JP2009531040A - 操作されたヘテロ二量体タンパク質ドメイン - Google Patents
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- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、優先的にヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化するタンパク質ドメインを設計するための新規アプローチを提供する。特に、本発明は、ヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化を促進するタンパク質-タンパク質相互作用界面を設計するための“鎖交換操作ドメイン(Strand Exchange Engineered Domain)”(SEED)戦略を用いる。本発明はまた、本発明の方法を用いて操作されたドメインを含むタンパク質を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明のマルチドメインタンパク質は、ジスルフィド結合で結合したポリペプチド鎖の一部である操作されたドメインを含む。
一実施形態において、本発明のマルチドメインタンパク質に含まれる操作されたドメインの1つは、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作された第1および第2ドメインのそれぞれは、同じ親ドメイン由来の少なくとも2、3または4以上の非隣接配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作されたドメインの少なくとも1つは、長さで少なくとも2つのアミノ酸である各親ドメインからの配列セグメントを含む。他の実施形態において、操作されたドメインの少なくとも1つは、長さで少なくとも3、4、5または6アミノ酸である各親ドメインからの配列セグメントを含む。
さらなる実施形態において、マルチドメインタンパク質は第1生物活性ドメインに加えて第2生物活性ドメインをさらに含むことができる。一実施形態において、第2生物活性ドメインは操作された第2ドメインと会合し、操作された第2ドメインのN末端位置またはC末端位置を占めることができる。他の実施形態において、第2生物活性ドメインはまた、操作された第1ドメインと会合し、第1生物活性ドメインの反対側の位置を占めることができる。例えば、第1および第2生物活性ドメインは、それぞれ、操作された第1ドメインのN末端位置およびC末端位置を占めることができる。
他の側面において、本発明は、第1生物活性領域が、第1特異性または特異性の第1の組み合わせの2以上の抗体可変領域を含むマルチドメインタンパク質を提供する。本マルチドメインタンパク質はまた、第2特異性または特異性の第2の組み合わせの2以上の抗体可変領域を含む第2生物活性領域を含むことができる。例えば、マルチドメインタンパク質は、1以上の一本鎖Fv部分、ダイアボディ(diabody)(1つのVH-VL鎖)、一本鎖ダイアボディ[VH(1)-VL(2)-----VH(2)-VL(1)]または他の一本鎖Fv融合反復配列(同一または異なる特異性の)を含むことができる。
他の側面において、本発明は、第1生物活性領域が、第1特異性または特異性の第1組み合わせの2以上の抗体可変領域を含むマルチドメインタンパク質を提供する。マルチドメインタンパク質は、第1の特異性組み合わせと実質的に異なる、第2の特異性または特異性の第2の組合わせの2以上の抗体可変領域を含む第2生物活性領域をさらに含む。
他の側面において、本発明は、界面で接する非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質を提供する。前記操作された第1ドメインの界面は少なくとも2つのアミノ酸配列セグメントを含み、各セグメントは天然に存在する異なる相同親ドメインに由来し、それによって親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインは互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する。好ましい実施形態において、操作された第2ドメインはまた、少なくとも2つのアミノ酸配列セグメントを含み、各セグメントは天然に存在する異なる相同親ドメインに由来し、それによって親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインは互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する。
他の側面において、本発明は、2以上の相同親ドメイン由来のアミノ酸配列を有するドメイン、および、前記親ドメインの2以上に由来するアミノ酸を含み多量体化を媒介する前記ドメイン上の相互作用面を含む多量体タンパク質であって、異なる親ドメイン由来のアミノ酸の存在により多量体化の特異性が増強されている、前記多量体タンパク質を提供する。いくつかの実施形態において、前記ドメインは会合を促進するジスルフィド結合を有するポリペプチド鎖の一部である。
さらに他の側面において、本発明は、2以上の親免疫グロブリンスーパーファミリードメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作された免疫グロブリンスーパーファミリードメインであって、前記タンパク質-タンパク質相互作用界面によって親免疫グロブリンスーパーファミリードメインの相互作用特性と区別される相互作用特性が付与された、操作された免疫グロブリンスーパーファミリードメインを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、第2ポリペプチドの会合部分をさらに含む第1ドメインのアミノ酸配列および第4ポリペプチドからの会合部分をさらに含む第2ドメインのアミノ酸配列を含み、それにより前記第2および第4ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される。
いくつかの実施形態において、上記の方法の工程(b)または工程(c)は、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上の3次元構造を比較することを含む。いくつかの実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択される。他の実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択され、同一の第2および第4ポリペプチドが選択される。
いくつかの実施形態において、上記の方法の工程(b)または工程(c)は、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上のアラインメントしたアミノ酸配列を比較することを含む。いくつかの実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択される。他の実施形態において、同一の第1および第3ポリペプチドが選択され、同一の第2および第4ポリペプチドが選択される。
・非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含み、それによって前記操作された第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する前記操作されたマルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が、操作された第1ドメインを含む第1サブユニットおよび操作された第2ドメインを含む第2サブユニットを含む、上記マルチドメイン;
・2以上の天然に存在する相同親ドメインが免疫グロブリンスーパーファミリードメインである、上記マルチドメインタンパク質;
・免疫グロブリンスーパーファミリードメインが抗体のCH3ドメインである、上記マルチドメインタンパク質;
・CH3ドメインがIgGおよびIgAのCH3ドメインを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1および第2ドメインの1つが、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1および第2ドメインのそれぞれが、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・アミノ酸配列セグメントのそれぞれが2以上のアミノ酸を含む、上記マルチドメインタンパク質;
・操作された第1ドメインのタンパク質-タンパク質相互作用界面が各親ドメイン由来の少なくとも2つのアミノ酸を含む、上記マルチドメインタンパク質。
・マルチドメインタンパク質が第1生物活性ドメインを含む、上記マルチドメインタンパク質;
・第1生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのN末端位置を占める、上記マルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が第2生物活性ドメインをさらに含む、上記マルチドメインタンパク質;
・第2生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのC末端位置を占める、上記マルチドメインタンパク質;
・第1生物活性ドメインが抗体可変領域を含む、上記マルチドメインタンパク質;
・マルチドメインタンパク質が、異なる特異性を有する第2抗体可変領域を含む第2生物活性ドメインをさらに含む、上記マルチドメインタンパク質。
・生物系に投与した場合に生物活性ドメインを共局在化させる方法であって、上述したおよび請求項に記載の多量体タンパク質を生物系に投与する工程を含む前記方法;
・生物系が哺乳動物である、上記方法;
・界面で接する非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含む上記マルチドメインタンパク質であって、(1)前記操作された第1および第2ドメインが、2以上の天然に存在する相同親ドメインに由来し、(2)前記操作された第1ドメインの界面が、同じ親ドメイン由来の操作された第2ドメインの界面上のアミノ酸配列セグメントと相互作用する少なくとも1つのアミノ酸配列セグメントを含み、(3)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する前記操作されたマルチドメインタンパク質;
・ 2以上の相同親ドメイン由来のアミノ酸配列を有するドメイン、
多量体化を媒介し、前記親ドメインの2以上由来のアミノ酸を含む、前記ドメイン上の相互作用面;
を含む多量体タンパク質であって、異なる親ドメインからのアミノ酸の存在により多量体化の特異性が増強された、前記多量体タンパク質;
・タンパク質-タンパク質相互作用界面が、操作された免疫グロブリンドメインに親免疫グロブリンドメインの会合特異性と異なる会合特異性を付与するように、2以上の親免疫グロブリンドメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作された免疫グロブリンドメインであって、抗体可変領域ではない、前記操作された免疫グロブリンドメイン;
・操作された免疫グロブリンドメインが、前記親ドメインと比較して増強された特異性でパートナードメインと会合する、上記操作された免疫グロブリンドメイン。
・タンパク質-タンパク質相互作用界面が親免疫グロブリンドメインの相互作用特性と異なる相互作用特性を操作された免疫グロブリンドメインに付与するように、2以上の親免疫グロブリンドメイン由来のアミノ酸を含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含む、操作された免疫グロブリンスーパーファミリー定常ドメイン;
・タンパク質-タンパク質相互作用界面を含む操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質であって、前記ドメインは天然に存在するドメインのファミリーと相同であり、前記界面は2以上の前記天然に存在するドメインにおける対応する配列位置に見られるアミノ酸を含み、前記アミノ酸は天然に存在するドメインの前記ファミリーの任意の単一メンバーにおける対応する配列位置にその全てが見られるわけではない、前記マルチドメインタンパク質;。
・操作されたドメインの相互作用界面が親ドメインの会合特性のいずれとも区別される会合特性を付与する、上記マルチドメインタンパク質。
・生物活性ドメインが抗体のCH3ドメイン、CH2-CH3ドメインまたはCH1-CH2-CH3ドメインである、上記操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子;
・非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質をコードする核酸であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含み、それによって、前記操作された第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、 (1)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成し、(2)前記操作された第1および第2ドメインが抗体可変領域ではない、前記操作されたマルチドメインタンパク質をコードする核酸;
・前記核酸を含む細胞;
・前記多量体タンパク質をコードする核酸;
(a)第1ポリペプチド、第2ポリペプチド、第3ポリペプチドおよび第4ポリペプチドを選択する工程であって、前記第1および第3ポリペプチドは互いに二量体化するが前記第2または第4ポリペプチドとは二量体化せず、前記第2および第4ポリペプチドは互いに二量体化するポリペプチドである、前記工程、
(b)前記第1および第2ポリペプチドから、前記第1ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第1ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、
(c)前記第3および第4ポリペプチドから、前記第3ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第2ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、
工程を含み、前記第1および第3ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される、前記方法;
・第1ドメインが第2ポリペプチドの会合部分をさらに含み、第2ドメインが第4ポリペプチドの会合部分をさらに含み、前記第2および第4ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化を促進する、上記方法;
・工程(b)または工程(c)が、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上の3次元構造を比較することを含む、上記方法;
・第1および第3ポリペプチドが同一である、上記方法;
・第2および第4ポリペプチドが同一である、上記方法;
に関する。
本発明は、優先的にヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化するタンパク質ドメインを設計するための方法を提供する。特に、本発明は、ヘテロ二量体化またはヘテロ多量体化を促進するタンパク質-タンパク質相互作用界面を設計するための“鎖交換操作ドメイン”(SEED)戦略を用いる。本発明はまた、本アプローチを用いて操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質を提供する。このように、本発明は、タンパク質工学における重要な進歩を表している。
本発明の種々の側面は、以下のサブセクションにおいてさらに詳細に説明される。サブセクションの使用は、本発明を限定することを意味するものではない。各サブセクションは、本発明の任意の側面に適用できる。
鎖交換操作ドメイン(SEED)は、以下に詳細に説明する鎖交換によって少なくとも2つの異なる親ドメインから設計された、操作されたドメインである。
“結合”とは、タンパク質の合成および会合以後の標的タンパク質とタンパク質の相互作用を意味する。
タンパク質-タンパク質相互作用を媒介する天然のタンパク質ドメインは、しばしば相同であるか、あるいはホモ二量体の場合同一であり、このようなタンパク質およびドメインはしばしば自分自身とホモ二量体化するのみで一般的には他のファミリーメンバーとヘテロ二量体化しないか、あるいはホモ二量体化のための自身の親和性と等しいかまたはそれを超える親和性を伴って他のファミリーメンバーとヘテロ二量体化しないという事実を本発明は用いる。本発明によれば、以下に詳細に述べる鎖交換による操作を用いてヘテロ二量体またはヘテロ多量体タンパク質を設計するためにこのようなタンパク質を用いることができる。このような操作されたドメインはまた、“鎖交換操作ドメイン”(“SEED”)とも呼ばれる。このような操作されたドメインを含むマルチドメインタンパク質はまた、鎖交換操作タンパク質とも呼ばれる。
図1Aおよび図1Bは、本発明の2つの極端な例を示しており、図1Aおよび図1Bの中間の設計を有する本発明の方法により、SEEDが操作されうることに留意すべきである。例えば、実施例により詳細に記載されているように、免疫グロブリンCH3ドメインファミリーからの親ドメインに基づいてSEEDを構築することが可能である。娘SEEDは、主としてIgGおよびIgAから相補的な形で誘導できるが、FcRnと相互作用するアミノ酸は、FcRnとの相互作用を保つためにIgGから誘導される。
便宜上、各SEEDは典型的にはその親配列のSEEDのN末端から開始する順序に従って名付けられる。以下に示す実施例において、AG SEEDはN末端にIgA1配列セグメントを有し、次いでこれは第1交換点においてIgG1配列セグメントに変わる。GA SEEDはN末端にIgG1配列セグメントを有し、次いでこれは第1交換点においてIgA1配列に変わる。
親ドメインの二量体化界面間の主鎖の相同性および差異は、SEEDを作製する上で重要である。このように、本発明の一実施形態によれば、免疫グロブリンタンパク質クラスは親ドメインの有用な供給元である。2つの異なる免疫グロブリンクラスからの親配列を用いてSEEDを作製できる。例えば、SEEDは本発明の方法によりCH3ファミリードメインから操作され得る。SEEDを設計するのに適したCH3ファミリードメインは、限定するものではないが、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgAおよびIgDのCH3ドメインならびにIgEおよびIgMのCH4ドメインを含む。
本発明記載のSEEDは、融合パートナーと連結させるとき特に有用である。融合パートナー(X)を、SEEDのN末端に融合させることができるが(X-SEED)、これをSEEDのC末端に融合させることもできる(SEED-X)。加えて、融合パートナーをSEEDのN末端およびC末端に同時に融合させることができる(X-SEED-X)。2つの異なる融合パートナーをSEEDに融合させることができる(X-SEED-Y)。
特に、融合パートナーは、任意の生物活性タンパク質またはそれらの生物活性部分を含む1以上の生物活性ドメインであることができる。例えば、生物活性ドメインは、限定するものではないが、VLドメイン、VHドメイン、Fv、一本鎖Fv、ダイアボディ、Fabフラグメント、一本鎖FabまたはF(ab’)2を含む抗体の定常または可変領域を含むことができる。
本発明の他の実施形態において、その潜在的免疫原性を低減するために、SEED配列を改変する事ができる。SEEDポリペプチドは、2つの異なる天然に存在するヒト配列の雑種であるため、SEEDポリペプチドは、その接合部位において天然のヒトタンパク質には見いだされない配列セグメントを有する。生物においては、これらの配列セグメントは非自己T細胞エピトープにプロセッシングされる可能性がある。
1 GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEP AG(f0) SEED
1 ..................................S......................... AG(f1) SEED
1 ..................................S......................... AG(f2) SEED
61 SQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISL AG(f0) SEED
61 ..........................................S... AG(f1) SEED
61 ..............T...........................S... AG(f2) SEED
1 GQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPV GA(f0) SEED
1 ......................Q..................................T.. GA(f1) SEED
1 ......................Q..................................... GA(f2) SEED
1 ......................Q..................................T.. GA(f3) SEED
61 LDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR GA(f0) SEED
61 V..............T.D............................ GA(f1) SEED
61 D.....H........T.D............................ GA(f2) SEED
61 T.....D........T.D............................ GA(f3) SEED
実施例1
SEEDの親になる相同な構造の同定
この一連の実施例において、目的は、2つの可能なホモ二量体の形成よりもヘテロ二量体の形成が有利であり、従ってCH3ホモログヘテロ二量体の優位をもたらす2つの異なるCH3ホモログSEEDを作製することである。第1の課題は、一組のSEEDの親として用いるとき、このような結果を生じる2以上のCH3ドメインを同定することである。CH3ホモ二量体は、βシート間で二量体化界面を形成する。優先的にヘテロ二量体化する有効なSEED対を作製するために、この界面において有意差を有する2つのCH3ドメインを見いだすことが重要である。
それぞれの異なる免疫グロブリンクラスは、それぞれの独自のFcを有し、特に、IgG CH3配列および構造の固有の等価物を有する。ヒトIgA1のFc部分の結晶構造におけるCH3ドメインの調査(PDB登録番号:1OW0、3.1Å分解能)により、全体的なフォールディングはヒトIgG CH3と相同であることが明らかとなった。IgA Fc1OW0およびIgG Fc1L6Xの単一のCH3ドメインのアラインメントの主鎖のRMSD(標準偏差)は、アラインメントが異なる長さを有するターンを除外すれば、約0.99Åであった(表2参照)。しかしながら、IgA1のCH3ホモ二量体界面は、IgG1のそれと比較して大きく異なっている。このように、ヒトIgA1のCH3およびヒトIgG1のCH3から作製される2つのSEEDは、それぞれIgA1からの界面のある部分およびIgG1からの界面のある部分を含み、それら自身またはどちらかの親CH3とは二量体化しないが、他の相補的SEEDと優先的に二量体化するするように設計される。
* IgGおよびIgA配列の部分を用いて構造を重ね合わせ、主鎖のRMSDを決定した。InsightIIプログラム(Accelrys, San Diego, CA)により、上記の構造的に相同な配列に含まれる残基の主鎖原子を重ね合わせた。2つの主鎖(表における領域内で)間のRMSDは0.99Åであった。
交換点の選択
ひとたび構造アラインメントが決定され、界面残基が同定されれば、SEEDを作製するための交換点は容易に選択される。CH3ホモ二量体は、β鎖にほぼ直角にドメイン間を横切る軸の周りに180°の回転対称を示す(図4)。各ドメインは、対称軸の反対側にN末端およびC末端を有する。従って、CH3ドメインは握手をするように二量体化するが、そこで対称軸に沿った界面の中心の下部でのみ一列になって1つの側の残基が他のパートナーの同じ残基と接触する。その線のどちらかの側の残基は、反対の仕方でパートナードメインと接触する。例えば、第1ドメインのN末端側の残基は、C末端側である第2ドメインの残基と接触し、逆もまた同様である。
接合領域において残基が同じではない2つの場合において、交換点の選択は、構造の考察に基づいて行った。1例において、IgG1におけるPro395およびPro396は、IgA1におけるAla399およびSer400に構造的に対応している。これらの2つの残基間の分割を行った。他の位置はC末端に近く、IgGにおけるLeu441およびSer442は、IgA1におけるIle448およびAsp449に構造的に対応している。これらの残基間の分割を再度行った。
従って、2つのタイプのSEEDが設計でき、ドメインにおける大部分またはすべての残基が鎖交換に関与するSEED(図1Aに対応する)を“全(full)”と名付け、改変される残基がCH3二量体化界面においてのみであるSEED(図1Bに対応する)を“表面(surface)”と名付けた。
本実施例に基づけば、免疫グロブリンスーパーファミリー定常ドメインに基づいてSEEDを生成するために種々の戦略を用いることができることは、当業者には明らかであろう。
“全”AG SEEDおよびGA SEEDの配列の設計
例として、最も簡単な“全”SEED作製法は、交換点の第1側に純粋なIgA配列を用い、交換点の第2側に純粋なIgG1配列を用いることであろう。交換点が適切に選択されれば、適切に折りたたまれ、ドメインの1つの側(例えば、おおよそ半分)でIgA1様二量体化表面を有し、他の側でIgG様二量体化表面を有するSEEDがもたらされるであろう。第1側がIgG1配列で構成され、第2側がIgA配列で構成される‘鏡像’SEEDも同様に作製できる。ヘテロ二量体においてのみ、各表面は、そのクラスにマッチする他のドメインの表面に接触するので、これらの2つのSEEDが共に発現されるとき、それらは優先的にヘテロ二量体を形成する。すなわち、IgA1様である第1SEEDの第1半分は、同様にIgA1様である第2SEEDの第2半分と接触し、一方で、IgG1様である第1SEEDの第2半分は、同様にIgG1様である第2SEEDの第1半分と接触する。接触表面の両方の側は高度に相補的であるため、会合は強力であろう。他方では、どちらかのSEEDがホモ二量体を形成しようとする場合、二量体化表面の各半分は、異なるクラス由来のパートナーSEEDの表面に接触する。すなわち、IgA様である1つのSEEDの第1半分は、IgG様であるパートナードメインの第2半分と接触し、IgG1様である第1SEEDの第2半分は、IgA様であるパートナードメインの第1半分と接触する。これらの表面は高度に相補的ではないため、それらの親和性は減少しており、それにより、より少ないホモ二量体およびより多いヘテロ二量体の形成が有利な熱力学が生じる。
図3Bに、構造アラインメントでIgG1およびIgA配列とアラインメントした“全”SEED配列を示す。交換点に位置する残基は太字で強調されている。CH2および/またはFcRnとの相互作用を維持するのに重要なことから改変されなかった残基には下線が引かれている。
CH3ベースSEEDを含むヘテロ二量体Fcおよび抗体分子の構築
HuFcおよびHuFc-IL2構築物のみならず、IgG1 CH3ドメインの代わりにCH3 SEEDドメインを含む抗体構築物および抗体-IL2構築物を作製するために以下の一般的アプローチを用いた。IgG1のCH3ドメインは、IgG1 重鎖の定常領域を発現するpdCsまたはpdHL発現プラスミド中に存在する、おおよそ0.4kbのNgo MIV/Sma IゲノムDNAフラグメントにほぼ完全に含まれる。例示的な発現プラスミドは、例えば、pdCs-huFc-IL2(例えば、Lo et al., Protein Engineering [1998] 11:495参照)またはpdHL7-KS-IL2(例えば、米国特許第6,696,517号参照)である。Ngo MIV部位は、IgG1 CH3をコードするエキソンの5’に隣接するイントロン配列内に位置し、Sma I部位は、IgG1のC末端付近のSer444Pro445Gly446(Kabat EU Index)をコードする配列内に位置する。pdCsベクターから発現される成熟ヒトIgG1 Fcの典型的なDNA配列を配列番号27に示す。本発明のCH3 SEEDをコードするNgo MIV/Sma Iフラグメントで親Ngo MIV/Sma Iフラグメントを置換し、発現することにより、CH3 SEEDを有する定常領域を含むポリペプチドが生成する。
末端リジン残基を含む成熟ヒトIgG1 FcをコードするpdCsのDNA配列
GAGCCCAAATCTTCTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGGTAAGCCAGCCCAGGCCTCGCCCTCCAGCTCAAGGCGGGACAGGTGCCCTAGAGTAGCCTGCATCCAGGGACAGGCCCCAGCCGGGTGCTGACACGTCCACCTCCATCTCTTCCTCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGTGGGACCCGTGGGGTGCGAGGGCCACATGGACAGAGGCCGGCTCGGCCCACCCTCTGCCCTGAGAGTGACCGCTGTACCAACCTCTGTCCCTACAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAATGA
AG(f0) SEED(下線部、図3B“全AG SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAAGGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGACCATCTCCCTGtccccggg
AG(s0) SEED(下線部、図3A“表面AG SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCGAACCAGAGGTCCACACCCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCCGCGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCTGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGtccccggg
GA(f0) SEED(下線部、図3B“全GA SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCTGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGGCACCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGGCAGCCGAGGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
GA(s0) SEED(下線部、図3A“表面GA SEED”に対応する)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACAACCAGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGGCACCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATTCGATACTGCGCGTGGACGCAAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGtccccggg
GA(f1) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGaCcCCCGTGgTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
GA(f2) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGgCaCCCGTGgacGACTCCGACGGCTCCcaCTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
配列番号54
GA(f3) SEED(下線部)をコードする配列を含むNgo MIV/Sma I DNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCACCGTCGGAGGAGCTGGCCCTGAACGAGCaGGTGACGCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGCTGCAGGGGTCCCAGGAGCTGCCCCGCGAGAAGTACCTGACTTGGaCcCCCGTGaccGACTCCGACGGCTCCgacTTCCTCTATAGTATACTGCGCGTGaCAGCCGAtGACTGGAAGAAGGGGGACACCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCGACCGCtccccggg
Fc(AG(f0) SEED)-IL2のポリペプチド配列:
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISLSPGKAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
Fc(GA(f0) SEED)のポリペプチド配列:
EPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDRSPGK
DI-KS(AG(f0) SEED)-IL2重鎖のポリペプチド配列:
QIQLVQSGPELKKPGSSVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFTITAETSTSTLYLQLNNLRSEDTATYFCVRFISKGDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPKDIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKTISLSPGAAPTSSSTKKTQLQLEHLLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTFKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT
DI-KS(GA(f0) SEED)重鎖のポリペプチド配列:
QIQLVQSGPELKKPGSSVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGKGLKWMGWINTYTGEPTYADDFKGRFTITAETSTSTLYLQLNNLRSEDTATYFCVRFISKGDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPPSEELALNELVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWAPVLDSDGSFFLYSILRVAAEDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDRSPGK
DI-KS 軽鎖のポリペプチド配列:
QIVLTQSPASLAVSPGQRATITCSASSSVSYILWYQQKPGQPPKPWIFDTSNLASGFPSRFSGSGSGTSYTLTINSLEAEDAATYYCHQRSGYPYTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Oligo11(配列番号38)
AATTGCCGGGTCGACATACG
Oligo12(配列番号39)
GATCCGTATGTCGACCCGGC
CH3ベースSEEDを含むヘテロ二量体Fc分子を決定するためのアッセイ
本実施例は、Fcおよび免疫グロブリン重鎖の二量体を形成させる上で中核となる工程である、CH3二量体化を含む。理論上は、CH3ドメインを含む2つの異なるFc部分(例えば、AおよびBと名付ける)が細胞内で同時に発現される場合、次の配置でFc二量体分子を組み合わせて形成する事が可能である:A:A、A:BおよびB:B。CH3ドメインおよびヒンジドメインが同一であり、AおよびBが等しい量で発現されるとすれば、配置A:A、A:BおよびB:Bが1:2:1比で生じることが予期される。A-A、A-BおよびB-B相互作用の相対量、動力学および熱力学は、発現量と同様に、これら3つの最終種の観察される比のための重要な支配的要因である。一般に、タンパク質Aおよびタンパク質Bが相対量[A]および[B]で発現され([A]+[B]=1)、ホモ二量体およびヘテロ二量体が相対濃度[A-A]、[A-B]および[B-B]で生成される場合、会合に偏りがないとすれば、これらの二量体種は、それぞれ[A]2:2*[A]*[B]:[B]2の比率で存在するであろう。相対濃度が[A-B]>2*[A]*[B]であるとすれば、ヘテロ二量体化が有利であり、相対濃度が[A-B]<2*[A]*[B]であるとすれば、ホモ二量体化が有利である。好ましいSEED対に関しては、比[A-B]/2*[A]*[B]は2を超え、好ましくは3を超え、より好ましくは5を超える。
図12において、典型的な対照結果をゲルの8〜10レーンで示す。図12Cにおける還元ゲルは、HuFcおよびHuFc-IL-2サブユニットの比率を示している。図12Bにおける非還元ゲルは、HuFcおよびHuFc-IL2分子は無作為に二量体化し、ホモ二量体化と比較してヘテロ二量体化への選択性は示されないことを示している。
低減された免疫原性を有するSEED分子の構築、発現およびヘテロ二量体化特性
AGおよびGA SEEDタンパク質配列は2つの異なる天然に存在するヒト配列間の雑種であるため、これらの配列は、正常なヒトタンパク質には見られず、非自己MHCクラスII T細胞エピトープにプロセシングされる可能性のあるペプチドセグメントを含む。従って、AG SEEDおよびGA SEED配列における潜在的非自己T細胞エピトープの数を低減するために、それぞれ配列番号1および配列番号2で示されるポリペプチド配列(式中、X1、X2、X3、X4、X5またはX6は任意のアミノ酸であることができる)により表される以下の配列を設計した。いくつかの実施形態において、配列番号1においては、X1はSであり、X2はVまたはTでありX3はSである。いくつかの実施形態において、配列番号2においては、X1はQであり、X2はAまたはTであり、X3はL、V、DまたはTであり、X4はF、A、D、E、G、H、K、N、P、Q、R、SまたはTであり、X5はTでありX6はDである。
変動アミノ酸X1〜X3を有するAG SEEDのポリペプチド配列:
GQPFRPEVHLLPPSREEMTKNQVSLTCLARGFYPX1DIAVEWESNGQPENNYKTTPSRQEPSQGTTTFAVTSKLTX2DKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKX3ISL
変動アミノ酸X1〜X6を有するGA SEEDのポリペプチド配列
GQPREPQVYTLPPPSEELALNEX1VTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWX2PVX3DSDGSX4FLYSILRVX5AX6DWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR
GA(f1) SEEDのポリペプチド配列:
GQPREPQVYTLPPPSEELALNEQVTLTCLVKGFYPSDIAVEWLQGSQELPREKYLTWTPVVDSDGSFFLYSILRVTADDWKKGDTFSCSVMHEALHNHYTQKSLDR
GCCGGCTCGGCCCACCCTCT
Oligo2(配列番号41)
CGGCGATGTCGCTGGGATAGAA
Oligo3(配列番号42)
TTCTATCCCAGCGACATCGCCG
Oligo4(配列番号43)
CCCGGGGACAGGGAGATGGACTTCTGCGTGT
Oligo5(配列番号45)
GCTCTTGTCTGTGGTGAGCTT
Oligo6(配列番号46)
AAGCTCACCACAGACAAGAGC
Oligo7(配列番号49)
CCTGACTTGGGCACCCGTGGACGACTCCGACGGCTCCCACTTCCTCTATA
Oligo9(配列番号50)
CCCGGGGAGCGGTCGAGGCTC
Oligo10(配列番号48)
TATAGAGGAAGTGGGAGCCGTCGGAGTCGTCCACGGGTGCCCAAGTCAGG
AG(f1) SEEDをコードする配列(下線部)を含むDNAフラグメントNgo MIV/Sma I:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAgcGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGtCCATCTCCCTGtccccggg
AG(f2) SEEDをコードする配列(下線部)を含むNgo MIV/Sma IDNAフラグメント:
gccggctcggcccaccctctgccctgagagtgaccgctgtaccaacctctgtccctacaGGGCAGCCCTTCCGGCCAGAGGTCCACCTGCTGCCCCCATCACGGGAGGAGATGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGCACGCGGCTTCTATCCCAgcGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTTCCCGGCAGGAGCCCAGCCAGGGCACCACCACCTTCGCTGTGACCTCGAAGCTCACCacaGACAAGAGCAGATGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGtCCATCTCCCTGtccccggg
SEED Fc領域を用いる抗体-サイトカイン融合タンパク質の発現
SEEDベースFc領域の多機能性をさらに明らかにするために、実施例4に記載されているように、1つのIL-2部分を有する無傷の抗体を構築した。このタンパク質の図を図11Bに示す。具体的には、このタンパク質には、EpCAMに結合し、米国特許第6,696,517号に記載されている配列を有する抗体V領域、ヒトIgG1のCH1およびCH2ドメイン、ヒトCκ、GAおよびAG SEEDドメインならびにAG SEED含有重鎖のC末端に融合させたヒトIL-2を含有させた。
哺乳動物細胞からヘテロ二量体が分泌される程度を決定するために、得られたタンパク質を分析した。例えば、非還元SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分泌タンパク質を分析した。原理的には、IL-2部分を0、1つまたは2つ有する抗体に対応する3つのバンドが同定されうる。実際の非還元ゲルは、1つのIL-2部分を有する抗体に対応する分子量を有する主に単一のバンドを示した。IL-2部分を有さない抗体に対応する分子量を有する、強度のずっと低いバンドが観察され、2つのIL-2部分に対応する分子量を有するバンドは検出されなかった。ゲルで分析する前にサンプルを還元した場合、おおよそ等しい量の抗体重鎖および重鎖-IL2に対応するタンパク質が検出された。
Claims (32)
- 非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク-タンパク質相互作用界面を含み、それによって前記操作された第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する、前記マルチドメインタンパク質。
- マルチドメインタンパク質が、操作された第1ドメインを含む第1サブユニットおよび操作された第2ドメインを含む第2サブユニットを含む、請求項1記載のマルチドメインタンパク質。
- 2以上の天然に存在する相同親ドメインが免疫グロブリンスーパーファミリードメインである、請求項1または2記載のマルチドメインタンパク質。
- 免疫グロブリンスーパーファミリードメインが抗体のCH3ドメインである、請求項3記載のマルチドメインタンパク質。
- CH3ドメインがIgGおよびIgAのCH3ドメインを含む、請求項4記載のマルチドメインタンパク質。
- 操作された第1および第2ドメインが、ジスルフィド結合で結合したポリペプチド鎖の一部である、請求項1〜5のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- 操作された第1および第2ドメインの1つが、同じ親ドメイン由来の少なくとも2つの非隣接配列セグメントを含む、請求項1〜6のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- アミノ酸配列セグメントのそれぞれが2以上のアミノ酸を含む、請求項1〜7のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- 操作された第1ドメインのタンパク質-タンパク質相互作用界面が各親ドメインからの少なくとも2つのアミノ酸を含む、請求項1〜8のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- マルチドメインタンパク質が第1生物活性ドメインを含む、請求項1〜9のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- 第1生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのN末端位置を占める、請求項10記載のマルチドメインタンパク質。
- マルチドメインタンパク質が第2生物活性ドメインをさらに含む、請求項10または11記載のマルチドメインタンパク質。
- 第2生物活性ドメインが、操作された第1ドメインのC末端位置を占める、請求項10〜12のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- 第1生物活性ドメインが抗体可変領域を含む、請求項10〜13のいずれかに記載のマルチドメインタンパク質。
- マルチドメインタンパク質が、異なる特異性を有する第2抗体可変領域を含む第2生物活性ドメインをさらに含む、請求項14記載のマルチドメインタンパク質。
- 生物系に投与するとき、生物活性ドメインを共局在化させる方法であって、請求項16記載の多量体タンパク質を生物系に投与する工程を含む前記方法。
- 生物系が哺乳動物である、請求項16記載の方法。
- 界面で接する非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれの界面が、天然に存在する異なる相同親ドメインにそれぞれ由来する少なくとも2つのアミノ酸配列セグメントを含み、それによって親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する、前記マルチドメインタンパク質。
- 界面で接する操作された異なる第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質であって、(1)前記操作された第1および第2ドメインが、2以上の天然に存在する相同親ドメインに由来し、(2)前記操作された第1ドメインの界面が、同じ親ドメイン由来の前記操作された第2ドメインの界面上のアミノ酸配列セグメントと相互作用する少なくとも1つのアミノ酸配列セグメントを含み、(3)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成する、前記マルチドメインタンパク質。
- (i)2以上の相同親ドメイン由来のアミノ酸配列を有するドメイン;
(ii)多量体化を媒介し、前記親ドメインの2以上に由来するアミノ酸を含む前記ドメイン上の相互作用界面;
を含む多量体タンパク質であって、
異なる親ドメインからのアミノ酸の存在により多量体化の特異性が増強されている、前記多量体タンパク質。 - ドメインが、多量体化を促進するジスルフィド結合を形成するシステインを含むポリペプチド鎖の一部である、請求項20記載の多量体タンパク質。
- 免疫グロブリンスーパーファミリーの第1メンバー由来の天然に存在する第1免疫グロブリン鎖、および、免疫グロブリンファミリーの異なる第2メンバー由来の天然に存在する第2免疫グロブリン鎖、を含む操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子であって、前記免疫グロブリン鎖のそれぞれが、抗体可変領域ではない生物活性ドメインを含み、もう一方の免疫グロブリンスーパーファミリー鎖からの相補的アミノ酸セグメントを含むタンパク質-タンパク質界面ドメインを含み; 前記第1鎖のタンパク質-タンパク質界面が、前記第2鎖のタンパク質-タンパク質界面ドメインと、前記相互作用ドメイン内の同じ免疫グロブリンスーパーファミリー由来の対応するアミノ酸セグメントのホモ二量体化により相互作用している、前記操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 生物活性ドメインが抗体のCH3ドメイン、CH2-CH3ドメインまたはCH1-CH2-CH3ドメインである、請求項22記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 生物活性ドメインが抗体のCH3ドメインである、請求項23記載の操作されたヘテロ二量体免疫グロブリン分子。
- 非同一の操作された第1および第2ドメインを少なくとも含むマルチドメインタンパク質をコードする核酸であって、前記操作された第1および第2ドメインのそれぞれが2以上の天然に存在する相同親ドメイン由来のアミノ酸配列セグメントを含むタンパク質-タンパク質相互作用界面を含み、それによって、前記第1および第2ドメインに親ドメインの会合特異性と区別される会合特異性が付与され、 (1)前記操作された第1および第2ドメインが互いにホモ二量体よりもヘテロ二量体を優先的に形成し、(2)前記操作された第1および第2ドメインは抗体可変領域ではない、前記マルチドメインタンパク質をコードする核酸。
- 請求項25記載の核酸を含む細胞。
- 請求項1〜24のいずれかに記載の多量体タンパク質をコードする核酸。
- 優先的にヘテロ二量体化するドメインを有するマルチドメインタンパク質の設計方法であって、
(a)第1ポリペプチド、第2ポリペプチド、第3ポリペプチドおよび第4ポリペプチドを選択する工程であって、前記第1および第3ポリペプチドは互いに二量体化するが前記第2または第4ポリペプチドとは二量体化せず、前記第2および第4ポリペプチドは互いに二量体化するポリペプチドである、前記工程、
(b)前記第1および第2ポリペプチドから、前記第1ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第1ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、
(c)前記第3および第4ポリペプチドから、前記第3ポリペプチドの少なくとも1つの会合部分を含む第2ドメインのアミノ酸配列を構成する工程、を含み、
前記第1および第3ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される、前記方法。 - 第1ドメインが第2ポリペプチドの会合部分をさらに含み、第2ドメインが第4ポリペプチドの会合部分をさらに含み、前記第2および第4ポリペプチド由来の会合部分が互いに会合し、それによって前記第1ドメインと第2ドメインのヘテロ二量体化が促進される、請求項28記載の方法。
- 工程(b)または工程(c)が、第1、第2、第3または第4ポリペプチドの2以上の3次元構造を比較することを含む、請求項28または29記載の方法。
- 第1および第3ポリペプチドが同一である、請求項28〜30のいずれかに記載の方法。
- 第2および第4ポリペプチドが同一である、請求項31記載の方法。
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