다발성 골수종에서 BOLD-100 치료에 대한 반응을 현저하게 증가시킨다.
골수종은 주로 골수에 상주하는 형질 세포를 포함하는 림프성 악성종양이지만, 악성 형질 세포는 말초 혈액, 연조직 및 기관에서도 볼 수 있다. 따라서, 골수종은 영향을 받는 부위에 의해 구별될 수 있는 형태로 나타나는 형질 세포 질환이며, 다발성 골수종에서는 여러 다른 영역이 영향을 받고, 형질세포종에서는 한 부위만 영향을 받으며, 국소 골수종에서는 인접 부위가 영향을 받고, 골수외 골수종에서는 골수 이외의 조직이 관여된다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "골수종"은 당업계에서 그 자체로 인식되는 질환의 스펙트럼을 의미한다. 질병의 이러한 스펙트럼 내에서, 재발성 MM은 일반적으로 객관적인 임상 기준에 기초한 이전 반응 이후 질병의 재발로 간주되며, 재발성/불응성 MM(RRMM)은 일반적으로 이전 치료에서 최소 반응(MR) 또는 그 보다 더 나은 반응을 달성한 환자에서 치료시 또는 마지막 치료 후 60일 이내에 반응이 없거나 진행되는 질병으로 정의된다. RRMM의 치료에는 특별한 문제가 있다.
본 실시예에서, 다발성 골수종 세포주는 24시간(도 10(A) 좌측 패널) 또는 48시간(도 10(A) 우측 패널) 동안 ATR 억제제 BAY 1895344의 용량 증가와 함께 조합되어 BOLD-100의 용량을 증가시키며 처리되었고, 세포 생존율은 표준 Cell Titer-Glo(CTG) 발광 세포 생존율 검정으로 측정되었다. 도 10(A)는 다발성 골수종 세포주 MM.1S에서의 반응을 나타내고, 도 10(B)는 다발성 골수종 세포주 KMS18에서의 반응을 나타낸다. 막대 그래프는 비히클 대조군과 비교하여 MM.1S 세포를 사용한 분석에서 살아있는 세포의 수를 나타낸다. 산점도는 다양한 용량 수준에서 약물 조합 간의 시너지 정도를 나타낸다. 산점도에서, 화합물 상호작용은 Compusyn 소프트웨어 버전 1.0(Chou TC. "Drug combination studies and their synergy quantification using the Chou-Talalay method." Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2):440-6 참조)을 사용하여 Chou 및 Talalay에 의해 기술된 방법론에 따라 중간 방정식 원리에 의해 수행된 다중 약물 효과 분석에 의해 조합 지수(CI; Combination Index)로 계산되었다. CI 값은 약물 조합의 상승적, 상가적 또는 길항적 행동을 나타내는 한 가지 방법이다. 이 방법을 사용하면 CI<1, =1, >1은 각각 시너지 효과, 상가 효과 및 길항 효과를 나타낸다. 세포 생존력을 감소시키는 두 약물의 상승적 상호작용이 관찰되었다.
참고문헌
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Burris, H.A. et al. Safety and activity of IT-139, a ruthenium-based compound, in patients with advanced solid tumours: a first-in-human, open-label, dose-escalation phase I study with expansion cohort. ESMO open. 1, e000154 (2016).
본 명세서에는 본 발명의 다양한 실시예가 개시되어 있지만, 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자의 일반적인 일반 지식에 따라 본 발명의 범위 내에서 많은 적응 및 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 수정은 실질적으로 동일한 방식으로 동일한 결과를 달성하기 위해 본 발명의 임의의 측면에 대한 공지된 균등물의 대체를 포함한다. "예시적인" 또는 "예시된"과 같은 용어는 본 명세서에서 "실시예, 예시 또는 설명으로 제공됨"을 의미하는 데 사용된다. 따라서, 여기에서 "예시적인" 또는 "예시된" 것으로 설명된 모든 구현예들은 다른 구현예보다 반드시 선호되거나 유리한 것으로 해석되지 않으며, 이러한 모든 구현은 독립적인 구현이다. 달리 명시되지 않는 한, 숫자 범위에는 범위를 정의하는 숫자가 포함되며, 숫자는 반드시 주어진 소수점에 대한 근사치이다. "포함하는(comprising)"이라는 단어는 본원에서 "포함하지만 이에 제한되지 않는"이라는 문구와 실질적으로 동등한 개방형 용어로 사용되며, "포함한다(comprises)"라는 단어는 상응하는 의미를 갖는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "어떤 것"에 대한 언급은 하나 이상의 그러한 것을 포함한다. 본 명세서에서 참고문헌을 인용하는 것은 그러한 참고문헌이 본 발명의 선행 기술임을 인정하는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하되 이에 제한되지 않는 모든 우선권 문서(들) 및 모든 간행물, 및 이러한 문서 및 간행물에 인용된 모든 문서는 각각의 개별 간행물이 구체적이고 개별적으로 지시된 것처럼 및 본 명세서에 완전히 설명된 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 본 발명은 실시예 및 도면을 참조하여 전술한 바와 실질적으로 동일한 모든 실시예 및 변형을 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 의학적 또는 외과적 치료를 포함하는 단계를 배제한다.

Claims (18)

  1. 유효량의 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)], 및 유효량의 운동실조-모세혈관확장증(ataxia-telangiectasia) 돌연변이 및 Rad3-연관 단백질 키나아제(ATRi)의 억제제 투여를 포함하는, 암 치료가 필요한 인간 환자에서의 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    유효량의 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 유효량의 ATRi가 암 치료에 상승적으로 효과적인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암이 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, ATRi 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, 또는 다른 화학요법제 또는 화학요법 치료에 내성이 있는 암인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 결장직장암(CRC) 또는 골수종인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    CRC가 선암종이거나, 골수종이 다발성 골수종인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 BRAF 돌연변이(BRAFMT)를 특징으로 하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 미세부수체 안정성(MSS; microsatellite stability)을 특징으로 하는, 방법.
  8. 유효량의 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]를 투여하는 것을 포함하는, 치료가 필요한 인간 환자에서 암을 치료하는 방법으로서,
    상기 암은 BRAF 돌연변이(BRAFMT)를 특징으로 하는 결장직장암(CRC) 또는 컨센서스 분자 서브타입(CMS) CMS1 또는 CMS4의 CRC인, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    BRAFMT CRC가 선암종(adenocarcinoma)인, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    BRAFMT CRC는 미세부수체 안정성(MSS)을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)]이 유효량의 운동실조-모세혈관확장증(ataxia-telangiectasia) 돌연변이 및 Rad3-연관 단백질 키나아제(ATRi)의 억제제와 조합으로 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    유효량의 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 유효량의 ATRi가 암 치료에 상승적으로 효과적인, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 암이 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, ATRi 단독 치료에 내성이 있는 암이거나, 또는 다른 화학요법제 또는 화학요법 치료에 내성이 있는 암인, 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 ATRi를 임의의 순서로 순차적으로 투여하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제7항 또는 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1H-인다졸)루테네이트(III)] 및 ATRi가 조합으로, 복합 제형으로, 또는 개별적으로 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 유전자들:
    ATR(ATR 세린/트레오닌 키나제; CYB561D2(시토크롬 b561 패밀리, 멤버 D2); DLC1(DLC1 Rho GTPase 활성화 단백질), DMBT1(악성 뇌종양에서 결실 1), E2F1(E2F 전사 인자 1), GLTSCR2(신경아교종 종양 억제 후보 영역 유전자 2), GPS1(G 단백질 경로 억제자 1), HSP90B1(열충격 단백질 90kDa 베타 (Grp94), 멤버 1), JUNB(jun B 원-발암유전자), KSR2(ras 2의 키나제 억제자), LZTS2(류신 지퍼, 추정 종양 억제자 2), MEN1(다발성 내분비 종양 I), MTUS1(미소관 연관 종양 억제자 1), NF1(뉴로피브로민 1), NPRL2(질소 투과 효소 조절제-유사 2(S. cerevisiae)), OVCA2(난소 종양 억제자 후보 2), RAD54L(RAD54-유사(S. cerevisiae)), RSPH14(방사형 스포크 헤드 14 상동체(클라미도모나스)), SACM1L(액틴 돌연변이 1-유사의 SAC1 억제자(효모)), SUFU(융합된 상동체의 억제자(초파리)), TGFBR2(변환 성장 인자, 베타 수용체 II(70/80kDa)), TNFSF10(종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 멤버 10), WTAP(Wilms 종양 1 연관 단백질)
    중에서 선택되는 하나 이상의 발현 저해제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    발현 저해제가 siRNA인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 유전자들:
    ATR(ATR 세린/트레오닌 키나제; CYB561D2(시토크롬 b561 패밀리, 멤버 D2), DLC1(DLC1 Rho GTPase 활성화 단백질), DMBT1(악성 뇌종양에서 결실 1), E2F1(E2F 전사 인자 1), GLTSCR2(신경교종 종양 억제 후보 영역 유전자 2), GPS1(G 단백질 경로 억제자 1), HSP90B1(열충격 단백질 90kDa 베타(Grp94), 멤버 1), JUNB(jun B 원-발암유전자), KSR2(ras 2의 키나제 억제자), LZTS2(류신 지퍼, 추정 종양 억제자 2), MEN1(다발성 내분비 종양 I), MTUS1(미소관 연관 종양 억제자 1), NF1(뉴로피브로민 1), NPRL2(질소 투과 효소 조절제-유사 2(S. cerevisiae)), OVCA2(난소 종양 억제자 후보 2), RAD54L(RAD54-유사(S. cerevisiae)), RSPH14(방사상 스포크 헤드 14 상동체(Chlamydomonas)), SACM1L(액틴 돌연변이 1-유사 SAC1 억제제(효모)), SUFU(융합 상동체의 억제제(Drosophila)); TGFBR2(변환 성장 인자, 베타 수용체 II(70/80kDa)), TNFSF10(종양 괴사 인자(리간드) 수퍼패밀리, 멤버 10), WTAP(Wilms 종양 1 연관 단백질), APC(대장선종 폴립증), BLM(블룸 증후군, RecQ 헬리카제-유사), CASP8(카스파제 8, 아폽토시스-연관 시스테인 펩티다제), CDKN1A(사이클린-의존성 키나제 억제제 1A(p21, Cip1)), ERAP1(소포체 아미노펩티다제 1), ERCC1(절단 복구 교차-보완 그룹 1), FANCG(판코니 빈혈, 보완군 G), GLTSCR1(신경아교종 종양 억제자 후보 영역 유전자 1), PALB2(BRCA2의 파트너 및 로컬라이저), PTTG1IP(뇌하수체 종양-변환 1 상호작용 단백질), PTTG2(뇌하수체 종양-변환 2), RB1(망막모세포종 1), RB1CC1(RB1-유도성 코일화-코일 1), RBBP7(망막모세포종 결합 단백질 7), TP53(종양 단백질 p53), TP53I11(종양 단백질 p53 유도성 단백질 11), TSG101(종양 감수성 101), TUSC3(종양 억제자 후보 3), VBP1(von Hippel-Lindau 결합 단백질 1), WT1(윌름스 종양 1), WWOX(옥시도리덕타제를 포함하는 WW 도메인), XPA(색소성 건피증, 보완군 A), 및/또는 ZNF280B(징크 핑거 단백질 280B)
    중 하나 이상에서의 돌연변이에 대해 환자로부터의 샘플을 검정하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
KR1020237020354A 2020-11-18 2021-11-18 암 치료를 위한 나트륨 트랜스-[테트라클로리도비스(1h-인다졸)루테네이트(iii)]의 용도 KR20230140557A (ko)

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