JP5474531B2 - 操作されたヘテロ二量体タンパク質ドメイン - Google Patents
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Description
本発明は、優先的にヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化するタンパク質ドメインを設計するための新規アプローチを提供する。特に、本発明は、ヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化を促進するタンパク質-タンパク質相互作用界面を設計するための“鎖交換操作ドメイン(Strand Exchange Engineered Domain)”(SEED)戦略を用いる。本発明はまた、本発明の方法を用いて操作されたドメインを含むタンパク質を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明のマルチドメインタンパク質は、ジスルフィド結合で結合したポリペプチド鎖の一部である操作されたドメインを含む。
一実施形態において、本発明のマルチドメインタンパク質に含まれる操作されたドメインの1つは、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作された第1および第2ドメインのそれぞれは、同じ親ドメイン由来の少なくとも2、3または4以上の非隣接配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作されたドメインの少なくとも1つは、長さで少なくとも2つのアミノ酸である各親ドメインからの配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作されたドメインの少なくとも1つは、長さで少なくとも3、4、5または6アミノ酸である各親ドメインからの配列セグメントを含む。
さらなる実施形態において、マルチドメインタンパク質は第1生物活性ドメインに加えて第2生物活性ドメインをさらに含むことができる。一実施形態において、第2生物活性ドメインは操作された第2ドメインと会合し、操作された第2ドメインのN末端位置またはC末端位置を占めることができる。他の実施形態において、第2生物活性ドメインはまた、操作された第1ドメインと会合し、第1生物活性ドメインの反対側の位置を占めることができる。例えば、第1および第2生物活性ドメインは、それぞれ、操作された第1ドメインのN末端位置およびC末端位置を占めることができる。
他の側面において、本発明は、第1生物活性領域が、第1特異性または特異性の第1の組み合わせの2以上の抗体可変領域を含むマルチドメインタンパク質を提供する。本マルチドメインタンパク質はまた、第2特異性または特異性の第2の組み合わせの2以上の抗体可変領域を含む第2生物活性領域を含むことができる。例えば、マルチドメインタンパク質は、1以上の一本鎖Fv部分、ダイアボディ(diabody)(1つのVH-VL鎖)、一本鎖ダイアボディ[VH(1)-VL(2)-----VH(2)-VL(1)]または他の一本鎖Fv融合反復配列(同一または異なる特異性の)を含むことができる。
他の側面において、本発明は、第1生物活性領域が、第1特異性または特異性の第1組み合わせの2以上の抗体可変領域を含むマルチドメインタンパク質を提供する。マルチドメインタンパク質は、第1の特異性組み合わせと実質的に異なる、第2の特異性または特異性の第2の組合わせの2以上の抗体可変領域を含む第2生物活性領域をさらに含む。
他の側面において、本発明は、界面で接する非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質を提供する。前記操作された第1ドメインの界面は少なくとも2つのアミノ酸配列セグメントを含み、各セグメントは天然に存在する異なる相同親ドメインに由来し、それによって親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインは互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する。好ましい実施形態において、操作された第2ドメインはまた、少なくとも2つのアミノ酸配列セグメントを含み、各セグメントは天然に存在する異なる相同親ドメインに由来し、それによって親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインは互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する。
他の側面において、本発明は、2以上の相同親ドメイン由来のアミノ酸配列を有するドメイン、および、前記親ドメインの2以上に由来するアミノ酸を含み多量体化を媒介する前記ドメイン上の相互作用面を含む多量体タンパク質であって、異なる親ドメイン由来のアミノ酸の存在により多量体化の特異性が増強されている、前記多量体タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、前記ドメインは会合を促進するジスルフィド結合を有するポリペプチド鎖の一部である。
さらに他の側面において、本発明は、2以上の親免疫グロブリンスーパーファミリードメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作された免疫グロブリンスーパーファミリードメインであって、前記タンパク質-タンパク質相互作用界面によって親免疫グロブリンスーパーファミリードメインの相互作用特性と区別される相互作用特性が付与された、操作された免疫グロブリンスーパーファミリードメインを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、第2ポリペプチドの会合部分をさらに含む第1ドメインのアミノ酸配列および第4ポリペプチドからの会合部分をさらに含む第2ドメインのアミノ酸配列を含み、それにより前記第2および第4ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される。
いくつかの実施形態において、上記の方法の工程(b)または工程(c)は、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上の3次元構造を比較することを含む。いくつかの実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択される。他の実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択され、同一の第2および第4ポリペプチドが選択される。
いくつかの実施形態において、上記の方法の工程(b)または工程(c)は、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上のアラインメントしたアミノ酸配列を比較することを含む。いくつかの実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択される。他の実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択され、同一の第2および第4ポリペプチドが選択される。
・非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含み、それによって前記操作された第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する前記操作されたマルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が、操作された第1ドメインを含む第1サブユニットおよび操作された第2ドメインを含む第2サブユニットを含む、上記マルチドメイン;
・2以上の天然に存在する相同親ドメインが免疫グロブリンスーパーファミリードメインである、上記マルチドメインタンパク質;
・免疫グロブリンスーパーファミリードメインが抗体のCH3ドメインである、上記マルチドメインタンパク質;
・CH3ドメインがIgGおよびIgAのCH3ドメインを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1および第2ドメインの1つが、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1および第2ドメインのそれぞれが、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・アミノ酸配列セグメントのそれぞれが2以上のアミノ酸を含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1ドメインのタンパク質-タンパク質相互作用界面が各親ドメイン由来の少なくとも2つのアミノ酸を含む、上記マルチドメインタンパク質。
・マルチドメインタンパク質が第1生物活性ドメインを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・第1生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのN末端位置を占める、上記マルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が第2生物活性ドメインをさらに含む、上記マルチドメインタンパク質;
・第2生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのC末端位置を占める、上記マルチドメインタンパク質;
・第1生物活性ドメインが抗体可変領域を含む、上記マルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が、異なる特異性を有する第2抗体可変領域を含む第2生物活性ドメインをさらに含む、上記マルチドメインタンパク質。
・生物系に投与した場合に生物活性ドメインを共局在化させる方法であって、上述したおよび請求項に記載の多量体タンパク質を生物系に投与する工程を含む前記方法;
・生物系が哺乳動物である、上記方法;
・界面で接する非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含む上記マルチドメインタンパク質であって、(1)前記操作された第1および第2ドメインが、2以上の天然に存在する相同親ドメインに由来し、(2)前記操作された第1ドメインの界面が、同じ親ドメイン由来の操作された第2ドメインの界面上のアミノ酸配列セグメントと相互作用する少なくとも1つのアミノ酸配列セグメントを含み、(3)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する前記操作されたマルチドメインタンパク質;
・ 2以上の相同親ドメイン由来のアミノ酸配列を有するドメイン、
多量体化を媒介し、前記親ドメインの2以上由来のアミノ酸を含む、前記ドメイン上の相互作用面;
を含む多量体タンパク質であって、異なる親ドメインからのアミノ酸の存在により多量体化の特異性が増強された、前記多量体タンパク質;
・タンパク質-タンパク質相互作用界面が、操作された免疫グロブリンドメインに親免疫グロブリンドメインの会合特異性と異なる会合特異性を付与するように、2以上の親免疫グロブリンドメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作された免疫グロブリンドメインであって、抗体可変領域ではない、前記操作された免疫グロブリンドメイン;
・操作された免疫グロブリンドメインが、前記親ドメインと比較して増強された特異性でパートナードメインと会合する、上記操作された免疫グロブリンドメイン。
・タンパク質-タンパク質相互作用界面が親免疫グロブリンドメインの相互作用特性と異なる相互作用特性を操作された免疫グロブリンドメインに付与するように、2以上の親免疫グロブリンドメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む、操作された免疫グロブリンスーパーファミリー定常ドメイン;
・タンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質であって、前記ドメインは天然に存在するドメインのファミリーと相同であり、前記界面は2以上の前記天然に存在するドメインにおける対応する配列位置に見られるアミノ酸を含み、前記アミノ酸は天然に存在するドメインの前記ファミリーの任意の単一メンバーにおける対応する配列位置にその全てが見られるわけではない、前記マルチドメインタンパク質;。
・操作されたドメインの相互作用界面が親ドメインの会合特性のいずれとも区別される会合特性を付与する、上記マルチドメインタンパク質。
・生物活性ドメインが抗体のCH3ドメイン、CH2-CH3ドメインまたはCH1-CH2-CH3ドメインである、上記操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子;
・非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質をコードする核酸であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含み、それによって、前記操作された第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、 (1)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成し、(2)前記操作された第1および第2ドメインが抗体可変領域ではない、前記操作されたマルチドメインタンパク質をコードする核酸;
・前記核酸を含む細胞;
・前記多量体タンパク質をコードする核酸;
(a)第1ポリペプチド、第2ポリペプチド、第3ポリペプチドおよび第4ポリペプチドを選択する工程であって、前記第1および第3ポリペプチドは互いに二量体化するが前記第2または第4ポリペプチドとは二量体化せず、前記第2および第4ポリペプチドは互いに二量体化するポリペプチドである、前記工程、
(b)前記第1および第2ポリペプチドから、前記第1ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第1ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、
(c)前記第3および第4ポリペプチドから、前記第3ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第2ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、
工程を含み、前記第1および第3ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される、前記方法;
・第1ドメインが第2ポリペプチドの会合部分をさらに含み、第2ドメインが第4ポリペプチドの会合部分をさらに含み、前記第2および第4ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化を促進する、上記方法;
・工程(b)または工程(c)が、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上の3次元構造を比較することを含む、上記方法;
・第1および第3ポリペプチドが同一である、上記方法;
・第2および第4ポリペプチドが同一である、上記方法;
に関する。
本発明は、優先的にヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化するタンパク質ドメインを設計するための方法を提供する。特に、本発明は、ヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化を促進するタンパク質-タンパク質相互作用界面を設計するための“鎖交換操作ドメイン”(SEED)戦略を用いる。本発明はまた、本アプローチを用いて操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質を提供する。このように、本発明は、タンパク質工学における重要な進歩を表している。
本発明の種々の側面は、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に説明される。サブセクションの使用は、本発明を限定することを意味するものではない。各サブセクションは、本発明の任意の側面に適用できる。
鎖交換操作ドメイン(SEED)は、以下に詳細に説明する鎖交換によって少なくとも2つの異なる親ドメインから設計された、操作されたドメインである。
“結合”とは、タンパク質の合成および会合以後の標的タンパク質とタンパク質の相互作用を意味する。
タンパク質-タンパク質相互作用を媒介する天然のタンパク質ドメインは、しばしば相同であるか、あるいはホモ二量体の場合同一であり、このようなタンパク質およびドメインはしばしば自分自身とホモ二量体化するのみで一般的には他のファミリーメンバーとヘテロ二量体化しないか、あるいはホモ二量体化のための自身の親和性と等しいかまたはそれを超える親和性を伴って他のファミリーメンバーとヘテロ二量体化しないという事実を本発明は用いる。本発明によれば、以下に詳細に述べる鎖交換による操作を用いてヘテロ二量体またはヘテロ多量体タンパク質を設計するためにこのようなタンパク質を用いることができる。このような操作されたドメインはまた、“鎖交換操作ドメイン”(“SEED”)とも呼ばれる。このような操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質はまた、鎖交換操作タンパク質とも呼ばれる。
図1Aおよび図1Bは、本発明の2つの極端な例を示しており、図1Aおよび図1Bの中間の設計を有する本発明の方法により、SEEDが操作されうることに留意すべきである。例えば、実施例により詳細に記載されているように、免疫グロブリンCH3ドメインファミリーからの親ドメインに基づいてSEEDを構築することが可能である。娘SEEDは、主としてIgGおよびIgAから相補的な形で誘導できるが、FcRnと相互作用するアミノ酸は、FcRnとの相互作用を保つためにIgGから誘導される。
便宜上、各SEEDは典型的にはその親配列のSEEDのN末端から開始する順序に従って名付けられる。以下に示す実施例において、AG SEEDはN末端にIgA1配列セグメントを有し、次いでこれは第1交換点においてIgG1配列セグメントに変わる。GA SEEDはN末端にIgG1配列セグメントを有し、次いでこれは第1交換点においてIgA1配列に変わる。
親ドメインの二量体化界面間の主鎖の相同性および差異は、SEEDを作製する上で重要である。このように、本発明の一実施形態によれば、免疫グロブリンタンパク質クラスは親ドメインの有用な供給元である。2つの異なる免疫グロブリンクラスからの親配列を用いてSEEDを作製できる。例えば、SEEDは本発明の方法によりCH3ファミリードメインから操作され得る。SEEDを設計するのに適したCH3ファミリードメインは、限定するものではないが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAおよびIgDのCH3ドメインならびにIgEおよびIgMのCH4ドメインを含む。
本発明記載のSEEDは、融合パートナーと連結させるとき特に有用である。融合パートナー(X)を、SEEDのN末端に融合させることができるが(X-SEED)、これをSEEDのC末端に融合させることもできる(SEED-X)。加えて、融合パートナーをSEEDのN末端およびC末端に同時に融合させることができる(X-SEED-X)。2つの異なる融合パートナーをSEEDに融合させることができる(X-SEED-Y)。
特に、融合パートナーは、任意の生物活性タンパク質またはそれらの生物活性部分を含む1以上の生物活性ドメインであることができる。例えば、生物活性ドメインは、限定するものではないが、VLドメイン、VHドメイン、Fv、一本鎖Fv、ダイアボディ、Fabフラグメント、一本鎖FabまたはF(ab’)2を含む抗体の定常または可変領域を含むことができる。
本発明の他の実施形態において、その潜在的免疫原性を低減するために、SEED配列を改変する事ができる。SEEDポリペプチドは、2つの異なる天然に存在するヒト配列の雑種であるため、SEEDポリペプチドは、その接合部位において天然のヒトタンパク質には見いだされない配列セグメントを有する。生物においては、これらの配列セグメントは非自己T細胞エピトープにプロセッシングされる可能性がある。
1 GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEP AG(f0) SEED
1 ..................................S......................... AG(f1) SEED
1 ..................................S......................... AG(f2) SEED
61 SQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISL AG(f0) SEED
61 ..........................................S... AG(f1) SEED
61 ..............T...........................S... AG(f2) SEED
1 GQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPV GA(f0) SEED
1 ......................Q..................................T.. GA(f1) SEED
1 ......................Q..................................... GA(f2) SEED
1 ......................Q..................................T.. GA(f3) SEED
61 LDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR GA(f0) SEED
61 V..............T.D............................ GA(f1) SEED
61 D.....H........T.D............................ GA(f2) SEED
61 T.....D........T.D............................ GA(f3) SEED
実施例1
SEEDの親になる相同な構造の同定
この一連の実施例において、目的は、2つの可能なホモ二量体の形成よりもヘテロ二量体の形成が有利であり、従ってCH3ホモログヘテロ二量体の優位をもたらす2つの異なるCH3ホモログSEEDを作製することである。第1の課題は、一組のSEEDの親として用いるとき、このような結果を生じる2以上のCH3ドメインを同定することである。CH3ホモ二量体は、βシート間で二量体化界面を形成する。優先的にヘテロ二量体化する有効なSEED対を作製するために、この界面において有意差を有する2つのCH3ドメインを見いだすことが重要である。
それぞれの異なる免疫グロブリンクラスは、それぞれの独自のFcを有し、特に、IgG CH3配列および構造の固有の等価物を有する。ヒトIgA1のFc部分の結晶構造におけるCH3ドメインの調査(PDB登録番号:1OW0、3.1Å分解能)により、全体的なフォールディングはヒトIgG CH3と相同であることが明らかとなった。IgA Fc1OW0およびIgG Fc1L6Xの単一のCH3ドメインのアラインメントの主鎖のRMSD(標準偏差)は、アラインメントが異なる長さを有するターンを除外すれば、約0.99Åであった(表2参照)。しかしながら、IgA1のCH3ホモ二量体界面は、IgG1のそれと比較して大きく異なっている。このように、ヒトIgA1のCH3およびヒトIgG1のCH3から作製される2つのSEEDは、それぞれIgA1からの界面のある部分およびIgG1からの界面のある部分を含み、それら自身またはどちらかの親CH3とは二量体化しないが、他の相補的SEEDと優先的に二量体化するするように設計される。
* IgGおよびIgA配列の部分を用いて構造を重ね合わせ、主鎖のRMSDを決定した。InsightIIプログラム(Accelrys, San Diego, CA)により、上記の構造的に相同な配列に含まれる残基の主鎖原子を重ね合わせた。2つの主鎖(表における領域内で)間のRMSDは0.99Åであった。
交換点の選択
ひとたび構造アラインメントが決定され、界面残基が同定されれば、SEEDを作製するための交換点は容易に選択される。CH3ホモ二量体は、β鎖にほぼ直角にドメイン間を横切る軸の周りに180°の回転対称を示す(図4)。各ドメインは、対称軸の反対側にN末端およびC末端を有する。従って、CH3ドメインは握手をするように二量体化するが、そこで対称軸に沿った界面の中心の下部でのみ一列になって1つの側の残基が他のパートナーの同じ残基と接触する。その線のどちらかの側の残基は、反対の仕方でパートナードメインと接触する。例えば、第1ドメインのN末端側の残基は、C末端側である第2ドメインの残基と接触し、逆もまた同様である。
接合領域において残基が同じではない2つの場合において、交換点の選択は、構造の考察に基づいて行った。1例において、IgG1におけるPro395およびPro396は、IgA1におけるAla399およびSer400に構造的に対応している。これらの2つの残基間の分割を行った。他の位置はC末端に近く、IgGにおけるLeu441およびSer442は、IgA1におけるIle448およびAsp449に構造的に対応している。これらの残基間の分割を再度行った。
従って、2つのタイプのSEEDが設計でき、ドメインにおける大部分またはすべての残基が鎖交換に関与するSEED(図1Aに対応する)を“全(full)”と名付け、改変される残基がCH3二量体化界面においてのみであるSEED(図1Bに対応する)を“表面(surface)”と名付けた。
本実施例に基づけば、免疫グロブリンスーパーファミリー定常ドメインに基づいてSEEDを生成するために種々の戦略を用いることができることは、当業者には明らかであろう。
“全”AG SEEDおよびGA SEEDの配列の設計
例として、最も簡単な“全”SEED作製法は、交換点の第1側に純粋なIgA配列を用い、交換点の第2側に純粋なIgG1配列を用いることであろう。交換点が適切に選択されれば、適切に折りたたまれ、ドメインの1つの側(例えば、おおよそ半分)でIgA1様二量体化表面を有し、他の側でIgG様二量体化表面を有するSEEDがもたらされるであろう。第1側がIgG1配列で構成され、第2側がIgA配列で構成される‘鏡像’SEEDも同様に作製できる。ヘテロ二量体においてのみ、各表面は、そのクラスにマッチする他のドメインの表面に接触するので、これらの2つのSEEDが共に発現されるとき、それらは優先的にヘテロ二量体を形成する。すなわち、IgA1様である第1SEEDの第1半分は、同様にIgA1様である第2SEEDの第2半分と接触し、一方で、IgG1様である第1SEEDの第2半分は、同様にIgG1様である第2SEEDの第1半分と接触する。接触表面の両方の側は高度に相補的であるため、会合は強力であろう。他方では、どちらかのSEEDがホモ二量体を形成しようとする場合、二量体化表面の各半分は、異なるクラス由来のパートナーSEEDの表面に接触する。すなわち、IgA様である1つのSEEDの第1半分は、IgG様であるパートナードメインの第2半分と接触し、IgG1様である第1SEEDの第2半分は、IgA様であるパートナードメインの第1半分と接触する。これらの表面は高度に相補的ではないため、それらの親和性は減少しており、それにより、より少ないホモ二量体およびより多いヘテロ二量体の形成が有利な熱力学が生じる。
図3Bに、構造アラインメントでIgG1およびIgA配列とアラインメントした“全”SEED配列を示す。交換点に位置する残基は太字で強調されている。CH2および/またはFcRnとの相互作用を維持するのに重要なことから改変されなかった残基には下線が引かれている。
CH3ベースSEEDを含むヘテロ二量体Fcおよび抗体分子の構築
HuFcおよびHuFc-IL2構築物のみならず、IgG1 CH3ドメインの代わりにCH3 SEEDドメインを含む抗体構築物および抗体-IL2構築物を作製するために以下の一般的アプローチを用いた。IgG1のCH3ドメインは、IgG1 重鎖の定常領域を発現するpdCsまたはpdHL発現プラスミド中に存在する、おおよそ0.4kbのNgo MIV/Sma IゲノムDNAフラグメントにほぼ完全に含まれる。例示的な発現プラスミドは、例えば、pdCs-huFc-IL2(例えば、Lo et al., Protein Engineering [1998] 11:495参照)またはpdHL7-KS-IL2(例えば、米国特許第6,696,517号参照)である。Ngo MIV部位は、IgG1 CH3をコードするエキソンの5’に隣接するイントロン配列内に位置し、Sma I部位は、IgG1のC末端付近のSer444Pro445Gly446(Kabat EU Index)をコードする配列内に位置する。pdCsベクターから発現される成熟ヒトIgG1 Fcの典型的なDNA配列を配列番号27に示す。本発明のCH3 SEEDをコードするNgo MIV/Sma Iフラグメントで親Ngo MIV/Sma Iフラグメントを置換し、発現することにより、CH3 SEEDを有する定常領域を含むポリペプチドが生成する。
末端リジン残基を含む成熟ヒトIgG1 FcをコードするpdCsのDNA配列
GAGCCCAAATCTTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGGTAAGCCAGCCCAGGCCTCGCCCTCCAGCTCAAGGCGGGACAGGTGCCCTAGAGTAGCCTGCATCCAGGGACAGGCCCCAGCCGGGTGCTGACACGTCCACCTCCATCTCTTCCTCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGTGGGACCCGTGGGGTGCGAGGGCCACATGGACAGAGGCCGGCTCGGCCCACCCTCTGCCCTGAGAGTGACCGCTGTACCAACCTCTGTCCCTACAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA
AG(f0) SEED(下線部、図3B“全AG SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAAGGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGACCATCTCCCTGtccccggg
AG(s0) SEED(下線部、図3A“表面AG SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCGAACCAGAGGTCCACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCCGCGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCTGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGtccccggg
GA(f0) SEED(下線部、図3B“全GA SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCTGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGGCACCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGGCAGCCGAGGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
GA(s0) SEED(下線部、図3A“表面GA SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACAACCAGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGGCACCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCGATACTGCGCGTGGACGCAAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGtccccggg
GA(f1) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGaCcCCCGTGgTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
GA(f2) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGgCaCCCGTGgacGACTCCGACGGCTCCcaCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
配列番号54
GA(f3) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGaCcCCCGTGaccGACTCCGACGGCTCCgacTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
Fc(AG(f0) SEED)-IL2のポリペプチド配列:
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISLSPGKAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
Fc(GA(f0) SEED)のポリペプチド配列:
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDRSPGK
DI-KS(AG(f0) SEED)-IL2重鎖のポリペプチド配列:
QIQLVQSGPELKKPGSSVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFTITAETSTSTLYLQLNNLRSEDTATYFCVRFISKGDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISLSPGAAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
DI-KS(GA(f0) SEED)重鎖のポリペプチド配列:
QIQLVQSGPELKKPGSSVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFTITAETSTSTLYLQLNNLRSEDTATYFCVRFISKGDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDRSPGK
DI-KS 軽鎖のポリペプチド配列:
QIVLTQSPASLAVSPGQRATITCSASSSVSYILWYQQKPGQPPKPWIFDTSNLASGFPSRFSGSGSGTSYTLTINSLEAEDAATYYCHQRSGYPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Oligo11(配列番号38)
AATTGCCGGGTCGACATACG
Oligo12(配列番号39)
GATCCGTATGTCGACCCGGC
CH3ベースSEEDを含むヘテロ二量体Fc分子を決定するためのアッセイ
本実施例は、Fcおよび免疫グロブリン重鎖の二量体を形成させる上で中核となる工程である、CH3二量体化を含む。理論上は、CH3ドメインを含む2つの異なるFc部分(例えば、AおよびBと名付ける)が細胞内で同時に発現される場合、次の配置でFc二量体分子を組み合わせて形成する事が可能である:A:A、A:BおよびB:B。CH3ドメインおよびヒンジドメインが同一であり、AおよびBが等しい量で発現されるとすれば、配置A:A、A:BおよびB:Bが1:2:1比で生じることが予期される。A-A、A-BおよびB-B相互作用の相対量、動力学および熱力学は、発現量と同様に、これら3つの最終種の観察される比のための重要な支配的要因である。一般に、タンパク質Aおよびタンパク質Bが相対量[A]および[B]で発現され([A]+[B]=1)、ホモ二量体およびヘテロ二量体が相対濃度[A-A]、[A-B]および[B-B]で生成される場合、会合に偏りがないとすれば、これらの二量体種は、それぞれ[A]2:2*[A]*[B]:[B]2の比率で存在するであろう。相対濃度が[A-B]>2*[A]*[B]であるとすれば、ヘテロ二量体化が有利であり、相対濃度が[A-B]<2*[A]*[B]であるとすれば、ホモ二量体化が有利である。好ましいSEED対に関しては、比[A-B]/2*[A]*[B]は2を超え、好ましくは3を超え、より好ましくは5を超える。
図12において、典型的な対照結果をゲルの8〜10レーンで示す。図12Cにおける還元ゲルは、HuFcおよびHuFc-IL-2サブユニットの比率を示している。図12Bにおける非還元ゲルは、HuFcおよびHuFc-IL2分子は無作為に二量体化し、ホモ二量体化と比較してヘテロ二量体化への選択性は示されないことを示している。
低減された免疫原性を有するSEED分子の構築、発現およびヘテロ二量体化特性
AGおよびGA SEEDタンパク質配列は2つの異なる天然に存在するヒト配列間の雑種であるため、これらの配列は、正常なヒトタンパク質には見られず、非自己MHCクラスII T細胞エピトープにプロセシングされる可能性のあるペプチドセグメントを含む。従って、AG SEEDおよびGA SEED配列における潜在的非自己T細胞エピトープの数を低減するために、それぞれ配列番号1および配列番号2で示されるポリペプチド配列(式中、X1、X2、X3、X4、X5またはX6は任意のアミノ酸であることができる)により表される以下の配列を設計した。いくつかの実施形態において、配列番号1においては、X1はSであり、X2はVまたはTでありX3はSである。いくつかの実施形態において、配列番号2においては、X1はQであり、X2はAまたはTであり、X3はL、V、DまたはTであり、X4はF、A、D、E、G、H、K、N、P、Q、R、SまたはTであり、X5はTでありX6はDである。
変動アミノ酸X1〜X3を有するAG SEEDのポリペプチド配列:
GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPX1DIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTX2DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKX3ISL
変動アミノ酸X1〜X6を有するGA SEEDのポリペプチド配列
GQPREPQVYTLPPPSEELALNEX1VTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWX2PVX3DSDGSX4FLYSILRVX5AX6DWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR
GA(f1) SEEDのポリペプチド配列:
GQPREPQVYTLPPPSEELALNEQVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWTPVVDSDGSFFLYSILRVTADDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR
GCCGGCTCGGCCCACCCTCT
Oligo2(配列番号41)
CGGCGATGTCGCTGGGATAGAA
Oligo3(配列番号42)
TTCTATCCCAGCGACATCGCCG
Oligo4(配列番号43)
CCCGGGGACAGGGAGATGGACTTCTGCGTGT
Oligo5(配列番号45)
GCTCTTGTCTGTGGTGAGCTT
Oligo6(配列番号46)
AAGCTCACCACAGACAAGAGC
Oligo7(配列番号49)
CCTGACTTGGGCACCCGTGGACGACTCCGACGGCTCCCACTTCCTCTATA
Oligo9(配列番号50)
CCCGGGGAGCGGTCGAGGCTC
Oligo10(配列番号48)
TATAGAGGAAGTGGGAGCCGTCGGAGTCGTCCACGGGTGCCCAAGTCAGG
AG(f1) SEEDをコードする配列(下線部)を含むDNAフラグメントNgo MIV/Sma I:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAgcGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGtCCATCTCCCTGtccccggg
AG(f2) SEEDをコードする配列(下線部)を含むNgo MIV/Sma IDNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAgcGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCacaGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGtCCATCTCCCTGtccccggg
SEED Fc領域を用いる抗体-サイトカイン融合タンパク質の発現
SEEDベースFc領域の多機能性をさらに明らかにするために、実施例4に記載されているように、1つのIL-2部分を有する無傷の抗体を構築した。このタンパク質の図を図11Bに示す。具体的には、このタンパク質には、EpCAMに結合し、米国特許第6,696,517号に記載されている配列を有する抗体V領域、ヒトIgG1のCH1およびCH2ドメイン、ヒトCκ、GAおよびAG SEEDドメインならびにAG SEED含有重鎖のC末端に融合させたヒトIL-2を含有させた。
哺乳動物細胞からヘテロ二量体が分泌される程度を決定するために、得られたタンパク質を分析した。例えば、非還元SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分泌タンパク質を分析した。原理的には、IL-2部分を0、1つまたは2つ有する抗体に対応する3つのバンドが同定されうる。実際の非還元ゲルは、1つのIL-2部分を有する抗体に対応する分子量を有する主に単一のバンドを示した。IL-2部分を有さない抗体に対応する分子量を有する、強度のずっと低いバンドが観察され、2つのIL-2部分に対応する分子量を有するバンドは検出されなかった。ゲルで分析する前にサンプルを還元した場合、おおよそ等しい量の抗体重鎖および重鎖-IL2に対応するタンパク質が検出された。
Claims (8)
- (i)天然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバー由来の操作された第1免疫グロブリン鎖であって、前記第1のメンバーがIgGであり、
GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISL(配列番号3)または、
GQPFEPEVHTLPPSREEMTKNQVSLTCLVRGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRLEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL (配列番号10)
のポリペプチド配列(AG-SEED)を有する、前記操作された第1免疫グロブリン鎖、
および、
(ii)前記天然に存在する免疫グロブリンスーパーファミリーの第2の異なるメンバー由来の操作された第2免疫グロブリン鎖であって、前記第2のメンバーがIgAであり、GQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR(配列番号6)または、
GQPREPQVYTLPPPSEELALNNQVTLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVDASRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL(配列番号11)
のポリペプチド配列(GA-SEED)を有する、前記操作された第2免疫グロブリン鎖、
を含む操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子であって、
前記免疫グロブリン鎖のそれぞれが雑種タンパク質−タンパク質相互作用界面を含む抗体CH3ドメインを含み、前記各相互作用界面ドメインが前記第1メンバーのCH3ドメインのアミノ酸セグメントと前記第2メンバーのCH3ドメインのアミノ酸セグメントによって形成され、
前記第1鎖のタンパク質-タンパク質界面が、前記第2鎖のタンパク質-タンパク質界面ドメインと、前記相互作用ドメイン内の、前記免疫グロブリンスーパーファミリーの同じメンバーの対応するアミノ酸セグメントのホモ二量体化により相互作用している、前記操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。 - 第1の操作された免疫グロブリン鎖が
GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISL(配列番号3)
なるアミノ酸配列(AG-SEED)を有し、第2の操作された免疫グロブリン鎖が
GQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR(配列番号6)
なるアミノ酸配列(GA-SEED)を有する、請求項1記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。 - 第1の操作された免疫グロブリン鎖が
GQPFEPEVHTLPPSREEMTKNQVSLTCLVRGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRLEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL (配列番号10)
なるアミノ酸配列(AG-SEED)を有し、第2の操作された免疫グロブリン鎖が
GQPREPQVYTLPPPSEELALNNQVTLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPEPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVDASRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL(配列番号11)
なるアミノ酸配列(GA-SEED)を有する、請求項1記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。 - 少なくとも抗体定常領域または抗体可変領域がヘテロ二量体分子の一部に融合している、請求項1記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 可変領域がVLドメイン、VHドメイン、Fv、一本鎖Fv、ダイアボディ、Fabフラグメント、一本鎖FabまたはF(ab’)2である、請求項4記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子をコードする核酸。
- 多重特異性抗体である、請求項4記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 多重特異性抗体が二重特異性抗体である、請求項7記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
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TW201138821A (en) * | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
CN110066339A (zh) | 2010-04-20 | 2019-07-30 | 根马布股份公司 | 含异二聚体抗体fc的蛋白及其制备方法 |
UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
AU2011283694B2 (en) | 2010-07-29 | 2017-04-13 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
US8735546B2 (en) | 2010-08-03 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
RU2013110875A (ru) | 2010-08-24 | 2014-09-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | БИСПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ СТАБИЛИЗИРОВАННЫЙ ДИСУЛЬФИДОМ ФРАГМЕНТ Fv |
US8551479B2 (en) | 2010-09-10 | 2013-10-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating melanoma |
ES2758994T3 (es) * | 2010-11-05 | 2020-05-07 | Zymeworks Inc | Diseño anticuerpo heterodimérico estable con mutaciones en el dominio Fc |
CA2817015A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Altimab Therapeutics, Inc. | Protein complexes for antigen binding and methods of use |
PT2647707T (pt) | 2010-11-30 | 2018-11-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agente terapêutico indutor de toxicidade |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
CA2824824A1 (en) | 2011-02-28 | 2012-09-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent antigen binding proteins |
RU2607038C2 (ru) | 2011-02-28 | 2017-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антигенсвязывающие белки |
AU2012235758B2 (en) * | 2011-03-25 | 2015-05-07 | Ichnos Sciences SA | Hetero-dimeric immunoglobulins |
SI2697257T1 (sl) | 2011-04-13 | 2017-02-28 | Bristol-Myers Squibb Company | FC fuzijski proteini, ki vsebujejo nove linkerje ali razmestitve |
CA2832389A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against her2 and cd3 |
CN107903325B (zh) | 2011-05-16 | 2021-10-29 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 多特异性fab融合蛋白及其使用方法 |
UA117901C2 (uk) | 2011-07-06 | 2018-10-25 | Ґенмаб Б.В. | Спосіб посилення ефекторної функції вихідного поліпептиду, його варіанти та їх застосування |
KR101681818B1 (ko) | 2011-08-23 | 2016-12-01 | 로슈 글리카트 아게 | T 세포 활성화 항원 및 종양 항원에 대해 특이적인 이중특이적 항체 및 이의 사용 방법 |
GB201116092D0 (en) | 2011-09-16 | 2011-11-02 | Bioceros B V | Antibodies and uses thereof |
HUE042192T2 (hu) | 2011-09-23 | 2019-06-28 | Oncomed Pharm Inc | VEGF/DLL4-kötõ ágensek és alkalmazásaik |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
PL2771364T3 (pl) | 2011-10-27 | 2020-01-31 | Genmab A/S | Wytwarzanie heterodimerycznych białek |
KR102398736B1 (ko) | 2011-10-31 | 2022-05-16 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 중쇄와 경쇄의 회합이 제어된 항원 결합 분자 |
CN104080811B (zh) | 2011-11-04 | 2019-09-27 | 酵活有限公司 | 在Fc结构域中具有突变的稳定异源二聚的抗体设计 |
CN103906533A (zh) | 2011-11-07 | 2014-07-02 | 米迪缪尼有限公司 | 多特异性和多价结合蛋白及其用途 |
LT2794905T (lt) | 2011-12-20 | 2020-07-10 | Medimmune, Llc | Modifikuoti polipeptidai, skirti bispecifinių antikūnų karkasams |
EP2812357B1 (en) | 2012-02-10 | 2020-11-04 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Single-chain antibodies and other heteromultimers |
JP6272299B2 (ja) | 2012-04-20 | 2018-01-31 | メルス ナムローゼ フェンノートシャップ | Ig様分子を生産する方法、Ig様分子の混合物、組み換え宿主細胞、医薬組成物、宿主細胞を作成する方法、および培養物 |
US9212227B2 (en) | 2012-04-30 | 2015-12-15 | Janssen Biotech, Inc. | ST2L antibody antagonists for the treatment of ST2L-mediated inflammatory pulmonary conditions |
US9499634B2 (en) | 2012-06-25 | 2016-11-22 | Zymeworks Inc. | Process and methods for efficient manufacturing of highly pure asymmetric antibodies in mammalian cells |
KR20150023889A (ko) | 2012-06-27 | 2015-03-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 2 개 이상의 상이한 결합 단위를 함유하는 맞춤-제작된 고도로 선별적이고 다중-특이적인 표적화 단위의 선별 및 제조 방법 및 이의 용도 |
KR20150030744A (ko) | 2012-06-27 | 2015-03-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 표적에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 결합 단위를 포함하는 항체 Fc-영역 접합체의 제조 방법 및 그의 용도 |
EP3632462A1 (en) | 2012-07-06 | 2020-04-08 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
EP2869845B1 (en) | 2012-07-06 | 2019-08-28 | Genmab B.V. | Dimeric protein with triple mutations |
CA2886036A1 (en) | 2012-09-25 | 2014-04-03 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Purification of hetero-dimeric immunoglobulins |
AU2013326974B2 (en) | 2012-10-03 | 2019-01-03 | Zymeworks Bc Inc. | Methods of quantitating heavy and light chain polypeptide pairs |
US9714291B2 (en) | 2012-10-05 | 2017-07-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd | Heterodimer protein composition |
CA2879768A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Roche Glycart Ag | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
CA2887825A1 (en) | 2012-10-23 | 2014-05-01 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Engineered igg fc domains |
WO2014071018A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and monitoring of treatment with a dll4 antagonist |
CN112079929A (zh) * | 2012-11-21 | 2020-12-15 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 双特异性抗体 |
US9914785B2 (en) | 2012-11-28 | 2018-03-13 | Zymeworks Inc. | Engineered immunoglobulin heavy chain-light chain pairs and uses thereof |
KR102264570B1 (ko) | 2012-11-28 | 2021-06-14 | 자임워크스 인코포레이티드 | 가공된 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍 및 이들의 용도 |
US20150353636A1 (en) | 2013-01-10 | 2015-12-10 | Genmab B.V. | Human igg1 fc region variants and uses thereof |
WO2014110601A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
AU2014207549B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
EP3299378B1 (en) | 2013-02-12 | 2019-07-31 | Bristol-Myers Squibb Company | High ph protein refolding methods |
EP3744728A1 (en) | 2013-02-12 | 2020-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tangential flow filtration based protein refolding methods |
CN110845618A (zh) | 2013-02-26 | 2020-02-28 | 罗切格利卡特公司 | 双特异性t细胞活化抗原结合分子 |
RS59992B1 (sr) | 2013-02-26 | 2020-04-30 | Roche Glycart Ag | Bispecifični antigen vezujući molekuli koji aktiviraju t ćelije specifični za cd3 i cea |
EP2970486B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-16 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
CN105358575B (zh) | 2013-03-15 | 2020-09-22 | 詹森生物科技公司 | 干扰素α和ω抗体拮抗剂 |
RS57840B1 (sr) | 2013-03-18 | 2018-12-31 | Biocerox Prod Bv | Humanizovana anti-cd 134 (ox40) antitela i njihove upotrebe |
JP2016528168A (ja) | 2013-04-29 | 2016-09-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | FcRn結合が無効となった抗IGF−1R抗体及び血管性眼疾患の処置におけるそれらの使用 |
EP3878866A1 (en) | 2013-04-29 | 2021-09-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
EA201501063A1 (ru) | 2013-04-29 | 2016-05-31 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ FcRn МОДИФИЦИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
BR122023002590B1 (pt) | 2013-07-05 | 2023-12-05 | Genmab A/S | Anticorpo humanizado ou quimérico de ligação ao cd3 humano, anticorpo biespecífico, microrganismo, composição, composição farmacêutica, uso dos mesmos, método para produzir um anticorpo, composição de diagnóstico, método in vitro para detectar a presença de antígeno cd3, ou uma célula expressando cd3, em uma amostra, kit para detectar a presença de antígeno cd3, ou uma célula que expressa cd3, em uma amostra e anticorpo anti-idiotípico |
MX2016003616A (es) | 2013-09-27 | 2016-07-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Metodo para producir heteromultimeros de polipeptidos. |
CA2922912A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific domain exchanged common variable light chain antibodies |
HUE058272T2 (hu) | 2013-11-06 | 2022-07-28 | Janssen Biotech Inc | Anti-CCL17 antitestek |
KR102357906B1 (ko) | 2013-11-27 | 2022-02-03 | 자임워크스 인코포레이티드 | Her2를 표적화하는 이중특이성 항원-결합 작제물 |
SI3083689T1 (sl) | 2013-12-17 | 2020-10-30 | Genentech, Inc. | Anti-CD3 protitelesa in načini uporabe |
PT3083680T (pt) | 2013-12-20 | 2020-03-17 | Hoffmann La Roche | Anticorpos humanizados anti-tau(ps422) e métodos de utilização |
CN105899540B (zh) | 2014-01-03 | 2020-02-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗-半抗原/抗-血脑屏障受体的抗体、其复合物及它们作为血脑屏障穿梭物的应用 |
CA2932547C (en) | 2014-01-06 | 2023-05-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Monovalent blood brain barrier shuttle modules |
KR20160107190A (ko) | 2014-01-15 | 2016-09-13 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 변형된 FcRn-결합 및 유지된 단백질 A-결합 성질을 갖는 Fc-영역 변이체 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
HUE052506T2 (hu) | 2014-02-28 | 2021-05-28 | Merus Nv | Antitest, amely megköti az ERBB-2-t és az ERBB-3-at |
US10844127B2 (en) | 2014-02-28 | 2020-11-24 | Merus N.V. | Antibodies that bind EGFR and ErbB3 |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
ES2770684T3 (es) | 2014-03-14 | 2020-07-02 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpos contra LAG-3 y usos de los mismos |
CN106163547A (zh) | 2014-03-15 | 2016-11-23 | 诺华股份有限公司 | 使用嵌合抗原受体治疗癌症 |
PL3122781T3 (pl) | 2014-03-28 | 2020-06-15 | Xencor, Inc. | Dwuswoiste przeciwciała, które wiążą się z CD38 i CD3 |
CN106164288A (zh) | 2014-04-02 | 2016-11-23 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 检测多特异性抗体轻链错配的方法 |
UA117289C2 (uk) | 2014-04-02 | 2018-07-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Мультиспецифічне антитіло |
US11485790B2 (en) | 2014-04-07 | 2022-11-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Immunoactivating antigen-binding molecule |
AU2015260230A1 (en) | 2014-05-13 | 2016-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
RU2729467C2 (ru) | 2014-05-28 | 2020-08-06 | Займворкс Инк. | Модифицированные антигенсвязывающие полипептидные конструкции и их применение |
TWI713453B (zh) | 2014-06-23 | 2020-12-21 | 美商健生生物科技公司 | 干擾素α及ω抗體拮抗劑 |
RU2705299C2 (ru) | 2014-06-26 | 2019-11-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Антитела против 5-бром-2'-дезоксиуридина и способы применения |
AR100978A1 (es) | 2014-06-26 | 2016-11-16 | Hoffmann La Roche | LANZADERAS CEREBRALES DE ANTICUERPO HUMANIZADO ANTI-Tau(pS422) Y USOS DE LAS MISMAS |
SG11201609707WA (en) | 2014-07-01 | 2017-01-27 | Pfizer | Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof |
WO2016005593A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Genmab A/S | Antibodies binding axl |
SG10201913765YA (en) | 2014-07-21 | 2020-03-30 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor |
RU2751660C2 (ru) | 2014-07-21 | 2021-07-15 | Новартис Аг | Лечение злокачественного новообразования с использованием гуманизированного химерного антигенного рецептора против всма |
WO2016014553A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Sortase synthesized chimeric antigen receptors |
WO2016014530A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars |
EP3660042B1 (en) | 2014-07-31 | 2023-01-11 | Novartis AG | Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells |
EP2982692A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-10 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
AU2015299163B2 (en) | 2014-08-04 | 2019-07-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific T cell activating antigen binding molecules |
AU2015301460B2 (en) | 2014-08-14 | 2021-04-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using GFR alpha-4 chimeric antigen receptor |
LT3183268T (lt) | 2014-08-19 | 2020-06-10 | Novartis Ag | Anti-cd123 chimerinis antigeno receptorius (car), skirtas naudoti vėžio gydymui |
CR20170086A (es) | 2014-09-09 | 2017-05-22 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinación con anticuerpos anti-cd38 |
PE20170670A1 (es) | 2014-09-12 | 2017-06-06 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados |
JP6839074B2 (ja) | 2014-09-17 | 2021-03-03 | ノバルティス アーゲー | 養子免疫療法のためのキメラ受容体での細胞毒性細胞のターゲティング |
MA40764A (fr) | 2014-09-26 | 2017-08-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité |
WO2016055592A1 (en) | 2014-10-09 | 2016-04-14 | Engmab Ag | Bispecific antibodies against cd3epsilon and ror1 |
PE20171067A1 (es) | 2014-10-14 | 2017-07-24 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
AU2015338974B2 (en) | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
US11773166B2 (en) | 2014-11-04 | 2023-10-03 | Ichnos Sciences SA | CD3/CD38 T cell retargeting hetero-dimeric immunoglobulins and methods of their production |
RU2714116C2 (ru) | 2014-11-06 | 2020-02-11 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ СВЯЗЫВАНИЕМ FcRn И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
AR102522A1 (es) | 2014-11-06 | 2017-03-08 | Hoffmann La Roche | Variantes de región fc con propiedades modificadas de unión a fcrn y proteína a |
BR112017010324A2 (pt) | 2014-11-20 | 2018-05-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | método para tratar ou retardar a progressão de um câncer em um indivíduo, moléculas, métodos para aumentar a função imune em um indivíduo e para selecionar um paciente para tratamento, kits, composição farmacêutica e usos de uma combinação de uma molécula |
EP3023437A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-25 | EngMab AG | Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA |
TN2017000222A1 (en) | 2014-11-26 | 2018-10-19 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cd38 |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
JP6696982B2 (ja) | 2014-11-26 | 2020-05-20 | ゼンコー・インコーポレイテッドXencor、 Inc. | Cd3および腫瘍抗原に結合するヘテロ二量体抗体 |
US20180334490A1 (en) | 2014-12-03 | 2018-11-22 | Qilong H. Wu | Methods for b cell preconditioning in car therapy |
EP3227332B1 (en) | 2014-12-03 | 2019-11-06 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Multispecific antibodies |
ES2935274T3 (es) * | 2014-12-05 | 2023-03-03 | Merck Patent Gmbh | Anticuerpo con intercambio de dominios |
US10865253B2 (en) | 2014-12-19 | 2020-12-15 | Genmab A/S | Rodent bispecific heterodimeric proteins |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
WO2016130516A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Research Development Foundation | Engineered immunoglobulin fc polypeptides displaying improved complement activation |
US10227411B2 (en) | 2015-03-05 | 2019-03-12 | Xencor, Inc. | Modulation of T cells with bispecific antibodies and FC fusions |
US11142587B2 (en) | 2015-04-01 | 2021-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for producing polypeptide hetero-oligomer |
SI3280729T1 (sl) | 2015-04-08 | 2022-09-30 | Novartis Ag | Terapije CD20, terapije CD22 in kombinacija terapij s celico, ki izraža himerni antigenski receptor CD19 (CAR) |
EP3286211A1 (en) | 2015-04-23 | 2018-02-28 | Novartis AG | Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker |
KR102602754B1 (ko) | 2015-05-20 | 2023-11-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 경쇄 아밀로이드증 및 다른 cd38-양성 혈액학적 악성종양을 치료하기 위한 항-cd38 항체 |
CN104833797B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-02-01 | 武汉友芝友生物制药有限公司 | 检测双特异性抗体msbody的elisa方法及应用 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
WO2016205200A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-cll-1 antibodies and methods of use |
KR20180023952A (ko) | 2015-06-16 | 2018-03-07 | 제넨테크, 인크. | FcRH5에 대한 인간화 및 친화도 성숙 항체 및 사용방법 |
MX2018000265A (es) | 2015-06-22 | 2018-05-23 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinacion para enfermedades malignas hematologicas con anticuerpos anti-cd38 e inhibidores de survivina. |
US20160376373A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
ES2809728T3 (es) | 2015-06-24 | 2021-03-05 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-tau(pS422) humanizados y procedimientos de uso |
EP3319996B1 (en) | 2015-07-09 | 2024-01-03 | Genmab A/S | Bispecific and multispecific antibodies and method for isolation of such |
LT3115376T (lt) | 2015-07-10 | 2018-11-12 | Merus N.V. | Antikūnai, kurie jungiasi su žmogaus cd3 |
EA201890272A1 (ru) | 2015-07-10 | 2018-08-31 | Генмаб А/С | Axl-специфические конъюгаты антитело-лекарственное средство для лечения рака |
CN114989302A (zh) | 2015-07-15 | 2022-09-02 | 根马布股份公司 | 人源化或嵌合cd3抗体 |
US20180340025A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
EP3316902A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-05-09 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
CN116333138A (zh) | 2015-07-30 | 2023-06-27 | 宏观基因有限公司 | Pd-1结合分子和其使用方法 |
CN114605549A (zh) | 2015-08-05 | 2022-06-10 | 詹森生物科技公司 | 抗cd154抗体及其使用方法 |
US11339213B2 (en) | 2015-09-23 | 2022-05-24 | Mereo Biopharma 5, Inc. | Methods and compositions for treatment of cancer |
MY196646A (en) | 2015-09-30 | 2023-04-27 | Janssen Biotech Inc | Agonistic Antibodies Specifically Binding Human CD40 And Methods of use |
AR106188A1 (es) | 2015-10-01 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización |
WO2017055392A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xcd44v6 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
JP6937746B2 (ja) | 2015-10-02 | 2021-09-22 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗cd19×cd3t細胞活性化抗原結合分子 |
AR106365A1 (es) | 2015-10-02 | 2018-01-10 | Hoffmann La Roche | Moléculas biespecíficas de unión a antígeno activadoras de células t |
WO2017055393A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xtim-3 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
AU2016329111A1 (en) | 2015-10-02 | 2018-02-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific anti-CEAXCD3 T cell activating antigen binding molecules |
CA2992853A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3 |
WO2017055385A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xgd2 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055388A2 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2017055395A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-cd3xrob04 bispecific t cell activating antigen binding molecules |
JP6734919B2 (ja) | 2015-10-02 | 2020-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 同時結合を測定するための細胞ベースのfretアッセイ法 |
EP3150637A1 (en) | 2015-10-02 | 2017-04-05 | F. Hoffmann-La Roche AG | Multispecific antibodies |
EP3359192A4 (en) | 2015-10-08 | 2019-05-01 | MacroGenics, Inc. | POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER |
EP3359576A4 (en) | 2015-10-08 | 2019-08-28 | Zymeworks Inc. | ANTIGENBINDING POLYPEPTIDE CONSTRUCTS WITH KAPPA AND LAMBDA LIGHT CHAINS AND USES THEREOF |
NZ742290A (en) | 2015-10-23 | 2019-11-29 | Merus Nv | Binding molecules that inhibit cancer growth |
MX2018005036A (es) | 2015-10-29 | 2018-08-01 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos y metodos de uso de anti-regiones de fragmentos cristalizables (fc) variantes. |
KR20180067693A (ko) | 2015-11-03 | 2018-06-20 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 항-cd38 항체의 피하 제제 및 이의 용도 |
MX2018005550A (es) | 2015-11-03 | 2019-07-18 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos que se unen especificamente a tim-3 y sus usos. |
EP3371223B1 (en) | 2015-11-03 | 2021-03-10 | Merck Patent GmbH | Bi-specific antibodies for enhanced tumor selectivity and inhibition and uses thereof |
JP6925278B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-08-25 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するt細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
WO2017100372A1 (en) | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
BR112018003984A2 (pt) | 2015-12-09 | 2018-09-25 | Hoffmann La Roche | anticorpos |
AU2016370376B2 (en) | 2015-12-14 | 2023-12-14 | Macrogenics, Inc. | Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof |
AU2016369623A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Combination of c-Met inhibitor with antibody molecule to PD-1 and uses thereof |
WO2017106656A1 (en) | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-1 and uses thereof |
US20180355043A1 (en) | 2015-12-17 | 2018-12-13 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies Specifically Binding HLA-DR and Their Uses |
WO2017115773A1 (ja) | 2015-12-28 | 2017-07-06 | 中外製薬株式会社 | Fc領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法 |
EP3400246B1 (en) | 2016-01-08 | 2020-10-21 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies |
US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
UY37127A (es) | 2016-02-17 | 2017-08-31 | Macrogenics Inc | Moléculas de unión a ror1, y métodos de uso de las mismas |
MX2018010733A (es) | 2016-03-04 | 2019-07-04 | Novartis Ag | Celulas que expresan multiples moleculas del receptor de antigeno quimerico (car) y usos de las mismas. |
SG10202007025PA (en) | 2016-03-14 | 2020-08-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
CN109476756B (zh) | 2016-03-15 | 2022-05-31 | 埃泰美德(香港)有限公司 | 一种多特异性Fab融合蛋白及其用途 |
US11291721B2 (en) | 2016-03-21 | 2022-04-05 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multispecific and multifunctional molecules and uses thereof |
RS64266B1 (sr) | 2016-03-22 | 2023-07-31 | Hoffmann La Roche | Bispecifični molekul koji aktivira t ćeliju koji se aktivira proteazom |
US11549099B2 (en) | 2016-03-23 | 2023-01-10 | Novartis Ag | Cell secreted minibodies and uses thereof |
CR20180484A (es) | 2016-04-15 | 2019-03-05 | Macrogenics Inc | Moléculas de unón b7-h3 novedosas, conjugados anticuerpos-fármaco de los mismos y métodos de uso de los mismos |
HRP20230457T1 (hr) | 2016-04-15 | 2023-07-21 | Novartis Ag | Pripravci i postupci za selektivnu ekspresiju kimernih antigenskih receptora |
WO2017184831A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for making antibodies based on use of an expression-enhancing locus |
WO2017184832A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for making antibodies based on use of expression-enhancing loci |
EP3889175A1 (en) | 2016-05-02 | 2021-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | The contorsbody - a single chain target binder |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
CA3059010A1 (en) | 2016-06-02 | 2018-12-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
EP3464375A2 (en) | 2016-06-02 | 2019-04-10 | Novartis AG | Therapeutic regimens for chimeric antigen receptor (car)- expressing cells |
MX2018015592A (es) | 2016-06-14 | 2019-04-24 | Xencor Inc | Anticuerpos inhibidores de puntos de control biespecificos. |
EP3474895A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-05-01 | UMC Utrecht Holding B.V. | TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38 |
CN109715663B (zh) | 2016-06-28 | 2022-11-25 | Xencor股份有限公司 | 结合生长抑素受体2的异源二聚抗体 |
CN109415435B (zh) | 2016-07-04 | 2024-01-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新型抗体形式 |
WO2018011421A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Genmab A/S | Multispecific antibodies against cd40 and cd137 |
CN110461315A (zh) | 2016-07-15 | 2019-11-15 | 诺华股份有限公司 | 使用与激酶抑制剂组合的嵌合抗原受体治疗和预防细胞因子释放综合征 |
EP3491016A1 (en) | 2016-07-28 | 2019-06-05 | Novartis AG | Combination therapies of chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
CA3032581A1 (en) | 2016-08-01 | 2018-02-08 | Novartis Ag | Treatment of cancer using a chimeric antigen receptor in combination with an inhibitor of a pro-m2 macrophage molecule |
CN110267977A (zh) | 2016-08-10 | 2019-09-20 | 亚洲大学校产学协力团 | 细胞因子免疫球蛋白Fc融合异二聚体和包含其的药物组合物 |
SG11201900746RA (en) | 2016-08-12 | 2019-02-27 | Janssen Biotech Inc | Engineered antibodies and other fc-domain containing molecules with enhanced agonism and effector functions |
KR102554331B1 (ko) | 2016-08-12 | 2023-07-10 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | 향상된 효능적 활성을 갖는 Fc 조작된 항-TNFR 수퍼패밀리 구성원 항체 및 그의 사용 방법 |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
DK3512882T3 (da) | 2016-09-14 | 2021-05-31 | Merck Patent Gmbh | Anti-c-met-antistoffer og antistoflægemiddelkonjugater deraf til effektiv tumorinhibering |
EP3515942A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-07-31 | Merck Patent GmbH | Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof |
WO2018060035A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spr-based dual-binding assay for the functional analysis of multispecific molecules |
WO2018060301A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against cd3 |
US10525083B2 (en) | 2016-10-07 | 2020-01-07 | Novartis Ag | Nucleic acid molecules encoding chimeric antigen receptors comprising a CD20 binding domain |
KR102649972B1 (ko) | 2016-10-14 | 2024-03-22 | 젠코어 인코포레이티드 | IL15/IL15Rα 이종이량체 Fc-융합 단백질 |
KR20190070977A (ko) | 2016-11-01 | 2019-06-21 | 젠맵 비. 브이 | 폴리펩티드 변이체 및 그의 용도 |
WO2018093821A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2018095932A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Merck Patent Gmbh | Monoclonal antibody directed to fgfr1 |
EP3558368A4 (en) | 2016-12-23 | 2020-12-30 | MacroGenics, Inc. | ADAM9 BINDING MOLECULES AND THEIR METHODS FOR USE |
EP4043485A1 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-17 | Novartis AG | Cd28 compositions and methods for chimeric antigen receptor therapy |
EP3577137A1 (en) | 2017-02-02 | 2019-12-11 | Merck Patent GmbH | Preferred pairing of antibody domains |
JP2020506208A (ja) | 2017-02-10 | 2020-02-27 | ゲンマブ ビー.ブイ. | ポリペプチドバリアントおよびそれらの使用 |
US20200291089A1 (en) | 2017-02-16 | 2020-09-17 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof |
EP3586872A4 (en) * | 2017-02-24 | 2020-12-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION, ANTIG-BINDING MOLECULES, TREATMENT METHODS AND SCREENING METHODS |
JP7116736B2 (ja) | 2017-03-02 | 2022-08-10 | ノバルティス アーゲー | 操作されたヘテロ二量体タンパク質 |
BR112019018533A2 (pt) | 2017-03-09 | 2020-04-14 | Genmab As | anticorpo, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, e, uso de um anticorpo |
WO2018162517A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for producing multispecific antibodies |
KR20190129077A (ko) | 2017-03-15 | 2019-11-19 | 팬디온 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 표적화된 면역관용 |
AU2018242227A1 (en) | 2017-03-31 | 2019-10-17 | Genmab Holding B.V. | Bispecific anti-CD37 antibodies, monoclonal anti-CD37 antibodies and methods of use thereof |
SG11201908971RA (en) | 2017-03-31 | 2019-10-30 | Merus Nv | Erbb-2 and erbb3 binding bispecific antibodies for use in the treatment f cells that have an nrg1 fusion gene |
MA49289A (fr) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Hoffmann La Roche | Anticorps se liant à steap-1 |
AU2018249493A1 (en) | 2017-04-03 | 2019-09-19 | Oncxerna Therapeutics, Inc. | Methods for treating cancer using PS-targeting antibodies with immuno-oncology agents |
WO2018184965A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates of il-2 with an anti-pd-1 and tim-3 bispecific antibody |
WO2018184964A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates of an anti-pd-1 antibody with a mutant il-2 or with il-15 |
PE20191463A1 (es) | 2017-04-05 | 2019-10-16 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos biespecificos de union especifica pd1 y lag3 |
CA3058279A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | F.Hoffmann-La Roche Ag | An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer |
US20200179511A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-06-11 | Novartis Ag | Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
EP3615055A1 (en) | 2017-04-28 | 2020-03-04 | Novartis AG | Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor |
MX2019013517A (es) | 2017-05-24 | 2020-08-17 | Pandion Operations Inc | Inmunotolerancia dirigida. |
EP3630836A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules that bind to myeloproliferative leukemia (mpl) protein and uses thereof |
KR20200027944A (ko) | 2017-06-07 | 2020-03-13 | 젠맵 비. 브이 | 돌연변이된 igg 육량체에 기초한 치료 항체 |
GB201709970D0 (en) | 2017-06-22 | 2017-08-09 | Kymab Ltd | Bispecific antigen-binding molecules |
CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
WO2019006007A1 (en) | 2017-06-27 | 2019-01-03 | Novartis Ag | POSOLOGICAL REGIMES FOR ANTI-TIM3 ANTIBODIES AND USES THEREOF |
MA49517A (fr) | 2017-06-30 | 2020-05-06 | Xencor Inc | Protéines de fusion fc hétérodimères ciblées contenant il-15/il-15ra et domaines de liaison à l'antigène |
AR112603A1 (es) | 2017-07-10 | 2019-11-20 | Lilly Co Eli | Anticuerpos biespecíficos inhibidores de punto de control |
CA3069438A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
CA3070095A1 (en) | 2017-07-20 | 2019-01-24 | Novartis Ag | Dosage regimens of anti-lag-3 antibodies and uses thereof |
MX2020001198A (es) | 2017-08-04 | 2020-09-07 | Genmab As | Agentes de union que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) y grupo de diferenciacion 137 (cd137) y uso de los mismos. |
WO2019031965A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Merus N.V. | ANTIBODIES THAT BIND EGFR AND CMET |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
KR20200039778A (ko) | 2017-08-22 | 2020-04-16 | 사나바이오, 엘엘씨 | 가용성 인터페론 수용체 및 그의 용도 |
EP3676281A1 (en) | 2017-08-30 | 2020-07-08 | Ares Trading S.A. | Method for purifying proteins |
CN111132997A (zh) | 2017-09-21 | 2020-05-08 | 默克专利有限公司 | 包含fgf-18部分的融合蛋白 |
AU2018336017B2 (en) | 2017-09-21 | 2021-06-24 | Tigatx, Inc. | Anti-GD2 antibody for the treatment of neuroblastoma |
CA3078157A1 (en) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Method for generating multispecific antibodies from monospecific antibodies |
JP7438942B2 (ja) | 2017-10-30 | 2024-02-27 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 単一特異性抗体から多重特異性抗体をインビボ生成させるための方法 |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
CN111182944B (zh) | 2017-11-01 | 2022-11-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性2+1 Contorsbody |
CA3079129C (en) | 2017-11-01 | 2023-02-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Trifab-contorsbody |
CN111246884A (zh) | 2017-11-01 | 2020-06-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 新颖的含有tnf家族配体三聚体的抗原结合分子 |
JP2021500930A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | Compボディ−多価標的結合物質 |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
AU2018366199A1 (en) | 2017-11-08 | 2020-05-28 | Xencor, Inc. | Bispecific and monospecific antibodies using novel anti-PD-1 sequences |
CN111655288A (zh) | 2017-11-16 | 2020-09-11 | 诺华股份有限公司 | 组合疗法 |
WO2019100052A2 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
US10174091B1 (en) | 2017-12-06 | 2019-01-08 | Pandion Therapeutics, Inc. | IL-2 muteins |
US10946068B2 (en) | 2017-12-06 | 2021-03-16 | Pandion Operations, Inc. | IL-2 muteins and uses thereof |
SG11202005557TA (en) | 2017-12-12 | 2020-07-29 | Macrogenics Inc | Bispecific cd 16-binding molecules and their use in the treatment of disease |
WO2019125732A1 (en) | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Xencor, Inc. | Engineered il-2 fc fusion proteins |
BR112020011469A2 (pt) | 2017-12-21 | 2020-11-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpos, molécula de ligação ao antígeno biespecífica, um ou mais polinucleotídeos isolados, um ou mais vetores, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método de tratamento de uma doença e invenção |
JP7074859B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-05-24 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 疎水性相互作用クロマトグラフィーによる軽鎖誤対合抗体変種の枯渇の方法 |
SG11202006410WA (en) | 2018-01-12 | 2020-08-28 | Genzyme Corp | Methods for the quantitation of polypeptides |
US20210107988A1 (en) | 2018-01-24 | 2021-04-15 | Genmab B.V. | Polypeptide variants and uses thereof |
US20210038659A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-02-11 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
WO2019154776A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-08-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of ophthalmologic diseases |
US11866498B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-01-09 | Genentech, Inc. | Bispecific antigen-binding molecules and methods of use |
TWI829667B (zh) | 2018-02-09 | 2024-01-21 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 結合gprc5d之抗體 |
WO2019160007A1 (ja) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 中外製薬株式会社 | 抗原結合分子および組合せ |
CA3089877A1 (en) | 2018-02-15 | 2019-08-22 | Macrogenics, Inc. | Variant cd3-binding domains and their use in combination therapies for the treatment of disease |
MA52152A (fr) | 2018-03-12 | 2021-01-20 | Genmab As | Anticorps |
WO2019178364A2 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules and uses thereof |
WO2019178362A1 (en) | 2018-03-14 | 2019-09-19 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
CA3096052A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
AR115052A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-11-25 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos multiespecíficos y utilización de los mismos |
CA3097741A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Xencor, Inc. | Tim-3 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and tim-3 antigen binding domains |
CN112867734A (zh) | 2018-04-18 | 2021-05-28 | Xencor股份有限公司 | 包含IL-15/IL-15Ra Fc融合蛋白和PD-1抗原结合结构域的靶向PD-1的异源二聚体融合蛋白及其用途 |
US20210047405A1 (en) | 2018-04-27 | 2021-02-18 | Novartis Ag | Car t cell therapies with enhanced efficacy |
KR20210008380A (ko) | 2018-05-03 | 2021-01-21 | 젠맵 비. 브이 | 항체 변이체 조합물 및 그의 용도 |
SG11202010977QA (en) | 2018-05-16 | 2020-12-30 | Janssen Biotech Inc | Methods of treating cancers and enhancing efficacy of t cell redirecting therapeutics |
KR20210013107A (ko) | 2018-05-18 | 2021-02-03 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 항-muc1 항체-약물 접합체 |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
US20200109195A1 (en) | 2018-05-21 | 2020-04-09 | Compass Therapeutics Llc | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
JP2021524249A (ja) | 2018-05-24 | 2021-09-13 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 抗cd3抗体及びその使用 |
CR20200563A (es) | 2018-05-24 | 2021-05-11 | Janssen Biotech Inc | Agentes aglutinantes de psma y usos de estos |
MA52772A (fr) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech Inc | Anticorps anti-tmeff2 monospécifiques et multispécifiques et leurs utilisations |
US20210213063A1 (en) | 2018-05-25 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Combination therapy with chimeric antigen receptor (car) therapies |
WO2019232244A2 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
MX2020013443A (es) | 2018-06-13 | 2021-02-26 | Novartis Ag | Receptores de antigeno quimerico de bcma y usos de los mismos. |
CN112654394A (zh) | 2018-06-19 | 2021-04-13 | 阿塔盖有限责任公司 | 针对补体成分5的抗体分子和其用途 |
MA52951A (fr) | 2018-06-22 | 2021-04-28 | Genmab Holding B V | Anticorps anti-cd37 et anticorps anti-cd20, compositions et méthodes d'utilisation de ceux-ci |
CA3105448A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Elstar Therapeutics, Inc. | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
WO2020012038A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Genmab A/S | Trogocytosis-mediated therapy using cd38 antibodies |
US20200017600A1 (en) | 2018-07-13 | 2020-01-16 | Genmab A/S | Variants of cd38 antibody and uses thereof |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
JP2021535221A (ja) | 2018-08-29 | 2021-12-16 | メルク バイオディベロップメント ソシエテ パ アクシオンス シンプリフィエ | 新規精製方法 |
EP3845558A4 (en) | 2018-08-29 | 2022-05-18 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIBODY HALF-MOLECULE AND METHODS FOR INHIBITION OF HOMODIMER FORMATION OF ANTIBODY HALF-MOLECULE |
GB2576914A (en) | 2018-09-06 | 2020-03-11 | Kymab Ltd | Antigen-binding molecules comprising unpaired variable domains produced in mammals |
US11667721B2 (en) | 2018-09-24 | 2023-06-06 | Medical College Of Wisconsin, Inc. | CD30 bispecific antibodies and method of immunotherapy of CD30+ malignancies |
AU2019355971A1 (en) | 2018-10-03 | 2021-05-06 | Xencor, Inc. | IL-12 heterodimeric Fc-fusion proteins |
KR20210116429A (ko) | 2018-10-04 | 2021-09-27 | 젠맵 홀딩 비.브이. | 이중특이적 항-cd37 항체를 포함하는 제약 조성물 |
CA3116188A1 (en) | 2018-10-12 | 2020-04-16 | Xencor, Inc. | Pd-1 targeted il-15/il-15ralpha fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof |
CA3117212A1 (en) | 2018-10-23 | 2020-04-30 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | Heterodimeric fc-fused proteins |
EP3873519A1 (en) | 2018-10-29 | 2021-09-08 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibody formulation |
JP2022505866A (ja) | 2018-11-02 | 2022-01-14 | ユニバーシティ オブ ワシントン | 直交タンパク質ヘテロ二量体 |
EP3877409A1 (en) | 2018-11-06 | 2021-09-15 | Genmab A/S | Antibody formulation |
CA3119161A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
WO2020115115A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Morphosys Ag | Multispecific antigen-binding molecules |
GB201820687D0 (en) | 2018-12-19 | 2019-01-30 | Kymab Ltd | Antagonists |
CA3123511A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
JP2022514017A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | ノバルティス アーゲー | 医薬の組み合わせ |
CN113438961A (zh) | 2018-12-20 | 2021-09-24 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白 |
BR112021012065A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-12-07 | Kymab Ltd | Anticorpo biespecífico que se liga a fixa e fx e catalisa a ativação de fx mediada por fixa; método; anticorpo anti-fixa; anticorpo anti-fx; ácido nucleico isolado; célula hospedeira in vitro; população de células hospedeiras in vitro; kit para produção de um anticorpo biespecífico; método de produção de um anticorpo biespecífico; composição; método para controlar o sangramento em um paciente com hemofilia a; uso de um anticorpo biespecífico; método, composição para uso ou uso; e método para reduzir o desenvolvimento de anticorpos antifármacos inibidores em um paciente com hemofilia a em tratamento com um polipeptídeo que substitui a atividade de fviiia |
AU2019410075B2 (en) | 2018-12-21 | 2022-08-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to CD3 |
AU2019412561A1 (en) | 2018-12-24 | 2021-08-12 | Sanofi | Multispecific binding proteins with mutant Fab domains |
JP2024504880A (ja) | 2018-12-24 | 2024-02-02 | サノフイ | 疑似fabベースの多重特異性結合タンパク質 |
JP2022515473A (ja) | 2018-12-28 | 2022-02-18 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 免疫応答が増幅された患者における治療的使用のためのペプチド-mhc-i-抗体融合タンパク質 |
TW202043256A (zh) | 2019-01-10 | 2020-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 前列腺新抗原及其用途 |
EP3911677A1 (en) | 2019-01-18 | 2021-11-24 | Janssen Biotech, Inc. | Gprc5d chimeric antigen receptors and cells expressing the same |
WO2020165834A1 (en) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof |
US10871640B2 (en) | 2019-02-15 | 2020-12-22 | Perkinelmer Cellular Technologies Germany Gmbh | Methods and systems for automated imaging of three-dimensional objects |
CN113490528A (zh) | 2019-02-15 | 2021-10-08 | 诺华股份有限公司 | 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 |
WO2020172571A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to t cell related cancer cells and uses thereof |
JP2022522662A (ja) | 2019-02-21 | 2022-04-20 | マレンゴ・セラピューティクス,インコーポレーテッド | T細胞に結合する多機能性分子および自己免疫障害を処置するためのその使用 |
CA3131014A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Andreas Loew | Anti-tcr antibody molecules and uses thereof |
WO2020172601A1 (en) | 2019-02-21 | 2020-08-27 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
SG11202108955QA (en) | 2019-02-21 | 2021-09-29 | Marengo Therapeutics Inc | Antibody molecules that bind to nkp30 and uses thereof |
WO2020172553A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Novartis Ag | Combination therapies of egfrviii chimeric antigen receptors and pd-1 inhibitors |
JOP20210233A1 (ar) | 2019-02-26 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة وتطابق المريض مع الأجسام ثنائية النوعية المضادة لـ EGFR/c-Met. |
CA3132185A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind enpp3 and cd3 |
KR20220004979A (ko) | 2019-03-27 | 2022-01-12 | 유엠씨 우트레크트 홀딩 비.브이. | 조작된 iga 항체 및 사용 방법 |
EP3947440A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for generating avid-binding multispecific antibodies |
WO2020200941A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spr-based binding assay for the functional analysis of multivalent molecules |
MA55519A (fr) | 2019-03-29 | 2022-02-09 | Atarga Llc | Anticorps anti-fgf23 |
CA3136888A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody |
TW202106715A (zh) | 2019-04-25 | 2021-02-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 藉由多肽鏈交換活化之治療性多特異性多肽 |
WO2020216883A1 (en) | 2019-04-25 | 2020-10-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Activatable therapeutic multispecific polypeptides with extended half-life |
KR20220005031A (ko) | 2019-04-25 | 2022-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 폴리펩티드 사슬 교환에 의한 항체-유래된 폴리펩티드의 산출 |
TW202108618A (zh) | 2019-05-08 | 2021-03-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於調節t細胞介導之免疫的材料及方法 |
MA55881A (fr) | 2019-05-09 | 2022-03-16 | Genmab Bv | Schémas posologiques pour une combinaison d'anticorps anti-dr5 destinés à être utilisés dans le traitement du cancer |
JP7273195B2 (ja) | 2019-05-13 | 2023-05-12 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 干渉抑制薬物動態イムノアッセイ |
WO2020230091A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with bispecific anti-egfr/c-met antibodies and third generation egfr tyrosine kinase inhibitors |
JP2022533702A (ja) | 2019-05-20 | 2022-07-25 | パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド | MAdCAM標的化免疫寛容 |
CA3136992A1 (en) * | 2019-05-24 | 2020-12-03 | Proviva Therapeutics (Hong Kong) Limited | Il-2 compositions and methods of use thereof |
JP7410983B2 (ja) | 2019-06-19 | 2024-01-10 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Cre mRNAを使用した標的指向性組込みによるタンパク質発現細胞の作製のための方法 |
MX2021015823A (es) | 2019-06-26 | 2022-02-03 | Hoffmann La Roche | Lineas celulares de mamifero con inactivacion del gen sirtuina-1 (sirt-1). |
JP2022538139A (ja) | 2019-07-02 | 2022-08-31 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 変異体インターロイキン-2及び抗cd8抗体を含む免疫複合体 |
AR119393A1 (es) | 2019-07-15 | 2021-12-15 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a nkg2d |
CA3147735A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising kallikrein related peptidase 2 antigen binding domains and their uses |
MX2022001156A (es) | 2019-07-31 | 2022-02-22 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se fijan a gprc5d. |
CN114174338A (zh) | 2019-07-31 | 2022-03-11 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 与gprc5d结合的抗体 |
JOP20220035A1 (ar) | 2019-08-15 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | مواد وطرق لتحسين أجزاء المتغير أحادي السلسلة |
TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
TW202128191A (zh) | 2019-10-21 | 2021-08-01 | 瑞士商諾華公司 | Tim-3抑制劑及其用途 |
BR112022007376A2 (pt) | 2019-10-21 | 2022-07-05 | Novartis Ag | Terapias de combinação com venetoclax e inibidores de tim-3 |
EP4055046A1 (en) | 2019-11-06 | 2022-09-14 | Genmab B.V. | Antibody variant combinations and uses thereof |
MX2022005983A (es) | 2019-11-18 | 2022-09-07 | Janssen Biotech Inc | Receptores del antígeno quimérico anti-cd79, células car-t, y usos de estos. |
EP4065158A2 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Novartis AG | Chimeric antigen receptors binding bcma and cd19 and uses thereof |
MX2022007158A (es) | 2019-12-13 | 2022-07-11 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso. |
KR20220113791A (ko) | 2019-12-18 | 2022-08-16 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이중특이적 항-ccl2 항체 |
JP7296467B2 (ja) | 2019-12-18 | 2023-06-22 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Hla-a2/mage-a4に結合する抗体 |
AU2020406350A1 (en) | 2019-12-20 | 2022-08-11 | Novartis Ag | Uses of anti-TGF-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US11913945B2 (en) | 2020-01-02 | 2024-02-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for determining the amount of a therapeutic antibody in the brain |
WO2021138407A2 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof |
IL294453A (en) | 2020-01-16 | 2022-09-01 | Genmab As | Formulations of cd38 antibodies and uses thereof |
US20230058489A1 (en) | 2020-01-17 | 2023-02-23 | Novartis Ag | Combination comprising a tim-3 inhibitor and a hypomethylating agent for use in treating myelodysplastic syndrome or chronic myelomonocytic leukemia |
WO2021146636A1 (en) | 2020-01-17 | 2021-07-22 | Becton, Dickinson And Company | Methods and compositions for single cell secretomics |
CA3165713A1 (en) | 2020-01-30 | 2021-08-05 | Andrew Scharenberg | Bispecific transduction enhancer |
WO2021155916A1 (en) | 2020-02-04 | 2021-08-12 | BioNTech SE | Treatment involving antigen vaccination and binding agents binding to pd-l1 and cd137 |
TW202144388A (zh) | 2020-02-14 | 2021-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 在卵巢癌中表現之新抗原及其用途 |
TW202144389A (zh) | 2020-02-14 | 2021-12-01 | 美商健生生物科技公司 | 在多發性骨髓瘤中表現之新抗原及其用途 |
KR20220147109A (ko) | 2020-02-27 | 2022-11-02 | 노파르티스 아게 | 키메라 항원 수용체 발현 세포의 제조 방법 |
AU2021235564A1 (en) | 2020-03-13 | 2022-11-03 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for binding Siglec-3/CD33 |
CR20220521A (es) | 2020-03-18 | 2023-01-23 | Genmab As | Anticuerpos |
WO2021190980A1 (en) | 2020-03-22 | 2021-09-30 | Quadrucept Bio Limited | Multimers for viral strain evolution |
KR20220156912A (ko) | 2020-03-25 | 2022-11-28 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 다중특이적 결합 단백질 및 그의 개발 방법 |
WO2021209402A2 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
KR20230020394A (ko) | 2020-04-15 | 2023-02-10 | 보이저 테라퓨틱스, 인크. | Tau 결합 화합물 |
CN115843312A (zh) | 2020-04-24 | 2023-03-24 | 马伦戈治疗公司 | 结合至t细胞相关癌细胞的多功能性分子及其用途 |
EP4142722A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-03-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cytokine-related adverse events |
AU2021272340A1 (en) | 2020-05-11 | 2022-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with modified pbmcs and an immunoconjugate |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
TW202210510A (zh) | 2020-05-27 | 2022-03-16 | 美商健生生物科技公司 | 包含cd3抗原結合域之蛋白質及其用途 |
EP4161581A1 (en) | 2020-06-03 | 2023-04-12 | Merck Patent GmbH | Bispecific antibody-drug conjugates targeting egfr and muc1 and uses thereof |
EP4168447A1 (en) | 2020-06-19 | 2023-04-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies binding to cd3 and cd19 |
CR20220628A (es) | 2020-06-19 | 2023-01-24 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 |
WO2021255146A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding to cd3 and cea |
CA3176552A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immune activating fc domain binding molecules |
CR20220639A (es) | 2020-06-19 | 2023-02-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y folr1 |
WO2021260528A1 (en) | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Novartis Ag | Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
BR112023000482A2 (pt) | 2020-07-16 | 2023-01-31 | Novartis Ag | Anticorpos antibetacelulina, fragmentos dos mesmos e moléculas de ligação multiespecíficas |
EP4185388A1 (en) | 2020-07-23 | 2023-05-31 | Genmab B.V. | A combination of anti-dr5 antibodies and an immunomodulatory imide drug for use in treating multiple myeloma |
WO2022026592A2 (en) | 2020-07-28 | 2022-02-03 | Celltas Bio, Inc. | Antibody molecules to coronavirus and uses thereof |
AU2021317111A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-03-30 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising HLA-G antigen binding domains and their uses |
JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 |
CA3187061A1 (en) | 2020-08-06 | 2022-02-10 | Karsten Beckmann | Binding agents for coronavirus s protein |
AU2021329378A1 (en) | 2020-08-19 | 2023-03-23 | Xencor, Inc. | Anti-CD28 compositions |
WO2022047046A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Marengo Therapeutics, Inc. | Methods of detecting trbc1 or trbc2 |
KR20230074144A (ko) | 2020-08-26 | 2023-05-26 | 마렝고 테라퓨틱스, 인크. | NKp30에 결합하는 항체 분자 및 이의 용도 |
WO2022046920A2 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof |
US20230338587A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-26 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
US20230321285A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-10-12 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022049220A2 (en) | 2020-09-02 | 2022-03-10 | Genmab A/S | Antibody therapy |
IL301085A (en) | 2020-09-10 | 2023-05-01 | Genmab As | A bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma |
MX2023002546A (es) | 2020-09-10 | 2023-03-14 | Genmab As | Anticuerpos biespecificos contra cumulo de diferenciacion 3 (cd3) y contra cumulo de diferenciacion 20 (cd20) para tratar leucemia linfocitica cronica. |
AU2021342284A1 (en) | 2020-09-14 | 2023-04-20 | Sutro Biopharma, Inc. | Method for large scale production of antibodies using a cell-free protein synthesis system |
WO2022063877A1 (en) | 2020-09-24 | 2022-03-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Mammalian cell lines with gene knockout |
EP4221742A1 (en) | 2020-10-02 | 2023-08-09 | Genmab A/S | Antibodies capable of binding to ror2 and bispecific antibodies binding to ror2 and cd3 |
CA3198590A1 (en) | 2020-10-13 | 2022-04-21 | Rajkumar Ganesan | Bioengineered t cell mediated immunity, materials and other methods for modulating cluster of differentiation iv &/or viii |
JP2023548034A (ja) | 2020-10-22 | 2023-11-15 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | デルタ様リガンド3(dll3)抗原結合ドメインを含むタンパク質及びその使用 |
CN116472288A (zh) | 2020-11-06 | 2023-07-21 | 诺华股份有限公司 | 抗体Fc变体 |
US20240010748A1 (en) | 2020-11-10 | 2024-01-11 | Shanghai Qilu Pharmaceutical Research And Development Centre Ltd. | Bispecific antibody for claudin 18a2 and cd3 and application of bispecific antibody |
AU2021378316A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
JP7326584B2 (ja) | 2020-12-17 | 2023-08-15 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗hla-g抗体及びその使用 |
WO2022128716A1 (en) | 2020-12-17 | 2022-06-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a bispecific anti-muc1/egfr antibody-drug conjugate |
CN116601175A (zh) | 2020-12-18 | 2023-08-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于靶向疗法的前体蛋白和试剂盒 |
JP2024501662A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-15 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | Xbp1を標的とするオリゴヌクレオチド |
CN116829598A (zh) | 2021-01-06 | 2023-09-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 采用pd1-lag3双特异性抗体和cd20 t细胞双特异性抗体的组合疗法 |
WO2022148853A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Immunoconjugates |
KR20230137393A (ko) | 2021-01-28 | 2023-10-04 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Psma 결합 단백질 및 이의 용도 |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
US11639396B2 (en) | 2021-02-16 | 2023-05-02 | Janssen Biotech, Inc. | Antibody binding to a linker peptide |
EP4295154A1 (en) | 2021-02-18 | 2023-12-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method for resolving complex, multistep antibody interactions |
WO2022184659A1 (en) | 2021-03-01 | 2022-09-09 | Quadrucept Bio Limited | Antibody domains & multimers |
CA3212665A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-15 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and cldn6 |
US20220298248A1 (en) | 2021-03-09 | 2022-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Treatment of Cancers Lacking EGFR- Activating Mutations |
US11859012B2 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-02 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and GPC3 |
CA3210971A1 (en) | 2021-03-12 | 2022-09-15 | Bart-Jan DE KREUK | Non-activating antibody variants |
US20230040715A1 (en) | 2021-03-24 | 2023-02-09 | Janssen Biotech, Inc. | Proteins comprising cd3 antigen binding domains and uses thereof |
JP2024512035A (ja) | 2021-03-24 | 2024-03-18 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Cd22及びcd79bを標的とする抗体 |
CN116897159A (zh) | 2021-03-31 | 2023-10-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 截短的taci多肽及其融合蛋白和用途 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
AU2022255506A1 (en) | 2021-04-08 | 2023-11-09 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof |
IL307899A (en) | 2021-04-22 | 2023-12-01 | Guangdong Fapon Biopharma Inc | A bispecific multifunctional fusion polypeptide |
CA3213632A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate |
IL307821A (en) | 2021-04-30 | 2023-12-01 | Hoffmann La Roche | Dosage for treatment with BISPIFIC ANTI-CD20/ANTI-CD3 antibody |
CN117396509A (zh) | 2021-05-07 | 2024-01-12 | 健玛保 | 包含结合b7h4和cd3的双特异性抗体的药物组合物 |
BR112023022707A2 (pt) | 2021-05-12 | 2024-01-16 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd | Molécula de ligação ao antígeno a qual se liga especificamente a rankl e ngf, e seu uso médico |
WO2022237882A1 (zh) | 2021-05-14 | 2022-11-17 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种抗原结合分子 |
AR125874A1 (es) | 2021-05-18 | 2023-08-23 | Novartis Ag | Terapias de combinación |
TW202309094A (zh) | 2021-05-18 | 2023-03-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於識別癌症患者以進行組合治療之方法 |
CN117500829A (zh) | 2021-06-18 | 2024-02-02 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 双特异性抗ccl2抗体 |
CA3223375A1 (en) | 2021-06-21 | 2022-12-29 | Ugur Sahin | Combination dosage regime of cd137 and pd-l1 binding agents |
TW202309078A (zh) | 2021-07-02 | 2023-03-01 | 美商建南德克公司 | 治療癌症之方法及組成物 |
TW202317635A (zh) | 2021-07-14 | 2023-05-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 特異性結合hgfr和egfr的抗原結合分子及其醫藥用途 |
KR20240036570A (ko) | 2021-07-22 | 2024-03-20 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이종이량체 Fc 도메인 항체 |
CN117715939A (zh) | 2021-07-27 | 2024-03-15 | 莫佛塞斯公司 | 抗原结合分子的组合 |
AU2022317820A1 (en) | 2021-07-28 | 2023-12-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods and compositions for treating cancer |
US20230109496A1 (en) | 2021-09-06 | 2023-04-06 | Genmab B.V. | Antibodies capable of binding to cd27, variants thereof and uses thereof |
AU2022344595A1 (en) | 2021-09-13 | 2024-05-02 | Janssen Biotech, Inc | CD33 X Vδ2 MULTISPECIFIC ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
WO2023044483A2 (en) | 2021-09-20 | 2023-03-23 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
TW202323277A (zh) | 2021-09-23 | 2023-06-16 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 抗klb抗體及用途 |
WO2023046322A1 (en) | 2021-09-24 | 2023-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Proteins comprising cd20 binding domains, and uses thereof |
CA3233261A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Langyong MAO | Anti-il23 antibody fusion protein and uses thereof |
AU2022361691A1 (en) | 2021-10-08 | 2024-03-28 | Genmab A/S | Antibodies binding to cd30 and cd3 |
WO2023062048A1 (en) | 2021-10-14 | 2023-04-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer |
AU2022362681A1 (en) | 2021-10-14 | 2024-04-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New interleukin-7 immunoconjugates |
WO2023092004A1 (en) | 2021-11-17 | 2023-05-25 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tau-related disorders |
WO2023089587A1 (en) | 2021-11-22 | 2023-05-25 | Janssen Biotech, Inc. | Compositions comprising enhanced multispecific binding agents for an immune response |
WO2023094282A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quantification of low amounts of antibody sideproducts |
US20230183360A1 (en) | 2021-12-09 | 2023-06-15 | Janssen Biotech, Inc. | Use of Amivantamab to Treat Colorectal Cancer |
AR127887A1 (es) | 2021-12-10 | 2024-03-06 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen a cd3 y plap |
US20230383010A1 (en) | 2022-02-07 | 2023-11-30 | Visterra, Inc. | Anti-idiotype antibody molecules and uses thereof |
TW202342057A (zh) | 2022-02-07 | 2023-11-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於減少用egfr/met雙特異性抗體治療之患者的輸注相關反應之方法 |
WO2023174521A1 (en) | 2022-03-15 | 2023-09-21 | Genmab A/S | Binding agents binding to epcam and cd137 |
WO2023175064A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Astrazeneca Ab | Methods for purifying bispecific antibodies |
WO2023180353A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
TW202346337A (zh) | 2022-03-29 | 2023-12-01 | 美商恩格姆生物製藥公司 | Ilt3及cd3結合劑以及其使用方法 |
JP2024517042A (ja) | 2022-04-13 | 2024-04-19 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の薬学的組成物及び使用方法 |
WO2023202967A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved production cells |
TW202400658A (zh) | 2022-04-26 | 2024-01-01 | 瑞士商諾華公司 | 靶向il—13和il—18的多特異性抗體 |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023218051A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023220695A2 (en) | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of her2 positive cancer |
WO2023232961A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Improved production cells |
WO2024003837A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Janssen Biotech, Inc. | Use of anti-egfr/anti-met antibody to treat gastric or esophageal cancer |
WO2024030976A2 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-08 | Voyager Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for crossing the blood brain barrier |
WO2024059739A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Voyager Therapeutics, Inc. | Tau binding compounds |
WO2024079010A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and cd38 antibodies |
WO2024079015A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and imids |
WO2024079009A1 (en) | 2022-10-10 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of a gprc5d tcb and proteasome inhibitors |
WO2024079069A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for classifying cells |
WO2024089551A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Janssen Biotech, Inc. | Msln and cd3 binding agents and methods of use thereof |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5258498A (en) | 1987-05-21 | 1993-11-02 | Creative Biomolecules, Inc. | Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins |
AU5670194A (en) | 1992-11-20 | 1994-06-22 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US5731168A (en) * | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US20020062010A1 (en) * | 1997-05-02 | 2002-05-23 | Genentech, Inc. | Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
US6472179B2 (en) | 1998-09-25 | 2002-10-29 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Receptor based antagonists and methods of making and using |
WO2001000814A2 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Universität Zürich | Hetero-associating coiled-coil peptides and screenign method therefor |
JP4309662B2 (ja) | 2001-05-03 | 2009-08-05 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 腫瘍特異的組換え抗体およびその使用 |
US6833441B2 (en) * | 2001-08-01 | 2004-12-21 | Abmaxis, Inc. | Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers |
EP1697520A2 (en) * | 2003-12-22 | 2006-09-06 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel fc ligand binding sites |
MX2007002856A (es) * | 2004-09-02 | 2007-09-25 | Genentech Inc | Metodos para el uso de ligandos receptores de muerte y anticuerpos c20. |
EP1870459B1 (en) * | 2005-03-31 | 2016-06-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for producing polypeptides by regulating polypeptide association |
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