TW202038959A - Ｍｄｍ２抑制劑之新型給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，其中按延長的低劑量方案投與該藥物，該延長的低劑量方案之特徵在於誘導期間之較高劑量和鞏固期間之較低劑量。

Description

MDM2抑制劑之新型給藥方案
本發明係關於用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)，其中按延長的低劑量方案投與該藥物，該延長的低劑量方案之特徵在於誘導期間之較高劑量和鞏固期間之較低劑量。
p53被許多潛在致瘤過程(包括異常生長信號、DNA損傷、紫外線、和蛋白激酶抑制劑(Millard M等人Curr Pharm Design[當前藥物設計]2011；17：536-559))誘導和激活，並調節控制細胞生長停滯、DNA修復、細胞凋亡和血管生成之基因(Bullock AN和Fersht AR.Nat Rev Cancer[癌症自然評論]2001；1：68-76；Vogelstein B等人Nature Education[自然教育]2010；3(9)：6)。
人類雙微體-2(Human Double Minute-2；HDM2)係p53之最重要的調節劑之一。人類雙微體-2直接結合至p53，從而抑制p53轉活化，且隨後引導p53進行細胞質降解(Zhang Y等人Nucleic Acid Res[核酸研究]2010；38：6544-6554)。
p53係人類癌症中最常見的失活蛋白之一，經由TP53基因之直接突變(在約50%之所有人類癌症中發現)(Vogelstein,B等人Nature[自然]2000；408：307-310)或經由抑制性機制(如HDM2之過表現)(Zhao Y等人BioDiscovery[生物發現]2013；8：4)而失活。
已顯示HDM2-p53相互作用之強效選擇性抑制劑(亦稱為HDM2抑制劑或MDM2抑制劑，例如NVP-HDM201(在本文稱為HDM201))在臨床前細胞及活體內模型中恢復p53功能(Holzer P等人在AACR 2016提供之海報，摘要編號4855,Holzer P,Chimia[化學]2017,71(10),716-721)。HDM2抑制劑HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮，以及製備它之方法揭露於例如WO 2013/111105中。
針對HDM2抑制劑描述了不同給藥方案且在臨床研究中對其進行測試。例如，US 2013/0245089揭露治療患有癌症之患者之方法，其係藉由向患者投與約800mg/天至約3000mg/天的量之4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯啶-2-羰基]-胺基}-3-甲氧基-苯甲酸持續28天治療週期之至多約7天(在第1-7天)之投與期、然後約21天至約23天之停藥期來實施。
B.Higgins等人在2014年5月的Clinical Cancer Research[臨床癌症研究]中的論文(Higgins B.等人，Preclinical Optimisation of MDM2 Antagonist Scheduling for Cancer Treatment by Using a Model-Based Approach[藉由使用基於模型之方法對MDM2拮抗劑癌症治療計畫之臨床前優化].Clin Cancer Research[臨床癌症研究]2014；20：3742-3752)揭露了28天週期時間表，其中將RG7388 每週投與一次，三次之後停藥13天(28天週期時間表)，或其中將藥物在28天時間表中連續投與5天。
HDM2抑制劑之其他給藥方案，例如間歇性高劑量方案和延長的低劑量方案揭露於WO 2015/198266、WO 2018/092020和WO 2018/178925中。
然而，在後期治療週期中長期血小板耗竭和/或對骨髓胚細胞之抗病性限制藥物作用係在關於HMD2抑制劑之療法中的普遍挑戰。因此，仍然需要優化該等抗癌藥物之劑量和方案以使不良作用最小化。
HDM2抑制劑藥物研發中的目標之一係發現投與一個劑量確保療效且同時降低不良事件之發生風險之給藥方案。
已驚人地發現，一種新的給藥方案特別可用於用HDM2抑制劑HDM201治療血液腫瘤。
具體地，本發明分別單獨地或組合地提供以下方面、有利特徵和具體實施方式，如下列項目所列：
用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
這種給藥方案特別有利於治療白血病，例如AML或MDS和/或當該血液腫瘤係TP53野生型時。
根據本發明用HDM201治療該血液腫瘤也可以包括一種或多種其他抗癌劑(本領域之標準護理藥物和/或新型抗癌劑，包括免疫腫瘤藥物)。
以下項目係本發明之特別較佳的實施方式：
1.一種用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
2.根據實施方式1所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物在28天治療週期的前4至6天、較佳的是在前5天中的每一天投與。
3.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該誘導週期之每日藥物劑量為50mg至80mg、較佳的是60mg至80mg、更較佳的是60mg。
4.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該鞏固週期之每日藥物劑量為20mg至40mg、較佳的是30mg至40mg、更較佳的是40mg。
5.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物在28天治療週期之前5天中的每一天投與，其中該誘導週期之每日藥物劑量為60mg至80mg，並且其中該鞏固週期之每日藥物劑量為40mg。
6.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係白血病。
7.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係急性骨髓性白血病(AML)，較佳的是復發難治性AML、一線(1L)AML(包括初發和繼發性AML)。
8.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係骨髓增生異常綜合症(MDS)、較佳的是高風險MDS(包括根據rIPSS(修訂的國際預後評分系統)之高風險和極高風險MDS)。
9.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係TP53野生型血液腫瘤。
10.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物， 其中該藥物以非共價衍生物之形式存在，所述非共價衍生物較佳的是選自由鹽、溶劑化物、水合物、複合物和共晶體組成之群組，該非共價衍生物更較佳的是共晶體、甚至更較佳的是以琥珀酸共晶體之形式存在。
11.根據實施方式10所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該藥物以琥珀酸非共價衍生物之形式，較佳的是以1：1(莫耳比)琥珀酸：HDM201非共價衍生物、更較佳的是以1：1(莫耳比)琥珀酸：HDM201共晶體之形式存在。
12.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該HDM201藥物與一種或多種其他抗癌劑組合，所述一種或多種抗癌劑較佳的是選自：免疫腫瘤藥物(例如PD-1[例如PDR001(諾華公司(Novartis)，INN斯巴達單抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(諾華公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制劑)、FLT3抑制劑(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎紮替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制劑(例如納威托克(navitoclax)、維奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制劑(例如依達奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化劑(HMA)(例如維達紮(Vidaza)[氮雜胞苷、5-氮雜胞苷]、達克金[地西他濱(gilterinib)]、哌西他濱(guadecitabine))、蒽環類(例如去甲氧基柔紅黴素(idarubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、紅比黴素(rubidomycin))；抗CD33抗體(例如麥羅塔[吉托珠單抗]、瓦托西單抗(vadastuximab))和其他藥劑(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶(aracytine)])。
13.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其 中將該藥物HDM201與選自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽環類(anthracycline)、道諾黴素(daunorubicin)、去甲氧基柔紅黴素(idarubicin)、紅比黴素(rubidomycin)、伊達比星(idamycin)、米哚妥林(midostaurin)和氮雜胞苷(azacytidine)之一種或多種治療活性劑組合。
14.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物HDM201與BCL2抑制劑、較佳的是維奈托克組合。
15.根據前述實施方式中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物HDM201與該TIM-3抑制劑MBG453(諾華公司)組合。
如上文所述之本發明之給藥方案提供3/4級血小板減少症之高度有利的治療指數、低發病率，同時達成治療上相關的暴露、p53路徑活化(GDF-15上調)和臨床活性。
具體地，如上文所述之本發明之給藥方案在前兩個治療週期內提供了良好的骨髓(BM)胚細胞反應，同時在後續的治療週期(週期3和後續週期)中有效地管控了安全性，參見圖3變體2和圖6至圖7。
在下文中，參照圖式詳細描述本發明，在圖式中：
[圖1]示出了來自臨床研究CHDM201X2101之單獨血小板(PLT)曲線之實例(方案2C，即d1-7q28d，45mg)。
[圖2]示出了給藥方案2C(d1-d7q28d，採用每日劑量45mg HDM201)對PLT曲線之影響有限且無恢復。長期血小板耗竭，PLT(G/L)與 時間(d)之關係，中位數和四分位差。圖2進一步示出了給藥方案對胚細胞動力學之影響：採用45mg HDM201之每日劑量之2C方案實現了良好的BM胚細胞耗竭。早且低的最低點。BM胚細胞(%)與時間(d)之關係。
[圖3]示出了方案2C變體1、2和3之模擬曲線。變體1：60mg(4個週期)；變體2：60mg(2個週期)→30mg(2個週期)：變體3：60mg(2個週期)→0。變體2至變體3提供一個或多個劑量，以在前2個週期內最大化BM胚細胞反應，同時在後續週期(週期3和週期4)中管控安全性。
[圖4]-圖7示出了來自一個或多個HDM201X2101劑量之血小板(PLT)和骨髓(BM)胚細胞度量之模擬，以在前2個週期內最大化BM胚細胞反應，同時在後續週期(週期3-5)中管控安全性
[圖8]示出了在第1週期內維奈托克之上升(RU)(治療組2：HDM201+維奈托克)
下文更詳細地描述並例示本發明。
定義
另外的術語在下面和整個申請中定義。
如本文所用，冠詞「一個/種(a和an)」係指該冠詞之一個/種或多於一個/種(例如，至少一個/種)語法賓語。
除非上下文另外明確指明，否則術語「或」在本文中意指術語「和/或」並且可與術語「和/或」互換使用。
「約」和「大約」通常意指在給定測量之性質或精度之情況下測量的量之可接受的誤差度。示例性誤差度在給定值或值範圍之20%內，典型地在10%內，並且更典型地，在5%內。
所謂「組合」或「與......組合」並不旨在暗示療法或治療劑必需同時投與和/或將該等療法或治療劑配製用於一起遞送，儘管該等遞送方法也在本文所述之範圍內。組合中之治療劑可以與一種或多種其他另外的療法或治療劑同時、在其之前或之後投與。該等治療劑或治療方案可以以任何順序投與。一般而言，每種藥劑將以針對該藥劑所確定之劑量和/或時間表投與。還應理解，該組合中使用之另外的治療劑可以在單一組成物中一起投與或在不同組成物中分開投與。一般而言，預期組合中使用之另外的治療劑以不超過它們單獨使用時之水平使用。在一些實施方式中，組合中使用之水平將低於單獨使用之水平。
術語「HDM2-p53相互作用抑制劑」，或簡言之，「HDM2抑制劑」亦稱作「HDM2i」、「Hdm2i」、「MDM2抑制劑」、「MDM2i」、「Mdm2i」，在本文中表示以小於10μM、較佳的是小於1μM、較佳的是在nM範圍內之IC50抑制HDM-2/p53或HDM-4/p53相互作用之任何化合物，該IC50係藉由時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)測定進行測量。p53-Hdm2和p53-Hdm4相互作用之抑制係藉由時間解析螢光能量轉移(TR-FRET)來測量。螢光能量轉移(或螢光共振能量轉移)描述供體與受體5個螢光分子之間之能量轉移。對於此測定而言，將經C末端生物素部分標記之MDM2蛋白質(胺基酸2-188)和MDM4蛋白質(胺基酸2-185)與用作供體螢光團之銪標記的鏈黴親和素(珀金埃爾默股份有限公司(Perkin Elmer,Inc.)，沃爾瑟姆，麻塞諸塞州，美國)組合使用。p53衍生之經Cy5標記之肽Cy5-TFSDLWKLL(p53 aa18-26)係能量受體。在340nm處激發供體10分子後，MDM2或MDM4與p53肽之間之結合相互作用誘導在665nm處之受體發射波長處之能量轉移和增強之反應。破壞由於抑制劑 分子與MDM2或MDM4之p53結合位點結合導致的p53-MDM2或p53-MDM4複合物形成導致在615nm處之供體發射增加。由時間解析模式中所測量之兩個不同螢光信號之15個原始數據計算比率計量之FRET測定示值讀數(計數率665nm/計數率615nm x 1000)。可根據以下程序來進行測定：在白色1536w微量滴定板(葛萊娜第一生化有限公司(Greiner Bio-One GmbH)，弗裡肯豪森(Frickenhausen)，德國)中，藉由在反應緩衝液(PBS、125mM NaCl、0.001%諾韋新(Novexin)(由碳水化合物聚合物(諾韋新聚合物)組成，該等碳水化合物聚合物經設計以增加蛋白質之溶解度及穩定性；諾韋新有限公司(Novexin Ltd.)，劍橋郡，英國)、0.01%明膠、0.2%普朗尼克(Pluronic)(來自環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物，BASF公司，路德維希港，德國)、1mM DTT)中，將在90% DMSO/10% H2O中稀釋之100nl化合物(3.2%最終DMSO濃度)與2μl經銪20標記之鏈黴親和素(最終濃度2.5nM)合併，隨後添加在測定緩衝液中稀釋之0.5μl MDM2-Bio或MDM4-Bio(最終濃度10nM)，以3.1μl之總體積進行該測試。在室溫下將溶液預孵育15分鐘，然後添加測定緩衝液中的0.5μl Cy5-p53肽(最終濃度20nM)。在室溫下孵育10分鐘，然後讀取板。為測量樣本，使用具有以下設置30之Analyst GT多模式微量板讀取器(分子器件公司(Molecular Devices))：二向分光鏡380nm、激發330nm、發射供體615nm和發射受體665nm。藉由使用XLfit曲線擬合來計算IC50值。若未指定，則試劑係購自西格瑪化學公司(Sigma Chemical Co)，聖路易斯，密蘇里州，美國。
根據本發明所述之HDM2抑制劑係HDM201，即(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮。
HDM201可以以游離分子或以任何其他非共價衍生物之形式存在，該非共價衍生物包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體或其混合物。 HDM201可以以酸衍生物的形式存在。酸衍生物可以是由HDM201與酸形成的鹽、或HDM201酸複合物、或以HDM201酸共晶體之形式。HDM201較佳的是以共晶體之形式存在。酸較佳的是琥珀酸。HDM201最較佳的是以琥珀酸共晶體之形式存在。HDM201的非共價衍生物描述於WO2013/111105中。
在較佳的實施方式中，HDM201被稱為：
琥珀酸-(6S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)-6-(4-氯苯基)-2-(2,4二甲氧基嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫吡咯并[3,4-d]咪唑-4(1H)-酮(1：1)。
當在本文中提及HDM201之劑量，例如按mg(毫克)計，它意指以游離鹼(與鹽、溶劑化物、複合物、或共晶體形成對照)形式之HDM201的量。
術語「血液腫瘤」在本文係指在血液形成組織，如骨髓中，或在免疫系統之細胞中開始之癌症。血液腫瘤之實例係白血病、淋巴瘤、和多發性骨髓瘤。它們還通常被稱為血癌。
本發明之較佳的血液腫瘤係白血病。更較佳的是，血液腫瘤選自急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合症(MDS)以及急性淋巴胚細胞性白血病(ALL)。甚至更較佳的是，血液腫瘤係AML和/或MDS。
本發明之特別較佳的血液腫瘤係TP53野生型血液腫瘤。更較佳的是，本發明之TP53野生型血液腫瘤係TP53野生型白血病。甚至更較佳的是，TP53野生型血液腫瘤選自TP53野生型急性骨髓性白血病(AML)、TP53野生型骨髓增生異常綜合症(MDS)、和TP53野生型急性淋巴胚細胞性白血病(ALL)。甚至更較佳的是，TP53野生型血液腫瘤係TP53野生型AML和/或MDS。
根據本發明，將藥物HDM201在28天(4週)治療週期之前3至7天中的每一天投與，將藥物較佳的是在28天治療週期之前4至6天、更較佳的是在28天治療週期的前5天中的每一天投與。
「在28天治療週期之前5天中的每一天」意指將HDM201在第1天(d1)、d2、d3、d4和d5投與患者，隨後是從第6天直至第28天的無藥物投與期(也稱為藥物假期或停藥期)。在第29天，起始下一個治療週期，這一天將是該下一個治療週期之d1。
較佳的是，將藥物在每個投與日(即28天週期的d1-d5)之大致相同的時間投與。較佳的是，在每個投與日，將藥物每日投與一次(qd)。更較佳的是，將藥物在早上投與。
較佳的是，將藥物在空腹狀態下，即餐前至少1小時或餐後至少2小時投與。
較佳的是，將藥物與一杯水一起服用但不咀嚼膠囊或片劑。
如果將患者分配為需要服用多個膠囊/片劑的劑量水平，則應在盡可能短的間隔內(例如5min內)連續服用膠囊/片劑。
較佳的是，藥物投與係藉由口服遞送，即口服投與，經口服(p.o.)進行。
將藥物較佳的是以口服劑型之形式、更較佳的是以固體口服劑型(例如膠囊或片劑)之形式提供。
當本文給出劑量範圍時，例如「每日藥物劑量為50mg至100mg」，端點的和那些端點之間之任何整數mg，應意在由本文揭露，例如50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、......98mg、99mg、100mg。作為本發明之又一方面，提供了：
根據如本文所述之任何一種給藥方案所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該HDM201藥物與一種或多種其他/另外的抗癌劑組合，所述一種或多種抗癌劑較佳的是選自：免疫腫瘤藥物(例如PD-1[例如PDR001(諾華公司(Novartis)， INN斯巴達單抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(諾華公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制劑)、FLT3抑制劑(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎紮替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制劑(例如納威托克(navitoclax)、維奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制劑(例如依達奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化劑(HMA)(例如維達紮(Vidaza)[氮雜胞苷、5-氮雜胞苷]、達克金[地西他濱]、哌西他濱(guadecitabine))、蒽環類(例如去甲氧基柔紅黴素、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、紅比黴素)；抗CD33抗體(例如麥羅塔[吉托珠單抗]、瓦托西單抗(vadastuximab))和其他藥劑(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶(aracytine)])。
較佳的是，將藥物HDM201與選自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽環類、道諾黴素、去甲氧基柔紅黴素、紅比黴素、伊達比星、米哚妥林和氮雜胞苷之一種或多種治療活性劑組合。
在特定較佳的實施方式中，將藥物HDM201與BCL2抑制劑，較佳的是維奈托克組合。
在其他特別較佳的實施方式中，將藥物HDM201與TIM-3抑制劑、較佳的是TIM-3抑制劑MBG453(諾華公司)組合。TIM-3抑制劑，例如MBG453描述於WO 2015/117002中，其全部內容藉由引用併入本文。
可以將其他/另外的活性劑在與HDM201的相同的一天或多天，或者在沒有投與HDM201劑量之多天來投與。
如本發明的實施方式中所述之第二種醫療用途可以用以下各種替代格式表述：
用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
一種治療需要這種治療之人類患者之血液腫瘤之方法，其包括有效量之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中所述治療之特徵在於將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)至用途，
用於製造/製備治療血液腫瘤之藥物，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
一種治療血液腫瘤之藥物，其包含該HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
實例
實例1：血小板和BM胚細胞建模與新劑量方案
血小板模型
根據臨床研究CHDM201X2101之群體PK/PD數據，開發了AML患者血小板模型，該模型認可該疾病影響對血小板產生之調節。下圖闡明該模型。
Figure 108146480-A0202-12-0016-1
骨髓胚細胞模型
開發了骨髓胚細胞PKPD模型，該模型認可延遲的作用、藉由耐藥性組分重現的作用隨時間之喪失，並且認可集中投與降低耐藥性之影響。下圖闡明該模型。
Figure 108146480-A0202-12-0016-2
從模擬的血小板和胚細胞曲線匯出關鍵度量
使用實例1和實例2之群體PK/PD模型來模擬PK、血小板和胚細胞曲線隨時間之變化與個體間差異。
研究了給藥方案之改變對該等曲線之影響。
模擬設計考慮了：週期持續時間、劑量水平、投與次數、治療持續時間、誘導/鞏固期。
關鍵度量係：血小板計數隨時間之推移低於/高於給定閾值之患者比例、高於PK閾值之患者比例、胚細胞值低於基線之天數。
使用帶有Shiny套裝軟體之R(統計軟體)進行模擬。
為了建立模型，使用了CHDM201X2101的PK/PD數據集，並執行了NLME估計(Monolix 4.3.2)。下面提供了模型結構和參數估計。這為R/shiny提供了輸入。使用mlxR套裝軟體模擬來自MLXTRAN模型之縱向數據。
模型結構
Figure 108146480-A0202-12-0018-3
參數估計
Figure 108146480-A0202-12-0019-4
作為PKPD模擬之關鍵發現，發現了以下內容：
‧長期血小板耗竭，以及
‧如果不減少或中斷劑量，長期治療(>6個月)係不可持續的：
-血小板計數隨著治療週期的之增加而逐漸減少
-在第3或第4週期後對胚細胞之抗病性限制藥物作用
模擬支持對於AML之2期研究之劑量和方案選擇。
作為對臨床研究CHDM201X2101之學習，在AML中給藥HDM210面臨之挑戰係
‧累積的血小板毒性
‧延遲的造血恢復(阻止鞏固給藥)將對該適應症構成風險
當前的模擬提供了對該等挑戰之良好管控：
1或2個、較佳的是2個誘導週期後減少劑量。
使用模擬來支持臨床研究HDM201A2101中之劑量遞增策略：確定了新的D1-D5(4周週期)方案代替D1-D7(4周週期)方案。下表提供了新劑量遞增和新劑量方案之詳細資訊。
Figure 108146480-A0202-12-0020-5
Figure 108146480-A0202-12-0021-6
實例2：臨床試驗
如本文所述之新的給藥方案之有利作用可以藉由以下概述之臨床試驗來證明。
1.臨床試驗CHDM201A2101
在患有復發/難治性(R/R)或新診斷為急性骨髓性白血病(AML)之成年受試者之化療中添加HDM201的I/II期多中心研究。
目的
HDM201係新型調查研究藥劑，其在AML患者中具有有希望的單一藥劑活性。研究CHDM201X2101調查研究了在R/R AML受試者中單一藥劑HDM201之幾種劑量方案。報告了在患有R/R AML之受試者中之CR/CRi率為24%，該受試者每4週(Q4W)從D1到D7以45mg之劑量接受口服HDM201(方案2C)，該劑量被評估為擴展的推薦劑量(RDE)。在HDM201的前兩個週期內迅速觀察到了反應，並且HDM201之反應持續時間長達152天。在以RDE治療(方 案2C：D1至D7為45mg，Q4W)之受試者中最常見的AE係血液的(約20%至50%，3或4級嗜中性白血球減少症和血小板減少症)、胃腸道的(僅低級)和腫瘤溶解綜合症(TLS)(約10%，3級或4級)。
本研究係在新診斷之未經治療的(1L AML)或復發/難治性AML(R/R AML)之受試者中進行的劑量遞增研究(第1部分)和劑量擴展研究(第2部分)，評估了在與化療組合時HDM201之安全性、耐受性和初步活性。第1部分之主要目的是確定在1L和R/R AML受試者中之RDE(擴展的推薦劑量)。第2部分之主要目的是確定在不具有記錄的FLT3突變的1L AML受試者和不考慮FLT3狀態的R/R AML受試者中，當與化療組合時HDM201之推薦3期劑量(RP3D)。本部分之另一個目的是評估在具有記錄的FLT3突變的1L AML受試者中與米哚妥林和化療組合，或在繼發性AML受試者中與脂質體阿糖胞苷/道諾黴素組合時，HDM201之總體安全性和耐受性。RP3D之確定將基於對與化療組合的HDM201的安全性和耐受性之評估，以及另外對具有充分血細胞計數恢復(ABCR)率的CR/CRi之評估。確定R/R AML受試者中的RP3D後，將在R/R AML受試者中進行DDI評估(第3部分)以評價HDM201在存在泊沙康唑(強CYP3A4抑制劑)的情況下之藥物動力學特徵以及HDM201對咪達唑侖(敏感性CYP3A4底物)的藥物動力學之潛在影響。
目標和終點
下表中按部分列出了目標和終點。
Figure 108146480-A0202-12-0022-7
Figure 108146480-A0202-12-0023-17
Figure 108146480-A0202-12-0023-31
Figure 108146480-A0202-12-0024-10
Figure 108146480-A0202-12-0025-11
劑量/方案之基本原理和治療持續時間
在劑量遞增中HDM201之起始劑量和方案選擇係基於在患有R/R AML的受試者中HDM201作為單一藥劑的先前I期劑量遞增和擴展研究([HDM201X2101])。在此I期研究中，在患有實體瘤和血液惡性腫瘤的受試者中調查研究了HDM201。已在各方案中登記了總共27名患有血液惡性腫瘤的受試者(26名AML和一名急性淋巴胚細胞性白血病(ALL))。在該等受試者中，被報告為疑似要進行研究治療的最常見的3/4級AE包括血小板減少症、嗜中性白血球減少症、貧血和腫瘤溶解綜合症(TLS)。根據HDM201X2101，將方案2C確定為推薦2期劑量(RP2D)以用於HDM201作為單一藥劑之進一步開發。
基於根據HDM201X2101中的方案2C用HDM201治療的AML受試者中報告的安全性發現和活性信號，本研究將進一步調查研究一線和復發/難治性兩種情況下之AML受試者中使用的與化療組合的HDM201。R/R AML和1L AML受試者之劑量遞增係基於藉由增加每日劑量或給藥天數的總HDM201劑量之連續增加。計畫的遞增藉由荷瘤大鼠的轉化臨床前建模以及來自在R/R AML受試者中進行的研究[HDM201X2101]的血小板(PLT)和BM胚細胞數據之群體PK/PD建模來支持。
實例1中的表說明了HDM201單一藥劑活性之各種特徵，已對該等各種特徵進行建模以選擇本研究之HDM201起始劑量、頻率和時間表。
已選擇用於劑量遞增的起始劑量方案：HDM201 40mg QD D1-D3(劑量群組1)。這對應於低於HDM201單一藥劑RDE的預期當量的兩個劑量水平(即，[HDM201X2101]中評價的方案2C：28天週期中45mg QD x 7天，或315mg/週期)，並且在此劑量水平下，預測35%之受試者將達到臨床前推導出的每個週期的平均目標有效濃度(參見表4-2)，對應於骨髓中臨床BM胚細胞與基線相比之平均持續減少約16.8天和有限的目標骨髓抑制。預期與化療組合的在40mg QD D1-D3(劑量水平1)下的HDM201將是安全的。將修改後續群組中的劑量和時間表以增加每個週期之總劑量。
由於臨床PR/PD安全性模型預測了接受
Figure 108146480-A0202-12-0026-32
200mg/週期之受試者在2或3個週期後潛在的累積HDM201相關的安全性影響(例如，血小板減少症)，因此研究將鞏固週期之每個週期劑量維持在最大值200mg(即40mg QD D1至D5)處，而可以將誘導週期劑量遞增至高於200mg/週期(>40mg QD D1至D5)。
群體
本研究中將評價兩個AML群體。
第一個群體將是1L AML，其包括初發AML受試者(即，未經治療的新診斷的)和調查人員認為適合進行化療治療的(合適的)繼發性AML受試者：
‧將初發AML受試者登記在第1部分以及第2部分擴展群組1和2中。
‧將繼發性AML受試者僅登記在本研究的第2部分擴展群組3中。
第二個群體將是調查人員認為適合進行IDAC治療之R/R AML受試者。將R/R AML受試者登記在第1部分、第2部分擴展群組4和第3部分中。
1L AML和R/R AML受試者均
Figure 108146480-A0202-12-0027-33
18歲。
入選標準
有資格入選本研究之受試者必需滿足以下所有標準：
所有受試者
1.必須在參與研究之前獲得簽署的知情同意書。
2.簽署知情同意書(ICF)之日之年齡
Figure 108146480-A0202-12-0027-34
18歲。
3.基於WHO 2016分類的AML診斷(Arber等人2016)。具有PML-RARA的APL(急性前髓細胞白血病)患者不符合資格。
4.美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能狀態(PS)為0至2
5.足夠的器官功能：
‧天冬胺酸胺基轉移酶(AST)和丙胺酸胺基轉移酶(ALT)
Figure 108146480-A0202-12-0027-35
3×正常上限(ULN)
‧總膽紅素(TBL)
Figure 108146480-A0202-12-0027-36
1.5×ULN(孤立性吉伯特綜合症的情況除外)
‧腎小球濾過率(根據Cockcroft-Gault公式估計)
Figure 108146480-A0202-12-0027-37
30mL/min
6.左心室射血分數(LVEF)>45%
R/R AML受試者之另外的入選標準
有資格入選本研究之R/R AML受試者必需另外滿足以下標準：
7.診斷為復發或難治性AML
8.根據調查人員的判斷，適合用中間劑量阿糖胞苷(IDAC)治療
9.僅對於第3部分：願意並適合參與DDI群組1或2
1L AML受試者之另外的入選標準：
有資格入選本研究之1L AML受試者必須另外滿足以下標準，如適用於他們將要登入的部分/群組：
僅對於第1部分或第2部分擴展群組1或者第2部分擴展群組2：
10.患有初發AML的患者
11.根據調查人員的判斷，適用於阿糖胞苷和蒽環類之誘導治療
僅對於第2部分擴展群組2：
12.記錄的FLT3突變(ITD或TKD)之存在
13.根據調查人員的判斷，適用於米哚妥林治療
僅對於第3部分擴展群組3：
14.患有繼發性AML(例如，伴有骨髓化生不良相關變化的AML/AML-MRC、繼發於骨髓化生不良/MDS的AML或與療法相關的AML)之受試者。允許事先使用低甲基化劑或其他具有治癒意圖之療法來治療先前的血液惡性腫瘤或與療法相關之AML。
15.根據調查人員的判斷，適用於脂質體阿糖胞苷/道諾黴素之誘導治療
2.臨床試驗CHDM201H12101C
在患有急性骨髓性白血病(AML)或高風險骨髓增生異常綜合症(MDS)之成年受試者中與MBG453或維奈托克組合的HDM201之Ib期、多組、開放標籤研究
與維奈托克組合的HDM201的劑量/方案之基本原理和設計以及治療持續時間
這係在患有AML或高風險MDS之受試者中與MBG453組合的HDM201之1b期、多組、開放標籤研究。
對於所有受試者，TP53wt狀態必須至少由外顯子5、6、7和8中未發現突變來表徵。
受試者將接受與MBG453組合的HDM201。
HDM201劑量可以遞增(有關待測試的臨時劑量水平參見表實例2-1)。基於重複給藥可能有累積HDM201相關之安全性影響，受試者將從第3週期開始不接受超過計畫的最高每日40mg(>200mg/週期)劑量之HDM201劑量。
遞增部分完成後，將確定AML和高風險MDS受試者中與MBG453組合的HDM201之一個或多個MTD和/或一個或多個RD。
研究治療將在28天給藥週期內投與。
每個治療組將登記具有3至6名受試者之群組，該等受試者用HDM201+MBG453治療直到確定一個或多個MTD和/或一個或多個RD和未來使用方案。
可以將另外的具有1至10名受試者之群組以先前測試並宣佈的在一種或兩種適應症中的安全劑量水平進行登記，以更好地瞭解研究治療之安全性、耐受性、PK和初步活性。
在本研究中，劑量和方案之選擇係基於目前可用的來自HDM201的首次人類臨床試驗CHDM201X2101之臨床前和臨床安全性、療效、PK和PK/PD建模資訊以及來自MBG453的CMBG453X2101和CPDR001X2105試驗之臨床數據。
在AML受試者中的FIH試驗之安全性和療效數據表明，在組合中追蹤在28天週期的第1天至第7天的每日一次HDM201給藥將會係值得關注的。
採用這種方案，將在CHDM201X2101研究中的血液腫瘤中的RD確定為45mg HDM201。此外，大鼠異種移植數據的臨床前PKPD腫瘤生長抑制建模以及實體瘤和血液腫瘤的腫瘤生長和骨髓胚細胞數據之臨床PKPD建模已顯示，將HDM201的投與從該原始方案縮短至連續5天仍導致相關的抗腫瘤活性，因為HDM201的療效顯現主要由每個週期之累積暴露驅動(Meille C,Guerreiro N,Jullion A等人(2017)Optimization of the dose and schedule of an HDM2 inhibitor NVP-HDM201 in a first-in-human Phase I study using a mechanism-based PK/PD model[在首次人類I期研究中使用基於機制的PK/PD模型優化HDM2抑制劑NVP-HDM201之劑量和時間表].Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017[美國癌症研究協會2017年年會論文集]；2017年4月1日至5日；華盛頓費城(PA)：AACR；Cancer Res[癌症研究]2017；77(13增刊)：摘要編號CT154.doi：10.1158/1538-7445.AM2017-CT154)。
將採用劑量遞增方法，以確定與MBG453組合的HDM201之適當劑量。與MBG453組合的測試的HDM201之起始劑量為20mg。將HDM201從28天週期的第1天至第5天每日口服投與一次。每個週期的總HDM201劑量將比使用由CHDM201X2101研究中的原始7天方案所定義的RD的每個週期之總劑量低3.15倍。因此，預期在28天週期的第1天至第5天在20mg起始劑量下的HDM201係可耐受的。
由於血小板減少症之PKPD安全性模型表明了對於接受
Figure 108146480-A0202-12-0030-38
200mg/週期的受試者從第2週期開始可能有累積HDM201相關的安全性影響(即血小板減少症)，因此研究將在後續週期中將劑量維持在最大值200mg/週期(即從第1天至第5天每日40mg)，而前2個週期的劑量可以遞增至高於200mg/週期(即從第1天至第5天每日>40mg)。有關HDM201臨時劑量水平參見表實例2-1。
主要基於目標(TIM-3)佔有率之PK和PKPD建模，在實體瘤受試者中已將MBG453單一藥劑RD確定為800mg Q4W。預測在>90%之受試者中800mg Q4W的劑量水平之MBG453給出在腫瘤中90%的持續目標佔有率。在CMBG453X2101研究中，在高達1200mg Q2W或Q4W的任何MBG453劑量下均未檢測到顯著的安全性信號。在採用Q4W和Q2W方案的CPDR001X2105研究中，也正在AML/MDS受試者中評價MBG453單一藥劑。
尚未確定AML/MDS中的RD，但是基於初步的PK和安全性數據，預期它與實體瘤沒有區別。AML/MDS對400mg Q2W和800mg Q4W的劑量水平之MBG453耐受良好，並且類似地預期這兩種劑量水平均能達到持續>90%之TIM-3耗竭，這係療效之目標要求。
第1組中MBG453之建議起始劑量和方案將為Q2W 400mg。然而，如果來自正在進行的CPDR001X2105研究之新數據建議替代方案，則可以考慮改用800mg Q4W，這係在實體瘤中確定的RD。僅HDM201將會劑量遞增，而MBG453將以400mg Q2W之固定劑量進行投與。根據CPDR001X2105研究之最終結果，還可以探索在實體瘤受試者中確定的800mg MBG453 Q4W之RD。
基於該等先前之安全性數據和DDI之假設，該組合之起始劑量滿足BHLRM中的EWOC標準。
選擇組合藥物之基本原理
將HDM201和MBG453組合之基本原理係基於以下證據：
在用MDM2抑制劑處理的離體人PBMC和受試者樣本中，MDM2抑制後，原代白血病胚細胞過表現TIM-3並且TIM-3被調節。
臨床前證據顯示，在同基因小鼠模型中同時阻斷MDM2和TIM-3增強抗腫瘤反應。
群體
研究在TP53wt成年患者中進行，該等患者患有：
‧R/R AML，對其進行的
Figure 108146480-A0202-12-0032-39
1個先前方案已失敗，或
‧不適合標準誘導化療的一線AML，或
‧高風險MDS，對其進行的低甲基化劑療法已失敗。
在研究中僅治療符合以下所有入選條件且無任何排除標準的患者。美國國家癌症研究所CTCAE 5.0版(National Cancer Institute CTCAE version 5.0)用於所有分級。
入選標準
符合納入本研究之患者必須符合以下所有標準：
1.簽署知情同意書之日
Figure 108146480-A0202-12-0032-40
18歲之男性或女性患者，其具有以下中的一項：
a.
Figure 108146480-A0202-12-0032-41
1次先前療法(但
Figure 108146480-A0202-12-0032-42
3次先前療法)後的復發/難治性AML，該等患者已經復發或展現出難治性疾病(原發性衰竭)並且被調查人員認為不是標準療法之候選者，該標準療法包括採用阿糖胞苷的再誘導或其他已建立的用於AML患者之化療方案(適合標準再誘導化療或造血幹細胞移植且願意接受其的患者除外)
b.不適合標準誘導化療的一線AML(包括初發和繼發性AML兩者)患者。
c.低甲基化劑療法已失敗的高風險MDS患者(根據rIPSS的高風險和極高風險組)。
2.美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態
Figure 108146480-A0202-12-0032-43
1
3.患者的腫瘤係TP53wt。必須至少對TP53基因中的第5、6、7和8外顯子進行測序，並確定它們不含突變。TP53狀態必須是從骨髓樣本獲得的，並且是在簽署主要ICF的前的不長於3個月內收集的。
4.根據使用指南，患者係連續骨髓抽吸和/或生檢的候選者並且在本研究中篩選時、療法期間和療法結束時進行骨髓抽吸和/或生檢。
排除標準之原則：
符合本研究資格之患者不得滿足以下任何標準：
‧先前使用具有相同作用方式的化合物進行組合治療：
-與TIM-3抑制劑組合的mdm2或mdm4抑制劑(對於在治療組1中登記之患者)
-與Bcl-2抑制劑組合的mdm2或mdm4抑制劑(對於在治療組2中登記之患者)
‧對一種或多種研究藥物的任何成分和其他單株抗體(mAb)和/或其賦形劑發生嚴重超敏反應之歷史。
‧患有具有PML-RARA的急性前髓細胞白血病之患者。
‧最近6個月內進行同種異體幹細胞移植(HSCT)和/或需要全身性免疫抑制療法之活動性GvHD。
‧影響口服HDM201或維奈托克吸收之GI障礙。
‧活動性出血或出血素質或主要的凝血病(包括家族性)之證據。
‧患有活動性、已知的或疑似的自身免疫病之患者(對於在治療組1中登記之患者)。
治療和研究藥物
對於本研究，術語「調查研究藥物」或「研究藥物」係指HDM201或MBG453。「治療組」或「研究治療」係指特定的組合治療，即HDM201+MBG453。本研究中使用的調查研究藥物為：
HDM201：10mg、20mg、40mg，口服使用的膠囊，20mg(起始劑量)，從第1天至第5天(28天週期)，患者明確的開放標籤；瓶子。
MBG453：100mg/ml LIVI，(小瓶裝液體)，用於輸注的濃縮液；靜脈內使用，每2週一次(28天週期之第1天、第15天)400mg或每4週一次(28天週期之第1天)800mg；開放標籤散裝，供應；小瓶。
在本研究中將不進行隨機化。
將HDM201膠囊在餐前至少1小時或餐後2小時以空腹狀態口服投與(p.o.)。受試者應該在早晨在每天給藥的大致相同之時間將膠囊與一杯水一起服用並且不咀嚼膠囊。如果將受試者分配為需要服用多個膠囊的劑量水平，則應在盡可能短的間隔內連續服用膠囊。如果受試者忘記服用他/她的每日劑量，則他/她應在下一個計畫的給藥日重新起始該劑量，而不補償錯過的劑量。應首先投與HDM201。
如藥劑手冊所述，將MBG453經由靜脈內輸注在30分鐘(如果有臨床指征，則最多2個小時)內投與，當進行投與時，其在投與HDM201後大約一小時內起始。
受試者可以繼續研究治療直到該受試者經歷不可接受的毒性、疾病進展為止(Cheson BD,Bennett JM,Kopecky K等人(2003)Revised recommendations of the International Working Group(IWG)for diagnosis,standardization of response criteria,treatment outcomes,and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia[國際工作組(IWG)對急性骨髓性白血病的診斷、反應標準的規範化、治療結果和治療試驗的報告標準之修訂建議].J Clin Oncol[臨床腫瘤學雜誌]；21(24)：4642-9和Cheson BD,Greenberg P,Bennett J等人(2006)Clinical application and proposal for modification of the International Working Group(OWG)response criteria in myelodysplasia[國際工作組(OWG)對骨髓化生不良的反應標準之臨床應用和修改建議].Blood[血液]；108：419-425)。如果由於藥物相關毒性而不得不跳過HDM201+維奈托克的2個連續週期，那麼應永久停用藥物組合。
劑量遞增和劑量改變
起始劑量
在劑量遞增中HDM201之起始劑量和方案選擇係基於在患有AML/MDS的受試者中HDM201作為單一藥劑的先前I期劑量遞增和擴展研究(CHDM201X2101)，其中將45mg/日的劑量(第1-7天/28天週期)確定為RD。在本研究中，已經選擇了劑量遞增的起始劑量和方案為20mg/日HDM201(第1-5天/28天週期)。劑量和方案的選擇藉由荷瘤大鼠的單一藥劑轉化臨床前建模以及來自在AML/MDS受試者中進行的CHDM201X2101研究的血小板減少症和骨髓胚細胞數據之群體PK/PD建模來支持。起始劑量比HDM201單一藥劑RD之累積劑量低約315%(如在CHDM201X2101中以45mg/日(第1-7天/28天週期)或315mg/週期評價的)。在此劑量水平下，預測約15%之受試者將達到臨床前推導出的每個週期的平均目標有效HDM201濃度，並具有一些預期的臨床活性(骨髓胚細胞減少)和有限的目標骨髓抑制。另外，以20mg HDM201起始劑量進行的PBPK SimCyp建模預測在初始上升階段中和在穩定狀態下維奈托克暴露增加約1.20倍。
在HDM201+MBG453治療組1中，HDM201和MBG453的起始劑量分別為20mg/天(第1-5天/28天週期)和400mg(Q2W，28天週期)。
根據正在進行的CPDR001X2105研究之結果，也可以探索800mg Q4W下的MBG453。僅HDM201將會劑量遞增，而MBG453將以400mg Q2W或800mg Q4W之固定劑量和給定方案進行投與。如果要探索或增加替代方案(例如MBG453 Q4W)，將包括可從正在進行的方案(例如MBG453 Q2W)獲得的劑量-DLT數據以推導出使用BHLRM的新方案之起始劑量，並且該起始劑量應滿足EWOC。
臨時劑量水平
下面的表實例2-1描述了可以在組合HDM201+維奈托克期間評價的HDM201之起始劑量和劑量方案。(1個週期=28天)。
實例2-1
Figure 108146480-A0202-12-0036-12
*在研究過程中可以添加另外的和/或中等劑量水平。可以添加低於MTD的任何劑量水平下的群組以更好地表徵安全性、PK或PD。
**劑量水平-1代表當需要從起始劑量水平進行劑量降階梯時的治療劑量。本研究不允許劑量降階梯到低於劑量水平-1。
下表描述了MBG453的起始劑量和劑量方案，該起始劑量和劑量方案可以在用於28天週期的Q2W和Q4W方案的HDM201+MBG453組合(治療組1)期間評價。
Figure 108146480-A0202-12-0036-13
*如果在起始劑量下發現安全性問題，則下一個群組將以400mg Q4W起始，並可以根據下表進一步遞增。
Figure 108146480-A0202-12-0036-14
*如果在起始劑量下發現安全性問題，則下一個群組將以400mg Q4W起始。
目標和終點
Figure 108146480-A0202-12-0036-15
Figure 108146480-A0202-12-0037-19
以相同的方式研究組合HDM201和維奈托克。在這種情況下，提供以下內容：
根據局部標籤建議將維奈托克薄膜衣片每天口服投與。應該指示受試者每天在大約同一時間用水吞服整個片劑。應將片劑隨餐(最好在早餐時)服用以避免無效的風險。
在上升階段中，應將維奈托克在早晨服用以利於實驗室監測。
如果受試者在往常服用的時間的8個小時內錯過了維奈托克劑量，則受試者應在同一天儘快服用錯過的劑量。如果受試者錯過劑量超過8個小時，則受試者不應服用錯過的劑量，而應在第二天的往常時間恢復往常的給藥時間表。然而，如果錯過的劑量發生在維奈托克的上升階段中，則受試者應在第二天以錯過的劑量恢復，以便不要跳過上升期間維奈托克的任何劑量增加。
受試者可以繼續研究治療直至受試者經歷不可接受之毒性、疾病進展為止(對於AML而言，Cheson等人2003；對於MDS而言，Cheson等人2006)。如果由於藥物相關毒性而不得不跳過HDM201+維奈托克的2個連續週期，那麼應永久停用藥物組合。
在HDM201+維奈托克治療組2中，HDM201之起始劑量為20mg/天(第1-5天/28天週期)。如圖8所示，維奈托克起始劑量50mg將在4天的時間內逐漸增加，以達到計畫的400mg/日之維奈托克目標劑量。一旦達到此目標劑量，受試者將繼續該劑量的維奈托克(28天週期)。在兩種調查研究藥物(即HDM201或維奈托克)中一次僅可以遞增一種藥物。然而，如果BHLRM允許兩種均遞增(即允許相應的劑量組合)，則可以在兩個不同的群組中並行測試兩種研究藥物中每種藥物之遞增，但群組的大小減小。
下表描述了可以在HDM201+維奈托克組合(治療組2)期間評價的維奈托克之起始劑量和上升。
Figure 108146480-A0202-12-0038-20
*劑量水平-1代表當需要從起始劑量水平進行劑量降階梯時之治療劑量。本研究不允許劑量降階梯到低於劑量水平-1。
縮寫列表：
Figure 108146480-A0202-12-0038-21
Figure 108146480-A0202-12-0039-22

Claims (15)

  1. 一種用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物(S)-5-(5-氯-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-比啶-3-基)-6-(4-氯-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-異丙基-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑-4-酮(HDM201)或其藥學上可接受之非共價衍生物(包括鹽、溶劑化物、水合物、複合物、共晶體)，
    其中將該藥物在28天治療週期的前3至7天中的每一天投與，
    其中該治療由至少三個28天治療週期組成，
    其中第一和第二治療週期(即誘導週期)之每日藥物劑量為50mg至100mg，並且第三和任何隨後治療週期(即鞏固週期)之每日藥物劑量為10mg至45mg。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物在28天治療週期的前4至6天、較佳的是在前5天中的每一天投與。
  3. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該誘導週期之每日藥物劑量為50mg至80mg、較佳的是60mg至80mg、更較佳的是60mg。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該鞏固週期之每日藥物劑量為20mg至40mg、較佳的是30mg至40mg、更較佳的是40mg。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物， 其中將該藥物在28天治療週期的前5天中的每一天投與，其中該誘導週期之每日藥物劑量為60mg至80mg，並且其中該鞏固週期之每日藥物劑量為40mg。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係白血病。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係急性骨髓性白血病(AML)、較佳的是復發難治性AML、一線(1L)AML(包括初發和繼發性AML)。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係骨髓增生異常綜合症(MDS)、較佳的是高風險MDS(包括根據rIPSS(修訂的國際預後評分系統)之高風險和極高風險MDS)。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該血液腫瘤係TP53野生型血液腫瘤。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該藥物以非共價衍生物之形式存在，所述非共價衍生物較佳的是選自由鹽、溶劑化物、水合物、複合物和共晶體組成之群組，該非共價衍生物更較佳的是共晶體、甚至更較佳的是以琥珀酸共晶體之形式存在。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中該藥物以琥珀酸非共價衍生物之形式，較佳的是以1：1(莫耳比)琥珀酸：HDM201非 共價衍生物、更較佳的是以1：1(莫耳比)琥珀酸：HDM201共晶體之形式存在。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該HDM201藥物與一種或多種其他抗癌劑組合，所述一種或多種抗癌劑較佳的是選自：免疫腫瘤藥物(例如PD-1[例如PDR001(諾華公司(Novartis)，INN斯巴達單抗(Spartalizumab))]、PD-L1、LAG-3、TIM-3[例如MBG453(諾華公司)]、GTIR、TGF-β、IL15抑制劑)、FLT3抑制劑(例如吉特瑞尼(gilterinib)、奎紮替尼(quizartinib)、米哚妥林(midostaurin))、BCL2抑制劑(例如納威托克(navitoclax)、維奈托克(venetoclax))、其他HDM2抑制劑(例如依達奴林(idasanutlin)、AMG232、DS-3032B、ALRN6924/ATSP7041)、低甲基化劑(HMA)(例如維達紮(Vidaza)[氮雜胞苷、5-氮雜胞苷]、達克金[地西他濱]、哌西他濱(guadecitabine))、蒽環類(例如去甲氧基柔紅黴素、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、紅比黴素)；抗CD33抗體(例如麥羅塔[吉托珠單抗]、瓦托西單抗(vadastuximab))和其他藥劑(例如AraC[阿糖胞苷、阿糖胞嘧啶(aracytine)])。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物HDM201與選自阿糖胞苷(Ara-C)、蒽環類、道諾黴素、去甲氧基柔紅黴素、紅比黴素、伊達比星、米哚妥林和氮雜胞苷之一種或多種治療活性劑組合。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物HDM201與BCL2抑制劑、較佳的是維奈托克組合。
  15. 如前述申請專利範圍中任一項所述之用於治療血液腫瘤之HDM2-p53相互作用抑制劑藥物HDM201或其藥學上可接受之非共價衍生物，其中將該藥物HDM201與TIM-3抑制劑MBG453(諾華公司)組合。
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