KR20230074144A - NKp30에 결합하는 항체 분자 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본원에는 NKp30에 특이적으로 결합하는 항체 분자가 개시되어 있다. 항-NKp30 항체 분자는 암, 자가면역 또는 감염 병태 및 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하는 데 사용될 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 2020년 8월 26일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/070,782의 이익을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며 전체가 본원에 참조로 포함된다. 2021년 10월 6일에 생성된 상기 ASCII 사본의 명칭은 53676-741_601_SL.txt이고 크기는 617,984 바이트이다.
배경
자연 살해(NK) 세포는 항체 독립적 방식으로 종양 및 바이러스 감염된 세포를 인식 및 파괴한다. NK 세포의 조절은 NK 세포 표면의 수용체를 활성화 및 억제함으로써 매개된다. 활성화 수용체의 하나의 패밀리는 NKp30, NKp44 및 NKp46을 포함하는 천연 세포독성 수용체(NCR)이다.
면역 반응을 조절하는 데 있어 면역 체크포인트 경로의 중요성을 감안할 때, PD-1과 같은 면역억제 단백질의 활성을 조정하여 면역계의 활성화를 유도하는 새로운 작용제를 개발할 필요가 있다. 이러한 작용제는, 예컨대 암 면역요법 및 만성 감염과 같은 다른 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특히, 한 측면에서, 하기를 포함하는 NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자가 본원에 제공된다:
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(VHCDR2), 및/또는 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(VLCDR2), 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역 3(VLCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열.
일부 실시양태에서, VHCDR1은 서열번호 19, 33, 47, 61, 7397, 89, 103, 및 116 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR2는 서열번호 21, 35, 49, 63, 7399, 91, 105, 또는 118 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR3은 서열번호 23, 37, 51, 65, 79, 93, 107, 및 120 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1은 서열번호 26, 40, 54, 68, 82, 96, 110, 및 123 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR2는 서열번호 28, 7393, 56, 70, 84, 98, 112, 및 125 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR3은 서열번호 30, 7395, 58, 72, 86, 100, 113, 및 127 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자는 하기를 포함한다:
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 2(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 3(VHFWR3), 및/또는 중쇄 프레임워크 영역 4(VHFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 2(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 3(VLFWR3), 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 4(VLFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자는 하기를 포함한다:
(a) 표 9에 기재된 중쇄 가변 영역(VH), 예컨대 서열번호 1-8 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및/또는
(b) 표 9에 기재된 경쇄 가변 영역(VL), 예컨대 서열번호 9-16 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자는 표 10에 기재된 아미노산 서열, 예컨대 서열번호 17-24 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 다중기능적 폴리펩티드 분자이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 다중특이적 폴리펩티드 분자이다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 표적화 모이어티를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 표적화 모이어티는 종양 표적화 모이어티, 자가반응성 T 세포를 표적화하는 표적화 모이어티, 및 감염된 세포를 표적화하는 표적화 모이어티로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 자가반응성 T 세포를 표적화하는 표적화 모이어티는 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원은 염증 또는 자가면역 장애와 관련된다.
일부 실시양태에서, 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원은 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 및 CD226으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 감염된 세포를 표적화하는 표적화 모이어티는 바이러스 감염 또는 박테리아 감염과 관련된 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 시토카인 분자를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 폴리펩티드 분자는 하기 중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과를 추가로 포함한다:
(a) 종양 표적화 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
(b) 시토카인 분자, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
(c) T 세포 인게이저(engager), 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것; 또는
(d) 간질 변형 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것.
일부 실시양태에서, 시토카인 분자는 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α, 및 TNFβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 시토카인 분자이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 1가 항체 분자, 2가 항체 분자, 또는 3가 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 전체 항체(예컨대, 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함하는 항체), 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)이다.
일부 실시양태에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 인터페이스는, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해, 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화는, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해, 더 큰 비율의 이종다량체:동종다량체가 형성되도록, 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 공동-돌기 쌍("놉-인-홀(knob-in-a hole)"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상된다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의, 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 홀에 상응), 또는 T366W(예컨대, 돌기 또는 놉에 상응), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 폴리펩티드 분자는 링커, 예컨대 표적화 모이어티 및 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 표적화 모이어티 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역), 표적화 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다.
일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 Gly 및 Ser을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 항체 분자 또는 폴리펩티드 분자 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 실질적으로 상동성인(예컨대, 이와 적어도 95% 내지 99.9% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자, 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물의 폴리펩티드 분자를 코딩하는 단리된 핵산이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 예컨대 발현 벡터가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자, 또는 본원에 기재된 바와 같은 벡터를 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 제조, 예컨대 생산하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 적합한 조건, 예컨대 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 본원에 기재된 바와 같은 핵산 분자, 또는 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자, 본원에 기재된 바와 같은 조성물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체 분자, 조성물 또는 약제학적 조성물은 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자 또는 본원에 기재된 바와 같은 조성물이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암, 또는 전이성 병변이다.
달리 정의되어 있지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 NK92 세포에 대한 NKp30 항체의 결합을 나타내는 그래프이다. 데이터는 백분율-AF747 양성 집단으로 계산되었다.
도 2는 NKp30 항체에 의한 NK92 세포의 활성화를 나타내는 그래프이다. 데이터는 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 생성되었다.
도 2는 NKp30 항체에 의한 NK92 세포의 활성화를 나타내는 그래프이다. 데이터는 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 생성되었다.
정의
특정 용어는 하기에 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 하나 이상, 예컨대 적어도 하나를 지칭한다. 단수 형태의 사용은 본원에서 용어 "포함하는"과 함께 사용될 때 "하나"를 의미할 수 있지만 "하나 이상" 및 "적어도 하나"의 의미와도 일치한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 주어진 특성 또는 정밀도를 고려할 때 측정된 양에 대한 허용 가능한 오차 정도를 의미한다. 예시적인 오류 정도는 주어진 값 범위의 20 백분율(%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예컨대 항체 분자, 시토카인 분자, 수용체 분자에 사용되는 바와 같은 용어 "분자"는 전장의 자연 발생 분자 뿐만 아니라, 비변형된(예컨대, 자연 발생) 분자의 적어도 하나의 기능 및/또는 활성이 남아 있는 한, 변이체, 예컨대 기능적 변이체(예컨대, 이의 말단절단, 단편, 돌연변이(예컨대, 실질적으로 유사한 서열) 또는 유도체화된 형태)를 포함한다.
본원에 사용된 "항체 분자"는 적어도 하나의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예컨대 면역글로불린 쇄 또는 이의 단편을 지칭한다. 항체 분자는 항체(예컨대, 전장 항체) 및 항체 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 면역글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 예컨대, 전장 항체는 자연적으로 발생하거나 정상 면역글로불린 유전자 단편 재조합 과정에 의해 형성된 면역글로불린(Ig) 분자(예컨대, IgG 항체)이다. 실시양태에서, 항체 분자는 항체 단편과 같은 면역글로불린 분자의 면역학적으로 활성인 항원 결합 부분을 지칭한다. 항체 단편, 예컨대 기능적 단편은 항체의 일부, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, F(ab)2, 가변 단편(Fv), 도메인 항체(dAb), 또는 단일 쇄 가변 단편(scFv)이다. 기능적 항체 단편은 온전한(예컨대, 전장) 항체에 의해 인식되는 것과 동일한 항원에 결합한다. 용어 "항체 단편" 또는 "기능적 단편"은 또한 가변 영역으로 이루어진 단리된 단편, 예컨대 중쇄 및 경쇄의 가변 영역으로 이루어진 "Fv" 단편 또는 경쇄 및 중쇄가 펩티드 링커에 의해 연결된 재조합 단일 쇄 폴리펩티드 분자("scFv 단백질")를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 단편은 Fc 단편 또는 단일 아미노산 잔기와 같이 항원 결합 활성이 없는 항체 부분을 포함하지 않는다. 예시적인 항체 분자는 전장 항체 및 항체 단편, 예컨대 dAb(도메인 항체), 단일 쇄, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편, 및 단일 쇄 가변 단편(scFvs)을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역글로불린 가변 도메인 서열"은 면역글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예컨대, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예컨대, 서열은 1개, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 단백질 구조의 형성과 양립할 수 있는 다른 변경을 포함할 수 있다.
실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적이며, 예컨대 단일 에피토프에 대한 결합 특이성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적이며, 예컨대 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 본원에 사용된 "이중특이적 항체 분자"는 하나 초과(예컨대, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과)의 에피토프 및/또는 항원에 대한 특이성을 갖는 항체 분자를 지칭한다.
본원에 사용된 "항원"(Ag)은, 예컨대 특정 면역 세포의 활성화 및/또는 항체 생성을 수반하는 면역 반응을 유발할 수 있는 분자를 지칭한다. 거의 모든 단백질 또는 펩티드를 포함한 임의의 마크로분자는 항원이 될 수 있다. 항원은 또한 게놈 재조합 또는 DNA로부터 유래될 수 있다. 예컨대, 면역 반응을 유도할 수 있는 단백질을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 또는 부분적 뉴클레오티드 서열을 포함하는 임의의 DNA는 "항원"을 코딩한다. 실시양태에서, 항원은 유전자의 전장 뉴클레오티드 서열에 의해서만 코딩될 필요가 없으며, 항원은 유전자에 의해 코딩될 필요가 전혀 없다. 실시양태에서, 항원은 합성될 수 있거나 생물학적 샘플, 예컨대 조직 샘플, 종양 샘플, 세포, 또는 다른 생물학적 성분을 갖는 유체로부터 유래될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "종양 항원" 또는 상호교환적으로 "암 항원"은 암, 예컨대 암 세포 또는 면역 반응을 유발할 수 있는 종양 미세환경 상에 존재하거나 이와 관련된 임의의 분자를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 세포 항원"은 면역 반응을 유발할 수 있는 면역 세포 상에 존재하거나 면역 세포와 관련된 임의의 분자를 포함한다.
항체 분자의 "항원 결합 부위" 또는 "결합 부분"은 항원 결합에 참여하는 항체 분자, 예컨대 면역글로불린(Ig) 분자의 일부를 지칭한다. 실시양태에서, 항원 결합 부위는 중쇄(H) 및 경쇄(L)의 가변(V) 영역의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. 초가변 영역으로 지칭되는, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 내의 3개의 고도로 분기된 스트레치는 "프레임워크 영역"(FR)으로 불리는 보다 보존된 플랭킹 스트레치 사이에 배치된다. FR은 면역글로불린의 초가변 영역 사이 및 이에 인접하여 자연적으로 발견되는 아미노산 서열이다. 실시양태에서, 항체 분자에서, 경쇄의 3개의 초가변 영역 및 중쇄의 3개의 초가변 영역은 3차원 공간에서 서로에 대해 배치되어 항원 결합 표면을 형성하며, 이는 결합된 항원의 3차원 표면에 상보적이다. 각각의 중쇄 및 경쇄의 3개의 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭된다. 프레임워크 영역 및 CDR은, 예컨대 문헌(Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917)에 기재되어 있다. 각각의 가변 쇄(예컨대, 가변 중쇄 및 가변 경쇄)는 전형적으로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 아미노산 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다.
본원에서 사용되는 "암"은 모든 유형의 발암 과정 및/또는 암성 성장을 포괄할 수 있다. 실시양태에서, 암은 원발성 종양 뿐만 아니라 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함한다. 실시양태에서, 암은 암의 모든 조직병리학 및 병기, 예컨대 침습성/중증도 병기를 포괄한다. 실시양태에서, 암은 재발성 및/또는 내성 암을 포함한다. 용어 "암" 및 "종양"은 상호교환적으로사용될 수 있다. 예컨대, 두 용어 모두는 고형 및 액상 종양을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 악성 암 및 종양 뿐만 아니라 전암성의 것도 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "면역 세포"는, 예컨대 감염제 및 외인성 물질로부터 보호하기 위해 면역계에서 기능하는 임의의 다양한 세포를 지칭한다. 실시양태에서, 이 용어는 백혈구, 예컨대 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구 및 단핵구를 포함한다. 선천성 백혈구는 식세포(예컨대, 대식세포, 호중구 및 수지상 세포), 비만 세포, 호산구, 호염기구 및 자연 살해 세포를 포함한다. 선천성 백혈구는 접촉을 통해 더 큰 병원체를 공격하거나 미생물을 삼킨 후 사멸시킴으로써 병원체를 확인 및 제거하며, 적응 면역 반응의 활성화의 매개체이다. 적응 면역계의 세포는 림프구로 불리는 특별한 유형의 백혈구이다. B 세포 및 T 세포는 중요한 유형의 림프구이며, 골수에 있는 조혈 줄기 세포로부터 유래된다. B 세포는 체액성 면역 반응에 관여하고, T 세포는 세포 매개된 면역 반응에 관여한다. 용어 "면역 세포"는 면역 이펙터 세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포"는 면역 반응, 예컨대 면역 이펙터 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예컨대 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 자연 살해 T(NK T) 세포, 및 비만 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "이펙터 기능" 또는 "이펙터 반응"은 세포의 특화된 기능을 지칭한다. 예컨대, T 세포의 이펙터 기능은 시토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 이와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예컨대 명시된 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 초과로 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조 도메인 및/또는 공통된 기능적 활성을 가질 수 있도록 하는 제2 아미노산 서열의 아미노산 잔기의 i) 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 ii) 정렬된 아미노산 잔기의 보존적 치환인 충분한 또는 최소 수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예컨대, 아미노산 서열은 참조 서열, 예컨대 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통된 구조 도메인을 함유한다.
뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통된 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나, 공통된 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통된 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 또는 최소 수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 예컨대, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예컨대 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
용어 "변이체"는 참조 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 폴리펩티드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 변이체는 기능적 변이체이다.
용어 "기능적 변이체"는 참조 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, 참조 아미노산 서열의 하나 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 간의 상동성 또는 서열 동일성(용어는 본원에서 상호교환적으로 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 동일성 백분율을 결정하기 위해, 서열은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예컨대, 갭은 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있거나 비상동성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열의 위치가 제2 서열의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되면, 분자는 해당 위치에서 동일하다(본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등하다).
2개의 서열 사이의 동일성 백분율은 2개 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 동일성 백분율의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 동일성 백분율은, 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 사용 가능)의 GAP 프로그램에 통합된 문헌(Needleman and Wunsch (1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은, NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 40, 50, 60, 70, 또는 80의 갭 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 길이 가중치를 사용하여, GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 사용 가능)의 GAP 프로그램을 사용하여 결정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 지정되지 않는 한 사용해야 하는 파라미터)는 12의 갭 페널티, 4의 갭 확장 페널티, 및 5의 프레임쉬프트 갭 페널티를 갖는 블로섬 62 스코어링 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 동일성 백분율은, PAM120 가중 잔기 표, 12의 갭 길이 페널티 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌(E. Meyers and W. Miller (1989) CABIOS, 4:11-17)의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예컨대 다른 패밀리 구성원 또는 관련된 서열을 확인하기 위해 공개 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "쿼리 서열"로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌(Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10)의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 단어 길이 = 12로 수행되어 본 발명의 핵산 분자에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 단어 길이 = 3으로 수행되어 본 발명의 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적을 위한 갭 정렬을 수득하기 위해, 갭을 갖는 BLAST가 문헌(Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402)에 기재된 바와 같이 활용될 수 있다. BLAST 및 갭을 갖는 BLAST 프로그램을 활용할 때, 각각의 프로그램의 기본 파라미터(예컨대, XBLAST 및 NBLAST)가 사용될 수 있다. ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본 발명의 분자는 기능에 실질적인 영향을 미치지 않는 추가의 보존적 또는 비필수 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 아미노 작용기 및 산 작용기 모두를 포함하고 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는 천연 또는 합성의 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 전술된 임의의 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 D- 또는 L-광학 이성질체 및 펩티도미메틱스를 모두 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체되는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되어 있다. 이러한 패밀리는 염기성 측쇄(예컨대, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예컨대, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄(예컨대, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예컨대, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄(예컨대, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄(예컨대, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"(단일 쇄인 경우)은 임의의 길이의 아미노산 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비아미노산에 의해 중단될 수 있다. 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체를 포괄한다; 예컨대, 디술파이드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 포스포릴화, 또는 표지 성분과의 접합과 같은 임의의 다른 조작. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생성될 수 있거나, 합성 절차의 산물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환적으로 사용된다. 이들은 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 이의 유사체의 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며, 단일 가닥인 경우 코딩 가닥 또는 비코딩(안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 메틸화된 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체와 같은 변형된 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비뉴클레오티드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 중합 후에 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연적 배열로 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결된 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된"은 원래 또는 천연 환경(예컨대, 자연적으로 발생하는 경우 자연 환경)으로부터 이동된 물질을 지칭한다. 예컨대, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리되지 않지만, 자연계에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 인간의 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/있거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물이 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된다.
본 발명의 다양한 측면이 하기에서 더 상세히 기재된다. 추가 정의는 명세서 전반에 걸쳐 제시된다.
자연 살해 세포 인게이저
자연 살해(NK) 세포는 항체 독립적인 방식으로 종양 및 바이러스 감염된 세포를 인식 및 파괴한다. NK 세포의 조절은 NK 세포 표면의 수용체를 활성화 및 억제함으로써 매개된다. 활성화 수용체의 하나의 패밀리는 NKp30, NKp44 및 NKp46을 포함하는 천연 세포독성 수용체(NCR)이다. NCR은 암 세포 상의 헤파란 술페이트를 인식하여 종양 표적화를 시작한다. NKG2D는 활성화된 살해(NK) 세포에 대한 자극 및 동시자극 선천적 면역 반응을 모두 제공하여 세포독성 활성을 유발하는 수용체이다. DNAM1은 세포독성 T 림프구(CTL) 및 NK 세포에 의해 매개되는 세포간 부착, 림프구 신호전달, 세포독성 및 림포카인 분비에 관여하는 수용체이다. DAP10(HCST라고도 함)은 KLRK1과 회합하여 림프 및 골수 세포에서 활성화 수용체 KLRK1-HCST를 형성하는 막횡단 어댑터 단백질이고; 이 수용체는 MHC 클래스 I 쇄 관련된 MICA 및 MICB, 및 U(임의적으로 L1)6-결합 단백질(ULBP)과 같은 세포 표면 리간드를 발현하는 표적 세포에 대해 세포독성을 촉발하는 데 중요한 역할을 하고; KLRK1-HCST 수용체는 종양에 대한 면역 감시 역할을 하고 종양 세포의 세포용해에 필요하고; 실제로 KLRK1 리간드를 발현하지 않는 흑색종 세포는 NK 세포에 의해 매개되는 면역 감시에서 벗어난다. CD16은 IgG의 Fc 영역에 대한 수용체로, 복합 또는 응집된 IgG 및 단량체 IgG에 결합하여 항체 의존적 세포 독성(ADCC) 및 다른 항체 의존적 반응(예컨대, 포식작용)을 매개한다.
본 개시내용은 특히 항체 분자, 예컨대 다중특이적(예컨대, 이중-, 삼중-, 사중-특이적) 또는 다중기능적 분자를 제공하며, 이는 NK 세포에 대한 결합 및/또는 이의 활성화를 매개하는 하나 이상의 NK 세포 인게이저를 함유하도록 조작된다. 따라서, 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30, NKp40, NKp44, NKp46, NKG2D, DNAM1, DAP10, CD16(예컨대, CD16a, CD16b, 또는 둘 모두), CRTAM, CD27, PSGL1, CD96, CD100 (SEMA4D), NKp80, CD244 (SLAMF4 또는 2B4로도 공지됨), SLAMF6, SLAMF7, KIR2DS2, KIR2DS4, KIR3DS1, KIR2DS3, KIR2DS5, KIR2DS1, CD94, NKG2C, NKG2E, 또는 CD160에 결합하는(예컨대 활성화시키는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKp30)에 결합하고 표 7-10에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKp30)에 결합하고, 미국 특허 번호 6,979,546, 미국 특허 번호 9,447,185, PCT 출원 번호 WO2015121383A1, PCT 출원 번호 WO2016110468A1, PCT 출원 번호 WO2004056392A1, 또는 미국 출원 공개 번호 US20070231322A1(서열은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예컨대 NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인의 NK 세포에 대한 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKp30(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKp30)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp30, NK 세포, 또는 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7, 표 18, 또는 표 8에 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 7, 표 18, 또는 표 8에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표 9에 개시된 임의의 VH 도메인은 표 9에 개시된 임의의 VL 도메인과 짝을 지어 NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인을 형성할 수 있다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 10에 개시된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 8A 및/또는 8B에 개시된 하나 이상의 CDR(예컨대, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및/또는 VLCDR3), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 8A 및/또는 8B에 개시된 하나 이상의 프레임워크 영역(예컨대, VHFWR1, VHFWR2, VHFWR3, VHFWR4, VLFWR1, VLFWR2, VLFWR3, 및/또는 VLFWR4), 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKP30에 결합하는 항원 결합 도메인은 표 9에 개시된 VH 및/또는 VL, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 동일성을 갖는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), VHCDR2, 및 VHCDR3을 포함하는 VH, 및 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), VLCDR2, 및 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 및 7315의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 및 6002의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 6008, 및 6009의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 7385, 및 7315의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, 및 VHCDR3은 각각 서열번호 7313, 7318, 및 6009의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6063, 6064, 및 7293의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6070, 6071, 및 6072의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 7315, 7326, 7327, 및 7329의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6001, 6002, 6063, 6064, 및 7293의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 6008, 6009, 6070, 6071, 및 6072의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 7385, 7315, 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2, 및 VLCDR3은 각각 서열번호 7313, 7318, 6009, 6070, 6064, 및 7321의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH은 서열번호 7298 또는 7300-7304 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL은 서열번호 7299 또는 7305-7309 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7305의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7302 및 7309의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, VH은 서열번호 6121 또는 6123-6128 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL은 서열번호 7294 또는 6137-6141 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH은 서열번호 6122 또는 6129-6134 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고/하거나 VL은 서열번호 6136 또는 6142-6147 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7295 및 7296의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 7297 및 7296의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, VH 및 VL은 각각 서열번호 6122 및 6136의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 7310의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 7311의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30에 결합하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6187, 6188, 6189 또는 6190의 아미노산 서열 (또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 동일성을 갖는 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6000의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6063의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30 항원 결합 도메인은 서열번호 6007의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6070의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6066의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6003의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6066의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6073의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6010의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6073의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6014의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6014의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6077의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6077의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6018의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6018의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6081의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6081의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6022의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6022의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6085의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6085의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6026의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6026의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6089의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6089의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6030의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6030의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6093의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6093의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6035의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6035의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6039의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6039의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6097의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6097의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6043의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6043의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6101의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6101의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6047의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6047의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6105의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6105의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6051의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6051의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6109의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6109의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6055의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6055의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6113의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6113의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6059의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6059의 VHFWR1 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6117의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6117의 VLFWR1 아미노산 서열 (또는 1, 2, 또는 3개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 1개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6148에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6149에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6150의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6150에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6148의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6149의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6150의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6151에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6152에 대해 적어도 약 77%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6153의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6153에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 한느 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6151의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 서열번호 6152의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 및 서열번호 6153의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, NKp30을 표적으로 하는 항원 결합 도메인은 scFv를 포함한다. 일부 실시양태에서, scFv는 서열번호 6187-6190로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
[표 7]
[표 18]
[표 8]
[표 8A]
[표 8B]
[표 9]
[표 10]
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp46(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKp46)에 결합하고 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 표 15에 개시된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예컨대 NKp46에 결합하는 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKp46(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKp46)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKp46, NK 세포, 또는 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKG2D(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKG2D)에 결합하고 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 표 15에 개시된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예컨대 NKG2D에 결합하는 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. NKG2D(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 NKG2D)에 결합하는 항원 결합 도메인은 NKG2D, NK 세포, 또는 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD16(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 CD16)에 결합하고 임의의 CDR 아미노산 서열, 프레임워크 영역(FWR) 아미노산 서열, 또는 표 15에 개시된 가변 영역 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 도메인이다. 일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저, 예컨대 CD16에 결합하는 항원 결합 도메인의 NK 세포에의 결합은 NK 세포를 활성화시킨다. CD16(예컨대, NK 세포의 표면 상에 존재하는, 예컨대 발현 또는 표시되는 CD16)에 결합하는 항원 결합 도메인은 CD16, NK 세포, 또는 둘 다를 표적화한다고 말할 수 있다.
[표 15]
일 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKp30의 리간드이고, 예컨대 B7-6이고, 예컨대 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7233의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)울 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 바이러스 HA인 NKp44 또는 NKp46의 리간드이다. 바이러스 헤마글루티닌(HA)은 바이러스의 표면에 있는 당단백질이다. HA 단백질은 바이러스 막과 세포 막의 융합에 기여하는 시알산 슈가 모이어티를 통해 바이러스가 세포 막에 결합하도록 한다(예컨대, 문헌(Eur J Immunol. 2001 Sep;31(9):2680-9 "Recognition of viral hemagglutinins by NKp44 but not by NKp30"; 및 Nature. 2001 Feb 22;409(6823):1055-60 "Recognition of haemagglutinins on virus-infected cells by NKp46 activates lysis by human NK cells", 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 MICA, MICB, 또는 ULBP1로부터 선택되는 NKG2D의 리간드이고, 예컨대
(i) MICA은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7234의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함하거나;
(ii) MICB는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7235의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함하거나;
(iii) ULBP1은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7236의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECTIN2 또는 NECL5로부터 선택되는 DNAM1의 리간드이고, 예컨대
(i) NECTIN2는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7237의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함하거나;
(ii) NECL5는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7238의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NKG2D에 대한 어댑터인 DAP10의 리간드이다(예컨대, 문헌(Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 May 24; 102(21): 7641-7646; 및 Blood, 15 September 2011 Volume 118, Number 11, 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD16a/b 리간드, 예컨대 항체 Fc 영역을 추가로 포함하는 CD16a/b 리간드인 CD16의 리간드이다(예컨대, 문헌(Front Immunol. 2013; 4: 76(CD16을 통해 NK 세포를 촉발하기 위해 항체가 Fc를 사용하는 방법을 논의함), 전체 내용은 본원에 포함됨).
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECL2인 CRTAM의 리간드이고, 예컨대 NECL2는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7239의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD70인 CD27의 리간드이고, 예컨대CD70은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7240의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 L-셀렉틴(CD62L)인 PSGL1의 리간드이고, 예컨대 L-셀렉틴은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7241의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 NECL5인 CD96의 리간드이고, 예컨대 NECL5는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7238의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD72인 CD100 (SEMA4D)의 리간드이고, 예컨대 CD72은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7242의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CLEC2B (AICL)인 NKp80의 리간드이고, 예컨대 CLEC2B (AICL)는 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7243의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
다른 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 CD48인 CD244의 리간드이고, 예컨대 CD48은 아미노산 서열: , 이의 단편, 또는 이와 실질적으로 동일한 아미노산 서열(예컨대, 이와 95% 내지 99.9% 동일하거나, 서열번호 7244의 아미노산 서열에 대해 적어도 하나의 아미노산 변경을 갖지만 5, 10 또는 15개 이하의 변경(예컨대, 치환, 결실, 또는 삽입, 예컨대 보존적 치환)을 가짐)을 포함한다.
일부 실시양태에서, NK 세포 인게이저는 바이러스 헤마글루티닌(HA)이고, HA는 인플루엔자 바이러스의 표면에서 발견되는 당단백질이다. 이는 상기도 세포 또는 적혈구와 같은 세포막에 시알산을 갖는 세포에 바이러스를 결합시키는 역할을 한다. HA는 적어도 18개의 상이한 항원을 갖는다. 이들 서브타입은 H1에서 H18까지 명명된다. NCR은 바이러스 단백질을 인식할 수 있다. NKp46은 인플루엔자의 HA 및 센다이 바이러스 및 뉴캐슬 질환 바이러스를 포함하는 파라믹소바이러스의 HA-NA와 상호작용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. NKp46 외에 NKp44도 상이한 인플루엔자 서브타입의 HA와 기능적으로 상호작용할 수 있다.
항체 분자
일 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 NKp30 상의 단일 에피토프에 결합한다. 예컨대, 그것은 각각이 동일한 에피토프에 결합하는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 갖는 단일특이적 항체 분자이다.
또 다른 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자는 다중특이적 또는 다중기능적 항체 분자이고, 예컨대 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하고, 복수의 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예컨대 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 일 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
일 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예컨대 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 있다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 일 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예컨대 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 있다. 일 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 일 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 이의 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 Fab, 또는 이의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 Fab, 또는 이의 단편을 포함한다.
일 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디, 및 단일 쇄 분자 뿐만 아니라 항체의 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, 및 Fv)을 포함한다. 예컨대, 항체 분자는 중쇄(H) 가변 도메인 서열(본원에서 VH로 약칭됨) 및 경쇄(L) 가변 도메인 서열(본원에서 VL로 약칭됨)을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 이로 구성된다(본원에서 절반 항체로 지칭됨). 또 다른 예에서 항체 분자는 2개의 중쇄(H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄(L) 가변 도메인 서열을 포함하고, 이에 따라 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체(예컨대, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디(Dab)(2가 및 이중특이적), 및 키메라(예컨대, 인간화) 항체와 같은 2개의 항원 결합 부위를 형성하고, 이는 전체 항체 또는 재조합 DNA 기술을 이용하여 새로 합성된 항체의 변형에 의해 생성될 수 있다. 이러한 기능적 항체 단편은 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 유지한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 클래스의 항체 및 임의의 서브클래스(예컨대, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터 유래될 수 있다. 항체 분자의 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그래프팅, 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예컨대 카파 또는 람다로부터 선택되는 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "면역글로불린"(Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환적으로 사용된다.
항체 분자의 항원 결합 단편의 예는 하기를 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디(dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv(scFv)(예컨대, 문헌(Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883) 참조); (viii) 단일 도메인 항체를 포함한다. 이러한 항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기술을 이용하여 수득되며, 단편은 온전한 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
항체 분자는 온전한 분자 뿐만 아니라 이의 기능적 단편을 포함한다. 항체 분자의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예컨대 돌연변이될 수 있다.
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 이의 상보적 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 없는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단일 도메인 항체는 당업계의 임의의 항체이거나 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 없는 중쇄 항체로 공지된 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예컨대 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확성을 위해, 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체로부터 유도된 이 가변 도메인은 4개의 쇄 면역글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로 공지되어 있다. 이러한 VHH 분자는 카멜리다에(Camelidae) 종, 예컨대 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유도될 수 있다. 카멜리다에 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체를 생성할 수 있으며; 이러한 VHH는 본 발명의 범위 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역"(FR 또는 FW)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는 "상보성 결정 영역"(CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 세분될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법(Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917); 및 옥스포드 몰리큘라(Oxford Molecular) AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의에 의해 정확하게 정의되었다. 일반적으로, 예컨대 문헌(Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화성을 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(HCDR1, HCDR2, HCDR3)이 있고 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌(Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 넘버링 체계), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("초티아(Chothia)" 넘버링 체계))에 기재된 것을 포함하여 다수의 공지된 체계 중 임의의 것을 이용하여 결정될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "초티아" 넘버링 체계에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로도 지칭된다.
예컨대, 카바트 하에서, 중쇄 가변 도메인(VH)의 CDR 아미노산 잔기는 31-35(HCDR1), 50-65(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인(VL)의 CDR 아미노산 잔기는 24-34(LCDR1), 50-56(LCDR2) 및 89-97(LCDR3)로 넘버링된다. 초티아 하에서, VH의 CDR 아미노산은 26-32(HCDR1), 52-56(HCDR2) 및 95-102(HCDR3)로 넘버링되고; VL의 아미노산 잔기는 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3)으로 넘버링된다.
각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화성을 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술 또는 하이브리도마 기술을 이용하지 않는 방법(예컨대, 재조합 방법)으로 제조될 수 있다.
항체는, 예컨대 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생성되는 것과 같이 재조합적으로 생성될 수 있다.
항체 생성을 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 (예컨대, 문헌(Ladner et al. U.S. 특허 번호 5,223,409; Kang et al. 국제 공개 번호 WO 92/18619; Dower et al. 국제 공개 번호 WO 91/17271; Winter et al. 국제 공개 WO 92/20791; Markland et al. 국제 공개 번호 WO 92/15679; Breitling et al. 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty et al. 국제 공개 번호 WO 92/01047; Garrard et al. 국제 공개 번호 WO 92/09690; Ladner et al. 국제 공개 번호 WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
일 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체(예컨대, 인간 면역글로불린 서열로부터 항체를 생성하도록 유전자 조작으로 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비인간 항체, 예컨대 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류(예컨대, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비인간 항체는 설치류(마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생성하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템보다는 인간 면역글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원으로 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대한 특이적 친화성을 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생성하는 데 사용된다(예컨대, 문헌(Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT publication WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326) 참조).
항체 분자는 가변 영역 또는 이의 일부, 예컨대 CDR이 비인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성되는 것일 수 있다. 키메라, CDR-그래프팅 및 인간화 항체는 본 발명에 속한다. 인간에서 항원성을 감소시키기 위해 비인간 유기체, 예컨대 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 예컨대 가변 프레임워크 또는 불변 영역에서 변형된 항체 분자가 본 발명에 속한다.
"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예컨대 인간 항-뮤린 항체(HAMA) 반응을 실질적으로 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 여러 상황에서, 예컨대 항체 분자가 반복적으로 투여되는 경우, 예컨대 만성 또는 재발성 질환 병태의 치료에서 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 항체 청소율 증가로 인해(예컨대, 문헌(Saleh et al. , Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)) 참조) 및 또한 잠재적인 알레르기 반응으로 인해(예컨대, 문헌(LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)) 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효율적으로 만들 수 있다.
키메라 항체는 당업계에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생성될 수 있다(Robinson et al., 국제 출원 공개 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. U.S. 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559).
인간화 또는 CDR-그래프팅 항체는 (중쇄 및/또는 경쇄 면역글로불린 쇄의) 적어도 1개 또는 2개 그러나 일반적으로 3개 모두의 수용자 CDR이 공여자 CDR로 대체될 것이다. 항체는 비인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나 CDR의 일부만이 비인간 CDR로 대체될 수 있다. 항원에 결합하는 데 필요한 CDR의 수만 대체하면 된다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예컨대 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 면역글로불린을 "공여자"라고 하고, 프레임워크를 제공하는 면역글로불린을 "억셉터"라고 한다. 일 실시양태에서, 공여자 면역글로불린은 비인간(예컨대, 설치류)이다. 억셉터 프레임워크는 자연 발생(예컨대, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 이와 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 서열이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "컨센서스 서열"은 관련 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산(또는 뉴클레오티드)으로부터 형성되는 서열을 지칭한다(예컨대, 문헌(Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987) 참조). 단백질 패밀리에서, 컨센서스 서열의 각각의 위치는 패밀리의 해당 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 두 아미노산이 동등하게 자주 발생하는 경우, 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 면역글로불린 서열의 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체 분자는 당업계에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다(예컨대, 문헌(Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, 및 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
인간화 또는 CDR-그래프팅 항체 분자는 CDR-그래프팅 또는 CDR 치환에 의해 생성될 수 있으며, 면역글로불린 쇄의 1개, 2개 또는 모든 CDR은 대체될 수 있다. 예컨대, 문헌(U.S. 특허 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 윈터(Winter)는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는 데 사용될 수 있는 CDR-그래프팅 방법을 기술한다(UK 특허 출원 GB 2188638A, 1987.03.26. 출원; Winter US 5,225,539, 내용은 명백히 참조로 포함됨).
또한, 특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체 분자가 본 발명의 범위에 속한다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예컨대 US 5,585,089의 컬럼 12-16, 예컨대 US 5,585,089의 컬럼 12-16에 기술되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 EP 519596 A1(Padlan et al. 1992.12.23. 공개)에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일 쇄 항체(scFv)는 조작될 수 있다(예컨대, 문헌(Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52) 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화 또는 다량체화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역; 특히, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 (예컨대, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택되는 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예컨대 카파 또는 람다의 (예컨대, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택되는 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해(예컨대, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 및/또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예컨대 돌연변이될 수 있다. 일 실시양태에서, 항체는 이펙터 기능을 갖고; 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 이펙터 세포 모집하지 않거나; 보체를 고정하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체를 결합하는 능력이 감소되었거나 전혀 없다. 예컨대, 이는 Fc 수용체에 대한 결합을 지원하지 않는 이소타입 또는 서브타입, 단편 또는 다른 돌연변이체이며, 예컨대 돌연변이 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예컨대 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화성을 갖는 항체는 항체의 불변 부분에 있는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생성될 수 있다(예컨대, 문헌(EP 388,151 A1, U.S. 특허 번호 5,624,821 및 U.S. 특허 번호 5,648,260, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 뮤린 또는 다른 종에 적용되는 경우 면역글로불린이 이러한 기능을 감소 또는 제거하는 유사한 유형의 변경이 설명될 수 있다.
항체 분자는 유도체화되거나 또 다른 기능적 분자(예컨대, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 비오틴과 같은 친화성 리간드의 부가를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하여 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하도록 의도된다. 예컨대, 항체 분자는 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 또 다른 항체(예컨대, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출 가능한 작용제, 세포독성제, 약제, 및/또는 항체 또는 항체 부분과 다른 분자(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유적 회합 등에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
유도체화된 항체 분자의 한 유형은 (예컨대, 이중특이적 항체를 생성하기 위해 동일한 유형 또는 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 가교결합함으로써 생성된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 헤테로이작용성인 것(예컨대, m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르) 또는 동종이작용성인 것(예컨대, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 피어스 케미컬 컴퍼니(Pierce Chemical Company, Rockford, Ill)로부터 입수 가능하다.
다중특이적 또는 다중기능적 항체 분자
본원에 정의된 다중특이적 및 다중기능적 분자의 예시적인 구조는 전체에 걸쳐 기재되어 있다. 예시적인 구조는 문헌(Weidle U et al. (2013) The Intriguing Options of Multispecific Antibody Formats for Treatment of Cancer. Cancer Genomics & Proteomics 10: 1-18 (2013); 및 Spiess C et al. (2015) Alternative molecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies. Molecular Immunology 67: 95-106, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 추가로 기재되어 있다.
실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 하나 초과의 항원 결합 부위를 포함할 수 있으며, 상이한 부위는 상이한 항원에 대해 특이적이다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 동일한 항원 상의 하나 초과(예컨대, 2개 이상)의 에피토프에 결합할 수 있다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 표적 세포(예컨대, 암 세포)에 특이적인 항원 결합 부위 및 면역 이펙터 세포에 특이적인 상이한 항원 결합 부위를 포함한다. 일 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체 분자는 5가지의 상이한 구조 그룹으로 분류될 수 있다: (i) 이중특이적 면역글로불린 G(BsIgG); (ii) 추가적인 항원 결합 모이어티가 첨부된 IgG; (iii) 이중특이적 항체 단편; (iv) 이중특이적 융합 단백질; 및 (v) 이중특이적 항체 접합체.
BsIgG는 각각의 항원에 대해 1가인 포맷이다. 예시적인 BsIgG 포맷은 크로스맵(CrossMab), DAF (1-in-1), DAF (4-in-1), DutaMab, DT-IgG, 놉-인-홀 공통 LC, 놉-인-홀 어셈블리, 전하 쌍, Fab-아암 교환, SEEDbody, 트리오맙(triomab), LUZ-Y, Fcab, κλ-바디, 직교 Fab를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌(Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106)을 참조한다. 예시적인 BsIgG는 항-CD3 아암 및 항-EpCAM 아암을 함유하는 카투막소맙(Fresenius Biotech, Trion Pharma, Neopharm); CD3 및 HER2를 표적으로 하는 에르투막소맙(Neovii Biotech, Fresenius Biotech)을 포함한다. 일부 실시양태에서, BsIgG는 이종이량체화를 위해 조작된 중쇄를 포함한다. 예컨대, 중쇄는 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 전략, SEED 플랫폼, 공통 중쇄(예컨대, κλ-바디) 및 이종이량체 Fc 영역의 사용을 사용하여 이종이량체화를 위해 조작될 수 있다. 문헌(Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106)을 참조한다. BsIgG에서 동종이량체의 중쇄 쌍 형성(pairing)을 피하기 위해 사용된 전략은 놉-인-홀, 듀오바디, 비대칭, 전하 쌍, HA-TF, SEEDbody 및 차등 단백질 A 친화성을 포함한다. ID를 참조한다. BsIgG는 상이한 숙주 세포에서 성분 항체의 개별 발현 및 BsIgG로의 후속 정제/어셈블리에 의해 생성될 수 있다. BsIgG는 또한 단일 숙주 세포에서 성분 항체의 발현에 의해 생성될 수 있다. BsIgG는 친화성 크로마토그래피, 예컨대 단백질 A 및 순차적 pH 용출을 이용하여 정제될 수 있다.
추가적인 항원 결합 모이어티가 부가된 IgG는 이중특이적 항체 분자의 또 다른 포맷이다. 예컨대, 단일특이적 IgG는, 예컨대 중쇄 또는 경쇄의 N- 또는 C-말단에서 단일특이적 IgG에 추가의 항원 결합 유닛을 부가함으로써 이중특이성을 갖도록 조작될 수 있다. 예시적인 추가 항원 결합 유닛은 단일 도메인 항체(예컨대, 가변 중쇄 또는 가변 경쇄), 조작된 단백질 스캐폴드, 및 쌍을 이룬 항체 가변 도메인(예컨대, 단일 쇄 가변 단편 또는 가변 단편)을 포함한다. ID를 참조한다. 부가된 IgG 포맷의 예는 이중 가변 도메인 IgG (DVD-Ig), IgG(H)-scFv, scFv-(H)IgG, IgG(L)-scFv, scFv-(L)IgG, IgG(L,H)-Fv, IgG(H)-V, V(H)-IgG, IgG(L)-V, V(L)-IgG, KIH IgG-scFab, 2scFv-IgG, IgG-2scFv, scFv4-Ig, 지바디(zybody), 및 DVI-IgG(4-in-1)를 포함한다. 문헌(Spiess et al. Mol. Immunol. 67(2015):95-106)을 참조한다. IgG-scFv의 예는 IGF-1R 및 HER3에 결합하는 MM-141(Merrimack Pharmaceuticals)이다. DVD-Ig의 예는 IL-1α 및 IL-1β에 결합하는 ABT-981(AbbVie); 및 TNF 및 IL-17A에 결합하는 ABT-122(AbbVie)를 포함한다.
이중특이적 항체 단편(BsAb)은 항체 불변 도메인의 일부 또는 전부가 결여된 이중특이적 항체 분자의 포맷이다. 예컨대 일부 BsAb에는 Fc 영역이 없다. 실시양태에서, 이중특이적 항체 단편은 단일 숙주 세포에서 BsAb의 효율적인 발현을 허용하는 펩티드 링커에 의해 연결된 중쇄 및 경쇄 영역을 포함한다. 예시적인 이중특이적 항체 단편은 나노바디, 나노바디-HAS, BiTE, 디아바디, DART, TandAb, scDiabody, scDiabody-CH3, 디아바디-CH3, 트리플 바디, 미니항체, 미니바디, TriBi 미니바디, scFv-CH3 KIH, Fab-scFv, scFv-CH-CL-scFv, F(ab')2, F(ab')2-scFv2, scFv-KIH, Fab-scFv-Fc, 4가 HCAb, scDiabody-Fc, 디아바디-Fc, 탠덤 scFv-Fc, 및 인트라바디를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ID를 참조한다. 예컨대, BiTE 포맷은 탠덤 scFvs를 포함하며, 성분 scFvs는 T 세포 상의 CD3 및 암세포 상의 표면 항원에 결합한다.
이중특이적 융합 단백질은, 예컨대 부가적인 특이성 및/또는 기능성을 추가하기 위해 다른 단백질에 연결된 항체 단편을 포함한다. 이중특이적 융합 단백질의 예는 HLA 제시된 펩티드를 인식하는 친화도 성숙된 T-세포 수용체에 연결된 항-CD3 scFv를 포함하는 immTAC이다. 실시양태에서, 독-앤드-록(dock-and-lock: DNL) 방법을 이용하여 더 높은 결합가를 갖는 이중특이적 항체 분자를 생성할 수 있다. 또한, 알부민 결합 단백질 또는 인간 혈청 알부민에 대한 융합은 항체 단편의 혈청 반감기를 연장시킬 수 있다. ID를 참조한다.
실시양태에서, 화학적 접합, 예컨대 항체 및/또는 항체 단편의 화학적 접합을 이용하여 BsAb 분자를 생성할 수 있다. ID를 참조한다. 예시적인 이중특이적 항체 접합체는 저분자량 약물이 각각의 Fab 아암 또는 항체 또는 이의 단편에서 단일 반응성 리신에 부위 특이적으로 접합되는 CovX-바디 포맷을 포함한다. 실시양태에서, 접합은 저분자량 약물의 혈청 반감기를 개선한다. 예시적인 CovX-바디는 CVX-241(NCT01004822)이며, 이는 VEGF 또는 Ang2를 억제하는 2개의 짧은 펩티드에 접합된 항체를 포함한다. ID를 참조한다.
항체 분자는, 예컨대 숙주 시스템에서 적어도 하나 이상의 성분의 재조합 발현에 의해 생성될 수 있다. 예시적인 숙주 시스템은 진핵 세포(예컨대, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포, 또는 곤충 세포, 예컨대 SF9 또는 S2 세포) 및 원핵 세포(예컨대, 이. 콜리(E. coli))를 포함한다. 이중특이적 항체 분자는 상이한 숙주 세포에서 성분의 개별 발현 및 후속 정제/어셈블리에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 항체 분자는 단일 숙주 세포에서 성분의 발현에 의해 생성될 수 있다. 이중특이적 항체 분자의 정제는, 예컨대 단백질 A 및 순차적 pH 용출을 사용하는 친화성 크로마토그래피와 같은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 실시양태에서, 친화성 태그, 예컨대 히스티딘 함유 태그, myc 태그 또는 스트렙타비딘 태그가 정제를 위해 사용될 수 있다.
CDR-그래프팅 스캐폴드
실시양태에서, 항체 분자는 CDR-그래프팅 스캐폴드 도메인이다. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 피브로넥틴 도메인, 예컨대 피브로넥틴 유형 III 도메인을 기반으로 한다. 피브로넥틴 유형 III(Fn3) 도메인의 전체 접힘은 항체 중쇄의 가변 도메인인 가장 작은 기능적 항체 단편의 접힘과 밀접한 관련이 있다. Fn3의 말단에 세 개의 루프가 있다. BC, DE 및 FG 루프의 위치는 대략 항체의 VH 도메인의 CDR1, 2 및 3의 위치에 상응한다. Fn3은 디술파이드 결합을 갖지 않으므로; Fn3은 항체 및 이의 단편과 달리 환원 조건 하에서 안정하다(예컨대, WO 98/56915; WO 01/64942; WO 00/34784 참조). Fn3 도메인은, 예컨대 본원에 기재된 항원/마커/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위해 (예컨대, 본원에 기재된 CDR 또는 초가변 루프를 사용하여) 변형되거나 변경될 수 있다.
실시양태에서, 스캐폴드 도메인, 예컨대 접힌 도메인은 항체, 예컨대 모노클로날 항체의 중쇄 가변 도메인으로부터 3개의 베타 가닥을 결실함으로써 생성된 "미니바디" 스캐폴드에 기초한다(예컨대, Tramontano et al., 1994, J Mol. Recognit. 7:9; 및 Martin et al., 1994, EMBO J. 13:5303-5309). "미니바디"는 2개의 초가변 루프를 제시하는 데 사용될 수 있다. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 V-유사 도메인(예컨대, WO 99/45110(Coia et al.) 참조) 또는 2개의 디술파이드에 의해 함께 유지된 74개 잔기, 6 가닥 베타 시트 샌드위치인 텐다미스타틴으로부터 유도된 도메인이다(예컨대, 문헌(McConnell and Hoess, 1995, J Mol. Biol. 250:460) 참조). 예컨대, 텐다미스타틴의 루프는, 예컨대 본원에 기재된 마커/항원/세포에 결합하는 도메인을 선택하기 위해 (예컨대, CDR 또는 초가변 루프를 사용하여) 변형되거나 변경될 수 있다. 또 다른 예시적인 스캐폴드 도메인은 CTLA-4의 세포외 도메인으로부터 유도된 베타 샌드위치 구조이다(예컨대, WO 00/60070 참조).
다른 예시적인 스캐폴드 도메인은 T 세포 수용체; MHC 단백질; 세포외 도메인(예컨대, 피브로넥틴 유형 III 반복부, EGF 반복부); 프로테아제 억제제(예컨대, 쿠니츠(Kunitz) 도메인, 에코틴, BPTI 등); TPR 반복부; 트리포일 구조; 징크 핑거 도메인; DNA 결합 단백질; 특히 단량체 DNA 결합 단백질; RNA 결합 단백질; 효소, 예컨대 프로테아제(특히 불활성화된 프로테아제), RNase; 샤페론, 예컨대 티오레독신 및 열 쇼크 단백질; 및 세포내 신호전달 도메인(예컨대 , SH2 및 SH3 도메인)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본원에 참조로 포함된 US 20040009530 및 US 7,501,121을 참조한다.
실시양태에서, 스캐폴드 도메인은, 예컨대 하기 기준 중 하나 이상에 의해 평가되고 선택된다: (1) 아미노산 서열, (2) 몇몇 상동성 도메인의 서열, (3) 3차원 구조, 및/또는 (4) 다양한 pH, 온도, 염도, 유기 용매, 산화제 농도에 걸친 안정성 데이터. 실시양태에서, 스캐폴드 도메인은 작고 안정적인 단백질 도메인, 예컨대 100, 70, 50, 40 또는 30개 미만의 아미노산의 단백질이다. 도메인은 하나 이상의 디술파이드 결합을 포함할 수 있거나, 금속, 예컨대 아연을 킬레이트화할 수 있다.
항체 기반 융합
항체의 N 또는 C 말단에 부착된 추가적인 결합 실체를 함유하는 다양한 포맷이 생성될 수 있다. 단일 쇄 또는 디술파이드 안정화된 Fv 또는 Fab와의 이러한 융합은 각각의 항원에 대해 2가 결합 특이성을 갖는 4가 분자를 생성한다. scFv 및 scFab와 IgG의 조합은 3개 이상의 상이한 항원을 인식할 수 있는 분자의 생성을 가능하게 한다.
항체-Fab 융합
항체-Fab 융합체는 제1 표적에 대한 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C 말단에 융합된 제2 표적에 대한 Fab를 포함하는 이중특이적 항체이다. 일반적으로, 항체 및 Fab는 공통 경쇄를 가질 것이다. 항체 융합체는 (1) 표적 융합체의 DNA 서열을 조작하고, (2) 융합 단백질을 발현시키기 위해 표적 DNA를 적합한 숙주 세포로 형질감염시킴으로써 생성될 수 있다. 문헌(Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159)에 기재되어 있는 바와 같이, 항체-scFv 융합체가 CH3 도메인의 C-말단과 scFv의 N-말단 사이의 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 것처럼 보인다.
항체-scFv 융합
항체-scFv 융합체는 전통적인 항체 및 항체 중쇄의 C 말단에 융합된 특유한 특이성의 scFv를 포함하는 이중특이적 항체이다. scFv는 직접 또는 링커 펩티드를 통해 scFv의 중쇄를 통해 C 말단에 융합될 수 있다. 항체 융합체는 (1) 표적 융합체의 DNA 서열을 조작하고, (2) 융합 단백질을 발현시키기 위해 표적 DNA를 적합한 숙주 세포로 형질감염시킴으로써 생성될 수 있다. 문헌(Coloma, J. et al. (1997) Nature Biotech 15:159)에 기재되어 있는 바와 같이, 항체-scFv 융합체가 CH3 도메인의 C-말단과 scFv의 N-말단 사이의 (Gly)-Ser 링커에 의해 연결될 수 있는 것처럼 보인다.
가변 도메인 면역글로불린 DVD
관련된 포맷은 더 짧은 링커 서열에 의해 V 도메인의 N 말단에 위치하는 제2 특이성의 VH 및 VL 도메인으로 구성되는 이중 가변 도메인 면역글로불린(DVD)이다.
다른 예시적인 다중특이적 항체 포맷은, 예컨대 US20160114057A1, US20130243775A1, US20140051833, US20130022601, US20150017187A1, US20120201746A1, US20150133638A1, US20130266568A1, US20160145340A1, WO2015127158A1, US20150203591A1, US20140322221A1, US20130303396A1, US20110293613, US20130017200A1, US20160102135A1, WO2015197598A2, WO2015197582A1, US9359437, US20150018529, WO2016115274A1, WO2016087416A1, US20080069820A1, US9145588B, US7919257, 및 US20150232560A1에 기재된 것들을 포함한다. 전체 항체-Fab/scFab 포맷을 활용하는 예시적인 다중특이적 분자는 US9382323B2, US20140072581A1, US20140308285A1, US20130165638A1, US20130267686A1, US20140377269A1, US7741446B2, 및 WO1995009917A1에 개시된 것들을 포함한다. 도메인 교환 포맷을 활용하는 예시적인 다중특이적 분자는 US20150315296A1, WO2016087650A1, US20160075785A1, WO2016016299A1, US20160130347A1, US20150166670, US8703132B2, US20100316645, US8227577B2, US20130078249에 기재된 것들을 포함한다.
Fc 함유 실체(미니 항체)
미니 항체로도 공지된 Fc 함유 실체는 scFv를 상이한 특이성을 갖는 항체의 불변 중쇄 영역 도메인 3의 C-말단(CH3-scFv) 및/또는 힌지 영역(scFv-힌지-Fc)에 융합시킴으로써 생성될 수 있다. IgG의 CH3 도메인의 C-말단에 융합된 디술파이드 안정화된 가변 도메인(펩티드 링커 없음)을 갖는 3가 실체가 또한 제조될 수 있다.
Fc 함유 다중특이적 분자
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 면역글로불린 불변 영역(예컨대, Fc 영역)을 포함한다. 예시적인 Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역; 보다 특히, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
다른 실시양태에서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, 제1 및 제2 Fc 영역)의 인터페이스는, 예컨대 비조작된 인터페이스, 예컨대 자연적으로 발생하는 인터페이스에 비해 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다. 예컨대, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화는, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해 이종다량체 대 동종다량체의 더 큰 비율이 형성되도록 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 돌기-공동 쌍 ("놉-인-홀"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상될 수 있다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택되는 위치에서 쌍을 이룬 아미노산 치환을 포함한다. 예컨대, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대 Fc 영역)은 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 홀에 상응), 및 T366W(예컨대, 돌기 또는 놉에 상응)으로부터 선택되는 쌍을 이룬 아미노산 치환을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 다중기능적 분자는 반감기 연장제, 예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 혈청 알부민에 대한 항체 분자를 포함한다.
이종이량체화된 항체 분자 & 제조 방법
부정확한 중쇄 쌍 형성 문제를 해결하기 위해 다중특이적 항체를 생성하는 다양한 방법이 개시되었다. 예시적인 방법은 하기에 설명되어 있다. 예시적인 다중특이적 항체 포맷 및 상기 다중특이적 항체를 제조하는 방법은 또한, 예컨대 문헌(Speiss et al. Molecular Immunology 67 (2015) 95-106; 및 Klein et al mAb 4:6, 653-663; 2012년 11/12월, 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
이종이량체화된 이중특이적 항체는 천연 IgG 구조를 기반으로 하며, 2개의 결합 아암은 상이한 항원을 인식한다. 정의된 1가 (및 동시) 항원 결합을 가능하게 하는 IgG 유도된 포맷은 경쇄 쌍 형성 오류(mispairing)(예컨대, 공통 경쇄)를 최소화하는 기술과 조합된 강제된 중쇄 이종이량체화에 의해 생성된다. 강제된 중쇄 이종이량체화는, 예컨대 놉-인-홀 또는 가닥 교환 조작된 도메인(SEED)을 사용하여 수득될 수 있다.
놉-인-홀
문헌(US 5,731,116, US 7,476,724 및 Ridgway, J. et al. (1996) Prot. Engineering 9(7): 617-621)에 기재되어 있는 바와 같은 놉-인-홀은 광범위하게는 (1) 이종이량체화를 촉진하기 위해 하나 또는 둘 모두의 항체의 CH3 도메인을 돌연변이시키는 것; 및 (2) 이종이량체화를 촉진하는 조건 하에서 돌연변이된 항체를 조합하는 것을 수반한다. "놉" 또는 "돌기"는 전형적으로 모 항체의 작은 아미노산을 더 큰 아미노산(예컨대, T366Y 또는 T366W)으로 대체하여 생성된다. "홀" 또는 "공동"은 모 항체의 더 큰 잔기를 더 작은 아미노산(예컨대, Y407T, T366S, L368A 및/또는 Y407V)으로 대체함으로써 생성된다.
Fc 도메인을 포함하는 이중특이적 항체의 경우, Fc 부분의 정확한 이종이량체화를 촉진하기 위해 중쇄의 불변 영역으로의 특정 돌연변이의 도입이 활용될 수 있다. 몇몇 이러한 기술은 문헌(Klein et al. (mAb (2012) 4:6, 1-11), 이의 내용은 전체가 본원에 참조로 포함됨)에서 검토된다. 이러한 기술은 항체 중쇄 중 하나의 CH3 도메인 중 하나에 부피가 큰 잔기의 도입을 수반하는 "놉-인투-홀"(KiH) 접근법을 포함한다. 이 부피가 큰 잔기는 중쇄의 정확한 쌍 형성을 촉진하도록 쌍을 이룬 중쇄의 다른 CH3 도메인에 있는 상보적 "홀"에 꼭 맞는다(예컨대, US7642228 참조).
예시적인 KiH 돌연변이는 "놉" 중쇄에 S354C, T366W 및 "홀" 중쇄에 Y349C, T366S, L368A, Y407V를 포함한다. 추가의 임의적인 안정화 Fc 시스테인 돌연변이와 함께 다른 예시적인 KiH 돌연변이가 표 1에 제공된다.
[표 1]
다른 Fc 돌연변이는 다른 쇄의 CH3 도메인에서 3개의 양전하 잔기와 쌍 형성흐는 하나의 쇄의 CH3 도메인에서 3개의 음전하 잔기를 확인한 이가와(Igawa) 및 쓰노다(Tsunoda)에 의해 제공된다. 이러한 특정한 하전된 잔기 쌍은 E356-K439, E357-K370, D399-K409 및 그 반대이다. 쇄 A에서 E356K, E357K 및 D399K 뿐만 아니라 쇄 B에서 K370E, K409D, K439E의 3개의 돌연변이 중 적어도 2개를 단독으로 또는 새로 확인된 디술파이드 브릿지와 조합하여 도입함으로써, 동종이량체화를 동시에 억제하면서, 매우 효율적인 이종이량체화에 조력할 수 있었다(Martens T et al. A novel one-armed antic- Met antibody inhibits glioblastoma growth in vivo. Clin Cancer Res 2006; 12:6144-52; PMID:17062691). 젠코르(Xencor)는 구조적 계산과 서열 정보를 조합하여 41개의 변이체 쌍을 정의하였으며, 이후 최대 이종이량체화에 대해 스크리닝하여 쇄 A의 S364H, F405A(HA)와 쇄 B(TF)의 Y349T, T394F의 조합을 정의하였다(Moore GL et al. A novel bispecific antibody format enables simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of distinct target antigens. MAbs 2011; 3:546-57; PMID: 22123055).
다중특이적 항체의 이종이량체화를 촉진하기 위한 다른 예시적인 Fc 돌연변이는 WO2016071377A1, US20140079689A1, US20160194389A1, US20160257763, WO2016071376A2, WO2015107026A1, WO2015107025A1, WO2015107015A1, US20150353636A1, US20140199294A1, US7750128B2, US20160229915A1, US20150344570A1, US8003774A1, US20150337049A1, US20150175707A1, US20140242075A1, US20130195849A1, US20120149876A1, US20140200331A1, US9309311B2, US8586713, US20140037621A1, US20130178605A1, US20140363426A1, US20140051835A1 및 US20110054151A1(각각의 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다.
안정화 시스테인 돌연변이는 또한 KiH 및 다른 Fc 이종이량체화 촉진 변이체와 조합하여 사용되어 왔다(예컨대, US7183076 참조). 다른 예시적인 시스테인 변형은, 예컨대 US20140348839A1, US7855275B2 및 US9000130B2에 개시된 것들을 포함한다.
가닥 교환 조작된 도메인(SEED)
가닥 교환 조작된 도메인(SEED) C(H)3 이종이량체를 고안함으로써 이중특이적 및 비대칭 융합 단백질의 설계를 지지하는 이종이량체 Fc 플랫폼이 공지되어 있다. 인간 IgG 및 IgA C(H)3 도메인의 이러한 유도체는 인간 IgA 및 IgG C(H)3 서열의 교대 세그먼트로 구성된 상보적인 인간 SEED C(H)3 이종이량체를 생성한다. 생성된 SEED C(H)3 도메인 쌍은 포유동물 세포에서 발현될 때 이종이량체를 형성하기 위해 우선적으로 회합한다. SEEDbody(Sb) 융합 단백질은 하나 이상의 융합 파트너와 유전적으로 연결될 수 있는 [IgG1 힌지]-C(H)2-[SEED C(H)3]로 이루어진다(예컨대, 문헌(Davis JH et al. SEEDbodies: fusion proteins based on strand exchange engineered domain (SEED) CH3 heterodimers in an Fc analogue platform for asymmetric binders or immunofusions and bispecific antibodies. Protein Eng Des Sel 2010; 23:195-202; PMID:20299542 및 US8871912. 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
듀오바디
정확한 중쇄 쌍 형성을 갖는 이중특이적 항체를 생성하는 "듀오바디" 기술은 공지되어 있다. 듀오바디 기술은 생성 후 교환 반응에서 안정한 이중특이적 인간 IgG1 항체를 생성하기 위한 3개의 기본 단계를 수반한다. 제1 단계에서, 각각 제3 불변(CH3) 도메인에 단일 일치된 돌연변이를 함유하는 2개의 IgG1이 표준 포유동물 재조합 세포주를 사용하여 별도로 생성된다. 그 후, 이러한 IgG1 항체는 회수 및 정제를 위한 표준 공정에 따라 정제된다. 생성 및 정제 후(생성 후), 두 항체는 맞춤형 실험실 조건 하에 재조합되어 매우 높은 수율(일반적으로 >95%)로 이중특이적 항체 생성물을 생성한다(예컨대, 문헌(Labrijn et al, PNAS 2013;110(13):5145-5150 및 Labrijn et al. Nature Protocols 2014;9(10):2450-63, 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
정전기적 상호작용
동종이량체 형성이 정전기적으로 불리하도록 하전된 아미노산으로의 CH3 아미노산 변화를 이용하여 다중특이적 항체를 제조하는 방법이 개시되어 있다. EP1870459 및 WO 2009089004는 숙주 세포에서 상이한 항체 도메인의 공동 발현 시 이종이량체 형성을 선호하기 위한 다른 전략을 기술한다. 이들 방법에서, 중쇄 불변 도메인 3(CH3), CH3 도메인 둘 다에서 CH3-CH3 인터페이스를 구성하는 하나 이상의 잔기는 동종이량체 형성이 정전기적으로 바람직하지 않고 이종이량체가 정전기적으로 유리하도록 하전된 아미노산으로 대체된다. 정전기 상호작용을 이용하여 다중특이적 분자를 제조하는 추가 방법은 US20100015133, US8592562B2, US9200060B2, US20140154254A1, 및 US9358286A1(이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
공통 경쇄
이중특이적 IgG의 균질한 제제를 생성하기 위해서는 경쇄 쌍 형성 오류를 피해야 한다. 이를 달성하기 위한 한 가지 방법은 공통 경쇄 원리의 이용을 통하는 것, 즉 하나의 경쇄를 공유하지만 여전히 별도의 특이성을 갖는 2개의 결합제를 조합하는 것이다. 단량체 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시적인 방법은 이중특이적 항체의 각각의 이종체 가변 중쇄 영역과 상호작용하기 위해 공통 가변 경쇄를 제공하는 것이다. 공통 경쇄를 갖는 이중특이적 항체를 생성하는 조성물 및 방법은, 예컨대 US7183076B2, US20110177073A1, EP2847231A1, WO2016079081A1, 및 EP3055329A1(이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
크로스맵
경쇄 쌍 형성 오류를 감소시키는 또 다른 옵션은 이중특이적 항체의 절반의 Fab에서 CH1 및 CL 도메인을 교환함으로써 비특이적 L 쇄 쌍 형성 오류를 피하는 크로스맵 기술이다. 이러한 크로스오버 변이체는 결합 특이성 및 친화성은 유지하지만 2개의 아암을 아주 상이하게 하여 L 쇄의 쌍 형성 오류가 방지된다. (문헌(Klein et al. 상기 참조)에서 검토되는 바와 같이) 크로스맵 기술은 정확한 쌍 형성을 촉진하기 위해 중쇄와 경쇄 사이에 도메인 스와핑을 수반한다. 간단히 말해서, 2개의 별개의 경쇄-중쇄 쌍을 사용하여 2개의 항원에 결합할 수 있는 이중특이적 IgG 유사 크로스맵 항체를 구축하기 위해, 2단계 변형 공정이 적용된다. 첫째, 이량체화 인터페이스는 이종이량체화 접근법, 예컨대 놉-인투-홀(KiH) 기술을 이용하여 각각의 중쇄의 C-말단으로 조작되어 하나의 항체(예컨대, 항체 A) 및 제2 항체(예컨대, 항체 B)로부터의 2개의 별개의 중쇄의 이종이량테만 효율적으로 형성되게 한다. 다음으로, 하나의 항체의 불변 중쇄 1(CH1) 및 불변 경쇄(CL) 도메인이 교환되어(항체 A) 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인을 일관되게 유지한다. CH1 및 CL 도메인의 교환은 변형된 항체(항체 A) 경쇄는 변형된 항체(항체 A) 중쇄와만 효율적으로 이량체화하고, 비변형된 항체(항체 B) 경쇄는 비변형된 항체(항체 B) 중쇄와만 효율적으로 이량체화하게 하며; 따라서 원하는 이중특이적 크로스맵만이 효율적으로 형성될 것이다(예컨대, 문헌(Cain, C. SciBX 4(28); doi:10.1038/scibx.2011.783, 이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
공통 중쇄
단량체 혼합물로부터 원하는 이중특이적 항체의 형성을 향상시키는 예시적인 방법은 이중특이적 항체의 각각의 이종체 가변 경쇄 영역과 상호작용하기 위해 공통 가변 중쇄를 제공하는 것이다. 공통 중쇄를 갖는 이중특이적 항체를 생성하는 조성물 및 방법은, 예컨대 US20120184716, US20130317200 및 US20160264685A1(이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
아미노산 변형
정확한 경쇄 쌍 형성을 갖는 다중특이적 항체를 생성하는 대안적인 조성물 및 방법은 다양한 아미노산 변형을 포함한다. 예컨대, 지메웍스(Zymeworks)는 CH1 및/또는 CL 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형, VH 및/또는 VL 도메인에서 하나 이상의 아미노산 변형 또는 이들의 조합을 갖는 이종이량체를 기술하며, 이는 경쇄와 중쇄 사이의 인터페이스의 일부이며, 이종이량체 쌍의 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄가 세포에서 공동발현될 때 제1 이종이량체의 중쇄가 다른 것보다 경쇄 중 하나와 우선적으로 쌍 형성하도록 각각의 중쇄와 원하는 경쇄 사이에 우선적으로 쌍을 형성한다(예컨대, WO2015181805 참조). 다른 예시적인 방법은 WO2016026943 (Argen-X), US20150211001, US20140072581A1, US20160039947A1, 및 US20150368352에 기재되어 있다.
람다/카파 포맷
람다 경쇄 폴리펩티드 및 카파 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 다중특이적 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 이종이량체화를 허용하기 위해 사용될 수 있다. 람다 경쇄 폴리펩티드 및 카파 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 이중특이적 항체 분자를 생성하는 방법은 PCT/US17/53053(2017년 9월 22일 출원, 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
실시양태에서, 다중특이적 분자는 다중특이적 항체 분자, 예컨대 2개의 결합 특이성을 포함하는 항체 분자, 예컨대 이중특이적 항체 분자를 포함한다. 다중특이적 항체 분자에는 하기를 포함한다:
제1 에피토프에 특이적인 람다 경쇄 폴리펩티드 1(LLCP1);
제1 에피토프에 특이적인 중쇄 폴리펩티드 1(HCP1);
제2 에피토프에 특이적인 카파 경쇄 폴리펩티드 2(KLCP2); 및
제2 에피토프에 특이적인 중쇄 폴리펩티드 2(HCP2).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "람다 경쇄 폴리펩티드 1(LLCP1)"은 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 및 HCP1과 복합화할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일 실시양태에서, 이는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, LLCP1은 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, 및 CH1, 또는 이의 에피토프에 대한 특이적 결합을 매개하고 HCP1과 복합화하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. LLCP1은 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(KLCP2는 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다). 본원의 다른 곳에서 기술되는 바와 같이, LLCP1은 HCP2보다 HCP1에 대해 더 높은 친화성을 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "카파 경쇄 폴리펩티드 2(KLCP2)"는 동족 중쇄 가변 영역과 조합될 때 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 HCP2와 복합화할 수 있도록 충분한 경쇄(LC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일 실시양태에서, 이는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, KLCP2는 LC-CDR1, LC-CDR2, LC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, 및 CH1, 또는 이의 에피토프에 대한 특이적 결합을 매개하고 HCP2와 복합화하기에 충분한 이들로부터의 서열을 포함한다. KLCP2는 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(LLCP1은 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중쇄 폴리펩티드 1(HCP1)"은 동족 LLCP1과 조합될 때 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 HCP1과 복합화할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일 실시양태에서, 이는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, 이는 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2, 및 CH3, 또는 (i) 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 LLCP1과 복합화, (ii) KLCP2와 대조적으로 LLCP1에 본원에 기재된 바와 같이 우선적으로 복합화, 및 (iii) HCP1의 또 다른 분자와 대조적으로 HCP2에 본원에 기재된 바와 같이 우선적으로 복합화하기에 충분한 이로부터의 서열을 포함한다. HCP1은 LLCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(KLCP2는 HCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "중쇄 폴리펩티드 2(HCP2)"는 동족 LLCP1과 조합될 때 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 HCP1과 복합화할 수 있도록 충분한 중쇄(HC) 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 일 실시양태에서, 이는 CH1 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, 이는 CH2 및/또는 CH3 영역의 전부 또는 단편을 포함한다. 일 실시양태에서, HCP1은 HC-CDR1, HC-CDR2, HC-CDR3, FR1, FR2, FR3, FR4, CH1, CH2, 및 CH3, 또는 (i) 이의 에피토프에 대한 특이적인 결합을 매개하고 KLCP2와 복합화, (ii) LLCP1과 대조적으로 KLCP2에 본원에 기재된 바와 같이 우선적으로 복합화, 및 (iii) HCP2의 또 다른 분자와 대조적으로 HCP1에 본원에 기재된 바와 같이 우선적으로 복합화하기에 충분한 이로부터의 서열을 포함한다. HCP2는 KLCP2와 함께 제2 에피토프에 대한 특이성을 제공한다(LLCP1은 HCP1과 함께 제1 에피토프에 대한 특이성을 제공한다).
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 실시양태에서:
LLCP1은 HCP2보다 HCP1에 대해 더 높은 친화성을 갖고/갖거나;
KLCP2는 HCP1보다 HCP2에 대해 더 높은 친화성을 갖는다.
실시양태에서, HCP1에 대한 LLCP1의 친화성은 HCP2에 대한 친화성보다 충분히 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예컨대 수성 버퍼에서, 예컨대 pH 7에서, 식염수에서, 예컨대 pH 7에서, 또는 생리학적 조선 하에서 다중특이적 항체 분자 분자의 적어도 75, 80, 90, 95, 98, 99, 99.5, 또는 99.9%는 HCP1와 복합화되거나 이와 결부된 LLCP1을 갖는다.
본원에 개시된 다중특이적 항체 분자의 일부 실시양태에서,
HCP1은 HCP1의 제2 분자보다 HCP2에 대해 더 큰 친화성을 갖고/갖거나;
HCP2는 HCP2의 제2 분자보다 HCP1에 대해 더 큰 친화력을 갖는다.
실시양태에서, HCP2에 대한 HCP1의 친화성은 HCP1의 제2 분자에 대한 친화성보다 충분히 커서, 미리 선택된 조건 하에서, 예컨대 수성 버퍼, 예컨대 pH 7에서, 식염수에서, 예컨대 pH 7에서, 또는 생리학적 조건 하에서, 다중특이적 항체 분자 분자의 적어도 75%, 80, 90, 95, 98, 99 99.5 또는 99.9%는 HCP2와 복합화되거나 이와 결부된 HCP1을 갖는다.
또 다른 측면에서, 다중특이적 항체 분자를 제조 또는 생성하는 방법이 본원에 개시된다. 방법은 (i)-(iv)가 연관되는 조건 하에서 하기 단계를 포함한다:
(i) 제1 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예컨대, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 둘 모두) 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 중쇄 폴리펩티드)를 제공하는 단계;
(ii) 제2 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예컨대, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 둘 모두) 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 중쇄 폴리펩티드)를 제공하는 단계;
(iii) 제1 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 람다 쇄 폴리펩티드(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VL), 람다 경쇄 불변 쇄(VL), 또는 둘 모두)를 제공하는 단계; 및
(iv) 제2 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 카파 쇄 폴리펩티드(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VL), 람다 경쇄 불변 쇄(VL), 또는 둘 모두)를 제공하는 단계.
실시양태에서, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩티드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 인터페이스를 형성한다.
실시양태에서, (i)-(iv)(예컨대, (i)-(iv)를 코딩하는 핵산)은 단일 세포, 예컨대 단일 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포에 도입된다. 실시양태에서, (i)-(iv)는 세포에서 발현된다.
실시양태에서, (i)-(iv)(예컨대, (i)-(iv)를 코딩하는 핵산)은 상이한 세포, 예컨대 상이한 포유동물 세포, 예컨대 2개 이상의 CHO 세포에 도입된다. 실시양태에서, (i)-(iv)는 세포에서 발현된다.
일 실시양태에서, 방법은, 예컨대 람다- 및/또는 카파-특이적 정제, 예컨대 친화성 크로마토그래피를 이용하여 세포 발현된 항체 분자를 정제하는 단계를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 방법은 세포 발현된 다중특이적 항체 분자를 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 예컨대, 정제된 세포 발현된 다중특이적 항체 분자는 당업계에 공지된 기술(질량 분광측정을 포함)에 의해 분석될 수 있다. 일 실시양태에서, 정제된 세포 발현된 항체 분자는 절단, 예컨대 파파인으로 분해되어 Fab 모이어티를 생성하고 질량 분광측정을 이용하여 평가된다.
실시양태에서, 방법은 정확히 쌍을 이룬 카파/람다 다중특이적, 예컨대 이중특이적 항체 분자를 높은 수율, 예컨대 적어도 75%, 80, 90, 95, 98, 99 99.5 또는 99.9%로 생성한다.
다른 실시양태에서, 다중특이적, 예컨대 이중특이적 항체 분자는 하기를 포함한다:
(i) 제1 중쇄 폴리펩티드(HCP1)(예컨대, 제1 중쇄 가변 영역(제1 VH), 제1 CH1, 제1 중쇄 불변 영역(예컨대, 제1 CH2, 제1 CH3, 또는 둘 모두) 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 중쇄 폴리펩티드) (예컨대, HCP1은 제1 에피토프에 결합함);
(ii) 제2 중쇄 폴리펩티드(HCP1)(예컨대, 제2 중쇄 가변 영역(제2 VH), 제2 CH1, 제2 중쇄 불변 영역(예컨대, 제2 CH2, 제2 CH3, 또는 둘 모두) 중 1, 2, 3개 또는 모두를 포함하는 중쇄 폴리펩티드) (예컨대, HCP2는은 제2 에피토프에 결합함);
(iii) 제1 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제1 VH)와 우선적으로 회합하는 람다 경쇄 폴리펩티드(LLCP1)(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VLl), 람다 경쇄 불변 쇄(VL1), 또는 둘 모두) (예컨대, LLCP1은 제1 에피토프에 결합함); 및
(iv) 제2 중쇄 폴리펩티드(예컨대, 제2 VH)와 우선적으로 회합하는 카파 경쇄 폴리펩티드(KLCP2)(예컨대, 람다 경쇄 가변 영역(VLk), 람다 경쇄 불변 쇄(VLk), 또는 둘 모두) (예컨대, KLCP2는 제2 에피토프에 결합함).
실시양태에서, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩티드는 이종이량체화를 향상시키는 Fc 인터페이스를 형성한다. 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 Fc 불변, CH2-CH3 도메인(놉 변형을 가짐)에 연결된 제1 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VL1-CL1을 포함하는 제1 결합 특이성 및 Fc 불변, CH2-CH3 도메인(홀 변형을 가짐)에 연결된 제2 중쇄 가변 영역에 이종이량체화된 하이브리드 VLk-CLk를 포함하는 제2 결합 특이성을 갖는다.
링커
본원에 개시된 다중특이적 또는 다중기능적 분자는 링커, 예컨대 항원 결합 도메인 및 시토카인 분자, 항원 결합 도메인 및 면역 세포 인게이저, 항원 결합 도메인 및 간질 변형 모이어티, 시토카인 분자 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 및 간질 변형 모이어티, 면역 세포 인게이저 및 간질 변형 모이어티, 항원 결합 도메인 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 시토카인 분자 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함할 수 있다. 실시양태에서, 링커는 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 다중특이적 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 링커, 예컨대 펩티드 링커를 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 펩티드 링커는 Gly 및 Ser을 포함한다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 GGGGS(서열번호 42); GGGGSGGGGS(서열번호 43); GGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 44); 및 DVPSGPGGGGGSGGGGS(서열번호 45)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 (예컨대, 문헌 (Protein Eng. (2001) 14 (8): 529-532)에 기재되어 있는 바와 같은) 링커의 A(EAAAK)nA(서열번호 6154) 패밀리이다. 이들은 2-5 범위의 n을 갖는 강성 나선형 링커이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 AEAAAKEAAAKAAA(서열번호 75); AEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 76); AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 77); 및 AEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKEAAAKAAA(서열번호 78)로부터 선택된다.
표적화 모이어티
일 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자는 암 항원, 예컨대 종양 항원 또는 간질 항원에 결합하는 제2 항원 결합 부분, 예컨대 종양 표적화 모이어티를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 항원은, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간 암 항원이다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 면역 세포 항원, 예컨대 포유동물, 예컨대 인간 면역 세포 항원에 결합하는 제2 결합 모이어티를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 바이러스 항원에 결합하는 제2 결합 모이어티를 추가로 포함한다. 예컨대, 항체 분자는 암 항원, 면역 세포 항원 상의 에피토프, 예컨대 선형 또는 입체형태 에피토프에 특이적으로 결합한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적(예컨대, 이중특이적, 삼중특이적, 사중특이적) 분자는 분자를 종양 세포로 향하게 하는 하나 이상의 종양 특이적 표적화 모이어티를 포함, 예컨대 이를 함유하도록 조작된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 다중특이적 분자는 종양 표적화 모이어티를 포함한다. 종양 표적화 모이어티는 항체 분자(예컨대, 본원에 기재된 바와 같은 항원 결합 도메인), 수용체 또는 수용체 단편, 또는 리간드 또는 리간드 단편, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 종양 표적화 모이어티는 종양 세포(예컨대, 종양 세포의 표면에 존재하는 분자, 예컨대 항원)와 회합, 예컨대 이에 결합한다. 특정 실시양태에서, 종양 표적화 모이어티는, 예컨대 본원에 개시된 다중특이적 분자를 암(예컨대, 암 또는 종양 세포)을 표적화, 예컨대 이에 대해 지시된다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암, 고형암, 전이암, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자, 예컨대 종양 표적화 모이어티는 고형 종양 항원 또는 간질 항원에 결합한다. 고형 종양 항원 또는 간질 항원은 고형 종양 또는 이의 전이성 병변에 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암(예컨대, 췌장 선암종), 유방암, 결장직장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 피부암, 난소암, 또는 간암 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일 실시양태에서, 고형 종양은 섬유성 또는 섬유조직형성 고형 종양이다. 예컨대, 고형 종양 항원 또는 간질 항원은 종양, 예컨대 제한된 종양 관류, 압박된 혈관 또는 섬유성 종양 사이질 중 하나 이상을 가짐으로써 대표되는 부류의 종양 상에 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 고형 종양 항원은 하기 중 하나 이상으로부터 선택된다: PDL1, CD47, 메조텔린, 강글리오시드 2(GD2), 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), 전립선 특이적 막 항원(PMSA), 전립선 특이적 항원(PSA), 암배아 항원(CEA), 론 키나제, c-Met, 미성숙 라미닌 수용체, TAG-72, BING-4, 칼슘 활성화된 클로라이드 채널 2, 사이클린-B1, 9D7, Ep-CAM, EphA3, Her2 /neu, 텔로머라제, SAP-1, 서바이빈, NY-ESO-1/LAGE-1, PRAME, SSX-2, 멜란-A/MART-1, Gp100/pmel17, 티로시나제, TRP-1/-2, MC1R, β-카테닌, BRCA1/2, CDK4, CML66, 피브로넥틴, p53, Ras, TGF-B 수용체, AFP, ETA, MAGE, MUC-1, CA-125, BAGE, GAGE, NY-ESO-1, β-카테닌, CDK4, CDC27, CD47, α 액티닌-4, TRP1/gp75, TRP2, gp100, 멜란-A/MART1, 강글리오시드, WT1, EphA3, 표피 성장 인자 수용체(EGFR), CD20, MART-2, MART-1, MUC1, MUC2, MUM1, MUM2, MUM3, NA88-1, NPM, OA1, OGT, RCC, RUI1, RUI2, SAGE, TRG, TRP1, TSTA, 폴레이트 수용체 알파, L1-CAM, CAIX, EGFRvIII, gpA33, GD3, GM2, VEGFR, 인테그린(인테그린 알파V베타3, 인테그린 알파5베타1), 탄수화물(Le), IGF1R, EPHA3, TRAILR1, TRAILR2 또는 RANKL. 일부 실시양태에서, 고형 종양 항원은 PDL1, 메소텔린, CD47, GD2, PMSA, PSCA, CEA, 론 키나제 또는 c-Met로부터 선택된다. 종양 표적화 모이어티에 대한 예시적인 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO 2017/165464(예컨대, 페이지 102-108, 172-290을 참조, 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 자가반응성 T 세포, 예컨대 염증 또는 자가면역 장애와 관련된 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 표적화 모이어티, 예컨대 결합 특이성을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 감염된 세포, 예컨대 바이러스 감염된 세포에 결합하는 표적화 모이어티, 예컨대 결합 특이성을 추가로 포함한다.
T 세포 인게이저
다른 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 T 세포에 대한 결합 및/또는 이의 활성화를 매개하는 하나 이상의 T 세포 인게이저를 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, T 세포 인게이저는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하는(예컨대, 일부 실시양태에서 이를 활성화시키는) 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, T 세포 인게이저는 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 또는 CD226 중 하나 이상에 결합하고 이를 활성화시키지 않는 항원 결합 도메인 또는 리간드로부터 선택된다.
예시적인 T 세포 인게이저는 WO 2017/165464(본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
시토카인 분자
다른 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 하나 이상의 시토카인 분자, 예컨대 면역조절(예컨대, 전염증성) 시토카인 및 이의 변이체, 예컨대 기능적 변이체를 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 시토카인 분자는 인터류킨 또는 이의 변이체, 예컨대 기능적 변이체이다. 일부 실시양태에서 인터류킨은 전염증성 인터류킨이다. 일부 실시양태에서 인터류킨은 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-12(IL-12), 인터류킨-15(IL-15), 인터류킨-18(IL-18), 인터류킨-21(IL- 21), 인터류킨-7(IL-7), 또는 인터페론 감마로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 시토카인 분자는 전염증성 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 단일 쇄 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 다중쇄 시토카인이다(예컨대, 시토카인은 2개 이상(예컨대, 2개)의 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 예시적인 다중쇄 시토카인은 IL-12이다.
유용한 시토카인의 예는 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α, 및 TNF-β를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드의 시토카인은 GM-CSF, IL-2, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-21, IFN-α, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β 및 TGF-β의 군으로부터 선택되는 시토카인이다. 일 실시양태에서, 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드의 시토카인은 IL-2, IL-7, IL-10, IL-12, IL-15, IFN-α, 및 IFN-γ의 군으로부터 선택되는 시토카인이다. 특정 실시양태에서, 시토카인은 돌연변이되어 N-글리코실화 부위 및/또는 O-글리코실화 부위를 제거한다. 글리코실화의 제거는 재조합 생성에서 얻을 수 있는 생성물의 균질성을 증가시킨다.
일 실시양태에서, 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드의 시토카인은 IL-2이다. 특정 실시양태에서, IL-2 시토카인은 활성화된 T 림프구 세포의 증식, 활성화된 T 림프구 세포의 분화, 세포독성 T 세포(CTL) 활성, 활성화된 B 세포의 증식, 활성화된 B 세포의 분화, 자연 살해(NK) 세포의 증식, NK 세포의 분화, 활성화된 T 세포 또는 NK 세포에 의한 시토카인 분비, 및 NK/림프구 활성화된 킬러(LAK) 항종양 세포독성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 반응 중 하나 이상을 유도할 수 있다. 또 다른 특정 실시양태에서, IL-2 시토카인은 IL-2 수용체의 알파-서브유닛에 대한 감소된 결합 친화성을 갖는 돌연변이 IL-2 시토카인이다. 베타-서브유닛 및 감마-서브유닛(각각 CD122 및 CD132로도 공지됨)과 함께 알파-서브유닛(CD25로도 공지됨)은 이종삼량체 고친화성 IL-2 수용체를 형성하고, β-서브유닛 및 γ-서브유닛으로만 이루어진 이량체 수용체는 중간 친화성 IL-2 수용체라고 한다. PCT 특허 출원 번호 PCT/EP2012/051991(전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, IL-2 수용체의 알파-서브유닛에 대해 감소된 결합을 갖는 돌연변이 IL-2 폴리펩티드는 야생형 IL-2 폴리펩티드와 비교하여 조절 T 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력이 감소하고, T 세포에서 활성화 유발된 세포사(AICD)를 덜 유도하며, 생체내 독성 프로필이 감소한다. 감소된 독성을 갖는 이러한 시토카인의 사용은 Fc 도메인의 존재로 인해 긴 혈청 반감기를 갖는 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드에서 특히 유리하다. 일 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드의 돌연변이 IL-2 시토카인은 돌연변이되지 않은 IL-2 시토카인에 비해 IL-2 수용체의 .알파.-서브유닛(CD25)에 대한 돌연변이 IL-2 시토카인의 친화성은 감소시키거나 없애지만 (IL-2 수용체의 β 및 γ 서브유닛으로 이루어진) 중간 친화성 IL-2 수용체에 대한 돌연변이 IL-2 시토카인의 친화성은 보존하는 적어도 하나의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일 실시양태에서, 하나 이상의 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 특정 실시양태에서, 돌연변이 IL-2 시토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45 및 72에 상응하는 위치로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 위치(들)에서 1, 2 또는 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 돌연변이 IL-2 시토카인은 인간 IL-2의 잔기 42, 45 및 72에 상응하는 위치에서 3개의 아미노산 치환을 포함한다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 돌연변이 IL-2 시토카인은 아미노산 치환 F42A, Y45A 및 L72G를 포함하는 인간 IL-2이다. 일 실시양태에서, 돌연변이 IL-2 시토카인은 IL-2의 O-글리코실화 부위를 제거하는 인간 IL-2의 위치 3에 상응하는 위치에서 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 특히, 상기 추가 아미노산 돌연변이는 트레오닌 잔기를 알라닌 잔기로 대체하는 아미노산 치환이다. 본 발명에 유용한 특정한 돌연변이 IL-2 시토카인은 인간 IL-2의 잔기 3, 42, 45 및 72에 상응하는 위치에서 4개의 아미노산 치환을 포함한다. 특정 아미노산 치환은 T3A, F42A, Y45A 및 L72G이다. PCT 특허 출원 번호 PCT/EP2012/051991 및 첨부된 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상기 4중 돌연변이 IL-2 폴리펩티드(IL-2 qm)는 CD25에 대한 검출 가능한 결합을 나타내지 않고, T 세포에서 아폽토시스를 유도하는 능력이 감소하고, T.sub.reg 세포에서 IL-2 신호전달을 유도하는 능력이 감소하고, 생체내 독성 프로파일이 감소한다. 그러나, 이펙터 세포에서 IL-2 신호전달을 활성화하고, 이펙터 세포의 증식을 유도하고, NK 세포에 의해 제2 시토카인으로 IFN-γ를 생성하는 능력은 유지한다.
임의의 상기 실시양태에 따른 IL-2 또는 돌연변이 IL-2 시토카인은 증가된 발현 또는 안정성과 같은 추가 이점을 제공하는 추가 돌연변이를 포함할 수 있다. 예컨대, 125번 위치의 시스테인은 알라닌과 같은 중성 아미노산으로 대체되어 디술파이드 브릿징된 IL-2 이량체의 형성을 방지할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명에 따른 다중특이적 또는 다중기능적성 폴리펩티드의 IL-2 또는 돌연변이 IL-2 시토카인은 인간 IL-2의 잔기 125에 상응하는 위치에서 추가적인 아미노산 돌연변이를 포함한다. 일 실시양태에서, 상기 추가적인 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환 C125A이다.
예시적인 시토카인 분자는 WO 2017/165464(예컨대, 페이지 108-118, 169-172 참조, 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
TGF-β 억제제
다른 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 TGF-β의 하나 이상의 조절제(예컨대, TGF-β 억제제)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β에 결합하고 이를 억제하며, 예컨대 TGF-β의 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β1을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β2를 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β1 및 TGF-β3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다). 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3을 억제한다(예컨대, 활성을 감소시킨다).
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGF-β, 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 억제할 수 있는(예컨대, 이의 활성을 감소시킬 수 있는) TGF-β 수용체의 일부(예컨대, TGF-β 수용체의 세포외 도메인)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR2 폴리펩티드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR3 폴리펩티드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체) 및 TGFBR2 폴리펩티드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR1 폴리펩티드(예컨대, TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩티드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR2 폴리펩티드(예컨대, TGFBR2의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체) 및 TGFBR3 폴리펩티드(예컨대, TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이의 기능적 변이체)를 포함한다.
TGF-β 억제제로서 사용될 수 있는 예시적인 TGF-β 수용체 폴리펩티드는 US8993524, US9676863, US8658135, US20150056199, US20070184052, 및 WO2017037634(이들 모두는 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR1의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3095의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3096의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3097의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3104의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3105의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR2의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3098의 세포외 도메인 또는, 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3099의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3100의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3101의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3102의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3103의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 TGFBR3의 세포외 도메인 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3106의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이에 대해 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3107의 세포외 도메인, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 서열번호 3108의 아미노산 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 80%, 85%, 90% 또는 95% 동일한 서열)을 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 1개 이하의 TGF-β 수용체 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는, 예컨대 링커를 통해 함께 연결된 2개 이상(예컨대, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과)의 TGF-β 수용체 세포외 도메인을 포함한다.
[표 4]
간질 변형 모이어티
다른 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자(예컨대, 다중특이적 항체 분자)는 하나 이상의 간질 변형 모이어티를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 간질 변형 모이어티는 간질의 성분, 예컨대 ECM 성분, 예컨대 글리코사미노글리칸, 예컨대 히알루로난(히알루론산 또는 HA로도 공지됨), 콘드로이틴 술페이트, 콘드로이틴, 더마탄 술페이트, 헤파린 술페이트, 헤파린, 엔탁틴, 테나신, 아그레칸 및 케라틴 술페이트; 또는 세포외 단백질, 예컨대 콜라겐, 라미닌, 엘라스틴, 피브리노겐, 피브로넥틴 및 비트로넥틴을 분해할 수 있는 모이어티(예컨대 단백질, 예컨대 효소)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 간질 변형 모이어티는 효소이다. 예컨대, 간질 변형 모이어티는 히알루로니다제, 콜라게나제, 콘드로이티나제, 매트릭스 메탈로프로테이나제(예컨대, 대식세포 메탈로엘라스타제)를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
간질 변형 모이어티에 대한 예시적인 아미노산 및 뉴클레오티드 서열은 WO 2017/165464(예컨대, 페이지 131-136, 188-193을 참조, 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
핵산
전술된 항체 분자, 예컨대 다중특이적 또는 다중기능적 분자를 코딩하는 핵산이 또한 개시된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특징으로 한다. 예컨대, 본 발명은 본원에 개시된 하나 이상의 항체 분자로부터 선택되는 항체 분자의 각각 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특징으로 한다. 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 본원의 표에 제시된 서열로부터 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 하나 이상의 치환, 예컨대 보존된 치환을 갖는 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에서 혼성화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 기재된 바와 같은 뉴클레오티드 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이와 실질적으로 상동성인 서열(예컨대, 이와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/하거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에서 혼성화할 수 있는 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원에 개시된 시토카인 분자, 면역 세포 인게이저, 또는 간질 변형 모이어티를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 단일 벡터 또는 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 별도의 벡터에 존재할 수 있으며, 이는 하기에서 더 자세히 설명된다.
벡터
본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터가 본원에 추가로 제공된다. 일 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 일 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체(YAC)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예컨대, 한 부류의 벡터는, 예컨대 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바쿨로바이러스, 레트로바이러스(라우즈 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스와 같은 동물 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 활용한다. 또 다른 부류의 벡터는 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스와 같은 RNA 바이러스에서 파생된 RNA 요소를 활용한다.
추가로, DNA를 이들의 염색체에 안정적으로 통합한 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선별을 가능하게 하는 하나 이상의 마커를 도입함으로써 선별될 수 있다. 마커는, 예컨대 영양요구성 숙주에 대한 원영양성, 살생물제 내성(예컨대, 항생제) 또는 구리 등과 같은 중금속에 대한 내성을 제공할 수 있다. 선별 가능한 마커 유전자는 발현될 DNA 서열에 직접 연결되거나 공동형질전환에 의해 동일한 세포로 도입될 수 있다. mRNA의 최적 합성을 위해 추가 요소가 필요할 수도 있다. 이러한 요소는 스플라이싱 신호 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종료 신호를 포함할 수 있다.
일단 구축물을 포함하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조된 후에, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해, 예컨대 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술과 같은 다양한 기술이 이용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다. 생성된 형질감염된 세포를 배양하고 생성된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 당업자에게 공지되어 있고, 본 설명에 기초하여 사용된 특정 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 다양하거나 최적화될 수 있다.
세포
또 다른 측면에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특징으로 한다. 핵산은 단일 벡터 또는 동일한 숙주 세포 또는 별도의 숙주 세포에 존재하는 별도의 벡터에 존재할 수 있다. 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포 또는 원핵 세포, 예컨대 이. 콜리일 수 있다. 예컨대, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구 세포주(예컨대, NSO), 차이니즈 햄스터 난소 세포(CHO), COS 세포, 난모 세포 및 트랜스제닉 동물로부터의 세포, 예컨대 유방 상피 세포를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
일 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전적으로 조작된다.
일 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용하여 유전적으로 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 이러한 서열과 양립하는 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론이 있거나 없는 오픈 리딩 프레임 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 예컨대, 유도성 프로모터와 같이 발현에 영향을 미치는 데 필요하거나 도움이 되는 추가 인자도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용도
본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 항-NKp30 항체 분자, 예컨대 다중특이적 분자, 예컨대 본원에 기재된 약제학적 조성물을 사용하여 대상체에서 장애, 예컨대 암, 자가면역 또는 염증 장애, 또는 감염 장애를 치료하는 것을 포함한다. 또한, 대상체에서 장애, 예컨대 암, 자가면역 또는 염증 장애, 또는 감염 장애의 증상을 감소시키거나 개선하는 방법 뿐만 아니라 병든 세포, 예컨대 암 세포의 성장을 억제 및/또는 하나 이상의 병든 세포, 예컨대 암 세포를 사멸시키거나 고갈시키는 방법이 제공된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 것 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 투여받은 대상체에서 종양의 크기를 감소시키고/시키거나 암 세포의 수를 감소시킨다.
실시양태에서, 항체 분자, 예컨대 다중특이적 분자 또는 약제학적 조성물은 대상체에게 비경구적으로 투여된다. 실시양태에서, 항체 분자 또는 약제학적 조성물은 대상체에게 정맥내, 피하, 종양내, 결절내, 근육내, 피내, 또는 복강내 투여된다. 실시양태에서, 세포는 종양 또는 림프절에 직접적으로 투여, 예컨대 주사된다. 실시양태에서, 세포는 (예컨대, 문헌(Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988)에 기재된 바와 같이) 주입 또는 정맥내 푸시로 투여된다. 실시양태에서, 세포는 주사용 데포 제형으로 투여된다.
실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 실시양태에서, 대상체는 인간, 원숭이, 돼지, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 토끼, 래트 또는 마우스이다. 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 실시양태에서, 대상체는 소아 대상체, 예컨대 18세 미만, 예컨대 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1세 미만 또는 그 미만이다. 실시양태에서, 대상체는 성인, 예컨대 적어도 18세, 예컨대 적어도 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 25-30, 30-35, 35-40, 40-50, 50-60, 60-70, 70-80, 또는 80-90세이다.
암
실시양태에서, 암은 혈액암, 고형 종양 또는 이의 전이성 병변이다. 일부 실시양태에서, 암을 치료하는 데 사용되는 항-NKp30 항체 분자는 종양 표적화 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 종양 표적화 모이어티를 추가로 포함한다.
실시양태에서, 혈액암은 백혈병 또는 림프종이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "혈액암"은 조혈 또는 림프 조직의 종양, 예컨대 혈액, 골수, 또는 림프절에 영향을 미치는 종양을 지칭한다. 예시적인 혈액학적 악성종양은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 백혈병(예컨대, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수형성 백혈병(CML), 모발 세포 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 소아 골수단핵구성 백혈병(JMML) 또는 거대 과립 림프구성 백혈병), 림프종(예컨대, AIDS 관련된 림프종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종(예컨대, 고전적 호지킨 림프종 또는 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종), 균상 식육종, 비호지킨 림프종(예컨대, B 세포 비호지킨 림프종(예컨대, 버킷 림프종, 소림프구성 림프종(CLL/SLL), 미만성 거대 B 세포 림프종, 소포 림프종, 면역모구성 대세포 림프종, 전구체 B 림프모구성 림프종, 또는 맨틀 세포 림프종) 또는 T 세포 비호지킨 림프종(균상 식육종, 역형성 대세포 림프종 또는 전구체 T 림프모구성 림프종), 원발성 중추신경계 림프종, 세자리 증후군, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증), 만성 골수증식성 신생물, 랑게르한스 세포 조직구증, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 골수이형성 증후군 또는 골수이형성/골수증식성 신생물.
실시양태에서, 암은 고형암이다. 예시적인 고형암은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시육종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 유표피암, 자궁경부암, 편평세포암, 나팔관암, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관의 암, 신우의 암종, 척수 종양, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암의 전기성 전기, 또는 이들의 조합.
특정 실시양태에서, 암은 상피, 중간엽 또는 혈액 악성종양이다. 특정 실시양태에서, 치료되는 암은 고형 종양(예컨대, 카르시노이드, 암종 또는 육종), 연조직 종양(예컨대, 헴 악성종양) 및 전이성 병변, 예컨대 본원에 개시된 임의의 암의 전이성 병변이다. 일 실시양태에서, 치료되는 암은 섬유성 또는 결합조직형성 고형 종양, 예컨대 제한된 종양 관류, 압박된 혈관, 섬유성 종양 사이질 또는 증가된 사이질 액압 중 하나 이상을 갖는 종양이다. 일 실시양태에서, 고형 종양은 췌장(예컨대, 췌장 선암종 또는 췌장관 선암종), 유방암, 결장암, 결장직장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암(SCLC) 또는 비소세포 폐암(NSCLC)), 피부암, 난소암, 간암, 식도암, 자궁내막암, 위암, 두경부암, 신장암 또는 전립선암 중 하나 이상으로부터 선택된다.
암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 구체적인 예는 하기에 기재되어 있으며, 편평 세포암(예컨대, 상피 편평 세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장암을 포함하는 위(gastric 또는 stomach ) 암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장(kidney 또는 renal) 암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간암종, 항문 암종, 음경 암종 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 악성 세포 또는 종양(예컨대, 이의 세포가 원래 악성종양 또는 종양 부위 이외의 대상체 신체의 다른 부위로 이동하지 않은 것) 및 이차 악성 세포 또는 종양(예컨대, 전이로부터 발생하는 것, 악성 세포 또는 종양 세포가 원래 종양 부위와 다른 이차 부위로 이동하는 것)을 포함한다.
암 또는 악성 종양의 다른 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 급성 소아 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성인(원발성) 간세포암, 성인(원발성) 간암, 성인 급성 림프구성 백혈병, 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 호지킨 질환, 성인 호지킨 림프종, 성인 림프구성 백혈병, 성인 비호지킨 림프종, 성인 원발성 간암, 성인 연조직 육종, AIDS 관련된 림프종, AIDS 관련된 악성종양, 항문암, 성상세포종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 신경아교종, 뇌 종양, 유방암, 신우 및 요관의 암, 중추신경계(원발성) 림프종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종, 자궁경부암, 소아(원발성) 간세포암, 소아(원발성) 간암, 소아 급성 림프모구성 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 뇌간 신경아교종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 두개외 생식 세포 종양, 소아 호지킨 질환, 소아 호지킨 림프종, 소아 시상하부 및 시각 경로 신경아교종, 소아 림프모구성 백혈병, 소아 수모세포종, 소아 비호지킨 림프종, 소아 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, 소아 원발성 간암, 소아 횡문근육종, 소아 연조직 육종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수형성 백혈병, 결장암, 피부 T 세포 림프종, 내분비 췌장 섬 세포 암종, 자궁내막암, 뇌실막종, 상피암, 식도암, 유잉 육종 및 관련된 종양, 외분비 췌장암, 두개외 생식 세포 종양, 생식선외 생식 세포 종양, 간외 담관암, 안암, 여성 유방암, 고셰 질환, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 종양, 생식 세포 종양, 임신 융모성 종양, 모발 세포 백혈병, 두경부암, 간세포암, 호지킨 질환, 호지킨 림프종, 고감마글로불린혈증, 하인두암, 장암, 안내 흑색종, 섬 세포 암종, 섬 세포 췌장암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프증식성 질환, 마크로글로불린혈증, 남성 유방암, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 잠복 원발성 편평 경부암, 전이성 원발성 편평 경부암, 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 골수이형성 증후군, 골수형성 백혈병, 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 임신 중 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 잠복 원발성 전이성 편평 경부암, 구강인두암, 골/악성 섬유성 육종, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종, 난소 상피암, 난소 생식 세포 종양, 저악성도 난소 종양, 췌장암, 파라단백혈증, 자반병, 부갑상선암, 음경암, 크롬 친화성 세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 전립선암, 직장암, 신장세포암, 신우암 및 요관 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 유육종증 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 경부암, 위암, 천막상 원시 신경외배엽 및 송과체 종양, T 세포 림프종, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 신장 골반 및 요관의 이행성 세포암, 이행성 신장 골반 및 요관 암, 융모성 종양, 요관 및 신장 골반 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 시각 경로 및 시상하부 신경아교종, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 윌름스 종양, 및 상기에 나열된 기관계에 위치된 신생물 외의 임의의 다른 과증식성 질환.
다른 실시양태에서, 상기 및 본원에 기재된 바와 같은 다중특이적 분자는 과증식성 장애, 예컨대 과증식성 결합 조직 장애(예컨대, 과증식성 섬유성 질환)를 치료하는 데 사용된다. 일 실시양태에서, 과증식성 섬유성 질환은 다체계적 또는 기관 특이적이다. 예시적인 과증식성 섬유증 질환은 다체계적 질환(예컨대, 전신 경화증, 다병소성 섬유경화증, 골수 이식 수용자의 경피증성 이식편대숙주병, 신원성 전신 섬유증, 피부경화증), 및 기관 특이적 장애(예컨대, 눈, 폐, 간, 심장, 신장, 췌장, 피부 및 다른 기관의 섬유증)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 실시양태에서, 장애는 간경변증 또는 결핵으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 장애는 나병이다.
실시양태에서, 다중특이적 분자 (또는 약제학적 조성물)는 치료 또는 예방될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 투여량 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 종류 및 중증도와 같은 요인에 따라 결정된다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, "유효량" 또는 "치료량"이 표시된 경우, 투여될 약제학적 조성물 (또는 다중특이적 분자)의 정확한 양은 대상체의 종양 크기, 감염 또는 전이 정도, 연령, 체중 및 상태의 개인차를 고려하여 의사에 의해 결정될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 104 내지 109개 세포/kg 체중, 예컨대 105 내지 106개 세포/kg 체중(이 범위 내의 모든 정수 값 포함)의 용량으로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 이러한 용량으로 여러 번 투여될 수 있다. 실시양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 면역요법에 기술된 주입 기술을 이용하여 투여될 수 있다(예컨대, 문헌(Rosenberg et al., New Eng. J. of Med. 319:1676, 1988) 참조).
실시양태에서, 암은 골수증식성 신생물, 예컨대 원발성 또는 특발성 골수섬유증(MF), 본태성 혈소판 증가증(ET), 진성 적혈구증가증(PV) 또는 만성 골수형성 백혈병(CML)이다. 실시양태에서, 암은 골수섬유증이다. 실시양태에서, 대상체는 골수섬유증을 갖는다. 실시양태에서, 대상체는 칼레티쿨린 돌연변이, 예컨대 본원에 개시된 칼레티쿨린 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 갖지 않는다. 실시양태에서, 대상체는 JAK2-V617F 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 갖는다. 실시양태에서, 대상체는 MPL 돌연변이를 갖지 않는다.
실시양태에서, 암은 고형 암이다. 예시적인 고형 암에는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 난소암, 직장암, 위암, 고환암, 항문암, 자궁암, 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암, 식도암, 흑색종, 카포시 육종, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종, 유표피암, 자궁경부 암종, 편평 세포암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 질 암종, 연조직 육종, 요도암, 외음부 암종, 음경암, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신우 암종, 척수종양, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 상기 암의 전이성 병변, 또는 이들의 조합.
염증 및 자가면역 장애
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-NKp30 항체 분자, 예컨대 다중특이적 항체 분자는 염증 및 자가면역 질환, 및 이식편 대 숙주 질환(GvHD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 분자, 예컨대 다중특이적 항체 분자는, 예컨대 NK 세포, 예컨대 NKp30-발현 세포를 자가반응성 T 세포로 유도함으로써 자가반응성 T 세포를 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자는 자가반응성 T 세포, 예컨대 염증 또는 자가면역 장애와 관련된 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "자가면역" 질환, 장애 또는 병태는 신체의 면역계가 자신의 세포 또는 조직을 공격하는 질환을 지칭한다. 자가면역 질환은 자가항원(self-antigen) 또는 자가항원(autoantigen)에 대해 부적절하게 생성되고/되거나 과도하게 생성되는 자가항체의 생성을 초래할 수 있다. 자가면역 질환은 심혈관 질환, 류마티스질환, 선 질환, 위장 질환, 피부 질환, 간 질환, 신경 질환, 근육질환, 신장질환, 생식 관련 질환, 결합 조직 질환 및 전신 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 T 세포, B 세포, 선천적 면역 세포(예컨대, 대식세포, 호산구 또는 자연 살해 세포), 또는 보체 매개된 경로에 의해 매개된다.
본 발명의 항체를 투여함으로써 치료될 수 있는 자가면역 장애의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 증후군, 자가면역 애디슨 질환, 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 난소염 및 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 베체트 질환, 수포성 유천포창, 심근병증, 복강 스프루-피부염, 만성 피로 면역 기능장애 증후군(CFIDS), 만성 염증 탈수초성 다발신경병증, 처그-스트라우스 증후군, 반흔 유천포창, CREST 증후군, 한랭 응집소 질환, 크론 질환, 원판상 루푸스, 본태성 혼합 한랭글로불린혈증, 섬유근육통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스 질환, 길랭-바레, 하시모토 갑상선염, 특발성 폐 섬유증, 특발성 혈소판감소증 자반병(ITP), IgA 신경병증, 소아 관절염, 편평 태선, 홍반성 루푸스, 메니에르 질환, 혼합 결합 조직 질환, 다발성 경화증, 시신경 척수염(NMO), 1형 또는 면역 매개된 당뇨병, 중증 근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 다발동맥염, 다연골염, 다선성 증후군, 류마티스성 다발근통, 다발성근염 및 피부근염, 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 레이노 현상, 라이터 증후군, 류마티스 관절염, 유육종증, 공피증, 쇼그렌 증후군, 강직 남성 증후군, 전신 홍반 루푸스, 홍반 루푸스, 타카야수 동맥염, 측두동맥염/거대 세포 동맥염, 횡단 척수염, 궤양성 결장염, 포도막염, 혈관염, 예컨대 포진성 피부염 맥관염, 백반증, 및 베게너 육아종증. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 SLE 또는 타입-1 당뇨병이다.
본 발명의 방법에 따라 예방, 치료 또는 관리될 수 있는 염증 질환의 예는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 천식, 뇌염, 염증성 장 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 알레르기 질환, 패혈성 쇼크, 폐 섬유증, 미분화 척추관절병증, 미분화 관절병증, 관절염, 염증성 골용해, 및 만성 바이러스 또는 박테리아 감염으로부터 유발되는 만성 염증.
따라서, 본 발명의 항-NKp30 항체 분자, 예컨대 다중특이적 분자는 염증 및 자가면역 질환의 치료에 유용성을 갖는다.
감염 질환
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-NKp30 항체 분자, 예컨대 다중특이적 항체 분자는 감염 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항체 분자, 예컨대 다중특이적 항체 분자는 바이러스 또는 박테리아 항원을 발현하는 세포를 고갈시킨다. 일부 실시양태에서, 항-NKp30 항체 분자는 감염된 세포, 예컨대 바이러스 감염된 세포의 표면 상에 존재하는 항원에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함한다.
방법으로 치료할 수 있는 감염을 일으키는 병원성 바이러스의 일부 예는 HIV, 간염(A, B 또는 C), 헤르페스 바이러스(예컨대, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II 및 CMV, 엡스타인 바 바이러스), 아데노바이러스, 인플루엔자 바이러스, 플라비바이러스, 에코바이러스, 리노바이러스, 콕사키 바이러스, 코르노바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 볼거리 바이러스, 로타바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 파르보바이러스, 백시니아 바이러스, HTLV 바이러스, 뎅기 바이러스, 유두종 바이러스, 몰러스컴 바이러스, 폴리오바이러스, 광견병 바이러스, JC 바이러스 및 아르보바이러스 뇌염 바이러스를 포함한다. 일 실시양태에서, 감염은 인플루엔자 감염이다.
또 다른 실시양태에서, 감염은 간염 감염, 예컨대 B형 또는 C형 간염 감염이다.
치료될 수 있는 예시적인 바이러스 장애는 엡스타인 바 바이러스(EBV), 인플루엔자 바이러스, HIV, SIV, 결핵, 말라리아 및 HCMV를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법으로 치료할 수 있는 감염을 일으키는 병원성 박테리아의 일부 예는 하기를 포함한다: 매독, 클라미디아, 리케차 박테리아, 미코박테리아, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 수막구균 및 코노코쿠스, 클렙시엘라, 프로테우스, 세라티아, 슈도모나스, 레지오넬라, 디프테리아, 살모넬라, 바실루스, 콜레라, 파상풍, 보툴리누스 중독, 탄저병, 흑사병, 렙토스피라증, 라임스병 박테리아. 항-NKp30 항체 분자는 전술된 감염에 대한 기존의 치료 방식과 조합하여 사용될 수 있다. 예컨대, 매독 치료는 페니실린(예컨대, 페니실린 G.), 테트라사이클린, 독시사이클린, 세프트리악손 및 아지스로마이신을 포함한다.
진단 용도
하나의 측면에서, 본 발명은 시험관내에서(예컨대, 조직 생검과 같은 생물학적 샘플에서, 예컨대 암 조직으로부터) 또는 생체내에서 (예컨대 , 대상체의 생체내 이미징) NKp30 단백질의 존재를 검출하는 진단 방법을 제공한다. 방법은 (i) 샘플을 본원에 기재된 항체 분자와 접촉시키거나, 대상체에게 항체 분자를 투여하는 단계; (임의적으로) (ii) 참조 샘플, 예컨대 대조군 샘플(예컨대, 혈장, 조직, 생검과 같은 대조군 생물학적 샘플) 또는 대조군 대상체))을 접촉시키는 단계; 및 (iii) 항체 분자와 샘플 또는 대상체, 또는 대조군 샘플 또는 대상체 사이의 복합체 형성을 검출하는 단계를 포함하고, 대조군 샘플 또는 대상체에 비해 샘플 또는 대상체에서 복합체 형성의 변화, 예컨대 통계적으로 유의한 변화는 샘플에 NKp30이 존재함을 나타낸다. 항체 분자는 결합되거나 결합되지 않은 항체의 검출을 용이하게 하기 위해 검출 가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 적합한 검출 가능한 물질은 상기 기재되고 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같은 다양한 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다.
용어 "샘플"은 폴리펩티드 검출에 사용되는 샘플을 지칭하며, 세포, 세포 용해물, 단백질 또는 세포의 막 추출물, 체액 또는 조직 샘플을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
항체 분자와 NKp30 사이의 복합체 형성은 NKp30 항원에 결합된 결합 분자 또는 결합되지 않은 결합 분자를 측정하거나 시각화함으로써 검출될 수 있다. 통상적인 검출 검정, 예컨대 효소 결합된 면역흡착 검정(ELISA), 방사면역검정(RIA) 또는 조직 면역조직화학이 이용될 수 있다. 항체 분자를 표지하는 대신에, NKp30의 존재는 검출 가능한 물질 및 표지되지 않은 항체 분자로 표지된 표준을 활용하는 경쟁 면역검정에 의해 샘플에서 검정될 수 있다. 이 검정에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준 및 항체 분자가 조합되고, 표지되지 않은 결합 분자에 결합된 표지된 표준의 양이 결정된다. 샘플 내 NKp30의 양은 항체 분자에 결합된 표지된 표준의 양에 반비례한다.
실시예
하기의 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시된 것이지만 어떤 식으로든 이의 범위를 제한하려는 의도가 아니며 그렇게 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: 항-NKp30 항체를 생성하기 위한 아르메니안 햄스터의 면역화
간략하게, 아르메니안 햄스터를 완전 프로인트 보조제 중의 인간 NKp30 단백질의 세포외 도메인으로 면역화시키고, 불완전 프로인트 보조제(IFA) 중의 NKp30으로 제14일 및 제28일에 2회 부스팅하였다. 제56일에 IFA 중의 부스트를 한 번 더 제공하고, 3일 후에 동물을 수거하였다. 비장을 수집하고, P3X63Ag8.653 뮤린 골수종 세포주와 융합시켰다. 125 ul의 0.9 x 10^5개 세포/웰을 96 웰 플레이트에 놓고, 선별을 위해 HAT 또는 HT의 부재 또는 존재 하에 20% 태아 소 혈청, 4 mM L-글루타민, 1 mM 나트륨 피루베이트, 50 U 페니실린, 50 μg 스트렙토마이신 및 50 μM 2-ME가 보충된 125 μl의 I-20 + 2ME + HAT(IMDM(4 g/L 글루코스), 및 필요에 따라 제7일, 제11일 및 그 이후에 하이브리도마 클로닝 인자(1% 최종)를 공급하였다. 융합 약 2주 후(세포가 약 50% 컨플루언트됨), 상청액을 수집하고 결합에 대해 검정하였다.
실시예 2: NKp30 mAb에 대한 하이브리도마 스크린
Expi293 세포를 스크리닝 18시간 전에 BG160(hNKp30 세포 항원)으로 형질감염시켰다. 스크리닝 당일, 형질감염된 세포를 0.05 x10^6/mL로 희석하고, 항-아르메니안 햄스터 Fc 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 488을 최종 농도 0.4 ug/mL로 첨가하였다. 이 혼합물 50 uL(2,500개 세포)를 384 웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 2차로 형질감염되지 않은 동일한 밀도이 293개 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. 5 uL의 하이브리도마 상청액을 세포 혼합물에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 미로볼(Mirrorball)에서 이미지화하였다. 양성 클론을 확인하고, 연속 희석에 의해 서브클로닝하여 클론 선별된 하이브리도마를 수득하였다. 동일한 프로토콜을 이용하여 재확인한 후, 하이브리도마 세포를 수거하고 상응하는 중쇄 및 경쇄 서열을 회수하였다. 상응하는 항체의 후속 발현 및 추가 검증을 위해 DNA를 pcDNA3.4로 서브클로닝하였다.
실시예 3: NK92 세포에 대한 NKp30 항체의 결합
NK-92 세포를 0.5% BSA 및 0.1% 아지드화나트륨(염색 버퍼)을 함유하는 PBS로 세척하고, 200,000 세포/웰로 96 웰 V-바닥 플레이트에 첨가하였다. 햄스터 NKp30 항체를 2.0배 연속 희석액으로 세포에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 염색 버퍼로 2회 세척하였다. AF647에 접합된 햄스터 Fc에 대한 2차 항체(Jackson, 127-605-160)를 1:100 희석(1.4 mg/ml 스톡)으로 첨가하고, 세포와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션한 다음 염색 버퍼로 세척하였다. 이어서, 세포를 실온에서 4% 파라포름알데히드로 10분 동안 고정시켰다. 플레이트를 CytoFLEX LS(Beckman Coulter)에서 판독하였다. 데이터는 AF747 양성 집단 백분율로 계산되었다(도 1).
실시예 4: NK92 세포주를 사용하여 NKp30 항체의 활성을 측정하기 위한 생물검정
NKp30 항체를 PBS에서 3배 연속 희석하고, 평평한 바닥 96웰 플레이트에서 밤새 2-8℃에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBS에서 2회 세척하고, 40,000개의 NK-92 세포를 IL-2를 함유하는 성장 배지에 첨가하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2, 가습 인큐베이터에서 16-24시간 동안 인큐베이션한 후, 상청액을 수집하였다. MSD 검정 지침에 따라 상청액에서 IFNγ 수준을 측정하였다(도 2). 햄스터 이소타입 IgG와 함께 인큐베이션된 세포로부터 수집된 상청액을 음성 대조군으로 사용하였고, NKp30 모노클로날 항체(R&D, 클론 210847)와 함께 인큐베이션된 세포로부터의 상청액을 양성 대조군으로 사용하였다. 데이터는 햄스터 항-NKp30 mAb를 사용하여 생성되었다.
실시예 5: 인간화 항-NKp30 항체의 생성 및 특징규명
일련의 햄스터 항-NKp30 항체를 선택하였다. 이들 항체는 인간 NKp30 및 시노몰구스 NKp30에 결합하고 NK-90 세포로부터 IFNγ 생성을 유도하는 것으로 나타났다(데이터는 나타내지 않음). 예시적인 햄스터 항-NKp30 항체 15E1, 9G1, 15H6, 9D9, 3A12, 및 12D10의 VH 및 VL 서열이 표 9에 개시되어 있다. 15E1, 9G1 및 15H6에 기초한 예시적인 인간화 항-NKp30 항체의 VH 및 VL 서열이 또한 표 9에 개시되어 있다. 이들 항체의 카바트 CDR은 표 18 및 표 8에 개시되어 있다.
15E1에 기초한 2개의 인간화 구축물을 선택하였다. 제1 구축물 BJM0407은 서열번호 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7305의 아미노산 서열을 포함하는 람다 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 이의 상응하는 scFv 구축물 BJM0859는 서열번호 7310의 아미노산 서열을 포함한다. 제2 구축물 BJM0411은 서열번호 7302의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 서열번호 7309의 아미노산 서열을 포함하는 카파 경쇄 가변 영역을 포함하는 Fab이다. 이의 상응하는 scFv 구축물 BJM0860은 서열번호 7311의 아미노산 서열을 포함한다. BJM0407 및 BJM0411은 유사한 생물물리학적 특징, 예컨대 NKp30에 대한 결합 친화도 및 열 안정성을 나타내었다. scFv 구축물 BJM0859 및 BJM0860도 유사한 생물물리학적 특성을 나타내었다.
실시예 6: 예시적인 항-NKp30 항체 분자의 비아코어 분석
이 실시예에서, 일련의 예시적인 항-NKp30 항체 분자를 NKp30에 대한 결합 친화성에 대해 분석하였다. 간략하게, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 측정은 비아코어 T200을 사용하여 수행되었다. 인간 NKp30(BKM0179)은 항-마우스 Fc 항체를 통해 50 RU의 반응으로 CM5 칩에 고정되었다. 각각의 예시적인 항체 구축물을 3.9, 7.8, 15.6, 31.2, 62.5 및 125 nM의 농도로 20 μl/분의 유속으로 인간 NKp30이 고정된 표면에 주입하였다. 데이터는 1:1 결합 모델을 사용하여 피팅되었다.
표 19에 나타난 바와 같이, 대부분의 예시적인 항체는 모 항체와 비교하여 인간 NKp30에 대해 보존된 친화성을 나타내었다.
[표 19]
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개문헌 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것처럼 전체가 참조로 본원에 포함된다.
균등물
본 발명의 특정 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면, 본 발명의 많은 변형예가 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 균등물의 전체 범위와 함께 청구범위를, 그리고 이러한 변형예와 함께 본 명세서를 참조함으로써 결정되어야 한다.
예시적인 실시양태
전술된 다중기능적 분자, 핵산, 벡터, 숙주 세포, 또는 방법 중 임의의 것의 추가 특색은 하기의 예시적인 실시양태 중 하나 이상을 포함한다.
당업자라면, 단지 통상적인 실험을 이용하더라도 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기의 예시적인 실시양태에 의해 포괄되도록 의도된다.
예시적인 실시양태 1
높은 친화성 및 특이성으로 NKp30에 결합하는 항체 분자(예컨대, 인간화 항체 분자)가 본원에 개시된다. 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자를 제조하는 방법이 또한 제공된다. 다중특이적 또는 이중특이적 또는 다중기능적 항체 분자 및 항체 분자를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-NKp30항체 분자는 암성 장애(예컨대, 고형 및 연조직 종양)와 같은 장애 뿐만 아니라 자가면역 및 감염 질환을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 방식과의 조합으로) 사용될 수 있다. 따라서, 항-NKp30 항체 분자를 사용하여, NKp30을 검출하기 위한 조성물 및 방법 뿐만 아니라 암, 자가면역 및/또는 감염 질환을 포함하는 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 열거된 실시양태에 따른 하나 이상의 서열을 포함하는 항체 분자(예컨대, 단리된 또는 재조합 항체 분자)를 특징으로 한다. 개시된 항체 분자, 다중기능적 분자, 핵산, 벡터, 숙주 세포 또는 방법 중 임의의 것의 추가 특색은 하기 열거된 실시양태 중 하나 이상을 포함한다.
당업자라면, 단지 통상적인 실험만을 이용하더라도 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기의 열거된 실시양태에 의해 포괄되도록 의도된다.
일 측면에서, 본 개시내용은, NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(VHCDR2), 및/또는 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(VLCDR2), 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역 3(VLCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열
을 포함하는 단리된 항체 분자를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, VHCDR1은 서열번호 19, 33, 47, 61, 7397, 89, 103, 또는 116 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR2는 서열번호 21, 35, 49, 63, 7399, 91, 105, 또는 118 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VHCDR3은 서열번호 23, 37, 51, 65, 79, 93, 107, 또는 120 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR1은 서열번호 26, 40, 54, 68, 82, 96, 110, 또는 123 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR2는 서열번호 28, 7393, 56, 70, 84, 98, 112, 또는 125 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, VLCDR3은 서열번호 30, 7395, 58, 72, 86, 100, 113, 또는 127 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 2(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 3(VHFWR3), 및/또는 중쇄 프레임워크 영역 4(VHFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 2(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 3(VLFWR3), 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 4(VLFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는
(a) 표 9에 기재된 중쇄 가변 영역(VH), 예컨대 서열번호 1-8 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하는 VH, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 및/또는
(b) 표 9에 기재된 경쇄 가변 영역(VL), 예컨대 서열번호 9-16 중 임의의 것의 아미노산 서열을 포함하는 VL, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열
을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 표 10에 기재된 아미노산 서열, 예컨대 서열번호 17-24 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 다중특이적 분자를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는 (a) 종양 표적화 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것; (b) 시토카인 분자, 예컨대 본원에 기재되어 있는 바와 같은 것; (c) T 세포 인게이저, 예컨대 본원에 기재되어 있는 바와 같은 것; 또는 (d) 간질 변형 모이어티, 예컨대 본원에 기재되어 있는 바와 같은 것 중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는 자가반응성 T 세포, 예컨대 염증 또는 자가면역 장애와 관련된 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는 감염된 세포, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 감염된 세포에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 다중특이적 분자는 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 다중특이적 분자는 1가 항체 분자, 2가 항체 분자, 또는 3가 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 다중특이적 분자는 전체 항체(예컨대, 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함하는 항체), 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)이다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 다중특이적 분자는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 다중특이적 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 인터페이스는, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이된다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화는, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해, 더 큰 비율의 이종다량체:동종다량체가 형성되도록, 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 공동-돌기 쌍 ("놉-인-홀"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상된다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의, 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)은 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 홀에 상응), 또는 T366W(예컨대, 돌기 또는 놉에 상응), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자 또는 다중특이적 분자는 링커, 예컨대 표적화 모이어티 및 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 표적화 모이어티 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역), 표적화 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 링커는 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 링커는 펩티드 링커이다. 일부 실시양태에서, 펩티드 링커는 Gly 및 Ser을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 실질적으로 상동성인(예컨대, 이와 적어도 95% 내지 99.9% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 분자를 코딩하는 단리된 핵산을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 예컨대 발현 벡터를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 핵산 분자 또는 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 적합한 조건, 예컨대 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에 본원에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 제조, 예컨대 생산하는 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은, 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체 분자, 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 항체 분자, 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 암, 또는 전이성 병변이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양 암은 췌장암(예컨대, 췌장 선암종), 유방암, 결장직장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 피부암, 난소암, 또는 간암 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 암은 혈액암이다.
일부 실시양태에서, 방법 또는 용도는 제2의 치료적 처치를 실시하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료적 처치는 치료제(예컨대, 화학요법제, 생물학적 제제, 호르몬 요법), 방사선, 또는 수술을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 화학요법제, 또는 생물학적 제제로부터 선택된다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 자가면역 또는 염증 장애를 치료하는 방법으로서, 그 자가면역 또는 염증 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체 분자, 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드는 자가면역 또는 염증 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법을 특징으로 한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 자가면역 또는 자가염증 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 특징으로 한다.
일 측면에서, 본 개시내용은, 감염 장애를 치료하는 방법으로서, 감염 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체 분자, 또는 다중특이적 또는 다중가능적 분자 폴리펩티드는 감염 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법을 특징으로 한다.
일 측면에서, 본 개시내용은 감염 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 항체 분자 또는 본원에 기재된 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 특징으로 한다.
예시적인 실시양태 2
본 개시내용은 또한 하기 열거된 실시양태 중 임의의 것을 포함한다:
1. NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(i) 서열번호 7313의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 7315의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및/또는
(ii) 서열번호 7326의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 7327의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 7329의 LCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 단리된 항체 분자.
2. 실시양태 1에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 7298 또는 7300-7304 중 임의의 것의 아미노산 서열 (또는 서열번호 7298 또는 7300-7304 중 임의의 것에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는
(ii) 서열번호 7299 또는 7305-7309 중 임의의 것의 아미노산 서열 (또는 서열번호 7299 또는 7305-7309 중 임의의 것에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 항체 분자.
3. 실시양태 2에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 7302의 아미노산 서열 (또는 7302에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 7305의 아미노산 서열 (또는 7305에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL; 또는
(ii) 서열번호 7302의 아미노산 서열 (또는 7302에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및 서열번호 7309의 아미노산 서열 (또는 7309에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 항체 분자.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 7310의 아미노산 서열 (또는 7310에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열); 또는
(ii) 서열번호 7311의 아미노산 서열 (또는 7311에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)
을 포함하는 것인 항체 분자.
5. NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(i) 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(ii) 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 단리된 항체 분자.
6. 실시양태 5에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 6000의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열, 서열번호 6001의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6002의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(ii) 서열번호 6063의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열, 서열번호 6064의 VLCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 7293의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
7. 실시양태 5 또는 6에 있어서, 항원 결합 도메인이
(1) 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및/또는
(2) 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
8. 실시양태 7에 있어서, 항원 결합 도메인이
(1) 서열번호 6003의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6004의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6005의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6006의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(2) 서열번호 6066의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6067의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 7292의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6069의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
9. 실시양태 5 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 6121의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6121에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는
(ii) 서열번호 7294의 아미노산 서열 (또는 서열번호 7294에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 항체 분자.
10. 실시양태 5 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6148 또는 6149의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6148 또는 6149에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
11. 실시양태 5 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6150의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6150에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
12. 실시양태 5 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6148 또는 6149의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6148 또는 6149에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6150의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6150에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
13. 실시양태 5 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6014의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
14. 실시양태 13에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6014의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6015의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6016의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6017의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
15. 실시양태 14에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6123의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6123에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH을 포함하는 것인 항체 분자.
16. 실시양태 5 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6018의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
17. 실시양태 16에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6018의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6019의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6020의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6021의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
18. 실시양태 17에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6124의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6124에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
19. 실시양태 5 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6022의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
20. 실시양태 19에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6022의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6023의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6024의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6025의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
21. 실시양태 20에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6125의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6125에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
22. 실시양태 5 내지 21 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6026의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
23. 실시양태 22에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6026의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6027의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6028의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6029의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
24. 실시양태 23에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6126의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6126에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
25. 실시양태 5 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6030의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
26. 실시양태 25에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6030의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6032의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6033의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6034의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
27. 실시양태 26에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6127의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6127에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
28. 실시양태 5 내지 27 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6035의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
29. 실시양태 28에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6035의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6036의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6037의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6038의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
30. 실시양태 29에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6128의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6128에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
31. 실시양태 5, 6 및 13 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6077의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
32. 실시양태 31에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6077의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6078의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6079의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6080의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
33. 실시양태 32에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6137의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6137에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
34. 실시양태 5, 6 및 13 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6081의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
35. 실시양태 34에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6081의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6082의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6083의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6084의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
36. 실시양태 35에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6138의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6138에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
37. 실시양태 5, 6 및 13 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6085의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
38. 실시양태 37에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6085의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6086의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6087의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6088의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
39. 실시양태 38에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6139의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6139에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
40. 실시양태 5, 6 및 13 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6089의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
41. 실시양태 40에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6089의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6090의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6091의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6092의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
42. 실시양태 41에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6140의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6140에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
43. 실시양태 5, 6 및 13 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6093의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
44. 실시양태 43에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6093의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6094의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6095의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6096의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
45. 실시양태 44에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6141의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6141에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
46. NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(i) 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(ii) 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열 (또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 단리된 항체 분자.
47. 실시양태 46에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 6007의 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1) 아미노산 서열, 서열번호 6008의 VHCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6009의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(ii) 서열번호 6070의 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1) 아미노산 서열, 서열번호 6071의 VLCDR2 아미노산 서열, 및/또는 서열번호 6072의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
48. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이
(1) 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및/또는
(2) 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
49. 실시양태 48에 있어서, 항원 결합 도메인이
(1) 서열번호 6010의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6011의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6012의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6013의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및
(3) 서열번호 6073의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6074의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6075의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6076의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하는 것인 항체 분자.
50. 실시양태 46 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 6122의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6122에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는
(ii) 서열번호 6136의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6136에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 항체 분자.
51. 실시양태 46 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6151 또는 6152의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6151 또는 6152에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
52. 실시양태 46 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6153의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6153에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
53. 실시양태 46 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6151 또는 6152의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6151 또는 6152에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 중쇄, 및 서열번호 6153의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6153에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 경쇄를 포함하는 것인 항체 분자.
54. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6039의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
55. 실시양태 54에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6039의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6040의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6041의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6042의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
56. 실시양태 55에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6129의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6129에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
57. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6043의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
58. 실시양태 57에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6043의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6044의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6045의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6046의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
59. 실시양태 58에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6130의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6130에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
60. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6047의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
61. 실시양태 60에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6047의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6048의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6049의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6050의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
62. 실시양태 61에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6131의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6131에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
63. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6051의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
64. 실시양태 63에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6051의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6052의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6053의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6054의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
65. 실시양태 64에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6132의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6132에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
66. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6055의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
67. 실시양태 66에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6055의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6056의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6057의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6058의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
68. 실시양태 67에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6133의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6133에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
69. 실시양태 46 또는 47에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6059의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
70. 실시양태 69에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6059의 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6060의 VHFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6061의 VHFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6062의 VHFWR4 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함하는 것인 항체 분자.
71. 실시양태 70에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6134의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6134에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH를 포함하는 것인 항체 분자.
72. 실시양태 46, 47 및 54 내지 71 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6097의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
73. 실시양태 72에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6097의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6098의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6099의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6100의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
74. 실시양태 73에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6142의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6142에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
75. 실시양태 46, 47 및 54 내지 74 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6101의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
76. 실시양태 75에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6101의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6102의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6103의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6104의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
77. 실시양태 76에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6143의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6143에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
78. 실시양태 46, 47 및 54 내지 77 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6105의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
79. 실시양태 78에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6105의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6106의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6107의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6108의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
80. 실시양태 79에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6144의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6144에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
81. 실시양태 46, 47 및 54 내지 80 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6109의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
82. 실시양태 81에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6109의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6110의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6111의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6112의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
83. 실시양태 78에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6145의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6145에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
84. 실시양태 46, 47 및 54 내지 83 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6113의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
85. 실시양태 84에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6113의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6114의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6115의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6116의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
86. 실시양태 85에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6146의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6146에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
87. 실시양태 46, 47 및 54 내지 86 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6117의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열), 또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열 (또는 이로부터 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열)을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
88. 실시양태 87에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6117의 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1) 아미노산 서열, 서열번호 6118의 VLFWR2 아미노산 서열, 서열번호 6119의 VLFWR3 아미노산 서열, 또는 서열번호 6120의 VLFWR4 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는 것인 항체 분자.
89. 실시양태 88에 있어서, 항원 결합 도메인이 서열번호 6147의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6147에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL을 포함하는 것인 항체 분자.
90. 실시양태 1 내지 89 중 어느 한 실시양태에 있어서, 항원 결합 도메인이
(i) 서열번호 6122의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6122에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VH, 및/또는
(ii) 서열번호 6136의 아미노산 서열 (또는 서열번호 6136에 대해 적어도 약 93%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열)을 포함하는 VL
을 포함하는 것인 항체 분자.
91. 실시양태 1 내지 90 중 어느 한 실시양태의 항체 분자를 포함하는 다중특이적 분자.
92. 실시양태 91에 있어서,
a. 종양 표적화 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
b. 시토카인 분자, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
c. T 세포 인게이저, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것; 또는
d. 간질 변형 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것
중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과를 추가로 포함하는 다중특이적 분자.
93. 실시양태 91에 있어서, 자가반응성 T 세포, 예컨대 염증 또는 자가면역 장애와 관련된 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함하는 다중특이적 분자.
94. 실시양태 91에 있어서, 감염된 세포, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 감염된 세포에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함하는 다중특이적 분자.
95. 실시양태 1 내지 94 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
96. 실시양태 1 내지 95 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1가 항체 분자, 2가 항체 분자, 또는 3가 항체 분자인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
97. 실시양태 1 내지 96 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전체 항체(예컨대, 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함하는 항체), 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
98. 실시양태 1 내지 97 중 어느 한 실시양태에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
99. 실시양태 1 내지 98 중 어느 한 실시양태에 있어서, 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
100. 실시양태 1 내지 99 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
101. 실시양태 1 내지 100 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 인터페이스가 비조작된 인터페이스에 비해 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
102. 실시양태 101에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화가, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해, 더 큰 비율의 이종다량체:동종다량체가 형성되도록, 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 공동-돌기 쌍 ("놉-인-홀"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
103. 실시양태 101 또는 102에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의, 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
104. 실시양태 103에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 홀에 상응), 또는 T366W(예컨대, 돌기 또는 놉에 상응), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
105. 실시양태 1 내지 104 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커, 예컨대 표적화 모이어티 및 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 표적화 모이어티 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역), 표적화 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
106. 실시양태 105에 있어서, 링커가 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커로부터 선택되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
107. 실시양태 106에 있어서, 링커가 펩티드 링커인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
108. 실시양태 107에 있어서, 펩티드 링커가 Gly 및 Ser을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
109. 단리된 핵산 서열로서, 본원에 기재된 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 실질적으로 상동성인(예컨대, 이와 적어도 95% 내지 99.9% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
110. 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 분자를 코딩하는 단리된 핵산.
111. 실시양태 109 또는 110의 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 예컨대 발현 벡터.
112. 실시양태 111의 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 포함하는 숙주 세포.
113. 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 제조, 예컨대 생산하는 방법으로서, 실시양태 112의 숙주 세포를 적합한 조건, 예컨대 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법.
114. 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물.
115. 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
116. 암의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
117. 실시양태 115 또는 116에 있어서, 암이 고형 종양 암, 또는 전이성 병변인 방법 또는 용도.
118. 실시양태 117에 있어서, 고형 종양 암이 췌장암(예컨대, 췌장 선암종), 유방암, 결장직장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 피부암, 난소암, 또는 간암 중 하나 이상인 방법 또는 용도.
119. 실시양태 115 또는 116에 있어서, 암이 혈액암인 방법 또는 용도.
120. 실시양태 115 내지 119 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2의 치료적 처치를 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
121. 실시양태 120에 있어서, 제2의 치료적 처치가 치료제(예컨대, 화학요법제, 생물학적 제제, 호르몬 요법), 방사선, 또는 수술을 포함하는 것인 방법 또는 용도.
122. 실시양태 121에 있어서, 치료제가 화학요법제, 또는 생물학적 제제로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
123. 자가면역 또는 염증 장애를 치료하는 방법으로서, 자가면역 또는 염증 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 자가면역 또는 염증 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
124. 자가면역 또는 염증 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
125. 감염 장애를 치료하는 방법으로서, 감염 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 감염 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
126. 감염 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 108 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
예시적인 실시양태 3
1. NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(VHCDR2), 및/또는 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(VLCDR2), 및/또는 경쇄 상보성 결정 영역 3(VLCDR3), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 서열
을 포함하는 단리된 항체 분자.
2. 실시양태 1에 있어서, VHCDR1이 서열번호 19, 33, 47, 61, 7397, 89, 103, 또는 116 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, VHCDR2가 서열번호 21, 35, 49, 63, 7399, 91, 105, 또는 118 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, VHCDR3이 서열번호 23, 37, 51, 65, 79, 93, 107, 또는 120 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, VLCDR1이 서열번호 26, 40, 54, 68, 82, 96, 110, 또는 123 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
6. 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, VLCDR2가 서열번호 28, 7393, 56, 70, 84, 98, 112, 또는 125 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
7. 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, VLCDR3이 서열번호 30, 7395, 58, 72, 86, 100, 113, 또는 127 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서,
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 2(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 3(VHFWR3), 및/또는 중쇄 프레임워크 영역 4(VHFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 2(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 3(VLFWR3), 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 4(VLFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열
을 포함하는 항체 분자.
9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 한 실시양태에 있어서,
(a) 표 9에 기재된 중쇄 가변 영역(VH), 예컨대 서열번호 1-8 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및/또는
(b) 표 9에 기재된 경쇄 가변 영역(VL), 예컨대 서열번호 9-16 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 항체 분자.
10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 한 실시양태에 있어서, 표 10에 기재된 아미노산 서열, 예컨대 서열번호 17-24 중 임의의 것의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태의 항체 분자를 포함하는 다중특이적 분자.
12. 실시양태 11에 있어서,
a. 종양 표적화 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
b. 시토카인 분자, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것;
c. T 세포 인게이저, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것; 또는
d. 간질 변형 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 것
중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과를 추가로 포함하는 다중특이적 분자:
13. 실시양태 11에 있어서, 자가반응성 T 세포, 예컨대 염증 또는 자가면역 장애와 관련된 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함하는 다중특이적 분자.
14. 실시양태 11에 있어서, 감염된 세포, 예컨대 바이러스 또는 박테리아 감염된 세포에 결합하는 결합 특이성을 추가로 포함하는 다중특이적 분자.
15. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
16. 실시양태 1 내지 10 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1가 항체 분자, 2가 항체 분자, 또는 3가 항체 분자인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
17. 실시양태 1 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 전체 항체(예컨대, 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 중쇄, 및 적어도 1개, 바람직하게는 2개의 완전한 경쇄를 포함하는 항체), 또는 항원 결합 단편(예컨대, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv, 단일 도메인 항체, 디아바디(dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 이의 단편, 이의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
18. 실시양태 1 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 한 실시양태에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 인터페이스가, 예컨대 비조작된 인터케이스에 비해, 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
22. 실시양태 21에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)의 이량체화가, 예컨대 비조작된 인터페이스에 비해, 더 큰 비율의 이종다량체:동종다량체가 형성되도록, 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 공동-돌기 쌍("놉-인-홀"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
23. 실시양태 21 또는 22에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의, 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택된 위치에서 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
24. 실시양태 21에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역)이 T366S, L368A, 또는 Y407V(예컨대, 공동 또는 홀에 상응), 또는 T366W(예컨대, 돌기 또는 놉에 상응), 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, 링커, 예컨대 표적화 모이어티 및 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 표적화 모이어티 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역(예컨대, Fc 영역), 표적화 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커를 추가로 포함하는 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
26. 실시양태 25에 있어서, 링커가 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커로부터 선택되는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
27. 실시양태 26에 있어서, 링커가 펩티드 링커인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
28. 실시양태 27에 있어서, 펩티드 링커가 Gly 및 Ser을 포함하는 것인 항체 분자 또는 다중특이적 분자.
29. 본원에 기재된 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 중 임의의 것을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 실질적으로 상동성인(예컨대, 이와 적어도 95% 내지 99.9% 동일한) 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 분자를 코딩하는 단리된 핵산.
31. 실시양태 29 또는 30의 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 벡터, 예컨대 발현 벡터.
32. 실시양태 29 내지 31 중 어느 한 실시양태의 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포.
33. 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 제조, 예컨대 생산하는 방법으로서, 실시양태 32의 숙주 세포를 적합한 조건, 예컨대 유전자 발현 및/또는 동종이량체화 또는 이종이량체화에 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법.
34. 실시양태 1 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물.
35. 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 12 및 15 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
36. 암의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 12 및 15 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
37. 실시양태 35 또는 36에 있어서, 암이 고형 종양 암, 또는 전이성 병변인 방법 또는 용도.
38. 실시양태 37에 있어서, 고형 종양 암이 췌장암(예컨대, 췌장 선암종), 유방암, 결장직장암, 폐암(예컨대, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 피부암, 난소암, 또는 간암 중 하나 이상인 방법 또는 용도.
39. 실시양태 35 또는 36에 있어서, 암이 혈액암인 방법 또는 용도.
40. 실시양태 35 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 제2의 치료적 처치를 실시하는 단계를 추가로 포함하는 방법 또는 용도.
41. 실시양태 40에 있어서, 제2의 치료적 처치가 치료제(예컨대, 화학요법제, 생물학적 제제, 호르몬 요법), 방사선, 또는 수술을 포함하는 것인 방법 또는 용도.
42. 실시양태 41에 있어서, 치료제가 화학요법제, 또는 생물학적 제제로부터 선택되는 것인 방법 또는 용도.
43. 자가면역 또는 염증 장애를 치료하는 방법으로서, 자가면역 또는 염증 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 11, 13 및 15 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 자가면역 또는 염증 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
44. 자가면역 또는 자가염증 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 11, 13 및 15 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
45. 감염 장애를 치료하는 방법으로서, 감염 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 실시양태 1 내지 11 및 14 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 다중특이적 항체는 감염 장애를 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
46. 감염 장애의 치료에 사용하기 위한, 실시양태 1 내지 11 및 14 내지 28 중 어느 한 실시양태의 항체 분자 또는 다중특이적 또는 다중기능적 분자 폴리펩티드.
SEQUENCE LISTING
<110> MARENGO THERAPEUTICS, INC.
<120> ANTIBODY MOLECULES THAT BIND TO NKP30 AND USES THEREOF
<130> 53676-741.601
<140> PCT/US2021/047574
<141> 2021-08-25
<150> 63/070,782
<151> 2020-08-26
<160> 7400
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 3
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 4
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 4
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 5
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 5
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 8
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 11
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 12
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 13
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 14
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 14
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 15
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 15
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 17
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 18
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 18
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
20 25
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 19
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 20
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 20
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 22
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 23
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 24
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 25
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 26
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 27
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 27
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 28
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 28
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 29
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 30
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val
1 5 10
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 32
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
20 25
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 35
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 35
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 36
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 37
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 37
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 38
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 39
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 41
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 42
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 43
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10
<210> 44
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 45
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 45
Asp Val Pro Ser Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser
<210> 46
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 46
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
20 25
<210> 47
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 48
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 49
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 50
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 51
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 53
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 53
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
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Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 55
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 56
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 57
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 58
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 60
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
20 25
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
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<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 62
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
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20 25 30
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
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Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
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Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
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<211> 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 74
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
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<213> Artificial Sequence
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<400> 75
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
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<213> Artificial Sequence
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peptide
<400> 76
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Ala Ala Ala
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<213> Artificial Sequence
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<400> 77
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
20
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<211> 29
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 78
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala Ala Ala
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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peptide
<400> 81
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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<400> 84
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<211> 32
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 85
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
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<213> Artificial Sequence
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Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 87
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 88
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<400> 95
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20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 97
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 98
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 99
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
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<210> 100
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 100
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
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<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 105
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser Leu Lys Ser
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 107
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 109
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Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 110
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 113
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 114
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 115
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 115
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 116
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
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<210> 117
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 117
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 118
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 119
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 119
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
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20 25 30
<210> 120
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 120
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 121
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 121
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 122
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 123
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 124
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 125
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 126
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 126
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 127
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 127
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val
1 5 10
<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 128
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
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<400> 129
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Trp Leu Leu Val Leu Thr Pro Gly Arg Pro Ala Ala Gly Leu Ser Thr
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Cys Lys Thr Ile Asp Met Glu Leu Val Lys Arg Lys Arg Ile Glu Ala
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Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Ala Ser Pro Pro Ser
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Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Arg Val Ala Gly Glu Ser Ala Glu Pro Glu
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His Ser Ile Tyr Met Phe Phe Asn Thr Ser Glu Leu Arg Glu Ala Val
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Pro Glu Pro Val Leu Leu Ser Arg Ala Glu Leu Arg Leu Leu Arg Leu
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Cys Asp Ser Arg Asp Asn Thr Leu Gln Val Asp Ile Asn Gly Phe Thr
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Thr Gly Arg Arg Gly Asp Leu Ala Thr Ile His Gly Met Asn Arg Pro
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Ser Ser Arg His Arg Arg Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser
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Phe Cys Leu Gly Pro Cys Pro Tyr Ile Trp Ser Leu Asp Thr Gln Tyr
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Ala Pro Cys Cys Val Pro Gln Ala Leu Glu Pro Leu Pro Ile Val Tyr
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Arg Ser Cys Lys Cys Ser
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Val Ala Leu Ser Leu Ser Thr Cys Ser Thr Leu Asp Met Asp Gln Phe
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Met Arg Lys Arg Ile Glu Ala Ile Arg Gly Gln Ile Leu Ser Lys Leu
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Lys Leu Thr Ser Pro Pro Glu Asp Tyr Pro Glu Pro Glu Glu Val Pro
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Pro Glu Val Ile Ser Ile Tyr Asn Ser Thr Arg Asp Leu Leu Gln Glu
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Lys Ala Ser Arg Arg Ala Ala Ala Cys Glu Arg Glu Arg Ser Asp Glu
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Ile Val Arg Phe Asp Val Ser Ala Met Glu Lys Asn Ala Ser Asn Leu
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Val Lys Ala Glu Phe Arg Val Phe Arg Leu Gln Asn Pro Lys Ala Arg
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Val Pro Glu Gln Arg Ile Glu Leu Tyr Gln Ile Leu Lys Ser Lys Asp
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Glu Trp Leu His His Lys Asp Arg Asn Leu Gly Phe Lys Ile Ser Leu
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His Cys Pro Cys Cys Thr Phe Val Pro Ser Asn Asn Tyr Ile Ile Pro
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Ser Lys Arg Asn Glu Gln Arg Ile Glu Leu Phe Gln Ile Leu Arg Pro
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Thr Arg Gly Thr Ala Glu Trp Leu Ser Phe Asp Val Thr Asp Thr Val
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Ile His Cys Pro Cys His Thr Phe Gln Pro Asn Gly Asp Ile Leu Glu
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Asn Ile His Glu Val Met Glu Ile Lys Phe Lys Gly Val Asp Asn Glu
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Asp Asp His Gly Arg Gly Asp Leu Gly Arg Leu Lys Lys Gln Lys Asp
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His His Asn Pro His Leu Ile Leu Met Met Ile Pro Pro His Arg Leu
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Asp Asn Pro Gly Gln Gly Gly Gln Arg Lys Lys Arg Ala Leu Asp Thr
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Asn Tyr Cys Phe Arg Asn Leu Glu Glu Asn Cys Cys Val Arg Pro Leu
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Tyr Ile Asp Phe Arg Gln Asp Leu Gly Trp Lys Trp Val His Glu Pro
325 330 335
Lys Gly Tyr Tyr Ala Asn Phe Cys Ser Gly Pro Cys Pro Tyr Leu Arg
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Ser Ala Asp Thr Thr His Ser Thr Val Leu Gly Leu Tyr Asn Thr Leu
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Asn Pro Glu Ala Ser Ala Ser Pro Cys Cys Val Pro Gln Asp Leu Glu
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Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
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Ala Leu Gln Cys Phe Cys His Leu Cys Thr Lys Asp Asn Phe Thr Cys
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290 295 300
Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His Met Glu Ile
305 310 315 320
Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp Leu Lys Ser
325 330 335
Lys Asn Ile Leu Val Lys Lys Asn Gly Thr Cys Cys Ile Ala Asp Leu
340 345 350
Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr Ile Asp Ile Ala
355 360 365
Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu
370 375 380
Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys Arg Ala Asp
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Ile Tyr Ala Met Gly Leu Val Phe Trp Glu Ile Ala Arg Arg Cys Ser
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Ile Gly Gly Ile His Glu Asp Tyr Gln Leu Pro Tyr Tyr Asp Leu Val
420 425 430
Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val Cys Glu Gln
435 440 445
Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys Glu Ala Leu
450 455 460
Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala Asn Gly Ala
465 470 475 480
Ala Arg Leu Thr Ala Leu Arg Ile Lys Lys Thr Leu Ser Gln Leu Ser
485 490 495
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Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
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Arg Glu Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val
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275 280 285
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305 310 315 320
His Met Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg
325 330 335
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340 345 350
Ile Ala Asp Leu Gly Leu Ala Val Arg His Asp Ser Ala Thr Asp Thr
355 360 365
Ile Asp Ile Ala Pro Asn His Arg Val Gly Thr Lys Arg Tyr Met Ala
370 375 380
Pro Glu Val Leu Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe
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Tyr Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val
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Leu Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Leu Leu Pro Gly Ala Thr
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<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3106
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370 375 380
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<211> 474
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165 170 175
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195 200 205
Glu Glu Arg Ser Trp Phe Arg Glu Ala Glu Ile Tyr Gln Thr Val Met
210 215 220
Leu Arg His Glu Asn Ile Leu Gly Phe Ile Ala Ala Asp Asn Lys Asp
225 230 235 240
Asn Gly Thr Trp Thr Gln Leu Trp Leu Val Ser Asp Tyr His Glu His
245 250 255
Gly Ser Leu Phe Asp Tyr Leu Asn Arg Tyr Thr Val Thr Val Glu Gly
260 265 270
Met Ile Lys Leu Ala Leu Ser Thr Ala Ser Gly Leu Ala His Leu His
275 280 285
Met Glu Ile Val Gly Thr Gln Gly Lys Pro Ala Ile Ala His Arg Asp
290 295 300
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Asp Leu Val Pro Ser Asp Pro Ser Val Glu Glu Met Arg Lys Val Val
405 410 415
Cys Glu Gln Lys Leu Arg Pro Asn Ile Pro Asn Arg Trp Gln Ser Cys
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Glu Ala Leu Arg Val Met Ala Lys Ile Met Arg Glu Cys Trp Tyr Ala
435 440 445
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450 455 460
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Ile His Asn Ser Met Cys Ile Ala Glu Ile Asp Leu Ile Pro Arg Asp
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50 55 60
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65 70 75 80
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Val Leu Asp Asp Ser Ile Asn Met Lys His Phe Glu Ser Phe Lys Arg
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115 120 125
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Ser Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile Leu Gln Phe Leu Thr Ala
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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Gly Pro Glu Pro Gly Ala Leu Cys Glu Leu Ser Pro Val Ser Ala Ser
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Lys Ile Ile Ala Pro Asn Ser Ile Gly Phe Gly Lys Glu Ser Glu Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
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<223> Lys or absent
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys
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Asp
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys
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Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys
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Asp
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<213> Artificial Sequence
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polypeptide
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Pro Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile
245 250 255
Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe
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Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (227)..(227)
<223> Lys or absent
<400> 3195
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile
245 250 255
Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe
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Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser
275 280 285
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Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe
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370 375
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
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<223> Lys or absent
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Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
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Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
195 200 205
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
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Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
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Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
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Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
275 280 285
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
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Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
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Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Xaa
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<211> 481
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MOD_RES
<222> (481)..(481)
<223> Lys or absent
<400> 3197
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Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
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Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
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Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
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Xaa
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<211> 257
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3198
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Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser
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Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val
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Ser
<210> 3199
<211> 258
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 3199
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
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50 55 60
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
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Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
180 185 190
Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr
195 200 205
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Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val
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20 25 30
<210> 6056
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6056
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 6057
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6057
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6058
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6058
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 6059
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6059
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn
20 25 30
<210> 6060
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6060
Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 6061
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6061
Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 6062
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6062
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 6063
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6063
Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 6064
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6064
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser
1 5
<210> 6065
<400> 6065
000
<210> 6066
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6066
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys
20
<210> 6067
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6067
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6068
<400> 6068
000
<210> 6069
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6069
Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6070
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6070
Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 6071
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6071
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser
1 5
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6072
His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val Val
1 5 10
<210> 6073
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6073
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6074
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6075
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6075
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Pro Gly Ser Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6076
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6076
Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
1 5 10
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<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6077
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6078
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6079
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6080
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6080
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6081
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6081
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6082
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
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<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6083
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6084
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6084
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6085
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6085
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6086
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6087
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6087
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6088
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6088
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6089
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6089
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys
20
<210> 6090
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6090
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6091
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6091
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6092
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6092
Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6093
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6093
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 6094
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6094
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6095
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6095
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6096
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6096
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6097
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6097
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
<210> 6098
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6098
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6099
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6099
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6100
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6100
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6101
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6101
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys
20
<210> 6102
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6102
Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6103
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6103
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6104
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6104
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6105
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6105
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 6106
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6106
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6107
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6107
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6108
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6108
Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
1 5 10
<210> 6109
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6109
Asp Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 6110
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6110
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6111
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6111
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6112
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6112
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6113
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6113
Ala Tyr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 6114
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6114
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6115
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6115
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6116
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6116
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6117
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6117
Glu Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 6118
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6118
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 6119
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6119
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 6120
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6120
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 6121
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6121
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6122
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6122
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 6123
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6123
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6124
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6124
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6125
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6125
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 6126
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6126
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6127
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6128
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6129
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6130
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6131
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6132
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6133
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6134
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<400> 6135
000
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6136
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ser Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6137
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6137
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6138
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6139
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6139
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6140
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6140
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6141
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6141
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6142
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6142
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6143
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6143
Gln Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6144
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6144
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Glu Gly Thr Glu Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 6145
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6145
Asp Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser
85 90 95
Val Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6146
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6146
Ala Tyr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser
85 90 95
Val Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6147
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6147
Glu Tyr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Glu Ala Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser
85 90 95
Val Val Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6148
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6148
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
355 360 365
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 6149
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6149
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
355 360 365
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 6150
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6150
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 6151
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6151
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
355 360 365
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 6152
<211> 448
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6152
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys
355 360 365
Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 6153
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6153
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Ser Leu Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Glu Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Pro Gly
65 70 75 80
Ser Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Tyr Trp Glu Ser Ile Asn Ser Val
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys Ala
100 105 110
Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln Ala
115 120 125
Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly Ala
130 135 140
Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly Val
145 150 155 160
Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala Ser
165 170 175
Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser Tyr
180 185 190
Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val Ala
195 200 205
Pro Thr Glu Cys Ser
210
<210> 6154
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(26)
<223> This sequence may encompass 2-5 "Glu Ala Ala Ala Lys"
repeating units
<400> 6154
Ala Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Ala
20 25
<210> 6155
<400> 6155
000
<210> 6156
<400> 6156
000
<210> 6157
<400> 6157
000
<210> 6158
<400> 6158
000
<210> 6159
<400> 6159
000
<210> 6160
<400> 6160
000
<210> 6161
<400> 6161
000
<210> 6162
<400> 6162
000
<210> 6163
<400> 6163
000
<210> 6164
<400> 6164
000
<210> 6165
<400> 6165
000
<210> 6166
<400> 6166
000
<210> 6167
<400> 6167
000
<210> 6168
<400> 6168
000
<210> 6169
<400> 6169
000
<210> 6170
<400> 6170
000
<210> 6171
<400> 6171
000
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<400> 6172
000
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<400> 6173
000
<210> 6174
<400> 6174
000
<210> 6175
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6175
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala
145 150 155 160
Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
180 185 190
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 6176
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6176
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Asp Asp Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly His Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Ala Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Asn Trp Asp Asp Ala Phe Asn Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 6177
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6177
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6178
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6178
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Asn Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Leu Thr Met Phe Arg Gly Ile Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp Thr
225 230 235 240
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 6179
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6179
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Asn Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Val Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Gly Arg Leu Thr Met Phe Arg Gly Ile Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6180
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6180
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6181
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6181
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Asn Trp Gly Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr Ser
180 185 190
Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Asn Leu Glu Gln Glu Asp Ile Ala
210 215 220
Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Arg Pro Trp Thr Phe Gly Gly
225 230 235 240
Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245
<210> 6182
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6182
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile Asn Trp Gly Lys Gln Arg Ser Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Thr Asn Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Ile Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Tyr Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 6183
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6183
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Arg Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 6184
<211> 239
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Ser Leu Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala
130 135 140
Leu Gly Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser
145 150 155 160
Tyr Tyr Ala Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu
165 170 175
Val Ile Tyr Gly Lys Asn Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Arg Asp Ser Ser
210 215 220
Gly Asn His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
225 230 235
<210> 6185
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 6185
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Arg Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Asn Trp Asn Gly Gly Ser Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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165 170 175
Val Leu Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Arg Ser Glu
180 185 190
Ala Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Gly Phe Tyr
195 200 205
Pro Trp Asn Ile Thr Leu Ser Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu Ser
210 215 220
His Asp Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly Thr
225 230 235 240
Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Cys Gln Gly Glu Glu Gln Arg
245 250 255
Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Ser Thr His Pro Val
260 265 270
Pro Ser Gly Lys Val Leu Val Leu Gln Ser His Trp
275 280
<210> 7235
<211> 287
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
MICB sequence
<400> 7235
Ala Glu Pro His Ser Leu Arg Tyr Asn Leu Met Val Leu Ser Gln Asp
1 5 10 15
Glu Ser Val Gln Ser Gly Phe Leu Ala Glu Gly His Leu Asp Gly Gln
20 25 30
Pro Phe Leu Arg Tyr Asp Arg Gln Lys Arg Arg Ala Lys Pro Gln Gly
35 40 45
Gln Trp Ala Glu Asp Val Leu Gly Ala Lys Thr Trp Asp Thr Glu Thr
50 55 60
Glu Asp Leu Thr Glu Asn Gly Gln Asp Leu Arg Arg Thr Leu Thr His
65 70 75 80
Ile Lys Asp Gln Lys Gly Gly Leu His Ser Leu Gln Glu Ile Arg Val
85 90 95
Cys Glu Ile His Glu Asp Ser Ser Thr Arg Gly Ser Arg His Phe Tyr
100 105 110
Tyr Asp Gly Glu Leu Phe Leu Ser Gln Asn Leu Glu Thr Gln Glu Ser
115 120 125
Thr Val Pro Gln Ser Ser Arg Ala Gln Thr Leu Ala Met Asn Val Thr
130 135 140
Asn Phe Trp Lys Glu Asp Ala Met Lys Thr Lys Thr His Tyr Arg Ala
145 150 155 160
Met Gln Ala Asp Cys Leu Gln Lys Leu Gln Arg Tyr Leu Lys Ser Gly
165 170 175
Val Ala Ile Arg Arg Thr Val Pro Pro Met Val Asn Val Thr Cys Ser
180 185 190
Glu Val Ser Glu Gly Asn Ile Thr Val Thr Cys Arg Ala Ser Ser Phe
195 200 205
Tyr Pro Arg Asn Ile Thr Leu Thr Trp Arg Gln Asp Gly Val Ser Leu
210 215 220
Ser His Asn Thr Gln Gln Trp Gly Asp Val Leu Pro Asp Gly Asn Gly
225 230 235 240
Thr Tyr Gln Thr Trp Val Ala Thr Arg Ile Arg Gln Gly Glu Glu Gln
245 250 255
Arg Phe Thr Cys Tyr Met Glu His Ser Gly Asn His Gly Thr His Pro
260 265 270
Val Pro Ser Gly Lys Val Leu Val Leu Gln Ser Gln Arg Thr Asp
275 280 285
<210> 7236
<211> 191
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
ULBP1 sequence
<400> 7236
Gly Trp Val Asp Thr His Cys Leu Cys Tyr Asp Phe Ile Ile Thr Pro
1 5 10 15
Lys Ser Arg Pro Glu Pro Gln Trp Cys Glu Val Gln Gly Leu Val Asp
20 25 30
Glu Arg Pro Phe Leu His Tyr Asp Cys Val Asn His Lys Ala Lys Ala
35 40 45
Phe Ala Ser Leu Gly Lys Lys Val Asn Val Thr Lys Thr Trp Glu Glu
50 55 60
Gln Thr Glu Thr Leu Arg Asp Val Val Asp Phe Leu Lys Gly Gln Leu
65 70 75 80
Leu Asp Ile Gln Val Glu Asn Leu Ile Pro Ile Glu Pro Leu Thr Leu
85 90 95
Gln Ala Arg Met Ser Cys Glu His Glu Ala His Gly His Gly Arg Gly
100 105 110
Ser Trp Gln Phe Leu Phe Asn Gly Gln Lys Phe Leu Leu Phe Asp Ser
115 120 125
Asn Asn Arg Lys Trp Thr Ala Leu His Pro Gly Ala Lys Lys Met Thr
130 135 140
Glu Lys Trp Glu Lys Asn Arg Asp Val Thr Met Phe Phe Gln Lys Ile
145 150 155 160
Ser Leu Gly Asp Cys Lys Met Trp Leu Glu Glu Phe Leu Met Tyr Trp
165 170 175
Glu Gln Met Leu Asp Pro Thr Lys Pro Pro Ser Leu Ala Pro Gly
180 185 190
<210> 7237
<211> 329
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECTIN2 sequence
<400> 7237
Gln Asp Val Arg Val Gln Val Leu Pro Glu Val Arg Gly Gln Leu Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Glu Leu Pro Cys His Leu Leu Pro Pro Val Pro Gly Leu
20 25 30
Tyr Ile Ser Leu Val Thr Trp Gln Arg Pro Asp Ala Pro Ala Asn His
35 40 45
Gln Asn Val Ala Ala Phe His Pro Lys Met Gly Pro Ser Phe Pro Ser
50 55 60
Pro Lys Pro Gly Ser Glu Arg Leu Ser Phe Val Ser Ala Lys Gln Ser
65 70 75 80
Thr Gly Gln Asp Thr Glu Ala Glu Leu Gln Asp Ala Thr Leu Ala Leu
85 90 95
His Gly Leu Thr Val Glu Asp Glu Gly Asn Tyr Thr Cys Glu Phe Ala
100 105 110
Thr Phe Pro Lys Gly Ser Val Arg Gly Met Thr Trp Leu Arg Val Ile
115 120 125
Ala Lys Pro Lys Asn Gln Ala Glu Ala Gln Lys Val Thr Phe Ser Gln
130 135 140
Asp Pro Thr Thr Val Ala Leu Cys Ile Ser Lys Glu Gly Arg Pro Pro
145 150 155 160
Ala Arg Ile Ser Trp Leu Ser Ser Leu Asp Trp Glu Ala Lys Glu Thr
165 170 175
Gln Val Ser Gly Thr Leu Ala Gly Thr Val Thr Val Thr Ser Arg Phe
180 185 190
Thr Leu Val Pro Ser Gly Arg Ala Asp Gly Val Thr Val Thr Cys Lys
195 200 205
Val Glu His Glu Ser Phe Glu Glu Pro Ala Leu Ile Pro Val Thr Leu
210 215 220
Ser Val Arg Tyr Pro Pro Glu Val Ser Ile Ser Gly Tyr Asp Asp Asn
225 230 235 240
Trp Tyr Leu Gly Arg Thr Asp Ala Thr Leu Ser Cys Asp Val Arg Ser
245 250 255
Asn Pro Glu Pro Thr Gly Tyr Asp Trp Ser Thr Thr Ser Gly Thr Phe
260 265 270
Pro Thr Ser Ala Val Ala Gln Gly Ser Gln Leu Val Ile His Ala Val
275 280 285
Asp Ser Leu Phe Asn Thr Thr Phe Val Cys Thr Val Thr Asn Ala Val
290 295 300
Gly Met Gly Arg Ala Glu Gln Val Ile Phe Val Arg Glu Thr Pro Asn
305 310 315 320
Thr Ala Gly Ala Gly Ala Thr Gly Gly
325
<210> 7238
<211> 323
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECL5 sequence
<400> 7238
Trp Pro Pro Pro Gly Thr Gly Asp Val Val Val Gln Ala Pro Thr Gln
1 5 10 15
Val Pro Gly Phe Leu Gly Asp Ser Val Thr Leu Pro Cys Tyr Leu Gln
20 25 30
Val Pro Asn Met Glu Val Thr His Val Ser Gln Leu Thr Trp Ala Arg
35 40 45
His Gly Glu Ser Gly Ser Met Ala Val Phe His Gln Thr Gln Gly Pro
50 55 60
Ser Tyr Ser Glu Ser Lys Arg Leu Glu Phe Val Ala Ala Arg Leu Gly
65 70 75 80
Ala Glu Leu Arg Asn Ala Ser Leu Arg Met Phe Gly Leu Arg Val Glu
85 90 95
Asp Glu Gly Asn Tyr Thr Cys Leu Phe Val Thr Phe Pro Gln Gly Ser
100 105 110
Arg Ser Val Asp Ile Trp Leu Arg Val Leu Ala Lys Pro Gln Asn Thr
115 120 125
Ala Glu Val Gln Lys Val Gln Leu Thr Gly Glu Pro Val Pro Met Ala
130 135 140
Arg Cys Val Ser Thr Gly Gly Arg Pro Pro Ala Gln Ile Thr Trp His
145 150 155 160
Ser Asp Leu Gly Gly Met Pro Asn Thr Ser Gln Val Pro Gly Phe Leu
165 170 175
Ser Gly Thr Val Thr Val Thr Ser Leu Trp Ile Leu Val Pro Ser Ser
180 185 190
Gln Val Asp Gly Lys Asn Val Thr Cys Lys Val Glu His Glu Ser Phe
195 200 205
Glu Lys Pro Gln Leu Leu Thr Val Asn Leu Thr Val Tyr Tyr Pro Pro
210 215 220
Glu Val Ser Ile Ser Gly Tyr Asp Asn Asn Trp Tyr Leu Gly Gln Asn
225 230 235 240
Glu Ala Thr Leu Thr Cys Asp Ala Arg Ser Asn Pro Glu Pro Thr Gly
245 250 255
Tyr Asn Trp Ser Thr Thr Met Gly Pro Leu Pro Pro Phe Ala Val Ala
260 265 270
Gln Gly Ala Gln Leu Leu Ile Arg Pro Val Asp Lys Pro Ile Asn Thr
275 280 285
Thr Leu Ile Cys Asn Val Thr Asn Ala Leu Gly Ala Arg Gln Ala Glu
290 295 300
Leu Thr Val Gln Val Lys Glu Gly Pro Pro Ser Glu His Ser Gly Ile
305 310 315 320
Ser Arg Asn
<210> 7239
<211> 330
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
NECL2 sequence
<400> 7239
Gln Asn Leu Phe Thr Lys Asp Val Thr Val Ile Glu Gly Glu Val Ala
1 5 10 15
Thr Ile Ser Cys Gln Val Asn Lys Ser Asp Asp Ser Val Ile Gln Leu
20 25 30
Leu Asn Pro Asn Arg Gln Thr Ile Tyr Phe Arg Asp Phe Arg Pro Leu
35 40 45
Lys Asp Ser Arg Phe Gln Leu Leu Asn Phe Ser Ser Ser Glu Leu Lys
50 55 60
Val Ser Leu Thr Asn Val Ser Ile Ser Asp Glu Gly Arg Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Gln Leu Tyr Thr Asp Pro Pro Gln Glu Ser Tyr Thr Thr Ile Thr Val
85 90 95
Leu Val Pro Pro Arg Asn Leu Met Ile Asp Ile Gln Lys Asp Thr Ala
100 105 110
Val Glu Gly Glu Glu Ile Glu Val Asn Cys Thr Ala Met Ala Ser Lys
115 120 125
Pro Ala Thr Thr Ile Arg Trp Phe Lys Gly Asn Thr Glu Leu Lys Gly
130 135 140
Lys Ser Glu Val Glu Glu Trp Ser Asp Met Tyr Thr Val Thr Ser Gln
145 150 155 160
Leu Met Leu Lys Val His Lys Glu Asp Asp Gly Val Pro Val Ile Cys
165 170 175
Gln Val Glu His Pro Ala Val Thr Gly Asn Leu Gln Thr Gln Arg Tyr
180 185 190
Leu Glu Val Gln Tyr Lys Pro Gln Val His Ile Gln Met Thr Tyr Pro
195 200 205
Leu Gln Gly Leu Thr Arg Glu Gly Asp Ala Leu Glu Leu Thr Cys Glu
210 215 220
Ala Ile Gly Lys Pro Gln Pro Val Met Val Thr Trp Val Arg Val Asp
225 230 235 240
Asp Glu Met Pro Gln His Ala Val Leu Ser Gly Pro Asn Leu Phe Ile
245 250 255
Asn Asn Leu Asn Lys Thr Asp Asn Gly Thr Tyr Arg Cys Glu Ala Ser
260 265 270
Asn Ile Val Gly Lys Ala His Ser Asp Tyr Met Leu Tyr Val Tyr Asp
275 280 285
Pro Pro Thr Thr Ile Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr
290 295 300
Thr Thr Thr Thr Thr Ile Leu Thr Ile Ile Thr Asp Ser Arg Ala Gly
305 310 315 320
Glu Glu Gly Ser Ile Arg Ala Val Asp His
325 330
<210> 7240
<211> 155
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD70 sequence
<400> 7240
Gln Arg Phe Ala Gln Ala Gln Gln Gln Leu Pro Leu Glu Ser Leu Gly
1 5 10 15
Trp Asp Val Ala Glu Leu Gln Leu Asn His Thr Gly Pro Gln Gln Asp
20 25 30
Pro Arg Leu Tyr Trp Gln Gly Gly Pro Ala Leu Gly Arg Ser Phe Leu
35 40 45
His Gly Pro Glu Leu Asp Lys Gly Gln Leu Arg Ile His Arg Asp Gly
50 55 60
Ile Tyr Met Val His Ile Gln Val Thr Leu Ala Ile Cys Ser Ser Thr
65 70 75 80
Thr Ala Ser Arg His His Pro Thr Thr Leu Ala Val Gly Ile Cys Ser
85 90 95
Pro Ala Ser Arg Ser Ile Ser Leu Leu Arg Leu Ser Phe His Gln Gly
100 105 110
Cys Thr Ile Ala Ser Gln Arg Leu Thr Pro Leu Ala Arg Gly Asp Thr
115 120 125
Leu Cys Thr Asn Leu Thr Gly Thr Leu Leu Pro Ser Arg Asn Thr Asp
130 135 140
Glu Thr Phe Phe Gly Val Gln Trp Val Arg Pro
145 150 155
<210> 7241
<211> 294
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
L-selectin sequence
<400> 7241
Trp Thr Tyr His Tyr Ser Glu Lys Pro Met Asn Trp Gln Arg Ala Arg
1 5 10 15
Arg Phe Cys Arg Asp Asn Tyr Thr Asp Leu Val Ala Ile Gln Asn Lys
20 25 30
Ala Glu Ile Glu Tyr Leu Glu Lys Thr Leu Pro Phe Ser Arg Ser Tyr
35 40 45
Tyr Trp Ile Gly Ile Arg Lys Ile Gly Gly Ile Trp Thr Trp Val Gly
50 55 60
Thr Asn Lys Ser Leu Thr Glu Glu Ala Glu Asn Trp Gly Asp Gly Glu
65 70 75 80
Pro Asn Asn Lys Lys Asn Lys Glu Asp Cys Val Glu Ile Tyr Ile Lys
85 90 95
Arg Asn Lys Asp Ala Gly Lys Trp Asn Asp Asp Ala Cys His Lys Leu
100 105 110
Lys Ala Ala Leu Cys Tyr Thr Ala Ser Cys Gln Pro Trp Ser Cys Ser
115 120 125
Gly His Gly Glu Cys Val Glu Ile Ile Asn Asn Tyr Thr Cys Asn Cys
130 135 140
Asp Val Gly Tyr Tyr Gly Pro Gln Cys Gln Phe Val Ile Gln Cys Glu
145 150 155 160
Pro Leu Glu Ala Pro Glu Leu Gly Thr Met Asp Cys Thr His Pro Leu
165 170 175
Gly Asn Phe Ser Phe Ser Ser Gln Cys Ala Phe Ser Cys Ser Glu Gly
180 185 190
Thr Asn Leu Thr Gly Ile Glu Glu Thr Thr Cys Gly Pro Phe Gly Asn
195 200 205
Trp Ser Ser Pro Glu Pro Thr Cys Gln Val Ile Gln Cys Glu Pro Leu
210 215 220
Ser Ala Pro Asp Leu Gly Ile Met Asn Cys Ser His Pro Leu Ala Ser
225 230 235 240
Phe Ser Phe Thr Ser Ala Cys Thr Phe Ile Cys Ser Glu Gly Thr Glu
245 250 255
Leu Ile Gly Lys Lys Lys Thr Ile Cys Glu Ser Ser Gly Ile Trp Ser
260 265 270
Asn Pro Ser Pro Ile Cys Gln Lys Leu Asp Lys Ser Phe Ser Met Ile
275 280 285
Lys Glu Gly Asp Tyr Asn
290
<210> 7242
<211> 243
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD72 sequence
<400> 7242
Arg Tyr Leu Gln Val Ser Gln Gln Leu Gln Gln Thr Asn Arg Val Leu
1 5 10 15
Glu Val Thr Asn Ser Ser Leu Arg Gln Gln Leu Arg Leu Lys Ile Thr
20 25 30
Gln Leu Gly Gln Ser Ala Glu Asp Leu Gln Gly Ser Arg Arg Glu Leu
35 40 45
Ala Gln Ser Gln Glu Ala Leu Gln Val Glu Gln Arg Ala His Gln Ala
50 55 60
Ala Glu Gly Gln Leu Gln Ala Cys Gln Ala Asp Arg Gln Lys Thr Lys
65 70 75 80
Glu Thr Leu Gln Ser Glu Glu Gln Gln Arg Arg Ala Leu Glu Gln Lys
85 90 95
Leu Ser Asn Met Glu Asn Arg Leu Lys Pro Phe Phe Thr Cys Gly Ser
100 105 110
Ala Asp Thr Cys Cys Pro Ser Gly Trp Ile Met His Gln Lys Ser Cys
115 120 125
Phe Tyr Ile Ser Leu Thr Ser Lys Asn Trp Gln Glu Ser Gln Lys Gln
130 135 140
Cys Glu Thr Leu Ser Ser Lys Leu Ala Thr Phe Ser Glu Ile Tyr Pro
145 150 155 160
Gln Ser His Ser Tyr Tyr Phe Leu Asn Ser Leu Leu Pro Asn Gly Gly
165 170 175
Ser Gly Asn Ser Tyr Trp Thr Gly Leu Ser Ser Asn Lys Asp Trp Lys
180 185 190
Leu Thr Asp Asp Thr Gln Arg Thr Arg Thr Tyr Ala Gln Ser Ser Lys
195 200 205
Cys Asn Lys Val His Lys Thr Trp Ser Trp Trp Thr Leu Glu Ser Glu
210 215 220
Ser Cys Arg Ser Ser Leu Pro Tyr Ile Cys Glu Met Thr Ala Phe Arg
225 230 235 240
Phe Pro Asp
<210> 7243
<211> 124
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CLEC2B sequence
<400> 7243
Lys Leu Thr Arg Asp Ser Gln Ser Leu Cys Pro Tyr Asp Trp Ile Gly
1 5 10 15
Phe Gln Asn Lys Cys Tyr Tyr Phe Ser Lys Glu Glu Gly Asp Trp Asn
20 25 30
Ser Ser Lys Tyr Asn Cys Ser Thr Gln His Ala Asp Leu Thr Ile Ile
35 40 45
Asp Asn Ile Glu Glu Met Asn Phe Leu Arg Arg Tyr Lys Cys Ser Ser
50 55 60
Asp His Trp Ile Gly Leu Lys Met Ala Lys Asn Arg Thr Gly Gln Trp
65 70 75 80
Val Asp Gly Ala Thr Phe Thr Lys Ser Phe Gly Met Arg Gly Ser Glu
85 90 95
Gly Cys Ala Tyr Leu Ser Asp Asp Gly Ala Ala Thr Ala Arg Cys Tyr
100 105 110
Thr Glu Arg Lys Trp Ile Cys Arg Lys Arg Ile His
115 120
<210> 7244
<211> 194
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
CD48 sequence
<400> 7244
Gln Gly His Leu Val His Met Thr Val Val Ser Gly Ser Asn Val Thr
1 5 10 15
Leu Asn Ile Ser Glu Ser Leu Pro Glu Asn Tyr Lys Gln Leu Thr Trp
20 25 30
Phe Tyr Thr Phe Asp Gln Lys Ile Val Glu Trp Asp Ser Arg Lys Ser
35 40 45
Lys Tyr Phe Glu Ser Lys Phe Lys Gly Arg Val Arg Leu Asp Pro Gln
50 55 60
Ser Gly Ala Leu Tyr Ile Ser Lys Val Gln Lys Glu Asp Asn Ser Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Met Arg Val Leu Lys Lys Thr Gly Asn Glu Gln Glu Trp Lys
85 90 95
Ile Lys Leu Gln Val Leu Asp Pro Val Pro Lys Pro Val Ile Lys Ile
100 105 110
Glu Lys Ile Glu Asp Met Asp Asp Asn Cys Tyr Leu Lys Leu Ser Cys
115 120 125
Val Ile Pro Gly Glu Ser Val Asn Tyr Thr Trp Tyr Gly Asp Lys Arg
130 135 140
Pro Phe Pro Lys Glu Leu Gln Asn Ser Val Leu Glu Thr Thr Leu Met
145 150 155 160
Pro His Asn Tyr Ser Arg Cys Tyr Thr Cys Gln Val Ser Asn Ser Val
165 170 175
Ser Ser Lys Asn Gly Thr Val Cys Leu Ser Pro Pro Cys Thr Leu Ala
180 185 190
Arg Ser
<210> 7245
<400> 7245
000
<210> 7246
<400> 7246
000
<210> 7247
<400> 7247
000
<210> 7248
<400> 7248
000
<210> 7249
<400> 7249
000
<210> 7250
<400> 7250
000
<210> 7251
<400> 7251
000
<210> 7252
<400> 7252
000
<210> 7253
<400> 7253
000
<210> 7254
<400> 7254
000
<210> 7255
<400> 7255
000
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<400> 7256
000
<210> 7257
<400> 7257
000
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<400> 7258
000
<210> 7259
<400> 7259
000
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<400> 7260
000
<210> 7261
<400> 7261
000
<210> 7262
<400> 7262
000
<210> 7263
<400> 7263
000
<210> 7264
<400> 7264
000
<210> 7265
<400> 7265
000
<210> 7266
<400> 7266
000
<210> 7267
<400> 7267
000
<210> 7268
<400> 7268
000
<210> 7269
<400> 7269
000
<210> 7270
<400> 7270
000
<210> 7271
<400> 7271
000
<210> 7272
<400> 7272
000
<210> 7273
<400> 7273
000
<210> 7274
<400> 7274
000
<210> 7275
<400> 7275
000
<210> 7276
<400> 7276
000
<210> 7277
<400> 7277
000
<210> 7278
<400> 7278
000
<210> 7279
<400> 7279
000
<210> 7280
<400> 7280
000
<210> 7281
<400> 7281
000
<210> 7282
<400> 7282
000
<210> 7283
<400> 7283
000
<210> 7284
<400> 7284
000
<210> 7285
<400> 7285
000
<210> 7286
<400> 7286
000
<210> 7287
<400> 7287
000
<210> 7288
<400> 7288
000
<210> 7289
<400> 7289
000
<210> 7290
<400> 7290
000
<210> 7291
<400> 7291
000
<210> 7292
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7292
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 7293
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7293
Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7294
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7294
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Leu Ser Val Ala Leu Gly His
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Arg Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7295
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7295
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Val Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 7296
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7296
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys Ser Gly Glu Asn Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Thr Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Tyr Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys His Cys Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Ser Gly Thr His Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7297
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7297
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr Arg Gly Asn Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Ala Val Ser Ser
115
<210> 7298
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7298
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7299
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7299
Ser Phe Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Val Gly Gln
1 5 10 15
Val Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ala Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ile Ala Ser Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7300
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7300
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Leu Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7301
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7301
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7302
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7302
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 7303
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7303
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ala Lys Asn Ser Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7304
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7305
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7306
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro His Ser Val Ser Val Ala Thr Ala Gln
1 5 10 15
Met Ala Arg Ile Thr Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Asp Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7307
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7307
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7308
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7308
Gln Ser Val Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Met Leu Ile Tyr
35 40 45
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala
85 90 95
Val Phe Gly Gly Gly Thr Gln Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 7309
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7309
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr
20 25 30
Val His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala
65 70 75 80
Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser
85 90 95
Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7310
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7311
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7311
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 7312
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7312
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7313
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7313
Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 7314
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7314
Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Lys Val Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 7315
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7315
Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 7316
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7316
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Ala Val Ser Ser
1 5 10
<210> 7317
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7317
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7318
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7318
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7319
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7319
Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 7320
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7320
Ser Tyr Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Leu Gly Gln
1 5 10 15
Lys Ala Thr Ile Ile Cys
20
<210> 7321
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7321
His Cys Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7322
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7322
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Ser Cys Ser Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7323
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7323
Arg Phe Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe Leu Gln
1 5 10 15
Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 7324
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7324
Trp Gly Pro Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 7325
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7325
Ser Phe Thr Leu Thr Gln Pro Pro Leu Val Ser Val Ala Val Gly Gln
1 5 10 15
Val Ala Thr Ile Thr Cys
20
<210> 7326
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7326
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His
1 5 10
<210> 7327
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7327
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 7328
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7328
Gly Ile Pro Asp Gln Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ile Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Lys Ala Gln Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7329
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7329
Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7330
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7330
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7331
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7331
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7332
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7332
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7333
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7333
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7334
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7334
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
<210> 7335
<211> 22
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7335
Ser Ser Glu Thr Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys
20
<210> 7336
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7336
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7337
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7337
Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Pro Gly Asn Thr Ala Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Arg Ile Glu Ala Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7338
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7338
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7339
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7339
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Ser Ala Ser
1 5 10 15
Leu Ala Ile Thr Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7340
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7340
Asp Ser Val Thr Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 7341
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7341
Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 7342
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7342
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7343
<400> 7343
000
<210> 7344
<400> 7344
000
<210> 7345
<400> 7345
000
<210> 7346
<400> 7346
000
<210> 7347
<400> 7347
000
<210> 7348
<400> 7348
000
<210> 7349
<400> 7349
000
<210> 7350
<400> 7350
000
<210> 7351
<400> 7351
000
<210> 7352
<400> 7352
000
<210> 7353
<400> 7353
000
<210> 7354
<400> 7354
000
<210> 7355
<400> 7355
000
<210> 7356
<400> 7356
000
<210> 7357
<400> 7357
000
<210> 7358
<400> 7358
000
<210> 7359
<400> 7359
000
<210> 7360
<400> 7360
000
<210> 7361
<400> 7361
000
<210> 7362
<400> 7362
000
<210> 7363
<400> 7363
000
<210> 7364
<400> 7364
000
<210> 7365
<400> 7365
000
<210> 7366
<400> 7366
000
<210> 7367
<400> 7367
000
<210> 7368
<400> 7368
000
<210> 7369
<400> 7369
000
<210> 7370
<400> 7370
000
<210> 7371
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7371
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7372
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7372
Gln Ile Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7373
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7373
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7374
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7374
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7375
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7375
Glu Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7376
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7376
Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7377
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7377
Gln Ile Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7378
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7378
Glu Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Ser Ile Asn Thr Gly
20 25 30
<210> 7379
<400> 7379
000
<210> 7380
<400> 7380
000
<210> 7381
<400> 7381
000
<210> 7382
<400> 7382
000
<210> 7383
<400> 7383
000
<210> 7384
<400> 7384
000
<210> 7385
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7385
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Thr Thr Lys Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7386
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7386
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 7387
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7387
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7388
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7388
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7389
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7389
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 7390
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7390
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Asp Ser Thr Asn Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7391
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7391
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ser Val Thr Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser
145 150 155 160
Cys Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Met Leu Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg
180 185 190
Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp
195 200 205
Ala Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr
210 215 220
Phe Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 7392
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7392
Glu Ile Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Ile Thr Thr Thr
20 25 30
Gly Tyr His Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Val Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Asp Trp His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Glu Thr Thr Gln
130 135 140
Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln Thr Ala Ser Ile Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gly Glu Lys Leu Ser Asp Lys Tyr Val His Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr Glu Asn Asp Arg Arg Pro
180 185 190
Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Thr Ala
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met Asp Glu Ala Asp Tyr Phe
210 215 220
Cys Gln Phe Trp Ala Ser Thr Ala Ser Ala Val Phe Gly Gly Gly Thr
225 230 235 240
Gln Leu Thr Val Leu
245
<210> 7393
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7393
Glu Asn Asp Arg Arg Pro Ser
1 5
<210> 7394
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7394
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Asn Ser Gly Asn Asp Ala Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys
20 25 30
<210> 7395
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7395
Gln Phe Trp Ala Ser Thr Asn Ser Ala Val
1 5 10
<210> 7396
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7396
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 7397
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7397
Ile Thr Thr Thr Gly Tyr His Trp Asn
1 5
<210> 7398
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7398
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly
1 5 10
<210> 7399
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7399
Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 7400
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 7400
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
Claims (45)
- NKp30에 결합하는 단리된 항체 분자로서,
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 상보성 결정 영역 1(VHCDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(VHCDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(VHCDR3); 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 상보성 결정 영역 1(VLCDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(VLCDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(VLCDR3)
을 포함하는 단리된 항체 분자. - 제1항에 있어서, VHCDR1이 서열번호 19, 33, 47, 61, 7397, 89, 103, 및 116 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, VHCDR2가 서열번호 21, 35, 49, 63, 7399, 91, 105, 또는 118 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, VHCDR3이 서열번호 23, 37, 51, 65, 79, 93, 107, 및 120 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, VLCDR1이 서열번호 26, 40, 54, 68, 82, 96, 110, 및 123 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, VLCDR2가 서열번호 28, 7393, 56, 70, 84, 98, 112, 및 125 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, VLCDR3이 서열번호 30, 7395, 58, 72, 86, 100, 113, 및 127 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 분자.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 표 8A에 기재된 중쇄 프레임워크 영역 1(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 2(VHFWR1), 중쇄 프레임워크 영역 3(VHFWR3), 및/또는 중쇄 프레임워크 영역 4(VHFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열; 및/또는
(b) 표 8B에 기재된 경쇄 프레임워크 영역 1(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 2(VLFWR1), 경쇄 프레임워크 영역 3(VLFWR3), 및/또는 경쇄 프레임워크 영역 4(VLFWR4), 또는 1, 2, 3, 또는 4개 이하의 돌연변이, 예컨대 치환, 부가, 또는 결실을 갖는 아미노산 서열
을 포함하는 항체 분자. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 표 9에 기재된 중쇄 가변 영역(VH), 예컨대 서열번호 1-8 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및/또는
(b) 표 9에 기재된 경쇄 가변 영역(VL), 예컨대 서열번호 9-16 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VL
을 포함하는 항체 분자. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 표 10에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 임의로 아미노산 서열이 서열번호 17-24 중 어느 하나의 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 약 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열인 항체 분자.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 항체 분자를 포함하는 폴리펩티드 분자를 포함하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 다중기능적 폴리펩티드 분자인 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 다중특이적 폴리펩티드 분자인 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 표적화 모이어티를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제14항에 있어서, 표적화 모이어티가 종양 표적화 모이어티, 자가반응성 T 세포를 표적화하는 표적화 모이어티, 및 감염된 세포를 표적화하는 표적화 모이어티로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제15항에 있어서, 자가반응성 T 세포를 표적화하는 표적화 모이어티가 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원에 결합하는 것인 조성물.
- 제16항에 있어서, 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원이 염증 또는 자가면역 장애와 관련되는 것인 조성물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 자가반응성 T 세포의 표면에 존재하는 항원이 CD3, TCRα, TCRβ, TCRγ, TCRζ, ICOS, CD28, CD27, HVEM, LIGHT, CD40, 4-1BB, OX40, DR3, GITR, CD30, TIM1, SLAM, CD2, 및 CD226으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제15항에 있어서, 감염된 세포를 표적화하는 표적화 모이어티가 바이러스 감염 또는 박테리아 감염과 관련된 항원에 결합하는 것인 조성물.
- 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가 시토카인 분자를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드 분자가
(a) 종양 표적화 모이어티;
(b) 시토카인 분자;
(c) T 세포 인게이저; 또는
(d) 간질 변형 모이어티
중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과를 추가로 포함하는 조성물. - 제20항 또는 제21항에 있어서, 시토카인 분자가 GM-CSF, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, IFN-α, IFN-β, IFN-γ, MIP-1α, MIP-1β, TGF-β, TNF-α, 및 TNFβ로 이루어진 군으로부터 선택되는 시토카인 분자인 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자, 또는 삼중특이적 항체 분자인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 1가 항체 분자, 2가 항체 분자, 또는 3가 항체 분자인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자가 전체 항체 또는 이의 항원 결합 단편인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 단편을 포함하는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역이 Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 하나 이상을 증가 또는 감소시키기 위해 변경되는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 면역글로불린 쇄 불변 영역의 인터페이스가, 비조작된 인터페이스에 비해 이량체화를 증가 또는 감소시키기 위해 변경, 예컨대 돌연변이되는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제29항에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역의 이량체화가, 비조작된 인터페이스에 비해 더 큰 비율의 이종다량체:동종다량체가 형성되도록, 제1 및 제2 Fc 영역의 Fc 인터페이스에 공동-돌기 쌍("놉-인-홀"), 정전기적 상호작용, 또는 가닥 교환 중 하나 이상을 제공함으로써 향상되는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역이, 예컨대 인간 IgG1의 Fc 영역의, 347, 349, 350, 351, 366, 368, 370, 392, 394, 395, 397, 398, 399, 405, 407, 또는 409 중 하나 이상으로부터 선택되는 위치에서 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제29항에 있어서, 면역글로불린 쇄 불변 영역이 T366S, L368A, 또는 Y407V, 또는 T366W, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 아미노산 치환을 포함하는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 분자 또는 폴리펩티드 분자가 링커를 추가로 포함하고, 임의적으로 링커가 표적화 모이어티 및 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 표적화 모이어티 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티, 및 면역 세포 인게이저, 시토카인 분자 또는 간질 변형 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 표적화 모이어티 및 면역글로불린 쇄 불변 영역, 또는 면역 세포 인게이저 및 면역글로불린 쇄 불변 영역 중 하나 이상 사이의 링커인 항체 분자 또는 조성물.
- 제33항에 있어서, 링커가 절단 가능한 링커, 비절단 가능한 링커, 펩티드 링커, 연성 링커, 강성 링커, 나선형 링커, 또는 비나선형 링커로부터 선택되는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 제34항에 있어서, 링커가 펩티드 링커인 항체 분자 또는 조성물.
- 제35항에 있어서, 펩티드 링커가 Gly 및 Ser을 포함하는 것인 항체 분자 또는 조성물.
- 본원에 기재된 항체 분자 또는 폴리펩티드 분자 중 임의의 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 이에 실질적으로 상동성인 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 또는 재조합 핵산 분자.
- 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체 분자, 또는 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물의 폴리펩티드 분자를 코딩하는 단리된 또는 재조합 핵산.
- 제37항 또는 제38항의 핵산 분자 중 하나 이상을 포함하는 벡터.
- 제37항 또는 제38항의 핵산 분자, 또는 제39항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체 분자, 또는 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물을 제조하는 방법으로서, 제40항의 숙주 세포를 적합한 조건 하에 배양하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물, 제37항 또는 제38항의 핵산 분자, 또는 제40항의 숙주 세포, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 안정화제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 암을 치료하는 방법으로서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체 분자, 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물, 또는 제42항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 항체 분자, 조성물 또는 약제학적 조성물은 암을 치료하기에 효과적인 양으로 투여되는 것인 방법.
- 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 및 제23항 내지 제36항 중 어느 한 항의 항체 분자, 또는 제11항 내지 제36항 중 어느 한 항의 조성물.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 암이 고형 종양 암 또는 전이성 병변인 방법 또는 용도.
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