CN117321078A - 针对用抗cd20/抗cd3双特异性抗体和抗cd79b抗体药物缀合物进行组合治疗的给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患，诸如非霍奇金氏淋巴瘤)的受试者。更具体地，本发明涉及通过施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物的组合来治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患)的受试者。

Description

针对用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79B抗体药物缀合 物进行组合治疗的给药
序列表
本申请含有序列表，该序列表已经以ASCII格式以电子方式提交并且以全文引用的方式并入本文中。所述ASCII复本创建于2021年4月26日，名为51177-033001_Sequence_Listing_4.26.21_ST25，大小为32,706位元组。
技术领域
本发明涉及通过施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物来治疗疾病，特别是B细胞增殖性疾患的方法，以及用于减少响应于抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物的施用的不良反应的方法。
背景技术
B细胞增殖性疾患描述了恶性肿瘤的一个异质性群体，包括白血病和淋巴瘤。淋巴瘤由淋巴细胞发展而来，并且包括两大类：霍奇金氏淋巴瘤(HL)和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在美国，B细胞起源的淋巴瘤占所有非霍奇金氏淋巴瘤病例的大约80-85％，并且基于起源B细胞的基因型和表现型表达模式，B细胞亚组内存在相当大的异质性。例如，B细胞淋巴瘤亚组包括生长缓慢的惰性和不可治愈的疾病，诸如滤泡性淋巴瘤(FL)或慢性淋巴细胞白血病(CLL)，以及更具侵袭性的亚型，套细胞淋巴瘤(MCL)和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的NHL类型，占所有NHL诊断的大约30％-40％，其次为滤泡性淋巴瘤(FL；占所有NHL诊断的20％-25％)和套细胞淋巴瘤(MCL；占所有NHL诊断的6％-10％)。B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)是成人中最常见的白血病，美国每年有大约15,000例新病例(美国癌症协会2015)。
双特异性抗体能够同时结合细胞毒性细胞(例如，T细胞，经由与分化簇3(CD3)结合)和癌细胞(例如，B细胞，通过与CD20结合)上的细胞表面抗原，其目的为经结合的细胞毒性细胞会破坏经结合的癌细胞。格菲妥单抗(Glofitamab)为一种T细胞接合双特异性(TCB)抗体，其靶向B细胞上表达的CD20和T细胞上存在的CD3ε链(CD3e)。
然而，使用抗CD20/抗CD3双特异性抗体(如格菲妥单抗)进行免疫治疗可能会受限于不良影响，包括细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、严重肿瘤溶解综合征(TLS)和中枢神经系统(CNS)毒性。
因此，对于开发实现更有利的收益风险特征的用于治疗CD20阳性B细胞增殖性疾患(例如，非霍奇金氏淋巴瘤，NHL)的抗CD20/抗CD3双特异性抗体(例如，格菲妥单抗)的有效给药方法，在该领域存在未满足的需求。
发明内容
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约10mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约16mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约30mg。
在一些实施例中，第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在或将在给药周期的第2天或前后(±1天)施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1。在一些实施例中，第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2是分别在或将在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用。在一些实施例中，在或将在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用完成之后施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用双特异性抗体的C2D1完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在或将在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在或将在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。在一些实施例中，第一和第二给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，第一和第二给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)。在一些实施例中，给药方案包括十个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约90分钟施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括四个至十个额外给药周期(例如，四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期、或十个额外给药周期)，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括两个至十个额外给药周期(例如，两个额外给药周期、三个额外给药周期、四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期、或十个额外给药周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。在一些实施例中，在或将在包括双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个或更多个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四个(例如，没有、不超过一个、不超过两个、不超过三个、或不超过四个；例如，没有、一个、两个、三个或四个)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括六个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个额外给药周期中的不超过四个(例如，没有、不超过一个、不超过两个、不超过三个、或不超过四个；例如，没有、一个、两个、三个或四个)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，包括：其中抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自将在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自将在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自将在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和(ii)双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)，并且抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg，并且抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2是分别在或将在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用。
在一些实施例中，在或将在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在或将在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在或将在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。
在一些实施例中，第一和第二给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，第一和第二给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)。
在一些实施例中，给药方案包括十个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。在一些实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括十个额外给药周期。
在一些实施例中，额外给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约90分钟施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括四个至十个额外给药周期(例如，四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期、或十个额外给药周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一些实施例中，给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括介于二个至十个之间的额外给药周期(例如，两个额外给药周期、三个额外给药周期、四个额外给药周期、五个额外给药周期、六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期、或十个额外给药周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。在一些实施例中，在或将在包括双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个或更多个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四个(例如，没有、不超过一个、不超过两个、不超过三个、或不超过四个；例如，没有、一个、两个、三个或四个)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)，其中六个至十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个额外给药周期中的不超过四个(例如，没有、不超过一个、不超过两个、不超过三个、或不超过四个；例如，没有、一个、两个、三个或四个)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括十个额外给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中十个额外给药周期中的不超过四个(例如，没有、不超过一个、不超过两个、不超过三个、或不超过四个；例如，没有、一个、两个、三个或四个)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括十个额外给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中十个额外给药周期中的每一者包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，并且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；以及(c)第七至第12给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，并且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；以及(c)第七至第12给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，并且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；以及(c)第七至第12给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，并且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；以及(c)第七至第12给药周期，其各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1至C12D1为大约等量的。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约30mg。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1为大约等量的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2是分别在或将在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用。在一些实施例中，在或将在每个给药周期的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的C2D1至C12D1。在一些实施例中，在或将在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1。
在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1施用完成之后施用双特异性抗体的C2D1至C6D1。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1施用双特异性抗体的C2D1至C6D1完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体的C2D1至C6D1。
在一些实施例中，每个给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，每个给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括在完成给药方案的12个给药周期之后的额外再治疗方案。在一些实施例中，额外再治疗方案包括12个额外给药周期，其中：(a)第一额外给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中双特异性抗体的C13D1为约2.5mg，并且双特异性抗体的C13D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；(b)第二至第六额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；以及(c)第七至第12额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1为约10mg、约16mg或约30mg。在一些实施例中，(a)第一额外给药周期包括：(i)在或将在第一额外给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和在或将在第一额外给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中双特异性抗体的C13D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C13D2为约10mg；以及(ii)在或将在第一额外给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；(b)第二至第六额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；并且(c)第七至第12额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中在或将在每个额外给药周期的第1天(±1天)施用双特异性抗体的C14D1至C24D1，并且在或将在每个额外给药周期的第1天(±1天)施用抗CD79b抗体药物缀合物的C14D1至C18D1，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C13D1至C18D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在给药方案的12个给药周期完成与额外再治疗方案的12个额外给药周期开始之间存在等待期。在一些实施例中，等待期为大约一周到大约八周之间。在一些实施例中，额外再治疗方案的每个额外给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，额外再治疗方案的每个额外给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。在一些实施例中，与一种或多种额外治疗剂一起施用抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化疗剂。在一些实施例中，一种或多种化疗剂包括环磷酰胺、多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab)。
在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为托珠单抗(tocilizumab)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙和地塞米松。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)。在一些实施例中，与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)一起施用抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为抗组胺药。在一些实施例中，抗组胺药为苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包括别嘌呤醇和拉布立酶(rasburicase)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为解热剂。
在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)。在一些实施例中，在或将在施用双特异性抗体之前施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在或将在施用双特异性抗体之前约七天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，以约1000mg的单一剂量施用或将施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，以约1000mg的第一剂量和约1000mg的第二剂量施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在双特异性抗体的C1D1施用之前约七天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量。在一些实施例中，在双特异性抗体的C1D1施用之前约一天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗的第二剂量。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗(polatuzumabvedotin)或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗。
在一些实施例中，双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ IDNO:4)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。在一些实施例中，双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％(例如，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％；例如95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列一致性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％(例如，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％；例如、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列一致性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中，与CD20特异性结合的Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
在一些实施例中，双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个HVR：(a)HVR-H1，其包含TYAMN(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含RIRSKYNNYATYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含HGNFGNSYVSWFAY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含GSSTGAVTTSNYAN(SEQID NO:12)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含GTNKRAP(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含ALWYSNLWV(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。在一些实施例中，双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％(例如，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％；例如95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列一致性的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％(例如，至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％；例如、95％、96％、97％、98％、99％或100％)的序列一致性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。在一些实施例中，与CD3特异性结合的Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
在一些实施例中，双特异性抗体包含与CD3特异性结合的Fab分子，其中(a)Fab重链和轻链的可变结构域被交换或(b)Fab重链和轻链的恒定结构域被交换。在一些实施例中，双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，其中在Fab分子的恒定结构域CL中，处于位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，且处于位置123处的氨基酸被精氨酸(R)或赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，并且，其中在Fab分子的恒定结构域CH1中，处于位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)，且处于位置213处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)。在一些实施例中，双特异性抗体对于CD20为二价的且对于CD3为单价的。在一些实施例中，双特异性抗体包含两个与CD20特异性结合的Fab分子和一个与CD3特异性结合的Fab分子。
在一些实施例中，双特异性抗体包含(a)与CD20特异性结合的第一Fab分子；(b)与CD3特异性结合的第二Fab分子；(c)与CD20特异性结合的第三Fab分子；并且(d)由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基组成的Fc结构域；其中(c)中的第三Fab分子与(a)中的第一Fab分子相同；其中在(a)中的第一Fab分子和(c)中的第三Fab分子的恒定结构域CL中，处于位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，且处于位置123处的氨基酸被精氨酸(R)或赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)；并且，其中在(a)中的第一Fab分子和(c)中的第三Fab分子的恒定结构域CH1中，处于位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)，且处于位置213处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)；并且，其中(a)中的第一Fab分子在Fab重链的C末端与(b)中的第二Fab的Fab重链的N末端融合，且(b)中的第二Fab分子和(c)中的第三Fab分子各自在Fab重链的C末端与(d)中的Fc结构域的亚基中的一者的N末端融合。
在一些实施例中，双特异性抗体为人源化抗体。在一些实施例中，双特异性抗体为嵌合抗体。
在一些实施例中，双特异性抗体包含Fc结构域，其中Fc结构域为IgG Fc结构域。在一些实施例中，IgG Fc结构域为IgG1 Fc结构域。在一些实施例中，IgG Fc结构域包含处于氨基酸残基N297(EU编号)处的导致糖基化缺失的突变。在一些实施例中，氨基酸残基N297处的突变为取代突变。在一些实施例中，氨基酸残基N297处的突变降低Fc区的效应子功能。在一些实施例中，该突变为N297G或N297A突变。在一些实施例中，双特异性抗体在Fc区中包含降低效应子功能的取代突变。在一些实施例中，该突变为取代突变。在一些实施例中，取代突变位于氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)处。在一些实施例中，突变是选自由以下项组成的组：L234A、L235A、D265A和P329G。
在一些实施例中，双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。在一些实施例中，一个或多个重链恒定结构域中的至少一者与另一重链恒定结构域配对。在一些实施例中，CH31和CH32结构域各自包含一个突起或空腔，其中，CH31结构域中的突起或空腔分别位于CH32结构域的空腔或突起中。在一些实施例中，CH31结构域与CH32结构域在该突起与空腔之间的界面处相遇。在一些实施例中，CH21和CH22结构域各自包含一个突起或空腔，其中，CH21结构域中的突起或空腔分别位于CH22结构域的空腔或突起中。在一些实施例中，CH21结构域与CH22结构域在该突起与空腔之间的界面处相遇。
在一些实施例中，双特异性抗体为格菲妥单抗。
在一些实施例中，双特异性抗体被施用或经静脉内施用的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物被施用或经静脉内施用的。在一些实施例中，如果在或将在同一天施用双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物，则在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后施用双特异性抗体。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用双特异性抗体。在一些实施例中，在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量剂(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量剂(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量剂(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量剂(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；以及(ii)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括：(i)在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；以及(ii)在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，并且维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；以及(ii)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括：(i)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；以及(ii)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，并且维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；以及(ii)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；以及(ii)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，并且维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；以及(ii)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(b)第二给药周期包括：(i)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；以及(ii)将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，并且维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为介于约1mg至约5mg之间，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；和(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且包括(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，格菲妥单抗是经静脉内施用的。在一些实施例中，维泊妥珠单抗是经静脉内施用的。在一些实施例中，如果在或将在同一天施用格菲妥单抗与维泊妥珠单抗，则在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后施用格菲妥单抗。在一些实施例中，在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约90至120分钟之间、约80至100分钟之间、约80至120分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟、或约120分钟)施用格菲妥单抗。在一些实施例中，在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后约90分钟施用格菲妥单抗。
在一些实施例中，该方法进一步包括向受试者施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，与奥滨尤妥珠单抗一起施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗。在一些实施例中，在或将在施用格菲妥单抗之前施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在或将在施用格菲妥单抗之前约七天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，以约1000mg的单一剂量施用或将施用奥滨尤妥珠单抗。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。在一些实施例中，B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。在一些实施例中，NHL为复发性和/或难治性。在一些实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤。
在一些实施例中，NHL为DLBCL。在一些实施例中，DLBCL为复发性或转移性DLBCL。
在一些实施例中，NHL为FL。在一些实施例中，FL为复发性或转移性FL。在一些实施例中，FL为转化FL。
在一些实施例中，NHL为MCL。在一些实施例中，MCL为复发性或转移性MCL。
在一些实施例中，CD20阳性细胞增殖性疾患不是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、里氏转化(Richter’s transformation)、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天(±1天)施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg，并且，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和C1D2各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg，并且，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和C1D2各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg，并且，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和C1D2各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg，并且，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和C1D2各自为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗以及格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg，并且，其中维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg，并且，其中维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有R/R NHL的受试者群体中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg，并且，其中维泊妥珠单抗C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg，并且，其中维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗以及格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有R/R NHL的受试者群体中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在另一方面，本发明的特征在于维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)将在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)将在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天(±1天)施用，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，完全缓解率为至少20％(例如，至少25％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，20-100％之间、40-100％之间、60-100％之间、80-100％之间、20-80％之间、20-60％之间、20-40％之间、40-80％之间、40-60％之间、30-50％之间、或35-45％之间；例如约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约50％、约60％或更高)。在一些实施例中，完全缓解率为至少40％。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的完全缓解率为约42％。在一些实施例中，总缓解率为至少30％(例如，至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，30-100％之间、50-100％之间、70-100％之间、30-90％之间、30-70％之间、30-50％之间、40-80％之间、40-60％之间、45-55％之间、或35-45％之间；例如约30％、约35％、约40％、约45％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约55％、约60％、约70％或更高)。在一些实施例中，总缓解率为至少50％。在特定实施例中，患有R/RNHL的受试者群体中的总缓解率为约50％。
在一些具体实例中，B细胞增殖性疾患为R/R MCL。在一些实施例中，R/R NHL为R/RMCL。在一些实施例中，完全缓解率为至少60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、70-90％之间、80-90％之间、80-100％之间、或90-100％之间；例如约60％、约70％、约75％、约80％、约83％、约85％、约87％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或更高)。在一些实施例中，完全缓解率为至少80％。在特定实施例中，患有R/RNHL的受试者群体中的完全缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的完全缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的完全缓解率为约100％。在一些实施例中，总缓解率为至少60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、70-90％之间、80-90％之间、80-100％之间、或90-100％之间；例如约60％、约70％、约75％、约80％、约83％、约85％、约87％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或更高)。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的总缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的总缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的总缓解率为约100％。在一些实施例中，总缓解率为至少80％。
在一些具体实例中，B细胞增殖性疾患为R/R DLBCL。在一些实施例中，R/R NHL为R/R MCL。在一些实施例中，R/R NHL为R/R DLBCL。在一些实施例中，完全缓解率为至少60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、60-65％之间、65-75％之间、或75-85％之间；例如约60％、约61％、约62％、约65％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约80％、约85％、约90％或更高)。在一些实施例中，完全缓解率为至少65％。在一些实施例中，完全缓解率为至少70％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约60％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约65％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约70％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约75％。在一些实施例中，总缓解率为至少60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、60-65％之间、65-75％之间、70-90％之间、或75-85％之间；例如约60％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约70％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约80％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约90％或更高)。在一些实施例中，总缓解率为至少70％。在一些实施例中，总缓解率为至少80％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约65％。在特定实施例中，患有R/RDLBCL的受试者群体中的总缓解率为约73％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约75％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约85％。
在一些具体实例中，B细胞增殖性疾患为R/R DLBCL。在一些实施例中，R/R NHL为R/R DLBCL。在一些实施例中，完全缓解率为至少35％(例如，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或更高；例如，30-100％之间、50-100％之间、70-100％之间、35-90％之间、45-90％之间、35-70％之间、35-50％之间、40-80％之间、40-60％之间、45-55％之间、或35-45％之间；例如，约35％、约40％、约45％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或更高)。在一些实施例中，完全缓解率为至少45％。在一些实施例中，完全缓解率为至少55％。在一些实施例中，完全缓解率为至少75％。在一些实施例中，完全缓解率为至少85％。在一些实施例中，完全缓解率为至少90％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约46％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约52％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约86％。在一些实施例中，总缓解率为至少85％(例如，至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％或更高；例如，85-100％之间、87-100％之间、90-100％之间、95-100％之间、85-97％之间、85-95％之间、85-90％之间、85-87％之间、90-95％之间、或93-97％之间；例如，约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或更高)。在一些实施例中，总缓解率为至少85％。在一些实施例中，总缓解率为至少90％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约86％。
在一些实施例中，完全缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。在一些实施例中，客观缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。在一些实施例中，完全缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。在一些实施例中，客观缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。
在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施例中，受试者群体中的各受试者为人。在一些实施例中，受试者参考群体中的各受试者为人。在一些实施例中，受试者或受试者群体已接受至少两次先前全身疗法(例如，两种、三种、四种、五种、六种或更多种先前全身疗法)。在一些实施例中，受试者或受试者群体不符合自体干细胞移植(SCT)的条件。
附图说明
本申请文件含有至少一幅彩色绘图。在提出请求并支付必要的费用后，专利局将提供带有彩色附图的本专利或专利申请的拷贝。
图1A-1N是显示示例性抗CD20/抗CD3双特异性抗体的构型的示意图。
图2是显示格菲妥单抗的结构的示意图。
图3是提供如实例1中所述的研究设计概况的示意图。Atezo＝阿特珠单抗；CRM＝持续重新评估方法；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；ECOG＝东部肿瘤协作组；EWOC＝药物过量控制升级；FL＝滤泡性淋巴瘤；Pola＝维泊妥珠单抗；R/R＝复发性和/或难治性；SCT＝临床试验协会；TCB＝格菲妥单抗。
图4A-4C是显示阿特珠单抗组(图4A)、维泊妥珠单抗组的剂量递增阶段(图4B)和维泊妥珠单抗组的扩增阶段(图4C)的研究设计的示意图，如实例1中所描述。Atezo＝阿特珠单抗；CR＝完全缓解；DE＝剂量递增；DLBCL＝弥漫性大B细胞淋巴瘤；EoS＝研究结束；F/U＝随访；Glofit＝格菲妥单抗；NHL＝非霍奇金氏淋巴瘤；Pola＝维泊妥珠单抗；PD＝进行性疾病；PR＝部分缓解；Pts＝患者；RP2D＝推荐的II期剂量；R/R＝复发性和/或难治性；SD＝稳定疾病。
图5A和图5B是显示在实例1中描述的研究中对于阿特珠单抗组(图5A)和维泊妥珠单抗组(图5B)的剂量施用时间的示意图。Atezo＝阿特珠单抗；Glofit＝格菲妥单抗；预处理(奥滨尤妥珠单抗预处理)；Pola＝维泊妥珠单抗。
图6是报告在群组1和群组2中已接受格菲妥单抗+维泊妥珠单抗治疗的安全性可评估患者中，发生率≥10％或NCI-CTCAE等级为5的不良事件(AE)的频率的图表。颜色指示AE的等级。左侧报告研究中的所有AE。右侧仅报告被认为与研究治疗(例如，格菲妥单抗或维泊妥珠单抗)相关的AE。
图7提供了剂量递增群组1和2以及RP2D扩增群组的截至临床截止日期的更新疗效数据。；Glofit＝格菲妥单抗。Pola＝维泊妥珠单抗。
具体实施方式
本发明提供用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如B细胞增殖性疾患(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，复发性和/或难治性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)(例如，复发性或难治性(MCL))、或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者的方法，包括向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如以分次剂量递增给药方案施用。该方法至少包括第一给药周期和第二给药周期，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
本发明部分地基于以下发现：涉及在多个给药周期(例如，其中第一给药周期为递增、分次给药周期)施用与CD20和CD3结合的双特异性抗体(例如，格菲妥单抗)的分次剂量递增给药方案可以非常有效地治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如B细胞增殖性疾患)的受试者并且具有可接受的安全性特征(例如，关于细胞因子释放综合征)。
I.一般技术
除非另有说明，否则本发明的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，这些技术处于本领域技术范围内。以下文献中充分解释了此类技术，诸如：“Molecular Cloning:Laboratory Manual”，第二版(Sambrook等人，1989)；“Oligonucleotide Synthesis”，(M.J.Gait编辑，1984)；“Animal CellCulture”，(R.I.Freshney编辑，1987)；(“Methods in Enzymology”，美国学院出版公司(Academic Press,Inc.))；“Current Protocols in Molecular Biology”，(F.M.Ausubel等人编辑，1987年，以及定期更新)；“PCR:The Polymerase Chain Reaction”，Mullis等人编辑，1994年)；“A Practical Guide to Molecular Cloning”，(Perbal Bernard V.，1988年)；“Phage Display:A Laboratory Manual”，(Barbas等人，2001年)。
II.定义
除非在下文中另外定义，否则本文使用的术语通常如本领域中所使用的。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“分化簇20”或“CD20”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD20，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。CD20(也称为B淋巴细胞抗原CD20、B淋巴细胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5和LF5；人蛋白质于UniProt数据库条目P11836下表征)为一种分子量为大约35kD的疏水性跨膜蛋白，其在前B淋巴细胞和成熟B淋巴细胞上表达(Valentine,M.A.等人，J.Biol.Chem.264(1989)11282-11287；Tedder,T.F.,等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-212；Stamenkovic,I.,等人，J.Exp.Med.167(1988)1975-1980；Einfeld,D.A.,等人，EMBO J.7(1988)711-717；Tedder,T.F.,等人，J.Immunol.142(1989)2560-2568)。相应的人类基因为跨膜4结构域，亚家族A，成员1，也称为MS4A1。该基因编码跨膜4A基因家族的一个成员。该新生蛋白质家族的成员的特征在于共同的结构特征和相似的内含子/外显子剪接边界，并在造血细胞和非淋巴组织中展示出独特的表达模式。该基因编码B淋巴细胞表面分子，该分子在B细胞发育和分化为浆细胞中发挥作用。该家庭成员在家庭成员簇中定位于11q12。该术语涵盖“全长”、未加工的CD20以及在细胞中加工产生的任何形式的CD20。该术语也涵盖天然存在的CD20变体，例如剪接变体或等位基因变体。该基因的选择性剪接导致编码相同蛋白质的两个转录变异体。在一个实施例中，CD20是人CD20。
术语“抗CD20抗体”和“结合至CD20的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD20，从而使得该抗体可用作靶向CD20的诊断和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗CD20拮抗剂抗体与不相关的非CD20蛋白的结合程度小于该抗体与CD20的结合程度的约10％。在某些实施例中，与CD20结合的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如，10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。在某些实施例中，抗CD20拮抗剂抗体与CD20的表位结合，该表位在不同物种的CD20中是保守的。
“II型抗CD20抗体”指代具有II型抗CD20抗体的结合特性和生物活性的抗CD20抗体，如Cragg等人，Blood 103(2004)2738-2743；Cragg等人，Blood 101(2003)1045-1052；Klein等人，mAbs 5(2013),22-33中所述，并总结在下表1中。
表1.I型和II型抗CD20抗体的特性
I型抗CD20抗体 II型抗CD20抗体
结合I类CD20表位 结合II类CD20表位
将CD20定位在脂质筏 不将CD20定位在脂质筏
高CDC* 低CDC*
ADCC活性* ADCC活性*
与B细胞的完全结合能力 与B细胞的结合能力的大约一半
弱的同型聚集 同型聚集
低细胞死亡诱导 强细胞死亡诱导
*如果IgG1同种型
II型抗CD20抗体的示例包括例如奥滨尤妥珠单抗(GA101)、托西木单抗(tositumumab)(B1)、人源化B-Ly1抗体IgG1(如WO 2005/044859中所公开的嵌合人源化IgG1抗体)、11B8 IgG1(如WO 2004/035607中所公开)以及AT80 IgG1。
I型抗CD20抗体的示例包括例如利妥昔单抗、奥法木单抗(ofatumumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、PRO131921、乌妥昔单抗(ublituximab)、HI47IgG3(ECACC，杂交瘤)、2C6 IgG1(如WO 2005/103081中所公开)、2F2 IgG1(如WO 2004/035607和WO 2005/103081中所公开)以及2H7IgG1(如WO2004/056312中所公开)。
除非另有说明，否则“CD3”指代源自任何脊椎动物的任何天然CD3，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如人)、非人灵长类动物(例如食蟹猴)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。该术语涵盖“全长”、未加工的CD3，以及由细胞内加工而产生的任何形式的CD3。该术语还涵盖CD3的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。在一实施例中，CD3是人CD3，特别是人CD3的ε亚基(CD3ε)。人CD3ε的氨基酸序列显示于UniProt(www.uniprot.org)登记号P07766(版本144)或NCBI(www.ncbi.nlm.nih.gov/)RefSeq NP_000724.1。食蟹猴[Macaca fascicularis]CD3ε的氨基酸序列显示于NCBI GenBank号BAB71849.1。
术语“抗CD20/抗CD3双特异性抗体”和“与CD20和CD3结合的双特异性抗体”的地能够以足够亲和力结合CD20和CD3两者，从而使得该抗体可用作靶向CD20和/或CD3的诊断和/或治疗剂的双特异性抗体。在一个实施例中，如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量，与CD20和CD3结合的双特异性抗体与不相关的非CD3蛋白和/或非CD20蛋白结合的程度小于该抗体与CD3和/或CD20结合的约10％。在某些实施例中，与CD20和CD3结合的双特异性抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10- 8M或更小，例如10-8M至10-13M，例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，与CD20和CD3结合的双特异性抗体与在来自不同物种的CD3之间保守的CD3表位和/或在来自不同物种的CD20之间保守的CD20表位结合。抗CD20/抗CD3双特异性抗体的一个示例为格菲妥单抗(Proposed INN:List 121WHO Drug Information,第33卷,第2期,2019,第276页，也称为CD20-TCB、RO7082859或RG6026；CAS#:2229047-91-8)。
除非另有说明，否则如本文所使用的术语“分化簇79b”或“CD79b”是指来自任何脊椎动物来源的任何天然CD79b，该脊椎动物包括哺乳动物，诸如灵长类动物(例如，人)和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。术语涵盖“全长”未经加工的CD79b以及在细胞中加工所产生的任何形式的CD79b。该术语还涵盖CD79b的天然存在变体，例如剪接变体或等位基因变体。CD79b包括例如人CD79b蛋白(NCBI RefSeq No.NP_000617)，其长度为229个氨基酸。
术语“抗CD79b抗体”和“结合至CD79b的抗体”是指能够以足够亲和力结合CD79b，从而使得该抗体可用作靶向CD79b的诊断和/或治疗剂的抗体。在一个实施例中，例如通过放射免疫测定(RIA)所测量的，抗CD79b拮抗剂抗体与不相关的非CD79b蛋白的结合程度小于该抗体与CD79b的结合程度的约10％。在某些实施例中，与CD79b结合的抗体的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如10-8M或更小，例如10-8M至10-13M，或例如10-9至10-13M)。在某些实施例中，抗CD79b拮抗剂抗体与CD79b的表位结合，该表位在不同物种的CD79b中是保守的。
如本文所用，术语“细胞因子的释放”或“细胞因子释放”与“细胞因子风暴”或“细胞因子释放综合征”(缩写为“CRS”)同义，指在治疗剂施用期间或之后不久(例如，在1天内)，受试者的血液中，细胞因子特别是肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、介白素-6(IL-6)、介白素-10(IL-10)、介白素-2(IL-2)和/或介白素-8(IL-8)水平的增加，导致不良症状。细胞因子释放是定义为在施用任何免疫疗法后导致内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞活化或参与的超生理反应。症状可能是进行性的，开始时总是发烧，并且可能包括低血压、毛细血管渗漏(缺氧)和终末器官功能障碍(Lee等人，2019)。在一些情况下，例如在施用CAR-T细胞后，CRS也可能在施用之后数天在CAR-T细胞扩增时发生。发生率和严重程度通常随着后续输注而降低。症状可能从症状性不适到致命事件，并且可能包括发烧、寒颤、头晕、高血压、低血压、呼吸困难、烦躁、出汗、潮红、皮疹、心动过速、呼吸急促、头痛、肿瘤痛、恶心、呕吐和/或器官衰竭。
如本文所用的术语“氨基酸突变”，意指涵盖氨基酸取代、缺失、插入和修饰。可实施取代、缺失、插入和修饰的任意组合以得到最终构建体，前提条件为最终构建体具有所需的特征，例如减少与Fc受体的结合。氨基酸序列缺失和插入包括氨基酸的氨基和/或羧基末端的缺失和插入。特定的氨基酸突变为氨基酸取代。为改变例如Fc区的结合特征，特别优选是非保守氨基酸取代，即，将一种氨基酸取代为具有不同结构和/或化学性质的另一种氨基酸。氨基酸取代包括用二十种标准氨基酸的非天然存在的氨基酸或天然存在的氨基酸衍生物(例如，4-羟基脯氨酸、3-甲基组氨酸、鸟氨酸、高丝氨酸、5-羟基赖氨酸)替换。可使用本领域中熟知的遗传或化学方法产生氨基酸突变。遗传方法可包括定点诱变、PCR、基因合成等。预期通过基因工程以外的方法诸如化学修饰改变氨基酸的侧链基团的方法也可能有用。本文可使用各种名称指示同一氨基酸突变。例如，Fc区的位置329处的脯氨酸取代为甘氨酸，可表示为329G、G329、G329、P329G或Pro329Gly。
“亲和力”指分子(例如受体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如配体)之间的非共价相互作用总和的强度。除非另有说明，否则如本文中所使用的“结合亲和力”指代反映结合对成员(例如受体与配体)之间1:1交互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可以解离常数(KD)表示，其是解离速率常数与缔合速率常数(分別为koff和kon)的比率。因此，等效亲和力可包括不同速率常数，只要速率常数比保持相同即可。可通过本领域已知的完善确立的方法测量亲和力。用于测定亲和力的特定方法为表面等离振子共振(SPR)。
“亲和力成熟的”的抗体是指在一个或多个高变区(HVR)中具有一个或多个改变的抗体，与不具有此类改变的亲本抗体相比，此类改变导致了抗体对抗原的亲和力的改善。
如本文所用，术语“抗原结合部分”是指特异性结合抗原决定簇的多肽分子。在一个实施例中，抗原结合部分能够将其所附接的实体(例如，细胞因子或第二抗原结合部分)引导至靶位点，例如引导至载有抗原决定簇的特定类型的肿瘤细胞或肿瘤基质。抗原结合部分包括如本文进一步定义的抗体和其片段。优选的抗原结合部分包括抗体的抗原结合结构域，其包含抗体重链可变区和抗体轻链可变区。在某些实施例中，抗原结合部分可包括如本文进一步定义和本技术中已知的抗体恒定区。可用的重链恒定区包含五种同型(isotype)中的任一者：α、δ、ε、γ或μ。可用的轻链恒定区包含二种同型中的任一者：κ和λ。
“结合”、“特异性结合”或“具有特异性”是指结合对于抗原具有选择性，并且可以与不需要的或非特异性的相互作用区分开。抗原结合部分结合特异性抗原决定簇的能力可通过酶联免疫吸附测定(ELISA)或本领域技术人员熟悉的其他技术，例如表面等离振子共振技术(例如于BIAcore仪器上分析)(Liljeblad等人，Glyco J.17,323-329(2000))和传统的结合测定(Heeley,Endocr Res.28,217-229(2002))来测量。在一个实施例中，抗原结合部分结合不相关的蛋白质的程度小于抗原结合部分结合抗原的约10％，例如通过SPR测定。在某些实施例中，与抗原结合的抗原结合部分或包含该抗原结合部分的抗原结合分子的解离常数(KD)为≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、≤0.1nM、≤0.01nM、或≤0.001nM(例如，10-8M或更小，例如，10-8M至10-13M，例如，10-9M至10-13M)。
“降低的结合”，例如降低的与Fc受体的结合，是指对相应相互作用的亲和力降低，如例如通过SPR所测量的。为清楚起见，该术语还包括将亲和力降低至零(或低于分析方法的检测极限)，即完全消除相互作用。。相反地，“增加的结合”是指对相应相互作用的结合亲和力增加。
如本文所用，术语“抗原结合分子”在其最广义上是指特异性结合抗原决定簇的分子。抗原结合分子的示例为免疫球蛋白和其衍生物(例如片段)。
如本文所使用，术语“抗原决定簇”与“抗原”和“表位”同义，且指代多肽大分子上与抗原结合部分结合，形成抗原结合部分-抗原复合物的位点(例如，一段连续的氨基酸或由具有非连续氨基酸的不同区域组成的构象构型)。有用的抗原决定簇可以在例如肿瘤细胞的表面上、病毒感染细胞的表面上、其他患病细胞的表面上、血清中的游离物和/或细胞外基质(ECM)中找到。除非另有说明，否则本文中称为抗原的蛋白质(例如，CD3)可以为来自任何脊椎动物来源的任何天然形式的蛋白质，该脊椎动物包括哺乳动物，例如灵长类动物(例如人)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在特定实施例中，该抗原为人蛋白质。在本文中提及特定蛋白质的情况下，该术语涵盖“全长”、未加工的蛋白质和由在细胞中加工所产生的任何蛋白质形式。该术语还涵盖天然生成的蛋白质变体，例如，剪接变体或等位基因变体。一种可用作抗原的示例性人蛋白为CD3，特别是CD3的ε亚基(参见UniProt编号P07766(第130版)，NCBI RefSeq编号NP_000724.1，就人序列而言；或UniProt编号Q95LI5(第49版)，NCBI GenBank编号BAB71849.1，就食蟹猴序列而言)。在某些实施例中，本文所述的T细胞活化双特异性抗原结合分子与在来自不同物种的CD3或靶细胞抗原之间保守的CD3或靶细胞抗原的表位结合。
如本文所用，术语“多肽”是指由通过酰胺键(也称为肽键)线性链接的单体(氨基酸)构成的分子。该术语“多肽”是指两个或多个氨基酸的任何链，并不表示产物的特定长度。因此，在“多肽”的定义中包括肽、二肽、三肽、寡肽、“蛋白质”、“氨基酸链”或用于指代两个或多个氨基酸链的任何其他术语，并且可以使用“多肽”代替或与这些术语中的任何术语互换。该术语“多肽”也指多肽的表达后修饰的产物，包括但不限于糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化、用已知保护/封闭基团衍生化、蛋白水解切割，或用非天然存在的氨基酸进行修饰。多肽可以源自天然生物来源或通过重组技术产生，但不一定是从指定的核酸序列翻译而来的。它可以以任何方式产生，包括通过化学合成。本发明的多肽的大小可为约3个或更多个、5个或更多个、10个或更多个、20个或更多个、25个或更多个、50个或更多个、75个或更多个、100个或更多个、200个或更多个、500个或更多个、1,000个或更多个或2,000个或更多个氨基酸。多肽可以具有确定的三维结构，尽管它们不一定具有此类结构。具有确定的三维结构的多肽称为折叠的，而不具有确定的三维结构但可以采用大量不同构象的多肽称为未折叠的。
“分离的”多肽或其变体或衍生物是指非天然环境中的多肽。不需要特定纯化水平。例如，可以从多肽的天然或自然环境中移出分离的多肽。出于本发明的目的，在宿主细胞中表达的重组产生的抗体和蛋白质被视作经分离的，视为已通过任何适宜技术分离、分级、或部分或实质上纯化的天然或重组多肽。
相对于参考多肽序列所述的“氨基酸序列一致性百分比(％)”，是指候选序列中氨基酸残基与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的百分比，在比对序列并引入缺口后(如有必要)，可实现最大的序列一致性百分比，并且不考虑将任何保守取代作为序列一致性的一部分。为确定氨基酸序列一致性百分比的目的而进行的比对可通过本领域中技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开获得的计算机软件诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域的技术人员可确定用于比对序列的合适参数，包括在所比较的序列全长上实现最大比对所需的任何演算法。然而，出于本文的目的，使用序列比较计算机程序ALIGN-2产生％氨基酸序列一致性值。ALIGN-2序列比较计算机程序由建南德克公司(Genentech，Inc.)编写，源代码已与用户文档一起存档于美国版权局，华盛顿特区，20559，并以美国版权登记号TXU510087进行注册。ALIGN-2程序可从Genentech,Inc.,South SanFrancisco,California(Genentech，Inc.)公开获得，也可以从源代码进行编译。ALIGN-2程序应编译为在UNIX操作系统(包括数字UNIX V4.0D)上使用。所有序列比较参数均由ALIGN-2程序设置，并且没有变化。在采用ALIGN-2进行氨基酸序列比较的情况下，给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的氨基酸序列一致性％(其可以替代地表达为给定氨基酸序列A具有或包含与给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列一致性％)计算如下：
100乘以分数X/Y
其中X是由序列比对程序ALIGN-2在该程序对A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，而其中Y是B中氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列一致性％将不等于B与A的氨基酸序列一致性％。除非另外特别指明，否则本文所使用的所有氨基酸序列一致性％的值是如前一段中所述使用ALIGN-2计算机程序获得的。
本文的术语“抗体”以最广义使用并且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体(例如，双特异性抗体)，以及抗体片段，只要它们表现出所需的抗原结合活性即可。
术语“全长抗体”、“完整抗体”及“全抗体”在本文中可互换地用于指代具有基本上类似于天然抗体结构的结构或具有含有如本文所定义的Fc区的重链的抗体。
“抗体片段”是指完整抗体以外的分子，其包含完整抗体的一部分，该部分结合完整抗体所结合的抗原。抗体片段的示例包括但不限于Fv、Fab、Fa’、Fab’-SH、F(ab’)2双抗体、线性抗体、单链抗体分子(例如scFv)和自抗体片段形成的多特异性抗体。如本文所用，术语“抗体片段”也涵盖单结构域抗体。
术语“免疫球蛋白分子(immunoglobulin molecule)”是指具有天然生成的抗体的结构的蛋白质。例如，IgG类免疫球蛋白是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，其由通过二硫键键合的两条轻链和两条重链组成。从N末端至C末端，每条重链具有可变区(VH)，也称为可变重链结构域或重链可变结构域，接着为三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)，也称为重链恒定区。类似地，从N末端至C末端，每一条轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，接着为恒定轻链(CL)结构域，也称为轻链恒定区。免疫球蛋白的重链可被归类为五个类别中的一者，称为α(IgA)、δ(IgD)、ε(IgE)、γ(IgG)或μ(IgM)，其中一些可进一步分为亚类，例如γ1(IgG1)、γ2(IgG2)、γ3(IgG3)、γ4(IgG4)、α1(IgA1)和α2(IgA2)。基于其恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白的轻链可被归类为两种类型中的一种，称为卡帕(kappa,κ)和兰姆达(lambda,λ)。免疫球蛋白基本上通过免疫球蛋白铰链区连接的二个Fab分子和一个Fc结构域组成。
术语“抗原结合结构域”是指抗体的一部分，该部分包含与抗原的部分或全部特异性结合并互补的区域。抗原结合结构域可由例如一个或多个抗体可变结构域(也称为抗体可变区)提供。优选地，抗原结合结构域包含抗体轻链可变区(VL)和抗体重链可变区(VH)。
术语“可变区(variable region)”或“可变结构域(variable domain)”是指参与抗体与抗原结合的抗体重链或轻链的结构域。天然抗体的重链和轻链(分别为VH和VL)的可变结构域通常具有类似的结构，且每个结构域均包含四个保守框架区(FR)和三个高变区(HVR)。参见例如，Kindt等人，Kuby Immunology,第6版，W.H.Freeman and Co.,第91页(2007)。单个VH或VL结构域可能足以赋予抗原结合特异性。
“人抗体”是这样的抗体，该抗体具有的氨基酸序列对应于由人或人细胞产生的抗体的氨基酸序列，或来源于利用人抗体库或其他人抗体编码序列的非人源的抗体的氨基酸序列。人抗体的该定义特定地排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。
“人源化”抗体是指这样的嵌合抗体，其包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基。在某些实施例中，人源化抗体将包括基本上所有至少一个(且通常两个)可变结构域，其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些，和所有或基本上所有FR对应对于人抗体的那些。人源化抗体任选地可包含衍生自人抗体的抗体恒定区的至少一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式(humanized form)”是指已经历人源化的抗体。
如本文所用，术语“高变区”或“HVR”是指以下项中的每一种：抗体可变结构域的在序列中高变(“互补决定区”或“CDR”)和/或形成结构上限定的环(“高变环”)和/或含有抗原接触残基(“抗原接触点”)的区域。通常，抗体包含六个HVR；三个在VH中(H1、H2、H3)，且三个在VL中(L1、L2、L3)。本文中，示例性HVR包括：
(a)高变环存在于氨基酸残基26-32(L1)、50-52(L2)、91-96(L3)、26-32(H1)、53-55(H2)、和96-101(H3)处(Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196:901-917(1987))；
(b)CDR存在于氨基酸残基24-34(L1)、50-56(L2)、89-97(L3)、31-35b(H1)、50-65(H2)、和95-102(H3)处(Kabat等人，Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第5版Public Health Service，National Institutes of Health，Bethesda,MD(1991))；
(c)抗原接触存在于氨基酸残基27c-36(L1)、46-55(L2)、89-96(L3)、30-35b(H1)、47-58(H2)、和93-101(H3)处(MacCallum等人J.Mol.Biol.262:732-745(1996))；和
(d)(a)、(b)和/或(c)的组合，包括HVR氨基酸残基46-56(L2)、47-56(L2)、48-56(L2)、49-56(L2)、26-35(H1)、26-35b(H1)、49-65(H2)、93-102(H3)、和94-102(H3)。
除非另有说明，否则可变结构域中的HVR残基和其他残基(例如FR残基)在本文中根据Kabat等人编号(同上文)。
“框架”或“FR”是指除高变区(HVR)残基之外的可变结构域残基。可变结构域的FR通常由四个FR结构域组成：FR1、FR2、FR3、和FR4。因此，HVR和FR序列通常以如下顺序出现在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
“人共有框架”是表示在人免疫球蛋白VL或VH框架序列的选择中最常存在的氨基酸残基的抗体的框架区。通常，人免疫球蛋白VL或VH序列的选择来自可变结构域序列的亚组。通常，序列的亚组为如Kabat等人,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，第五版，NIH Publication 91-3242,Bethesda MD(1991),第1-3卷中的亚组。在一个实施例中，对于VL，亚组是如Kabat等人在上述文献中所述的亚组κI。在一个实施例中，对于VH，亚组是如Kabat等人在上述文献中所述的亚组III。
对于本文中的目的，“受体人框架(acceptor human framework)”是如下述定义的来源于人免疫球蛋白框架或人共有框架、包括轻链可变结构域(VL)框架或重链可变结构域(VH)框架的氨基酸序列的框架。“来源于”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含与所述人免疫球蛋白框架或人共有框架相同的氨基酸序列，或者可包含的氨基酸序列变化。在一些实施例中，氨基酸变化数为10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些实施例中，VL受体人框架与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列的序列相同。
抗体的“类别(class)”是指为其重链所具有的恒定结构域或恒定区的类型。有五大类抗体：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，且其中的几种可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、β、ε、γ和μ。
如本文所用，术语IgG“同种型”或“亚类”是指由免疫球蛋白恒定区的化学和抗原特征定义的免疫球蛋白的任何亚类。
本文的术语“Fc结构域”或“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C末端区，该C末端区含有恒定区的至少一部分。该术语包括天然序列Fc区和变体Fc区。尽管IgG重链的Fc区的边界可能略有不同，但通常将人IgG重链的Fc区定义为从Cys226或Pro230延伸至该重链的羧基末端。然而，由宿主细胞产生的抗体可以经历对来自重链的C末端的一个或多个，特别是一个或两个氨基酸的翻译后切割。因此，由宿主细胞通过表达编码全长重链的特定核酸分子产生的抗体可以包括全长重链，或者该抗体可以包括全长重链的切割变体(在本文中也称为“经切割的变异重链”)。这可能是重链的最后两个C末端氨基酸为甘氨酸(G446)和赖氨酸(K447，EU编号)的情况。因此，可以存在或可以不存在Fc区的C末端赖氨酸(Lys447)或C末端甘氨酸(Gly446)和赖氨酸(K447)。除非本文另有说明，否则Fc区或恒定区中氨基酸残基的编号根据EU编号系统(也称为EU索引)进行，如Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD,1991所述(也参见上文)。如本文所用的Fc结构域的“亚基”是指形成二聚Fc结构域的两种多肽中的一种，即包含免疫球蛋白重链的C末端恒定区的多肽，该多肽能够稳定自缔合。例如，IgG Fc结构域的亚基包含IgG CH2和IgG CH3恒定结构域。
“促进Fc结构域的第一亚基和第二亚基缔合的修饰”是对肽骨架的操纵或对Fc结构域亚基的翻译后修饰，该操纵或翻译后修饰减少或阻止包含Fc结构域亚基的多肽与相同多肽缔合形成同型二聚体。如本文所用的促进缔合的修饰特别地包括对期望缔合的两个Fc结构域亚基(即Fc结构域的第一亚基和第二亚基)中的每一者进行的单独修饰，其中所述修饰彼此互补以促进所述两个Fc结构域亚基的缔合。例如，促进缔合的修饰可以改变Fc结构域亚基中的一个或两个亚基的结构或电荷，以便分别使它们的缔合为在空间上或静电上有利。因此，在包含第一Fc结构域亚基的多肽与包含第二Fc结构域亚基的多肽之间发生(杂)二聚化，该(杂)二聚化可能在以下意义上是不同的：与所述亚基中的每个亚基融合的其他组分(例如抗原结合部分)是不同的。在一些实施例中，促进缔合的修饰包括Fc结构域中的氨基酸突变，特別是氨基酸取代。在一个特定实施例中，促进缔合的修饰包括对Fc结构域的两个亚基中的每一个的单独氨基酸突变，特别是氨基酸取代。
“活化Fc受体”是这样的Fc受体，其在抗体的Fc区接合后，引起刺激携带受体的细胞执行效应子功能的信号传导事件。活化Fc受体包括FcγRIIIa(CD16a)、FcγRI(CD64)、FcγRIIa(CD32)和FcαRI(CD89)。
当用于抗体时，该术语“效应子功能”指代归因于抗体的Fc区的那些生物活性，其随抗体同种型而变化。抗体效用功能的实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)、Fc受体结合、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、细胞因子分泌、免疫复合物介导的抗原呈递细胞的抗原摄取、细胞表面受体(例如，B细胞受体)下调和B细胞活化。
如本文所用，术语“效应细胞”指代在其表面展示效应部分受体(例如，细胞因子受体)和/或Fc受体的淋巴细胞群体，它们通过这些受体来结合效应部分(例如，细胞因子)和/或抗体的Fc区并有助于破坏靶细胞，例如肿瘤细胞。效应细胞可以例如介导细胞毒性或吞噬作用。效应细胞包括但不限于效应T细胞，诸如CD8+细胞毒性T细胞、CD4+辅助T细胞、γδT细胞、NK细胞、淋巴因子活化杀伤(LAK)细胞和巨噬细胞/单核细胞。
如本文所用，术语“工程化、工程化的、工程改造”被认为包括对肽骨架的任何操纵，或对天然存在的或重组的多肽或其片段的翻译后修饰。工程改造包括对氨基酸序列、糖基化模式或单独氨基酸的侧链基团的修饰，以及这些方法的组合。“工程改造”(特别是带有前缀“糖基”)以及术语“糖基化工程改造”，包括细胞糖基化机制的代谢工程改造，包括寡糖合成途径的遗传操作，以达到在细胞内表达的糖蛋白的改变糖基化。此外，糖基化工程改造包括突变和细胞环境对糖基化的影响。在一个实施例中，糖基化工程改造为糖基转移酶活性的改变。在一个特定实施例中，工程改造导致改变的葡糖胺基转移酶活性和/或岩藻糖基转移酶活性。糖基化工程改造可用于获得“具有增加的GnTIII活性的宿主细胞”(例如，已被操纵以表达增加水平的一种或多种具有β(1,4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(GnTIII)活性的多肽的宿主细胞)、“具有增加的ManII活性的宿主细胞”(例如，已被操纵以表达增加水平的一种或多种具有α-甘露糖苷酶II(ManII)活性的多肽的宿主细胞)、或“具有降低的α(1,6)-岩藻糖基转移酶活性的宿主细胞”(例如，已被操纵以表达降低水平的α(1,6)糖岩藻基转移酶的宿主细胞)。
术语“宿主细胞”、“宿主细胞系”和“宿主细胞培养物”可互换使用且指代已向其中引入外源核酸的细胞，其包括这些细胞的子代细胞。宿主细胞包括“转化体”和“转化细胞”，其包括原代转化细胞和来源于所述原代转化细胞的子代，不考虑传代次数。子代细胞的核酸含量可能与亲代细胞不完全相同，但可能含有突变。本文包括如在原始转化细胞中筛选或选择的具有相同功能或生物活性的突变子代。宿主细胞为可用于产生用于本发明的蛋白质的任何类型的细胞系统。在一个实施例中，宿主细胞经工程改造以允许产生具有经修饰的寡糖的抗体。在某些实施例中，宿主细胞已被操纵以表达增加水平的一种或多种具有β(1,4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(GnTIII)活性的多肽。在某些实施例中，宿主细胞已被进一步操纵以表达增加水平的一种或多种具有α-甘露糖苷酶II(ManII)活性的多肽。宿主细胞包括培养细胞，例如，哺乳动物培养细胞，诸如CHO细胞、BHK细胞、NS0细胞、SP2/0细胞、YO骨髓瘤细胞、P3X63小鼠骨髓瘤细胞、PER细胞、PER.C6细胞或杂交瘤细胞、酵母细胞、昆虫细胞和植物细胞，仅举数例，还包括转基因动物、转基因植物或培养植物或动物组织内所含的细胞。
如本文所用，术语“具有GnTIII活性的多肽”指代能够催化将β-1,4键联中的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)残基加成至N-连接寡糖的三甘露糖基核心的β-连接甘露糖苷。这包括表现出与β(1,4)-N-乙酰葡糖胺基转移酶III(也称为β-1,4-甘露糖基-糖蛋白4-β-N-乙酰葡糖胺基转移酶(EC2.4.1.144)，根据国际生物化学与分子生物学联合会(NC-IUBMB)命名委员会)活性相似但不一定相同的酶活性的融合多肽，如在特定生物测定中所测量，有或没有剂量依赖性。在确实存在剂量依赖性的情况下，它不需要与GnTIII的相同，而是与GnTIII相比与给定活性的剂量依赖性基本相似(即，相对于GnTIII，候选多肽将表现出更大的活性或不超过约25倍、优选地不超过约十倍、最优选地不超过约三倍的活性)。在某些实施例中，具有GnTIII活性的多肽为包含GnTIII的催化结构域以及异源高尔基氏体驻留多肽的高尔基氏体定位结构域的融合多肽。特别地，高尔基氏体定位结构域是甘露糖苷酶II或GnTI的定位结构域，最特别地，是甘露糖苷酶II的定位结构域。或者，高尔基氏体定位结构域是选自由以下项组成的组：甘露糖苷酶I的定位结构域、GnTII的定位结构域以及α1,6核心岩藻糖基转移酶的定位结构域。生成此类融合多肽以及使用它们产生具有增加的效应子功能的抗体的方法公开于WO2004/065540、美国临时专利申请第60/495,142号和美国专利申请公开第2004/0241817号中，其全部内容通过引用明确并入本文。
如本文所用，术语“高尔基氏体定位结构域”指代高尔基氏体驻留多肽的氨基酸序列，其负责将多肽锚定到高尔基氏体复合体中的位置处。通常，定位结构域包含酶的胺基末端“尾部”。
如本文所用，术语“具有ManII活性的多肽”指代能够催化N-连接寡糖的分支链GlcNAcMan5GlcNAc2甘露糖中间体中的末端1,3-和1,6-连接α-D-甘露糖残基的水解的多肽。这包括表现出与高尔基氏体α-甘露糖苷酶II(也称为甘露糖基寡糖1,3-1,6-α-甘露糖苷酶II(EC 3.2.1.114)，根据国际生物化学与分子生物学联合会(NC-IUBMB)命名委员会)的活性相似但不一定相同的酶活性的多肽。
抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)为一种免疫机制，其导致免疫效应细胞裂解抗体包被的靶细胞。靶细胞为与包含Fc区的抗体或其片段特异性结合的细胞，该抗体或其片段通常通过对于Fc区而言为N末端的蛋白质部分与细胞特异性结合。如本文所用，术语“增加/减少的ADCC”是定义为，通过上文定义的ADCC机制在给定时间内以靶细胞周围的培养基中给定浓度的抗体裂解的靶细胞数量的增加/减少，和/或通过ADCC机制在给定时间内达到给定数量的靶细胞的裂解所需的靶细胞周围的培养基中抗体浓度的减少/增加。ADCC的增加/减少相对于使用相同标准产生、纯化、配制和储存方法(这些方法为本领域技术人员已知的)由相同类型的宿主细胞所产生的相同抗体(但尚未工程化)所介导的ADCC。例如，相对于通过相同类型的未工程改造宿主细胞所产生的相同抗体介导的ADCC，通过经本文所述的方法工程改造为具有改变的糖基化模式(例如，以表达糖基转移酶、GnTIII或其它糖基转移酶)的宿主细胞所产生的抗体介导的ADCC增加。
“具有增加/减少的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的抗体”意指如本文所定义的抗体，其具有通过具有本领域普通技术人员已知的任何合适方法测定的增加/减少的ADCC。一种可接受的体外ADCC测定如下：
1)该测定法使用已知表达靶抗原的靶细胞，该靶抗原被抗体的抗原结合区识别；
2)该测定法使用从随机选择的健康供体的血液中分离的人外周血单核细胞(PBMC)作为效应细胞；
3)根据以下操作方案实施该测定法：
i)使用标准密度离心程序分离PBMC，并以5x106个细胞/ml的浓度悬浮在RPMI细胞培养基中；
ii)通过标准组织培养方法生长靶细胞，从指数生长期收获，存活率高于90％，在RPMI细胞培养基中洗涤，用100微居里的51Cr标记，再用细胞培养基洗涤两次，并以105个细胞/ml的密度重悬于细胞培养基中；
iii)将100微升的上述最终靶细胞悬浮液转移至96孔微量滴定板的每个孔中；
iv)在细胞培养基中将抗体从4000ng/ml连续稀释至0.04ng/ml，并将50微升所得抗体溶液添加到96孔微量滴定板中的靶细胞中，一式三份地测试覆盖上述整个浓度范围的各种抗体浓度；
v)对于最大释放(MR)对照，在板中包含经标记的靶细胞的另外3个孔中，加入50微升2％(V/V)非离子去污剂水溶液(Nonidet,Sigma,St.Louis)，代替抗体溶液(上述第iv点)；
vi)对于自发释放(SR)对照，在板中包含经标记的靶细胞的另外3个孔中，加入50微升RPMI细胞培养基，代替抗体溶液(上述第iv点)；
vii)然后将96孔微量滴定板以50x g离心1分钟，并在4℃孵育1小时；
viii)将50微升PBMC悬浮液(上述第i点)添加到每个孔中，以使效应细胞:靶细胞的比率为25:1，并将板置于5％ CO2气氛的培养箱中，在37℃下放置4小时；
ix)收集每个孔的无细胞上清液，并使用γ计数器对实验释放的放射性(ER)进行定量；
x)根据公式(ER-MR)/(MR-SR)x 100计算每种抗体浓度的特异性裂解百分比，其中ER为针对该抗体浓度定量的平均放射性(见上文第ix点)，MR为针对MR对照(见上文第v点)定量的平均放射性(见上文第ix点)，而SR为SR对照(见上文第vi点)定量的平均放射性(见上文第ix点)；
4)“增加/减少的ADCC”定义为在上述测试的抗体浓度范围内观察到的特异性裂解最大百分比的增加/减少，和/或在上述测试的抗体浓度范围内达到所观察到的特异性裂解最大百分比的一半所需抗体浓度的减少/增加。ADCC的增加/减少相对于使用相同标准产生、纯化、配制和储存方法(这些方法为本领域技术人员已知的)由相同类型的宿主细胞所产生的相同抗体(但尚未工程化)所介导的ADCC，使用上述测定测量。
如本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能的变异抗体(例如，含有天然存在的突变或在单克隆抗体制剂的生产过程中产生，此类变体通常以少量形式呈递)之外，包含该群体的各个抗体是相同的和/或结合相同的表位。与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，单克隆抗体制剂中的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。因此，修饰语“单克隆”表示抗体的特征是从基本上同质的抗体群体获得的，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术制备，包括但不限于杂交瘤方法、重组DNA方法、噬菌体展示方法，以及利用含有全部或部分人免疫球蛋白基因座的转基因动物的方法，在本文中描述了用于制备单克隆抗体的此类方法和其他示例性方法。
“裸抗体”是指未与异源部分(例如，细胞毒性部分)或放射性标记缀合的抗体。裸抗体可以存在于药物制剂中。
“天然抗体”是指具有不同结构的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗体是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由经二硫键合的两条相同轻链和两条相同重链组成。从N末端到C末端，每条重链具有可变区(VH)(也称为可变重链结构域或重链可变结构域)，后接三个恒定结构域(CH1、CH2和CH3)。类似地，自N末端至C末端，各轻链具有可变区(VL)，也称为可变轻链结构域或轻链可变结构域，继之以恒定轻链(CL)结构域。抗体的轻链基于其恒定结构域的氨基酸序列，可以归属于两种类型中的一种，这两种类型称为卡帕(κ)和兰姆达(λ)。
如本文所用，关于抗原结合部分或结构域的术语“第一”、“第二”或“第三”等，是用于当存在多于一个部分或结构域时方便区分每一类型的部分或结构域。除非明确说明，否则使用这些术语并非旨在赋予特定的顺序或方向。
术语“多特异性”和“双特异性”是指抗原结合分子能够与至少两种不同的抗原决定簇特异性结合。通常，双特异性抗原结合分子包含两个抗原结合位点，这两个抗原结合位点中的每个抗原结合位点对不同的抗原决定簇具有特异性。在某些实施例中，双特异性抗原结合分子能够同时结合两种抗原决定簇，特别是在两种独特细胞上表达的两种抗原决定簇。
如本文所使用的术语“价”或“化合价”，表示在抗原结合分子中存在指定数目的抗原结合位点。因此，术语“与抗原单价结合”表示在抗原结合分子中存在对抗原具有特异性的一个(并且不超过一个)抗原结合位点。
“抗原结合位点”是指提供与抗原的相互作用的抗原结合分子的位点，即一个或多个氨基酸残基。例如，抗体的抗原结合位点包含来自互补决定区(complementaritydetermining region，CDR)的氨基酸残基。天然免疫球蛋白分子通常具有两个抗原结合位点，Fab分子通常具有单个抗原结合位点。
如本文所使用的“活化T细胞抗原”指代通过T淋巴细胞(特别是细胞毒性T淋巴细胞)表达的抗原决定簇，其能够在与抗原结合分子相互作用时诱导或增强T细胞活化。具体地，抗原结合分子与活化T细胞抗原的相互作用可通过触发T细胞受体复合体的信号级联来诱导T细胞活化。示例性的活化T细胞抗原为CD3。在一个特定实施例中，活化T细胞抗原为CD3，特别是CD3的ε亚基(参见UniProt编号P07766(第130版)，NCBI RefSeq编号NP_000724.1，就人序列而言；或UniProt编号Q95LI5(第49版)，NCBI GenBank编号BAB71849.1，就食蟹猴[Macaca fascicularis]序列而言)。
如本文中所使用的“T细胞活化”，是指T淋巴细胞(特定是细胞毒性T淋巴细胞)的一或多种细胞反应，选自：增殖、分化、细胞因子分泌、细胞毒性效应分子释放、细胞毒性活性和活化标记的表达。本发明中使用的T细胞活化治疗剂能够诱导T细胞活化。测量T细胞活化的合适的测定为本文所述的本领域中所已知。
如本文所用的“靶细胞抗原”是指存在于靶细胞表面上的抗原决定簇，该靶细胞为例如肿瘤中的细胞(诸如癌细胞或肿瘤基质的细胞)。在一特定实施例中，该靶细胞抗原为CD20，特别是人CD20(参见UniProt编号P11836)。
如本文所用，“B细胞抗原”指在B淋巴细胞，特别是恶性B淋巴细胞(在这种情况下，抗原也称为“恶性B细胞抗原”)表面上呈现的抗原决定簇。
如本文所使用，“T细胞抗原”指呈现在T淋巴细胞，特别是细胞毒性T淋巴细胞表面上的抗原决定簇。
“Fab分子”是指由免疫球蛋白的重链(“Fab重链”)的VH和CH1结构域和轻链(“Fab轻链”)的VL和CL结构域组成的蛋白质。
“嵌合抗原受体”或“CAR”指包含抗原结合部分的基因工程改造受体蛋白，例如靶向抗体的单链可变片段(scFv)、跨膜结构域、细胞内T细胞活化信号传递结构域(例如，T细胞受体的CD3ζ链)以及任选的一个或多个细胞内共刺激结构域(例如，CD28、CD27、CD137(4-1BB)、Ox40)。CAR介导抗原识别、T细胞活化，以及(在第二代CAR的情况下)共刺激以增强T细胞功能和持久性。关于综述，请参见例如Jackson等人，Nat Rev Clin Oncol.(2016)13,370-383。
“融合”是指组分(例如Fab分子和Fc结构域亚基)直接地或经由一个或多个肽接头而通过肽键连接。
药剂的“有效量”是指在其所施用的细胞或组织中产生生理学变化所需的量。
药剂例如药物组合物的“治疗有效量”指在所需的给药剂量和时间段内有效达到所期望的治疗或预防效果的量。治疗有效量的药剂例如消除、减少、延迟、最小化或预防疾病的不良影响。
“治疗剂”指代例如药物组合物的活性成分，其被向受试者施用以试图改变被治疗受试者的疾病的自然过程，并且可以用于预防或在临床病理学过程期间执行。“免疫治疗剂”指代向受试者施用以试图恢复或增强受试者的免疫反应的治疗剂，例如对肿瘤的免疫反应。
术语“药物组合物”指以下制剂，其形式为允许其中所含的活性成分的生物活性有效，并且不含对组合物将施用的受试者具有不可接受的毒性的其他组分。
“药用载体”是指药物组合物中除活性成分外的对受试者无毒的成分。药用载体包括但不限于缓冲剂、赋形剂、稳定剂，或防腐剂。
术语“包装插页”或“使用说明”用于指通常包括在治疗性产品的商业包装中的说明，该说明包括有关使用这些治疗性产品的适应症、用法、剂量、施用途径、组合疗法、禁忌症和/或警告等信息。
如本文所述，术语“组合治疗”涵盖组合施用(其中两种或更多种治疗剂包括在相同或分开的制剂中)和分开施用，在这种情况下，施用如本文所报道的抗体可在施用一种或多种额外治疗剂(优选为一种或多种抗体)之前、同时和/或之后发生。
“交叉”Fab分子(也称为“Crossfab”)是指Fab分子，其中Fab重链和Fab轻链的可变结构域或恒定结构域被交换(即彼此替换)，即，交叉Fab分子包含由轻链可变结构域VL和重链恒定结构域1CH1组成的肽链(VL-CH1，在N末端至C末端方向)、和由重链可变结构域VH和轻链恒定结构域CL组成的肽链(VH-CL，在N末端至C末端方向)。为清楚起见，在Fab轻链和Fab重链的可变结构域被交换的交叉Fab分子中，包含重链恒定结构域1CH1的肽链在本文中被称为(交叉)Fab分子的“重链”。相反地，在Fab轻链和Fab重链的恒定结构域被交换的交叉Fab分子中，包含重链可变结构域VH的肽链在本文中被称为(交叉)Fab分子的“重链”。
与此相比之下，“常规”Fab分子是指处于天然形式的Fab分子，即包含由重链可变结构域和恒定结构域组成的重链(VH-CH1，在N末端至C末端方向上)，以及由轻链可变结构域和恒定结构域组成的轻链(VL-CL，在N末端至C末端方向上)。
术语“多核苷酸”是指分离的核酸分子或构建体，例如信使RNA(mRNA)、病毒来源的RNA或质粒DNA(pDNA)。多核苷酸可包含常规磷酸二酯键或非常规键(例如酰胺键，诸如在肽核酸(PNA)中存在的)。术语“核酸分子”是指存在于多核苷酸中的任何一个或多个核酸区段，例如DNA或RNA片段。
关于“分离的”核酸分子或多核苷酸，是指已经从其天然环境中移除的核酸分子，DNA或RNA。例如，编码包含在载体中的多肽的重组多核苷酸出于本发明的目的被视为分离的。分离的多核苷酸的另外的实施例包括维持在异源宿主细胞中的重组多核苷酸或处于溶液中的纯化的(部分地或基本上纯化的)多核苷酸。分离的多核苷酸包括多核苷酸分子，该多核苷酸分子包含在通常包含多核苷酸分子的细胞中，但该多核苷酸分子存在于染色体外或存在于与其天然染色体位置不同的染色体位置上。分离的RNA分子包括本发明的体内或体外RNA转录物，以及正链和负链形式及双链形式。根据本发明的分离的多核苷酸或核酸还包括通过合成产生的此类分子。此外，多核苷酸或核酸可以是或可包括调控元件，诸如启动子、核糖体结合位点或转录终止子。
关于与本发明的参考核苷酸序列具有至少例如95％“一致”的核苷酸序列的核酸或多核苷酸，是指除了多核苷酸序列可包括参考核苷酸序列的每100个核苷酸至多五个点突变之外，多核苷酸的核苷酸序列与参考序列是一致的。换句话讲，为了获得具有与参考核苷酸序列至少95％一致的核苷酸序列的多核苷酸，参考序列中至多5％的核苷酸可缺失或被另外的核苷酸取代，或参考序列中总核苷酸的至多5％的数量的核苷酸可插入到参考序列中。参考序列的这些改变可发生在参考核苷酸序列的5’或3’末端位置或那些末端位置之间的任意位置，或单个地散布在参考序列的残基之中，或以一个或多个连续的组散布在参考序列内。实际上，任何特定的多核苷酸序列是否与本发明的核苷酸序列具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性可以使用已知的计算机程序常规地确定，诸如如上讨论用于多肽的程序(例如，ALIGN-2)。
术语“表达盒”是指通过重组或合成生成的多核苷酸，其具有允许特定核酸在靶细胞中转录的一系列特定核酸元件。重组表达盒可以掺入质粒、染色体、线粒体DNA、质粒DNA、病毒或核酸片段中。典型地，表达载体的重组表达盒部分除其他序列之外还包括待转录的核酸序列和启动子。在某些实施例中，本发明的表达盒包含编码本发明的双特异性抗原结合分子或其片段的多核苷酸序列。
术语“载体”或“表达载体”与“表达构建体”是同义的并且是指用于将特定基因引入与其可操作地关联的靶细胞中并指导所述基因的表达的DNA分子。该术语包括作为自我复制核酸结构的载体，以及整合入其已被引入的宿主细胞的基因组中的载体。本发明的表达载体包含表达盒。表达载体转录大量稳定的mRNA。一旦表达载体处于靶细胞内部，即通过细胞转录和/或翻译机制产生由该基因编码的核糖核酸分子或蛋白质。在一个实施例中，本发明的表达载体包含表达盒，所述表达盒包含编码本发明的双特异性抗原结合分子或其片段的多核苷酸序列。
如本文所用的术语“约”是指为此技术领域中的技术人员容易知晓的相应值的常见误差范围。在本文中提及“约”值或参数包括(且描述)涉及该值或参数本身的实施例。
“B细胞增殖性疾患”指代一种疾病，其中患者的B细胞数量与健康受试者的B细胞数量相比有所增加，特别是其中B细胞数量的增加是该疾病的原因或标志。“CD20阳性B细胞增殖性疾患”为B细胞增殖性疾患，其中B细胞，特别是恶性B细胞(除了正常B细胞之外)，表达CD20。
示例性B细胞增殖性疾患包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL；例如，未另作说明的复发性或难治性DLBCL(NOS)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL；例如HGBCL NOS，双击HGBCL和三重打击HGBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)和由FL引起的DLBCL(转化FL；trFL))；滤泡性淋巴瘤(FL)，包含1-3b级FL；套细胞淋巴瘤(MCL)；边缘区淋巴瘤(MZL)，包括脾脏、淋巴结或结外MZL。在一个实施例中，CD20阳性B细胞增殖性疾患为复发性或难治性NHL(例如，复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、或复发性或难治性MCL)。
“难治性疾病”定义为一线疗法未完全缓解。在一个实施例中，难治性疾病定义为在6个月内对先前疗法无反应或复发。在一个实施例中，难治性疾病的特征在于以下一项或多项：进行性疾病(PD)作为对一线疗法的最佳反应，稳定疾病(SD)作为在至少4个周期的一线疗法(例如，4个周期的利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星(羟基柔红霉素)、硫酸长春新碱(Oncovin)和泼尼松，也缩写为R-CHOP)后的最佳反应，或部分缓解(PR)作为在至少6个周期后的最佳反应，以及活检证实的残留疾病或部分缓解后的疾病进展。“复发性疾病”定义为一线疗法完全缓解。在一个实施例中，通过活检证实疾病复发。在一个实施例中，患者在至少两种先前全身性治疗方案(包括至少一种含有蒽环类药物的先前方案，以及至少一种含有抗CD20定向疗法的先前方案)之后复发或对这些全身性治疗方案无反应。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养的动物(例如牛、绵羊、猫、狗和马)、灵长类动物(例如人和非人灵长类动物诸如猴)、兔以及啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。优选地，个体或受试者为人。在一种情况下，受试者群体中的各受试者皆为人。在一种情况下，受试者参考群体中的各受试者皆为人。
“不符合移植条件的”受试者或“不符合自体干细胞移植(SCT)的条件”受试者为不符合自体干细胞移植条件、不推荐、不能接受或拒绝自体干细胞移植的受试者。优选受试者特征的示例包括年龄≤65岁，Karnofsky体能状态(KPS；Karnofsky等人Cancer.1948；1(4):634-656)>60，1秒内用力呼气量(FEV1)>60％预测值，肺弥散容量(DLCO)>60％预测值，左心室射血分数>45％，心律正常，血清胆红素≤2mg/100mL，丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)<2×正常值，血清肌酐≤1.5mg/100mL，肌酐清除率>60mL/min，无第二种活动性恶性肿瘤，未怀孕，且无不受控制的感染(包括牙科)(Hamadani M等人Bone MarrowTransplant.2010；45:1259-68)。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变体，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变所治疗受试者的疾病的自然病程，并且可以执行以用于预防或在临床病理学过程中执行的临床干预。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、预防转移、降低疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态，以及缓解或改善预后。在一些实施例中，本发明的方法用于延迟疾病的发展或减慢疾病的进展。
如本文所用，“延缓”病症或疾病的发展意指延迟、阻碍、减慢、减缓、稳定和/或推迟疾病或病症(例如CD20阳性B细胞增殖性疾患，例如NHL，例如DLBCL)的发展。此延缓可具有不同时间长度，视病史和/或所治疗的受试者而定。对于本领域技术人员显而易见的是，充分或显著延迟实际上可以涵盖预防，使得该受试者不发展该疾病。例如，在晚期癌症中，中枢神经系统(CNS)转移的发展可能发生延缓。
“减少或抑制”是指引起整体降低20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的能力。为清楚起见，该术语也包括降低至零(或低于分析方法的检测限值)，即完全废除或消除。在某些实施例中，减少或抑制可以指代，在使用本发明的递增给药方案用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗后，相对于使用双特异性抗体的目标剂量的不变、预设给药者，减少或抑制不良的事件，诸如细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。在其他实施例中，减少或抑制可以指代经抗体Fc区介导的抗体效应子功能，此类效应子功能具体地包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体-依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在其他实施例中，减少或抑制可以指代正在治疗的CD20阳性B细胞增殖性疾患(例如NHL(例如DLBCL)、FL(例如复发性和/或难治性FL或转化FL)、MCL、高级别B细胞淋巴瘤或PMLBCL的症状)、转移的存在或大小、或原发肿瘤的大小。
如本文所用，“施用”意指向受试者施用给定剂量的化合物(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体)或组合物(例如药物组合物，例如包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体的药物组合物)的方法。本文所述的方法中利用的化合物和/或组合物可以经静脉内施用的(例如，通过静脉输注)。
如本文所用，治疗剂的“固定”或“固定”剂量(例如双特异性抗体)是指不考虑患者的体重或体表面积(BSA)而施用于人类患者的剂量。因此，固定或固定剂量不以mg/kg或mg/m2的剂量提供，而以治疗剂的绝对量(例如，mg)提供。
本文中的“目标剂量”指代达到治疗效果，即达到所需的临床功效的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的剂量。发现，格菲妥单抗的可能目标剂量为16mg或30mg。
“使用目标剂量的不变或预设给药”和“没有递增给药方案的治疗方案”指代在第一及和第二周期以及任选的任何后续治疗周期中使用相同剂量的给药方案，与递增给药相反，递增给药在前几个治疗周期使用较低剂量，仅在第二或以后的治疗周期中达到目标剂量。
如本文所用，术语“治疗周期”或“周期”(缩写：“C”指代一个或多个剂量的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的疗程，其按规律的时间表重复，任选地，其间有休息期(无治疗)。在本发明的一个方面，第一治疗周期包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体第一剂量和第二剂量，然后为休息期。在一个这样的实施例中，第一治疗周期包括在第一周期的第1天的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的第一剂量以及在第一周期的第8天的抗CD20/抗CD3双特异性抗体的第二剂量，然后休息12天。在一个实施例中，第二和任何后续周期包括在该周期的第一天给予抗CD20/抗CD3双特异性抗体的一个剂量，然后休息20天。在一个实施例中，一个治疗周期包括21天。在另一个实施例中，一个治疗周期包括14天。包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体的一个或多个剂量的治疗周期可进一步包括一种或多种其他治疗剂(例如抗CD20抗体，特别是奥滨尤妥珠单抗)的一个或多个剂量。根据本发明的治疗方案可包括2个或更多个治疗周期，或3、4、5、6、7、8、9、10、11个，特别是12个治疗周期。
“个体缓解”或“缓解”可以使用任何指示对受试者有益的终点来评估，包括但不限于，(1)在一定程度上抑制疾病进展(例如CD20阳性B细胞增殖性疾患，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的进展)；包括减缓和完全阻止；(2)减小肿瘤大小；(3)抑制(即，减少、减缓或完全停止)癌细胞浸润到邻近的周围器官和/或组织中；(4)抑制(即，减少、减慢或完全停止)转移；(5)在一定程度上缓解与CD20阳性B细胞增殖性疾患(例如B细胞增殖性疾患)相关的一种或多种症状；(6)增加或延长生存期，包括总生存期和无进展生存期；和/或(7)降低在治疗后的给定时间点的死亡率。
如本文所用，“完全缓解”或“CR”是指所有靶病灶消失。在一个实施例中，评估标准NHL反应标准以确定CR。(卢加诺(Lugano)分类，Cheson等人J Clin Oncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067.)。
如本文所用，“部分缓解”或“PR”是指靶病灶的最长直径(SLD)之和以基线SLD作为参考减小至少30％，或以基线SPD为参考，靶病灶直径(SPD)的乘积至少降低50％。
“持续缓解”是指停止治疗后减少肿瘤生长的持续作用。例如，与施用阶段开始时的尺寸相比，肿瘤尺寸可保持不变或减小。在一些实施例中，持续反应的持续时间至少与治疗持续时间相同，或为治疗持续时间的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍。
对药物治疗和类似措词产生的受试者的“有效反应”或受试者的“反应性”是指赋予具有或患有疾病或疾患(诸如癌症)风险的受试者的临床或治疗益处。在一个实施例中，此类益处包括以下一项或多项：延长存活期(包括总存活期和无进展生存期)；导致客观缓解(包括完全缓解或部分缓解)；或改善癌症的体征或症状。
“完全缓解持续时间”(DOCR)定义为从首次出现记录的CR到记录的疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。在一个实施例中，DOCR是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人J Clin Oncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067.)。
“客观缓解持续时间”(DOR)定义为第一次出现记录的客观缓解到疾病进展、复发或因任何原因死亡的时间。在一个实施例中，DOR是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人JClin Oncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067.)。
“无进展生存期”(PFS)定义为从第一次用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗到第一次出现疾病进展或因任何原因死亡(以先发生者为准)的时间。在一个实施例中，PFS是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人J Clin Oncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067.)。
“总生存期”(OS)定义为从第一次用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗到因任何原因死亡之日的时间。
“首次总体缓解时间”(TFOR)定义为从治疗开始到首次记录的反应的时间。在一个实施例中，TFOR是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人J Clin Oncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067.)。
“到首次完全缓解的时间”(TFCR)定义为从治疗开始到首次记录的完全缓解的时间。在一个实施例中，TFCR是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人J Clin Oncol.2014Sep20；32(27):3059-3067.)。
如本文所用，“客观缓解率”或“总缓解率”(ORR)定义为部分缓解(PR)率与完全缓解(CR)率的和。在一个实施例中，ORR是基于卢加诺分类进行评估(Cheson等人J ClinOncol.2014Sep 20；32(27):3059-3067)。
如本文所用，“疾病稳定”或“SD”是指以自治疗开始以来最小的SLD为参考，既不显著缩小靶标病变以使其符合PR，又不充分增加以使其符合PD。
如本文所用，“进行性疾病”或“PD”指代以治疗开始以来记录到的最小SLD为参考，靶病灶的SLD增加至少20％，或以治疗开始以来记录到的最小SPD为参考，靶病灶的SPD增加至少50％，或出现一个或多个新病灶。
如本文所用，“输注相关反应”、“IRR”或输注相关不良事件为患者或受试者在药物(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如，格菲妥单抗；或抗CD79b抗体药物缀合物，例如，维泊妥珠单抗)施用期间或之后24小时内发生的不良事件。根据例如NCI CTCAE v.4，IRR可分级为1-5级。
术语“PD-1轴结合拮抗剂”是指一种分子，其抑制PD-1轴结合配偶体与其一个或多个结合配偶体的交互作用，从而消除由PD-1信号轴信号传导引起的T细胞功能障碍，其结果是恢复或增强T细胞功能(例如，增殖、细胞因子产生、靶细胞杀伤)。如本文所用，PD-1轴结合拮抗剂包括PD-1结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
术语“PD-1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-L1、PD-L2)的交互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抑制PD-1与其一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-1结合拮抗剂抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2的结合。例如，PD-1结合拮抗剂包括抗PD-1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-1与PD-L1和/或PD-L2的交互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。在具体方面，PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武单抗(nivolumab))。在另一个具体方面，PD-1结合拮抗剂为派姆单抗(pembrolizumab)(原名帕博利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475))。在另一具体方面，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为MDX-1106(纳武单抗)。在一些实施例中，PD-1结合拮抗剂为MK-3475(派姆单抗)。在一些具体实例中，PD-1结合拮抗剂为MED1-0680。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为PDR001(斯巴达珠单抗(spartalizumab))。在一些情况下，PD-1结合拮抗剂为REGN2810(西米单抗(cemiplimab))。在一些实例中，PD-1结合拮抗剂为BGB-108。在其他情况下，抗PD-1结合拮抗剂抗体为普罗格单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)或特瑞普利单抗(toripalimab)。
PD-1轴结合拮抗剂的更多实例包括西米单抗、普罗格单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、Dostarlimab、Retifanlimab、斯巴达珠单抗、Sasanlimab、Penpulimab、CS1003、HLX10、SCT-I10A、SHR-1316、CS1001、Envafolimab、TQB2450、ZKAB001、LP-002、Zimberelimab、Balstilimab、Genolimzumab、BI 754091、Cetrelimab、YBL-006、BAT1306、HX008、CX-072、IMC-001、KL-A167、Budigalimab、AMG 404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、APL-502、Cosibelimab、lodapolimab、GS-4224、INCB086550、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、MAX-10181、RC98、BION-004、AM0001、CB201、ENUM 244C8、ENUM388D4、AUNP-012、STI-1110、ADG104、AK-103、LBL-006、hAb21、AVA-004、PDL-GEX、INCB090244、KD036、KY1003、LYN192、MT-6035、VXM10、YBL-007、ABSK041、GB7003、JS-003和HS-636。
术语“PD-L1结合拮抗剂”是指一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的交互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抑制PD-L1与其结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-L1结合拮抗剂抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1的结合。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂包括抗PD-L1抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L1与其一种或多种结合配偶体(例如PD-1或B7-1)的交互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-L1结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L1介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。在一个具体实施例中，抗PD-L1抗体为阿特珠单抗(CAS登记号：1422185-06-5)，也称为MPDL3280A，并在本文中描述。在另一个具体实施例中，抗PD-L1抗体为本文所述的MDX-1105。在又一个具体方面，抗PD-L1抗体为本文所述的MEDI4736。
如本文所用，术语“阿特珠单抗”指代具有国际非专利药品名称(INN)列表112(WHO药物信息，第28卷，第4期，2014年，第488页)或CAS登记号1380723-44-3的抗PD-L1拮抗剂抗体。
术语“PD-L2结合拮抗剂”指代一种分子，其减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其任一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的交互作用引起的信号转导。在一些实施例中，PD-L2结合拮抗剂为抑制PD-L2与其一种或多种结合配偶体的结合的分子。在具体方面，PD-L2结合拮抗剂抑制PD-L2与PD-1的结合。在一些实施例中，PD-L2拮抗剂包括抗PD-L2抗体、其抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白、寡肽以及减少、阻断、抑制、消除或干扰由PD-L2与其一种或多种结合配偶体(诸如PD-1)的交互作用引起的信号转导的其他分子。在一个实施例中，PD-L2结合拮抗剂减少了由T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导或通过其表达的负共刺激信号(通过PD-L2介导的信号)，从而减轻了功能障碍T细胞的功能障碍(例如，增强效应子对抗原识别的反应)。在一些实施例中，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
如本文所用，术语“化疗剂”指代可用于治疗癌症的化合物，该癌症诸如CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患(例如，复发性或难治性B细胞增殖性疾患)，例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL；例如，1级FL、2级FL、3级FL(例如，3a级FL，3b级FL)，或转化FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或边缘区淋巴瘤(MZL))，例如，复发性或难治性NHL(例如，复发性或难治性DLBCL，复发性或难治性FL、复发性或难治性MCL，或边缘区淋巴瘤(MZL)))。化疗剂的示例包括：EGFR抑制剂(包括小分子抑制剂(例如，埃罗替尼(erlotinib)(建南德克公司/OSI制药公司(Genentech/OSIPharm.))；PD 183805(CI 1033，2-丙烯酰胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二盐酸盐，辉瑞公司(Pfizer Inc.))；ZD1839，吉非替尼(gefitinib)/>4-(3’-氯-4’-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，阿斯利康公司(AstraZeneca))；ZM 105180(6-氨基-4-(3-甲基苯基-氨基)-喹唑啉，捷利康公司(Zeneca))；BIBX-1382(N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim))；PKI-166((R)-4-[4-[(1-苯乙基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯乙基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785(N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺)；EKB-569(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯酰胺)(惠氏公司(Wyeth))；AG1478(辉瑞公司)；酪氨酸AG1571(SU 5271；辉瑞公司)；并且双重EGFR/HER2激酶抑制剂诸如拉帕替尼(lapatinib)(/>GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5-[[[2甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺))；酪氨酸激酶抑制剂(例如，EGFR抑制剂；小分子HER2酪氨酸激酶抑制剂诸如TAK165(武田制药公司(Takeda))；CP-724,714，一种口服的ErbB2受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂(辉瑞公司和OSI)；双重-HER抑制剂诸如EKB-569(可自惠氏公司获得)，其优先结合EGFR但抑制过表达HER2的细胞和过表达EGFR的细胞两者；PKI-166(诺华公司(Novartis))；泛HER抑制剂诸如卡那替尼(canertinib)(CI-1033；法玛西亚公司(Pharmacia))；Raf-1抑制剂诸如反义剂ISIS-5132(ISIS制药公司)，其抑制Raf-1信号传导；非HER靶向的酪氨酸激酶抑制剂诸如甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)(/>葛兰素史克公司(Glaxo SmithKline))；多靶向的酪氨酸激酶抑制剂诸如舒尼替尼(sunitinib)(/>辉瑞公司)；VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如瓦拉他尼(vatalanib)(PTK787/ZK222584，诺华公司/先灵制药(Schering AG))；MAPK细胞外调节激酶I抑制剂CI-1040(法玛西亚公司)；喹唑啉类，诸如PD 153035,4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶类；嘧啶并嘧啶类；吡咯并嘧啶类，诸如CGP 59326、CGP 60261和CGP62706；吡唑并嘧啶类，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；姜黄素(二氟甲酰甲烷，4,5-双(4-氟苯胺基)邻苯二甲酰亚胺)；含有硝基噻吩部分的酪氨酸磷酸化抑制剂；PD-0183805(华纳兰伯特公司(Warner-Lamber))；那些反义分子(例如，与HER-编码核酸结合者)；喹噁啉类(美国专利第5,804,396号)；酪氨酸磷酸化抑制剂(美国专利第5,804,396号)；ZD6474(阿斯利康公司)；PTK-787(诺华公司/先灵制药)；泛HER抑制剂诸如Ci-1033(辉瑞公司)；阿菲尼他(Affinitac)(ISIS 3521；Isis/礼来公司(Lilly))；PKI 166(诺华公司)；GW2016(葛兰素史克公司)；CI-1033(辉瑞公司)；EKB-569(惠氏公司)；塞马替尼(Semaxinib)(辉瑞公司)；ZD6474(阿斯利康公司)；PTK-787(诺华公司/先灵制药)；INC-1C11(英克隆公司(Imclone))；并且雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，/>))；蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(bortezomib)(/>千禧制药公司(MillenniumPharm.))；双硫仑(disulfiram)；表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechingallate)；盐孢子酰胺A；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG(格尔德霉素(geldanamycin))；根赤壳菌素(radicicol)；乳酸脱氢酶A(LDH-A)；氟维司群(fulvestrant)(/>阿斯利康公司)；来曲唑(letrozole)(/>诺华公司)；非那沙酯(/>诺华公司)；奥沙利铂(/>赛诺菲公司(Sanofi))；5-FU(5-氟尿嘧啶)；亚叶酸(leucovorin)；罗纳法米(lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(/>拜耳实验室(Bayer Labs))；AG1478，烷基化剂诸如噻替哌(thiotepa)和/>环磷酰胺(cyclophosphamide)；烷基磺酸酯类诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮杂环丙烷类诸如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺(trimethylomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包括拓扑替康(topotecan)和伊立替康(irinotecan))；苔藓抑素(bryostatin)；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素类(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；肾上腺皮质类固醇(adrenocorticosteroid)(包括泼尼松和泼尼松龙)；醋酸环丙孕酮；5α-还原酶，包括非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride))；伏立诺他(vorinostat)、罗米地辛(romidepsin)、泛比司他(panobinostat)、丙戊酸、莫西司他(mocetinostat)多拉他汀(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)、滑石杜卡霉素(talcduocarmycin)(包括合成类似五加苷素KW-2189和CB1-TM1)；(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类，诸如苯丁酸氮芥、氯苯哌嗪(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、甲氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、乌拉莫司汀(uracil mustard)；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和拉尼莫斯汀(ranimustine)；抗生素，诸如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸盐，诸如氯膦酸盐；艾司米星(esperamicin)；并且新制癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycinis)、柔红霉素(dactinomycin)、地托比星(detorubicin)、6-叠氮-5-氧代-L-正亮氨酸、N-啉基-多柔比星(doxorubicin)、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉合-多柔比星和脱氧多柔比星、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊索比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类诸如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素(nogalamycin)、橄榄霉素、培洛霉素(peplomycin)、甲基丝裂霉素、嘌呤霉素、三铁多柔比星(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；甲氨蝶呤抗代谢物，诸如和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、喋罗呤(pteropterin)、三甲蝶呤(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫脒嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟啶(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素诸如卡鲁睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪内酯(testolactone)；抗肾上腺素类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛斯坦(trilostane)；氨叶酸补充剂，诸如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；亚胺醌(diaziquone)；依洛尼塞(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；乙环氧啶(etoglucid)；硝酸镓(gallium nitrate)；羟基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(entinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱(maytansinoid)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼(ethylhydrazide)；甲基苄肼(procarbazine)；/>多醣复合物(JHS天然产物公司(JHS Natural Products))；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’，2”-三氯三乙胺；单端孢菌素(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、维拉库林(verracurin)A、漆斑菌素(roridin)A和蛇形菌素(anguidine)；尿烷(urethane)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替哌(thiotepa)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨(gemcitabine))；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤；卡培他滨(capecitabine)伊班膦酸盐(ibandronate)；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟胺酸(DMFO)；维甲酸类诸如视黄酸；并且上述任何者的、酸、前药药用盐和衍生物。
化疗剂还包括(i)对肿瘤具有调节或抑制激素作用的抗激素剂，诸如抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括枸橼酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(iodoxyfene)、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮(onapristone)和/>(枸橼酸托瑞米芬(toremifinecitrate))；(ii)抑制酶芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其调节肾上腺的雌激素产生，例如，4(5)-咪唑类、氨基戊二酰亚胺、/>(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、(依西美坦；辉瑞公司)、福美他尼(formestanie)、法曲唑(fadrozole)、(伏罗唑(vorozole))、/>(来曲唑；诺华公司)和/>(阿那曲唑(anastrozole)；阿斯利康公司)；(iii)抗雄激素类，诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羟孕酮、己烯雌酚、倍美力(premarin)、氟甲睾酮、所有反式维甲酸(transretionic acid)、芬维胺(fenretinide)以及曲沙他滨(troxacitabine)(一种1,3-二氧环戊烷核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是那些抑制与异常细胞增殖牵连的信号传导通路中的基因表达者，诸如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶，诸如VEGF表达抑制剂(例如，/>)和HER2表达抑制剂；(viii)疫苗，诸如基因疗法疫苗，例如/>和/>(ix)生长抑制剂，包括长春花生物碱(例如，长春新碱和长春碱)、/>(长春瑞滨(vinorelbine))、紫杉烷类(例如，紫杉醇、nab-紫杉醇和多西他赛(docetaxel))、拓扑异构酶II抑制剂(例如，多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin))和DNA烷基化剂(例如，他莫西芬(tamoxigen)、达卡巴嗪(dacarbazine)、氮芥、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C)；并且(x)上述任何一者的药用盐、酸和衍生物。
如本文所使用的术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞死亡或破坏的物质。细胞毒性剂包括(但不限于)放射性同位素(例如,211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Sm、212Bi、32P、212Pb和Lu的放射性同位素)；化疗剂或药物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、多柔比星(adriamicin)或长春花生物碱(vinca alkaloid)(长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)或依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素C(mitomycin C)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔红霉素(daunorubicin)或其他嵌入剂)；生长抑制剂；酶和其片段，例如核酸酶；抗生素；毒素，例如小分子毒素或细菌、真菌、植物或动物来源的酶促活性毒素，包括其片段和/或变体；和下文所述的各种抗肿瘤或抗癌剂。
III.用于本发明的方法中的治疗剂
A.抗CD20/抗CD3双特异性抗体
本发明提供抗CD20/抗CD3双特异性抗体的新剂量。在一个实施例中，抗体为单克隆抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为多克隆抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为人抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为人源化抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为嵌合抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为全长抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为IgG类抗体，特别是IgG1亚类抗体。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为重组抗体。
在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含抗体片段。抗体片段包含但不限于Fab、Fa’、Fab’-SH、F(ab’)2、Fv和scFv片段以及下文所述的其他片段。关于某些抗体片段的综述，参见Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)。关于scFv片段的综述，参见例如Plückthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg和Moore编，Springer-Verlag，New York，第269-315页(1994)；也可参见WO 93/16185；和美国专利第5,571,894号和第5,587,458号。关于包含补救受体结合表位残基且具有增加的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段的论述，参见美国第5,869,046号专利。在一个实施例中，抗体片段为Fab片段或scFv片段。
双抗体为具有两个抗原结合位点(可以是二价的或双特异性的)的抗体片段。参见例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)；和Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448(1993)。Hudson等人，Nat.Med.9:129-134(2003)中也描述三体抗体和四体抗体。
单结构域抗体为包含抗体的全部或部分重链可变结构域或抗体的全部或部分轻链可变结构域的抗体片段。在某些实施例中，单结构域抗体为人单结构域抗体(Domantis,Inc.，Waltham,MA；参见例如美国专利第6,248,516B1号)。
抗体片段可通过各种技术制备，包括但不限于如本文所述的完整抗体的蛋白水解消化以及重组宿主细胞(例如，大肠杆菌或噬菌体)的产生。
在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为嵌合抗体。某些嵌合抗体描述于例如美国专利第4,816,567号；和Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984)中。在一个实例中，嵌合抗体包含非人可变区(例如，来源于小鼠、大鼠、仓鼠、兔或非人类灵长类动物如猴的可变区)和人恒定区。在另一个实例中，嵌合抗体为其中类别或亚类已经与亲本抗体的类别或亚类改变的“类别转换”抗体。嵌合抗体包括其抗原结合片段。
在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为人源化抗体。通常，将非人抗体人源化以降低对人的免疫原性，同时保留亲本非人抗体的特异性和亲和力。通常，人源化抗体包括一个或多个可变结构域，其中HVR(例如(CDR(或其部分))来源于非人抗体，而FR(或其部分)来源于人抗体序列。人源化抗体任选地还将包括人恒定区的至少一部分。在一些实施例中，人源化抗体中的一些FR残基被来自非人抗体(例如，HVR残基所来源于的抗体)的相应残基取代，例如，以恢复或改善抗体特异性或亲和力。
人源化抗体和其制备方法综述于例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008)中，并且进一步描述于例如：Riechmann等人，Nature 332:323-329(1988)；Queen等人，Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 86:10029-10033(1989)；US专利号5,821,337、7,527,791、6,982,321和7,087,409；Kashmiri等人，Methods 36:25-34(2005)(具体描述了特异性决定区(SDR)移植)；Padlan，Mol.Immunol.28:489-498(1991)(描述了“表面再塑”)；Dall’Acqua等人，Methods 36:43-60(2005)(描述了“FR改组”)；Osbourn等人，Methods 36:61-68(2005)；和Klimka等人，Br.J.Cancer，83:252-260(2000)(描述了用于FR改组的“指导选择”方法)中。
可以用于人源化的人架构区包括但不限于：使用“最佳匹配”方法选择的架构区(参见例如Sims等人J.Immunol.151:2296(1993))；来源于轻链或重链可变区的特定子组的人抗体的共有序列的架构区(Carter等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89:4285(1992)；和Presta等人J.Immunol.，151:2623(1993))；人成熟的(体细胞突变)架构区或人种是架构区(参见例如Almagro和Fransson，Front.Biosci.13:1619-1633(2008))；并且来源于筛选FR文库的架构区(参见例如：Baca等人，J.Biol.Chem.272:10678-10684(1997)；和Rosok等人，J.Biol.Chem.271:22611-22618(1996))。
在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为人抗体。可使用本领域已知的各种技术生产人抗体。人抗体一般性描述于：van Dijk和van de Winkel，Curr.Opin.Pharmacol.5:368-74(2001)；和Lonberg，Curr.Opin.Immunol.20:450-459(2008)。
可以通过以下方式来制备人抗体：将免疫原施用于转基因动物，所述转基因动物已被修饰以应答抗原激发而产生具有人可变区的完整人抗体或完整抗体。此类动物通常含有全部或部分人免疫球蛋白基因座，所述全部或部分人免疫球蛋白基因座替代内源性免疫球蛋白基因座，或者在动物的染色体外存在或随机整合至动物的染色体中。在此类转基因小鼠中，内源性免疫球蛋白基因座通常已被灭活。有关从转基因动物中获得人抗体的方法的综述，参见Lonberg，Nat.Biotech.23:1117-1125(2005)。另见例如：美国专利号6,075,181和6,150,584(描述了XENOMOUSETM技术)；美国专利号5,770,429(描述了技术)；美国专利号7,041,870(描述了K-M/>技术)；和美国专利申请公开号US2007/0061900(描述了/>技术)。可以进一步修饰来自由此类动物产生的完整抗体的人可变区，例如，通过与不同的人恒定区组合。
人抗体也可通过基于杂交瘤的方法进行制备。已经描述了用于产生人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人杂交骨髓瘤细胞系。(参见例如：Kozbor J.Immunol.，133:3001(1984)；Brodeur等人，Monoclonal Antibody Production Techniques andApplications，pp.51-63(Marcel Dekker，Inc.，New York，1987)；和Boerner等人，J.Immunol.，147:86(1991)。)经由人B细胞杂交瘤技术产生的人抗体也描述于Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)中。其他方法包括描述于例如以下文献中的那些：美国专利号7,189,826(描述了从杂交瘤细胞系产生单克隆人IgM抗体)，和Ni，Xiandai Mianyixue，26(4):265-268(2006)(描述了人-人杂交瘤)。人杂交瘤技术(Trioma技术)也描述于以下文献中：Vollmers和Brandlein，Histology and Histopathology，20(3):927-937(2005)；和Vollmers和Brandlein，Methods and Findings in Experimentaland Clinical Pharmacology，27(3):185-91(2005)。
人抗体也可以通过分离选自人源噬菌体展示文库的Fv克隆可变结构域序列来产生。然后可以将此类可变结构域序列与期望的人恒定结构域组合。下面描述了从抗体文库中选择人抗体的技术。
包含在抗CD20/抗CD3双特异性抗体中的结合结构域可以通过筛选具有所需活性的结合部分的组合文库来分离。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库并筛选此类文库以获得具有所需结合特征的抗体。这些方法综述于例如：Hoogenboom等人，收录于Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien等人主编，Human Press，Totowa，NJ，2001)中，并且進一步描述于例如：McCafferty等人Nature 348:552-554；Clackson等人Nature 352:624-628(1991)；Marks等人J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks和Bradbury，收录于Methods in Molecular Biology248:161-175(Lo主编，Human Press，Totowa，NJ，2003)；Sidhu等人J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；和Lee等人J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链锁反应(PCR)分别克隆VH和VL基因库，并在噬菌体库中随机重组，然后可按照以下文献所述的方法筛选抗原结合噬菌体：Winter等人，Ann.Rev.Immunol.，12:433-455(1994)。噬菌体通常将抗体片段展示为单链Fv(scFv)片段或Fab片段。来自免疫源的文库无需构建杂交瘤即可向免疫原提供高亲和力抗体。替代性地，可以克隆所有天然组成成分(例如，来自人的所有天然组成成分)以提供针对广泛的非自身抗原和自身抗原的抗体的单一来源，而无需任何免疫，如Griffiths等人在EMBO J.12:725-734(1993)中所述。最后，还可以通过克隆干细胞中未重排的V基因区段，并使用包含随机序列的PCR引物来编码高度可变的CDR3区域并在体外完成重排，由此合成初始文库，如Hoogenboom和Winter在J.Mol.Biol.，227:381-388(1992)中所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如：美国专利号5,750,373，以及美国专利公开号2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。
在本文中从人抗体文库分离出的抗体或抗体片段被认为是人抗体或人抗体片段。
制备双特异性抗体的技术包括但不限于具有不同特异性的两个免疫球蛋白重链-轻链对的重组共表达(参见：Milstein等人，Nature 305:537(1983)；WO 93/08829；和Traunecker等人，EMBO J.10:3655，1991)和“突起入孔”工程改造(参见例如美国专利第5,731,168号)。多特异性抗体也可通过以下方法制备：用于制备抗体Fc-异源二聚化分子的工程化静电操纵效应(WO 2009/089004A1)；交联两个或更多个抗体或片段(参见，例如，美国专利第4,676,980号；及Brennan等人，Science,229:81(1985))；使用亮氨酸拉链产生双特异性抗体(参见，例如，Kostelny等人，J.Immunol.,148(5):1547-1553(1992))；使用“双抗体”技术制备双链抗体片段(参见，例如，Hollinger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993))；并且使用单链Fv(scFv)二聚体(参见，例如，Gruber等人，J.Immunol.,152:5368(1994))；并且按照例如Tutt等人，J.Immunol.147:60(1991)中所述的方法制备三特异性抗体。
本文还包括具有三个或更多个抗原结合位点的工程化抗体，包括“章鱼抗体”(Octopus antibodies)(参见例如US2006/0025576A1)。
本文的抗CD20/抗CD3双特异性抗体还包括“双重作用FAb”或“DAF”，其包含与两种不同抗原结合的抗原结合位点(例如，参见US 2008/0069820)。
“Crossmab”抗体也包括在本文中(参见例如WO2009080251、WO2009080252、WO2009080253、WO2009080254)。
另一种制备双特异性抗体片段的技术为“双特异性T细胞衔接子”或方法(参见例如WO2004/106381、WO2005/061547、WO2007/042261和WO2008/119567)。这种方法利用排列在单个多肽上的两个抗体可变结构域。例如，单个多肽链包含两个单链Fv(scFv)片段，每个片段皆具有可变重链(VH)和可变轻链(VL)结构域，由长度足以允许在两个结构域之间进行分子内缔合的多肽接头分隔。这种单个多肽进一步包含位于两个scFv片段之间的多肽间隔序列。每个scFv识别不同的表位，并且这些表位可能对不同的细胞类型具有特异性，因此当每个scFv与其同源表位接合时，两种不同细胞类型的细胞会靠近或被束缚。该方法的一个特定实施例包括识别由免疫细胞表达的细胞表面抗原的scFv，例如T细胞上的CD3多肽，与识别由靶细胞(诸如恶性细胞或肿瘤细胞)表达的细胞表面抗原的另一种scFv连接。
由于其是单个多肽，因此可以使用本领域已知的任何原核或真核细胞表达系统，例如CHO细胞系来表现达双特异性T细胞衔接子。然而，特定的纯化技术(参见，例如，EP1691833)将单双特异性T细胞衔接子与其他多聚体物质分开，这些多聚体物质可能具有不同于单体的预期活性的生物活性。在一个示例性纯化方案中，首先对含有分泌多肽的溶液进行金属亲和层析，并使用咪唑浓度梯度洗脱多肽。使用阴离子交换层析进一步纯化该洗脱液，并使用氯化钠浓度梯度洗脱多肽。最后，将该洗脱液进行尺寸排阻色谱以从多体种类中分离单体。
在某些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体可进一步经修饰以包含此项技术中已知且容易获得的额外非蛋白质部分。适用于抗CD20/抗CD3双特异性抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)以及葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如,甘油)、聚乙烯醇和它们的混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。该聚合物可具有任何分子量，且可是支化或非支化。附接于抗体的聚合物的数目可变化，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以是相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
抗CD20/抗CD3双特异性抗体也可缀合化疗剂至一种或多种细胞毒性剂，诸如或药物、生长抑制剂、毒素(例如来源于细菌、真菌、植物或动物的蛋白毒素、酶活性毒素或其片段)，或放射性同位素。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包括抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至一种或多种药物，包括但不限于美登木素类(参见美国专利号5,208,020、5,416,064和欧洲专利EP 0 425 235 B1)；奥瑞他汀(auristatin)，诸如单甲基奥瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利号5,635,483和5,780,588以及7,498,298)；多拉司他汀；卡奇霉素或其衍生物(参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296；Hinman等人，Cancer Res.53:3336-3342(1993)；及Lode等人，Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如柔红霉素或多柔比星(参见Kratz等人，Current Med.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人，Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人，J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；并且美国专利号6,630,579)；甲氨蝶呤；长春地碱；紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、替塞他赛和奥他紫杉醇(Ortataxel)；单端孢菌素；和CC1065。
在另一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体缀合至酶活性毒素或其片段，该酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来源于铜绿假单胞菌)、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐蛋白、石竹蛋白、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草抑制剂、明胶、丝林霉素、局限曲霉素、酚霉素、伊诺霉素和单端孢菌素。
在另一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体缀合至放射性原子以形成放射性缀合物。多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，Tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
抗CD20/抗CD3双特异性抗体与细胞毒性剂的缀合物可使用多种双功能蛋白偶联剂进行制备，这些双功能蛋白偶联剂为诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的结合物。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如Vitetta等人，Science 238:1098(1987)中所阐述进行制备。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO94/11026。接头可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割接头”。例如，可使用酸不稳定的接头、对肽酶敏感的接头、光不稳定的接头、二甲基连接子或含双硫键的接头(Chari等人，Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利第5,208,020号)。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体适用于治疗癌症。在一个实施例中，癌症为B细胞增殖性疾患。在一个实施例中，癌症为CD20阳性B细胞增殖性疾患。在一个实施例中，癌症为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一个实施例中，NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL)、源自FL的DLBCL[转化FL；trFL]、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)或边缘区淋巴瘤(MZL)。MZL可分为脾、淋巴结和节外MZL。在一个实施例中，NHL为套细胞淋巴瘤(MCL)。在一个实施例中，NHL为1-3a级滤泡性淋巴瘤(FL)。在一个实施例中，CD20阳性B细胞增殖性疾患为复发性或难治性B细胞增殖性疾患。在一个实施例中，复发性或难治性B细胞增殖性疾患为复发性或难治性NHL(例如，复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、或复发性或难治性MCL)。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体与CD3ε特异性结合。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体可以与抗体H2C(PCT公开号WO2008/119567)、抗体V9(Rodrigues等人，Int J Cancer Suppl.7,45-50(1992)和美国专利第6,054,297号)、抗体FN18(Nooij等人，Eur J Immunol.19,981-984(1986))、抗体SP34(Pessano等人，EMBO J.4,337-340(1985))、抗体OKT3(Kung等人，Science 206,347-349(1979))、抗体WT31(Spits等人，JImmunol.135,1922(1985))、抗体UCHT1(Burns等人，JImmunol.129,1451-1457(1982))、抗体7D6(Coulie等人，Eur J Immunol.21,1703-1709(1991))或抗体Leu-4竞争结合。在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体还可包含如下列中所述的与CD3特异性结合的抗原结合部分：WO 2005/040220、WO 2005/118635、WO2007/042261、WO 2008/119567、WO 2008/119565、WO 2012/162067、WO 2013/158856、WO2013/188693、WO 2013/186613、WO 2014/110601、WO 2014/145806、WO 2014/191113、WO2014/047231、WO 2015/095392、WO 2015/181098、WO 2015/001085、WO 2015/104346、WO2015/172800、WO 2016/020444或WO 2016/014974。
在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体可包括来自利妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥瑞珠单抗、奥法木单抗、奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)、维妥珠单抗(veltuzumab)和乌妥昔单抗(ublituximab)的抗体或抗原结合部分。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为13676。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为REGN1979。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为FBTA05(Lymphomun)。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体为格菲妥单抗。
在一些实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体可包含本文命名的抗体的通用、生物仿制或非可比生物版本。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变区，该重链可变区包含
(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
以及轻链可变区，该轻链可变区包含
(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；以及
(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变区序列和轻链可变区序列，该重链可变区序列与SEQ IDNO:7的序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同，该与轻链可变区序列与SEQ ID NO:8的序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在进一步的实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:7的重链可变区序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区序列。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变区，该重链可变区包含：
(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；以及
以及轻链可变区，该轻链可变区包含
(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；
(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变区序列和轻链可变区序列，该重链可变区序列与SEQ IDNO:15的序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同，该与轻链可变区序列与SEQ ID NO:16的序列至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同。在进一步的实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:15的重链可变区序列和SEQ ID NO:16的轻链可变区序列。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含a)至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变
区，该重链可变区包含：
(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列；
(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列；
以及轻链可变区，该轻链可变区包含：
(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列；
(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列；
(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列；以及
b)至少一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其包含重链可变区，
该重链可变区包含：
(i)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列；
(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列；
(iii)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列；以及
轻链可变区，其包含：
(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列；
(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列；以及
(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含
(i)至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:7的重链可变区序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区序列，以及
(ii)至少一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其包含SEQ ID NO:15的重链可变区序列和SEQ ID NO:16的轻链可变区序列。
在一个实施例中，与抗CD20/抗CD3双特异性抗体的CD3特异性结合的抗原结合结构域为抗体片段，特别是Fab分子或scFv分子，更特别是Fab分子。在特定实施例中，与抗CD20/抗CD3双特异性抗体的CD3特异性结合的抗原结合结构域为交叉Fab分子，其中Fab重链和Fab轻链的可变结构域或恒定结构域被交换(即彼此替换)。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的抗原结合结构域和一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含与CD3特异性结合的第一抗原结合结构域以及与CD20特异性结合的第二和第三抗原结合结构域。在一个实施例中，第一抗原结合结构域为交叉Fab分子，而第二和第三抗原结合结构域各自为常规Fab分子。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体进一步包含Fc结构域。抗CD20/抗CD3双特异性抗体可包含如本文所述的位于Fc区和/或抗原结合结构域中的修饰。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含IgG1 Fc结构域，该结构域包含降低与Fc受体的结合和/或效应子功能的一种或多种氨基酸取代。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含IgG1 Fc结构域，该结构域包含氨基酸取代L234A、L235A和P329G(EU编号)。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含
(i)与CD3特异性结合的抗原结合结构域，其在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基的N末端；
(ii)与CD20特异性结合的第一抗原结合结构域，其在Fab重链的C末端融合至与CD3特异性结合的抗原结合结构域的Fc重链的N末端；并且
(iii)与CD20特异性结合的第二抗原结合结构域，其在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第二亚基的N末端。
在一个特定实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含
a)第一Fab分子，其与CD3(特别是CD3ε)特异性结合，并且其中Fab轻链和Fab重链的可变结构域VL和VH彼此替换；
b)第二Fab和第三Fab分子，其与CD20，其中在第二Fab和第三Fab分子的恒定结构域CL中，处于位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，并且处于位置123处的氨基酸被赖氨酸(K)或精氨酸(R)(特别是精氨酸(R))取代(根据Kabat编号)，并且，其中在第二Fab和第三Fab分子的恒定结构域CH1中，处于位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)，且处于位置213处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)；以及
c)Fc结构域，其由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基组成。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含两个与CD20特异性结合的抗原结合结构域和一个与CD3特异性结合的抗原结合结构域。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体对于CD20为二价的且对于CD3为单价的。
在一个实施例中，a)下的第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至c)下的Fc结构域的亚基中的一者的N末端，b)下的第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至a)下的第一Fab分子的重链的N末端，并且，b)下的第三Fab分子在Fab重链的C末端融合至c)下的Fc结构域的另一个亚基的N末端。在一个实施例中，a)下的第一Fab分子包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区与SEQ ID NO:15的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同，该轻链可变区与SEQ ID NO:16的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同。
在再进一步的实施例中，a)下的第一Fab分子包含SEQ ID NO:15的重链可变区序列和SEQ ID NO:16的轻链可变区序列。
在一个实施例中，b)下的第二Fab分子和第三Fab分子各自包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区与SEQ ID NO:7的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同，该轻链可变区与SEQ ID NO:8的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同。
在一个实施例中，b)下的第二Fab分子和第三Fab分子各自包含SEQ ID NO:7的重链可变区序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区序列。
在一个特定实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含：与SEQ ID NO:17的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽；与SEQ ID NO:18的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽；与SEQ ID NO:19的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽；以及与SEQ ID NO:20的序列至少95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。在一个进一步的实施例中，双特异性抗体包含SEQ ID NO:17的多肽序列、SEQ ID NO:18的多肽序列、SEQ ID NO:19的多肽序列和SEQ ID NO:20的多肽序列。在一进一步的特定实施例中，双特异性抗体包含一条包含SEQ ID NO:17的多肽链、一条包含SEQ ID NO:18的多肽链、两条包含SEQ ID NO:19的多肽链以及一条包含SEQ ID NO:20的多肽链。
特定的抗CD20/抗CD3双特异性抗体描述于PCT公开号WO 2016/020309和欧洲专利申请号EP15188093和EP16169160(各自通过引用整体并入本文)。
格菲妥单抗
在一个实施例中，可用于本文提供的方法的抗CD20/抗CD3双特异性抗体为格菲妥单抗。格菲妥单抗(提议的INN：List 121WHO Drug Information,第33卷,第2期,2019,第276页，也称为CD20-TCB、RO7082859或RG6026；CAS#:2229047-91-8)是一种新型T细胞接合双特异性(TCB)全长抗体，具有2:1的分子构型，可与B细胞上的CD20进行二价的结合，并与T细胞上的CD3(特别是CD3ε链(CD3e))进行单价的结合。其CD3结合区经由柔性接头以头-到尾的方式融合至CD20结合区之一。这种结构赋予格菲妥单抗优于其他具有1:1构型的CD20-CD3双特异性抗体的体外效力，并在临床前DLBCL模型中产生显著的抗肿瘤功效。CD20二价的在竞争性抗CD20抗体存在下保留了这种效力，为使用这些药物进行预处理或组合治疗提供了机会。格菲妥单抗包含一个工程改造的异源二聚化Fc区，与FcgR和C1q的结合完全消失。通过与表达人CD20的肿瘤细胞和T细胞上的T细胞受体(TCR)复合物的CD3e同时结合，除了T细胞活化、增殖和细胞因子释放外，它也诱导肿瘤细胞裂解。由格菲妥单抗介导的B细胞裂解为CD20特异性，在CD20表达不存在下或在T细胞与表达CD20的细胞同时结合(交联)不存在下不会发生。除了杀伤，T细胞由于CD3交联而经历活化，如通过T细胞活化标记物(CD25和CD69)、细胞因子释放(IFNγ、TNFα、IL-2、IL-6、IL-10)、细胞毒性颗粒释放(颗粒酶B)和T细胞增殖所检测。格菲妥单抗的分子结构示意图如图2所示。格菲妥单抗的序列汇总于表2中。
表2.格菲妥单抗的序列ID
B.抗CD79b抗体药物缀合物
可用于本文所述的方法(例如，用于治疗CD20阳性细胞增殖性疾患，例如B细胞增殖性疾患(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)或MCL(例如，复发性或难治性MCL))或CNSL)的抗CD79b抗体药物缀合物包括美国专利第8,088,378号中描述的任何抗CD79b抗体药物缀合物，该专利通过引用整体并入本文。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包括抗CD79b结合结构域，该结合结构域包含选自下列的至少一个、两个、三个、四个、五个、或六个高变区(HVR)：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ IDNO:22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包括抗CD79b结合结构域，该结合结构域包含以下所有六个HVR：(a)HVR-H1，其包含GYTFSSYWIE(SEQ ID NO:21)的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含GEILPGGGDTNYNEIFKG(SEQ ID NO:22)的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含TRRVPIRLDY(SEQ ID NO:23)的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含KASQSVDYEGDSFLN(SEQ ID NO:24)的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含AASNLES(SEQ IDNO:25)的氨基酸序列；以及(f)HVR-L3，其包含QQSNEDPLT(SEQ ID NO:26)的氨基酸序列。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含分别包含SEQ ID NO:29至SEQ ID NO:32的序列的重链框架区FR-H1、FR-H2、FR-H3和FR-H4中的至少一者(例如1、2、3或4者)，和/或分别包含SEQ ID NO:33至SEQ ID NO:36的序列的轻链框架区FR-L1、FR-L2、FR-L3和FR-L4中的至少一者(例如1、2、3或4者)。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含：(a)重链可变(VH)结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列一致性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性)的氨基酸序列；(b)轻链可变(VL)结构域，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列一致性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性)的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。因此，在一些实例中，第一结合结构域包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列。
在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含：(a)重链，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列一致性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性)的氨基酸序列；(b)轻链，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列或与该序列具有至少90％序列一致性(例如，至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％序列一致性)的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。因此，在一些实例中，第一结合结构域包含：VH结构域，其包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列；以及VL结构域，其包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列。
维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体的序列汇总于下表3中。
表3.维泊妥珠单抗的抗CD79b抗体的序列ID
在一些情况下，抗CD79b抗体与毒素诸如单甲基奥瑞他汀(monomethylauristatin)E(MMAE，即，(vedotin))连接。在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物是维泊妥珠单抗(免疫球蛋白G1-κ奥瑞他汀(auristatin)E缀合物，抗[智人CD79b(免疫球蛋白相关的CD79β)]，缀合至奥瑞他汀E的人源化单克隆抗体；γ1重链(1-447)[人源化VH(智人IGHV3-23*04(76.50％)-(IGHD)-IGHJ4*01)[8.8.10](1-117)-智人IGHG1*03(CH1 R120>K(214)(118-215)，铰链(216-230)、CH2(231-340)、CH3(341-445)、CHS(446-447))(118-447)]，(220-218')-二硫键，具有κ轻链(1'-218')[人源化V-KAPPA(智人IGKV1-39*01(85.90％)-IGKJ1*01)[10.3.9](1'-111')-智人IGKC*01(112'-218')]；二聚体(226-226“:229-229“)-双二硫键；经由可裂解的马来酰亚胺基己酰基-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基(mc-val-cit-PABC)型接头，以平均3至4个半胱氨酰缀合至单甲基奥瑞他汀E(MMAE)，也称为RG-7596，或RO5541077-000))，如国际非专利药品名称(INN)列表110(WHO DrugInformation,第27卷,第4期,2016,第443页)所定义。维泊妥珠单抗也称为IUPHAR/BPS编号8404、KEGG编号D10761或CAS登记编号1313206-42-6。维泊妥珠单抗-piiq也可互换地称为“维泊妥珠单抗-piiq”、“huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE”或“DCDS4501A”。在一些实施例中，抗CD79b抗体(例如，抗CD79b ADC)包含SEQ ID NO:37的重链序列和SEQ ID NO:38的轻链序列。
在一些情况下，抗CD79b抗体药物缀合物包含下式：
其中Ab为抗CD79b抗体，其包含：(i)高变区-H1(HVR-H1)，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(iii)HVR-H3，其包含SEQ IDNO:23的氨基酸序列；(iv)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(v)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；以及(vi)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列，并且其中p介于1与8之间。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)VH结构域，其包含选自下列的至少一个、至少两个或全部三个VH HVR序列：(i)HVR-H1，其包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列，(ii)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列，以及(iii)HVR-H3，其包含选自SEQ ID NO:23的氨基酸序列；以及(b)VL结构域，其包含选自下列的至少一个、至少两个或全部三个VL HVR序列：(i)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列，(ii)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列，以及(iii)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含以下至少一者：(i)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列，和/或(ii)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含以下至少一者：HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列，和/或HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物包含人源化抗CD79b抗体。在一些实施例中，抗CD79b抗体包含如本文所提供的任何实施例中的HVR，并且进一步包括人受体框架，例如，人免疫球蛋白框架或人共有框架。在一些实施例中，人受体框架为人VLκ1(VLK1)框架和/或VH框架VHIII。在一些实施例中，人源化抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ IDNO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，人源化抗CD79b抗体包含：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列；(d)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(e)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(f)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79抗体，该抗体包含重链可变结构域(VH)序列，该重链可变结构域序列与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。在一些实施例中，与SEQ ID NO:27的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的VH序列包含相对于参考序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CD79b抗体药物缀合物保留与CD79b结合的能力。在一些实施例中，在SEQ ID NO:27中，共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，在SEQ ID NO:27中，共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在一些实施例中，取代、插入或缺失发生在HVR以外的区域(也即，在FR中，例如，SEQ ID NO:29至SEQ IDNO:32)。在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含SEQ IDNO:27的VH序列，包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VH包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-H1，其包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列；(b)HVR-H2，其包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列；和(c)HVR-H3，其包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗体包含轻链可变结构域(VL)序列，该轻链可变结构域序列与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的序列一致性。在某些实施例中，与SEQ ID NO:28的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％一致性的VL序列包含相对于参考序列的取代(例如，保守取代)、插入或缺失，但包含该序列的抗CD79b抗体药物缀合物保留与CD79b结合的能力。在某些实施例中，在SEQ ID NO:28中，共有1至10个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，在SEQ ID NO:28中，共有1至5个氨基酸被取代、插入和/或缺失。在某些实施例中，取代、插入或缺失发生在HVR以外的区域(也即，在FR中，例如，SEQ ID NO:33至SEQ IDNO:36)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含SEQ IDNO:28的VL序列，包括该序列的翻译后修饰。在一些实施例中，VL包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。在一些实施例中，VL包含选自下列的一个、两个或三个HVR：(a)HVR-L1，其包含SEQ ID NO:24的氨基酸序列；(b)HVR-L2，其包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列；和(c)HVR-L3，其包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含抗CD79b抗体，该抗体包含如本文提供的任何实施例中的VH和如本文提供的任何实施例中的VL。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体包含分别为SEQ ID NO:27和SEQID NO:28的VH和VL序列，包括那些序列的翻译后修饰。
在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含与本文所述的抗CD79b抗体结合相同表位的抗CD79b抗体。例如，在一些实施例中，抗体药物缀合物(例如，抗CD79b抗体药物缀合物)包含与包含SEQ ID NO:27的VH序列和SEQ ID NO:28的VL序列的抗CD79b抗体结合相同表位的抗CD79b抗体。
在一些实施例中，抗体药物缀合物包含抗CD79b抗体，该抗体为单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含本文所述的抗CD79b抗体的抗原结合片段，例如，Fv、Fab、Fab’、scFv、双抗体或F(ab’)2片段。在一些实施例中，抗体药物缀合物包含基本上全长的抗CD79b抗体，例如，IgG1抗体或如本文其他各处所述的其他抗体类型或同种型。可以使用重组方法和组合物来制备抗CD79b抗体药物缀合物，例如，如美国专利第4,816,567号中所述。
在一些情况下，根据上述任何实施例的抗CD79b抗体药物缀合物可单独地或组合地并入任何特征，如下文所述。
C.抗体格式
1.抗CD20/抗CD3双特异性抗体
抗CD20/抗CD3双特异性抗体的组分可以以多种构型彼此融合。示例性构型如图1所示。
在特定实施例中，包含在抗CD20/抗CD3双特异性抗体中的抗原结合部分为Fab分子。在一些实施例中，第一抗原结合部分、第二抗原结合部分、第三抗原结合部分等在本文中可分别称为第一Fab分子、第二Fab分子、第三Fab分子等。此外，在特定实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基组成的Fc结构域。
在一些实施例中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端。
在一个此类实施例中，第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至第一Fab分子的Fab重链的N末端。在一个具体的此类实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体基本上由第一Fab分子和第二Fab分子组成，Fc结构域由第一亚基和第二亚基以及任选的一个或多个肽接头构成，其中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端，且第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至第一Fab分子的Fab重链的N末端。图1G和1K中示意性地描绘了此类构型。另外，任选地，第一Fab分子的Fab轻链和第二Fab分子的Fab轻链可彼此融合。
在另一个实施例中，第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端。在一个具体的此类实施例中，抗体基本上由第一Fab分子和第二Fab分子组成，该Fc结构域由第一亚基和第二亚基以及任选的一个或多个肽接头构成，其中，第一Fab分子和第二Fab分子各自在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的亚基中的一者的N末端。图1A和1D中示意性地描绘了此类构型。第一Fab分子和第二Fab分子可直接或通过肽接头与Fc结构域融合。在一个特定实施例中，第一Fab分子和第二Fab分子各自通过免疫球蛋白铰链区与Fc结构域融合。在一个具体实施例中，免疫球蛋白铰链区为人IgG1铰链区，特别地，其中Fc结构域为IgG1 Fc结构域。
在其他实施例中，第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端。在一个此类实施例中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至第二Fab分子的Fab重链的N末端。在一个特定的此类实施例中，抗体基本上由第一Fab分子和第二Fab分子组成，Fc结构域由第一亚基和第二亚基以及任选的一个或多个肽接头构成，其中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至第二Fab分子的Fab重链的N末端，且第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端。图1H和1L中示意性地描绘了此类构型。另外，任选地，第一Fab分子的Fab轻链和第二Fab分子的Fab轻链可彼此融合。
Fab分子可直接融合至Fc结构域或彼此融合，或者通过肽接头融合至Fc或彼此融合，该肽接头包含一个或多个氨基酸，通常约2至20个氨基酸。肽接头为本领域中所已知的并且如本文所述。适合的非免疫原性肽接头包括例如(G4S)n、(SG4)n、(G4S)n或G4(SG4)n肽接头。“N”通常为1至10的整数，特别为2至4。在一个实施例中，该肽接头的长度为至少5个氨基酸；在一个实施例中，长度为5至100个氨基酸；在另一个实施例中，长度为10至50个氨基酸。在一个实施例中，该肽接头为(GxS)n或(GxS)nGm其中G＝甘氨酸，S＝丝氨酸，并且(x＝3，n＝3、4、5或6，且m＝0、1、2或3)或(x＝4，n＝2、3、4或5，且m＝0、1、2或3)，在一个实施例中，x＝4且n＝2或3，在另一个实施例中，x＝4且n＝2。在一个实施例中，该肽接头为(G4S)2。一种用于使第一Fab分子和第二Fab分子的Fab轻链彼此融合的特别合适的肽接头为(G4S)2。一种适用于连接第一Fab片段和第二Fab片段的Fab重链的示例性肽接头包含序列(D)-(G4S)2。另一个适合的这些接头包含序列(G4S)4。另外，接头可包含免疫球蛋白铰链区(的一部分)。特别是，在其中Fab分子与Fc结构域亚基的N末端融合的情况下，可通过包含附加的肽接头或不含附加的肽接头的免疫球蛋白铰链区或其一部分融合。
可使用能够与靶细胞抗原特异性结合的具有单个抗原结合部分(诸如Fab分子)的抗体(例如，如图1A、1D、1G、1H、1K、1L所示)，特别是在预期高亲和力抗原结合部分结合后靶细胞抗原发生内在化的情况下。在这些情况下，针对特定靶细胞抗原的一种以上的抗原结合部分的存在可增强靶细胞抗原的内在化，从而降低其可用性。
然而，在多种其他情况下，具有包含两个或更多个对特定靶细胞抗原具特异性的抗原结合部分(诸如Fab分子)的抗体(例如，如图1B、1C、1E、1F、1I、1J、1M或1N所示)将是有利，例如有利于优化对靶位点的靶向或使靶细胞抗原交联。
因此，在特定实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含两个抗CD20结合部分，例如，两个靶向CD20的Fab分子。在一个实施例中，两个靶向CD20的Fab分子为常规Fab分子。在一个实施例中，两个靶向CD20的Fab分子包含相同的重链和轻链氨基酸序列，并且具有相同的结构域排列(即，常规或交叉)。
在替代实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体包含两个抗CD3结合部分，例如，两个靶向CD3的Fab分子。在一个此类实施例中，两个靶向CD3的Fab分子皆为交叉Fab分子(一种Fab分子，其中Fab重链和轻链的可变结构域VH和VL或者恒定结构域CL和CH1彼此交换/替换)。在一个此类实施例中，两个靶向CD3的Fab分子包含相同的重链和轻链氨基酸序列，并且具有相同的结构域排列(即，常规或交叉)。
在一个实施例中，第三Fab分子在Fab重链的C末端与Fc结构域的第一亚基或第二亚基的N末端融合。
在特定实施例中，第二Fab分子和第三Fab分子各自在Fab重链的C末端与Fc结构域的亚基中的一者的N末端融合，并且第一Fab分子在Fab重链的C末端与第二Fab分子的Fab重链的N末端融合。在一个特定的此类实施例中，抗体基本上由第一Fab分子、第二Fab分子和第三Fab分子组成，该Fc结构域由第一亚基和第二亚基以及任选的一个或多个肽接头构成，其中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至第二Fab分子的Fab重链的N末端，且第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基的N末端，且其中，第三Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第二亚基的N末端。此类构型示意性地于图1B和1E(实施例，其中第三Fab分子为常规Fab分子并且与第二Fab分子相同)以及图1I和1M(实施例，其中第三Fab分子为交叉Fab分子并且优选与第一Fab分子相同)中描绘。第二Fab分子和第三Fab分子可直接或通过肽接头与Fc结构域融合。在一个特定实施例中，第二Fab分子和第三Fab分子各自通过免疫球蛋白铰链区与Fc结构域融合。在一个具体实施例中，免疫球蛋白铰链区为人IgG1铰链区，特别地，其中Fc结构域为IgG1 Fc结构域。另外，任选地，第一Fab分子的Fab轻链和第二Fab分子的Fab轻链可彼此融合。
在另一个实施例中，第二Fab分子和第三Fab分子各自在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的亚基中的一者的N末端，并且第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至第二Fab分子的Fab重链的N末端。在一个特定的此类实施例中，抗体基本上由第一Fab分子、第二Fab分子和第三Fab分子组成，该Fc结构域由第一亚基和第二亚基以及任选的一个或多个肽接头构成，其中，第一Fab分子在Fab重链的C末端融合至第二Fab分子的Fab重链的N末端，且第二Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第一亚基的N末端，且其中，第三Fab分子在Fab重链的C末端融合至Fc结构域的第二亚基的N末端。此类构型示意性地于图1C和1F(实施例，其中第三Fab分子为常规Fab分子并且与第二Fab分子相同)以及图1J和1N(实施例，其中第三Fab分子为交叉Fab分子并且与第一Fab分子相同)中描绘。第一Fab分子和第三Fab分子可直接或通过肽接头与Fc结构域融合。在一个特定实施例中，第二Fab分子和第三Fab分子各自通过免疫球蛋白铰链区与Fc结构域融合。在一个具体实施例中，免疫球蛋白铰链区为人IgG1铰链区，特别地，其中Fc结构域为IgG1 Fc结构域。另外，任选地，第一Fab分子的Fab轻链和第二Fab分子的Fab轻链可彼此融合。
在其中Fab分子在Fab重链的C末端通过免疫球蛋白铰链区融合至Fc结构域的亚基中每一者的N末端的抗体的构型中，两个Fab分子、铰链区和Fc结构域基本上形成免疫球蛋白分子。在特定实施例中，免疫球蛋白分子为IgG类免疫球蛋白。在一个甚至更特定的实施例中，免疫球蛋白为IgG1亚类免疫球蛋白。在另一个实施例中，免疫球蛋白为IgG4亚类免疫球蛋白。在一进一步特定实施例中，免疫球蛋白为人免疫球蛋白。在其他实施例中，免疫球蛋白为嵌合免疫球蛋白或人源化免疫球蛋白。
在一些抗体中，第一Fab分子的Fab轻链与第二Fab分子的Fab轻链彼此融合，任选地经由肽接头融合。根据第一Fab分子和第二Fab分子的构型不同，第一Fab分子的Fab轻链可在其C末端与第二Fab分子的Fab轻链的N末端融合，或第二Fab分子的Fab轻链可在其C末端与第一Fab分子的Fab轻链的N末端融合。第一Fab分子与第二Fab分子的Fab轻链的融合进一步减少了Fab重链与轻链的错配，并且也减少了表达一些抗体所需的质粒数量。
在某些实施例中，抗体包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab轻链可变区与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4))；和多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))。在一些实施例中，抗体进一步包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链可变区与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(1)-CL(1))，并且与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2))。在某些实施例中，多肽例如通过二硫键共价连接。
在某些实施例中，抗体包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链可变区与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4))；和多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))。在一些实施例中，抗体进一步包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab轻链可变区与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(1)-CH1(1))，且与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2))。在某些实施例中，多肽通过例如二硫键共价连结。
在一些实施例中，抗体包含多肽，其中，第一Fab分子的Fab轻链可变区与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第二Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VL(1)-CH1(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))。在其他实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链与第一Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(2)-CH1(2)-VL(1)-CH1(1)-CH2-CH3(-CH4))。
在一些实施例中的一些中，抗体进一步包含：第一Fab分子的交叉Fab轻链多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链可变区与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(1)-CL(1))，且与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2))。在一些实施例中的其他者中，抗体进一步包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链可变区与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VH(1)-CL(1)-VL(2)-CL(2))；或多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链多肽与第一Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))(在适当情况下)。
根据这些实施例的抗体可进一步包含(i)Fc结构域亚基多肽(CH2-CH3(-CH4))，或(ii)多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4))，且与第三Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(3)-CL(3))。在某些实施例中，多肽通过例如二硫键共价连结。
在一些实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与第二Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(1)-CL(1)-VH(2)-CH1(2)-CH2-CH3(-CH4))。在其他实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链与第一Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第一Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(2)-CH1(2)-VH(1)-CL(1)-CH2-CH3(-CH4))。
在一些实施例中的一些中，抗体进一步包含：第一Fab分子的交叉Fab轻链多肽，其中，第一Fab分子的Fab轻链可变区与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(1)-CH1(1))，且与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2))。在一些实施例中的其他者中，抗体进一步包含：多肽，其中，第一Fab分子的Fab轻链可变区与第一Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CH1(1)-VL(2)-CL(2))；或多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链多肽与第一Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第一Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CL(2)-VH(1)-CL(1))(在适当情况下)。
根据这些实施例的抗体可进一步包含(i)Fc结构域亚基多肽(CH2-CH3(-CH4))，或(ii)多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链与Fc结构域亚基共享羧基末端肽键(VH(3)-CH1(3)-CH2-CH3(-CH4))，且与第三Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(3)-CL(3))。在某些实施例中，多肽例如通过二硫键共价连接。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链与第二Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区取代)(VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第三Fab分子Fab重链与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)(VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含第三Fab分子的Fab轻链多肽(VL(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)(VH(3)-CH1(3)-VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含第三Fab分子的Fab轻链多肽(VL(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与第三Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含第三Fab分子的Fab轻链多肽(VL(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键，其继而与第三Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1)-VH(3)-CH1(3))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含第三Fab分子的Fab轻链多肽(VL(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链与第二Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第三Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第三Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第三Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)(VH(1)-CH1(1)-VL(2)-CH1(2)-VL(3)-CH1(3))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链可变区与第三Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第一Fab分子的Fab重链与第二Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与第三Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第三Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第三Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区取换)(VH(1)-CH1(1)-VH(2)-CL(2)-VH(3)-CL(3))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab轻链可变区与第三Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(3)-CH1(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab轻链可变区与第三Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第三Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第二Fab分子的Fab轻链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链可变区被轻链可变区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VL(3)-CH1(3)-VL(2)-CH1(2)-VH(1)-CH1(1))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab重链可变区与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(2)-CL(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链可变区与第三Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(VH(3)-CL(3))。
在某些实施例中，抗体包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab重链可变区与第三Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第三Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与第二Fab分子的Fab重链可变区共享羧基末端肽键，其继而与第二Fab分子的Fab轻链恒定区共享羧基末端肽键(即，第二Fab分子包含交叉Fab重链，其中，重链恒定区被轻链恒定区替换)，其继而与第一Fab分子的Fab重链共享羧基末端肽键(VH(3)-CL(3)-VH(2)-CL(2)-VH(1)-CH1(1))。在一些实施例中，抗体一步包含：多肽，其中，第二Fab分子的Fab轻链可变区与第二Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(2)-CH1(2))，并且与第一Fab分子的Fab轻链多肽共享羧基末端肽键(VL(1)-CL(1))。在一些实施例中，抗体进一步包含多肽，其中，第三Fab分子的Fab轻链可变区与第三Fab分子的Fab重链恒定区共享羧基末端肽键(VL(3)-CH1(3))。
根据上述任何实施例，抗体的组分(例如Fab分子、Fc结构域)可直接融合或通过各种接头融合，特别是通过本文所述或本领域中已知的包含一个或多个氨基酸(通常约2至20个氨基酸)的肽接头进行融合。适合的非免疫原性肽接头包括例如(G4S)n、(SG4)n、(G4S)n或G4(SG4)n肽接头，其中n通常为1至10，通常2至4的整数。
2.Fc结构域
抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物可包含由一对多肽链组成的Fc结构域，所述多肽链包含抗体分子的重链结构域。例如，免疫球蛋白G(IgG)分子的Fc结构域为二聚体，其每个亚基包含CH2和CH3 IgG重链恒定结构域。Fc结构域的两个亚基能够彼此稳定缔合。
在一个实施例中，Fc结构域为IgG Fc结构域。在特定实施例中，Fc结构域为IgG1Fc结构域。在另一个实施例中，Fc结构域为IgG4 Fc结构域。在更具体的实施例中，Fc结构域为IgG4 Fc结构域，其包含在位置S228(Kabat编号)处的氨基酸取代，特别是氨基酸取代S228P。该氨基酸取代减少体内IgG4抗体的Fab臂交换(参见Stubenrauch等人DrugMetabolism and Disposition 38,84-91(2010))。在一进一步特定实施例中，Fc结构域为人Fc结构域。
(i)促进异源二聚化的Fc结构域修饰
抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物可包含不同的组分(例如，抗原结合结构域)，这些组分融合至Fc结构域的两个亚基中的一者或另一者，因此Fc结构域的两个亚基典型地包含在两条不同的多肽链中。这些多肽的重组共表达和随后的二聚化导致两种多肽具有若干可能的组合。为改善重组生产中此类抗体的产率和纯度，在抗体的Fc结构域中引入促进所欲的多肽缔合的修饰将是有利。
因此，在特定实施例中，Fc结构域包含促进Fc结构域的第一亚基与第二亚基的缔合的修饰。人IgG Fc结构域的两个亚基之间最广泛的蛋白质-蛋白质相互作用位点在Fc结构域的CH3结构域中。因此，在一个实施例中，该修饰在Fc结构域的CH3结构域中。
若干种对Fc结构域的CH3结构域进行修饰以便增强异源二聚化的方法很好地描述于例如WO 96/27011、WO 98/050431、EP 1870459、WO 2007/110205、WO 2007/147901、WO2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO 2012058768、WO2013157954、WO 2013096291中。通常，在所有此类方法中，Fc结构域的第一亚基的CH3结构域和Fc结构域的第二亚基的CH3结构域都以互补的方式工程化，使得每个CH3结构域(或包含其的重链)可以不再与其自身同源二聚化，而是被迫与互补工程化的其他CH3结构域异源二聚化(使得第一和第二CH3结构域异源二聚化并且在两个第一或两个第二CH3结构域之间不形成同源二聚体)。这些用于改善重链异源二聚化的不同方法被视为与重链-轻链修饰(例如，Fab臂中的可变区或恒定区交换/替换，或在CH1/CL界面中引入带有相反电荷的带电氨基酸的取代基)结合的不同选择，其减少了轻链错配和Bence Jones型副产物。
在一个具体实施例中，所述促进Fc结构域的第一亚基和第二亚基缔合的修饰是所谓的“突起入孔”修饰，所述修饰包含在Fc结构域的两个亚基中的一个亚基中进行“突起”修饰并且在Fc结构域的两个亚基中的另一个亚基中进行“孔”修饰。
“突起入孔”技术描述于例如：US 5,731,168；US 7,695,936；Ridgway等人，ProtEng.9,617-621(1996)和Carter,JImmunol Meth.248,7-15(2001)中。通常，该方法涉及在第一多肽的界面处引入凸起(“突起”)并在第二多肽的界面中引入相应的空腔(“孔”)，使得所述凸起可以定位在所述空腔中，以便促进异二聚体的形成并阻碍同源二聚体的形成。通过用较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)替换第一多肽界面上的较小的氨基酸侧链来构建突起。通过将较大氨基酸侧链替换为较小的氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)，在第二多肽的界面中形成与突起具有相同或相近大小的互补空腔。
因此，在特定实施例中，在Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中，将氨基酸残基替换为具有较大侧链体积的氨基酸残基，从而在第一亚基的CH3结构域内产生突起，该突起可定位在第二亚基的CH3结构域内的空腔中，并且在Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中，将氨基酸残基替换为具有较小侧链体积的氨基酸残基，从而在第二亚基的CH3结构域内产生空腔，第一亚基的CH3结构域内的突起可定位在该空腔内。
优选地，该具有较大侧链体积的氨基酸残基选自由以下项组成的组：精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W)。
优选地，该具有较小侧链体积的氨基酸残基选自由以下项组成的组：丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和缬氨酸(V)。
可通过改变编码多肽的核酸(例如通过针对特定位点的突变或通过肽合成)来制备突起和空腔。
在具体实施例中，在Fc结构域的第一亚基的CH3结构域(“突起”亚基)中，在位置366处的苏氨酸残基被替换为色氨酸残基(T366W)，并且在Fc结构域的第二亚基的CH3结构域(“孔”亚基)中，在位置407处的酪氨酸残基被替换为缬氨酸残基(Y407V)。在一个实施例中，另外在Fc结构域的第二亚基中，位置366处的苏氨酸残基被替换为丝氨酸残基(T366S)，且位置368处的亮氨酸残基被替换为丙氨酸残基(L368A)(EU编号)。
在又进一步的实施例中，另外在Fc结构域的第一亚基中，于位置354处的丝氨酸残基被替换为半胱胺酸残基(S354C)或于位置356处的谷氨酸残基被替换为半胱胺酸残基(E356C)，且另外在Fc结构域的第二亚基中，于位置349处的酪氨酸残基被替换为半胱胺酸残基(Y349C)(EU编号)。引入这两个半胱胺酸残基导致在Fc结构域的两个亚基之间形成二硫键，从而进一步稳定二聚体(Carter，J Immunol Methods 248，7-15(2001))。
在特定实施例中，Fc结构域的第一亚基包含氨基酸取代S354C和T366W，且Fc结构域的第二亚基包含氨基酸取代Y349C、T366S、L368A和Y407V(EU编号)。
在特定实施例中，本文所述的CD3抗原结合部分融合至Fc结构域的第一亚基(包含“突起”修饰)。不希望受到理论的束缚，CD3抗原结合部分与Fc结构域的含突起亚基的融合将(进一步)最小化包含两种CD3抗原结合部分的双特异性抗体的产生(两个含突起多肽的空间位阻)。
可以设想将用于实施异源二聚化的CH3修饰的其他技术作为本发明的替代方案，并且这些技术描述于例如WO 96/27011、WO 98/050431、EP1870459、WO 2007/110205、WO2007/147901、WO 2009/089004、WO 2010/129304、WO 2011/90754、WO 2011/143545、WO2012/058768、WO 2013/157954、WO 2013/096291中。
在一个实施例中，替代性地使用EP 1870459 A1中所描述的异源二聚化方法。该方法基于在Fc结构域的两个亚基之间的CH3/CH3结构域界面的特定氨基酸位置引入带有相反电荷的氨基酸。一个优选实施例为(Fc结构域的)两个CH3结构域的一者中的氨基酸突变R409D和K370E；和Fc结构域的两个CH3结构域的另一者中的氨基酸突变D399K和E357K(EU编号)。
在另一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物可包含Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中的氨基酸突变T366W以及Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中的氨基酸突变T366S、L368A和Y407V，以及另外地，Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中的氨基酸突变R409D和K370E以及Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中的氨基酸突变D399K和E357K(EU编号)。
在另一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物可包含Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中的氨基酸突变S354C和T366W以及Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中的氨基酸突变Y349C、T366S、L368A和Y407V，或者抗体包含Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中的氨基酸突变Y349C和T366W以及Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中的氨基酸突变S354C、T366S、L368A和Y407V，以及另外地，Fc结构域的第一亚基的CH3结构域中的氨基酸突变R409D和K370E以及Fc结构域的第二亚基的CH3结构域中的氨基酸突变D399K和E357K(全部为EU编号)。
在一个实施例中，可替换使用WO 2013/157953中所述的异源二聚化方法。在一个实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变T366K，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变L351D(EU编号)。在另一个实施例中，第一CH3结构域进一步包含氨基酸突变L351K。在进一步的实施例中，第二CH3结构域进一步包含选自Y349E、Y349D和L368E的氨基酸突变(优选是L368E)(EU编号)。
在一个实施例中，可替换使用WO 2012/058768中所述的异源二聚化方法。在一个实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变L351Y、Y407A，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变T366A和K409F。在进一步的实施例中，第二CH3结构域包含位置T411、D399、S400、F405、N390或K392的进一步的氨基酸突变，所述突变选自例如：a)T411N、T411R、T411Q、T411K、T411D、T411E或T411W；b)D399R、D399W、D399Y或D399K；c)S400E、S400D、S400R或S400K；d)F405I、F405M、F405T、F405S、F405V或F405W；e)N390R、N390K或N390D；或f)K392V、K392M、K392R、K392L、K392F或K392E(EU编号)。在进一步的实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变L351Y和Y407A，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变T366V和K409F。在进一步的实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变Y407A，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变T366A和K409F。在进一步的实施例中，第二CH3结构域进一步包含氨基酸突变K392E、T411E、D399R和S400R(EU编号)。
在一个实施例中，可替代性地使用WO 2011/143545中所述的异源二聚化方法，例如，在选自368和409(EU编号)的位置处进行氨基酸修饰。
在一个实施例中，可替换使用WO 2011/090762中所述的异源二聚化方法，该方法同样使用上述的“突起入孔”技术。在一个实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变T366W，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变Y407A。在一个实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变T366Y，并且第二CH3结构域包含氨基酸突变Y407T(EU编号)。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物或抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物的Fc结构域属于IgG2亚类，且使用了WO 2010/129304中描述的异源二聚化方法。
在一个替代性实施例中，促进Fc结构域的第一亚基和第二亚基的缔合的修饰包含介导静电转向效应的修饰，例如PCT公开WO 2009/089004中所述。通常，该方法涉及用带电荷的氨基酸残基取代两个Fc结构域亚基的界面处的一个或多个氨基酸残基，使得同源二聚体形成变得在静电上不利，但异源二聚化在静电上有利。在一个此类实施例中，第一CH3结构域包含带负电荷的氨基酸对K392和N392的氨基酸取代(例如谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)，优选地是K392D或N392D)，并且第二CH3结构域包含带正电荷的氨基酸对D399、E356、D356或E357的氨基酸取代(例如赖氨酸(K)或精氨酸(R)，优选是D399K、E356K、D356K或E357K且更优选地是D399K和E356K)。在进一步的实施例中，第一CH3结构域进一步包含带负电荷的氨基酸对K409或R409的氨基酸取代(例如谷氨酸(E)或天冬氨酸(D)，优选地是K409D或R409D)。在进一步的实施例中，第一CH3结构域进一步或替代性地包含带负电荷的氨基酸(例如谷氨酸(E)或天冬氨酸(D))对K439和/或K370的氨基酸取代(EU编号)。
在又一个实施例中，可替代地使用WO 2007/147901中所述的异源二聚化方法。在一个实施例中，第一CH3结构域包含氨基酸突变K253E、D282K和K322D，且第二CH3结构域包含氨基酸突变D239K、E240K和K292D(EU编号)。
在又一个实施例中，可使用WO 2007/110205中所述的异源二聚化方法。
在一个实施例中，Fc结构域的第一亚基包含氨基酸取代K392D和K409D，且Fc结构域的第二亚基包含氨基酸取代D356K和D399K(EU编号)。
(ii)减少Fc受体结合和/或效应子功能的Fc结构域修饰
Fc结构域赋予抗体(诸如抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物的抗体)有利的药代动力学特性，包括有助于在靶组织内良好积累的长血清半衰期和有利的组织-血液分布比。然而，与此同时，这可能导致抗体不期望地靶向表达Fc受体的细胞，而非靶向优选的携带抗原的细胞。此外，Fc受体信号传导通路的共活化可能导致细胞因子释放，其与抗体可能具有的其他免疫刺激特性和抗体的长半衰期相结合，在系统施用后造成细胞因子受体的过度活化以及严重的副作用。
因此亲和力，在特定实施例中，与天然IgG1 Fc结构域相比，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物的Fc结构域表现出降低的与Fc受体的结合和/或降低的效应子功能。在一个此类实施例中，与天然IgG1 Fc结构域(或包含天然IgG1 Fc结构域的相应分子)相比，该Fc结构域(或包含该Fc结构域的分子，例如抗体)表现出小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％且最优选地小于5％的对Fc受体的结合亲和力，和/或与天然IgG1 Fc结构域(或包含天然IgG1 Fc结构域的相应分子)相比，表现出小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％且最优选地小于5％的效应子功能。在一个实施例中，Fc结构域(或包含该Fc结构域的分子，例如抗体)基本上不与Fc受体结合和/或诱导效应子功能。在特定实施例中，Fc受体为Fcγ受体。在一个实施例中，Fc受体为人Fc受体。在一个实施例中，Fc受体为活化Fc受体。在一个具体实施例中，Fc受体为活化人Fcγ受体，更具体地为人FcγRIIIa、FcγRI或FcγRIIa，最具体地为FcγRIIIa。在一个实施例中，效应子功能为选自CDC、ADCC、ADCP和细胞因子分泌组成的组的一者或多者。在特定实施例中，效应子功能为ADCC。在一个实施例中，与天然IgG1 Fc结构域相比，Fc结构域对新生Fc受体(FcRn)表现出基本类似的结合亲和力。当Fc结构域(或包含该Fc结构域的分子，例如抗体)表现出大于约70％、特别是大于约80％、更特别是大于约90％的天然IgG1 Fc结构域(或包含IgG1 Fc结构域的相应分子)对FcRn的结合亲和力时，达到与FcRn的基本上类似的结合。
在某些实施例中，与非工程改造Fc结构域相比，经工程改造的Fc结构域具有降低的与Fc受体的结合亲和力和/或降低的效应子功能。在特定实施例中，Fc结构域包含一种或多种氨基酸突变，其降低Fc结构域与Fc受体的结合亲和力和/或效应子功能。通常，在Fc结构域的两个亚基中的每个中都存在相同的一个或多个氨基酸突变。在一个实施例中，该氨基酸突变降低Fc结构域与Fc受体的结合亲和力。在一个实施例中，该氨基酸突变将Fc结构域与Fc受体的结合亲和力降低至少2倍、至少5倍或至少10倍。在存在多于一种降低氨基酸对Fc受体的结合亲和力的氨基酸突变的实施例中，这些氨基酸突变的组合可使Fc结构域对Fc受体的结合亲和力降低至少10倍、至少20倍或甚至至少50倍。在一些实施例中，与包含非工程改造的Fc结构域的相应分子相比，包含工程改造的Fc结构域的分子(例如，抗体)表现出小于20％、特别是小于10％、更特别是小于5％的与Fc受体的结合亲和力。在特定实施例中，Fc受体为Fcγ受体。在一些实施例中，Fc受体为人Fc受体。在一些实施例中，Fc受体为活化的Fc受体。于具体实施例中，Fc受体为活化的人Fcγ受体，更具体地为人FcγRIIIa、FcγRI或FcγRIIa，最具体地为人FcγRIIIa。优选地，减少与这些受体中的每个的结合。在一些实施例中，也降低与补体成分的结合亲和力，即与C1q的特异性结合亲和力。在一个实施例中，不降低与新生Fc受体(FcRn)的结合亲和力。当达到Fc结构域(或包含该Fc结构域的分子，例如抗体)表现出大于约70％的非工程改造形式的Fc结构域(或包含该非工程改造形式的Fc结构域的相应分子)与FcRn的结合亲和力时，基本上类似的与FcRn的结合，也即，Fc结构域与该受体的结合亲和力得以保持。Fc结构域或包含该Fc结构域的分子(例如，抗体)可表现出大于约80％和甚至大于约90％的此类亲和力。在某些实施例中，Fc结构域经工程改造的以具有突变，其相比于非工程改造的Fc结构域，具有降低的效应子功能。降低的效应子功能可包括但不限于以下项中的一种或多种：降低的补体依赖性细胞毒性(CDC)、降低的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、降低的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、减少的细胞因子分泌、减少的免疫复合物介导的抗原呈递细胞对抗原的摄取、减少的与NK细胞的结合、减少的与巨噬细胞的结合、减少的与单核细胞的结合、减少的与多形核细胞的结合、减少的直接信号传导诱导的细胞凋亡、减少的靶结合抗体的交联、减少的树突细胞成熟，或减少的T细胞致敏。在一个实施例中，降低的效应子功能选自由降低的CDC、降低的ADCC、降低的ADCP和减少的细胞因子分泌组成的组的一者或多者。在一个特定实施例中，降低的效应子功能为降低的ADCC。在一些实施例中，降低的ADCC是小于非工程改造的Fc结构域(或包含非工程改造的Fc结构域的相应分子)诱导的ADCC的20％。
在一个实施例中，降低该Fc结构域与Fc受体的结合亲和力和/或效应子功能的氨基酸突变为氨基酸取代。在一个实施例中，Fc结构域包含在选自由E233、L234、L235、N297、P331和P329(EU编号)组成的组的位置处的氨基酸取代。在更具体的实施例中，Fc结构域包含在选自由L234、L235和P329(EU编号)组成的组的位置处的氨基酸取代。在一些实施例中，Fc结构域包含氨基酸取代L234A和L235A(EU编号)。在一个此类实施例，Fc结构域为IgG1 Fc结构域，特别为人IgG1 Fc结构域。在一个实施例中，Fc结构域包含在位置P329处的氨基酸取代。在更具体的实施例中，氨基酸取代为P329A或P329G，特别是P329G(EU编号)。在一个实施例中，Fc结构域包含在位置P329处的氨基酸取代，以及在选自E233、L234、L235、N297和P331(EU编号)的位置处的进一步的氨基酸取代。在更具体的实施例中，该进一步的氨基酸取代为E233P、L234A、L235A、L235E、N297A、N297D或P331S。在特定实施例中，Fc结构域包含在位置P329、L234和L235(EU编号)处的氨基酸取代。在更特定的实施例中，Fc结构域包含氨基酸突变L234A、L235A和P329G(“P329G LALA”)。在一个此类实施例，Fc结构域为IgG1 Fc结构域，特别为人IgG1 Fc结构域。氨基酸取代的“P329G LALA”组合几乎完全消除了人IgG1 Fc结构域的Fcγ受体(以及补体)结合，如PCT公开号WO 2012/130831所述，其全文以引用方式并入本文。WO 2012/130831还描述了用于制备这些突变Fc结构域的方法和确定其性质(例如Fc受体结合或效应子功能)的方法。
IgG4抗体与IgG1抗体相比，表现出与Fc受体的降低的结合亲和力和降低的效应子功能。因此，在一些实施例中，Fc结构域为IgG4 Fc结构域，特別是人IgG4 Fc结构域。在一个实施例中，IgG4 Fc结构域包含在位置S228处的氨基酸取代，具体地为氨基酸取代S228P(EU编号)。为进一步降低其与Fc受体的结合亲和力和/或其效应子功能，在一个实施例中，IgG4Fc结构域包含在位置L235处的氨基酸取代，具体地为氨基酸取代L235E(EU编号)。在另一个实施例中，IgG4 Fc结构域包含在位置P329处的氨基酸取代，具体地为氨基酸取代P329G(EU编号)。在特定实施例中，IgG4 Fc结构域包含在位置S228、L235和P329处的氨基酸取代，具体地为氨基酸取代S228P、L235E和P329G(EU编号)。这些IgG4 Fc结构域突变体和其Fcγ受体结合性质描述于PCT公开号WO 2012/130831中，其全文以引用方式并入本文。
在特定实施例中，与天然IgG1 Fc结构域相比，表现出降低的与Fc受体的结合亲和力和/或降低的效应子功能的Fc结构域为包含氨基酸取代L234A、L235A和任选地包含P329G的人IgG1 Fc结构域或为包含氨基酸取代S228P、L235E和任选地包含P329G(EU编号)的人IgG4 Fc结构域。
在某些实施例中，已消除Fc结构域的N-糖基化。在一个此类实施例中，Fc结构域包含在位置N297处的氨基酸突变，特别是天冬酰胺被替换为丙氨酸(N297A)或天冬氨酸(N297D)或甘氨酸(N297G)的氨基酸取代(EU编号)。
除上文和PCT公开号WO 2012/130831中所述的Fc结构域以外，具有降低的Fc受体结合和/或效应子功能的Fc结构域还包括那些在Fc结构域残基238、265、269、270、297、327和329中的一者或多者处具有取代者(美国专利第6,737,056号)(EU编号)。这些Fc变体包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的两者或更多者处具有取代的Fc变体，包括所谓“DANA”Fc变体，其中残基265和297被丙氨酸取代(美国专利第7,332,581号)。
可使用本领域熟知的遗传或化学方法，通过氨基酸缺失、取代、插入或修饰来制备突变Fc结构域。遗传方法可包括编码DNA序列的位点特异性诱变、PCR、基因合成等。可通过例如测序来验证核苷酸变化是否正确。
与Fc受体的结合可易于通过ELISA确定，或通过表面等离振子共振(SPR)使用标准仪器例如BIAcore仪器(GE Healthcare)进行确定，并且Fc受体可通过例如重组表达来获得。替代性地，Fc结构域或包含Fc结构域的分子与Fc受体的结合亲和力可使用已知表达特定Fc受体的细胞系(例如表达FcγIIIa受体的人NK细胞)进行评估。
Fc结构域或包含Fc结构域的分子(例如，抗体)的效应子功能可通过本领域已知的方法测量的。适用于测量ADCC的分析描述于本文中。用以评估感兴趣的分子的ADCC活性的体外测定的其他示例于下列文献中描述：美国专利第5,500,362号；Hellstrom等人ProcNatl Acad Sci USA.83,7059-7063(1986)和Hellstrom等人Proc Natl Acad Sci USA.82,1499-1502(1985)；美国专利第5,821,337号；Bruggemann等人，J Exp Med 166,1351-1361(1987)。替代性地，可采用非放射性测定方法(参见例如：用于流式细胞术的ACTITM非放射性细胞毒性测定(CellTechnology，Inc.Mountain View，CA)；和CytoTox非放射性细胞毒性测定(Promega,Madison,WI))。用于这些分析的有用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤(NK)细胞。替代性地或另外地，例如，可在动物模型诸如Clynes等人，Proc Natl Acad Sci USA 95,652-656(1998)中公开者中评估目标分子的ADCC活性。
在一些实施例中，减少Fc结构域与补体成分的结合，具体地减少与C1q的结合。因此，在一些实施例中，其中，Fc结构域被工程化为具有降低的效应子功能，该降低的效应子功能包括降低的CDC。可实施C1q结合测定以确定Fc结构域或包含Fc结构域的分子(例如，抗体)能否结合C1q并因此具有CDC活性。参见例如WO 2006/029879和WO 2005/100402中的C1q和C3c结合ELISA。为评估补体活化，可实施CDC测定(参见例如：Gazzano-Santoro等人，JImmunol Methods 202,163(1996)；Cragg等人，Blood 101,1045-1052(2003)；和Cragg和Glennie,Blood 103,2738-2743(2004))。
3.取代、插入和缺失
在某些情况下，提供了具有一个或多个氨基酸取代的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。取代诱变的目标位点包括HVR和FR。保守性替换列于表4的“优选取代”标题下。表4中的“示例性取代”标题下提供了更多实质性变更，并且下文将参考氨基酸侧链类别进行进一步描述。可以将氨基酸取代引入目的抗体中，并且对产物进行所需活性(例如，保留/改善的抗原结合、降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC)筛选。
表4.示例性和优选的氨基酸取代
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氨基酸可根据常见的侧链特性进行分组：
(1)疏水性：正亮氨酸，Met，Ala，Val，Leu，Ile；
(2)中性亲水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；
(3)酸性：Asp，Glu；
(4)碱性：His，Lys，Arg；
(5)影响链取向的残基：Gly，Pro；
(6)芳香族：Trp，Tyr，Phe。
非保守取代需要将这些类别中的一类的成员交换为另一类的成员。
一种类型的取代变体涉及取代一个或多个亲代抗体(例如，人源化或人抗体)的高变区残基。通常，选择用于进一步研究的所得变体将相对于亲代抗体在某些生物学特性(例如提高亲和力、降低免疫原性)上具有修饰(例如，改善)和/或基本上保留亲代抗体的某些生物学特性。示例性取代变体是亲和力成熟的抗体，其可以方便地产生，例如，使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术，例如本文所述的那些。简言之，一个或多个HVR残基发生突变，并且变体抗体在噬菌体上展示并筛选出特定的生物活性(例如，结合亲和力)。
可以在HVR中进行更改(例如，取代)，以改善抗体亲和力。这些修改可以在HVR“热点”中进行，即由密码子编码的残基在体细胞成熟过程中经历高频率突变(参见例如Chowdhury，Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))和/或与抗原接触的残基，并测试所得变体VH或VL的结合亲和力。通过构建二级文库并从中重新选择进行的亲和力成熟已经在例如Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37(O’Brien等人主编，HumanPress，Totowa，NJ(2001))中描述。在亲和力成熟的一些实例中，通过多种方法(例如，易错PCR、链改组或寡核苷酸定向突变)中的任一者将多样性引入出于成熟目的而挑选的可变基因中。接着创建二级文库。随后对该文库进行筛选以鉴别具有所需亲和力的任何抗体变体。引入多样性的另一种方法涉及HVR定向方法，其中将若干HVR残基(例如，每次4-6个残基)随机化。参与抗原结合的HVR残基可例如使用丙氨酸扫描突变或建模来特异性地鉴别。具体而言，常常靶向CDR-H3和CDR-L3。
在某些实施例中，取代、插入或缺失可出现在一或多个HVR内，只要此类改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可在HVR中进行基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，如本文提供的保守性替换)。此类改变可以在HVR的抗原接触残基之外。在上文提供的VH和VL序列变体的某些实例中，每个HVR均未改变，或包括不超过一个、两个或三个氨基酸取代。
如Cunningham和Wells(1989)(Science，244:1081-1085)所述，用于鉴别可能诱变的抗体残基或区域的一种有用的方法称为“丙胺酸扫描诱变”。在此方法中，鉴定残基或一组靶残基(例如，带电残基，诸如Arg、Asp、His、Lys和Glu)并用中性或带负电的氨基酸(例如，丙氨酸或多丙氨酸)替换以确定抗体与抗原的相互作用是否受到影响。可在对初始取代展示功能敏感性的氨基酸位置引入其他取代。替代性地或附加地，利用抗原-抗体复合物的晶体结构鉴定抗体与抗原之间的接触点。可靶向或消除作为取代的候选的此类接触残基和相邻残基。可筛选变体以确定它们是否具备期望的特性。
氨基酸序列插入包括长度范围为一个残基至含有一百个或更多个残基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及一个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括具有N末端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其他插入变体包括与增加抗体的血清半衰期的酶(例如，对于ADEPT)或多肽的抗体的N末端或C末端的融合。
4.糖基化
在某些情况下，可改变本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体以增加或减少抗体糖基化的程度。向本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体中添加或去除糖基化位点可通过改变氨基酸序列以产生或去除一个或多个糖基化位点来完成。
在抗体包括Fc区的情况下，与其附接的糖类可以被改变。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含具有支链的双触角寡糖，所述双触角寡糖通常通过N-连接附接于Fc区的CH2结构域的Asn297。参见例如Wright等人，TIBTECH 15:26-32(1997)。寡糖可包括各种碳水化合物，例如，甘露糖、N-乙酰基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及附接至双触角寡糖结构的“主干”中的GlcNAc的岩藻糖。在一些实例中，对本发明的抗体中的寡糖进行修饰，以产生具有某些改善的特性的抗体变体。
在一种情况下，提供了具有缺少(直接或间接地)附接至Fc区的岩藻糖的碳水化合物结构的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。例如，此类抗体中的岩藻糖含量可以为1％至80％、1％至65％、5％至65％或20％至40％。岩藻糖的量是通过计算Asn297处的糖链中岩藻糖的相对于通过MALDI-TOF质谱法测得的附接至Asn297的所有糖结构(例如，复合物、杂合和高甘露糖结构)的总和的平均量来确定的，例如，如WO2008/077546中所述。Asn297是指位于Fc区中约297位的天冬酰胺残基(Fc区残基的EU编号)；然而，由于抗体中的微小序列变化，Asn297也可位于297位上游或下游约±3个氨基酸，即在294位和300位之间。此类岩藻糖基化变体可具有改善的ADCC功能。参见例如美国专利公开号US2003/0157108(Presta,L.)；US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺陷型”抗体变体有关的出版物的实例包括：US2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US2003/0115614；US2002/0164328；US 2004/0093621；US2004/0132140；US2004/0110704；US2004/0110282；US2004/0109865；WO 2003/085119；WO2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO 2005/053742；WO 2002/031140；Okazaki等人，J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系的实例包括蛋白岩藻糖基化缺陷的Lec13 CHO细胞(Ripka等人，Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；美国专利申请号US2003/0157108A1，Presta,L；和WO 2004/056312 A1，Adams等人，尤其是在实例11中)；和敲除细胞系，诸如敲除α-1,6-岩藻糖基转移酶基因FUT8的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等人，Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.等人,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO 2003/085107)。
鉴于上述，在一些情况下，本发明的方法包括在分级剂量递增给药方案的背景下包含去向受试者施用糖基化位点突变的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体。在一些实例中，去糖基化位点突变减少抗体的效应子功能。在一些实例中，去糖基化位点突变为取代突变。在一些实例中，抗体包含Fc区的一个取代突变，其减少了效应子功能。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297、L234、L235和/或D265(EU编号)处。在一些实例中，取代突变选自由以下项组成的组：N297G、N297A、L234A、L235A、D265A和P329G。在一些实例中，取代突变位于氨基酸残基N297处。在一个优选实例中，取代突变为N297A。
进一步提供了具有两分型的寡糖的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体变体，例如，其中附接至抗体的Fc区的双角寡糖被GlcNAc两分。此类抗体变体可具有减少的岩藻糖基化和/或改善的ADCC功能。这些抗体变体的示例描述于例如WO2003/011878；美国专利第6,602,684号；和U.S.2005/0123546中。还提供了在附接至Fc区的寡糖中具有至少一个半乳糖残基的抗体变体。这些抗体变体可具有改善的CDC功能。这些抗体变体描述于例如WO 1997/30087、WO 1998/58964和WO 1999/22764中。
5.抗体衍生物
在某些情况下，本文提供的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体经进一步修饰以包含本领域已知且容易获得的额外非蛋白质部分。适用于抗体的衍生化的部分包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)以及葡聚糖或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、聚环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇和其混合物。由于其在水中的稳定性，聚乙二醇丙醛在制造中可具有优势。聚合物可具有任何分子量，并且可以具有支链或不具有支链。附接于抗体的聚合物的数目可变化，并且如果附接了多于一个聚合物，那么它们可以是相同或不同的分子。通常，可基于以下考虑因素测定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型，包括但不限于抗体待改善的特定特性或功能、抗体衍生物是否将用于限定条件下的疗法等。
在另一个实例中，提供了抗体和可通过暴露于辐射而选择性地加热的非蛋白质性部分的缀合物。在一个实例中，非蛋白质部分是碳纳米管(Kam等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102:11600-11605(2005))。辐射可具有任何波长，并且包括但不限于对普通细胞没有伤害，但是将非蛋白质部分加热至抗体-非蛋白质部分附近的细胞被杀死的温度的波长。
6.重组生产方法
本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体可以使用重组方法和组合物产生，例如，如美国专利号4,816,567中所述，该专利通过引用并入整体本文。
为了重组产生抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，分离编码抗体的核酸并将其插入一种或多种载体中，以在宿主细胞中进一步克隆和/或表达。可以使用常规程序来容易地对此类核酸进行分离和测序(例如，使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异性结合的寡核苷酸探针)。
用于克隆或表达编码抗体的载体的合适宿主细胞包括本文所述的原核或真核细胞。例如，可以在细菌中产生抗体，特别是当不需要糖基化和Fc效应子功能时。有关抗体片段和多肽在细菌中的表达，参见例如美国第5,648,237、5,789,199和5,840,523号专利。(另见Charlton，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，Humana Press，Totowa，NJ，2003)，第245-254页，其中描述了抗体片段在大肠杆菌中的表达。)在表达后，抗体可与细菌细胞糊中的可溶性部分分离，并可经过进一步纯化。
除了原核生物外，诸如丝状真菌或酵母等真核微生物也是用于编码抗体的载体的合适克隆或表达宿主，所述真核微生物包括这样的真菌和酵母菌株，其糖基化途径已经“人源化”，从而导致产生具有部分或完全人糖基化模式的抗体。参见：Gerngross，Nat.Biotech.22:1409-1414(2004)；和Li等人，Nat.Biotech.24:210-215(2006)。
用于表达糖基化抗体的合适的宿主细胞也来源于多细胞生物(无脊椎动物和脊椎动物)。无脊椎动物细胞的实例包括植物和昆虫细胞。已鉴别出许多杆状病毒毒株，其可与昆虫细胞联合使用，特别是用于转染草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞。
植物细胞培养物也可以用作宿主。参见例如，美国专利第5,959,177号、第6,040,498号、第6,420,548号、第7,125,978号和第6,417,429号(描述在转基因植物中生产抗体的PLANTIBODIESTM技术)。
脊椎动物细胞也可用作宿主。例如，适于在悬浮液中生长的哺乳动物细胞系可能是有用的。有用的哺乳动物宿主细胞系的其他实例为由SV40转化的猴肾CV1系(COS-7)；人胚肾系(293或293细胞，如例如在Graham等人J.Gen Virol.36:59(1977)中所述)；幼仓鼠肾细胞(BHK)；小鼠塞尔托利氏细胞(TM4细胞，如例如在Mather，Biol.Reprod.23:243-251(1980)中所述)；猴肾细胞(CV1)；非洲绿猴肾细胞(VERO-76)；人宫颈癌细胞(HELA)；犬肾细胞(MDCK)；布法罗大鼠肝细胞(BRL 3A)；人肺细胞(W138)；人肝细胞(Hep G2)；小鼠乳腺肿瘤细胞(MMT 060562)；TRI细胞，如Mather等人，Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982)所述；MRC 5细胞；和FS4细胞。其他有用的哺乳动物宿主细胞系包括中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，其包括DHFR-CHO细胞(Urlaub等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:4216(1980))；并且骨髓瘤细胞系，诸如Y0、NS0和Sp2/0。关于适用于抗体产生的某些哺乳动物宿主细胞系的综述，参见，例如：Yazaki和Wu，Methods in Molecular Biology，第248卷(B.K.C.Lo主编，HumanaPress，Totowa,NJ)，第255-268页(2003)。
7.免疫缀合物
本发明还提供包含本发明的抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体的免疫缀合物或抗体药物缀合物，其结合(化学键合)至一种或多种细胞毒性剂诸如化疗剂或药物、生长抑制剂、毒素(例如来源于细菌、真菌、植物或动物的蛋白毒素、酶活性毒素或其片段)或放射性同位素。
在一些情况下，免疫缀合物为抗体-药物缀合物(ADC)，其中抗体缀合至一种或多种药物，该药物包括但不限于澳瑞他汀诸如单甲基澳瑞他汀药物部分DE和DF(MMAE和MMAF)(参见美国专利第5,635,483号、第5,780,588号、第7,498,298号和第8,088,378号)；美登木素类(参见美国专利第5,208,020号和5,416,064号和欧洲专利EP 0 425 235 B1)；多拉他汀；加利车霉素(calicheamicin)或其衍生物(参见美国专利第5,712,374号、第5,714,586号、第5,739,116号、第5,767,285号、第5,770,701号、第5,770,710号、第5,773,001号和第5,877,296号；Hinman等人，Cancer Res.53:3336-3342(1993)；和Lode等人Cancer Res.58:2925-2928(1998))；蒽环类药物，诸如柔红霉素或多柔比星(参见Kratz等人CurrentMed.Chem.13:477-523(2006)；Jeffrey等人，Bioorganic&Med.Chem.Letters 16:358-362(2006)；Torgov等人，Bioconj.Chem.16:717-721(2005)；Nagy等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:829-834(2000)；Dubowchik等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 12:1529-1532(2002)；King等人，J.Med.Chem.45:4336-4343(2002)；和美国专利第6,630,579号)；甲氨蝶呤；长春地碱；紫杉烷，诸如多西他赛、紫杉醇、拉罗他赛、替塞他赛和奥他紫杉醇；单端孢菌素和CC1065。
在另一种情况下，免疫缀合物包含缀合至酶活性毒素或其片段的本文所述的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，所述酶活性毒素或其片段包括但不限于白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa))、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-次黄嘌呤、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制剂、姜黄素、巴豆毒素、肥皂草(Sapaonariaofficinalis)抑制剂、明胶、丝林霉素(mitogellin)、局限曲霉素、酚霉素、依诺霉素和单端孢菌素。
在另一种情况下，免疫缀合物包含缀合至放射性原子以形成放射性缀合物的本文所述的抗CD79b抗体和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体。多种放射性同位素可用于产生放射性缀合物。示例包括211At、131I、125I、90Y、186Re、188Re、153Re、212Bi、32P、212Pb和Lu的放射性同位素。当放射性缀合物用于检测时，它可能包含用于闪烁显像研究的放射性原子，例如，tc99m或I123，或用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像，mri)的自旋标记物，诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以使用多种双功能蛋白偶联剂，诸如N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、亚氨基硫杂环戊烷(IT)、亚氨基酯的双官能衍生物(诸如己二酸二甲酯盐酸盐)、活性酯(诸如辛二酸二琥珀酰亚胺基酯)、醛(诸如戊二醛)、双叠氮基化合物(诸如双(对叠氮基苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双-(对重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)制备抗体和细胞毒剂的结合物。例如，蓖麻毒蛋白免疫毒素可如Vitetta等人，Science 238:1098(1987)中所阐述进行制备。碳-14标记的1-异硫氰基苄基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)为一种示例性螯合剂，用于将放射性核苷酸缀合至抗体。参见WO94/11026。接头可以为促进细胞中细胞毒性药物释放的“可切割接头”。例如，可以使用对酸不稳定的接头、肽酶敏感的接头、对光不稳定的接头、二甲基接头或含二硫键的接头(Chari等人，Cancer Res.52:127-131(1992)；美国专利号5,208,020)。
本文的免疫缀合物或ADC明确考虑但不限于用交联剂制备的此类缀合物，包括但不限于市售的(例如来自Pierce Biotechnology,Inc.(Rockford,IL.,U.S.A))的BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、磺基-EMCS、磺基-GMBS、磺基-KMUS、磺基-MBS、磺基-SIAB、磺基-SMCC和磺基-SMPB以及SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。
替代性地，本文所述的任何抗体(例如，抗CD20/抗CD3双特异性抗体)可以为裸抗体。
D.额外治疗剂
在一些情况下，本文所述的方法包括将双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79bADC与额外治疗剂一起施用。额外治疗剂的示例包括生物调节剂、化疗剂、PD-1轴结合拮抗剂和治疗性抗体。在一些情况下，与一种或多种额外治疗剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC的施用可以在施用额外一种或多种治疗剂之前、同时和/或之后进行；所有这些都被视为共同施用。在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC的施用以及额外治疗剂的共同施用或暴露于放疗可彼此发生在约一个月内，或发生在约一周、两周或三周内，或发生在约一天、两天、三天、四天、五天或六天内。
在一些情况下，与一种或多种生物调节剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
在一些情况下，与奥滨尤妥珠单抗共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。在一些情况下，与奥滨尤妥珠单抗和一种或多种生物调节剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
在一些情况下，与一种或多种化疗剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
在一些情况下，与一种或多种化疗剂和一种或多种生物调节剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
在一些情况下，与一种或多种化疗剂和一种或多种治疗性抗体的组合共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。在特定情况下，与利妥昔单抗(CAS#：174722-31-7)、环磷酰胺(CAS#：50-18-0)、多柔比星(CAS#：23214-92-8)、泼尼松(CAS#：53-03-2)(R-CHP)共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
在一些情况下，一种或多种额外治疗剂可以降低细胞因子释放综合征(CRS)的发生率或严重程度。在一些情况下，一种或多种额外治疗剂可以预防与CRS相关的症状。在特定情况下，用于降低CRS的发生率或严重程度或预防与CRS相关的症状的额外治疗剂为皮质类固醇(例如地塞米松(CAS#：50-02-2)、泼尼松(CAS#：53-03-2)或甲泼尼龙(CAS#：83-43-2))或IL-6R拮抗剂(例如托珠单抗(tocilizumab)、西鲁库单抗(sarilumab)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061)、萨利特珠单抗(satralizumab)(SA-237)和其变体)。
在一些情况下，治疗剂的其他示例包括抗组胺药(例如，盐酸苯海拉明，CAS#：147-24-0)、解热剂(例如扑热息痛；CAS#：103-90-2)或降低血尿酸水平的治疗剂(例如别嘌呤醇，CAS#：315-30-0；或拉布立酶，CAS#：134774-45-1)。
1.化疗剂
在一些情况下，与一种或多种化疗剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。化疗剂的示例包括可用于治疗癌症的化合物，该癌症为诸如CD20阳性细胞增殖性疾患(例如，B细胞增殖性疾患(例如，复发性或难治性B细胞增殖性疾患)，例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL；例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL；例如，1级FL、2级FL、3级FL(例如，3a级FL、3b级FL))或转化FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)或边缘区淋巴瘤(MZL))，例如复发性或难治性NHL(例如，复发性或难治性DLBCL、复发性或难治性FL、复发性或难治性MCL，或边缘区淋巴瘤(MZL)))。
2.PD-1轴结合拮抗剂
在一些情况下，与PD-1轴结合拮抗剂共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-1结合拮抗剂。在一些实例中，PD-1结合拮抗剂为抗PD-1抗体。多种抗PD-1抗体可用于本文公开的方法和用途。在本文的任意实例中，PD-1抗体可以结合人PD-1或其变体。在一些实例红，抗PD-1拮抗剂抗体为单克隆抗体。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体为选自由以下项组成的组的抗体片段：Fab、Fab’、Fab’-SH、Fv、scFv和(Fab’)2片段。在一些实例中，抗PD-1拮抗剂抗体为人源化抗体。在其他实例中，抗PD-1抗体为人抗体。示例性抗PD-1拮抗剂抗体包括纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗、MEDI-0680、PDR001(spartalizumab)、REGN2810(西米单抗，cemiplimab)、BGB-108、普罗格利单抗(prolgolimab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、多塔利单抗(dostarlimab)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、派安普利单抗(penpulimab)、CS1003、HLX10、SCT-I10A、zimberelimab、巴替利单抗(balstilimab)、杰诺单抗(genolimzumab)、BI754091、西利单抗(cetrelimab)、YBL-006、BAT1306、HX008、布格利单抗(budigalimab)、AMG404、CX-188、JTX-4014、609A、Sym021、LZM009、F520、SG001、AM0001、ENUM 244C8、ENUM388D4、STI-1110、AK-103和hAb21。在一些实例中，抗PD-1抗体为纳武单抗(CAS登记号：946414-94-4)。纳武单抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，也称为MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558和是WO 2006/121168中所述的抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为派姆单抗(CAS登记号：1374853-91-4)。派姆单抗(Merck)，也称为MK-3475、Merck 3475、派姆单抗、SCH-900475和/>是WO 2009/114335所述的抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体是MEDI-0680(AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680是人源化IgG4抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体是PDR001(CAS登记号1859072-53-9；Novartis)。PDR001是人源化IgG4抗PD-1抗体，可阻断PD-L1和PD-L2与PD-1的结合。在一些实例中，抗PD-1抗体为REGN2810(Regeneron)。REGN2810是人抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为BGB-108(BeiGene)。在一些实例中，抗PD-1抗体为BGB-A317(BeiGene)。在一些实例中，抗PD-1抗体为JS-001(Shanghai Junshi)。JS-001是人源化抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为STI-A1110(Sorrento)。STI-A1110是人抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为INCSHR-1210(Incyte)。INCSHR-1210是人IgG4抗PD-1抗体。在一些实例中，抗PD-1抗体为PF-06801591(Pfizer)。在一些实例中，抗PD-1抗体是TSR-042(也称为ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。在一些实例中，抗PD-1抗体为AM0001(ARMO Biosciences)。在一些实例中，抗PD-1抗体是ENUM 244C8(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8是抗PD-1抗体，可抑制PD-1功能而不阻断PD-L1与PD-1的结合。在一些实例中，抗PD-1抗体是ENUM388D4(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4是抗PD-1抗体，可竞争性抑制PD-L1与PD-1的结合。在一些情况下，抗PD-1抗体包含WO 2015/112800、WO 2015/112805、WO2015/112900、US20150210769、WO2016/089873、WO 2015/035606、WO 2015/085847、WO2014/206107、WO 2012/145493、US 9,205,148、WO 2015/119930、WO 2015/119923、WO2016/032927、WO 2014/179664、WO 2016/106160和WO 2014/194302所述的抗PD-1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域。
在其他情况下，PD-1结合拮抗剂为免疫粘附素(例如，包含融合至恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的免疫粘附素)。在其他情况下，PD-1结合拮抗剂为AMP-224。AMP-224，也称为B7-DCIg，为PCT公开号WO 2010/027827和WO 2011/066342中所述的PD-L2-Fc融合可溶性受体。
在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L1结合拮抗剂。在一些实例中，PD-L1结合拮抗剂为抗PD-L1抗体。本文考虑并描述了多种抗PD-L1抗体。在本文的任意实例中，分离的抗PD-L1抗体可以结合人PD-L1，例如，UniProtKB/Swiss-Prot登记号Q9NZQ7-1中所示的人PD-L1，或其变体。在一些实例中，抗PD-L1抗体能够抑制PD-L1和PD-1之间和/或PD-L1和B7-1之间的结合。在一些实例中，抗PD-L1抗体为单克隆抗体。在一些情况下，抗PD-L1抗体为选自由以下项组成的组的抗体片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv和(Fab')2片段。在一些实例中，抗PD-L1抗体为人源化抗体。在一些实例中，抗PD-L1抗体为人抗体。示例性抗PD-L1抗体包括阿特珠单抗、MDX-1105、MEDI4736(德瓦鲁单抗(durvalumab))、MSB0010718C(阿维单抗(avelumab))、SHR-1316、CS1001、恩弗利单抗(envafolimab)、TQB2450、ZKAB001、LP-002、CX-072、IMC-001、KL-A167、APL-502、柯希利单抗(cosibelimab)、洛达利单抗(lodapolimab)、FAZ053、TG-1501、BGB-A333、BCD-135、AK-106、LDP、GR1405、HLX20、MSB2311、RC98、PDL-GEX、KD036、KY1003、YBL-007、HS-636、LY3300054(Eli Lilly)、STI-A1014(Sorrento)和KN035(Suzhou Alphamab)。在一些实例中，抗PD-L1抗体包含可切割部分或接头，当被切割时(例如，通过肿瘤微环境中的蛋白酶)，该部分或接头活化抗体抗原结合结构域以使其能够结合其抗原，例如，通过除去非结合的空间部分。在一些实例中，抗PD-L1抗体是CX-072(CytomX Therapeutics)。在一些实例中，抗PD-L1抗体包含US20160108123、WO 2016/000619、WO 2012/145493、美国专利号9,205,148、WO 2013/181634或WO 2016/061142所述的抗PD-L1抗体的六个HVR序列(例如，三个重链HVR和三个轻链HVR)和/或重链可变结构域和轻链可变结构域。可用于本发明方法的抗PD-L1抗体的实例和其制备方法描述于国际专利申请公开号WO 2010/077634和美国专利号8,217,149，其各自通过引用的方式以其整体并入本文。
在一些实例中，PD-1轴结合拮抗剂为PD-L2结合拮抗剂。在其他情况下，PD-L2结合拮抗剂为抗PD-L2抗体(例如，人、人源化或嵌合抗PD-L2抗体)。在一些情况下，PD-L2结合拮抗剂为免疫粘附素。
3.治疗性抗体
在一些情况下，与治疗性抗体共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79bADC。
例如，在特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b抗体药物缀合物可以与奥滨尤妥珠单抗或托珠单抗/>共同施用，其中首先向受试者施用奥滨尤妥珠单抗/>或托珠单抗然后单独施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如，受试者用奥滨尤妥珠单抗/>或托珠单抗进行预处理)。
在另一种特定情况下，双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC可以与托珠单抗共同施用，其中首先向受试者施用托珠单抗然后单独施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体(例如，受试者用托珠单抗/> 进行预处理)。
在一些情况下，与抗CD19抗体药物缀合物、抗CD22抗体药物缀合物、抗CD45抗体药物缀合物或抗CD32抗体药物缀合物共同施用双特异性抗CD20/抗CD3抗体和抗CD79b ADC。
IV.组合疗法
本发明提供用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患(例如B细胞增殖性疾患(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)(例如，复发性和/或难治性NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)或套细胞淋巴瘤(MCL)(例如，复发性或难治性(MCL))、或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL))的受试者的方法，包括向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物和/或抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如以分次剂量递增给药方案施用。在一些情况下，本方法用于治疗患有复发性和/或难治性NHL(例如，侵袭性NHL(例如，复发性和/或难治性DLBCL、复发性和/或难治性FL、复发性和/或难治性FL、或复发性和/或难治性MCL))的受试者。在一些情况下，受试者在一种或多种(例如，一种、两种、三种、四种、五种或更多种)先前疗法(例如，一种或多种先前全身疗法，例如一种或多种先前全全身疗法(例如，一种或多种包含施用蒽环类药物的先前全身疗法)、一种或多种先前干细胞疗法、或一种或多种先前CAR-T细胞疗法)之后，在有记录的自该疗法结束起持续至少6个月的反应历史(例如，完全缓解或部分缓解)之后复发。在一些情况下，受试者对任何先前疗法皆为难治性(例如，对先前疗法没有反应，或在完成疗法的最后一个剂量后的6个月内出现进展)。因此，在一些实施例中，本给药方案为二线疗法。在一些实施例中，本给药方案为三线疗法。在一些实施例中，受试者患有转化FL，其对于转化FL的标准疗法为难治性。在一些实施例中，FL为分级FL(例如，1、2、3a或3b级FL)。
在一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患例如B细胞增殖性疾患(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、或CNSL)的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg。在特定实施例中，C2D1为约10mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C2D1为约16mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C2D1为约30mg。
在一些实施例中，第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。在一些实施例中，第一和第二给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，第一和第二给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期或十个额外周期)。在特定实施例中，给药方案包括十个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为介于约0.1mg/kg至约2.4mg/kg之间(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括四个至十个额外给药周期(例如，四个额外周期、五个额外周期、六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、或十个额外周期)，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在一些实施例中，给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括介于二个至十个之间的额外给药周期(例如，两个额外周期、三个额外周期、四个额外周期、五个额外周期、六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、或十个额外周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。在一些实施例中，在包括双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的大约第1天(±1天)向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个或更多个额外给药周期(例如，六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、十个额外周期或更多)，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四个(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括六个给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中六个额外给药周期中的不超过四个(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在特定实施例中，给药方案包括十个给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中十个额外给药周期中的不超过四个(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在特定实施例中，给药方案包括十个额外给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中不超过十个额外给药周期(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期、五个额外周期、六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、或十个另外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患例如B细胞增殖性疾患(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、或CNSL)的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和(ii)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1和C1D2各自在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后向受试者施用，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括：(i)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；以及(ii)双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C2D1为约10mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C2D1为约16mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C2D1为约30mg。
在一些实施例中，第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。在一些实施例中，第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2。在一些实施例中，在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1。在一些实施例中，在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在第二给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。在特定实施例中，第一和第二给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在特定实施例中，第一和第二给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括一个或多个额外给药周期。在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期或十个额外周期)。在特定实施例中，给药方案包括十个额外给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为14天(例如，14±3天)给药周期。在一些实施例中，额外给药周期为21天(例如，21±3天)给药周期。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为介于约0.1mg/kg至约2.4mg/kg之间(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为约1.8mg/kg。在一些实施例中，在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。在一些实施例中，给药方案包括四个至十个额外给药周期(例如，四个额外周期、五个额外周期、六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、或十个额外周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
在一些实施例中，这些额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括介于二个至十个之间的额外给药周期(例如，两个额外周期、三个额外周期、四个额外周期、五个额外周期、六个额外周期、七个额外周期、八个额外周期、九个额外周期、或十个额外周期)，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在特定实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。在一些实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。在一些实施例中，在包括双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的大约第1天(±1天)向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
在一些实施例中，给药方案包括六个至十个额外给药周期(例如，六个额外给药周期、七个额外给药周期、八个额外给药周期、九个额外给药周期或十个额外给药周期)，其中六个至十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，以及其中六个至十个额外给药周期中的不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括六个给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中六个额外给药周期中的不超过四个(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。在一些实施例中，给药方案包括十个给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，且其中十个额外给药周期中的不超过四个(例如，一个额外周期、两个额外周期、三个额外周期、或四个额外周期)包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
在另一方面，本发明的特征在于一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患例如B细胞增殖性疾患(例如，NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、或CNSL)的受试者的方法，该方法包括以包括八个或更多个给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg。在一些实施例中，双特异性抗体的C2D1至C12D1为大约等量的。在特定实施例中，C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。在特定实施例中，C2D1为约10mg。在特定实施例中，C2D1为约16mg。在特定实施例中，C2D1为约30mg。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1为大约等量的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。在特定实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2。在一些实施例中，在每个给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1至C12D1。在一些实施例中，在第一给药周期的第2天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1，并且在包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1。在特定实施例中，每个给药周期为14天(±3天)给药周期。在特定实施例中，每个给药周期为21天(±3天)给药周期。
在一些实施例中，在抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后施用双特异性抗体的C1D1。在一些实施例中，在施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1之后大约六天施用双特异性抗体的C1D1。在一些实施例中，分别在第一给药周期的第8天或前后(±1天)以及第15天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C1D1以及双特异性抗体的C1D2。在一些实施例中，在每个给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用双特异性抗体的C2D1至C12D1。在一些实施例中，在第一给药周期的第1天或前后(±1天)施用抗CD79b抗体缀合物的C1D1，并且在包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天或前后(±1天)向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1。在特定实施例中，每个给药周期为14天(±3天)给药周期。在特定实施例中，每个给药周期为21天(±3天)给药周期。
在一些实施例中，给药方案包括在完成给药方案的12个给药周期之后的额外再治疗方案。在一些实施例中，额外再治疗方案包括12个额外给药周期，其中：(a)第一额外给药周期包括：(i)双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中双特异性抗体的C13D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C13D2为约10mg；以及(ii)抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；(b)第二至第六额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；并且(c)第七至第12额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1为约10mg、约16mg或约30mg。在一些实施例中，抗CD79b抗体缀合物的每个单一剂量C13D1至C18D1为介于约0.1mg/kg至约2.4mg/kg之间(例如，约0.1mg/kg至约2.2mg/kg、约0.1mg/kg至约2.0mg/kg、约0.5mg/kg至约2.2mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.2mg/kg、约1.2mg/kg至约2.2mg/kg、约1.4mg/kg至约2.2mg/kg、约1.6mg/kg至约2.2mg/kg、约1.8mg/kg至约2.0mg/kg、约0.1mg/kg至约1.6mg/kg、约0.5mg/kg至约1.6mg/kg、或约1mg/kg至约1.8mg/kg；例如，约1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.6mg/kg、或约1.8mg/kg)。
在一些实施例中，额外再治疗方案包括12个额外给药周期，其中(a)第一额外给药周期包括：(i)在第一额外给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和在第一额外给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中双特异性抗体的C13D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C13D2为约10mg；以及(ii)在第一额外给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；(b)第二至第六额外给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)以及抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；并且(c)第七至第12额外给药周期各自包括双特异性抗体之单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中在每个额外给药周期的第1天(±1天)施用双特异性抗体的C14D1至C24D1，且在每个额外给药周期的第1天(±1天)施用抗CD79b抗体药物缀合物的C14D1至C18D1，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C13D1至C18D1为约1.8mg/kg。
在一些实施例中，在给药方案的12个给药周期完成与额外再治疗方案的12个额外给药周期开始之间存在等待期。在一些实施例中，等待期在约一周到约八周之间(例如，约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周)。在一些实施例中，额外再治疗方案的每个额外给药周期为14天(±3天)给药周期。在一些实施例中，额外再治疗方案的每个额外给药周期为21天(±3天)给药周期。
在一些实施例中，本发明特征化的方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化疗剂。在一些实施例中，一种或多种化疗剂包括环磷酰胺、多柔比星(doxorubicin)和利妥昔单抗(rituximab)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为托珠单抗(tocilizumab)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。在一些实施例中，皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙和地塞米松。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为抗组胺药。在一些实施例中，抗组胺药为苯海拉明(diphenhydramine)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂包括别嘌呤醇和拉布立酶(rasburicase)。在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为解热剂。在一些实施例中，本发明特征化的方法进一步包括向受试者施用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)。
在一些实施例中，双特异性抗体是经静脉内施用的。在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物是经静脉内施用的。
在一些实施例中，如果在同一天施用双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物，则在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后施用双特异性抗体。在一些实施例中，在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约60至120分钟之间(例如，约60至110分钟之间、约60至100分钟之间、约60至90分钟之间、约60至80分钟之间、约60至70分钟之间、约70至100分钟之间、约80至100分钟之间、约90至100分钟之间、约75至105分钟之间、或约85至95分钟之间；例如，约60分钟、约70分钟、约80分钟、约85分钟、约88分钟、约90分钟、约92分钟、约95分钟、约100分钟、约110分钟或约120分钟)施用双特异性抗体。在特定实施例中，在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体。
在一些实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物在一个或多个给药周期中的剂量可因药物相关毒性(即，观察到的不良事件)而减少。在特定实施例中，由于药物相关毒性(即，观察到的不良事件)，抗CD79b抗体药物缀合物的剂量可减少至约1.4mg/kg或约1.0mg/kg。
在一些实施例中，一种或多种额外治疗剂为奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)。在一些实施例中，在双特异性抗体施用之前施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在双特异性抗体施用之前至少约一小时(例如，约一小时、约两小时、约三小时、约四小时、约六小时、约八小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时)施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在双特异性抗体施用之前至少约一天(例如，约一天、约两天、约三天、约四天、约五天、约六天或约七天)施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在双特异性抗体施用之前约七天施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，作为单一剂量施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，以约1000mg的单一剂量施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，仅作为一次性治疗施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，以约1000mg的第一剂量和约1000mg的第二剂量施用奥滨尤妥珠单抗。在一些实施例中，在同一天施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量和第二剂量。在一些实施例中，在施用双特异性抗体的C1D1之前约7天施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量和第二剂量。在一些实施例中，在不同天施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量和第二剂量。在一些实施例中，在双特异性抗体的C1D1施用之前约七天施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量，并且在双特异性抗体的C1D1施用之前约一天施用奥滨尤妥珠单抗的第二剂量。
在另外的实施例中，根据本文所述的任何实施例进行双特异性抗体(例如，格菲妥单抗)与抗CD79b抗体药物缀合物(ADC；例如，维泊妥珠单抗)递增给药。在另一个实施例中，如本文所述，用抗CD20抗体预处理预期以本文提供的方法治疗的受试者。
在一些情况下，上述方法包括与进一步的化疗剂和/或抗体-药物缀合物(ADC)一起施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，与一种或多种选自环磷酰胺和多柔比星的额外化疗剂共同施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，与ADC共同施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，与CHOP共同施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体，其中长春新碱替换为ADC。在特定情况下，与R-CHP共同施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体。
在一些情况下，上述方法包括与皮质类固醇一起施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体。在一些情况下，皮质类固醇为地塞米松(CAS#：50-02-2)、泼尼松(CAS#：53-03-2)或甲泼尼龙(CAS#：83-43-2)。
本文描述的发明的任何方法可用于治疗CD20阳性细胞增殖性疾患，例如B细胞增殖性疾患/恶性肿瘤。特别地，可根据本文所述的方法用双特异性抗CD20/抗CD3抗体治疗的B细胞增殖性疾患包括但不限于非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，其可为复发性或难治性DLBCL，以及其他癌症，包括生发中心B细胞样(GCB)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B细胞样(ABC)DLBCL、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、急性骨髓性白血病(AML)、边缘区淋巴瘤(MZL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、瓦尔登斯特伦的巨球蛋白血症(WM)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、B细胞前淋巴细胞白血病、脾脏边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、脾淋巴瘤/白血病、无法分类的脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病变体、重链疾病(α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病)、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤、粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿淋巴结边缘区淋巴瘤、小儿滤泡性淋巴瘤、原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、CNS的原发性DLBCL、原发性皮肤DLBCL、腿型的EBV阳性的老年人DLBCL、与慢性炎症相关的DLBCL、淋巴瘤样肉芽肿、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、血管内大B细胞淋巴瘤、ALK阳性大B细胞淋巴瘤、浆母细胞淋巴瘤、HHV8相关多中心卡斯特莱曼病引起的大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤：B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于DLBCL与经典霍奇金氏淋巴瘤之间的中间特征。B细胞增殖性疾患的进一步示例包括但不限于多发性骨髓瘤(MM)；低度/滤泡性NHL；小淋巴细胞性(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高级别免疫母细胞性NHL；高级别淋巴母细胞性NHL；高级别非核裂小细胞NHL；巨块病变NHL；AIDS相关淋巴瘤；慢性粒细胞性白血病；和移植后淋巴增殖性疾患(PTLD)。在特定情况下，B细胞增殖性疾患可以为NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、或CNSL)。
本文所述的方法可能不适用于患有慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、里氏转化、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤的患者。
对于用抗CD79b ADC和抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗的患有CD20阳性细胞增殖性疾患例如B细胞增殖性疾患(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性或难治性MCL))、或CNSL)的受试者，本文所述的方法可导致可接受的安全特性。在一些情况下，相对于使用非分次给药方案用抗CD79b ADC和抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行的治疗或相对于使用抗CD20/抗CD3双特异性抗体但不使用抗CD79b ADC进行的治疗，在使用本发明的分次剂量递增给药方案在用抗CD79b ADC和抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗之后，使用本文所述的方法的治疗导致其发生率和/或严重性可接受的不良事件，诸如细胞因子驱动的毒性(例如，细胞因子释放综合征(CRS))、输注相关反应(IRR)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、神经毒性、严重肿瘤溶解综合征(TLS)、中性粒细胞减少症、血小板减少症、肝酶升高和/或中枢神经系统(CNS)毒性。
在一些实施例中，患有R/R NHL(例如，R/R DLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件发生率为小于或等于约50％(例如，小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％、小于或等于约10％、小于或等于约5％、或小于或等于约1％；例如，介于约0％至约50％之间、介于5％至约40％之间、介于5％至约20％之间、介于5％至约10％之间、介于20％至约50％之间、介于30％至约40％之间、介于20％至约40％之间、介于15％至约35％之间、介于15％至约25％之间、介于35％至约50％、或介于约25％至约50％之间；例如，约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约1％或约0％)。在特定实施例中，患有R/R NHL(例如，R/R DLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件的发生率为小于或等于约20％。在特定实施例中，患有R/R NHL(例如，R/R DLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件的发生率为小于或等于约10％。在特定实施例中，患有R/R NHL(例如，R/R DLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件的发生率小于或等于约5％。在特定实施例中，患有R/R NHL(例如，R/RDLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件的发生率为小于或等于约3％。在特定实施例中，患有R/R NHL(例如，R/R DLBCL)的受试者群体中的级别≥3的神经或CNS不良事件的发生率为小于或等于约1％。
在一些情况下，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天(±1天)施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg，并且，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1和C1D2各自为约1.8mg/kg。
在一些情况下，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；以及(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
在一个实施例中，其中描述的方法的双特异性抗体包括至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含TYAMN(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIRSKYNNYATYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含HGNFGNSYVSWFAY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含GSSTGAVTTSNYAN(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含GTNKRAP(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含ALWYSNLWV(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列；并且
双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
在一个实施例中，双特异性抗体包含与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列；以及与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含(a)VH结构域，其包含SEQID NO:7的氨基酸序列，和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
在一个实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗。
在一些情况下，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗以及格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天(±1天)施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg，并且，其中维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
在一些情况下，本发明的特征在于一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向受试者施用维泊妥珠单抗以及格菲妥单抗，其中：(a)第一给药周期包括：(i)在第一给药周期的第8天(±1天)施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天(±1天)施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；以及(ii)在第一给药周期的第2天(±1天)施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且(c)第七至第12给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量C7D1且不包括维泊妥珠单抗的施用，并且，其中在每个给药周期的第1天(±1天)施用格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，且在每个给药周期的第1天(±1天)施用维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1，并且，其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
本文所述的方法在患有R/R NHL的受试者群体中可导致至少约20％(例如，至少25％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，20-100％之间、40-100％之间、60-100％之间、80-100％之间、20-80％之间、20-60％之间、20-40％之间、40-80％之间、40-60％之间、30-50％之间、或35-45％之间；例如约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约50％、约60％或更高)的完全缓解率。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的完全缓解率为约42％。本文所述的方法在患有R/R NHL的受试者群体中可导致至少约30％(例如，至少35％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，30-100％之间、50-100％之间、70-100％之间、30-90％之间、30-70％之间、30-50％之间、40-80％之间、40-60％之间、45-55％之间、或35-45％之间；例如约30％、约35％、约40％、约45％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约55％、约60％、约70％或更高)的总缓解率。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的总缓解率为约50％。
本文所述的方法在患有R/R MCL的受试者群体中可导致至少约60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、70-90％之间、80-90％之间、80-100％之间、或90-100％之间；例如约60％、约70％、约75％、约80％、约83％、约85％、约87％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或更高)的完全缓解率。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的完全缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的完全缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的完全缓解率为约100％。本文所述的方法在患有R/R MCL的受试者群体中可导致至少约60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、70-90％之间、80-90％之间、80-100％之间、或90-100％之间；例如约60％、约70％、约75％、约80％、约83％、约85％、约87％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或更高)的总缓解率。在特定实施例中，患有R/R NHL的受试者群体中的总缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的总缓解率为至少约85％。在特定实施例中，患有R/R MCL的受试者群体中的总缓解率为约100％。
本文所述的方法在患有R/R DLBCL的受试者群体中可导致至少约60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，60-100％之间、70-100％之间、80-100％之间、90-100％之间、60-90％之间、60-80％之间、60-70％之间、60-65％之间、65-75％之间、或75-85％之间；例如约60％、约61％、约62％、约65％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约80％、约85％、约90％或更高)的完全缓解率。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约60％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约65％。在特定实施例中，患有R/RDLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约70％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约75％。
本文所述的方法在患有R/R DLBCL的受试者群体中可导致至少约60％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％；例如，介于60-100％之间、介于70-100％之间、介于85-97％之间、介于85-95％之间、介于85-90％之间、介于85-87％之间、介于90-95％之间、介于93-97％之间、介于80-100％之间、介于85-100％之间、介于87-100％之间、介于90-100％之间、介于95-100％之间、介于60-90％之间、介于60-80％之间、介于60-70％之间、介于60-65％之间、介于65-75％之间、介于70-90％之间、或介于75-85％之间；例如，约60％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约70％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约80％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约97％、约98％、约99％或更高)的总缓解率。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约65％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约73％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约75％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约85％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的总缓解率为约86％。
本文所述的方法在患有R/R DLBCL的受试者群体中可导致至少约35％(例如，至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、或至少90％；例如，30-100％之间、50-100％之间、50-90％之间、70-100％之间、35-90％之间、35-70％之间、35-50％之间、40-80％之间、40-60％之间、45-55％之间、或35-45％之间；例如，约35％、约40％、约45％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约55％、约60％、约70％、约75％、约80％、约85％或更高)的完全缓解率。在一些实施例中，完全缓解率为至少45％。在一些实施例中，完全缓解率为至少55％。在一些实施例中，完全缓解率为至少75％。在一些实施例中，完全缓解率为至少85％。在一些实施例中，完全缓解率为至少90％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约46％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约52％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的完全缓解率为约86％。在一些实施例中，完全缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。在一些实施例中，客观缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。在一些实施例中，完全缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。在一些实施例中，客观缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。
在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施例中，受试者群体中的各受试者为人。在一些实施例中，受试者参考群体中的各受试者为人。在一些实施例中，受试者或受试者群体已接受至少两次先前全身疗法(例如，两种、三种、四种、五种、六种或更多种先前全身疗法)。在一些实施例中，受试者或受试者群体不符合自体干细胞移植(SCT)的条件(例如，受试者或受试者群体中的各受试者不符合移植条件)。
V CRS风险缓解策略
本发明涉及抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物的新给药方案，特别是格菲妥单抗和维泊妥珠单抗，其导致可接受的安全性和功效特征，特别是关于细胞因子释放综合征相关的副作用。
涉及T细胞活化的双特异性抗体疗法与细胞因子释放综合征(CRS)相关。CRS为潜在的危及生命的综合症状，由免疫效应细胞或靶细胞在过度和持续的免疫反应过程中过度释放细胞因子引起。CRS可由多种因素触发，包括感染有毒病原体，或由活化或增强免疫反应的药物引起，从而导致明显和持续的免疫反应。
无论诱发因素如何，严重或危及生命的CRS均为医疗紧急情况。若管理不成功，则可能导致严重的残疾或致命后果。目前的临床管理侧重于治疗受试者体征和症状，提供支持性护理，且尝试使用高剂量皮质类固醇来抑制炎症反应。然而，此方法并非总是成功的，尤其在后期干预的情况下。此外，类固醇可能对T细胞功能产生负面影响，其可能降低免疫调节疗法在癌症治疗中的临床益处。
A.CRS症状和分级
CRS可根据Lee等人,Blood,124:188-195,2014或Lee等人,Biol Blood MarrowTransplant，25(4):625-638,2019建立的改良细胞因子释放综合征分级系统进行分级，如表5中所述。除了诊断标准外，表5和6也提供且引用基于其严重程度的CRS管理建议，包括使用皮质类固醇和/或抗细胞因子疗法进行早期干预。
表5.细胞因子释放综合征分级系统
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Lee 2014标准：Lee等人,Blood,124:188-195,2014。
ASTCT共识分级：Lee等人,Biol Blood Marrow Transplant,25(4):625-638,2019。
a低剂量升压药：低于表5所示剂量的单一升压药。
b高剂量升压药：如表5中所定义。
*发烧定义为体温≥38℃，不可归因于任何其他原因。对于接着解热或抗细胞因子疗法(诸如托珠单抗或类固醇)的CRS患者，不再需要发烧来对后续CRS严重程度进行分级。在此情况下，CRS分级由低血压和/或缺氧驱动。
CRS级别由更严重事件确定：不可归因于任何其他原因的低血压或缺氧。例如，39.5℃的体温、需要1种升压药的低血压和需要低流量鼻插管的缺氧被归为3级CRS。
低流量鼻插管定义为以≤6L/分钟输送氧气。低流量还包括漏气氧气输送，有时用于儿科。高流量鼻插管定义为以>6L/分钟输送氧气。
表6.高剂量升压药
min＝分钟；VASST＝加压素和败血性休克试验。
a VASST升压药当量方程式：去甲肾上腺素当量剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺(μg/kg/min)÷2]+[肾上腺素(μg/min)]+[去氧肾上腺素(μg/min)÷10]。
轻度至中度CRS和/或输注相关反应(IRR)的表现可包括诸如发烧、头痛和肌痛等症状，且可按指示使用镇痛药、解热药和抗组胺药对症治疗。CRS和/或IRR的严重或危及生命的表现，诸如低血压、心动过速、呼吸困难或胸部不适，应按指示采用支持和复苏措施积极治疗，包括使用大剂量皮质类固醇、IV输液、入住重症监护室和其他支持措施。严重CRS可能与其他临床后遗症有关，诸如播散性血管内凝血、毛细血管渗漏综合征或巨噬细胞活化综合征(MAS)。基于免疫的疗法所致的严重或危及生命的CRS的护理标准尚未确定；已经公布了使用抗细胞因子疗法(诸如托珠单抗)的病例报告和建议(Teachey等人,Blood，121:5154-5157,2013；Lee等人,Blood,124:188-195,2014；Maude等人,New Engl J Med，371:1507-1517,2014)。
B.用于CRS缓解的给药方案
本文所述的方法和用途为被施用抗CD79b ADC和双特异性抗CD20/抗CD3抗体的患有CD20阳性细胞增殖性疾患例如B细胞增殖性疾患(例如NHL(例如，复发性和/或难治性NHL、DLBCL(例如，复发性和/或难治性DLBCL)、FL(例如，复发性和/或难治性FL或转化FL)、或MCL(例如，复发性和/或难治性MCL))、或CNSL)的受试者群体提供针对细胞因子释放综合征的可接受的安全特性。
例如，在一些实施例中，受试者群体表现出小于或等于约60％(例如，小于或等于约55％；例如，介于约0％至约60％之间、介于约10％至约60％之间、介于约20％至约60％之间、介于约30％至约60％之间、介于约40％至约60％之间、介于约50％至约60％之间、介于约55％至约60％之间、介于约50％至约55％之间、介于约40％至约55％之间、介于约30％至约55％之间、介于约20％至约55％之间、或介于约10％至约55％之间；例如，约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％或约60％)的细胞因子释放综合征发生率。在一些实施例中，受试者群体表现出小于或等于约50％(例如，小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％、小于或等于约10％、小于或等于约5％、或小于或等于约1％；例如，介于约0％至约50％之间、介于5％至约40％之间、介于5％至约20％之间、介于5％至约10％之间、介于20％至约50％之间、介于30％至约40％之间、介于20％至约40％之间、介于15％至约35％之间、介于15％至约25％之间、介于35％至约50％、或介于约25％至约50％之间；例如，约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约1％或约0％)的细胞因子释放综合征发生率。在特定实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约55％。在特定实施例中，受试者群体中细胞因子释放综合征发生率为约55％。
在一些实施例中，受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约50％(例如，小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％，小于或等于约10％，小于或等于约5％，或小于或等于约1％；例如，在约0％至约50％之间，约5％至约40％、约5％至约20％、约5％至约10％、约20％至约50％、约30％至约40％、约20％至约40％约15％至约35％、约15％至约25％、约35％至约50％或约25％至约50％；例如约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约1％或约0％)。在一些实施例中，受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约20％。在特定实施例中，受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约10％。在特定实施例中，受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约5％。
在一些实施例中，该群体的受试者患有R/R DLBCL。在一些实施例中，患有R/RDLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约50％(例如，小于或等于约40％、小于或等于约30％、小于或等于约20％，小于或等于约10％，小于或等于约5％，或小于或等于约1％；例如，在约0％至约50％之间，约5％至约40％、约5％至约20％、约5％至约10％、约20％至约50％、约30％至约40％、约20％至约40％、约15％至约35％、约15％至约25％、约35％至约50％或约25％至约50％；例如约50％、约45％、约40％、约35％、约30％、约25％、约20％、约15％、约10％、约5％、约1％或约0％)。在一些实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约20％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约10％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约5％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约3％。在特定实施例中，患有R/R DLBCL的受试者群体中的级别≥3的细胞因子释放综合征发生率为小于或等于约1％。
C.用抗CD20抗体预处理
在一方面，用抗CD20抗体预处理预期用本文提供的方法治疗的受试者。在一个实施例中，抗CD20抗体为利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗。在特定实施例中，抗CD20抗体为奥滨尤妥珠单抗(建议INN,WHO Drug Information，第26卷，第4期，2012，第453页)。如本文所用，奥滨尤妥珠单抗为GA101的同义词。商品名为或/>该版本取代了所有以前的版本(例如，第25卷，第1期，2011，第75-76页)，并且以前称为阿夫土珠单抗(afutuzumab)(建议INN,WHO Drug Information，第23卷，第2期，2009年，第176页；第22卷，第2期，2008年，第124页)。在一个实施例中，抗CD20抗体是托珠单抗(tositumomab)。
奥滨尤妥珠单抗是一种人源化糖基工程改造II型抗CD20 mAb，与CD20抗原以高亲和力结合，诱导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、低补体依赖性细胞毒性(CDC)活性以及高直接细胞死亡诱导。使用预处理(Gpt)可以帮助快速消耗外周血和次级淋巴器官两者中的B细胞，从而降低通过T细胞活化治疗剂的强全身性T细胞活化所致的高度相关不良事件(AE)的风险(例如，CRS)，同时支持T细胞活化治疗剂的暴露水平，该暴露水平从开始给药起就足够高以介导肿瘤细胞消除。迄今为止，在正在进行的奥滨尤妥珠单抗临床试验中，已经在数百名患者中评估并管理奥滨尤妥珠单抗的安全性(包括细胞因子释放)。最后，除了支持T细胞活化治疗剂(诸如抗CD20/抗CD3双特异性抗体，特别是格菲妥单抗)的安全性外，Gpt也将会帮助防止针对这些独特分子的抗药物抗体(ADA)的形成。
在一些实施例中，Gpt或用奥滨尤妥珠单抗预处理包括在施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体之前施用奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗。在一些实施例中，奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗的施用是在抗CD20/抗CD3双特异性抗体施用之前至少约1天(例如，之前至少2天、之前至少3天、之前至少4天、之前至少5天、之前至少6天、之前至少7天、之前至少1.5周、之前至少2周、之前至少3周、或之前至少4周；例如，之前1天至3天之间、之前1天至5天之间、之前1天至7天之间、之前1天至14天、之前1天至21天、之前3天至7天之间、之前5天至10天之间、之前7天至14天之间、之前7天至21天之间、之前14天至21天之间、或之前7天至28天；例如，之前约1天、之前约2天、之前约3天、之前约4天、之前约5天、之前约6天、之前约7天、之前约14天、之前约21天、或之前约28天)发生。在特定实施例中，在抗CD20/抗CD3双特异性抗体施用之前约1天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗。在另一个特定实施例中，在抗CD20/抗CD3双特异性抗体施用之前约7天(±1天)施用奥滨尤妥珠单抗或利妥昔单抗。在一个实施例中，作为一次性治疗施用奥滨尤妥珠单抗。在一个实施例中，以约1000mg的剂量一次性施用奥滨尤妥珠单抗。
D.用托珠单抗预处理或管理CRS相关症状
CRS与高IL-6含量相关(Panelli等人，J Transl Med,2:17,2004；Lee等人，Blood,124:188-195,2014；Doessegger与Banholzer，Clin Transl Immunology,4:e39,2015)，且IL-6与CRS的严重程度相关，患有严重或危及生命的CRS(NCI CTCAE 4级或5级)的患者的IL-6含量比未经历CRS或经历较轻CRS反应(NCI CTCAE 0至3级)的患者高得多(Chen等人，JImmunol Methods,434:1-8,2016)。
托珠单抗是一种重组人源化抗人单克隆抗体，针对可溶性和膜结合IL-6R，抑制IL-6介导的信号传导(参见，例如，WO 1992/019579，其通过引用整体并入本文)。美国食品药品监督管理局已经批准托珠单抗用于治疗成人以及2岁及以上儿童患者的严重或危及生命的CAR-T细胞诱导的CRS。初步临床数据(Locke等人,Blood,130:1547,2017)表明，托珠单抗预防可通过在细胞因子释放之前阻断IL-6受体信号来降低CAR-T细胞诱导的CRS的严重程度。因此，托珠单抗预用药也可降低与双特异性抗体疗法相关的CRS的频率或降低其严重程度。可与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙利姆单抗(sarilumab)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061)、SA-237和其变体。
在其他方面，有效量的托珠单抗作为预用药施用，例如在施用双特异性抗CD20/抗CD3双特异性抗体之前向受试者施用。托珠单抗作为预用药施用可能会降低CRS的频率或严重程度。在一些方面，托珠单抗作为预用药在第1周期中施用，例如在双特异性抗CD20/抗CD3双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、第二剂量(C1D2)和/或第三剂量(C1D3)之前施用。在一些方面，托珠单抗以约1mg/kg至约15mg/kg，例如约4mg/kg至约10mg/kg，例如约6mg/kg至约10mg/kg，例如约8mg/kg的单一剂量经静脉内向受试者施用。在一些方面，托珠单抗以约8mg/kg的单一剂量经静脉内向该受试者施用。可与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙利姆单抗(sarilumab)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061)、SA-237和其变体。
例如，在一方面，抗CD20/抗CD3双特异性抗体与托珠单抗共同施用，其中首先向受试者施用托珠单抗且双特异性抗体随后单独施用(例如，受试者用托珠单抗/>预处理)。
在另一方面，在用抗CD20/抗CD3双特异性抗体治疗的受试者中，施用托珠单抗以治疗或减轻与CRS相关的症状。若受试者在施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体后具有存在广泛合并症的2级或更高级别的CRS事件，则该方法可进一步包括向受试者施用IL-6R拮抗剂(例如，抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)的第一剂量来管理2级或更高级别的CRS事件，同时中止用抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行的治疗。在一些实例中，第一剂托珠单抗以约8mg/kg的剂量经静脉内向受试者施用。可与托珠单抗组合使用的其他抗IL-6R抗体包括沙利姆单抗(sarilumab)、沃巴利珠单抗(vobarilizumab)(ALX-0061)、SA-237和其变体。在一些情况下，若2级CRS事件在两周内消退为≤1级CRS事件，则该方法进一步包括重新开始用降低剂量的抗CD20/抗CD3双特异性抗体进行治疗。在一些实例中，若事件发生在输注期间或输注后24小时内，则降低的剂量为前一周期的初始输注速率的50％。在另一方面，若2级或更高级别的CRS事件在治疗该2级或更高级别CRS事件的症状的24小时内未消退或恶化为≥3级CRS事件，则该方法可进一步包括向受试者施用IL-6R拮抗剂(例如抗IL-6R抗体，例如托珠单抗)的一个或多个(例如，一个、二个、三个、四个、五个或更多个)额外剂量来管理2级或≥3级CRS事件。在一些特定情况下，若2级或更高级别CRS事件在治疗该2级或更高级别CRS事件的症状的24小时内未消退或恶化为≥3级CRS事件，则该方法可进一步包括向受试者施用托珠单抗的一个或多个额外剂量来管理2级或≥3级CRS事件。在一些实例中，一个或多个额外剂量的托珠单抗以约1mg/kg至约15mg/kg，例如约4mg/kg至约10mg/kg，例如约6mg/kg至约10mg/kg，例如约8mg/kg的剂量静脉内向受试者施用。/>
E.用于CRS风险缓解的其他预处理
在一个实施例中，本文提供的治疗方案进一步包括在抗CD20/抗CD3双特异性抗体和/或抗CD79b抗体药物缀合物施用之前施用预用药。在一个实施例中，预用药包括皮质类固醇(诸如，例如泼尼松龙、地塞米松或甲泼松龙)、扑热息痛/对乙酰氨基酚和/或抗组胺药(例如，苯海拉明)。在一个实施例中，预用药在抗CD20/抗CD3双特异性抗体施用之前至少60分钟施用。在一个实施例中，治疗方案进一步包括在格菲妥单抗施用之前施用预用药。在实施例中，预用药包括皮质类固醇(诸如，例如泼尼松龙、地塞米松或甲泼尼龙)、解热剂(诸如，例如扑热息痛/对乙酰氨基酚)和/或抗组胺药(例如，苯海拉明)。在一个实施例中，受试者是在抗CD20/抗CD3双特异性抗体之前接受皮质类固醇预用药。已经表明，相对于甲泼尼龙，使用地塞米松的预用药降低了用地塞米松预处理的小鼠中格菲妥单抗诱导的细胞因子水平。因此，在一个实施例中，皮质类固醇为地塞米松。在一个实施例中，在格菲妥单抗施用之前至少60分钟施用预用药。在一个实施例中，在每一次格菲妥单抗施用之前至少60分钟施用预用药。在另一个实施例中，用皮质类固醇进行之前在第一周期的第一剂量(C1D1)和第二剂量(C1D2)之前、在第二(C2D1)和第三(C3D1)周期的第一剂量之前施用预用药，并且对于其中目标剂量对于先前周期中没有CRS的患者而言已经达到并被耐受两个剂量的后续周期，该预用药可任选。
在一个实施例中，在用抗CD20抗体(特别是奥滨尤妥珠单抗)进行的预处理施用之前至少60分钟施用预用药。
在一个实施例中，施用皮质类固醇以管理在抗CD20/抗CD3双特异性抗体(例如，格菲妥单抗)施用之后出现的任何相关不良事件。
VI施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b抗体药物缀合物
这些方法可涉及通过任何合适方式施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79bADC(和/或任何额外治疗剂)，包括肠胃外、肺内和鼻内，且若需要局部治疗，则包括病灶内施用。肠胃外输注包括静脉内、皮下、肌内、动脉内和腹膜内施用途径。在一些实施例中，通过静脉内输注施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC。
在一个实施例中，抗CD20/抗CD3双特异性抗体(特别是格菲妥单抗)的输注时间为至少4小时(例如，约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时或约6小时)。在特定实施例中，格菲妥单抗的输注持续时间为约4小时。在一个实施例中，可以减少或延长抗CD20/抗CD3双特异性抗体的输注时间。在一个实施例中(例如，在输注相关不良事件不存在下)，后续周期中格菲妥单抗的输注时间减少到2小时±15分钟。在一个实施例中，输注时间增加到至多8小时(例如，约4小时、约5小时、约6小时、约7小时或约8小时)(例如，对于具有经历CRS的高风险受试者)。在一个实施例中，例如，对于CRS的风险可能增加的患者、在其先前剂量的格菲妥单抗中经历IRR或CRS的患者或在后续剂量下再次发生IRR/CRS的风险增加的患者，格菲妥单抗的输注时间延长到8小时。
在一个实施例中，当在同一天施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体(特别是格菲妥单抗)和抗CD79b抗体药物缀合物(特别是维泊妥珠单抗)两者时，在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后至少90分钟施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体，前提是患者已从先前施用介导的任何急性毒性中恢复。在一些实施例中，如果先前维泊妥珠单抗输注已被良好耐受，则维泊妥珠单抗输注结束与格菲妥单抗输注开始之间的时间间隔可以缩短但应为至少1小时。在一个实施例中，若急性毒性阻止在同一天给药两种药物，格菲妥单抗的施用可以延迟最多36小时(例如，约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约10小时、约12小时、约16小时、约20小时、约24小时、约28小时、约32小时或约36小时)，从维泊妥珠单抗输注结束开始。在一个实施例中，抗CD79b抗体药物缀合物(例如，维泊妥珠单抗)是历时90±10分钟施用。在一些实施例中，对于输注相关的不良事件，可减慢或中止维泊妥珠单抗的输注。在一个实施例中，在输注相关不良事件不存在下，第2周期及以后的输注时间可缩短至30±10分钟。
在一个实施例中，抗CD20抗体的预处理以至少4.75小时(例如，约4.75小时、约5小时、约5.5小时、约6小时、约6.5小时、约7小时、约7.5小时、约8小时)的输注时间给予。
对于本文所述的所有方法，以符合良好医学实践的方式配制、给药和施用抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC。在这种情况下，需要考虑的因素包括所治疗的特定疾患、所治疗的特定哺乳动物、个体受试者的临床病症、疾患的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排，以及执业医师已知的其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC不必但任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所述的疾患的药剂一起配制。此类其他药物的有效量取决于制剂中存在的抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC的量、疾患或治疗的类型以及上述其他因素。抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗CD79b ADC可经一系列治疗适当地向受试者施用。
本发明的进一步的方面涉及如前文所述的发明。
实施例
可根据以下任何编号的实施例来定义本文所述的技术的一些实施例：
1.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
2.一种用于治疗患有抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用该抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的该双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
3.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
4.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；并且
(b)该第二给药周期包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
5.根据实施例1至4中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约10mg。
6.根据实施例1至4中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约16mg。
7.根据实施例1至4中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg。
8.根据实施例1至7中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第一给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。
9.根据实施例8的所述方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
10.根据实施例9所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。
11.根据实施例8至10中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在给药周期的第2天或前后施用抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1。
12.根据实施例1至11中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第二给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。
13.根据实施例12的所述方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
14.根据实施例13所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
15.根据实施例1至14任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中分别在或将在第一给药周期的第8天和第15天或前后向受试者施用双特异性抗体的C1D1和双特异性抗体的C1D2。
16.根据实施例1至15中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在第二给药周期的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的C2D1。
17.根据实施例1至16中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用完成之后施用双特异性抗体的C2D1。
18.根据实施例17所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用完成之后约60至120分钟之间施用双特异性抗体的C2D1。
19.根据实施例18的所述方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体的C2D1。
20.根据实施例1至19中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1是在或将在第一给药周期的第2天或前后向受试者施用，并且在或将在第二给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。
21.根据实施例1至20中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第一和第二给药周期为14天给药周期。
22.根据实施例1至20中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第一和第二给药周期为21天给药周期。
23.根据实施例1至22中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括一个或多个额外给药周期。
24.根据实施例23所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个至十个额外给药周期。
25.根据实施例24所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括十个额外给药周期。
26.根据实施例23至25中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期为14天给药周期。
27.根据实施例23至25中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期为21天给药周期。
28.根据实施例23至27中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
29.根据实施例28所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。
30.根据实施例29所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量为约1.8mg/kg。
31.根据实施例28至30中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量的每个额外给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
32.根据实施例28至31中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
33.根据实施例32所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约60至120分钟之间施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
34.根据实施例33所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约90分钟施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
35.根据实施例28至34中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
36.根据实施例35所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括介于四个至十个之间的额外给药周期，这些额外给药周期包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
37.根据实施例23至27中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
38.根据实施例37所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
39.根据实施例39所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括介于两个至十个之间的额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
40.根据实施例28至39中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。
41.根据实施例40所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。
42.根据实施例28至41中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在包括双特异性抗体的额外单一剂量的每个额外给药周期的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
43.根据实施例23至36和实施例40至42中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
44.根据实施例43所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个额外给药周期中的不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
45.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)该第一给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1和该C1D2是在该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1之后各向该受试者施用，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(b)该第二给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
46.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中该抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的该双特异性抗体是以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者施用，其中：
(a)该第一给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1和该C1D2是在该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1之后各向该受试者施用，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
47.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1和该C1D2是在该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1之后各向该受试者施用，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
48.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向受试者施用，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1和该C1D2是在该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1之后各向该受试者施用，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括：
(i)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)该双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中该双特异性抗体的该C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
49.根据实施例45至48中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg，且抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
50.根据实施例49所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1为约1.8mg/kg，且抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
51.根据实施例45至50任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中分别在或将在第一给药周期的第8天和第15天或前后向受试者施用双特异性抗体的C1D1和双特异性抗体的C1D2。
52.根据实施例45至51中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在第二给药周期的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的C2D1。
53.根据实施例45至52中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1是在或将在第一给药周期的第2天或前后向受试者施用，并且在或将在第二给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1。
54.根据实施例45至50中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第一和第二给药周期为14天给药周期。
55.根据实施例45至53中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中第一和第二给药周期为21天给药周期。
56.根据实施例45至55中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括一个或多个额外给药周期。
57.根据实施例56所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个至十个额外给药周期。
58.根据实施例57所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括十个额外给药周期。
59.根据实施例56至58中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期为21天给药周期。
60.根据实施例45至50中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括一个或多个额外给药周期。
61.根据实施例60所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个至十个额外给药周期。
62.根据实施例61所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括十个额外给药周期。
63.根据实施例60至62中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期为14天给药周期。
64.根据实施例56至63中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
65.根据实施例64所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量与抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1为大约等量的。
66.根据实施例64或65所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量的每个额外给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
67.根据实施例64至66中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
68.根据实施例67所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约60至120分钟之间施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
69.根据实施例68所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量施用完成之后约90分钟施用包括抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的双特异性抗体的额外单一剂量。
70.根据实施例64至69中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括至少四个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
71.根据实施例70所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括四个至十个之间的额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量和抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
72.根据实施例56至63中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外给药周期中的一个或多个包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
73.根据实施例72所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括至少两个额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
74.根据实施例73所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括介于两个至十个之间的额外给药周期，这些额外给药周期包括双特异性抗体的额外单一剂量且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
75.根据实施例64至74中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的额外单一剂量与双特异性抗体的C2D1为大约等量的。
76.根据实施例75所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的额外单一剂量为约30mg。
77.根据实施例64至76中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在包括双特异性抗体的额外单一剂量的每个额外给药周期的第1天或前后向受试者施用双特异性抗体的额外单一剂量。
78.根据实施例56至71和实施例75至77中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中六个或更多个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
79.根据实施例78所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括六个至十个额外给药周期，其中六个至十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中六个至十个额外给药周期中至不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
80.根据实施例79所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括十个额外给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中十个额外给药周期中的不超过四个包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
81.根据实施例56至71和实施例75至77中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括十个额外给药周期，其中十个额外给药周期中的每一者包括双特异性抗体的单一剂量，并且其中十个额外给药周期中的每一者包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
82.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向该受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
83.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用该抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的该双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
84.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
85.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
86.根据实施例82至85中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1至C12D1为大约等量的。
87.根据实施例86所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg。
88.根据实施例82至87中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1为大约等量的。
89.根据实施例88所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
90.根据实施例89所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
91.根据实施例82至90任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中分别在或将在第一给药周期的第8天和第15天或前后向受试者施用双特异性抗体的C1D1和双特异性抗体的C1D2。
92.根据实施例82至91中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体的C2D1至C12D1是在或将在每个给药周期的第1天或前后向受试者施用。
93.根据实施例82至92中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1是在或将在第一给药周期的第2天或前后向受试者施用，并且在或将在包括抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天或前后向受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1。
94.根据实施例82至93中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在施用抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1完成之后施用双特异性抗体的C2D1至C6D1。
95.根据实施例94所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1施用完成之后约60至120分钟之间施用双特异性抗体的C2D1至C6D1。
96.根据实施例95所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物的C2D1至C6D1施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体的C2D1至C6D1。
97.根据实施例82至990中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中每个给药周期为14天给药周期。
98.根据实施例82至96中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中每个给药周期为21天给药周期。
99.根据实施例82至98中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中给药方案包括在给药方案的12个给药周期完成之后的额外再治疗方案。
100.根据实施例99所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外再治疗方案包括12个额外给药周期，其中：
(a)第一额外给药周期包括：
(i)该双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和该双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中该双特异性抗体的该C13D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C13D2为约10mg；和
(ii)该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；并且
(c)第七至第12额外给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中该双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1为约10mg、约16mg或约30mg。
101.根据实施例104所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中：
(a)第一额外给药周期包括：
(i)在或将在第一额外给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C13D1)和在或将在第一额外给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C13D2)，其中双特异性抗体的C13D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C13D2为约10mg；并且
(ii)在或将在第一额外给药周期的第2天施用的抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C13D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括双特异性抗体的单一剂量(C14D1至C18D1)和抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C14D1至C18D1)；并且
(c)第七至第12额外给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C19D1至C24D1)且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中双特异性抗体的C14D1至C24D1是在或将在每个额外给药周期的第1天施用，且抗CD79b抗体药物缀合物的C14D1至C18D1是在或将在每个额外给药周期的第1天施用，并且，其中双特异性抗体的每个单一剂量C14D1至C24D1约为30mg，且抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C13D1至C18D1约为1.8mg/kg。
102.根据实施例99至101中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在给药方案的12个给药周期完成与额外再治疗方案的12个额外给药周期开始之间存在等待期。
103.根据实施例102所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中等待期为介于约一周至约八周之间。
104.根据实施例99至103中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外再治疗方案的每个额外给药周期为14天给药周期。
105.根据实施例99至103中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中额外再治疗方案的每个额外给药周期为21天给药周期。
106.根据实施例1、实施例5至45、实施例49至82和实施例86至105中任一项所述的方法，其中，该方法进一步包括向受试者施用一种或多种额外治疗剂。
107.根据实施例2至44、实施例46至81和实施例83至105中任一项所述的供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中与一种或多种额外治疗剂一起施用抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
108.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化疗剂。
109.根据实施例108所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种化疗剂包括环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗。
110.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂为托珠单抗。
111.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
112.根据实施例111所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松。
113.根据实施例1、实施例5至45、实施例49至82和实施例86至105中任一项所述的方法，其中，该方法进一步包括向受试者施用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)。
114.根据实施例2至44、实施例46至81和实施例83至105中任一项所述的供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)一起施用抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
115.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂为抗组胺药。
116.根据实施例115所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗组胺药为苯海拉明。
117.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂包括别嘌呤醇和拉布立酶。
118.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂为解热剂。
119.根据实施例106或107所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一种或多种额外治疗剂为奥滨尤妥珠单抗。
120.根据实施例119所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在双特异性抗体施用之前施用奥滨尤妥珠单抗。
121.根据实施例120所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在双特异性抗体施用之前约七天施用奥滨尤妥珠单抗。
122.根据实施例119至121中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中以约1000mg的单一剂量施用或将施用奥滨尤妥珠单抗。
123.根据实施例119或120所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中以约1000mg的第一剂量和约1000mg的第二剂量施用奥滨尤妥珠单抗。
124.根据实施例123所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在双特异性抗体的C1D1施用之前约七天施用奥滨尤妥珠单抗的第一剂量。
125.根据实施例123或124所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在双特异性抗体的C1D1施用之前约一天施用奥滨尤妥珠单抗的第二剂量。
126.根据实施例1至125中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。
127.根据实施例126所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗。
128.根据实施例1至127中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包括至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
129.根据实施例1至128中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列；(b)可变轻(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
130.根据实施例129所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中与CD20特异性结合的Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
131.根据实施例1至130中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含以下六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含TYAMN(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIRSKYNNYATYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含HGNFGNSYVSWFAY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含GSSTGAVTTSNYAN(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含GTNKRAP(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含ALWYSNLWV(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
132.根据实施例1至131中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，该Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列；(b)可变轻(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列一致性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
133.根据实施例132所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中与CD3特异性结合的Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
134.根据实施例1至133中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含与CD3特异性结合的Fab分子，其中(a)Fab重链和轻链的可变结构域交换或(b)Fab重链和轻链的恒定结构域交换。
135.根据实施例1至134中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，其中在Fab分子的恒定结构域CL中，处于位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，且处于位置123处的氨基酸被精氨酸(R)或赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，并且，其中在Fab分子的恒定结构域CH1中，处于位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)，且处于位置213处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)。
136.根据实施例1至135中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体对于CD20为二价的且对于CD3为单价的。
137.根据实施例1至136中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含两个与CD20特异性结合的Fab分子和一个与CD3特异性结合的Fab分子。
138.根据实施例1至137中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含
(a)与CD20特异性结合的第一Fab分子；
(b)与CD3特异性结合的第二Fab分子；
(c)与CD20特异性结合的第三Fab分子；和
(d)由能够稳定缔合的第一亚基和第二亚基组成的Fc结构域；
其中(c)中的第三Fab分子与(a)中的第一Fab分子相同；其中在(a)中的第一Fab分子和(c)中的第三Fab分子的恒定结构域CL中，处于位置124处的氨基酸被赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)，且处于位置123处的氨基酸被精氨酸(R)或赖氨酸(K)取代(根据Kabat编号)；并且，其中在(a)中的第一Fab分子和(c)中的第三Fab分子的恒定结构域CH1中，处于位置147处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)，且处于位置213处的氨基酸被谷氨酸(E)取代(EU编号)；并且，其中(a)中的第一Fab分子在Fab重链的C末端与(b)中的第二Fab的Fab重链的N末端融合，且(b)中的第二Fab分子和(c)中的第三Fab分子各自在Fab重链的C末端与(d)中的Fc结构域的亚基中的一者的N末端融合。
139.根据实施例1至138中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体为人源化抗体。
140.根据实施例1至139中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体为嵌合抗体。
141.根据实施例1至140中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含Fc结构域，其中Fc结构域为IgG Fc结构域。
142.根据实施例141所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中IgG Fc结构域为IgG1 Fc结构域。
143.根据实施例141或142所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中IgG Fc结构域在氨基酸残基N297(EU编号)处包含导致糖基化不存在的突变。
144.根据实施例143所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中氨基酸残基N297处的突变为取代突变。
145.根据实施例143或144所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中氨基酸残基N297处的突变降低Fc结构域的效应子功能。
146.根据实施例142至145中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中突变为N297G或N297A突变。
147.根据实施例142至146中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含位于Fc区内的突变，该突变降低效应子功能。
148.根据实施例147所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中突变为取代突变。
149.根据实施例148所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中取代突变位于氨基酸残基L234、L235、D265和/或P329(EU编号)处。
150.根据实施例149所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中取代突变选自由L234A、L235A、D265A和P329G组成的组。
151.根据实施例1至150中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体包含一个或多个重链恒定结构域，其中一个或多个重链恒定结构域选自：第一CH1(CH11)结构域、第一CH2(CH21)结构域、第一CH3(CH31)结构域、第二CH1(CH12)结构域、第二CH2(CH22)结构域和第二CH3(CH32)结构域。
152.根据实施例151所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中一个或多个重链恒定结构域中的至少一者与另一个重链恒定结构域配对。
153.根据实施例151或152所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CH31和CH32结构域各自包含一个突起或空腔，其中，CH31结构域中的突起或空腔分别位于CH32结构域的空腔或突起中。
154.根据实施例153所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CH31和CH32结构域在突起与空腔之间的界面处相遇。
155.根据实施例151至154中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CH21和CH22结构域各自包含一个突起或空腔，其中，CH21结构域中的突起或空腔分别位于CH22结构域的空腔或突起中。
156.根据实施例155所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CH21和CH22结构域在所述突起与空腔之间的界面处相遇。
157.根据实施例1至156所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体为格菲妥单抗。
158.根据实施例1至157中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中双特异性抗体被施用或经静脉内施用的。
159.根据实施例1至158中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中抗CD79b抗体药物缀合物被施用或经静脉内施用的。
160.根据实施例1至159中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中如果双特异性抗体与抗CD79b抗体药物缀合物是在或将在同一天施用，则在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后施用双特异性抗体。
161.根据实施例160所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约60至120分钟之间施用双特异性抗体。
162.根据实施例161所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中在或将在抗CD79b抗体药物缀合物施用完成之后约90分钟施用双特异性抗体。
163.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
164.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用该维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
165.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患受试者的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
166.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
167.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向该受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括：
(i)在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在该第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，且该维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
168.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用该维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)该第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(b)该第二给药周期包括：
(i)在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在该第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，且该维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
169.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(b)该第二给药周期包括：
(i)在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在该第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，且该维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
170.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(b)该第二给药周期包括：
(i)在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在该第二给药周期的第1天施用的格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg，且该维泊妥珠单抗的C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
171.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向该受试者施用维泊妥珠单抗的和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1是在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1是在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
172.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中该以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
173.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
174.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
175.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向该受试者施用维泊妥珠单抗的和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1是在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1是在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
176.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中该以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
177.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
178.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约10mg、约16mg或约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
179.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案向该受试者施用维泊妥珠单抗的和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1是在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1是在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
180.一种用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中该以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
181.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患受试者中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与格菲妥单抗的C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
182.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)将在第一给药周期的第8天施用的格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中格菲妥单抗的C1D1为约2.5mg，且格菲妥单抗的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)，其中格菲妥单抗的C2D1为约30mg；且
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1将在每个给药周期的第1天施用，且维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1将在每个给药周期的第1天施用，并且其中格菲妥单抗的每个单一剂量C3D1至C12D1与C2D1为大约等量的，维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
183.根据实施例163至182中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中给药周期为14天给药周期。
184.根据实施例163至182中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中给药周期为21天给药周期。
185.根据实施例163至184中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中格菲妥单抗是经静脉内施用的。
186.根据实施例163至185中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中维泊妥珠单抗是经静脉内施用的。
187.根据实施例163至186中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中如果格菲妥单抗与维泊妥珠单抗是在或将在同一天施用，则在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后施用格菲妥单抗。
188.根据实施例187所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后约60至120分钟之间施用格菲妥单抗。
189.根据实施例188所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中在或将在维泊妥珠单抗施用完成之后约90分钟施用格菲妥单抗。
190.根据实施例163、实施例167、实施例171、实施例175、实施例179和实施例183至189中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括向受试者施用奥滨尤妥珠单抗。
191.根据实施例164至166、实施例168至170、实施例172至174、实施例176至178和实施例180至189中任一项的供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中与奥滨尤妥珠单抗一起施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗。
192.根据实施例190或191所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中在或将在格菲妥单抗施用之前施用奥滨尤妥珠单抗。
193.根据实施例192所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中在或将在格菲妥单抗施用之前约七天施用奥滨尤妥珠单抗。
194.根据实施例192或193所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中以约1000mg的单一剂量施用或将施用奥滨尤妥珠单抗。
195.根据实施例1至125中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
196.根据实施例195所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
197.根据实施例196所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中NHL为复发性的和/或难治性的。
198.根据实施例196所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤。
199.根据实施例198所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中NHL为DLBCL。
200.根据实施例199所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
201.根据实施例198所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中NHL为FL。
202.根据实施例201所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中FL为复发性或难治性FL。
203.根据实施例201或2002所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中FL为转化FL。
204.根据实施例198所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中NHL为MCL。
205.根据实施例204所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中MCL为复发性或难治性MCL。
206.根据实施例1至125中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患不是慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、里氏转化、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤。
207.根据实施例163至194中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
208.根据实施例207所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
209.根据实施例208所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中NHL为复发性的和/或难治性的。
210.根据实施例208所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤。
211.根据实施例210所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中NHL为DLBCL。
212.根据实施例211所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
213.根据实施例210所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中NHL为FL。
214.根据实施例213所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中FL为复发性或难治性FL。
215.根据实施例213或214所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中FL为转化FL。
216.根据实施例120所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中NHL为MCL。
217.根据实施例216所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中MCL为复发性或难治性MCL。
218.根据实施例163至194中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中CD20阳性细胞增殖性疾患不是慢性淋巴性白血病(CLL)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、里氏转化、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤。
219.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用于这些受试者抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括在第一给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、在第一给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和在第一给药周期的第2天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且
(b)第二给药周期包括在第二给药周期的第1天施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg；并且
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该C1D2为各约1.8mg/kg。
220.一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用该抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的该双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且
(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg；并且
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该C1D2为各约1.8mg/kg。
221.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且
(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg；并且
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该C1D2为各约1.8mg/kg。
222.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括将在第一给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、将在第一给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)和将在第一给药周期的第2天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且
(b)第二给药周期包括将在第二给药周期的第1天施用的双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和将在第二给药周期的第1天施用的维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中双特异性抗体的C2D1为约30mg；并且
其中该抗CD79b抗体药物缀合物的该C1D1和该C1D2为各约1.8mg/kg。
223.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案施用于这些受试者抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和将在第一给药周期的第15天施用的双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中双特异性抗体的C1D1为约2.5mg，且双特异性抗体的C1D2为约10mg；并且
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1，且其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
224.一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用该抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的该双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
225.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
226.抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中该双特异性抗体的该C1D1为约2.5mg，且该双特异性抗体的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和该抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该抗CD79b抗体药物缀合物的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
227.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体方法，该方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用于这些受试者维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括在该第二给药周期的第1天施用的该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，和在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的该C2D1为约30mg，且
其中该维泊妥珠单抗的该C1D1和该C2D1为各约1.8mg/kg。
228.一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用该维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括在该第二给药周期的第1天施用的该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，和在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的该C2D1为约30mg，且
其中该维泊妥珠单抗的该C1D1和该C2D1为各约1.8mg/kg。
229.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有R/R NHL受试者群体中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括在该第二给药周期的第1天施用的该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，和在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的该C2D1为约30mg，且
其中该维泊妥珠单抗的该C1D1和该C2D1为各约1.8mg/kg。
230.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，和在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；且
(b)该第二给药周期包括在该第二给药周期的第1天施用的该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，和在该第二给药周期的第1天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中该格菲妥单抗的该C2D1为约30mg，且
其中该维泊妥珠单抗的该C1D1和该C2D1为各约1.8mg/kg。
231.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，该方法包括以包括12个给药周期的给药方案施用于这些受试者维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
232.一种用于治疗患有R/R NHL的受试者群体方法的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用该维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
233.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在治疗患有R/R NHL的受试者群体中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
234.维泊妥珠单抗和格菲妥单抗在制造用于治疗患有R/R NHL的受试者群体的药物中的用途，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在该第一给药周期的第8天施用的该格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在该第一给药周期的第15天施用的该格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中该格菲妥单抗的该C1D1为约2.5mg，且该格菲妥单抗的该C1D2为约10mg；和
(ii)在该第一给药周期的第2天施用的该维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和该维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；和
(c)第七至第12给药周期各自包括该格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)，且不包括该维泊妥珠单抗的施用，且
其中在每个给药周期的第1天施用该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；且其中该格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，且该维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
235.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少20％。
236.根据实施例235所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少40％。
237.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少30％。
238.根据实施例237所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少50％。
239.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中B细胞增殖性疾患为R/R MCL。
240.根据实施例239所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少60％。
241.根据实施例240所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少80％。
242.根据实施例239所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少60％。
243.根据实施例242所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少80％。
244.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中B细胞增殖性疾患为R/R DLBCL。
245.根据实施例244所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少35％。
246.根据实施例245所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少45％。
247.根据实施例246所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少55％。
248.根据实施例247所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少60％。
249.根据实施例248所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少65％。
250.根据实施例249所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少70％。
251.根据实施例250所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少75％。
252.根据实施例251所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少85％。
253.根据实施例252所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率为至少90％。
254.根据实施例244所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少60％。
255.根据实施例254所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少70％。
256.根据实施例255所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少80％。
257.根据实施例256所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少85％。
258.根据实施例257所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中总缓解率为至少90％。
259.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中完全缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。
260.根据实施例219至226中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中客观缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。
261.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少20％。
262.根据实施例261所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少40％。
263.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少30％。
264.根据实施例263所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少50％。
265.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中R/R NHL为R/R MCL。
266.根据实施例265所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少60％。
267.根据实施例266所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少80％。
268.根据实施例265所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少60％。
269.根据实施例268所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少80％。
270.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中R/R NHL为R/R DLBCL。
271.根据实施例270所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少35％。
272.根据实施例271所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少45％。
273.根据实施例272所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少55％。
274.根据实施例274所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少60％。
275.根据实施例274所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少65％。
276.根据实施例275所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少70％。
277.根据实施例276所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少75％。
278.根据实施例277所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少85％。
279.根据实施例278所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率为至少90％。
280.根据实施例270所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少60％。
281.根据实施例280所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少70％。
282.根据实施例281所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少80％。
283.根据实施例282所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少85％。
284.根据实施例283所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中总缓解率为至少90％。
285.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中完全缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考完全缓解率。
286.根据实施例227至234中任一项所述的方法、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中客观缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的受试者参考群体中的参考客观缓解率。287.根据实施例163至194、实施例207至218、实施例227至234和实施例261至286中任一项所述的方法、供使用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中受试者或受试者群体为人。
288.根据实施例1至162、实施例195至206、实施例219至226和实施例235至260中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或用途，其中受试者或受试者群体为人。
289.根据前述实施例中任一项所述的方法、供使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗、或用途，其中受试者或受试者群体已接受至少两次先前全身疗法。
290.根据前述实施例中任一项所述的方法、供使用抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或供使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中受试者或受试者群体不符合自体干细胞移植(SCT)的条件。
实例
以下为本发明的方法和组合物的实例。应当理解，在给出以上提供的一般描述的情况下，可以实践各种其他实施例。
实例1.格菲妥单抗和阿特珠单抗或维泊妥珠单抗(加上奥滨尤妥珠单抗的单次治疗前剂量)在复发性/难治性B细胞非霍奇金氏淋巴瘤成人患者中的开放标签、多中心、Ib期研究
目标
本研究评估了格菲妥单抗(一种接合T细胞的双特异性(TCB)抗体)与维泊妥珠单抗组合治疗B细胞NHL患者的安全性、耐受性、药代动力学和疗效。表7概述了研究的具体目标和相应终点。
表7.目标和终点
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研究设计
这是一项开放标签、单组、多中心、剂量发现、Ib期研究，目的为评估格菲妥单抗加上阿特珠单抗(阿特珠单抗组)或格菲妥单抗加上维泊妥珠单抗(维泊妥珠单抗组)组合治疗的MTD和/或推荐的II期剂量(RP2D)，并评估两种组合治疗在成人患者中的一般安全性、耐受性、PK、药效学和初步抗肿瘤活性。
总体设计
研究设计的概述提供于图3中。
研究治疗包含递增剂量的格菲妥单抗与以下项组合：
·阿特珠单抗组：从第2周期开始，阿特珠单抗的固定剂量(1200
mg)。
·维泊妥珠单抗组：从第1周期开始，1.8mg/kg的维泊妥珠单抗剂量
两个组合治疗组的治疗包括在格菲妥单抗的第一剂量之前七天给予奥滨尤妥珠单抗的一个固定剂量，以防止/减少首次施用格菲妥单抗时的细胞因子释放。
该研究有2个部分：剂量递增和扩增部分：
A)剂量递增部分：
剂量递增部分在预期表达CD20的r/r B细胞恶性肿瘤患者中执行(不需要CD20表达谱)。排除患有CLL、急性淋巴细胞性白血病(包括CD20+ALL)、伯基特淋巴瘤、里氏转化和淋巴浆细胞性淋巴瘤的患者。
·阿特珠单抗组：起始剂量70μg格菲妥单抗。剂量递增一直持续到MTD和/或初步RP2D被定义。
·维泊妥珠单抗组：起始剂量4mg格菲妥单抗或以下。剂量递增一直持续到MTD和/或初步RP2D被定义。
B)扩增部分
扩增部分于剂量递增群组在RP2D清除剂量递增后执行。基于来自该研究以及其他格菲妥单抗研究的可用数据，在经历至少一种先前治疗方案的r/r DLBCL和r/r FL患者中，对每个NHL实体执行以下剂量扩增群组。
·阿特珠单抗组：招募多达40例r/r FL患者和多达40例r/r DLBCL患者进入研究的扩增部分的阿特珠单抗组，并以初步RP2D接受治疗，以便确认该剂量用于未来研究并调查在更多患者的该患者群体中的初步抗肿瘤活性。
·维泊妥珠单抗组：招募大约10至40例r/r DLBCL患者进入研究扩增部分的维泊妥珠单抗组，并以初步RP2D接受治疗，以便确认该剂量用于未来研究。此外，还进行了对功效的探索性评估。
针对阿特珠单抗组的当前研究设计的概述提供于图4A中。针对维泊妥珠单抗组的当前研究设计的概述提供于图4B中。针对维泊妥珠单抗扩增阶段的计划研究设计的概述提供于图4C中。两个组的研究设计描述如下：
阿特珠单抗组：
按照每3周(Q3W)的研究治疗时间表施用八个周期的格菲妥单抗和阿特珠单抗，除非患者因疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意而终止研究治疗和/或提前终止研究。完成8个周期后，患者将接受肿瘤评估，以确定是否可以给予额外治疗。
根据他们在第8周期中的治疗反应，会发生以下情况：
·完全缓解(CR)：在8个治疗周期后达到CR的患者结束治疗但继续随访。在疾病进展时，患者有可能接受9个额外周期的格菲妥单抗和阿特珠单抗的再治疗
·部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)：在8个治疗周期后达到PR或SD的患者继续进行另外9个周期的与阿特珠单抗和格菲妥单抗组合治疗
·进行性疾病(PD)：在8个治疗周期后(或在快速进展的情况下更早)出现进行性疾病的患者停止研究并进入生存期随访，不再使用该组合方案进行治疗。
维泊妥珠单抗组：
按照研究治疗的Q3W时间表施用六个周期的维泊妥珠单抗和12个周期的格菲妥单抗，除非患者因疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意而终止研究治疗和/或提前终止研究。
两个组：
如果出现延迟反应，即患者因进展或假性进展退出研究治疗，在格菲妥单抗加上阿特珠单抗或维泊妥珠单抗的最后一个剂量组合治疗后未接受任何其他疗法的该患者后来达到PR或CR，那么如果研究者和发起人认为这符合患者的最佳利益并且如果患者仍然符合资格标准，则允许患者继续研究。研究的继续与剂量延迟的持续时间无关，即，在这种情况下不适用最长3周的允许治疗延迟。然而，作为安全措施，在与研究者和发起人讨论并同意后，可以在恢复使用格菲妥单抗治疗之前7天给予Gpt。
所有患者在接受最后一次研究药物施用后皆参加治疗结束(EoT)访视(注意：达到CR的患者进行EoT访视，如果再次治疗，则在完成再治疗后进行再治疗结束访视)。在进行性疾病(PD)的情况下，这也被视为研究结束(EoS)访视。
有疾病控制证据(CR、PR、SD)的患者进入“随访直至进展”期，在此期间他们将被随访直至疾病进展。在疾病进展时，患者经历EoS访视(注意：达到CR的患者在进展时没有进行EoS访视；他们有可能被退回，且在这种情况下仅在第二次进展时进入EoS访视)。研究完成后，所有患者进入生存随访期，每3个月进行一次评估(电话或门诊就诊)
如果新出现的数据表明有益，则可以修改该协议的治疗期。
递增给药
两个研究部分(剂量递增和扩增)皆开始探索递增给药方案，其中首先施用初始较低剂量的格菲妥单抗，然后在1周后施用较高剂量。这适用于两者：初始治疗阶段，并且，如果患者符合接受再治疗的条件，也符合阿特珠单抗群组中再治疗阶段的第9周期的条件。如果该方案下第一批患者的新数据表明这不足以预防/减少CRS，则可能在第15天对阿特珠单抗组实施另一个步骤。第1周期中施用的总剂量不超过先前在发起人的EIH研究NP30179中为安全而批准的剂量，从第2周期开始可以探索更高的剂量。
递增给药最初需要住院治疗。患者在第2周期仍需住院治疗，因为这是首次同时施用两种药物(格菲妥单抗加上阿特珠单抗或维泊妥珠单抗)。住院指南如下：
·阿特珠单抗组：在第1周期的第1天、第1周期的第8天和第2周期的第1天(以及在再治疗的情况下，第9周期的第1天、第9周期的第8天和第10周期的第1天)
·维泊妥珠单抗组：在第1期的第8天、第1周期的第15天和第2周期的第1天
直到IMC和研究调查人员一起确定不再需要在这些日子的任何一天强制住院。
输注持续时间
·对于前2个周期，格菲妥单抗的输注时间为4小时。
·在输注相关反应(IRR)/CRS不存在下，从第3周期开始的输注时间可以减少到两个小时。
·对于CRS风险可能增加的患者、在其先前剂量的格菲妥单抗经历IRR或CRS的患者或在后续剂量下再次发生IRR/CRS风险增加的患者，下一次输注剂量和时间可延长到长达8小时。在这些情况下对输注时间的修改应与医疗监察员讨论。
格菲妥单抗和维泊妥珠单抗的施用
格菲妥单抗是在各周期的第1天通过IV输注以递增剂量施用，但第1周期除外，在该周期中，在第8天和第15天分2个步骤施用格菲妥单抗。在第1周期的第2天和每个后续周期的第1天通过IV输注以1.8mg/kg的固定剂量施用维泊妥珠单抗。当两种药物在同一天施用时，首先为维泊妥珠单抗的施用，然后为格菲妥单抗，在维泊妥珠单抗输注完成后至少90分钟开始输注格菲妥单抗，前提为患者已从任何由先前施用介导的急性毒性中恢复过来。如果先前维泊妥珠单抗输注已被良好耐受，则维泊妥珠单抗输注结束与格菲妥单抗输注开始之间的时间间隔可以缩短但应为至少1小时。若急性毒性阻止在同一天施用两种药物，格菲妥单抗的施用可能最多延迟36小时(从维泊妥珠单抗输注结束开始)。
所有格菲妥单抗输注均应在每次输注开始前30-60分钟以口服对乙酰氨基酚(例如650-1000mg)、抗组胺药诸如盐酸苯海拉明(50-100mg)和糖皮质激素(诸如静脉注射泼尼松龙100mg或等效物)进行预用药后施用患者。对于进行其先前输注时未经历级别≥2的输注相关症状的患者，研究者可酌情省略后续输注时的预用药。对于维泊妥珠单抗，以下适用：在维泊妥珠单抗的施用之前，可以向个别患者施用预用药(例如，500mg至1000mg的口服对乙酰氨基酚或扑热息痛以及50mg至100mg苯海拉明，根据机构标准实践)。主治医生可酌情允许施用皮质类固醇。如果在没有预用药的情况下在第一次输注时观察到输注相关反应(IRR)，则在后续剂量之前必须先进行预用药。
研究持续时间
每位患者的研究总持续时间约为13至14个月，从筛选到EoT访视加上此后不确定的时间(每例患者各有不同)，划分如下：
·筛选：长达4周(筛选期从知情同意书的日期开始)。
·在第1周期(对于两种递增剂量)和第2周期中住院48小时。
-阿特珠单抗组：以C1D1、C1D8和C2D1(以及在再治疗的情况下，C9D1、C9D8和C10D1)进行
-维泊妥珠单抗组：以C1D8、C1D15和C2D1进行
·疗程：约6至12个月。
·EoT访视：在接受最后一次研究药物施用后4(±2)周。随访直至进展期：患者大约每3个月访视一次，直至疾病进展。
·EoS访视：将在疾病进展后4周内进行，或由于不可接受的毒性、研究者的决定或撤回同意而在4周内进行。
·生存期随访期：在EoS访视后，大约每3个月(例如，通过电话或门诊就诊)对所有患者进行一次生存和后续抗癌疗法的随访，直至死亡、失访或研究被罗氏公司终止，
以先发生者为准。
剂量递增
剂量递增由改进的持续再评估方法递增与过量控制(mCRM-EWOC)模型指导(Neuenschwander等人，2008年)。在剂量递增阶段，每个群组招募至少3例患者，如果需要，可以扩大更多患者，以便收集有关PK、药效学或安全性的更多数据。在完成剂量限制性毒性(DLT)观察窗口之前因药物相关毒性以外的原因中止研究的患者将被替换。格菲妥单抗的起始剂量水平为：阿特珠单抗组为70μg，而维泊妥珠单抗组为4mg或以下。
在递增给药方案中探索了剂量递增，其中施用初始低剂量的格菲妥单抗：
·对于阿特珠单抗组，在第1周期的第1天(奥滨尤妥珠单抗施用之后7天)施用初始低剂量，然后在第1周期的第8天施用更高的剂量，并且在第1周期的第15天施用目标剂量
以及
·对于维泊妥珠单抗组，在第8周期的第1天(奥滨尤妥珠单抗施用之后7天)施用初始低剂量，然后在第1周期的第15天施用更高的剂量，并且在第2周期的第1天施用目标剂量。
第1周期中施用的总剂量不超过针对单药格菲妥单抗确定的MTD，但可以从第2周期开始探索增加的剂量。
由于以下事实：在维泊妥珠单抗组中，DLT期从在第1周期的第8天的递增给药开始，因此mCRM-EWOC模型可用于在C1递增给药后指导C2中的剂量递增。预计第1周期的递增给药确实有助于降低第一周期CRS(DLT)的发生率和严重程度；因此，对于第2周期给药，通过CRM模型预测的DLT概率可能被高估。因此，该模型被认为是保守的并保护患者安全。随着进一步信息被收集，通过CRM模型产生的DLT概率估计值会随着时间的推移而演变，以更紧密地匹配适合新给药方案的风险。
在阿特珠单抗组中，DLT期从第2周期开始。因此，为了评估总体耐受性，包括使用格菲妥单抗递增给药，在递增给药期间观察到的任何格菲妥单抗相关安全事件都被考虑在内，即，C1的MTD/RP2D不基于mCRM-EWOC模型但基于整体观察到的耐受性。
一旦至少3例患者完成DLT观察期，下一个群组的进一步治疗仅在IMC与研究者协商评估由mCRM-EWOC模型计算的下一个推荐剂量并为后续群组推荐剂量后恢复。
在审查所有相关可用数据(例如，安全性、PK、药效学、活性)后，而不是仅根据DLT类型和频率，做出剂量递增决定和下一个患者群组的剂量选择。在各剂量递增步骤中，剂量可以递增、递减或通过扩增当前剂量水平群组进一步探究。对于安全限制，最大允许剂量增量为第I部分的完整C1剂量的250％。此外，在与研究调查员协商后，IMC可以否决模型计算的递增剂量(向下或向上)，即，在选择下一个剂量时，临床判断总是优先于模型估计。
根据发起人与研究者之间的讨论和协定，个别患者可能会改用更高剂量的格菲妥单抗，然而，最高仅为当与阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合给予时被认为安全的剂量水平(即，至少一种剂量水平低于研究NP39488中实际测试的剂量水平)。基于模型，剂量递增在两个组中继续，直到定义暂定MTD和/或初步RP2D。注：如果担心对所达到的剂量水平的耐受性，可以探索格菲妥单抗和阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合的替代给药时间表(例如，在第一周期中使用较低剂量的格菲妥单抗，之后在后续周期中使用较高剂量)。
为了确定初步RP2D，可能会招募更多患者以确保至少六例患者以或接近(±20％)该剂量水平接受治疗。暂定MTD是基于DLT的发生而定义，并且定义为在第I部分的DLT观察期内发生DLT的概率为20-35％的剂量。MTD被确认或可以基于在研究的第II部分观察到的安全数据，考虑到治疗期间的毒性而进行调节。RP2D被定义为最有效地产生所欲效果同时保持在可接受的毒性范围内的药物数量，并根据格菲妥单抗加上阿特珠单抗的总体临床安全性和活性以及PK和可用的药效学特征进行选择。
剂量限制毒性观察期
DLT观察期基于在维泊妥珠单抗存在下首次施用格菲妥单抗的时机，因此始于在第1周期的第8天首次施用格菲妥单抗，并结束于第2周期的第21天，因为两种药物都在第2周期的第1天在同一天第一次一起施用。在DLT期间，除非另有规定，否则不允许超过一次长达21天的治疗延迟将毒性消退到CTCAE等级≤1。
每当患者出现符合DLT标准的毒性时，以下规定适用：
·除非DLT在3周内消退至≤1级，否则永久中止使用格菲妥单抗和阿特珠单抗或维泊妥珠单抗治疗并根据需要对毒性进行随访，并且确定继续研究治疗符合患者的最佳利益。患者可以继续接受研究治疗，前提为对研究治疗剂量进行了修改和/或可以应用控制毒性的措施，如研究者和医学监察员之间协定的那样。
·如果招募到群组中的第一例患者在前7天内发生DLT，且后续患者尚未接受治疗，则IMC与研究者协商后决定是否将后续患者招募到该群组中或接受较低剂量水平(在这种情况下，这被视为新群组)。
·在DLT期内发生的所有DLT必须立即(即在获悉事件后不超过24小时)报告
除非另有说明，否则所有不良事件(包括DLT)均根据NCI CTCAE v4.0进行分级。尽管CRS是基于已印行的美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)标准(Lee等人，2019年)进行分级，但对于剂量递增决策，与CRS相关的DLT是基于受试者体征和症状以及实验室数据根据NCICTCAE v4.0定义。DLT根据临床实践进行治疗，且经由其解决方案进行监测。B细胞减少、由于B细胞减少而导致的淋巴细胞减少和/或白细胞减少不被视为DLT，因为其为格菲妥单抗治疗的预期药效学结果。
在可能的假性进展期间继续治疗的标准
通过卢加诺分类(Cheson等人，2014年)定义的影像学疾病进展患者，在研究治疗期完成之前，通常不符合接受进一步的格菲妥单抗治疗的条件。
然而，在有限的情况下，可能允许在明显的影像学疾病进展后进行治疗，因为此类免疫治疗可能会发生由于免疫细胞浸润引起的“假性进展”。因此，通过使用LYRIC标准识别假性进展可以防止正在获益的患者过早停止治疗。
LYRIC标准引入了新术语“不确定缓解(IR)”，它提供了灵活性，允许患者在某些情况下在IR后继续治疗，并在6至12周内进行强制性后续评估，以确认或否认真正的进行性疾病(PD)。
在以下三种情况中的一者或多者下，患者被认为具有不确定缓解(IR)：
1.类别IR1：在疗法的前12周内，≤6个可测量的靶病灶的总体肿瘤负荷增加≥50％(通过垂直直径[SPD]的乘积的和评估)，且没有临床恶化。
2.类别IR2：治疗期间任何时间出现新病灶或一处或多处现有病灶生长≥50％；发生在总体肿瘤负荷没有总体进展(<50％增加)的情况下，如在治疗期间任何时间借由多达6个病灶的SPD所测量。
3.类别IR3：一个或多个病灶的FDG摄取增加，而病灶大小或数量没有随之增加。
在归类为具有上述任何类型IR的患者中，必须进行重复成像扫描。届时，应重新评估反应，并且如果靶病灶的SPD进一步增加，则应考虑患者具有真正的进行性疾病(PD)，对于继续研究疗法的患者，考虑到在“IR随访”部分详细概述的考量因素，尽管影像学进展明显，但鼓励进行肿瘤活检以评估肿瘤体积的增加是否由于免疫细胞浸润亦或肿瘤增殖所致，前提为此类活检可以安全地对非靶病灶进行。如果基于研究者的判断、临床因素或与肿瘤增殖一致的活检结果而怀疑为真正的进展，则患者不符合接受进一步研究治疗的条件。如果研究者认为患者正在获得临床益处，但无论出于何种原因无法确定IR，只要满足以下标准，患者可以继续研究治疗：
·不存在指示疾病进展的症状和体征(包括实验室值的恶化)。
·东部合作肿瘤小组(ECOG)体能状态没有下降。
·关键解剖部位处不存在肿瘤进展，该解剖部位包括中央气道、大血管以及其他器官或组织，在该处，继发于肿瘤进展的功能受损将导致严重和/或不可逆的残疾或死亡。
已获批进行疗法的患者必须提供书面同意，以确认在初始明显进展时推迟这些治疗选择以支持继续研究治疗。
如果在后续肿瘤评估中证实影像学疾病进展，则患者不符合接受进一步的组合治疗的条件。
纳入标准
患者符合以下研究入组标准：
·能够并愿意根据ICH和当地法规提供书面知情同意书并遵守研究方案和方案规定的住院治疗。
·年龄≥18岁
·预期表达CD20的组织学确诊的血液系统恶性肿瘤：
-在至少一种先前治疗方案后复发或对该先前治疗方案为难治性的
-没有预期可延长生存期的可用治疗方案(例如，标准化疗或自体干细胞移植(SCT))或患者拒绝化疗或自体SCT。
A)剂量递增部分
-符合条件的患者包括：1至3b级r/r滤泡性淋巴瘤(FL)或边缘区淋巴瘤(MZL)(淋巴结；结节外；或脾脏)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)，伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排(双击淋巴瘤)的高级别B细胞淋巴瘤，高级别B细胞淋巴瘤NOS。
B)扩增部分
-复发性/难治性DLBCL，包括从FL转化而来的
注：难治性定义为在前一次治疗后6个月内复发。
·至少一个可测量的靶病灶，可根据卢加诺分类进行测量(淋巴结：>
1.5cm最长横向直径；结节外：>1cm最长横向直径)通过计算机断
层扫描(CT)扫描。以下病灶不应计为靶病灶：
-先前照射过的病灶
-旨在用于收集组织样品进行活检的病灶
-骨病灶
注意：如果患者只有一个靶病灶，则不需要基线和/或治疗活检，因为这会将患者排除在研究参与之外。
·肿瘤组织：
-能够在筛选期内提供新鲜的治疗前活检。如果根据研究者的决定不能安全地进行新的治疗前活检，请提供以前存档的活检，最好不超过6个月，并且最好不要被重大事件(例如，进行活检后的治疗或进展)混淆，如果有的话。以福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)块为优选。如果FFPE块不可用，则可以使用载玻片。
-愿意提供活检。
·ECOG体能状态≤2。
·预期寿命(研究者认为)≥12周。
·足够的肝功能：
-总胆红素>1.5×ULN(或者，对于具有Gilbert综合征的患者，≤3×ULN)。
-AST(天冬氨酸氨基转移酶)/ALT(丙氨酸氨基转移酶)、ALP(碱性磷酸酶)≤3×ULN。
-骨髓或肝脏受累ALP≤5×ULN的患者。
-发生有记录的肝转移的患者：AST和/或ALT≤5×ULN。
-白蛋白≥2.5g/dL
·足够的血液学功能：
-中性粒细胞计数≥1.5≥109个细胞/L(1,500/μL)。
-血小板计数≥75≥109个细胞/L(75,000/μL)。
-血红蛋白(Hb)≥9.0g/dL；(在第1周期的第-7天首次研究施用之前14天内，未进行血小板和血红蛋白输血)。
-对于未接受抗凝治疗的患者：INR或aPTT≤1.5×ULN。
注：如果筛选程序导致将患者排除在研究之外(诸如Hb值低于纳入标准或由于筛选活检引起的出血事件而在治疗前14天内输血)，患者仍可在与医疗监督员协商后参加试验。
·足够的肾功能：
-肌酐≤1.5×ULN或通过Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率(CrCl)≥50mL/min，就血清肌酐水平不能充分反映肾功能的患者而言。
·急性或慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的血清学和/或聚合酶链反应(PCR)测试结果呈阴性。注：无法通过血清学测试结果确定HBV感染状态的患者(https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/serologicchartv8.pdf)必须通过PCR确定为HBV阴性才符合参与研究的条件。
·丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)的检测结果为阴性。
注：HCV抗体阳性的患者必须通过PCR确定为HCV阴性才符合参加研究的条件
·从筛选起直至下列时间点，患者必须同意完全禁欲，或是使用两种有效的避孕方法使得每年的失败率<1％：(a)如果患者为男性，奥滨尤妥珠单抗预处理后至少3个月，最后一个剂量的维泊妥珠单抗后5个月，或最后一个剂量的格菲妥单抗后2个月，以较长者为准，或(b)如果患者为女性，直到奥滨尤妥珠单抗预处理后至少18个月，最后一个剂量的维泊妥珠单抗后5个月，或最后一个剂量的格菲妥单抗后2个月，以较长者为准。男性患者还必须同意在同一时期不捐献精子。女性患者在研究期间不得怀孕或哺乳。
排除标准
符合以下任何标准的患者将从研究排除：
·患有CLL、急性淋巴细胞性白血病(包括CD20+ALL)、淋巴母细胞性淋巴瘤、里氏转化、伯基特淋巴瘤或淋巴浆细胞性淋巴瘤的患者。
·患有已知活动性感染或潜伏感染在Gpt输注前4周内重新激活的患者，无论是细菌(例如肺结核)、病毒(包括但不限于重症肺炎、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、真菌、分枝杆菌或其他病原体(不包含甲床的真菌感染)或任何需要住院或IV抗生素治疗的主要感染发作(对于IV抗生素，这与抗生素治疗的最后一个疗程的完成有关)。注：接受预防性抗生素治疗(例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病进展)的患者符合研究条件。注：基于胸部X射线或CT或基于阳性Quantiferon或Mantoux试验排除分枝杆菌感染患者。
·当前患有级别>1的周围神经病变(仅适用于在维泊妥珠单抗组中接受治疗的患者)。
·具有被确认为进行性多灶性白质脑病(PML)病史的患者。
·软脑膜病史。
·当前患有或过往的CNS淋巴瘤病史。
·当前患有或过往的CNS病史，诸如中风、癫痫、CNS血管炎、或神经退化性疾病。注：允许有中风病史，在过去2年内未经历中风或短暂性脑缺血发作，且根据研究者人员的判断不具有残留神经功能缺损的患者。
·Gpt输注之前≤28天进行过大手术或重大外伤(不包含活检)或预计在研究治疗期间需要进行大手术。注：中心静脉通路导管(例如，端口或类似导管)的放置不被认为是主要的外科手术程序，因此是允许的。
·在过去2年内患有另一种侵袭性恶性肿瘤的患者(研究者认为复发可能性低的基底细胞癌和肿瘤除外)，但转移或死亡风险可忽略不计(例如，5年OS率≥90％)的恶性肿瘤除外，诸如充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌。
·显著心血管疾病(诸如纽约心脏协会(NYHA)≥II级心脏病、充血性心力衰竭、过去3个月内发生心肌梗塞或脑血管意外、不稳定心律失常或不稳定心绞痛)或显著肺部疾病(包括阻塞性肺病和支气管痉挛史)。
·自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格林综合征、格林巴利综合征或多发性硬化症，但以下情况除外：
-有自身免疫性甲状腺功能减退病史且正在使用甲状腺替代激素的患者符合参加本研究的条件。
-接受胰岛素治疗的1型糖尿病受控患者符合进行研究的条件。
-仅满足以下所有条件的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风具有皮肤病表现的患者(例如，排除银屑病关节炎的患者)才符合参加研究的条件：
·皮疹必须覆盖身体表面积的<10％。
·疾病在基线时控制良好，仅需使用低效的局部皮质类固醇。
·在过去的12个月内，未发生需要补骨脂素加紫外线A辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、高效或口服皮质类固醇的基础疾病的急性加重。
·不受控的肿瘤相关疼痛。
-需要止痛药的患者在研究开始时必须采用稳定的治疗方案。
-适合姑息性放疗后的症状性病灶(例如，骨转移或引起神经碰触的转移)应在治疗前进行治疗。患者应从放射影响中恢复。没有要求的最短恢复期。
-如果病情进一步进展可能导致功能缺陷或顽固性疼痛(例如，当下与脊髓压迫无关的硬膜外淋巴瘤)的无症状病灶，应在入组前考虑进行局部治疗。
·需要反复引流(每月一次或更频繁)的无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水。注：允许使用留置导管(例如，)的患者。
·不受控或症状性高钙血症(离子钙>1.5mmol/L，钙>12mg/dL或校正的血清钙>ULN)。
·具有特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如，闭塞性细支气管炎)、药物诱导的肺部炎症、特发性肺部炎症的病史，或在胸部CT扫描中发现存在活动性肺部炎症的证据。注：允许有放射线史的放射性肺炎(纤维化)史。
·可能影响对方案的依从性或结果解释的重大、不受控制的伴随疾病的证据，包括糖尿病、相关肺病史(支气管痉挛、阻塞性肺病)和已知的自身免疫疾病。
·任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果、精神状态或临床实验室
检查结果给出作为可能禁止使用研究药物的疾病或病症的合理怀疑。·在Gpt输注前4周内用任何其他标准抗癌放疗/化疗进行治疗，包括研究性疗法(定义为目前没有监管机构批准的适应症的疗法)。
·先前实体器官移植。
·先前同种异体SCT。
·Gpt输注前100天内自体SCT。
·记录了对奥滨尤妥珠单抗单药治疗方案的难治性。
·在Gpt输注前4周或药物的五个半衰期(以较短者为准)使用靶向疗法(例如酪氨酸激酶抑制剂；全身性免疫治疗/免疫刺激剂，包括但不限于CD137激动剂或免疫核查点阻断疗法，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体、放射免疫缀合物、抗体药物缀合物、免疫/细胞因子和单克隆抗体)进行的先前治疗。
·在首次研究治疗施用之前30天内接受过以CAR T细胞疗法进行的先前治疗。
·先前抗癌疗法(包括免疫疗法)的毒性未消退至≤1级，但脱发、以替代疗法管理的内分泌病和稳定的白癜风除外。
·任何免疫相关的级别≥3的AE的病史，用替代疗法治疗的内分泌病除外。
·在研究治疗前4周内和研究治疗期间持续使用皮质类固醇：>25mg/天的泼尼松或等效物。
-在第1周期的第-7天之前，接受以>25mg/天的泼尼松或等效物进行的皮质类固醇治疗的患者必须有至少4周持续时间的在稳定剂量的记录。
-在启动研究疗法以控制淋巴瘤相关症状之前，患者可能已经接受了短暂(<7天)的全身性类固醇疗程(每天≤100mg泼尼松当量)。
·在开始研究治疗之前的2周内，使用全身性免疫抑制药物(包括但不限于环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺(thalidomide)和抗TNF-α剂)进行治疗，或者预期研究治疗期间需要全身性免疫抑制药物，下列情况除外：
-接受盐皮质激素(例如氟氢可的松)，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)或哮喘的皮质类固醇或用于直立性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者符合研究条件。
·在研究治疗前4周内和研究治疗期间持续使用皮质类固醇：>25mg/天的泼尼松或等效物。
·在Gpt输注前4周内或预期在研究期间或在研究治疗的最后一个剂量后5个月内需要使用减毒活疫苗。注：流感疫苗应仅在流感季节施用。在研究治疗期内的任何时间，患者不得接受减毒活流感疫苗(例如)。
·在筛选之前12个月内有违禁药物或酒精滥用史。
·对嵌合或人源化单克隆抗体或重组抗体相关融合蛋白的严重过敏性变态反应史。注：通常不排除IRR患者，仅在IRR伴有类胰蛋白酶升高的情况下排除。
·已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗、维泊妥珠单抗和/或格菲妥单抗制剂的任何成分和/或研究中使用的造影剂过敏。
研究治疗
研究治疗被定义为根据研究方案拟施予研究患者的任何研究治疗、上市产品、安慰剂或医疗器械。研究药物(格菲妥单抗、阿特珠单抗、维泊妥珠单抗和奥滨尤妥珠单抗)必须在配备全身性(IV)癌症治疗的诊所或医院进行。应立即提供完整的紧急复苏设施，并且患者应始终处于研究者/现场工作人员的密切观察下。如果患者出现输注相关不良事件，应在患者出院前完全消退这些体征和症状。使用口服避孕药、激素替代疗法或其他维持疗法的患者应继续使用。必要时应施用托珠单抗。研究治疗汇总于下表8中。
表8.研究治疗的汇总
/>
*时间表为Q3W，但根据新出现的PK和药效学数据，考虑到适当的先前观察到的安全性和耐受性特征，治疗时间表可能会改变。CRS＝细胞因子释放综合征，IRR＝输注相关反应。
治疗施用的顺序汇总如下(图5A(阿特珠单抗组)和图5B(维泊妥珠单抗组)中显示的示意图)：
阿特珠单抗组：
·第1周期的第-7天：奥滨尤妥珠单抗
·第1周期的第1天：格菲妥单抗-首次(较低)递增剂量
·第1周期的第8天：格菲妥单抗-第二次(更高)递增剂量
·第2周期和每个后续周期的第1天：阿特珠单抗加上格菲妥单抗
在第2周期和后续周期中，首先施用阿特珠单抗，然后为格菲妥单抗，在阿特珠单抗输注完成后至少一小时开始输注格菲妥单抗，前提为患者已从先前施用介导的任何急性毒性中恢复。如果给药相关毒性禁止在同一天给药两种药物，则格菲妥单抗的施用可延迟最多36小时。
注：在疾病进展时开始9个周期的再治疗的CR患者接受在第-7天用Gpt进行的研究用药、在与第1周期相同的第9周期中的递增给药以及从第10周期开始的组合治疗。
维泊妥珠单抗组：
第1周期：
·第1天：奥滨尤妥珠单抗
·第2天：维泊妥珠单抗
·第8天：格菲妥单抗-首次(较低)递增剂量
·第15天：格菲妥单抗-第二次(更高)递增剂量
第2周期的第1天到第6周期的第1天：
·维泊妥珠单抗，之后为格菲妥单抗
第7周期至第12周期的第1天：
·格菲妥单抗
在维泊妥珠单抗的初始剂量C1D2之后，观察患者90分钟，是否有发烧、发冷、僵直、低血压、恶心或其他与输注相关的症状。当两种药物首次在同一天施用时，首先为维泊妥珠单抗的施用，然后为格菲妥单抗，在维泊妥珠单抗输注完成后至少90分钟开始输注格菲妥单抗，前提为患者已从任何由先前施用介导的急性毒性中恢复过来。如果先前维泊妥珠单抗输注已被良好耐受，则维泊妥珠单抗输注结束与格菲妥单抗输注开始之间的时间间隔可以缩短但应为至少1小时。如果给药相关毒性禁止在同一天给药两种药物，则格菲妥单抗的施用可延迟最多36小时。每例患者的维泊妥珠单抗总剂量取决于患者的体重。如果在使用维泊妥珠单抗治疗前96小时内，患者的体重相对于筛选期间获得的体重增加或减少>10％，则使用实际体重计算剂量。采用触发剂量调整的体重测量值作为将来剂量调整的新参考体重。所有后续剂量皆应相应修改。
术前用药与预防
由于一些患者可能对奥滨尤妥珠单抗、维泊妥珠单抗或格菲妥单抗产生超敏反应或其他输注相关反应，因此可能需要预用药和/或预防性治疗。
使用格菲妥单抗治疗前需要预用药。基于研究者的评估和医学监察员的批准，可以任选的从第4周期和以后使用皮质类固醇进行预用药。然而，如果患者在较早的剂量中经历CRS，则必须在后续剂量中使用类固醇进行预用药，直到持续至少2个目标剂量皆未观察到额外CRS事件。如果长时间延迟，请注意由于AE导致的剂量延迟>7天。氢化可的松不应用作预用药。预用药包括在格菲妥单抗输注前约30分钟使用镇痛药/解热剂(例如扑热息痛；500-1000mg；口服(PO)或静脉内(IV))、在格菲妥单抗输注前约30分钟使用抗组胺药(例如苯海拉明；50-100mg；口服或静脉注射)、以及在格菲妥单抗输注前约1小时使用皮质类固醇(例如，80mg甲泼尼龙、100mg泼尼松或100mg泼尼松龙；IV)。
对于维泊妥珠单抗(仅在第1周期的第2天适用)，在维泊妥珠单抗的施用之前，可以向个别患者施用预用药(例如，500mg至1000mg的口服对乙酰氨基酚或扑热息痛以及50mg至100mg苯海拉明，根据机构标准实践)。主治医生可酌情允许施用皮质类固醇。如果在预用药不存在下在第一次输注时观察到IRR，则必须在后续剂量之前先施用预用药。
对于格菲妥单抗加上维泊妥珠单抗的组合治疗，预用药包括在格菲妥单抗输注前约30分钟使用镇痛药/解热剂(例如扑热息痛；500-1000mg；口服(PO)或静脉内(IV))、在格菲妥单抗输注前约30分钟使用抗组胺药(例如苯海拉明；50-100mg；口服或静脉注射)、以及在格菲妥单抗输注前约1小时使用皮质类固醇(例如，80mg甲泼尼龙、100mg泼尼松或100mg泼尼松龙；IV)。对于组合治疗，仅在使用维泊妥珠单抗治疗之前给予预用药，并且在开始输注格菲妥单抗之前不再重复。
对于奥滨尤妥珠单抗之预用药，参考奥滨尤妥珠单抗的处方数据。对于阿特珠单抗，参考阿特珠单抗的处方信息；当下，阿特珠单抗不需要常规的预用药。
通常，对于所有患者，研究用药应给予充分水合的患者。在奥滨尤妥珠单抗的第一剂量之前1或2天开始，需要保持大约3L/天的液体摄入量。研究者认为有患肿瘤溶解综合征(TLS)风险的患者需要预防性用药。这些是例如患有大块疾病的患者或患有肾功能不全的患者。那些患者应充分水合，并应在奥滨尤妥珠单抗预处理之前48至72小时和在第1周期的第1天进行的治疗之前开始接受300mg/天的别嘌呤醇PO治疗或合适的替代治疗(例如，0.2mg/kg/天拉布立酶；IV)。如果研究者认为合适，患者应在每次后续输注前继续接受别嘌呤醇的重复预防和充分的水合作用。允许对病毒、真菌、细菌或肺孢子虫感染进行抗感染预防，并应根据机构实践进行。
安全问题和管理
肝毒性
在食蟹猴中使用格菲妥单抗进行的为期2周的GLP研究中，肝酶没有变化。同时观察到的胆红素增加和白蛋白减少以及C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原和甘油三酯的增加以及胆固醇的减少，提示继发于多种细胞因子在给药后增加的急性期反应。所有发现皆显示了可逆性的证据。格菲妥单抗在人体内升高肝酶的风险尚不清楚。筛选时LFT升高的患者被排除在试验之外。
神经毒性
在食蟹猴研究中，在进行或不进行奥滨尤妥珠单抗预处理的情况下施用的格菲妥单抗与任何神经系统毒性的组织病理学体征无关。然而，在研究NP39488中，所有患者在基线时都必须没有CNS淋巴瘤，并同意在接受格菲妥单抗治疗时关闭CNS监测。此外，为了最大程度地降低CRS和神经系统事件的风险，所有患者每次输注格菲妥单抗时皆接受预防性地塞米松。从第3周期开始，地塞米松的剂量可能会基于临床判断并经医疗监察员讨论和批准而减少。如果出现神经系统事件或CRS的体征，可施用额外地塞米松来治疗该事件。
中性粒细胞减少症
已在接受格菲妥单抗的患者中观察到中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症，包括4级中性粒细胞减少事件。中性粒细胞减少事件期间发热性中性粒细胞减少症或感染的频率似乎非常低。然而，当格菲妥单抗与包括奥滨尤妥珠单抗和维泊妥珠单抗在内的其他药物组合使用时，它可能会增加。
发热
用格菲妥单抗治疗的患者经常发生发热，但从未导致治疗中止。如果在格菲妥单抗施用后24小时内发生发热，应将发热报告为CRS的症状。
如果发热发生与最后一次施用格菲妥单抗的时间间隔超过24小时，应使用适当的退热治疗来管理发热。对感染和进行性疾病(B症状)进行鉴别诊断很重要。住院治疗可能适合这些病例，并且在发热性中性粒细胞减少症的情况下变得引人注目。
肿瘤溶解综合征(TLS)
已经报道了使用博纳吐单抗(blinatumomab)、CAR T细胞疗法和其他CD20导向疗法时的肿瘤溶解综合征(TLS)。TLS的固有风险取决于所治疗的恶性肿瘤和个体患者特征(Coiffier等人，2008)。预计在NHL患者中使用格菲妥单抗的TLS风险最高者是那些患有大块疾病(定义为筛选CT扫描中任何大于10cm的病灶)和治疗前乳酸脱氢酶(LDH)水平升高的患者，尤其是在脱水或肾功能受损存在下。尽管与滤泡性淋巴瘤、边缘性淋巴瘤和小细胞淋巴瘤相比，DLBCL、转化淋巴瘤和套细胞淋巴瘤可能具有更高的TLS风险(Cairo等人，2010)，但必须考虑基于肿瘤类型的任何风险评估以及疗法的有效性(Howard等人，2011)。
TLS是一种医疗紧急情况，需要立即采用多学科方法进行治疗，并需要血液学家、肾病学家和重症监护医生的参与。不得将钾添加到水合液中。不建议在TLS的治疗中碱化尿液。别嘌呤醇虽然可用于预防性设置，但不是已确定的TLS的首选药物，除非存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症或对拉布立酶过敏。在禁忌症不存在下，患有已确定的TLS的患者应以0.2mg/kg/天的剂量给予拉布立酶。
治疗的持续时间应由临床反应决定。不应治疗无症状的低钙血症。有症状的低钙血症应使用短时间输注葡萄糖酸钙治疗，剂量与患者的年龄/体重相适，并密切监测钙水平、磷酸盐水平和肾功能。钾水平≥6mmol/L或钾水平较基线升高25％的患者应进行心脏监测。顽固性液体超负荷、高钾血症、高尿酸血症、高磷血症或低钙血症指示进行肾透析。不推荐使用腹膜透析进行TLS的治疗。透析应持续到肾功能充分恢复、严重电解质失衡消退和尿量恢复为止。应施用平衡或等渗溶液以维持尿量>100mL/m2/h。
肿瘤炎症/肿瘤扩张(Tumor Flare)事件
格菲妥单抗的作用机制可能导致淋巴瘤病灶的体积增加，导致局部压迫和器官功能障碍。应仔细监测所有患者的肿瘤扩张/肿瘤炎症事件。
细胞因子释放综合征
基于非临床数据，格菲妥单抗有可能造成血浆细胞因子水平快速增加。因此，考虑到格菲妥单抗的预期人体药理学，输注反应在临床上可能与CRS的表现无法区分，其中T细胞与B细胞接合导致T细胞活化和细胞因子释放。
预计在格菲妥单抗治疗之前7天施用的奥滨尤妥珠单抗的单一剂量可降低格菲妥单抗诱导的CRS风险，这将减少循环和组织驻留B细胞标靶，从而消除立即T细胞活化和后续细胞因子释放，特别是在循环中。此外，已添加对第1周期中递增给药的探索，作为一种可能的额外安全措施，以提高第1周期中格菲妥单抗对CRS的耐受性。
在一项使用食蟹猴进行的非临床毒理学研究中观察到细胞因子释放的证据，其中在奥滨尤妥珠单抗预处理不存在下，静脉内格菲妥单抗的MTD为100μg/kg。相比之下，当循环B细胞在格菲妥单抗的第一剂量之前4天通过施用奥滨尤妥珠单抗的单一剂量而被首次耗竭时，高达1000μg/kg的剂量(测试的最高剂量)的耐受性良好。
输注反应或CRS的严重或危和生命的表现，诸如低血压、心动过速、呼吸困难或胸部不适，应使用支持性和复苏性措施加以积极治疗，包括使用高剂量的皮质类固醇、托珠单抗、IV补液以及根据机构惯例采取的其他支持性措施。
在本研究中，治疗引起的CRS不良事件的分级和治疗是基于Lee等人(2014)发表的标准并描述于表9中。
美国移植与细胞治疗学会(ASTCT)对CRS的共识分级当下被认为是临床相关性最高的CRS分级等级(Lee等人，2019)。尽管研究NP30179的协议规定的CRS分级系统是根据Lee等人，2014年，但研究电子病例报告表(eCRF)收集了有关缺氧和低血压支持性管理的细节，允许程序化推导CRS事件的ASTCT等级。
表9：细胞因子释放综合征管理建议(输注结束后事件发作)
/>
HLH＝吞噬血球性淋巴组织细胞增殖症；IV＝静脉内
a参考NCI-CTCAE v4.03等级进行症状分级。
b CRS管理指南是基于Lee等人，2014(Lee DW,Gardner R、Porter DL等人Currentconcepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome.Blood2014；124(2):188-95.)和Thompson等人2019(Thompson JA,Schneider BJ,Brahmer J,Andrews S,Armand P,Bhatia S,Budde LE,Costa L,Davies M,Dunnington D,ErnstoffMS.Management of Immunotherapy-Related Toxicities,Version 1.2019,NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Cancer Netw.2019；17(3):)。
c如果出现以下情况，血管加压药的使用被定义为低剂量：
·去甲肾上腺素单药<20μg/min；或者
·多巴胺单药<10μg/min；或者
·去氧肾上腺素单药<200μg/min；或者
·肾上腺素单药<10μg/min；或者
·加压素+去甲肾上腺素当量≤10μg/min；或者
·与血管加压药组合时，去甲肾上腺素当量<20μg/min
等效方程：去甲肾上腺素等效剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺
(μg/kg/min)]+[去氧肾上腺素(μg/min)/10]。
高剂量血管加压药的使用定义为≥3小时所需的所有剂量：
·去甲肾上腺素单药≥20μg/min；或者
·多巴胺单药≥10μg/min；或者
·去氧肾上腺素单药≥200μg/min；或者
·肾上腺素单药≥10μg/min；或者
·加压素+去甲肾上腺素当量≥10μg/min；或者
·与血管加压药组合时，去甲肾上腺素当量≥20μg/min
等效方程：去甲肾上腺素等效剂量＝[去甲肾上腺素(μg/min)]+[多巴胺
(μg/kg/min)]+[去氧肾上腺素(μg/min)/10]。
d IV皮质类固醇(例如，甲泼尼龙2mg/kg/天或地塞米松10mg)。
e托珠单抗IV(体重30kg或以上的患者为8mg/kg；体重低于30kg的患者为12mg/kg，不超过800mg/剂)。
f参考：Riegler等人2019(Riegler LL,Jones GP,Lee DW.Current approachesin the grading and management of cytokine release syndrome after chimericantigen receptor T-cell therapy.Ther Clin Risk Manag.2019；15:323.)；Wu等人2019(Wu BX,Song NJ,Riesenberg BP,等人Development of molecular and pharmacologicalswitches for chimeric antigen receptor T cells.Experimental hematology&oncology.2019 8:27.)。
g可考虑在获益且有以下情况的患者中重新使用格菲妥单抗从不良事件中完全恢复。患者仅在研究者(或适当的委托人)和医疗监察员将批准记录在案之后，才可以再次使用格菲妥单抗。
剂量修改
如果患者在再次暴露于格菲妥单抗后经历相同或更高级别的毒性复发，研究者在与IMC讨论后，应选择将格菲妥单抗的剂量降低一次至较低的剂量水平。这样做可以让可能从格菲妥单抗中受益的患者继续使用研究药物。
对于接受递增给药的患者，如果在第1周期的第8天、第1周期的第15天和/或第2周期的第1天给药后由于毒性而导致格菲妥单抗的治疗延迟超过7天(两个剂量之间>14天)，则研究者与医疗监察员协商后可酌情决定修改后续的格菲妥单抗给药(即重复最后耐受剂量)和/或添加额外剂量的Gpt(奥滨尤妥珠单抗预处理)。
对于接受维泊妥珠单抗治疗的患者，维泊妥珠单抗的剂量可逐步降低至两个水平中的最大者，以管理药物相关毒性。特别地，虽然维泊妥珠单抗以每个周期1.8mg/kg的起始剂量施用，但它可以降低至各周期1.4mg/kg的第一剂量降低水平，进一步降低至各周期1.0mg/kg的第二剂量降低水平，或降低至中止维泊妥珠单抗施用的第三也是最后的降低水平。如果在两次剂量降低后需要进一步降低剂量，患者必须中止使用维泊妥珠单抗，但可以由研究者与医学监察员协商决定继续使用剩余的研究药物进行治疗。
分析
疗效评估
肿瘤和反应评估
研究者使用卢加诺分类(Cheson等人，2014年)和探索性LYRIC标准(Cheson等人，2016年)定期确定肿瘤和缓解评估。所有可测量的疾病皆必须在筛选时记录下来，并在后续每次肿瘤评估中通过结合计算机断层扫描(FDG-PET/CT)和诊断性CT扫描的氟-D-葡萄糖进行重新评估。
对于DLBCL患者，筛选PET/CT扫描可用于评估骨髓受累情况；因此，对于DLBC患者，除非有临床指征，否则不需要进行骨髓检查(Cheson等人，2014)。对于纳入本研究的所有其他适应症，在筛选时需要进行骨髓检查(如果适用)。如果在筛选时呈阳性，则只需要进行后续的骨髓检查以确认基于CT的完全缓解(CR)。临床反应评估应包括通过体格检查来评估淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大的存在和程度。
影像学评估
在各成像时间点皆需要进行两种影像学评估方法：
1.FDG-PET/CT
2.诊断性CT扫描
FDG-PET/CT扫描和诊断性CT扫描应根据提供给所有位点的标准化成像手册进行采集。在某些情况下，例如，由于技术问题，PET/CT扫描仪可用于收集诊断性CT扫描，只要它们是根据成像手册中的指南进行采集即可。
FDG-PET/CT扫描应包括颅底到大腿中部。在临床上适当时，应进行全身PET扫描。
口服和IV造影的诊断性CT扫描应包括胸部、腹部和骨盆扫描。如果临床上有指示(即，如果体格检查时发现疾病的证据)，则应包括颈部CT扫描；如果基线时有疾病侵犯，则必须在整个研究过程中重复进行CT扫描。
如果首先执行活检，则筛选肿瘤活检和后续影像学评估之间需要至少间隔7天。当怀疑疾病进展或复发时，必须进行完整的影像学评估。
骨髓评估
除DLBCL外，所有患者在以分期为目的进行筛选时皆需要进行骨髓评估(如果适用)，骨髓评估由骨髓活检和抽吸组成，并且应在第1周期的第-7天之前约3个月内执行，无需干预疗法。
按剂量水平和/或疾病群组和治疗组进行总结。
安全性评估
安全性评估由监测和记录不良事件组成，包括严重不良事件和特别关注的非严重性不良事件；测量方案特定的安全性实验室评估；测量方案特定的生命体征；ECG；并且实施对研究的安全性评估至关重要的其他方案特定的测试。
所有安全性分析皆基于根据剂量水平、和/或疾病群组和治疗组分组的安全性分析群体。
用于根据mCRM-EWOC设计来推荐下一个剂量水平的剂量决定群体包括来自安全性群体的所有患者，这些患者接受了指定剂量的格菲妥单抗并在DLT期间接受了计划的安全性评估，或因DLT而提前中止治疗。未接受过任何剂量的格菲妥单抗治疗的安全性群体中的患者将单独进行分析。安全性取决于不良事件、实验室测试、ADA、自身抗体、生命体征、ECG、体格检查和体能状态，以及DLT。在适当的情况下，提供了用于安全性和耐受性评估的列表、汇总表和图表。
体格和神经系统检查
全面体格检查应包括对头颈部、眼睛、耳朵、鼻和喉咙以及心血管、皮肤病、肌肉骨骼、呼吸系统、胃肠道、泌尿生殖道和神经系统的评估。评估应包括评估淋巴结肿大、肝肿大和脾肿大的存在与程度。
应进行全面神经系统检查，包括评估颅神经、肌肉力量、感觉、精神状态和协调性，并将其记录在患者病历中。无需完成经过验证的心理状态问卷即可进行心理状态检查。
在后续就诊中(或根据临床指示)，应执行靶向的对症体格检查。靶向的体格检查应仅限于(如果适用)主要相关系统系统(即，心血管系统、呼吸系统、神经系统和任何可能与肿瘤评估相关的系统(例如淋巴结、肝脏和脾脏以及那些与症状相关的系统)、或潜在的药物相关毒性)。
生命体征
生命体征(VS)，包括要执行的呼吸频率、舒张压、收缩压、脉搏率和体温。血压和脉搏测量在坐姿下使用全自动设备进行评估。只有在没有自动化设备时才使用手动技术。在可能的情况下，所有BP测量皆应使用同一条手臂。BP和脉搏测量前应让患者在安静的环境中至少休息5分钟
输注相关反应(IRR)/细胞因子释放综合征(CRS)
输注格菲妥单抗的各剂量后，还必须临床观察患者是否出现发热、寒战、低血压、恶心或IRR的其他体征和症状，持续观察至少90分钟。
在输注结束时，应在整个90分钟的观察窗口内保留一条IV线。如果在该90分钟的时间段内没有观察到与输注相关的不良事件，则可以移除输注线。如果在完成90分钟窗口之前必须移除用于输注的IV线，则必须放置一条临时通路作为替代，直到90分钟窗口完成。如果可行，用于抽取用于PK样品的血液的线(与药物输注端相对的一端)保持原位，直到采集24小时样品。
对于没有输注相关体征和症状的后续输注，IV线应在输注结束后保持30分钟，但应继续杂在完整的90分钟窗口内对患者进行临床观察。
除非观察到异常，否则不需要在电子病例报告表(eCRF)中捕获输注期间的VS。对于具有可能表明严重CRS风险增加的疾病因素的患者，应更频繁地测量VS。这些患者在输注期间应每15分钟记录一次生命体征，持续至输注后最多2小时。
心电图(ECG)
收集了一式三份12导联ECG记录(即三个没有伪影的有用ECG)。一式三份
ECG记录在各指定的时间点在大约2至5分钟内获得。在可能的情况下，为每例患者使用相同品牌/型号的配备基于计算机的间隔测量的标准高品质、高保真心电图机。三个读数的平均值用于确定记录在电子病例报告表(eCRF)上的ECG间隔和特征(例如，PR；QRS；QT)。
ECG特征，包括心率、QRS持续时间、PR和QT间期，皆记录在eCRF上。QTcB(Bazett校正)、QTcF(Fredericia校正)和RR记录在eCRF上。在eCRF上记录了T波和U波形态以及整体ECG解释的变化。T波信息被捕获为正常或异常。U波信息分为两类：不存在/正常或异常。
收集不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)信息的时间段和频率。
研究者在每例患者的联系人处寻求有关不良事件的信息。所有不良事件，无论是患者报告的或是研究者注意到的，皆记录在患者的医疗记录和不良事件eCRF中。
启动Gpt之后，所有不良事件(无论与研究药物的关系如何)皆报告，直至格菲妥单抗的最后一个剂量之后90天。
从研究药物的最后一个剂量起90天后，研究者报告任何死亡、严重不良事件或其他被认为与先前使用研究药物治疗有关的令人担忧的不良事件。
继发性恶性肿瘤被无限期记录(即使研究已经关闭)。将无限期地从奥滨尤妥珠单抗、阿特珠单抗、维泊妥珠单抗、托珠单抗或格菲妥单抗的最后一个剂量起收集研究治疗相关的SAE(即使研究已关闭)。
本研究特别关注的非严重性不良事件包括下列：
A)通用
·ALT或AST升高并伴有胆红素升高或临床黄疸的病例，如附录3中定义。
·研究治疗方法可疑传播传染源，定义如下：
病原性或非病原性的任何生物，病毒或传染性颗粒(例如，离子蛋白传播性传染性海绵状脑病)均被视为传染性病原体。从临床症状或实验室发现可怀疑传染病的传播，这些临床症状或实验室发现表明接触药物的患者已感染。该术语仅在怀疑研究药物受到污染时适用。
B)格菲妥单抗特异性
·≥2级神经系统不良事件
·≥2级CRS
·肿瘤溶解综合征(定义为最低3级)
·任何疑似MAS/HLH
·发热性中性粒细胞减少症(定义为最低3级)
·≥3级中性粒细胞减少症
·≥2级肿瘤炎症/发作(例如，通过临床或影像学评估，与已知淋巴结或结外病变大小增加相关的体征/症状的表现
·≥2级AST、ALT或总胆红素升高
·任何级别的播散性血管内凝血(定义为最低2级)
C)阿特珠单抗特异性
·肺炎
·结肠炎
·内分泌疾病：糖尿病、胰腺炎、肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进和垂体炎
·肝炎，包括AST或ALT>10×ULN
·系统性红斑狼疮
·神经系统疾患：格林巴利综合征、肌无力综合征或重症肌无力和脑膜脑炎。
·提示超敏反应、输注相关反应、CRS、类流感、全身炎症反应综合征和全身免疫活化的事件。
·肾炎
·眼部毒性(例如，葡萄膜炎、视网膜炎)
·肌炎
·肌病，包括横纹肌溶解症
·≥2级心脏疾病(例如，房颤、心肌炎、心包炎)
·血管炎
D)奥滨尤妥珠单抗特异性
·肿瘤溶解综合征(不考虑监管的严重性标准)
·严重的IRR
·严重的中性粒细胞减少症
·严重的感染
·第二恶性肿瘤
E)维泊妥珠单抗特异性
·2级或更高级别的周围神经病变(感觉和/或运动)
·3级或更高级别的感染
特异性不良事件的管理
如果计划给药与假期或其他排除给药的正当事件同时发生，则给药应在最近的下一个日期开始，后续给药继续按适用的21天时间表进行。这是允许的，不被视为违反协议。
为管理毒性，可以延迟研究治疗：
·格菲妥单抗治疗延迟>3周将导致其中止，除非毒性管理指南中另有说明或与医疗监察员另行讨论并协定。
注：如果需要延迟格菲妥单抗的第一剂量，则适用以下规则：
-如果患者在2周内完全恢复，即从计划的第一剂量(根据Gpt给药日期确定)延迟≤2周，则患者可以用格菲妥单抗治疗。
-如果患者的恢复持续超过2周，即从计划的第一剂量(根据Gpt给药日期确定)延迟≥2周，则需要在格菲妥单抗给药之前7天重复使用奥滨尤妥珠单抗进行预处理。
·阿特珠单抗治疗延迟>12周将导致其中止，除非毒性管理指南中另有说明或与医疗监察员另行讨论并协定。
·维泊妥珠单抗治疗延迟>3周将导致其中止，除非毒性管理指南中另有说明或与医疗监察员另行讨论并协定。
·在第3周期内和以后，经历明显归因于格菲妥单抗或阿特珠单抗或维泊妥珠单抗的不良事件的患者可以在不良事件初步改善后并与医学监察员讨论且获批后继续使用其他药物进行治疗。
药代动力学
为了确定血清中格菲妥单抗、奥滨尤妥珠单抗、维泊妥珠单抗和阿特珠单抗的PK特征，在整个研究期间从所有患者中收集连续全血样品，并使用经过验证的测定进行分析。用于测量维泊妥珠单抗的总抗体分析物浓度的维泊妥珠单抗血清样品和用于维泊妥珠单抗抗体结合MMAE(acMMAE)和未结合MMAE的锂血浆，是必需的。用于测量托珠单抗血清浓度的血液样品在托珠单抗施用之前、施用期间和施用之后最多8天收集。
应用标准非房室分析来计算PK参数和/或可以考虑群体方法。也可计算其他参数，诸如蓄积比和剂量比例。
对PK分析群体进行分析。所有PK参数通过列表和描述性汇总统计数据(平均值、标准偏差、变异系数、中位数、最小值和最大值)分别按组或群组呈现。
将受试者化和平均血清格菲妥单抗浓度与时间数据制表且按剂量水平作图。还可以提供PK数据的图形显示。通过估计总暴露量(曲线下面积[AUC])、最大浓度(Cmax)、最小浓度(Cmin)、总清除率(CL)、稳定-状态下的分布容积(Vss)和终末半衰期(t1/2)来汇总格菲妥单抗的PK。将这些参数的估计制表并汇总。评估患者之间的变异性和药物蓄积。
药效学
药效学采样时间表设计为提供治疗后B细胞耗竭、T细胞活化/增殖/耗尽和细胞因子释放的幅度和动力学的详细概况。这些数据用于了解格菲妥单抗与阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合的药效学效果并证明作用方式。
收集强制性血液样品用于在基线以及格菲妥单抗和阿特珠单抗或维泊妥珠单抗治疗后测量免疫细胞表型和功能状态(包括但不限于，对T细胞活化、增殖和耗尽标记诸如CD3/CD4/CD8/4-1BB/PD1的流式细胞术)、肿瘤细胞(包括但不限于，对CD19阳性细胞的流式细胞术)、细胞因子(包括但不限于IL-6、IL-10、INF-γ)。
收集肿瘤组织样品(至少2个但优选4个核心)用于在基线、格菲妥单抗后以及用格菲妥单抗加上阿特珠单抗或维泊妥珠单抗进行组合治疗后测量免疫细胞和肿瘤细胞(包括但不限于，对增殖T细胞CD8/Ki67和B细胞标记CD20和PD-L1的免疫组织化学，对于T细胞活化和耗尽标记以及CD3/CD8/4-1BB/PD1的流式细胞术)。
·第I部分和第II部分：要求所有患者进行强制性的治疗前新鲜活检，以进行反应预测分析。如果不能安全地进行新鲜活检，则可以接受先前存档的活检(最好不超过6个月，并且最好不要被重大事件(例如，进行活检后的治疗或进展)混淆)。
·第I部分：可能会要求接近RP2D/MTD的群组中的患者在格菲妥单抗后以及在组合的格菲妥单抗/阿特珠单抗或维泊妥珠单抗治疗后进行强制性的治疗中活检和研究结束活检以进行MoA分析。何时引入强制性活检的最终决定在研究者与发起人之间讨论后做出，并虑和累积的安全性和疗效数据。
·第II部分：要求至少10例DLBCL患者和至少10例FL患者在格菲妥单抗后以及在组合的格菲妥单抗/阿特珠单抗或维泊妥珠单抗治疗后进行强制性的治疗中活检和研究结束活检以进行MoA分析。
所有药效学参数皆通过列表和描述性汇总统计数据分别按组或群组呈现。
遗传学
全基因组/外显子组/靶向DNA分析
在基线和治疗过程中收集档案、新鲜肿瘤组织样品和血液样品，用于DNA和/或RNA提取，用于对遗传学生物标记(包括但不限于HLA基因分型、癌症相关基因以及与常见分子途径相关的生物标记[例如MYC、BCL2、CD79B、MYD88、CARD11、TNFAIP3]、或免疫相关标记[例如T细胞受体序列]、微卫星不稳定性[MSI]和肿瘤突变负荷)的探索性研究。
此外，在进展时收集的肿瘤组织样品，如果认为临床上可行，将用于DNA和/或RNA提取，用于对遗传学生物标记(包括但不限于癌症相关基因以及与常见分子途径相关的生物标记)的探索性研究以了解免疫抵抗机制。
转录组分析
收集档案组织、新鲜组织样品和血液用于RNA提取和后续基因表达谱分析，以实现：药效学生物标记物的鉴定、反应预测性生物标记物的鉴定(包括但不限于起源细胞预后亚组ABC/GCB)、以及对治疗反应和作用方式的评估。
生物标记物
最小残留病(MRD)在基线时对档案组织和血液样品中进行评估，并且在研究治疗期间对新收集的血液样品进行评估，以监测临床反应并预测疗效。
为探索性生物标记研究收集血液样品也是本研究的一部分。从所有患者收集用于探索性生物标记研究的血液样品。
样品被储存并可用于研究目的，以鉴定可用于预测和监测对格菲妥单抗与阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合的反应的生物标记物，鉴定可用于预测和监测格菲妥单抗与阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合的安全性的生物标记物，评估格菲妥单抗与阿特珠单抗或维泊妥珠单抗组合的药效学效果，以及探究疗法抗性的机制。如果出现强有力的科学依据，可以测量另外的标记。
实例2.抗CD20/抗CD3 TCB(格菲妥单抗)与阿特珠单抗组合
抗CD20/抗CD3 T细胞接合双特异性(TCB)抗体格菲妥单抗(Glofit)(RG6026；格菲妥单抗)和抗PD-L1抗体阿特珠单抗组合用于NP39488(NCT03533283)中，其是一项在R/R B-NHL患者中评估抗CD20/抗CD3TCB(例如抗CD20/抗CD3双特异性抗体，例如格菲妥单抗)+阿特珠单抗(Atezo)的Ib期、开放标签、多中心、剂量递增和扩增研究(Hutchings等人，ASH2019)。该研究提供了以下初步安全性和活性数据。
方法
患者年龄≥18岁，具有：CD20+B-NHL，对于≥1先前疗法为R/R；≥1个可测量的靶病灶；且ECOGPS为0至2。在第1周期的第1天施用奥滨尤妥珠单抗的1000mg单一剂量以减轻细胞因子释放综合征(CRS)。格菲妥单抗以固定给药剂量施用(在第1至5组中以70μg至6mg给药)或递增给药(SUD：群组6，以2.5/10/10mg给药，群组7，以2.5/10/30mg给药)。在SUD中，格菲妥单抗在第1周期的第8天(C1D1)和第1周期的第15天(C1D2)通过SUD施用，然后以目标剂量从第2周期的第1天开始，每3周给药一次，最多17个周期。从第2周期开始，在每个后续周期的第1天，以1200mg的剂量施用阿特珠单抗。患者在研究治疗的21天给药周期[Q3W]时间表中接受了8个周期的格菲妥单抗和阿特珠单抗，除非他们因疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意而提前中止研究治疗。
完成8个周期后，患者将接受肿瘤评估，以确定是否可以给予额外治疗。主要目标为确定抗CD20/抗CD3 TCB与阿特珠单抗组合的最大耐受剂量(MTD)和/或推荐的II期剂量(RP2D)。
结果
格菲妥单抗+阿特珠单抗研究的群组1至7的疗效结果报告在下表10中。
表10.给药Atezo+Glofit的Glofit+Atezo群组
格菲妥单抗+阿特珠单抗研究的群组1至7中患者的总体安全性结果报告在下表11中。群组1至5已分组在一起。
表11：Glofit+Atezo群组中的安全概述
Glofit+Atezo群组中患者经历的CRS事件汇总在下表12中。群组1至5已分组在一起。
表12.Glofit+Atezo群组中的CRS事件(ASTCT标准)
实例3.抗CD20/抗CD3 TCB(格菲妥单抗)与维泊妥珠单抗组合治疗R/R B-NHL患者的安全性和有效性
对NP39488(NCT03533283)进行了后续分析，包括格菲妥单抗(Glofit)+维泊妥珠单抗(Pola)组合治疗在R/R B-NHL患者中的安全性和有效性。
方法
患者年龄≥18岁，具有：CD20+B-NHL，对于≥1先前疗法为R/R；≥1个可测量的靶病灶；且ECOGPS为0至2。在第1周期的第1天施用奥滨尤妥珠单抗的1000mg单一剂量以减轻细胞因子释放综合征(CRS)。抗CD20/抗CD3 T细胞接合双特异性(TCB)抗体的递增给药(SUD)也被用作缓解CRS的策略。抗CD20/抗CD3 TCB在第1周期的第8天和第1周期的第15天通过SUD施用，然后以目标剂量从第2周期的第1天开始，每3周给药一次，最多17个周期。用于抗CD20/抗CD3 TCB的两种给药方案要么为2.5mg抗CD20/抗CD3 TCB(第1周期的第8天，C1D1)/10mg(第1周期的第15天，C1D2)/10mg(第2周期的第1天及以后，C2D1)(2.5/10/10mg给药；群组1)，要么为2.5mg抗CD20/抗CD3TCB(第1周期的第8天，C1D1)/10mg(第1周期的第15天，C1D2)/30mg(第2周期的第1天及以后，C2D1)(2.5/10/30mg给药；群组2)。Pola以1.8mg/kg在第1周期的第2天施用，然后在每个后续周期的第1天施用，持续六个周期。
结果
截至2020年11月3日，18例R/R B-NHL患者(DLBCL n＝10；FL＝4；MCL＝4)已要么用2.5/10/10mg抗CD20/抗CD3 TCB给药+Pola治疗(计划群组1；n＝12)，要么用抗CD20/抗CD3TCB 2.5/10/30mg给药+Pola治疗(计划群组2；n＝6)。计划群组1患者(75％男性)的中位年龄为62.5岁(范围：52-76)并已接受中位数为3的先前治疗线(范围：1-5)。计划群组2患者(83％男性)的中位年龄为58.5岁(范围：31-79)并已接受中位数为2.5的先前治疗线(范围：2-4)。一例计划群组2患者给药了格菲妥单抗的2.5/10/10mg给药而非2.5/10/30mg给药，结果在下面的疗效部分报告了n＝13例患者的群组1和n＝5例患者的群组2的数据。图6中提供了在群组1和2中表现出具有≥10％发生率的所有不良事件(AE)的汇总。
安全性
在下表13中提供了来自群组1和2的2例或更多患者中的≥3级不良事件(AE)的发生率和严重不良事件(SAE)的发生率的汇总。
表13.来自群组1和2的≥2例患者中的≥3级AE和SAE发生率
群组1
截至2020年11月，群组1中最常见的不良事件(AE)为CRS(50％；6/12例患者)：17％1级(n＝1)，8.3％2级(n＝3)，25％3级(n＝1)和8％4级(n＝1)(Lee等人ASTCT 2019标准)。经历≥3级CRS事件的两例患者皆为MCL患者，且表现出4级CRS事件的患者继续治疗并达到CR。其他常见的AE包括中性粒细胞减少症(42％)、贫血(25％)和血小板减少症(25)。8/12例患者(67％)发生≥3级AE。没有5级AE或因AE中止治疗。6例患者(50％)发生了严重AE。
群组2
截至2020年十一月，群组2报告了一种剂量限制性毒性(第1周期给药期间出现3级恶心)。群组2中最常见的不良事件(AE)为CRS(67％；4/6例患者)：33％1级(n＝2)和33％2级(n＝2)(Lee等人ASTCT 2019标准)。群组2中没有患者表现出任何3级或4级CRS事件。其他常见的AE包括贫血(50％)、中性粒细胞减少症(33％)和血小板减少症(17％)。5/6例患者(83％)发生≥3级AE。没有5级AE或因AE中止治疗。4例患者(67％)发生了严重AE。
CRS
在群组1和2中表现出CRS事件的10例患者中有九例在第1周期的第8天(2.5mg)的C1D1剂量下经历了他们的第一次CRS事件。一例患者在第1周期的第15天的C1D2剂量(10mg)下经历了他们的第一次CRS事件(1级)。总计有8个1级CRS事件、5个2级CRS事件、1个3级CRS事件和1个4级CRS事件。针对1个1级CRS事件(13％)、4个2级CRS事件(80％)以及3级(100％)和4级(100％)CRS事件中的每一者的治疗包括托珠单抗。在DLBCL患者中，3个2级CRS事件中有2个发生在患者首次施用格菲妥单抗剂量(2.5mg)后24小时内。DLBCL患者的第三个2级CRS事件发生在施用C3D1剂量(30mg)后1小时，并且在之前的2.5mg和10mg’剂量(分别为C1D1和C1D2)下也发生了CRS事件。
疗效
群组1中的十三例患者(7例患有DLBCL，2例患有FL，且4例患有MCL)可进行疗效评估。五例DLBCL患者表现出客观缓解(ORR＝71％)，所有5例DLBCL患者皆表现出完全缓解(CR)(CR率＝71％)，而1例DLBCL患者表现出稳定疾病(SD；17％)且1例DLBCL患者表现出进行性疾病(PD；17％)。两例FL患者皆表现出客观缓解(ORR＝100％)，1例FL患者表现出CR(50％)，1例FL患者表现出PR(50％)。所有4例MCL患者皆表现出客观缓解(ORR＝100％)，所有4例MCL患者皆表现出CR(100％)。总体而言，在两个群组中，10例DLBCL患者中有8例可评估疗效，8例可评估疗效的DLBCL患者中有5例表现出ORR和CR(62.5％)。
结论
抗CD20/抗CD3 TCB(格菲妥单抗)+Pola组合治疗在R/R B-NHL患者中显示出令人鼓舞的初步疗效和可控的安全性。特别地，在使用格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合治疗期间，没有R/R DLBCL患者表现出2级以上CRS事件。群组扩增可以用格菲妥单抗+维泊妥珠单抗进行，其中格菲妥单抗给药为2.5/10/30mg给药(例如，群组2给药)，强制住院时间可以从48小时减少到24小时。对于扩增群组，地塞米松为强烈推荐的用于缓解CRS的预剂量皮质类固醇。
实例4.抗CD20/抗CD3 TCB(格菲妥单抗)与维泊妥珠单抗组合治疗R/R B-DLBCL患者的安全性和有效性
本分析提供了NP39488(NCT03533283)的最新信息，包括对来自群组1和2以及扩增群组的R/R DLBCL患者使用格菲妥单抗(Glofit)+维泊妥珠单抗(Pola)组合治疗的安全性和有效性。
方法
截至2021年3月17日，群组1、群组2和扩增群组中25例R/R DLBCL患者的患者特征描述于下表14中，这些患者已用格菲妥单抗和维泊妥珠单抗的组合治疗。
表14.Glofit+Pola Combo治疗的R/R DLBCL患者特征
在第1周期的第1天施用奥滨尤妥珠单抗的1000mg单一剂量以减轻细胞因子释放综合征(CRS)。格菲妥单抗的递增给药(SUD)也被用作CRS缓解策略。格菲妥单抗在第1周期的第8天和第1周期的第15天通过SUD施用，然后以目标剂量从第2周期的第1天开始，每3周给药一次，最多17个周期。用于格菲妥单抗的两种给药方案要么为2.5mg(第1周期的第8天，C1D1)/10mg(第1周期的第15天，C1D2)/10mg(第2周期的第1天及以后，C2D1)(2.5/10/10mg给药；群组1；n＝6)的格菲妥单抗，要么为2.5mg(第1周期的第8天，C1D1)/10mg(第1周期的第15天，C1D2)/30mg(第2周期的第1天及以后，C2D1)(2.5/10/30mg给药；群组2和扩增群组；n＝19)的格菲妥单抗。Pola以1.8mg/kg在第1周期的第2天施用，然后在每个后续周期的第1天施用，持续五个周期。图5B中给出了治疗时间表的概述。
结果
截至2021年3月17日，14例R/R DLBCL/tr FL患者已经用以2.5/10/10mg给药的格菲妥单抗+Pola治疗(群组1；n＝6)，或用以2.5/10/30mg给药的格菲妥单抗+Pola治疗(群组2和扩增；n＝8)。
安全性
下表15汇总了在格菲妥单抗+维泊妥珠单抗组合治疗群组中用至少1个剂量的格菲妥单抗治疗的R/R DLBCL患者经历的不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)。
表15.递增给药(SUD)Glofit-Pola群组中的安全性概述
在来自群组1(n＝6)的4例表现出3级AE的R/R DLBCL患者中，3例患者(50％)表现出中性粒细胞减少症，且1例患者(17％)表现出发热性中性粒细胞减少症。在来自群组2和扩增(n＝8)的4例R/R DLBCL患者中，3例患者(37.5％)表现出中性粒细胞减少症，且1名患者(12.5％)表现出贫血。值得注意的是，迄今为止，没有出现严重的中性粒细胞减少症或贫血，也没有任何级别的神经系统AE或周围神经病变。另外还有2例感染病例(1例Staph和1例与器械相关)，但两个事件均未被认为与任何研究药物有关。
下表16报告了用格菲妥单抗+维泊妥珠单抗治疗的R/R DLBCL患者经历的CRS事件(Lee等人，ASTCT 2019标准)。
表16.用Glofit+Pola治疗的R/R DLBCL患者经历的所有CRS事件(ASTCT)
在经历至少一次CRS事件的12例患者中，大多数(10/12)在2.5mg剂量(C1D1剂量)下经历了第一次CRS事件。两例患者在30mg剂量(C2D1)下经历了第一次CRS事件。在群组1(2.5/10/10mg剂量)以及群组2和扩增(2.5/10/30mg剂量)中使用格菲妥单抗+维泊妥珠单抗治疗的25例R/R DLBCL患者中的任何一例中皆未观察到≥3级的CRS事件。
疗效
群组1(以及群组2和扩增)中疗效可评估的R/R DLBCL患者的疗效结果报告在下表17中。
表17.Glofit+Pola剂量递增治疗在疗效可评估的R/R DLBCL患者中的疗效结果
*：根据LYRIC标准的不确定缓解2：在治疗期间任何时间出现新病灶或一处或多处现有病灶生长≥50％；发生在总体肿瘤负荷没有总体进展(SPD<50％增加)的情况下，如在治疗期间任何时间通过多达6个病灶的SPD所测量。
在2.5/10/10mg给药群组(群组1)中达到CR的R/R DLBCL患者在治疗结束后(EOT)评估中表现出长达6个月的持久缓解。在群组2中接受2.5/10/30mg给药并表现出疾病进展的3例R/R DLBCL患者中，2例对3条先前的治疗线为难治的(第1线：R-CHOP、BR、R-ESHAP；第2线：R-CHOP、R-ESHA、CAR-T)，且1例对包括CAR-T在内的2条先前治疗线为难治的。在扩增群组中可评估疗效的8例患者中，6/8表现出完全缓解(CR)。
结论
抗CD20/抗CD3 TCB(格菲妥单抗)+Pola组合治疗在R/R DLBCL患者中显示出令人鼓舞的疗效和安全性。在接受格菲妥单抗+维泊妥珠单抗治疗后，安全性可评估的R/RDLBCL患者无一经历≥3级CRS事件。Glofit+Pola治疗也引起了高ORR和CR率，以及R/RDLBCL患者的持久缓解。
实例5.格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合：Ib/II期初步数据支持在复发性/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的可控安全性和令人鼓舞的疗效
本分析提供了NP39488(NCT03533283)的进一步更新。此处报告了在剂量递增(DE)和以推荐的II期剂量(RP2D)的扩增期间，抗CD20/抗CD3TCB(格菲妥单抗)+维泊妥珠单抗(pola)对于R/R DLBCL患者的安全性和疗效的初步结果。
方法
患者年龄≥18岁，患有CD20+DLBCL(其对于≥1先前疗法为R/R)，具有≥1个可测量的靶病灶，且东部肿瘤协作组的体能状态为0至2。为减轻细胞因子释放综合征(CRS)的风险，在第1周期的第1天施用奥滨尤妥珠单抗预处理(Gpt)的单一剂量1000mg。在第1周期的第8天(C1D1剂量)和第1周期的第15天(C1D2剂量)施用格菲妥单抗的递增给药(SUD)。然后从第2周期的第1天开始以目标剂量给予Glofit(C2D1剂量)，每3周一次，直至第12周期。Pola以1.8mg/kg在第1周期的第2天施用，然后在每个后续周期的第1天施用，直至第6周期。主要目标为确定格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合的RP2D。
结果
截至2021年6月10日(临床截止日期(CCOD))，44例患者接受≥1个周期的治疗；中位随访时间为3.2个月(95％ CI：1.4-3.5)。在第一剂量递增(DE)群组中，7例患者接受了2.5mg(第1周期的第8天的C1D1剂量)/10mg(第1周期的第15天的C1D2剂量)/10mg(第2周期的第1天以后的C2D1+剂量)的格菲妥单抗(Glofit)加上维泊妥珠单抗(Pola)。在第二DE群组中，4例患者在第1周期的第15天接受了30mg的Glofit目标剂量(C1D2剂量)，这被确定为推荐的II期剂量(RP2D)。在RP2D的扩增阶段内，另外34里患者接受了≥1个治疗周期的治疗。在44例患者中，29例(66％)的组织学为复发性/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，8例(18％)患有R/R高级别B细胞淋巴瘤(HGBCL；2例HGBCL未另行指定(NOS)；5例双击(DH)DLBCL；1例三重打击(TH)DLBCL)，以及7例(16％)患有R/R转化滤泡性淋巴瘤(trFL)。患者(61％男性)的中位年龄为65.5岁(范围：29-82)并接受中位数为2的先前治疗线(范围：1-5)。二十八(64％)例患者对他们的最后疗法为难治；2例患者在CCOD时未接受过Glofit治疗。最常见的不良事件(AE)为细胞因子释放综合征(CRS；55％；23/42患者)：级别(Gr)为1(n＝18)；Gr 2(n＝7)；并且没有观察到Gr≥3CRS事件(Lee等人2019ASTCT标准)。在7例Gr2CRS患者中，5例接受托珠单抗和补液治疗低血压，4例患者因缺氧接受低流量吸氧治疗。患者无一需要血管加压药或重症监护室。52％(n＝23)的患者发生Gr>3AE；最常见者是中性粒细胞减少症(27％)和贫血症(23％)。对于神经系统AE(NAE)，在13例患者(29.5％，13/44名患者)中报告了13次事件，所有事件皆限于Gr 1-2。最常见的NAE为头痛(11％，5/44名患者)和失眠(4.5％，2/44名患者)。没有报告免疫效应细胞相关的神经毒性综合征样AE。5/44患者(11％)报告了Pola引起的周围神经病变；所有事件皆是Gr 1。22例患者(52％)发生严重AE；无一为CNS或神经系统事件。一例患者经历了致命的COVID-19肺炎(不相关)。2例患者因AE(Gr 4血小板减少症和Gr 3先前存在的肾功能损害恶化；两个事件皆与Glofit和Pola相关)而中止研究治疗。在CCOD，33/44患者可评估中期(2个周期后，Glofit的1个目标剂量)或主要(8个周期后)反应；6/33患者经历疾病进展并中止研究治疗。由研究者确认，两个给药群组的总缓解(OR)率为73％(24/33)，完全缓解(CR)率为51.5％(17/33)。在用2.5/10/10mgSUD Glofit治疗的7例患者中，OR和CR率皆为86％(6/7)；在治疗结束后≥6个月观察到持久缓解。在用2.5/10/30mg SUD Glofit治疗的26例患者中，OR率为73％(19/26)，CR率为46％(12/26)；11.5％(3/26)的患者在2个治疗周期后稳定疾病：
结论
格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合在R/R DLBCL患者中显示出可管理的安全性和令人鼓舞的初步疗效。CRS事件仅限于Gr 1或2，针对该组合未检测到新的安全性信号，且安全性与个别药物的安全性一致。
实例6.格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合：Ib/II期初步数据支持复发性/难治性(R/R)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的可控安全性和令人鼓舞的疗效——更新数据
本分析提供了NP39488(NCT03533283)的进一步更新。此处报告了在剂量递增(DE)和以推荐的II期剂量(RP2D)的扩增期间，抗CD20/抗CD3TCB(格菲妥单抗)+维泊妥珠单抗(pola)对于R/R DLBCL患者的安全性和疗效的初步结果。
方法
患者年龄≥18岁，患有CD20+DLBCL(其对于≥1先前疗法为R/R)，具有≥1个可测量的靶病灶，且东部肿瘤协作组的体能状态为0至2。为减轻细胞因子释放综合征(CRS)的风险，在第1周期的第1天施用奥滨尤妥珠单抗预处理(Gpt)的单一剂量1000mg。在第1周期的第8天(C1D1剂量，2.5mg)和第1周期的第15天(C1D2剂量，10mg)施用格菲妥单抗的递增给药(SUD)。然后从第2周期的第1天开始以目标剂量给予Glofit(C2D1剂量，群组1为10mg，群组2和扩增群组为30mg)，每3周一次，直至第12周期。Pola以1.8mg/kg在第1周期的第2天施用，然后在每个后续周期的第1天施用，直至第6周期。主要目标为确定格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合的RP2D。
最终剂量为30mg的格菲妥单抗被确定为推荐的II期剂量(RP2D)，即，格菲妥单抗的RP2D递增给药(SUD)在第1周期的第8天(C1D1剂量)为2.5mg且在第1周期的第15天(C1D2剂量)为10mg，以及从第2周期的第1天(C2D1剂量)开始，每3周施用格菲妥单抗的30mg的目标剂量，直至第12周期。
表18至20提供了研究NP39488的更新结果。剂量递增群组1(DE1)中的患者已使用格菲妥单抗2.5/10/10mg SUD+Pola(n＝6)治疗，剂量递增群组2(DE2)中的患者已使用格菲妥单抗2.5/10/30mg SUD+Pola(n＝4)，并且，处于RP2D扩增阶段的患者已使用格菲妥单抗2.5/10/30mg SUD+Pola(n＝49)治疗。
表18：患者基线人口统计学和疾病特征，更新数据。缩写：DE，剂量递增；HGBCL，高级别B细胞淋巴瘤；trFL，转化滤泡性淋巴瘤
最常见的3-4级AE为中性粒细胞减少症(27％)和血小板减少症(11.9％)
周围神经病变事件(18.6％)仅限于1级(15.3％)和2级(3.4％)
两例患者经历了致命AE(COVID-19肺炎，与研究治疗无关；并且与格菲妥单抗相关的CRS Gr 5)。四例患者因AE(皆为与Glofit和Pola相关的事件)而中止研究治疗：
4级血小板减少症；先前存在的肾功能损害的3级恶化；5级CRS、Gr 3CRS和TLS伴以临床恶化；4级空肠穿孔，汇总在表19中。
大多数CRS为1级，发生在2.5mg格菲妥单抗剂量后(表20)。在七例具有2级CRS的患者中：
·五例患者因低血压接受托珠单抗和补液治疗
·四例患者因缺氧接受低流量吸氧
·具有2级CRS的患者皆不需要血管加压药或入住重症监护室
神经系统不良事件(NAE)：最常见的NAE为头痛(n＝5，8.4％)。报告的严重AE无一为CNS或神经系统事件。在临床截止日期时，没有报告免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。
表19：不良事件汇总，更新数据。缩写：AE，不良事件；Gr，级别；NCI-CTCAE，美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
表20：CRS事件，更新数据。ASTCT标准：。Lee DW等人Biol Blood MarrowTransplant 2019；25:625-38。缩写：ASTCT，美国移植与细胞治疗学会；CRS，细胞因子释放综合征
任何级别的CRS 2(33.3) 23(43.4) 25(42.4)
1级CRS 1(16.7) 18(34) 19(32.2)
2级CRS 2(33.3) 5(9.4) 7(11.9)
3-5级CRS 0 1(1.8) 1(1.7)
疗效：
在临床截止日期(2021年9月6日)：
·49/59患者可评估中期反应(2个周期后，Glofit的1个目标剂量)或后期反应(8个周期后)
·7/49(14.3％)患者经历进行性疾病(PD)并中止研究治疗
·在扩增中，11例患者被评估为超过C3，其中8例已达到完全缓解(CR)
·格菲妥单抗+维泊妥珠单抗的组合产生高缓解率
图7提供了更新的功效数据。
缓解持续时间
在临床截止日期(2021年9月6日)：
·第一次缓解后的中位随访(月)：2.6(范围：0-16)
·中位DOR(月)：NE(95％ CI：4.2-NE)
·达到CR的患者的中位DOR(月)：NE(95％ CI：NE-NE)
·迄今为止的大多数CR皆是持久者
表21：通过组织学、PET-CT检测的最佳缓解率，基于卢加诺2014，更新数据。
ORR 26(76.7) 8(72.7) 5(62.5) 39(79.6)
CR 14(46.7) 7(63.6) 4(50) 25(51)
PR 12(40) 1(9.1) 1(12.5) 14(28.6)
SD 1(3.3) 1(9.1) 1(12.5) 3(6.1)
PD 3(10) 2(18.2) 2(25) 7(14.3)
结论：
格菲妥单抗与维泊妥珠单抗组合在R/R DLBCL患者中显示出可耐受的安全性和有希望的初步疗效。CRS和NAE大多限于1级或2级，并且没有检测到该组合的新安全信号。Glofit与Pola组合使用的安全特性与个别药物的安全性一致。
其他实施例
尽管为了清楚理解的目的先前已经通过说明和实例相当详细地描述了发明，但是所述说明和实例不应解释为限制本发明的范围。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容的全部内容以引用方式明确地并入。
序列表
<110> 豪夫迈·罗氏有限公司
<120> 针对用抗 CD20/抗 CD3 双特异性抗体和抗 CD79B 抗体药物缀合物进行组合治疗的给药
<130> P36770-WO
<160> 38
<170> PatentIn 3.5 版
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 2
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Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
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<400> 15
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
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Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
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Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val Thr Gln Glu
225 230 235 240
Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly
245 250 255
Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln
260 265 270
Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys
275 280 285
Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly
290 295 300
Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu
305 310 315 320
Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly
325 330 335
Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
340 345 350
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
355 360 365
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
370 375 380
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
385 390 395 400
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
420 425 430
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
435 440 445
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly
450 455 460
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
465 470 475 480
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
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Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
500 505 510
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
515 520 525
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
530 535 540
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
580 585 590
Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
595 600 605
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
610 615 620
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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<210> 18
<211> 447
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<220>
<223> 合成构建体
<400> 18
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser
20 25 30
Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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Gly Cys Leu Val Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Glu Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser
355 360 365
Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
<210> 19
<211> 232
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 19
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val
115 120 125
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
130 135 140
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
145 150 155 160
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
165 170 175
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
180 185 190
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
195 200 205
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
210 215 220
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 20
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Ile Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Gln Met Ser Asn Leu Val Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ala Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Arg
115 120 125
Lys Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 21
Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Ile Glu
1 5 10
<210> 22
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 22
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
1 5 10 15
Lys Gly
<210> 23
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 23
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr
1 5 10
<210> 24
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 24
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu Gly Asp Ser Phe Leu Asn
1 5 10 15
<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 25
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 26
Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 27
<211> 117
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 27
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 28
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 28
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 29
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 29
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
20 25
<210> 30
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 30
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
1 5 10
<210> 31
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 31
Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 32
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 32
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 33
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 33
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 34
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 34
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 35
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 35
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 36
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
1 5 10
<210> 37
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 37
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 38
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 38
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Glu
20 25 30
Gly Asp Ser Phe Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215

Claims (330)

1.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约16mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中在所述第一给药周期的第2天施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述第二给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中分别在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1的施用之后施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期和所述第二给药周期为21天给药周期。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药方案包括六个至十个额外给药周期。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期。
20.根据权利要求17至19中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期为21天给药周期。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量与所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1为大约等量的。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量为约1.8mg/kg。
24.根据权利要求21至23中任一项所述的方法，其中在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的方法，其中在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量的施用之后施用包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
26.根据权利要求21至25中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括四个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述给药方案包括至少两个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述给药方案包括介于两个与十个之间的额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述给药方案包括六个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
31.根据权利要求21至30中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量与所述双特异性抗体的所述C2D1为大约等量的。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量为约30mg。
33.根据权利要求21至32中任一项所述的方法，其中在包括所述双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
34.根据权利要求17至33中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中所述六个或更多个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
37.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1和所述C1D2各自在所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1之后向所述受试者施用，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
40.根据权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约1.8mg/kg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
41.根据权利要求37至40中任一项所述的方法，其中分别在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
42.根据权利要求37至41中任一项所述的方法，其中在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的方法，其中在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1。
44.根据权利要求37至43中任一项所述的方法，其中所述第一给药周期和所述第二给药周期为21天给药周期。
45.根据权利要求37至44中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述给药方案包括六个至十个额外给药周期。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期。
48.根据权利要求45至47中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期为21天给药周期。
49.根据权利要求45至48中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量与所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1为大约等量的。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量为约1.8mg/kg。
52.根据权利要求49至51中任一项所述的方法，其中在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括四个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
54.根据权利要求45至53中任一项所述的方法，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述给药方案包括至少两个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述给药方案包括介于两个与十个之间的额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述给药方案包括六个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
58.根据权利要求49至57中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量与所述双特异性抗体的所述C2D1为大约等量的。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量为约30mg。
60.根据权利要求49至59中任一项所述的方法，其中在包括所述双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
61.根据权利要求45至60中任一项所述的方法，其中所述给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中所述六个或更多个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
64.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以包括12个给药周期的给药方案向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；和
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且
其中所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1至C12D1为大约等量的。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述双特异性抗体的所述C2D1至C12D1为约30mg。
67.根据权利要求64至66中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1为大约等量的。
68.根据权利要求67所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至C6D1中的每一者为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
70.根据权利要求64至69中任一项所述的方法，其中分别在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
71.根据权利要求64至70中任一项所述的方法，其中在每个给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1至C12D1。
72.根据权利要求64至71中任一项所述的方法，其中在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至C6D1。
73.根据权利要求64至72中任一项所述的方法，其中在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至C6D1的施用之后施用所述双特异性抗体的所述C2D1至C6D1。
74.根据权利要求64至73中任一项所述的方法，其中每个给药周期为21天给药周期。
75.根据权利要求64至74中任一项所述的方法，其中在所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1之后施用所述双特异性抗体的所述C1D1。
76.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用一种或多种额外治疗剂。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化疗剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述一种或多种化疗剂包括环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为托珠单抗。
80.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松。
82.根据权利要求1至75中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)。
83.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为抗组胺药。
84.根据权利要求83所述的方法，其中所述抗组胺药为苯海拉明。
85.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂包括别嘌呤醇和拉布立酶。
86.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为解热剂。
87.根据权利要求76所述的方法，其中所述一种或多种额外治疗剂为奥滨尤妥珠单抗。
88.根据权利要求87所述的方法，其中在所述双特异性抗体的施用之前施用所述奥滨尤妥珠单抗。
89.根据权利要求88所述的方法，其中在所述双特异性抗体的施用之前约七天施用所述奥滨尤妥珠单抗。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的方法，其中以约1000mg的单一剂量施用所述奥滨尤妥珠单抗。
91.根据权利要求1至90中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗。
93.根据权利要求1至92中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含以下六个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
94.根据权利要求1至93中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ IDNO:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)可变轻链(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
95.根据权利要求94所述的方法，其中与CD20特异性结合的所述Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和
(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
96.根据权利要求1至95中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含以下六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含TYAMN(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIRSKYNNYATYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含HGNFGNSYVSWFAY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含GSSTGAVTTSNYAN(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含GTNKRAP(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含ALWYSNLWV(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
97.根据权利要求1至96中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)可变轻链(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
98.根据权利要求97所述的方法，其中与CD3特异性结合的所述Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；
和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
99.根据权利要求1至98中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体对于CD20为二价的且对于CD3为单价的。
100.根据权利要求1至99中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体包含两个与CD20特异性结合的Fab分子和一个与CD3特异性结合的Fab分子。
101.根据权利要求1至100中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为人源化抗体。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为格菲妥单抗。
103.根据权利要求1至102中任一项所述的方法，其中所述双特异性抗体为静脉内施用的。
104.根据权利要求1至103中任一项所述的方法，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为静脉内施用的。
105.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg。
106.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约10mg。
107.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
108.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约10mg，并且所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
109.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以包括12个给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，其中在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
110.一种治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法，所述方法包括以包括12个给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及在所述第一给药周期的第2天施用的所述泊洛妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，其中在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
111.根据权利要求105至110中任一项所述的方法，其中所述给药周期为21天给药周期。
112.根据权利要求105至111中任一项所述的方法，其中所述格菲妥单抗为静脉内施用的。
113.根据权利要求105至112中任一项所述的方法，其中所述维泊妥珠单抗为静脉内施用的。
114.根据权利要求105至113中任一项所述的方法，其中在已经完成所述维泊妥珠单抗的C2D1至C12D1的施用之后施用所述格菲妥单抗的C2D1至C12D1。
115.根据权利要求105至114中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括向所述受试者施用奥滨尤妥珠单抗。
116.根据权利要求115所述的方法，其中在所述格菲妥单抗的施用之前施用所述奥滨尤妥珠单抗。
117.根据权利要求116所述的方法，其中在所述格菲妥单抗的施用之前约七天施用所述奥滨尤妥珠单抗。
118.根据权利要求116或117所述的方法，其中以约1000mg的单一剂量施用所述奥滨尤妥珠单抗。
119.根据权利要求1至118中任一项所述的方法，其中所述CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
120.根据权利要求119所述的方法，其中所述B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述NHL为复发性和/或难治性的。
122.根据权利要求120所述的方法，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤。
123.根据权利要求122所述的方法，其中所述NHL为DLBCL。
124.根据权利要求123所述的方法，其中所述DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
125.根据权利要求122所述的方法，其中所述NHL为FL。
126.根据权利要求125所述的方法，其中所述FL为复发性或难治性FL。
127.根据权利要求125或126所述的方法，其中所述FL为转化型FL。
128.根据权利要求122所述的方法，其中所述NHL为MCL。
129.根据权利要求128所述的方法，其中所述MCL为复发性或难治性MCL。
130.根据权利要求129所述的方法，其中所述受试者或受试者群体已接受过至少两次先前全身性疗法。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述B细胞增殖性疾患为复发性和/或难治性的。
132.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：在所述第一给药周期的第8天施用的所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、在所述第一给药周期的第15天施用的所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，以及在所述第一给药周期的第2天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：在所述第二给药周期的第1天施用的所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和在所述第二给药周期的第1天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg，并且
其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1和所述C1D2各自为约1.8mg/kg。
133.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，所述方法包括以包括12个给药周期的给药方案向所述受试者施用抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在所述第一给药周期的第8天施用的所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；和
(ii)在所述第一给药周期的第2天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且
其中在每个给药周期的第1天施用所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且
其中所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
134.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，所述方法包括以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg，并且
其中所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和所述C2D1各自为约1.8mg/kg。
135.一种治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法，所述方法包括以包括12个给药周期的给药方案向所述受试者施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；和
(ii)在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，并且
其中在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
136.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中完全缓解率为至少20％。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述完全缓解率为至少40％。
138.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中总缓解率为至少30％。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述总缓解率为至少50％。
140.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中所述R/R NHL为R/R MCL。
141.根据权利要求140所述的方法，其中完全缓解率为至少60％。
142.根据权利要求141所述的方法，其中所述完全缓解率为至少80％。
143.根据权利要求140所述的方法，其中总缓解率为至少60％。
144.根据权利要求143所述的方法，其中所述总缓解率为至少80％。
145.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中所述R/R NHL为R/R DLBCL。
146.根据权利要求145所述的方法，其中完全缓解率为至少35％。
147.根据权利要求146所述的方法，其中所述完全缓解率为至少45％。
148.根据权利要求147所述的方法，其中所述完全缓解率为至少55％。
149.根据权利要求148所述的方法，其中所述完全缓解率为至少60％。
150.根据权利要求149所述的方法，其中所述完全缓解率为至少65％。
151.根据权利要求150所述的方法，其中所述完全缓解率为至少70％。
152.根据权利要求151所述的方法，其中所述完全缓解率为至少75％。
153.根据权利要求152所述的方法，其中所述完全缓解率为至少85％。
154.根据权利要求153所述的方法，其中所述完全缓解率为至少90％。
155.根据权利要求145所述的方法，其中总缓解率为至少60％。
156.根据权利要求155所述的方法，其中所述总缓解率为至少70％。
157.根据权利要求156所述的方法，其中所述总缓解率为至少80％。
158.根据权利要求157所述的方法，其中所述总缓解率为至少85％。
159.根据权利要求158所述的方法，其中所述总缓解率为至少90％。
160.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中完全缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考完全缓解率。
161.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中客观缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考客观缓解率。
162.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中完全缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考完全缓解率。
163.根据权利要求132至135中任一项所述的方法，其中客观缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考客观缓解率。
164.根据权利要求1至163中任一项所述的方法，其中所述受试者或受试者群体为人。
165.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用所述抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的所述双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
166.根据权利要求165所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg。
167.根据权利要求165所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约16mg。
168.根据权利要求165所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg。
169.根据权利要求165至168中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述第一给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C1D1。
170.根据权利要求169所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
171.根据权利要求170所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约1.8mg/kg。
172.根据权利要求169至171中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第一给药周期的第2天施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1。
173.根据权利要求165至172中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述第二给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量C2D1。
174.根据权利要求173所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
175.根据权利要求174所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
176.根据权利要求165至175中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中分别待在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
177.根据权利要求165至176中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
178.根据权利要求165至177中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且待在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1。
179.根据权利要求165至178中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1的施用之后施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
180.根据权利要求165至179中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述第一给药周期和所述第二给药周期为21天给药周期。
181.根据权利要求165至180中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期。
182.根据权利要求181所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个至十个额外给药周期。
183.根据权利要求182所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期。
184.根据权利要求181至183中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期为21天给药周期。
185.根据权利要求181至184中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
186.根据权利要求185所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量与所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1为大约等量的。
187.根据权利要求186所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量为约1.8mg/kg。
188.根据权利要求185至187中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量。
189.根据权利要求185至188中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量的施用之后施用包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
190.根据权利要求185至189中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括四个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
191.根据权利要求181至190中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
192.根据权利要求191所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括至少两个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
193.根据权利要求192所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括介于两个与十个之间的额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
194.根据权利要求193所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
195.根据权利要求185至194中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量与所述双特异性抗体的所述C2D1为大约等量的。
196.根据权利要求185至195中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量为约30mg。
197.根据权利要求185至196中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在包括所述双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
198.根据权利要求181至197中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中所述六个或更多个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
199.根据权利要求198所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
200.根据权利要求199所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
201.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的所述双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；和
(ii)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1和所述C1D2各自待在所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1之后向所述受试者施用，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)；和
(ii)所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约10mg、约16mg或约30mg。
202.根据权利要求201所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg。
203.根据权利要求201或202所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
204.根据权利要求201至203中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C1D1为约1.8mg/kg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述单一剂量C2D1为约1.8mg/kg。
205.根据权利要求201至204中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中分别待在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
206.根据权利要求201至205中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1。
207.根据权利要求201至206中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且待在所述第二给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1。
208.根据权利要求201至207中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述第一给药周期和所述第二给药周期为21天给药周期。
209.根据权利要求201至208中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括一个或多个额外给药周期。
210.根据权利要求209所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个至十个额外给药周期。
211.根据权利要求210所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期。
212.根据权利要求209至211中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期为21天给药周期。
213.根据权利要求209至212中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
214.根据权利要求213所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量与所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1为大约等量的。
215.根据权利要求214所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量为约1.8mg/kg。
216.根据权利要求213至215中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述额外单一剂量。
217.根据权利要求213至216中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括四个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量和所述抗CD79b抗体药物缀合物的额外单一剂量。
218.根据权利要求209至217中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述额外给药周期中的一个或多个包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
219.根据权利要求218所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括至少两个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
220.根据权利要求219所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括介于两个与十个之间的额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
221.根据权利要求220所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个额外给药周期，所述额外给药周期包括所述双特异性抗体的额外单一剂量且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
222.根据权利要求213至221中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量与所述双特异性抗体的所述C2D1为大约等量的。
223.根据权利要求222所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述额外单一剂量为约30mg。
224.根据权利要求213至223中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在包括所述双特异性抗体的额外剂量的每个额外给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述额外单一剂量。
225.根据权利要求213至224中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括六个或更多个额外给药周期，其中所述六个或更多个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述六个或更多个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
226.根据权利要求225所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的不超过四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
227.根据权利要求226所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述给药方案包括十个额外给药周期，其中所述十个额外给药周期中的每一个包括所述双特异性抗体的单一剂量，并且其中所述十个额外给药周期中的四个包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用。
228.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用所述抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的所述双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；和
(ii)所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且
其中所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg、约16mg或约30mg。
229.根据权利要求228所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1至C12D1为大约等量的。
230.根据权利要求229所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg。
231.根据权利要求228至230中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的C1D1至C6D1为大约等量的。
232.根据权利要求231所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至C6D1中的每一者为约0.1mg/kg至约2.4mg/kg。
233.根据权利要求232所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1至C6D1中的每一者为约1.8mg/kg。
234.根据权利要求228至233中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中分别待在所述第一给药周期的第8天和第15天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C1D1和所述双特异性抗体的所述C1D2。
235.根据权利要求228至234中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在每个给药周期的第1天向所述受试者施用所述双特异性抗体的所述C2D1至C12D1。
236.根据权利要求228至235中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述第一给药周期的第2天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1，并且待在包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用的每个给药周期的第1天向所述受试者施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至C6D1。
237.根据权利要求228至236中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在已经完成所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C2D1至C6D1的施用之后施用所述双特异性抗体的所述C2D1至C6D1。
238.根据权利要求228至237中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中每个给药周期为21天给药周期。
239.根据权利要求228至238中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1之后施用所述双特异性抗体的所述C1D1。
240.根据权利要求165至239中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中与一种或多种额外治疗剂一起施用所述抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
241.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂包括一种或多种化疗剂。
242.根据权利要求241所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种化疗剂包括环磷酰胺、多柔比星和利妥昔单抗。
243.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂为托珠单抗。
244.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂为皮质类固醇。
245.根据权利要求244所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述皮质类固醇包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙和地塞米松。
246.根据权利要求165至239中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中与利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松(R-CHP)一起施用所述抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体。
247.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂为抗组胺药。
248.根据权利要求247所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗组胺药为苯海拉明。
249.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂包括别嘌呤醇和拉布立酶。
250.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂为解热剂。
251.根据权利要求240所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述一种或多种额外治疗剂为奥滨尤妥珠单抗。
252.根据权利要求251所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述双特异性抗体的施用之前施用所述奥滨尤妥珠单抗。
253.根据权利要求252所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待在所述双特异性抗体的施用之前约七天施用所述奥滨尤妥珠单抗。
254.根据权利要求251至253中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中待以约1000mg的单一剂量施用所述奥滨尤妥珠单抗。
255.根据权利要求165至254中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗或抗CD79b-MC-vc-PAB-MMAE。
256.根据权利要求255所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物为维泊妥珠单抗。
257.根据权利要求165至256中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含以下六个高变区(HVR)：
(a)HVR-H1，其包含YSWIN(SEQ ID NO:1)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIFPGDGDTDYNGKFKG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含NVFDGYWLVY(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含RSSKSLLHSNGITYLY(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含QMSNLVS(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含AQNLELPYT(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列。
258.根据权利要求165至257中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD20特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:7的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)可变轻链(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:8的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或
(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
259.根据权利要求258所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中与CD20特异性结合的所述Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。
260.根据权利要求165至259中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含以下六个HVR：
(a)HVR-H1，其包含TYAMN(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列；
(b)HVR-H2，其包含RIRSKYNNYATYYADSVKG(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列；
(c)HVR-H3，其包含HGNFGNSYVSWFAY(SEQ ID NO:11)的氨基酸序列；
(d)HVR-L1，其包含GSSTGAVTTSNYAN(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列；
(e)HVR-L2，其包含GTNKRAP(SEQ ID NO:13)的氨基酸序列；和
(f)HVR-L3，其包含ALWYSNLWV(SEQ ID NO:14)的氨基酸序列。
261.根据权利要求165至260中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含至少一个与CD3特异性结合的Fab分子，所述Fab分子包含：(a)重链可变VH结构域，其包含与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；(b)可变轻链(VL)结构域，其包含与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的氨基酸序列；或(c)如(a)中的VH结构域和如(b)中的VL结构域。
262.根据权利要求261所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中与CD3特异性结合的所述Fab分子包含：(a)VH结构域，其包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列；和(b)VL结构域，其包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。
263.根据权利要求165至262中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体对于CD20为二价的且对于CD3为单价的。
264.根据权利要求165至263中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体包含两个与CD20特异性结合的Fab分子和一个与CD3特异性结合的Fab分子。
265.根据权利要求165至264中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体为人源化抗体。
266.根据权利要求165至265中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体为格菲妥单抗。
267.根据权利要求165至266中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述双特异性抗体待静脉内施用。
268.根据权利要求165至267中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体，其中所述抗CD79b抗体药物缀合物待静脉内施用。
269.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括待在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg。
270.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括待在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约10mg。
271.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)待在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)待在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)待在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
272.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：
(i)待在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；和
(ii)待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：
(i)待在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)；和
(ii)待在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约10mg，并且所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和C2D1各自为约1.8mg/kg。
273.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及待在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，其中待在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且待在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
274.一种用于在治疗患有CD20阳性细胞增殖性疾患的受试者的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及待在所述第一给药周期的第2天施用的所述泊洛妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，其中待在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且待在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约10mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
275.根据权利要求269至274中任一项所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述给药周期为21天给药周期。
276.根据权利要求269至275中任一项所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述格菲妥单抗待静脉内施用。
277.根据权利要求269至276中任一项所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述维泊妥珠单抗待静脉内施用。
278.根据权利要求269至277中任一项所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中待在已经完成所述维泊妥珠单抗的C2D1至C12D1的施用之后施用所述格菲妥单抗的C2D1至C12D1。
279.根据权利要求269至278中任一项所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中与奥滨尤妥珠单抗一起施用所述格菲妥单抗和所述维泊妥珠单抗。
280.根据权利要求279所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中待在所述格菲妥单抗的施用之前施用所述奥滨尤妥珠单抗。
281.根据权利要求280所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中待在所述格菲妥单抗的施用之前约七天施用所述奥滨尤妥珠单抗。
282.根据权利要求280或281所述使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中待以约1000mg的单一剂量施用所述奥滨尤妥珠单抗。
283.根据权利要求165至282中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述CD20阳性细胞增殖性疾患为B细胞增殖性疾患。
284.根据权利要求283所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述B细胞增殖性疾患为非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)。
285.根据权利要求284所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述NHL为复发性和/或难治性的。
286.根据权利要求284所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述NHL为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤(PMLBCL)、弥漫性B细胞淋巴瘤或小淋巴细胞性淋巴瘤。
287.根据权利要求286所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述NHL为DLBCL。
288.根据权利要求287所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述DLBCL为复发性或难治性DLBCL。
289.根据权利要求286所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述NHL为FL。
290.根据权利要求289所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述FL为复发性或难治性FL。
291.根据权利要求289或290所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述FL为转化型FL。
292.根据权利要求286所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述NHL为MCL。
293.根据权利要求292所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述MCL为复发性或难治性MCL。
294.根据权利要求293所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述受试者或受试者群体已接受过至少两次先前全身性疗法。
295.根据权利要求294所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述B细胞增殖性疾患为复发性和/或难治性的。
296.一种用于在治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中使用的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用所述抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的所述双特异性抗体，其中：
(a)所述第一给药周期包括：待在所述第一给药周期的第8天施用的所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)、待在所述第一给药周期的第15天施用的所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，以及待在所述第一给药周期的第2天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：待在所述第二给药周期的第1天施用的所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1)和待在所述第二给药周期的第1天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1)，其中所述双特异性抗体的所述C2D1为约30mg，并且
其中所述抗CD79b抗体药物缀合物的所述C1D1和所述C1D2各自为约1.8mg/kg。
297.一种用于在治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中使用的抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的双特异性抗体，其中以包括12个给药周期的给药方案施用所述抗CD79b抗体药物缀合物以及与CD20和CD3结合的所述双特异性抗体，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)待在所述第一给药周期的第8天施用的所述双特异性抗体的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述双特异性抗体的第二剂量(C1D2)，其中所述双特异性抗体的所述C1D1为约2.5mg，并且所述双特异性抗体的所述C1D2为约10mg；和
(ii)待在所述第一给药周期的第2天施用的所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述抗CD79b抗体药物缀合物的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述双特异性抗体的单一剂量(C7D1至C12D1)且不包括所述抗CD79b抗体药物缀合物的施用，并且
其中待在每个给药周期的第1天施用所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且待在每个给药周期的第1天施用所述抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C2D1至C6D1；
并且其中所述双特异性抗体的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述抗CD79b抗体药物缀合物的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
298.一种用于在治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以至少包括第一给药周期和第二给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)所述第一给药周期包括：待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)、待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，以及待在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；并且
(b)所述第二给药周期包括：待在所述第二给药周期的第1天施用的所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1)和待在所述第二给药周期的第1天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1)，其中所述格菲妥单抗的所述C2D1为约30mg，并且
其中所述维泊妥珠单抗的所述C1D1和所述C2D1各自为约1.8mg/kg。
299.一种用于在治疗患有R/R NHL的受试者群体的方法中使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中以包括12个给药周期的给药方案施用维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中：
(a)第一给药周期包括：
(i)待在所述第一给药周期的第8天施用的所述格菲妥单抗的第一剂量(C1D1)和待在所述第一给药周期的第15天施用的所述格菲妥单抗的第二剂量(C1D2)，其中所述格菲妥单抗的所述C1D1为约2.5mg，并且所述格菲妥单抗的所述C1D2为约10mg；和
(ii)待在所述第一给药周期的第2天施用的所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C1D1)；
(b)第二至第六给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)和所述维泊妥珠单抗的单一剂量(C2D1至C6D1)；并且
(c)第七至第12给药周期各自包括所述格菲妥单抗的单一剂量(C7D1)且不包括所述维泊妥珠单抗的施用，并且
其中待在每个给药周期的第1天施用所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1，并且待在每个给药周期的第1天施用所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C2D1至C6D1；并且其中所述格菲妥单抗的每个单一剂量C2D1至C12D1为约30mg，并且所述维泊妥珠单抗的每个单一剂量C1D1至C6D1为约1.8mg/kg。
300.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中完全缓解率为至少20％。
301.根据权利要求300所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少40％。
302.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中总缓解率为至少30％。
303.根据权利要求302所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少50％。
304.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述R/R NHL为R/R MCL。
305.根据权利要求304所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中完全缓解率为至少60％。
306.根据权利要求305所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少80％。
307.根据权利要求304所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中总缓解率为至少60％。
308.根据权利要求307所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少80％。
309.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述R/R NHL为R/R DLBCL。
310.根据权利要求309所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中完全缓解率为至少35％。
311.根据权利要求310所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少45％。
312.根据权利要求311所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少55％。
313.根据权利要求312所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少60％。
314.根据权利要求313所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少65％。
315.根据权利要求314所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少70％。
316.根据权利要求315所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少75％。
317.根据权利要求316所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少85％。
318.根据权利要求317所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述完全缓解率为至少90％。
319.根据权利要求309所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中总缓解率为至少60％。
320.根据权利要求319所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少70％。
321.根据权利要求320所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少80％。
322.根据权利要求321所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少85％。
323.根据权利要求322所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述总缓解率为至少90％。
324.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中完全缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考完全缓解率。
325.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中客观缓解率高于用包括抗CD20/抗CD3双特异性抗体和抗PD-L1拮抗剂抗体且不包括抗CD79b抗体药物缀合物的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考客观缓解率。
326.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中完全缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考完全缓解率。
327.根据权利要求296至299中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中客观缓解率高于用包括格菲妥单抗和阿特珠单抗且不包括维泊妥珠单抗的组合疗法来治疗的参考受试者群体中的参考客观缓解率。
328.根据权利要求165至327中任一项所述使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述受试者或受试者群体为人。
329.根据前述权利要求中任一项所述的方法、使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述受试者或受试者群体已接受过至少两次先前全身性疗法。
330.根据前述权利要求中任一项所述的方法、使用的抗CD79b抗体药物缀合物和双特异性抗体、或使用的维泊妥珠单抗和格菲妥单抗，其中所述受试者或受试者群体不符合自体干细胞移植(SCT)的条件。
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