KR20240005691A - 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약 - Google Patents

항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약 Download PDF

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Abstract

본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애(예를 들면, B 세포 증식성 장애, 예컨대 비호지킨 림프종)를 겪는 개체의 치료에 관계한다. 보다 구체적으로, 본원 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 조합을 투여함으로써 CD20 양성 세포 증식성 장애(예를 들면, B 세포 증식성 장애)를 겪는 개체의 치료에 관계한다.

Description

항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79B 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약
서열 목록
본 출원은 서열 목록을 내포하는데, 이것은 ASCII 형식으로 전자적으로 제출되었고 본원에서 온전히 참조로서 편입된다. 2021년 4월 26일 자에 작성된 상기 ASCII 사본은 51177-033001_Sequence_Listing_4.26.21_ST25로 명명되고 크기가 32,706 바이트이다.
발명의 분야
본원 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체를 투여함으로써 질병, 특히 B 세포 증식성 장애를 치료하는 방법, 그리고 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여에 대한 반응으로 부정적인 효과의 감소를 위한 방법에 관계한다.
발명의 배경
B 세포 증식성 장애는 백혈병과 림프종 둘 모두를 포함하는 악성 종양의 이질적인 그룹을 나타낸다. 림프종은 림프 세포에서 발생하며 2가지 주요 범주: 호지킨 림프종 (HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL)을 포함한다. 미국에서 B 세포 기원의 림프종은 모든 비호지킨 림프종 사례의 약 80-85%를 차지하며, 기원 B 세포의 유전형 및 표현형 발현 패턴에 근거하여 B 세포 부분집합 내에는 상당한 이질성이 있다. 예를 들어, B 세포 림프종 부분집합에는 여포성 림프종 (FL) 또는 만성 림프성 백혈병 (CLL)과 같은 성장이 느리고 무통성이며 치료가 불가능한 질병뿐만 아니라 더 공격적인 아형인 외투 세포 림프종 (MCL) 및 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)이 포함된다. 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)은 모든 NHL 진단의 약 30%-40%를 차지하는 가장 흔한 유형의 NHL이며, 여포성 림프종 (FL; 모든 NHL 진단의 20%-25%) 및 외투 세포 림프종 (MCL; 모든 NHL 진단의 6%-10%)이 그 뒤를 따른다. B 세포 만성 림프성 백혈병 (CLL)은 성인에게 가장 흔한 백혈병으로, 미국에서 연간 약 15,000건의 새로운 사례가 발생한다 (American Cancer Society 2015).
이중특이적 항체는 세포독성 세포 (예를 들면, 분화 클러스터 3 (CD3)에 대한 결합을 통해 T 세포) 및 암세포 (예를 들면, CD20에 대한 결합을 통해 B 세포)의 세포 표면 항원에 동시에 결합할 수 있으며, 결합된 세포독성 세포는 결합된 암세포를 파괴하도록 의도된다. 글로피타맙은 B 세포 상에서 발현되는 CD20 및 T 세포 상에 존재하는 CD3 입실론 사슬 (CD3e)을 표적으로 하는 T 세포 인게이징 이중특이적 (TCB) 항체이다.
하지만, 글로피타맙과 같은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 면역요법은 사이토킨 유발 독성 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입 관련 반응 (IRR), 중증 종양 용해 증후군 (TLS) 및 중추신경계 (CNS) 독성을 비롯한 원치 않는 효과에 의해 제한될 수 있다.
따라서, 더 우호적인 유익성 위험 프로필을 달성하는, CD20 양성 B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 비호지킨 림프종, NHL)의 치료를 위한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 (예를 들면, 글로피타맙)의 유효한 투약 방법의 개발에 대한 현장의 요구가 여전히 있다.
발명의 요약
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 4회의 추가 투약 주기, 5회의 추가 투약 주기, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 2회의 추가 투약 주기, 3회의 추가 투약 주기, 4회의 추가 투약 주기, 5회의 추가 투약 주기, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 없음, 1회 이내, 2회 이내, 3회 이내, 또는 4회 이내; 예를 들면, 없음, 1회, 2회, 3회, 또는 4회)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 없음, 1회 이내, 2회 이내, 3회 이내, 또는 4회 이내; 예를 들면, 없음, 1회, 2회, 3회, 또는 4회)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여되고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 4회의 추가 투약 주기, 5회의 추가 투약 주기, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 2회의 추가 투약 주기, 3회의 추가 투약 주기, 4회의 추가 투약 주기, 5회의 추가 투약 주기, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 없음, 1회 이내, 2회 이내, 3회 이내, 또는 4회 이내; 예를 들면, 없음, 1회, 2회, 3회, 또는 4회)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함하고, 여기서 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 없음, 1회 이내, 2회 이내, 3회 이내, 또는 4회 이내; 예를 들면, 없음, 1회, 2회, 3회, 또는 4회)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 없음, 1회 이내, 2회 이내, 3회 이내, 또는 4회 이내; 예를 들면, 없음, 1회, 2회, 3회, 또는 4회)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 각 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 각 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 후 추가 재치료 섭생을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생은 12회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서: (a) 1차 추가 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, (a) 1차 추가 투약 주기는 (i) 1차 추가 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 1차 추가 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고 (ii) 1차 추가 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 C14D1-C24D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C14D1-C18D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되거나 또는 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C13D1-C18D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 및 추가 재치료 섭생의 12회 추가 투약 주기의 시작 사이에 대기 기간이 있다. 일부 구체예에서, 대기 기간은 약 1 주 내지 약 8 주 사이이다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 토실리주맙이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (R-CHP)을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (R-CHP)과 함께 투여된다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항히스타민제이다. 일부 구체예에서, 항히스타민제는 디펜히드라민이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 알로푸리놀 및 라스부리카제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 해열제이다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여에 앞서 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 (± 1 일) 전에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로서 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 첫 번째 용량 및 약 1000 mg의 두 번째 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 첫 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 7 일 (± 1 일) 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 두 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 1 일 (± 1 일) 전에 투여된다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다: (a) YSWIN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) RIFPGDGDTDYNGKFKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) NVFDGYWLVY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) RSSKSLLHSNGITYLY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) QMSNLVS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) AQNLELPYT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 95% (예를 들면, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들면, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 95% (예를 들면, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들면, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, CD20에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 HVR을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다: (a) TYAMN (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) RIRSKYNNYATYYADSVKG (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) HGNFGNSYVSWFAY (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) GSSTGAVTTSNYAN (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) GTNKRAP (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) ALWYSNLWV (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열에 적어도 95% (예를 들면, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들면, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열에 적어도 95% (예를 들면, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들면, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다. 일부 구체예에서, CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자를 포함하고, 여기서 (a) Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인이 교환되거나 또는 (b) Fab 중쇄와 경쇄의 불변 도메인이 교환된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 아르기닌 (R) 또는 리신 (K)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 Fab 분자 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 Fab 분자를 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 (a) CD20에 특이적으로 결합하는 첫 번째 Fab 분자; (b) CD3에 특이적으로 결합하는 두 번째 Fab 분자; (c) CD20에 특이적으로 결합하는 세 번째 Fab 분자; 및 (d) 안정되게 연결될 수 있는 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인을 포함하고; 여기서 (c) 하에 세 번째 Fab 분자는 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자와 동일하고; 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 아르기닌 (R) 또는 리신 (K)에 의해 치환되며; 그리고 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되며; 그리고 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 (b) 하에 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 (b) 하에 두 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 (d) 하에 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합된다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 인간화 항체이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 키메라 항체이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 Fc 도메인은 IgG Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, IgG Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 일부 구체예에서, IgG Fc 도메인은 글리코실화의 부재를 야기하는 아미노산 잔기 N297 (EU 넘버링)에서 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, 아미노산 잔기 N297에서 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 구체예에서, 아미노산 잔기 N297에서 돌연변이는 Fc 영역의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 구체예에서, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, L235, D265, 및/또는 P329 (EU 넘버링)에 위치한다. 일부 구체예에서, 돌연변이는 L234A, L235A, D265A 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서 하나 이상의 중쇄 불변 도메인은 첫 번째 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 첫 번째 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 첫 번째 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 두 번째 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 두 번째 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 그리고 두 번째 CH3 (CH32) 도메인에서 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중에서 적어도 하나는 다른 중쇄 불변 도메인과 대합된다. 일부 구체예에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인은 각각, 융기 또는 공동을 포함하고, 그리고 여기서 CH3 1 도메인 내에 융기 또는 공동은 각각, CH3 2 도메인 내에 공동 또는 융기에 위치 가능하다. 일부 구체예에서, CH3 1 및 CH3 2 도메인은 융기와 공동 사이의 인터페이스에서 만난다. 일부 구체예에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인은 각각, 융기 또는 공동을 포함하고, 그리고 여기서 CH2 1 도메인 내에 융기 또는 공동은 각각, CH2 2 도메인 내에 공동 또는 융기에 위치 가능하다. 일부 구체예에서, CH2 1 및 CH2 2 도메인은 상기 융기와 공동 사이의 인터페이스에서 만난다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 투여되거나 또는 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 투여되거나 또는 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 만약 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체가 동일자로 투여되거나 또는 투여될 예정이면, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 1 mg 내지 약 5 mg 사이에 있고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 글로피타맙은 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 폴라투주맙 베도틴은 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 만약 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴이 동일자로 투여되거나 또는 투여될 예정이면, 글로피타맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 글로피타맙은 폴라투주맙의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 90-120 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 80-120 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 글로피타맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, 상기 방법은 오비누투주맙을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 오비누투주맙과 함께 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여에 앞서 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여 약 7 일 (± 1 일) 전에 투여되거나 또는 투여될 것이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로서 투여되거나 또는 투여될 것이다.
일부 구체예에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다. 일부 구체예에서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL) 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다. 일부 구체예에서, NHL은 재발성 및/또는 불응성이다. 일부 구체예에서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 림프종 (MZL), 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 또는 소형 림프성 림프종이다.
일부 구체예에서, NHL은 DLBCL이다. 일부 구체예에서, DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다.
일부 구체예에서, NHL은 FL이다. 일부 구체예에서, FL은 재발성 또는 불응성 FL이다. 일부 구체예에서, FL은 변형된 FL이다.
일부 구체예에서, NHL은 MCL이다. 일부 구체예에서, MCL은 재발성 또는 불응성 MCL이다.
일부 구체예에서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 리히터 변형, 버킷 림프종, 또는 림프구형질세포성 림프종이 아니다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
다른 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도를 특징으로 하는데, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 20% (예를 들면, 적어도 25%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 20-100% 사이, 40-100% 사이, 60-100% 사이, 80-100% 사이, 20-80% 사이, 20-60% 사이, 20-40% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 30-50% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 40%이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 42%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 30% (예를 들면, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 30-100% 사이, 50-100% 사이, 70-100% 사이, 30-90% 사이, 30-70% 사이, 30-50% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 45-55% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 50%이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 50%이다.
일부 구체예에서, B 세포 증식성 장애는 R/R MCL이다. 일부 구체예에서, R/R NHL은 R/R MCL이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 70-90% 사이, 80-90% 사이, 80-100% 사이, 또는 90-100% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 83%, 약 85%, 약 87%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 80%이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 100%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 70-90% 사이, 80-90% 사이, 80-100% 사이, 또는 90-100% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 83%, 약 85%, 약 87%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 100%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 80%이다.
일부 구체예에서, B 세포 증식성 장애는 R/R DLBCL이다. 일부 구체예에서, R/R NHL은 R/R MCL이다. 일부 구체예에서, R/R NHL은 R/R DLBCL이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 60-65% 사이, 65-75% 사이, 또는 75-85% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 65%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 65%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 70%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 60%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 65%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 70%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 75%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 60-65% 사이, 65-75% 사이, 70-90% 사이, 또는 75-85% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 70%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 80%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 90%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 70%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 80%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 65%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 73%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 75%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 85%이다.
일부 구체예에서, B 세포 증식성 장애는 R/R DLBCL이다. 일부 구체예에서, R/R NHL은 R/R DLBCL이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 35% (예를 들면, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 그 초과; 예를 들면, 30-100% 사이, 50-100% 사이, 70-100% 사이, 35-90% 사이, 45-90% 사이, 35-70% 사이, 35-50% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 45-55% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 45%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 55%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 75%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 85%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 90%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 46%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 52%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 86%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 85% (예를 들면, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 초과; 예를 들면, 85-100% 사이, 87-100% 사이, 90-100% 사이, 95-100% 사이, 85-97% 사이, 85-95% 사이, 85-90% 사이, 85-87% 사이, 90-95% 사이, 또는 93-97% 사이; 예를 들면, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 85%이다. 일부 구체예에서, 전체 반응률은 적어도 90%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 86%이다.
일부 구체예에서, 완전 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 객관적인 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 객관적인 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다.
일부 구체예에서, 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6번 또는 그 초과의 선행 전신 요법)을 제공받았다. 일부 구체예에서, 개체 또는 개체의 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 부적격이다.
도면의 간단한 설명
출원 파일은 유색으로 작성된 적어도 하나의 도면을 내포한다. 유색 도면을 갖는 본 특허 또는 특허 출원의 사본은 요구 및 수수료의 납부 시에 사무국에 의해 제공될 것이다.
도 1a-1n은 예시적인 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 입체형상을 보여주는 계통도이다.
도 2는 글로피타맙의 구조를 보여주는 계통도이다.
도 3은 실시예 1에 설명된 바와 같은 연구 설계의 개요를 보여주는 계통도이다. Atezo = 아테졸리주맙; CRM = 지속적인 재평가 방법; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; ECOG = 동부 종양학 협력 그룹; EWOC = 과량 투여 통제를 통한 단계적 증가; FL = 여포성 림프종; Pola = 폴라투주맙 베도틴; R/R = 재발성 및/또는 불응성; SCT = 임상 시험 학회; TCB = 글로피타맙.
도 4a-4c는 실시예 1에 설명된 바와 같은 아테졸리주맙 부문 (도 4a), 폴라투주맙 부문의 용량 증량기 (도 4b), 그리고 폴라투주맙 부문의 확장기 (도 4c)에 대한 연구 설계를 보여주는 계통도이다. Atezo = 아테졸리주맙; CR = 완전 반응; DE = 용량 증량; DLBCL = 미만성 거대 B 세포 림프종; EoS = 연구의 종료; F/U = 추적 조사; Glofit = 글로피타맙; NHL = 비호지킨 림프종; Pola = 폴라투주맙 베도틴; PD = 진행성 질병; PR = 부분 반응; Pts = 환자; RP2D = 권고된 임상 II상 단계 용량; R/R = 재발성 및/또는 불응성; SD = 안정적 질병.
도 5a 및 도 5b는 아테졸리주맙 부문 (도 5a) 및 폴라투주맙 베도틴 부문 (도 5b)에 대해 실시예 1에 설명된 연구에서 용량 투여의 시기를 보여주는 계통도이다. Atezo = 아테졸리주맙; Glofit = 글로피타맙; Gpt = GAZVAYA® 선치료 (오비누투주맙 선치료); Pola = 폴라투주맙 베도틴.
도 6은 글로피타맙 + 폴라투주맙 베도틴으로 치료를 받은 코호트 1과 2의 안전성 평가가능 환자에 대한 ≥10% 발생률 또는 5의 NCI-CTCAE 등급을 갖는 이상사례 (AE)의 빈도를 보고하는 차트이다. 컬러는 AE의 등급을 표시한다. 왼쪽은 연구에서 모든 AE를 보고한다. 오른쪽은 연구 치료 (예를 들면, 글로피타맙 또는 폴라투주맙 베도틴)에 관련된 것으로 간주되는 AE만을 보고한다.
도 7은 용량 증량 코호트 1과 2 및 RP2D에서 확대 코호트에 대한 임상 종료일까지의 업데이트된 효능 데이터를 제공한다.; Glofit = 글로피타맙. Pola= 폴라투주맙 베도틴.
발명의 상세한 설명
본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), 여포성 림프종 (FL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 외투 세포 림프종 (MCL) (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)))를 겪는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 예를 들면, 분할된, 용량 증량 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하고, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
본원 발명은 다회 투약 주기 (예를 들면 여기서 1차 투약 주기는 스텝업, 분할 투약 주기이다)에 걸쳐 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체 (예를 들면, 글로피타맙)의 투여를 수반하는 분할된, 용량 증량 투약 섭생이 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애)를 겪는 개체를 허용 가능한 안전성 프로필 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군에 대하여)에서 매우 효과적으로 치료할 수 있다는 발견에 부분적으로 근거된다.
I. 일반적인 기술
본원 발명의 실시는 별도로 표시되지 않으면, 당해 분야의 지식 범위 안에 있는, 분자생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포생물학, 생화학 및 면역학의 전통적인 기술을 이용할 것이다. 이런 기술은 기존 문헌, 예컨대, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", second edition (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, 그리고 주기적 업데이트); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas et al., 2001)에서 완전히 설명된다.
II. 정의
용어는 하기에서 별도로 규정되지 않으면, 당해 분야에서 일반적으로 이용된 바와 같이 본원에서 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 20" 또는 "CD20"은 별도로 표시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD20을 지칭한다. CD20 (B-림프구 항원 CD20, B-림프구 표면 항원 B1, Leu-16, Bp35, BM5 및 LF5로도 알려져 있음; 이러한 인간 단백질은 UniProt 데이터베이스 엔트리 P11836에서 특징화된다)은 전구 B 및 성숙 B 림프구 상에서 발현되는 대략 35 kD의 분자량을 갖는 소수성 막경유 단백질이다 (Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 11282-11287; Tedder, T.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-212; Stamenkovic, I., et al., J Exp Med. 167 (1988) 1975-1980; Einfeld, D.A., et al., EMBO J. 7 (1988) 711-717; Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 142 (1989) 2560-2568). 상응하는 인간 유전자는 MS4A1로도 알려져 있는 막 신장 4-도메인, 아과 A, 구성원 1이다. 이러한 유전자는 막 신장 4A 유전자 패밀리의 구성원을 인코딩한다. 이러한 신생 단백질 패밀리의 구성원은 공통 구조적 특질 및 유사한 인트론/엑손 스플라이스 경계에 의해 특징화되고, 그리고 조혈 세포 및 비림프구성 조직 중에서 특유의 발현 패턴을 나타낸다. 상기 유전자는 B 세포의 발달 및 혈장 세포로의 분화에서 일정한 역할을 수행하는 B-림프구 표면 분자를 인코딩한다. 이러한 패밀리 구성원은 패밀리 구성원의 클러스터 중에서 11q12로 국지화된다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD20뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD20의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD20의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 상기 유전자의 대안적인 스플라이싱은 동일한 단백질을 인코딩하는 두 가지 전사체 변이체를 유발한다. 한 구체예에서, CD20은 인간 CD20이다.
용어 "항-CD20 항체" 및 "CD20에 결합하는 항체"는 항체가 CD20을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD20에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 구체예에서, 관련 없는, 비-CD20 단백질에 대한 항-CD20 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD20에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, CD20에 결합하는 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일정한 구체예에서, 항-CD20 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD20 사이에서 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다.
"II형 항-CD20 항체"는 Cragg et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; Cragg et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, Klein et al., mAbs 5 (2013), 22-33에 설명된 바와 같은 II형 항-CD20 항체의 결합 특성 및 생물학적 활성을 갖는 항-CD20 항체인 것으로 의미되고 아래의 표 1에 요약된다.
표 1. I형과 II형 항-CD20 항체의 특성
I형 항-CD20 항체 II형 항-CD20 항체
클래스 I CD20 에피토프에 결합한다 클래스 II CD20 에피토프에 결합한다
CD20을 지질 뗏목에 국지화한다 CD20을 지질 뗏목에 국지화하지 않는다
높은 CDC * 낮은 CDC *
ADCC 활성 * ADCC 활성 *
B 세포에 완전 결합능 B 세포에 대략 절반 결합능
약한 동형성 응집 동형성 응집
낮은 세포 사멸 유도 강한 세포 사멸 유도
* 만약 IgG1 아이소타입이면
II형 항-CD20 항체의 실례는 예를 들면, 오비누투주맙 (GA101), 토시투무맙 (B1), 인간화 B-Ly1 항체 IgG1 (WO 2005/044859에 개시된 바와 같은 키메라 인간화 IgG1 항체), 11B8 IgG1 (WO 2004/035607에 개시된 바와 같음) 및 AT80 IgG1을 포함한다.
I형 항-CD20 항체의 실례는 예를 들면, 리툭시맙, 오파투무맙, 벨투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, PRO131921, 우블리툭시맙, HI47 IgG3 (ECACC, 하이브리도마), 2C6 IgG1 (WO 2005/103081에 개시된 바와 같음), 2F2 IgG1 (WO 2004/035607 및 WO 2005/103081에 개시된 바와 같음) 및 2H7 IgG1 (WO 2004/056312에 개시된 바와 같음)을 포함한다.
"CD3"은 별도로 표시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간), 비인간 영장류 (예를 들면, 시노몰구스 원숭이) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD3을 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD3뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD3의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, CD3의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 한 구체예에서, CD3은 인간 CD3, 특히 인간 CD3의 엡실론 아단위 (CD3ε)이다. 인간 CD3ε의 아미노산 서열은 UniProt (www.uniprot.org) 수탁 번호 P07766 (버전 144), 또는 NCBI (www.ncbi.nlm.nih.gov/) RefSeq NP_000724.1에 도시된다. 시노몰구스 원숭이 [마카카 파시쿨라리스 (Macaca fascicularis)] CD3ε의 아미노산 서열은 NCBI GenBank 번호 BAB71849.1에 도시된다.
용어 "항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체" 및 "CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체"는 항체가 CD20 및/또는 CD3을 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD20과 CD3 둘 모두에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 구체예에서, 관련 없는, 비-CD3 단백질 및/또는 비-CD20 단백질에 대한 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 결합 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD3 및/또는 CD20에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 ≤ 1μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일정한 구체예에서, CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD3 사이에서 보존되는 CD3의 에피토프 및/또는 상이한 종으로부터 유래된 CD20 사이에서 보존되는 CD20의 에피토프에 결합한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 한 가지 실례는 글로피타맙 (Proposed INN: List 121 WHO Drug Information, Vol. 33, No. 2, 2019, page 276, CD20-TCB, RO7082859, 또는 RG6026으로도 알려져 있음; CAS #: 2229047-91-8)이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "분화 클러스터 79b" 또는 "CD79b"는 별도로 표시되지 않으면, 포유동물, 예컨대 영장류 (예를 들면, 인간) 및 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 임의의 선천적 CD79b를 지칭한다. 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 CD79b뿐만 아니라 세포에서 처리로부터 발생하는 CD79b의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 비롯한, CD79b의 자연 발생 변이체를 포괄한다. CD79b는 예를 들면, 길이에서 229개의 아미노산인 인간 CD79b 단백질 (NCBI RefSeq 번호 NP_000617)을 포함한다.
용어 "항-CD79b 항체" 및 "CD79b에 결합하는 항체"는 항체가 CD79b를 표적으로 하는 데 있어서 진단 시약 및/또는 치료제로서 유용할 만큼 충분한 친화성으로 CD79b에 결합할 수 있는 항체를 지칭한다. 한 구체예에서, 관련 없는 비-CD79b 단백질에 대한 항-CD79b 항체의 결합의 정도는 예를 들면, 방사면역검정 (RIA)에 의해 측정될 때 CD79b에 대한 상기 항체의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, CD79b에 결합하는 항체는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면, 10-8 M 이하, 예를 들면, 10-8 M 내지 10-13 M, 또는 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다. 일정한 구체예에서, 항-CD79b 항체는 상이한 종으로부터 유래된 CD79b 사이에서 보존되는 CD79b의 에피토프에 결합한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "사이토킨의 방출" 또는 "사이토킨 방출"은 "사이토킨 폭풍" 또는 "사이토킨 방출 증후군" ("CRS"로서 약칭됨)과 동의어이고, 그리고 치료제의 투여 동안 또는 직후에 (예를 들면, 1 일 이내에) 개체의 혈액에서, 불리한 증상을 야기하는 사이토킨, 특히 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터페론 감마 (IFN-γ), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-10 (IL-10), 인터류킨-2 (IL-2) 및/또는 인터류킨-8 (IL-8)의 수준 증가를 지칭한다. 사이토킨 방출은 내인성 또는 주입된 T 세포 및/또는 다른 면역 효과기 세포의 활성화 또는 인게이지먼트를 야기하는 임의의 면역 요법의 투여 이후에 초생리적 반응으로서 규정된다. 증상은 진행성일 수 있고, 개시 시점에 열병을 항상 포함하며, 저혈압, 모세관 누출 (저산소증) 및 종말 기관 기능장애를 포함할 수 있다 (Lee et al. 2019). 일부 경우에, 예를 들면 CAR-T 세포의 투여 후, CRS는 또한, CAR-T 세포의 확대 시에 투여 수일 후에 발생할 수 있다. 발생률과 심각도는 후속 주입 시에 전형적으로 감소한다. 증상은 증상성 불편 내지 치명적인 사건의 범위 안에 있을 수 있고, 그리고 열병, 오한, 현기증, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 안절부절, 발한, 홍조, 피부 발진, 빈맥, 빈호흡, 두통, 종양 통증, 메스꺼움, 구토 및/또는 장기 부전을 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아미노산 돌연변이"는 아미노산 치환, 결실, 삽입 및 변형을 포괄하는 것으로 의미된다. 최종 작제물이 원하는 특징, 예를 들면, Fc 수용체에 감소된 결합을 소유한다면, 최종 작제물에 도달하기 위해 치환, 결실, 삽입 및 변형의 임의의 조합이 만들어질 수 있다. 아미노산 서열 결실과 삽입은 아미노산의 아미노 및/또는 카르복시 말단 결실과 삽입을 포함한다. 특정 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 예를 들어, Fc 영역의 결합 특징을 변경하는 목적으로, 비보존성 아미노산 치환, 다시 말하면, 한 가지 아미노산을 상이한 구조적 및/또는 화학적 특성을 갖는 다른 아미노산으로 대체하는 것이 특히 바람직하다. 아미노산 치환은 비-자연 발생 아미노산에 의한, 또는 20개의 표준 아미노산의 자연 발생 아미노산 유도체 (예를 들면 4-히드록시프롤린, 3-메틸히스티딘, 오르니틴, 호모세린, 5-히드록실리신)에 의한 대체를 포함한다. 아미노산 돌연변이는 당해 분야에서 널리 알려진 유전학적 또는 화학적 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 유전학적 방법은 특정 부위 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성 등을 포함할 수 있다. 유전공학 이외의 방법, 예컨대 화학적 변형에 의해 아미노산의 측쇄 기를 변경하는 방법 또한 유용할 수 있는 것으로 예기된다. 다양한 지정이 동일한 아미노산 돌연변이를 지시하기 위해 본원에서 이용될 수 있다. 예를 들어, Fc 영역의 위치 329에서 프롤린으로부터 글리신으로의 치환은 329G, G329, G329, P329G, 또는 Pro329Gly로서 표시될 수 있다.
"친화성"은 분자 (예를 들면, 수용체)의 단일 결합 부위 및 이의 결합 파트너 (예를 들면, 리간드) 사이의 비공유 상호작용의 총계의 강도를 지칭한다. 별도로 표시되지 않으면, 본원에서 이용된 바와 같이, "결합 친화성"은 결합 쌍의 구성원 (예를 들면, 수용체 및 리간드) 사이에 1:1 상호작용을 반영하는 내재성 결합 친화성을 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화성은 일반적으로, 해리 상수 (KD)에 의해 표현될 수 있는데, 이것은 해리와 연관 속도 상수 (각각, k오프 및 k온)의 비율이다. 따라서, 동등한 친화성은 속도 상수의 비율이 동일하게 남아있기만 하면, 상이한 속도 상수를 포함할 수 있다. 친화성은 당해 분야에서 공지된 충분히 확립된 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화성을 측정하기 위한 특정 방법은 표면 플라스몬 공명 (SPR)이다.
"친화성 성숙된" 항체는 변형을 갖지 않는 부모 항체와 비교하여, 하나 이상의 초가변 영역 (HVR)에서 하나 이상의 변형을 갖는 항체를 지칭하는데, 이런 변형은 항원에 대한 항체의 친화성에서 개선을 유발한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항원 결합 모이어티"는 항원 결정인자에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드 분자를 지칭한다. 한 구체예에서, 항원 결합 모이어티는 자신이 부착되는 실체 (예를 들면 사이토킨 또는 두 번째 항원 결합 모이어티)를 표적 부위로, 예를 들면 항원 결정인자를 보유하는 특이적 유형의 종양 세포 또는 종양 간질로 지향시킬 수 있다. 항원 결합 모이어티는 본원에서 더욱 규정된 바와 같은 항체 및 이들의 단편을 포함한다. 바람직한 항원 결합 모이어티는 항체 중쇄 가변 영역 및 항체 경쇄 가변 영역을 포함하는, 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일정한 구체예에서, 항원 결합 모이어티는 본원에서 더욱 규정되고 당해 분야에서 공지된 바와 같은 항체 불변 영역을 포함할 수 있다. 유용한 중쇄 불변 영역은 5가지 아이소타입: α, δ, ε, γ, 또는 μ 중 어느 것을 포함한다. 유용한 경쇄 불변 영역은 두 가지 아이소타입: κ 및 λ 중 어느 것을 포함한다.
"에 결합하다," "에 특이적으로 결합하다" 또는 "에 대해 특이적이다"는 결합이 항원에 대해 선택적이고, 그리고 원치 않는 또는 비특이적 상호작용으로부터 차별될 수 있다는 것으로 의미된다. 특이적 항원 결정인자에 결합하는 항원 결합 모이어티의 능력은 효소 결합 면역흡착측정법 (ELISA), 또는 당업자에게 익숙한 다른 기술, 예를 들면 표면 플라스몬 공명 기술 (BIAcore 기기에서 분석됨) (Liljeblad et al., Glyco J. 17, 323-329 (2000)) 및 전통적인 결합 측정 (Heeley, Endocr Res. 28, 217-229 (2002))을 통해 측정될 수 있다. 한 구체예에서, 관련 없는 단백질에 대한 항원 결합 모이어티의 결합 정도는 예를 들면, SPR에 의해 측정될 때 항원에 대한 항원 결합 모이어티의 결합의 약 10%보다 적다. 일정한 구체예에서, 항원에 결합하는 항원 결합 모이어티, 또는 상기 항원 결합 모이어티를 포함하는 항원 결합 분자는 ≤ 1 μM, ≤ 100 nM, ≤ 10 nM, ≤ 1 nM, ≤ 0.1 nM, ≤ 0.01 nM, 또는 ≤ 0.001 nM (예를 들면 10-8 M 이하, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 해리 상수 (KD)를 갖는다.
"감소된 결합", 예를 들면 Fc 수용체에 감소된 결합은 예를 들면 SPR에 의해 측정될 때, 개별 상호작용에 대한 친화성 감소를 지칭한다. 명료함을 위해, 상기 용어는 또한, 제로 (또는 분석 방법의 검출 한계 미만)까지 친화성의 감소, 다시 말하면, 상호작용의 완전한 소멸을 포함한다. 반대로, "증가된 결합"은 개별 상호작용에 대한 결합 친화성에서 증가를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항원 결합 분자"는 가장 넓은 의미에서, 항원 결정인자에 특이적으로 결합하는 분자를 지칭한다. 항원 결합 분자의 실례는 면역글로불린 및 이들의 유도체, 예를 들면 단편이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항원 결정인자"는 "항원" 및 "에피토프"와 동의어이고, 그리고 항원 결합 모이어티가 결합하여 항원 결합 모이어티-항원 복합체가 형성되는, 폴리펩티드 거대분자 상에 부위 (예를 들면 아미노산의 연속 스트레치 또는 비연속 아미노산의 상이한 영역으로 구성되는 입체형태적 형상)를 지칭한다. 유용한 항원 결정인자는 예를 들면, 종양 세포의 표면 상에서, 바이러스-감염된 세포의 표면 상에서, 다른 병든 세포의 표면 상에서, 혈청에서 자유롭게 및/또는 세포외 기질 (ECM)에서 발견될 수 있다. 본원에서 항원으로서 지칭되는 단백질 (예를 들면, CD3)은 별도로 표시되지 않으면, 포유동물 예컨대 영장류 (예를 들면 인간) 및 설치류 (예를 들면 생쥐 및 쥐)를 비롯한, 임의의 척추동물 공급원으로부터 유래된 단백질의 임의의 선천적 형태일 수 있다. 특정한 구체예에서 항원은 인간 단백질이다. 본원에서 특이적 단백질이 언급되는 경우에, 상기 용어는 "전장"의 처리되지 않은 단백질뿐만 아니라 세포 내에서 처리로부터 발생하는 상기 단백질의 임의의 형태를 포괄한다. 상기 용어는 또한, 단백질의 자연 발생 변이체, 예를 들면, 스플라이스 변이체 또는 대립형질 변이체를 포괄한다. 항원으로서 유용한 예시적인 인간 단백질은 CD3, 특히 CD3의 엡실론 아단위이다 (참조: 인간 서열의 경우에 UniProt 번호 P07766 (버전 130), NCBI RefSeq 번호 NP_000724.1; 또는 시노몰구스 [마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)] 서열의 경우에 UniProt 번호 Q95LI5 (버전 49), NCBI GenBank 번호 BAB71849.1). 일정한 구체예에서, 본원에 설명된 T 세포 활성화 이중특이적 항원 결합 분자는 상이한 종으로부터 유래된 CD3 또는 표적 세포 항원 사이에서 보존되는 CD3 또는 표적 세포 항원의 에피토프에 결합한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 아미드 결합 (펩티드 결합으로도 알려져 있음)에 의해 선형으로 연결된 단량체 (아미노산)로 구성되는 분자를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드"는 두 개 이상의 아미노산의 임의의 사슬을 지칭하고, 그리고 특정한 길이의 산물을 지칭하지 않는다. 따라서, 두 개 이상의 아미노산의 사슬을 지칭하는 데 이용되는 펩티드, 디펩티드, 트리펩티드, 올리고펩티드, "단백질", "아미노산 사슬", 또는 임의의 다른 용어는 "폴리펩티드"의 정의 내에 포함되고, 그리고 용어 "폴리펩티드"는 임의의 이들 용어 대신에, 또는 이들과 교체가능하게 이용될 수 있다. 용어 "폴리펩티드"는 또한, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질분해성 개열, 또는 비-자연 발생 아미노산에 의한 변형을 제한 없이 포함하는, 폴리펩티드의 발현후 변형의 산물을 지칭하는 것으로 의도된다. 폴리펩티드는 자연의 생물학적 공급원으로부터 유래되거나 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있지만, 지정된 핵산 서열로부터 반드시 번역되는 것은 아니다. 이것은 화학적 합성을 비롯한, 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 본원 발명의 폴리펩티드는 약 3개 이상, 5개 이상, 10개 이상, 20개 이상, 25개 이상, 50개 이상, 75개 이상, 100개 이상, 200개 이상, 500개 이상, 1,000개 이상, 또는 2,000개 이상의 아미노산의 크기일 수 있다. 폴리펩티드는 규정된 3차원 구조를 가질 수 있지만, 반드시 이런 구조를 갖는 것은 아니다. 규정된 3차원 구조를 갖는 폴리펩티드는 접힘된 것으로 지칭되고, 그리고 규정된 3차원 구조를 소유하지 않는 폴리펩티드는 오히려 다수의 상이한 입체형태를 채택할 수 있고 접힘되지 않은 것으로 지칭된다.
"단리된" 폴리펩티드, 또는 이의 변이체 또는 유도체는 자연 환경에 있지 않는 폴리펩티드인 것으로 의도된다. 특정 수준의 정제가 필요한 것은 아니다. 예를 들면, 단리된 폴리펩티드는 선천적 또는 자연 환경으로부터 이전될 수 있다. 숙주 세포에서 발현된 재조합적으로 생산된 폴리펩티드 및 단백질은 임의의 적절한 기술에 의해 분리되거나, 분획되거나, 또는 부분적으로 또는 실제적으로 정제된 선천적 또는 재조합 폴리펩티드가 그러한 것처럼, 본원 발명의 목적으로 단리된 것으로 고려된다.
참조 폴리펩티드 서열에 대하여 "퍼센트 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해 서열을 정렬하고 필요하면, 갭을 도입한 후에, 그리고 임의의 보존성 치환을 서열 동일성의 일부로서 고려하지 않고, 참조 폴리펩티드 서열 내에 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내에 아미노산 잔기의 백분율로서 규정된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하는 목적을 위한 정렬은 당해 분야의 기술 범위 안에 있는 다양한 방식으로, 예를 들면, 공개적으로 가용한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 달성될 수 있다. 당업자는 비교되는 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여, 서열을 정렬하기 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 하지만, 본원에서 목적을 위해, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 이용하여 생성된다. ALIGN-2 서열 비교 컴퓨터 프로그램은 Genentech, Inc.에 의해 저술되었고, 그리고 소스 코드가 사용자 문서로 미국 Copyright Office, Washington D.C., 20559에 제출되었는데, 여기서 이것은 미국 Copyright 등록 번호 TXU510087하에 등록된다. ALIGN-2 프로그램은 Genentech, Inc., South San Francisco, California로부터 공개적으로 가용하거나, 또는 소스 코드로부터 편집될 수 있다. ALIGN-2 프로그램은 디지털 UNIX V4.0D를 비롯한 UNIX 운영 체계에 이용하기 위해 편집되어야 한다. 모든 서열 비교 파라미터는 ALIGN-2 프로그램에 의해 세팅되고 변하지 않는다. ALIGN-2가 아미노산 서열 비교에 이용되는 상황에서, 소정의 아미노산 서열 B에 대한 소정의 아미노산 서열 A의 % 아미노산 서열 동일성 (이것은 대안으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 일정한 % 아미노산 서열 동일성을 갖거나 또는 포함하는 소정의 아미노산 서열 A로서 표현될 수 있다)은 아래와 같이 계산된다:
100 곱하기 분율 X/Y
여기서 X는 서열 정렬 프로그램 ALIGN-2에 의해, 상기 프로그램의 A와 B의 정렬에서 동일한 정합으로서 채점된 아미노산 잔기의 숫자이고, 그리고 여기서 Y는 B에서 아미노산 잔기의 총수이다. 아미노산 서열 A의 길이가 아미노산 서열 B의 길이와 동등하지 않은 경우에, B에 대한 A의 % 아미노산 서열 동일성은 A에 대한 B의 % 아미노산 서열 동일성과 동등하지 않을 것으로 인지될 것이다. 별도로 특정되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 % 아미노산 서열 동일성 값은 ALIGN-2 컴퓨터 프로그램을 이용하여 직전 단락에 설명된 바와 같이 획득된다.
용어 "항체"는 본원에서 가장 넓은 의미에서 이용되고, 그리고 단일클론 항체, 다중클론 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면 이중특이적 항체), 그리고 항체 단편 (이들이 원하는 항원 결합 활성을 나타내기만 하면)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
용어 "전장 항체", "무손상 항체" 및 "전체 항체"는 선천적 항체 구조와 실제적으로 유사한 구조를 갖는 또는 본원에 규정된 바와 같은 Fc 영역을 내포하는 중쇄를 갖는 항체를 지칭하기 위해 본원에서 교체가능하게 이용된다.
"항체 단편"은 무손상 항체가 결합하는 항원에 결합하는 무손상 항체의 부분을 포함하는, 무손상 항체 이외의 분자를 지칭한다. 항체 단편의 실례는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, 디아바디, 선형 항체, 단일 사슬 항체 분자 (예를 들면, scFv), 그리고 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "항체 단편"은 단일 도메인 항체를 또한 포괄한다.
용어 "면역글로불린 분자"는 자연 발생 항체의 구조를 갖는 단백질을 지칭한다. 예를 들면, IgG 부류의 면역글로불린은 이황화 결합되는 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄로 구성되는, 약 150,000 달톤의 이종사량체성 당단백질이다. N 말단으로부터 C 말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VH), 그 이후에 중쇄 불변 영역으로도 불리는 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N 말단으로부터 C 말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL), 그 이후에 경쇄 불변 영역으로도 불리는 불변 경쇄 (CL) 도메인을 갖는다. 면역글로불린의 중쇄는 α (IgA), δ (IgD), ε (IgE), γ (IgG), 또는 μ (IgM)으로 불리는 5가지 부류 중에서 한 가지에 배정될 수 있으며, 이들 중에서 일부는 하위부류, 예를 들면 γ1 (IgG1), γ2 (IgG2), γ3 (IgG3), γ4 (IgG4), α1 (IgA1) 및 α2 (IgA2)로 더욱 나눠질 수 있다. 면역글로불린의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 두 가지 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다. 면역글로불린은 본질적으로, 면역글로불린 힌지 영역을 통해 연결된, 2개의 Fab 분자 및 Fc 도메인으로 구성된다.
용어 "항원 결합 도메인"은 항원의 일부 또는 전부에 특이적으로 결합하고 상보적인 구역을 포함하는, 항체의 부분을 지칭한다. 항원 결합 도메인은 예를 들면, 하나 이상의 항체 가변 도메인 (항체 가변 영역으로 또한 불림)에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 항원 결합 도메인은 항체 경쇄 가변 영역 (VL) 및 항체 중쇄 가변 영역 (VH)을 포함한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항체를 항원에 결합시키는 데 관련되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 선천적 항체의 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 (각각, VH와 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 갖는데, 각 도메인이 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다. 참조: 예를 들면, Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007). 단일 VH 또는 VL 도메인이 항원 결합 특이성을 부여하는 데 충분할 수 있다.
"인간 항체"는 인간 또는 인간 세포에 의해 생산되거나, 또는 인간 항체 레퍼토리 또는 다른 인간 항체-인코딩 서열을 활용하는 비인간 공급원으로부터 유래된 항체의 아미노산 서열에 상응하는 아미노산 서열을 소유하는 것이다. 인간 항체의 이러한 정의는 비인간 항원 결합 잔기를 포함하는 인간화 항체를 특정적으로 배제한다.
"인간화" 항체는 비인간 HVR로부터 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터 아미노산 잔기를 포함하는 키메라 항체를 지칭한다. 일정한 구체예에서, 인간화 항체는 적어도 1개, 그리고 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실제적으로 모두 포함할 것인데, 여기서 HVR (예를 들면, CDR)의 전부 또는 실제적으로 전부가 비인간 항체의 것들에 상응하고, 그리고 FR의 전부 또는 실제적으로 전부가 인간 항체의 것들에 상응한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다. 항체, 예를 들면, 비인간 항체의 "인간화 형태"는 인간화를 겪은 항체를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열에서 초가변성 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR")이고 및/또는 구조적으로 규정된 루프 ("초가변 루프")를 형성하고 및/또는 항원 접촉 잔기 ("항원 접촉")를 내포하는, 항체 가변 도메인의 각 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR: VH에서 3개 (H1, H2, H3), 그리고 VL에서 3개 (L1, L2, L3)를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 그리고 96-101 (H3)에서 발생하는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 그리고 95-102 (H3)에서 발생하는 CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 그리고 93-101 (H3)에서 발생하는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 그리고
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 그리고 94-102 (H3)를 비롯한, (a), (b) 및/또는 (c)의 조합.
별도로 표시되지 않으면, HVR 잔기 및 가변 도메인에서 다른 잔기 (예를 들면, FR 잔기)는 본원에서 Kabat et al., 위와 같음에 따라서 넘버링된다.
"프레임워크" 또는 "FR"은 초가변 영역 (HVR) 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 지칭한다. 가변 도메인의 FR은 일반적으로 4개의 FR 도메인: FR1, FR2, FR3 및 FR4로 구성된다. 따라서, HVR과 FR 서열은 일반적으로 VH (또는 VL)에서 하기의 순서로 나타난다: FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4.
"인간 공통 프레임워크"는 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 프레임워크 서열의 선택에서 가장 흔히 발생하는 아미노산 잔기를 나타내는 프레임워크이다. 일반적으로, 인간 면역글로불린 VL 또는 VH 서열은 가변 도메인 서열의 하위군으로부터 유래된다. 일반적으로, 서열의 하위군은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), Vols. 1-3의 경우에서와 같은 하위군이다. 한 구체예에서, VL의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 카파 I이다. 한 구체예에서, VH의 경우에, 하위군은 Kabat et al., 위와 같음의 경우에서와 같은 하위군 III이다.
본원에서 목적으로 "수용자 인간 프레임워크"는 아래에 규정된 바와 같이, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크로부터 유래된 경쇄 가변 도메인 (VL) 프레임워크 또는 중쇄 가변 도메인 (VH) 프레임워크의 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크"로부터 유래된" 수용자 인간 프레임워크는 이의 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있거나, 또는 이것은 아미노산 서열 변화를 내포할 수 있다. 일부 구체예에서, 아미노산 변화의 개수는 10 이하, 9 이하, 8 이하, 7 이하, 6 이하, 5 이하, 4 이하, 3 이하, 또는 2 이하이다. 일부 구체예에서, VL 수용자 인간 프레임워크는 VL 인간 면역글로불린 프레임워크 서열 또는 인간 공통 프레임워크 서열과 서열에서 동일하다.
항체의 "부류"는 이의 중쇄에 의해 소유된 불변 도메인 또는 불변 영역의 유형을 지칭한다. 항체의 5가지 주요 부류: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있고, 그리고 이들 중에서 몇몇은 하위부류 (아이소타입), 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더욱 나눠질 수 있다. 면역글로불린의 상이한 부류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각, α, δ, ε, γ 및 μ로 불린다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 IgG "아이소타입" 또는 "하위부류"는 그들의 불변 영역의 화학적 및 항원성 특징에 의해 규정되는 면역글로불린의 임의의 하위부류인 것으로 의미된다.
본원에서 용어 "Fc 도메인" 또는 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 내포하는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 영역을 규정하는 데 이용된다. 상기 용어는 선천적 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 비록 IgG 중쇄의 Fc 영역의 경계가 약간 변할 수도 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 통상적으로, Cys226부터, 또는 Pro230부터 중쇄의 카르복실 말단까지 걸쳐있는 것으로 규정된다. 하지만, 숙주 세포에 의해 생산되는 항체는 중쇄의 C 말단으로부터 하나 이상, 특히 1개 또는 2개의 아미노산의 번역후 개열을 겪을 수 있다. 이런 이유로, 전장 중쇄를 인코딩하는 특이적 핵산 분자의 발현에 의해 숙주 세포에 의해 생산되는 항체는 전장 중쇄를 포함할 수 있거나, 또는 이것은 전장 중쇄의 개열된 변이체 (본원에서 "개열된 변이체 중쇄"로서 또한 지칭됨)를 포함할 수 있다. 이것은 중쇄의 최종 2개의 C 말단 아미노산이 글리신 (G446) 및 리신 (K447, EU 넘버링)인 경우에 그러할 수 있다. 이런 이유로, Fc 영역의 C 말단 리신 (Lys447), 또는 C 말단 글리신 (Gly446) 및 리신 (K447)은 존재하거나 존재하지 않을 수 있다. 본원에서 별도로 특정되지 않으면, Fc 영역 또는 불변 영역에서 아미노산 잔기의 넘버링은 Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991에 설명된 바와 같이, EU 색인으로도 불리는 EU 넘버링 시스템에 따른다 (또한 상기 참조). 본원에서 이용된 바와 같이, Fc 도메인의 "아단위"는 이량체성 Fc 도메인을 형성하는 2개의 폴리펩티드 중에서 하나, 다시 말하면, 안정되게 자가 결합할 수 있는, 면역글로불린 중쇄의 C 말단 불변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 예를 들면, IgG Fc 도메인의 아단위는 IgG CH2 및 IgG CH3 불변 도메인을 포함한다.
"Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위의 연결을 증진하는 변형"은 동종이량체를 형성하는, Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드의 동일한 폴리펩티드와의 연관을 감소시키거나 또는 예방하는 펩티드 백본의 조작 또는 Fc 도메인 아단위의 번역후 변형이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 연결을 증진하는 변형은 특히, 연결하기 원하는 2개의 Fc 도메인 아단위 각각 (다시 말하면, Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위)에 만들어진 별개의 변형을 포함하고, 여기서 이들 변형은 2개의 Fc 도메인 아단위의 연결을 증진하기 위해 서로 상보적이다. 예를 들면, 연결을 증진하는 변형은 Fc 도메인 아단위의 연결을 각각, 입체적으로 또는 정전으로 우호적으로 만들기 위해, 이들 중에서 하나 또는 둘 모두의 구조 또는 전하를 변경할 수 있다. 따라서, 각 아단위 (예를 들면 항원 결합 모이어티)에 융합된 추가 구성요소가 동일하지 않다는 의미에서 비동일할 수도 있는, 첫 번째 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드 및 두 번째 Fc 도메인 아단위를 포함하는 폴리펩티드 사이에서 (이종)이량체화가 일어난다. 일부 구체예에서 연결을 증진하는 변형은 Fc 도메인에서 아미노산 돌연변이, 특이적으로 아미노산 치환을 포함한다. 특정한 구체예에서, 연결을 증진하는 변형은 Fc 도메인의 2개의 아단위 각각에서 별개의 아미노산 돌연변이, 특이적으로 아미노산 치환을 포함한다.
"활성화 Fc 수용체"는 항체의 Fc 영역에 의한 인게이지먼트 이후에, 수용체-보유 세포가 효과기 기능을 수행하도록 자극하는 신호전달 사건을 이끌어 내는 Fc 수용체이다. 활성화 Fc 수용체는 FcγRIIIa (CD16a), FcγRI (CD64), FcγRIIa (CD32) 및 FcαRI (CD89)를 포함한다.
항체와 관련하여 이용될 때, 용어 "효과기 기능"은 항체의 Fc 영역에 기인한 생물학적 활성을 지칭하는데, 이들은 항체 아이소타입에 따라서 변한다. 항체 효과기 기능의 실례는 다음을 포함한다: C1q 결합 및 보체 의존성 세포독성 (CDC), Fc 수용체 결합, 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC), 항체 의존성 세포 식균작용 (ADCP), 사이토킨 분비, 항원 제시 세포에 의한 면역 복합체 매개된 항원 흡수, 세포 표면 수용체 (예를 들면 B 세포 수용체)의 하향조절, 그리고 B 세포 활성화.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "효과기 세포"는 효과기 모이어티 수용체, 예를 들면, 사이토킨 수용체, 및/또는 그들이 효과기 모이어티, 예를 들면, 사이토킨에 결합하는 표면 상에서 Fc 수용체, 및/또는 항체의 Fc 영역을 나타내고 표적 세포, 예를 들면, 종양 세포의 파괴에 기여하는 림프구의 모집단을 지칭한다. 효과기 세포는 예를 들면, 세포독성 또는 식균 효과를 매개할 수 있다. 효과기 세포는 효과기 T 세포 예컨대 CD8+ 세포독성 T 세포, CD4+ 보조 T 세포, γδ T 세포, NK 세포, 림포카인 활성화 킬러 (LAK) 세포 및 대식세포/단핵구를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "조작하다," "조작된" 및 "조작하는"은 펩티드 백본의 임의의 조작, 또는 자연 발생 또는 재조합 폴리펩티드 또는 이의 단편의 번역후 변형을 포함하는 것으로 고려된다. 조작은 아미노산 서열의 변형, 글리코실화 패턴의 변형, 또는 개별 아미노산의 측쇄 기의 변형뿐만 아니라 이들 접근방식의 조합을 포함한다. 특히 접두사 "글리코-"가 붙은 "조작"뿐만 아니라 용어 "글리코실화 조작"은 세포에서 발현되는 당단백질의 변경된 글리코실화를 달성하기 위한 올리고당류 합성 경로의 유전적 조작을 비롯한, 세포의 글리코실화 기계의 대사 조작을 포함한다. 게다가, 글리코실화 조작은 글리코실화에 대한 돌연변이 및 세포 환경의 효과를 포함한다. 한 구체예에서, 글리코실화 조작은 글리코실전달효소 활성의 변경이다. 특정한 구체예에서, 조작은 변경된 글루코사미닐전달효소 활성 및/또는 푸코실전달효소 활성을 야기한다. 글리코실화 조작은 "증가된 GnTIII 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들면, β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐전달효소 III (GnTIII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드를 증가된 수준으로 발현하도록 조작된 숙주 세포), "증가된 ManII 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들면, α-만노시다아제 II (ManII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드를 증가된 수준으로 발현하도록 조작된 숙주 세포), 또는 "감소된 α(1,6) 푸코실전달효소 활성을 갖는 숙주 세포" (예를 들면, α(1,6) 푸코실전달효소를 감소된 수준으로 발현하도록 조작된 숙주 세포)를 획득하는 데 이용될 수 있다.
용어 "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양액"은 교체가능하게 이용되고, 그리고 외인성 핵산이 도입된 세포 및 이런 세포의 자손을 지칭한다. 숙주 세포에는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"가 포함되는데, 이들은 계대 (passage)의 횟수에 상관없이, 일차 형질전환된 세포 및 이것으로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량에서 부모 세포와 완전하게 동일하지 않을 수도 있으며 돌연변이를 내포할 수도 있다. 최초 형질전환된 세포에 대해 스크리닝되거나 또는 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손은 본원에 포함된다. 숙주 세포는 본원 발명에 이용된 단백질을 생성하는 데 이용될 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 한 구체예에서, 숙주 세포는 변형된 올리고당류를 갖는 항체의 생성을 가능하게 하도록 조작된다. 일정한 구체예에서, 숙주 세포는 β(1,4)-N-아세틸글루코사미닐전달효소 III (GnTIII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드를 증가된 수준으로 발현하도록 조작되었다. 일정한 구체예에서 숙주 세포는 α-만노시다아제 II (ManII) 활성을 갖는 하나 이상의 폴리펩티드를 증가된 수준으로 발현하도록 더욱 조작되었다. 숙주 세포는 배양된 세포, 예를 들면 포유류 배양된 세포, 예컨대 몇몇 예를 들면 CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 생쥐 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 그리고 식물 세포, 그러나 또한 유전자도입 동물, 유전자도입 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직 내에 포함된 세포를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "GnTIII 활성을 갖는 폴리펩티드"는 N 연결된 올리고당류의 트리만노실 코어의 β 연결 만노시드에 β-1,4 연쇄로 N-아세틸글루코사민 (GlcNAc) 잔기의 추가를 촉매할 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다. 여기에는 용량 의존성이 있거나 또는 없는 경우에, 특정 생물학적 검정에서 측정될 때, 국제 생화학 및 분자생물학 연맹의 명명 위원회 (NC-IUBMB)에 따라서, β-1,4-만노실-당단백질 4-베타-N-아세틸글루코사미닐-전달효소 (EC 2.4.1.144)로도 알려져 있는 β(1,4)-N-아세틸글루코사민전달효소 III의 활성과 반드시 동일한 것은 아니지만 유사한 효소 활성을 나타내는 융합 폴리펩티드가 포함된다. 용량 의존성이 존재하는 경우에, GnTIII의 것과 동일할 필요가 없으며, 오히려 GnTIII과 비교하여 소정의 활성에서 용량-의존성과 실제적으로 유사하다 (다시 말하면, 후보 폴리펩티드는 GnTIII에 비하여 더 큰 활성 또는 약 25배 이하로 더 적은, 바람직하게는 약 10배 이하로 더 적은 활성, 가장 바람직하게는 약 3배 이하로 더 적은 활성을 나타낼 것이다). 일정한 구체예에서 GnTIII 활성을 갖는 폴리펩티드는 GnTIII의 촉매 도메인 및 이종성 골지 상주 폴리펩티드의 골지 위치화 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 특히, 골지 위치화 도메인은 만노시다아제 II 또는 GnTI의 위치화 도메인, 가장 특히 만노시다아제 II의 위치화 도메인이다. 대안으로, 골지 위치화 도메인은 만노시다아제 I의 위치화 도메인, GnTII의 위치화 도메인, 그리고 α1,6 코어 푸코실전달효소의 위치화 도메인으로 구성된 군에서 선택된다. 이런 융합 폴리펩티드를 생성하고 이들을 이용하여 증가된 효과기 기능을 갖는 항체를 생성하기 위한 방법은 WO2004/065540, 미국 특허가출원 번호 60/495,142 및 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0241817에 개시되고, 이들의 전체 내용은 명시적으로 본원에서 참조로서 편입된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "골지 위치화 도메인"은 골지 복합체 내의 위치에 폴리펩티드를 고정시키는 역할을 하는 골지 상주 폴리펩티드의 아미노산 서열을 의미한다. 일반적으로, 위치화 도메인은 효소의 아미노 말단 "꼬리"를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "ManII 활성을 갖는 폴리펩티드"는 N 연결된 올리고당류의 분지된 GlcNAcMan5GlcNAc2 만노오스 중간체에서 말단 1,3- 및 1,6-연결된 α-D-만노오스 잔기의 가수분해를 촉매할 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다. 여기에는 국제 생화학 및 분자생물학 연맹의 명명 위원회 (NC-IUBMB)에 따라서, 만노실 올리고당류 1,3-1,6-α-만노시다아제 II (EC 3.2.1.114)로도 알려져 있는 골지 α-만노시다아제 II의 활성과 반드시 동일한 것은 아니지만 유사한 효소 활성을 나타내는 폴리펩티드가 포함된다.
항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC)은 면역 효과기 세포에 의한 항체-코팅된 표적 세포의 용해를 야기하는 면역 기전이다. 표적 세포는 Fc 영역을 포함하는 항체 또는 이들의 단편이 일반적으로, Fc 영역의 N 말단인 단백질 부분을 통해 특이적으로 결합하는 세포이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "증가된/감소된 ADCC"는 앞서 규정된 ADCC의 기전에 의해, 표적 세포를 둘러싸는 배지에서 소정의 항체 농도에서 소정의 시점에 용해되는 표적 세포수의 증가/감소, 및/또는 ADCC의 기전에 의해, 소정의 시점에 소정의 수의 표적 세포의 용해를 달성하는 데 필요한, 표적 세포를 둘러싸는 배지에서 항체 농도의 감소/증가 중 어느 한 가지로서 규정된다. ADCC의 증가/감소는 동일한 표준 생성, 정제, 제제화 및 보관 방법 (이들은 당업자에게 공지된다)을 이용하지만 조작되지 않은 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개된 ADCC에 상대적이다. 예를 들어, 본원에 설명된 방법에 의해 글리코실화의 변경된 패턴을 갖도록 (예를 들면, 글리코실전달효소, GnTIII, 또는 다른 글리코실전달효소를 발현하도록) 조작된 숙주 세포에 의해 생성된 항체에 의해 매개된 ADCC의 증가는 동일한 유형의 비조작된 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개된 ADCC에 상대적이다.
"증가된/감소된 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC)을 갖는 항체"는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 결정된 대로 증가된/감소된 ADCC를 갖는 항체인 것으로 의미된다. 한 가지 인정된 시험관내 ADCC 분석은 아래와 같다:
1) 상기 분석은 항체의 항원 결합 영역에 의해 인식되는 표적 항원을 발현하는 것으로 알려져 있는 표적 세포를 이용하고;
2) 상기 분석은 무작위로 선택된 건강한 공여자의 혈액으로부터 단리된 인간 말초혈 단핵 세포 (PBMC)를 효과기 세포로서 이용하고;
3) 상기 분석은 아래의 프로토콜에 따라서 실행되고:
i) PBMC가 표준 밀도 원심분리 절차를 이용하여 단리되고 RPMI 세포 배양 배지에서 5 x 106개 세포/ml로 현탁되고;
ii) 표적 세포가 표준 조직 배양 방법에 의해 성장되고, 90%보다 높은 생존력에서 지수 성장기로부터 수확되고, RPMI 세포 배양 배지에서 세척되고, 100 마이크로-큐리의 51Cr로 표지화되고, 세포 배양 배지로 2회 세척되고, 그리고 세포 배양 배지에서 105개 세포/ml의 밀도로 재현탁되고;
iii) 100 마이크로리터의 상기 최종 표적 세포 현탁액이 96 웰 마이크로역가 평판의 각 웰로 이전되고;
iv) 항체가 세포 배양 배지에서 4000 ng/ml에서 0.04 ng/ml로 연속 희석되고, 그리고 50 마이크로리터의 결과의 항체 용액이 96 웰 마이크로역가 평판 내에 표적 세포에 첨가되고, 상기 전체 농도 범위를 커버하는 다양한 항체 농도가 삼중으로 검사되고;
v) 최고 방출 (MR) 대조의 경우에, 표지화된 표적 세포를 내포하는 평판에서 3개의 추가 웰이 항체 용액 (상기 포인트 iv) 대신에, 비이온성 세정제 (Nonidet, Sigma, St. Louis)의 50 마이크로리터의 2% (V/V) 수성 용액을 제공받고;
vi) 자발적 방출 (SR) 대조의 경우에, 표지화된 표적 세포를 내포하는 평판에서 3개의 추가 웰이 항체 용액 (상기 포인트 iv) 대신에, 50 마이크로리터의 RPMI 세포 배양 배지를 제공받고;
vii) 96 웰 마이크로역가 평판이 이후, 1 분 동안 50 x g에서 원심분리되고 4 ℃에서 1 시간 동안 인큐베이션되며;
viii) 50 마이크로리터의 PBMC 현탁액 (상기 포인트 i)이 25:1의 효과기:표적 세포 비율을 생성하기 위해 각 웰에 첨가되고, 그리고 평판이 37 ℃에서 5% CO2 분위기하에 4 시간 동안 인큐베이터에 배치되고;
ix) 무세포 상층액이 각 웰로부터 수확되고, 그리고 실험적으로 방출된 방사선 (ER)이 감마 계수기를 이용하여 정량되고;
x) 특이적 용해의 백분율이 공식 (ER-MR)/(MR-SR) x 100에 따라서 각 항체 농도에 대해 계산되고, 여기서 ER은 항체 농도에 대해 정량된 평균 방사선 (상기 포인트 ix 참조)이고, MR은 MR 대조 (상기 포인트 V 참조)에 대해 정량된 평균 방사선 (상기 포인트 ix 참조)이고, 그리고 SR은 SR 대조 (상기 포인트 vi 참조)에 대해 정량된 평균 방사선 (상기 포인트 ix 참조)이고;
4) "증가된/감소된 ADCC"는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율의 증가/감소, 및/또는 상기 검사된 항체 농도 범위 내에서 관찰된 특이적 용해의 최대 백분율의 절반을 달성하는 데 필요한 항체 농도의 감소/증가 중 어느 한 가지로서 규정된다. ADCC의 증가/감소는 조작되지 않은 점을 제외하고, 당업자에게 공지된 동일한 표준 생성, 정제, 제제화 및 보관 방법을 이용하여 동일한 유형의 숙주 세포에 의해 생성된 동일한 항체에 의해 매개된, 상기 분석으로 측정된 ADCC에 상대적이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "단일클론 항체"는 실제적으로 동질성 항체의 모집단으로부터 획득된 항체를 지칭한다, 다시 말하면, 상기 모집단을 구성하는 개별 항체는 예를 들면, 자연 발생 돌연변이를 내포하거나 또는 단일클론 항체 제조물의 생산 동안 발생하는 가능한 변이체 항체 (이런 변이체는 일반적으로 미량으로 존재한다)를 제외하고, 동일하고 및/또는 동일한 에피토프에 결합한다. 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다중클론 항체 제조물과 대조적으로, 단일클론 항체 제조물의 각 단일클론 항체는 항원 상에서 단일 결정인자에 대해 지향된다. 따라서, 수식어 "단일클론"은 항체의 실제적으로 동질성 모집단으로부터 획득되는 것으로서 항체의 특징을 표시하고, 그리고 임의의 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본원 발명에 따라서 이용되는 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파지 전시 방법, 그리고 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포하는 유전자도입 동물을 활용하는 방법을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있는데, 이런 방법 및 단일클론 항체를 만들기 위한 다른 예시적인 방법은 본원에 설명된다.
"나신 항체"는 이종성 모이어티 (예를 들면, 세포독성 모이어티) 또는 방사성 표지에 접합되지 않는 항체를 지칭한다. 나신 항체는 약학 제제 내에 존재할 수 있다.
"선천적 항체"는 변화하는 구조를 갖는 자연 발생 면역글로불린 분자를 지칭한다. 예를 들면, 선천적 IgG 항체는 디설피드 결합되는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄로 구성되는, 약 150,000 달톤의 이종사량체성 당단백질이다. N 말단으로부터 C 말단으로, 각 중쇄는 가변 중쇄 도메인 또는 중쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VH), 그 이후에 3개의 불변 도메인 (CH1, CH2 및 CH3)을 갖는다. 유사하게, N 말단으로부터 C 말단으로, 각 경쇄는 가변 경쇄 도메인 또는 경쇄 가변 도메인으로도 불리는 가변 영역 (VL), 그 이후에 불변 경쇄 (CL) 도메인을 갖는다. 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열에 근거하여, 카파 (κ) 및 람다 (λ)로 불리는 두 가지 유형 중에서 한 가지에 배정될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 항원 결합 모이어티 또는 도메인에 대하여 용어 "첫 번째", "두 번째", "세 번째" 등은 하나 초과의 각 유형의 모이어티 또는 도메인이 있을 때 편의상 식별을 위해 이용된다. 이들 용어의 이용은 만약 명시적으로 진술되지 않으면, 특정한 순서 또는 배향을 부여하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "다중특이적" 및 "이중특이적"은 항원 결합 분자가 적어도 2개의 구별되는 항원 결정인자에 특이적으로 결합할 수 있다는 것을 의미한다. 전형적으로, 이중특이적 항원 결합 분자는 2개의 항원 결합 부위를 포함하고, 이들은 각각 상이한 항원 결정인자에 대해 특이적이다. 일정한 구체예에서, 이중특이적 항원 결합 분자는 2개의 항원 결정인자, 특히 2개의 구별되는 세포 상에서 발현되는 2개의 항원 결정인자에 동시에 결합할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "가" 또는 "결합가"는 항원 결합 분자 내에 특정된 숫자의 결합 부위의 존재를 표시한다. 따라서, 용어 "항원에 일가 결합"은 항원 결합 분자 내에 항원에 대해 특이적인 하나 (및 하나보다 많지 않은) 항원 결합 부위의 존재를 표시한다.
"항원 결합 부위"는 항원과의 상호작용을 제공하는, 항원 결합 분자의 부위, 다시 말하면, 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다. 예를 들면, 항체의 항원 결합 부위는 상보성 결정 영역 (CDR)으로부터 아미노산 잔기를 포함한다. 선천적 면역글로불린 분자는 전형적으로 2개의 항원 결합 부위를 갖고, Fab 분자는 전형적으로 단일 항원 결합 부위를 갖는다.
본원에서 이용된 바와 같이, "활성화 T 세포 항원"은 항원 결합 분자와의 상호작용 시에 T 세포 활성화를 유도하거나 또는 향상시킬 수 있는, T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구에 의해 발현된 항원 결정인자를 지칭한다. 구체적으로, 항원 결합 분자 및 활성화 T 세포 항원의 상호작용은 T 세포 수용체 복합체의 신호전달 캐스케이드를 촉발함으로써 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. 예시적인 활성화 T 세포 항원은 CD3이다. 특정한 구체예에서, 활성화 T 세포 항원은 CD3, 특히 CD3의 엡실론 아단위이다 (참조: 인간 서열의 경우에 UniProt 번호 P07766 (버전 130), NCBI RefSeq 번호 NP_000724.1; 또는 시노몰구스 [마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)] 서열의 경우에 UniProt 번호 Q95LI5 (버전 49), NCBI GenBank 번호 BAB71849.1).
본원에서 이용된 바와 같이, "T 세포 활성화"는 증식, 분화, 사이토킨 분비, 세포독성 효과기 분자 방출, 세포독성 활성, 그리고 활성화 마커의 발현에서 선택되는, T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구의 한 가지 이상의 세포 반응을 지칭한다. 본원 발명에서 이용된 T 세포 활성화 치료제는 T 세포 활성화를 유도할 수 있다. T 세포 활성화를 측정하기 위한 적합한 검정은 당해 분야에서 공지되고 본원에 설명된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "표적 세포 항원"은 표적 세포, 예를 들면 종양에서 세포 예컨대 암 세포 또는 종양 간질의 세포의 표면 상에 제시된 항원 결정인자를 지칭한다. 특정한 구체예에서, 표적 세포 항원은 CD20, 특히 인간 CD20이다 (참조: UniProt 번호 P11836).
본원에서 이용된 바와 같이, "B 세포 항원"은 B 림프구, 특히 악성 B 림프구의 표면 상에 제시되는 항원 결정인자를 지칭한다 (이 경우에 있어서 상기 항원은 또한 "악성 B 세포 항원"으로서 지칭된다).
본원에서 이용된 바와 같이, "T 세포 항원"은 T 림프구, 특히 세포독성 T 림프구의 표면 상에 제시되는 항원 결정인자를 지칭한다.
"Fab 분자"는 면역글로불린의 중쇄의 VH와 CH1 도메인 ("Fab 중쇄") 및 경쇄의 VL과 CL 도메인 ("Fab 경쇄")으로 구성되는 단백질을 지칭한다.
"키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 항원 결합 모이어티, 예를 들면, 표적화 항체의 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 막경유 도메인, 세포내 T 세포 활성화 신호전달 도메인 (예를 들면, T 세포 수용체의 CD3 제타 사슬), 그리고 임의적으로 하나 이상의 세포내 동시자극성 도메인 (예를 들면, CD28, CD27, CD137 (4-1BB), Ox40의)을 포함하는 유전적으로 조작된 수용체 단백질인 것으로 의미된다. CAR은 항원 인식, T 세포 활성화, 그리고 - 2세대 CAR의 경우에 - T 세포 기능성 및 존속을 강화하기 위한 동시자극을 매개한다. 검토를 위해 예를 들면, Jackson et al., Nat Rev Clin Oncol. (2016) 13, 370-383을 참조한다.
"융합된"은 구성요소 (예를 들면, Fab 분자 및 Fc 도메인 아단위)가 직접적으로 또는 하나 이상의 펩티드 링커를 통해, 펩티드 결합에 의해 연결되는 것으로 의미된다.
작용제의 "효과량"은 이것이 투여되는 세포 또는 조직에서 생리학적 변화를 야기하는 데 필요한 양을 지칭한다.
작용제, 예를 들면, 약학 조성물의 "치료 효과량"은 원하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 용량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다. 작용제의 치료 효과량은 예를 들면 질병의 부정적인 효과를 제거하거나, 감소시키거나, 지연시키거나, 최소화하거나 또는 예방한다.
"치료제"는 예를 들면, 치료를 받는 개체에서 질병의 자연 경과를 변경하려는 시도에서 개체에게 투여되고, 그리고 임상 병리의 예방을 위해 또는 임상 병리의 경과 동안 수행될 수 있는 약학 조성물의 활성 성분인 것으로 의미된다. "면역치료제"는 예를 들면, 종양에 대한 개체의 면역 반응을 복구하거나 또는 향상시키려는 시도에서 개체에게 투여되는 치료제를 지칭한다.
용어 "약학 조성물"은 그 안에 내포된 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 허용하는 그런 형태이고, 그리고 이러한 조성물이 투여될 개체에게 받아들이기 어려울 정도로 독성인 추가 성분을 내포하지 않는 제조물을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 운반체"는 개체에게 비독성인, 약학 조성물에서 활성 성분 이외의 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 운반체는 완충액, 부형제, 안정제 또는 보존제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
용어 "포장 삽입물" 또는 "사용 설명서"는 치료 산물의 상업적인 패키지 내에 관례적으로 포함되는 지침을 지칭하는 데 이용되는데, 이것은 이런 치료 산물의 이용에 관련된 징후, 용법, 용량, 투여, 병용 요법, 금기 및/또는 주의사항에 관한 정보를 내포한다.
본원에서 언급된 용어 "병용 치료"는 병용 투여 (여기서 두 가지 이상의 치료제가 동일하거나 또는 별개의 제제 내에 포함된다), 그리고 개별적 투여를 포괄하고, 이러한 사례에서, 본원에 보고된 바와 같은 항체의 투여는 추가 치료제 또는 치료제들, 바람직하게는 항체 또는 항체들의 투여에 앞서, 투여와 동시에 및/또는 투여 이후에 발생할 수 있다.
"교차" Fab 분자 ("Crossfab"로 또한 명명됨)는 Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는 (다시 말하면, 서로 대체되는) Fab 분자인 것으로 의미된다, 다시 말하면, 교차 Fab 분자는 경쇄 가변 도메인 VL 및 중쇄 불변 도메인 1 CH1로 구성되는 펩티드 사슬 (VL-CH1, N에서 C 말단 방향으로), 그리고 중쇄 가변 도메인 VH 및 경쇄 불변 도메인 CL로 구성되는 펩티드 사슬 (VH-CL, N에서 C 말단 방향으로)을 포함한다. 명료함을 위해, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 가변 도메인이 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 불변 도메인 1 CH1을 포함하는 펩티드 사슬은 본원에서 (교차) Fab 분자의 "중쇄" 로서 지칭된다. 반대로, Fab 경쇄 및 Fab 중쇄의 불변 도메인이 교환되는 교차 Fab 분자에서, 중쇄 가변 도메인 VH를 포함하는 펩티드 사슬은 본원에서 (교차) Fab 분자의 "중쇄" 로서 지칭된다.
그것과 대조적으로, "전통적인" Fab 분자는 자연 형식에서, 다시 말하면, 중쇄 가변과 불변 도메인으로 구성되는 중쇄 (VH-CH1, N에서 C 말단 방향으로), 그리고 경쇄 가변과 불변 도메인으로 구성되는 경쇄 (VL-CL, N에서 C 말단 방향으로)를 포함하는 Fab 분자인 것으로 의미된다.
용어 "폴리뉴클레오티드"는 단리된 핵산 분자 또는 작제물, 예를 들면 전령 RNA (mRNA), 바이러스-유래된 RNA, 또는 플라스미드 DNA (pDNA)를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 통상적인 포스포다이에스터 결합 또는 비-통상적인 결합 (예를 들면, 펩티드 핵산 (PNA)에서 발견되는 바와 같은 아미드 결합)을 포함할 수 있다. 용어 "핵산 분자"는 폴리뉴클레오티드 내에 존재하는 임의의 하나 이상의 핵산 절편, 예를 들면, DNA 또는 RNA 단편을 지칭한다.
"단리된" 핵산 분자 또는 폴리뉴클레오티드는 선천적 환경으로부터 이전된 핵산 분자, DNA 또는 RNA인 것으로 의도된다. 예를 들면, 벡터에 내포된 폴리펩티드를 인코딩하는 재조합 폴리뉴클레오티드는 본원 발명의 목적을 위하여 단리된 것으로 간주된다. 단리된 폴리뉴클레오티드의 또 다른 예는 이종 숙주 세포 내에 유지된 재조합 폴리뉴클레오티드 또는 용액 중의 정제된 (부분적으로 또는 실질적으로) 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 정상적으로 폴리뉴클레오티드 분자를 함유하는 세포에 함유된 폴리뉴클레오티드 분자를 포함하지만, 상기 폴리뉴클레오티드 분자는 염색체외에 존재하거나 이의 천연 염색체 위치와는 상이한 염색체 위치에 존재한다. 단리된 RNA 분자는 본원 발명의 생체내 또는 시험관내 RNA 전사체뿐 아니라 양성 및 음성 가닥 형태 및 이중 가닥 형태를 포함한다. 본원 발명에 따른 단리된 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 합성에 의해 생성된 이러한 분자들을 더 포함한다. 또한, 폴리뉴클레오티드 또는 핵산은 프로모터, 리보솜 결합 부위 또는 전사 종결인자와 같은 조절 요소일 수 있거나 조절 요소를 포함할 수 있다.
본원 발명의 참조 뉴클레오티드 서열과 예를 들면, 적어도 95% "동일한" 뉴클레오티드 서열을 갖는 핵산 또는 폴리뉴클레오티드는 폴리뉴클레오티드 서열이 참조 뉴클레오티드 서열의 각 100개 뉴클레오티드마다 5개까지의 점 돌연변이를 포함할 수 있다는 점을 제외하고, 상기 폴리뉴클레오티드의 뉴클레오티드 서열이 참조 서열과 동일하다는 것으로 의도된다. 다시 말하면, 참조 뉴클레오티드 서열과 적어도 95% 동일한 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드를 획득하기 위해, 참조 서열에서 5%까지의 뉴클레오티드가 결실되거나 또는 다른 뉴클레오티드로 치환될 수 있으며, 또는 참조 서열에서 총 뉴클레오티드 중 5%까지의 숫자의 뉴클레오티드가 참조 서열 내로 삽입될 수 있다. 참조 서열의 이들 변형은 참조 뉴클레오티드 서열의 5' 또는 3' 말단 위치에서 또는 이들 말단 위치 사이의 어딘가에서 일어날 수 있고, 참조 서열 내에 잔기 사이에서 개별적으로 또는 참조 서열 내에 하나 이상의 인접한 군으로 산재될 수 있다. 현실적인 문제로서, 임의의 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 본원 발명의 뉴클레오티드 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한지는 공지된 컴퓨터 프로그램, 예컨대 폴리펩티드에 대해 상기 논의된 것들 (예를 들면 ALIGN-2)을 전통적으로 이용하여 결정될 수 있다.
용어 "발현 카세트"는 표적 세포에서 특정 핵산의 전사를 가능하게 하는 일련의 특정된 핵산 요소로, 재조합적으로 또는 합성적으로 생성된 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 재조합 발현 카세트는 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 원형자 DNA, 바이러스, 또는 핵산 단편 내로 통합될 수 있다. 전형적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 부분은 다른 서열 중에서, 전사되는 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다. 일정한 구체예에서, 본원 발명의 발현 카세트는 본원 발명의 이중특이적 항원 결합 분자 또는 이들의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
용어 "벡터" 또는 "발현 벡터"는 "발현 작제물"과 동의어이고, 그리고 자신이 표적 세포 내에서 작동가능하게 연결되는 특이적 유전자를 도입하고 이의 발현을 주동하는 데 이용되는 DNA 분자를 지칭한다. 상기 용어는 자기 복제 핵산 구조로서 벡터뿐만 아니라 자신이 도입된 숙주 세포의 유전체 내로 통합된 벡터를 포함한다. 본원 발명의 발현 벡터는 발현 카세트를 포함한다. 발현 벡터는 대량의 안정된 mRNA의 전사를 가능하게 한다. 일단 발현 벡터가 표적 세포 내부에 있게 되면, 유전자에 의해 인코딩되는 리보핵산 분자 또는 단백질이 세포 전사 및/또는 번역 기구에 의해 생산된다. 한 구체예에서, 본원 발명의 발현 벡터는 본원 발명의 이중특이적 항원 결합 분자 또는 이들의 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 카세트를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "약"은 당업자에게 쉽게 공지된 개별 값에 대한 통상의 오차 범위를 지칭한다. 본원에서 값 또는 파라미터에서 "약"에 대한 언급은 상기 값 또는 파라미터 그 자체에 관계하는 구체예를 포함한다 (및 설명한다).
"B 세포 증식성 장애"는 환자에서 B 세포의 수가 건강한 개체에서 B 세포의 수와 비교하여 증가되고, 그리고 특히 B 세포수의 증가가 질병의 원인 또는 홀마크인 질병인 것으로 의미된다. "CD20 양성 B 세포 증식성 장애"는 B 세포, 특히 악성 B 세포 (정상적인 B 세포 이외에)가 CD20을 발현하는 B 세포 증식성 장애이다.
예시적인 B 세포 증식 장애는 비호지킨 림프종 (NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL; 예를 들면, 별도로 특정되지 않은 (NOS) 재발성 또는 불응성 DLBCL, 높은 등급 B 세포 림프종 (HGBCL; 예를 들면, HGBCL NOS, 이중 적중 HGBCL 및 삼중 적중 HGBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종 (PMBCL), 그리고 FL로부터 발생하는 DLBCL (변형된 FL; trFL)); 1-3b 등급 FL을 비롯한 여포성 림프종 (FL); 외투 세포 림프종 (MCL); 그리고 비장, 결절성 또는 외부 결절성 MZL을 비롯한 변연대 림프종 (MZL)을 포함한다. 한 구체예에서 CD20 양성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 또는 재발성 또는 불응성 MCL)이다.
"불응성 질병"은 일선 요법에 대해 완전 관해가 없는 것으로 규정된다. 한 구체예에서 불응성 질병은 선행 요법 후 6 개월 이내에 반응이 없거나 재발하는 것으로 규정된다. 한 구체예에서 불응성 질병은 다음 중에서 하나 이상에 의해 특징화된다: 일선 요법에 대한 최고 반응으로서 진행성 질병 (PD), 적어도 4회 주기의 일선 요법 (예를 들면, 4회 주기의 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 염산염 (히드록시다우노루비신), 빈크리스틴 황산염 (온코빈), 그리고 R-CHOP로도 약칭되는 프레드니손) 후 최고 반응으로서 안정적 질병 (SD), 또는 적어도 6회 주기 후 최고 반응으로서 부분 반응 (PR) 및 부분 반응 후 생검 입증된 잔존 질병 또는 질병 진행. "재발성 질병"은 일선 요법에 대한 완전 관해로서 규정된다. 한 구체예에서 질병 재발은 생검에 의해 입증된다. 한 구체예에서, 환자는 적어도 2가지 선행 전신 치료 섭생 (안트라사이클린을 내포하는 적어도 한 가지 선행 섭생 및 항 CD20 지향 요법을 내포하는 적어도 한 가지 선행 섭생) 후 재발하거나 이들에 반응하지 않았다.
"개체" 또는 "피험자"는 포유동물이다. 포유동물은 순치된 동물 (예를 들면, 소, 양, 고양이, 개 및 말), 영장류 (예를 들면, 인간 및 비인간 영장류 예컨대 원숭이), 토끼, 그리고 설치류 (예를 들면, 생쥐와 쥐)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 개체 또는 피험자는 인간이다. 한 가지 경우에, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다. 한 가지 경우에, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다.
"이식 부적격" 개체 또는 "자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 부적격" 개체는 자가 SCT에 대한 적격성을 충족하지 못하거나, 이것이 권장되지 않거나, 이것을 제공받을 수 없거나, 또는 이것을 거부하는 개체이다. 바람직한 개체 특성의 실례에는 ≤ 65세의 연령, > 60의 카르노프스키 수행 상태 (KPS; Karnofsky et al. Cancer. 1948; 1(4): 634-656), 예측값의 > 60%의 1초 강제 호기량 (FEV1), 예측값의 > 60%의 확산 폐활량 (DLCO), > 45%의 좌심실 박출률, 심장 박동 정상, ≤ 2 mg/100 mL의 혈청 빌리루빈, 알라닌 아미노전달효소 (ALT)/아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) < 2 × 정상, 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 mg/100mL, 크레아티닌 청소율 > 60 mL/분, 이차 활성 악성종양 없음, 임신하지 않음, 그리고 조절되지 않는 감염 (치아 포함) 없음 (Hamadani M et al. Bone Marrow Transplant. 2010; 45:1259-68)이 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "치료" (및 이의 문법적 변이, 예컨대 "치료하다" 또는 "치료하는")는 치료를 받는 개체에서 질병의 자연 경과를 변경하려는 시도에서 임상적 개입을 지칭하고, 그리고 임상 병리의 예방을 위해 또는 임상 병리의 경과 동안 수행될 수 있다. 바람직한 치료 효과는 질병의 발생 또는 재발의 예방, 증상의 경감, 질병의 임의의 직접적인 또는 간접적인 병리학적 결과의 축소, 전이 예방, 질병 진행의 속도 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고 관해 또는 개선된 예후를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 방법은 질병의 발달을 지연시키거나 또는 질병의 진행을 늦추는 데 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 장애 또는 질병의 "진행 지연"은 질병 또는 장애 (예를 들면, CD20 양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들면, NHL, 예를 들면, DLBCL)의 발달을 미루고, 방해하고, 늦추고, 지연시키고, 안정시키고 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질병의 이력 및/또는 치료를 받는 개체에 따라 시간 길이가 변할 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의미한 지연은 개체에서 질병이 발달하지 않는다는 점에서, 실제로 예방을 포괄할 수 있다. 예를 들면, 후기 단계 암에서, 중추신경계 (CNS) 전이의 발달이 지연될 수 있다.
"감소시키다" 또는 "저해하다"는 예를 들면, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 초과의 전반적인 감소를 유발하는 능력인 것으로 의미된다. 명료함을 위해, 상기 용어는 또한, 제로 (또는 분석 방법의 검출 한계 미만)까지 감소, 다시 말하면, 완전한 소멸 또는 제거를 포함한다. 일정한 구체예에서, 감소시키거나 또는 저해하다는 이중특이적 항체의 목표 용량을 이용한 불변의 미리 설정된 투약에 비하여 본원 발명의 스텝업 투약 섭생을 이용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료 이후에 바람직하지 않은 사건, 예컨대 사이토킨 유발 독성 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입 관련 반응 (IRR), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경학적 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성의 감소 또는 저해를 지칭할 수 있다. 다른 구체예에서, 감소시키거나 또는 저해하다는 항체 Fc 영역에 의해 매개되는 항체의 효과기 기능을 지칭할 수 있고, 이런 효과기 기능은 보체 의존성 세포독성 (CDC), 항체-의존성 세포 세포독성 (ADCC), 그리고 항체-의존성 세포 식균작용 (ADCP)을 특이적으로 포함한다. 다른 구체예에서, 감소시키거나 또는 저해하다는 치료되는 CD20 양성 B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), MCL, 높은 등급 B 세포 림프종, 또는 PMLBCL)의 증상, 전이의 존재 또는 크기, 또는 일차 종양의 크기를 지칭할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "투여하는"은 1회 용량의 화합물 (예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체) 또는 조성물 (예를 들면, 약학 조성물, 예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는 약학 조성물)을 개체에게 제공하는 방법인 것으로 의미된다. 본원에 설명된 방법에서 활용되는 화합물 및/또는 조성물은 정맥내 (예를 들면, 정맥내 주입에 의해) 투여될 수 있다.
본원에서 치료제 (예를 들면, 이중특이적 항체)의 "고정된" 또는 "편평" 용량은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)에 대한 고려 없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 고정된 또는 편평 용량은 이런 이유로, mg/kg 용량 또는 mg/m2 용량으로서 제공되지 않고, 오히려 치료제의 절대량 (예를 들면, mg)으로서 제공된다.
본원에서 "목표 용량"은 치료 효과를 달성하는, 다시 말하면, 원하는 임상 효능을 달성하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 용량을 지칭한다. 글로피타맙의 경우에 가능한 목표 용량은 16 mg 또는 30 mg인 것으로 밝혀졌다.
"목표 용량으로 불변의 또는 미리 설정된 투약" 및 "스텝업 투약 섭생이 없는 치료 섭생"은 처음 몇 번의 치료 주기에는 더 낮은 용량을 이용하고 2차 또는 그 이후 치료 주기에서만 목표 용량에 도달하는 스텝업 투약과는 대조적으로, 1차와 2차 주기 및 선택적으로 임의의 후속 치료 주기에서 동일한 용량을 이용하는 투약 일정을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료 주기" 또는 "주기" (약어: "C")는 규칙적인 일정으로 반복되고 임의적으로 중간에 휴지기 (치료 없음)가 있는, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 1회 이상 투약의 코스를 의미한다. 본원 발명의 한 가지 양상에서, 1차 치료 주기는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 첫 번째와 두 번째 투약, 그 이후에 휴지기를 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 1차 치료 주기는 1차 주기의 1일 자에 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 첫 번째 투약, 그리고 1차 주기의 8일 자에 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 두 번째 투약, 그 이후에 12 일의 휴지기를 포함한다. 한 구체예에서 2차 및 임의의 후속 주기는 상기 주기의 1일 자에 제공된 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 1회 투약, 그 이후에 20 일의 휴지기를 포함한다. 한 구체예에서, 1회 치료 주기는 21 일을 포함한다. 다른 구체예에서, 1회 치료 주기는 14 일을 포함한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 1회 이상의 투약을 포함하는 치료 주기는 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 예를 들면, 항-CD20 항체, 특히 오비누투주맙의 1회 이상의 투약을 더욱 포함할 수 있다. 본원 발명에 따른 치료 일정은 2회 이상의 치료 주기, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 특히 12회의 치료 주기를 포함할 수 있다.
"개체 반응" 또는 "반응"은 (1) 속도의 늦춤 및 완전한 중지를 비롯하여, 질병 진행 (예를 들면, CD20 양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL))의 진행)의 얼마간 저해; (2) 종양 크기의 감소; (3) 인접한 주변 장기 및/또는 조직 내로 암 세포 침윤의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (4) 전이의 저해 (다시 말하면, 감소, 속도 늦춤 또는 완전한 중단); (5) CD20 양성 B 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애와 연관된 한 가지 이상의 증상의 얼마간 경감; (6) 전체 생존 및 진행 없는 생존을 비롯한, 생존 길이의 증가 또는 연장; 및/또는 (7) 치료 이후에 소정의 시점에서 감소된 사망을 제한 없이 포함하는, 개체에 대한 유익성을 표시하는 임의의 종결점을 이용하여 평가될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "완전 반응" 또는 "CR"은 모든 표적 병변의 소멸을 지칭한다. 한 구체예에서 CR을 결정하기 위해 표준 NHL 반응 기준이 평가된다. (Lugano Classification, Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.).
본원에서 이용된 바와 같이, "부분 반응" 또는 "PR" 은 기준선 최장 직경 합계 (SLD)를 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SLD에서 적어도 30% 감소, 또는 기준선 최장 직경 결과물 (SPD)을 기준으로서 간주할 때, 표적 병변의 SPD에서 적어도 50% 감소를 지칭한다.
"지속된 반응"은 치료의 중단 후 종양 성장을 감소시키는 것에 대한 지속된 효과를 지칭한다. 예를 들면, 종양 크기가 투여 시기의 시작 시점에서 크기와 비교하여, 동일하거나 또는 더 작게 남아있을 수 있다. 일부 구체예에서, 지속된 반응은 치료 지속 기간과 적어도 동일하거나, 치료 지속 기간의 적어도 1.5x, 2.0x, 2.5x, 또는 3.0x 길이인 지속 기간을 갖는다.
개체의 "효과적인 반응" 또는 약제를 이용한 치료에 대한 개체의 "반응성" 및 유사한 자구는 질병 또는 장애, 예컨대 암의 위험에 처해 있거나, 또는 이것을 겪는 개체에게 부여된 임상적 또는 치료적 유익성을 지칭한다. 한 구체예에서, 이런 유익성에는 생존 (전체 생존 및 진행 없는 생존 포함) 연장; 객관적인 반응 (완전 반응 또는 부분 반응 포함) 유발; 또는 암의 징후 또는 증상 개선 중에서 한 가지 이상이 포함된다.
"완전 반응의 지속 기간" (DOCR)은 문서화된 질병 진행 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것) 때까지 문서화된 CR의 초기 발생부터 시간으로서 규정된다. 한 구체예에서, DOCR은 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.)에 근거하여 평가된다.
"객관적인 반응의 지속 기간" (DOR)은 질병 진행, 재발 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망의 시점까지 문서화된, 객관적인 반응의 첫 번째 발생으로서 규정된다. 한 구체예에서, DOR은 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.)에 근거하여 평가된다.
"진행 없는 생존" (PFS)은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 일차 치료로부터 질병 진행 또는 관련 없는 원인으로 인한 사망 (어느 쪽이든 먼저 발생하는 것)의 첫 번째 발생까지의 시간으로서 규정된다. 한 구체예에서, PFS는 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.)에 근거하여 평가된다.
"전체 생존" (OS)은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 일차 치료로부터 관련 없는 원인으로 인한 사망의 일자까지의 시간으로서 규정된다.
"첫 번째 전체 반응까지 시간" (TFOR)은 치료 시작부터 첫 번째 문서화된 반응까지의 시간으로서 규정된다. 한 구체예에서, TFOR은 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.)에 근거하여 평가된다.
"첫 번째 완전 반응까지 시간" (TFCR)은 치료 시작부터 첫 번째 문서화된 완전 반응까지의 시간으로서 규정된다. 한 구체예에서, TFCR은 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067.)에 근거하여 평가된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "객관적인 반응률" 또는 "전체 반응률" (ORR)은 부분 반응 (PR) 비율 및 완전 반응 (CR) 비율의 합계로서 규정된다. 한 구체예에서, ORR은 루가노 분류 (Cheson et al. J Clin Oncol. 2014 Sep 20; 32(27): 3059-3067)에 근거하여 평가된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "안정적 질병" 또는 "SD"는 치료가 시작된 이후로 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변에서 PR의 자격이 있을 만큼 충분한 위축이 없음 및 PD의 자격이 있을 만큼 충분한 증가가 없음을 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "진행성 질병" 또는 "PD"는 치료가 시작되거나, 또는 하나 이상의 새로운 병변의 존재 이후로 기록된, 가장 작은 SLD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변의 SLD에서 적어도 20% 증가, 또는 가장 작은 SPD를 기준으로서 간주할 때 표적 병변의 SPD에서 적어도 50% 증가를 지칭한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "주입 관련 반응," "IRR" 또는 "주입 관련 이상사례"는 약물 (예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들면, 글로피타맙; 또는 항-CD79b 항체 약물 접합체, 예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)의 투여 동안 또는 투여 후 24 시간 이내에 환자 또는 개체에서 발생하는 이상사례이다. IRR은 예를 들면, NCI CTCAE v.4에 따라서 1-5의 등급으로서 등급 분류될 수 있다.
용어 "PD-1 축 결합 길항제"는 PD-1 신호전달 축에서 신호전달로부터 발생하는 T 세포 기능장애를 제거하기 위해 - 결과적으로 T 세포 기능 (예를 들면, 증식, 사이토킨 생산, 표적 세포 사멸)을 복원하거나 또는 향상시키기 위해, PD-1 축 결합 파트너 및 이의 결합 파트너 중 하나 이상과의 상호작용을 저해하는 분자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제, PD-L1 결합 길항제 및 PD-L2 결합 길항제를 포함한다.
용어 "PD-1 결합 길항제"는 PD-1의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대 PD-L1, PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 결합 파트너 중 하나 이상에 대한 PD-1의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 PD-L1 및/또는 PD-L2에 대한 PD-1의 결합을 저해한다. 예를 들면, PD-1 결합 길항제는 PD-1의 PD-L1 및/또는 PD-L2와의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 기능장애성 T 세포를 더 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과 반응을 향상시키기 위해), PD-1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이것을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 펨브로리주맙 (이전에 람브롤리주맙 (MK-3475))이다. 다른 특정한 양상에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 MDX-1106 (니볼루맙)이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 MK-3475 (펨브로리주맙)이다. 일부 구체예에서, PD-1 결합 길항제는 MED1-0680이다. 일부 경우에, PD-1 결합 길항제는 PDR001 (스파르탈리주맙)이다. 일부 경우에, PD-1 결합 길항제는 REGN2810 (세미플리맙)이다. 일부 경우에, PD-1 결합 길항제는 BGB-108이다. 다른 경우에, PD-1 결합 길항제는 프로골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 또는 토리팔리맙이다.
PD-1 축 결합 길항제의 추가 실례는 세미플리맙, 프로골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 레티판리맙, 스파르탈리주맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 제놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, CX-072, IMC-001, KL-A167, 부디갈리맙, AMG 404, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, GS-4224, INCB086550, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, MAX-10181, RC98, BION-004, AM0001, CB201, ENUM 244C8, ENUM 388D4, AUNP-012, STI-1110, ADG104, AK-103, LBL-006, hAb21, AVA-004, PDL-GEX, INCB090244, KD036, KY1003, LYN192, MT-6035, VXM10, YBL-007, ABSK041, GB7003, JS-003, 그리고 HS-636을 포함한다.
용어 "PD-L1 결합 길항제"는 PD-L1의 이의 결합 파트너 중 어느 하나 이상, 예컨대 PD-1 또는 B7-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 결합 파트너에 대한 PD-L1의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-1 및/또는 B7-1에 대한 PD-L1의 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 PD-L1의 이의 결합 파트너, 예컨대 PD-1 또는 B7-1 중 하나 이상과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L1 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 기능장애성 T 세포를 더 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과 반응을 향상시키기 위해), PD-L1을 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이것을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 특정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A로도 알려져 있고 본원에 설명된 아테졸리주맙 (CAS 등록 번호: 1422185-06-5)이다. 다른 특정한 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 설명된 MDX-1105이다. 또 다른 특정한 양상에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 설명된 MEDI4736이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "아테졸리주맙"은 국제일반명칭 (INN) List 112 (WHO Drug Information, Vol. 28, No. 4, 2014, p. 488), 또는 CAS 등록 번호 1380723-44-3을 갖는 항-PD-L1 길항제 항체를 지칭한다.
용어 "PD-L2 결합 길항제"는 PD-L2의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 분자를 지칭한다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 결합 파트너 중 하나 이상에 대한 PD-L2의 결합을 저해하는 분자이다. 특정한 양상에서, PD-L2 결합 길항제는 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 저해한다. 일부 구체예에서, PD-L2 길항제는 PD-L2의 이의 결합 파트너 중 하나 이상, 예컨대 PD-1과의 상호작용으로부터 발생하는 신호 전달을 감소시키거나, 차단하거나, 저해하거나, 제거하거나 또는 간섭하는 항-PD-L2 항체, 이들의 항원 결합 단편, 면역부착소, 융합 단백질, 올리고펩티드 및 기타 분자를 포함한다. 한 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 기능장애성 T 세포를 더 적게 기능장애성이 되도록 만들기 위해 (예를 들면, 항원 인식에 대한 효과 반응을 향상시키기 위해), PD-L2를 통한 T 림프구 매개된 신호전달에서 발현된 세포 표면 단백질에 의해 또는 이것을 통해 매개되는 음성 동시자극성 신호를 감소시킨다. 일부 구체예에서, PD-L2 결합 길항제는 면역부착소이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "화학요법제"는 암, 예컨대 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애), 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL; 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL; 예를 들면, 1 등급 FL, 2 등급 FL, 3 등급 FL (예를 들면, 3a 등급 FL, 3b 등급 FL), 또는 변형된 FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 변연대 림프종 (MZL)), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 NHL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 재발성 또는 불응성 MCL, 또는 변연대 림프종 (MZL)))의 치료에 유용한 화합물을 지칭한다. 화학요법제의 실례는 EGFR 저해제 (소분자 저해제 (예를 들면, 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.); PD 183805 (CI 1033, 2-프로펜아미드, N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[3-(4-모르폴리닐)프로폭시]-6-퀴나졸리닐]-, 중염산염, Pfizer Inc.); ZD1839, 제피티닙 (IRESSA®) 4-(3'-클로로-4'-플루오로아닐리노)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린, AstraZeneca); ZM 105180 ((6-아미노-4-(3-메틸페닐-아미노)-퀴나졸린, Zeneca); BIBX-1382 (N8-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-N2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피리미도[5,4-d]피리미딘-2,8-디아민, Boehringer Ingelheim); PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-페닐에틸)아미노]-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-일]-페놀); (R)-6-(4-히드록시페닐)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘); CL-387785 (N-[4-[(3-브로모페닐)아미노]-6-퀴나졸리닐]-2-부틴아미드); EKB-569 (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐]-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드) (Wyeth); AG1478 (Pfizer); AG1571 (SU 5271; Pfizer); 및 이중 EGFR/HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016 또는 N-[3-클로로-4-[(3 플루오로페닐)메톡시]페닐]-6[5[[[2메틸술포닐)에틸]아미노]메틸]-2-푸라닐]-4-퀴나졸린아민) 포함); 티로신 키나아제 저해제 (예를 들면, EGFR 저해제; 소분자 HER2 티로신 키나아제 저해제 예컨대 TAK165 (Takeda); ErbB2 수용체 티로신 키나아제의 경구 선택적 저해제인 CP-724,714 (Pfizer 및 OSI); EGFR에 우선적으로 결합하지만 HER2와 EGFR 과발현 세포 둘 모두를 저해하는 이중-HER 저해제 예컨대 EKB-569 (Wyeth로부터 가용); PKI-166 (Novartis); 범-HER 저해제 예컨대 카넬티니브 (CI-1033; Pharmacia); Raf-1 신호전달을 저해하는 Raf-1 저해제 예컨대 안티센스 작용제 ISIS-5132 (ISIS Pharmaceuticals); 비-HER 표적화 티로신 키나아제 저해제 예컨대 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Glaxo SmithKline); 다중표적화된 티로신 키나아제 저해제 예컨대 수니티닙 (SUTENT®, Pfizer); VEGF 수용체 티로신 키나아제 저해제 예컨대 바탈라닙 (PTK787/ZK222584, Novartis/Schering AG); MAPK 세포외 조절된 키나아제 I 저해제 CI-1040 (Pharmacia); 퀴나졸린, 예컨대 PD 153035,4-(3-클로로아닐리노) 퀴나졸린; 피리도피리미딘; 피리미도피리미딘; 피롤로피리미딘, 예컨대 CGP 59326, CGP 60261 및 CGP 62706; 피라졸로피리미딘, 4-(페닐아미노)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘; 쿠르쿠민 (디페룰로일 메탄, 4,5-비스 (4-플루오로아닐리노)프탈리미드); 니트로티오펜 모이어티를 내포하는 티르포스틴; PD-0183805 (Warner-Lamber); 안티센스 분자 (예를 들면, HER 인코딩 핵산에 결합하는 것들); 퀴녹살린 (미국 특허 번호 5,804,396); 트리포스틴 (미국 특허 번호 5,804,396); ZD6474 (Astra Zeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); 범-HER 저해제 예컨대 CI-1033 (Pfizer); 아피니탁 (ISIS 3521; Isis/Lilly); PKI 166 (Novartis); GW2016 (Glaxo SmithKline); CI-1033 (Pfizer); EKB-569 (Wyeth); 세막시닙 (Pfizer); ZD6474 (AstraZeneca); PTK-787 (Novartis/Schering AG); INC-1C11 (Imclone); 및 라파마이신 (시로리무스, RAPAMUNE®)); 프로테아좀 저해제 예컨대 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.); 디술피람; 에피갈로카테킨 갈산염; 살리노스포라미드 A; 카르필조밉; 17-AAG (젤다나마이신); 라디시콜; 유산 탈수소효소 A (LDH-A); 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca); 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 피나수네이트 (VATALANIB®, Novartis); 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi); 5-FU (5-플루오로우라실); 류코보린; 로나파밉 (SCH 66336); 소라페닙 (NEXAVAR®, Bayer Labs); AG1478, 알킬화제 예컨대 티오테파 및 CYTOXAN® 시클로포스파미드; 알킬 술폰산염 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 비롯한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌 (특히 불라탁신 및 불라타시논); 캄프토테신 (토포테칸 및 이리노테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 부신피질 스테로이드 (프레드니손 및 프레드니솔론 포함); 시프로테론 아세트산염; 피나스테리드 및 두타스테리드를 비롯한 5α-환원효소); 보리노스탯, 로미뎁신, 파노비노스탯, 발프로산, 모세티노스탯 돌라스타틴; 알데스류킨, 탈크 듀오카마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘루테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로람부실, 클로마파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 산화물 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소요소 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제 예컨대 에네다인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 특히 칼리키아마이신 γ1 및 칼리키아마이신 ω1); 디네미신 A를 비롯한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색단백질 에네다인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 튜베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 대사길항물질 예컨대 메토트렉사트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉사트, 프테로프테린, 트리메트렉사트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피온산염, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항아드레날제 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프로릴산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에니루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트렉사트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티니움 아세트산염; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 질산염; 히드록시요소; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피담놀; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS Natural Products); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 티오테파; 클로람부실; GEMZAR® (젬시타빈); 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉사트; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉사트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®); 이반드로네이트; CPT-11; 국소이성화효소 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 그리고 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체를 포함한다.
화학요법제는 또한, (i) 예를 들면, 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 구연산염 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리녹시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON® (토레미핀 구연산염)을 비롯하여, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 저해하는 작용을 하는 항호르몬 작용제 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자 (SERMs); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타아제를 저해하는 아로마타아제 저해제, 예컨대 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE® (메게스트롤 아세트산염), AROMASIN® (엑세메스테인; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR® (보로졸), FEMARA® (레트로졸; Novartis) 및 ARIMIDEX® (아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항안드로겐 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤라이드 및 고세렐린; 부세렐린, 트립테렐린, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 디에틸스틸베스트롤, 프레마린, 플루오시메스테론, 모든 트랜스레티노산, 펜레티나이드뿐만 아니라 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나아제 저해제; (v) 지질 키나아제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 일탈적 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자, 예컨대 예를 들면, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras의 발현을 저해하는 것들; (vii) 리보자임 예컨대 VEGF 발현 저해제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®; (ix) 빈카 (예를 들면, 빈크리스틴 및 빈블라스틴), NAVELBINE® (비노렐빈), 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀, 냅-파클리탁셀 및 도세탁셀), 국소이성화효소 II 저해제 (예를 들면, 독소루비신, 에피루비신, 다우노루비신, 에토포시드 및 블레오마이신), 그리고 DNA 알킬화제 (예를 들면, 타목시겐, 다카르바진, 메클로르에타민, 시스플라틴, 메토트렉사트, 5-플루오로우라실 및 ara-C)를 비롯한 성장 저해제; 그리고 (x) 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용되는 염, 산, 전구약물 및 유도체를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "세포독성 작용제"는 세포 기능을 저해하거나 또는 예방하고 및/또는 세포 사멸 또는 파괴를 유발하는 물질을 지칭한다. 세포독성 작용제는 방사성동위원소 (예를 들면, 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Sm, 212Bi, 32P, 212Pb 및 Lu의 방사성동위원소); 화학요법제 또는 약물 (예를 들면, 메토트렉사트, 아드리아마이신, 또는 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 또는 에토포시드), 독소루비신, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실, 다우노루비신 또는 다른 중격제); 성장 저해제; 효소 및 이들의 단편, 예컨대 핵산분해 효소; 항생제; 독소, 예컨대 소분자 독소, 또는 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소뿐만 아니라 이들의 단편 및/또는 변이체; 그리고 아래에 개시된 다양한 항종양 또는 항암 작용제를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
III. 본원 발명의 방법에 이용하기 위한 치료제
A. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체
본원 발명은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대한 새로운 용량을 제공한다. 한 구체예에서, 항체는 단일클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 다중클론 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간화 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 키메라 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 IgG-부류 항체, 특히 IgG1 하위부류 항체이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 재조합 항체이다.
일정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 단편을 포함한다. 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2, Fv 및 scFv 단편, 그리고 아래에 설명된 다른 단편을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 일정한 항체 단편에 관한 검토를 위해, Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)를 참조한다. ScFv 단편에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Pl
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ckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)를 참조한다; 또한, WO 93/16185; 및 미국 특허 번호 5,571,894와 5,587,458을 참조한다. 구제 수용체 결합 에피토프 잔기를 포함하고 증가된 생체내 반감기를 갖는 Fab 및 F(ab')2 단편에 관한 논의를 위해, 미국 특허 번호 5,869,046을 참조한다. 한 구체예에서, 항체 단편은 Fab 단편 또는 scFv 단편이다.
디아바디는 이가 또는 이중특이적일 수 있는 2개의 항원 결합 부위를 갖는 항체 단편이다. 참조: 예를 들면, EP 404,097; WO 1993/01161; Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003); 및 Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993). 트리아바디 및 테트라바디 역시 Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)에 설명된다.
단일 도메인 항체는 항체의 중쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부, 또는 항체의 경쇄 가변 도메인 중에서 전부 또는 일부를 포함하는 항체 단편이다. 일정한 구체예에서, 단일 도메인 항체는 인간 단일 도메인 항체이다 (Domantis, Inc., Waltham, MA; 참조: 예를 들면, 미국 특허 번호 6,248,516 B1).
항체 단편은 본원에 설명된 바와 같이, 무손상 항체의 단백질분해성 소화뿐만 아니라 재조합 숙주 세포 (예를 들면 대장균 (E. coli) 또는 파지)에 의한 생산을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 다양한 기술에 의해 만들어질 수 있다.
일정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 키메라 항체이다. 일정한 키메라 항체는 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567; 및 Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))에 설명된다. 한 가지 실례에서, 키메라 항체는 비인간 가변 영역 (예를 들면, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 또는 비인간 영장류, 예컨대 원숭이로부터 유래된 가변 영역) 및 인간 불변 영역을 포함한다. 추가의 실례에서, 키메라 항체는 "부류 전환된" 항체인데, 여기서 부류 또는 하위부류가 부모 항체의 것으로부터 변화되었다. 키메라 항체는 이들의 항원 결합 단편을 포함한다.
일정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간화 항체이다. 전형적으로, 비인간 항체는 부모 비인간 항체의 특이성 및 친화성을 유지하면서, 인간에 대한 면역원성을 감소시키기 위해 인간화된다. 일반적으로, 인간화 항체는 HVR, 예를 들면 CDR (또는 이들의 부분)이 비인간 항체로부터 유래되고, 그리고 FR (또는 이들의 부분)이 인간 항체 서열로부터 유래되는 하나 이상의 가변 도메인을 포함한다. 인간화 항체는 임의적으로, 인간 불변 영역의 적어도 일부를 또한 포함할 것이다. 일부 구체예에서, 인간화 항체에서 일부 FR 잔기는 예를 들면, 항체 특이성 또는 친화성을 복원하거나 또는 개선하기 위해, 비인간 항체 (예를 들면, HVR 잔기가 유래되는 항체)로부터 상응하는 잔기로 치환된다.
인간화 항체 및 이들을 만드는 방법은 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)에서 검토되고, 그리고 예를 들면, Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); Queen et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989); US 특허 번호 5, 821,337, 7,527,791, 6,982,321 및 7,087,409; Kashmiri et al., Methods 36:25-34 (2005) (특이성 결정 영역 (SDR) 합체를 설명); Padlan, Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) ("표면치환"을 설명); Dall'Acqua et al., Methods 36:43-60 (2005) ("FR 셔플링"을 설명); 그리고 Osbourn et al., Methods 36:61-68 (2005) 및 Klimka et al., Br. J. Cancer, 83:252-260 (2000) (FR 셔플링에 대한 "보도된 선택" 접근방식을 설명)에서 더욱 설명된다.
인간화에 이용될 수 있는 인간 프레임워크 영역은 다음을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다: "최고 적합" 방법을 이용하여 선택된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Sims et al. J. Immunol. 151:2296 (1993)); 경쇄 또는 중쇄 가변 영역의 특정 하위군의 인간 항체의 공통 서열로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Carter et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); 및 Presta et al. J. Immunol., 151:2623 (1993)); 인간 성숙 (체성으로 돌연변이된) 프레임워크 영역 또는 인간 생식계열 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Almagro and Fransson, Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)); 그리고 스크리닝 FR 라이브러리로부터 유래된 프레임워크 영역 (참조: 예를 들면, Baca et al., J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997) 및 Rosok et al., J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996)).
일정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 인간 항체이다. 인간 항체는 당해 분야에서 공지된 다양한 기술을 이용하여 생산될 수 있다. 인간 항체는 van Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 및 Lonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)에서 전반적으로 설명된다.
인간 항체는 항원 공격에 대한 응답으로 무손상 인간 항체 또는 인간 가변 영역을 포함하는 무손상 항체를 생성하도록 변형된 유전자도입 동물에 면역원을 투여함으로써 제조될 수 있다. 이런 동물은 전형적으로, 내인성 면역글로불린 좌위를 대체하거나, 또는 염색체외로 존재하거나 또는 동물의 염색체 내로 무작위로 통합되는 인간 면역글로불린 좌위 중에서 전부 또는 일부를 내포한다. 이런 유전자도입 생쥐에서, 내인성 면역글로불린 좌위는 일반적으로 비활성화된다. 유전자도입 동물로부터 인간 항체를 획득하기 위한 방법에 관한 검토를 위해, Lonberg, Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)를 참조한다. 또한, 예를 들면, XENOMOUSETM 기술을 설명하는 미국 특허 번호 6,075,181 및 6,150,584; HuMab® 기술을 설명하는 미국 특허 번호 5,770,429; K-M MOUSE® 기술을 설명하는 미국 특허 번호 7,041,870, 그리고 VelociMouse® 기술을 설명하는 미국 특허 출원 공개 번호 US 2007/0061900을 참조한다. 이런 동물에 의해 생성된 무손상 항체로부터 인간 가변 영역은 예를 들면, 상이한 인간 불변 영역과 조합함으로써 더욱 변형될 수 있다.
인간 항체는 또한, 하이브리도마-기초된 방법에 의해 만들어질 수 있다. 인간 단일클론 항체의 생산을 위한 인간 골수종 및 생쥐-인간 헤테로골수종 세포주가 설명되었다. (참조: 예를 들면, Kozbor J. Immunol., 133: 3001 (1984); Brodeur et al., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987); 및 Boerner et al., J. Immunol., 147: 86 (1991).) 인간 B 세포 하이브리도마 기법을 통해 생성된 인간 항체 역시 Li et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)에 설명된다. 추가 방법은 예를 들면, 미국 특허 번호 7,189,826 (하이브리도마 세포주로부터 단일클론 인간 IgM 항체의 생산을 설명) 및 Ni, Xiandai Mianyixue, 26(4):265-268 (2006) (인간-인간 하이브리도마를 설명)에 설명된 것들을 포함한다. 인간 하이브리도마 기법 (트리오마 기술) 역시 Vollmers and Brandlein, Histology and Histopathology, 20(3):927-937 (2005) 및 Vollmers and Brandlein, Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology, 27(3):185-91 (2005)에 설명된다.
인간 항체는 또한, 인간 유래된 파지 전시 라이브러리에서 선택되는 Fv 클론 가변 도메인 서열을 단리함으로써 생성될 수 있다. 이런 가변 도메인 서열은 이후, 원하는 인간 불변 도메인과 조합될 수 있다. 항체 라이브러리로부터 인간 항체를 선택하기 위한 기술은 아래에 설명된다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 내에 포함된 결합 도메인은 원하는 활성 또는 활성들을 갖는 결합 항체에 대해 조합 라이브러리를 스크리닝함으로써 단리될 수 있다. 예를 들면, 파지 전시 라이브러리를 생성하고, 그리고 원하는 결합 특징을 소유하는 항체에 대해 이런 라이브러리를 스크리닝하기 위한 다양한 방법이 당해 분야에서 공지된다. 이런 방법은 예를 들면, Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)에서 검토되고, 그리고 예를 들면, McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 및 Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)에서 더욱 설명된다.
일정한 파지 전시 방법에서, VH와 VL 유전자의 레퍼토리는 중합효소 연쇄 반응 (PCR)에 의해 별개로 클로닝되고 파지 라이브러리에서 무작위로 재조합되는데, 이들 라이브러리는 이후, Winter et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455 (1994)에 설명된 바와 같이 항원 결합 파지에 대해 스크리닝될 수 있다. 파지는 전형적으로, 단일 사슬 Fv (scFv) 단편으로서 또는 Fab 단편으로서 항체 단편을 전시한다. 면역화된 공급원으로부터 라이브러리는 하이브리도마를 작제하는 요건 없이 면역원에 대한 높은 친화성 항체를 제공한다. 대안으로, 미경험 레퍼토리는 Griffiths et al., EMBO J, 12: 725-734 (1993)에 의해 설명된 바와 같이, 면역화 없이 넓은 범위의 비자가 및 또한 자가 항원에 대한 항체의 단일 공급원을 제공하도록 클로닝될 수 있다 (예를 들면, 인간으로부터). 최종적으로, 미경험 라이브러리는 또한, Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227: 381-388 (1992)에 의해 설명된 바와 같이, 줄기 세포로부터 재배열되지 않은 V-유전자 분절을 클로닝하고, 그리고 고도로 가변적 CDR3 영역을 인코딩하고 시험관내에서 재배열을 달성하기 위한 무작위 서열을 내포하는 PCR 프라이머를 이용함으로써 합성적으로 만들어질 수 있다. 인간 항체 파지 라이브러리를 설명하는 특허 공보는 예를 들면, US 특허 번호 5,750,373, 그리고 US 특허 공개 번호 2005/0079574, 2005/0119455, 2005/0266000, 2007/0117126, 2007/0160598, 2007/0237764, 2007/0292936 및 2009/0002360을 포함한다.
인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 또는 항체 단편은 본원에서 인간 항체 또는 인간 항체 단편인 것으로 고려된다.
이중특이적 항체를 만들기 위한 기술은 상이한 특이성을 갖는 2개의 면역글로불린 중쇄-경쇄 쌍의 재조합 공동발현 (참조: Milstein and Cuello, Nature 305: 537 (1983)), WO 93/08829 및 Traunecker et al., EMBO J. 10: 3655 (1991)), 그리고 "노브-인-홀 (knob-in-hole)" 조작 (참조: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,731,168)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다중특이적 항체는 또한, 항체 Fc-이종이량체성 분자를 만들기 위해 정전 스티어링 효과를 조작하고 (WO 2009/089004A1); 두 개 이상의 항체 또는 단편을 교차연결하고 (예를 들면, US 특허 번호 4,676,980 및 Brennan et al., Science, 229: 81 (1985)을 참조한다); 이중특이적 항체를 생성하기 위해 류신 지퍼를 이용하고 (예를 들면, Kostelny et al., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992)을 참조한다); 이중특이적 항체 단편을 만들기 위해 "디아바디" 기술을 이용하고 (예를 들면, Hollinger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993)을 참조한다); 그리고 단일 사슬 Fv (sFv) 이량체를 이용하고 (예를 들면, Gruber et al., J. Immunol., 152:5368 (1994)을 참조한다); 그리고 예를 들면, Tutt et al. J. Immunol. 147: 60 (1991)에 설명된 바와 같이 삼중특이적 항체를 제조함으로써 만들어질 수 있다.
"문어 항체"를 비롯하여, 3개 이상의 기능적 항원 결합 부위를 갖는 조작된 항체 역시 본원에서 포함된다 (참조: 예를 들면, US 2006/0025576A1).
본원에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한, 2가지 상이한 항원에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 "이중 작용 FAb" 또는 "DAF"를 포함한다 (참조: 예를 들면, US 2008/0069820).
"Crossmab" 항체 또한 본원에 포함된다 (참조: 예를 들면, WO2009080251, WO2009080252, WO2009080253, WO2009080254).
이중특이적 항체 단편을 만들기 위한 다른 기술은 "이중특이적 T 세포 인게이저" 또는 BiTE® 접근방식이다 (참조: 예를 들면, WO2004/106381, WO2005/061547, WO2007/042261 및 WO2008/119567). 이러한 접근방식은 단일 폴리펩티드 상에 배열된 2개의 항체 가변 도메인을 활용한다. 예를 들어, 단일 폴리펩티드 사슬은 2개의 도메인 사이에 분자내 연관을 가능하게 하는 데 충분한 길이의 폴리펩티드 링커에 의해 분리된 가변 중쇄 (VH) 및 가변 경쇄 (VL) 도메인을 각각 갖는 2개의 단일 사슬 Fv (scFv) 단편을 포함한다. 이러한 단일 폴리펩티드는 2개의 scFv 단편 사이에 폴리펩티드 스페이서 서열을 더욱 포함한다. 각 scFv는 상이한 에피토프를 인식하고, 그리고 이들 에피토프는 각 scFv가 이의 동계 에피토프와 맞물릴 때, 두 가지 상이한 세포 유형의 세포가 근접하게 놓이고 묶이도록 상이한 세포 유형에 대해 특이적일 수 있다. 이러한 접근방식의 특정한 구체예는 면역 세포에 의해 발현된 세포 표면 항원을 인식하는 scFv, 예를 들면, 표적 세포, 예컨대 악성 또는 종양 세포에 의해 발현된 세포 표면 항원을 인식하는 다른 scFv에 연결된, T 세포 상에서 CD3 폴리펩티드를 포함한다.
이것이 단일 폴리펩티드이기 때문에, 이중특이적 T 세포 인게이저는 당해 분야에서 공지된 임의의 원핵 또는 진핵 세포 발현 시스템, 예를 들면, CHO 세포를 이용하여 발현될 수 있다. 하지만, 특정한 정제 기술 (참조: 예를 들면, EP1691833)이 단량체의 의도된 활성 이외의 생물학적 활성을 가질 수 있는 다른 다합체성 종류로부터 단량체성 이중특이적 T 세포 인게이저를 분리하는 데 필요할 수도 있다. 한 가지 예시적인 정제 기법에서, 분비된 폴리펩티드를 내포하는 용액에 먼저 금속 친화성 크로마토그래피가 진행되고, 그리고 폴리펩티드가 이미다졸 농도의 구배로 용리된다. 이러한 용출물은 음이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 더욱 정제되고, 그리고 폴리펩티드가 염화나트륨 농도의 구배를 이용하여 용리된다. 최종적으로, 다합체성 종류로부터 단량체를 분리하기 위해, 이러한 용출물에 크기 배제 크로마토그래피가 진행된다.
일정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가의 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형될 수 있다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 숫자는 변할 수 있고, 그리고 하나 이상의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 숫자 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여 결정될 수 있다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한, 한 가지 이상의 세포독성 작용제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 저해제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이들의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합될 수 있다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체-약물 접합체 (ADC)를 포함하는데, 여기서 항체는 메이탄시노이드 (참조: 미국 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1); 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (참조: 미국 특허 번호 5,635,483 및 5,780,588 및 7,498,298); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (참조: 미국 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer. Res. 58:2925-2928 (1998)); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (참조: Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 번호 6,630,579); 메토트렉사트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 약물에 접합된다.
다른 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스 (saponaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된다.
다른 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합체의 생산에 가용하다. 실례는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출에 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, Tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상법, mri로도 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인, 요오드-131, 인듐-111, 플루오르-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 세포독성 작용제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 연계 작용제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피온산염 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실산염 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체 (예컨대, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대, 디숙신이미딜 수베르산염), 알데히드 (예컨대, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예컨대, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 플루오르 화합물 (예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지화된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 항체에 방사성뉴클레오티드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트화제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "개열가능한 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-내포 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 번호 5,208,020)가 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 암의 치료용으로 처방된다. 한 구체예에서, 암은 B 세포 증식성 장애이다. 한 구체예에서, 암은 CD20 양성 B 세포 증식성 장애이다. 한 구체예에서, 암은 비호지킨 림프종 (NHL)이다. 한 구체예에서 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 높은 등급 B 세포 림프종 (HGBCL), FL로부터 발생하는 DLBCL [변형된 FL; trFL], 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종 (PMBCL), 또는 변연대 림프종 (MZL)이다. MZL은 비장, 결절성 및 외부 결절성 MZL로서 분류될 수 있다. 한 구체예에서 NHL은 외투 세포 림프종 (MCL)이다. 한 구체예에서, NHL은 1-3a 등급 여포성 림프종 (FL)이다. 한 구체예에서, CD20 양성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애이다. 한 구체예에서, 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 NHL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 또는 재발성 또는 불응성 MCL)이다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3ε에 특이적으로 결합한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체 H2C (PCT 공개 번호 WO2008/119567), 항체 V9 (Rodrigues et al., Int J Cancer Suppl. 7, 45-50 (1992) 및 US 특허 번호 6,054,297), 항체 FN18 (Nooij et al., Eur J Immunol. 19, 981-984 (1986)), 항체 SP34 (Pessano et al., EMBO J. 4, 337-340 (1985)), 항체 OKT3 (Kung et al., Science 206, 347-349 (1979)), 항체 WT31 (Spits et al., J Immunol. 135, 1922 (1985)), 항체 UCHT1 (Burns et al., J Immunol. 129, 1451-1457 (1982)), 항체 7D6 (Coulie et al., Eur J Immunol. 21, 1703-1709 (1991)) 또는 항체 Leu-4와의 결합에 대해 경쟁할 수 있다. 일부 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 또한, WO 2005/040220, WO 2005/118635, WO 2007/042261, WO 2008/119567, WO 2008/119565, WO 2012/162067, WO 2013/158856, WO 2013/188693, WO 2013/186613, WO 2014/110601, WO 2014/145806, WO 2014/191113, WO 2014/047231, WO 2015/095392, WO 2015/181098, WO 2015/001085, WO 2015/104346, WO 2015/172800, WO 2016/020444, 또는 WO 2016/014974에 설명된 바와 같이 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 리툭시맙, 오비누투주맙 오크렐리주맙, 오파투무맙, 오카라투주맙, 벨투주맙 및 우블리툭시맙으로부터 유래된 항체 또는 항원 결합 모이어티를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 XmAb®13676이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 REGN1979이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 FBTA05 (Lymphomun)이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
일부 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 본원에서 명명된, 항체의 일반명, 바이오시밀러 또는 비-비교가능 생물학적 버전을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 이는 중쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
그리고 경쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 서열 번호: 7과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 8의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 추가의 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열 번호: 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 이는 중쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
그리고 경쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 서열 번호: 15와 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 16의 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다. 추가의 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열 번호: 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 이는 중쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열 번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열 번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
그리고 경쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열 번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2;
(iii) 서열 번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하고; 그리고
b) CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하고, 이는 중쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 9의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(ii) 서열 번호: 10의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(iii) 서열 번호: 11의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 그리고
경쇄 가변 영역으로서,
(i) 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(ii) 서열 번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(iii) 서열 번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) 서열 번호: 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인, 그리고
(ii) 서열 번호: 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 항체 단편, 특히 Fab 분자 또는 scFv 분자, 더욱 특히 Fab 분자이다. 특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 또는 불변 도메인이 교환되는 (다시 말하면, 서로 대체되는) 교차 Fab 분자이다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인, 그리고 CD3에 특이적으로 결합하는 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 첫 번째 항원 결합 도메인, 그리고 CD20에 특이적으로 결합하는 두 번째와 세 번째 항원 결합 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 첫 번째 항원 결합 도메인은 교차 Fab 분자이고, 그리고 두 번째와 세 번째 항원 결합 도메인은 각각 전통적인 Fab 분자이다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 도메인을 더욱 포함한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 본원에 설명된 바와 같은 Fc 영역 및/또는 항원 결합 도메인에서 변형을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 Fc 수용체에 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 아미노산 치환 L234A, L235A 및 P329G (EU 넘버링)를 포함하는 IgG1 Fc 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
(i) Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 N 말단에 융합되는 CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인;
(ii) Fab 중쇄의 C 말단에서, CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되는 CD20에 특이적으로 결합하는 첫 번째 항원 결합 도메인; 그리고
(iii) Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 N 말단에 융합되는 CD20에 특이적으로 결합하는 두 번째 항원 결합 도메인을 포함한다.
특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는
a) CD3, 특히 CD3 엡실론에 특이적으로 결합하는 첫 번째 Fab 분자로서; 여기서 Fab 경쇄와 Fab 중쇄의 가변 도메인 VL과 VH가 서로 대체되고;
b) CD20에 특이적으로 결합하는 두 번째 Fab 및 세 번째 Fab 분자로서, 여기서 두 번째 Fab 및 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K) 또는 아르기닌 (R)에 의해, 특히 아르기닌 (R)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 두 번째 Fab 및 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되며; 그리고
c) 안정되게 연결될 수 있는 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 두 개의 항원 결합 도메인, 그리고 CD3에 특이적으로 결합하는 하나의 항원 결합 도메인을 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가이다.
한 구체예에서, a) 하에 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 c) 하에 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합되고, b) 하에 두 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 a) 하에 첫 번째 Fab 분자의 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 b) 하에 세 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 c) 하에 Fc 도메인의 다른 아단위의 N 말단에 융합된다. 한 구체예에서, a) 하에 첫 번째 Fab 분자는 서열 번호: 15의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 16의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 추가의 구체예에서, a) 하에 첫 번째 Fab 분자는 서열 번호: 15의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 16의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
한 구체예에서, b) 하에 두 번째 Fab 분자 및 세 번째 Fab 분자는 각각, 서열 번호: 7의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 중쇄 가변 영역 및 서열 번호: 8의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 경쇄 가변 영역을 포함한다.
한 구체예에서, b) 하에 두 번째 Fab 분자 및 세 번째 Fab 분자는 각각, 서열 번호: 7의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열 번호: 8의 경쇄 가변 영역 서열을 포함한다.
특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 서열 번호: 17의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 서열 번호: 18의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 서열 번호: 19의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩티드, 그리고 서열 번호: 20의 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 폴리펩티드를 포함한다. 더 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 서열 번호: 17의 폴리펩티드 서열, 서열 번호: 18의 폴리펩티드 서열, 서열 번호: 19의 폴리펩티드 서열 및 서열 번호: 20의 폴리펩티드 서열을 포함한다. 더 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 서열 번호: 17을 포함하는 하나의 폴리펩티드 사슬, 서열 번호: 18을 포함하는 하나의 폴리펩티드 사슬, 서열 번호: 19를 포함하는 두 개의 폴리펩티드 사슬, 그리고 서열 번호: 20을 포함하는 하나의 폴리펩티드 사슬을 포함한다.
특정 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 PCT 공개 번호 WO 2016/020309 및 유럽 특허 출원 번호 EP15188093과 EP16169160 (각각 본원에서 온전히 참조로서 편입됨)에 설명된다.
글로피타맙
한 구체예에서, 본원에 제공된 방법에서 유용한 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 글로피타맙이다. 글로피타맙 (Proposed INN: List 121 WHO Drug Information, Vol. 33, No. 2, 2019, page 276, CD20-TCB, RO7082859, 또는 RG6026으로도 알려져 있음; CAS #: 2229047-91-8)은 B 세포 상에서 CD20에 이가 결합 및 T 세포 상에서 CD3, 특히 CD3 엡실론 사슬 (CD3e)에 일가 결합을 위한 2:1 분자 입체형상을 갖는 신규한 T 세포-인게이징 이중특이적 (TCB) 전장 항체이다. 이의 CD3 결합 영역은 유연한 링커를 통해 두미 방식으로 CD20 결합 영역 중에서 하나에 융합된다. 이러한 구조는 1:1 입체형상을 갖는 다른 CD20-CD3 이중특이적 항체와 대비하여 우월한 시험관내 효능을 글로피타맙에 부여하고 전임상 DLBCL 모형에서 심대한 항종양 효능을 야기한다. CD20 이가는 경쟁하는 항-CD20 항체의 존재에서 이러한 효능을 보존하여, 이들 작용제를 이용한 전치료 또는 공동치료에 대한 기회를 제공한다. 글로피타맙은 FcgRs 및 C1q에 대해 완전히 전폐된 결합을 갖는 조작된, 이종이량체성 Fc 영역을 포함한다. 인간 CD20 발현 종양 세포뿐만 아니라 T 세포 상에서 T 세포 수용체 (TCR) 복합체의 CD3e에 동시에 결합함으로써, 이것은 T 세포 활성화, 증식 및 사이토킨 방출 이외에 종양 세포 용해를 유도한다. 글로피타맙에 의해 매개된 B 세포의 용해는 CD20 특이적이고 CD20 발현이 부재하거나 또는 CD20-발현 세포에 T 세포의 동시 결합 (교차연결)이 부재하면 발생하지 않는다. 사멸 이외에, T 세포는 T 세포 활성화 마커 (CD25 및 CD69), 사이토킨 방출 (IFNγ, TNFα, IL-2, IL-6, IL-10), 세포독성 과립 방출 (그랜자임 B) 및 T 세포 증식의 증가에 의해 검출될 때, CD3 교차연결로 인한 활성화를 겪는다. 글로피타맙의 분자 구조의 계통도는 도 2에 묘사된다. 글로피타맙의 서열은 표 2에 요약된다.
표 2. 글로피타맙에 대한 서열 ID
글로피타맙에 대한 서열 ID
CD3 중쇄 CD3 경쇄
서열 번호: 설명 서열 번호: 설명
9 HVR-H1 (Kabat) 12 HVR-L1 (Kabat)
10 HVR-H2 (Kabat) 13 HVR-L2 (Kabat)
11 HVR-H3 (Kabat) 14 HVR-L3 (Kabat)
15 VH 16 VL
CD20 중쇄 CD20 경쇄
1 HVR-H1 (Kabat) 4 HVR-L1 (Kabat)
2 HVR-H2 (Kabat) 5 HVR-L2 (Kabat)
3 HVR-H3 (Kabat) 6 HVR-L3 (Kabat)
7 VH 8 VH
전장 항체
17 HC-노브 18 HC-홀
19 LC-CD3 20 LC-CD20
B. 항-CD79b 항체 약물 접합체
본원에 설명된 방법 (예를 들면, CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL을 치료하기 위한)에서 유용한 항-CD79b 항체 약물 접합체는 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 미국 특허 번호 8,088,378에 설명된 임의의 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 항-CD79b 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 아래의 HVR: (a) GYTFSSYWIE (서열 번호: 21)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) GEILPGGGDTNYNEIFKG (서열 번호: 22)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) TRRVPIRLDY (서열 번호: 23)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) KASQSVDYEGDSFLN (서열 번호: 24)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) AASNLES (서열 번호: 25)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) QQSNEDPLT (서열 번호: 26)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3 중에서 6개 모두를 포함하는 항-CD79b 결합 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 서열 번호: 29-32의 서열을 각각 포함하는 중쇄 프레임워크 영역 FR-H1, FR-H2, FR-H3 및 FR-H4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개), 및/또는 서열 번호: 33-36의 서열을 각각 포함하는 경쇄 프레임워크 영역 FR-L1, FR-L2, FR-L3 및 FR-L4 중에서 적어도 1개 (예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개)를 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 27에, 또는 이의 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 (VH) 도메인; (b) 서열 번호: 28에, 또는 이의 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 첫 번째 결합 도메인은 서열 번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 28의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 37에, 또는 이의 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; (b) 서열 번호: 38에, 또는 이의 서열에 적어도 90% 서열 동일성 (예를 들면, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 첫 번째 결합 도메인은 서열 번호: 37의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 서열 번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체의 서열은 아래의 표 3에 요약된다.
표 3. 폴라투주맙 베도틴의 항-CD79b 항체에 대한 서열 ID
중쇄 경쇄
서열 번호: 설명 서열 번호: 설명
21 HVR-H1 24 HVR-L1
22 HVR-H2 25 HVR-L2
23 HVR-H3 26 HVR-L3
27 VH 28 VL
37 중쇄 38 경쇄
일부 경우에, 항-CD79b 항체는 독소 예컨대 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE, 다시 말하면, 베도틴)에 연결된다. 일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 국제일반명칭 (INN) List 110 (WHO Drug Information, Vol. 27, No. 4, 2016, p. 443)에 의해 규정된 바와 같은 폴라투주맙 베도틴 (면역글로불린 G1-카파 아우리스타틴 E 접합체, 항-[호모 사피엔스(Homo sapiens) CD79b (면역글로불린 관련 CD79 베타)], 아우리스타틴 E에 접합된 인간화 단일클론 항체; gamma1 중쇄 (1-447) [인간화 VH (호모 사피엔스(Homo sapiens) IGHV3-23*04 (76.50%)-(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.10] (1-117) -호모 사피엔스(Homo sapiens) IGHG1*03 (CH1 R120>K (214)(118-215), 힌지 (216-230), CH2 (231-340), CH3 (341-445), CHS (446-447)) (118-447)], (220-218')-카파 경쇄 (1'-218')를 갖는 이황화물 [인간화 V-카파 (호모 사피엔스(Homo sapiens) IGKV1-39*01 (85.90%) -IGKJ1*01) [10.3.9] (1'-111') -호모 사피엔스(Homo sapiens) IGKC*01 (112'-218')]; 이량체 (226-226":229-229")-비스디술피드; 개열 가능한 말레이미도카프로일-발릴-시트룰리닐-p-아미노벤질옥시카르보닐 (mc-val-cit-PABC) 유형 링커를 통해, 평균적으로 3 내지 4개의 시스테이닐 상에서 모노메틸아우리스타틴 E (MMAE)에 접합됨; RG-7596, 또는 RO5541077-000으로도 알려져 있음))이다. 폴라투주맙 베도틴은 IUPHAR/BPS 번호 8404, KEGG 번호 D10761, 또는 CAS 등록 번호 1313206-42-6으로도 지칭된다. 폴라투주맙 베도틴-piiq는 또한, "폴라투주맙 베도틴-piiq", "huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE", 또는 "DCDS4501A"로서 교체가능하게 지칭된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 (예를 들면, 항-CD79b ADC)는 서열 번호: 37의 중쇄 서열 및 서열 번호: 38의 경쇄 서열을 포함한다.
일부 경우에, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 아래의 화학식을 포함하고:
여기서 Ab는 (i) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 초가변 영역-H1 (HVR-H1); (ii) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (iii) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (iv) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (v) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (vi) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체이고, 그리고 여기서 p는 1 및 8 사이에 있다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 (a) (i) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (ii) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (iii) 서열 번호: 23에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VH HVR 서열을 포함하는 VH 도메인; 그리고 (b) (i) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1, (ii) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2 및 (iii) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 VL HVR 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 (i) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 (ii) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중에서 적어도 하나를 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3 및/또는 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1 중에서 적어도 하나를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 인간화 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체는 본원에 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 HVR을 포함하고, 그리고 수용자 인간 프레임워크, 예를 들면, 인간 면역글로불린 프레임워크 또는 인간 공통 프레임워크를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 인간 수용자 프레임워크는 인간 VL 카파 1 (VLK1) 프레임워크 및/또는 VH 프레임워크 VHIII이다. 일부 구체예에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다. 일부 구체예에서, 인간화 항-CD79b 항체는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1; (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2; (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3; (d) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (e) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (f) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변 도메인 (VH) 서열을 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 서열 번호: 27의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VH 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입, 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 유지한다. 일부 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 27에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일부 구체예에서, 총 1개 내지 5개의 아미노산이 서열 번호: 27에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일부 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 외부의 영역 (다시 말하면, FR, 예를 들면, 서열 번호: 29-32)에서 일어난다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 번호: 27의 VH 서열 (상기 서열의 번역후 변형 포함)을 포함한다. 일부 구체예에서, VH는 (a) 서열 번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1, (b) 서열 번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2 및 (c) 서열 번호: 23의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 번호: 28의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변 도메인 (VL)을 포함하는 항-CD79 항체를 포함한다. 일정한 구체예에서, 서열 번호: 28의 아미노산 서열에 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일성을 갖는 VL 서열은 참조 서열에 비하여 치환 (예를 들면, 보존성 치환), 삽입, 또는 결실을 내포하지만, 상기 서열을 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 CD79b에 결합하는 능력을 유지한다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 10개의 아미노산이 서열 번호: 28에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 총 1개 내지 5개의 아미노산이 서열 번호: 28에서 치환되고, 삽입되고 및/또는 결실되었다. 일정한 구체예에서, 치환, 삽입 또는 결실은 HVR 외부의 영역 (다시 말하면, FR, 예를 들면, 서열 번호: 33-36)에서 일어난다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 서열 번호: 28의 VL 서열 (상기 서열의 번역후 변형 포함)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다. 일부 구체예에서, VL은 (a) 서열 번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1; (b) 서열 번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및 (c) 서열 번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 HVR을 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 본원에 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VH 및 본원에 제공된 임의의 구체예의 경우에서와 같은 VL을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 서열 번호: 27 및 서열 번호: 28 각각에서 VH와 VL 서열 (이들 서열의 번역후 변형 포함)을 포함하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 본원에 설명된 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체 (예를 들면, 항-CD79b 항체 약물 접합체)는 서열 번호: 27의 VH 서열 및 서열 번호: 28의 VL 서열을 포함하는 항-CD79b 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD79b 항체를 포함한다.
일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 단일클론 항체, 키메라 항체, 인간화 항체, 또는 인간 항체인 항-CD79b 항체를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 본원에 설명된 항-CD79b 항체의 항원 결합 단편, 예를 들면, Fv, Fab, Fab', scFv, 디아바디, 또는 F(ab')2 단편을 포함한다. 일부 구체예에서, 항체 약물 접합체는 실제적으로 전장 항-CD79b 항체, 예를 들면, 본원의 다른 곳에 설명된 바와 같은 IgG1 항체 또는 다른 항체 부류 또는 아이소타입을 포함한다. 항-CD79b 항체 약물 접합체는 예를 들면, 미국 특허 번호 4,816,567에 설명된 바와 같은 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생성될 수 있다.
일부 경우에, 전술된 임의의 구체예에 따른 항-CD79b 항체 약물 접합체는 아래에 설명된 바와 같이, 임의의 특질을 단독적으로 또는 조합으로 통합할 수 있다.
C. 항체 형식
1. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 구성요소는 다양한 입체형상에서 서로 융합될 수 있다. 예시적인 입체형상은 도 1에 묘사된다.
특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 내에 포함된 항원 결합 모이어티는 Fab 분자이다. 이런 구체예에서, 첫 번째, 두 번째, 세 번째 등의 항원 결합 모이어티는 각각, 본원에서 첫 번째, 두 번째, 세 번째 등의 Fab 분자로서 지칭될 수 있다. 게다가, 특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 안정되게 연결될 수 있는 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구체예에서, 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다.
이와 같은 한 가지 구체예에서, 두 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 특정한 이런 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 첫 번째와 두 번째 Fab 분자, 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 그리고 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합되고, 그리고 두 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 이런 입체형상은 도 1g 및 1k에서 개략적으로 묘사된다. 임의적으로, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
다른 구체예에서, 두 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다. 특정한 이런 구체예에서, 항체는 첫 번째와 두 번째 Fab 분자, 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 그리고 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 첫 번째와 두 번째 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합된다. 이런 입체형상은 도 1a 및 1d에서 개략적으로 묘사된다. 첫 번째와 두 번째 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정한 구체예에서, 첫 번째와 두 번째 Fab 분자는 각각, 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정한 구체예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
다른 구체예에서, 두 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 특정한 이런 구체예에서, 항체는 첫 번째와 두 번째 Fab 분자, 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 그리고 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 첫 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 두 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다. 이런 입체형상은 도 1h 및 1v에서 개략적으로 묘사된다. 임의적으로, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
Fab 분자는 직접적으로, 또는 하나 이상의 아미노산, 전형적으로 약 2-20개의 아미노산을 포함하는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 또는 서로 융합될 수 있다. 펩티드 링커는 당해 분야에서 공지되고 본원에 설명된다. 적합한, 비면역원성 펩티드 링커는 예를 들면, (G4S)n, (SG4)n, (G4S)n 또는 G4(SG4)n 펩티드 링커를 포함한다. "n"은 일반적으로 1 내지 10, 전형적으로 2 내지 4의 정수이다. 한 구체예에서, 상기 펩티드 링커는 적어도 5개 아미노산, 한 구체예에서 5 내지 100개 아미노산, 추가의 구체예에서 10 내지 50개 아미노산의 길이를 갖는다. 한 구체예에서, 상기 펩티드 링커는 (GxS)n 또는 (GxS)nGm인데, 여기서 G=글리신, S=세린, 그리고 (x=3, n= 3, 4, 5 또는 6 및 m=0, 1, 2 또는 3) 또는 (x=4, n=2, 3, 4 또는 5 및 m= 0, 1, 2 또는 3)이고, 한 구체예에서 x=4 및 n=2 또는 3이고, 추가의 구체예에서 x=4 및 n=2이다. 한 구체예에서, 상기 펩티드 링커는 (G4S)2이다. 첫 번째와 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄를 서로 융합하기 위한 특히 적합한 펩티드 링커는 (G4S)2이다. 첫 번째와 두 번째 Fab 단편의 Fab 중쇄를 연결하는 데 적합한 예시적인 펩티드 링커는 서열 (D)-(G4S)2를 포함한다. 다른 적합한 이런 링커는 서열 (G4S)4를 포함한다. 추가적으로, 링커는 면역글로불린 힌지 영역 (이의 일부)을 포함할 수 있다. 특히 Fab 분자가 Fc 도메인 아단위의 N 말단에 융합되는 경우에, 이것은 추가 펩티드 링커와 함께 또는 이것 없이, 면역글로불린 힌지 영역 또는 이의 부분을 통해 융합될 수 있다.
표적 세포 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 단일 항원 결합 모이어티 (예컨대 Fab 분자)를 갖는 항체 (예를 들면 도 1a, 1d, 1g, 1h, 1k, 또는 1l에 도시된 바와 같은)는 특히, 높은 친화성 항원 결합 모이어티의 결합 이후에 표적 세포 항원의 내재화가 예상되는 경우에 유용하다. 이런 경우에, 표적 세포 항원에 대해 특이적인 하나 초과의 항원 결합 모이어티의 존재는 표적 세포 항원의 내재화를 향상시켜, 이의 이용가능성을 감소시킬 수 있다.
많은 다른 경우에, 하지만, 예를 들면 표적 부위로의 표적화를 최적화하거나 또는 표적 세포 항원의 교차연결을 허용하기 위해 표적 세포 항원에 대해 특이적인 두 개 이상의 항원 결합 모이어티 (예컨대 Fab 분자)을 포함하는 항체 (도 1b, 1c, 1e, 1f, 1i, 1j, 1m 또는 1n에 도시된 실례를 참조한다)를 갖는 것이 유리할 것이다.
따라서, 특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 2개의 항-CD20 결합 모이어티, 예를 들면, CD20을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자를 포함한다. 한 구체예에서, CD20을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자는 전통적인 Fab 분자이다. 한 구체예에서, CD20을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자는 동일한 중쇄와 경쇄 아미노산 서열을 포함하고 도메인의 동일한 배열 (다시 말하면, 전통적인 또는 교차)을 갖는다.
대안적 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 2개의 항-CD3 결합 모이어티, 예를 들면, CD3을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자를 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, CD3을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자는 둘 모두 교차 Fab 분자 (Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인 VH와 VL 또는 불변 도메인 CL과 CH1이 서로 교환되거나/대체되는 Fab 분자)이다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, CD3을 표적으로 하는 2개의 Fab 분자는 동일한 중쇄와 경쇄 아미노산 서열을 포함하고 도메인의 동일한 배열 (다시 말하면, 전통적인 또는 교차)을 갖는다.
한 구체예에서, 세 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 또는 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다.
특정한 구체예에서, 두 번째와 세 번째 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합되고, 그리고 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 특정한 이런 구체예에서, 항체는 첫 번째, 두 번째와 세 번째 Fab 분자, 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 그리고 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 첫 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 두 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 N 말단에 융합되고, 그리고 세 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다. 이런 입체형상은 도 1b 및 도 1e (세 번째 Fab 분자가 전통적인 Fab 분자이고, 그리고 두 번째 Fab 분자와 동일한 구체예), 그리고 도 1i 및 도 1m (세 번째 Fab 분자가 교차 Fab 분자이고, 그리고 바람직하게는 첫 번째 Fab 분자와 동일한 구체예)에서 개략적으로 묘사된다. 두 번째와 세 번째 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정한 구체예에서, 두 번째와 세 번째 Fab 분자는 각각, 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정한 구체예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 임의적으로, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
다른 구체예에서, 두 번째와 세 번째 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합되고, 그리고 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합된다. 특정한 이런 구체예에서, 항체는 첫 번째, 두 번째와 세 번째 Fab 분자, 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인, 그리고 임의적으로 하나 이상의 펩티드 링커로 본질적으로 구성되고, 여기서 첫 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 두 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 N 말단에 융합되고, 그리고 세 번째 Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 N 말단에 융합된다. 이런 입체형상은 도 1c 및 도 1f (세 번째 Fab 분자가 전통적인 Fab 분자이고, 그리고 두 번째 Fab 분자와 동일한 구체예), 그리고 도 1j 및 도 1n (세 번째 Fab 분자가 교차 Fab 분자이고, 그리고 첫 번째 Fab 분자와 동일한 구체예)에서 개략적으로 묘사된다. 첫 번째와 세 번째 Fab 분자는 직접적으로 또는 펩티드 링커를 통해 Fc 도메인에 융합될 수 있다. 특정한 구체예에서, 두 번째와 세 번째 Fab 분자는 각각, 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인에 융합된다. 특정한 구체예에서, 면역글로불린 힌지 영역은 인간 IgG1 힌지 영역이고, 특히 여기서 Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 임의적으로, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 추가적으로 서로 융합될 수 있다.
Fab 분자가 Fab 중쇄의 C 말단에서 면역글로불린 힌지 영역을 통해 Fc 도메인의 각각의 아단위의 N 말단에 융합되는 항체의 입체형상에서, 2개의 Fab 분자, 힌지 영역 및 Fc 도메인이 본질적으로 면역글로불린 분자를 형성한다. 특정한 구체예에서, 면역글로불린 분자는 IgG 부류 면역글로불린이다. 훨씬 특정한 구체예에서, 면역글로불린은 IgG1 하위부류 면역글로불린이다. 다른 구체예에서, 면역글로불린은 IgG4 하위부류 면역글로불린이다. 더 특정한 구체예에서, 면역글로불린은 인간 면역글로불린이다. 다른 구체예에서, 면역글로불린은 키메라 면역글로불린 또는 인간화 면역글로불린이다.
항체 중 일부에서, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 임의적으로 펩티드 링커를 통해 서로 융합된다. 첫 번째와 두 번째 Fab 분자의 입체형상에 따라서, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 자체의 C 말단에서 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄의 N 말단에 융합될 수 있거나, 또는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄가 자체의 C 말단에서 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄의 N 말단에 융합될 수 있다. 첫 번째와 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄의 융합은 정합되지 않은 Fab 중쇄와 경쇄의 오대합을 더욱 감소시키고, 그리고 또한, 항체 중에서 일부의 발현을 위해 필요한 플라스미드의 숫자를 감소시킨다.
일정한 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4)), 그리고 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(1)-CL(1)) 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드는 예를 들면, 이황화 결합에 의해 공유 연결된다.
일정한 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4)), 그리고 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(1)-CH1(1)) 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드는 예를 들면, 이황화 결합에 의해 공유 연결된다.
일부 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(1)-CH1(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다.
이들 구체예 중 일부에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 교차 Fab 경쇄 폴리펩티드를 더욱 포함하는데, 여기서 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(1)-CL(1)) 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유한다. 이들 구체예 중 다른 것들에서, 항체는 적합하면, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(1)-CL(1)-VL(2)-CL(2)), 또는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))를 더욱 포함한다.
이들 구체예에 따른 항체는 (i) Fc 도메인 아단위 폴리펩티드 (CH2-CH3(-CH4)), 또는 (ii) 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위 (VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4)) 및 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드는 예를 들면, 이황화 결합에 의해 공유 연결된다.
일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(1)-CL(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다. 다른 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 첫 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 Fc 도메인 아단위와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CH1(2)-VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4))를 포함한다.
이들 구체예 중 일부에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 교차 Fab 경쇄 폴리펩티드를 더욱 포함하는데, 여기서 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(1)-CH1(1)) 및 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유한다. 이들 구체예 중 다른 것들에서, 항체는 적절하면, 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(1)-CH1(1)-VL(2)-CL(2)), 또는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))를 더욱 포함한다.
이들 구체예에 따른 항체는 (i) Fc 도메인 아단위 폴리펩티드 (CH2-CH3(-CH4)), 또는 (ii) 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 Fc 도메인 아단위 (VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4)) 및 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함할 수 있다. 일정한 구체예에서, 폴리펩티드는 예를 들면, 이황화 결합에 의해 공유 연결된다.
일정한 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(2)-CH1(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(2)-CH1(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(2)-CH1(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 세 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2)-VL(3)-CH1(3))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄가 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 (다시 말하면, 세 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하는) 폴리펩티드 (VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2)-VH(3)-CL(3))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(2)-CH1(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(3)-CH1(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 세 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 가변 영역이 경쇄 가변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(3)-CH1(3)-VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역 (VH(2)-CL(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(3)-CL(3))를 더욱 포함한다.
일정한 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 세 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 가변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고, 차례로 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하고 (다시 말하면, 두 번째 Fab 분자가 중쇄 불변 영역이 경쇄 불변 영역에 의해 대체되는 교차 Fab 중쇄를 포함하고), 차례로 첫 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VH(3)-CL(3)-VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))를 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 두 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역 (VL(2)-CH1(2)) 및 첫 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 폴리펩티드 (VL(1)-CL(1))와 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 항체는 세 번째 Fab 분자의 Fab 경쇄 가변 영역이 세 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄 불변 영역과 카르복시 말단 펩티드 결합을 공유하는 폴리펩티드 (VL(3)-CH1(3))를 더욱 포함한다.
임의의 상기 구체예에 따라서, 항체의 구성요소 (예를 들면, Fab 분자, Fc 도메인)는 직접적으로, 또는 본원에 설명되거나 또는 당해 분야에서 공지된 다양한 링커, 특히 하나 이상의 아미노산, 전형적으로 약 2-20개 아미노산을 포함하는 펩티드 링커를 통해 융합될 수 있다. 적합한, 비면역원성 펩티드 링커는 예를 들면, (G4S)n, (SG4)n, (G4S)n 또는 G4(SG4)n 펩티드 링커를 포함하는데, 여기서 n은 일반적으로 1 내지 10, 전형적으로 2 내지 4의 정수이다.
2. Fc 도메인
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 항체 분자의 중쇄 도메인을 포함하는 한 쌍의 폴리펩티드 사슬로 구성되는 Fc 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들면, 면역글로불린 G (IgG) 분자의 Fc 도메인은 이량체이며, 이것의 각 아단위는 CH2 및 CH3 IgG 중쇄 불변 도메인을 포함한다. Fc 도메인의 2개의 아단위는 서로 안정되게 연결될 수 있다.
한 구체예에서, Fc 도메인은 IgG Fc 도메인이다. 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다. 다른 구체예에서, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인이다. 더 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 위치 S228 (Kabat 넘버링)에서 아미노산 치환, 특히 아미노산 치환 S228P를 포함하는 IgG4 Fc 도메인이다. 이러한 아미노산 치환은 IgG4 항체의 생체내 Fab 팔 교환을 감소시킨다 (참조: Stubenrauch et al., Drug Metabolism and Disposition 38, 84-91 (2010)). 더 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 인간이다.
(i) 이종이량체화를 증진하는 Fc 도메인 변형
항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 하나 또는 다른 하나에 융합된 상이한 구성요소 (예를 들면, 항원 결합 도메인)을 포함할 수 있고, 따라서 Fc 도메인의 이들 2개의 아단위는 전형적으로 2개의 비동일한 폴리펩티드 사슬 내에 포함된다. 이들 폴리펩티드의 재조합 공동발현 및 차후 이량체화는 이들 2개의 폴리펩티드의 여러 가능한 조합을 야기한다. 재조합 생산에서 이런 항체의 수율과 순도를 개선하기 위해, 원하는 폴리펩티드의 연결을 증진하는 변형을 항체의 Fc 도메인에 도입하는 것이 유리할 것이다.
따라서, 특정한 구체예에서 Fc 도메인은 Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위의 연결을 증진하는 변형을 포함한다. 인간 IgG Fc 도메인의 2개의 아단위 사이에서 가장 광범위한 단백질-단백질 상호작용의 부위는 Fc 도메인의 CH3 도메인 내에 있다. 따라서, 한 구체예에서 상기 변형은 Fc 도메인의 CH3 도메인 내에 있다.
이종이량체화를 시행하기 위한 Fc 도메인의 CH3 도메인에서 변형을 위한 여러 접근방식은 예를 들면, WO 96/27011, WO 98/050431, EP 1870459, WO 2007/110205, WO 2007/147901, WO 2009/089004, WO 2010/129304, WO 2011/90754, WO 2011/143545, WO 2012058768, WO 2013157954, WO 2013096291에서 충분히 설명된다. 전형적으로, 이와 같은 모든 접근방식에서 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인은 각 CH3 도메인 (또는 이것을 포함하는 중쇄)이 그 자체로는 더 이상 동종이량체를 형성할 수 없지만, 상보적으로 조작된 다른 CH3 도메인과 이종이량체를 형성하도록 강제되도록 (첫 번째와 두 번째 CH3 도메인이 이종이량체를 형성하고, 그리고 2개의 첫 번째 또는 2개의 두 번째 CH3 도메인 사이에 어떤 동종이량체도 형성되지 않도록), 둘 모두 상보성 방식으로 조작된다. 개선된 중쇄 이종이량체화를 위한 이들 상이한 접근방식은, 경쇄 오대합 및 Bence Jones-유형 부산물을 감소시키는 중쇄-경쇄 변형 (예를 들면, Fab 팔에서 가변 또는 불변 영역 교환/대체, 또는 CH1/CL 인터페이스에 반대 전하를 갖는 하전된 아미노산의 치환의 도입)과 조합으로 상이한 대안으로서 예기된다.
특정한 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위의 연결을 증진하는 상기 변형은 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 하나에서 "노브" 변형 및 Fc 도메인의 2개의 아단위 중 다른 하나에서 "홀" 변형을 포함하는, 이른바 "노브 인투 홀" 변형이다.
노브 인투 홀 기술은 예를 들면, US 5,731,168; US 7,695,936; Ridgway et al., Prot Eng. 9, 617-621 (1996) 및 Carter, J Immunol Meth. 248, 7-15 (2001)에 설명된다. 일반적으로, 상기 방법은 이종이량체 형성을 증진하고 동종이량체 형성을 방해하기 위해 융기가 공동 내에 배치될 수 있도록, 융기 ("노브")를 첫 번째 폴리펩티드의 인터페이스에서, 그리고 상응하는 공동 ("홀")을 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스 내에 도입하는 것을 수반한다. 융기는 첫 번째 폴리펩티드의 인터페이스로부터 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄 (예를 들면 티로신 또는 트립토판)로 대체함으로써 작제된다. 융기와 동일한 또는 유사한 크기의 보상성 공동은 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 아미노산 측쇄 (예를 들면, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 두 번째 폴리펩티드의 인터페이스 내에 창출된다.
따라서, 특정한 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 아미노산 잔기가 더 큰 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 두 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 공동에서 위치 가능한 첫 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 융기가 생성되고, 그리고 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 아미노산 잔기가 더 작은 측쇄 용적을 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 첫 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 융기가 위치 가능한 두 번째 아단위의 CH3 도메인 내에 공동이 생성된다.
바람직하게는 더 큰 측쇄 용적을 갖는 상기 아미노산 잔기는 아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 및 트립토판 (W)으로 구성된 군에서 선택된다.
바람직하게는 더 작은 측쇄 용적을 갖는 상기 아미노산 잔기는 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T) 및 발린 (V)으로 구성된 군에서 선택된다.
융기 및 공동은 이들 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을, 예를 들면 부위 특이적 돌연변이유발에 의해, 또는 펩티드 합성에 의해 변형함으로써 만들어질 수 있다.
특정한 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째 아단위 ("노브" 아단위)의 CH3 도메인 내에 위치 366에서 트레오닌 잔기가 트립토판 잔기 (T366W)로 대체되고, 그리고 Fc 도메인의 두 번째 아단위 ("홀" 아단위)의 CH3 도메인 내에 위치 407에서 티로신 잔기가 발린 잔기 (Y407V)로 대체된다. 한 구체예에서, Fc 도메인의 두 번째 아단위 내에 추가적으로 위치 366에서 트레오닌 잔기가 세린 잔기 (T366S)로 대체되고 위치 368에서 류신 잔기가 알라닌 잔기 (L368A)로 대체된다 (EU 넘버링).
또 다른 추가의 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째 아단위 내에 추가적으로 위치 354에서 세린 잔기가 시스테인 잔기 (S354C)로 대체되거나 또는 위치 356에서 글루타민산 잔기가 시스테인 잔기 (E356C)로 대체되고, 그리고 Fc 도메인의 두 번째 아단위 내에 추가적으로 위치 349에서 티로신 잔기가 시스테인 잔기 (Y349C)에 의해 대체된다 (EU 넘버링). 이들 2개의 시스테인 잔기의 도입은 Fc 도메인의 2개의 아단위 사이에 이황화 다리의 형성을 야기하여, 이량체를 더욱 안정시킨다 (Carter, J Immunol Methods 248, 7-15 (2001)).
특정한 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째 아단위는 아미노산 치환 S354C 및 T366W를 포함하고, 그리고 Fc 도메인의 두 번째 아단위는 아미노산 치환 Y349C, T366S, L368A 및 Y407V를 포함한다 (EU 넘버링).
특정한 구체예에서, 본원에 설명된 CD3 항원 결합 모이어티는 Fc 도메인의 첫 번째 아단위 ("노브" 변형 포함)에 융합된다. 이론에 한정됨 없이, Fc 도메인의 노브 내포 아단위에 CD3 항원 결합 모이어티의 융합은 2개의 CD3 항원 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 항체의 생성 (2개의 노브 내포 폴리펩티드의 입체 충돌)을 (더욱) 최소화할 것이다.
이종이량체화를 시행하기 위한 CH3-변형의 다른 기술이 본원 발명에 따른 대안으로서 예기되고, 그리고 예를 들면, WO 96/27011, WO 98/050431, EP 1870459, WO 2007/110205, WO 2007/147901, WO 2009/089004, WO 2010/129304, WO 2011/90754, WO 2011/143545, WO 2012/058768, WO 2013/157954, WO 2013/096291에 설명된다.
한 구체예에서, EP 1870459 A1에 설명된 이종이량체화 접근방식이 대안적으로 이용된다. 이러한 접근방식은 Fc 도메인의 2개의 아단위 사이에서 CH3/CH3 도메인 인터페이스 내에 특정한 아미노산 위치에서 반대 전하를 갖는 하전된 아미노산의 도입에 기초된다. 한 가지 바람직한 구체예는 2개의 CH3 도메인 (Fc 도메인의) 중 하나에서 아미노산 돌연변이 R409D 및 K370E, 그리고 Fc 도메인의 CH3 도메인 중 다른 하나에서 아미노산 돌연변이 D399K 및 E357K이다 (EU 넘버링).
다른 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 T366W 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 T366S, L368A와 Y407V, 그리고 부가적으로 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 R409D와 K370E 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 D399K와 E357K를 포함할 수 있다 (EU 넘버링).
다른 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체는 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 S354C와 T366W 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 Y349C, T366S, L368A와 Y407V를 포함할 수 있거나, 또는 상기 항체는 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 Y349C와 T366W 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 S354C, T366S, L368A와 Y407V, 그리고 부가적으로 Fc 도메인의 첫 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 R409D와 K370E 및 Fc 도메인의 두 번째 아단위의 CH3 도메인에서 아미노산 돌연변이 D399K와 E357K를 포함한다 (이들 모두 EU 넘버링).
한 구체예에서, WO 2013/157953에 설명된 이종이량체화 접근방식이 대안적으로 이용된다. 한 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366K를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351D를 포함한다 (EU 넘버링). 추가의 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 추가 아미노산 돌연변이 L351K를 포함한다. 추가의 구체예에서, 두 번째 CH3 도메인은 Y349E, Y349D 및 L368E에서 선택되는 아미노산 돌연변이 (바람직하게는 L368E)를 더욱 포함한다 (EU 넘버링).
한 구체예에서, WO 2012/058768에 설명된 이종이량체화 접근방식이 대안적으로 이용된다. 한 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351Y, Y407A를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366A, K409F를 포함한다. 추가의 구체예에서, 두 번째 CH3 도메인은 위치 T411, D399, S400, F405, N390 또는 K392에서, 예를 들면, a) T411N, T411R, T411Q, T411K, T411D, T411E 또는 T411W; b) D399R, D399W, D399Y 또는 D399K; c) S400E, S400D, S400R 또는 S400K; d) F405I, F405M, F405T, F405S, F405V 또는 F405W; e) N390R, N390K 또는 N390D; 또는 f) K392V, K392M, K392R, K392L, K392F 또는 K392E에서 선택되는 추가 아미노산 돌연변이를 포함한다 (EU 넘버링). 추가의 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 L351Y 및 Y407A를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366V 및 K409F를 포함한다. 추가의 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407A를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366A 및 K409F를 포함한다. 추가의 구체예에서, 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 K392E, T411E, D399R 및 S400R을 더욱 포함한다 (EU 넘버링).
한 구체예에서, WO 2011/143545에 설명된 이종이량체화 접근방식이 예를 들면, 368 및 409 (EU 넘버링)로 구성된 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 변형으로, 대안적으로 이용된다.
한 구체예에서, 전술된 노브 인투 홀 기술을 또한 이용하는, WO 2011/090762에 설명된 이종이량체화 접근방식이 대안적으로 이용된다. 한 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366W를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407A를 포함한다. 한 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 T366Y를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 Y407T를 포함한다 (EU 넘버링).
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체, 또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 Fc 도메인은 IgG2 하위부류이고, 그리고 WO 2010/129304에 설명된 이종이량체화 접근법이 이용된다.
대안적 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째와 두 번째 아단위의 연결을 증진하는 변형은 예를 들면, PCT 공개 WO 2009/089004에 설명된 바와 같이, 정전 스티어링 효과를 매개하는 변형을 포함한다. 일반적으로, 이러한 방법은 동종이량체 형성이 정전적으로 불리하지만 이종이량체화가 정전적으로 유리하게 되도록, 하전된 아미노산 잔기에 의한 2개의 Fc 도메인 아단위의 인터페이스에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 대체를 수반한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 글루타민산 (E) 또는 아스파르트산 (D), 바람직하게는 K392D 또는 N392D)으로 K392 또는 N392의 아미노산 치환을 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 양으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 리신 (K) 또는 아르기닌 (R), 바람직하게는 D399K, E356K, D356K 또는 E357K, 더 바람직하게는 D399K 및 E356K)으로 D399, E356, D356 또는 E357의 아미노산 치환을 포함한다. 추가의 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 글루타민산 (E) 또는 아스파르트산 (D), 바람직하게는 K409D 또는 R409D)으로 K409 또는 R409의 아미노산 치환을 더욱 포함한다. 추가의 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 글루타민산 (E) 또는 아스파르트산 (D))으로 K439 및/또는 K370 (EU 넘버링)의 아미노산 치환을 추가로 또는 대안적으로 포함한다.
다른 추가의 구체예에서, WO 2007/147901에 설명된 이종이량체화 접근방식이 대안적으로 이용된다. 한 구체예에서, 첫 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 K253E, D282K 및 K322D를 포함하고, 그리고 두 번째 CH3 도메인은 아미노산 돌연변이 D239K, E240K 및 K292D를 포함한다 (EU 넘버링).
또 다른 구체예에서, WO 2007/110205에 설명된 이종이량체화 접근방식이 이용될 수 있다.
한 구체예에서, Fc 도메인의 첫 번째 아단위는 아미노산 치환 K392D 및 K409D를 포함하고, 그리고 Fc 도메인의 두 번째 아단위는 아미노산 치환 D356K 및 D399K를 포함한다 (EU 넘버링).
(ii) Fc 수용체 결합 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 도메인 변형
Fc 도메인은 표적 조직에서 우수한 축적에 기여하는 긴 혈청 반감기 및 우호적인 조직-혈액 분포 비율을 비롯한, 우호적인 약동학적 특성을 항체, 예컨대 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 항체에 부여한다. 그와 동시에 이것은 하지만, 바람직한 항원-보유 세포보다는 Fc 수용체를 발현하는 세포로, 항체의 바람직하지 않은 표적화를 야기할 수 있다. 게다가, Fc 수용체 신호전달 경로의 공동활성화는 사이토킨 방출을 야기할 수 있는데, 이것은 항체가 가질 수 있는 다른 면역자극 특성 및 항체의 긴 반감기와 함께, 전신 투여 시에 사이토킨 수용체의 과도한 활성화 및 심각한 부작용을 야기한다.
따라서, 특정한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 Fc 도메인은 선천적 IgG1 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 나타낸다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, Fc 도메인 (또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예를 들면, 항체)은 선천적 IgG1 Fc 도메인 (또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자)과 비교하여, Fc 수용체에 대한 결합 친화성의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 5% 미만 및/또는 선천적 IgG1 Fc 도메인 (또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자)과 비교하여, 효과기 기능의 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 5% 미만을 나타낸다. 한 구체예에서, Fc 도메인 (또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예를 들면, 항체)은 Fc 수용체에 실질적으로 결합하지 않고 및/또는 효과기 기능을 유도하지 않는다. 특정한 구체예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 한 구체예에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 한 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정한 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 더 특이적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 특이적으로 인간 FcγRIIIa이다. 한 구체예에서, 효과기 기능은 CDC, ADCC, ADCP 및 사이토킨 분비의 군에서 선택되는 한 가지 이상이다. 특정한 구체예에서, 효과기 기능은 ADCC이다. 한 구체예에서, Fc 도메인은 선천적 IgG1 Fc 도메인과 비교하여, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 실제적으로 유사한 결합 친화성을 나타낸다. FcRn에 대한 실제적으로 유사한 결합은 Fc 도메인 (또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예를 들면, 항체)이 FcRn에 대한 선천적 IgG1 Fc 도메인 (또는 선천적 IgG1 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자)의 결합 친화성의 약 70% 초과, 특히 약 80% 초과, 더욱 특히 약 90% 초과를 나타낼 때 달성된다.
일정한 구체예에서, Fc 도메인은 비조작된 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작된다. 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 하나 이상의 아미노산 돌연변이를 포함한다. 전형적으로, 동일한 하나 이상의 아미노산 돌연변이가 Fc 도메인의 2개의 아단위 각각에서 존재한다. 한 구체예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시킨다. 한 구체예에서, 아미노산 돌연변이는 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 감소시킨다. Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 감소시키는 하나 초과의 아미노산 돌연변이가 있는 구체예에서, 이들 아미노산 돌연변이의 조합은 Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성을 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 심지어 적어도 50배 감소시킬 수 있다. 한 구체예에서, 조작된 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예를 들면, 항체는 비조작된 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자와 비교하여, Fc 수용체에 대한 결합 친화성의 20% 미만, 특히 10% 미만, 더욱 특히 5% 미만을 나타낸다. 특정한 구체예에서, Fc 수용체는 Fcγ 수용체이다. 일부 구체예에서, Fc 수용체는 인간 Fc 수용체이다. 일부 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 Fc 수용체이다. 특정한 구체예에서, Fc 수용체는 활성화 인간 Fcγ 수용체, 더 특이적으로 인간 FcγRIIIa, FcγRI 또는 FcγRIIa, 가장 특이적으로 인간 FcγRIIIa이다. 바람직하게는, 이들 수용체 각각에 대한 결합이 감소된다. 일부 구체예에서, 보체 성분에 대한 결합 친화성, 특정하게는 C1q에 대한 결합 친화성 역시 감소된다. 한 구체예에서, 신생아 Fc 수용체 (FcRn)에 대한 결합 친화성은 감소되지 않는다. FcRn에 대한 실제적으로 유사한 결합, 다시 말하면, 상기 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성의 보존은 이러한 Fc 도메인 (또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자, 예를 들면, 항체)이 FcRn에 대한 비조작된 형태의 Fc 도메인 (또는 상기 비조작된 형태의 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자)의 결합 친화성의 약 70% 초과를 나타낼 때 달성된다. Fc 도메인, 또는 상기 Fc 도메인을 포함하는 분자 (예를 들면, 항체)는 이런 친화성의 약 80% 초과 및 심지어 약 90% 초과를 나타낼 수 있다. 일정한 구체예에서, Fc 도메인은 비조작된 Fc 도메인과 비교하여, 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작된다. 감소된 효과기 기능은 하기 중에서 한 가지 이상을 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다: 감소된 보체 의존성 세포독성 (CDC), 감소된 항체 의존성 세포 매개된 세포독성 (ADCC), 감소된 항체 의존성 세포 식균작용 (ADCP), 감소된 사이토킨 분비, 항원 제시 세포에 의한 감소된 면역 복합체 매개된 항원 흡수, NK 세포에 감소된 결합, 대식세포에 감소된 결합, 단핵구에 감소된 결합, 다형핵 세포에 감소된 결합, 감소된 직접적인 신호전달 유도 아폽토시스, 표적-결합된 항체의 감소된 교차연결, 감소된 수지상 세포 성숙, 또는 감소된 T 세포 초회감작. 한 구체예에서, 감소된 효과기 기능은 감소된 CDC, 감소된 ADCC, 감소된 ADCP, 그리고 감소된 사이토킨 분비의 군에서 선택되는 한 가지 이상이다. 특정한 구체예에서, 감소된 효과기 기능은 감소된 ADCC이다. 한 구체예에서, 감소된 ADCC는 비조작된 Fc 도메인 (또는 비조작된 Fc 도메인을 포함하는 상응하는 분자)에 의해 유도된 ADCC의 20% 미만이다.
한 구체예에서, Fc 수용체에 대한 Fc 도메인의 결합 친화성 및/또는 효과기 기능을 감소시키는 아미노산 돌연변이는 아미노산 치환이다. 한 구체예에서, Fc 도메인은 E233, L234, L235, N297, P331 및 P329 (EU 넘버링)의 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 L234, L235 및 P329 (EU 넘버링)의 군에서 선택되는 위치에서 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구체예에서, Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A 및 L235A (EU 넘버링)를 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 한 구체예에서, Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구체예에서, 아미노산 치환은 P329A 또는 P329G, 특히 P329G (EU 넘버링)이다. 한 구체예에서, Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환, 그리고 E233, L234, L235, N297 및 P331 (EU 넘버링)에서 선택되는 위치에서 추가 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구체예에서, 추가 아미노산 치환은 E233P, L234A, L235A, L235E, N297A, N297D 또는 P331S이다. 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 위치 P329, L234 및 L235 (EU 넘버링)에서 아미노산 치환을 포함한다. 더 특정한 구체예에서, Fc 도메인은 아미노산 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G ("P329G LALA")를 포함한다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인, 특히 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 아미노산 치환의 "P329G LALA" 조합은 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO 2012/130831에 설명된 바와 같이, 인간 IgG1 Fc 도메인의 Fcγ 수용체 (뿐만 아니라 보체) 결합을 거의 완전히 전폐한다. WO 2012/130831은 또한, 이런 돌연변이체 Fc 도메인을 제조하는 방법, 그리고 이의 특성 예컨대 Fc 수용체 결합 또는 효과기 기능을 결정하기 위한 방법을 설명한다.
IgG4 항체는 IgG1 항체와 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및 감소된 효과기 기능을 나타낸다. 따라서, 일부 구체예에서, Fc 도메인은 IgG4 Fc 도메인, 특히 인간 IgG4 Fc 도메인이다. 한 구체예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 S228에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 S228P (EU 넘버링)를 포함한다. Fc 수용체에 대한 결합 친화성 및/또는 효과기 기능을 더욱 감소시키기 위해, 한 구체예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 L235에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 L235E (EU 넘버링)을 포함한다. 다른 구체예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 P329에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 P329G (EU 넘버링)를 포함한다. 특정한 구체예에서, IgG4 Fc 도메인은 위치 S228, L235 및 P329에서 아미노산 치환, 특이적으로 아미노산 치환 S228P, L235E 및 P329G (EU 넘버링)를 포함한다. 이런 IgG4 Fc 도메인 돌연변이체 및 이들의 Fcγ 수용체 결합 특성은 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 PCT 공개 번호 WO 2012/130831에 설명된다.
특정한 구체예에서, 선천적 IgG1 Fc 도메인과 비교하여, Fc 수용체에 대한 감소된 결합 친화성 및/또는 감소된 효과기 기능을 나타내는 Fc 도메인은 아미노산 치환 L234A, L235A 및 임의적으로 P329G를 포함하는 인간 IgG1 Fc 도메인, 또는 아미노산 치환 S228P, L235E 및 임의적으로 P329G를 포함하는 인간 IgG4 Fc 도메인이다 (EU 넘버링).
일정한 구체예에서, Fc 도메인의 N-글리코실화가 제거되었다. 이와 같은 한 가지 구체예에서, Fc 도메인은 위치 N297에서 아미노산 돌연변이, 특히 아스파라긴을 알라닌 (N297A) 또는 아스파르트산 (N297D) 또는 글리신 (N297G)에 의해 대체하는 아미노산 치환 (EU 넘버링)을 포함한다.
상기에서 및 PCT 공개 번호 WO 2012/130831에 설명된 Fc 도메인에 더하여, 감소된 Fc 수용체 결합 및/또는 효과기 기능을 갖는 Fc 도메인은 또한, Fc 도메인 잔기 238, 265, 269, 270, 297, 327 및 329 중에서 하나 이상의 치환을 갖는 것들 (U.S. 특허 번호 6,737,056) (EU 넘버링)을 포함한다. 이런 Fc 돌연변이체는 잔기 265 및 297의 알라닌으로의 치환을 갖는 이른바 "DANA" Fc 돌연변이체를 비롯하여, 아미노산 위치 265, 269, 270, 297 및 327 중 2개 이상에서 치환을 갖는 Fc 돌연변이체를 포함한다 (US 특허 번호 7,332,581).
돌연변이체 Fc 도메인은 당해 분야에서 널리 알려진 유전적 또는 화학적 방법을 이용한 아미노산 결실, 치환, 삽입 또는 변형에 의해 제조될 수 있다. 유전학적 방법은 인코딩 DNA 서열의 부위 특이적 돌연변이유발, PCR, 유전자 합성, 기타 등등을 포함할 수 있다. 정확한 뉴클레오티드 변화는 예를 들면 염기서열분석에 의해 실증될 수 있다.
Fc 수용체에 결합은 예를 들면, ELISA에 의해, 또는 표준 기계장치 예컨대 BIAcore 기기 (GE Healthcare)를 이용한 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 그리고 Fc 수용체는 예컨대 재조합 발현에 의해 획득될 수 있다. 대안으로, Fc 수용체에 대한 Fc 도메인, 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자의 결합 친화성은 특정 Fc 수용체를 발현하는 것으로 알려진 세포주, 예컨대 FcγIIIa 수용체를 발현하는 인간 NK 세포를 이용하여 평가될 수 있다.
Fc 도메인, 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자 (예를 들면, 항체)의 효과기 기능은 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. ADCC를 측정하기 위한 적합한 검정은 본원에 설명된다. 관심되는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위한 시험관내 분석의 다른 실례는 미국 특허 번호 5,500,362; Hellstrom et al. Proc Natl Acad Sci USA. 83, 7059-7063 (1986) 및 Hellstrom et al., Proc Natl Acad Sci USA. 82, 1499-1502 (1985); 미국 특허 번호 5,821,337; Bruggemann et al., J Exp Med 166, 1351-1361 (1987)에 설명된다. 대안으로, 비방사성 검정법이 이용될 수 있다 (참조: 예를 들면, 유세포분석법의 경우에 ACTI™ 비방사성 세포독성 검정 (CellTechnology, Inc. Mountain View, CA); 및 CytoTox 96® 비방사성 세포독성 검정 (Promega, Madison, WI)). 이런 검정을 위한 유용한 효과기 세포는 말초혈 단핵 세포 (PBMC) 및 자연 킬러 (NK) 세포를 포함한다. 대안으로 또는 부가적으로, 관심되는 분자의 ADCC 활성은 예를 들면, Clynes et al., Proc Natl Acad Sci USA 95, 652-656 (1998)에 개시된 것과 같은 동물 모형에서 평가될 수 있다.
일부 구체예에서, 보체 성분, 특이적으로 C1q에 대한 Fc 도메인의 결합이 감소된다. 따라서, Fc 도메인이 감소된 효과기 기능을 갖도록 조작되는 일부 구체예에서, 상기 감소된 효과기 기능은 감소된 CDC를 포함한다. C1q 결합 측정은 Fc 도메인, 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자 (예를 들면, 항체)가 C1q에 결합할 수 있고, 따라서 CDC 활성을 갖는지를 결정하기 위해 수행될 수 있다. 참조: 예를 들면, WO 2006/029879 및 WO 2005/100402에서 C1q와 C3c 결합 ELISA. 보체 활성화를 평가하기 위해, CDC 검정이 수행될 수 있다 (참조: 예를 들면, Gazzano-Santoro et al., J Immunol Methods 202, 163 (1996); Cragg et al., Blood 101, 1045-1052 (2003); 및 Cragg and Glennie, Blood 103, 2738-2743 (2004)).
3. 치환, 삽입 및 결실
일정한 경우에, 하나 이상의 아미노산 치환을 갖는 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체가 제공된다. 치환적 돌연변이유발을 위한 관심되는 부위는 HVR 및 FR을 포함한다. 보존성 치환은 "바람직한 치환"의 표제하에 표 4에 도시된다. 더 실제적인 변화는 "예시적인 치환"의 표제하에 표 4에서 제공되고, 그리고 아미노산 측쇄 부류에 관하여 아래에 더욱 설명된다. 아미노산 치환은 관심되는 항체 내로 도입될 수 있고, 그리고 산물은 원하는 활성, 예를 들면, 유지된/향상된 항원 결합, 감소된 면역원성, 또는 개선된 ADCC 또는 CDC에 대해 스크리닝될 수 있다.
표 4. 예시적이고 바람직한 아미노산 치환
본래
잔기 		예시적인
치환 		바람직한
치환
Ala (A) Val; Leu; Ile Val
Arg (R) Lys; Gln; Asn Lys
Asn (N) Gln; His; Asp, Lys; Arg Gln
Asp (D) Glu; Asn Glu
Cys (C) Ser; Ala Ser
Gln (Q) Asn; Glu Asn
Glu (E) Asp; Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn; Gln; Lys; Arg Arg
Ile (I) Leu; Val; Met; Ala; Phe; 노르류신 Leu
Leu (L) 노르류신; Ile; Val; Met; Ala; Phe Ile
Lys (K) Arg; Gln; Asn Arg
Met (M) Leu; Phe; Ile Leu
Phe (F) Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val; Ser Ser
Trp (W) Tyr; Phe Tyr
Tyr (Y) Trp; Phe; Thr; Ser Phe
Val (V) Ile; Leu; Met; Phe; Ala; 노르류신 Leu
아미노산은 공통 측쇄 특성에 따라 군화될 수 있다:
(1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: His, Lys, Arg;
(5) 사슬 방향성에 영향을 주는 잔기: Gly, Pro;
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
비보존성 치환은 이들 부류 중에서 한 가지의 구성원을 다른 부류로 교체하는 것을 수반할 것이다.
치환 변이체의 한 가지 유형은 부모 항체의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환하는 것을 수반한다 (예를 들면, 인간화 또는 인간 항체). 일반적으로, 추가 연구를 위해 선택되는 결과의 변이체(들)는 부모 항체에 비하여 일정한 생물학적 특성에서 변경 (예를 들면, 개선) (예를 들면, 증가된 친화성, 감소된 면역원성)을 가질 것이고 및/또는 부모 항체의 실제적으로 유지된 일정한 생물학적 특성을 가질 것이다. 예시적인 치환 변이체는 친화성 성숙된 항체인데, 이것은 예를 들면, 파지 전시 기반 친화성 성숙 기술, 예컨대 본원에 설명된 것들을 이용하여 편의하게 생성될 수 있다. 간단히 말하면, 하나 이상의 HVR 잔기가 돌연변이되고, 그리고 변이체 항체가 파지에서 전시되고 특정 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 스크리닝된다.
예를 들면, 항체 친화성을 개선하기 위해 HVR에서 변형 (예를 들면, 치환)이 만들어질 수 있다. 이런 변형은 HVR "핫스팟", 다시 말하면, 체성 성숙 과정 동안 높은 빈도로 돌연변이를 겪는 코돈에 의해 인코딩된 잔기 (참조: 예를 들면, Chowdhury, Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008)) 및/또는 항원에 접촉하는 잔기에서 만들어질 수 있으며, 결과의 변이체 VH 또는 VL은 결합 친화성에 대해 검사된다. 이차 라이브러리를 구축하고 이들로부터 재선별함에 의한 친화성 성숙은 예를 들면, Hoogenboom et al., in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, (2001))에 설명되었다. 친화성 성숙의 일부 경우에, 다양성이 임의의 다양한 방법 (예를 들면, 오류 가능성 PCR, 사슬 셔플링, 또는 올리고뉴클레오티드-유도 돌연변이)에 의해, 성숙을 위해 선택된 가변 유전자 내로 도입된다. 이차 라이브러리가 이후 창출된다. 상기 라이브러리는 이후, 원하는 친화성을 갖는 임의의 항체 변이체를 확인하기 위해 스크리닝된다. 다양성을 도입하기 위한 다른 방법은 HVR-지향된 접근방식을 수반하는데, 여기서 여러 HVR 잔기 (예를 들면, 한 번에 4-6개 잔기)가 무작위화된다. 항원 결합에 관련된 HVR 잔기는 예를 들면, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발 또는 모형화를 이용하여 특이적으로 확인될 수 있다. 특히, CDR-H3 및 CDR-L3이 종종 표적화된다.
일정한 경우에, 치환, 삽입 또는 결실은 이런 변형이 항원에 결합하는 항체의 능력을 실제적으로 감소시키지 않으면, 하나 이상의 HVR 내에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 결합 친화성을 실제적으로 감소시키지 않는 보존성 변형 (예를 들면, 본원에 제시된 바와 같은 보존성 치환)이 HVR에서 만들어질 수 있다. 이런 변형은 예를 들면, HVR에서 항원 접촉 잔기의 외부에 있을 수 있다. 앞서 제공된 변이체 VH와 VL 서열의 일정한 경우에, 각 HVR은 변형되지 않거나, 또는 단지 1개, 2개 또는 3개의 아미노산 치환을 포함한다.
돌연변이유발을 위해 표적화될 수 있는 항체의 잔기 또는 영역의 확인을 위한 유용한 방법은 Cunningham and Wells (1989) Science, 244:1081-1085에 의해 설명된 바와 같이 "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 불린다. 이러한 방법에서, 잔기 또는 표적 잔기의 군 (예를 들면, 하전된 잔기, 예컨대 Arg, Asp, His, Lys 및 Glu)이 확인되고, 그리고 항체의 항원과의 상호작용이 영향을 받는지를 결정하기 위해 중성 또는 음성으로 하전된 아미노산 (예를 들면, 알라닌 또는 폴리알라닌)에 의해 대체된다. 추가 치환은 초기 치환에 기능적 감수성을 나타내는 아미노산 위치에서 도입될 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 항체 및 항원 사이의 접촉 포인트를 확인하기 위한 항원 항체 복합체의 결정 구조. 이런 접촉 잔기 및 인접한 잔기는 치환을 위한 후보로서 표적화되거나 또는 제거될 수 있다. 변이체는 그들이 원하는 특성을 내포하는지를 결정하기 위해 스크리닝될 수 있다.
아미노산 서열 삽입은 1개 잔기로부터 100개 이상의 잔기를 내포하는 폴리펩티드까지의 길이 범위에서 변하는 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합뿐만 아니라 단일 또는 복수 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 실례는 N 말단 메티오닐 잔기를 갖는 항체를 포함한다. 항체 분자의 다른 삽입 변이체는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 효소 (예를 들면, ADEPT의 경우) 또는 폴리펩티드에 대한 항체의 N 또는 C 말단에 융합을 포함한다.
4. 글리코실화
일정한 경우에, 본원 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 항체가 글리코실화되는 정도를 증가시키거나 또는 감소시키기 위해 변형될 수 있다. 본원 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 글리코실화 부위의 부가 또는 결실은 하나 이상의 글리코실화 부위가 창출되거나 또는 제거되도록 아미노산 서열을 변형함으로써 편의하게 달성될 수 있다.
항체가 Fc 영역을 포함하는 경우에, 거기에 부착된 탄수화물은 변형될 수 있다. 포유류 세포에 의해 생산된 선천적 항체는 전형적으로, Fc 영역의 CH2 도메인의 Asn297에 N-연쇄에 의해 일반적으로 부착되는 분지된, 바이안테나리 올리고당류를 포함한다. 참조: 예를 들면, Wright et al., TIBTECH 15:26-32 (1997). 올리고당류는 다양한 탄수화물, 예를 들면, 만노오스, N-아세틸 글루코사민 (GlcNAc), 갈락토오스 및 시알산뿐만 아니라 바이안테나리 올리고당류 구조의 "줄기"에서 GlcNAc에 부착된 푸코오스를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본원 발명의 항체에서 올리고당류의 변형은 일정한 개선된 특성을 갖는 항체 변이체를 창출하기 위해 만들어진다.
한 가지 경우에, Fc 영역에 부착된 (직접적으로 또는 간접적으로) 푸코오스를 결여하는 탄수화물 구조를 갖는 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체가 제공된다. 예를 들면, 이런 항체에서 푸코오스의 양은 1% 내지 80%, 1% 내지 65%, 5% 내지 65%, 또는 20% 내지 40%일 수 있다. 푸코오스의 양은 예를 들면, WO 2008/077546에 설명된 바와 같이, MALDI-TOF 질량 분광분석법에 의해 측정될 때, Asn297에 부착된 모든 당구조의 총합 (예를 들면, 복합체, 하이브리드 및 높은 만노오스 구조)에 비하여, Asn297에서 당 사슬 내에 푸코오스의 평균량을 계산함으로써 결정된다. Asn297은 Fc 영역 내에 대략 위치 297 (Fc 영역 잔기의 EU 넘버링)에서 위치된 아스파라긴 잔기를 지칭하고; 하지만, Asn297은 또한, 항체에서 경미한 서열 변이로 인해, 위치 297의 대략 ± 3개 아미노산 상류 또는 하류에, 다시 말하면, 위치 294 및 300 사이에 위치될 수 있다. 이런 푸코실화 변이체는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 참조: 예를 들면, 미국 특허 공개 번호 US 2003/0157108 (Presta, L.); US 2004/0093621 (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd). "탈푸코실화된" 또는 "푸코오스-결함성" 항체 변이체에 관련된 간행물의 실례는 다음을 포함한다: US 2003/0157108; WO 2000/61739; WO 2001/29246; US 2003/0115614; US 2002/0164328; US 2004/0093621; US 2004/0132140; US 2004/0110704; US 2004/0110282; US 2004/0109865; WO 2003/085119; WO 2003/084570; WO 2005/035586; WO 2005/035778; WO 2005/053742; WO 2002/031140; Okazaki et al., J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004); Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004). 탈푸코실화된 항체를 생성할 수 있는 세포주의 실례는 단백질 푸코실화에서 결함성인 Lec13 CHO 세포 (Ripka et al., Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986); 미국 특허 출원 번호 US 2003/0157108 A1, Presta, L; 및 WO 2004/056312 A1, Adams et al., 특히 실시예 11), 그리고 녹아웃 세포주, 예컨대 알파-1,6-푸코실전달효소 유전자, FUT8, 녹아웃 CHO 세포 (참조: 예를 들면, Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); 및 WO 2003/085107)를 포함한다.
상기에 비추어, 일부 경우에, 본원 발명의 방법은 분할, 용량 증량 투약 섭생의 문맥에서, 비당화 부위 돌연변이를 포함하는 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체를 개체에게 투여하는 단계를 수반한다. 일부 경우에, 비당화 부위 돌연변이는 항체의 효과기 기능을 감소시킨다. 일부 경우에, 비당화 부위 돌연변이는 치환 돌연변이이다. 일부 경우에, 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서 치환 돌연변이를 포함한다. 일부 경우에, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297, L234, L235 및/또는 D265 (EU 넘버링)에 위치한다. 일부 경우에, 치환 돌연변이는 N297G, N297A, L234A, L235A, D265A 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다. 일부 경우에, 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 N297에 위치한다. 바람직한 경우에, 치환 돌연변이는 N297A이다.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 변이체는 양분된 올리고당류가 더욱 제공되는데, 예를 들면, 여기서 항체의 Fc 영역에 부착된 바이안테나리 올리고당류는 GlcNAc에 의해 양분된다. 이런 항체 변이체는 감소된 푸코실화 및/또는 개선된 ADCC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체의 실례는 예를 들면, WO 2003/011878; 미국 특허 번호 6,602,684; 및 미국 2005/0123546에 설명된다. Fc 영역에 부착된 올리고당류 내에 적어도 하나의 갈락토오스 잔기를 갖는 항체 변이체 역시 제공된다. 이런 항체 변이체는 개선된 CDC 기능을 가질 수 있다. 이런 항체 변이체는 예를 들면, WO 1997/30087, WO 1998/58964 및 WO 1999/22764에 설명된다.
5. 항체 유도체
일정한 경우에, 본원에 제공된 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 당해 분야에서 공지되고 쉽게 가용한 추가의 비단백질성 모이어티를 내포하도록 더욱 변형된다. 항체의 유도체화에 적합한 모이어티는 수용성 중합체를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 수용성 중합체의 무제한적 실례는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 에틸렌 글리콜/프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트란, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리-1, 3-디옥솔란, 폴리-1,3,6-트리옥산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체, 폴리아미노산 (동종중합체 또는 무작위 공중합체), 그리고 덱스트란 또는 폴리(n-비닐 피롤리돈)폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 동종중합체, 프롤릴프로필렌 산화물/에틸렌 산화물 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 (예를 들면, 글리세롤), 폴리비닐 알코올, 그리고 이들의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 프로피온알데히드는 물에서 안정성으로 인해, 제조 시에 이점을 가질 수 있다. 중합체는 임의의 분자량일 수 있고, 그리고 분지되거나 또는 분지되지 않을 수 있다. 항체에 부착된 중합체의 숫자는 변할 수 있고, 그리고 하나 초과의 중합체가 부착되면, 이들은 동일하거나 상이한 분자일 수 있다. 일반적으로, 유도체화에 이용되는 중합체의 숫자 및/또는 유형은 개선되는 항체의 특정 특성 또는 기능, 항체 유도체가 규정된 조건하에 요법에서 이용될 것인지의 여부 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 고려 사항에 근거하여 결정될 수 있다.
다른 경우에, 방사선에 노출에 의해 선택적으로 가열될 수 있는 항체 및 비단백질성 모이어티의 접합체가 제공된다. 한 가지 경우에, 비단백질성 모이어티는 탄소 나노튜브이다 (Kam et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 11600-11605 (2005)). 방사선은 임의의 파장일 수 있고, 그리고 일상적인 세포를 훼손하지 않지만 비단백질성 모이어티를 항체-비단백질성 모이어티 근위의 세포가 사멸되는 온도까지 가열하는 파장을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
6. 재조합 생산 방법
본원 발명의 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 예를 들면, 본원에서 온전히 참조로서 편입되는 미국 특허 번호 4,816,567에 설명된 바와 같은 재조합 방법과 조성물을 이용하여 생성될 수 있다.
항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 재조합 생산의 경우에, 항체를 인코딩하는 핵산이 단리되고, 그리고 숙주 세포에서 추가 클로닝 및/또는 발현을 위해 하나 이상의 벡터 내로 삽입된다. 이런 핵산은 전통적인 절차를 이용하여 (예를 들면, 항체의 중쇄와 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드 프로브를 이용함으로써) 쉽게 단리되고 염기서열분석될 수 있다.
항체-인코딩 벡터의 클로닝 또는 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 본원에 설명된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다. 예를 들면, 항체는 특히 글리코실화 및 Fc 효과기 기능이 필요하지 않을 때 세균에서 생산될 수 있다. 세균에서 항체 단편 및 폴리펩티드의 발현에 대해, 예를 들면, 미국 특허 번호 5,648,237, 5,789,199 및 5,840,523을 참조한다. (대장균 (E. coli)에서 항체 단편의 발현을 설명하는, Charlton, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ, 2003), pp. 245-254를 또한 참조한다). 발현 후, 항체는 가용성 분획물에서 세균 세포 페이스트로부터 단리될 수 있고 더욱 정제될 수 있다.
원핵생물에 더하여, 진핵 미생물, 예컨대 글리코실화 경로가 "인간화"되어, 부분적으로 또는 완전 인간 글리코실화 패턴을 갖는 항체의 생산을 야기하는 균류 및 효모 균주를 비롯한, 실모양 균류 또는 효모가 항체-인코딩 벡터에 대한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 참조: Gerngross, Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004) 및 Li et al., Nat. Biotech. 24:210-215 (2006).
글리코실화된 항체의 발현을 위한 적합한 숙주 세포는 또한, 다세포 생물체 (무척추동물 및 척추동물)로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 실례는 식물과 곤충 세포를 포함한다. 특히, 스포도프테라 프루기페르다 (Spodoptera frugiperda) 세포의 형질감염을 위해, 곤충 세포와 함께 이용될 수 있는 다양한 바쿨로바이러스 계통이 확인되었다.
식물 세포 배양액 또한, 숙주로서 활용될 수 있다. 참조: 예를 들면, 미국 특허 번호 5,959,177, 6,040,498, 6,420,548, 7,125,978 및 6,417,429 (유전자도입 식물에서 항체를 생성하기 위한 PLANTIBODIESTM 기술을 설명).
척추동물 세포 또한, 숙주로서 이용될 수 있다. 예를 들면, 현탁 상태에서 성장하도록 적응되는 포유류 세포주가 유용할 수 있다. 유용한 포유류 숙주 세포주의 다른 실례는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7); 인간 배아 신장 세포주 (예를 들면, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)에 설명된 바와 같은 293 또는 293 세포); 아기 햄스터 신장 세포 (BHK); 생쥐 세르톨리 세포 (예를 들면, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)에 설명된 바와 같은 TM4 세포); 원숭이 신장 세포 (CV1); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포 (VERO-76); 인간 경부 암종 세포 (HELA); 개 신장 세포 (MDCK; 버팔로 쥐 간 세포 (BRL 3A); 인간 폐 세포 (W138); 인간 간 세포 (Hep G2); 생쥐 유방 종양 (MMT 060562); 예를 들면, Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)에 설명된 바와 같은 TRI 세포; MRC 5 세포; 및 FS4 세포이다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주는 DHFR- CHO 세포를 비롯한, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포 (Urlaub et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980)); 그리고 골수종 세포주, 예컨대 Y0, NS0 및 Sp2/0을 포함한다. 항체 생산에 적합한 일정한 포유류 숙주 세포주에 관한 검토를 위해, 예를 들면, Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B.K.C. Lo, ed., Humana Press, Totowa, NJ), pp. 255-268 (2003)을 참조한다.
7. 면역접합체
본원 발명은 또한, 한 가지 이상의 세포독성 작용제, 예컨대 화학요법제 또는 약물, 성장 저해제, 독소 (예를 들면, 단백질 독소, 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성 독소, 또는 이들의 단편), 또는 방사성 동위원소에 접합된 본원 발명의 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함하는 면역접합체 또는 항체 약물 접합체를 제공한다.
일부 경우에, 면역접합체는 항체-약물 접합체 (ADC)인데, 여기서 항체는 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸라우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF (MMAE 및 MMAF) (미국 특허 번호 5,635,483, 5,780,588, 7,498,298 및 8,088,378을 참조한다); 메이탄시노이드(미국 특허 번호 5,208,020, 5,416,064 및 유럽 특허 EP 0 425 235 B1을 참조한다); 돌라스타틴; 칼리키아마이신 또는 이의 유도체 (미국 특허 번호 5,712,374, 5,714,586, 5,739,116, 5,767,285, 5,770,701, 5,770,710, 5,773,001 및 5,877,296; Hinman et al., Cancer Res. 53:3336-3342 (1993); 및 Lode et al., Cancer. Res. 58:2925-2928 (1998)을 참조한다); 안트라사이클린, 예컨대 다우노마이신 또는 독소루비신 (Kratz et al., Current Med. Chem. 13:477-523 (2006); Jeffrey et al., Bioorganic & Med. Chem. Letters 16:358-362 (2006); Torgov et al., Bioconj. Chem. 16:717-721 (2005); Nagy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:829-834 (2000); Dubowchik et al., Bioorg. & Med. Chem. Letters 12:1529-1532 (2002); King et al., J. Med. Chem. 45:4336-4343 (2002); 및 미국 특허 번호 6,630,579를 참조한다); 메토트렉사트; 빈데신; 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀, 테세탁셀 및 오르타탁셀; 트리코테센; 및 CC1065를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 하나 이상의 약물에 접합된다.
다른 경우에, 면역접합체는 디프테리아 A 사슬, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 외독소 A 사슬 (녹농균 (Pseudomonas aeruginosa)으로부터), 리신 A 사슬, 아브린 A 사슬, 모데신 A 사슬, 알파-사르신, 알레우리테스 포르디 (Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 아메리카나 (Phytolaca americana) 단백질 (PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모디카 차란티아 (Momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스 (Sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트리코테센을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 효소적으로 활성 독소 또는 이의 단편에 접합된 항-CD79b 항체 또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다.
다른 경우에, 면역접합체는 방사접합체를 형성하기 위해 방사성 원자에 접합된 항-CD79b 항체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 포함한다. 다양한 방사성 동위원소가 방사접합체의 생산에 가용하다. 실례는 211At, 131I, 125I, 90Y, 186Re, 188Re, 153Re, 212Bi, 32P, 212Pb 및 Lu의 방사성동위원소를 포함한다. 방사접합체가 검출에 이용될 때, 이것은 신티그래피 연구를 위한 방사성 원자, 예를 들면, tc99m 또는 I123, 또는 핵 자기 공명 (NMR) 영상화 (자기 공명 영상법, mri로도 알려져 있음)를 위한 스핀 표지, 예컨대 요오드-123 어게인, 요오드-131, 인듐-111, 플루오르-19, 탄소-13, 질소-15, 산소-17, 가돌리늄, 망간 또는 철을 포함할 수 있다.
항체 및 세포독성 작용제의 접합체는 다양한 이중기능성 단백질 연계 작용제, 예컨대 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피온산염 (SPDP), 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸) 시클로헥산-1-카르복실산염 (SMCC), 이미노티올란 (IT), 이미도에스테르의 이중기능성 유도체 (예컨대, 디메틸 아디피미데이트 HCl), 활성 에스테르 (예컨대, 디숙신이미딜 수베르산염), 알데히드 (예컨대, 글루타르알데히드), 비스-아지도 화합물 (예컨대, 비스 (p-아지도벤조일) 헥산디아민), 비스-디아조늄 유도체 (예컨대, 비스-(p-디아조늄벤조일)-에틸렌디아민), 디이소시아네이트 (예컨대, 톨루엔 2,6-디이소시아네이트) 및 비스-활성 플루오르 화합물 (예컨대, 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠)을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 리신 면역독소는 Vitetta et al., Science 238:1098 (1987)에 설명된 바와 같이 제조될 수 있다. 탄소-14-표지화된 1-이소티오시아나토벤질-3-메틸디에틸렌 트리아민펜타아세트산 (MX-DTPA)은 항체에 방사성뉴클레오티드의 접합을 위한 예시적인 킬레이트화제이다. WO94/11026을 참조한다. 링커는 세포에서 세포독성 약물의 방출을 용이하게 하는 "개열가능 링커"일 수 있다. 예를 들면, 산-불안정 링커, 펩티드분해효소-민감성 링커, 광불안정 링커, 디메틸 링커 또는 이황화물-내포 링커 (Chari et al., Cancer Res. 52:127-131 (1992); 미국 특허 번호 5,208,020)가 이용될 수 있다.
본원에서 면역접합체 또는 ADC는 상업적으로 가용한 (예를 들면, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.A로부터) BMPS, EMCS, GMBS, HBVS, LC-SMCC, MBS, MPBH, SBAP, SIA, SIAB, SMCC, SMPB, SMPH, 술포-EMCS, 술포-GMBS, 술포-KMUS, 술포-MBS, 술포-SIAB, 술포-SMCC 및 술포-SMPB, 그리고 SVSB (숙신이미딜-(4-비닐술폰)벤조에이트)를 포함하지만 이들에 한정되지 않는 교차연결제 시약으로 제조된 이와 같은 접합체를 명시적으로 예기하지만 이들에 한정되지 않는다.
대안으로, 본원에 설명된 임의의 항체 (예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체)는 나신 항체일 수 있다.
D. 추가 치료제
일부 경우에, 본원에 설명된 방법은 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC를 추가 치료제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 추가 치료제의 실례는 생물학적 조절제, 화학요법제, PD-1 축 결합 길항제 및 치료 항체를 포함한다. 일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 추가 치료제와 공동투여된다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC의 투여는 추가 치료제 또는 치료제들의 투여에 앞서, 투여와 동시에, 및/또는 투여 이후에 일어날 수 있다; 이들 모두 공동투여로 고려된다. 한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC의 투여 및 추가 치료제 또는 방사선요법에 노출의 공동투여는 서로 약 1 개월 이내에, 또는 약 1 주, 2 주 또는 3 주 이내에, 또는 약 1 일, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일 또는 6 일 이내에 일어날 수 있다.
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 생물학적 조절제와 공동투여된다.
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 오비누투주맙과 공동투여된다. 일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 오비누투주맙 및 하나 이상의 생물학적 조절제와 공동투여된다.
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 화학요법제와 공동투여된다.
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 생물학적 조절제와 공동투여된다.
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 화학요법제 및 하나 이상의 치료 항체의 조합과 공동투여된다. 특정한 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 리툭시맙 (CAS#: 174722-31-7), 시클로포스파미드 (CAS#: 50-18-0), 독소루비신 (CAS#: 23214-92-8), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2) (R-CHP)과 공동투여된다.
일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 속도 또는 심각도를 감소시킬 수 있다. 일부 경우에, 하나 이상의 추가 치료제는 CRS와 연관된 증상을 예방할 수 있다. 특정한 경우에, CRS의 속도 또는 심각도를 감소시키거나 또는 CRS와 연관된 증상을 예방하는 데 이용되는 추가 치료제는 코르티코스테로이드 (예를 들면, 덱사메타손 (CAS#: 50-02-2), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2), 또는 메틸프레드니솔론 (CAS#: 83-43-2)) 또는 IL-6R 길항제 (예를 들면, 토실리주맙, 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), 사트랄리주맙 (SA-237), 그리고 이들의 변이체)이다.
일부 경우에, 치료제의 다른 실례는 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민 염산염, CAS#: 147-24-0), 해열제 (예를 들면, 파라세타몰; CAS#, 103-90-2), 또는 요산의 혈중 농도를 감소시키기 위한 치료제 (예를 들면, 알로푸리놀, CAS#: 315-30-0; 또는 라스부리카제, CAS#: 134774-45-1)를 포함한다.
1. 화학요법제
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 하나 이상의 화학요법제와 공동투여된다. 화학요법제의 실례는 암, 예컨대 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 재발성 또는 불응성 B 세포 증식성 장애), 예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL; 예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL; 예를 들면, 1 등급 FL, 2 등급 FL, 3 등급 FL (예를 들면, 3a 등급 FL, 3b 등급 FL), 또는 변형된 FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 또는 변연대 림프종 (MZL)), 예를 들면, 재발성 또는 불응성 NHL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 DLBCL, 재발성 또는 불응성 FL, 재발성 또는 불응성 MCL, 또는 변연대 림프종 (MZL)))의 치료에 유용한 화합물을 포함한다.
2. PD-1 축 결합 길항제
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 PD-1 축 결합 길항제와 공동투여된다. 일부 경우에, PD-1 축 결합 길항제는 PD-1 결합 길항제이다. 일부 경우에, PD-1 결합 길항제는 항-PD-1 항체이다. 다양한 항-PD-1 항체가 본원에 개시된 방법과 용도에서 활용될 수 있다. 본원에서 임의의 경우에, PD-1 항체는 인간 PD-1 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 단일클론 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군에서 선택되는 항체 단편이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 인간화 항체이다. 다른 경우에, 항-PD-1 항체는 인간 항체이다. 예시적인 항-PD-1 길항제 항체는 니볼루맙, 펨브로리주맙, MEDI-0680, PDR001 (스파르탈리주맙), REGN2810 (세미플리맙), BGB-108, 프로골리맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, 도스탈리맙, 레티판리맙, 사산리맙, 펜풀리맙, CS1003, HLX10, SCT-I10A, 짐베렐리맙, 발스틸리맙, 제놀림주맙, BI 754091, 세트렐리맙, YBL-006, BAT1306, HX008, 부디갈리맙, AMG 404, CX-188, JTX-4014, 609A, Sym021, LZM009, F520, SG001, AM0001, ENUM 244C8, ENUM 388D4, STI-1110, AK-103, 그리고 hAb21을 포함한다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO®로도 알려져 있는 니볼루맙 (Bristol-Myers Squibb/Ono)은 WO 2006/121168에 설명된 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 펨브로리주맙 (CAS 등록 번호: 1374853-91-4)이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, SCH-900475 및 KEYTRUDA®로도 알려져 있는 펨브로리주맙 (Merck)은 WO 2009/114335에 설명된 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 MEDI-0680 (AMP-514; AstraZeneca)이다. MEDI-0680은 인간화 IgG4 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 PDR001 (CAS 등록 번호 1859072-53-9; Novartis)이다. PDR001은 PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 인간화 IgG4 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 REGN2810 (Regeneron)이다. REGN2810은 인간 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 BGB-108 (BeiGene)이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 BGB-A317 (BeiGene)이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 JS-001 (Shanghai Junshi)이다. JS-001은 인간화 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 STI-A1110 (Sorrento)이다. STI-A1110은 인간 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 INCSHR-1210 (Incyte)이다. INCSHR-1210은 인간 IgG4 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 PF-06801591 (Pfizer)이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 TSR-042 (ANB011로도 알려져 있음; Tesaro/AnaptysBio)이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 AM0001 (ARMO Biosciences)이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 244C8은 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하지 않으면서 PD-1 기능을 저해하는 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)이다. ENUM 388D4는 PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 경쟁적으로 저해하는 항-PD-1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체는 WO 2015/112800, WO 2015/112805, WO 2015/112900, US 20150210769 , WO2016/089873, WO 2015/035606, WO 2015/085847, WO 2014/206107, WO 2012/145493, US 9,205,148, WO 2015/119930, WO 2015/119923, WO 2016/032927, WO 2014/179664, WO 2016/106160 및 WO 2014/194302에 설명된 항-PD-1 항체로부터 6개의 HVR 서열 (예를 들면, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 면역부착소 (예를 들면, 불변 영역 (예를 들면, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역부착소)이다. 다른 사례에서, PD-1 결합 길항제는 AMP-224이다. B7-DCIg로도 알려져 있는 AMP-224는 PCT 공개 번호 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 설명된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다.
일부 경우에, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L1 결합 길항제이다. 일부 경우에, PD-L1 결합 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 다양한 항-PD-L1 항체가 본원에서 예기되고 설명된다. 본원에서 임의의 경우에, 단리된 항-PD-L1 항체는 인간 PD-L1, 예를 들면, UniProtKB/Swiss-Prot 수탁 번호 Q9NZQ7-1에 도시된 바와 같은 인간 PD-L1, 또는 이의 변이체에 결합할 수 있다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 PD-L1 및 PD-1 사이의 및/또는 PD-L1 및 B7-1 사이의 결합을 저해할 수 있다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 단일클론 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 Fab, Fab'-SH, Fv, scFv 및 (Fab')2 단편으로 구성된 군에서 선택되는 항체 단편이다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 인간화 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 인간 항체이다. 예시적인 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙, MDX-1105, MEDI4736 (더발루맙), MSB0010718C (아벨루맙), SHR-1316, CS1001, 엔바폴리맙, TQB2450, ZKAB001, LP-002, CX-072, IMC-001, KL-A167, APL-502, 코시벨리맙, 로다폴리맙, FAZ053, TG-1501, BGB-A333, BCD-135, AK-106, LDP, GR1405, HLX20, MSB2311, RC98, PDL-GEX, KD036, KY1003, YBL-007, HS-636, LY3300054 (Eli Lilly), STI-A1014 (Sorrento), 그리고 KN035 (Suzhou Alphamab)를 포함한다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 개열될 때 (예를 들면, 종양 미세환경에서 프로테아제에 의해), 항체 항원 결합 도메인을 활성화하여, 예를 들면, 비결합 입체 모이어티를 제거함으로써 이것이 항원에 결합할 수 있도록 하는 개열가능 모이어티 또는 링커를 포함한다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 CX-072 (CytomX Therapeutics)이다. 일부 경우에, 항-PD-L1 항체는 US 20160108123, WO 2016/000619, WO 2012/145493, 미국 특허 번호 9,205,148, WO 2013/181634, 또는 WO 2016/061142에 설명된 항-PD-L1 항체로부터 6개의 HVR 서열 (예를 들면, 3개의 중쇄 HVR 및 3개의 경쇄 HVR) 및/또는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 본원 발명의 방법에서 유용한 항-PD-L1 항체 및 이들을 만드는 방법의 실례는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2010/077634 및 미국 특허 번호 8,217,149에 설명되는데, 이들은 각각 본원에서 온전히 참조로서 편입된다.
일부 경우에, PD-1 축 결합 길항제는 PD-L2 결합 길항제이다. 다른 사례에서, PD-L2 결합 길항제는 항-PD-L2 항체 (예를 들면, 인간, 인간화, 또는 키메라 항-PD-L2 항체)이다. 일부 경우에, PD-L2 결합 길항제는 면역부착소이다.
3. 치료 항체
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 치료 항체와 공동투여된다.
예를 들면, 특정한 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)과 공동투여될 수 있는데, 여기서 개체는 먼저 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)이 투여되고, 이후 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체가 별개로 투여된다 (예를 들면, 개체는 오비누투주맙 (GAZYVA®) 또는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)으로 선치료된다).
다른 특정한 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)과 공동투여될 수 있는데, 여기서 개체는 먼저 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)이 투여되고, 이후 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체가 별개로 투여된다 (예를 들면, 개체는 토실리주맙 (ACTEMRA® / RoACTEMRA®)으로 선치료된다).
일부 경우에, 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체 및 항-CD79b ADC는 항-CD19 항체 약물 접합체, 항-CD22 항체 약물 접합체, 항-CD45 항체 약물 접합체, 또는 항-CD32 항체 약물 접합체와 공동투여된다.
IV. 병용 요법
본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애 (예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, 비호지킨 림프종 (NHL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), 여포성 림프종 (FL) (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 외투 세포 림프종 (MCL) (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)))를 겪는 개체를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이들 방법은 예를 들면, 분할된, 용량 증량 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및/또는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 본원 발명의 방법은 재발성 및/또는 불응성 NHL (예를 들면, 공격적 NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL, 재발성 및/또는 불응성 FL, 또는 재발성 및/또는 불응성 MCL))을 겪는 개체를 치료하는 데 이용된다. 일부 경우에, 개체는 요법의 완료로부터 적어도 6 개월의 지속 기간 동안 반응 (예를 들면, 완전 반응 또는 부분 반응)의 문서화된 이력을 겪은 후 1회 이상 (예를 들면, 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 그 초과)의 선행 요법 (예를 들면, 1회 이상의 선행 전신 요법, 예를 들면, 1회 이상의 선행 전신 화학요법 (예를 들면, 안트라사이클린의 투여를 수반하는 1회 이상의 선행 전신 요법), 1회 이상의 선행 줄기 세포 요법, 또는 1회 이상의 선행 CAR-T 세포 요법) 이후에 재발하였다. 일부 경우에, 개체는 임의의 선행 요법에 불응성이다 (예를 들면, 선행 요법에 대한 반응이 없거나, 또는 요법의 최종 투약의 완료 후 6 개월 이내에 진행한다). 따라서, 일부 구체예에서, 본원 발명의 투약 섭생은 이선 요법이다. 일부 구체예에서, 본원 발명의 투약 섭생은 삼선 요법이다. 일부 구체예에서, 개체는 변형된 FL에 대한 표준 요법에 불응성인 변형된 FL을 겪는다. 일부 구체예에서, FL은 등급 분류된 FL (예를 들면, 1, 2, 3a, 또는 3b 등급 FL)이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL)를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이다. 특정한 구체예에서, C2D1은 약 10 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21 ± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다. 특정한 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 0.1 mg/kg 및 약 2.4 mg/kg 사이 (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)에 있다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 4회의 추가 주기, 5회의 추가 주기, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 4회의 추가 주기, 5회의 추가 주기, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 10회의 추가 주기, 또는 그 초과)를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 특정한 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 특정한 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회 이내의 추가 투약 주기 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기, 5회의 추가 주기, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL))를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여되고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및 (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 특정한 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 특정한 구체예에서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다. 특정한 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 14-일 (예를 들면, 14 ± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 추가 투약 주기는 21-일 (예를 들면, 21± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 0.1 mg/kg 및 약 2.4 mg/kg 사이 (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)에 있다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 4회의 추가 주기, 5회의 추가 주기, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다.
일부 구체예에서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기 (예를 들면, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 4회의 추가 주기, 5회의 추가 주기, 6회의 추가 주기, 7회의 추가 주기, 8회의 추가 주기, 9회의 추가 주기, 또는 10회의 추가 주기)를 포함한다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 (예를 들면, 6회의 추가 투약 주기, 7회의 추가 투약 주기, 8회의 추가 투약 주기, 9회의 추가 투약 주기, 또는 10회의 추가 투약 주기)를 포함하고, 여기서 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 6회의 추가 투약 주기를 포함하는데, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내 (예를 들면, 1회의 추가 주기, 2회의 추가 주기, 3회의 추가 주기, 또는 4회의 추가 주기)는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
다른 양상에서, 본원 발명은 CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL)를 겪는 개체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 8회 이상의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 대략 동량이다. 특정한 구체예에서, C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 특정한 구체예에서, C2D1은 약 10 mg이다. 특정한 구체예에서, C2D1은 약 16 mg이다. 특정한 구체예에서, C2D1은 약 30 mg이다.
일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 동량이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)이다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여되고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 특정한 구체예에서, 각 투약 주기는 14-일 (± 3 일) 투약 주기이다. 특정한 구체예에서, 각 투약 주기는 21-일 (± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1이 투여된 후 약 6 일째에 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 (± 1 일) 및 15일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 대략 1일 자 (± 1 일)에 개체에게 투여된다. 특정한 구체예에서, 각 투약 주기는 14-일 (± 3 일) 투약 주기이다. 특정한 구체예에서, 각 투약 주기는 21-일 (± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생은 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 후 추가 재치료 섭생을 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생은 12회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서: (a) 1차 추가 투약 주기는 (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고 (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 접합체의 각 단회 용량 C13D1-C18D1은 약 0.1 mg/kg 및 약 2.4 mg/kg 사이 (예를 들면, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.2 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.4 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg 내지 약 2.2 mg/kg, 약 1.8 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg; 예를 들면, 약 1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg)에 있다.
일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생은 12회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 (a) 1차 추가 투약 주기는 (i) 1차 추가 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 1차 추가 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고 (ii) 1차 추가 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 C14D1-C24D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C14D1-C18D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C13D1-C18D1은 약 1.8 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 및 추가 재치료 섭생의 12회 추가 투약 주기의 시작 사이에 대기 기간이 있다. 일부 구체예에서, 대기 기간은 약 1 주 내지 약 8 주 (예를 들면, 약 1 주, 약 2 주, 약 3 주, 약 4 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주, 또는 약 8 주) 사이이다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 14-일 (± 3 일) 투약 주기이다. 일부 구체예에서, 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 21-일 (± 3 일) 투약 주기이다.
일부 구체예에서, 본원 발명에 의해 특징되는 이들 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 토실리주맙이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구체예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항히스타민제이다. 일부 구체예에서, 항히스타민제는 디펜히드라민이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 알로푸리놀 및 라스부리카제를 포함한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 해열제이다. 일부 구체예에서, 본원 발명에 의해 특징되는 이들 방법은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (R-CHP)을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 정맥내 투여된다. 일부 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 정맥내 투여된다.
일부 구체예에서, 만약 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체가 동일자로 투여되면, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 투여된다. 일부 구체예에서, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이 (예를 들면, 약 60-110 분 사이, 약 60-100 분 사이, 약 60-90 분 사이, 약 60-80 분 사이, 약 60-70 분 사이, 약 70-100 분 사이, 약 80-100 분 사이, 약 90-100 분 사이, 약 75-105 분 사이, 또는 약 85-95 분 사이; 예를 들면, 약 60 분, 약 70 분, 약 80 분, 약 85 분, 약 88 분, 약 90 분, 약 92 분, 약 95 분, 약 100 분, 약 110 분, 또는 약 120 분)에 투여된다. 특정한 구체예에서, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여된다.
일부 구체예에서, 1회 이상의 투약 주기에서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 용량은 약물 관련 독성 (다시 말하면 관찰된 이상사례)으로 인해 감소될 수 있다. 특정한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 용량은 약물 관련 독성 (다시 말하면 관찰된 이상사례)의 결과로서 약 1.4 mg/kg 또는 약 1.0 mg/kg으로 감소될 수 있다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙이다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여에 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여보다 적어도 약 1 시간 (예를 들면, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 3 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 12 시간, 약 16 시간, 약 20 시간, 또는 약 24 시간) 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여보다 적어도 약 1 일 (예를 들면, 약 1 일, 약 2 일, 약 3 일, 약 4 일, 약 5 일, 약 6 일, 또는 약 7 일) 앞서 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 단회 용량으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 단지 일회성 치료로서 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 첫 번째 용량 및 약 1000 mg의 두 번째 용량으로 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 첫 번째와 두 번째 용량은 동일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 첫 번째와 두 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 7 일 전에 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 첫 번째와 두 번째 용량은 상이한 일자에 투여된다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙의 첫 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 7 일 전에 투여되고, 그리고 오비누투주맙의 두 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 하루 전에 투여된다.
추가의 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 (ADC; 예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)와 함께 이중특이적 항체 (예를 들면, 글로피타맙) 스텝업 투약이 본원에 설명된 임의의 구체예에 따라서 수행된다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 방법을 이용하여 치료될 것으로 예견되는 개체는 본원에 설명된 바와 같은 항-CD20 항체로 선치료된다.
일부 경우에, 전술된 방법은 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 추가 화학요법제 및/또는 항체-약물 접합체 (ADC)와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 시클로포스파미드 및 독소루비신에서 선택되는 하나 이상의 추가 화학요법제와 공동투여된다. 일부 경우에, 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 ADC와 공동투여된다. 일부 경우에, 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 CHOP와 공동투여되고, 여기서 빈크리스틴이 ADC로 대체된다. 특정한 경우에, 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체는 R-CHP와 공동투여된다.
일부 경우에, 전술된 방법은 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 코르티코스테로이드와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 코르티코스테로이드는 덱사메타손 (CAS#: 50-02-2), 프레드니손 (CAS#: 53-03-2), 또는 메틸프레드니솔론 (CAS#: 83-43-2)이다.
본원에 설명된 발명의 임의의 방법이 CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애/악성종양을 치료하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본원에 설명된 방법에 따라서 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체를 이용한 치료에 순응하는 B 세포 증식성 장애는 재발성 또는 불응성 DLBCL일 수 있는 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)을 비롯한 비호지킨 림프종 (NHL)뿐만 아니라 배중심 B 세포 유사 (GCB) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 활성화된 B 세포 유사 (ABC) DLBCL, 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 변연대 림프종 (MZL), 소형 림프성 백혈병 (SLL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 중추신경계 림프종 (CNSL), B 세포 전림프구성 백혈병, 비장 변연대 림프종, 모양 세포성 백혈병, 비장 림프종/백혈병, 분류할 수 없는, 비장 미만성 적색 속질 작은 B 세포 림프종, 모양 세포성 백혈병 변이체, 중쇄병, α 중쇄병, γ 중쇄병, μ 중쇄병, 형질 세포 골수종, 뼈의 단일 형질세포종, 골외 형질세포종, 점막 연관 림프 조직의 외부 결절성 변연대 림프종 (MALT 림프종), 결절성 변연대 림프종, 소아 결절성 변연대 림프종, 소아 여포성 림프종, 원발성 피부 소포 중심 림프종, T 세포/조직구 풍부한 거대 B 세포 림프종, CNS의 원발성 DLBCL, 원발성 피부 DLBCL, 다리 유형, 노인의 EBV 양성 DLBCL, 만성 염증과 연관된 DLBCL, 림프종모양 육아종증, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 혈관내 거대 B 세포 림프종, ALK 양성 거대 B 세포 림프종, 형질모세포 림프종, HHV8 관련 다중심적 캐슬만병에서 발생하는 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종: DLBCL 및 고전적인 호지킨 림프종 사이의 중간 특징을 갖는, 분류할 수 없는 B 세포 림프종을 비롯한 다른 암을 제한 없이 포함한다. B 세포 증식성 장애의 추가 실례는 다발성 골수종 (MM); 낮은 등급/여포성 NHL; 소형 림프성 (SL) NHL; 중간 등급/여포성 NHL; 중간 등급 미만성 NHL; 높은 등급 면역모세포 NHL; 높은 등급 림프모구성 NHL; 높은 등급 소형 비균열 세포 NHL; 거대 질병 NHL; AIDS 관련 림프종; 만성 골수모구성 백혈병; 그리고 이식후 림프구증식성 질환 (PTLD)을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 특정한 경우에, B 세포 증식성 장애는 NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL)일 수 있다.
본원에 설명된 방법은 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 리히터 변형, 버킷 림프종, 또는 림프구형질세포성 림프종을 겪는 환자에게 적합하지 않을 수 있다.
본원에 설명된 방법은 항-CD79b ADC 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료를 받는, CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL)를 겪는 개체에 대한 허용 가능한 안전성 프로필을 야기할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 설명된 방법을 이용한 치료는 비분할 투약 섭생을 이용한 항-CD79b ADC 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료에 비하여 또는 항-CD79b ADC 없이 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료에 비하여, 본원 발명의 분할된, 용량 증량 투약 섭생을 이용한 항-CD79b ADC 및 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료 이후에, 허용 가능한 속도 및/또는 심각도의 바람직하지 않은 사건, 예컨대 사이토킨 유발 독성 (예를 들면, 사이토킨 방출 증후군 (CRS)), 주입 관련 반응 (IRR), 대식세포 활성화 증후군 (MAS), 신경학적 독성, 중증 종양 용해 증후군 (TLS), 호중구감소증, 혈소판감소증, 상승된 간 효소, 및/또는 중추신경계 (CNS) 독성을 야기한다.
일부 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 50% 이하 (예를 들면, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들면, 약 0% 내지 약 50% 사이, 약 5% 내지 약 40% 사이, 약 5% 내지 약 20% 사이, 약 5% 내지 약 10% 사이, 약 20% 내지 약 50% 사이, 약 30% 내지 약 40% 사이, 약 20% 내지 약 40% 사이, 약 15% 내지 약 35% 사이, 약 15% 내지 약 25% 사이, 약 35% 내지 약 50% 사이, 또는 약 25% 내지 약 50% 사이; 예를 들면, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 또는 약 0%)이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 20% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 10% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 5% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 3% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R NHL (예를 들면, R/R DLBCL)을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 신경학적 또는 CNS 이상사례의 비율은 약 1% 이하이다.
한 가지 양상에서, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
일부 경우에, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
한 구체예에서, 본원에 설명된 방법의 이중특이적 항체는 아래의 6개의 HVR을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고:
(a) TYAMN (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(b) RIRSKYNNYATYYADSVKG (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(c) HGNFGNSYVSWFAY (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
(d) GSSTGAVTTSNYAN (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(e) GTNKRAP (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(f) ALWYSNLWV (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3, 그리고
이중특이적 항체는 아래의 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다:
(a) YSWIN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(b) RIFPGDGDTDYNGKFKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(c) NVFDGYWLVY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
(d) RSSKSLLHSNGITYLY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(e) QMSNLVS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(f) AQNLELPYT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
한 구체예에서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자, 그리고 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 Fab 분자를 포함한다.
한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
일부 경우에, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고 (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
일부 경우에, 본원 발명은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 상기 방법은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 (a) 1차 투약 주기는 (i) 1차 투약 주기의 8일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자 (± 1 일)에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고 (ii) 1차 투약 주기의 2일 자 (± 1 일)에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고; (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고 (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자 (± 1 일)에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
본원에 설명된 방법은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 20% (예를 들면, 적어도 25%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 20-100% 사이, 40-100% 사이, 60-100% 사이, 80-100% 사이, 20-80% 사이, 20-60% 사이, 20-40% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 30-50% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 50%, 약 60%, 또는 그 초과)의 완전 반응률을 야기할 수 있다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 42%이다. 본원에 설명된 방법은 R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 30% (예를 들면, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 30-100% 사이, 50-100% 사이, 70-100% 사이, 30-90% 사이, 30-70% 사이, 30-50% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 45-55% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 또는 그 초과)의 전체 반응률을 야기한다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 50%이다.
본원에 설명된 방법은 R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 70-90% 사이, 80-90% 사이, 80-100% 사이, 또는 90-100% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 83%, 약 85%, 약 87%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)의 완전 반응률을 야기할 수 있다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 100%이다. 본원에 설명된 방법은 R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 70-90% 사이, 80-90% 사이, 80-100% 사이, 또는 90-100% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 83%, 약 85%, 약 87%, 약 90%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)의 전체 반응률을 야기할 수 있다. 특정한 구체예에서, R/R NHL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 적어도 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R MCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 100%이다.
본원에 설명된 방법은 R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 80-100% 사이, 90-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 60-65% 사이, 65-75% 사이, 또는 75-85% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 65%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 그 초과)의 완전 반응률을 야기할 수 있다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 60%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 65%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 70%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 75%이다.
본원에 설명된 방법은 R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 60% (예를 들면, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%; 예를 들면, 60-100% 사이, 70-100% 사이, 85-97% 사이, 85-95% 사이, 85-90% 사이, 85-87% 사이, 90-95% 사이, 93-97% 사이, 80-100% 사이, 85-100% 사이, 87-100% 사이, 90-100% 사이, 95-100% 사이, 60-90% 사이, 60-80% 사이, 60-70% 사이, 60-65% 사이, 65-75% 사이, 70-90% 사이, 또는 75-85% 사이; 예를 들면, 약 60%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 70%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 80%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 그 초과)의 전체 반응률을 야기할 수 있다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 65%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 73%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 75%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 85%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 전체 반응률은 약 86%이다.
본원에 설명된 방법은 R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 적어도 약 35% (예를 들면, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%; 예를 들면, 30-100% 사이, 50-100% 사이, 50-90% 사이, 70-100% 사이, 35-90% 사이, 35-70% 사이, 35-50% 사이, 40-80% 사이, 40-60% 사이, 45-55% 사이, 또는 35-45% 사이; 예를 들면, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 55%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 그 초과)의 완전 반응률을 야기할 수 있다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 45%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 55%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 75%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 85%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 적어도 90%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 46%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 52%이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 완전 반응률은 약 86%이다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 객관적인 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 완전 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다. 일부 구체예에서, 객관적인 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다.
일부 구체예에서, 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체의 모집단에서 각 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체의 참조 모집단에서 각 개체는 인간이다. 일부 구체예에서, 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6번 또는 그 초과의 선행 전신 요법)을 제공받았다. 일부 구체예에서, 개체 또는 개체의 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 부적격이다 (예를 들면, 개체 또는 개체의 모집단에서 각 개체는 이식 부적격자이다).
V. CRS 위험 완화 전략
본원 발명은 특히 사이토킨 방출 증후군 관련된 부작용에 대하여 허용 가능한 안정성과 효능 프로필을 야기하는, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체, 특히 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴에 대한 새로운 투약 일정에 관계한다.
T 세포 활성화를 수반하는 이중특이적 항체 치료제는 사이토킨 방출 증후군 (CRS)과 연관되었다. CRS는 과장되고 지속된 면역 반응 동안 면역 효과기 또는 표적 세포에 의한 사이토킨의 과도한 방출에 의해 유발된 잠재적으로 치명적인 증상 복합체이다. CRS는 독성 병원체에 의한 감염을 비롯한 다양한 인자에 의해, 또는 면역 반응을 활성화하거나 향상시키는 약제에 의해 촉발되어, 확연하고 지속된 면역 반응을 야기할 수 있다.
선동 물질에 관계없이 심각하거나 치명적인 CRS는 의학적 응급 상황이다. 성공적으로 관리되지 않으면, 이것은 심각한 장애나 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 현재의 임상 관리는 개별 징후와 증상을 치료하고, 지지 요법을 제공하고, 고용량 코르티코스테로이드를 이용하여 염증 반응을 완화시키는 데 중점을 두고 있다. 하지만, 이러한 접근방식이 항상 성공적인 것은 아니며, 특히 늦게 개입하는 경우에는 더욱 그렇다. 더욱이, 스테로이드는 T 세포 기능에 부정적인 영향을 줄 수 있는데, 이는 암 치료에서 면역 조절 요법의 임상적 유익성을 감소시킬 수 있다.
A. CRS 증상 및 등급 분류
CRS는 표 5에 설명된 바와 같이, Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014 또는 Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019에 의해 확립된 수정된 사이토킨 방출 증후군 등급 분류 시스템에 따라서 등급 분류된다. 진단 기준 이외에, 코르티코스테로이드 및/또는 항사이토킨 요법을 통한 조기 개입을 비롯한, 심각도에 따른 CRS 관리에 대한 권장 사항이 표 5 및 6에 제공되고 참조된다.
표 5. 사이토킨 방출 증후군 등급 분류 시스템
등급 수정된 사이토킨 방출 증후군 등급 분류 시스템 ASTCT 합의 등급 분류 시스템
1 등급 증상이 치명적이지 않고 증상 치료만을 필요로 한다 (예를 들면, 열병, 메스꺼움, 피로, 두통, 근육통, 권태감). ≥ 38 ℃의 온도
저혈압 없음
저산소증 없음
2 등급 증상이 중도적 개입을 필요로 하고 여기에 반응한다.
< 40%의 산소 요구량; 또는
수액 또는 저용량a의 한 가지 승압제에 반응하는 저혈압; 또는
2 등급 장기 독성		 ≥ 38 ℃의 온도*
승압제가 필요하지 않은 저혈압 및/또는† 저유량 비강 삽입관‡ 또는 블로우바이가 필요한 저산소증
3 등급 증상이 공격적인 개입을 필요로 하고 여기에 반응한다.
≥ 40%의 산소 요구량; 또는
고용량b 또는 복수의 승압제가 필요한 저혈압; 또는
3 등급 장기 독성 또는 4 등급 트랜스아미니티스		 ≥ 38 ℃의 온도*
바소프레신 유무에 관계없이 승압제가 필요한 저혈압 및/또는† 고유량 비강 삽입관‡, 안면 마스크, 비재호흡 마스크 또는 벤투리 마스크가 필요한 저산소증
4 등급 치명적인 증상
인공호흡 서포트에 대한 요구 또는
4 등급 장기 독성(트랜스아미니티스 제외)		 ≥ 38 ℃의 온도*
복수의 승압제(바소프레신 제외)가 필요한 저혈압 및/또는† 양압이 필요한 저산소증 (예를 들면, CPAP, BiPAP, 삽관 및 기계적 환기)
5 등급 사망 사망
Lee 2014 기준: Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014.
ASTCT 합의 등급 분류: Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant, 25(4): 625-638, 2019.
a 저용량 승압제: 표 5에 표시된 용량보다 낮은 용량의 단일 승압제.
b 고용량 승압제: 표 5에 규정된 바와 같음.
*열병은 임의의 다른 원인에 기인하지 않은 ≥ 38 ℃의 온도로 규정된다. CRS를 겪고 해열제 또는 항사이토킨 요법 예컨대 토실리주맙 또는 스테로이드를 제공받는 환자의 경우에, 열병은 후속 CRS 심각도를 등급 분류하는 데 더 이상 필요하지 않다. 이 경우에, CRS 등급 분류는 저혈압 및/또는 저산소증에 의해 주도된다.
†CRS 등급은 더 심각한 사건: 임의의 다른 원인으로 인한 것이 아닌 저혈압 또는 저산소증에 의해 결정된다. 예를 들어, 체온이 39.5℃이고 1가지 승압제가 필요한 저혈압 및 저유량 비강 삽입관이 필요한 저산소증을 겪는 환자는 3 등급 CRS로 분류된다.
‡저유량 비강 삽입관은 ≤6L/분으로 전달되는 산소로서 규정된다. 저유량에는 때때로 소아과에서 이용되는 블로우바이 산소 전달도 포함된다. 고유량 비강 삽입관은 > 6L/분으로 전달되는 산소로서 규정된다.
표 6. 고용량 승압제
고용량 승압제 (≥ 3시간의 지속 시간)
프레서 용량
노르에피네프린 단일요법 ≥ 20 μg/분
도파민 단일요법 ≥ 10 μg/kg/분
페닐에프린 단일요법 ≥ 200 μg/분
에피네프린 단일요법 ≥ 10 μg/분
바소프레신을 복용하는 경우 ≥ 10 ㅅg/분의 바소프레신 + 노르에피네프린 등가물a
복합제 또는 승압제 (바소프레신 제외)를 복용하는 경우 ≥ 20 ㅅg/분의 노르에피네프린 등가물a
min = 분; VASST = 바소프레신 및 패혈성 쇼크 시험.
aVASST 승압제 등가 방정식: 노르에피네프린 등가 용량 = [노르에피네프린
(μg/분)] + [도파민 (μg/kg/분) ÷ 2] + [에피네프린 (μg/분)] + [페닐에프린 (μg/분) ÷ 10].
CRS 및/또는 주입 관련 반응 (IRR)의 경등도 내지 중등도 표현은 열병, 두통 및 근육통과 같은 증상을 포함할 수 있고 지시에 따라 진통제, 해열제 및 항히스타민제로 증상에 따라 치료할 수 있다. 저혈압, 빈맥, 호흡 곤란 또는 흉부 불쾌감과 같은 심각하거나 치명적인 CRS 및/또는 IRR 표현은 고용량 코르티코스테로이드, IV 수액 이용, 중환자실 입원, 그리고 기타 보완 조치를 비롯한, 지시에 따른 보완적인 소생 조치를 통해 적극적으로 치료되어야 한다. 심각한 CRS는 파종성 혈관내 응고, 모세혈관 누출 증후군 또는 대식세포 활성화 증후군 (MAS)과 같은 다른 임상 후유증과 연관될 수 있다. 면역 기반 요법으로 인한 심각하거나 치명적인 CRS에 대한 관리 기준은 확립되지 않았다. 토실리주맙과 같은 항사이토킨 요법을 이용한 사례 보고 및 권장 사항이 공개되었다(Teachey et al., Blood, 121: 5154-5157, 2013; Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014; Maude et al., New Engl J Med, 371: 1507-1517, 2014).
B. CRS 완화를 위한 투약 섭생
본원에 설명된 방법과 용도는 항-CD79b ADC 및 이중특이적 항-CD20/항-CD3 항체가 투여되는, CD20 양성 세포 증식성 장애, 예를 들면, B 세포 증식성 장애 (예를 들면, NHL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 NHL, DLBCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 DLBCL), FL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 FL 또는 변형된 FL), 또는 MCL (예를 들면, 재발성 및/또는 불응성 MCL)), 또는 CNSL)를 겪는 개체의 모집단에서 사이토킨 방출 증후군에 대한 허용 가능한 안정성 프로필을 제공한다.
예를 들어, 일부 구체예에서, 개체의 모집단은 약 60% 이하 (예를 들면, 약 55% 이하; 예를 들면, 약 0% 내지 약 60% 사이, 약 10% 내지 약 60% 사이, 약 20% 내지 약 60% 사이, 약 30% 내지 약 60% 사이, 약 40% 내지 약 60% 사이, 약 50% 내지 약 60% 사이, 약 55% 내지 약 60% 사이, 약 50% 내지 약 55% 사이, 약 40% 내지 약 55% 사이, 약 30% 내지 약 55% 사이, 약 20% 내지 약 55% 사이, 또는 약 10% 및 약 55% 사이; 예를 들면, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 또는 약 60%)인 사이토킨 방출 증후군의 비율을 나타낸다. 일부 구체예에서, 개체의 모집단 약 50% 이하 (예를 들면, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들면, 약 0% 내지 약 50% 사이, 약 5% 내지 약 40% 사이, 약 5% 내지 약 20% 사이, 약 5% 내지 약 10% 사이, 약 20% 내지 약 50% 사이, 약 30% 내지 약 40% 사이, 약 20% 내지 약 40% 사이, 약 15% 내지 약 35% 사이, 약 15% 내지 약 25% 사이, 약 35% 내지 약 50% 사이, 또는 약 25% 내지 약 50% 사이; 예를 들면, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 또는 약 0%)인 사이토킨 방출 증후군의 비율을 나타낸다. 특정한 구체예에서, 개체의 모집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 55% 이하이다. 특정한 구체예에서, 개체의 모집단에서 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 55%이다.
일부 구체예에서, 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 50% 이하 (예를 들면, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들면, 약 0% 내지 약 50% 사이, 약 5% 내지 약 40% 사이, 약 5% 내지 약 20% 사이, 약 5% 내지 약 10% 사이, 약 20% 내지 약 50% 사이, 약 30% 내지 약 40% 사이, 약 20% 내지 약 40% 사이, 약 15% 내지 약 35% 사이, 약 15% 내지 약 25% 사이, 약 35% 내지 약 50% 사이, 또는 약 25% 내지 약 50% 사이; 예를 들면, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 또는 약 0%)이다. 일부 구체예에서, 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20% 이하이다. 특정한 구체예에서, 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 10% 이하이다. 특정한 구체예에서, 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 5% 이하이다.
일부 구체예에서, 모집단의 개체는 R/R DLBCL을 겪는다. 일부 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 50% 이하 (예를 들면, 약 40% 이하, 약 30% 이하, 약 20% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 또는 약 1% 이하; 예를 들면, 약 0% 내지 약 50% 사이, 약 5% 내지 약 40% 사이, 약 5% 내지 약 20% 사이, 약 5% 내지 약 10% 사이, 약 20% 내지 약 50% 사이, 약 30% 내지 약 40% 사이, 약 20% 내지 약 40% 사이, 약 15% 내지 약 35% 사이, 약 15% 내지 약 25% 사이, 약 35% 내지 약 50% 사이, 또는 약 25% 내지 약 50% 사이; 예를 들면, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 약 5%, 약 1%, 또는 약 0%)이다. 일부 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 20% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 10% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 5% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 3% 이하이다. 특정한 구체예에서, R/R DLBCL을 겪는 개체의 모집단에서 ≥ 3 등급의 사이토킨 방출 증후군의 비율은 약 1% 이하이다.
C. 항-CD20 항체로 선치료
한 가지 양상에서, 본원에 제공된 방법을 이용하여 치료될 것으로 예견되는 개체는 항-CD20 항체로 선치료된다. 한 구체예에서 항-CD20 항체는 리툭시맙 또는 오비누투주맙이다. 특정한 구체예에서, 항-CD20 항체는 오비누투주맙 (recommended INN, WHO Drug Information, Vol. 26, No. 4, 2012, p. 453)이다. 본원에서 이용된 바와 같이, 오비누투주맙은 GA101에 대한 동의어이다. 상품명은 GAZYVA® 또는 GAZYVARO®이다. 이것은 모든 선행 버전을 대체하고 (예를 들면, Vol. 25, No. 1, 2011, p.75-76), 그리고 아푸투주맙 (recommended INN, WHO Drug Information, Vol. 23, No. 2, 2009, p. 176; Vol. 22, No. 2, 2008, p. 124)으로서 이전에 알려져 있다. 한 구체예에서, 항-CD20 항체는 토시투모맙이다.
오비누투주맙은 CD20 항원에 높은 친화성으로 결합하여, 항체 의존성 세포 세포독성 (ADCC) 및 항체 의존성 세포 식균작용 (ADCP), 낮은 보체 의존성 세포독성 (CDC) 활성, 그리고 높은 직접적인 세포 사멸 유도를 야기하는 인간화 당조작된 II형 항-CD20 mAb이다. GAZYVA® 선치료 (Gpt)의 이용은, 투약의 시작 시점부터 종양 세포 제거를 매개할 만큼 충분히 높은 T 세포 활성화 치료제의 노출 수준을 뒷받침하면서, T 세포 활성화 치료제 (예를 들면, CRS)에 의한 강한 전신 T 세포 활성화로 인한 고도로 유관한 이상사례 (AE)의 위험이 감소하도록, 말초혈 및 이차성 림프성 장기 둘 모두에서 B 세포의 급속한 고갈을 보조할 수 있다. 현재까지, 진행 중인 오비누투주맙 임상 시험에서 수백 명의 환자를 대상으로 오비누투주맙의 안전성 프로필 (사이토킨 방출 포함)이 평가되고 관리되었다. 최종적으로, Gpt는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 특히 글로피타맙과 같은 T 세포 활성화 치료제의 안전성 프로필을 뒷받침하는 것 이외에, 이들 독특한 분자에 대한 항약물 항체 (ADA)의 형성을 예방하는 데 도움이 될 수 있었다.
일부 구체예에서, 오비누투주맙을 이용한 Gpt 또는 선치료는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여에 앞서 오비누투주맙 또는 리툭시맙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙의 투여는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여보다 적어도 약 1 일 전에 (예를 들면, 적어도 2 일 전에, 적어도 3 일 전에, 적어도 4 일 전에, 적어도 5 일 전에, 적어도 6 일 전에, 적어도 7일 전에, 적어도 1.5 주 전에, 적어도 2 주 전에, 적어도 3 주 전에, 또는 적어도 4 주 전에; 예를 들면, 1 일 내지 3 일 전에, 1 일 내지 5 일 전에, 1 일 내지 7 일 전에, 1 일 내지 14 일 전에, 1 일 내지 21 일 전에, 3 일 내지 7 일 전에, 5 일 내지 10 일 전에, 7 일 내지 14 일 전에, 7 일 내지 21 일 전에, 14 일 내지 21 일 전에, 또는 7 일 내지 28 일 전에; 예를 들면, 약 1 일 전에, 약 2 일 전에, 약 3 일 전에, 약 4 일 전에, 약 5 일 전에, 약 6 일 전에, 약 7 일 전에, 약 14 일 전에, 약 21 일 전에, 또는 약 28 일 전에) 발생한다. 특정한 구체예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 약 1 일 (± 1 일) 전에 투여된다. 다른 특정한 구체예에서, 오비누투주맙 또는 리툭시맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 (± 1 일) 전에 투여된다. 한 구체예에서, 오비누투주맙은 일회성 치료로서 투여된다. 한 구체예에서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 용량으로 1회 투여된다.
D. 토실리주맙을 이용한 선치료 또는 CRS 관련된 증상의 관리
CRS는 높은 IL-6 수준과 연관되고 (Panelli et al., J Transl Med, 2: 17, 2004; Lee et al., Blood, 124: 188-195, 2014; Doessegger and Banholzer, Clin Transl Immunology, 4: e39, 2015), 그리고 IL-6은 CRS를 경험하지 않거나 또는 더 온화한 CRS 반응 (0-3 등급의 NCI CTCAE)을 경험하는 상대 환자와 비교하여, 훨씬 높은 IL-6 수준을 갖는 심각하거나 치명적인 CRS (4 또는 5 등급의 NCI CTCAE)를 경험하는 환자에서 CRS의 심각도와 상관된다 (Chen et al., J Immunol Methods, 434: 1-8, 2016).
토실리주맙 (ACTEMRA®/ROACTEMRA®)은 가용성 막 결합 IL-6R을 향해 지향되는 재조합, 인간화, 항인간 단일클론 항체이며, IL-6 매개된 신호전달을 저해한다 (참조: 예를 들면, WO 1992/019579, 이것은 본원에서 온전히 참조로서 편입된다). 토실리주맙은 성인에서 및 2세 이상의 소아 환자에서 심각하거나 치명적인 CAR-T 세포 유발 CRS의 치료용으로 미국 식품의약국의 승인을 받았다. 초기 임상 데이터 (Locke et al., Blood, 130: 1547, 2017)는 토실리주맙 예방이 사이토킨 방출에 앞서 IL-6 수용체의 신호전달을 차단함으로써 CAR-T 세포 유발 CRS의 심각도를 감소시킬 수 있음을 암시한다. 결과적으로, 토실리주맙 예비투약은 또한, 이중특이적 항체 요법과 연관된 CRS의 빈도를 감소시키거나 또는 이의 심각도를 낮출 수 있다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 그리고 이들의 변이체가 포함된다.
일부 양상에서, 토실리주맙의 효과량이 예비투약으로서 투여된다, 예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여에 앞서 개체에게 투여된다. 예비투약으로서 토실리주맙의 투여는 CRS의 빈도 또는 심각도를 감소시킬 수 있다. 일부 양상에서, 토실리주맙은 1차 주기에서 예비투약으로서 투여된다, 예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 두 번째 용량 (C1D2) 및/또는 세 번째 용량 (C1D3)에 앞서 투여된다. 일부 양상에서, 토실리주맙은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들면, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들면, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들면, 약 8 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 일부 양상에서, 토실리주맙은 약 8 mg/kg의 단회 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 그리고 이들의 변이체가 포함된다.
예를 들면, 한 가지 양상에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는 토실리주맙 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)와 공동투여되는데, 여기서 개체는 먼저 토실리주맙 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)이 투여되고, 이후 이중특이적 항체가 별개로 투여된다 (예를 들면, 개체는 토실리주맙 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®)으로 선치료된다).
다른 양상에서, 토실리주맙은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체로 치료를 받은 개체에서 CRS와 연관된 증상을 치료하거나 경감하기 위해 투여된다. 만약 개체가 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여 이후에 광범위한 동반질환의 존재에서 2 등급 이상의 CRS 사건을 겪으면, 본 방법은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 연기하면서, 2 등급 이상의 CRS 사건을 관리하기 위한 IL-6R 길항제 (예를 들면, 항-IL-6R 항체, 예를 들면, 토실리주맙 (ACTEMRA® / ROACTEMRA®))의 첫 번째 용량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 일부 경우에, 토실리주맙의 첫 번째 용량은 약 8 mg/kg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다. 토실리주맙과 병용될 수 있는 다른 항-IL-6R 항체에는 사릴루맙, 보바릴리주맙 (ALX-0061), SA-237, 그리고 이들의 변이체가 포함된다. 일부 경우에, 만약 2 등급 이상의 CRS 사건이 2 주 이내에 ≤ 1 등급의 CRS 사건으로 해결되면, 본 방법은 감소된 용량의 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체를 이용한 치료를 재개하는 단계를 더욱 포함한다. 일부 경우에, 감소된 용량은, 만약 사건이 주입 동안 또는 주입의 24 시간 이내에 발생하면, 선행 주기의 초기 주입 비율의 50%이다. 다른 한편으로, 만약 2 등급 이상의 CRS 사건이 2 등급 이상의 CRS 사건의 증상을 치료한 후 24 시간 이내에 해결되지 않거나 또는 ≥ 3 등급의 CRS 사건으로 더 악화되면, 본 방법은 2 등급 또는 ≥ 3 등급의 CRS 사건을 관리하기 위한 IL-6R 길항제 (예를 들면, 항-IL-6R 항체, 예를 들면, 토실리주맙)의 1회 이상 (예를 들면, 1, 2, 3, 4, 또는 5회 또는 그 초과)의 추가 용량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 일부 특정한 경우에, 2 등급 이상의 CRS 사건은 2 등급 이상의 CRS 사건의 증상을 치료한 후 24 시간 이내에 해결되지 않거나 또는 ≥ 3 등급의 CRS 사건으로 더 악화되고, 그리고 본 방법은 2 등급 또는 ≥ 3 등급의 CRS 사건을 관리하기 위한 토실리주맙의 1회 이상의 추가 용량을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 일부 경우에, 토실리주맙의 1회 이상의 추가 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 예를 들면, 약 4 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들면, 약 6 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 예를 들면, 약 8 mg/kg의 용량으로 개체에게 정맥내 투여된다.
E. CRS 위험 완화를 위한 다른 선치료
한 구체예에서, 본원에 제공된 치료 섭생은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및/또는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여에 앞서 예비투약의 실시를 더욱 포함한다. 한 구체예에서 예비투약은 코르티코스테로이드 (예컨대 예를 들면, 프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 메틸프레드니솔론), 파라세타몰/아세트아미노펜, 및/또는 항히스타민제 (예컨대 예를 들면, 디펜히드라민)를 포함한다. 한 구체예에서, 예비투약은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체의 투여보다 적어도 60 분 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 치료 섭생은 글로피타맙의 투여에 앞서 예비투약의 실시를 더욱 포함한다. 구체예에서 예비투약은 코르티코스테로이드 (예컨대 예를 들면, 프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 메틸프레드니솔론), 해열제 (예컨대 예를 들면, 파라세타몰/아세트아미노펜), 및/또는 항히스타민제 (예컨대 예를 들면, 디펜히드라민)를 포함한다. 한 구체예에서, 개체는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 앞서 코르티코스테로이드 예비투약을 제공받는다. 덱사메타손을 이용한 예비투약은 메틸프레드니솔론에 비하여 덱사메타손으로 선치료를 받은 생쥐에서 글로피타맙 유발 사이토킨 수준을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이런 이유로, 한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 덱사메타손이다. 한 구체예에서, 예비투약은 글로피타맙의 투여보다 적어도 60 분 앞서 투여된다. 한 구체예에서, 예비투약은 글로피타맙의 각 투여보다 적어도 60 분 앞서 투여된다. 다른 구체예에서, 코르티코스테로이드를 이용한 예비투약은 1차 주기의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2) 전에, 2차 (C2D1) 및 3차 (C3D1) 주기의 첫 번째 용량 전에 투여되고, 그리고 선행 주기에서 CRS를 겪지 않은 환자의 경우 목표 용량에 도달하고 2회 용량에 대해 내약성이 있는 후속 주기의 경우에 임의적일 수 있다.
한 구체예에서, 예비투약은 항-CD20 항체, 특히 오비누투주맙을 이용한 선치료의 투여보다 적어도 60 분 앞서 투여된다.
한 구체예에서, 코르티코스테로이드는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들면, 글로피타맙의 투여 후 발생하는 임의의 유관한 이상사례를 관리하기 위해 투여된다.
VI. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여
본 방법은 비경구, 폐내 및 비내를 비롯한, 임의의 적절한 수단에 의해, 그리고 원하는 경우에 국소 치료, 병변내 투여를 위해 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC (및/또는 임의의 추가 치료제)를 투여하는 것을 수반할 수 있다. 비경구 주입은 정맥내, 피하, 근육내, 동맥내 및 복막내 투여 루트를 포함한다. 일부 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
한 구체예에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 특히 글로피타맙에 대한 주입 시간은 적어도 4 시간 (예를 들면, 약 4 시간, 약 4.5 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 또는 약 6 시간)이다. 특정한 구체예에서, 글로피타맙에 대한 주입 지속 시간은 약 4 시간이다. 한 구체예에서 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체에 대한 주입 시간은 감소되거나 연장될 수 있다. 한 구체예에서 (예를 들면, 주입 관련 이상사례의 부재에서), 후속 주기에서 글로피타맙의 주입 시간은 2 시간 ± 15 분으로 감소된다. 한 구체예에서 주입 시간은 8 시간 (예를 들면, 약 4 시간, 약 5 시간, 약 6 시간, 약 7 시간, 또는 약 8 시간)까지 증가된다 (예를 들면, CRS를 경험할 위험이 높은 개체의 경우에). 한 구체예에서, 예를 들면, CRS가 증가될 위험에 처해 있을 수 있는 환자, 글로피타맙의 선행 투약에서 IRR 또는 CRS를 경험하는 환자, 또는 후속 투약에서 재발성 IRR/CRS가 증가될 위험에 처해 있는 환자의 경우에, 글로피타맙의 주입 시간이 8 시간까지 연장된다.
한 구체예에서, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 특히 글로피타맙, 및 항-CD79b 항체 약물 접합체, 특히 폴라투주맙 베도틴 둘 모두 동일자에 투여될 때, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체는, 환자가 선행 투여로 인해 발생한 모든 급성 독성으로부터 회복한 경우에 한 해, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여의 완료 적어도 90 분 후에 투여된다. 일부 구체예에서, 선행 폴라투주맙 베도틴 주입의 내약성이 양호하면, 폴라투주맙 베도틴 주입 종료 및 글로피타맙 주입 시작 사이의 시간 간격이 감소될 수 있지만, 적어도 1 시간이어야 한다. 한 구체예에서, 급성 독성으로 인해 두 약물을 동일자에 투여할 수 없는 경우, 글로피타맙의 투여가 폴라투주맙 베도틴 주입 종료부터 시작하여 최대 36 시간 (예를 들면, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 6 시간, 약 8 시간, 약 10 시간, 약 12 시간, 약 16 시간, 약 20 시간, 약 24 시간, 약 28 시간, 약 32 시간, 또는 약 36 시간)까지 지연될 수 있다. 한 구체예에서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 (예를 들면, 폴라투주맙 베도틴)는 90 ± 10 분에 걸쳐 투여된다. 일부 구체예에서, 폴라투주맙 베도틴 주입은 주입 관련 이상사례로 인해 늦춰지거나 중단될 수 있다. 한 구체예에서, 주입 관련 이상사례가 부재하면, 2차 주기 및 그 이후의 주기에 대한 주입 시간은 30 ± 10 분으로 단축될 수 있다.
한 구체예에서 항-CD20 항체의 선치료는 적어도 4.75 시간 (예를 들면, 약 4.75 시간, 약 5 시간, 약 5.5 시간, 약 6 시간, 약 6.5 시간, 약 7 시간, 약 7.5 시간, 약 8 시간)의 주입 시간이 제공된다.
본원에 설명된 모든 방법의 경우에, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC는 모범 의료행위 지침과 일치하는 방식으로 제제화되고, 투약되고, 투여될 것이다. 이러한 문맥에서 고려되는 인자에는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별 개체의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 그리고 의료 종사자에게 공지된 기타 인자가 포함된다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC는 문제의 장애를 예방하거나 치료하기 위해 현재 이용되는 하나 이상의 작용제로 반드시 제제화될 필요는 없지만 임의적으로 제제화된다. 이런 다른 작용제의 효과량은 제제 내에 존재하는 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC의 양, 장애 또는 치료의 유형, 그리고 상기 논의된 기타 인자에 의존한다. 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-CD79b ADC는 적절하게는, 일련의 치료에 걸쳐 개체에게 투여될 수 있다.
본원 발명의 추가 양상은 전술된 바와 같은 발명에 관계한다.
구체예
본원에 설명된 기술의 일부 구체예는 하기의 넘버링된 구체예 중 어느 것에 따라서 규정될 수 있다:
1. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
2. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
3. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
4. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
5. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg이다.
6. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg이다.
7. 구체예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
8. 구체예 1 내지 7 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함한다.
9. 구체예 8의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이다.
10. 구체예 9의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이다.
11. 구체예 8 내지 10 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 투약 주기의 대략 2일 자에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
12. 구체예 1 내지 11 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함한다.
13. 구체예 12의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이다.
14. 구체예 13의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
15. 구체예 1 내지 14 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
16. 구체예 1 내지 15 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
17. 구체예 1 내지 16 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
18. 구체예 17의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
19. 구체예 18의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
20. 구체예 1 내지 19 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
21. 구체예 1 내지 20 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 1차와 2차 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
22. 구체예 1 내지 20 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
23. 구체예 1 내지 22 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다.
24. 구체예 23의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
25. 구체예 24의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
26. 구체예 23 내지 25 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
27. 구체예 23 내지 25 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
28. 구체예 23 내지 27 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다.
29. 구체예 28의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다.
30. 구체예 29의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg이다.
31. 구체예 28 내지 30 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
32. 구체예 28 내지 31 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
33. 구체예 32의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
34. 구체예 33의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
35. 구체예 28 내지 34 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다.
36. 구체예 35의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함한다.
37. 구체예 23 내지 27 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다.
38. 구체예 37의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다.
39. 구체예 39의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함한다.
40. 구체예 28 내지 39 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다.
41. 구체예 40의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다.
42. 구체예 28 내지 41 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
43. 구체예 23 내지 36 및 40 내지 42 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
44. 구체예 43의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
45. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여되고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
46. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
47. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
48. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
49. 구체예 45 내지 48 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이다.
50. 구체예 49의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg이다.
51. 구체예 45 내지 50 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
52. 구체예 45 내지 51 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
53. 구체예 45 내지 52 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
54. 구체예 45 내지 50 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 1차와 2차 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
55. 구체예 45 내지 53 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
56. 구체예 45 내지 55 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다.
57. 구체예 56의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
58. 구체예 57의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
59. 구체예 56 내지 58 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
60. 구체예 45 내지 50 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함한다.
61. 구체예 60의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
62. 구체예 61의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함한다.
63. 구체예 60 내지 62 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
64. 구체예 56 내지 63 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함한다.
65. 구체예 64의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량이다.
66. 구체예 64 또는 65의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
67. 구체예 64 내지 66 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
68. 구체예 67의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
69. 구체예 68의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
70. 구체예 64 내지 69 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 적어도 4회의 추가 투약 주기를 포함한다.
71. 구체예 70의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회 내지 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함한다.
72. 구체예 56 내지 63 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는다.
73. 구체예 72의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함한다.
74. 구체예 73의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함한다.
75. 구체예 64 내지 74 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량이다.
76. 구체예 75의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg이다.
77. 구체예 64 내지 76 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
78. 구체예 56 내지 71 및 75 내지 77 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
79. 구체예 78의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 내지 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
80. 구체예 79의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
81. 구체예 56 내지 71 및 75 내지 77 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함한다.
82. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
83. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
84. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
85. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
86. 구체예 82 내지 85 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 대략 동량이다.
87. 구체예 86의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이다.
88. 구체예 82 내지 87 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 동량이다.
89. 구체예 88의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이다.
90. 구체예 89의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 1.8 mg/kg이다.
91. 구체예 82 내지 90 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 대략 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
92. 구체예 82 내지 91 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
93. 구체예 82 내지 92 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 대략 2일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 대략 1일 자에 개체에게 투여되거나 또는 투여될 것이다.
94. 구체예 82 내지 93 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
95. 구체예 94의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
96. 구체예 95의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
97. 구체예 82 내지 990 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 각 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
98. 구체예 82 내지 96 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 각 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
99. 구체예 82 내지 98 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생은 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 후 추가 재치료 섭생을 포함한다.
100. 구체예 99의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 재치료 섭생은 12회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서:
(a) 1차 추가 투약 주기는
(i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고
(ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
101. 구체예 104의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서:
(a) 1차 추가 투약 주기는
(i) 1차 추가 투약 주기의 8일 자에 투여되거나 또는 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C13D1) 및 1차 추가 투약 주기의 15일 자에 투여되거나 또는 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C13D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C13D1은 약 2.5 mg이고 이중특이적 항체의 C13D2는 약 10 mg이며; 그리고
(ii) 1차 추가 투약 주기의 2일 자에 투여되거나 또는 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C13D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C14D1-C18D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C14D1-C18D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 추가 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C19D1-C24D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 C14D1-C24D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자에 투여되거나 또는 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C14D1-C18D1은 각 추가 투약 주기의 1일 자에 투여되거나 또는 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C14D1-C24D1은 약 30 mg이고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C13D1-C18D1은 약 1.8 mg/kg이다.
102. 구체예 99 내지 101 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 투약 섭생의 12회 투약 주기의 완료 및 추가 재치료 섭생의 12회 추가 투약 주기의 시작 사이에 대기 기간이 있다.
103. 구체예 102의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 대기 기간은 약 1 주 내지 약 8 주 사이이다.
104. 구체예 99 내지 103 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
105. 구체예 99 내지 103 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 추가 재치료 섭생의 각 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
106. 구체예 1, 5 내지 45, 49 내지 82, 그리고 86 내지 105 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
107. 구체예 2 내지 44, 46 내지 81, 그리고 83 내지 105 중 어느 하나의 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여된다.
108. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제를 포함한다.
109. 구체예 108의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙을 포함한다.
110. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 토실리주맙이다.
111. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드이다.
112. 구체예 111의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함한다.
113. 구체예 1, 5 내지 45, 49 내지 82, 그리고 86 내지 105 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 방법은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (R-CHP)을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
114. 구체예 2 내지 44, 46 내지 81, 그리고 83 내지 105 중 어느 하나의 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손 (R-CHP)과 함께 투여된다.
115. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 항히스타민제이다.
116. 구체예 115의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항히스타민제는 디펜히드라민이다.
117. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 알로푸리놀 및 라스부리카제를 포함한다.
118. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 해열제이다.
119. 구체예 106 또는 107의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙이다.
120. 구체예 119의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여에 앞서 투여되거나 또는 투여될 것이다.
121. 구체예 120의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 전에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
122. 구체예 119 내지 121 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로서 투여되거나 또는 투여될 것이다.
123. 구체예 119 또는 120의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 약 1000의 첫 번째 용량 및 약 1000 mg의 두 번째 용량으로 투여된다.
124. 구체예 123의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙의 첫 번째 용량은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 7 일 전에 투여된다.
125. 구체예 123 또는 124의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 두 번째 용량 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 C1D1의 투여 약 하루 전에 투여된다.
126. 구체예 1 내지 125 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE이다.
127. 구체예 126의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴이다.
128. 구체예 1 내지 127 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 아래의 6개의 초가변 영역 (HVR)을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다:
(a) YSWIN (서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(b) RIFPGDGDTDYNGKFKG (서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(c) NVFDGYWLVY (서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
(d) RSSKSLLHSNGITYLY (서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(e) QMSNLVS (서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(f) AQNLELPYT (서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
129. 구체예 1 내지 128 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다.
130. 구체예 129의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CD20에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
131. 구체예 1 내지 130 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 아래의 6개의 HVR을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다:
(a) TYAMN (서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
(b) RIRSKYNNYATYYADSVKG (서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
(c) HGNFGNSYVSWFAY (서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
(d) GSSTGAVTTSNYAN (서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
(e) GTNKRAP (서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
(f) ALWYSNLWV (서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
132. 구체예 1 내지 131 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 (VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함한다.
133. 구체예 132의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함한다.
134. 구체예 1 내지 133 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자를 포함하고, 여기서 (a) Fab 중쇄와 경쇄의 가변 도메인이 교환되거나 또는 (b) Fab 중쇄와 경쇄의 불변 도메인이 교환된다.
135. 구체예 1 내지 134 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하고, 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 아르기닌 (R) 또는 리신 (K)에 의해 치환되며, 그리고 여기서 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환된다.
136. 구체예 1 내지 135 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가이다.
137. 구체예 1 내지 136 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 Fab 분자 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 Fab 분자를 포함한다.
138. 구체예 1 내지 137 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는
(a) CD20에 특이적으로 결합하는 첫 번째 Fab 분자;
(b) CD3에 특이적으로 결합하는 두 번째 Fab 분자;
(c) CD20에 특이적으로 결합하는 세 번째 Fab 분자; 및
(d) 안정되게 연결될 수 있는 첫 번째와 두 번째 아단위로 구성되는 Fc 도메인을 포함하고;
여기서 (c) 하에 세 번째 Fab 분자는 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자와 동일하고; 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CL 내에 위치 124에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 리신 (K)에 의해 치환되고 위치 123에서 아미노산 (Kabat에 따른 넘버링)이 아르기닌 (R) 또는 리신 (K)에 의해 치환되며; 그리고 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자의 불변 도메인 CH1 내에 위치 147에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되고 위치 213에서 아미노산 (EU 넘버링)이 글루타민산 (E)에 의해 치환되며; 그리고 여기서 (a) 하에 첫 번째 Fab 분자는 Fab 중쇄의 C 말단에서 (b) 하에 두 번째 Fab 분자의 Fab 중쇄의 N 말단에 융합되고, 그리고 (b) 하에 두 번째 Fab 분자 및 (c) 하에 세 번째 Fab 분자는 각각, Fab 중쇄의 C 말단에서 (d) 하에 Fc 도메인의 아단위 중에서 하나의 N 말단에 융합된다.
139. 구체예 1 내지 138 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 인간화 항체이다.
140. 구체예 1 내지 139 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 키메라 항체이다.
141. 구체예 1 내지 140 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 Fc 도메인을 포함하고, 여기서 Fc 도메인은 IgG Fc 도메인이다.
142. 구체예 141의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 IgG Fc 도메인은 IgG1 Fc 도메인이다.
143. 구체예 141 또는 142의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 IgG Fc 도메인은 글리코실화의 부재를 야기하는 아미노산 잔기 N297 (EU 넘버링)에서 돌연변이를 포함한다.
144. 구체예 143의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 아미노산 잔기 N297에서 돌연변이는 치환 돌연변이이다.
145. 구체예 143 또는 144의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 아미노산 잔기 N297에서 돌연변이는 Fc 영역의 효과기 기능을 감소시킨다.
146. 구체예 142 내지 145 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 돌연변이는 N297G 또는 N297A 돌연변이이다.
147. 구체예 142 내지 146 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 효과기 기능을 감소시키는 Fc 영역에서의 돌연변이를 포함한다.
148. 구체예 147의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 돌연변이는 치환 돌연변이이다.
149. 구체예 148의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 치환 돌연변이는 아미노산 잔기 L234, L235, D265 및/또는 P329 (EU 넘버링)에 있다.
150. 구체예 149의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 치환 돌연변이는 L234A, L235A, D265A 및 P329G로 구성된 군에서 선택된다.
151. 구체예 1 내지 150 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 하나 이상의 중쇄 불변 도메인을 포함하고, 여기서 하나 이상의 중쇄 불변 도메인은 첫 번째 CH1 (CH1 1 ) 도메인, 첫 번째 CH2 (CH2 1 ) 도메인, 첫 번째 CH3 (CH3 1 ) 도메인, 두 번째 CH1 (CH1 2 ) 도메인, 두 번째 CH2 (CH2 2 ) 도메인, 그리고 두 번째 CH3 (CH3 2 ) 도메인에서 선택된다.
152. 구체예 151의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 하나 이상의 중쇄 불변 도메인 중에서 적어도 하나는 다른 중쇄 불변 도메인과 대합된다.
153. 구체예 151 또는 152의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CH3 1 및 CH3 2 도메인은 각각, 융기 또는 공동을 포함하고, 그리고 여기서 CH3 1 도메인 내에 융기 또는 공동은 각각, CH3 2 도메인 내에 공동 또는 융기에 위치 가능하다.
154. 구체예 153의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CH3 1 및 CH3 2 도메인은 융기와 공동 사이의 인터페이스에서 만난다.
155. 구체예 151 내지 154 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CH2 1 및 CH2 2 도메인은 각각, 융기 또는 공동을 포함하고, 그리고 여기서 CH2 1 도메인 내에 융기 또는 공동은 각각, CH2 2 도메인 내에 공동 또는 융기에 위치 가능하다.
156. 구체예 155의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CH2 1 및 CH2 2 도메인은 상기 융기와 공동 사이의 인터페이스에서 만난다.
157. 구체예 1 내지 156의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 글로피타맙이다.
158. 구체예 1 내지 157 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 투여되거나 또는 정맥내 투여된다.
159. 구체예 1 내지 158 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체는 투여되거나 또는 정맥내 투여된다.
160. 구체예 1 내지 159 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 만약 이중특이적 항체 및 항-CD79b 항체 약물 접합체가 동일자로 투여되거나 또는 투여될 예정이면, 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
161. 구체예 160의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
162. 구체예 161의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 이중특이적 항체는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
163. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
164. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
165. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
166. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이다.
167. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
168. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
169. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
170. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1); 및
(ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는
(i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1); 및
(ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg이다.
171. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
172. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
173. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
174. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
175. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
176. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
177. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
178. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
179. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
180. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
181. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 글로피타맙의 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
182. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C3D1-C12D1은 C2D1과 대략 동량이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
183. 구체예 163 내지 182 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 투약 주기는 14-일 투약 주기이다.
184. 구체예 163 내지 182 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 투약 주기는 21-일 투약 주기이다.
185. 구체예 163 내지 184 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 글로피타맙은 정맥내 투여된다.
186. 구체예 163 내지 185 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴은 정맥내 투여된다.
187. 구체예 163 내지 186 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 만약 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴이 동일자로 투여되거나 또는 투여될 예정이면, 글로피타맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여가 완료된 후 투여되거나 또는 투여될 것이다.
188. 구체예 187의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 글로피타맙은 폴라투주맙의 투여가 완료된 후 약 60-120 분 사이에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
189. 구체예 188의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 글로피타맙은 폴라투주맙 베도틴의 투여가 완료된 후 약 90 분째에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
190. 구체예 163, 167, 171, 175, 179, 그리고 183 내지 189 중 어느 하나의 방법으로서, 여기서 상기 방법은 오비누투주맙을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함한다.
191. 구체예 164 내지 166, 168 내지 170, 172 내지 174, 176 내지 178, 그리고 180 내지 189 중 어느 하나의 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙 또는 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 오비누투주맙과 함께 투여된다.
192. 구체예 190 또는 191의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여에 앞서 투여되거나 또는 투여될 것이다.
193. 구체예 192의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여 약 7 일 전에 투여되거나 또는 투여될 것이다.
194. 구체예 192 또는 193의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로서 투여되거나 또는 투여될 것이다.
195. 구체예 1 내지 125 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다.
196. 구체예 195의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL) 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.
197. 구체예 196의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 재발성 및/또는 불응성이다.
198. 구체예 196의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 림프종 (MZL), 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 또는 소형 림프성 림프종이다.
199. 구체예 198의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 DLBCL이다.
200. 구체예 199의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다.
201. 구체예 198의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 FL이다.
202. 구체예 201의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 FL은 재발성 또는 불응성 FL이다.
203. 구체예 201 또는 2002의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 FL은 변형된 FL이다.
204. 구체예 198의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 MCL이다.
205. 구체예 204의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 MCL은 재발성 또는 불응성 MCL이다.
206. 구체예 1 내지 125 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 리히터 변형, 버킷 림프종, 또는 림프구형질세포성 림프종이 아니다.
207. 구체예 163 내지 194 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애이다.
208. 구체예 207의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종 (NHL) 또는 중추신경계 림프종 (CNSL)이다.
209. 구체예 208의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 재발성 및/또는 불응성이다.
210. 구체예 208의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 여포성 림프종 (FL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연대 림프종 (MZL), 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B 세포 림프종 (PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 또는 소형 림프성 림프종이다.
211. 구체예 210의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 DLBCL이다.
212. 구체예 211의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL이다.
213. 구체예 210의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 FL이다.
214. 구체예 213의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 FL은 재발성 또는 불응성 FL이다.
215. 구체예 213 또는 214의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 FL은 변형된 FL이다.
216. 구체예 120의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 NHL은 MCL이다.
217. 구체예 216의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 MCL은 재발성 또는 불응성 MCL이다.
218. 구체예 163 내지 194 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 CD20 양성 세포 증식성 장애는 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 리히터 변형, 버킷 림프종, 또는 림프구형질세포성 림프종이 아니다.
219. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
220. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
221. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
222. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg이다.
223. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
224. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
225. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
226. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
227. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
228. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
229. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
230. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
(b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg이다.
231. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
232. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
233. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단의 치료에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
234. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하기 위한 약제의 제조에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙의 용도로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
(a) 1차 투약 주기는
(i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량 (C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량 (C1D1) 및 두 번째 용량 (C1D2); 그리고
(ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C1D1)을 포함하고;
(b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량 (C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
(c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량 (C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg이다.
235. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 20%이다.
236. 구체예 235의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 40%이다.
237. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 30%이다.
238. 구체예 237의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 50%이다.
239. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 R/R MCL이다.
240. 구체예 239의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 60%이다.
241. 구체예 240의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 80%이다.
242. 구체예 239의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 60%이다.
243. 구체예 242의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 80%이다.
244. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 B 세포 증식성 장애는 R/R DLBCL이다.
245. 구체예 244의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 35%이다.
246. 구체예 245의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 45%이다.
247. 구체예 246의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 55%이다.
248. 구체예 247의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 60%이다.
249. 구체예 248의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 65%이다.
250. 구체예 249의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 70%이다.
251. 구체예 250의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 75%이다.
252. 구체예 251의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 85%이다.
253. 구체예 252의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 90%이다.
254. 구체예 244의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 60%이다.
255. 구체예 254의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 70%이다.
256. 구체예 255의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 80%이다.
257. 구체예 256의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 85%이다.
258. 구체예 257의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 90%이다.
259. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다.
260. 구체예 219 내지 226 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 객관적인 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다.
261. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 20%이다.
262. 구체예 261의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 40%이다.
263. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 30%이다.
264. 구체예 263의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 50%이다.
265. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 R/R NHL은 R/R MCL이다.
266. 구체예 265의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 60%이다.
267. 구체예 266의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 80%이다.
268. 구체예 265의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 60%이다.
269. 구체예 268의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 80%이다.
270. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 R/R NHL은 R/R DLBCL이다.
271. 구체예 270의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 35%이다.
272. 구체예 271의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 45%이다.
273. 구체예 272의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 55%이다.
274. 구체예 274의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 60%이다.
275. 구체예 274의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 65%이다.
276. 구체예 275의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 70%이다.
277. 구체예 276의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 75%이다.
278. 구체예 277의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 85%이다.
279. 구체예 278의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 적어도 90%이다.
280. 구체예 270의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 60%이다.
281. 구체예 280의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 70%이다.
282. 구체예 281의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 80%이다.
283. 구체예 282의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 85%이다.
284. 구체예 283의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 전체 반응률은 적어도 90%이다.
285. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 완전 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높다.
286. 구체예 227 내지 234 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 객관적인 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하지만 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높다. 287. 구체예 163 내지 194, 207 내지 218, 227 내지 234, 그리고 261 내지 286 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 개체 또는 개체의 모집단은 인간이다.
288. 구체예 1 내지 162, 195 내지 206, 219 내지 226, 그리고 235 내지 260 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 용도로서, 여기서 개체 또는 개체의 모집단은 인간이다.
289. 선행하는 구체예 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙, 또는 용도로서, 여기서 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법을 제공받았다.
290. 선행하는 구체예 중 어느 하나의 방법, 이용을 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 이용을 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 개체 또는 개체의 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 부적격이다.
실시예
다음은 본원 발명의 방법과 조성물의 실시예이다. 앞서 제공된 일반적인 설명을 고려하여, 다양한 다른 구체예가 실시될 수 있는 것으로 이해된다.
실시예 1. 재발성/불응성 B 세포 비호지킨 림프종을 겪는 성인 환자에서 글로피타맙 및 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 (+ 오비누투주맙의 단일 선치료 용량)의 개방 표지, 다기관, 임상 Ib상 연구
목표
본 연구에서는 B 세포 NHL 환자를 대상으로 T 세포 인게이징 이중특이적 (TCB) 항체인 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴을 병용하여 안전성, 내약성, 약물동력학 및 효능을 평가한다. 본 연구의 특정 목표와 해당 종결점은 표 7에 개설된다.
표 7. 목표 및 종결점
목표 해당 종결점
일차 목표:
· 아테졸리주맙 (오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 임상 II상 용량 (RP2D)을 결정하기 위해
· 폴라투주맙 베도틴 (오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 MTD 및/또는 권장 임상 II상 용량 (RP2D)을 결정하기 위해		 · DLT 관찰 기간 동안 용량 제한 독성 (DLT)의 발생률 및 성격
안전성 목표:
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 (오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 안전성과 내약성을 평가하기 위해
· CRS를 포함한 AE와 환자의 기본 질병 특성 간의 관계를 탐색하기 위해.		 · 이상사례 (AE) 및 심각한 이상사례 (SAE)의 발생률, 성격, 빈도, 심각도 및 시기. AE/SAE는 NCI-CTCAE V4에 따라 등급 분류된다.
· 연구 치료 투여 동안 및 이후에 활력징후(VS), 심전도(ECG) 및 임상 실험실 결과의 변화
· 항약물 항체 (ADA) 형성의 발생률
효능 목표:
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 (· 오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 예비 항종양 활성을 평가하기 위해
· 질병 진행의 시점에서 재치료를 받는 CR 환자에 대해 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 (오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 예비 항종양 활성을 결정하기 위해.
· LYRIC 기준을 이용하여 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 (오비누투주맙의 단일 선치료 용량 포함)과 병용한 글로피타맙의 예비 항종양 활성을 평가하기 위해		 · FDG-PET/CT 스캔으로 평가한 완전 반응 (CR) 비율
· 객관적인 반응률 (ORR)
· 질병 통제율 (DCR)
· 반응 지속 기간(DOR)
· 완전 반응 지속 기간
· 첫 번째 완전 반응까지 시간 (TFCR)
· 첫 번째 전체 반응까지 시간 (TFOR)
· 진행 없는 생존 (PFS)
· 전체 생존 (OS)
· 효능 종결점은 Lugano 분류 (Cheson et al., 2014) 또는 LYRIC 기준 (Cheson et al. 2016)에 따라 평가된다.
약물동력학 목표
· 약물동력학(PK)을 특성화하기 위해
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용 투여 시 글로피타맙
· 글로피타맙과 병용 투여 시 아테졸리주맙의 PK를 특성화하기 위해
· 글로피타맙과 병용 투여 시 폴라투주맙 베도틴의 PK를 특성화하기 위해		 · 아래의 PK 파라미터는 데이터가 허용하는 대로 적절한 경우 투여 이후에 글로피타맙의 혈청 농도 시간 프로필로부터 파생된다.
· 제거 반감기 (T1/2)
· 총 혈청 노출 - 농도 시간 곡선 아래 면적 (AUC)
· 관찰된 최대 혈청 농도까지 시간 (Tmax)
· 관찰된 최대 혈청 농도 (Cmax)
· 투약 간격 내 항정 상태 조건에서 최소 혈청 농도 (Cmin)
· 소실율 (CL) 및 정상 상태에서의 분포 용적 (Vss)과 같은 기타 PK 파라미터도 데이터가 허용하는 대로 계산될 수 있다.
· 아테졸리주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 경우, 주요 PK 파라미터는 투여 이후에 아테졸리주맙 및 폴라투주맙 베도틴의 혈청 농도 시간 프로필로부터 파생된다.
바이오마커/약력학 목표:
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙의 작용 방식을 평가하기 위해.
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙의 약력학적 (PD) 효과를 조사하기 위해
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙에 대한 반응 또는 내성을 예측할 수 있는 바이오마커를 평가하기 위해
· 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용으로 글로피타맙을 제공받는 환자의 잠재적인 예후 마커로서 최소 잔존 질병 (MRD)을 탐색하기 위해.		 · 혈액 및 종양 조직의 면역 세포 변화 (예를 들면, T 세포 활성화/소진/재활성화, CD4/CD8 T 세포 비율), 친염증성 사이토킨 방출.
· PD-L1 상태
· 유전적 및 전사체 마커 (예를 들면, 돌연변이 상태, 돌연변이 부하, 기원 세포 [COO], 유전자 발현)
· MRD
· 새로운 데이터에 따라 추가 바이오마커가 탐색될 수 있다.
토실리주맙 목표:
· 글로피타맙 치료 이후에 중증 CRS 증상의 개선에서 토실리주맙 (Actemra®/RoActemra®)의 효능에 대한 예비 평가를 수행하기 위해
· 글로피타맙과 병용으로, 또는 글로피타맙 및 아테졸리주맙과 병용으로, 또는 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴과 병용으로 투여 시 토실리주맙의 PK를 특성화하기 위해		 · 중증 CRS에 대한 토실리주맙 투여 이후에 중증 CRS의 성격과 심각도 변화 및 CRS에 대한 토실리주맙 투여 이후에 사이토킨 수준과 임상 실험실 값의 변화
· 아래의 PK 파라미터는 데이터가 허용하는 대로 적절한 경우 투여 이후에 토실리주맙의 혈청 농도 시간 프로필로부터 파생된다.
· Cmax
· Ctrough
연구 설계
이것은 글로피타맙과 아테졸리주맙 (아테졸리주맙 부문) 또는 글로피타맙과 폴라투주맙 베도틴 (폴라투주맙 베도틴 부문)의 병용 치료에 대한 MTD 및/또는 권장 임상 II상 용량 (RP2D)을 평가하고, 그리고 성인 환자를 대상으로 양쪽 병용 치료법의 전반적인 안전성, 내약성, PK, 약력학 및 예비 항종양 활성을 평가하기 위한 개방 표지, 단일 부문, 다기관, 용량 결정, 임상 Ib상 연구이다.
전반적인 설계
연구 설계의 개요가 도 3에 제공된다.
연구 치료제는 아래와 병용한 글로피타맙의 증량 용량으로 구성된다:
ㆍ 아테졸리주맙 부문: 2차 주기부터 계속해서 고정 용량의 아테졸리주맙 (1200 mg).
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문: 1차 주기부터 계속해서 1.8 mg/kg 용량의 폴라투주맙 베도틴
양쪽 병용 부문에서의 치료에는 글로피타맙을 처음 투여하는 경우 사이토킨 방출을 예방/감소시키기 위해 글로피타맙의 첫 투약 7일 전에 제공되는 1회 고정 용량의 오비누투주맙이 포함된다.
연구는 용량 증량 부분 및 확장 부분의 두 부분으로 구성된다.
A) 용량 증량 부분:
용량 증량 부분은 CD20을 발현할 것으로 예상되는 r/r B 세포 악성종양 환자를 대상으로 수행되었다 (CD20 발현 프로파일링 필요 없음). CLL, 급성 림프모구성 백혈병 (CD20+ ALL 포함), 버킷 림프종, 리히터 변형 및 림프형질세포성 림프종 환자는 제외되었다.
ㆍ 아테졸리주맙 부문: 글로피타맙 시작 용량 70 μg. MTD 및/또는 예비 RP2D가 규정될 때까지 용량 증량이 계속됨.
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문: 글로피타맙 시작 용량 4 mg 이하. MTD 및/또는 예비 RP2D가 규정될 때까지 용량 증량이 계속되었다.
B) 확장 부분
확장 부분은 RP2D에서 용량 증량 코호트가 해제되면 수행된다. 본 연구 및 다른 글로피타맙 연구에서 얻은 가용한 데이터를 기반으로, 적어도 1회의 선행 치료 요법을 받은 환자를 대상으로 r/r DLBCL 및 r/r FL 환자에서 NHL 실체당 아래의 용량 확대 코호트가 수행된다.
ㆍ 아테졸리주맙 부문: r/r FL 환자 최대 40명과 r/r DLBCL 환자 최대 40명이 본 연구의 확장 부분의 아테졸리주맙 부문에 등록되고, 그리고 향후 연구를 위해 이 용량을 확인하고 더 많은 수의 환자 중 이러한 환자 모집단에서 예비 항종양 활성을 조사하기 위해 예비 RP2D에서 치료를 받는다.
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문: r/r DLBCL 환자 약 10 내지 40명이 본 연구의 확장 부분의 폴라투주맙 베도틴 부문에 등록되고, 그리고 향후 연구를 위해 이 용량을 확인하기 위해 예비 RP2D에서 치료를 받는다. 또한, 효능에 대한 탐색적 평가가 수행된다.
아테졸리주맙 부문에 대한 현재 연구 설계의 개요는 도 4a에 제공된다. 폴라투주맙 베도틴 부문에 대한 현재 연구 설계의 개요는 도 4b에 제공되고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 확장 단계에 대한 계획된 연구 설계의 개요는 도 4C에 제공된다. 이들 두 부문에 대한 연구 설계는 아래에 설명된다.
아테졸리주맙 부문:
환자가 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회로 인해 연구 치료를 중단 및/또는 조기에 중단하지 않는 한, 아테졸리주맙과 함께 8회 주기의 글로피타맙이 3주 1회 (Q3W) 연구 치료 일정으로 투여된다. 8회 주기가 완료된 후 환자는 종양 평가를 거쳐 추가 치료가 가능한지 결정한다.
8차 주기의 치료 반응에 따라 다음이 발생한다:
ㆍ 완전 반응 (CR): 8회 치료 주기 후 CR을 달성한 환자는 치료를 종료하지만 계속해서 추적 조사된다. 질병 진행 시, 환자는 글로피타맙과 아테졸리주맙의 9회 추가 주기로 재치료를 받을 가능성이 있다.
ㆍ 부분 반응 (PR) 또는 안정적 질병 (SD): 8회 치료 주기 후 PR 또는 SD를 달성한 환자는 추가 9회 주기 동안 아테졸리주맙과 글로피타맙 병용 치료를 계속한다.
ㆍ 진행성 질병 (PD): 8회 치료 주기 후 (또는 급속한 진행의 경우 그 이전) 진행성 질병이 있는 환자는 연구를 중단하고 생존 추적 조사를 시작하며 더 이상 이러한 병용 섭생으로 치료를 받지 않는다.
폴라투주맙 베도틴 부문:
환자가 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회로 인해 연구 치료를 중단 및/또는 조기에 중단하지 않는 한, 6회 주기 폴라투주맙 베도틴 및 12회 주기의 글로피타맙이 연구 치료의 Q3W 일정에 따라 투여된다.
양쪽 부문:
반응이 지연된 경우, 다시 말하면 환자가 진행 또는 가성진행으로 인해 연구 치료를 중단하고, 나중에 글로피타맙과 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴으로 병용 치료의 최종 투약 후 다른 치료를 받지 않으면서 PR 또는 CR을 달성한 경우, 환자는 조사자와 의뢰자가 이를 환자의 최선의 이익이라고 생각하고 그들이 여전히 적격성 기준을 충족하면 연구를 계속하는 것이 허용된다. 연구의 지속은 투여 지연의 기간과 무관하다, 다시 말하면, 허용된 최대 3주의 치료 지연이 이런 경우에는 적용되지 않는다. 그러나 안전 조치로서 연구자 및 의뢰자와 논의 및 합의한 후 글로피타맙 치료를 재개하기 7일 전에 Gpt가 제공될 수 있다.
모든 환자는 연구 약물의 최종 투여를 제공받은 후 치료 종료 (EoT) 방문에 참여한다 (참고: CR을 달성한 환자는 EoT 방문 및 만약 재치료를 받으면, 재치료 완료 후 재치료 종료 방문을 한다). 진행성 질병 (PD)의 경우, 이는 연구 종료 (EoS) 방문으로도 간주된다.
질병 통제 (CR, PR, SD)의 증거가 있는 환자는 "진행 때까지 추적 조사" 기간에 들어가 질병이 진행될 때까지 추적된다. 질병 진행 시 환자는 EoS 방문을 한다 (참고: CR을 달성한 환자는 진행의 시점에 EoS 방문을 하지 않는다; 이들은 재치료를 받을 가능성이 있고, 이 경우에는 단지 두 번째 진행의 시점에서만 EoS 방문에 참여한다). 연구 완료 후 모든 환자는 3개월마다 평가 (전화 통화 또는 진료소 방문)를 통해 생존 추적 조사 기간에 들어간다.
새로운 데이터가 유익성을 암시하는 경우 이러한 프로토콜의 치료 기간은 변경될 수 있다.
스텝업 투약
두 연구 부분 (용량 증량 및 확장) 모두 초기 저용량 글로피타맙을 먼저 투여한 후 1주 후에 고용량을 투여하는 스텝업 투약 섭생을 탐색하기 시작하였다. 이는 초기 치료 단계 및 - 환자가 재치료에 적합한 경우 - 아테졸리주맙 코호트의 재치료 단계의 9차 주기 둘 모두에 적용된다. 이 섭생에 따른 첫 번째 환자의 새로운 데이터가 이것이 CRS를 예방/감소시키는 데 충분하지 않다는 것을 암시하는 경우, 15일 자에 아테졸리주맙 부문에 대해 또 다른 단계를 시행할 수 있다. 1차 주기에서 투여된 총 용량은 의뢰자의 EIH 연구 NP30179에서 이전에 안전성의 이유로 허가되었던 용량을 초과하지 않으며, 2차 주기부터 더 높은 용량이 탐색될 수 있다.
스텝업 투약은 초기에 입원이 필요하다. 2차 주기 동안 두 약물 (글로피타맙 + 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴)이 처음으로 함께 투여되기 때문에, 환자들은 입원 상태를 유지한다. 입원 지침은 다음과 같다.
ㆍ 아테졸리주맙 부문: 1차 주기의 1일 자, 1차 주기의 8일 자, 및 2차 주기의 1일 자 (재치료의 경우에는 9차 주기의 1일 자, 9차 주기의 8일 자, 10차 주기의 1일 자도 포함)
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문: 1차 주기의 8일 자, 1차 주기의 15일 자, 2차 주기의 1일 자
IMC가 연구 조사자와 함께, 이들 일자에 의무 입원이 더 이상 필요하지 않다고 결정할 때까지.
주입 기간
ㆍ 첫 2회 주기 동안 글로피타맙 주입 기간은 4시간이다.
ㆍ 주입 관련 반응 (IRR)/CRS가 없는 경우, 3차 주기부터 주입 시간이 2시간으로 단축될 수 있다.
ㆍ CRS 위험이 증가할 수 있는 환자, 선행 글로피타맙 투약 시 IRR 또는 CRS를 경험하는 환자 또는 후속 투약 시 재발성 IRR/CRS 위험이 증가하는 환자의 경우, 그 다음 투약 및 주입 시간이 8시간까지 연장될 수 있다. 이들 상황에서 주입 시간 변경은 의료 모니터와 논의해야 한다.
글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴 투여
글로피타맙은 글로피타맙이 8일 자와 15일 자에 2 단계로 투여되는 1차 주기를 제외하고 각 주기의 1일 자에 증량 용량으로 IV 주입에 의해 투여된다. 폴라투주맙 베도틴은 1차 주기의 2일 자와 각 후속 주기의 1일 자에 고정 용량 1.8 mg/kg으로 IV 주입에 의해 투여된다. 두 약물을 동일자에 투여하는 경우, 폴라투주맙 베도틴을 먼저 투여한 후 글로피타맙을 투여하는데, 환자가 선행 투여로 인한 급성 독성으로부터 회복한 경우에 한 해, 폴라투주맙 베도틴 주입 완료 적어도 90분 후에 글로피타맙 주입을 시작한다. 선행 폴라투주맙 베도틴 주입에 대한 내약성이 양호한 경우, 폴라투주맙 베도틴 주입 종료와 글로피타맙 주입 시작 사이의 시간 간격을 줄일 수 있지만 적어도 1시간이어야 한다. 급성 독성으로 인해 두 약물을 동일자에 투여할 수 없는 경우, 글로피타맙의 투여는 최대 36 시간 (폴라투주맙 베도틴 주입 종료 시점부터)까지 지연될 수 있다.
모든 글로피타맙 주입은 각 주입을 시작하기 30-60분 전에, 경구 아세트아미노펜 (예를 들면, 650-1000 mg), 디펜히드라민 염산염과 같은 항히스타민제 (50-100 mg), 글루코코르티코이드 (예를 들면, 100 mg 정맥내 프레드니솔론 또는 등가물)로 예비투약한 후 환자에게 투여해야 한다. 선행 주입 시 ≥ 2 등급 주입 관련 증상을 경험하지 않은 환자의 경우, 후속 주입 시 예비투약은 연구자의 재량에 따라 생략될 수 있다. 폴라투주맙 베도틴의 경우 다음이 적용된다: 폴라투주맙 베도틴 투여 전에 개별 환자에게 예비투약 (예를 들면, 기관 표준 관행에 따라 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 500-1000 mg 및 디펜히드라민 50-100 mg)을 실시할 수 있다. 코르티코스테로이드 투여는 담당 의사의 재량에 따라 허용된다. 예비투약 없이 첫 번째 주입 시 주입 관련 반응 (IRR)이 관찰되는 경우, 후속 투약 전에 예비투약을 실시해야 한다.
연구 기간
각 환자에 대한 총 연구 기간은 스크리닝부터 EoT 방문 때까지 약 13-14개월 + 그 이후에 규정되지 않은 시간 (각 환자마다 개별적)이며 아래와 같이 나뉜다:
ㆍ 스크리닝: 최대 4주 (스크리닝 기간은 사전 동의서 작성일로부터 시작).
ㆍ 1차 주기 (양쪽 스텝업 용량의 경우) 및 2차 주기에서 48시간 입원.
ㆍ 아테졸리주맙 부문: C1D1, C1D8 및 C2D1 (재치료의 경우 C9D1, C9D8 및 C10D1도 포함)
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문: C1D8, C1D15 및 C2D1
ㆍ 치료 기간: 약 6-12개월.
ㆍ EoT 방문: 연구 약물의 최종 투여 후 4(±2)주에. 진행 기간 때까지 추적 조사: 환자는 질병이 진행될 때까지 약 3개월마다 방문을 한다.
ㆍ EoS 방문: 질병 진행 후 4주 이내에 수행되거나 또는 허용할 수 없는 독성, 연구자의 결정 또는 동의 철회로 인해 4주 이내에 수행될 수도 있다.
ㆍ 생존 추적 조사 기간: EoS 방문 후 모든 환자는 사망, 추적 소실 또는 Roche에 의한 연구 종료 때까지 약 3개월마다 생존 및 후속 항암 요법에 대해 추적된다 (예를 들면, 전화 통화 또는 진료소 방문에 의해),
(어느 쪽이든 먼저 발생하는 것).
용량 증량
용량 증량은 과용량 통제를 통한 단계적 증가 (mCRM-EWOC) 모형을 이용한 수정된 연속 재평가 방법에 따른다 (Neuenschwander et al., 2008). 용량 증량 단계 동안 각 코호트에는 최소 3명의 환자가 등록되며, 필요한 경우 PK, 약력학 또는 안전성에 대한 추가 데이터를 수집하기 위해 추가 환자로 확장될 수 있다. 약물 관련 독성 이외의 이유로 용량 제한 독성 (DLT) 관찰 창을 완료하기 전에 연구를 중단한 환자는 교체된다. 글로피타맙의 시작 용량 수준은 아테졸리주맙 부문의 경우 70 μg, 폴라투주맙 베도틴 부문의 경우 4 mg 이하이다.
용량 증량은 초기에 낮은 글로피타맙 용량을 투여하는 스텝업 투약 섭생에서 탐구된다:
ㆍ 아테졸리주맙 부문의 경우 1차 주기의 1일 자 (오비누투주맙 투여 후 7일), 이후 1차 주기의 8일 자에 더 높은 용량, 그리고 1차 주기의 15일 자에 목표 용량을 투여하고,
그리고
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 부문의 경우 1차 주기의 8일 자 (오비누투주맙 투여 후 7일), 이후 1차 주기의 15일 자에 더 높은 용량, 그리고 2차 주기의 1일 자에 목표 용량을 투여한다.
1차 주기에서 투여되는 총 용량은 단일 제제 글로피타맙에 대해 결정된 MTD를 초과하지 않지만, 2차 주기부터는 용량 증가를 모색할 수 있다.
폴라투주맙 베도틴 부문에서 DLT 기간이 1차 주기의 8일 자에 스텝업 투약으로 시작된다는 사실로 인해, mCRM-EWOC 모형은 C1의 스텝업 투약 후 C2의 용량 증량을 인도하는 데 이용될 수 있다. 1차 주기의 스텝업 투약은 첫 번째 주기 CRS (DLT)의 발생률과 심각도를 줄이는 데 도움이 될 것으로 예상된다; 따라서 CRM 모형에 의해 예측된 DLT 확률은 2차 주기 투약에 대해 과대평가될 가능성이 있다. 결과적으로, 상기 모형은 보수적이고 환자 안전을 보호하는 것으로 간주된다. CRM 모형에 의해 생성된 DLT 확률의 추정치는 추가 정보가 수집됨에 따라 시간의 추이에서 새로운 투약 섭생에 타당한 위험과 더 가깝게 일치하도록 발전한다.
아테졸리주맙 부문에서 DLT 기간은 2차 주기에서 시작된다. 따라서 글로피타맙의 스텝업 투약을 포함한 전반적인 내약성을 평가하기 위해 스텝업 투약 중 관찰된 모든 글로피타맙 관련 안전성 사건이 고려된다, 다시 말하면, C1의 MTD/RP2D는 mCRM-EWOC 모형이 아니라 전체적으로 관찰된 내약성을 기반으로 한다.
최소 3명의 환자가 DLT 관찰 기간을 완료하면 IMC가 조사자와 협의하여 mCRM-EWOC 모형에 의해 계산된 그 다음 권장 용량을 평가하고 후속 코호트에 대한 용량을 권장한 후에만 그 다음 코호트의 추가 치료가 재개된다.
용량 증량 결정 및 그 다음 환자 코호트에 대한 용량 선택은 DLT 유형 및 빈도에만 국한되지 않고 모든 관련 가용한 데이터 (예를 들면, 안전성, PK, 약력학, 활성)를 검토한 후에 이루어진다. 각 용량 증량 단계에서 용량은 단계적으로 증가되거나, 단계적으로 감소되거나, 또는 현재 용량 수준 코호트를 확장하여 추가로 조사될 수 있다. 안전 제약의 경우 최대 허용 용량 증분은 부분 I의 전체 C1 용량의 250%이다. 또한, 상기 모형에 의해 계산된 증량 용량은 연구 조사자와 협의한 후 IMC에 의해 번복될 수 있다 (하향 또는 상향), 다시 말하면, 그 다음 용량을 선택할 때 임상적 판단이 항상 모형 추정치보다 우선한다.
후원자와 조사자 사이의 논의 및 합의에 따라 개별 환자는 더 높은 용량의 글로피타맙으로 전환될 수 있지만, 이는 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용 투여할 때 안전한 것으로 간주되는 용량 수준까지만 가능하다 (즉, 연구 NP39488에서 실제 검사된 용량 수준보다 적어도 하나 낮은 용량 수준). 상기 모형에 기초하여, 잠정적 MTD 및/또는 예비 RP2D가 규정될 때까지 양 부문에서 용량 증량이 계속된다. 참고: 도달한 용량 수준의 내약성이 우려되는 경우, 글로피타맙과 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴의 병용에 대한 대체 투약 일정을 모색할 수 있다 (예를 들면, 첫 번째 주기에는 글로피타맙을 더 낮은 용량으로 투여한 후 후속 주기에는 더 높은 용량을 투여).
예비 RP2D 결정을 위해 최소 6명의 환자가 이 용량 수준 또는 그 근처(± 20%)에서 치료되도록 추가 환자가 등록될 수 있다. 잠정적 MTD는 DLT 발생을 기준으로 하여, 부분 I에서 DLT 관찰 기간 동안 DLT가 발생할 확률이 20-35%라고 규정된 용량이다. MTD는 치료 기간 동안의 독성을 고려하여, 연구의 부분 II에서 관찰된 안전성 데이터를 기준으로 확인되거나 조정될 수 있다. RP2D는 허용 가능한 독성 범위를 유지하면서 원하는 효과를 가장 효과적으로 생성하는 약물의 양으로 규정되며 전반적인 임상 안전성과 활성은 물론 글로피타맙 + 아테졸리주맙의 PK 및 가용한 약력학 프로필을 기준으로 선택된다.
용량 제한 독성 관찰 기간
DLT 관찰 기간은 폴라투주맙 베도틴이 있는 상태에서 글로피타맙을 처음 투여하는 시점을 기준으로 하므로 첫 번째 글로피타맙 투여 시 1차 주기의 8일 자에 시작하고, 그리고 두 약물이 모두 2차 주기의 1일 자에 처음으로 동일자에 함께 투여되므로 2차 주기의 21일 자에 끝난다. 달리 명시되지 않는 한, DLT 기간 동안 ≤ 1의 CTCAE 등급으로의 독성 해결을 위해, 최대 21일 동안 단지 1회의 치료 지연만 허용된다.
환자가 DLT 기준을 충족하는 독성을 경험할 때마다 다음이 적용된다:
ㆍ DLT가 3주 이내에 ≤ 1 등급으로 해결되고 연구 치료를 계속하는 것이 환자에게 최선의 이익이라고 판단되지 않으면, 글로피타맙 및 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴을 이용한 치료를 영구적으로 중단하고 필요에 따라 독성을 추적한다. 연구자(들)와 의료 모니터 간 합의에 따라 연구 치료제 용량이 변경되고/되거나 독성을 관리하기 위한 조치가 적용될 수 있는 경우에 한 해, 환자는 계속해서 연구 치료제를 받을 수 있다.
ㆍ 첫 7일 동안 코호트에 등록된 첫 번째 환자에서 DLT가 발생하고 후속 환자가 아직 치료를 받지 않은 경우, IMC는 조사자와 협의하여 후속 환자가 이 코호트에 등록할지 아니면 더 낮은 용량 수준을 받을지 결정한다 (이 경우에 새로운 코호트로 간주된다).
ㆍ DLT 기간 동안 발생하는 모든 DLT는 즉시 보고되어야 한다, 다시 말하면, 사건을 인지한 후 24시간 이내에 보고해야 한다.
DLT를 포함한 모든 이상사례는 달리 명시되지 않는 한, NCI CTCAE v4.0에 따라 등급 분류된다. CRS는 공개된 미국 이식 및 세포 치료 학회 (ASTCT) 기준(Lee et al., 2019)을 기반으로 등급 분류되지만, 용량 증량 결정을 위해 CRS와 관련된 DLT는 NCI CTCAE v4.0에 따라 개별 징후와 증상 및 실험실 데이터를 기반으로 규정된다. DLT는 임상 실무에 따라 치료되며 해결을 통해 모니터링된다. B 세포 감소, 림프구감소증 및/또는 B 세포 감소로 인한 백혈구감소증은 글로피타맙 치료의 예상되는 약력학적 결과이므로 DLT로 간주되지 않는다.
가능한 가성진행 동안 치료를 계속하기 위한 기준
연구 치료 기간이 완료되기 전에 Lugano 분류 (Cheson et al., 2014)에 규정된 방사선학적 질병 진행이 있는 환자는 일반적으로 추가 글로피타맙 치료를 받을 수 없다.
그러나 이러한 범주의 면역학적 치료에서는 면역세포의 침윤으로 인한 "가성진행"이 발생할 수 있으므로, 제한된 경우에 명백한 방사선학적 질병 진행 후 치료가 허용될 수 있다. 따라서 LYRIC 기준을 이용하여 가성진행을 확인하면, 유익성을 얻는 환자의 조기 치료 중단을 예방할 수 있다.
LYRIC 기준은 "불확정 반응 (IR)"이라는 새로운 용어를 도입하는데, 이는 환자가 일부 상황에서 IR 후 치료를 계속할 수 있도록 하고 진정한 진행성 질병 (PD)을 확인하거나 반박하기 위해 6-12주 이내에 필수 후속 평가를 수행할 수 있도록 하는 유연성을 제공한다.
환자는 아래의 3가지 상황 중 하나 이상에 해당하면 불확정 반응 (IR)을 갖는 것으로 간주된다.
1. 범주 IR1: 임상적 악화 없이 치료 첫 12주 동안 ≥ 6개의 측정 가능한 표적 병변의 ≥ 50%의 전체 종양 부담 (수직 직경 [SPD]의 결과물의 합으로 평가됨)의 증가.
2. 범주 IR2: 치료 중 임의의 시점에서 새로운 병변의 출현 또는 하나 이상의 기존 병변(들)의 ≥ 50% 성장; 치료 중 임의의 시점에서 최대 6개 병변의 SPD로 측정된 전체 종양 부담의 전반적인 진행 (< 50% 증가)이 결여된 상황에서 발생.
3. 범주 IR3: 병변 크기 또는 수의 증가가 수반되지 않으면서 하나 이상의 병변(들)의 FDG 흡수 증가.
위의 IR 유형 중 하나로 분류된 환자의 경우 반복적인 영상 스캔을 얻는 것이 필수적이다. 이때 반응을 재평가해야 하는데, 표적 병변의 SPD가 더 증가한 경우 환자는 진성 진행성 질병 (PD)이 있는 것으로 간주되어야 하고 (고려사항은 "IR 추적 조사" 섹션에 자세히 설명된다), 명백한 방사선학적 진행에도 불구하고 연구 요법을 계속하는 환자의 경우, 종양 용적의 증가가 면역 세포 침윤 또는 신생물 증식으로 인한 것인지 평가하기 위해 종양 생검을 받도록 권장되는데, 단서로써 이러한 생검은 비표적 병변에서 안전하게 수행될 수 있어야 한다. 연구자의 판단, 임상 요인 또는 신생물 증식과 일치하는 생검 소견을 토대로 진성 진행이 의심되는 경우, 환자는 추가 연구 치료를 받을 자격이 없다. 연구자가 환자가 임상적 유익성을 얻고 있다고 생각하지만 어떤 이유로든 IR을 결정할 수 없는 경우, 환자는 아래의 기준을 충족하면 연구 치료를 계속할 수 있다.
ㆍ 질병 진행을 나타내는 증상과 징후 (실험실 값의 악화 포함)가 없다.
ㆍ 동부 종양학 협력 그룹 (ECOG) 수행 상태의 하락이 없다.
ㆍ 중앙 기도, 대혈관, 그리고 종양 진행으로 인한 기능 저하로 심각한 및/또는 돌이킬 수 없는 장애 또는 사망이 초래될 것으로 예상되는 기타 기관이나 조직을 비롯한 중요한 해부학적 부위에 종양 진행이 없다.
승인된 치료법이 존재하는 환자는 초기의 명백한 진행 시점에 연구 치료를 계속하기 위해 이들 치료 옵션을 연기한다는 것을 인정하는 서면 동의를 제공해야 한다.
후속 종양 평가에서 방사선학적 질병 진행이 확인되면 환자는 추가 병용 치료를 받을 수 없다.
포함 기준
환자는 연구 참여를 위해 아래의 기준을 충족한다:
ㆍ 서면 동의서를 제공하고 ICH 및 현지 규정에 따라 연구 계획서 및 프로토콜에 따른 입원 의무 사항을 준수할 수 있고 의지가 있음.
ㆍ ≥ 18세의 연령.
ㆍ CD20을 발현할 것으로 예상되는 조직학적으로 확인된 혈액학적 악성종양:
ㆍ 적어도 하나의 선행 치료 요법 이후에 재발되거나 불응성인 경우
ㆍ 생존 기간을 연장할 것으로 예상되는 치료 옵션 (예를 들면, 표준 화학요법 또는 자가 줄기 세포 이식(SCT))이 없거나 또는 환자가 화학요법이나 자가 SCT를 거부함.
A) 용량 증량 부분
ㆍ 적격 환자는 아래와 같다: 1-3b 등급의 r/r 여포성 림프종 (FL) 또는 변연대 림프종 (MZL) (결절성; 외부 결절성; 또는 비장), 외투 세포 림프종 (MCL), 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL), 원발성 종격동 거대 B 세포 림프종 (PMBCL), 높은 등급 B 세포 림프종 (MYC와 BCL2 및/또는 BCL6 재배열 동반) (이중 적중 림프종), 높은 등급 B 세포 림프종 NOS.
B) 확장 부분
ㆍ 변형된 FL을 비롯한 재발성/불응성 DLBCL
참고: 불응성은 선행 치료에 대해 6개월 이내에 재발된 것으로 규정된다.
ㆍ 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔을 통해 Lugano 분류 (결절: > 1.5 cm의 최장 가로 직경; 외부 결절: > 1 cm의 최장 가로 직경)에 의해 규정된 측정 가능한 최소 하나의 측정 가능한 표적 병변. 아래의 병변은 표적 병변으로 간주되어서는 안 된다.
ㆍ 이전에 방사선조사된 병변
ㆍ 생검을 위한 조직 샘플을 수집하는 데 이용되는 병변
ㆍ 뼈 병변
참고: 환자에게 표적 병변이 하나만 있는 경우, 연구 참여에서 환자가 제외되므로 기준선 및/또는 치료 생검이 필요하지 않다.
ㆍ 종양 조직:
ㆍ 스크리닝 기간 동안 새로운 치료전 생검을 제공할 수 있음. 조사자의 결정에 따라 새로운 치료전 생검을 안전하게 채취할 수 없는 경우, 가능하면 이전에 6개월 이내로 보관되고 주요 사건 (예를 들면, 생검이 채취된 이후로 치료 또는 진행)에 의해 혼동되지 않는 생검을 제공하는 것이 바람직하다. 포르말린 고정 파라핀 포매 (FFPE) 블록이 선호된다. FFPE 블록을 이용할 수 없는 경우 슬라이드를 이용할 수 있다.
ㆍ 생검을 제공하려는 의지.
ㆍ ≤ 2의 ECOG 수행 상태.
ㆍ ≥ 12주의 기대 수명 (조사자의 의견에 따르면).
ㆍ 적절한 간 기능:
ㆍ ≤ 1.5 × ULN (길버트 증후군 환자의 경우 ≤ 3 × ULN)의 총 빌리루빈.
ㆍ ≤ 3 × ULN의 AST (아스파르테이트 아미노전달효소) / ALT (알라닌 아미노전달효소), ALP (알칼리 인산분해효소).
ㆍ ≤ 5 × ULN의 골수 또는 간 침범 ALP 환자.
ㆍ 간 침범이 문서화된 환자: ≤ 5 × ULN의 AST 및/또는 ALT.
ㆍ ≥ 2.5g/dL의 알부민
ㆍ 적절한 혈액학적 기능:
ㆍ ≥ 1.5 ≥ 109개 세포/L (1,500/μL)의 호중구 수.
ㆍ ≥ 75 ≥ 109개 세포/L (75,000/μL)의 혈소판 수.
ㆍ ≥ 9.0 g/dL의 헤모글로빈(Hb);(1차 주기의 -7일 자에 첫 번째 연구 투여 전 14일 이내에 혈소판과 헤모글로빈 수혈 없음).
ㆍ 치료적 항응고제를 제공받지 않는 환자의 경우: ≤ 1.5 × ULN의 INR 또는 aPTT.
참고: 스크리닝 절차로 인해 환자가 연구 참여에서 제외되는 상황 (예컨대, 등록 기준보다 낮은 Hb 값 또는 스크리닝 생검으로 인한 출혈 사건으로 인해 치료 전 14일 이내에 수혈)으로 이어지는 경우, 환자는 의료 모니터와 협의한 후 임상 시험에 여전히 등록할 수 있다.
ㆍ 적절한 신장 기능:
ㆍ ≤ 1.5 × ULN의 크레아티닌, 또는 혈청 크레아티닌 수치가 신장 기능을 적절하게 반영하지 못하는 환자의 경우 Cockroft-Gault 공식으로 계산된 ≥ 50 mL/분의 크레아티닌 청소율 (CrCl).
ㆍ 급성 또는 만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염에 대한 혈청학적 및/또는 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 검사 결과가 음성임. 참고: 혈청학적 검사 결과 (https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)로 HBV 감염 상태를 확인할 수 없는 환자는 PCR에 의한 HBV에 대해 음성이어야 연구 참여 자격이 있다.
ㆍ C형 간염 바이러스 (HCV)와 인간 면역 결핍 바이러스 (HIV)에 대한 검사 결과가 음성임. 참고: HCV 항체 양성인 환자는 연구 참여 자격을 갖추기 위해 PCR 검사에서 HCV 음성이어야 한다.
ㆍ 환자는 아래의 시점까지 완전히 금욕을 유지하거나 스크리닝부터 연간 실패율이 < 1%인 두 가지 효과적인 피임법을 이용하는 데 동의해야 한다: (a) 환자가 남성인 경우 오비누투주맙 선치료 후 적어도 3개월, 폴라투주맙 베도틴 투여의 최종 투약 후 5개월 또는 글로피타맙의 최종 투약 후 2개월 (어느 쪽이든 더 긴 것), 또는 (b) 환자가 여성인 경우 오비누투주맙 선치료 후 적어도 18개월, 폴라투주맙 베도틴의 최종 투약 후 5개월, 또는 글로피타맙의 최종 투약 후 2개월 (어느 쪽이든 더 긴 것). 남성 환자는 또한, 동일한 기간 동안 정자 기증을 삼가는 데 동의해야 한다. 여성 환자는 연구 기간 동안 임신 또는 모유 수유를 해서는 안 된다.
제외 기준
아래의 기준 중 하나라도 충족하는 환자는 연구에서 제외된다:
ㆍ CLL, 급성 림프모구성 백혈병 (CD20+ ALL 포함), 림프모구성 림프종, 리히터 변형, 버킷 림프종 또는 림프형질세포성 림프종 환자.
ㆍ 세균 (예를 들면, 결핵), 바이러스 (중증 폐렴, 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), 진균, 미코박테리아 또는 기타 병원체 (손발톱바닥의 진균 감염 제외)를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)인지에 상관없이 알려진 활동성 감염 또는 잠복 감염의 재활성화, 또는 Gpt 주입 전 4주 이내에 입원 또는 IV 항생제 치료 (IV 항생제의 경우 이는 항생제 치료의 마지막 과정 완료와 관련됨)가 필요한 감염의 주요 에피소드를 겪는 환자. 참고: 예방적 항생제를 제공받는 환자 (예를 들면, 요로 감염 또는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 예방하기 위한)는 본 연구에 적격이다. 참고: 흉부 X선 또는 CT를 기준으로 하거나 양성 Quantiferon 또는 Mantoux 검사 결과를 기준으로 미코박테리아 감염 환자를 제외한다.
ㆍ 현재 > 1 등급 말초 신경병증 (폴라투주맙 베도틴 부문에서 치료를 받고 있는 환자에게만 해당).
ㆍ 진행성 다초점 백질뇌병증 (PML)의 병력이 확인된 환자.
ㆍ 연수막병의 병력.
ㆍ CNS 림프종의 현재 또는 과거 병력.
ㆍ 뇌졸중, 간질, CNS 혈관염 또는 신경퇴행성 질환과 같은 CNS 질환의 현재 또는 과거 병력. 참고: 지난 2년 동안 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험하지 않았고 연구자가 판단할 때 잔여 신경학적 결손이 없는 뇌졸중 병력이 있는 환자는 허용된다.
ㆍ Gpt 주입 전 28일 이내에 대수술 또는 중대한 외상성 손상 (생검 제외) 또는 연구 치료 중 대수술이 필요할 것으로 예상되는 경우. 참고: 중심 정맥 접근 카테터 (예를 들면, 포트 또는 유사한 것)의 배치는 대수술 절차로 간주되지 않으므로 허용된다.
ㆍ 전이 또는 사망 위험을 무시할 수 있는 악성종양 (예를 들면, ≥ 90%의 5년 OS 비율), 예컨대 적절하게 치료된 자궁경부의 제자리 암종, 비흑색종 피부 암종, 국소 전립선암, 관상피내암 또는 I기 자궁암을 제외하고, 지난 2년 동안 다른 침습성 악성종양이 있었던 환자 (기저 세포 암종 및 연구자가 재발 가능성이 낮다고 판단한 종양 제외).
ㆍ 심각한 심혈관 질환 (예를 들면, 뉴욕 심장 학회 (NYHA) Class ≥ II 심장 질환, 울혈성 심부전, 지난 3개월 이내에 심근 경색 또는 뇌혈관 사고, 불안정 부정맥 또는 불안정 협심증), 또는 심각한 폐질환 (폐쇄성 폐질환 및 기관지 경련의 병력 포함).
ㆍ 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭 바레 증후군, 또는 다발성 경화증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 자가면역 질환 또는 면역 결핍의 활동성 또는 병력 (아래의 경우 제외):
ㆍ 자가면역 관련 갑상선기능저하증의 병력이 있고 갑상선 대체 호르몬을 복용 중인 환자는 연구에 적격이다.
ㆍ 인슐린 요법을 받고 있는 조절된 제1형 당뇨병 환자는 연구에 적격이다.
ㆍ 습진, 건선, 만성 단순 태선 또는 피부과적 징후만 있는 백반증 환자 (예를 들면, 건선성 관절염 환자 제외)는 아래의 조건이 모두 충족되는 경우 연구에 적격이다:
ㆍ 발진이 신체 표면적의 < 10%를 차지해야 한다.
ㆍ 질병이 기준선에서 잘 통제되며 효능이 낮은 국소 코르티코스테로이드만을 필요로 한다.
ㆍ 지난 12개월 이내에 소랄렌과 자외선 A 방사선, 메토트렉사트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구용 칼시뉴린 저해제, 또는 고효능 또는 경구용 코르티코스테로이드를 필요로 하는 기저 질환의 급성 악화가 발생하지 않음.
ㆍ 조절되지 않는 종양 관련 통증.
ㆍ 진통제가 필요한 환자는 연구 시작 시 안정적인 섭생 중에 있어야 한다.
ㆍ 완화적 방사선요법에 순응하는 증상성 병변 (예를 들면, 뼈 전이 또는 신경 충돌을 유발하는 전이)은 치료에 앞서 치료해야 한다. 환자는 방사선의 영향으로부터 회복되어야 한다. 필요한 최소 회복 기간은 없다.
ㆍ 추가 성장으로 인해 기능적 결함이나 난치성 통증 (예를 들면, 현재 척수 압박과 관련이 없는 경막외 림프종)을 유발할 가능성이 있는 무증상 병변은 등록에 앞서 적절한 경우 국소 치료를 고려해야 한다.
ㆍ 반복적인 배액 절차 (월 1회 이상)가 필요한 조절되지 않는 흉막 삼출, 심낭 삼출 또는 복수. 참고: 유치 카테터 (예를 들면, PleurX®)가 있는 환자는 허용된다.
ㆍ 조절되지 않거나 증상이 있는 고칼슘혈증 (> 1.5 mmol/L의 이온화 칼슘, > 12 mg/dL의 칼슘, 또는 > ULN의 교정된 혈청 칼슘).
ㆍ 특발성 폐섬유증, 기질화 폐렴 (예를 들면, 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴 또는 특발성 폐렴의 병력, 또는 스크리닝 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거. 참고: 방사선조사 영역 (섬유증)에서 방사선 폐렴의 병력은 허용된다.
ㆍ 당뇨병, 관련 폐질환 (기관지경련, 폐쇄성 폐질환) 병력 및 알려진 자가면역 질환을 포함한, 프로토콜 준수 또는 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는 심각하고 조절되지 않는 수반성 질병의 증거.
ㆍ 임상시험용 약물의 이용을 금하는 질병 또는 상태에 대한 합리적인 의심을 제공하는 기타 질병, 대사 장애, 신체검사 소견, 정신 상태 또는 임상 실험실 소견.
ㆍ Gpt 주입 전 4주 이내에 검사성 요법 (현재 규제 당국이 승인한 적응증이 없는 치료법으로 규정됨)을 포함한 기타 표준 항암 방사선요법/화학요법으로 치료.
ㆍ 선행 고형 장기 이식.
ㆍ 선행 동종 SCT.
ㆍ Gpt 주입 전 100일 이내의 자가 SCT.
ㆍ 오비누투주맙-단일요법 섭생에 대한 문서화된 불응성.
ㆍ Gpt 주입 전 4주 또는 약물의 5회 반감기 (어느 쪽이든 더 짧은 것) 이내에 티로신 키나아제 저해제, CD137 효현제를 포함하지만 이에 한정되지 않는 전신 면역치료제/면역자극제, 또는 항-CTLA-4, 항-PD-1 및 항-PD-L1 치료 항체, 방사성 면역접합체, 항체 약물 접합체, 면역/사이토킨 및 단일클론 항체를 포함한 면역 관문 차단 요법과 같은 표적 요법을 이용한 선행 치료
ㆍ 첫 번째 연구 치료 투여 전 30일 이내에 CAR T 세포 요법을 이용한 선행 치료.
ㆍ 탈모증, 대체 요법으로 관리된 내분비병증 및 안정 백반증을 제외하고, ≤ 1 등급으로 해결되지 않은 면역요법을 포함한 선행 항암 요법의 독성.
ㆍ 대체 요법으로 관리된 내분비병증을 제외하고, 면역 관련 ≥ 3 등급 AE의 병력.
ㆍ 연구 치료 전 4주 이내에 및 연구 치료 동안 > 25 mg/일의 프레드니손 또는 등가물에 의한 계속적인 코르티코스테로이드 이용.
ㆍ > 25 mg/일의 프레드니손 또는 등가물을 이용한 코르티코스테로이드 치료를 받은 환자는 1차 주기의 -7일 이전에 적어도 4주 동안 안정적인 용량을 제공받았다는 사실이 기록되어야 한다.
ㆍ 환자는 림프종 관련 증상 조절을 위해 연구 요법을 시작하기 전에 짧은 (< 7일) 전신 스테로이드 (하루에 ≤ 100 mg 프레드니손) 과정을 제공받았을 수 있다.
ㆍ 연구 치료 시작 전 2주 이내에 전신 면역억제제 (시클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉사트, 탈리도마이드 및 항-TNF-α 제제를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)로 치료되거나, 또는 연구 치료 중 전신 면역억제제가 필요할 것으로 예상되는 경우 (아래의 경우 제외).
ㆍ 미네랄코르티코이드 (예를 들면, 플루드로코르티손), 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 또는 천식에 대한 코르티코스테로이드, 기립성 저혈압 또는 부신 기능 부전에 대한 저용량 코르티코스테로이드를 제공받은 환자는 연구에 적격이다.
ㆍ 연구 치료 전 4주 이내에 및 연구 치료 동안 > 25 mg/일의 프레드니손 또는 등가물에 의한 계속적인 코르티코스테로이드 이용.
ㆍ Gpt 주입 전 4주 이내에 약독화 생백신이 투여되거나, 또는 연구 기간 동안 또는 연구 치료제의 최종 투약 후 5개월 이내에 이런 약독화 생백신이 필요할 것으로 예상되는 경우. 참고: 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 시즌에만 접종해야 한다. 환자는 연구 치료 기간 중 언제라도 약독화 생인플루엔자 백신 (예를 들면, Flumist®)을 접종받아서는 안 된다.
ㆍ 스크리닝 전 12개월 이내에 불법 약물 또는 알코올 남용 이력.
ㆍ 키메라 또는 인간화 단일클론 항체 또는 재조합 항체 관련 융합 단백질에 대한 심각한 알레르기성 아나필락시스 반응의 병력. 참고: IRR이 있는 환자는 일반적으로 IRR이 문서화된 트립타제 상승을 동반하는 경우에만 제외되지 않는다.
ㆍ 중국 햄스터 난소 세포 제품이나 아테졸리주맙, 폴라투주맙 베도틴 및/또는 글로피타맙 제제의 모든 성분 및/또는 연구에 이용된 조영제에 대한 알려진 과민증.
연구 치료제
연구 치료제는 연구 프로토콜에 따라 연구 환자에게 투여되도록 의도된 모든 임상시험용 치료제(들), 시판 제품(들), 위약 또는 의료 기기(들)로 규정된다. 연구 약물 (글로피타맙, 아테졸리주맙, 폴라투주맙 베도틴 및 오비누투주맙)은 전신 (IV) 암 치료를 위한 시설을 갖춘 진료소 또는 병원에서 투여되어야 한다. 완전한 응급 소생 시설을 즉시 이용할 수 있어야 하며, 조사자/현장 직원이 환자를 항상 면밀히 관찰해야 한다. 환자에게 주입 관련 이상사례가 발생한 경우, 환자가 퇴원하기 전에 징후와 증상이 완전히 해결되어야 한다. 경구 피임약, 호르몬 대체 요법 또는 기타 유지 요법을 이용하는 환자는 이들을 계속 이용해야 한다. 필요한 경우 토실리주맙을 투여해야 한다. 연구 치료제는 아래의 표 8에 요약된다.
표 8. 연구 치료제 요약
연구 치료제
명칭:		 글로피타맙 아테졸리주맙
(Tecentriq®)		 폴라투주맙 베도틴 오비누투주맙(Gazyva®, Gazyvaro®) 토실리주맙
(Actemra®)
투약 제제: 주입용 농축물 용액 주입용 농축물 용액 주입용 농축물 용액을 위한 분말 주입용 농축물 용액 지역 처방 정보 참조
단위 용량 강도(들)/용량 수준(들): 5 mg/mL 농도의 글로피타맙 60 mg/mL 농도의 아테졸리주맙 재구성 후 20 mg/mL 농도의 폴라투주맙 베도틴 25 mg/mL 농도의
오비누투주맙		 지역 처방 정보 참조
용량: 시작 용량이 70 μg인 상승적 편평 용량 1200 mg 편평 1.8 mg/kg 1000 mg 편평 8 mg/kg (≥ 30 kg 환자의 경우); 12 mg/kg (< 30 kg 환자의 경우)
투여 경로: IV IV IV IV IV
일정*: 각 주기에서 Q3W; SUD: Q1W 2차 주기부터 계속해서 Q3W 각 주기에서 Q3W 글로피타맙 첫 투약 7일 전 단회 투약 CRS 관리에 필요한 경우에만
투약 지침: C1 및 C2에 대한 4시간 주입(이것은 IRR/CRS를 예방하기 위해 최대 8시간까지 연장될 수 있다). IRR/CRS가 없는 경우 3차 주기부터 주입 시간이 2시간으로 단축될 수 있다. 60(±15)분. IRR의 경우 주입이 늦춰지거나 중단될 수 있다. IRR이 없는 경우 후속 주기의 주입 시간은 30(± 10)분에 걸쳐 주입되어야 한다. 90(±10)분. IRR의 경우 주입이 늦춰지거나 중단될 수 있다. IRR이 없는 경우 후속 주기의 주입 시간은 30(± 10)분에 걸쳐 주입되어야 한다. 지역 처방 정보 참조.
오비누투주맙 용량은 주입 관련 반응의 관리를 위해 필요한 경우 2일에 걸쳐 분할될 수 있다.		 CRS 관리를 위해 필요한 경우에만 투여
포장: (국가별 요건에 따라 필요하면 라벨이 붙음) 2 mL를 내포하는 6 mL 유리병으로 제공됨. 20 mL를 내포하는 20 mL 유리병으로 제공됨. 7.2 mL 주사용 멸균수로 재구성을 위한 분말을 내포하는 20 mL 유리병으로 제공됨 40 mL를 내포하는 50 mL 유리병으로 제공됨. 지역 처방 정보 참조.
* 일정은 Q3W이지만, 새로운 PK 및 약력학 데이터에 따라 이전에 관찰된 안전성과 내약성 프로필을 적절하게 고려하여 치료 일정이 변경될 수 있다. CRS = 사이토킨 방출 증후군, IRR = 주입 관련 반응.
치료 투여 순서는 아래에 요약된다 (도 5a (아테졸리주맙 부문) 및 도 5b (폴라투주맙 베도틴 부문)에 도시된 개략도):
아테졸리주맙 부문:
ㆍ 1차 주기의 -7일 자: 오비누투주맙
ㆍ 1차 주기의 1일 자: 글로피타맙 - 첫 번째 (낮은) 스텝업 용량
ㆍ 1차 주기의 8일 자: 글로피타맙 - 두 번째 (더 높은) 스텝업 용량
ㆍ 2차 주기의 1일 자 및 각 후속 주기: 아테졸리주맙 + 글로피타맙
2차 주기 및 후속 주기에서는 아테졸리주맙을 먼저 투여한 후 글로피타맙을 투여하는데, 환자가 선행 투여로 인해 발생한 모든 급성 독성으로부터 회복한 경우에 한 해, 아테졸리주맙 주입 완료 적어도 1시간 후에 글로피타맙 주입을 시작한다. 투약 관련 독성으로 인해 두 약물을 동일자에 투여할 수 없는 경우, 글로피타맙 투여는 최대 36시간까지 지연될 수 있다.
참고: 질병 진행 시 9회 주기 동안 재치료를 시작한 CR 환자는 -7일 자에 Gpt로 연구 약물을 제공받고, 1차 주기와 동일한 9차 주기에서 스텝업 투약을 제공받고, 10차 주기부터 시작하여 병용 치료를 제공받는다.
폴라투주맙 베도틴 부문:
1차 주기:
ㆍ 1일 자: 오비누투주맙
ㆍ 2일 자: 폴라투주맙 베도틴
ㆍ 8일 자: 글로피타맙 - 첫 번째 (낮은) 스텝업 용량
ㆍ 15일 자: 글로피타맙 - 두 번째 (더 높은) 스텝업 용량
2차 주기의 1일 자부터 6차 주기의 1일 자까지:
ㆍ 폴라투주맙 베도틴에 이어 글로피타맙
7차 내지 12차 주기의 1일 자:
ㆍ 글로피타맙
C1D2로 폴라투주맙 베도틴의 초기 투약 후 환자는 90분간 열병, 오한, 경직, 저혈압, 메스꺼움 또는 기타 주입 관련 증상을 관찰한다. 두 약물을 처음으로 동일자에 투여하는 경우, 폴라투주맙 베도틴을 먼저 투여한 후 글로피타맙을 투여하는데, 환자가 선행 투여로 인한 급성 증상으로부터 회복한 경우에 한 해, 폴라투주맙 베도틴 주입 완료 적어도 90분 후에 글로피타맙 주입을 시작한다. 선행 폴라투주맙 베도틴 주입에 대한 내약성이 양호한 경우, 폴라투주맙 베도틴 주입 종료와 글로피타맙 주입 시작 사이의 시간 간격을 줄일 수 있지만 적어도 1시간이어야 한다. 투약 관련 독성으로 인해 두 약제를 동일자에 투여할 수 없는 경우, 글로피타맙 투여는 최대 36시간까지 지연될 수 있다. 각 환자에 대한 폴라투주맙 베도틴의 총 용량은 환자의 체중에 따라 다르다. 환자의 체중이 폴라투주맙 베도틴 치료 전 96시간 이내에 스크리닝 동안 얻은 체중에 비해 > 10% 증가 또는 감소하는 경우, 실제 체중을 이용하여 용량을 계산한다. 용량 조정을 촉발한 체중 치수는 향후 용량 조정을 위한 새로운 참조 체중으로 이용된다. 모든 후속 용량은 이에 따라 수정되어야 한다.
예비투약 및 예방
일부 환자에서는 오비누투주맙, 폴라투주맙 베도틴 또는 글로피타맙에 대해 과민증 또는 기타 주입 관련 반응이 나타날 수 있으므로 예비투약 및/또는 예방 치료가 필요할 수 있다.
글로피타맙으로 치료하기 전에 예비투약이 필요하다. 코르티코스테로이드 예비투약의 실시는 연구자의 평가와 의료 모니터의 승인에 따라, 4차 주기 이상부터 선택 사항일 수 있다. 그러나 환자가 선행 투약에서 CRS를 경험한 경우, 적어도 2회 목표 용량에서 추가 CRS 사건이 관찰되지 않을 때까지 후속 용량에서 스테로이드를 이용한 예비투약을 실시해야 한다. 장기간 지연되는 경우, AE로 인해 투약 지연은 > 7 일이라는 점에 유의한다. 하이드로코르티손은 예비투약으로서 이용되어서는 안 된다. 예비투약에는 글로피타맙 주입 약 30분 전에 진통제/해열제 (예를 들면, 파라세타몰; 500-1000 mg; 경구 (PO) 또는 정맥내 (IV)), 글로피타맙 주입 약 30분 전에 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민; 50-100 mg; PO 또는 IV), 글로피타맙 주입 약 1시간 전에 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론 80 mg, 프레드니손 100 mg 또는 프레드니솔론 100 mg, IV)가 포함된다.
폴라투주맙 베도틴 (1차 주기의 2일 자에만 적용 가능)의 경우, 예비투약 (예를 들면, 기관 표준 관행에 따라 경구용 아세트아미노펜 또는 파라세타몰 500 내지 1000 mg 및 디펜히드라민 50 내지 100 mg)을 폴라투주맙 베도틴 투여 전에 개별 환자에게 실시할 수 있다. 코르티코스테로이드 투여는 치료 의사의 재량에 따라 허용된다. 예비투약 없이 첫 번째 주입에서 IRR이 관찰되면 후속 투약 전에 예비투약을 실시해야 한다.
글로피타맙과 폴라투주맙 베도틴의 병용 치료의 경우, 예비투약에는 글로피타맙 주입 약 30분 전에 진통제/해열제 (예를 들면, 파라세타몰; 500-1000 mg; 경구 (PO) 또는 정맥내 (IV)), 글로피타맙 주입 약 30분 전에 항히스타민제 (예를 들면, 디펜히드라민; 50-100 mg; PO 또는 IV), 글로피타맙 주입 약 1시간 전에 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론 80 mg, 프레드니손 100 mg, 또는 프레드니솔론 100 mg; IV)가 포함된다. 병용 치료의 경우 예비투약은 폴라투주맙 베도틴 치료 이전에만 제공되며 글로피타맙 주입 시작 전에는 반복되지 않는다.
오비누투주맙의 예비투약의 경우, 오비누투주맙 처방 정보를 참조한다. 아테졸리주맙의 경우, 아테졸리주맙 처방 정보를 참조한다; 현재 아테졸리주맙에 대한 일상적인 예비투약은 필요하지 않다.
일반적으로 모든 환자에 대해 연구 약물은 수분이 충분한 환자에게 투여되어야 한다. 오비누투주맙 첫 투약 전 1일 또는 2일부터 시작하여, 하루 약 3L의 수분 섭취를 유지하는 것이 바람직하다. 연구자의 의견으로 종양 용해 증후군(TLS)의 위험이 있는 환자에게는 예방 약물치료가 필요하다. 예를 들어, 거대 질환이 있는 환자 또는 신장 장애가 있는 환자가 이에 해당한다. 이들 환자는 수분을 충분히 섭취해야 하며 오비누투주맙 선치료 48 내지 72시간 전 및 1차 주기의 1일 자에 치료 전 시작하여 알로푸리놀 PO 300 mg/일 또는 적합한 대체 치료법 (예를 들면, 0.2 mg/kg/일 라스부리카제, IV)으로 치료해야 한다. 연구자가 적절하다고 판단하는 경우, 환자는 각 후속 주입 전에 계속해서 알로푸리놀을 이용한 반복적인 예방 및 적절한 수분 공급을 받아야 한다. 바이러스, 진균, 세균 또는 폐포자충 감염에 대한 항감염 예방은 허용되며 기관 관행에 따라 실시되어야 한다.
안전성 문제 및 관리
간독성
시노몰구스 원숭이를 대상으로 글로피타맙을 이용한 2주간의 GLP 연구에서 간 효소에는 변화가 없었다. C-반응성 단백질 (CRP), 피브리노겐 및 트리글리세리드의 증가 및 콜레스테롤의 감소와 함께 관찰된 빌리루빈의 증가 및 알부민의 감소는 다중 사이토킨의 투약후 증가에 이차적인 급성기 반응을 암시하였다. 모든 조사 결과는 가역성의 증거를 보여주었다. 인간에서 글로피타맙의 간 효소 상승의 위험은 알려져 있지 않다. 스크리닝 시 LFT가 상승한 환자는 시험에서 제외된다.
신경독성
시노몰구스 원숭이 연구에서, 오비누투주맙 선치료 유무에 관계없이 투여된 글로피타맙은 신경계 독성의 조직병리학적 징후와 관련이 없었다. 그럼에도 불구하고, 연구 NP39488에서 모든 환자는 기준선에서 CNS 림프종이 없어야 하고 글로피타맙으로 치료받는 동안 CNS 모니터링을 종료하는 데 동의해야 한다. 또한 CRS 및 신경학적 사건의 위험을 최소화하기 위해 모든 환자는 각 글로피타맙 주입마다 예방적 덱사메타손을 제공받는다. 3차 주기부터 계속해서, 덱사메타손 용량은 임상적 판단에 따라 그리고 의료 모니터의 논의와 승인을 거쳐 감소될 수 있다. 신경학적 사건이나 CRS 징후가 있는 경우, 사건을 치료하기 위해 추가 덱사메타손을 투여할 수 있다.
호중구감소증
글로피타맙을 제공받은 환자에서, 4 등급 호중구감소 사건을 포함한 호중구감소증과 열성 호중구감소증이 관찰되었다. 열성 호중구감소증 또는 호중구감소 사건 중 감염의 빈도는 매우 낮은 것으로 보인다. 그러나 글로피타맙을 오비누투주맙 및 폴라투주맙 베도틴을 포함한 다른 약물과 병용하면 증가할 수 있다.
열병
글로피타맙으로 치료받은 환자에서 열병이 자주 발생했지만 치료 중단으로 이어진 적은 없었다. 글로피타맙 투여 후 24시간 이내에 열병이 발생하는 경우 CRS 증상으로 보고해야 한다.
글로피타맙 최종 투여로부터 24시간 이상 경과 후 열병이 발생하는 경우에는 적절한 해열 치료로 열병을 관리해야 한다. 감염과 질병 진행 (B-증상)에 대한 감별 진단을 수행하는 것이 중요하다. 이들 경우에는 입원이 적절할 수 있으며 열성 호중구감소증의 경우에는 입원이 불가피하다.
종양 용해 증후군 (TLS)
종양 용해 증후군 (TLS)은 블리나투모맙, CAR T 세포 요법 및 기타 CD20 지향 요법에서 보고되었다. TLS의 고유 위험은 치료되는 악성종양 및 개별 환자 특성에 따라 달라진다 (Coiffier et al., 2008). NHL 환자에서 글로피타맙 이용 시 TLS의 위험은 거대 질환 (스크리닝 CT 스캔에서 > 10 cm의 병변으로 규정됨)이 있고 특히 탈수 또는 신장 기능 저하의 존재에서 치료전 유산 탈수소효소 (LDH) 수준이 높은 환자의 경우 가장 높을 것으로 예측된다. DLBCL, 변형된 림프종, 외투 세포 림프종은 여포성 림프종, 변연대 림프종, 소세포 림프종에 비해 TLS의 위험이 더 높을 수 있지만 (Cairo et al., 2010), 종양 유형에 기반한 모든 위험 평가는 요법의 유용성과 함께 고려해야 한다 (Howard et al., 2011).
TLS는 의학적 응급 상황이며 다학제적 접근 방식과 혈액 전문의, 신장 전문의 및 집중 치료 의사의 참여를 통한 즉각적인 치료가 필요하다. 수화액에 칼륨을 첨가해서는 안 된다. TLS 치료에 소변의 알칼리화는 권장되지 않는다. 알로푸리놀은 예방적 환경에서는 유용하지만, 글루코오스-6-인산염 탈수소효소 (G6PD) 결핍 또는 라스부리카제에 대한 알레르기가 있는 경우를 제외하고 확립된 TLS에서는 선택되는 약물이 아니다. 금기사항이 없다면, TLS가 확립된 환자에게는 라스부리카제를 0.2 mg/kg/일 용량으로 투여해야 한다.
치료 기간은 임상 반응에 따라 결정되어야 한다. 무증상성 저칼슘혈증은 치료하면 안 된다. 증상이 있는 저칼슘혈증은 환자의 연령/체중에 적합한 용량으로 글루콘산칼슘을 단기간 주입하고 칼슘 수준, 인산염 수준 및 신장 기능을 면밀히 모니터링하여 치료해야 한다. 칼륨 수준이 ≥ 6 mmol/L이거나 기준치보다 칼륨 수준이 25% 증가한 환자는 심장 모니터링을 받아야 한다. 난치성 체액 과부하, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 고인산혈증 또는 저칼슘혈증은 신장 투석의 징후이다. TLS 치료에 복막 투석은 권장되지 않는다. 신장 기능이 적절하게 회복되고, 심각한 전해질 불균형이 해결되고, 소변량이 회복될 때까지 투석을 계속해야 한다. 소변량을 > 100 mL/m2/시로 유지하려면 균형 잡힌 용액이나 등장액을 투여해야 한다.
종양 염증/종양 발적 사건
글로피타맙의 작용 기전으로 인해 림프종 병변의 용적이 증가하여 국소 압박과 장기 기능장애를 일으킬 수 있다. 모든 환자는 종양 발적/종양 염증 사건에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다.
사이토킨 방출 증후군
비임상 데이터에 따르면 글로피타맙은 혈장 사이토킨 수치를 빠르게 증가시킬 가능성이 있다. 따라서 주입 반응은 글로피타맙의 예상되는 인간 약리학을 고려할 때 CRS 발현과 임상적으로 구별이 어려울 수 있는데, 여기서 B 세포와 T 세포 인게이지먼트로 인해 T 세포 활성화 및 사이토킨 방출이 발생한다.
글로피타맙에 의해 유발된 CRS의 위험은 글로피타맙 치료 7일 전에 오비누투주맙을 단회 투약함으로써 감소될 것으로 예상되는데, 이는 순환 및 조직 상주 B 세포 표적을 감소시켜 특히 순환계 내에서 즉각적인 T 세포 활성화 및 후속 사이토킨 방출을 중단시킬 것이다. 또한, CRS와 관련하여 1차 주기에서 글로피타맙의 내약성을 개선하기 위한 가능한 추가 안전 조치로서 1차 주기의 스텝업 투약 탐색이 추가되었다.
사이토킨 방출의 증거는 시노몰구스 원숭이를 이용한 비임상 독성학 연구에서 관찰되었는데, 여기서 정맥내 글로피타맙의 MTD는 오비누투주맙 선치료 없이 100 μg/kg이었다. 대조적으로, 글로피타맙의 첫 번째 투약보다 4일 앞서 오비누투주맙의 단회 용량을 투여하여 순환 B 세포가 처음으로 고갈되었을 때, 1000 μg/kg 용량까지 내약성이 양호하였다 (검사된 최고 용량).
저혈압, 빈맥, 호흡 곤란 또는 흉부 불쾌감과 같은 주입 반응 및/또는 CRS의 심각하거나 치명적인 표현은 고용량 코르티코스테로이드, 토실리주맙, IV 수액, 그리고 기관 관행에 따른 기타 보완 조치를 포함한, 지지 및 소생 조치로 적극적으로 치료해야 한다.
본 연구에서 치료로 인해 발생하는 CRS 이상사례의 등급 분류 및 치료는 Lee et al. (2014)의 공개된 기준에 근거하고 표 9에 설명된다.
CRS에 대한 미국 이식 및 세포 치료 학회 (ASTCT) 합의 등급 분류는 현재 CRS에 대해 가장 임상적으로 관련된 등급 분류 척도로 간주된다 (Lee et al., 2019). 연구 NP30179에 대한 프로토콜 지정 CRS 등급 분류 시스템은 Lee et al., 2014에 따르지만, 연구 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)은 CRS 사건에 대한 ASTCT 등급의 프로그래밍 방식 도출을 가능하게 하는, 저산소증 및 저혈압의 지원 관리에 대한 세부 정보를 수집한다.
표 9: 사이토킨 방출 증후군 관리에 대한 권장사항 (주입 종료 후 사건 발생)
사건a 초기 관리 권장사항b 그 다음 용량에서 글로피타맙으로 취해야 할 조치
1 등급

열병,
구조적
증상		 필요에 따라 항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제를 포함하여, 지시된 대로 증상에 따라 치료한다.
열병과 호중구감소증이 있는 경우 치료한다.
체액 균형을 모니터링한다; 임상적으로 지시된 대로 수액을 IV 투여한다
심각한 증상이나 동반질환 (조사자의 재량으로 [예를 들면, 손상된 심혈관 기능, 감소된 폐 보존])이 있는 환자에서 장기간 CRS (> 2일)의 경우, IV 코르티코스테로이드d 및 토실리주맙e을 고려한다		 글로피타맙으로 치료를 계속하고, 주입 속도 감소를 고려한다
CRS가 연장되면 그 다음 투약을 위해 입원한다
2 등급
저혈압:
수액 또는 단일 저용량 승압제c에 반응함
저산소증: 적절한 헤모글로빈 산소 포화도를 유지하기 위해 < 40% FiO2가 필요함.
장기 독성:
2 등급으로 평가됨		 동반질환이 없거나 최소화됨
1 등급 권장사항을 모두 따른다.
심장 및 기타 기관 기능을 면밀히 모니터링한다
지시된 대로 혈역학적 지원
저산소증을 위한 산소
적절하면 ICU에 입원
토실리주맙 IVe 투여
IV 코르티코스테로이드d 투여
24시간 이내에 개선되지 않는 경우:
a) 의료 모니터에게 통보한다
b) 정밀검사를 시작하고 HLH의 징후와 증상을 평가한다.
토실리주맙 시작 후 8-12시간 이내에 호전이 없으면 3 등급으로 관리한다.
광범위한 동반질환
3 등급 관리 지침을 따른다		 의료 모니터의 승인을 받아 증상이 3일 연속 ≤ 1 등급으로 해결되면 그 다음 용량의 글로피타맙을 제공받을 수 있다.
후속 투약에 경우에는 주입 시간 연장 (더 느린 주입 속도)을 고려한다.
그 다음 투약을 위해 입원한다
3 등급

저혈압:
다중 승압제 또는 고용량 승압제c가 필요함
저산소증: 적절한 헤모글로빈 산소 포화도를 유지하기 위해 ≥ 40% FiO2가 필요함
장기 독성:
3 등급 (4 등급 트랜스아미니티스)으로 평가됨		 중환자실에서 심폐 기능과 기관 기능 모니터링을 적극 고려한다
체액 평형을 면밀히 모니터링하고 유지한다; 임상적으로 지시된 대로 IV 수액을 투여한다
저산소증을 위한 산소
필요한 경우 고용량 및 반복 투여로 저혈압에 대한 승압제 지원
임상적으로 지시된 대로 (예를 들면, 열병 및 호중구감소증, 감염) 다른 지지 요법
24시간 이내에 최대 용량에 도달하지 못한 경우, 2 등급에 따라 토실리주맙을 투여한다
항히스타민제, 해열제 및/또는 진통제 이외에 IV 코르티코스테로이드d를 투여한다.
정밀검사를 시작하고 HLH의 징후와 증상을 평가한다		 의료 모니터의 승인을 받아 증상이 3일 연속 1 등급 또는 더 나은 등급으로 해결되면, 환자는 그 다음 용량의 글로피타맙을 제공받을 수 있다.
후속 투여를 위한 글로피타맙 용량은 의료 모니터와 논의해야 한다

후속 투약에 경우에는 주입 시간 연장 (더 느린 주입 속도)을 고려한다.
그 다음 투약을 위해 입원한다
3 등급 CRS가 후속 투약 시 재발하는 경우, 글로피타맙의 영구 중단을 고려한다
4 등급
저산소증: 기계적 환기 필요
장기 독성:
4 등급 (트랜스아미니티스 제외)		 ICU 입원, 3 등급 지침을 모두 따른다
토실리주맙에 불응성인 환자의 경우, 시험자의 재량에 따라 실툭시맙, 아나킨라, 다사티닙 및 에마팔루맙을 고려한다. 관리는 의료 모니터와 논의해야 한다f 		글로피타맙g을 영구적으로 중단한다
HLH = 혈구탐식성 림프조직구증; IV = 정맥내
a증상 등급분류에 대해 NCI-CTCAE, v4.03 척도를 참조한다.
bCRS 관리에 대한 지침은 Lee et al., 2014 (Lee DW, Gardner R, Porter DL, et al. Current concepts in the diagnostic and management of cytokine release Syndrome. Blood 2014; 124(2):188-95.) 및 Thompson et al. 2019 (Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, Andrews S, Armand P, Bhatia S, Budde LE, Costa L, Davies M, Dunnington D, Ernstoff MS. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw. 2019 ;17 (3):)을 기초로 한다.
c승압제 이용은 아래와 같은 경우 저용량으로 규정된다.
ㆍ < 20 μg/분의 노르에피네프린 단일요법; 또는
ㆍ < 10 μg/분의 도파민 단일요법; 또는
ㆍ < 200 μg/분의 페닐에프린 단일요법; 또는
ㆍ < 10 μg/분의 에피네프린 단일요법; 또는
ㆍ ≤ 10 μg/분의 바소프레신 + 노르에피네프린 등가물; 또는
ㆍ 승압제 병용 시, < 20 μg/분의 노르에피네프린 등가물
등가 방정식: 노르에피네프린 등가 용량 = [노르에피네프린 (μg/분)] + [도파민 (μg/kg/분)] + [페닐에프린 (μg/분)/10].
고용량 승압제 이용은 ≥ 3시간 동안 필요한 모든 용량으로 규정된다.
ㆍ ≥ 20 μg/분의 노르에피네프린 단일요법; 또는
ㆍ ≥ 10 μg/분의 도파민 단일요법; 또는
ㆍ ≥ 200 μg/분의 페닐에프린 단일요법; 또는
ㆍ ≥ 10 μg/분의 에피네프린 단일요법; 또는
ㆍ ≥ 10 μg/분의 바소프레신 + 노르에피네프린 등가물; 또는
ㆍ 승압제 병용 시, ≥ 20 μg/분의 노르에피네프린 등가물
등가 방정식: 노르에피네프린 등가 용량 = [노르에피네프린 (μg/분)] + [도파민 (μg/kg/분 )] + [페닐에프린 (μg/분)/10].
dIV 코르티코스테로이드 (예를 들면, 메틸프레드니솔론 2 mg/kg/일 또는 덱사메타손 10 mg).
e토실리주맙 IV (체중이 30kg 이상인 환자의 경우 8 mg/kg; 체중이 30kg 미만인 환자의 경우 12 mg/kg, 1회 용량당 800 mg을 초과하지 않음).
f참고문헌: Riegler et al. 2019 (Riegler LL, Jones GP, Lee DW. Current approaches in the grading and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:323.); Wu et al. 2019 (Wu BX, Song NJ, Riesenberg BP, et al. Development of molecular and pharmacological switches for chimeric antigen receptor T cells. Experimental hematology & oncology. 2019 8:27.).
g유익성을 얻고 있고 이상사례로부터 완전히 회복한 환자에게는 글로피타맙 재개를 고려할 수 있다. 조사자 (또는 적절한 대리인)와 의료 모니터 둘 모두의 승인이 문서화된 후, 환자는 글로피타맙으로만 재시험을 받을 수 있다.
용량 변경
환자가 글로피타맙에 재노출된 후 동일하거나 더 높은 등급의 독성이 재발하는 경우, 연구자는 IMC와 논의한 후 글로피타맙의 용량을 한 번 더 낮은 용량 수준으로 줄일 수 있다. 이는 잠재적으로 글로피타맙으로부터 유익성을 얻을 수 있는 환자가 연구 약물을 계속 이용할 수 있도록 하기 위해 수행될 수 있다.
스텝업 투약을 받는 환자의 경우, 1차 주기의 8일 자, 1차 주기의 15일 자 및/또는 2차 주기의 1일 자에 투약 이후에 독성으로 인해 글로피타맙의 치료 지연이 7일 이상 (투약 사이에 >14일) 발생한 경우, 후속 글로피타맙 용량의 변경 (즉, 최종 내성 용량의 반복) 및/또는 Gpt 추가 용량 (오비누투주맙 선치료)의 추가가 의료 모니터와 상의하여 조사자의 재량에 따라 발생할 수 있다.
폴라투주맙 베도틴을 제공받는 환자의 경우, 약물 관련 독성 관리를 위해 폴라투주맙 베도틴 용량이 최대 2가지 수준까지 단계적으로 감소될 수 있다. 특히 폴라투주맙 베도틴은 초회 용량으로 주기마다 1.8 mg/kg이 투여되지만, 주기마다 1.4 mg/kg의 첫 번째 감량 용량 수준으로 감소되거나, 주기마다 1.0 mg/kg의 두 번째 감량 용량 수준으로 추가로 감소되거나, 또는 폴라투주맙 투여 중단의 세 번째이자 최종 감소 수준으로 감소될 수 있다. 2회 용량 감소 후 추가 용량 감소가 필요한 경우, 환자는 폴라투주맙 베도틴을 중단해야 하지만 의료 모니터와 협의하여 연구자의 재량에 따라 나머지 연구 약물로 치료를 계속할 수 있다.
분석
효능 평가
종양 및 반응 평가
종양 및 반응 평가는 연구자가 Lugano 분류 (Cheson et al., 2014) 및 탐색적 LYRIC 기준 (Cheson et al., 2016)을 이용하여 정기적으로 결정한다. 모든 측정 가능한 질병은 스크리닝 시 문서화되어야 하며 각 후속 종양 평가 시 컴퓨터 단층촬영과 통합된 플루오로-D-글루코오스 (FDG-PET/CT) 및 진단용 CT 스캔 둘 모두를 통해 재평가되어야 한다.
DLBCL 환자의 경우 스크리닝 PET/CT 스캔을 활용하여 골수 침범을 평가할 수 있다; 따라서 DLBC 환자의 경우 임상적으로 지시되지 않는 한 골수 검사가 필요하지 않다 (Cheson et al., 2014). 본 연구에 등록된 다른 모든 적응증의 경우 스크리닝 시 골수 검사 (해당되는 경우)가 필요하다. 스크리닝에서 양성인 경우, CT 기반 완전 반응 (CR)을 확인하기 위해서만 후속 골수 검사가 필요하다. 임상 반응 평가에는 신체검사를 통한 림프절 비대, 간비대, 비장비대의 유무 및 정도에 대한 평가가 포함되어야 한다.
방사선학적 평가
각 영상 촬영 시점에 두 가지 방사선학적 평가 방법이 모두 필요하다:
1. FDG-PET/CT
2. 진단용 CT 스캔
FDG-PET/CT 스캔과 진단용 CT 스캔은 모든 현장에 제공되는 표준화된 영상 매뉴얼에 따라 획득되어야 한다. 기술적 문제 등의 특정 경우에는 영상 매뉴얼의 지침에 따라 획득되기만 하면, 진단용 CT 스캔을 수집하는 데 PET/CT 스캐너를 이용할 수 있다.
FDG-PET/CT 스캔에는 두개골 기저부부터 허벅지 중간까지가 포함되어야 한다. 임상적으로 적절한 경우 전신 PET 스캔을 수행해야 한다.
구강 및 IV 조영제를 이용한 진단용 CT 스캔에는 흉부, 복부 및 골반 스캔이 포함되어야 한다. 목의 CT 스캔은 임상적으로 지시되면 (즉, 신체검사 시 질병의 증거가 있는 경우) 포함되어야 하며, 기준선에서 질병 침범이 있는 경우 연구 전반에 걸쳐 반복되어야 한다.
생검을 먼저 수행한 경우 스크리닝 종양 생검과 후속 영상 평가 사이에 적어도 7일이 필요하다. 질병 진행이나 재발이 의심되는 경우 언제든지 전체 방사선학적 평가를 수행해야 한다.
골수 평가
골수 생검 및 흡인으로 구성된 골수 평가 (해당되는 경우)는 DLBCL을 제외한 모든 환자의 병기 결정 목적을 위한 스크리닝에서 필요하며, 중재 요법 없이 1차 주기의 -7일 자보다 앞선 약 3개월 이내에 수행되어야 한다.
요약은 용량 수준 및/또는 질병 코호트 및 치료 부문별로 수행된다.
안전성 평가
안전성 평가는 특별히 관심되는 심각한 이상사례와 심각하지 않은 이상사례를 포함한 이상사례의 모니터링과 기록; 프로토콜 지정 안전 실험실 평가 측정; 프로토콜 지정 활력징후, ECG 측정; 및 연구의 안전성 평가에 중요하다고 판단되는 기타 프로토콜 지정 검사로 구성된다.
모든 안전성 분석은 용량 수준 및/또는 질병 코호트 및 치료 부문에 따라 군화된 안전성 분석 모집단을 기반으로 한다.
mCRM-EWOC 설계에 따라 그 다음 용량 수준을 권장하는 데 이용되는 용량 결정 모집단에는 할당된 용량의 글로피타맙을 제공받고 DLT 기간 내에 예정된 안전성 평가를 받거나, 또는 DLT로 인해 조기에 중단한 안전성 모집단의 모든 환자가 포함된다. 어떤 용량의 글로피타맙으로도 치료받지 않은 안전성 모집단의 환자는 별도로 분석된다. 안전성은 이상사례, 실험실 검사, ADA, 자가항체, 활력징후, ECG, 신체검사, 활동 상태 및 DLT에 의해 결정된다. 해당되는 경우 안전성 및 내약성 평가를 위해 목록, 요약 표 및 그래프가 제공된다.
신체검사 및 신경학적 검사
완전한 신체검사에는 심혈관; 피부과; 근골격계; 호흡기; 위장관; 비뇨생식기 및 신경계 외에도 머리와 목, 눈, 귀, 코, 목에 대한 평가가 포함되어야 한다. 평가에는 림프절 비대, 간비대, 비장종대의 유무 및 정도에 대한 평가가 포함되어야 한다.
뇌신경, 근력, 감각, 정신 상태 및 협응에 대한 평가를 포함하는 완전한 신경학적 검사를 수행하고 환자 차트에 기록해야 한다. 정신 상태 점검은 검증된 정신 상태 설문지를 작성하지 않고도 수행할 수 있다.
후속 방문 시 (또는 임상적으로 지시된 대로) 표적화된 증상 중심 신체검사를 수행해야 한다. 표적화된 신체검사는 (해당되는 경우) 일차 관련 시스템(즉, 심혈관, 호흡기, 신경학 및 종양 평가와 연관될 수 있는 모든 시스템 (예를 들면, 림프절, 간, 비장 및 증상과 연관된 시스템), 또는 잠재적인 약물 관련 독성)으로 한정되어야 한다.
활력징후
호흡수, 확장기 및 수축기 BP, 맥박수 및 체온을 포함한 활력징후(VS)를 수행한다. 혈압과 맥박 측정은 완전히 자동화된 장치를 이용하여 앉은 자세에서 평가된다. 수동 기술은 자동화된 장치를 이용할 수 없는 경우에만 이용된다. 가능하다면 모든 혈압 측정에 동일한 팔을 이용해야 한다. BP와 맥박을 측정하기 전에 환자가 조용한 환경에서 적어도 5분간 휴식을 취해야 한다.
주입 관련 반응 (IRR)/사이토킨 방출 증후군 (CRS)
각 용량의 글로피타맙을 주입한 후 환자는 열병, 오한, 저혈압, 메스꺼움 또는 IRR의 기타 징후와 증상에 대해 적어도 90분 동안 임상적으로 관찰해야 한다.
주입이 끝나면 IV 라인은 전체 90분 관찰 기간 동안 그대로 유지되어야 한다. 이 90분 기간 동안 주입 관련 이상사례가 관찰되지 않으면 주입 라인을 제거할 수 있다. 90분 기간이 완료되기 전에 주입에 이용된 IV 라인을 제거해야 하는 경우, 90분 기간이 완료될 때까지 임시 접근 라인을 대체용으로 배치해야 한다. 가능하다면, PK 샘플을 위한 채혈 라인 (약물 주입용 라인의 반대쪽)은 24시간 샘플을 채취할 때까지 그대로 유지된다.
주입 관련 징후와 증상 없이 후속 주입이 발생하는 경우 IV 라인은 주입 종료 후 30분 동안 그대로 유지되어야 하지만 환자는 전체 90분 기간 동안 임상적으로 계속 관찰되어야 한다.
주입 중 VS는 이상이 관찰되지 않는 한 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 캡처할 필요가 없다. VS는 중증 CRS의 위험 증가를 나타낼 수 있는 질병 요인이 있는 환자의 경우 더 자주 측정해야 한다. 이들 환자는 주입 중 15분마다, 주입 후 최대 2시간까지 활력징후를 기록해야 한다.
심전도 (ECG)
삼중 12-리드 ECG 기록 (즉, 아티팩트가 없는 유용한 3개의 ECG)이 수집된다. 삼중 ECG 기록은 지정된 각 시점에서 약 2-5분 내에 획득된다. 가능할 때마다, 컴퓨터 기반 간격 측정 기능을 갖춘 표준 고품질, 충실도 심전도 기계의 동일한 브랜드/모델이 각 환자에게 이용된다. 3개의 판독값의 평균이 전자 사례 보고서 양식 (eCRF)에 기록되는 ECG 간격 및 특성 (예를 들면, PR; QRS; QT)을 결정하는 데 이용된다.
심박수, QRS 지속 시간, PR, QT 간격을 포함한 ECG 특성이 eCRF에 기록된다. QTcB (Bazett 보정), QTcF (Fredericia 보정) 및 RR이 eCRF에 기록된다. T파와 U파 형태의 변화 및 전반적인 ECG 해석이 eCRF에 기록된다. T파 정보는 정상 또는 비정상으로 캡처된다. U파 정보는 부재/정상 또는 비정상의 2가지 범주로 캡처된다.
이상사례 (AE) 및 심각한 이상사례(SAE) 정보 수집 기간 및 빈도.
조사자는 각 환자와 접촉할 때 이상사례에 대한 정보를 모색한다. 환자가 보고했거나 연구 담당자가 기록한 모든 이상사례는 환자의 의료 기록 및 이상사례 eCRF에 기록된다.
Gpt 시작 후, 연구 약물과의 관계와 상관없이 모든 이상사례는 글로피타맙 최종 투약 후 90일까지 보고된다.
연구 약물을 마지막으로 투여한 후 90일이 지나면 조사자는 연구 약물을 이용한 선행 치료와 관련이 있다고 생각되는 모든 사망, 심각한 이상사례 또는 기타 우려되는 이상사례를 보고한다.
이차 악성종양은 무기한으로 기록된다 (연구가 종료된 경우에도). 연구 치료 관련 SAE는 마지막 오비누투주맙, 아테졸리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 토실리주맙 또는 글로피타맙으로부터 무기한 수집된다 (연구가 종료된 경우에도).
본 연구에서 특별한 관심을 끄는 심각하지 않은 이상사례는 다음과 같다.
A) 일반적
ㆍ 부록 3에 규정된 바와 같이, ALT 또는 AST가 상승하고 빌리루빈 상승 또는 임상 황달이 동반된 경우.
ㆍ 아래에 규정된 바와 같이, 연구 치료제에 의한 감염원 전파가 의심되는 경우:
병원성이든 비병원성이든 모든 유기체, 바이러스 또는 감염성 입자 (예를 들면, 전염성 해면상 뇌병증을 전파하는 프리온 단백질)는 감염원으로 간주된다. 감염원의 전파는 의약품에 노출된 환자의 감염을 나타내는 임상 증상이나 실험실 소견으로부터 의심될 수 있다. 이 용어는 연구 치료제의 오염이 의심되는 경우에만 적용된다.
B) 글로피타맙 특이적
ㆍ ≥ 2 등급 신경학적 이상사례
ㆍ ≥ 2 등급 CRS
ㆍ 종양 용해 증후군 (정의에 따라 최소 3 등급)
ㆍ MAS/HLH가 의심되는 경우
ㆍ 열성 호중구감소증 (정의에 따라 최소 3 등급)
ㆍ ≥ 3 등급 호중구감소증
ㆍ ≥ 2 등급 종양 염증/발적 (예를 들면, 임상 또는 방사선학적 평가에 의해 알려진 결절성 또는 외부결절성 병변의 크기 증가와 관련된 징후/증상의 발현)
ㆍ ≥ 2 등급 AST, ALT 또는 총 빌리루빈 상승
ㆍ 모든 등급의 파종성 혈관내 응고 (정의에 따라 최소 2 등급)
C) 아테졸리주맙 특이적
ㆍ 폐렴
ㆍ 대장염
ㆍ 내분비병증: 당뇨병, 췌장염, 부신 기능부전, 갑상선기능항진증 및 뇌하수체염
ㆍ > 10 × ULN의 AST 또는 ALT를 포함한 간염
ㆍ 전신 홍반성 루푸스
ㆍ 신경학적 장애: 길랭 바레 증후군, 근무력 증후군 또는 중증 근무력증 및 수막뇌염.
ㆍ 과민증, 주입 관련 반응, CRS, 인플루엔자 유사 질환, 전신 염증 반응 증후군 및 전신 면역 활성화를 암시하는 사건.
ㆍ 신장염
ㆍ 안구 독성 (예를 들면, 포도막염, 망막염)
ㆍ 근염
ㆍ 횡문근융해증을 포함한 근병증
ㆍ ≥ 2 등급 심장 질환 (예를 들면, 심방세동, 심근염, 심낭염)
ㆍ 혈관염
D) 오비누투주맙 특이적
ㆍ 종양 용해 증후군 (규제상의 심각한 기준과 무관)
ㆍ 심각한 IRR
ㆍ 심각한 호중구감소증
ㆍ 심각한 감염
ㆍ 이차 악성종양
E) 폴라투주맙 베도틴 특이적
ㆍ 2 등급 이상의 말초 신경병증 (감각 및/또는 운동)
ㆍ 3 등급 이상 감염
특정 이상사례의 관리
예정된 투약이 휴일이나 기타 정당한 행사와 일치하여 투약이 불가능한 경우, 가장 가까운 다음 날짜에 투약을 시작해야 하며, 후속 투약은 해당되는 경우 21일 일정에 따라 계속되어야 한다. 이는 허용되며 프로토콜 위반으로 간주되지 않는다.
독성 관리를 위해 적절한 경우 연구 치료를 연기할 수 있다.
ㆍ 글로피타맙 치료가 3주 이상 지연되면 독성 관리 지침에 달리 기술되지 않거나 의료 모니터와 달리 논의되고 합의되지 않는 한 치료가 중단된다.
참고: 첫 번째 글로피타맙 투약을 연기해야 하는 경우 아래의 규칙이 적용된다.
ㆍ 환자가 2주 이내에 완전히 회복되는 경우, 즉 계획된 첫 번째 투약으로부터 지연이 ≤ 2주인 경우 (Gpt 투약 일자를 기준으로 결정) 환자는 글로피타맙으로 치료를 받을 수 있다.
ㆍ 환자 회복에 2주 이상 걸리는 경우, 즉 계획된 첫 번째 투약으로부터 지연이 ≥ 2주인 경우 (Gpt 투약 일자를 기준으로 결정), 글로피타맙 투약 7일 전에 오비누투주맙 선치료를 반복해야 한다.
ㆍ 아테졸리주맙 치료가 12주 이상 지연되면 독성 관리 지침에 달리 기술되지 않거나 의료 모니터와 달리 논의되고 합의되지 않는 한 치료가 중단된다.
ㆍ 폴라투주맙 베도틴 치료가 3주 이상 지연되면 독성 관리 지침에 달리 기술되지 않거나 의료 모니터와 달리 논의되고 합의되지 않는 한 치료가 중단된다.
ㆍ 3차 주기 및 그 이후 동안, 글로피타맙, 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴에 명백히 기인하는 이상사례를 경험한 환자는 이상사례의 초기 개선 후 의료 모니터와의 논의 및 승인을 받은 후 다른 약제로 치료를 계속할 수 있다.
약물동력학
혈청 내 글로피타맙, 오비누투주맙, 폴라투주맙 베도틴 및 아테졸리주맙의 PK 프로필을 결정하기 위해, 연구 기간 내내 모든 환자로부터 일련의 전혈 샘플을 수집하고 검증된 분석법을 이용하여 분석한다. 폴라투주맙 베도틴에 대한 총 항체 피분석물 농도 측정을 위한 폴라투주맙 혈청 샘플의 경우, 폴라투주맙 베도틴 항체 접합 MMAE (acMMAE) 및 비접합 MMAE에 대한 리튬 혈장이 필요하다. 토실리주맙의 혈청 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플은 토실리주맙 투여 전, 투여 동안, 그리고 투여 후 최대 8일까지 수집된다.
PK 파라미터 계산을 위해 표준 비구획 분석이 적용되고/되거나 모집단 방법이 고려될 수 있다. 축적 비율 및 용량 비례와 같은 다른 파라미터도 계산할 수 있다.
분석은 PK 분석 모집단에 대해 수행된다. 모든 PK 파라미터는 군별로 또는 코호트별로 개별적으로 목록 및 설명 요약 통계 (평균, 표준 편차, 변동 계수, 중앙값, 최솟값 및 최댓값)로 표시된다.
개별 및 평균 혈청 글로피타맙 농도 대 시간 데이터를 표로 작성하고 용량 수준별로 플로팅한다. PK 데이터의 그래픽 표시도 제공될 수 있다. 글로피타맙의 PK는 총 노출 (곡선 아래 면적 [AUC]), 최대 농도 (Cmax), 최소 농도 (Cmin), 총 청소율 (CL), 정상 상태에서의 분포 용적 (Vss) 및 종말 반감기 (t1/2)를 추정하여 요약된다. 이들 파라미터에 대한 추정치가 표로 정리되어 요약된다. 환자간 가변성과 약물 축적이 평가된다.
약력학
약력학 샘플링 일정은 치료 후 B 세포 고갈, T 세포 활성화/증식/고갈 및 사이토킨 방출의 규모와 동역학에 대한 상세한 프로필을 제공하도록 설계된다. 이들 데이터는 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙의 약력학적 효과를 이해하고 작용 방식을 입증하는 데 이용된다.
필수 혈액 샘플은 기준선에서 및 글로피타맙과 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 치료 후 면역 세포 표현형 및 기능 상태 (CD3/CD4/CD8/4-1BB/PD1과 같은 T 세포 활성화, 증식 및 고갈 지표에 대한 유세포 분석을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 종양 세포 (CD19 양성 세포의 유세포 분석을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 사이토킨 (IL-6, IL-10, INF-γ를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)의 측정을 위해 수집된다.
종양 조직 샘플 (적어도 2개, 바람직하게는 4개의 코어)은 기준선에서, 글로피타맙 후, 그리고 글로피타맙 + 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 병용 치료 후 면역 세포 및 종양 세포의 측정 (증식하는 T 세포 CD8/Ki67 및 B 세포 마커 CD20과 PD-L1에 대한 면역조직화학, T 세포 활성화와 고갈 표지 및 CD3/CD8/4-1BB/PD1에 대한 유세포 분석을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)을 위해 수집된다.
ㆍ 부분 I 및 II: 반응 예측 분석을 위해 모든 환자에게 의무적인 치료 전 새로운 생검이 요청된다. 새로운 생검을 안전하게 채취할 수 없는 경우, 이전에 보관된 생검이 허용된다 (6개월 미만이 바람직하고, 생검을 채취한 이후에 치료 또는 진행과 같은 주요 사건으로 인해 혼동되지 않는 것이 바람직함).
ㆍ 부분 I: 글로피타맙 후 및 글로피타맙/아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴 병용 치료 후의 필수 치료 중 생검 및 연구 종료 생검은 MoA 분석을 위해 RP2D/MTD에 가까운 코호트의 환자에게 요청될 수 있다. 필수 생검 도입 시기 최종 결정은 연구자와 의뢰자 사이의 논의 후에 이루어지며, 누적된 안전성과 효능 데이터를 고려한다.
ㆍ 부분 II: 글로피타맙 후 및 글로피타맙/아테졸리주맙/폴라투주맙 베도틴 병용 치료 후의 필수 치료 중 생검 및 연구 종료 생검은 MoA 분석을 위해 적어도 10명의 DLBCL 및 적어도 10명의 FL 환자에게 요청된다.
모든 약력학 파라미터는 군별로 또는 코호트별로 개별적으로 목록 및 설명 요약 통계로 표시된다.
유전학
전체 유전체 / 엑솜 / 표적화된 DNA 분석
보관 샘플, 새로운 종양 조직 샘플 및 혈액 샘플은 유전적 바이오마커 (HLA 유전형 분석, 공통 분자 경로와 관련된 암 관련 유전자 및 바이오마커 [예: MYC, BCL2, CD79B, MYD88, CARD11, TNFAIP3], 또는 면역 관련 마커 [예: T 세포 수용체 서열], 미세부수체 불안정성(MSI), 그리고 종양 돌연변이 부담을 포함하지만 이들에 한정되지 않음)에 대한 탐색적 연구를 위한 DNA 및/또는 RNA 추출을 위해 기준선에서 및 치료 중 수집된다.
또한, 진행 시 수집된 종양 조직 샘플은 임상적으로 타당하다고 판단되는 경우, 면역 내성 기전을 이해하기 위해 유전적 바이오마커 (공통 분자 경로와 관련된 암 관련 유전자 및 바이오마커를 포함하지만 이들에 한정되지 않음)에 대한 탐색적 연구를 위한 DNA 및/또는 RNA 추출에 이용된다.
전사체 분석
다음을 가능하게 하는 RNA 추출 및 후속 유전자 발현 프로파일링을 위해 보관 조직, 새로운 조직 샘플 및 혈액을 수집한다: 약력학 바이오마커 식별, 반응 예측 바이오마커 식별 (기원 세포 예후 하위군 ABC/GCB를 포함하지만 이들에 한정되지 않음), 그리고 치료 반응 및 작용 방식의 평가.
바이오마커
최소 잔존 질병 (MRD)은 임상 반응을 모니터링하고 효능을 예측하기 위해 기준선의 보관 조직과 혈액 샘플에서 및 연구 치료 기간 동안 새로 수집된 혈액 샘플에서 평가된다.
탐색적 바이오마커 연구를 위한 혈액 샘플 수집 또한 본 연구의 일부이다. 탐색적 바이오마커 연구를 위한 혈액 샘플은 모든 환자로부터 수집된다.
검체는 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙에 대한 반응을 예측 및 모니터링하는 데 유용한 바이오마커를 식별하고, 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙의 안전성을 예측 및 모니터링하는 데 유용한 바이오마커를 식별하고, 아테졸리주맙 또는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙과의 약력학적 효과를 평가하고, 그리고 치료 내성 기전을 조사하기 위한 연구 목적으로 보관하고 이용할 수 있다. 강력한 과학적 근거가 있는 경우 추가 마커를 측정할 수 있다.
실시예 2. 아테졸리주맙과 병용된 항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙)
항-CD20/항-CD3 T 세포 인게이징 이중특이적 (TCB) 항체인 글로피타맙 (Glofit) (RG6026; 글로피타맙) 및 항-PD-L1 항체인 아테졸리주맙을, R/R B-NHL 환자를 대상으로 항-CD20/항-CD3 TCB (예를 들면, 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체, 예를 들면, 글로피타맙) + 아테졸리주맙 (Atezo)을 평가하는 임상 Ib상 개방 표지, 다기관, 용량 증량 및 확장 연구 (Hutchings et al., ASH 2019)인 NP39488 (NCT03533283)에서 병용하였다. 본 연구에서는 다음과 같은 예비 안전성 및 활성 데이터를 제공하였다.
방법
환자는 18세 이상이었고, ≥ 1회의 선행 치료에 대해 R/R; ≥ 1개의 측정 가능한 표적 병변; 0-2의 ECOG PS를 나타내는 CD20+ B-NHL를 겪었다. 사이토킨 방출 증후군 (CRS)을 완화하기 위해 1차 주기의 1일 자에 오비누투주맙 1000 mg 단회 용량을 투여하였다. 글로피타맙은 고정 용량 (코호트 1-5에서 70 μg - 6 mg 용량) 또는 스텝업 용량 (SUD: 코호트 6, 2.5/10/10 mg 용량 및 코호트 7, 2.5/10/30 mg 용량)으로 투여되었다. SUD에서는 글로피타맙을 1차 주기의 8일 자 (C1D1)와 1차 주기의 15일 자 (C1D2)에 SUD로 투여한 후, 2차 주기의 1일 자부터 목표 용량을 최대 17회 주기 동안 3주마다 투여하였다. 아테졸리주맙은 2차 주기부터 시작하여 각 후속 주기의 1일 자에 1200 mg 투여되었다. 환자들은 질병 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 동의 철회로 인해 연구 치료를 조기에 중단하지 않는 한 연구 치료의 21일 투약 주기 [Q3W] 일정에 따라 아테졸리주맙과 함께 8회 주기의 글로피타맙을 제공받았다.
8회 주기가 완료된 후, 환자는 추가 치료가 제공될 수 있는지 결정하기 위해 종양 평가를 받았다. 일차 목표는 아테졸리주맙과 병용된 항-CD20/항-CD3 TCB의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 권장 임상 II상 용량 (RP2D)을 확립하는 것이었다.
결과
글로피타맙 + 아테졸리주맙 연구의 코호트 1-7에서의 효능 결과는 아래 표의 10에 보고된다.
표 10. Glofit+Atezo 코호트 투약 시 효능 결과
Atezo + Glofit (n = 52)
코호트 1 코호트 2 코호트 3 코호트 4 코호트 5 코호트 6 코호트 7
용량 70 μg 300 μg 1.8 mg 4 mg 6 mg SUD 10 mg SUD 30 mg
ORR 0% 17% 37.5% 43% 20% 22% 60%
글로피타맙 + 아테졸리주맙 연구의 코호트 1-7 환자의 전반적인 안전성 결과는 아래의 표 11에 보고된다. 코호트 1-5는 함께 군화되었다.
표 11 : Glofit+Atezo 코호트의 안전성 개요
코호트 1-5
(70 μg-6 mg)
(n = 38) 		코호트 6
(2.5/10/10 mg)
(n = 9) 		코호트 7
(2.5/10/30 mg)
(n = 5) 		모든 코호트
(n = 52)
중앙값 Glofit 주기 (범위) 해당 없음 5 (0-8) 5 (1-7) 5 (0-8)
≥ 1건의 이상사례 (AE)를 겪는 환자 38 (100%) 7 (78%) 5 (100%) 50 (96%)
관련 AE: Glofit
Atezo		 27 (71%)
14 (37%)		 7 (78%)
4 (44%)		 5 (100%)
4 (80%)		 39 (75%)
22 (42%)
3-4 등급 AE 27 (71%) 4 (44%) 5 (100%) 36 (69%)
5 등급 AE 1 (3%) 0 1 (20%) 2 (4%)
심각한 AE (SAE) 23 (61%) 6 (67%) 5 (100%) 34 (65%)
관련 SAE: Glofit
Atezo		 13 (34%)
4 (11%)		 2 (22%)
2 (22%)		 5 (100%)
5 (100%)		 20 (38%)
11 (21%)
치료 중단으로 이어지는 AE - 1 (11%) 1 (20%) 2 (4%)
Glofit+Atezo 코호트 환자의 CRS 사건 경험은 아래의 표 12에 요약된다. 코호트 1-5는 함께 군화되었다.
표 12. Glofit+Atezo 코호트의 CRS 사건 (ASTCT 기준)
코호트 1-5
(70 μg-6 mg)
N = 38		 코호트 6
(2.5/10/10 mg)
N = 9		 코호트 7
(2.5/10/30 mg)
N = 5		 모든 Atezo 코호트
N = 52
70 μg-6 mg
N = 38		 2.5 mg
N = 9		 10 mg
N = 9		 모든 용량
N = 9		 2.5 mg
N = 5		 10 mg
N = 5		 30 mg
N = 5		 모든 용량
N = 5		 모든 용량
N = 52
모든 등급 중 가장 높은 CRS 등급을 받은 환자 수( % ) 16 (42%) 3 (33%) 2 (22%) 5 (55%) 3 (60%) 0 0 3 (60%) 25 (49%)
1 등급 10 (26%) 2 (22%) 1 (11%) 3 (33%) 1 (20%) 0 0 1 (20%) 14 (27%)
2 등급 5 (13%) 1 (11%) 0 1 (11%) 0 0 0 0 6 (12%)
3 등급 2 (5%) 0 1 (11%) 1 (11%) 2 (40%) 0 0 2 (40%) 5 (10%)
≥ 4 등급 0 0 0 0 0 0 0 0 0
실시예 3. R/R B-NHL 환자에서 폴라투주맙 베도틴과 병용된 항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙)의 안전성과 효능
R/R B-NHL 환자를 대상으로 글로피타맙 (Glofit) + 폴라투주맙 베도틴 (Pola) 병용 치료의 안전성과 효능을 모두 포함하는 NP39488 (NCT03533283)의 후속 분석을 실시하였다.
방법
환자는 18세 이상이었고, ≥ 1회의 선행 치료에 대해 R/R; ≥ 1개의 측정 가능한 표적 병변; 0-2의 ECOG PS를 나타내는 CD20+ B-NHL을 겪었다. 사이토킨 방출 증후군 (CRS)을 완화하기 위해 1차 주기의 1일 자에 1000 mg 단회 용량의 오비누투주맙을 투여하였다. 항-CD20/항-CD3 T 세포 인게이징 이중특이적 (TCB) 항체의 스텝업 투약 (SUD)도 CRS 완화 전략으로 이용되었다. 항-CD20/항-CD3 TCB를 1차 주기의 8일 자와 1차 주기의 15일 자에 SUD로 투여한 후, 2차 주기의 1일 자부터 목표 용량을 최대 17회 주기 동안 3주마다 투여하였다. 항-CD20/항-CD3 TCB에 이용된 두 가지 투약 섭생은 2.5 mg (1차 주기의 8일 자 C1D1)/10 mg (1차 주기의 15일 자 C1D2)/10 mg (2차 주기의 1일 자 이후 계속해서 C2D1) (2.5/10/10 mg 투약, 코호트 1)에서 항-CD20/항-CD3 TCB, 또는 2.5 mg (1차 주기의 8일 자 C1D1)/10 mg (1차 주기의 15일 자 C1D2)/30 mg (2차 주기의 1일 자 이후 계속해서 C2D1) (2.5/10/30 mg 투약; 코호트 2)의 항-CD20/항-CD3 TCB이었다. Pola는 1차 주기의 2일 자에 1.8 mg/kg을 투여한 후, 6회 주기 동안 각 후속 주기의 1일 자에 투여하였다.
결과
2020년 11월 3일 현재, R/R B-NHL (DLBCL n = 10; FL = 4; MCL = 4) 환자 18명이 항-CD20/항-CD3 TCB 2.5/10/10 mg 투약 + Pola (계획된 코호트 1; n = 12), 또는 항-CD20/항-CD3 TCB 2.5/10/30 mg 투약 + Pola (계획된 코호트 2; n = 6)으로 치료를 받았다. 계획된 코호트 1 환자 (75% 남성)의 평균 연령은 62.5세(범위: 52-76)이었고, 이전에 3 중앙값 (범위: 1-5)의 라인을 제공받았다. 계획된 코호트 2 환자 (남성 83%)의 평균 연령은 58.5세 (범위: 31-79세)이었고, 이전에 2.5 중앙값 (범위: 2-4)의 라인을 제공받았다. 계획된 코호트 2 환자 중 1명은 2.5/10/30 mg 용량이 아닌 2.5/10/10 mg 용량의 글로피타맙을 제공받았고, 이로 인해 아래의 효능 섹션에서는 n=13명 환자의 코호트 1 및 n=5명 환자의 코호트 2에 대한 데이터를 보고한다. ≥ 10% 발생률로 코호트 1과 2에서 나타난 모든 이상사례 (AE)의 요약은 도 6에 제공된다.
안전성
코호트 1과 2의 2명 이상의 환자에서 발생한 ≥ 3 등급 이상사례 (AE) 비율 및 심각한 이상사례 (SAE) 비율은 아래의 표 13에 요약된다.
표 13. 코호트 1과 2의 ≥ 2명 환자에서 ≥ 3 등급 AE 및 SAE 비율
코호트 1
(2.5/10/10 mg)
(N = 12) 		코호트 2
(2.5/10/30 mg)
(N = 6) 		모든 Pola+Glofit
스텝업 투약
(N = 18)
모든 Gr ≥ 3 8 (67%) 4 (67%) 12 (67%)
Gr ≥ 3 SAE 2 (17%) 2 (33%) 4 (22%)
호중구감소증 * 5 (42%) 2 (33%) 7 (39%)
열성 호중구감소증 (SAE) 1 (8%) - 1 (6%)
빈혈 * 3 (25%) 3 (50%) 6 (33%)
혈소판감소증* 3 (25%) 1 (17%) 4 (22%)
코호트 1
2020년 11월 현재, 코호트 1에서 가장 빈번한 이상사례 (AE)는 CRS (50%; 6/12명의 환자)이었다: 17% 1 등급 (n = 1), 8.3% 2 등급 (n = 3), 25% 3 등급 (n = 1) 및 8% 4 등급 (n = 1) (Lee et al. ASTCT 2019 기준). ≥ 3 등급 CRS 사건을 경험한 환자는 모두 MCL 환자였으며, 4 등급 CRS 사건을 보인 환자는 치료를 계속하여 CR을 달성하였다. 다른 흔한 AE에는 호중구감소증 (42%), 빈혈 (25%) 및 혈소판감소증 (25)이 포함된다. 8/12명의 환자 (67%)에서 ≥ 3 등급 AE가 발생하였다. 5 등급 AE 또는 AE로 인한 중단은 없었다. 심각한 AE는 6명의 환자 (50%)에서 발생하였다.
코호트 2
2020년 11월 현재, 코호트 2에서 용량 제한 독성 1건 (1차 주기 투약 중 3 등급 메스꺼움)이 보고되었다. 코호트 2에서 가장 빈번한 이상사례 (AE)는 CRS이었다 (67%; 4/6명의 환자): 33% 1 등급 (n = 2) 및 33% 2 등급 (n = 2) (Lee et al. ASTCT 2019 기준). 코호트 2의 어떤 환자도 3 등급 또는 4 등급 CRS 사건을 나타내지 않았다. 다른 흔한 AE로는 빈혈 (50%), 호중구감소증 (33%) 및 혈소판감소증 (17%)이 있다. 5/6명의 환자 (83%)에서 ≥ 3 등급 AE가 발생하였다. 5 등급 AE 또는 AE로 인한 중단은 없었다. 심각한 AE는 4명의 환자 (67%)에서 발생하였다.
CRS
코호트 1과 2에서 CRS 사건을 보인 환자 10명 중 9명은 1차 주기의 8일 자에 C1D1 용량 (2.5 mg)에서 첫 번째 CRS 사건을 경험하였다. 1명의 환자는 1차 주기의 15일 자에 C1D2 용량 (10 mg)에서 첫 번째 CRS 사건 (1 등급)을 경험하였다. 전체적으로 8건의 1 등급 CRS 사건, 5건의 2 등급 CRS 사건, 1건의 3 등급 CRS 사건, 1건의 4 등급 CRS 사건이 있었다. 1건의 1 등급 CRS 사건 (13%), 4건의 2 등급 CRS 사건 (80%), 그리고 3 등급 (100%) 및 4 등급 (100%) CRS 사건 각각에 대한 치료에는 토실리주맙이 포함되었다. DLBCL 환자의 경우, 환자에게 첫 번째 글로피타맙 용량 (2.5 mg)을 투여한 후 24시간 이내에 2/3건의 2 등급 CRS 사건이 발생하였다. DLBCL 환자의 세 번째 2 등급 CRS 사건은 C3D1 용량 (30 mg)을 투여한 지 1시간 후에 발생하였으며 2.5 mg과 10 mg (각각 C1D1 및 C1D2)의 이전 용량에서도 CRS 사건을 경험하였다.
효능
코호트 1에서 13명의 환자 (DLBCL 7명, FL 2명, MCL 4명)의 효능 평가가 가능하였다. 5명의 DLBCL 환자가 객관적인 반응 (ORR = 71%)을 나타냈는데, 이들 5명의 DLBCL 환자 모두 완전 반응 (CR) (CR 비율 = 71%)을 나타냈으며, 반면 1명의 DLBCL 환자가 안정적 질병 (SD; 17%)을 나타냈고 1명의 DLBCL 환자가 진행성 질병 (PD; 17%)을 나타냈다. 2명의 FL 환자 모두 객관적인 반응 (ORR = 100%)을 나타냈는데, 1명의 FL 환자는 CR (50%)을 나타내고 1명의 FL 환자는 PR (50%)을 나타냈다. 4명의 MCL 환자 모두 객관적인 반응 (ORR = 100%)을 나타냈는데, 이들 MCL 환자 4명 모두 CR (100%)을 나타냈다. 전체적으로, 두 코호트 모두에서 DLBCL 환자 10명 중 8명의 효능 평가가 가능하였고, 효능 평가가 가능한 DLBCL 환자 8명 중 5명이 ORR 및 CR (62.5%)을 나타냈다.
결론
항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙) + Pola 병용 치료는 R/R B-NHL 환자에서 고무적인 예비 효능 및 관리 가능한 안전성을 보여주었다. 특히, 글로피타맙과 폴라투주맙 베도틴의 병용 치료 동안 R/R DLBCL 환자는 > 2 등급의 CRS 사건을 나타내지 않았다. 코호트 확장은 글로피타맙 + 폴라투주맙, 글로피타맙 2.5/10/30 mg 투약 (예를 들면, 코호트 2 투약)으로 진행할 수 있으며, 의무 입원 기간은 48시간에서 24시간으로 단축될 수 있다. 확장 코호트의 경우 덱사메타손은 CRS 완화를 위해 적극 권장되는 투약전 코르티코스테로이드이다.
실시예 4. R/R DLBCL 환자에서 폴라투주맙 베도틴과 병용한 항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙)의 안전성과 효능
본 분석은 확장 코호트뿐만 아니라 코호트 1과 2의 R/R DLBCL 환자를 대상으로 글로피타맙 (Glofit) + 폴라투주맙 베도틴 (Pola) 병용 치료의 안전성과 효능을 모두 포함하는, NP39488(NCT03533283)에 대한 업데이트를 제공한다.
방법
2021년 3월 17일 현재, 글로피타맙과 폴라투주맙 베도틴의 병용 요법으로 치료받은 코호트 1, 코호트 2, 확장 코호트의 R/R DLBCL 환자 25명에 대한 환자 특성은 아래의 표 14에 설명된다.
표 14. Glofit + Pola 콤보로 치료받은 R/R DLBCL 환자의 특성
코호트 1
2.5/10/10 mg
(N = 6) 		코호트 2
2.5/10/30 mg
(N = 4) 		확장
코호트
2.5/10/30 mg
(N = 15) 		모든 Glofit + Pola R/R DLBCL
(N = 25)
평균 연령, (범위), 세 66 (54-76) 60.5 (47-79) 62 (55-78) 64.5 (47-79)
남성 성별, n (%) 3 (50%) 3 (75%) 10 (67%) 16 (64%)
ECOG 0-1, n (%) 6 (100%) 4 (100%) 14 (93%) 24 (96%)
조직학
데노보 DLBCL
변형된 FL
6 (100%)
---
4 (100%)
---
12 (80%)
3 (20%)
22 (88%)
3 (12%)
aaIPI (0-3), n (%)
0
1
2
3
2 (33%)
1 (17%)
3 (50%)
---
0
1 (25%)
3 (75%)
---
1 (7%)
2 (12%)
10 (66%)
2 (12%)
3 (12%)
4 (17%)
16 (64%)
2 (8%)
Ann Arbor 단계 III-IV, n (%) 4 (67%) 3 (75%) 14 (93%) 21 (84%)
선행 치료 라인, 중앙값 (범위) 3 (1-4) 2.5 (2-3) 2 (1-5) 2 (1-5)
불응성 상태, n (%)
선행 치료에 불응성
최신 치료 라인에 불응성
선행 항-CD20에 불응성
선행 CAR-T
선행 ASCT
3 (50%)
2 (33%)
4 (67%)
1 (17%)
---
1 (25%)
2 (50%)
2 (50%)
2 (50%)
---
7 (47%)
5 (33%)
7 (47%)
3 (20%)
1 (7%)
11 (44%)
10 (40%)
13 (52%)
6 (24%)
1 (4%)
사이토킨 방출 증후군 (CRS)을 완화하기 위해 1차 주기의 1일 자에 1000 mg 단회 용량의 오비누투주맙을 투여하였다. 글로피타맙의 스텝업 투약 (SUD)도 CRS 완화 전략으로 이용되었다. 글로피타맙을 1차 주기의 8일 자와 1차 주기의 15일 자에 SUD로 투여한 후, 2차 주기의 1일 자부터 목표 용량을 최대 17회 주기 동안 3주마다 투여하였다. 글로피타맙에 이용된 두 가지 투약 섭생은 2.5 mg (1차 주기의 8일 자 C1D1)/10 mg (1차 주기의 15일 자 C1D2)/10 mg (2차 주기의 1일 자 이후 계속해서 C2D1) (2.5/10/10 mg 투약, 코호트 1; n = 6)에서 글로피타맙, 또는 2.5 mg (1차 주기의 8일 자 C1D1)/10 mg (1차 주기의 15일 자 C1D2)/30 mg (2차 주기의 1일 자 이후 계속해서 C2D1) (2.5/10/30 mg 투약; 코호트 2 및 확장 코호트; n = 19)의 글로피타맙이었다. Pola는 1차 주기의 2일 자에 1.8 mg/kg을 투여한 후, 5회 주기 동안 각 후속 주기의 1일 자에 투여하였다. 치료 일정에 대한 개요는 도 5b에 제공된다.
결과
2021년 3월 17일 현재, R/R DLBCL/tr FL 환자 14명이 글로피타맙 2.5/10/10 mg 투약 + Pola (코호트 1, n = 6), 또는 글로피타맙 2.5/10/30 mg 투약 + Pola (코호트 2 및 확장; n = 8)로 치료를 받았다.
안전성
아래의 표 15에는 글로피타맙 + 폴라투주맙 병용 치료 코호트에서 적어도 1회 용량의 글로피타맙으로 치료받은 R/R DLBCL 환자가 경험한 이상사례 (AE) 및 심각한 이상사례 (SAE)가 요약된다.
표 15. 스텝업 투약 (SUD) Glofit-Pola 코호트의 안전성 개요
코호트 1
(2.5/10/10 mg)
(N = 6) 		코호트 2 및 확장
(2.5/10/30 mg)
(N = 19) 		모든 Pola+Glofit
DLBCL SUD
(N = 25)
중앙값 Glofit 주기 (범위) 8 (6-17) 3 (0-10) 3 (0-17)
적어도 1가지 AE를 겪는 환자 6 (100%) 17 (89%) 23 (92%)
Glofit + Pola 관련 AE를 겪는 환자
5 (83%)
5 (83%)		 13 (68%)
11 (59%)		 18 (72%)
16 (64%)
3-4 등급 AE를 겪는 환자
(현재까지 1건의 Gr 4 보고됨) 		4 (67%) 8 (42%) 12 (48%)
5 등급 AE를 겪는 환자 0 1 (5%) 1 (4%)
심각한 AE를 겪는 환자 3 (50%) 11 (59%) 14 (56%)
Glofit + Pola 관련 SAE 2 (33%)
1 (17%)		 9 (47%)
2 (11%)		 11 (44%)
3 (12%)
치료 중단으로 이어지는 AE 0 0 0
3 등급 AE를 나타낸 코호트 1 (n = 6)의 R/R DLBCL 환자 4명 중 3명 (50%)은 호중구감소증을 나타냈고 1명 (17%)은 열성 호중구감소증을 나타냈다. 코호트 2 및 확장 (n = 8)의 R/R DLBCL 환자 4명 중 3명 (37.5%)은 호중구감소증을 나타냈고 1명 (12.5%)은 빈혈을 나타냈다. 특히, 현재까지 심각한 호중구감소증이나 빈혈은 없었고, 어떤 등급의 신경학적 AE 또는 말초 신경병증도 없었다. 추가로 2건의 감염 사례 (포도상구균 1건, 기기 관련 1건)가 있었지만 두 사례 모두 연구 약물과 관련된 것으로 간주되지 않았다.
글로피타맙 + 폴라투주맙 베도틴으로 치료받은 R/R DLBCL 환자가 경험한 CRS 사건 (Lee et al. ASTCT 2019 기준)은 아래의 표 16에 보고된다.
표 16. Glofit + Pola로 치료받은 R/R DLBCL 환자가 경험한 모든 CRS 사건 (ASTCT)
코호트 1
(2.5/10/10 mg)
N = 6 		코호트 2 및 확장
(2.5/10/30 mg)
N = 17 		모든 Glofit-Pola 코호트 SUD
N = 25
2.5 mg
N = 6		 10 mg
N = 6		 모든 용량
N = 6 		2.5 mg
N = 17		 10 mg
N = 15		 30 mg
N = 15		 모든 용량
N = 17 		모든 용량
N = 23
모든 등급 중 가장 높은 CRS 등급을 받은 환자 수
(%)		 2 (33%) 1 (17%) 2 (33%) 8 (47%) 5 (33%) 4 (27%) 10 (59%) 12 (46%)
1 등급 0 1 (17%) 1 (17%) 6 (35%) 4(27%) 3(20%) 7 (41%) 7 (30%)
2 등급 2 (33%) 0 2 (33%) 2 (12%) 1 (7%) 1 (7%) 3 (18%) 5 (22%)
≥ 3 등급 0 0 0 0 0 0 0 0
적어도 한 번의 CRS 사건을 경험한 12명의 환자 중 대다수 (10/12)는 2.5 mg 용량 (C1D1 용량)에서 첫 번째 CRS 사건을 경험하였다. 2명의 환자는 30 mg 용량 (C2D1)에서 첫 번째 CRS 사건을 경험하였다. 글로피타맙 + 폴라투주맙 베도틴으로 치료받은 코호트 1 (2.5/10/10 mg 투약) 및 코호트 2와 확장 (2.5/10/30 mg 투약)의 R/R DLBCL 환자 25명에서 ≥ 3 등급의 CRS 사건은 전혀 관찰되지 않았다.
효능
코호트 1 (및 코호트 2와 확장)에서 효능 평가가 가능한 R/R DLBCL 환자에 대한 효능 결과는 아래의 표 17에 보고된다.
표 17. 효능 평가가 가능한 R/R DLBCL 환자에서 Glofit + Pola 용량 증량 치료에 대한 효능 결과
코호트 1
N = 7 		코호트 2
N = 3 		확장 코호트
N = 8 		모든 Glofit-Pola 치료된
R/R DLBCL 환자
N = 18
객관적인 반응률
(ORR), N (%)		 6 (86%) - 6 (75%) 12 (67%)
완전 반응 (CR), N (%)
부분 반응 (PR), N (%)
안정적 질병 (SD), N (%)
진행성 질병 (PD), N (%)
불확정 반응 2 (IR2)* 		5 (71%)
1 (17%)
-
1 (17%)
-		 -
-
-
3
-		 6 (75%)
-
1 (9%)
-
1 (9%)		 11 (61%)
1 (5.5%)
1 (5.5%)
4 (36%)
1 (5.5%)
*: LYRIC 기준에 따른 불확정 반응 2: 치료 중 임의의 시점에서 새로운 병변의 출현 또는 하나 이상의 기존 병변(들)의 ≥ 50% 성장; 치료 중 임의의 시점에서 최대 6개 병변의 SPD로 측정된 전체 종양 부담의 전반적인 진행 결여 (SPD < 50% 증가)의 맥락에서 발생한다.
2.5/10/10 mg 투약 코호트 (코호트 1)에서 CR을 달성한 R/R DLBCL 환자는 치료 종료 (EOT) 평가 후 최대 6개월까지 지속적인 반응을 나타냈다. 2.5/10/30 mg 투약을 제공받고 진행성 질병을 보인 코호트 2의 R/R DLBCL 환자 3명 중 2명은 3가지 선행 치료 라인 (1차: R-CHOP, BR, R-ESHAP; 2차: R-CHOP, R-ESHA, CAR-T)에 불응성이었고, 1명은 CAR-T를 포함한 2가지 선행 치료 라인에 불응성이었다. 확장 코호트에서 효능 평가가 가능한 8명의 환자 중 6/8명이 완전 반응 (CR)을 나타냈다.
결론
항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙) + Pola 병용 치료는 R/R DLBCL 환자에서 고무적인 효능과 안전성을 보여주었다. 안전성 평가가 가능한 R/R DLBCL 환자 중 글로피타맙 + 폴라투주맙 베도틴 치료를 받은 후 ≥ 3 등급의 CRS 사건이 경험한 환자는 없었다. Glofit + Pola 치료는 또한 R/R DLBCL 환자에서 높은 ORR과 CR 비율뿐만 아니라 지속성 반응을 이끌어냈다.
실시예 5. 폴라투주맙 베도틴과 병용되는 글로피타맙: 임상 Ib/II상 예비 데이터는 재발성/불응성 (R/R) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에서 관리 가능한 안전성 및 고무적인 효능을 뒷받침한다
본 분석은 NP39488 (NCT03533283)에 대한 추가 업데이트를 제공한다. 여기에 보고된 것은 용량 증량 (DE) 및 권장 임상 II상 용량 (RP2D)에서 확장 동안 R/R DLBCL 환자를 대상으로 항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙) + 폴라투주맙 베도틴 (Pola)에 대한 안전성과 효능에 대한 예비 결과이다.
방법
환자는 18세 이상이었고, ≥ 1회의 선행 치료에 대해 R/R; ≥ 1개의 측정 가능한 표적 병변; 0-2의 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태를 나타내는 CD20+ DLBCL을 겪었다. 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 위험을 완화하기 위해 오비누투주맙 선치료 (Gpt) 1000 mg 단회 용량을 1차 주기의 1일 자에 투여하였다. 글로피타맙의 스텝업 투약 (SUD)은 1차 주기의 8일 자 (C1D1 용량) 및 1차 주기의 15일 (C1D2 용량)에 투여하였다. 그런 다음, Glofit는 2차 주기의 1일 자 (C2D1 용량)부터 12차 주기까지 3주마다 목표 용량으로 투여하였다. Pola는 1차 주기의 2일 자에 1.8 mg/kg을 투여한 후, 최대 6차 주기까지 각 후속 주기의 1일 자에 투여하였다. 일차 목표는 폴라투주맙 베도틴과 병용한 글로피타맙의 RP2D를 확립하는 것이었다.
결과
2021년 6월 10일 (임상 종료일(CCOD)) 현재, 44명의 환자가 ≥ 1회 주기로 치료를 받았다; 평균 추적 기간은 3.2개월이었다 (95% CI: 1.4-3.5). 첫 번째 용량 증량 (DE) 코호트에서 7명의 환자는 글로피타맙 (Glofit) 2.5 mg (1차 주기의 8일 자 C1D1 용량)/10 mg (1차 주기의 15일 자 C1D2 용량)/10 mg (2차 주기의 1일 자 이후 계속해서 C2D1+ 용량) + 폴라투주맙 베도틴 (Pola)을 제공받았다. 두 번째 DE 코호트에서 4명의 환자가 1차 주기의 15일 자에 Glofit 목표 용량 30 mg (C1D2 용량)을 제공받았으며 이는 권장 임상 II상 용량 (RP2D)으로 설정되었다. RP2D에서 확장 단계 동안 추가로 34명의 환자가 ≥ 1회의 치료 주기로 치료를 받았다. 44명의 환자 중 29명 (66%)은 재발성/불응성 (R/R) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)의 조직학을 나타냈고, 8명 (18%)은 R/R 높은 등급 B 세포 림프종 (HGBCL; 2명은 별도로 특정되지 않은 (NOS) HGBCL, 5명은 이중 적중 (DH) DLBCL, 1명은 삼중 적중 (TH) DLBCL)을 나타냈고, 7명 (16%)은 R/R 변형된 여포성 림프종 (trFL)을 나타냈다. 환자 (61% 남성)의 평균 연령은 65.5세 (범위: 29-82)이었고 2 중앙값 (범위: 1-5)의 선행 라인을 제공받았다. 28명 (64%)의 환자는 마지막 치료에 반응하지 않았다; 2명의 환자는 CCOD에서 Glofit으로 치료를 받지 않았다. 가장 빈번한 이상사례 (AE)는 사이토킨 방출 증후군 (CRS; 55%; 23/42명의 환자)이었다: 등급 (Gr) 1 (n = 18); Gr 2 (n = 7); Gr ≥ 3 CRS 사건은 관찰되지 않음 (Lee et al. 2019 ASTCT 기준). Gr 2 CRS 환자 7명 중 5명은 저혈압으로 인해 토실리주맙과 수액으로 치료를 받았고, 4명은 저산소증으로 인해 저유량 산소로 치료를 받았다. 승압제나 중환자실 입원이 필요한 환자는 없었다. Gr > 3 AE가 환자 중 52% (n = 23)에서 발생하였다; 가장 흔하게는 호중구감소증 (27%) 및 빈혈 (23%)이었다. 신경학적 AE (NAE)의 경우, 13명의 환자 (29.5%, 13/44명의 환자)에서 13건의 사건이 보고되었는데, 이들 모두 Gr 1-2로 제한되었다. 가장 흔한 NAE는 두통 (11%, 5/44명의 환자) 및 불면증 (4.5%, 2/44명의 환자)이었다. 면역 효과기 세포 관련 신경독성 증후군 유사 AE는 보고되지 않았다. Pola로 인한 말초 신경병증은 5/44명의 환자 (11%)에서 보고되었다; 모든 사례는 Gr 1이었다. 심각한 AE는 22명의 환자 (52%)에서 발생하였다; CNS 또는 신경학적 사건은 없었다. 1명의 환자는 치명적인 COVID-19 폐렴을 경험하였다 (관련 없음). 2명의 환자에서 AE (Gr 4 혈소판감소증 및 기존 신장 장애의 Gr 3 악화; 두 사건 모두 Glofit 및 Pola와 관련됨)로 인해 연구 치료가 중단되었다. CCOD에서 33/44명의 환자가 중간 (2회 주기, Glofit 1회 목표 용량 후) 또는 일차 (8회 주기 후) 반응에 대해 평가될 수 있었다; 6/33명의 환자는 진행성 질병을 경험하고 연구 치료를 중단하였다. 두 투약 코호트 모두에 대한 전체 반응 (OR) 비율은 73% (24/33)이었고 완전 반응 (CR) 비율은 조사자마다 51.5% (17/33)이었다. SUD Glofit 2.5/10/10 mg으로 치료받은 환자 7명의 OR과 CR 비율은 모두 86% (6/7)이었다; 치료 종료 후 6개월 이상 지속되는 반응이 관찰되었다. SUD Glofit 2.5/10/30 mg으로 치료받은 환자 26명의 OR 비율은 73% (19/26)이었고 CR 비율은 46% (12/26)이었다; 11.5% (3/26)의 환자는 2회 주기의 치료 후 안정적 질병을 나타냈다.
결론
폴라투주맙 베도틴과 병용된 글로피타맙은 R/R DLBCL 환자에서 관리 가능한 안전성 및 고무적인 예비 효능을 보여주었다. CRS 사건은 Gr 1 또는 2로 제한되었고, 이 조합에 대해 새로운 안전성 신호는 발견되지 않았으며, 안전성 프로필은 개별 약물의 안전성 프로필과 일치하였다.
실시예 6. 폴라투주맙 베도틴과 병용하는 글로피타맙: 임상 Ib/II상 예비 데이터는 재발성/불응성 (R/R) 미만성 거대 B 세포 림프종 (DLBCL)에 대한 관리 가능한 안전성 및 고무적인 효능을 뒷받침한다 - 업데이트된 데이터
본 분석은 NP39488 (NCT03533283)에 대한 추가 업데이트를 제공한다. 여기에 보고된 것은 용량 증량 (DE) 및 권장 2상 용량 (RP2D)에서 확장 동안 R/R DLBCL 환자를 대상으로 항-CD20/항-CD3 TCB (글로피타맙) + 폴라투주맙 베도틴 (Pola)에 대한 안전성과 효능에 대한 예비 결과이다.
방법
환자는 18세 이상이었고, ≥ 1회의 선행 치료에 대해 R/R; ≥ 1개의 측정 가능한 표적 병변; 0-2의 동부 종양학 협력 그룹 수행 상태를 나타내는 CD20+ DLBCL이었다. 사이토킨 방출 증후군 (CRS)의 위험을 완화하기 위해 오비누투주맙 선치료 (Gpt) 1000 mg 단회 용량을 1차 주기의 1일 자에 투여하였다. 글로피타맙의 스텝업 투약 (SUD)은 1차 주기의 8일 자 (C1D1 용량, 2.5 mg) 및 1차 주기의 15일 자 (C1D2 용량, 10 mg)에 투여하였다. 그런 다음, Glofit는 2차 주기의 1일 자부터 목표 용량 (C2D1 용량, 코호트 1에서 10 mg, 코호트 2 및 확장 코호트에서 30 mg)으로 12차 주기까지 3주마다 투여하였다. Pola는 1차 주기의 2일 자에 1.8 mg/kg으로 투여한 후, 6차 주기까지 각 후속 주기의 1일 자에 투여하였다. 일차 목표는 폴라투주맙 베도틴과 병용된 글로피타맙의 RP2D를 확립하는 것이었다.
최종 용량 30 mg의 글로피타맙이 권장 임상 II상 용량 (RP2D)으로 설정되었다, 다시 말하면, 글로피타맙의 RP2D 스텝업 투약 (SUD)은 1차 주기의 8일 자에 2.5 mg (C1D1 용량) 및 1차 주기의 15일 자에 10 mg (C1D2 용량), 그리고 2차 주기의 1일 자부터 12차 주기까지 3주마다 글로피타맙 30 mg의 목표 용량 (C2D1 용량)이었다.
표 18-20은 NP39488 연구의 업데이트된 결과를 제공한다. 용량 증량 코호트 1 (DE1)의 환자는 글로피타맙 2.5/10/10 mg SUD + Pola (n=6)로 치료를 받았고, 용량 증량 코호트 2 (DE2)의 환자는 글로피타맙 2.5/10/30 mg SUD + Pola (n=4)로 치료를 받았으며, RP2D에서 확장 단계의 환자는 글로피타맙 2.5/10/30 mg SUD + Pola (n=49)로 치료를 받았다.
표 18: 환자 기준 인구통계 및 질병 특성, 업데이트된 데이터. 약어: DE, 용량 증량; HGBCL, 높은 등급 B 세포 림프종; trFL, 변형된 여포성 림프종
평균 연령, 세 (범위) 65.5 (55-76) 61.8 (47-79) 63.9 (29-82) 59 (29-82)
성별, n (%) 남성 3 (50) 3 (75) 30 (61.2) 36 (61)
ECOG 0-1 6 (100) 4 (100) 45 (93.7) 55 (94.9)
NHL 조직학, n (%) DLBCL 5 (83.3) 2 (50) 29 (59.2) 36 (61)
HGBCL 0 0 9 (18.4) 9 (15.3)
Tr FL 1 (16.7) 2 (50) 11 (22.4) 14 (23.7)
선행 치료 라인, 중앙값 (범위) 3 (1-4) 2.5 (1-3) 2 (1-5) 2 (1-5)
불응성 상태, n (%) 선행 치료에 불응성 3 (50) 4 (100) 41 (83.7) 48 (81)
최신 치료 라인에 불응성 3 (50) 4 (100) 34 (69.4) 41 (69.5)
선행 항-CD20에 불응성 3 (50) 3 (75) 39 (79.2) 45 (76.3)
가장 흔한 3-4 등급 AE는 호중구감소증 (27%) 및 혈소판감소증 (11.9%)이었다.
말초 신경병증 사례 (18.6%)는 1 등급 (15.3%) 및 2 등급 (3.4%)으로 제한되었다.
2명의 환자는 치명적인 AE (연구 치료와 관련이 없는 COVID-19 폐렴; 및 글로피타맙과 관련된 CRS Gr 5)를 경험하였다. 4명의 환자에서 AE (두 사례 모두 Glofit 및 Pola와 관련됨)로 인해 연구 치료가 중단되었다:
4 등급 혈소판감소증; 기존 신장 장애의 3 등급 악화; 임상적 악화를 동반한 5 등급 CRS, Gr 3 CRS 및 TLS; 4 등급 공장 천공 (표 19에 요약됨).
CRS의 대부분은 1 등급이었고 2.5 mg 글로피타맙 투약 후 발생하였다 (표 20). 2 등급 CRS 환자 7명 중:
ㆍ 5명의 환자는 저혈압으로 인해 토실리주맙과 수액으로 치료를 받았다
ㆍ 4명의 환자는 저산소증으로 인해 저유량 산소로 치료를 받았다
ㆍ 2 등급 CRS 환자 중 승압제가 필요하거나 중환자실 입원이 필요한 환자는 없었다.
신경학적 이상사례 (NAE): 가장 흔한 NAE는 두통이었다 (n=5, 8.4%). 보고된 심각한 AE 중 CNS 또는 신경학적 사건은 없었다. 임상 종료일 시점에 면역 효과기 세포 관련 신경독성 증후군은 보고되지 않았다.
표 19: 이상사례 요약, 업데이트된 데이터. 약어: AE, 이상사례; Gr, 등급; NCI-CTCAE, 국립 암 연구소 - 이상사례 공통 용어 기준
AE
Glofit 관련
6 (100)
5 (83.3)		 48 (90.6)
36 (67.9)		 54 (91.5)
41 (69.5)
3-4 등급 AE
Glofit 관련
 4 (66.7)
3 (75)		 30 (56.6)
17 (32)		 34 (57.6)
20 (33.8)
Gr 5 (치명적) AE
Glofit 관련
 0
0		 2 (3.8)
1 (1.9)		 2 (3.4)
1 (1.7)
심각한 AE
Glofit 관련
 3 (50)
2 (33.3)		 24 (54.3)
18 (34)		 27 (45.8)
20 (33.9)
Glofit 중단으로 이어지는 AE
Glofit 관련		 0
0		 4 (7.5)
4 (7.5)		 4 (6.8)
4 (6.8)
표 20: CRS 사건, 업데이트된 데이터. ASTCT 기준:. Lee DW et al. Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-38. 약어: ASTCT, 미국 이식 및 세포 치료 학회; CRS, 사이토킨 방출 증후군
모든 등급 CRS 2 (33.3) 23 (43.4) 25 (42.4)
1 등급 CRS 1 (16.7) 18 (34) 19 (32.2)
2 등급 CRS 2 (33.3) 5 (9.4) 7 (11.9)
3-5 등급 CRS 0 1(1.8) 1 (1.7)
효능:
임상 종료일 (2021년 9월 6일):
ㆍ 59명 중 49명의 환자는 중간 반응 (2회 주기, Glofit 1회 목표 용량 후) 또는 후기 반응 (8회 주기 후)에 대해 평가할 수 있었다.
ㆍ 7/49명 (14.3%)의 환자는 진행성 질병 (PD)을 경험하고 연구 치료를 중단하였다.
ㆍ 확장 단계에서 11명의 환자가 C3 이후 평가를 받았고, 그 중 8명이 완전 반응 (CR)을 달성하였다.
ㆍ 글로피타맙 + 폴라투주맙 병용은 높은 반응률을 야기하였다
업데이트된 효능 데이터는 도 7에 제공된다.
반응 지속 기간
임상 종료일 (2021년 9월 6일):
ㆍ 첫 번째 반응 후 평균 추적 기간 (개월): 2.6 (범위: 0-16)
ㆍ DOR 중앙값 (개월): NE (95% CI: 4.2-NE)
ㆍ CR을 달성한 환자의 DOR 중앙값 (개월): NE (95% CI: NE-NE)
ㆍ 현재까지 대부분의 CR은 지속 가능하였다.
표 21: 조직학별 최고 반응률, Lugano 2014, 업데이트된 데이터를 기반으로 한 PET-CT.
ORR 26 (76.7) 8 (72.7) 5 (62.5) 39 (79.6)
CR 14 (46.7) 7 (63.6) 4 (50) 25 (51)
PR 12 (40) 1(9.1) 1 (12.5) 14 (28.6)
SD 1(3.3) 1(9.1) 1 (12.5) 3(6.1)
PD 3 (10) 2 (18.2) 2 (25) 7 (14.3)
결론:
폴라투주맙 베도틴과 병용된 글로피타맙은 R/R DLBCL 환자에서 허용 가능한 안전성 및 유망한 예비 효능을 보여주었다. CRS 및 NAE는 대부분 1 등급 또는 2 등급으로 제한되었으며 이 조합에 대해 새로운 안전성 신호가 감지되지 않았다. Pola와 병용된 Glofit의 안전성 프로필은 개별 약물의 안전성 프로필과 일치하였다.
다른 구체예
비록 전술된 발명이 이해의 명료함을 위해 예시와 실례로서 일부 상세하게 설명되긴 했지만, 이들 설명과 실례는 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에 인용된 모든 특허와 과학 문헌의 개시는 명시적으로 온전히 참조로서 편입된다.
SEQUENCE LISTING <110> F. Hoffmann-La Roche AG, Hoffmann-La Roche, Inc. <120> DOSING FOR COMBINATION TREATMENT WITH ANTI-CD20/ANTI-CD3 BISPECIFIC ANTIBODY AND ANTI-CD79B ANTIBODY DRUG CONJUGATE <130> P36770-WO <140> PCT/EP2021/080293 <141> 2021-11-02 <150> US 63/182,749 <151> 2021-04-30 <160> 38 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Tyr Ser Trp Ile Asn 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr 1 5 10 <210> 4 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Gln Met Ser Asn 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Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu 225 230 235 240 Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly 245 250 255 Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln 260 265 270 Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys 275 280 285 Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 290 295 300 Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu 305 310 315 320 Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly 325 330 335 Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 340 345 350 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 355 360 365 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 370 375 380 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 385 390 395 400 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 405 410 415 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 420 425 430 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 435 440 445 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly 450 455 460 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 465 470 475 480 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 485 490 495 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 500 505 510 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 515 520 525 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 530 535 540 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu 545 550 555 560 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 565 570 575 Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 580 585 590 Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 595 600 605 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 610 615 620 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 625 630 635 640 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 645 650 655 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 660 665 670 <210> 18 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser 355 360 365 Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 <210> 19 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val 115 120 125 Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys 130 135 140 Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg 145 150 155 160 Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 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Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 21 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu 1 5 10 <210> 22 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 1 5 10 15 Lys Gly <210> 23 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 24 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Lys Ala Ser Gln Ser Val 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<220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 <210> 29 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser 20 25 <210> 30 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 1 5 10 <210> 31 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 31 Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln 1 5 10 15 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 32 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 1 5 10 <210> 33 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 33 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys 20 <210> 34 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 35 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 35 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 36 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 36 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 1 5 10 <210> 37 <211> 447 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 37 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 <210> 38 <211> 218 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 38 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu 20 25 30 Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 115 120 125 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 130 135 140 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 145 150 155 160 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 165 170 175 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 180 185 190 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 195 200 205 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215

Claims (330)

  1. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량 (C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg인, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함하는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함하는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여되는, 방법.
  26. 제21항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  27. 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 6회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  31. 제21항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량인, 방법.
  32. 제21항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg인, 방법.
  33. 제21항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  34. 제17항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  37. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여되고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg인, 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  44. 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  48. 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  49. 제45항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  53. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 6회의 추가 투약 주기를 포함하는, 방법.
  58. 제49항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg인, 방법.
  60. 제49항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  61. 제45항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 방법.
  64. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 방법.
  65. 제64항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 대략 동량인, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 약 30 mg인, 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 동량인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 방법.
  69. 제68항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  71. 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  72. 제64항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여되는, 방법.
  73. 제64항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 투여되는, 방법.
  74. 제64항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 각 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  75. 제64항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 투여되는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 하나 이상의 추가 치료제를 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  77. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는, 방법.
  78. 제77항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙을 포함하는, 방법.
  79. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 토실리주맙인, 방법.
  80. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드인, 방법.
  81. 제80항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함하는, 방법.
  82. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(R-CHP)을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  83. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 항히스타민제인, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 항히스타민제는 디펜히드라민인, 방법.
  85. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 알로푸리놀 및 라스부리카제를 포함하는, 방법.
  86. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 해열제인, 방법.
  87. 제76항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙인, 방법.
  88. 제87항에 있어서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여에 앞서 투여되는, 방법.
  89. 제88항에 있어서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 전에 투여되는, 방법.
  90. 제87항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로 투여되는, 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE인, 방법.
  92. 제91항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴인, 방법.
  93. 제1항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 초가변 영역(HVR)을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 방법:
    (a) YSWIN(서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (b) RIFPGDGDTDYNGKFKG(서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (c) NVFDGYWLVY(서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (d) RSSKSLLHSNGITYLY(서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (e) QMSNLVS(서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (f) AQNLELPYT(서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 방법.
  95. 제94항에 있어서, CD20에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 방법.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 HVR을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 방법:
    (a) TYAMN(서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (b) RIRSKYNNYATYYADSVKG(서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (c) HGNFGNSYVSWFAY(서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (d) GSSTGAVTTSNYAN(서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (e) GTNKRAP(서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (f) ALWYSNLWV(서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  97. 제1항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 방법.
  98. 제97항에 있어서, CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 방법.
  99. 제1항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가인, 방법.
  100. 제1항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 Fab 분자 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 Fab 분자를 포함하는, 방법.
  101. 제1항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 인간화 항체인, 방법.
  102. 제1항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 글로피타맙인, 방법.
  103. 제1항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 정맥내 투여되는, 방법.
  104. 제1항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 정맥내 투여되는, 방법.
  105. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg인, 방법.
  106. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg인, 방법.
  107. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  108. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  109. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  110. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  111. 제105항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 방법.
  112. 제105항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 글로피타맙은 정맥내 투여되는, 방법.
  113. 제105항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴은 정맥내 투여되는, 방법.
  114. 제105항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 글로피타맙의 C2D1-C12D1은 폴라투주맙 베도틴의 C2D1-C12D1의 투여가 완료된 후 투여되는, 방법.
  115. 제105항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 오비누투주맙을 개체에게 투여하는 단계를 더욱 포함하는, 방법.
  116. 제115항에 있어서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여에 앞서 투여되는, 방법.
  117. 제116항에 있어서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여 약 7 일 전에 투여되는, 방법.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로 투여되는, 방법.
  119. 제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애인, 방법.
  120. 제119항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL) 또는 중추신경계 림프종(CNSL)인, 방법.
  121. 제120항에 있어서, NHL은 재발성 및/또는 불응성인, 방법.
  122. 제120항에 있어서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연대 림프종(MZL), 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종(PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 또는 소형 림프성 림프종인, 방법.
  123. 제122항에 있어서, NHL은 DLBCL인, 방법.
  124. 제123항에 있어서, DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL인, 방법.
  125. 제122항에 있어서, NHL은 FL인, 방법.
  126. 제125항에 있어서, FL은 재발성 또는 불응성 FL인, 방법.
  127. 제125항 또는 제126항에 있어서, FL은 변형된 FL인, 방법.
  128. 제122항에 있어서, NHL은 MCL인, 방법.
  129. 제128항에 있어서, MCL은 재발성 또는 불응성 MCL인, 방법.
  130. 제129항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법을 제공받았던, 방법.
  131. 제130항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 재발성 및/또는 불응성인, 방법.
  132. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
    여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  133. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체를 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  134. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 글로피타맙의 단회 용량(C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
    여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  135. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법으로서, 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생에서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙을 개체에게 투여하는 단계를 포함하되, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여되는 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여되는 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여되는 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여되며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 방법.
  136. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 20%인, 방법.
  137. 제136항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 40%인, 방법.
  138. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 30%인, 방법.
  139. 제138항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 50%인, 방법.
  140. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, R/R NHL은 R/R MCL인, 방법.
  141. 제140항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 60%인, 방법.
  142. 제141항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 80%인, 방법.
  143. 제140항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 60%인, 방법.
  144. 제143항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 80%인, 방법.
  145. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, R/R NHL은 R/R DLBCL인, 방법.
  146. 제145항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 35%인, 방법.
  147. 제146항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 45%인, 방법.
  148. 제147항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 55%인, 방법.
  149. 제148항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 60%인, 방법.
  150. 제149항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 65%인, 방법.
  151. 제150항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 70%인, 방법.
  152. 제151항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 75%인, 방법.
  153. 제152항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 85%인, 방법.
  154. 제153항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 90%인, 방법.
  155. 제145항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 60%인, 방법.
  156. 제155항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 70%인, 방법.
  157. 제156항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 80%인, 방법.
  158. 제157항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 85%인, 방법.
  159. 제158항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 90%인, 방법.
  160. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높은, 방법.
  161. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적인 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높은, 방법.
  162. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높은, 방법.
  163. 제132항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적인 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높은, 방법.
  164. 제1항 내지 제163항 중 어느 한 항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 인간인, 방법.
  165. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  166. 제165항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  167. 제165항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 16 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  168. 제165항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  169. 제165항 내지 제168항 중 어느 한 항에 있어서, 1차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  170. 제169항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  171. 제170항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  172. 제169항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  173. 제165항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 투약 주기는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  174. 제173항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  175. 제174항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  176. 제165항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  177. 제165항 내지 제176항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  178. 제165항 내지 제177항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  179. 제165항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1의 투여가 완료된 후 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  180. 제165항 내지 제179항 중 어느 한 항에 있어서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  181. 제165항 내지 제180항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  182. 제181항에 있어서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  183. 제182항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  184. 제181항 내지 제183항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  185. 제181항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  186. 제185항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  187. 제186항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  188. 제185항 내지 제187항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  189. 제185항 내지 제188항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량의 투여가 완료된 후 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  190. 제185항 내지 제189항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  191. 제181항 내지 제190항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  192. 제191항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  193. 제192항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  194. 제193항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 6회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  195. 제185항 내지 제194항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  196. 제185항 내지 제195항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  197. 제185항 내지 제196항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  198. 제181항 내지 제197항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  199. 제198항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  200. 제199항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  201. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 개체에게 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1과 C1D2는 각각, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 개체에게 투여될 것이고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  202. 제201항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  203. 제201항 또는 제202항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  204. 제201항 내지 제203항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C1D1은 약 1.8 mg/kg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량 C2D1은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  205. 제201항 내지 제204항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  206. 제201항 내지 제205항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  207. 제201항 내지 제206항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1은 2차 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  208. 제201항 내지 제207항 중 어느 한 항에 있어서, 1차와 2차 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  209. 제201항 내지 제208항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 1회 이상의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  210. 제209항에 있어서, 투약 섭생은 6회 내지 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  211. 제210항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  212. 제209항 내지 제211항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  213. 제209항 내지 제212항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  214. 제213항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1과 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  215. 제214항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  216. 제213항 내지 제215항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  217. 제213항 내지 제216항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 추가 단회 용량을 포함하는 4회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  218. 제209항 내지 제217항 중 어느 한 항에 있어서, 추가 투약 주기 중 1회 이상은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  219. 제218항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 적어도 2회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  220. 제219항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 2회 및 10회 사이의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  221. 제220항에 있어서, 투약 섭생은 이중특이적 항체의 추가 단회 용량을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않는 6회의 추가 투약 주기를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  222. 제213항 내지 제221항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 C2D1과 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  223. 제222항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  224. 제213항 내지 제223항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 추가 단회 용량은 이중특이적 항체의 추가 용량을 포함하는 각 추가 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  225. 제213항 내지 제224항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 섭생은 6회 이상의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 6회 이상의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  226. 제225항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회 이내는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  227. 제226항에 있어서, 투약 섭생은 10회의 추가 투약 주기를 포함하고, 여기서 10회의 추가 투약 주기 각각은 이중특이적 항체의 단회 용량을 포함하고, 그리고 여기서 10회의 추가 투약 주기 중 4회는 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  228. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg, 약 16 mg, 또는 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  229. 제228항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  230. 제229항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  231. 제228항 내지 제230항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1은 대략 동량인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  232. 제231항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.4 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  233. 제232항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1-C6D1 각각은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  234. 제228항 내지 제233항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1 및 이중특이적 항체의 C1D2는 각각, 1차 투약 주기의 8일 자 및 15일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  235. 제228항 내지 제234항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  236. 제228항 내지 제235항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1은 1차 투약 주기의 2일 자에 개체에게 투여될 것이고, 그리고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하는 각 투약 주기의 1일 자에 개체에게 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  237. 제228항 내지 제236항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C2D1-C6D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C2D1-C6D1의 투여가 완료된 후 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  238. 제228항 내지 제237항 중 어느 한 항에 있어서, 각 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  239. 제228항 내지 제238항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 C1D1은 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1 후 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  240. 제165항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여되는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  241. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 하나 이상의 화학요법제를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  242. 제241항에 있어서, 하나 이상의 화학요법제는 시클로포스파미드, 독소루비신 및 리툭시맙을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  243. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 토실리주맙인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  244. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 코르티코스테로이드인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  245. 제244항에 있어서, 코르티코스테로이드는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 덱사메타손을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  246. 제165항 내지 제239항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체는 리툭시맙, 시클로포스파미드, 독소루비신 및 프레드니손(R-CHP)과 함께 투여되는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  247. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 항히스타민제인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  248. 제247항에 있어서, 항히스타민제는 디펜히드라민인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  249. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 알로푸리놀 및 라스부리카제를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  250. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 해열제인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  251. 제240항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제는 오비누투주맙인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  252. 제251항에 있어서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여에 앞서 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  253. 제252항에 있어서, 오비누투주맙은 이중특이적 항체의 투여 약 7 일 전에 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  254. 제251항 내지 제253항 중 어느 한 항에 있어서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  255. 제165항 내지 제254항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴 또는 항-CD79b-MC-vc-PAB-MMAE인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  256. 제255항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 폴라투주맙 베도틴인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  257. 제165항 내지 제256항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 초가변 영역(HVR)을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체:
    (a) YSWIN(서열 번호: 1)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (b) RIFPGDGDTDYNGKFKG(서열 번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (c) NVFDGYWLVY(서열 번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (d) RSSKSLLHSNGITYLY(서열 번호: 4)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (e) QMSNLVS(서열 번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (f) AQNLELPYT(서열 번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  258. 제165항 내지 제257항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD20에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  259. 제258항에 있어서, CD20에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  260. 제165항 내지 제259항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 아래의 6개의 HVR을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체:
    (a) TYAMN(서열 번호: 9)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H1;
    (b) RIRSKYNNYATYYADSVKG(서열 번호: 10)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H2;
    (c) HGNFGNSYVSWFAY(서열 번호: 11)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-H3;
    (d) GSSTGAVTTSNYAN(서열 번호: 12)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L1;
    (e) GTNKRAP(서열 번호: 13)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L2; 및
    (f) ALWYSNLWV(서열 번호: 14)의 아미노산 서열을 포함하는 HVR-L3.
  261. 제165항 내지 제260항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 VH 도메인; (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열에 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄(VL) 도메인; 또는 (c) (a)의 경우에서와 같은 VH 도메인 및 (b)의 경우에서와 같은 VL 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 Fab 분자를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  262. 제261항에 있어서, CD3에 특이적으로 결합하는 Fab 분자는 (a) 서열 번호: 15의 아미노산 서열을 포함하는 VH 도메인 및 (b) 서열 번호: 16의 아미노산 서열을 포함하는 VL 도메인을 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  263. 제165항 내지 제262항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 CD20에 대해 이가이고 CD3에 대해 일가인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  264. 제165항 내지 제263항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 CD20에 특이적으로 결합하는 2개의 Fab 분자 및 CD3에 특이적으로 결합하는 1개의 Fab 분자를 포함하는, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  265. 제165항 내지 제264항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 인간화 항체인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  266. 제165항 내지 제265항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 글로피타맙인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  267. 제165항 내지 제266항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체는 정맥내 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  268. 제165항 내지 제267항 중 어느 한 항에 있어서, 항-CD79b 항체 약물 접합체는 정맥내 투여될 것인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  269. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  270. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  271. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  272. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1); 및
    (ii) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는
    (i) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1); 및
    (ii) 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 10 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각, 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  273. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  274. CD20 양성 세포 증식성 장애를 겪는 개체를 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며,
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 10 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  275. 제269항 내지 제274항 중 어느 한 항에 있어서, 투약 주기는 21-일 투약 주기인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  276. 제269항 내지 제275항 중 어느 한 항에 있어서, 글로피타맙은 정맥내 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  277. 제269항 내지 제276항 중 어느 한 항에 있어서, 폴라투주맙 베도틴은 정맥내 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  278. 제269항 내지 제277항 중 어느 한 항에 있어서, 글로피타맙의 C2D1-C12D1은 폴라투주맙 베도틴의 C2D1-C12D1의 투여가 완료된 후 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  279. 제269항 내지 제278항 중 어느 한 항에 있어서, 글로피타맙 및 폴라투주맙 베도틴은 오비누투주맙과 함께 투여되는, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  280. 제279항에 있어서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여에 앞서 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  281. 제280항에 있어서, 오비누투주맙은 글로피타맙의 투여 약 7 일 전에 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  282. 제280항 또는 제281항에 있어서, 오비누투주맙은 약 1000 mg의 단회 용량으로 투여될 것인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  283. 제165항 내지 제282항 중 어느 한 항에 있어서, CD20 양성 세포 증식성 장애는 B 세포 증식성 장애인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  284. 제283항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 비호지킨 림프종(NHL) 또는 중추신경계 림프종(CNSL)인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  285. 제284항에 있어서, NHL은 재발성 및/또는 불응성인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  286. 제284항에 있어서, NHL은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종(FL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연대 림프종(MZL), 높은 등급 B 세포 림프종, 원발성 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종(PMLBCL), 미만성 B 세포 림프종, 또는 소형 림프성 림프종인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  287. 제286항에 있어서, NHL은 DLBCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  288. 제287항에 있어서, DLBCL은 재발성 또는 불응성 DLBCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  289. 제286항에 있어서, NHL은 FL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  290. 제289항에 있어서, FL은 재발성 또는 불응성 FL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  291. 제289항 또는 제290항에 있어서, FL은 변형된 FL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  292. 제286항에 있어서, NHL은 MCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  293. 제292항에 있어서, MCL은 재발성 또는 불응성 MCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  294. 제293항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법을 제공받았던, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  295. 제294항에 있어서, B 세포 증식성 장애는 재발성 및/또는 불응성인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  296. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 이중특이적 항체의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
    여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체의 C1D1과 C1D2는 각각 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  297. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 CD20과 CD3에 결합하는 이중특이적 항체는 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 이중특이적 항체의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 이중특이적 항체의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 이중특이적 항체의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 이중특이적 항체의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 항-CD79b 항체 약물 접합체의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 이중특이적 항체의 단회 용량(C7D1-C12D1)을 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 이중특이적 항체의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 항-CD79b 항체 약물 접합체의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체.
  298. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 적어도 1차 투약 주기 및 2차 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1), 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2) 및 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg이며; 그리고
    (b) 2차 투약 주기는 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 글로피타맙의 단회 용량(C2D1) 및 2차 투약 주기의 1일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1)을 포함하고, 여기서 글로피타맙의 C2D1은 약 30 mg이고, 그리고
    여기서 폴라투주맙 베도틴의 C1D1과 C2D1은 각각 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  299. R/R NHL을 겪는 개체의 모집단을 치료하는 방법에 이용하기 위한 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙으로서, 여기서 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙은 12회의 투약 주기를 포함하는 투약 섭생으로 투여되고, 여기서:
    (a) 1차 투약 주기는
    (i) 1차 투약 주기의 8일 자에 투여될 글로피타맙의 첫 번째 용량(C1D1) 및 1차 투약 주기의 15일 자에 투여될 글로피타맙의 두 번째 용량(C1D2)으로서, 여기서 글로피타맙의 C1D1은 약 2.5 mg이고, 글로피타맙의 C1D2는 약 10 mg인 첫 번째 용량(C1D1) 및 두 번째 용량(C1D2); 그리고
    (ii) 1차 투약 주기의 2일 자에 투여될 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C1D1)을 포함하고;
    (b) 2차 내지 6차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C2D1-C6D1) 및 폴라투주맙 베도틴의 단회 용량(C2D1-C6D1)을 포함하고; 그리고
    (c) 7차 내지 12차 투약 주기는 각각, 글로피타맙의 단회 용량(C7D1)을 포함하고 폴라투주맙 베도틴의 투여를 포함하지 않으며, 그리고
    여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C2D1-C6D1은 각 투약 주기의 1일 자에 투여될 것이며, 그리고 여기서 글로피타맙의 각 단회 용량 C2D1-C12D1은 약 30 mg이고, 폴라투주맙 베도틴의 각 단회 용량 C1D1-C6D1은 약 1.8 mg/kg인, 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  300. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 20%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  301. 제300항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 40%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  302. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 30%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  303. 제302항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 50%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  304. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, R/R NHL은 R/R MCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  305. 제304항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 60%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  306. 제305항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 80%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  307. 제304항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 60%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  308. 제307항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 80%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  309. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, R/R NHL은 R/R DLBCL인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  310. 제309항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 35%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  311. 제310항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 45%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  312. 제311항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 55%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  313. 제312항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 60%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  314. 제313항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 65%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  315. 제314항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 70%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  316. 제315항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 75%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  317. 제316항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 85%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  318. 제317항에 있어서, 완전 반응률은 적어도 90%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  319. 제309항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 60%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  320. 제319항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 70%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  321. 제320항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 80%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  322. 제321항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 85%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  323. 제322항에 있어서, 전체 반응률은 적어도 90%인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  324. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높은, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  325. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적인 반응률은 항-CD20/항-CD3 이중특이적 항체 및 항-PD-L1 길항제 항체를 포함하고 항-CD79b 항체 약물 접합체를 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높은, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  326. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 완전 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 완전 반응률보다 높은, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  327. 제296항 내지 제299항 중 어느 한 항에 있어서, 객관적인 반응률은 글로피타맙 및 아테졸리주맙을 포함하고 폴라투주맙 베도틴을 포함하지 않는 병용 요법으로 치료를 받은 개체의 참조 모집단에서의 참조 객관적인 반응률보다 높은, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  328. 제165항 내지 제327항 중 어느 한 항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 인간인, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  329. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 적어도 2번의 선행 전신 요법을 제공받았던, 방법, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
  330. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 개체 또는 개체의 모집단은 자가 줄기 세포 이식 (SCT)에 부적격인, 방법, 항-CD79b 항체 약물 접합체 및 이중특이적 항체, 또는 폴라투주맙 베도틴 및 글로피타맙.
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