UA119227C2 - Поліпептид, що зв'язується з cd3 - Google Patents

Поліпептид, що зв'язується з cd3 Download PDF

Info

Publication number
UA119227C2
UA119227C2 UAA201412306A UA201412306A UA119227C2 UA 119227 C2 UA119227 C2 UA 119227C2 UA A201412306 A UAA201412306 A UA A201412306A UA 201412306 A UA201412306 A UA 201412306A UA 119227 C2 UA119227 C2 UA 119227C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
polypeptide
binds
binding
domain
amino acids
Prior art date
Application number
UAA201412306A
Other languages
English (en)
Inventor
Філіп Хуат Тан
Сатіш Кумар Натараджан
Кетрін Дж. МакМахан
Original Assignee
Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс filed Critical Аптево Рісьорч Енд Девелопмент Ллс
Publication of UA119227C2 publication Critical patent/UA119227C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
    • C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C07K2317/53—Hinge
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Винахід стосується поліпептиду, що зв'язується з CD3, який містить домен зв'язування з CD3, причому зазначений домен зв'язування з CD3 характеризується ізоелектричною точкою, зниженою щонайменше на 0,25 одиниць, у порівнянні з ізоелектричною точкою домена зв'язування з послідовністю амінокислот SEQ ID NO: 41, нуклеїнової кислоти, виділеної нуклеїнової кислоти, вектора експресії, рекомбінантної клітини-хазяїна, композиції та способу лікування раку або аутоімунного захворювання опосередкованого CD3.

Description

нуклеїнової кислоти, вектора експресії, рекомбінантної клітини-хазяїна, композиції та способу лікування раку або аутоімунного захворювання опосередкованого СОЗ.
ПОВ'ЯЗАНІ ВИНАХОДИ
І001| Цей винахід пов'язаний із заявкою РСТ РСТ/О512/034575, поданою 20 квітня 2012 року, під назвою "Рго5іаге-5ресіїйс Метьгапе Апіїдеп Віпаїпа Ргоїєїп Апа Реїіаїга Сотрозйіоп5
Апа Меїпоавз", яка заявляє пріоритет Тимчасової патентної заявки США 61/478449, поданої 22 квітня 2011 року, а також пов'язаний із Заявкою США Мо 61/636557, усі три з яких включені до цього документу шляхом посилання в повному обсязі.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
ІЇ002| Цей винахід пов'язаний з моноспецифічними і поліспецифічними білковими терапевтичними засобами, які зв'язуються або взаємодіють із СОЗ. Він включає антитіла, їх фрагменти, 5сЕм, Раб, однодоменні антитіла ди-5СЕм, і поліпептиди, що містять антитіла або їх фрагменти.
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
І0ОЗ| Вміст текстового файлу (назва: "2479 113РСОЗ бедиепсеї ізііпд азсіїїх", розмір: 459 722 байти; дата створення: 16 квітня 2013 року), поданого в електронному вигляді із цією заявкою, який включений до цього документу шляхом посилання в повному обсязі.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
І004| Націлювання комплексу ТОК на Т-клітини людини за допомогою моноклональних анти-
СО3 антитіл застосовувалося або пропонувалося для лікування аутоімунного захворювання і пов'язаних розладів, наприклад, при лікуванні відторгнення алотрансплантата органу.
Моноклональні антитіла миші, специфічні по відношенню до людського СОЗ, такі як ОКТЗ (Кипд еї а). (1979) Зсіепсе 206: 347-9), являли собою перше покоління таких терапевтичних засобів.
Хоча ОКТЗ володіє вираженою імуносупресорною активністю, його клінічне застосування було утруднене серйозними побічними ефектами, пов'язаними з його імуногенним і мітогенним потенціалом (Спаїепоца (2003) Маїшге Кемієму5 3:123-132). Воно індукувало антиглобулінову відповідь, що сприяло його швидкому кліренсу і нейтралізації (Спагепоца еї аї. (1982) Єикг. 95.
Іттипої. 137:830-8). Крім того, ОКТЗ індукує проліферацію Т-клітин і продукування цитокінів іп міїго, а також призводить до вивільнення цитокінів іп мімо у великих масштабах (Нігбсп еї аї. (1989) 9. Іттипо! 142:737-43, 1989). Вивільнення цитокінів (що також позначається як "цитокіновий шторм"), у свою чергу, призводить до "грипоподібного" синдрому, який
Ко) характеризується гарячкою, ознобом, головним болем, нудотою, блюванням, діареєю, дихальною недостатністю, септичним менінгітом і гіпотензією (Спасгепоца, 2003). Такі серйозні побічні ефекти обмежили ширше застосування ОКТЗ при трансплантації, а також розширення його застосування в інших клінічних галузях, наприклад, аутоїмунних явищах (Іа.).
І005| З метою зменшення побічних ефектів першого покоління моноклональних анти-СОЗ антитіл друге покоління генетично сконструйованих моноклональних анти-СОЗ антитіл було розроблено не тільки шляхом пересадки ділянок, що визначають комплементарність (СОК), мишачих моноклональних анти-СОЗ антитіл в людські послідовності до, але і введення не-ЕсВ- зв'язуючих мутацій у Ес, з метою зниження частоти виникнення цитокінового шторму (Соїе еї а). (1999) Тгапзріапіайоп 68: 563; Соїе еї аї. (1997) У. Ітттипої. 159: 3613). Див. також Публікацію
РСТ УМО 2010/042904, яка включена до цього опису шляхом посилання в повному обсязі.
ЇОО6|Ї На додаток до моноспецифічних терапевтичних засобів, націлених на СО3, поліспецифічні поліпептиди, які вибірково зв'язуються з Т-клітинами і клітинами пухлини, могли б запропонувати механізм перенаправлення цитотоксичності Т-клітин на клітини пухлини і лікування раку. Однак одна із проблем при конструюванні біспецифічного або поліспецифічного антитіла, що рекрутує Т-клітини, полягала у збереженні специфічності при одночасному пригніченні регулювання активації Т-клітин множинними регуляторними шляхами.
І007| Залишається потреба в удосконалених моноспецифічних і поліспецифічних анти-СОЗ молекулах. Хоча попередні удосконалення були здійснені в частині Ес, націленої на СОЗ молекули, з метою зниження ймовірності цитокінового шторму, як і раніше, існує потреба в анти-
СОЗ терапевтичних засобах із збільшеним періодом напіввиведення у порівнянні з попередніми молекулами із рівня техніки, які могли б ефективно продукуватися, демонструвати покращене зв'язування із Т-клітинами та/або удосконалене перенаправлення цитотоксичності Т-клітин (у випадку поліспецифічних молекул, розроблених для лікування раку).
СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
І008| В одному з аспектів цей винахід включає поліпептид, що зв'язується із СОЗ, який містить домен зв'язування із СЮОЗ із зниженою ізоелектричною точкою, у порівнянні з доменом зв'язування з послідовністю амінокислот БЕО ІЮ МО: 41. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СЮОЗ містить ділянку МН і МІ, причому кожна ділянка МН і Мі містить каркасні ділянки. Для зниження ізоелектричної точки (пі) домену зв'язування та/або поліпептиду, дві або бо більше амінокислот можуть бути модифіковані в каркасних ділянках шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти. Наприклад, Е і Т можуть бути замінені на 5, ОО може бути замінена на Е, М може бути замінена на Е, і Т може бути замінена на М. В одному варіанті реалізації, наприклад, з метою зниження ризику імуногенності, амінокислоти, які замінені в послідовності, переважають в послідовності дос зародкової лінії людини або містяться в послідовності зародкової лінії людини в такому ж або найближчому положенні, наприклад, у відповідній послідовності ІдсС зародкової лінії людини. У деяких варіантах реалізації послідовність до зародкової лінії людини включає 5ЕО ІЮ МО: 43 або 44.
І009)| В іншому варіанті реалізації винаходу поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, включає модифікації в передшарнірній ділянці, які призводять до зниження ізоелектричної точки передшарнірної ділянки або всього поліпептиду. Передшарнірна ділянка знаходиться у з'єднанні між доменом зв'язування і шарнірною ділянкою. Наприклад, передшарнірна ділянка із 3-х амінокислот з послідовністю ВНТ може бути замінена на послідовність 555, 3 метою зниження ізоелектричної точки. У деяких варіантах реалізації передшарнірна ділянка має знижену ізоелектричну точку в порівнянні з поліпептидом, що зв'язується із СОЗ, з передшарнірною ділянкою ККТ. 0010) Поліпептиди, що зв'язуються із СЮОЗ, можуть бути сконструйовані таким чином, щоб знизити ізоелектричну точку, наприклад, за допомогою мутації каркасної ділянки(-ок) у ділянках
МН та/або У. та/або передшарнірної ділянки. Зниження ізоелектричної точки може становити 0,5-2,5 або більше одиниць. 0011) В одному варіанті реалізації винаходу, поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, являє собою антитіло, наприклад, гуманізоване. В іншому варіанті реалізації він являє собою низькомолекулярний модульний імунофармацевтичний білок (ЗМІР). У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить одноланцюговий варіабельний фрагмент (БЕ). 0012) В іншому варіанті реалізації він являє собою поліспецифічний або біспецифічний поліпептид. Наприклад, поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, може містити домен зв'язування із
СОЗ3 ї домен зв'язування з антигеном пухлини. В одному варіанті реалізації біспецифічна або поліспецифічна молекула перенаправляє цитотоксичність Т-клітин на клітину пухлини.
Зо І0013| В іншому варіанті реалізації винаходу поліпептид СОЗ існує, як гомодимер або гетеродимер.
ОПИС ФІГУР
0014) фіг. 1 являє собою графік, на якому проілюстрована теоретична ізоелектрична точка гуманізованих поліпептидів Стіз-7 ЗМІР, сконструйованих раніше, у порівнянні з теоретичною ізоелектричною точкою близько 200 інших поліпептидів ЗМІР. 0015) Фіг. 2А і 28 ілюструють відсікання ЗМІР поліпептидів, що зв'язуються із СЮОЗ, з вищою ізоелектричною точкою, у порівнянні з поліпептидами СОЗ за винаходом. Фіг. 2А ілюструє капілярний електрофорез у натрію лаурилсульфаті, за допомогою якого кількісно визначається вміст низькомолекулярного відсікання очищених білків. Фіг. 28 ілюструє відсічені молекули СОЗ
ЗМІР. Послідовності, представлені на Фіг. 28, відповідають амінокислотам 252-260 5ЕО ІЮ МО: 4, 243-252 ЗЕО ІЮ МО: 4 і 251-260 5ЕО І МО: 240. 0016) Фіг. З ілюструє вирівнювання послідовностей амінокислот МН Стібз-7 миші і похідних гуманізованих послідовностей МН. Стіз7 МН миші, НІ, Н2, НЗ, Н4, Н5, Нб і консенсусна послідовність відповідають 5ЕО ІЮ МО: 45, 22, 24, 26, 28, 30, 32 і 229, відповідно. 00171 Фіг. 4 ілюструє вирівнювання послідовностей амінокислот МІ Стів-7 миші і похідних гуманізованих послідовностей МІ. Стів/ МІ миші, 11, 12, ІЗ, 14 ї консенсусна послідовність відповідають ЗЕО ІЮ МО: 46, 34, 36, 38, 40 і 230, відповідно.
І00О18| Фіг. 5 ілюструє вирівнювання послідовностей амінокислот НЗ і послідовностей зародкової лінії ІЗНМ1-69701 ї ІЗНМЗ3-30701. НЗ, І2НМ1-69701, І2НМЗ3-30701 і консенсусні
БО послідовності відповідають ЗЕО ІЮО МО: 26, 43, 44 і 331, відповідно. 0019) Фіг. 6 ілюструє вирівнювання послідовностей амінокислот ділянки капа У ділянки МІ. послідовності зародкової лінії МЗКМ1-5701 і 11. Ділянка капа ділянки МІ. (СКМІ-5701), ланцюга
Ї1 ї консенсусних послідовностей відповідає 5ЕО ІЮО МО: 232, 34 і 233, відповідно. Наведені послідовності ІЗКУ101, зКО2701, ІЗКОЗ"О1, КО4701 ії 5КОБ501 відповідають 5ЕО ІЮ МО: 234- 238, відповідно.
І0020| Фіг. 7А і 7В ілюструють вирівнювання послідовностей амінокислот різних ЗМІР молекул поліпептиду, що зв'язується із СОЗ, із зниженим теоретичним значенням ізоелектричної точки, у порівнянні з ОКА209. Послідовності, наведені для ОКА209, ОВА2г19,
ОКА222, ОКА221, ОКА223, ОКА224, ОКА225, і консенсусна послідовність відповідають 60 амінокислотам 1-423 5ЕО ІО МО: 4, амінокислотам 1-423 5ЕО ІЮО МО: 6, амінокислотам 1-423
5ЕО ІЮО МО: 8, амінокислотам 1-423 5ЕО ІЮ МО: 10, амінокислотам 1-423 5ЕО ІЮО МО: 12, амінокислотам 1-426 5ЕО ІЮО МО: 14, амінокислотам 1-426 5ЕО ІЮО МО: 16 і 5ЕО ІО МО: 239, відповідно.
І00О21) Фіг. 8 ілюструє вирівнювання послідовностей амінокислот варіантів ізоелектричної точки ОКА233 і ОКА234, у порівнянні з ОКА161. Послідовності, наведені для ОКА161, ОКА233, рКАЗ234, і консенсусна послідовність відповідають ЗЕО ІЮО МО: 240, 18, 20 і 241, відповідно. 00221 Фіг. 9 ілюструє, яким чином були визначені емпіричні значення ізоелектричної точки. 00231 Фіг. 10 являє собою графік, що ілюструє емпіричне значення ізоелектричної точки реАОЗ9 МІР і зсЕм. 00241 Фіг. 11 являє собою графік, що ілюструє емпіричне значення ізоелектричної точки
ОКАТ161 МІР, у порівнянні з варіантами ізоелектричної точки ОКА233 і ОКА234. 0025) Фіг. 12 являє собою графік, що ілюструє таке ж зв'язування варіантів ізоелектричної точки ЗМІР з Т-клітинами, як і у випадку ОКА20О9 і ОКА161, за винятком ОКА227. ОКА227 З5МІР використовується як контроль і не містить домену зв'язування із СОЗ або Т-клітинами. Літера "а" після кожного позначення молекули вказує на те, що конкретна молекула була одержана в клітинах яєчника китайського хом'яка (ЯКХ), а чотиризначне число є номером серії.
І002б6| На Фіг.13 представлені зображення невідновлювального НЛО-ПАГЕ, які демонструють, що конструкти ЗМІР ОКА233 і ОКА234, які зв'язуються із СЮОЗ, менш схильні до фрагментації, ніж ЗМІР ОКАТ161 (який розділяє МН і МІ з ОКА209).
І0027| На Фіг. 14 представлені зображення відновлювального НЛО-ПАГЕ, які демонструють, що конструкти ЗМІР ОКА233 і ОКА234, які зв'язуються із СОЗ, менш схильні до фрагментації, ніж ЗМІР ОКАТ161 (який розділяє МН і МІ. з ОКМА209). 0028) Фіг. 15 являє собою графіки і таблицю, які ілюструють, що варіанти ізоелектричної точки ОКА233 і ОКА234 переважно експресуються інтактними (наприклад, відсутнє відсікання).
І0029| На Фіг. 16 представлені зображення, що ілюструють невідновлений КЕ-НЛС ОКА161 (очищений).
І0ООЗ0О) Фіг. 17 ілюструє дані дослідження ФК ОКА234 і ОКА233.
І0ООЗ31| На Фіг. 18 проілюстровані дані аналізу УМіпМопі іп для ОКА233 і ОКА234, як описано в
Прикладі 14.
Зо 00321 Фіг. 19 являє собою таблицю ФК оцінок для ОКА233 і ОКА234. 0033) Фіг. 20 являє собою таблицю параметрів ФК для ОКАТ161, у порівнянні з ОКА233 (із точкою часу 504 години та без неї) і ОКА234. 0034) Фіг. 21 ілюструє результати залежних від мішені аналізів проліферації Т-клітин з використанням різних гомодимерних поліпептидних біспецифічних молекул, націлених на СО19.
Фіг. 21А і 218 ілюструють результати проліферації Т-клітин СО4» і проліферації Т-клітин СОв'к, відповідно, як описано в Прикладі 10.
І0ОЗ5) Фіг. 22 ілюструє результати залежного від мішені аналізу проліферації Т-клітин з використанням різних гетеродимерних молекул біспецифічного поліпептиду, націлених на
СО19. Фіг. 22А і 22В ілюструють результати проліферації Т-клітин СОв8-- і проліферації Т-клітин
Срах, відповідно, як описано в Прикладі 10.
І0ОЗ6б)| Фіг. 23 ілюструє результати аналізу перенаправленої цитотоксичності Т-клітин з використанням різних поліпептидних гетеродимерів і гомодимерів, націлених на СО19. Фіг. 23А ілюструє результати для гомодимерних поліпептидів біспецифічного Т5С129а, Т50233 і
Т50234. Фіг. 238 ілюструє результати для гетеродимерних біспецифічних поліпептидів Т5С127, 75502227 і Т50228.
І0037| Фіг. 24 ілюструє результати аналізу перенаправленої цитотоксичності Т-клітин з використанням Т5С0275, 150277, 150278 і Т50279, що являють собою різні гомодимери біспецифічних поліпептидів, націлені на ВОМ.
І0ООЗ8) Фіг. 25 ілюструє результати зв'язування з Т-клітинами гетеродимерів і гомодимерів біспецифічних поліпептидів. Фіг. 25А і 258 ілюструють дозозалежне зв'язування біспецифічних молекул 150228 (гетеродимер) і 150249 (гомодимер) з клітинами Уигкаї. 0039) Фіг. 26 ілюструє результати залежної від мішені проліферації Т-клітин під дією гомодимерів поліпептиду, націлених на простатоспецифічний мембранний антиген (ПСА).
Фіг. 26А ілюструє результати для клітин С4-2В, що експресують цільовий простатоспецифічний мембранний антиген (РОМА) при обробці Т5С249. Фіг. 268 ілюструє результати для клітин БО- 145, які не експресували цільового антигену РОМА при обробці Т5С249. Фіг. 26С. ілюструє результати після обробки виділених Т-клітин 150249. 0040) Фіг. 27 ілюструє результати аналізу перенаправленої цитотоксичності Т-клітин з використанням гомодимерних біспецифічних поліпептидів Т5С194 і 7150249, обидва з яких бо націлені на РОМА.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
ІЇ0041| У винаході запропоновані поліпептиди, що зв'язуються із СОЗ, з покращеними характеристиками, у порівнянні з поліпепгидами, що зв'язуються із СОЗ, з рівня техніки.
Молекули за винаходом сконструйовані таким чином, щоб продемонструвати знижену ізоелектричну точку, за допомогою модифікації амінокислот у каркасних ділянках важкого та/або легкого ланцюга та/або передшарнірній ділянці, з метою зниження ізоелектричної точки молекули. В одному варіанті реалізації модифікації здійснені в ділянці капа ) ділянки МІ. У деяких варіантах реалізації модифікації здійснені за допомогою заміни позитивно заряджених амінокислот на амінокислоти з нейтральним зарядом та/або заміни амінокислот з нейтральним зарядом на негативний заряд. 0042) У деяких варіантах реалізації поліпептид за винаходом, що зв'язується із СОЮЗ, має теоретичне значення ізоелектричної точки приблизно на 0,5-2,5 одиниць менше, ніж анти-СОЗ
ОРАА2гОЗ ЗМІР (ЗЕО ІС МО: 4). Наприклад, ОКА209 має теоретичне значення ізоелектричної точки 9, тоді як варіант ізоелектричної точки ОКА219 (5ЕО ІО МО: 6) має теоретичне значення ізоелектричної точки 8,4, ОКА221 (5ЕБО ІЮ МО: 10) має теоретичне значення ізоелектричної точки 8,2, ОКА222 (5ЕО ІО МО: 8) має теоретичне значення ізоелектричної точки 7,5, ОМА223 (ЗЕО ІО МО: 12) має теоретичне значення ізоелектричної точки 7,2 і ОКА224 (5ЕО ІО МО: 14) має теоретичне значення ізоелектричної точки 6,8. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, має емпіричну ізоелектричну точку, щонайменше на 1 одиницю нижче, ніж поліпептид ЗЕО ІЮО МО: 4.
І0043| Несподівано, варіанти ізоелектричної точки демонструють покращений період напіввиведення і краще експресуються в клітинах СНО, ніж ОКА209, наприклад, див. Приклад 4 нижче, у якому описаний спосіб вимірювання періоду напіввиведення. Крім того, поліспецифічні конструкти, що містять ОКА222 5сЕм, продемонстрували покращені властивості, у порівнянні з подібними конструктами з іншими доменами зв'язування анти-СОЗ, такими як домен зв'язування реА2ОЗ (див. пов'язану Публікацію РОСТ УМО 2012/145714). (0044) Заголовки розділів, що використовуються в цьому документі, призначені тільки для організаційних цілей і не повинні інтерпретуватися як такі, що обмежують об'єкт, що описується.
Усі документи або частини документів, процитовані в цьому документі, зокрема, але не
Зо обмежуючись ними, патенти, патентні заявки, статті, книги і трактати, таким чином, явно включені до цього документу шляхом посилання в повному обсязі для будь-якої мети. Якщо один або більше включених документів або частин документів визначають термін, який суперечить визначенню цього терміну в заявці, переважає визначення, наведене у цій заявці. 0045) У цьому документі будь-який інтервал концентрації, відсотковий інтервал, інтервал співвідношення або цілочисельний інтервал слід інтерпретувати як такий, що включає значення будь-якого цілого числа в межах заявленого інтервалу, та, у відповідних випадках, його частин (наприклад, одна десята і одна сота частина цілого числа), якщо не вказано інше. У цьому документі, "близько" означає ж 20 95 номінального інтервалу, значення або структури, якщо не вказано інше. Слід розуміти, що вказівка на форму однини в цьому документі позначає "один або більше" наведених компонентів, якщо не вказано інше. Використання альтернативи (наприклад, "або") слід розуміти, як таке, що означає будь-яку одну, обидві, або будь-яку комбінацію зазначених альтернатив. У цьому документі терміни "включають" і "містять" використовуються у якості синонімів. Крім того, слід розуміти, що поліпептиди, які містять різноманітні комбінації компонентів (наприклад, домени або ділянки) і замісників, описаних в цьому документі, розкриті у цій заявці у такій же мірі, ніби кожен поліпептид був зазначений індивідуально. Таким чином, вибір конкретних компонентів індивідуальних поліпептидів знаходиться в межах контексту цього опису. 0046) У цьому документі термін "домен зв'язування" або "ділянка зв'язування" позначає домен, ділянку, частину або сайт білка, поліпептиду, олігопептиду або пептиду, який володіє здатністю специфічно розпізнавати і зв'язуватися з молекулою мішені, такою як антиген, ліганд, рецептор, субстрат або інгібітор (наприклад, СОЗ або антиген, що асоціюється з пухлиною, такий як ВОМ, С0О19, СО37 або РБМА). Приклади доменів зв'язування включають одноланцюгові варіабельні ділянки (наприклад, доменні антитіла, 5Ем, 5сЕм і зсЕаб) антитіла, рецепторні ектодомени і ліганди (наприклад, цитокіни, хемокіни). У деяких варіантах реалізації домен зв'язування містить або складається із сайта зв'язування з антигеном (наприклад такого, що містить варіабельну послідовність важкого ланцюга і варіабельну послідовність легкого ланцюга або три ділянки, що визначають комплементарність (СОК), легкого ланцюга і три СОК важкого ланцюга від антитіла, розміщені в альтернативних каркасних ділянках (ЕК) (наприклад, людські ЕК, що необов'язково містять одну або більше замін амінокислот). Різноманітні аналізи бо відомі для ідентифікації доменів зв'язування за цим винаходом, які специфічно зв'язуються із конкретною мішенню, зокрема, вестерн-блотинг, ТІФА, скринінг бібліотеки показу фага і аналіз взаємодії ВІАСОКЕФ. У цьому документі, поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, може містити "домен зв'язування із СОЮЗ" і, необов'язково, "другий домен зв'язування". Домен зв'язування із
СОЗ може бути розташований на аміно- або карбокси-кінці. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить гуманізований 5сЕм, що походить від моноклонального антитіла миші (наприклад, Стіз-7 або НиМ291). Наприклад, домен зв'язування із СОЗ може складатися з ділянки МН і ділянки МІ, що походить від моноклонального антитіла миші, причому ділянки УН і
МІ. сполучені лінкером, таким як лінкер (Сіу«5ег)з (ЗЕО ІЮО МО: 76). В інших варіантах реалізації домен зв'язування із СЮОЗ складається по суті із або складається із гуманізованого 5сЕм, що походить від моноклонального антитіла миші. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ за винаходом містить СОКІ, СОК2 ї СОКЗ важкого ланцюга і СОК1, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга мишачого антитіла Стіз-7 або НимМ291.
І0047| Домен зв'язування "специфічно зв'язується" з мішенню, якщо він зв'язується з мішенню з афінністю або Ка (тобто, константою асоціації рівноваги конкретної взаємодії зв'язування з одиницями 1/М), що більше або дорівнює 105 М", і, у той же час, істотною мірою не зв'язується з іншими компонентами, присутніми у випробовуваному зразку. Домени зв'язування можуть бути класифіковані як домени зв'язування з "високою афінністю" і домени зв'язування з "низькою афінністю". Домени зв'язування з "високою афінністю" позначають домени зв'язування з Ка щонайменше 107 М", щонайменше 1085 М", щонайменше 109 М", щонайменше 109 М", щонайменше 10" М", щонайменше 102 М" або щонайменше 1073 М".
Домени зв'язування з "низькою афінністю" позначають домени зв'язування з Ка до 107 М", до 106 М", до 105 М". Альтернативно, афінність може визначатися за константою рівноважної дисоціації (Ка) конкретної взаємодії зв'язування з одиницями М (наприклад, від 109 М до 10-13
М). Значення афінності поліпептидів з доменом зв'язування та одноланцюгових поліпептидів відповідно до цього винаходу можуть бути легко визначені із використанням традиційної техніки (див., наприклад, саїснага еї аїІ. (1949) Апп. М У. Асай. Зсі. 51:660; і патенти США МоМо 5283173, 5468614 або еквівалентні). (00481 "СО3" відомий у рівні техніки як полібілковий комплекс із 6 ланцюгів (див., наприклад,
Арраз апа ІГіснітап, 2003; дапеумау еї аї., р. 172 і 178, 1999), що є субодиницями комплексу
Зо рецептора Т-клітин. У ссавців, субодиниці СОЗ комплексу рецептора Т-клітини являють собою ланцюг СОЗу, ланцюг СОЗб, два ланцюги СОЗє і гомодимер ланцюгів СОЗС. Ланцюги СОЗУ, сОозб ї СОЗє являють собою високою мірою споріднені білки імуноглобулінової надродини, що містять єдиний імуноглобуліновий домен. Трансмембранні ділянки ланцюгів СОЗУу, СОЗб і СОЗє заряджені негативно, і це є характеристикою, що дозволяє таким ланцюгам сполучатися з позитивно зарядженими рецепторними ланцюгами Т-клітин. Кожен із внутрішньоклітинних хвостів ланцюгів СОЗУ, СОЗб і СОЗє містить єдиний консервативний мотив, відомий як імунорецепторний активаційний мотив на базі тирозину або ІТАМ, тоді як кожен ланцюг СОЗС містить три. Вважається, що ІТАМ є важливими для ємності проведення сигналу комплексу тек. СО3, що використовуються в документі за даним винаходом, можуть походити від різних видів, зокрема, людини, мавпи, миші, щура або інших ссавців. 00491) У цьому документі "консервативною заміною", визнаною в рівні техніки, є заміна однієї амінокислоти на іншу амінокислоту, яка володіє подібними властивостями. Приклади консервативних замін відомі у цій галузі (див., наприклад, М/О97/09433, стор. 10, опублікована 13 березня 1997 року; І еппіпдег, Віоспетівігу, Зесопа Еайіоп; Умогій Рибіїзпеге, пс. МУ: МУ (1975), рр.71-77; І ем/іп, Сепез ІМ, Охота Опімегейу Ргезв, МУ і СеїЇ Ргез5, Сатбгідде, МА (1990), р. 8). У деяких варіантах реалізації консервативна заміна включає заміну лейцину на серин.
Ї0О50| У цьому документі термін "похідне" позначає модифікацію одного або більше залишків амінокислот у пептиді хімічними або біологічними засобами, із застосуванням ферменту або без нього, наприклад, шляхом глікозилювання, алкілування, ацилування, утворення ефіру або утворення аміду.
ЇОО51| У цьому документі поліпептид або послідовність амінокислот, "похідна від" позначеного поліпептиду або білка, позначає походження поліпептиду. В одному варіанті реалізації поліпептид або послідовність амінокислот, яка походить від конкретної послідовності, містять послідовність амінокислот, по суті ідентичну такій послідовності або її частині, де частина складається щонайменше із 10-20 амінокислот, щонайменше із 20-30 амінокислот або щонайменше із 30-50 амінокислот, або щонайменше із 50-150 амінокислот, або яка в інший спосіб може бути ідентифікована фахівцем, що має середній рівень кваліфікації у цій галузі, як така, що походить від послідовності. В одному варіанті реалізації гуманізований або химерний домен зв'язування походить від МН та/або МІ антитіла, що генерується іншою твариною. 60 Наприклад, гуманізований домен зв'язування або химерний домен зв'язування може походити від ділянок МН і МІ мишачого антитіла. Наприклад, гуманізація мишачих антитіл може бути здійснена шляхом модифікації каркасних ділянок способами, відомими з рівня техніки. 0052) Поліпептиди, що походять від іншого поліпептиду, можуть містити одну або більше мутацій щодо початкового поліпептиду, наприклад, один або більше залишків амінокислот, які замінені на інший залишок амінокислоти або які містять одну або більше вставок або делецій залишку амінокислоти. Поліпептид може містити послідовність амінокислот, що не існує в природі. Таким варіаціям обов'язково властива менш ніж 100 95 ідентичність послідовності або подібність до початкового поліпептиду. В одному варіанті реалізації варіант буде містити послідовність амінокислот з ідентичністю послідовності амінокислот або подібністю до послідовності амінокислот початкового поліпептиду від близько 60 95 до менш ніж 100 95. В іншому варіанті реалізації варіант буде містити послідовність амінокислот з ідентичністю послідовностей амінокислот або подібністю до послідовності амінокислот початкового поліпептиду від близько 75 95 до менш ніж 100 95, від близько 80 95 до менш ніж 100 95, від близько 85 95 до менш ніж 100 95, від близько 90 95 до менш ніж 100 95, від близько 95 95 до менш ніж 100 95.
Ї0053| У цьому документі, якщо не вказано інше, положення залишку амінокислоти у варіабельній ділянці молекули імуноглобуліну нумерується у відповідності до конвенції про нумерацію Кабаї (Кабаї, Зедциепсез ої Ргоївїіп5 ої Іттипоіодіса! Іпіегеві, 5" ей. Веїпезаа, МО:
Рибіїс Неайй Зегмісе, Маййопаї! Іпбійшев ої Неаййп (1991)) і положення залишку амінокислоти в константній ділянці молекули імуноглобуліну нумерується у відповідності до номенклатури ЄС (У/ага еїгаї, 1995 Тнегар. Іттипої. 2:7 7-94). 0054) У цьому документі термін "димер" позначає біологічний об'єкт, що складається з двох субодиниць, з'єднаних одна з одною за допомогою одного або більше видів внутрішньомолекулярних сил, зокрема, ковалентних зв'язків (наприклад, дисульфідні зв'язки) та інших взаємодій (наприклад, електростатичні взаємодії, сольові містки, водневий зв'язок і гідрофобні взаємодії), і є стабільним у відповідних умовах (наприклад, у фізіологічних умовах, у водному розчині, придатному для експресії, очищення та/або зберігання рекомбінантних білків, або в умовах неденатуруючого та/або невідновлювального електрофорезу). "гГетеродимер" або "гетеродимерний білок" у цьому документі позначає димер, утворений двома різними
Зо поліпептидами. Гетеродимер не включає антитіла, утвореного чотирма поліпептидами (тобто, два легких ланцюги і два важких ланцюги). В одному варіанті реалізації винаходу гетеродимер створений з використанням платформи аварійного перехоплювача, яка включає домен гетеродимеризації. "сСомодимер" або "гомодимерний білок" в цьому документі позначає димер, утворений двома ідентичними поліпептидами. У деяких варіантах винаходу гомодимер створений з використанням платформи аварійного ЗМІР, РІМ5 або Зсогріоп. 0055) У цьому документі "шарнірна ділянка" або "шарнір" позначає поліпептид, що походить від (а) міждоменної ділянки трансмембранного білка (наприклад, трансмембранний білок типу
І); або (б) стеблової ділянки С-лектину типу ІІ. Наприклад, шарнірна ділянка може походити від міждоменної ділянки члена надродини імуноглобуліну; придатні шарнірні ділянки в межах даного конкретного класу включають (ї) імуноглобулінові шарнірні ділянки (що складаються, наприклад, з верхньої та/або ядерної шарнірної ділянки(-ок)) імуноглобуліну або їх функціональні варіанти, зокрема, дикий тип і модифіковані шарніри імуноглобуліну, і (ії) ділянки (або їх функціональні варіанти), які сполучають імуноглобулінові М-подібні або імуноглобулінові
С-подібні домени. 0056) "Шарнірна ділянка імуноглобуліну дикого типу" позначає природні верхні і середні послідовності амінокислот шарніра, вставлені між і сполучені з доменами СНІ і СНЗ2 (для Ід,
ІЗА і 940) або вставлені між і сполучені з доменами СНІ ії СНЗ (для ЧЕ і Ід9М), знайдені у важкому ланцюгу антитіла. У деяких варіантах реалізації послідовність шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу є людською і може включати шарнірну ділянку (ДО людини.
І0057| "Модифікована шарнірна ділянка імуноглобуліну дикого типу" або "модифікована шарнірна ділянка імуноглобуліну" позначає (а) шарнірну ділянку імуноглобуліну дикого типу, що містить до 30 96 модифікованих амінокислот (наприклад, до 25 95, 20 95, 15 905, 10 95, або 5 95 замін або делецій амінокислот), або (б) частина шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу, довжина якої становить від близько 5 амінокислот (наприклад, близько 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 амінокислот) до близько 120 амінокислот (наприклад, з довжиною від близько 10 до близько 40 амінокислот або від близько 15 до близько 30 амінокислот, або від близько 15 до близько 20 амінокислот, або від близько 20 до близько 25 амінокислот), що містить до близько 30 95 модифікацій амінокислот (наприклад, до близько 25905, 2096, 1595, 10 95, 5 о, 4 в, З У, 2 У, або 1 95 замін або делецій амінокислот або їх комбінацій), і містить основну шарнірну ділянку дсС, як розкрито у Публікаціях РСТ МО 2011/090762 ії УМО 2011/090754. 0058) У цьому документі термін "гуманізований" позначає спосіб створення антитіла або білків, що зв'язуються з імуноглобуліном, і поліпептидів, що походять з негуманоїдних видів (наприклад, миша або щур), менш імуногенних для людини, при збереженні властивостей зв'язування з антигеном оригінального антитіла, із застосуванням методів генної інженерії. У деяких варіантах реалізації домен(-и) зв'язування антитіла або білків, що зв'язуються з імуноглобуліном, і поліпептидів (наприклад, варіабельні ділянки легкого і важкого ланцюга, Раб, 5сЕМм) є гуманізованим(-ими). Негуманоїдні домени зв'язування можуть бути гуманізовані із застосуванням методів, відомих як пересадка СОВА (допе5 еї аї., Майшге 321:522 (1986)), і їх варіантів, зокрема, "реконструювання" (Мегпоеуеп, еї аїЇ., 1988 Зсіепсе 239:1534-1536;
Віесптапп, еї аї., 1988 Маїште 332:323-337; Тетребві, еї аї., ВіоЛесппо! 1991 9:266-271), "гзіперхимеризація" (Оицееп, єї аї., 1989 Ргос Маї! Асай сі ОБА 86:10029-10033; Со, єї аї., 1991
Ргос Май Асай сі БА 88:2869-2873; Со, єї а), 1992 9) Іттипої 148:1149-1154) та "облицьовування" (МагкК, еї аї., "Оегімайоп ої ТегарешісаПу асіїме питапі;ей апа мепеегеєд апії-
СО18 апіїродієзх. Іп: Меїсай ВМУ, Оайоп ВУ, єд5. СеїІшШаг адневіоп: тоїІесшаг аеййпйіоп іо
Іегарешіс роїепійа!|. Мем Моїк: Ріепит Ргезв, 1994: 291-312). Інші ділянки антитіла або білків, що зв'язуються з імуноглобуліном, і поліпептидів, такі як шарнірна ділянка і домени константної ділянки, також можуть бути гуманізовані, якщо вони походять із негуманоїдного джерела.
І0059| "Константна ділянка імуноглобуліну" або "константна ділянка" являє собою термін, визначений у цьому документі таким чином, щоб позначати послідовність пептиду або поліпептиду, яка відповідає або походить від частини або повнорозмірного, одного або більше доменів константної ділянки. В одному варіанті реалізації константна ділянка містить усі домени константної ділянки початкового антитіла. В одному варіанті реалізації константна ділянка містить домени СН2 і СНЗ доб, наприклад, домени СН2 і СНЗ ІдС1. У деяких варіантах реалізації константна ділянка не містить домену СНІ. У деяких варіантах реалізації домени константної ділянки, що складають константну підобласть, є людськими. У деяких варіантах реалізації домени константної ділянки злитого білка відповідно до цього опису не володіють або володіють мінімальними ефекторними функціями антитілозалежної клітинно-опосередкованої
Зо цитотоксичності (АЗКЦ) їі активації комплементу та комплементзалежної цитотоксичності (КЗЦ), при збереженні здатності зв'язуватися з деякими рецепторами Ес (такими як ЕсКп, рецептор Ес новонароджених) і збереженні відносно довгого періоду напіввиведення іп мімо.
І00О60)| В інших варіаціях, злитий білок відповідно до опису містить константні домени, які зберігають таку ефекторну функцію або обидві АЗКЦ і КЗЦ. У деяких варіантах реалізації зв'язуючий домен відповідно до цього документу злитий із людською константною ділянкою Ід (наприклад, Ідс1), причому константна ділянка містить одну або більше із наступних мутантних амінокислот: лейцин в положенні 234 (І 234), лейцин у положенні 235 (І 235), гліцин у положенні 237 (65237), глутамат у положенні 318 (ЕЗ18), лізин у положенні 320 (КЗ320), лізин у положенні 322 (К322), або будь-яку їх комбінацію (нумерація ЄС). Наприклад, будь-яка одна або більше із зазначених амінокислот може бути замінена на аланін. В іншому варіанті реалізації домен Ес
ІЧО, такого як ЇДС1, містить кожен із 1234, 1235, (3237, ЕЗ318, КЗ320 і К322 (нумерація ЄС), що мутував, наприклад, до аланіну (тобто, /234А, І235А, 05237А, ЕЗІвА, КЗ20А і КЗ22А, відповідно), і необов'язково також мутацію М297А (тобто, по суті виключається глікозилювання домену СНЗ).
Ї0О061| У цьому документі термін "низькомолекулярні модульні імунофармацевтичні білки" або "5МІР" використовується для позначення платформи білка, як загалом розкрито, наприклад, у Публікації патентних заявок США МоМо 2003/0133939, 2003/0118592 і 2005/0136049, які включені до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. "Молекули
ЗМІР", описані в Прикладах і описі цього винаходу, слід розуміти як зв'язувальні білки, що містять платформу ЗМІР, наприклад, у порядку від аміно- до карбокси-кінця, перший домен зв'язування, шарнірна ділянка і константна ділянка імуноглобуліну. "СЮОЗ-специфічні молекули"
ЗМІР слід розуміти як СОЗ-зв'язувальні білки, що містять платформу ЗМІР.
І0062| У ццьому документі термін "РІМ5" використовується для позначення платформи білка, як загалом розкрито, наприклад, у Публікації патентної заявки США Мо 2009/0148447, яка включена до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. "Шолекули РІМ5", описані в
Прикладах і цьому описі, слід розуміти як зв'язувальні білки, що містять платформу РІМ5, наприклад, у порядку від аміно- до карбокси-кінця, константна ділянка імуноглобуліну, шарнірна ділянка і перший домен зв'язування. "СОЗ-специфічні молекули" РІМ5 слід розуміти як СОЗ- зв'язувальні білки, що містять платформу РІМ5.
0063) "Ділянка Ес" або "домен Ес" позначає послідовність поліпептиду, що відповідає або походить від частини початкового антитіла, яка відповідальна за зв'язування з рецепторами антитіла на клітинах і компоненті С1д комплементу. Ес підтримує "кристалічний фрагмент" - фрагмент антитіла, що легко утворює білковий кристал. Різноманітні фрагменти білка, що спочатку були описані за допомогою протеолітичного розщеплення, можуть визначати загальну повну структуру білка імуноглобуліну. Як спочатку визначалося в літературі, фрагмент Ес складається із зв'язаних дисульфідним зв'язком шарнірних ділянок важкого ланцюга, доменів
СНІ ї СНУ. Однак пізніше термін стали застосовувати до єдиного ланцюга, що складається із
СНЗ, СНІ, і щонайменше частини шарніра, достатньої для утворення зв'язаного дисульфідними зв'язками димера із другим таким ланцюгом. Огляд структури і функцій імуноглобуліну див. у
Ршїпат, Пе Ріазта Ргоїєїп5, Мої. М (Асадетіс Ргевзв5, Іпс., 1987), рр. 49-140; і Радіап, Мої.
Ітітипої. 31:169-217, 1994. У цьому документі термін Ес включає варіанти природних послідовностей.
І0064| У цьому документі "ізоелектрична точка" або рі позначає значення рН, при якому мережевий заряд дорівнює нулю.
ІЇ0065| У цьому документі термін "перехоплювач" використовується для позначення моноспецифічної або поліспецифічної платформи білка, як загалом розкрито в Публікаціях РСТ
МО 2011/090762 і УМО 2011/090754. Молекули перехоплювача, описані в цьому документі, слід розуміти як білки, що зв'язуються із СОЮЗ, які містять два неідентичних поліпептидних ланцюги, причому кожен поліпептидний ланцюг містить домен гетеродимеризації імуноглобуліну.
Взаємодіючі на поверхні домени гетеродимеризації імуноглобуліну є різними. В одному варіанті реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну включає домен СНІ або його похідну. В іншому варіанті реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну включає домен Сі або його похідну. В одному варіанті реалізації домен Сі. являє собою ізотип Ск або СА або його похідну.
Ї0О66| У цьому документі "стеблова ділянка" С-лектину типу І позначає частину позаклітинного домену С-лектину типу ІЇ, яка розміщена між лектин- подібним доменом С-типу (СТЛД; наприклад, подібний до СТЛД рецепторів природних клітин-кілерів) і трансмембранним доменом. Наприклад, у молекулі СЮО94 людини (СепВапкК, номер доступу ААС50291.1, РКІ 30 листопаду 1995 року), позаклітинний домен відповідає залишкам амінокислот 34-179, тоді як
СТЛД відповідає залишкам амінокислот 61-176. Відповідно, стеблова ділянка молекули СО94 людини включає залишки амінокислот 34-60, які знайдені між мембраною і СТЛД (див. Воуіпоаїоп еї а!., Іттипйу 10:75, 1999; опис інших стеблових ділянок див. також у Веамії єї а!., Ргос, Маг.
Асай. 5сі. ОБА 89:753, 1992; і Ріддог єї а!., Майте Веу. Іттипої. 2:77, 2002). Зазначені С-лектини типу ІЇ також можуть містити стеблову ділянку завдовжки від б до 10 сполучних амінокислот і трансмембранну ділянку або СТЛД. В іншому прикладі, білок МКО2А людини завдовжки 233 амінокислот (СепВапк номер доступу Р2б715.1, РКІ 15 червня 2010 року) містить трансмембранний домен, що варіює в межах амінокислот 71-93, і позаклітинний домен, що варіює в межах амінокислот 94-233. СТЛД містить амінокислоти 119-231, і стеблова ділянка містить амінокислоти 99-116, оточені сполучними 5 і 2 амінокислотами. Інші С-лектини типу По а також їх позаклітинні лігандзв'язувальні домени, міждоменні або стеблові ділянки і СТЛД відомі з рівня техніки (див., наприклад, сепВапк номер доступу МР 001993.2; ААНО7О037.1, РКІ 15 липня 2006 року; МР. 001773.1, РКІ 20 червня 1010 року; ААЇ 65234.1, РЕ 17 січня 2002 року; і
СААО4925.1, РКІ 14 листопаду 2006 року, для послідовностей СО23, СО69, СО072, МКОЗА і
МКОо20 людини, а також із опису, відповідно).
ІЇ0067| У цьому документі "міждоменна ділянка" трансмембранного білка (наприклад, трансмембранний білок типу Ї) позначає частину позаклітинного домену трансмембранного білка, яка розташована між двома суміжними доменами. Приклади міждоменних ділянок включають ділянки, що зв'язують суміжні домени ід членів надродини імуноглобуліну (наприклад, шарнірна ділянка імуноглобуліну від ДС, ІДА, ДО або ІдЕ; ділянка, що зв'язує домени ІДМ і дСб2 СО02; або ділянка, що зв'язує домени ДМ і ї0С СО80 або СО86). Іншим прикладом міждоменної ділянки є ділянка, що зв'язує не-Ід домен і ДСб2 СО22, Ід-подібний лектин типу І, що зв'язується із сіааловою кислотою. 0068) Ділянка поліпептиду, що "походить від" стеблової ділянки С-лектину типу ЇЇ, або що "походить від" міждоменної ділянки (наприклад, шарнірна ділянка імуноглобуліну) трансмембранного білка, позначає послідовність завдовжки від близько 5 до близько 150 амінокислот, усі або щонайменше частина з яких включають (ї) стеблову ділянку дикого типу або послідовність міждоменної ділянки; (її) фрагмент стеблової ділянки дикого типу або послідовності міждоменної ділянки; (ії) поліпептид, що володіє щонайменше 80 95, 85 Фо, 90 95 або 95 95 ідентичністю послідовності амінокислот по відношенню до (ї) або (ії); або (ім) або (їі), 60 або (ії), у якому одна, дві, три, чотири або п'ять амінокислот містять делецію, вставку, заміну,
або будь-яку їх комбінацію, наприклад, одна або більше модифікацій являють собою заміни, або одна або більше мутацій включають тільки одну делецію. У деяких варіантах реалізації похідна стеблової ділянки є більш стійкою до протеолітичного розщеплювання, у порівнянні із послідовністю стеблової ділянки дикого типу, такою як ті, що походять від близько 8 до близько 20, від близько 10 до близько 25 або від близько 15 до близько 25 амінокислот МКО2А, МКО20, ср23, 6064, СО072 або СОНО4.
Ї0069| У цьому документі термін "сполучні амінокислоти" або "залишки сполучних амінокислот" позначає один або більше (наприклад, близько 2-10) залишків амінокислот між двома суміжними ділянками або доменами поліпептиду, наприклад, між шарніром і суміжною константною підобластю імуноглобуліну або між шарніром і суміжним доменом зв'язування, або між пептидним лінкером, який сполучає два варіабельних домени імуноглобуліну і суміжний варіабельний домен імуноглобуліну. Сполучні амінокислоти можуть бути результатом дизайну поліпептидного конструкта (наприклад, залишки амінокислот, що утворилися в результаті використання сайту рестрикційного ферменту в ході конструювання молекули нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид). Сполучні амінокислоти між доменом зв'язування і шарнірною ділянкою тут і надалі позначаються як передшарнірна ділянка, наприклад, можуть утворюватися в результаті введення рестрикційного сайту в кодуючу нуклеотидну послідовність. В одному варіанті реалізації передшарнірна ділянка складається із близько 1, 2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10 або 15 амінокислот. Послідовність передшарнірної ділянки ЮКА2О0О9 і ОКА161 не є частиною послідовності мишачого Стгі5-7 або імуноглобуліну зародкової лінії людини. Передшарнірна ділянка ОКА209 і ОКА161 являє собою послідовність амінокислот КЕТ, але, при цьому, вона являє собою 555 для ОКА219, ОКА221, ОКА222, ОКА223, ОКА224, ОКА225, ОКА228, ОКА229, реА233, ОКА234, 150249, 150250, 150251, 150252, 150295, 150296, Т5С301 і Т52302.
Зв'язувальні молекули за винаходом можуть містити передшарнірну ділянку або не містити її.
Ї0070| У цьому документі визначення "лінкер між СНЗ і СНІ або СІ" позначає один або більше (наприклад, близько 2-12) залишків амінокислот між С-кінцнем СНЗ (наприклад, СНЗ дикого типу або мутант СНЗ) і М-кінцем домену СНІ або домену СІ. (наприклад, СК). 0071) У цьому документі термін "пацієнт, який потребує" позначає хворого, схильного до ризику або такого, що страждає від захворювання, розладу або стану, що відповідає на
Зо лікування або полегшується за допомогою білка, що зв'язується із СОЗ, або його поліпептиду або їх композицій, розкритих у даному документі. 0072) У цьому документі термін "пептидний лінкер" позначає послідовність амінокислот, яка сполучає варіабельну ділянку важкого ланцюга з варіабельною ділянкою легкого ланцюга і забезпечує функцію розпірки, сумісну із взаємодією двох субдоменів зв'язування, таким чином, що одержаний поліпептид зберігає специфічну афінність зв'язування відносно тієї ж молекули- мішені, що і антитіло, яке містить такі ж варіабельні ділянки легкого і важкого ланцюга. У деяких варіантах реалізації довжина лінкера становить від близько 5 до близько 35 амінокислот, наприклад, від близько 15 до близько 25 амінокислот. 0073) У цьому документі термін "фармацевтично прийнятний" позначає молекулярні об'єкти і композиції, які не спричиняють алергічних або інших серйозних несприятливих реакцій у більшості суб'єктів, при введенні їх способами, добре відомими з рівня техніки. Молекулярні об'єкти і композиції, схвалені регуляторним відомством Федерального уряду або уряду штату, або наведені у Фармакопеї США або іншій загальновизнаній фармакопеї для застосування у тварин, і, більш конкретно, у людини, вважаються "фармацевтично прийнятними".
І0074| У цьому документі термін "промотор" позначає ділянку ДНК, що бере участь у зв'язуванні з РНК-полімеразою для ініціації транскрипції. 0075) У цьому документі терміни "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти" або "полінуклеотид" позначають дезоксирибонуклеотиди або рибонуклеотиди та їх полімери, в одно- або дволанцюговій формі. Якщо відсутні конкретні обмеження, терміни охоплюють нуклеїнові кислоти, що містять аналоги природних нуклеотидів, які володіють подібними властивостями зв'язування з референтною нуклеїновою кислотою і метаболізуються способом, до деякої міри подібним до природних нуклеотидів. Якщо не вказано інше, конкретна послідовність нуклеїнової кислоти також безумовно включає її консервативно модифіковані варіанти (наприклад, заміни з виродженням кодонів) і комплементарні послідовності, а також явно зазначену послідовність. Конкретно, заміни з виродженням кодонів можуть бути здійснені шляхом генерації послідовностей, у яких третє положення одного або більше вибраних (або всіх) кодонів заміщено залишками змішаних основ та/або дезоксиінозину (Ваїгег еї аї. (1991)
Мисівєїс Асіа Бевз. 19:5081; Опізика еї а!. (1985) 9. Віої. Спет. 260:2605-2608; Савзвої еї аї. (1992);
Воззоїїпі єї аї. (1994) Мої. СеїІ. Ргорез5 8:91-98). Термін нуклеїнова кислота використовується бо взаємозамінним чином із термінами, що позначають ген, кКДНК і мРНК, кодовану геном. У цьому документі терміни "нуклеїнова кислота", "молекула нуклеїнової кислоти" або "полінуклеотид" призначені включати молекули ДНК (наприклад, КДНК або геномну ДНК), молекули РНК (наприклад, мРНК), аналоги ДНК або РНК, згенеровані із застосуванням нуклеотидних аналогів, та їх похідні, фрагменти і гомологи.
І0076| Термін "експресія" позначає біосинтез продукту, кодованого нуклеїновою кислотою.
Наприклад, у випадку сегменту нуклеїнової кислоти, кодуючого цільовий поліпептид, експресія включає транскрипцію сегменту нуклеїнової кислоти в мРНК і трансляцію мРНК в один або більше поліпептидів.
І0077| Терміни "модуль експресії" і "касета експресії" використовуються в цьому документі взаємозамінним чином і позначають сегмент нуклеїнової кислоти, кодуючий цільовий поліпептид і здатний забезпечити експресію сегменту нуклеїнової кислоти в клітині-хазяїні.
Модуль експресії звичайно містить промотор транскрипції, відкриту рамку зчитування, кодуючу цільовий поліпептид, і термінатор транскрипції, усі в діючій конфігурації. Додатково до транскрипційного промотору і термінатору, модуль експресії може додатково містити інші сегменти нуклеїнових кислот, наприклад, енхансер або сигнал поліаденілювання.
І0078)| Термін "вектор експресії" в цьому документі позначає молекулу нуклеїнової кислоти, лінійну або кругову, що містить один або більше модулів експресії. Додатково до одного або більше модулів експресії, вектор експресії також може містити додаткові сегменти нуклеїнових кислот, наприклад, одне або більше джерел реплікації або один або більше селекційних маркерів. Вектори експресії, загалом, походять із ДНК-плазміди або вірусу, або можуть містити елементи обох.
І0079| У цьому документі Зсогріоп є терміном, що використовується для позначення поліспецифічної платформи зв'язувального білка. Поліспецифічні зв'язувальні білки і поліпептиди розкриті, наприклад, у Публікації заявки РСТ Мо УМО 2007/146968, Публікації
Патентної заявки США Мо 2006/0051844, Публікації заявки РСТ УМО 2010/040105, Публікації заявки РСТ УМО 2010/003108 і патенті США 7166707. Поліпептид бсогріоп містить два домени зв'язування (домени можуть бути сконструйовані таким чином, щоб специфічно зв'язуватися з однією і тією ж або різними мішенями), два лінкери і константну підобласть імуноглобуліну.
Лінкери для молекул бсогріоп описані в Публікації заявки РСТ УМО2010/003108. У деяких
Зо варіантах реалізації довжина лінкерної послідовності становить близько 2-45 амінокислот або 2- 38 амінокислот або 5-45 амінокислот. У деяких варіантах реалізації лінкер є шарнірною ділянкою антитіла (наприклад, від (дб) або стебловою ділянкою С-лектину. Білки Зсогріоп є гомодимерними білками, що містять два ідентичних, зв'язаних дисульфідним зв'язком поліпептиди Зсогріоп. 0080) У цьому документі термін "ідентичність послідовностей" позначає співвідношення між двома або більше послідовностями полінуклеотидів або між двома або більше послідовностями поліпептидів. Якщо положення в одній послідовності зайняте такою ж основою нуклеїнової кислоти або залишком амінокислоти у відповідному положенні референтної послідовності, то послідовності називають "ідентичними" за цим положенням. "Відсоток ідентичності послідовностей" обчислюють шляхом визначення кількості положень, у яких ідентична основа нуклеїнової кислоти або амінокислотний залишок знаходиться в обох послідовностях, щоб одержати кількість "Ішдентичних" положень. У подальшому кількість "ідентичних" положень ділять на загальну кількість положень у вікні порівняння і помножують на 100, з одержанням відсотка "ідентичності послідовностей". Відсоток "ідентичності послідовностей" визначають за допомогою порівняння двох оптимально вирівняних послідовностей у вікні порівняння. Довжина вікна порівняння для послідовностей нуклегтнових кислот може дорівнювати, наприклад, щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 або 1000 або більше нуклеїнових кислот. Вікно порівняння для поліпептидних послідовностей може становити, наприклад, щонайменше 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 300 або більше амінокислот. Для того, щоб оптимально вирівняти послідовності для порівняння, частина послідовності полінуклеотиду або поліпептиду у вікні порівняння може містити доповнення або делеції, які називають проміжками, тоді як референтна послідовність залишається постійною.
Оптимальним вирівнюванням є таке вирівнювання, яке, навіть неповне, дає найбільшу можливу кількість "ідентичних" положень між референтними і компараторними послідовностями. Відсоток "ідентичності послідовностей" для двох послідовностей може бути визначений за допомогою версії програми "ВГАБТ 2 Бедциепсе5", яка була доступна в Національному Центрі біотехнологічної інформації станом на 1 вересня 2004 року, причому зазначена програма об'єднує програми ВГАБТМ (для порівняння нуклеотидних послідовностей) і ВІ А5ЗТР (для бо порівняння послідовностей поліпептидів), і при цьому зазначені програми базуються на алгоритмі Кагіїп ії Ак5спиі (Ргос. Маї!. Асад. 5сі. США 90(12): 5873-5877, 1993). При використанні "ВГА5Т 2 Зедпиепсез" параметри, які використовувалися за замовчанням, станом на 1 вересня 2004 року, можуть використовуватися для розміру слова (3), штрафу за відкриття проміжку (11), штрафу за подовження проміжку (1), скорочення проміжку (50), очікуваного значення (10) і будь-
Б якого іншого обов'язкового параметра, включаючи, без обмежень, опцію матриці. Дві нуклеотидних або амінокислотних послідовності вважаються "такими, що володіють істотною мірою подібною ідентичністю" або "істотною мірою ідентичними послідовностями", якщо ідентичність двох послідовностей по відношенню одна до одної становить щонайменше 80 95, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 95 95, щонайменше 96 9565, щонайменше 97 95, щонайменше 98 95 або щонайменше 99 95. 0081) У цьому документі "поліпептид" або "поліпептидний ланцюг" являє собою єдине, лінійне і суміжне розташування ковалентно сполучених амінокислот. Він включає два поліпептидних ланцюги, з'єднані нелінійним чином, наприклад, за допомогою міжланцюгового дисульфідного зв'язку (наприклад, половина молекули імуноглобуліну, у якій легкий ланцюг сполучений з важким ланцюгом за допомогою дисульфідного зв'язку). Поліпептиди можуть містити або утворювати один або більше внутрішньоланцюгових дисульфідних зв'язків.
Стосовно поліпептидів, описаних у данцьому документі, посилання на залишки амінокислот, що відповідають зазначеним 5ЕО ІЮ МО, включає посттрансляційні модифікації таких залишків. (0082) "Білок" являє собою макромолекулу, що містить один або більше поліпептидних ланцюгів. Білок також може містити непептидні компоненти, такі як вуглеводні групи. Вуглеводи та інші непептидні замісники можуть бути додані до білка клітиною, у якій продукується білок, і варіюватимуть у залежності від виду клітин. Білки визначені у цьому документі в термінах їх структури амінокислотного скелета; замісники, такі як вуглеводні групи, загалом не зазначені, але, тим не менше, можуть бути присутні.
Ї0083| Терміни "аміно-кінцевий" (М-кінцевий) і "карбокси-кінцевий" (С-кінцевий) використовуються у цьому документі для позначення положень у межах поліпептидів. Якщо контекст дозволяє, зазначені терміни використовуються з посиланням на конкретну послідовність або частину поліпептиду для позначення близькості або відносного положення.
Наприклад, деяка послідовність, розташована у напрямку карбокси-кінця по відношенню до
Зо референтної послідовності у межах поліпептиду, розташована проксимально по відношенню до карбокси-кінця референтної послідовності, але не обов'язково розташована на карбокси-кінці усього поліпептиду. 0084) "Рецептор Т-клітин (ТСК)" являє собою молекулу, знайдену на поверхні Т-клітин, які, разом із СОЗ, загалом відповідальні за розпізнавання антигенів, пов'язаних з головним комплексом гістосумісності (ГКГ) молекули. Він складається із зв'язаного дисульфідними зв'язками гетеродимера високою мірою варіабельних с і В ланцюгів у більшості Т-клітин. В інших Т-клітинах експресується альтернативний рецептор, утворений варіабельними у іб ланцюгами. Кожен ланцюг ТОК є членом надродини імуноглобулінів і містить один М-кінцевий варіабельний домен імуноглобуліну, один константний домен імуноглобуліну, трансмембранну ділянку і короткий цитоплазматичний хвіст на С-кінці (див. Абраз апа Гіспітап, Сеїйшаг апа
МоїІесшаг Іттипоіоду (Бій Еа.), Еайог БЗацпадег5, РНийадеІрніа, 2003; Чапежау єї аї.,
Іттипобіоіоду: Тпе Іттипе бувієт іп Неайй апа Оізеазе, 4" Еа., Ситепі Віоїоду Рибіісайопв, р148, 149, і 172, 1999). ТСК у відповідності до цього документу може походити від різних видів тварин, зокрема, людини, миші, щура або інших ссавців. (0085) Комплекс "ТОК" у цьому документі позначає комплекс, утворений шляхом з'єднання ланцюгів СОЗ з іншими ланцюгами ТОК. Наприклад, комплекс ТОК може складатися із ланцюга
СОЗу, ланцюга СОЗб, двох ланцюгів СОЗє, гомодимера ланцюгів СОЗж, ланцюга ТСКа і ланцюга ТОКВ. Альтернативно, комплекс ТОК може складатися з ланцюга СОЗу, ланцюга
СОЗзб, двох ланцюгів СОЗє, гомодимера ланцюгів СОЗж, ланцюга ТСКу і ланцюга ТСКО. (0086| "Компонент комплексу ТОК" у цьому документі позначає ланцюг ТОК (наприклад,
ТСка, ТОВ, ТСКу або ТСКб), ланцюг СОЗ (наприклад, СОЮЗУ, СОЗб, СОЗє або СОЗж), або комплекс, утворений двома або більше ланцюгами ТОК або ланцюгами СОЗ (наприклад, комплекс ТСКа і ТСКВ, комплекс ТСКу і ТСКбО, комплекс СОЗеє і СОЗб, комплекс СОЮЗУ і СОЗє або суб-тСЕ комплекс ТСКа, ТОВ, СОЗу, СОЗб і два ланцюги СОЗЄ).
І0087| "Антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність" і "АЗКЦ" у цьому документі позначають опосередкований клітинами процес, у ході якого неспецифічні цитотоксичні клітини, що експресують Есук (наприклад, моноцитарні клітини, такі як природні клітини-кілери (ПК) і макрофаги), розпізнають зв'язане антитіло (або інший білок, здатний до зв'язування з Есук) на клітині-мішені, і в подальшому спричиняють лізис клітини-мішені. У бо принципі, будь-яка ефекторна клітина з активацією Есук може бути запущена в режим опосередкування АЗКЦ. Основними клітинами для опосередкування АЗКЦ є клітини ПК, що експресують тільки ЕсуКІЇ, тоді як моноцити, у залежності від їх стану активації, локалізації або диференціації можуть експресувати ЕсукКІ, ЕсукІ! і ЕсукіІй. Огляд експресії Есук на гемопоетичних клітинах див., наприклад, у Камеїсі еї аї., 1991, Аппи. Кем. Іттипої., 9:457-92. 0088) У цьому документі термін "володіючий активністю АЗКЦ", з посиланням на поліпептид або білок, означає, що поліпептид або білок (наприклад, який містить шарнірну ділянку імуноглобуліну і константну підобласть імуноглобуліну, що містить домени СН2 і СНЗ, наприклад, одержані з дО (такого як ІдДС1)), здатний опосередковувати антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (АЗКЦ) шляхом зв'язування з цитолітічним рецептором Ес (наприклад, ЕсукІ) на цитолітичній імунній ефекторній клітині, що експресує рецептор Ес (наприклад, клітині ПК).
І0089| "Комплементзалежна цитотоксичність" і "КЗЦ" у цьому документі позначають процес, у ході якого компоненти нормальної сироватки ("комплемент"), разом з антитілом або іншим
Стд-комплемент-зв'язувальним білком, пов'язаним із цільовим антигеном, здійснюють лізис клітини-мішені, що експресує цільовий антиген. Комплемент складається із групи білків сироватки, які діють спільно і в точній послідовності для досягнення ефекту. 0090) Терміни "класичний шлях комплементу" і "класична система комплементу" у цьому документі є синонімічними і позначають конкретний шлях активації комплементу. Класичний шлях вимагає комплексів антиген-антитіло для ініціації і включає активацію, у точній послідовності, дев'яти основних білкових компонентів, позначених С1-С9. Продуктом декількох стадій у процесі активації є фермент, що каталізує наступну стадію. Такий каскад забезпечує ампліфікацію та активацію великих кількостей комплементу під дією відносно невеликого початкового сигналу. 0091) У цьому документі термін "володіючий активністю КЗЦ", з посиланням на поліпептид або білок, означає, що поліпептид або білок (наприклад, який містить шарнірну ділянку імуноглобуліну і константну підобласть імуноглобуліну, що містить домени СН2 і СНЗ, наприклад, одержані з дос (такого як ІДС1)) здатний опосередковувати комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) шляхом зв'язування з білюом комплементу С14д їі активації класичної системи комплементу.
Зо І0092| У цьому документі "перенаправлена цитотоксичність Т-клітин" їі "ПЦТК" позначає опосередкований Т-клітинами процес, у ході якого цитотоксична Т-клітина рекрутується до клітини-мішені за допомогою поліспецифічного білка, здатного специфічно зв'язуватися як із цитотоксичною Т-клітиною, так і з клітиною-мішенню, таким чином, що мішень-залежна цитотоксична реакція Т-клітин виявляється проти клітини-мішені.
Ї0093| У цьому документі термін "лікування", "терапія" або "полегшення" позначає терапевтичне лікування або профілактичне/превентивне лікування. Лікування є терапевтичним, якщо щонайменше один симптом захворювання у індивідуума, який отримує лікування, покращується, або лікування може віддаляти в часі погіршення прогресуючого захворювання у індивідуума або віддаляти в часі початок розвитку додаткових супутніх захворювань. (0094) У цьому документі термін "трансформація", "трансфекція" і "трансдукція" позначає перенесення нуклеїнової кислоти (наприклад, нуклеотидного полімеру) в клітину. У цьому документі термін "генетична трансформація" позначає перенесення та інкорпорацію ДНК, особливо рекомбінантної ДНК, в клітину. Перенесена нуклеїнова кислота може бути введена в клітину за допомогою вектора експресії. 0095) У цьому документі термін "варіант" або "варіанти" позначає нуклеїнову кислоту або поліпептид, що відрізняється від референтної нуклеїнової кислоти або поліпептиду, але зберігає їх суттєві властивості. Загалом, варіанти є високою мірою подібними, та їх численні ділянки є ідентичними референтній нуклеїновій кислоті або поліпептиду. Наприклад, варіант може демонструвати ідентичність послідовностей щонайменше близько 70 956, щонайменше
БО близько 80 95, щонайменше близько 90 95, щонайменше близько 95 9565, щонайменше близько 96 95, щонайменше близько 97 95, щонайменше близько 98 95 або щонайменше близько 99 95, у порівнянні з активною частиною або повнорозмірною нуклеїновою кислотою або поліпептидом. 0096) Терміни "варіабельна ділянка легкого ланцюга" (також позначається як "варіабельний домен легкого ланцюга" або "Мі ") і "варіабельна ділянка важкого ланцюга" (також позначається як "варіабельний домен важкого ланцюга" або "МН"; позначають варіабельну ділянку зв'язування легкого і важкого ланцюга антитіла, відповідно. Варіабельні ділянки зв'язування складаються із дискретних, чітких підобластей, відомих як "ділянки визначення комплементарності (СОК)" ії "каркасні ділянки" (ЕК). У одному варіанті реалізації ЕК є гуманізованими. Термін "Сі" позначає "константну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну" або бо "константну ділянку легкого ланцюга", тобто константну ділянку легкого ланцюга антитіла.
Термін "СН" позначає "константну ділянку важкого ланцюга імуноглобуліну" або "константну ділянку важкого ланцюга", яка додатково підрозділяється, у залежності від ізотипу антитіла, на домени СНІ, СН? і СНЗ (ДА, дО, дб) або СНІ, СН2, СНЗ ї СН4А (ЧЕ, ІМ). "Рар" (антигензв'язувальний фрагмент) є частиною антитіла, що зв'язується з антигенами і містить варіабельну ділянку та домен СНІ важкого ланцюга, сполучений з легким ланцюгом за допомогою міжланцюгового дисульфідного зв'язку.
І0097| У цьому документі розкриті, серед іншого, поліпептиди і білки, що містять домени зв'язування, зокрема, перший домен зв'язування, який специфічно зв'язується із СОЗ3.
Поліпептиди і білки, що містять домени зв'язування, відповідно до цього опису, можуть містити одне або більше із наступного: константну підобласть(-ї) імуноглобуліну, лінкерний пептид/(-и), шарнірну ділянку(-ки), домен(-и) гетеродимерізації імуноглобуліну, домен(-и) димеризації імуноглобуліну, одну або більше сполучних амінокислот, мітку(-и), тощо. Зазначені компоненти розкритих поліпептидів і білків детальніше описані в цьому документі нижче. 0098) Додатково, поліпептиди, що зв'язуються із СОЮЗ, і білки, розкриті в цьому документі, можуть існувати у формі антитіла або злитого білка, у будь-якому з численних різноманітних форматів (наприклад, злитий білок може існувати у формі білка 5МІР, білка РІМ5, білка зЗсогріоп або білка-перехоплювача).
І0099) У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить другий домен зв'язування. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, містить, від аміно- до карбокси-кінця, домен зв'язування із СОЗ, шарнірну ділянку, константну ділянку і другий домен зв'язування. В інших варіантах поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, містить, від аміно- до карбокси-кінця, другий домен зв'язування, шарнірну ділянку, константну ділянку і домен зв'язування із СОЗ. 001001 Білок, що зв'язується із СОЗ, відповідно до цього винаходу, загалом містить (а) щонайменше один поліпептидний ланцюг, що зв'язується із СОЗ, який містить домен зв'язування із СОЮЗ, як було вказано раніше у цьому документі. У деяких варіантах поліпептид, що зв'язується із СОЗ, додатково містить (б) шарнірну ділянку, розташовану у напрямку карбокси-кінця по відношенню до домену зв'язування із СОЮЗ, і (в) константну ділянку імуноглобуліну (наприклад, поліпептид ЗМІР). У подальших варіантах поліпептид, що
Зо зв'язується із СОЗ, додатково містить (г) другу шарнірну ділянку, розташовану у напрямку карбокси-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну, і (д) другий домен зв'язування, розташований у напрямі карбокси-кінця по відношенню до другої шарнірної ділянки (наприклад, поліпептид Зсогріоп). У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із
СО3, містить домен зв'язування із СОЗ, який містить каркасні ділянки, передшарнірну ділянку і шарнірну ділянку.
ЇОО101)| У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить три або більше модифікованих амінокислот у порівнянні з зЗЕО ІЮ МО: 42, наприклад, модифікації, що є замінами позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або замінами нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти, наприклад, у каркасних та/або передшарнірних ділянках. У деяких варіантах реалізації модифікованими є щонайменше дві, щонайменше три, щонайменше чотири, 3-5 або 3-10 амінокислот у каркасних ділянках. УН та/або Мі, шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
І00102) В одному з варіантів реалізації винаходу поліпептид, що зв'язується із СОЗ, містить модифікації в передшарнірній ділянці, наприклад, які призводять до зниження ізоелектричної точки передшарнірної ділянки або всього поліпептиду. Передшарнірна ділянка розташована у з'єднанні між доменом зв'язування і шарнірною ділянкою. Наприклад, три амінокислоти передшарнірної ділянки з послідовністю ККТ можуть бути замінені на послідовність 555 або
ЗЗІ, з метою зниження ізоелектричної точки. У деяких варіантах реалізації передшарнірна ділянка має знижену ізоелектричну точку, у порівнянні з поліпептидом, що зв'язується із СОЗ, причому передшарнірна ділянка являє собою ЕКТ.
І00103) В одному варіанті реалізації, з метою зниження ризику імуногенності в послідовності, замінюють амінокислоти, що є переважаючими в послідовності до зародкової лінії людини або містяться в послідовності зародкової лінії людини в такому ж або найближчому положенні, наприклад, у відповідній послідовності Ідс зародкової лінії людини. У деяких варіантах реалізації послідовність Іде зародкової лінії людини містить ЗЕО ІЮО МО: 43 або 44. 00104) У деяких варіантах реалізації щонайменше одна модифікація амінокислоти введена в межах ділянки У капа (УК) ділянки МІ, у порівнянні з мишачою послідовністю ГГ ОТ ділянки Стів - 7 МІ УК (5ЕБЕО ІЮ МО: 252). У деяких варіантах реалізації ділянка УК містить послідовність 60 амінокислот МЕЇК (ЗЕО ІО МО: 253), наприклад, замість ГО (З5ЕО ІЮО МО: 252).
00105) У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить шарнірну ділянку і константну ділянку, наприклад, поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, може містити (а) шарнірну ділянку, аміно-кінцеву по відношенню до домену зв'язування із СОЗ, і (б) константну ділянку імуноглобуліну, розташовану в аміно-кінцевому напрямку по відношенню до шарнірної ділянки (наприклад, поліпептид РІМ5). У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця, домен зв'язування із СОЮЗ, шарнірну ділянку і константну ділянку. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СЮОЗ, містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця, константну ділянку, шарнірну ділянку і домен зв'язування із СОЮЗ. 00106) Звичайно, поліпептиди згаданих вище форматів (З5МІР, Зсогріоп або РІМ5), що зв'язуються із СОЗ, здатні до гомодимеризації, звичайно за допомогою дисульфідного зв'язку, через константну ділянку імуноглобуліну та/або шарнірну ділянку (наприклад, через константну ділянку імуноглобуліну, що містить домени СНІ їі СНЗ Ідс і шарнірну ділянку дос). Таким чином, у деяких аспектах цього винаходу, два ідентичних поліпептиди, що зв'язуються із СОЗ, гомодимеризуються з утворенням димерного білка, що зв'язується із СОЗ.
І00107| В інших варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, додатково містить домен гетеродимеризації, здатний до гетеродимеризації з іншим доменом гетеродимеризації в другому, неїдентичному поліпептидному ланцюгу. У деяких варіаціях, другий поліпептидний ланцюг для гетеродимеризації містить другий домен зв'язування. Відповідно, у деяких аспектах даного винаходу, два неідентичних поліпептидних ланцюги, один з яких містить домен зв'язування із СОЗ, і другий необов'язково містить другий домен зв'язування, димеризуються з утворенням гетеродимерного білка з 1-4 доменами зв'язування. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця, домен зв'язування із СОЗ, шарнірну ділянку, константну ділянку, домен гетеродимеризації і необов'язково другий домен зв'язування. 00108) У деяких варіантах реалізації другий домен зв'язування зв'язується або взаємодіє з молекулою-мішенню, і поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, індукує цитотоксичність Т-клітин. Він може існувати в недимеризованій формі, у форматі гетеродимера або гомодимера. У деяких варіантах реалізації другий домен зв'язування зв'язується або взаємодіє з асоційованим із пухлиною антигеном. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, індукує
Зо лізис Т-клітинами пухлинних клітин та/або індукує поліклональну активацію та експансію Т- клітин поблизу пухлини. 00109) Поліпептиди, що містять анти-СОЗ домен зв'язування за винаходом, можуть являти собою або містити антитіла або похідні антитіл, включаючи функціональні фрагменти антитіла або похідні фрагментів, що зберігають специфічність зв'язування. У деяких варіантах реалізації винахід включає злиті білки та інші поліпептиди, які містять варіабельні домени важкого та/або легкого ланцюга. 00110) У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить домен зв'язування із СОЮЗ, який містить послідовність ділянки УН або послідовність ділянки Мі, вибрану з групи, що складається із зЗЕО ІО МО: 28, 30, 32, 38 і 40. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить ділянку УН, вибрану з групи, що складається із БЕО ІО МО: 22, 24, 26, 28, 30 і 32, і ділянку МІ, вибрану з групи, що складається із ЗЕО ІЮ МО: 38 і 40. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить ділянку МН, вибрану з групи, що складається із БЕО ІЮ МО: 28, 30 їі 32, і ділянку МІ, вибрану з групи, що складається із ЗЕО ІЮ
МО: 34, 36, 38 і 40. У деяких варіантах реалізації ділянка МН містить БЕО ІЮ МО: 28, і ділянка М. містить зЕО ІЮ МО: 34; ділянка МН містить ЗЕО ІЮ МО: 28, і ділянка МІ містить БЕО ІЮ МО: 38; ділянка МН містить ЗЕО ІЮ МО: 26, і ділянка МІ. містить ЗЕО ІЮ МО: 38; або ділянка МН містить
ЗЕО ІО МО: 26, і ділянка МІ. містить зЕО ІЮО МО: 34. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, містить домен зв'язування із СЮОЗ, що містить СОКІ, СОК2 і СОКЗ важкого ланцюга і СОКІ, СОК2 ії СОКЗ легкого ланцюга, причому СОКЗ важкого ланцюга містить 5ЕО ІО МО: 51. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, містить
СОКТ важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 49, СОК2 важкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ
МО: 50, і СОКЗ, важкого ланцюга що містить ЗЕО ІО МО: 51, а також СОК1 легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 52, СОК2 легкого ланцюга, що містить 5ЕО ІЮ МО: 53, і СОМЗ легкого ланцюга, що містить ЗЕО ІЮ МО: 54.
ЇО0111| У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, містить послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається із БЕО ІЮ МО: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 і 20. 00112) Винахід включає поліспецифічний зв'язувальний білок, що містить димеризовані одноланцюгові поліпептиди, причому кожен одноланцюговий поліпептид містить, від аміно-кінця бо до карбокси-кінця, перший домен зв'язування, М-кінцевий лінкер, константну ділянку імуноглобуліну, С-кінцевий лінкер і домен зв'язування із СОЗ за винаходом. Додатково, винахід включає поліспецифічний зв'язувальний білок, що містить димеризовані одноланцюгові поліпептиди, кожен з яких містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця, домен зв'язування із СОЗ за винаходом, М-кінцевий лінкер, константну ділянку імуноглобуліну, С-кінцевий лінкер і перший домен зв'язування. У деяких варіантах реалізації М-кінцевий лінкер може містити або може по суті складатися із шарнірної ділянки імуноглобуліну.
ЇО0113| В іншому аспекті винаходу, поліспецифічний зв'язувальний білок містить одноланцюговий поліпептид, що містить від аміно-кінця до карбокси-кінця, перший домен зв'язування, М-кінцевий лінкер, константну ділянку імуноглобуліну, С-кінцевий лінкер і домен зв'язування із СОЗ. Додатково, винахід включає поліспецифічний зв'язувальний білок, що містить від аміно-кінця до карбокси-кінця домен зв'язування із СОЗ3, М-кінцевий лінкер, константну ділянку імуноглобуліну, С-кінцевий лінкер і перший домен зв'язування. 00114) Винахід включає поліспецифічний зв'язувальний білок, що містить перший домен зв'язування, сполучений через лінкерний домен з другим доменом зв'язування (наприклад, 5сЕм, сполучений через лінкер з іншим 5сЕм). Наприклад, винахід включає поліспецифічний зв'язувальний білок, що містить перший домен зв'язування (в орієнтації Мн-лінкер-Мі або Мі- лінкер-Мн), сполучений через пептидний лінкерний домен з доменом зв'язування із СОЗ (в орієнтації Мн-лінкер-Мі або Мі-лінкер-Мн). У деяких варіантах реалізації біспецифічний білок у форматі 5сЕм-лінкер--сЕм може містити варіабельні домени важкого і легкого ланцюга, що походять від антитіла до Т-клітинного антигену (наприклад, СОЗ), включаючи, без обмежень, варіабельні домени, розкриті у цьому документі. Лінкер, що розділяє домени 5сЕм, може містити ((СПул)бег)я, де п-:1-5 (5ЕО ІЮ МО: 74-78). В одному варіанті реалізації лінкер являє собою ((Спул)бег)з (ЗЕО ІЮ МО: 76). Додатково, лінкер може містити близько 8-12 амінокислот. У деяких варіантах реалізації білок за винаходом у цьому форматі ("одноланцюгове біспецифічне антитіло") не містить ділянки Ес, і в результаті не володіє пов'язаною з Ес ефекторною функцією. 00115) Винахід включає по суті будь-який вид поліпептиду, що містить домен або домени зв'язування, як розкрито в цьому документі. Сюди включені антитіла, їх фрагменти, 5сЕм, Раб, однодоменні ди-5СЕмМ, діатіла, зв'язувальні білки з подвійним варіабельним доменом і поліпептиди, що містять фрагменти антитіл або антитіла. Додаткові види поліпептидів, що включені до винаходу, розкриті у цьому документі.
ЇО0116| У деяких варіантах реалізації домени Мн і Мі використовуються як 5сЕм і приєднані/злиті з іншими поліпептидами або послідовностями амінокислот у такий спосіб, що дозволяє 5сЕм і Мн/Мі зв'язуватися з мішенню. У деяких варіантах реалізації домен Мн і Мі, як розкрито в цьому документі, використовується в антитілі або його фрагменті. Наприклад, домени Мн і Мі введені в природне положення доменів Мн і Мі у антитілі. У деяких варіантах реалізації поліпептид за винаходом, що зв'язується із СОЗ, являє собою антитіло, наприклад, із ланцюгом Мі і ланцюгом Мн, як розкрито у цьому документі. 00117) В одному варіанті реалізації винаходу поліспецифічний білок являє собою димер 5СЕм або діатіло замість суцільного антитіла. Діатіла і димери 5сЕм можуть бути сконструйовані без ділянки Ес, з використанням тільки варіабельних доменів. Діатіла являють собою двовалентні, біспецифічні антитіла, у яких домени Мн і Мі експресуються на єдиному поліпептидному ланцюгу, але з використанням пептидного лінкера, занадто короткого, щоб дозволити парування між двома доменами на одному ланцюгу, таким чином, примушуючи домени паруватися з комплементарними доменами іншого ланцюга і утворювати два сайти зв'язування з антигеном (див., наприклад, Ноїїїдег, Р., еї аІ. (1993) Ргос. Май). Асад. сі. ОБА 90:6444-6448; РоЦак, ВА. У., еї аІ. (1994) Бігисішге 2:1121-1123). Такі частини зв'язування з антитілом відомі з рівня техніки (Копівптапп апа Юире! еав5., Апіїбоду Епдіпеегіпа (2001)
Зргіпде/-Мепйад. Мем Хогк. 790 рр. (ІЗВМ 3-540-41354-5). 00118) В одному варіанті реалізації винаходу поліспецифічний білок являє собою діатіло, стабілізоване дисульфідними зв'язками. Наприклад, поліспецифічне антитіло може містити два різних поліпептиди, що співекспресуються для генерації ковалентно зв'язаного гетеродимерного комплексу з одним сайтом зв'язування для кожного із двох видів специфічності. У цьому варіанті реалізації кожен Ем утворений асоціацією партнера Мі на одному ланцюгу з партнером Мн на другому ланцюгу у конфігурації Мід-Мнв (перший ланцюг) і Мів-Мна (другий ланцюг). Вона може бути стабілізована будь-яким з двох альтернативних карбокси-кінцевих доменів гетеродимеризації: парування МЕРКЗС (5ЕО ІО МО: 254) на одному ланцюгу і ЕМКОЕС (5ЕО ІЮ
МО: 255) на іншому, або парування протилежно заряджених біспіральних доменів. Див., наприклад, Мооге сеї аї, 2011, Віооа. 1 17:4542-4551. У такому варіанті реалізації бо поліспецифічний зв'язувальний білок може містити перший ланцюг, що містить домен зв'язування із СЮОЗ Мн, сполучений з першим доменом зв'язування Мі, і другий ланцюг, що містить домен зв'язування із СЮОЗ Мі, сполучений з першим доменом зв'язування Мн, причому два ланцюги сполучені за допомогою дисульфідного зв'язку на С-кінцях. Стабілізоване дисульфідними зв'язками діатіло може бути сконструйоване з використанням варіабельних важких і легких ланцюгів, що походять від відомих антитіл, включаючи, наприклад, варіабельні важкі і легкі ланцюги, розкриті в цьому документі. 00119) В іншому варіанті реалізації поліспецифічний зв'язувальний білок являє собою зв'язувальний білок, з двома варіабельними доменами, здатний до зв'язування з першим сайтом зв'язування (наприклад, антиген пухлини) і комплексом ТСК із специфічністю. У цьому варіанті реалізації рекомбінантний білок містить поліпептидний ланцюг, що містить МО1-(Х1)п-
Мр2г-6-(Х2)п, де МО1 - перший варіабельний домен, МО2 - другий варіабельний домен, С - константний домен, Х1 - лінкер (наприклад, поліпептидний лінкер завдовжки приблизно 10-20 амінокислот), Х2 являє собою ділянку Ес, і п дорівнює 0 або 1. Див., наприклад, патент США Мо 8258268. 00120) В одному варіанті реалізації винаходу поліспецифічний зв'язувальний білок містить один, два, три або більше поліпептидних ланцюгів. Наприклад, винахід включає поліспецифічний білок із першим ланцюгом, що містить Мні-Міг2, другим ланцюгом, що містить
Сн2г-СНЗ-Мі-Мна, і третім ланцюгом, що містить СН2-СНЗ. У цьому варіанті реалізації Мні і Мі можуть відповідати варіабельним доменам першого домену зв'язування, і Мн і Мі» можуть відповідати анти-СОЗ варіабельним доменам. Альтернативно, Мні і Мії можуть відповідати анти-
СОЗ3 варіабельним доменам, і Много і Мі2 можуть відповідати варідбельним доменам першого домену зв'язування. 00121) В інших варіантах реалізації поліспецифічний зв'язувальний білок складається з димеризованих одноланцюгових поліпептидних ланцюгів, що містять різноманітні одноланцюгові поліпептиди (гетеродимер). У такому форматі ("поліспецифічний гетеродимер") кожен поліпептидний ланцюг містить домен зв'язування, М-кінцевий лінкер, константну ділянку,
С-кінцевий лінкер і необов'язково інший домен зв'язування, і додатково містить домен гетеродимеризації. У деяких варіаціях другий поліпептгидний ланцюг для гетеродимеризації містить додатковий домен зв'язування. Відповідно, у деяких варіантах реалізації цього винаходу
Зо гетеродимерний рекомбінантний білок може містити два, три або чотири різних домени зв'язування. Див. публікацію РСТ МУМО2011/090762 щодо деяких прикладів і зв'язаних способів. 00122) Як було зазначено вище, поліпептид, що зв'язується із СОЗ, відповідно до цього документу, містить домен зв'язування, який специфічно зв'язується із СОЗ. У деяких варіаціях, домен зв'язування із СЮОЗ здатний конкурувати за зв'язування із СОЗ з одноланцюговим Ем (5СЕм), що містить послідовність амінокислот, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 41. У конкретних варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить (ї) варіабельну ділянку важкого ланцюга (Мн) імуноглобуліну, що містить ділянки СОМ НСОКІ, НСОК2 і НСОКУ, і (ії) варіабельну ділянку легкого ланцюга імуноглобуліну (Мі), що містить ділянки СОК І СОКІ1, І СО і СОКЗ. Придатні домени зв'язування із СОЗ включають такі, які містять ділянки Мі і Мн, що походять від мишачого моноклонального антитіла Сті5-7 (ВеїпНег, Е. Ї. еї аї. (єдв.), І еикосуїе їуріпа ІІ., Зргіпдег Мепад,
Мем мМогКк, (1986)). У деяких з таких варіантів реалізації /СОКЗ містить послідовність амінокислот, представлену в 5ЕО ІЮ МО: 54, та/або НСОКЗ, містить послідовність амінокислот, представлену в 5ЕО ІЮО МО: 51; і Ї1СОМК1 ії СОК2 необов'язково містять послідовності амінокислот, представлені в 5ЕО І МО:52 ії 5ЕО ІО МО: 53, відповідно, причому НОСОК і
НОСОКЗ2 необов'язково містять послідовності амінокислот, представлені в 5ЕО ІЮ МО: 49 і ЗЕО
ІО МО: 50, відповідно. Наприклад, у деяких варіантах реалізації І СОК1, І СОМ2 і І СОмКЗ містять послідовності амінокислот, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 52, 53 ії 54, відповідно; та/або НСОК'І,
НСОК2 ї НСОКЗ містять послідовності амінокислот, представлені в ЗЕ ІЮ МО: 49, 50 ї 51, відповідно.
ІЇ00123| Приклади анти-СЮОЗ антитіл, з яких може бути одержаний домен зв'язування відповідно до цього документу, включають моноклональне антитіло Стгі5-7 (НеіпПпег2, Е. Ї. еї а. (єд5.), І еикосуїе їуріпа ІІ., Зргіпдег Мепаа, Мем мок, (1986)). (М х ОММ.ТО5РАІМЗАЕРОЕКУТ МТ С5АБОЗУЗУ ММА УФОКБОТЗРЕКУМУЮЗЗКІ АБО
УРАВЕБОВЗОБОТЗУБЮПОЗМЕТЕВВААТУ СООМЕТ ЕКС (ЕС
МО:46) і
Мн з МОГ ООЗСАБГАКРОАБУКМОСКАБОУТЕ ТО ТМНАУКОПРООССЕУЛОЧМРОБА жТЧУМОКЕКОКАТЕ ТАКТ АУМО ЗВ ТВЕОВАУ ТТ САДРОУНУЮЄМОВ РАС.
УТУВА (БО І МО); НУМО (Спво ее, (2001) Ттаперіалівнот т как оБо
СМ г СОМТОБРЕВІ ЗАБУСОВУНТСВАЗВБУЗУММАСОКРОКАРКВОУЮТОКАБОУ
РЕБЕВБСЗОООТОЕТЬТІВВЗОРЕОКБАТУСООСУВЗОЗМРРТЕСОСТКУВІК (БЕСНО МОЯ і
Мн 2 ОМОМОЗСАЕУККРОАБЗУКУЗСКАБВОМ РІЗУ ТПМНУУУКОАРООВІ ЕУММОХУІМР КО
УТНУМОКЕКВОВКАТІ ТАОКЗАБТАХУМЕ! 55І ЕБЕОТАМУУСАКБАХУХОТОСЕАХУООСТІ М тУББіІБЕС Ю МОЯ моноклональне антитіло ВСЗ (Апазейі еї а. (1990) У. Ехр. Мей. 172: 1691); моноклональне антитіло ОКТЗ (Огійо тийісепіег Тгапзріапі 5ішау Стоир (1985) М. Епої. У. Мед. 313:337) і його похідні, такі як ОКТЗ аїа-аіа (також має назву ОКТЗ АА-РЇ. або ОКТЗ РІ), гуманізований варіант
Ес із заміною аланіну в положеннях 234 і 235 (Негоїд еї аїЇ. (2003) 9. Сііп. Іпме5і. 11: 409); візилізумаб (Сагрепіег еї аї. (2002) Віоса 99:2712), моноклональне антитіло 519-4 (І еєдрецег єї а!І,, 1986, 9. Іттипої. 136:3945) і моноклональне антитіло 145-2С11 (Ніїб5сп еї аї. (1988) 9.
Ітітипої. 140: 3766). Прикладом анти-ТСК антитіла є моноклональне антитіло ВМАОЗ1 (Вогві єї а. (1990) Нитап Іттипоіоду 29: 175-188). 00124) У деяких варіантах реалізації домен зв'язування являє собою одноланцюговий фрагмент Ем (зсЕм), що містить ділянки Мн і Мі, специфічні відносно цільової мішені. У деяких варіантах реалізації ділянки Мн і Мі є людськими. 00125) В одному варіанті реалізації винаходу поліпептиди, що зв'язуються із СОЗ, мають емпіричну та/або теоретичну ізоелектричну точку, яка щонайменше на 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5 або більше одиниць менша за ізоелектричну точку ЗМІР ОКА209. У деяких варіантах реалізації поліпептид за винаходом, що зв'язується із СОЮЗ, має емпіричну та/або теоретичну ізоелектричну точку, яка від близько 0,25 до близько 2,5, від 0,5 до близько 2,5, від близько 0,5 до близько 2,0, від близько 0,5 до близько 1,5, від близько 0,5 до близько 1,25, від близько 0,5 до близько 1,0, від близько 0,5 до близько 0,75, від близько 0,75 до близько 1,0, від близько 0,75 до близько 1,25, від близько 0,75 до близько 1,5, від близько 0,75 до близько 2,0, від близько 1,0 до близько 1,5, від близько 1,0 до близько 2,0, або від близько 1,0 до близько 2,5 одиниць менша за ізоелектричну точку ЗМІР ОКА209. У деяких варіантах реалізації поліпептиди СОЗ за винаходом мають емпіричну та/або теоретичну ізоелектричну точку, яка становить менш ніж близько 8,9, 8,8, 8,7, 8,6, 8,5, 8,4, 8,3, 8,2, 8,1, 8, 7,5, 7,25, 7,0 або 6,75 одиниць. У деяких варіантах реалізації поліпептиди СОЗ за винаходом мають емпіричну та/або теоретичну ізоелектричну точку, яка становить близько 8,9, 8,8, 8,7, 8,6,8,5,8,4,8,3,8,2,8,1,8, 7,5, 7,25,7,2 7,0, 6,8 або 6,75 одиниць. У деяких варіантах реалізації поліпептиди СЮОЗ за винаходом мають
Зо емпіричну та/або теоретичну ізоелектричну точку, яка становить від близько 7,9 до близько 8,7, від 7,9 до близько 8,6, від 8,0 до близько 8,6, від 8,0 до близько 8,5, від 8,0 до близько 8,4, від 8,0 до близько 8,3, від 8,0 до близько 8,2, від 8,0 до близько 8,1, від близько 8,1 до близько 8,6, від близько 8,2 до близько 8,6, від близько 8,3 до близько 8,6, від близько 8,4 до близько 8,6, від близько 8,5 до близько 8,6, від близько 8,5 до близько 8,3, від близько 8,4 до близько 8,2, або від близько 8,3 до близько 8,1. 00126) У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить або являє собою 5сЕм із зниженою ізоелектричною точкою (емпіричною та/або теоретичною) щонайменше приблизно на 0,25, 0,5, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5 або більше одиниць, у порівнянні із 5хсСЕм 5ЕО ІЮ МО: 41. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить або являє собою 5сЕм із зниженою ізоелектричною точкою (емпіричною та/або теоретичною), яка є від близько 0,25 до близько 2,5, від 0,5 до близько 2,5, від близько 0,5 до близько 2,0, від близько 0,5 до близько 1,5, від близько 0,5 до близько 1,25, від близько 0,5 до близько 1,0, від близько 0,5 до близько 0,75, від близько 0,75 до близько 1,0, від близько 0,75 до близько 1,25, від близько 0,75 до близько 1,5, від близько 0,75 до близько 2,0, від близько 1,0 до близько 1,5, від близько 1,0 до близько 2,0, або від близько 1,0 до близько 2,5 одиниць меншою за ізоелектричну точку 5сЕм
ЗЕО ІО МО: 41. Такі зсЕм включають 5сЕм, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18120, або 5сЕм, який щонайменше приблизно на 90 95, щонайменше приблизно на 91 95, щонайменше приблизно на 9295, щонайменше приблизно на 9395, щонайменше приблизно на 94 965, щонайменше приблизно на 95 95, щонайменше приблизно на 96 9565, щонайменше приблизно на
97 956, щонайменше приблизно на 9895, щонайменше приблизно на 9995, щонайменше приблизно на 99,5 95, або 100 95 ідентичний послідовностям амінокислот 5сЕм, представлених в
ЗЕОІО МО: 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 1 20.
І00127| У деяких варіантах реалізації ідентичність 5ЕО ІО МО: 41 домену зв'язування із СЮОЗ за винаходом становить від близько 80 95 до близько 99 95, від близько 82 95 до близько 99 95, від близько 84 95 до близько 99 95, від близько 86 95 до близько 99 95, від близько 88 95 до близько 99 905, від близько 90 95 до близько 99 95, від близько 92 95 до близько 99 95, від близько 94 95 до близько 99 95, від близько 96 95 до близько 99 95, від близько 97 95 до близько 99 95, від близько 98 95 до близько 99 95, від близько 80 95 до близько 85 95, від близько 85 95 до близько 90 95, від близько 85 95 до близько 95 95, від близько 90 95 до близько 97 95, від близько 90 95 до близько 95 905, від близько 90 95 до близько 93 95, від близько 90 95 до близько 91 95, від близько 95 95 до близько 96 95, від близько 96 95 до близько 97 95, від близько 97 95 до близько 98 95, від близько 96 95 до близько 97 95 або від близько 96 95 до близько 98 95. 00128) У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ за винаходом є варіантом
ЗЕО ІО МО: 41, у якому одна або більше амінокислот в послідовності амінокислот модифіковані таким чином, щоб знизити ізоелектричну точку домену зв'язування. Мутації включають заміну амінокислоти(-от) на іншу амінокислотою(-и) з метою зниження ізоелектричної точки домену зв'язування, вставку амінокислоти(-от) з метою зниження ізоелектричної точки молекули зв'язування та/або делецію амінокислоти(-от) з метою зниження ізоелектричної точки домену зв'язування. В одному варіанті реалізації мутації є замінами. У деяких варіантах реалізації мутація(-ї) розташовані в каркасних ділянках варіабельного ланцюга(-ів). У деяких варіантах реалізації варіант містить мутацію 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше амінокислот. 00129) В одному варіанті реалізації домен зв'язування із СЮОЗ містить або являє собою 5сгЕм, що містить важкий ланцюг або легкий ланцюг, вибраний з групи, що складається із ЗЕО ІЮО МО: 28, 30, 32, 38 і 40. В іншому варіанті реалізації домен зв'язування із СОЗ, містить ділянку МН, вибрану з групи, що складається із 5БЕО ІЮО МО: 22, 24, 26, 28, 30 ї 32, і ділянку МІ, вибрану з групи, що складається із БЕО ІО МО: 38 і 40. В іншому варіанті реалізації домен зв'язування із
СО3 містить ділянку УН, вибрану з групи, що складається із БЕО ІО МО: 28, 30 і 32, і ділянку МІ, вибрану з групи, що складається із БЕО ІЮ МО: 34, 36, 38 і 40. В іншому варіанті реалізації
З0 домен зв'язування із СОЗ містить 5ЕО ІЮО МО: 28 ї 34. В іншому варіанті реалізації домен зв'язування із СОЗ містить БЕО ІЮ МО: 28 і 38. В іншому варіанті реалізації домен зв'язування із
СОЗ містить 5ЕО ІО МО: 26 і 38. В іншому варіанті реалізації домен зв'язування із СОЗ містить
ЗЕО ІЮО МО: 26 і 34. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ містить ділянку МІ, вибрану з групи, що складається із ЗЕО ІЮ МО: 38 і 40, і ділянку МН, вибрану з групи, що складається із БЕО ІЮО МО: 22, 24, 26, 28, 30 і 32. У додаткових варіантах реалізації кожен СОК містить не більше однієї, двох або трьох замін, вставок або делецій, у порівнянні з ділянкою моноклонального антитіла або його фрагмента або похідного, що специфічно зв'язується з цільовою мішенню (наприклад, СОЗ). 00130) У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СЮОЗ зв'язується або взаємодіє із субодиницею СОЗє комплексу рецептора Т-клітин на Т-клітинах. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СЮОЗ конкурує за зв'язування із СЮОЗє з моноклональним антитілом Стгів-7 або Ним291.
ЇО0131| У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, індукує інтерналізацію комплексу рецептора Т-клітин. 00132) У деяких варіаціях домен зв'язування являє собою одноланцюговий Ем (5СЕм), що містить ділянки Мі ї Мн імуноглобуліну, сполучені пептидним лінкером. Використання пептидних лінкерів для з'єднання ділянок Мі і Мн відоме з рівня техніки, та існує велика кількість публікацій в межах даної конкретної галузі. Широко використовуваний пептидний лінкер являє собою 15тег, що складається із трьох повторень СіІу-Сіу-сіу-Сіу-Зег (ЗЕО ІЮ МО: 74) послідовності амінокислот (СіІу«5ег)з (ЗЕО ІОЮ МО: 76). У деяких варіантах реалізації пептидний лінкер містить або складається з будь-якої із БЕО ІЮ МО: 74-78. Застосовувалися інші лінкери і технологія показу фага, а також технологія селективного інфекційного фага застосовувалася з метою диверсифікації і відбору придатних лінкерних послідовностей (Тапод еї аї., У. Віої. Спет. 271, 15682-15686, 1996; НеппесКе еї аї., Ргоїєїпй Епду. 11, 405-410, 1998). У деяких варіантах реалізації ділянки Мн і Мі сполучають пептидним лінкером, що містить послідовність амінокислот формули (Сіу«бег)п, у якій п-1-5 (ЗЕО ІЮ МО: 74-78, відповідно). Інші придатні лінкери можуть бути одержані шляхом оптимізації простого лінкера (наприклад, (СіІу«5ег)п) за допомогою випадкового мутагенезу.
00133) У конкретних варіантах реалізації домен зв'язування містить гуманізовані ділянки М та/або Мн імуноглобуліну. Методи гуманізації ділянок Мі і Мн імуноглобуліну відомі з рівня техніки і обговорюються, наприклад, у Публікації патентної заявки США Мо 2006/0153837. (00134) Очікується, що "гуманізація" даватиме менш імуногенне антитіло, при повному збереженні властивостей зв'язування з антигеном оригінальної молекули. Для того, щоб зберегти всі властивості зв'язування з антигеном оригінального антитіла, структуру його сайта зв'язування з антигеном необхідно відтворити в "гуманізованій" версії. Це може бути досягнуто за допомогою пересадки тільки нелюдських СОК на людські варіабельні домени каркаса і константні ділянки, із збереженням або без збереження критичних залишків каркаса (допев еї аІм,, Маїште 321:522 (1986); Мептоєуєп еї аїЇ., Зсіепсе 239:1539 (1988)), або рекомбінацією повнорозмірних нелюдських варіабельних доменів (для збереження властивостей зв'язування з лігандом), але з "маскуванням" їх подібною до людської поверхнею шляхом раціональної заміни контактуючих залишків (для зниження антигенності) (Радіап, Моїес. Іттипої. 28:489 (1991)). 00135) По суті, гуманізація шляхом пересадки СОК включає рекомбінацію тільки СО нелюдського антитіла на людський каркас варіабельної ділянки і людську константну ділянку.
Теоретично, це повинно істотною мірою знижувати або виключати імуногенність (окрім випадків існування алотипових або ідіотипових відмінностей). Однак повідомлялося про те, що також може виникнути необхідність у збереженні деяких залишків каркаса оригінального антитіла (Веіснтапп еї аї., Маїшге, 332:323 (1988); Оцееєп еї аї., Ргос. МаїЇ. Асад. осі. ОБА, 86:10,029 (1989)). 00136) Залишки каркаса, які слід зберегти, піддаються ідентифікації шляхом комп'ютерного моделювання. Альтернативно, критичні залишки каркаса потенційно можуть бути ідентифіковані шляхом порівняння відомих структур сайта зв'язування з антигеном (Радіап, Моїес. Іттипо)|., 31 (3):169-217 (1994), включена до цього документу шляхом посилання).
І00137| Залишки, які потенційно впливають на зв'язування з антигеном, поділяються на декілька груп. Перша група включає залишки, суміжні з поверхнею антигенного сайта, які можуть таким чином здійснювати прямий контакт із антигенами. Такі залишки включають аміно- кінцеві залишки та суміжні із СОК. Друга група включає залишки, які можуть змінити структуру або відносне вирівнювання СОМ шляхом контакту із СОК або іншим пептидним ланцюгом
Зо антитіла. Третя група включає амінокислоти з прихованими бічними ланцюгами, які можуть вплинути на структурну цілісність варіабельних доменів. Залишки у зазначених групах звичайно знаходять в одних і тих же положеннях (Радіап, 1994, вище), хоча їх ідентифіковані положення можуть відрізнятися, у залежності від системи нумерації (див. Кабаї єї а!., "Зедоепсез ої ргоївїп5
ОЇ іттипоіодіса! іпіегеві, Бій ей. Риб. Мо. 91-3242, 0.5. Оері. Неайй і Нитап Зегмісе5, МІН,
ВеїшШезаа, Мма., 1991). 00138) Хоча деякі приклади, розкриті в цьому документі, включають гуманізацію 5сЕм, ЗМІР, зсогріоп і молекул перехоплювача, але не антитіла, знання про гуманізовані антитіла у цій галузі застосовні до поліпептидів за винаходом. 00139) У деяких варіантах реалізації шарнір є шарнірною ділянкою імуноглобуліну дикого типу людини. У деяких інших варіантах реалізації один або більше залишків амінокислот можуть бути додані до аміно- або карбокси-кінця шарнірної ділянки імуноглобуліну дикого типу як частина дизайну конструкта злитого білка. Наприклад, додаткові залишки сполучних амінокислот на аміно-кінці шарніра можуть являти собою "КТ", "К55", "ТО" або "Т", або на карбокси-кінці шарніра можуть являти собою "56", або делеція шарніра може поєднуватися з додаванням, наприклад, АР і "50" додають на карбокси-кінці. 00140) У деяких варіантах реалізації шарнір є модифікованим шарніром імуноглобуліну, у якому один або більше залишків цистеїну в шарнірній ділянці імуноглобуліну дикого типу замінені на один або більше інших залишків амінокислот (наприклад, серин або аланін).
І00141| Приклади модифікованих шарнірів імуноглобуліну включають, без обмежень, шарнірну ділянку імуноглобуліну ЇДС1 людини, що містить заміну одного, двох або трьох залишків цистеїну, знайдених у шарнірі (91 дикого типу людини, на один, два або три різні залишки амінокислот (наприклад, серину або аланіну). Модифікований шарнір імуноглобуліну додатково може містити заміну проліну на іншу амінокислоту (наприклад, серин або аланін).
Наприклад, розкритий вище модифікований шарнір (901 людини може додатково містити заміну проліну, розміщеного у напрямку карбокси-кінця по відношенню до трьох залишків цистеїну шарнірної ділянки ЇДО1 дикого типу людини, на інший залишок амінокислоти (наприклад, серин, аланін). В одному варіанті реалізації відсутні заміни залишків проліну у ядерній ділянці шарніра.
І00142| У деяких варіантах реалізації поліпептид шарніра містить або являє собою послідовність яка щонайменше на 8095, щонайменше на 8195, щонайменше на 82 965, 60 щонайменше на 83 95, щонайменше на 84 956, щонайменше на 85 95, щонайменше на 86 95,
щонайменше на 87 95, щонайменше на 88 95, щонайменше на 89 95, щонайменше на 90 95, щонайменше на 91 95, щонайменше на 92 95, щонайменше на 93 95, щонайменше на 94 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або щонайменше на 99 95 ідентична шарнірній ділянці імуноглобуліну дикого типу, такому як шарнір 491 дикого типу людини, шарнір 952 дикого типу людини або шарнір 9054 дикого типу людини.
ІЇ00143| У додаткових варіантах реалізації шарнір, який присутній в поліпептиді, що зв'язується із СОЗ, може бути шарніром, який не базується або не походить від шарніра імуноглобуліну (тобто, шарнір імуноглобуліну дикого типу або модифікований шарнір імуноглобуліну). Приклади таких шарнірів включають пептиди завдовжки від близько 5 до близько 150 амінокислот, що походять від міждоменної ділянки трансмембранного білка або стеблової ділянки С-лектину типу ІЇ, наприклад, пептиди завдовжки від близько 8 до 25 амінокислот і пептиди завдовжки від близько 7 до 18 амінокислот. 00144) У деяких варіантах реалізації міждоменні шарніри або шарніри стеблової ділянки містять від 7 до 18 амінокислот і можуть утворювати а-спіральну біспіральну структуру. У деяких варіантах реалізації міждоменні шарніри або шарніри стеблової ділянки містять 0, 1, 2, З або 4 залишки цистеїну. Прикладами міждоменних шарнірів або шарнірів стеблової ділянки є пептидні фрагменти міждоменної або стеблової ділянок, такі як фрагменти стеблових ділянок СОбО, сСО72, 6094, МКОЗ2А і МКО20О завдовжки від 10 до 150 амінокислот.
ІЇ00145| У деяких варіантах реалізації послідовності шарніра містять близько 5-150 амінокислот, 5-10 амінокислот, 10-20 амінокислот, 20-30 амінокислот, 30-40 амінокислот, 40-50 амінокислот, 50-60 амінокислот, 5-60 амінокислот, 5-40 амінокислот, 8-20 амінокислот або 10-15 амінокислот. Шарнір може бути в основному гнучким, але може також забезпечувати характеристики більшої жорсткості або може містити в основному а-спіральну структуру з мінімальною В-аркушевою структурою. Довжина або послідовності шарнірів можуть впливати на афінність зв'язування доменів зв'язування, з якими шарніри сполучені прямо або непрямо (через іншу ділянку або домен, такий як домен гетеродимеризації), а також один або більше видів активності ділянки Ес, з якою шарніри сполучені, прямо або непрямо. 00146) У деяких варіантах реалізації послідовності шарнірів стабільні в плазмі і сироватці, а
Зо також стійкі до протеолітичного розщеплювання. Перший залишок лізину у верхній шарнірній ділянці дС1 може бути модифікований таким чином, щоб мінімізувати протеолітичне розщеплення, наприклад, лізин може бути замінений на метіонін, треонін, аланін або гліцин, або видалений.
І00147| У деяких варіантах реалізації винаходу поліпептид, що зв'язується із СОЮЗ, здатний до утворення гетеродимера з другим поліпептидним ланцюгом і включає шарнірну ділянку: (а) безпосередньо аміно-кінцеву по відношенню до константної ділянки імуноглобуліну (наприклад, аміно-кінцеву по відношенню до домену СН2, причому константна ділянка імуноглобуліну містить домени СН2 ії СНЗ, або аміно-кінцеву по відношенню до домену СНЗ, причому ділянки імуноглобуліну містять домени СНЗ і СНЯ), (б) вставлену між і сполучену з доменом зв'язування (наприклад, 5сЕУ) і доменом гетеродимеризації імуноглобуліну, (в) вставлену між і сполучену з доменом гетеродимеризації імуноглобуліну і константною ділянкою імуноглобуліну (наприклад, якщо константна ділянка імуноглобуліну містить домени СН2 і СНЗ або домени СНЗ і СНО), (г) вставлену між і сполучену з константною ділянкою імуноглобуліну і доменом зв'язування, (д) на аміно-кінці поліпептидного ланцюга, або (е) на карбокси-кінці поліпептидного ланцюга.
Поліпептидний ланцюг, що містить шарнірну ділянку, як розкрито в цьому документі, може бути здатний зв'язуватися з іншим поліпептидним ланцюгом, з утворенням гомодимерного або гетеродимерного білка, розкритого в цьому документі, причому утворений димер буде містити домен зв'язування, що зберігає свою специфічність відносно мішені та/або свою специфічну афінність зв'язування з мішенню.
І00148| У деяких варіантах реалізації шарнір, присутній в поліпептиді, який утворює гетеродимер з іншим ланцюгом поліпептиду, може бути шарніром імуноглобуліну, наприклад, шарнірною ділянкою імуноглобуліну дикого типу або модифікованою шарнірною ділянкою такого імуноглобуліну. У деяких варіантах реалізації шарнір одного поліпептидного ланцюга гетеродимерного білка є ідентичним відповідному шарніру іншого поліпептидного ланцюга гетеродимера. У деяких інших варіантах реалізації шарнір одного ланцюга відрізняється від шарніра іншого ланцюга (наприклад, за довжиною та/або послідовністю). Різні шарніри в різних ланцюгах дозволяють здійснити інший спосіб маніпулювання афінністю зв'язування доменів зв'язування, з якими сполучені шарніри, таким чином, що гетеродимер може зв'язуватися переважно з мішенню одного домену зв'язування, у порівнянні з мішенню іншого домену бо зв'язування. Наприклад, у деяких варіантах реалізації гетеродимерний білок містить СЮОЗ3- або домен в одному ланцюгу і другий домен зв'язування (наприклад, домен зв'язування з антигеном пухлини), що ТСЕК-зв'язувальний, в іншому ланцюгу. Присутність двох різних шарнірів у двох ланцюгах може дозволяти гетеродимеру зв'язуватися спочатку з антигеном пухлини, а потім із
СО3 або іншим компонентом ТОК. Таким чином, гетеродимер може рекрутувати СОЗ-Т-клітини до клітин пухлини, які експресують антиген (наприклад, РОМА -експресуючі клітини пухлини), які, у свою чергу, можуть, ушкоджувати або знищувати клітини пухлини, що експресують антиген.
І00149| Приклади шарнірних ділянок, придатних для використання відповідно до цього винаходу, наведені в Табл. 1 і 2 нижче.
Таблиця 1
Приклади шарнірних ділянок
ЗЕО І МО:128
Таблиця 2
Приклади шарнірних ділянок (походять від шарніра Н7, стеблової ділянки С-лектину типу ЇЇ, або міждоменної ділянки трансмембранного білка типу І)
ІЇ00150| У деяких варіантах реалізації поліпептид або білок, що зв'язується із СОЗ, за винаходом, може містити "домен димеризації імуноглобуліну" або "домен гетеродимеризації імуноглобуліну".
І00151| "Домен димеризації імуноглобуліну" або "домен гетеродимеризації імуноглобуліну" у цьому документі позначає домен поліпептидного ланцюга імуноглобуліну, який взаємодіє або зв'язується з другим доменом другого поліпептидного ланцюга імуноглобуліну, причому взаємодія перших і других доменів гетеродимеризації імуноглобуліну істотною мірою сприяє або ефективно сприяє гетеродимеризації перших і других поліпептидних ланцюгів (тобто, утворенню димера між двома різними поліпептидними ланцюгами, що також позначаються як "гетеродимер" або "гетеродимерний білок"). Взаємодія між доменами гетеродимеризації імуноглобуліну "істотною мірою сприяє або ефективно сприяє" гетеродимеризації перших і других поліпептидних ланцюгів, якщо присутнє статистично значуще зменшення димеризації між першими і другими поліпептидними ланцюгами за відсутності домену гетеродимеризації імуноглобуліну першого поліпептидного ланцюга та/або домену гетеродимеризації імуноглобуліну другого поліпептидного ланцюга. У деяких варіантах реалізації, якщо перші і другі поліпептидні ланцюги співекспресуються, щонайменше 60 956, щонайменше від близько бО 5 до близько 70 95, щонайменше від близько 7095 до близько 8095, щонайменше від близько 80 95 до близько 90 95, 91 Фо, 92 о, 93 95, 94 9, 95 95, 96 Фо, 97 У, 98 95 або 99 95 перших і других поліпептидних ланцюгів утворюють один з одним гетеродимери. Характерні домени гетеродимеризації імуноглобуліну включають домен СНі імуноглобуліну, домен сі імуноглобуліну (наприклад, ізотипи Ск або СА) або їх похідні, зокрема, домени СНІ і СІ. імуноглобуліну дикого типу і модифіковані (або мутантні) домени СНІ і СІ. імуноглобуліну, такі як розкриті в цьому документі. 00152) Домени димеризації/гетеродимеризації можуть використовуватися у випадку, якщо бажано сформувати гетеродимери з двох неідентичних поліпептидних ланцюгів, де один або обидва поліпептидних ланцюги містять домен зв'язування. У деяких варіантах реалізації один член поліпептидного ланцюга конкретних гетеродимерів, розкритих у цьому документі, не містить домену зв'язування. Як зазначено вище, гетеродимерний білок відповідно до цього документу містить домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному поліпептидному ланцюгу.
Імуноглобулінові домени гетеродимеризації в поліпептидних ланцюгах гетеродимера відрізняються один від одного і, таким чином, можуть бути диференційно модифіковані, з метою полегшення гетеродимеризації обох ланцюгів, а також мінімізації гомодимеризації кожного із ланцюгів. Як продемонстровано в Публікації РСТ МУМО2011/090762, домени гетеродимеризації імуноглобуліну, розкриті у цьому документі, дозволяють ефективну гетеродимеризацію між різними поліпептидами і полегшують очищення одержаного гетеродимерного білка.
ІЇ00153| Як передбачено в цьому документі, домени гетеродимеризації імуноглобуліну, придатні для сприяння гетеродимеризації двох різних одноланцюгових поліпептидів (наприклад, один короткий і один довгий) відповідно до цього документу, містять домени СНІ ї СІ. імуноглобуліну, наприклад, домени СНІ і Сі людини. У деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є доменом СНІ дикого типу, наприклад, домен СНІ Ід,
Ідс2, 43, Ід4с4, ІЧАТ, ІдАг, дО, ІДЕ або ІдМ дикого типу. У додаткових варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є доменом СНІ да, дае, Іда3, Іда4, ДА, ІдАг, дО,
Ко) ІЗЕ або ІдМ дикого типу людини, як було представлено раніше в ЗЕО ІЮ МО: 114, 186-192 і 194, відповідно, Публікації РСТ М/О2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документ шляхом посилання). У деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є доменом ІдДС1 СНІ дикого типу людини, як представлено в ЗЕО ІЮ МО: 114 М/О2011/090762 (вказана послідовність включена до цього документу шляхом посилання), що є такою ж, як і
ЗЕО ІЮ МО: 80 даної заявки.
Ї00154| У додаткових варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є модифікованим доменом СНІ імуноглобуліну, таким як модифікований домен СНІ Іда1, да,
ІЗ, да, ДАТ, ІдАг дО, ІДЕ або ІдМ. У деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є модифікованим доменом СНІ Іда1, Ідс2, Ідса3, Ідс4, ІДАТ, ІдЧАг, ІдО, ЧЕ або
ІМ людини. В інших варіантах реалізації залишок цистеїну в домені СНІ дикого типу (наприклад, СНІ людини), що бере участь в утворенні дисульфідного зв'язку з доменом Сі. імуноглобуліну дикого типу (наприклад, Сі людини) є видаленим або заміненим у модифікованому домені СНІ імуноглобуліну, таким чином, що дисульфідний зв'язок між модифікованим доменом СНІ і доменом Сі. дикого типу не утворюється. 00155) У деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є доменом Сі. дикого типу, наприклад, доменом Ск дикого типу або доменом СА дикого типу. У конкретних варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну являє собою домен Ск дикого типу людини або домен СА людини, як було представлено раніше в 5ЕО ІЮ МО: 112 ї 113, відповідно, УМО2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом
БО посилання), що є такими ж, як 5ЕО ІЮ МО: 81 ї 82 даної заявки, відповідно. У додаткових варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну являє собою модифікований домен СІ. імуноглобуліну, наприклад, модифікований домен Ск або СХ, такий як модифікований домен Ск або СА людини. 00156) У деяких варіантах реалізації залишок цистеїну домену СІ. (наприклад, СІ. людини) дикого типу, що бере участь в утворенні дисульфідного зв'язку з доменом СНІ (наприклад, СНІ людини) імуноглобуліну дикого типу, видаляють або заміщають у модифікованому домені Сі. імуноглобуліну. Такі модифіковані домени Сі можуть додатково містити делецію амінокислоти на аміно-кінці. Приклад домену Ск представлений у 5ЕО ІЮ МО: 141 УМО2011/090762 (зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання і являє собою 5ЕО ІЮ МО: 83 бо даної заявки), у якій як перший залишок аргініну, так і останній залишок цистеїну домену Ск дикого типу людини видалені. У деяких варіантах реалізації тільки останній залишок цистеїну дикого типу в домені Ск людини видалений у модифікованому домені Ск, оскільки перший залишок аргініну, видалений з домену Ск дикого типу людини може бути наданий лінкером, що містить аргінін на карбокси-кінці і зв'язує аміно-кінець модифікованого домену Ск з іншим доменом (наприклад, підобласть імуноглобуліну, у тому числі, підобласть, що містить домени
СН? ї СНЗ імуноглобуліну). Приклад домену СА представлений у 5ЕБЕО ІЮ МО: 140
МО2011/090762 (зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання і являє собою 5ЕО ІЮО МО: 84 даної заявки), у якій перший залишок аргініну в домені СА дикого типу людини видалений, і цистеїн, що бере участь в утворенні дисульфідного зв'язку з цистеїном у домені СНІ, замінений на серин. 00157) У додаткових варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну являє собою модифікованим доменом Ск, який містить одну або більше замін амінокислоти, у порівнянні з доменом Ск дикого типу, у положеннях, які можуть брати участь в утворенні мережі міжланцюгових водневих зв'язків у інтерфейсі Ск-Ск. Наприклад, у деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну являє собою модифікований домен Ск людини, що містить заміни однієї або більше амінокислот у положеннях М29, М30, 252, М55, 156, 568 або 170 різними амінокислотами. Нумерація амінокислот базується на їх положенні в модифікованій послідовності Ск людини, як представлено в 5ЕО ІЮ МО: 141 УМО2011/090762 (зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання і являє собою ЗЕО ІЮ МО: 83 цієї заявки). У деяких варіантах реалізації домен гетеродимеризації імуноглобуліну є модифікованим доменом Ск людини, що містить одну, дві, три або чотири заміни амінокислот в положеннях М29, М30, М55 або Т70. Амінокислота, яку використовують для заміни у вищезазначених положеннях, може бути аланіном або залишком амінокислоти з об'ємним фрагментом бічного ланцюга, таким як аргінін, триптофан, тирозин, глутамат, глутамін або лізин. Додаткові залишки амінокислот, які можуть використовуватися для заміни залишків амінокислот у послідовності Ск дикого типу людини у вищезгаданих положеннях (наприклад,
М30), включають аспартат, метіонін, серин і фенілаланін. Приклади модифікованих доменів Ск людини представлені в БХЕО ІЮ МО: 142-178 ММО2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом посилання). Модифіковані домени Ск людини являють собою такі,
Зо які полегшують гетеродимеризацію з доменом СНІ, але мінімізують гомодимеризацію з іншим доменом Ск. Характерні модифіковані домени Ск людини представлені в 5ЕО ІЮО МО: 160 (М29МУ М55А Т70А), 161 (М29У М55А Т70А), 202 (Т70Е М29А МЗОА М55А), 167 (МЗОА М55А Т7ОА), 168 (МЗОК М55А Т70А), 170 (МЗОЕ М55А Т70А), 172 (М55А М29А МЗОА), 175 (М29МУ МЗОМ М55А
Т7ОЕ), 176 (М29У МЗОМ М55А 170Е), 177 (МЗОЕ М55А Т7ОЕ), 178 (МЗОМ М55А Т7О0Е), 838 (МЗ00
М5Б5А Т7ОєЕ), 839 (МЗОМ М55А Т7ОЄ), 840 (М305 М55А Т70ОЄ), і 841 (МЗОБ М55А Т7ОЕ)
УМО2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом посилання). 00158) У деяких варіантах реалізації, на додаток або як альтернатива мутаціям у доменах
Ск, розкритих у цьому документі, обидва домени гетеродимеризації імуноглобуліну (наприклад, домени СНІ і СІ. імуноглобуліну) поліпептидного гетеродимера містять мутації, таким чином, що результуючі домени гетеродимеризації імуноглобуліну утворюють сольові містки (тобто, іонні взаємодії) між залишками амінокислот на модифікованих сайтах. Наприклад, домени гетеродимеризації імуноглобуліну поліпептидного гетеродимера можуть являти собою модифікований домен СНІ у комбінації з модифікованим доменом Ск. У домені мутанта СНІ, валін у положенні 68 (Уб8) домену СНІ дикого типу людини замінений на залишок амінокислоти з негативним зарядом (наприклад, аспартат або глутамат), тоді як лейцин у положенні 29 (129) домену мутанта Ск людини, у якому перший залишок аргініну і останній залишок цистеїну видалені, замінений на залишок амінокислоти з позитивним зарядом (наприклад, лізин, аргінін або гістидин). Взаємодія заряд-заряд між залишком амінокислоти з негативним зарядом одержаного домену мутанта СНІ ї залишком амінокислоти з позитивним зарядом одержаного домену мутанта Ск приводить до утворення сольового містка, який стабілізує гетеродимерний інтерфейс між доменами мутантів СНІ і Ск. Альтернативно, Мб8 СНІ дикого типу може бути замінений на залишок амінокислоти з позитивним зарядом, тоді як 29 домену мутанта Ск людини, у якому перший залишок аргініну і останній залишок цистеїну видалені, може бути замінений на залишок амінокислоти з негативним зарядом. Приклади послідовностей мутантів
СНІ, у яких М68 замінений на амінокислоту з негативним або позитивним зарядом, представлені в ЗЕО ІЮО МО: 844 і 845 ММО2011/090762 (вказані послідовності включені до цього документу шляхом посилання). Приклади послідовностей мутантів Ск, у яких 129 замінений амінокислотою з негативним або позитивним зарядом, представлені в ЗЕО ІЮ МО: 842 і 843
УМО2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом посилання).
І00159| Залишки в положеннях, окрім Мб68 домену СНІ людини і 129 домену Ск людини, можуть бути замінені на амінокислоти з протилежним зарядом, щоб забезпечити іонні взаємодії між амінокислотами на додаток або як альтернатива мутаціям у М68 домену СНІ і 129 домену
Ск. Такі положення можуть бути ідентифіковані будь-яким придатним способом, зокрема, випадковим мутагенезом, аналізом кристалічної структури пари СНІ1-Ск, з метою ідентифікації залишків амінокислот в інтерфейсі СНІ1-Ск і подальшої ідентифікації придатних положень серед залишків амінокислот в інтерфейсі СНІ-Ск з використанням набору критеріїв (наприклад, схильність брати участь в іонних взаємодіях, близькість до потенційного залишку-партнера, тощо).
ІЇО0160| У деяких варіантах реалізації поліпептидні гетеродимери відповідно до цього документу містять тільки одну пару доменів гетеродимеризації імуноглобуліну. Наприклад, перший ланцюг поліпептидного гетеродимера може містити домен СНі як домен гетеродимеризації імуноглобуліну, тоді як другий ланцюг може містити домен СІ. (наприклад, Ск або СХ) як домен гетеродимеризації імуноглобуліну. Альтернативно, перший ланцюг може містити домен СІ (наприклад, Ск або СА) як домен гетеродимеризації імуноглобуліну, тоді як другий ланцюг може містити домен СНІ як домен гетеродимеризації імуноглобуліну. Як розкрито в цьому документі, домени гетеродимеризації імуноглобуліну перших і других ланцюгів здатні асоціюватися з утворенням гетеродимерного білка відповідно до цього документу.
ІЇ00161| У деяких інших варіантах реалізації гетеродимерні білки відповідно до цього документу можуть містити дві пари доменів гетеродимеризації імуноглобуліну. Наприклад, перший ланцюг гетеродимера може містити два домени СНІ, тоді як другий ланцюг може містити два домени Сі, які зв'язуються з двома доменами СНІ в першому ланцюгу.
Альтернативно, перший ланцюг може містити два домени Сі, тоді як другий ланцюг може містити два домени СНІ, які зв'язуються з двома доменами Сі у першому ланцюгу. У деяких варіантах реалізації перший поліпептидний ланцюг містить домен СНІ і домен Сі, тоді як другий поліпептидний ланцюг містить домен Сі. і домен СНІ, які зв'язуються з доменом СНІ і доменом Сі. першого поліпептидного ланцюга, відповідно. 00162) У тих варіантах реалізації, у яких гетеродимерний білок містить тільки одну пару гетеродимерних (наприклад, один домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу),
Зо домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу може бути розташований у напрямі аміно-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну зазначеного ланцюга.
Альтернативно, домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу може бути розташований у напрямі карбокси-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну зазначеного ланцюга.
ІЇО0163| У тих варіантах реалізації, у яких гетеродимерний білок містить дві пари гетеродимеризації (наприклад, два домени гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу), обидва домени гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу можуть бути розташовані у напрямку аміно-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну у зазначеному ланцюгу. Альтернативно, обидва домени гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу можуть бути розташовані у напрямі карбокси-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну зазначеного ланцюга. У додаткових варіантах реалізації один домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу може бути розміщений у напрямі аміно-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну зазначеного ланцюга, тоді як інший домен гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу може бути розташований у напрямі карбокси-кінця по відношенню до константної підобласті імуноглобуліну зазначеного ланцюга. Іншими словами, у таких варіантах реалізації константна підобласть імуноглобуліну вставлена між двома доменами гетеродимеризації імуноглобуліну в кожному ланцюгу.
І00164| Як розкрито в цьому документі, у деяких варіантах реалізації поліпептиди, що зв'язуються із СЮОЗ, відповідно до цього документу (наприклад, низькомолекулярні модульні імунофармацевтичні білки (5МІР), біспецифічні гомодимери (наприклад, зЗсогріоп), гетеродимерні моно- і поліспецифічні терапевтичні засоби (наприклад, перехоплювач) містять константну ділянку імуноглобуліну у кожному поліпептидному ланцюгу. У цьому документі термін "константна ділянка" використовується взаємозамінним чином з терміном "константна підобласть" і "константна ділянка" імуноглобуліну. Введення константної ділянки імуноглобуліну може сповільнити кліренс гомодимерних і гетеродимерних білків, утворених двома ланцюгами поліпептиду, що зв'язується із СОЮЗ, з кровотоку після їх введення суб'єкту.
Ї00165| Шляхом мутацій або інших модифікацій, константна ділянка імуноглобуліну в подальшому дозволяє відносно легку модуляцію ефекторних функцій димерного поліпептиду бо (наприклад, АЗКЦ, АЗКФ, КЗЦ, фіксація комплементу і зв'язування з рецепторами Ес), які можуть бути збільшені або зменшені у залежності від захворювання, що підлягає лікуванню, як відомо з рівня техніки і розкрито в цьому документі. 00166) У деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну одного або обох поліпептидних ланцюгів поліпептидних гомодимерів і гетеродимерів відповідно до цього документу буде здатна до опосередкування однієї або більше ефекторних функцій. 00167) В інших варіантах реалізації одна або більше із зазначених ефекторних функцій знижена або відсутня в константній ділянці імуноглобуліну або одному або обох поліпептидних ланцюгах поліпептидних гомодимерів і гетеродимерів відповідно до цього документу, у порівнянні з константною ділянкою імуноглобуліну відповідного дикого типу. Наприклад, для моноспецифічних поліпептидів, що зв'язуються із СОЗ, а також поліпептидів, що зв'язуються із
СО3, які містять другий домен зв'язування, наприклад, сконструйованих таким чином, щоб спричиняти перенаправлену токсичність Т-клітин (ПТТК), буде особливо переважним містити константну ділянку імуноглобуліну із зниженою або відсутньою ефекторною функцією щодо константної ділянки імуноглобуліну відповідного дикого типу. В одному варіанті реалізації константна ділянка модифікована таким чином, щоб він не фіксував комплемент. Додатково, константна ділянка може бути модифікована таким чином, щоб вона не зв'язувалася з одним або більше рецепторів Есу, таких як СО16, СОЗ32 і СОб4. 00168) Константна підобласть імуноглобуліну, яка присутня в поліпептидах, що зв'язуються із СОЗ, у відповідності до цього документу, може містити або походити від частини або всіх із: домену СН2, домену СНЗ, домену СН4А або будь-якої їх комбінації. Наприклад, константна підобласть імуноглобуліну може містити домен СН2, домен СНЗ, домени СН2 і СНЗ, домени
СНЗ ї СНА, два домени СНЗ, домен СНА, два домени СНЯА, а також домен СНІ і частину домену
СНУ. У деяких варіантах реалізації константна ділянка містить домени СН2 ї СНЗ да, дае,
ІЗ, да, ІдА1, ІдАг, дО або будь-яку їх комбінацію; домен СНЗ імуноглобуліну Ідс1, Ід,
ІЗ, Ідс4, ДАТ, ІдАг2, 190, ЧЕ, ІМ або будь-яку їх комбінацію; або домени СНЗ і СН4А імуноглобуліну ЧЕ, ІДМ або їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації константна ділянка по суті складається із домену СНІ і домену СНЗ.
І00169| Домен СН2, що може бути утворений константною ділянкою імуноглобуліну, у поліпептиді, що зв'язується з СОЗ, відповідно до цього документу, може бути доменом СН2
Зо імуноглобуліну дикого типу або модифікованим доменом СН2 імуноглобуліну, що походить із деяких класів або підкласів імуноглобуліну (наприклад, ІДС, Ідс2, аз, да, ІДАТ, ІдА2 або
ІЧО) та від різних видів (включаючи, людину, мишу, щура та інших ссавців). У деяких варіантах реалізації константна ділянка модифікована таким чином, щоб зменшити або виключити ефекторну функцію, зменшити або виключити фіксацію комплементу та/(або зменшити або виключити зв'язування з рецепторами Есу. У деяких варіантах реалізації рецептор Есу вибраний з групи, що складається із СО16, СОЗ32 і СОб64. 00170) У деяких варіантах реалізації домен СНЕ2 є доменом СНІ імуноглобуліну дикого типу людини, наприклад, домен СН2 дат, Ідаг, ІдаЗ, Ідс4, ІА, ІдА2г або ІдО дикого типу людини, як було представлено раніше в ЗЕО ІЮ МО: 115, 199-201 і 195-197 Публікації РСТ
ММО2011/090762, відповідно (вказані послідовності включені до цього документу шляхом посилання). У деяких варіантах реалізації домен СН2 є доменом СНІ ІдС1 дикого типу людини, як було представлено раніше в ЗЕО ІЮ МО: 115 М/О2011/090762 (зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання і являє собою 5ЕО ІЮО МО: 85 даної заявки). У деяких варіантах реалізації константна ділянка містить або складається з послідовності амінокислот 5ЕО ІО МО: 55. 00171) У деяких варіантах реалізації домен СН2 являє собою модифіковану ділянку СН2 імуноглобуліну (наприклад, модифікований домен СН2 Ідс1 людини), що містить заміну амінокислоти аспарагін у положенні 297 (наприклад, аспарагін на аланін). Така заміна амінокислоти зменшує або виключає глікозилювання на цьому сайті і виключає ефективне зв'язування Ес з Есук і С1д. Послідовність модифікованого домену СН2 Ідс1 людини, із заміною Абп на Аїа в положенні 297, представлена в 5ЕБЕО ІЮ МО: 324 УМО2011/090762 (зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання і являє собою 5ЕО
ІО МО: 86 даної заявки).
І00172| У деяких варіантах реалізації домен СН2 є модифікованою ділянкою СН2 імуноглобуліну (наприклад, модифікований домен СН2 ІдсС1), яка містить щонайменше одну заміну або делецію в положеннях 234-238. Наприклад, ділянка СН2 імуноглобуліну може містити заміну в положенні 234, 235, 236, 237 або 238, положеннях 234 і 235, положеннях 234 і 236, положеннях 234 і 237, положеннях 234 і 238, положеннях 234-236, положеннях 234, 235 і 237, положеннях 234, 236 і 238, положеннях 234, 235, 237 і 238, положеннях 236-238, або будь- бо яку іншу комбінацію двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот в положеннях 234-238.
Додатково або як альтернатива, модифікована ділянка СН2 може містити одну або більше (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) делецій амінокислот у положеннях 234-238, наприклад, в одному з положень 236 або 237, тоді як інше положення містить заміну. Вищезгадана мутація(-ї) зменшує або усуває активність антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) або можливість зв'язування з рецептором Ес поліпептидного гетеродимера, який містить модифікований домен СН2. У деяких варіантах реалізації залишки амінокислот в одному або більше положеннях 234-238 замінені одним або більше залишків аланіну. У додаткових варіантах реалізації тільки один із залишків амінокислот в положеннях 234-238 видалений, тоді як один або більше із решти залишків амінокислот в положеннях 234-238 можуть бути замінені на іншу амінокислоту (наприклад, аланін або серин). 00173) У деяких інших варіантах реалізації домен СН2 є модифікованою ділянкою СН2 імуноглобуліну (наприклад, модифікований домен СН2 ІдС1 людини), який містить одну або більше замін амінокислот в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 і 331. Наприклад, ділянка СН2 імуноглобуліну може містити заміну в положенні 253, 310, 318, 320, 322 або 331, положеннях 318 і 320, положеннях 318 і 322, положеннях 318, 320 і 322, або будь-яку іншу комбінацію двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести амінокислот в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 і 331.
Вищезгадана мутація(-ї) зменшує або виключає комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) поліпептидного гетеродимера, що містить модифікований домен СНО. 00174) У деяких інших варіантах реалізації, на додаток до заміни амінокислоти в положенні 297, модифікована ділянка СН2 (наприклад, модифікований домен СН2 Ідс1 людини) може містити одну або більше (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) додаткових замін у положеннях 234-238. Наприклад, ділянка СН2 імуноглобуліну може містити заміну в положеннях 234 і 297, положеннях 234, 235 і 297, положеннях 234, 236 і 297, положеннях 234-236 і 297, положеннях 234, 235, 237 і 297, положеннях 234, 236, 238 і 297, положеннях 234, 235, 237, 238 і 297, положеннях 236-238 і 297, або будь-яку комбінацію двох, трьох, чотирьох або п'яти амінокислот у положеннях 234-238 на додаток до положення 297. Додатково або альтернативно модифікована ділянка СН2 може містити одну або більше (наприклад, дві, три, чотири або п'ять) делецій амінокислот в положеннях 234-238, наприклад, у положенні 236 або положенні 237. Додаткова мутація(-ї зменшує або усуває активність антитілозалежної клітинно-
Зо опосередкованої цитотоксичності (АЗКЦ) або можливість зв'язування з рецептором Ес поліпептидного гетеродимера, який містить модифікований домен СН2. У деяких варіантах реалізації залишки амінокислот в одному або більше положень 234-238 замінені одним або більш залишків аланіну. У додаткових варіантах реалізації тільки один із залишків амінокислот у положеннях 234-238 видалений, тоді як один або більше з решти залишків амінокислот у положеннях 234-238 можуть бути замінені на іншу амінокислоту (наприклад, аланін або серин). 00175) У деяких варіантах реалізації, на додаток до однієї або більше (наприклад, 2, 3, 4, або 5) замін амінокислот у положеннях 234-238, ділянка мутанта СН2 (наприклад, модифікований домен СН2 ІдС1 людини) у злитому білку, у відповідності до цього документу може містити одну або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6) додаткових замін амінокислот (наприклад, заміну на аланін) в одному або більше положеннях, що беруть участь у фіксації комплементу (наприклад, в положеннях І253, НЗ10, ЕЗ318, К320, К322 або РЗ31). Приклади ділянок мутантів СН2 імуноглобуліну включають ділянки СН2 ІдСІ1, Ідс2, ІдДС4 людини і ЇдсСга миші із заміною аланіну в положеннях 234, 235, 237 (якщо вони присутні), 318, 320 ї 322.
Прикладом ділянки мутанта СНа2 імуноглобуліну є ділянка СН2 ІНО2с миші із заміною аланіну в положеннях 1 234, І 235, (3237, Е318, КЗ320 і К322. 00176) В інших варіантах реалізації, на додаток до заміни амінокислоти в положенні 297 і додаткової делеції(-ій) або заміни(-ін) у положеннях 234-238, модифікована ділянка СН2 (наприклад, модифікований домен СН2 ІдсС1 людини) може додатково містити одну або більше (наприклад, дві, три, чотири, п'ять або шість) додаткових замін в положеннях 253, 310, 318, 320, 322 і 331. Наприклад, ділянка СН2 імуноглобуліну може містити (1) заміну в положенні 297, (2) одну або більше замін або делецій або їх комбінацію в положеннях 234-238, і одну або більше (наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6) замін амінокислот в положеннях І253, НЗ10, ЕЗ318, КЗ320, КЗ22 і
РЗЗ31, наприклад, одну, дві, три заміни в положеннях ЕЗ18, К320 і К322. Амінокислоти у вищезгаданих положеннях можуть бути замінені на аланін або серин.
І00177| У деяких варіантах реалізації поліпептид ділянки СН2 імуноглобуліну містить: (Її) заміну амінокислоти аспарагін у положенні 297 і одну заміну амінокислоти в положенні 234, 235, 236 або 237; (ії) заміну амінокислоти аспарагін у положенні 297 і заміну амінокислот у двох з положень 234-237; (ії) заміну амінокислоти в положенні аспарагіну 297 і заміну амінокислот у трьох з положень 234-237; (мм) заміну амінокислоти в положенні аспарагіну 297, заміну 60 амінокислот в положеннях 234, 235 і 237, а також делецію амінокислоти в положенні 236; (м)
заміну амінокислот у трьох із положень 234-237 і заміну амінокислот в положеннях 318, 320 і 322; або (мі) заміну амінокислот у трьох із положень 234-237, делецію амінокислоти в положенні 236, а також заміну амінокислот у положеннях 318, 320 і 322.
І00178| Приклади модифікованих ділянок СН2 імуноглобуліну із заміною амінокислоти аспарагін у положенні 297 включають: ділянку СН2 ІдсС1ї людини із заміною аланіну в положеннях 1234, 1235, 05237 і М297 і делецією в положенні 5236 (5БО ІЮО МО: 325
УМО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), ділянку СН2 ІдС2 людини із заміною аланіну в положеннях У234, 5236 і М297 (5ЕО ІО МО: 326
УМО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), ділянку СН2 Ід0с4 людини із заміною аланіну в положеннях Е234, 1235, 5237 і М297 і делецією 05236 (З5ЕО І МО: 322 УМО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), ділянку СН2 Ід04 людини із заміною аланіну в положеннях Е234 і М297 (ЗЕБЕО ІЮО МО: 343 М/О2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), ділянку СН2 Ід054 людини із заміною аланіну в положеннях 1235 і М297 (ЗЕБЕО ІЮО МО: 344 М/О2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), ділянку СН2 Ідс4 людини із заміною аланіну в положеннях (3236 і М297 (ЗЕБЕО ІЮО МО: 345 М/О2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання), і ділянку СН2 Ідс4 людини із заміною аланіну в 3237 і М297 (ЗЕО ІЮО МО: 346 УУО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання). 00179) У деяких варіантах реалізації на додаток до замін амінокислот, розкритих вище, модифікована ділянка СН2 (наприклад, модифікований домен СН2 ІдДС1 людини) може містити одну або більше додаткових замін амінокислот в одному або більше положень, окрім вищезгаданих положень. Такі заміни амінокислот можуть бути консервативними або неконсервативними замінами амінокислот. Наприклад, у деяких варіантах реалізації Р23З3 може бути модифікований до Е233 в модифікованій ділянці СН2 Ідс2 (див., наприклад, 5ЕО ІЮ МО: 326 УУО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання). Додатково або альтернативно, у деяких варіантах реалізації модифікована ділянка
СН? може містити одну або більш із вставок, делецій амінокислот або обох. Вставка(-и), делеція(-ї) або заміна(-и) можуть бути здійснені в будь-якому місці ділянки СН2 імуноглобуліну, наприклад, на М- або С-кінці ділянки СН2 імуноглобуліну дикого типу, одержаного в результаті зв'язування ділянки СН2 з іншою ділянкою (наприклад, доменом зв'язування або доменом гетеродимеризації імуноглобуліну) за допомогою шарніра. 00180) У деяких варіантах реалізації модифікована ділянка СН2 в поліпептиді відповідно до цього документу містить або являє собою послідовність, щонайменше на 90 95, щонайменше на 91 9565, щонайменше на 92 95, щонайменше на 93 9565, щонайменше на 94 95, щонайменше на 95 95, щонайменше на 96 95, щонайменше на 97 95, щонайменше на 98 95 або щонайменше на 99 95 ідентичну ділянці СН2 імуноглобуліну дикого типу, такій як ділянка СН2 ІдС, Ідс2, або
Ід04 дикого типу людини або Ідс2а миші дикого типу (наприклад, ІЗНО2с).
І00181| Модифікована ділянка СН2 імуноглобуліну в поліпептиді, що зв'язується із СОЗ, відповідно до цього документу, може походити від ділянки СНІ різних ізотипів імуноглобуліну, таких як да, Іда2, ІдаЗ, да, ДА, ІдА?2 і Ід, з різних видів (включаючи людину, мишу, щура та інших ссавців). У деяких варіантах реалізації модифікована ділянка СН2 імуноглобуліну в злитому білку, відповідно до цього документу, може походити від ділянки СН2 ІдСІ, Ідс2 або
Ід054 людини або Ідсга миші (наприклад, ІЗНО2с), послідовності яких представлені в 5ЕО ІЮ
МО: 115, 199, 201 ї 320 М/О2011/090762 (вказані послідовності включені до цього документу шляхом посилання).
І00182| У деяких варіантах реалізації модифікований домен СН2 є доменом СН2 ІдСсІ1 людини із заміною аланіну в положеннях 235, 318, 320 і 322 (тобто, домен СН2 ІдО1 людини із заміною ІГ235А, ЕЗІвВА, КЗ20А і КЗ322А) (5БО ІС МО: 595 УМО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання) і необов'язковою мутацією
М297 (наприклад, до аланіну). У деяких інших варіантах реалізації модифікований домен СНІ є доменом СНЕІ2 ІдО1 людини із заміною аланіну в положеннях 234, 235, 237, 318, 320 і 322 (тобто, домен СНЕІ2 ІдС1 людини із заміною І 234А, І 235А, 5237А, ЕЗ18А, КЗ20А і КЗ322А) (ЗЕО ІО МО: 596 ММО2011/090762, зазначена послідовність включена до цього документу шляхом посилання) і необов'язковою мутацією М297 (наприклад, до аланіну). 00183) У деяких варіантах реалізації модифікований домен СН2 є модифікований домен
СН? ІдД01 людини з відомими із рівня техніки мутаціями, що підвищують імунологічну активність, такими як АЗКЦ, антитілозалежний клітинний фагоцитоз (АЗКФ), КЗЦ, фіксація комплементу, 60 зв'язування з рецептором Ес або будь-яка їх комбінація.
І00184| Домен СНЗ, що може утворювати константну ділянку імуноглобуліну поліпептиду, що зв'язується із СОЗ, у відповідності до даного документу, може являти собою домен СНЗ імуноглобуліну дикого типу або модифікований домен СНЗ імуноглобуліну з деяких класів або підкласів імуноглобуліну (наприклад, Ідс1, Ідс2, дез, Ідс4, ІДА1, ІдА2, дО, ЧЕ, І9М). різних видів (включаючи людину, мишу, щура та інших ссавців). У деяких варіантах реалізації домен
СНЗ являє собою домен СНЗ імуноглобуліну людини дикого типу, наприклад, домен СНЗ ІдС1,
ІЧс2, Ід, Ід4, ДА, ІдЧА2, дО, ЧЕ або І9М людини, як представлено в ЗЕО ІЮО МО: 116, 208- 210, 204-207 ії 212 МО2011/090762, відповідно (вказані послідовності включені до даного документу шляхом посилання). У деяких варіантах реалізації домен СНЗ являє собою домен
Ідо1 СНЗ дикого типу людини, як раніше було представлено в 5ЕО ІЮ МО: 116 УМО2011/090762 (вказана послідовність включена до даного документу шляхом посилання). У деяких варіантах реалізації домен СНЗ являє собою модифікованій домен СНЗ імуноглобуліну людини, наприклад, модифікований домен СНЗ, що базується або походить від домену СНЗ антитіл
ІДС1, дс2, ІдСЗ, ІдсСЯ4, ДАТ, ІдДА?2, 90, ДЕ або ДМ дикого типу людини. Наприклад, модифікований домен СНЗ може являти собою домен СНЗ ІдО1ї людини з однією або двома мутаціями в положеннях Н4іЗ3 і М434 (положення нумеруються у відповідності до нумерації ЄС).
Мутації в таких положеннях можуть приймати участь у фіксації комплементу. У деяких інших варіантах реалізації модифікований домен СНЗ може являти собою домен СНЗ ІДС! людини, але з однією або двома замінами амінокислот в положеннях Е405 або Уу407. Амінокислоти у вказаних положеннях приймають участь у взаємодії з іншим доменом СНЗ. У деяких варіантах реалізації модифікований домен СНЗ може являти собою модифікований домен СНЗ ІдСс1 людини, в якому остання ділянка лізину видалена. Послідовність вказаного модифікованого домену СНЗ представлена в 5ЕО ІЮ МО: 761 УУО2011/090762 (вказана послідовність включена до даного документу шляхом посилання).
ІЇ00185| У деяких варіантах реалізації поліпептиди, що зв'язуються із СОЗ, утворюють поліпептидний гетеродимер, що містить пару СНЗ, яка включає так звані мутації "виступ-у- западину" (див. Магуїп апа 7пи, Асіа Рпаптасоіодіса біпіса 26:649-58, 2005; Віддуау єї аї.,
Ргоїєїп Епдіпеегіпду 9:617-21, 1966). Більш конкретно, мутації можуть бути введені до кожного із двох доменів СНЗ кожного поліпептидного ланцюга, таким чином, що стерична комплементарність, необхідна для асоціації СНЗ/СНЗ, зобов'язує вказані два домени СНЗ паруватися один з одним. Наприклад, домен СНЗ в одному одноланцюговому поліпептиді поліпептидного гетеродимера може містити мутацію ТЗ36бУМ (мутація "опуклості", при якій амінокислота невеликого розміру замінюється на більшу), і домен СНЗ3 в іншому одноланцюговому поліпептиді поліпептидного гетеродимера може містити мутацію У407А (мутація "западини", при якій амінокислота більшого розміру замінюється на меншу). Інші приклади мутацій виступ-у-западину включають (1) мутацію Т366У в одному домені СНЗ і х407Т в іншому домені СНУ, і (2) мутацію Т366УМУ в одному домені СНЗ і мутацію 73665, І З68А і 407 в іншому домені СНЗ.
І00186| Домен СН4і4, який може утворюватися константною ділянкою імуноглобуліну поліпептидів, що зв'язуються із СОЗ, у відповідності до цього документу, може бути доменом
СНАа імуноглобуліну дикого типу або модифікованим доменом СНА імуноглобуліну з молекул ІДЕ або ІДМ. У деяких варіантах реалізації домен СНА є доменом СНА імуноглобуліну дикого типу людини, наприклад, домен СН4 молекул ІДЕ і ДМ дикого типу людини, як раніше було представлено в 5ЕО ІЮ МО: 213 ії 214 УМО2011/090762, відповідно (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом посилання). У деяких варіантах реалізації домен СНА є модифікованим доменом СНЯА імуноглобуліну людини, наприклад, модифікований домен СНА, що базується або походить від домену СНА молекул ІДЕ або ІДМ людини, які містять мутації, що підвищують або знижують імунологічну активність, яка доведено асоціюється з ділянкою Ес ІДЕ або ІМ.
І00187| У деяких варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну поліпептидів, що зв'язуються із СОЮЗ, у відповідності до цього документу, містить комбінацію доменів СН2, СНЗ або СНА4 (тобто, більш ніж один домен константної ділянки, обраний з СН2, СНЗ і СНЯа).
Наприклад, константна підобласть імуноглобуліну може містити домени СН2 і СНЗ або домени
СНЗ і СНЯА. У деяких інших варіантах реалізації константна ділянка імуноглобуліну може містити два домени СНЗ і не містити доменів СН2 або СН4А (тобто, тільки два або більше СНЗ).
Множинні домени константної ділянки, які утворюють константну підобласть імуноглобуліну, можуть базуватися або походити від такої ж молекули імуноглобуліну або такого ж класу або підкласу молекул імуноглобуліну. У деяких варіантах реалізації константна підобласть імуноглобуліну являє собою СН2СНЗ Ід (наприклад, СН2СНЗ ІдСІ, СН2СНЗ ІдСс2 і СН2СНЗ бо ІЧ4), і може бути СН2СНЗ людини (наприклад, да, Ідс2 і Ід54 людини). Наприклад, у деяких варіантах реалізації константна підобласть імуноглобуліну містить (1) домени СН2 ії СНЗ ІДИ дикого типу людини, (2) СН2 Ідс1 людини із заміною М297А (тобто, СН2(М297А)) і СНЗ ІДС дикого типу людини, або (3) СН2(М297А) Ідс1 людини і модифікований СНЗ ІДС людини, у якому останній залишок лізину видалений.
І00188| Альтернативно, множинні домени константної ділянки можуть базуватися або походити від різних молекул імуноглобуліну або різних класів або підкласів молекул імуноглобуліну. Наприклад, у деяких варіантах реалізації константна підобласть імуноглобуліну містить як домен СНЗ ІДМ людини, так і домен СНЗ ІдДО1 людини. Множинні домени константної ділянки, які утворюють константну підобласть імуноглобуліну, можуть бути безпосередньо сполучені разом або можуть бути сполучені один з одним за допомогою однієї або більше (наприклад, близько 2-10) амінокислот. 00189) Приклади константних підобластей імуноглобуліну представлені в 5ЕО ІЮ МО: 305- 309, 321, 323, 341, 342 ії 762 УМО2011/090762 (зазначені послідовності включені до цього документу шляхом посилання).
І00190| У деяких варіантах реалізації константні ділянки імуноглобуліну обох ланцюгів гомодимера або гетеродимера поліпептиду, що зв'язується із СОЮЗ, є ідентичними один одному.
У деяких інших варіантах реалізації константна підобласть імуноглобуліну одного поліпептидного ланцюга гетеродимерного білка відрізняється від константної підобласті імуноглобуліну іншого поліпептидного ланцюга гетеродимера. Наприклад, одна константна підобласть імуноглобуліну гетеродимерного білка може містити домен СНЗ з мутацією "виступу", тоді як інша константна підобласть імуноглобуліну гетеродимерного білка може містити домен СНЗ з мутацією "западини". 00191) Деякі варіанти реалізації винаходу включають використання поліспецифічних або біспецифічних молекул зв'язування, які (їі) націлені на комплекс ТСК (наприклад, СОЗ) на Т- клітини людини і (ії) білок на поверхні клітини, наприклад, з метою перенаправлення цитотоксичності Т-клітин на клітину з білком на поверхні клітини, наприклад, клітину пухлини, що експресує антиген пухлини, з метою лікування раку. 00192) У деяких варіантах реалізації білок, що зв'язується із СЮОЗ, може містити один або більше додаткових доменів зв'язування (наприклад, другий домен зв'язування), які зв'язуються з іншою мішенню, окрім СОЗ. Зазначені інші молекули-мішені можуть містити, наприклад, асоційований з пухлиною антиген. В одному варіанті реалізації винаходу, один або більше додаткових доменів зв'язування зв'язуються або взаємодіють з одним або більш з наступних пухлинних антигенів: КОМ, с-Меї, СЕАСАМ-6, РОМА, ЕрРСАМ, СЕА, РСТА-1, З5ТЕАР-1, 5ТЕАР-2,
РБСА, РБА, РАР, АГ САМ (С0О166), РЕСАМ-1, ЕрпАг, СО151, СА-125/МОС16, МОС-1, МАСЕ-1,
ТАВОР2, І2Е1В8, ТОЕВА2, ОНАНА, СОСНА, І -6К, одр130, ТМЕК2, ОЗМЕВ, Раїспеа-1, Ркіг7Ієд,
Кобо1, І ТВ, СО19, 2025, 2026, 26027, СО030, 2033, 6044, браі4уб, 2063, СбО80, С081, СО86,
Ср100, 20151, СХОВ4, ССВА5, НЕВ-2/ЕТЬВІ, НЕВ-З/ЕтЬВЗ, НЕВ-4/ЕГЬВ4, ЕСЕРУЕГЬВІ, ізоформа
ЕсЕРМІЇ, МОС2, МОСЗ, МОС4, МОСбдс, МОС5», МОС7, ВИСО, І ем/із-У, гангліозид 03, 9-0- ацетил-5О3, М2, Сіоро Н, фукозил СМ'І, полі 5А, 502, карбоангідраза ІХ (ММ/СА ІХ), їжак сонік (ЗПЙ), Ууце-1, антиген клітин плазми, (пов'язаний з мембраною) ІДЕ, хондроїтину сульфат протеоглікан меланоми (ХСПМ), ССКВ8, прекурсор пухлинного некротичного фактора-альфа, мезотелін, антиген АЗЗ3, Іу-6; десмоглеїн 4, Е-кадгерин неоепітоп, фетальний рецептор ацетилхоліну, маркер СА19-9, рецептор мюлерової інгібувальної субстанції (МІС) ІІ типу, 5Тп (сіалований антиген Тп; ТАС-72), ААФ (антиген активації фібробластів), ендосіалін, Її, 5А5,
ВСМА, ТМ/ЕАКВ/Рп14, ЕСЕК4, МЕСЕКІ, МЕСЕК2, 55Х1 і 55Х2. 00193) У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СОЗ зв'язується з доменом зв'язування з ТСК з метою рекрутингу Т-клітин для націлювання на клітини, що експресують антиген пухлини. У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, може містити домен зв'язування із СОЮЗ, який специфічно зв'язується з комплексом ТСК або його компонентом (наприклад, ТСКа, ТОКВ, СОЗу, СОЗб ії СОЗє), та інший домен зв'язування, який специфічно зв'язується із асоційованим з пухлиною антигеном. (00194) РОМА являє собою високою мірою обмежений, пов'язаний із раком передміхурової залози антиген клітинної мембрани. У клітинах раку передміхурової залози, експресія РОМА є у 1000 разів вищою, ніж на нормальному епітелії передміхурової залози (зи еї аїЇ.,, Сапсег Кев. 1995 44:1441-1443). Експресія РОМА збільшується по мірі прогресування раку передміхурової залози, і звичайно є найбільш високою при метастатичному захворюванні, у гормонрезистентих випадках, і при ураженні вищого ступеня (Ізгавєїї еї а)., Сапсег Вез. 1994, 54:1807-1811; МУтідні еї а!., Огоїодіс Опсоіоду: Зетіпаг5 апа Огідіпа! Іпмевіїдайопе 1995 1: 18-28; М/гідні еї аї!., Огоіоду 1996 48:326-332; Змуєаї єї а!., Огоїоду 1998 52:637-640). Додатково, РОМА рясно експресується 60 на новоутворених судинах в численних інших солідних пухлинах, зокрема, сечового міхура,
Зо підшлункової залози, меланомі, раку легені і нирки, але не на новоутворених нормальних судинах (Спапо еї аї., Огоїоду 2001 57:801-805; Оімді еї аї!., Сій. Сапсег Вев. 1998 4:2729-3279).
Домени зв'язування для націлювання на РОМА включають, без обмежень, розкриті в Публікації
РСТ МО2012/145714, що включена до цього документу шляхом посилання в повному обсязі.
ІЇ00195| У деяких варіантах реалізації домен зв'язування з РОМА містить послідовність амінокислот, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9595 або на 10095 ідентична послідовності амінокислот, вибраній з групи, що складається з (ї) амінокислот 1-107 і 124-243
ЗЕО ІЮ МО: 212; (ії) амінокислот 1-107 і 124-243 5ЕО ІЮО МО: 226; або (ії) амінокислот 1-107 і 124-243 5ЕО ІЮ МО: 216. У деяких варіантах реалізації білок або молекула за винаходом містить послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається із БЕО ІЮО МО: 212, 214, 216 і 226. Домени зв'язування з РОМА, які можуть використовуватися відповідно до винаходу, також описані в Публікації РСТ УУМО2012/145714, включаючи домени зв'язування з РОМА, що містять послідовності амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 19, 21, 30, 31, 34 або 35 М/О2012/145714, або що містять ланцюг Мі, який містить послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається із 5ЕО ІЮ
МО: 5 ї 23, і ланцюг МН, який містить послідовність амінокислот, вибрану з групи, що складається із зЗЕО ІЮ МО: 2, 25 і 27 ММО2012/145714.
І00196| КОМ (рецептор Нантського походження, також відомий як М5ТІ1К) являє собою протеїнтирозинкіназу рецепторного типу, що має велике значення для ембріонального розвитку, а також відіграє важливу роль у запальних реакціях (Сатр еї аїЇ. Апп. Зигод. Опсо). 12:273-281 (2005)). КОМ здебільшого експресується у типах клітин, що походять з епітелію, і висловлене припущення про те, що КОМ, подібно до цілого ряду інших тирозинкіназ рецепторного типу, може відігравати роль у прогресуванні епітеліальних злоякісних пухлин (У/апа еї аї. Сагсіподепевів 23:1291-1297 (2003)). Активація КОМ ініціює шляхи проведення сигналу, розташовані нижче в біохімічному ланцюгу, які залучені до туморигенної активності, такої як проліферація клітин, інгібування апоптозу і рухливість клітин. КОМ представляє терапевтичну мішень при раку епітелію, серед іншого, унаслідок його властивостей проведення сигналу та/або надмірної експресії КОМ при карциномах ободової і прямої кишки, молочної залози, яєчника і підшлункової залози.
І00197| Домени зв'язування для націлювання КОМ включають, без обмежень, розкриті в
Зо розділі "Приклади" і розкриті в Публікації РСТ УМО2011/090761, яка включена до цього документу шляхом посилання в повному обсязі. У деяких варіантах реалізації анти-КОМ домен зв'язування містить (а) домен Мі, що містить і. послідовність амінокислот СОКІ 5ЕО ІО МО: 87, послідовність амінокислот СОК2 5ЕО ІЮО МО: 88 і послідовність амінокислот СОКЗ 5ЕО ІЮ МО: 89; або ії. послідовність амінокислот СОРБІТ 5ЕО ІЮО МО: 90, послідовність амінокислот СОН2
ЗЕО ІО МО: 91 і послідовність амінокислот СОКЗ 5ЕО ІЮО МО: 92; або (б) домен МН, що містить і. послідовність амінокислот СОКІ 5ЕО ІЮ МО: 93, послідовність амінокислот СОК2 5ЕО ІЮ МО: 94 і послідовність амінокислот СОКЗ ЗЕО ІЮО МО: 95; або ії. послідовність амінокислот СОВ1
ЗЕО ІЮО МО: 96, послідовність амінокислот СОК2 5ЕО ІЮО МО: 97 їі послідовність амінокислот
СОКЗ 5ЕО ІЮ МО: 98; або (с) МІ (а) і МН (б). В одному варіанті реалізації домен МІ. містить послідовність амінокислот у відповідності до будь-якої з 5ЕО ІЮ МО: 99 або 100, і домен МН містить послідовність амінокислот у відповідності до будь-якої з ЗЕО ІЮО МО: 101, 102 і 103. В іншому варіанті реалізації домени МІ ї МН є гуманізованими. У деяких варіантах реалізації гуманізований МІ. містить послідовність амінокислот будь-якої із ЗЕО ІЮ МО: 104, 105 і 106, і гуманізований домен МН містить послідовність амінокислот будь-якої із 5ЕО ІЮ МО: 107-111. У деяких варіантах реалізації анти-КОМ домен зв'язування містить домен Мі, що містить послідовність амінокислот будь-якої із 5БО І МО: 99 і 100, ії домен МН, що містить послідовність амінокислот будь-якої із ЗЕО ІЮО МО: 101, 102 і 103. У деяких варіантах реалізації домен анти-КОМ зв'язування містить домен Мі, що містить послідовність амінокислот будь-якої із ЗЕО ІЮ МО: 104, 105 і 106, і домен МН, що містить послідовність амінокислот будь-якої із ФЕО
ІО МО: 107-111.
І00198| У деяких варіантах реалізації домен зв'язування з КОМ містить послідовність амінокислот, яка є щонайменше на 90 95, 92 95, 9495, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 100 95 ідентичною 5ЕО ІЮ МО: 187, та/або містить послідовність амінокислот, яка є щонайменше на 90 У, 92 96, 94 95, 96 96, 97 9Ув, 98 96, 99 95 або 100 95 ідентичною 5ЕО ІЮО МО: 188. У деяких варіантах реалізації домен зв'язування з КОМ містить (ї) ЗЕО ІЮ МО: 187, у якій амінокислота 43 (аланін) замінена на іншу амінокислоту, наприклад, лізин (А4ЗК) або треонін (А43Т), (її) ЗЕО ІО
МО: 188, у якій амінокислота 38 (глутамін) та/або 113 (глутамін) замінена на іншу амінокислоту, таку як глутамінова кислота та/або аргінін, наприклад, ОЗ8Е та/або О113Е, або (ії) будь-яку їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації біспецифічна молекула анти-КОМ/анти-СОЗ містить 60 або складається з послідовності амінокислот, яка є щонайменше на 90 95, 92 Ов, 94 Фо, 96 95,
97 ЗУ», 98 Ув, 99 95 або 100 95 ідентичною будь-якій із ЗЕО ІЮ МО: 186, 190, 192 або 194. У деяких варіантах реалізації винаходу розкрита нуклеїнова кислота, яка кодує біспецифічну молекулу анти-КОМ/анти-СОЗ, що містить нуклеотидну послідовність, яка є щонайменше на 90 95, 92 95, 94 95, 96 Фо, 97 Фо, 98 9», 99 95 або 100 95 ідентичною будь-якій із «ЕО ІЮ МО: 185, 189, 191 або 193.
І(00199| СО19 знайдений на поверхні В-клітин, включаючи більшість злоякісних В-клітин.
Націлювання на СО19 може використовуватися для пригнічення і лікування пов'язаного з В- клітинами захворювання, лейкозу і лімфом.
І00200| У деяких варіантах реалізації домен зв'язування із СО19 містить послідовність амінокислот, яка є щонайменше на 90 95, 92 95, 9495, 9695, 97 95, 9895, 9995 або 100 95 ідентичною амінокислотам 1-111 5ЕО ІО МО: 196 та/або містить послідовність амінокислот, яка є щонайменше на 9095, 9295, 9495, 9695, 9795, 9895, 99595 або 10095 ідентичною амінокислотам 128-251 5ЕО ІО МО: 196. У деяких варіантах реалізації біспецифічна молекула анти-СО19/анти-СОЗ містить або складається з послідовності амінокислот, яка є щонайменше на 90 9, 92 9», 94 95, 96 Фо, 97 9Уо, 98 Фо, 99 95 або 100 95 ідентичною будь-якій із «ЕО ІЮ МО: 196, 198, 200, 202, 204 або 206. У деяких варіантах реалізації винаходу розкрита нуклеїнова кислота, яка кодує молекулу біспецифічного анти-СО19/анти-СОЗ, причому нуклеїнова кислота містить нуклеотидну послідовність, яка є щонайменше на 90 95, 92 9, 94 9, 96 9», 97 9», 98 У, 99 95 або 100 95 ідентичною будь-якій із ФЕО ІЮ МО: 195, 197, 199, 201, 203 або 206.
І00201| НЕК2 також відомий як ЕгбВ2 людини. Надмірна експресія НЕКЗ2 (часто, але не однорідно, внаслідок ампліфікації гена) також спостерігається при раку молочної залози, раку яєчника і інших карциномах, включаючи карциноми шлунку, слинної залози, ендометрію, легкого, нирки, ободової кишки, щитоподібної залози, підшлункової залози і сечового міхура.
Домени зв'язування для націлювання на НЕК2 включають, без обмежень, розкриті в Публікації
РСТ УМО2009/055074, яка включена до цього документу шляхом посилання в повному обсязі.
І00202| У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, містить послідовність амінокислот, яка щонайменше на 9095, щонайменше на 9595 або 10095 ідентична ЗЕО ІЮО МО: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 186, 190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204 або 206.
Зо І00203| У деяких варіантах реалізації поліпептид, що зв'язується із СОЗ, є частиною гетеродимера. У деяких варіантах реалізації гетеродимер містить пару одноланцюгових поліпептидів, що містить послідовності амінокислот, які Є щонайменше на 90 95, щонайменше на 95 95 або 100 95 ідентичними парам, вибраним з ЗЕО ІЮО МО: 210 ї 247, 5ЕО ІЮ МО: 210 і 218,
ЗЕО ІЮ МО: 210 і 220, 5ЕО ІЮО МО: 208 і 249, 5ЕО ІЮО МО: 208 і 222, або 5ЕО ІЮ МО: 208 і 224,
ЗЕО ІЮ МО: 212 і 218, 5ЕО І МО: 216 і 222, ЗЕО ІО МО: 228 і 226, або ЗЕО ІЮ МО: 214 і 218. (00204) Винахід також включає нуклеїнові кислоти (наприклад, ДНК або РНК), що кодують поліпептид, який зв'язується із СОЮЗ, як розкрито в цьому документі, або один або більше поліпептидних ланцюгів димерного або гетеродимерного білка, який зв'язується із СОЗ, як розкрито в цьому документі. Нуклеїнові кислоти за винаходом включають нуклеїнові кислоти, що містять ділянку, яка є істотною мірою ідентичною полінуклеотиду, як представлено в 5ЕО ІЮ
МО: 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 27, 29, 31, 37 і 39, або нуклеїнові кислоти, що містять кодуючу ділянку, яка кодує такий же або подібний поліпептид. У деяких варіантах реалізації нуклеїнова кислота відповідно до цього винаходу щонайменше на 80 95, звичайно щонайменше приблизно на 9095, і частіше щонайменше приблизно на 9595 або щонайменше приблизно на 98 95 ідентична кодуючому поліпептид полінуклеотиду, як представлено в ЗЕО ІЮО МО: 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 27, 29, 31, 37 їі 39. Нуклеїнові кислоти за винаходом також містять додаткові нуклеїнові кислоти. У деяких випадках, послідовності будуть повністю комплементарними (відсутність неспівпадінь) при вирівнюванні. В інших випадках може існувати близько 20 95 неспівпадінь у послідовностях. У деяких варіантах винаходу розкриваються нуклеїнові кислоти, що кодують як перші, так і другі поліпептидні ланцюги гетеродимерного білка, який зв'язується із
СОЗ, за винаходом. Послідовності нуклеїнових кислот, розкриті в цьому документі, можуть експлуатуватися з використанням кодон-оптимізації, виродженої послідовності, мутацій, що "мовчать", та інших ДНК-технік для оптимізації експресії в конкретному хазяїні, і цей винахід включає такі модифікації послідовностей.
ІЇ00205| Молекули полінуклеотиду, що містять бажану послідовність полінуклеотиду, розводять, вміщуючи молекулу до вектора. Винахід також включає вектори експресії, що містять нуклеїнові кислоти за винаходом, та/або експресують деякі поліпептиди за винаходом.
Використовуються вірусні і невірусні вектори, зокрема, плазміди. Вибір плазміди буде залежати від виду клітини, у якій розведення є бажаним, і мети розведення. Деякі вектори придатні для бо ампліфікації і створення великих кількостей бажаної послідовності ДНК. Інші вектори придатні для експресії в клітинах культури. Додаткові вектори придатні для перенесення та експресії в клітинах суцільного організму тварини або людини. Вибір придатного вектора знаходиться в межах кваліфікації фахівця у даній галузі. Численні такі вектори є комерційно доступними.
Частину або повнорозмірний полінуклеотид вставляють до вектора, звичайно за допомогою приєднання ДНК до розщепленого сайта рестрикційного ферменту у векторі. Альтернативно, бажана нуклеотидна послідовність може бути вставлена рекомбінацією іп мімо. Звичайно це досягається шляхом приєднання ділянок гомології до вектора по обидва боки від бажаної нуклеотидної послідовності. Ділянки гомології додають за допомогою лігування олігонуклеотидів або полімеразною ланцюговою реакцією, з використанням праймерів, наприклад, які містять як ділянку гомології, так і частину бажаної нуклеотидної послідовності. (00206) Для експресії може використовуватися касета експресії або система експресії. Для експресії нуклеїнової кислоти, що кодує поліпептид, розкритий у цьому документі, кодуючу поліпептид молекулу нуклеїнової кислоти, функціонально пов'язану з регуляторними послідовностями, які управляють транскрипційною експресією у векторі експресії, вводять до клітини-хазяїна. Винахід включає клітини-хазяї, що містять нуклеїнову кислоту та/або вектор експресії за винаходом, наприклад, кодуючі поліпептид за винаходом. На додаток до послідовностей регуляції транскрипції, таких як промотори та енхансери, вектори експресії можуть містити послідовності регуляції трансляції і ген маркера, придатного для селекції клітин, що несуть вектор експресії. Продукт гена, кодований полінуклеотидом за винаходом, експресується в будь-якій придатній системі експресії, зокрема, наприклад, системі бактерій, дріжджів, комахи, амфібії та ссавця. У векторі експресії полінуклеотид, що кодує поліпептид, при необхідності, пов'язаний з регуляторною послідовністю для одержання бажаних властивостей експресії. Це може включати промотори, енхансери, термінатори, оператори, репресори та індуктори. Промотори можуть регулюватися (наприклад, промотор індуцибельного стероїдом вектора ріМоО (Іпийгодеп)) або бути конститутивними (наприклад, промотори з ЦМВ, 5М40, фактор подовження або послідовності ТЕ). Їх пов'язують із бажаною нуклеотидною послідовністю із застосуванням методів, розкритих вище, для сполучення з векторами. Можуть застосовуватися будь-які методи, відомі з рівня техніки. Відповідно, вектор експресії, загалом, забезпечує ділянку ініціації транскрипції і трансляції, яка може бути індуцибельною або
Зо конститутивною, причому кодуюча ділянка функціонально з'єднана під транскрипційним контролем ділянки ініціації транскрипції і ділянки термінації транскрипції і трансляції.
І00207| Касета експресії ("модуль експресії") може бути введена в численні вектори, наприклад, плазміду, ВАС, УАС, бактеріофаг, такий як лямбда, Р1, М13, тощо, вірусні вектори з вірусів рослин або тварин (наприклад, вектори, що базуються на ретровірусах, аденовірусні вектори), тощо, причому вектори зазвичай характеризуються здатністю забезпечити селекцію клітин, що містять вектори експресії. Вектори можуть бути запропоновані для позахромосомної підтримки, особливо у формі плазмід або вірусів, або для інтеграції в хромосому хазяїна. Якщо бажаною є позахромосомна підтримка, забезпечується послідовність джерела для реплікації плазміди, яка може давати низьку або високу кількість копій. Широкий спектр маркерів доступні для селекції, особливо такі, які захищають від токсинів, більш конкретно, від антибіотиків.
Конкретний селекційний маркер, вибирають відповідно до природи хазяїна, причому в деяких випадках комплементація може застосовуватися для ауксотрофних хазяїв. Для введення конструкта ДНК може застосовуватися будь-який придатний спосіб, зокрема, наприклад, кон'югація, бактеріальна трансформація, осадження ДНК кальцієм, електропорація, злиття, трансфекція, інфекція вірусними векторами, балістична трансфекція, тощо. (002081 Відповідно, білки для використання в межах цього винаходу можуть продукуватися в генетично модифікованих клітинах-хазяєвах відповідно до звичайних методів. Придатними клітинами-хазяями є такі типи клітин, що можуть бути трансформовані або трансфіковані екзогенною ДНК і вирощені в культурі, та включають бактерії, грибкові клітини і клітини вищих еукаріот в культурі (зокрема, клітини багатоклітинних організмів в культурі), особливо клітини ссавців у культурі. Методи маніпулювання клонованими молекулами ДНК і введення екзогенної
ДНК в широкий спектр клітин-хазяїв розкриті ЗатргооК апа КиззеїЇ, МоїІесшаг Сіопіпд: А
І арогаїогу Мапиаї (Зга ейа., Соїд 5ргіпд Нагрог І арогаїогу Ргез5, Соїй Зргіпд Нагбог, МУ, 2001), і
А!йзиеї! еї а!., поп Ргоїосоїв5 іп МоїІесшаг Віоіоду (4 єд., донп УМіІєу апа 5опв, 1999).
І00209| Наприклад, для рекомбінантної експресії гомодимерного білка, що зв'язується із
СО3, який містить два ідентичних поліпептидних ланцюги, що зв'язуються із СОЗ, як розкрито в цьому документі, вектор експресії, загалом, буде містити сегмент нуклеїнової кислоти, кодуючий поліпептид, що зв'язується із СОЗ, функціонально пов'язаний з промотором. Для рекомбінантної експресії гетеродимерного білка, що зв'язується із СОЮЗ, який містить різні перший і другий бо поліпептидні ланцюги, перший і другий поліпептидні ланцюги можуть співекспресуватися з окремих векторів в клітині-хазяїні, з метою експресії повнорозмірного гетеродимерного білка.
Альтернативно, для експресії гетеродимерних білків, що зв'язуються із СОЗ, перший і другий поліпептидні ланцюги співекспресуються з окремих модулів експресії в одному і тому ж векторі в клітині-хазяїні, для експресії повнорозмірного гетеродимерного білка. Вектор(-и) експресії переносять в клітину-хазяїна звичайними методами, і далі трансфіковані клітини культивують звичайними методами для продукування кодованого поліпептиду(-ів), з метою продукування відповідного білка, що зв'язується із СОЮЗ.
І00210| Для спрямування рекомбінантного білка до секреторного шляху клітини-хазяїна, секреторну сигнальну послідовність (також відому як лідерна послідовність) вводять у вектор експресії. Секреторна сигнальна послідовність може бути послідовністю із природної форми рекомбінантного білка або може походити з іншого виділеного білка, або може бути синтезована де помо. Секреторну сигнальну послідовність функціонально пов'язують з кодуючою поліпептид послідовністю ДНК, тобто, дві послідовності сполучають у коректній рамці зчитування і розміщують таким чином, щоб спрямувати нещодавно синтезований поліпептид до секреторного шляху клітини-хазяїна. Секреторні сигнальні послідовності звичайно розміщують у напрямку 5' по відношенню до послідовності ДНК, що кодує цільовий поліпептид, хоча деякі сигнальні послідовності можуть бути розміщені будь-де в іншому місці цільової послідовності
ДНК (див., наприклад, УмеЇсп єї аІ., патент США Мо 5037743; НоПапа єї аЇ., патент США Мо 5143830). У конкретних варіаціях секреторна сигнальна послідовність для використання відповідно до цього винаходу містить послідовність амінокислот МЕАРАОСГ ЕС УМ РОТТО (ЗЕО ІО МО:79). 00211) Клітини ссавців у культурі є придатними хазяями для продукування рекомбінантних білків з метою використання в цьому винаході. Способи введення екзогенної ДНК в клітини- хазяї ссавців включають опосередковану кальцію фосфатом трансфекцію (МУ/ідієг еї аї., Сеї 14:725, 1978; Согзаго апа Реагзоп, Зотаїйс СеїЇ Сепеїісв 7:603, 1981: Стапат апа Мап дег ЕБ,
Мігоїоду 52:456, 1973), електропорацію (Меитапп єї а), ЕМВО у. 1:841-845, 1982), опосередковану ДЕАЕ-декстраном трансфекцію (А!йзибе! єї аЇ., вище) та опосередковану ліпосомами трансфекцію (Нам/еу-Ме!зоп еї аї., Госи5 15:73, 1993; Сіссагопе єї а)., Госив 15:80, 1993). Продукування рекомбінантних поліпептидів у культивованих клітинах ссавців розкрите, наприклад, І еміпбзоп із співавт., патент США Мо 4713339; Надеп із співавт., патент США Мо 4784950; Раїтіег із співавт., патент США Мо 4579821; і Кіпдоїд, патент США Мо 4656134.
Приклади придатних ссавцевих клітин-хазяїв включають ниркові клітини африканської зеленої макаки (Мего;х АКТК СЕ. 1587), ниркові клітини ембріона людини (293-НЕК; АКТК СНІ 1573), ниркові клітини дитинчати хом'яка (ВНК-21, ВНК-570; АКТК СК. 8544, АКТК СК. 10314), ниркові клітини собаки (МОСК; АКТК ССІ 34), клітини яєчника китайського хом'яка (СНО-К1; АКТК
ССІ 61; СНО 0044; СНО ОХВІ11 (Нусіопе, І одап, ОТ); див. також, наприклад, СВавіп еї аї., 5Оот.
СеїІ. Моїес. Сепеї. 12:555, 1986)), гіпофізарні клітини щура (СНІ; АКТК ССІ 82), клітини Неї а 53 (АКТК ССІ2.2), клітини гепатоми щура (Н-4-ІІ-Е; АКТК СК. 1548), трансформовані 5М40 ниркові клітини макаки (СО5-1; АКТК СКІ. 1650) і мишачі ембріональні клітини (МІН-373; АКТК СВІ. 1658). Додаткові придатні лінії клітин відомі з рівня техніки і доступні в публічних депозитаріях, таких як Американська колекція типових культур, Манасас, Вірджинія. Можуть використовуватися високоактивні промотори транскрипції, наприклад, промотори 5М-40 або цитомегаловірусу. Див., наприклад, патент США Мо 4956288. Інші придатні промотори включають промотори генів металотіонеїну (патенти США МеМо 4579821 і 4601978) та головний пізній промотор аденовірусу. 00212) Селекція за допомогою лікарських засобів загалом використовується для відбору в культурі клітин ссавців, до яких вставлена екзогенна ДНК. Такі клітини зазвичай називають "трансфектантами". Клітини, культивовані у присутності селективного агента, які здатні передавати цільовий ген нащадку, називають "стабільними трансфектантами". Приклади селекційних маркерів включають ген, що кодує стійкість до антибіотика неоміцину, який дозволяє здійснювати селекцію в присутності лікарського засобу неоміцинового типу, такого як (-418 або подібний; ген дрі для ксантин-гуанін фосфорибозилтрансферази, який дозволяє ріст клітини-хазяїна в присутності мікофенолової кислоти/ксантину; і маркери, які забезпечують резистентність до зеоцину, блеоміцину, бластоцидину і гігроміцину (див., наприклад, саїднпої еї а!., Мої. беп. Сепеї. 207:342, 1987; Огосоицгі еї аї., Мисі. Асід5 Ке5. 18:4009, 1990). Додатково, системи селекції можуть застосовуватися з метою підвищення рівня експресії цільового гена; такий процес має назву "ампліфікації". Ампліфікацію здійснюють шляхом культивування трансфектантів у присутності низького рівня селекційного агента, з подальшим збільшенням кількості селекційного агента для селекції клітин, які продукують високі рівні введених генів. бо Прикладами селекційного маркера, що піддається ампліфікації, є дигідрофолатредуктаза, що забезпечує резистентність до метотрексату. Додатково можуть застосовуватися інші гени резистентності до лікарських засобів (наприклад, гігроміцину, багатьох лікарських засобів, пуроміцин ацетилтрансферази). 00213) Інші вищі еукаріотні клітини також можуть використовуватися як хазяї, зокрема, клітини комах, клітини рослин і клітини птахів. Використання Адгобасіелйт пПпігодепе5 як вектору для експресії генів в клітинах рослин розглянуте 5іпкКаг еї аї., 9. Віоз5сі. (Вапда!оге) 11:47- 58, 1987. Трансформація клітин комахи і продукування екзогенних поліпептидів у них розкриті
Смаїіпо єї а)І., патент США Мо 5162222 і публікація МЛРО УМО 94/06463. 00214) Клітини комахи можуть бути інфіковані рекомбінантним бакуловірусом, що зазвичай походить від вірусу ядерного поліедрозу Ашодгарга саїїогпіса (АСМРМ). Див. Кіпд апа Роззев,
Те Васшоміги5 Ехргезвзіоп Зуєіет: А І абогаїогу Сціде (Спартап апа Наї), І опдоп); О'ВейуУ еї аї.,
Васшіомігиз Ехргезвзіоп Месіоге: А І арогаїогу Мапиа! (Охтога Опімегейу Ргез5., Мем МогКк 1994); і
Васшіомігиє Ехргезвіоп РгоїосоЇ5. Меїйтоа5 іп МоїІесшіаг Віоіоду (ВНіспагазоп єд., Нитапа Ргевз5,
Тоїсула, МУ, 1995). Додатково, рекомбінантний бакуловірус може бути одержаний з використанням системи на основі транспозону, розкритої І исКом/ із співавт. (9. Міго!. 67:4566- 4579, 1993). Ця система, у якій використовуються вектори перенесення, комерційно доступна у формі набору (набір ВАС-ТО-ВАС; Ійе Тесппоїодіе5, Гейтерсберг, Меріленд). Вектор перенесення (наприклад, РЕАБТВАСІ1; І йе Тесппоіодіез) містить транспозон Тп7, з метою перенесення ДНК, що кодує цільовий білок, у геном бакуловірусу, підтримуваний в Е. соїї у формі великої плазміди під назвою "бакміди". Див. НІЇЇ-РеїКкіп5 апа Роззев, у). Сіеп. Мігої!. 71:971- 976, 1990; Воппіпа еї аї., у). Сеп. Мікої. 75: 1551-1556, 1994; і Спа;епраїкК апа Каророгі, 9. Віої.
Спет. 270: 1543-1549, 1995. Додатково, вектори перенесення можуть включати злиття із збереженням рамки зчитування із ДНК, що кодує подовження поліпептиду або мітку афінності, як було розкрито вище. Із застосуванням методів, відомих з рівня техніки, вектор перенесення, що містить кодуючу білок послідовність ДНК, трансформують в клітини-хазяї Е. сої, і здійснюють скринінг клітин на наявність бакмід, що містять переміжний ген Іас7, який вказує на рекомбінантний бакуловірус. Бакміду ДНК, що містить рекомбінантний геном бакуловірусу, виділяють із застосуванням загальних методів і використовують для трансфекції клітин зЗродорієга Ігидірегаа, таких як клітини 519. У подальшому продукується рекомбінантний вірус,
Зо що експресує цільовий білок. Запаси рекомбінантного вірусу одержують способами, звичайно застосовуваними у цій галузі.
Ї00215| З метою продукування білка, рекомбінантний вірус використовується для інфікування клітин-хазяїв, - зазвичай лінії клітин, одержаних від совки трав'яної, бродорієга тидірегаа (наприклад, клітини 519 або 5121) або Тіспоріивзіа пі (наприклад, клітини НІСН РІМЕ;
Іпийгодеп, Карлсобад, Каліфорнія). Загалом див. СіїсК апа РазіетакКк, МоїІесшаг Віоїєснпоіоду,
Ргіпсірієх б Арріїсайоп5 ої Несотбріпапі ОМА (А5М Ргезв, УУазпіпдіоп, О.С., 1994). Див. також
Патент США Мо 5300435. Вільні від сироватки середовища використовуються для вирощування та утримування клітин. Придатні препарати середовищ відомі з рівня техніки і можуть бути придбані у комерційних постачальників. Клітини вирощують від щільності інокуляції приблизно 2-5х105 клітин до щільності 1-2х106 клітин, і в цій точці часу додають запасний препарат рекомбінантного вірусу з кратністю інфікування (КІ) 0,1-10, частіше близько 3. Застосовувані методики загалом описані в доступному лабораторному посібнику (див., наприклад, Кіпо і
Роззеє, вище; О'КеїїуУ єї а!., вище; Кіспагазоп, вище). (00216) Додатково, грибкові клітини, зокрема клітини дріжджів, можуть використовуватися в межах цього винаходу. Види дріжджів, які представляють особливий інтерес в цьому відношенні, включають басспаготусев сегемівіає, Рісніа равіогів і Рісніа теїНапоїїса. Способи трансформації клітин 5. сегемізіае екзогенною ДНК і продукування ними рекомбінантних поліпептидів розкриті, наприклад, у КамжазакКі, Патент США Мо 4599311; Каугазакі єї а!., Патент
США Мо 4931373; Вгаке, Патент США Мо 4870008; УмеїЇсп єї а!., Патент США Мо 5037743; і Миггау еї аі. Патент США Мо 4845075. Трансформовані клітини відбирають на базі фенотипу, визначеного селекційним маркером, зазвичай це резистентність до лікарських засобів або здатність рости за відсутності конкретної поживної речовини (наприклад, лейцину). Прикладом системи вектора для використання в зЗасспаготусеб5 сегемізіае є система вектора РОТІ, розкрита Камуазакі із співавт. (Патент США Мо 4931373), яка дозволяє здійснювати відбір трансформованих клітин за їх ростом у середовищах, що містять глюкозу. Придатні промотори і термінатори для використання у дріжджах включають одержані із генів гліколітичних ферментів (див., наприклад, Каугазакі, Патент США Мо 4599311; Кіпд5тап сеї аІ., Патент США Мо 4615974; і
Віцег, Патент США Мо 4977092) і генів алкогольдегідрогенази. Див. також Патенти США МоМо 4990446; 5063154; 5139936; і 4661454. Системи трансформації для інших дріжджів, зокрема, 60 Напзепшіа роїутогрна, 5спі2озасспаготусез ротрбе, Кіпухеготусез Іасіїз, Кінухеготусез адіїїв,
О5Шадо тауаіїв, Рісніа разіюгі5, Рісніа теїНапоїїса, Ріспіа дийШептопаїї і Сапаїда таїюза відомі з рівня техніки. Див., наприклад, Сівезоп єї аї., У. Сеп. Містгобіої. 132:3459-3465, 1986; Стед9,
Патент США Мо 4882279; і Наутопа еї аї., Меавбі 14:11-23, 1998. Клітини Аврегдйшв5 можуть використовуватися відповідно до способів, описаних МеКпідні єї аіІ., Патент США Мо 4935349.
Способи трансформації Асгетопішт спгузодепит розкриті Зитіпо із співавт., Патент США Мо 5162228. Способи перетворення Меийгозрога розкриті І атром/й», Патент США Мо 4486533.
Продукування рекомбінантних білків у Ріспіа теїпапоїїса розкрите в Патентах США МоМо 5716808; 5736383; 5854039; і 5888768.
І00217| Додатково, прокаріотні клітини-хазяї, у тому числі, штами бактерій Е5сПегіспіа соїї,
Васі та інші види, є придатними клітинами-хазяєвами у межах цього винаходу. Способи трансформації таких хазяїв та експресії екзогенних послідовностей ДНК, клонованих у відповідності до цього документу, відомі з рівня техніки (див., наприклад, затюогоок і Киззеїї, вище). При експресії рекомбінантного білка у бактеріях, таких як Е. соїї, білок може зберігатися в цитоплазмі, звичайно у формі нерозчинних гранул, або може бути спрямований у периплазматичний простір послідовністю бактеріальної секреції. У першому випадку клітини піддають лізису, гранули виділяють і денатурують із застосуванням, наприклад, ізотіоціанат гуанідину або сечовини. У подальшому денатурований білок може бути підданий рефолдингу і димеризований шляхом розбавлення денатурувальної речовини, наприклад, діалізом проти розчину сечовини і комбінації відновленого та окисненого глутатіону, з наступним діалізом проти буферизованого сольового розчину. Альтернативно, білок може бути добутий із цитоплазми в розчинній формі та виділений без застосування денатурувальних речовин. Білок добувають із клітини у формі водного екстракту, наприклад, у буферизованому фосфатом сольовому розчині. Для захоплення цільового білка, екстракт наносять безпосередньо на середовище хроматографування, наприклад, іммобілізоване антитіло або колонку гепарин-
Сефарози. Виділені білки можуть бути добуті із периплазматичного простору у розчинній і функціональній формі, шляхом руйнування клітин (наприклад, за допомогою обробки ультразвуком або осмотичного шоку), з метою вивільнення вмісту периплазматичного простору і добути білок, таким чином, виключаючи потребу в денатурації і рефолдингу. Антитіла, у тому числі, одноланцюгові антитіла, можуть продукуватися бактеріальними клітинами-хазяєвами у відповідності до відомих способів. Див., наприклад, Віга еї аї., 5сієпсе 242:423-426, 1988; Нивіюп еї аї., Ргос Маї!. Асад 5сі. ОБА 85:5879-5883, 1988; і Рапоїїапо еї аї., Віоспет. 30:10117-10125, 1991.
І000218| Трансформовані або трансфіковані клітини-хазяї культивують відповідно до звичайних методик у поживному середовищі, що містить нутрієнти і інші компоненти, необхідні для росту вибраних клітин-хазяїв. Численні придатні середовища, включаючи визначені середовища і складні середовища, відомі з рівня техніки і, загалом, містять джерело вуглецю, джерело азоту, есенціальні амінокислоти, вітаміни та мінерали. Додатково, середовища можуть містити такі компоненти, як фактори росту або сироватка, за необхідності. Поживне середовище, загалом, вибирають для клітин, що містять екзогенно введену ДНК, наприклад, шляхом селекції із застосуванням лікарського засобу або дефіциту есенціального нутрієнта, який доповнюють селекційним маркером, розташованим у векторі експресії, або яким співтрансфікована клітина-хазяїн. 002191 Білки, що зв'язуються із СОЗ, можуть бути очищені за традиційними методами очищення білка, звичайно комбінацією хроматографічних методів. Загалом див. Айіпйу
Спготаїоагарну: Ргіпсірієє а Меїйподз (Рпаптасіа І КВ Віоїесппоіоду, Оррзаіїа, Змуєдеп, 1988); зЗсоревз, Ргоївіп Ригіїсайоп: Ргіпсіріеє5 апа Ргасіїсе (Зргіпдег-Мепад, Мем Мої 1994). Білки, що містять ділянку Ес імуноглобуліну, можуть бути очищені афінною хроматографією на іммобілізованому білку А або білку б. Додаткові стадії очищення, наприклад, гель-фільтрація, можуть застосовуватися для досягнення бажаного рівня чистоти або забезпечення знесолення, обміну буфера, тощо. (002201) Винахід також включає композиції, що містять поліпептид, який зв'язується із СОЮЗ, за винаходом і фармацевтично прийнятний носій, розбавлювач та/або допоміжну речовину. (00221) В одному варіанті реалізації винаходу моноспецифічний поліпептид, що зв'язується із СОЗ, вводять пацієнту, який страждає на аутоїмунне захворювання, таке як ревматоїдний артрит. В іншому варіанті реалізації винаходу, моноспецифічний поліпептид, що зв'язується із
СО3, за винаходом вводять суб'єкту, якому незабаром будуть здійснювати пересадку органу.
І(00222| В іншому аспекті цього винаходу розкритий спосіб лікування розладу, що характеризується надмірною експресією пухлинного антигену, наприклад, ракового. Загалом, такі способи включають введення суб'єкту, який потребує такого лікування, терапевтично бо ефективної кількості білка, що зв'язується із СОЮЗ, який містить другий домен зв'язування, що зв'язується з антигеном пухлини, як розкрито в цьому документі. У деяких варіантах реалізації білок, що зв'язується із СОЮЗ, індукує перенаправлену цитотоксичність Т-клітин (ПЦТК) проти експресуючих антиген клітин пухлини у суб'єкта. (00223) У деяких варіаціях способу розлад являє собою рак. В інших варіаціях розлад являє собою аутоїмунне захворювання. У винаході також розкриті способи лікування раку або аутоїмунного розладу, які включають введення терапевтично ефективної кількості композицій або поліпептидів, що зв'язуються із СОЗ, розкритих у цьому документі, хворому, який цього потребує. (00224) У кожному з варіантів способів лікування, розкритих у цьому документі, білок, що зв'язується із СОЗ, вводять способом, що узгоджується із звичайними методиками, які застосовуються для контролю захворювання або розладу, для якого знайдено лікування.
Відповідно до цього документу, ефективну кількість білка, що зв'язується із СОЗ, вводять суб'єкту, який потребує такого лікування, протягом періоду часу та в умовах, достатніх для попередження або лікування захворювання або розладу.
І(00225| З метою введення білок, що зв'язується із СОЗ, вводять до фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція, що містить білок, який зв'язується із СЮОЗ, може бути одержана відповідно до відомих способів приготування фармацевтично прийнятних композицій, у яких терапевтичну молекулу поєднують у суміші з фармацевтично прийнятним носієм.
Композиція вважається "фармацевтично прийнятним носієм", якщо її введення може переноситися хворим-реципієнтом. Стерильний, буферизований фосфатом сольовий розчин є одним із прикладів фармацевтично прийнятного носія. Інші придатні носії відомі фахівцю з рівня техніки. (Див., наприклад, Сеппаго (еа.), Кетіпдіоп'є Рпагтасешііса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, 1914 ей. 1995)). Додатково, препарати можуть містити одну або більше допоміжних речовин, консерванти, солюбілізатори, буферні агенти, альбумін, з метою попередження втрати білка на поверхнях флакона, тощо.
І00226| Фармацевтичну композицію, що містить білок, який зв'язується із СОЮЗ, вводять суб'єкту в терапевтично ефективній кількості. У відповідності до способів за цим винаходом, білок, що зв'язується із СЮОЗ, можна вводити суб'єктам різноманітними способами введення, зокрема, наприклад, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньовенним,
Зо внутрішньопередсердним, внутрішньосуглобовим, парентеральним, інтраназальним, внутрішньолегеневим, трансдермальним, внутрішньоплевральним, інтратекальним і пероральним способами введення. З метою запобігання і лікування, введення суб'єкту може здійснюватися, наприклад, у формі введення одиничного болюсу, шляхом безперервного введення (наприклад, безперервне трансдермальне введення) протягом тривалого періоду часу, або в схемі з повторним введенням (наприклад, щогодини, щодня або щотижня). (00227) "Терапевтично ефективна кількість (або доза)" або "ефективна кількість (або доза)" молекули або композиції є такою кількістю, яка призводить до статистично значущого ефекту у вигляді полегшення одного або більше симптомів розладу, наприклад, статистично значуще сповільнення прогресування захворювання або статистично значуще покращення функції органу. Точна доза буде визначатися клініцистом у відповідності до загальноприйнятих стандартів, з урахуванням природи і тяжкості стану, який підлягає лікуванню, особливостей пацієнта, тощо. Визначення дози знаходиться у межах компетенції фахівця, що має середній рівень квалілфікації у цій галузі. У випадку посилання на комбінацію терапевтично ефективна доза позначає об'єднані кількості активних інгредієнтів, що призводять до терапевтичного ефекту, які вводяться послідовно або одночасно (наприклад, в одному і тому ж препараті або паралельно у різних препаратах).
І00228| Визначення ефективних доз у цьому контексті звичайно базується на експериментальних дослідженнях на тваринах, за якими слідують клінічні випробування, і здійснюється шляхом визначення ефективних доз і схем введення, які істотно зменшують частоту або тяжкість зазначеного розладу у модельних суб'єктів. Ефективні дози композицій за даним винаходом варіюють у залежності від численних різноманітних факторів, зокрема, способу введення, сайта-мішені, фізіологічного стану хворого, від того, є хворий людиною або твариною, інших терапевтичних засобів, що вводяться, профілактичного або терапевтичного характеру лікування, а також специфічної активності композиції безпосередньо та її здатності приводити до бажаної реакції у індивідуума. Зазвичай, хворий є людиною, але у разі деяких захворювань хворий може бути негуманоїдним ссавцем. Звичайно, схеми лікування коректують таким чином, щоб забезпечити оптимальну терапевтичну реакцію, наприклад, для оптимізації безпечності та ефективності.
ПРИКЛАДИ
ПРИКЛАД 1: ДИЗАЙН | КОНСТРУЮВАННЯ МОЛЕКУЛ АНТИ-СОЗ 5МІР ІЗ ЗНИЖЕНИМ
ТЕОРЕТИЧНИМ ЗНАЧЕННЯМ ІЗОЕЛЕКТРИЧНОЇ ТОЧКИ
І00229| 11, 12, НІ, Н2 їі НЗ (див. Фіг. З і 4) являють собою важкі і легкі ланцюги гуманізованого Сті5-7, які були попередньо сконструйовані та проаналізовані щодо зв'язування і активності. НЗІ 1 використовують для одержання ЗМІР ОКА209 (5ЕО ІЮ МО: З ії 4; ІдД024 АА
АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) і З5МІР ОКА161 (149054 АА М297А Ес). Хоча зазначені конструкти демонструють покращені характеристики, у порівнянні з ОКТЗ та іншими анти-СОЗ терапевтичними засобами з рівня техніки, конструкти демонструють значно менший період напіввиведення, вище теоретичне значення ізоелектричної точки (див. Фіг. 1) і "відсікання" у домені зв'язування або передшарнірній ділянці, при експресії в клітинах СНО (див. Фіг. 2А і 2В), у порівнянні з іншими молекулами ЗМІР. (00230) Варіанти ізоелектричної точки анти-СОЗ були сконструйовані таким чином, щоб знизити ізоелектричну точку домену зв'язування та/або передшарнірної ділянки. Для одержання варіантів ізоелектричної точки анти-СОЗ, нові важкі і легкі ланцюги (І 3, 14, Н4, Н5 ї Нб) були синтезовані на замовлення Віце Негоп. Див. Табл. З та Фіг. З і 4.
Таблиця З
Варіабельні ділянки СОЗ легкого і важкого ланцюгів
ЗЕО ІО МО:22 амінокислота (ак)
ЗЕО ІО МО:24 (аю)
ЗЕО ІО МО: 26 (аю)
ЗЕО ІО МО:28 (аю)
ЗЕО ІО МО:З30 (аю)
ЗЕО ІО МО:32 (аю)
ЗЕО ІО МО:34 (аю)
ЗЕО ІО МО:З6 (аю)
ЗЕО ІО МО:З8 (аю)
ЗЕО ІО МО:40 (аю) 00231) НА містить 2 точкові мутації, у порівнянні з НЗ. Одна мутація являє собою заміну позитивно зарядженого залишку (К на С), тоді як інша мутація вводить негативний заряд (заміна О на Е). Обидві модифікації були спроектовані таким чином, щоб знизити ізоелектричну точку білка (шляхом усунення позитивного заряду або введення негативного заряду). Мутації здійснювалися на послідовності каркаса, з метою уникнення втрати афінності, і нові введені залишки були перевірені на присутність у послідовності зародкової лінії в тому ж положенні, щоб уникнути ризику імуногенності. З використанням послідовності зародкової лінії як шаблону, з метою зниження ізоелектричної точки раніше гуманізованого домену зв'язування, можуть бути здійснені заміни амінокислот, з метою додавання амінокислот, що переважають у послідовності зародкової лінії. Зазначені амінокислоти можуть знаходитися в такому ж положенні у послідовності зародкової лінії, або найближчому положенні. Див. Фіг. 5.
Зо І(00232| Н5 конструюють, повторно "гуманізуючи" послідовність важкого ланцюга (у порівнянні із ЮОМА209 ії ОКА161), таким чином, щоб одержати нижчу ізоелектричну точку, у порівнянні з ОКА209 і ОКА161. Це здійснюють за допомогою проектування важкого ланцюга у порівнянні з каркасом УНІ послідовності важкого ланцюга зародкової лінії КЗНМ1-3701.
І00233| Нб конструюють, повторно "гуманізуючи" послідовність важкого ланцюга (у порівнянні з ОКА209 і ОКА161), таким чином, щоб одержати нижчу ізоелектричну точку, у порівнянні з ОКМА209 ії ОКАТ161. Іншими словами, початкова послідовність, яку використовують для конструювання Нб, є послідовністю зародкової лінії замість попередньо гуманізованої послідовності. Конкретно, це здійснюють шляхом проектування важкого ланцюга з використанням каркаса УНЗ послідовності важкого ланцюга ІЗНМ3-21701. (00234) ІЗ містить 6 точкових мутацій, у порівнянні з 1, де КМ/ мутував (тобто, містить заміну залишку з позитивним зарядом, К на І) до ГГ (використовують І, оскільки ГГ. частіше зустрічається в послідовності зародкової лінії, ніж І ММ) і частина ділянки У капа (Кк) (ОТ; ЗЕО
ІО МО: 252) замінена на послідовність КА (МЕЇК; ЗЕО ІЮ МО: 253). Ук4 представляє ділянку УК з кращою відповідністю, що базується на послідовності Стіз-7 Н СОКЗ. Див. Фіг. 6. Знову, мутації були здійснені тільки у каркасній ділянці, і введені нові залишки були перевірені на присутність в такому ж положенні в послідовності зародкової лінії, щоб уникнути ризику імуногенності. (00235) І 4 конструюють, повторно "гуманізуючи" послідовність легкого ланцюга (у порівнянні з ОКА209 і ОКАТ161) у такий спосіб, щоб одержати нижчу ізоелектричну точку, у порівнянні з рКА209 і ОКАТ161. 14 повторно гуманізують, використовуючи каркас УКЗ послідовності легкого ланцюга ЗКМ3-11701 як шаблон. (00236) Очікується, що всі нові легкі і важкі ланцюги матимуть нижчу ізоелектричну точку, на базі теоретичних обчислень. Вектор МТІ (Іпмігодеп) використовують для полегшення з'єднання послідовностей (послідовності приєднані). Послідовності зародкової лінії одержують із веб- сайта НЦБІ (пер:/Лумлу. побі.піт.пій.дом/дріави).
І00237| Варіанти конструюють таким чином, щоб вони містили замінені амінокислоти в передшарнірній ділянці молекул ЗМІР, яка з усіх інших точок зору ідентична ОКА209 і ОКА161.
Передшарнірна ділянка являє собою коротку послідовність амінокислот, яка сполучає домен зв'язування з шарнірною ділянкою, наприклад, може бути результатом додавання рестрикційного сайта в кодуючу нуклеотидну послідовність.
І00238| Був одержаний варіант реалізації, що містить заміну послідовності ККТ в передшарнірній ділянці ОКА209 555 за допомогою ПЛР мутагенезу. Це було зроблено навмисно, щоб видалити два позитивно заряджених залишки (аргінін). Нами експериментально
Зо проілюстровано, що така модифікація транслюється у зниження ізоелектричної точки білка.
Даний конструкт як і раніше містить комбінацію НЗІ1 і одержав нову назву, ОКА219. За винятком видалення позитивно заряджених залишків (два залишки аргініну), така мутація 555 також вводить рестрикційний сайт ХПоЇ, що дозволяє легку збірку більш нових конструктів з варіантами ізоелектричної точки.
І00239| При використанні такого ж хвоста Ес, як і в ОКА209, наступні комбінації Н ії застосовувалися для конструювання конструктів 5МІР, з використанням стандартних методів молекулярної біології: а) НА 11 (що містить ДСА АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес; також позначений у цьому документі як ОКА222; ЗЕО ІЮ МО: 7 і 8), 6) НАЇ З (що містить Ід4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий
Ес; також позначений у цьому документі як ОКА221; 5ЕО ІЮО МО: 9 ії 10), в) НЗІЗ (що містить
Іце4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес; також позначений у цьому документі як ОКА223; 5ЕО ІЮ МО: 11 ї 12), г) Н5Г 4 (що містить 9034 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес; також позначений у цьому документі як ОКА224; 5ЕО ІЮ МО: 13 ї 14), і д) Нбі 4 (що містить ІД4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий
Ес; також позначений у цьому документі як ОКА225; ЗЕО ІЮ МО: 15 і 16). Див. Фіг. 7А і 7В. (00240) Усі зазначені конструкти були трансфіковані у клітини НЕК, з метою генерації білка в дослідженнях зв'язування іп міо. Усі конструкти експресували бажаний білок, окрім конструкта
ОВА225, який не виявляв видимої експресії. Усі інші конструкти (ї) зв'язувалися з СОЗ різною мірою (ОКА222 продемонстрував дещо краще зв'язування) та (її) мали нижче значення ізоелектричної точки, ніж батьківська молекула, ОКА209. Виміряні значення ізоелектричної точки наведені в Табл. 4.
Таблиця 4
Виміряні значення ізоелектричної точки ізоелектричної точки о ОовАгОЯ | -(М ... 90 щ
Таблиця 4
Виміряні значення ізоелектричної точки ізоелектричної точки
ОрвАагг4 | -:/ 68 Кг
І00241| ОКА219, ОКА221, ОКА222, ОКА223 і ОМКА224 усі інгібували змішані реакції лімфоцитів людини (ЗРЛ; дані не наведені), причому ступінь інгібування корелює з їх виміряною здатністю зв'язуватися із СОЗ. (00242) ОВА219 (НЗ 11 1904 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес; ЗЕО ІО МО: 5 і 6) і ОКА222 (5ЕО ІЮ
МО: 7 і 8) зберігають зв'язування із СЮОЗ, а також мають нижчу виміряну ізоелектричну точку, причому їх додатково клонують у вектор рРЕЕ12.4, що кодує інший хвіст Ес (Ід4 АА М297А), щоб генерувати два додаткових конструкти, - ОКМА233 (НЗІ 1; ЗЕО ІЮО МО: 17 і 18) і ОКА234 (НА 1;
ЗЕО ІЮО МО: 19 ії 20), відповідно. Додатково, ОКА219 і ОКА222 клонували у вектор рЕЕ12.4, з метою експресії в СНО, і вони одержали назву ОКА228 і ОКА229, відповідно. По суті, ОКА219 є рівноцінним ЮОКА228, і ОКА222 є рівноцінним ЮОКА229. Усі конструкти (ОНА228, ОВА229, рюеАг33 і ОКА234) згодом трансфікують у клітини СНО, щоб генерувати білки для дослідження зв'язування, характеристики білка і вивчення ФК. Див. Фіг. 8.
І00243| Білки очищують із супернатанта клітин афінною хроматографією на Білку А, з використанням системи ВЕРХ АКТА Ритгійег. Заздалегідь заповнені колонки РОКО5 А (І їе
Тесппоодієз) використовують для препаратів іп міїго, і заздалегідь заповнені колонки Білка А
МарзЗиКе (СЕ Неакйсаге) використовують для матеріалу іп мімо. Зразки завантажують у присутності ФБР та елююють цитратним буфером. Елюенти нейтралізують буфером ТРІС. (00244) Капілярне ізоелектричне фокусування здійснюють на приладі ВесКтап РА 800 і використовують для визначення ізоелектричної точки (рі) очищених білків. Аналіз проводять у відповідності до стандартного протоколу ВесКтап СІЕР. Зразки готують в З М розчині сечовини у гелі СІЕЕ (ВесКтап), з додаванням амфолітів РПпаптауюе 3-10 (Неайрсаге СЕ), катодних і анодних стабілізаторів та синтетичних маркерів ізоелектричної точки пептиду (ВесКтап). Зразки вводять у нейтральний капіляр (ВесКітап), а потім фокусують шляхом занурення капілярного входу в розчині аноліту, виходу в розчин католіту, з підведенням електричного потенціалу 25 кВ через капіляр протягом 15 хвилин. Після фокусування, зразок мобілізують хімічними засобами, щоб пропустити всі розділені компоненти крізь детектор з фіксованою довжиною хвилі, що вимірює оптичну густину на довжині хвилі 280 нм. Ізоелектричну точку (рі) обчислюють для всіх зразків на базі стандартної кривої, побудованої з урахуванням результатів для синтетичних
Зо маркерів ізоелектричної точки пептиду. Див. Фіг. 9-11. Конструкти містили наступні виміряні значення ізоелектричної точки: ОКА228-8,4; ОКА229-7,5; ЮОКА233-8,6; ОКА234-8,0, тоді як
ОКА161-9,2 і ОКА209-8,8. Таким чином, усі варіанти ізоелектричної точки, які експресувалися, мали нижчу ізоелектричну точкку ніж відповідні батьківські конструкти ОКА161 або ОКА209.
ПРИКЛАД 2: МОЛЕКУЛИ АНТИ-СОЗ ЗМІР ЗВ'ЯЗУЮТЬСЯ ІЗ Т-КЛІТИНАМИ (00245) Моноядерні клітини периферичної крові людини (МЯПК) виділяють із свіжої суцільної крові із застосуванням стандартного центрифугування градієнта щільності і тричі промивають
ФБР, що містить 0,2 95 альбуміну телячої сироватки. Клітинами вкривають 96-лункові планшети з О-дном із щільністю 200 000 МЯПК/лунку та вводять мітку за допомогою 50 мкл антитіл в нМ концентрації, як проілюстровано на Фіг. 12, протягом 30 хвилин на льоду. Планшети тричі промивають і вводять мітку протягом 30 хвилин з використанням 50 мкл коктейлю антитіла, що містить оптимальні концентрації анти-СО5-АРС плюс козиний К(аб)2 анти-людський Ідс Ес-РЕ.
Планшети тричі промивають і фіксують в 120 мкл 1 95 параформальдегіду в ФБР, при 4 С протягом ночі. Усі цикли інкубації антитіла і промивання виконують на льоду, з холодним ФБР, 0,2 96 АТС, 2 нМ ЕДТА. Зразки аналізують за допомогою протокового цитометра ВО І ЗКІЇ. ІЗ кожної лунки відбирають 60 мкл. Зібрані зразки аналізують з використанням програмного забезпечення Ріом/о шляхом відкриття мембранного каналу на Т-клітинах (СТЕ проти натрію хлориду/натрію цитрату, клітини СО5ж). Середня інтенсивність флуоресценції (СІФ) на каналі
РЕ проілюстрована на графіку. ОКА227 5МІР використовується тільки як контроль і не містить
СОЗ або домену зв'язування з Т-клітинами, а також не модифікований для зниження ізоелектричної точки. Див. Фіг. 12. Усі перевірені варіанти ізоелектричної точки зв'язувалися із
СО3, причому ОКА228 і ОКА229 зберігали активність зв'язування, високою мірою подібну до їх батьківських конструктів.
ПРИКЛАД 3: МОЛЕКУЛИ АНТИ-СОЗ ЗМІР ЗІ ЗНИЖЕНОЮ ІЗОЕЛЕКТРИЧНОЮ ТОЧКОЮ
КРАЩЕ ЕКСПРЕСУЮТЬСЯ В КЛІТИНАХ СНО
(00246) Ексклюзійна хроматографія: ексклюзійну хроматографію використовують для оцінки вмісту високомолекулярного агрегату очищених білків. Система ВЕРХ являє собою серію
Адіїепі 1200, обладнану чвертковим насосом, дегазатором розчинника, діодно-матричним детектором і аутосемплером з контролем температури. Колонку Тозхопй ТеКаєї! (зЗ000О5МУХІ, врівноважену в буфері аналізу, що містить 200 мМ калію фосфату і 250 мм калію хлориду, рН 7,2, використовують для хроматографічного розділення. Швидкість потоку розчинника становить 1 мл/хв, і маса ін'єкції розчинника становить 50 мкг. Вихід колонки контролюють за допомогою діодно-матричного детектора Адіїепі на довжині хвилі 280 нм. (00247| НЛО-ПАГЕ: електрофорез на денатурувальному поліакриламідному гелі натрію лаурилсульфату (НЛО-ПАГЕ) застосовують для оцінки цілісності очищених білків. Зразки готують за допомогою буфера для зразків Момех (Іпмігодеп) і нагрівають до 85" С, витримуючи за цієї температури протягом З хвилин, щоб гарантувати повну денатурацію до завантаження на 4-20 95 гель Трис-гліцину Момех (Іпийгодеп). Зразки необов'язково відновлюють, додаючи відновлювальний агент Момех перед стадією нагрівання. Білки мобілізують і розділяють, застосовуючи 125 В на гелі протягом 110 хвилин у камері для електрофорезу, заповненій буфером Трис-гліцин (Іпмйгодеп, з 10Х запасного розчину). Смуги білка візуалізують фарбуванням ЗітріуВіше Зате Зіаійп (Іпмйгодеп). Див. Фіг. 13-14. Перевірені варіанти ізоелектричної точки продемонстрували зменшення відсікання, у порівнянні з батьківською молекулою ОКА161.
І00248| Капілярний електрофорез у присутності натрію лаурилсульфату (КЕ-НЛС):
Капілярний електрофорез в НЛС здійснюють на приладі ВесКітап РА 800 і використовують для кількісного визначення вмісту низькомолекулярного відсікання очищених білків. Зразки готують у концентрації 1 мг/мл у 5095 буфері для зразків НЛО (ВесКтап) і нагрівають до 85" С, витримуючи за цієї температури протягом З хвилин, щоб гарантувати повну денатурацію до проведення аналізу. Зразки електрокінетично вводять (10 кВ протягом 20 секунд) у капіляр із кварцового скла без покриття, заповнений буфером гелю НЛО (ВесКтап), і розділяють, застосовуючи напругу 15 кВ через капіляр (зворотна полярність), протягом 30 хвилин. Оптичну
Зо густину на довжині хвилі 220 нм і 280 нм вимірюють у вікні детектора. Див. Фіг. 15-16. Це показує, що якість білка варіантів ізоелектричної точки є вищою, ніж батьківської молекули, наприклад, внаслідок нижчого очевидного протеолізу, що в цьому документі іноді має назву "відсікання".
ПРИКЛАД 4: ВАРІАНТИ ІЗОЕЛЕКТРИЧНОЇ ТОЧКИ МОЛЕКУЛ АНТИ-СОЗ 5МІР
ДЕМОНСТРУЮТЬ ЗБІЛЬШЕНИЙ ПЕРІОД НАПІВВИВЕДЕННЯ
І00249| Самкам мишей ВАЇ В;/с у точці часу 0 вводять внутрішньовенною (в/в) ін'єкцією 200 мкл ФБР, що містить 200 мкг ОКА234 або ОКА233. Трьом мишам в кожній групі здійснюють ін'єкцію у кожній точці часу. В анестезованих мишей відбирають кров пункцією серця у зазначених точках часу після ін'єкції і сироватку відокремлюють, як розкрито нижче.
Концентрації ОКА234 і ЮОКА233 у сироватці визначають з використанням твердофазного імуноферментного аналізу (ТІФА). Фармакокінетичні параметри диспозиції для кожного білка оцінюють некомпартментальним аналізом за допомогою програмного забезпечення М/іпМопіїп тм
Ргоїеззіопаї! (версія 5.3), застосовуючи попередньо компільовану модель 201 для в/в введення болюсу і рідкісного відбору проб. (002501 У точці часу 0 мишам вводять в/в ін'єкцією 200 мкл ФБР, що містить 200 пг (-10 мг/кг) рюкА2г33 або ОКА234. Трьом мишам у кожній групі здійснюють ін'єкції у кожній точці часу. У анестезованих мишей відбирають кров пункцією серця, сироватку збирають в 1-15 хвилин, і через 2, 6, 24, 48, 72, 96, 168, 336 і 504 години після ін'єкції. Концентрацію сироватки для кожного білка визначають, використовуючи специфічний сандвічевий ТІФА. Результати виражають, як середню концентрацію сироватки (г/мл) ї стандартне відхилення в часі. Дані наведені в лінійному (А) і логарифмічному (В) форматі. Див. Фіг. 17. (00251) Анті-лікарські антитіла (АЛА) знаходять за допомогою сандвічевого ТІФА, з використанням планшетів, вкритих ЮОКА161 (оригінальна форма ОКА233 і ОКА234), щоб захопити ПЕКЛА, і анти-мишиним Ідс (На )-пероксидазою хріну (ПХ), щоб знайти зв'язані АДА.
Кількість зв'язаних комплексів вимірюють, використовуючи субстрат пероксидази, із зчитуванням результатів за допомогою пристрою для зчитування флуоресценції планшетів.
Результати виражають, як середні одиниці флуоресценції (ОФ) проти розведення сироватки.
Рівні АЛА явно спостерігалися через 504 години для ОКА233, з можливими низькими рівнями, починаючи з 336 годин; однак АЛА, схоже, відсутні в будь-якому зі зразків ОКА234 (дані не 60 наведені).
(00252) Середню концентрацію в сироватці проти профілю часу наносять на графік для всіх точок часу ОКА233 ФК з даними і без даних для 504 годин. Концентрація сироватки проти профілю часу для ОКА234 проілюстрована на Фіг. 18С. Результати виражають, як спостережуваний набір даних і передбачені значення, обчислені за допомогою програмного забезпечення М/пМопі іп мМ. Значення Кза і скоректовані значення К5д визначають придатність статистики апроксимації для фази термінальної елімінації, до і після корекції для численних точок, використовуваних з метою оцінки НІ. І атбраа 7. Приблизний період напіввиведення для
РКА233 становить 95 годин з використанням тільки точок часу, без знайдених рівнів анти- лікарських антитіл, і 84 години для ОКА234. Див. Фіг. 18.
Ї00253| Оцінка ФК за даними програми УмМіпМопііїп ов табличному форматі: фармакокінетичний аналіз здійснюють за допомогою програмного забезпечення М/іпМопіїп тм (версія 5.3), застосовуючи некомпартментальний аналіз із використанням рідкісного відбору проб і попередньо компільованої моделі 201 для в/в введення болюсу з рівномірним зважуванням. Площу під кривою (АС) концентрація у сироватці-час від точки часу 0 до останньої вимірної концентрації (Таз) оцінюють з використанням лінійного методу трапецій із лінійно/логарифмічним способом обчислення інтерполяції. Оцінюють наступні фармакокінетичні параметри диспозиції: максимальна спостережувана концентрація в сироватці (Стах), концентрація в точці останньої вимірної концентрації (Сіає), час досягнення максимальної спостережуваної концентрації в сироватці (Птах), очевидний період термінального елімінаційного напіввиведення (НІ лямбда 7), площа під кривою часу введення дози до останньої вимірної концентрації (АШОСаї), АОС з моменту введення дози із часом, екстрапольованим до нескінченності (АОСІМЕ об5), кліренс із сироватки (Сі обр5), об'єм розподілу, що базується на термінальній фазі (М7 об5) і середній час утримання (СЧУ). Див.
Фіг. 19 і 20. Цей Приклад ілюструє, що перевірені варіанти ізоелектричної точки демонструють довший період напіввиведення з сироватки іп мімо і повільніший кліренс у мишей, у порівнянні з батьківською молекулою, ОКА161.
ПРИКЛАД 5: БІСПЕЦИФІЧНІ МОЛЕКУЛИ ГОМОДИМЕРА АНТИ-СОЗ ТА АНТИ-РОМА
І00254| Біспецифічні гомодимери, що зв'язуються із СОЗ і РОМА, конструюють, використовуючи стандартні методи. Зазначені конструкти, 150249, 150250, 150251, 50252,
Зо 50295, 150296, Т5С301 і 150302 розкриті у Табл. 5. Вставка М-кінцевого домену зв'язування із «СЕМ здійснюється шляхом розщеплення батьківського шаблону і вставки 5сЕм за допомогою будь-якого рестрикційного ферменту Ніпайй ї ХпоїЇ або Адеї і ХпоїЇ, причому бажані фрагменти ідентифікують та виділяють очищенням на агарозному гелі, і лігування. Вставку С-кінцевого домену зв'язування із 5сЕм здійснюють за допомогою розщеплення батьківського шаблону і вставки 5сЕм за допомогою рестрикційних ферментів ЕсоКІ ї Моїї, причому бажані фрагменти ідентифікують і виділяють очищенням на агарозному гелі, і лігування.
Таблиця 5
Послідовності і компоненти зв'язувального поліпептиду 5сЕм-Ес-ОВА222 всЕм ЗЕО ІЮ МО: 57 амінокислота (ак вс м-Ес-ОВАг22 5сгм, з лінкером НВ1 ЗЕО ІЮ МО: 59 (ак) 5сЕм-Ес-ОВАг22 всем, з лінкером НВЗ ЗЕО ІЮ МО: 61 (ак) вс м-Ес-ОВАг22 5сгм, з лінкером НОЇ ЗЕО ІЮ МО: 63 (ак) вс м-Ео-ОВАг22 вегм, з лінкером НО ЗЕО ІЮ МО: 65 (ак) вс м-Ес-ОВАг22 5сгм, з лінкером НУ4 ЗЕО ІЮ МО: 67 (ак) 5сЕм-Ео-ОВАг22 в5егм, з лінкером НІОБ5 ЗЕО ІЮ МО: 69 (ак) 5сЕм-Ео-ОВАг22 всем, з лінкером НІ1Об ЗЕО ІЮ МО: 71 (ак)
ПРИКЛАД 6: БІСПЕЦИФІЧНІ ГОМОДИМЕРНІ МОЛЕКУЛИ - АНТИ-СОВЗ І АНТИ-КОМ
(00255) Біспецифічні молекули з гомодимерами, що зв'язуються із СОЗ і КОМ, конструюють із застосуванням стандартних методів. Зазначені конструкти, 150275, 150277, Т50278 і
Т50279 розкриті в Табл. 6. 150275 містить ланцюги МІ ії МН пи4С04, 5ЕО ІЮ МО: 187 і 188, відповідно, що є частиною домену зв'язування з КОМ. 150277, 150278 і 150279 є такими ж, як і
Т50275, за винятком мутацій/замін, наведених у Табл. 6.
Таблиця 6
Послідовності і компоненти зв'язувальних поліпептидів
Послідовність Послідовність
Назва Короткий опис нуклеїнової кислоти | амінокислот (ЗЕО ІЮ
ЗЕО І МО МО т5С275 |пи4С04 х ОВА222 пі? т5С277 |пи4С04 (АЗК О240Е) х ОБА222 пи2 т5С278 |пи4С04 (А43Т) х ОВА222 пи? т5С279 |пи4с04 (01658) х ОБА222 пи2
ПРИКЛАД 7: БІСПЕЦИФІЧНІ ГОМОДИМЕРНІ МОЛЕКУЛИ АНТИ-СОЗ І АНТИ-СО 19
І00256| Біспецифічні гомодимерні молекули, що зв'язуються як з СОЗ, так і з СО19, конструюють із застосуванням стандартних методів, наприклад, див. Публікацію РСТ
УМО2007/146968. Зазначені конструкти, Т5С233, 150234, 50235, 150240, 150241 і 150242 розкриті у Табл. 7. 50233 містить ланцюги МІ (амінокислоти 1-111 5ЕО ІЮ МО: 196) і МН (амінокислоти 128-251 5ЕО ІО МО: 196) НОЗ7, що є частиною домену зв'язування із СО19.
Таблиця 7
Послідовності і компоненти зв'язувального поліпептиду
Послідовність
Назва Короткий опис нуклеїнової Послідовність амінокислот
Р кислоти (ЗЕО І (ЗЕО Ю МО)
МО т5С129а 2 |НОЗ7 х Стів7 зсогріоп, лінкер Н75 т5С2з3 /|НОЗ7 х ОВА221 зсогріоп, лінкер Н75 т5Сеза /|НОЗ7 х ОВА222 5согріоп, лінкер НТ5 т5Сез5 /|НОЗ7 х ОВА224 зсогріоп, лінкер Н75 т5С240 |НОЗ7 х ОБА222 5согріоп, лінкер НВІ т5Се41 /|НОЗ7 х ОВА222 5согріоп, лінкер НВЗ т5Сед2 /|НОЗ7 х ОБА222 5согріоп, лінкер НОЇ
ПРИКЛАД 8: БІСПЕЦИФІЧНІ ГЕТЕРОДИМЕРНІ МОЛЕКУЛИ АНТИ-СОЗ І АНТИ-СО19
І00257| Різноманітні біспецифічні гетеродимерні молекули, що містять домен зв'язування із
С019 і домен зв'язування із СОЗ, конструюють подібно до того, як розкрито в Публікації РСТ
ММО2011/090762, здійснюючи співтрансфекцію нуклеїнових кислот, що кодують послідовності амінокислот, як зазначено у Табл. 8. Гетеродимери одержують співекспресією двох різних поліпептидних ланцюгів, причому один поліпептидний ланцюг містить домен гетеродимеризації імуноглобуліну СНІ, а інший поліпептидний ланцюг містить домен гетеродимеризації імуноглобуліну СІ.
Таблиця 8
Співтрансфекція для гетеродимерних конструктів анти-СОЗ і анти-СО 19
Позначення Домен зв'язування в кожному Конструкти, використовувані для гетеродимера гетеродимері співтрансфекції (послідовності нк і ак) . Т5С096 5ЕОІЮ МО: | |Т550125 5БЕО І МО: 50127 Стіз7 зсЕм х НОЗ7 209 1210 242 і 243 ж 502096 5ЕО ІО МО: Т50218 5ЕО ІЮ МО: т5О224 рЕА221 5сгу" х НОЗ7 209 і 210 246 і 247
Таблиця 8
Співтрансфекція для гетеродимерних конструктів анти-СОЗ і анти-СО 19
Позначення Домен зв'язування в кожному Конструкти, використовувані для гетеродимера гетеродимері співтрансфекції (послідовності нк і ак) жк 502096 5ЕО ІО МО: Т50219 5ЕЄО ІЮ МО: т50225 реЕА222 5сЕм"" х НОЗ7 209 і 210 2171218 жжж 502096 5ЕО ІО МО: 50220 5ЕО ІЮ МО: т50226 реА224 5сЕм"" х НОЗ7 209 і 210 219 і 220 ж 52049 5ЕО ІЮ МО: 50221 5ЕО ІЮ МО: т50227 НОЗ7 х ОКА221 5сЕм 207 1208 248 і 249 жк 52049 5ЕО ІЮ МО: 50222 5ЕО ІЮ МО: т5О228 НОЗ7 х ОКА222 5сЕм 207 і 208 2111222 жжж 52049 5ЕО ІЮ МО: 5223 5ЕО ІЮ МО: т50229 НОЗ7 х ОКА224 5сЕм 207 1208 2231224 " амінокислоти 1-244 5ЕО І МО: 10 «х амінокислоти 1-244 5ЕО І МО: 8 ях амінокислоти 1-247 5ЕО І МО: 14 (00258) 150049 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: НОЗ7 (анти-СО19) всЕм, шарнір
ЗСОС-Р ЇДИ! людини, СН2 да! людини, СНЗ ІДС! людини і СНІ людини. Т5С096 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: НОЗ7 (анти-СО19) зсЕм, шарнір (ДТ 5СС-Р, ІДС! СН2 людини,
Іст СНЗ і СК(УАЕ) людини. ТЗС125 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: Сті57 (анти-СО3) 5сЕм, шарнір 421 5СОС-Р людини, ІдДС1 СНО людини, ЇДС1 СНЗ людини і СНІ людини. Т5С218 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА221 (анти-СОЗ3) 5сЕм, шарнір сті 500-Р людини, ІДО1 СН2 людини, ДО1 СНЗ людини і СНІ людини. Т5С219 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА222 (анти-СО3) зсЕм, шарнір ї421 5С0-Р людини, ІдДО1 СН2 людину, ІдИ1
СНЗ людини і СНІ людини. 50220 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА224 (анти-
СО3) 5сЕм, шарнір 421 5С00-Р людини, (961 СНО людину, Ї(Д01 СНЗ людини і СНІ людини. т50221 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА221 (анти-СОЗ) зсЕм, шарнір ІДС1 ЗСС-Р людини, ЇДО1 СН2 людини, ІдДО1 СНЗ людини і СК(УАЕ) людини. 150222 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА222 (анти-СОЗ3) зсЕм, шарнір СІ 500-Р людини, (951 СНО людини,
Ідо1 СНЗ людини і СК(УАЕ) людини. Т5С223 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА224 (анти-СОЗ3) зсЕм, шарнір ІЯД01 5СОС-Р людини, (ДС1 СН2 людини, ДО1 СНЗ людини і Ск(МАЕ) людини.
ПРИКЛАД 9: ГЕТЕРОДИМЕРНІ БІСПЕЦИФІЧНІ МОЛЕКУЛИ АНТИ-СОЗ І АНТІ-РОМА (00259) Різноманітні гетеродимерні біспецифічні молекули, що містять домен зв'язування із
РЗМА і домен зв'язування із СОЗ, конструюють подібно до того, як розкрито в Публікації РСТ
ММО2011/090762, здійснюючи співтрансфекцію нуклеїнових кислот, що кодують послідовності амінокислот, як зазначено в Табл. 9. Гетеродимери одержують співекспресією двох різних поліпептидних ланцюгів, причому один поліпептидний ланцюг містить домен гетеродимеризації
СНІ імуноглобуліну, а інший поліпептидний ланцюг містить домен гетеродимеризації імуноглобуліну Сі. Деякі домени зв'язування із РЄМА розкриті в Публікації РОСТ
МО2011/090761.
Таблиця 9
Співтрансфекція для конструктів гетеродимерів анти-СОЗ і анти-РОМА гетеродимера гетеродимері співтрансфекції (послідовності нк і ак) 107-1А4 МІ -УНЯ2 см" 2111212 217 і 218 рвАг22 5сгУ" 215 і 216 2211222 5сЕми" х ОКА222 5сЕм" 221 і 228 225 і 226 107-1А4 МІ-МНЯ всгУ" 213 і 214 217 і 218 " амінокислоти 1-244 5ЕО ІЮ МО: 8 " амінокислоти 1-243 5ЕО ІЮ МО: 216 -ежамінокислоти 1-243 БЕО І МО: 226 00260) "Гуманізований 107-1А4 МІ-МНЯ? 5сЕм" і "гуманізований 107-1А4 МІ-МНЯЇ в5сЕу" являють собою гуманізовані 5сСЕм, що базуються на моноклональному анти-людському-РОМА антитілі 107-1А4, і також розкриті в Публікації РСТ УМО2011/090761. "Гуманізований 107-1А4 МІ -
МНЯ2 5егУ" і "гуманізований 107-1А4 МІ -МНЯ!1 5сЕу" відповідають амінокислотам 1-243 5ЕО ІЮ
МО: 216 і 226, відповідно. (00261| Т5С192 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: гуманізований 107-1А4 (анти-
РБЗМА) МІ-МНЯ?2 5сЕм, шарнір (ДТ 5СО-Р людини, (901 СНО людини, Д01 СНЗ людини і
Ск(УАЕ) людини. Т5С195 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: гуманізований 107-1А4 (анти-РОМА) МІ -«МНЯ2 5сЕм, шарнір (ДТ 500-Р людини, І(ДО1 СНО людини, ЇДС1 СНЗ людини і
СНІ людини. Т5С193 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: гуманізований 107-1А4 (анти-
РБЗМА) МІ-МНЯ! 5сЕм, шарнір (ДТ 5СО-Р людини, (901 СНО людини, Д01 СНЗ людини і
СК(УАЕ) людини. (00262) Т50219 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА222 (анти-СОЗ) 5сЕм, шарнір
Ідс21 500-Р людини, (Д01 СН2 людини, (ДС1 СНЗ людини і СНІ людини. Т5С0222 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: ОКА222 (анти-СОЗ3) зсЕм, шарнір ІЯД01 5СО-Р людини, Іїдс1 СН2 людини, ЇДО1 СНЗ людини і СК(ХАЕ) людини. Т5С254 містить, від аміно-кінця до карбокси-кінця: гуманізований 107-144 (анти-РОМА) МІ-МНЯ! 5сЕм, шарнір 4021 5СО-Р людини, ІдСі СНнаг людини, ЇДО1 СНЗ людини, лінкер і СНІ людини. Т5С258 містить, від аміно-кінця до карбокси- кінця: ОКА222 (анти-СОЗ3) 5сЕм, шарнір (Д201 5СО-Р людини, (961 СНО людини, їдсСі СнЗ людини, лінкер ії СК(УАЕ) людини.
ПРИКЛАД 10: ЗАЛЕЖНА ВІД МІШЕНІ ПРОЛІФЕРАЦІЯ ПОЛІПЕПТИДОМ Т-КЛІТИН ПІД ДІЄЮ
ГЕТЕРОДИМЕРІВ І ГОМОДИМЕРІВ, НАЦІЛЕНИХ НА С019
І00263| З метою порівняння ефективності різних гетеродимерів біспецифічних молекул поліпептиду з точки зору індукції залежної від мішені активації і проліферації Т-клітин, порівнювали три різних гомодимерних біспецифічних молекули (Т5С129а, 150233 і 50234 (ЗЕО ІО МО: 245, 196 і 198, відповідно)) із загальним доменом зв'язування анти-СО19 (НОЗ7) і трьома різними доменами зв'язування анти-СОЗ (Стіз/ для Т5С129а, домен зв'язування 5сЕм
Ко) від ОКА221 (амінокислоти 1-244 5ЕБО ІЮ МО: 10) для Т5С233, домен зв'язування 5сЕм від рКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕО ІЮО МО: 8) для Т5С0234). Додатково порівнювали три різних гетеродимерних біспецифічних молекули (150127, Т50227, Т50228) із трьома різними доменами зв'язування анти-СЮОЗ (Стів7 для Т5С127, домен зв'язування 5сЕм від ОКА221 (амінокислоти 1-244 5БО І МО: 10) для 150227 і домен зв'язування 5сЕм від ОКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕО ІЮ МО: 8) для 150228).
І00264| Клітини Дауді лімфоми Беркітта (СО0О19ж-4) одержують з Американської колекції типових культур (АКТК, Манасас, Вірджинія) і культивують відповідно до доданого протоколу.
Моноядерні клітини периферичної крові (МЯПК) виділяють з крові людини з використанням стандартних градієнтів фіколу. Виділені клітини промивають сольовим буфером. Т-клітини додатково виділяють з МЯПК за допомогою набору для виділення Т-клітин із ванною Міпепуї
Віоїес (Вегді5сп СіІадрасі, Німеччина), з використанням протоколу виробника.
І00265| Проліферацію оцінюють шляхом введення мітки в популяції виділених Т-клітин за допомогою карбоксифлуоресцеїн діацетат сукцинімідильного ефіру (КФСЕ). Міченими КФСЕ Т- клітинами вкривають 96-лункові планшети з О-дном із щільністю Т-клітин 100 О0б/лунку, при щільності пухлинних клітин 33 О00/лунку, щоб забезпечити співвідношення Т-клітин до пухлинних клітин на рівні близько 3:11. Досліджувані молекули в концентраціях, що варіюють від 1 НМ до 5 фФМ, додають до сумішей клітин у загальній кількості 200 мкл/лунку в середовищі
ЕРМІ 1640, що містить 1095 людської або телячої сироватки, натрію піруват і замінні амінокислоти. Планшети інкубують за 377 С, 595 СО» у зволожених інкубаторах. Через З дні клітини мітять антитілами для аналізу методом протокової цитометрії. Клітини мітять і промивають у первинних планшетах, щоб мінімізувати втрати клітин у ході перенесення, і весь процес введення мітки здійснюють в сольовому буфері, що містить 0,2 95 альбуміну телячої сироватки. Спочатку клітини попередньо інкубують із 100 мкг/мл дб людини за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Згодом, клітини інкубують із сумішшю (загальний об'єм 50 мкл) з наступними міченими барвником антитілами: СО5-РЕ, СО4-АРС, СО8-тихоокеанський блакитний, СО25-РЕ-Су/, а також 7-аміноактиноміцин ЮО (далі 7ААЮ) протягом 40 хвилин.
Планшети двічі промивають, ресуспендують в об'ємах від 80 до 120 мкл і негайно аналізують на протоковому цитометрі ВО І ЗК, щоб одержати 80 95 вмісту кожної лунки. Файли зразків аналізують за допомогою програмного забезпечення Ріомл)о для обчислення відсотку і кількості клітин, для яких відбувся щонайменше один поділ клітини, у відповідності до їх профілю КФСЕ, шляхом відкриття мембранного каналу послідовно на активованих, живих Т-клітинах СЮО4набо
СО84(7ААр-, СО05-0025-СО44або 7ААО-СО5-С025-С08, відповідно). Середні значення і середнє відхилення обчислюють за допомогою програмного забезпечення Місгозой Ехсеї.
Графіки будують за допомогою Місгозой Ехсеї або сгарпрай Ргізт.
І00266| Аналіз популяцій живих СО4-жі СОв-з клітин Дауді, оброблених суцільними Т- клітинами, виявив значне збільшення як загальної кількості клітин, так і відсотка клітин, що розмножуються, у присутності клітин Дауді, що показують цільовий антиген СО19 (Фіг. 21 і 22).
І00267| У разі гомодимерних біспецифічних поліпептидів (Т5С129а, 50233, Т50234), порівнювали проліферацію між клітинами СО4-і СОв8-(Фіг. 21). Проліферація, індукована
Т5С129а і 150234, була порівнянною для клітин СО4-і СО8-(Фіг. 21), наводячи на думку про те,
Зо що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування анти-СОЗ зсЕм від ОКА222 володіє по суті рівноцінною активністю відносно батьківського домену зв'язування з Стгіз7. Профіль проліферації Т-клітин, індукованої 50233, дещо відрізнявся для Т5С0129а і Т5С0234, із зменшеним індукуванням проліферації СО4-(Фіг. 21А) і дещо збільшеним індукуванням проліферації СОв(Фіг. 2188). Це наводить на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування анти-СОЗ 5сЕм від ОКА221 не є повністю еквівалентним батьківському домену зв'язування з Сті57, з точки зору активності.
І00268| У разі гетеродимерних біспецифічних поліпептидів (532127, 150227, Т50228), проліферація була вищою для Т-клітин СОв'ж, ніж для Т-клітин СО4-у присутності клітин Дауді (Фіг. 22). Проліферація, індукована 50127 і 750228, була порівняною для клітин СО4ч-і
Сов (Фіг. 22), наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування анти-СОЗ 5сЕм від ЮОКА222 володіє активністю, по суті рівноцінною батьківському домену зв'язування з Стіз7. Профіль проліферації Т-клітин, індукованої 52227, дещо відрізнявся від
Т5С127 ії Т50228, із зменшеним індукуванням проліферації СО4-іі порівнянним індукуванням проліферації СОдж. Знову, це наводить на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування анти-СОЗ 5сЕм від ОКА221 не є повністю еквівалентним батьківському домену зв'язування з Сті57, з точки зору активності.
ПРИКЛАД 11: ПЕРЕНАПРАВЛЕННЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТІ Т-КЛІТИН ПОЛІПЕПГИДНИМИ
ГЕТЕРОДИМЕРАМИ І ГОМОДИМЕРАМИ, НАЦІЛЕНИМИ НА СО19
І00269| З метою порівняння ефективності різних гетеродимерів біспецифічних молекул поліпептиду з точки зору індукування залежної від мішені цитотоксичності Т-клітин, порівнювали три різних гомодимерних біспецифічних молекули (Т5С129а, 150233 і 150234 (5ЕО ІЮ МО: 245, 196 їі 198, відповідно)) із загальним доменом зв'язування анти-СО19 (НОЗ7) і трьома різними доменами зв'язування анти-СОЗ (Стіз/ для Т5С129а, домен зв'язування 5сЕм від ОКА221 (амінокислоти 1-244 5ЕБЕО І МО: 10) для Т50233, домен зв'язування 5сЕм від ЮОКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕО ІЮО МО: 8) для Т5С234)). Додатково, також порівнювалися три різних гетеродимерних біспецифічних молекули (150127, 150227, Т50228), із трьома різними доменами зв'язування анти-СЮОЗ (Стів7 для Т5С127, домен зв'язування 5сЕм від ОКА221 (амінокислоти 1-244 5ЕО І МО: 10) для Т50227, і домен зв'язування 5сЕм від ОКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕО ІЮ МО: 8) для 150228).
І002701| Клітини Дауді лімфоми Беркітта (СО19-) одержують з АКТК (Манасас, Вірджинія) і культивують відповідно до доданого протоколу виробника. Моноядерні клітини периферичної крові людини (МЯПК) виділяють із свіжої суцільної крові із застосуванням стандартних градієнтів фіколу та промивають в сольовому буфері. Т-клітини додатково виділяють з МЯПК за допомогою набору для виділення Т-клітин із ванною Мінепуії Віоїес (Вегдізс! СІадрасн,
Німеччина), з використанням протоколу виробника.
І00271| Цитотоксичність оцінюють за вивільненням ?'Ст. Приблизно 5х106 клітин Дауді обробляють 0,3 мКі "Сг та інкубують протягом 75 хвилин за 37" С. Через 75 хвилин клітини тричі промивають середовищем (КРМІН1Т0 95 сироватки телячого ембріона) і ресуспендують в 11,5 мл середовища. 50 мкл одержаної суспензії вміщують до кожної лунки 96-лункових О- подібних планшетів (близько 20 000 клітин/лунку). Біспецифічні молекули в концентраціях від 500 пМ до 0,1 пМ додають до клітин Дауді, доводячи загальний об'єм до 100 мкл/лунку. Клітини- мішені інкубують за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Після цього додають 100 мкл виділених Т-клітин (близько 200 000), щоб одержати співвідношення Т-клітин до клітин-мішеней на рівні 10:11. 50 мкл 0,8 95 МР-40 додають до контрольної лунки, що містить клітини-мішені, залишають на 15 хвилин, і далі додають по 100 мкл середовища, щоб забезпечити контроль загального лізису.
І00272| Планшети інкубують протягом 4 годин, потім центрифугують при 1500 об/хв протягом З хвилин, і 25 мкл супернатанта переносять із кожної лунки у відповідну лунку 96- лункового планшету для зразків Гита. Планшетам для зразків дають висохнути на повітрі під безпечною хімічною витяжкою протягом 18 годин, після чого зчитують радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику з використанням стандартного протоколу. 00273) Аналіз даних цитотоксичності показав цитотоксичність Т-клітин, що спрямовується клітинами Дауді, у присутності Т-клітин і націлених біспецифічних молекул анти-СО19 (фіг. 23).
І00274| У разі гомодимерних біспецифічних поліпептидів (Т5С129а, 750233, Т5С234), спостережувана цитотоксичність була порівнянною для Т5С129а і Т5С0234 (Фіг. 23А), наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки ОКА222 володіє рівноцінною активністю із батьківським доменом зв'язування з Сті57. Незначне зменшення цитотоксичності спостерігалося для 150233, наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки ОКА221 володіє меншою активністю, ніж батьківський домен зв'язування Стів 7. 00275) У разі гетеродимерних біспецифічних поліпептидів (532127, 150227, Т50228), спостережувана цитотоксичність була порівнянною для Т5С127 і 150228 (Фіг. 238), наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування ОКА222 5сЕм володіє рівноцінною активністю із батьківським доменом зв'язування з Стіб57. Незначне зменшення цитотоксичності спостерігалося для 150227, наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування ОКА221 5сЕм володіє меншою активністю, ніж батьківський домен зв'язування Стгів7.
ПРИКЛАД 12: ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ Т-КЛІТИН, ПЕРЕНАПРАВЛЕНА ПОЛІПЕПТИДНИМИ
ГОМОДИМЕРАМИ, НАЦІЛЕНИМИ НА КОМ
І00276| Для порівняння ефективності різних гетеродимерних біспецифічних молекул поліпептиду з точки зору індукування цитотоксичності Т-клітин, залежної від мішені, порівнюють чотири різних гомодимерних біспецифічних молекули (150275, 150277, 150278 і 150279) із спільним доменом зв'язування анти-СОЗ (домен зв'язування 5сЕм від ОКА222 (амінокислоти 1- 244 5ЕО ІО МО: 8)) і чотирма варіантами одного і того ж домену зв'язування анти-ВОМ (пи4С04 5СЕм для Т5С275, пи4С04 5сЕм (А43К/О240Е) для 150277, пи4С04 5сЕм (А43Т) для Т5С0278 і пи4С04 5сЕм (0 165К) для Т5С0279).
І00277| Клітини раку молочної залози МОА-МВ-453 (КОМ) одержують в АКТК (Манасас,
Вірджинія) і культивують відповідно до протоколу, запропонованого АКТК. Моноядерні клітини периферичної крові людини (МЯПК) виділяють із свіжої суцільної крові людини із застосуванням стандартних градієнтів фіколу і промивають у сольовому буфері. Т-клітини додатково виділяють із МЯПК за допомогою набору для виділення Т-клітин із ванною Мійепуї Віоїес (Вегдіб5сп
СІадрасі, Німеччина), використовуючи протокол виробника. (00278) Цитотоксичність оцінюють за вивільненнюям?"Сг. Приблизно 5х106 клітин Дауді обробляють 0,3 мКі "Сг та інкубують протягом 75 хвилин за 37" С. Через 75 хвилин клітини тричі промивають середовищем (КРМІ-10 95 сироватки телячого ембріона) і ресуспендують у 11,5 мл середовища. 50 мкл одержаної суспензії вміщують до кожної лунки 96-лункових О- подібних планшетів (близько 20 000 клітин/лунку). Біспецифічні молекули в концентраціях від 10
НМ до 0,005 ФМ додають до клітин Дауді, доводячи загальний об'єм до 100 мкл/лунку. Клітини- мішені інкубують за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Далі додають 100 мкл виділених 60 Т-клітин (близько 100 000), щоб одержати співвідношення Т-клітин до клітин-мішеней 5:1. 50 мкл
0,895 МР-40 додають до контрольної лунки, що містить клітини-мішені, залишають на 15 хвилин, і далі додають по 100 мкл середовища, щоб забезпечити повний контроль лізису.
І00279| Планшети інкубують протягом 24 годин, потім центрифугують при 1500 об/хв протягом З хвилин, і 25 мкл супернатанта з кожної лунки переносять до відповідної лунки 96- лункового планшету для зразків Гита. Планшетам для зразків дають висохнути на повітрі під безпечною хімічною витяжкою протягом 18 годин, після чого зчитують радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику з використанням стандартного протоколу.
І00280| Аналіз даних цитотоксичності продемонстрував цитотоксичність Т-клітин, що направляється клітинами МОА-МВ-453, у присутності Т-клітин і націлених біспецифічних молекул анти-КОМ (Фіг. 24).
І00281| У разі гомодимерних біспецифічних поліпептидів (150275, 150277, Т50278 і
Т50279), спостережувана цитотоксичність загалом була порівняною (Фіг. 24), наводячи на думку про те, що мутації в межах домену зв'язування з ОКМ196 не впливають значно на загальну активність. Однак, дещо нижчий рівень максимального лізису спостерігається для
Т502278, у порівнянні з трьома іншими варіантами (Фіг. 24). Максимальний лізис спостерігається при концентраціях 10 пМ і 10 нМ.
ПРИКЛАД 13: ЗВ'ЯЗУВАННЯ ГЕТЕРОДИМЕРІВ І ГОМОДИМЕРІВ БІСПЕЦІФІЧНОГО
ПОЛІПЕПТИДУ З Т-КЛІТИНАМИ
ІЇ00282| Для порівняння ефективності молекул біспецифічного поліпептиду, що демонструють варіант ізоелектричної точки домену зв'язування із СОЗ (5сЕм знайдений в
ОрКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕБО ІО МО: 8)) при зв'язуванні з Т-клітинами, характеристики зв'язування на клітині гетеродимера біспецифічного поліпептиду анти-СО19 х анти-СО3,
Т50228 (як розкрито в Прикладі 8, Табл. 8), порівнюють з характеристиками гомодимера біспецифічного поліпептиду анти-РЗМА х анти-СОЗ 7502249 (як розкрито в Прикладі 5, Табл. 5) у двох незалежних експериментах. 00283) Клітини Т-клітинного лейкозу Уигкаї (СО3) одержують з АКТК (Манасас, Вірджинія) і культивують відповідно до протоколу, запропонованого АКТК. Зв'язування оцінюють, інкубуючи 5х105 клітин Чдигкаї протягом 30 хвилин за 4" С із серійними розведеннями молекул біспецифічного Т5С228 або 50249, у концентраціях від 250 нМ до 0,125 нМ (150249) або від
Зо 125 нМ до 1 пМ (150228). Клітини тричі промивають, після чого інкубують з козиним анти- людським ІдО-ФІТЦ (розведення 1:200) ще протягом 30 хвилин за 4" С. Після цього клітини знову тричі промивають, фіксують в 1 95 розчині параформальдегіду і зчитують на приладі
ЕАС5-Саїїригк.
І00284| Аналіз методом прямого світлорозсіювання, підмножина з високим бічним світлорозсіюванням у Ріомліо, версія 7.5, продемонстрував дозозалежне зв'язування (Тгее заг,
Іпс, Ашленд, Орегон) біспецифічних молекул 150228 і 150249 з клітинами Чигкаї (Фіг. 25А і В, відповідно). Гетеродимер біспецифічного поліпептиду Т5С228, який містить тільки один домен зв'язування анти-СОЗ, зв'язувався з нижчою очевидною афінністю (ЕСв5о-24,5 нМ), ніж гомодимер біспецифічного поліпептиду 7150249 (ЕС5о-1,9 нМ), який містить два домени зв'язування анти-СОЗ. Це наводить на думку про те, що зв'язування гетеродимеру біспецифічного поліпептиду Т5С249 відбувається з деяким ступенем авідності.
ПРИКЛАД 14: ЗАЛЕЖНА ВІД МІШЕНІ ПРОЛІФЕРАЦІЯ Т-КЛІТИН ПІД ДІЄЮ ГОМОДИМЕРІВ
БІСПЕЦИФІЧНОГО ПОЛІПЕПТИДУ, НАЦІЛЕНИХ НА РЗМА
І00285| Для визначення ефективності молекул іншого гетеродимера біспецифічного поліпептиду з точки зору індукування залежної від мішені активації і проліферації Т-клітин, досліджують гомодимерну біспецифічну молекулу (Т5С249, див. Приклад 5, Табл. 5) з доменом зв'язування анти-Р5МА (пи107-1А4) і доменом зв'язування анти-СОЗ (5сЕм від ОКА222 (амінокислоти 1-244 5ЕО ІО МО: 8)) на лініях клітин раку передміхурової залози, що експресують РБМА, лініях клітин раку передміхурової залози, що не експресують РЗМА, і Т- клітинах за відсутності клітин-мішеней.
І00286| Клітини карциноми передміхурової залози С4-28 (РБЗБМАж) одержують з
Онкологічного центру М. Д, Андерсона (Х'юстон, Техас) і культивують відповідно до доданого протоколу. Клітини карциноми передміхурової залози БО-145 (РОМА) одержують з АКТК (Манасас, Вірджинія) і культивують відповідно до доданого протоколу. Моноядерні клітини периферичної крові (МЯПК) виділяють з крові людини з використанням стандартних градієнтів фіколу. Виділені клітини промивають сольовим буфером. Т-клітини додатково виділяють із
МЯПК за допомогою набору для виділення Т-клітин із ванною Міпкепуї Віоїес (Вегдізсі СПІадрасн,
Німеччина), використовуючи протокол виробника.
І00287| Проліферацію оцінюють шляхом введення мітки в популяції виділених Т-клітин за бо допомогою карбоксифлуоресцеїн діацетат сукцинімідильного ефіру (КФСЕ). Одночасно проводять З незалежних експерименти. Мічені КФСЕ Т-клітини змішують тільки з молекулою
Т50249; мічені КФСЕ Т-клітини змішують з клітинами БИО-145 і молекулою Т5С249; і мічені
КФСЕ Т-клітини змішують з клітинами С4-2В8 і молекулою 150249. Міченими КФСЕ Т-клітинами вкривають 96-лункові планшети з О-дном із щільністю Т-клітин 100 О0б/лунку, при щільності пухлинних клітин 33 000/лунку, щоб забезпечити співвідношення Т-клітин до пухлинних клітин приблизно 3:11. Досліджувані молекули в концентраціях, що варіюють від 20 нМ до 5 ФМ, додають до сумішей клітин у загальній кількості 200 мкл/лунку в середовищі КРМІ 1640, що містить 10 95 людської або телячої сироватки, натрію піруват і замінні амінокислоти. Планшети інкубують за 37" С, 5 95 СО» у зволожених інкубаторах. Через З дні клітини мітять антитілами для аналізу методом протокової цитометрії. Клітини мітять і промивають у первинних планшетах, щоб мінімізувати втрати клітин у ході перенесення, і весь процес введення мітки здійснюють у сольовому буфері, що містить 0,2 95 альбуміну телячої сироватки. Спочатку клітини попередньо інкубують з 100 мкг/мл дб людини за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Далі клітини інкубують із сумішшю (загальний об'єм 50 мкл), що містить наступні антитіла, мічені барвником: СО5-РЕ, СО4-АРС, СО8-тихоокеанський блакитний, СО25-РЕ-Су7, а також 7-амінонактиноміцин ОО (у подальшому 7ААО) протягом 40 хвилин. Планшети двічі промивають, ресуспендують в об'ємах від 80 до 120 мкл і негайно аналізують на протоковому цитометрі ВО І 5КІЇ, щоб одержати 8095 вмісту кожної лунки. Файли зразків аналізують з використанням програмного забезпечення Ріом/.о для обчислення відсотку і кількості клітин, для яких відбувся щонайменше один поділ клітини, у відповідності до їх профілю КФСЕ, шляхом відкриття мембранного каналу послідовно на активованих, живих Т-клітинах Сра4ажабо
СО84(7ААр-, СО05-0025-СО44або 7ААр-СО5-0025-С008, відповідно). Середні значення і середнє відхилення обчислюють за допомогою програмного забезпечення Місгозой Ехсеї.
Графіки будують за допомогою Місгозой ЕхсеїЇ або Ссгарпраа Ргізт.
І00288| Аналіз популяцій живих СО4жі СОдвжз клітин С4-28, оброблених суцільними Т- клітинами, виявляє істотне збільшення загальної кількості обох видів клітин у присутності клітин
С4-28, що експресують цільовий антиген при обробці Т5С249 (фіг. 26А). Такого збільшення не спостерігається у присутності БО-145, що не експресують цільовий антиген РОМА, після обробки Т5С0249 (Фіг. 268). Зрештою, зазначеного зростання також не спостерігається, якщо
Зо виділені Т-клітини обробляють 150249 (Фіг. 263). Це підтверджує залежну від мішені природу проліферації Т-клітин, індуковану 7150249 у присутності клітин пухлини, що експресують цільовий антиген.
ПРИКЛАД 15: ТЕСТУВАННЯ ІМ МІМО БІСПЕЦІФІЧНОГО НАЦІЛЮВАННЯ НА СОЗ І РЗМА
І00289| Для підтвердження ефективності біспецифічних молекул анти-СОЗ і анти-РОМА з точки зору пригнічення росту пухлини іп мімо, РОМА-націлена молекула може бути оцінена із застосуванням будь-якого одного або більше із наступного.
І00290| Профілактичне лікування, або запобігання приживленню пухлини для підшкірних пухлин: культивовані, лінії пухлинних клітин, що експресують РЗМА (такі як І МСар, І МСарР са4-2,
І МСарР сб4-28, МСаР, СМУВ22ВМм1, І АРС4, МОА-РСа-2б0, ГиСарг 23,1, І иСарР 58, І иСарР 70, Ії иСар 77) змішують з лімфоцитами людини (моноядерними клітинами периферичної крові людини або очищеними Т-клітинами) і вводять підшкірною ін'єкцією імунодефіцитним мишам (наприклад,
ЗСІОЮ, МОБ/5СІЮО, тощо). Біспецифічну молекулу анти-?Р5МА вводять внутрішньовенною ін'єкцією в день ін'єкції і декілька подальших днів. Дозозалежне інгібування розростання пухлини, яке оцінюють за об'ємом пухлини, вказує на те, що відповідна молекула володіє ефективністю проти РОМА-експресуючих пухлин іп мімо.
І00291| Терапевтичне лікування або регрес підшкірних пухлин, що прижилися раніше: культивовані, лінії пухлинних клітин, що експресують РЗМА (такі як І МСаР, І МСар сС4-2, | МСар
С4-28, МСаг, СМУВ22ВМІ1, ГАРС4, МОА-РСа-2Б5, ГиСарР 231АЇ, І иСар 58, ГиСар 70 і ГиСар 77) вводять підшкірною ін'єкцією імунодефіцитним мишам (наприклад, ЗСІЮ, МОБ/ЗСІЮО, тощо). Ріст пухлини контролюють, і дослідження розпочинають, коли пухлини демонструють ознаки стабільного росту (звичайно об'єм 200 мм3). Лімфоцити людини (моноядерні клітини периферичної крові людини або очищені Т-клітини) вводять внутрішньовенною ін'єкцією разом із молекулою біспецифічного анти-Р5МА в день ін'єкції. Молекулу біспецифічного анти-РОМА вводять ін'єкційним шляхом протягом декількох подальших днів. Дозозалежне інгібування росту пухлини, яке оцінюють за об'ємом пухлини, вказує на те, що відповідна молекула володіє ефективністю проти РОМА-експресуючих пухлин іп мімо. (00292) Профілактичне лікування або запобігання приживленню пухлини для інтратібіальних пухлин: культивовані, лінії пухлинних клітин, що експресують РЗМА (такі як І! МСарР сС4-2, | МСар бС4-2вВ, МСаР, СМ/В22ВМІ, ГАРСЯ4, МОА-РСа-2б5, І иСаР 23,1, ГиСаР 58, ГиСаР 70, ГиСарР 77) бо змішують з лімфоцитами людини (моноядерними клітинами периферичної крові людини або очищеними Т-клітинами) і вводять інтратібіально імунодефіцитним мишам (наприклад, 5СІЮ,
МОБ/ЗСІЮ, тощо). Біспецифічну молекулу анти-РЗМА вводять внутрішньовенною ін'єкцією в день ін'єкції і декілька подальших днів. Дозозалежне інгібування росту пухлини, яке оцінюють за біомаркерами сироватки, даними радіографії, флуоресцентної візуалізації, втратою маси та іншими показовими параметрами об'єму пухлини, вказує на те, що відповідна молекула володіє ефективністю проти РОМА-експресуючих пухлин іп мімо. (00293) Терапевтичне лікування або регрес інтратібіальних пухлин, що раніше прижилися: культивовані, лінії пухлинних клітин, що експресують РЗМА (такі як Ї МСарР С4-2, | МСарР С4-28,
МбСаР, СМУВ22ВАмМ1, ГАРСЯ4, МОА-РСа-2р, ГиСаР 23, 1А1, ГиСаР 58, ГиСаР 70, і ГиСарР 77) вводять інтратібіально імунодефіцитним мишам (наприклад, 5СІЮ, МОБ/5СІЮО, тощо). Ріст пухлини контролюють, і дослідження розпочинають, коли пухлини демонструють ознаки стабільного росту (звичайно об'єм 200 мм3). Лімфоцити людини (моноядерні клітини периферичної крові людини або очищені Т-клітини) вводять внутрішньовенною ін'єкцією разом з молекулою біспецифічного анти-РЗМА в день ін'єкції. Молекулу біспецифічного анти-РОМА вводять ін'єкційно протягом декількох подальших днів. Дозозалежне інгібування росту пухлини, яке оцінюють за біомаркерами сироватки, даними радіографії, флуоресцентної візуалізації, втратою маси та іншими показовими параметрами об'єму пухлини, вказує на те, що відповідна молекула володіє ефективністю проти РАМА-експресуючих пухлин іп мімо.
ПРИКЛАД 16: ЦИТОТОКСИЧНІСТЬ Т-КЛІТИН, ПЕРЕНАПРАВЛЕНА ПОЛІПЕПТИДНИМИ
ГОМОДИМЕРАМИ, НАЦІЛЕНИМИ НА РЗМА
І00294| Для порівняння ефективності різних гетеродимерних біспецифічних молекул поліпептиду з точки зору індукування залежної від мішені цитотоксичності Т-клітин, порівнюють дві різних гомодимерних біспецифічних молекули (153194, 150249) із загальним доменом зв'язування анти-РОМА (пи107-1А4) і двома різними доменами зв'язування анти-СОЗ (Стів7 5СЕМ для Т5С194, 5сЕм від ОКА222 для 750249). Т5С194 являє собою гомодимерний біспецифічний (пимІ -«УНяЯг 107-1А4 всЕм-Рс-Стіб57 вом) (ЗЕО ІЮ МО: 250 і 251).
І00295| Клітини С4-28 (РЗБМАхж) одержують з Онкологічного центру М. Д. Андерсона (Х'юстон, Техас) і культивують, відповідно до опублікованого протоколу культивування, у середовищі КРМІ-1640 (І їе ТесппоЇодієх, Карлобад, Каліфорнія), що містить 10 95 сироватки
Зо телячого ембріона. Моноядерні клітини периферичної крові (МЯПК) виділяють із крові людини з використанням стандартних градієнтів фіколу. Виділені клітини промивають сольовим буфером.
Т-клітини додатково виділяють із МЯПК за допомогою набору для виділення Т-клітин із ванною
Ммінепуї Віоїес (Вегдіх5сп СІадрасі, Німеччина), використовуючи протокол виробника.
І00296| Цитотоксичність оцінюють за вивільненням Ст. Приблизно 5х106 клітин С4-2 обробляють 0,3 мКі "Ст та інкубують протягом 75 хвилин за 37" С. Через 75 хвилин клітини тричі промивають середовищем (КРМІ10 95 сироватки телячого ембріона) і ресуспендують в 11,5 мл середовища. 50 мкл одержаної суспензії вміщують до кожної лунки 96б-лункових планшетів з МО-подібним дном (близько 20 000 клітин/лунку). Біспецифічні молекули в концентраціях від 500 нМ до 0,2 пМ додають до клітин С4-2, доводячи загальний об'єм до 100 мкл/лунку. Клітини-мішені інкубують за кімнатної температури протягом 15 хвилин. Далі додають 100 мкл виділених Т-клітин (близько 200 000), щоб одержати співвідношення Т-клітин до клітин-мішеней 10:1. 50 мкл 0,8 95 МР-40 додають до контрольної лунки, що містить клітини- мішені, залишають на 15 хвилин, і далі додають по 100 мкл середовища, щоб забезпечити повний контроль лізису.
І00297| Планшети інкубують протягом 4 годин, після чого центрифугують при 1500 об/хв протягом З хвилин, і 25 мкл супернатанта з кожної лунки переносять до відповідної лунки 96- лункового планшета для зразків Гита. Планшетам для зразків дають висохнути на повітрі під безпечною хімічною витяжкою протягом 18 годин, після чого зчитують радіоактивність на сцинтиляційному лічильнику з використанням стандартного протоколу.
І00298| Аналіз даних цитотоксичності продемонстрував цитотоксичність Т-клітин, що спрямовується клітинами С4-2, у присутності Т-клітин і націлених біспецифічних молекул анти-
РОМА (фіг.27). У разі гомодимерних біспецифічних поліпептидів (150194, Т5С0249), спостережувана цитотоксичність загалом була порівнянною для Т5С194 і 150249 (Табл. 10), наводячи на думку про те, що варіант ізоелектричної точки домену зв'язування анти-СОЗ всЕм реА222 володіє активністю, рівноцінною батьківському домену зв'язування Стів 7. 5О0
Таблиця 10
Спостережувана цитотоксичність 11111117 ЕСююдля ПЦТК 50194 2,8 50,6 ПМ 50249 2,9 -1,0 пмМ
ПЕРЕЛІК ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
«1105 ЕшекдепЕеЕ Віово1цЕіопе РгодисЕ Реуеі1іоршепЕеЕ беаєсіє, ІІС.
Масагазап, багбеєеврП К
Тап, РП111р нН
МеМапап, Саєбегіпе 7 «1205 Поліпептиди, що зв'язуються із СОЗ «1305 2479.113РСОЗ/ЕОСН/ ВМС «1405 Буде заповнено після надання «1415 Даним додається «1505 75 61/799,849 «1515 2013-03-15 «1505 75 61/718,635 «1515 2012-10-25 «1505 75 61/636,557 «1515 2012-04-20 «1605 255 «1705 РабепсІпПп версія 3.5
Зо «2105 1 «2115 66 «2125 ДНК «2135 Штучна
З5 «220» «223» Сигнальний пептид «4005 1 агдчаєвєєвєєс аадедсадчає єсессадсессс ссдссааєсса дсдсеЕссадес саєсааєдессд (216) сдадда (219) «2105 702 «2115 22 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Сигнальний пептид «4005 2
Меє Авр Рпе сіп Уа1! сіп І1е Рпе бек Рпе Гец їец І1е бек Аїа 5ег
1 5 10 15
Уаї Іїе Меє 5Бег Агд Щ1У 20 «2105 З «211» 1434 «212» ДНК «2135 Штучна «220» «223» рРвВА?0О9 (Н?2 11 з Ідбс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 З саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 7 сссддааадд дсЕссддаасд дассддаєрас ассааєсста дсадедссса Сбассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоод ЯЕЄЕСсСсСЕсСас соддддсессаад ддасссссдудс сассдессссяо 3З6о адсоддеЕдасоа дадоадеЕСсСтдоа доадеЕдоасода Сссоддаддаєд десЕддссссдс асаадасаєс 420 щ сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 540 сссаааадає дчдаєссаєда сесаєссааа сСЕЧдсЕеЕєсСс9 дадеЕСсстдс ЕсдсеЕєсаде 60 часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сдсЕссоддадда ддддассаад 720 7 ссрасааасса сасдасдаас Сдадсссааа ЕСЕссСЕдаса ааасесасас аєдсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссдсса дсЕсссссссс сссссссааа асссааддас 840 асссеєсаєда ЕсССсСсссоудас ссссдаддеЕс асчосдсооєдоа ЄддЕддасуає дадссаддаа 900 чассссдадд Єссадеєєсаа седдеасоаєда дасддсоаєсда аддсдсасаа Сдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсе саасадсасд бассдєдеЕду Есадсудеєссь сассуєсстьд 1020 7 сассаддасс ддссдаасдд сааддсаграс дссрдсдсвд ЕсЕсСсаасаа аддссеісссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 ассседсссс сассссадда ддадаєдасс аадаассадд Есадсссдас сЕдсстодес 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 7 сЕаассдеду асаададссуд деЕддсаддад доадааєдеЕсь ЕСсСЕСЯсдсСЕСсС сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеєсЕссс бдЕссссудуа бааа 1434 «2105 4 «211» 478 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рРвВА?0О9 (НЗ 11 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 4 сіп Уаі біп Гецп Уаі сіп бек сбіу сбіу сб1у Уаії Уаі сбіп Рго с01у Агк4д 1 5 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув с1у Гей бій Тер І1е 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 50 55 бо
Зо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр пуб бек пуб бек ТПг Аїа Ріе 65 70 75 80
Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп б1іу Рпе Рго Туг Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек Аїа біп Авр І1е біп Меє ТПпгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг Меєсє Авп Тер Туг біп сіп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 60 180 185 190 зек сіу Уаії Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Тец біп І1їе ТПпг Агуд Агуд ТБкг бі Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300
Зо сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї
З5 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув Аїа Туг Аза Сув 340 345 350
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 3З6о 365 пу Аїа ув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уа1 Тук ТБПг Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Месє ТПг о пув Авп сіп Уа! бек Гецп ТПкК Сув ТІецй Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер сіц бБег АБп 01Уу 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 60 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агуд Гей ТПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТіПг біп ув бек Гец бек Гей бек Рго с1У Гув 465 470 475 «2105 15 «2115 1434 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» рРВА?219 (НЗ 11 І19щ54 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 15 саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 сссддааадд дсЕссддааєсд дассддасас ассааєсста дсадсдссса бСассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240
Зо сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсСЕсас сддддадсессаад ддасесссЯяє сассдесесе 3З6о адсоддеЕдасоа дадоадеЕСсСтдоа доадеЕддсодода Сссоддаддаєд десЕддссссдс асаадасаєс 420 сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 540 сссаааадає дчдаєссаєда сссаєссааа ссддссссвд дадесссстдс Ссооссєсаде 60 часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сдсЕссоддадда ддддассаад 720 ссрасааасса сасссссдад сдадсссааа СсСссссдаса ааасссасас асбдсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссдсса дсЕсссссссс сссссссааа асссааддас 840 асссеєсаєда ЕсССсСсссоудас ссссдаддеЕс асчосдсооєдоа ЄддЕддасуає дадссаддаа 900 чассссдадд Єссадеєєсаа седдсасоаєсда дасддсдсда аддсдсасбаа Єдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсе саасадсасуд бассдєдеЕду Есадсудеєссь сассуєсстьд 1020 сассаддасс ддссдаасдд сааддсаграс дссрдсдсвд ЕсЕсСсаасаа аддссеісссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 (516) ассседсссс сассссадда ддадаєдасс аадаассадуд Єсадссеєдас седсседдЕс 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 сеаассдєдда асаададссу деЕддсаддадч дчодааєдеЕСЕ Єсссаєдссс сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеєсЕссс бдЕссссудуа бааа 1434 «2105 6 «211» 478 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рРВА?219 (НЗ 11 І19щ54 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 6 сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сіп бек сб1у сіу с1іу Уаі1і Уа1ї сбіп Рго с01у Ак4д 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Азїа Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше
Зо сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210)
З5
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80 40 Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 45 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 50 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160 (516) Сув бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг Меєсє Авп Тер Туг біп сіп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285
Зо бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув Аїа Туг Аза Сув 340 345 350
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 3З6о 365 пу Азїа Ггув с1іу біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа1і1 Тук ТБг Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Месє ТПг о пув Авп сіп Уа! бек Гецп ТПкК Сув ТІецй Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр бій Бек АБп 0щ1У 60 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агуд Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
Авп оНів Тук ТПг біп Гуз бек Гец бек Гей бек Рго с1у Гув 465 470 475 «2105 17 «2115 1434 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» рвВА?22 (Н4 11 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 17 саддесЕссадс сдадсддадсс содддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120
Зо сссддасаад дсЕссддааєсдд дассддасас ассааєсста дсадедсеєса гастгааєтас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсСЕсас сддддсессаад ддасесссЯяє сассдесесе 3З6о адсоддеЕдасоа дадоадеЕСсСтдоа доадеЕддсодода Сссоддаддаєд десЕддссссдс асаадасаєс 420 сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 5340 сссаааадає дчдаєссаєда сссаєссааа ссддссссвд дадесссстдс Ссооссєсаде 60 часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сдсЕссоддадда ддддассаад 720 ссрасааасса сасссссдад сдадсссааа СсСссссдаса ааасссасас асбдсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссдсса дсЕсссссссс сссссссааа асссааддас 840 асссеєсаєда ЕсССсСсссоудас ссссдаддеЕс асчосдсооєдоа ЄддЕддасуає дадссаддаа 900 чассссдадд Єссадеєєсаа седдсасоаєсда дасддсдсда аддсдсасбаа Єдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсе саасадсасуд бассдєдеЕду Есадсудеєссь сассуєсстьд 1020 бо сассаддасс ддссдаасдд сааддсаграс дссрдсдсвд ЕсЕсСсаасаа аддссеісссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 асссеЕдсссс саєсссадда ддадчаєдасс аадаассадд Ссадсссдас соедссгддЕс 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 сеаассдєдда асаададссу деЕддсаддадч додааєдеЕСЕ Єсссаєдссс сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеєсЕссс бдЕссссудуа бааа 1434 «2105 8 «211» 478 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рвВА?22 (Н4 11 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 8 сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сій бек сб1у сіу с1іу Уаі1і Уа1ї сбіп Рго с01у Ак4д 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег
Зо 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Азїа Рго сіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше
З5 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210) 40
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80 45 Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 50 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 60 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ
145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Зо
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285
З5 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТПпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр Гей Авп сіу пув Аїа Туг Аїа Сув 340 345 350
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 3З6о 365 пу Азїа Гпув с1іу біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа1і1 Тук ТБкг Гей Рго Рго 370 375 380 (516) зек біп біц біц Месє ТПг о пув Авп сіп Уа! бек Гецп ТПкК Сув ТІецй Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сій Тгр сій Бек АБп 0щ1У 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агд Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТПг біп Гуз бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 465 470 475 «2105 13 «2115 1434 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» рРвВА?221 (Н4 13 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес)
Зо «4005 13 саддесЕссадс сдадсддадсс содддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 сссддасаад дсЕссддааєсдд дассддасас ассааєсста дсадедсеєса гастгааєтас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсСЕсас сддддсессаад ддасесссЯяє сассдесесе 3З6о адсоддеЕдасоа дадоадеЕСсСтдоа доадеЕддсодода Сссоддаддаєд десЕддссссдс асаадасаєс 420 сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 5340 сссааасссс ссаєссаєда сесаєссааа ссддссссвд дадесссстдс Ссооссєсаде 60 часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сЕсссддсд адддассаад 720 чЧЕддадаєса ааєссесдад сдадсссааа ЕСсСЕЕєсСЕдаса ааасесасас ардсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссдсса дсЕсссссссс сссссссааа асссааддас 840 (516) асссеєсаєда ЕсССсСсссоудас ссссдаддеЕс асчосдсооєдоа ЄддЕддасуає дадссаддаа 900 чассссдадд Єссадеєєсаа седдсасоаєсда дасддсдсда аддсдсасбаа Єдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсе саасадсасуд бассдєдеЕду Есадсудеєссь сассуєсстьд 1020 сассадчасеЕ ддсЕдаасуд сааддсагас дссЕдсдсв ссеЕСсССсСаасаа аддссссссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 асссеЕдсссс саєсссадда ддадчаєдасс аадаассадд Ссадсссдас соедссгддЕс 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 сеаассдєдда асаададссу деЕддсаддадч додааєдеЕСЕ Єсссаєдссс сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеєсЕссс бдЕссссудуа бааа 1434 «2105 10 «2115 478 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рРвВА?221 (Н4 13 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 10
Зо сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сій бек сб1у сіу сіу Уаії Уаі біп Рго б1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег
З5 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше 40 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210) 45
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80 50 Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 60 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаі сб1у Авр Агуд Уаі ТПг Меє ТПг 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Ркго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Гей Іїец І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аїа 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Ууаї бій Іїе Гпув Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Тув ТПг Нів
Зо 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
З5
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТПпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гейш Авп сіу пув Аїа Туг Аза Сув 340 345 350
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 3З6о 365 60 пу Азїа Гпув с1іу біп Рго Агкуд бій Рго біп Уа1і1 Тук ТБбг Іецй Рго Рго
370 375 380 зек біп біц біц Меє ТПпг Гув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сій Тер сій Бек АБп 0щ1У 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агд Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув 465 470 475 «2105 11 «2115 1434 «2125» ДНК «2135 Штучна «2205 «223» рРвВА?223 (НЗ ІЗ з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 11 саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 сссддааадд дЕСссддааєсдд дассддасас ассааєсста дсадедсеєса гастгааєтас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсСЕсас сддддсессаад ддасесссЯяє сассдесесе 3З6о адсоддеЕдасоа дадоадеЕСсСтдоа доадеЕддсодода Сссоддаддаєд десЕддссссдс асаадасаєс 420 сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 540 сссааасссс ссаєссаєда сесаєссааа ссддссссвд дадесссстдс Ссооссєсаде 60 часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сЕсссддсд адддассаад 720 бо чЧЕддадаєса ааєссесдад сдадсссааа ЕСсСЕЕєсСЕдаса ааасесасас ардсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссдсса дсЕсссссссс сссссссааа асссааддас 840 асссеєсаєда ЕєсЕСсСсодддас сссеЕдаддессасдасдсдоаєсдда сддсддасддс дадссаддаа 900 чассссдадд Єссадеєєсаа седдсасоаєсда дасддсдсда аддсдсаєсаа Єдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсе саасадсасуд бассдєдеЕду Есадсудеєссь сассуєсстьд 1020 сассадчасеЕ ддсЕдаасуд сааддсагас дссЕдсдсв ссеЕСсССсСаасаа аддссссссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 асссеЕдсссс саєсссадда ддадаєдасс аадаассадд Ссадсссдас соедссгддЕс 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 сеаассдєдда асаададссу деЕддсаддад додааєдеЕСЕ Єсссаєдссс сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеєсЕссс бдЕссссудуа бааа 1434 «2105 12 «2115 478 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «2205 «223» рРвВА?223 (НЗ ІЗ з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 12 сіп Уаі сбіп Гецшп Уаі сіп бек сб1у сіу сб1у Уаї Уаі біп Рго б1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210) 50
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 60 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаі сб1у Авр Агуд Уаі ТПг Меє ТПг 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Ркго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Гей Іїец І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аїа 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Зо Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Ууаї бій Іїе Гпув Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Тув ТПг Нів
З5 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТПпг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гейш Авп сіу пув Аїа Туг Аїа Сув 340 345 350 60
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 360 365 пув Аїа Ппув с1у біп Рго Агуд бій Рго біп Уаї Тук ТБЕгЕ Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Меє ТПпг Гув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уа1і сій Тер сій Бек АБп 0щ1У 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агд Гей ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТПг біп Гув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Гув
Зо 465 470 475 «2105 13 «2115» 1443 «2125» ДНК «2135 Штучна «2205 «223» рРвВА?224 (Н5 14 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 13 саддеЕссадс Єсдсдсадесс сддддседад дегдаадаадс седдддесеЕс адесдааддес (216)
Есседсаадд сЕєсЕддаєа сассеЕссасо адаєссстасдда сСдсассдддІ дсдссаддсс 120 сссддасааа доасссдадсд дасдддасас ассааєсста дсадедсеєса гастгааєтас 180 ааєсадааає Єсааддасад адесассасс ассадддаса сасссдсдад сасадсстас 240 асдчадседа дсадсссдадч аєссдаадас асодседчсдЕ астассдедс дадассссаа Зоо дЧдЕССастаєд аєсасаасуд ЯЕЕЕСсСсССсСас сддддссаад даассстддеЕ сассдусьсс 3З6о
Есадодсодад дсоддсссадоа соддадоаєдда Сссодсддсд дсодаєсоддо Сдодсодсдда 420
ЕсЕЧдаааєєд єдЕеЕєдасаса деЕСЕССадсс асссодсссс сдсЕссссадд ддааададсс 480 асссЕСсСЕссЕ дсадедссад сеєЕсаадсдса адссасаєсда ассддсасса асадааассєо 540 (516) чдассаддсеЕс ссаддссссе саєссаєдас сСсасссааас Сдодсесссвдд саєссссадссе 60 аддеЕєсадед дсадеЕдддеєсС єдодасадас сссассссса ссассадсад сссададссс 6бо чаачаєєєвєд садеЕєвсаєвта седеСсадсад Сддадссдсра асссасссас ссссодсодада 720 чоадассаадд гддадчассаа аєссссдадс дадсссааає сЕсСсЕЧдасаа аасссасаса 78о0
БЕдсссассудєЄє дсссадсасс єдаадссдса дссссдссад Ссссссссс ссссссаааа 840 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгдаддеса сдгдсоагодЕ доадгддвасаєд 900 адссаддаад ассссдаддеЕ ссадеЕссаас сддсасоаєда асддсдесдда дасасаєЄаає 960 дссаадасаа адссдсддда ддадсадссс аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1020 ассдЕєсСстдс ассаддасед дсЕдаасдудс ааддсаєбасу сседсдсЕдс сессаасааа 1080 чдассЕсссудЄ ссессаєсда даааассаєс сСссааадсса аадддсадсс ссдададсса 1140 саддесдсаса сссгдссссс ассссаддад дадаєдасса адаассадде садссрдасс 1200 бдссеєддеЕса ааддсессса ссссадсдас аєсудссодєдуа адедддадад сааєсдддасад 1260 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1320 басадсаддс Саассуєдда саададссдд Еддсаддадуа ддааЕдеЕсеЕс сеЕСаєдесесс 1380 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асасадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1440 ааа 1443
Зо «2105 14 «2115» 481 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» рРвВА?224 (Н5 14 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 14 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агд бег 20 25 30
ТП Меє Нів Ткгр Уаі! Агуд біп А1ї1а Рго сіу біп Агуд Іїеш бій Тер Меє 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп о Тукг Авп о біп Гпув РБе 50 з9 (210) пуб Авр Агуд Уаі ТПг І1ї1е ТПг Агуд Авр ТпПг бБег Аїа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 бо
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Гец Уаі1і ТПг Уа1 бек бек сіу б1у с1у с1у Бек 01у ЩУу 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу бек біц І11е Уаї 130 135 140
Тецп ТПпг біп бек Рго Аїа ТПг Гей бек Гец бек Рго б1у б1ї1 Агуд Аїа 145 150 155 160
ТПЕ Гей бек Сув бек Аза бек бек бек Уаії бек Тук Меє АБвБп Тгр Туг 165 170 175 сіп біп Ппув Рго с1у біп Аїа Рго Агд Гей Гей І1е Туг Авр бек 5ег 180 185 190
Тпув Те Аїа бек с1у Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек 01У
Зо 195 200 205
ТПЕ Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Гец біц Рго б1п АвБр Рпе Аїа 210 215 220
З5
Уаї Тук Тук Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Рпе С1у ШУ 225 230 235 240 сбі1у ТПпг Гпув Уаії бій Іїе Ппув Бек Бек Бек бій Рго Пув бек бБег Авр 245 250 255
Пув ТПг Нів ТП о Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Аза Аза Аза Рго 260 265 270 зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Гпув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 5ег 275 280 285
Акуд ТЕ Рго біц Уаї ТПпг Сув Уаії Уаії Маї Авр Уаі Бек біп бій Авр 290 295 300
Рго біц Уаї біп Рпбе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп 305 310 315 320 60
А1їа Ппув ТПг пуб Рго Агкд бій біц біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агд Уаї
325 330 335
Уаї бек Уаії гейш ТПг Уаї Гец Нів сіп Авр Тгр Тец АБп б1у Гув Аїа 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп о Пув сіу Пец Рго бек бек І1е сій Гув 355 360 365
ТПгЕ Іїе Бек пув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Тугє ТПг 370 375 380
Тецп Ркго Рго Бек біп біш біц Меє ТПг Гпув Авп біп Уаї бек Гей ТЕПг 385 390 395 400
Сув Гей Маї Ппув с1у Рібе Туг Ркго бек Авр І1їе Аїа Уа1і сій Тгр б1ц 405 410 415 век Авп о біу біп Рго бій Авп Авп оТук Гув ТПг ТП Рго Рго Уаі1і Іец 420 425 430
Авр Бек Авр біу бек РПе Рпе Гец Туг бек Агд Тецп ТПг Уа1і Авр Гув 435 440 445
Зо зек Агд Тгр біп біц б1у Авп Уаі! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц 450 455 460
З5
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 465 470 475 480
Тув «2105 15 «2115» 1443 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» РВА225 (Нб 14 з Ідб4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 15 чададєдсадс єддеЕддадеЕс єдоадоададдс ссддссаадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдсдсад сссстудаєеє сасссєсадеЕ ачасстасда Єдсассдоддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссаграс ассааєсста дсадедсеса Сбассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддассуд аєєсассаєс сСссададаса асдссаадаа сссасесдсає 240 60 ссдсааасєда асадсссдад адссдаддас асдоддседедеЕ астасердсдс дадассссаа Зоо дЕССсСастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсссас сддддсессаад даассстддс сассдесессс 3З6о
Есадодсодад дсоддсссадоа соддададаєдда Сссодсддесд дсодаєсоддо Сдодсодсдда 420
ЕсЕЧдаааєєд єдЕеЕєдасаса деЕСЕССадсс асссодсссс сдсЕссссадд ддааададсс 480 асссЕСсСЕссЕ дсадедссад сеєЕсаадсдса адссасаєсда ассддсасса асадааассєо 540 чдадассаддсеЕс ссаддссссе саєсстаєдас ссаєссааас гддасЕєссду саєсссадсс 60 аддеЕєсадед дсадеЕдддеєсС єдодасадас сссассссса ссассадсад сссададссс 6бо чаачаєєєвєд садеЕєвсаєвта седеСсадсад Сддадссдсра асссасссас ссссодсодада 720 чадассаадд Єддадаєсаа аєссеЕсдадс дадсссаааєсє ссЕсссдасаа аасссасаса 78о0
БЕдсссассудєЄє дсссадсасс єдаадссдса дссссдссад Ссссссссс ссссссаааа 840 сссаадчдаса сссеЕсаєдаєс сеЕсссддасс сссдаддеса счдєдсоаєоаадЕ ддЕдддасоєд 900 адссаддаад ассссдаддеЕ ссадеЕссаас сдодсасоаєсдд асддсдсдда ддсдсаєЄааєс 960 дссаадасаа адссдсддда ддадсадесс аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1020 ассдЕсстдс ассаддасед дсеЕдаасддс ааддсасасдуд сссдсдссдс ссссаасааа 1080 чдассЕсссудЄ ссессаєсда даааассаєс сСссааадсса аадддсадсс ссдададсса 1140
Зо саддсдеаса ссседссссс аєсссаддад дадаєдасса адаассаддс садссеєдасс 1200 бдссеєддеЕса ааддсессса ссссадсдас аєсудссодєдуа адедддадад сааєсдддасад 1260 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1320 басадсаддс баассуєдда саададссодд Єддсаддаду ддааєдеЕссе сессаєдсессс 1380 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асасадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1440 ааа 1443 «2105 16 «2115» 481 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» рРвВА?25 (Нб 14 з Ідс4 АА АЗКЦ-КЗЦ нульовий Ес) «4005 16 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уа1 пув Рго сб1у 01У 1 в) 10 15 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аїа бек б1і1у Рпе ТПг Ррпе бБег Агуд 5ег 20 25 30 бо
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Те бій Тгр Уаї
35 40 45 зек Тук І1е АвБп Рго бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Гпув Ре 50 з9 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап о бекг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 сіп бі1у ТЕ Гецп Уаі ТБПг Уаї бек бек сб1у сіу сі1у с1у бек б1у ОСО1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу бек біц І11е Уаї 130 135 140
Тецп ТПпг біп бек Рго Аїа ТПг Гей бек Гей бек Рго с1іу біц Агд А1а 145 150 155 160
Зо
ТПЕ Гей бек Сув бек Аза бек бек бек Уаії бек Тук Меє АБвБп Тгр Туг 165 170 175
З5 біп біп пув Рго с1іу біп Аза Рго Агд Гей Гей І1їе Туг Авр бек 5бег 180 185 190 пув Гей Аїа бек с1у І1їе Рго Аіїа Агу Ррбе бек сіу бек біу бек Щ1Уу 195 200 205
ТПЕ Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Ггец біц Рго б1цп Ар Ріе Аїа 210 215 220
Уаї Тук Тук Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Рпе С1у ШУ 225 230 235 240 сбі1у ТПпгЕ Гпув Уаі бій Іїе Гпув Бек Бек Бек бій Ркго Гув бек бБекг Авр 245 250 255
Тпув ТП Нів ТП о Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сбіц Аза Аза Аа Рго 260 265 270 (516) зек Уаії Рібе Гей Рбе Рго Рго Ппув Рго пуб Авр ТПг Гей Меєсє І1е 5ег 275 280 285
Акуд ТЕ Рго біц Уаї ТПпг Сув Уаії Уаії Маї Авр Уаі Бек біп бій Авр 290 295 300
Рго біц Уаї біп Робе АвБп о Тгр Туг Уаі Авр сіу Уа1 сіц Уаї Нібв Авп 305 310 315 320
А1їа Ппув ТПг пуб Рго Агкд бій біц біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агд Уаї 325 330 335
Уаї бек Маії Гей ТПг Уаї Ге Ні сіп Авр Тгр Гей Ап с1у ТУув А1а 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп о Пув сіу Пец Рго бек бек І1е сій Гув 355 360 365
ТПгЕ Іїе Бек пув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Тугє ТПг 370 375 380
Тецп Ркго Рго Бек біп біш біц Меє ТПг Гпув Авп біп Уаї бек Гей ТЕПг 385 390 395 400
Зо
Сув Гешп Уаї Ппув с1у Рпе Тук Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї сі Тгр с1ц 405 410 415 век Авп біу біп Рго бій Ап Авп Туг ГПув ТПг Тбкг Рго Рго Уаі1! Іецй 420 425 430
Авр Бек Авр біу бек РПе Рпе Гец Туг бек Агд Тецп ТПг Уа1і Авр Гув 435 440 445 зек Агд Тгр біп біц б1у Авп Уаі! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц 450 455 460
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 465 470 475 480
Тув «2105 17 «211» 1434 «212» ДНК «2135 Штучна 60 «2205 «223» рРВА?233 (НЗ 11 з Ідб4 АА М297А мутації - інший хвіст Ес в порівнянні з верхніми конструктами) «4005 17 саддесЕссадс сддсдсадсссоддадддсода дсддсдсадс ссдддсддеЕс ассдаддасед (216) й Есседсаадд сЕєсСЕддста сассеЕєтасе адаєстасда єдсаседдЧдЕ ааддсаддес 120 сссддааадд дсЕссддааєсд дассддасас ассааєсста дсадсдссса бСассааєсас 180 ааєссадааасє сааддасад дЕєсасаасс адсодсадаса аасссаадад сасадссессс 240 седсадаєдд асадсссдад дсссдаддас ассддсдаєсть асссссдсдс асддессссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасодд ЯЕЄЕСсСсСЕсас єдоадоассаадч ддасесссЯяє сассдесесе 3З6о й адсоддеЕддсоа дадоддеЕСсСтьду додеЕдодсоода єссоодаддед деЕддсЕсрдс асаадасаєс 420 сачдаєдассс адсссссаад садсссдсссо дсаадсдсдуд дддасадддс сассаєдасс 480
Едсадсдсса дсссаадсдЕ аадссасасд ааседдсасс адсадаадсс доадсааддсс 540 сссаааачдаєсє ддасссаєда сссаєсссааа ссддсссссд дадесссстдс Ссдоасессадес 60 часадеЕдоддЕ седддассда страграсссес асааєссадса дсседсадсс сдаадаєвтес 6бо 7 чдссасевсаєє аседссадса деддадеЕсудЕ аасссассса сдЕссодада додддассаад 720 ссрасааасса сасссссдад сдадсссааа СсСссссдаса ааасссасас асбдсссассд 78о0
Зо Едсссадсас сеЕдаадссудс адссссуєЄса дссЕсссеЕсс Ессссссааа асссааддасєс 840 асссеєсаєда ЕєсЕССсСсоддас сссеЕдаддеєс асаєдсоаєда Єдасодасоає дадссаддваа 900 чассссдадд Єссадеєсаа сеЕддсасоаєд даєдоасоаєда аддсєдсаєсаа Сдссаадаса 960 7 аадссдсдудд аддадсадсє сдссадсасу гассуєдеЕдда Есадсдессє сассддєссьд 1020 сассаддасс ддссдаасдд сааддадсас аадсдсаадд Сссссаасаа аддсессосссд 1080
Ессессаєсу адаааассає сеЕСсСсааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддеЕдсас 1140 асссеЕдсссс саєсссадда ддадаєдасс аадаассадд єсадсседас седсстоддЕс 1200 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсдссуєда дадедоддада дсааєдддса дссоддадаас 1260 7 аасрасаада ссасдссеєсс судєдсеЕддас Ессдасудсеє ссЕссеЕвссо сгасадсадда 1320 сЕаассдеду асаададссуд деЕддсаддад додааєдеЕсь ЕсеЕсаєдссс сдєдаєдсає 1380 чаддсЕссдс асаассасса сасасадаад адссеЕсеЕссс єдЕСЕСсСсдддд Сааа 1434 «2105 18 «211» 478 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рРВА?233 (НЗ 11 з Ідб4 АА М297А мутації - інший хвіст Ес (516) в порівнянні з верхніми конструктами)
«4005 18 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сіу Тук І1їе Авп Рго бек бек Аїа Туг ТПгЕ Авп Туг Авп о біп Ппув РБГе 50 55 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тецп біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сіу Уаї Тук Рпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110
Зо біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сіу бі1у Бек сбіу сіу с1і1у біу бек Аїа сбіп Авр І1їе сіп Меє ТПкгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго сі1у Мпув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Гецп ТПг І1їе бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув (516) 225 230 235 240
Тец біп І1е ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПгЕ Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Пем Рібе Рго Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1е 5Бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаії біц Уаї Ні АвБп Аї1а Гув ТПг 305 310 315 320
Тув Рго Агд сій бі біп Рбе Аза бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТПпг Уаї Гей Нів біп Авр Тер Гец Авп о біу Гув бій Тук Ппув Сув 340 345 350
Зо пув Ма1ї Бек Авп Ппув с1у Гей Ркго бек бек Іїе сій Пув ТПг І1е 5ег 355 3З6о 365 пув Азїа Ггув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уа1 Тук ТБПг Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Меє ТПпг Гув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер сіц бБег АБп 01Уу 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 сіу бек Рпе Рпе Гей Туг бек Акуд Гей ТПг Уаї Авр Гуз бБег Агд Тгр 435 440 445 біп бій сб1у Авп Уа1і Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє Нів біц Аїа Іецй Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТіПг біп ув бек Гец бек Гей бек Рго с1У Гув 465 470 475 60
«2105 19 «211» 1434 «212» ДНК «2135 Штучна «220» «223» рВА?34 (Ні. 11 з ІЧд04 АА М297А мутації - такі ж хвости Ес, як і у
РВА233) «4005 19 саддесЕссадс сдадсддадсс содддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 ссЕддасаад дЕСсСЕддааєд чассодаєас аєсааєсста дсадсдссса Сасеааєтас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 ссдсадаєдд асадсссдад дсссдаддас ассддсудєст арєссьдрдс асддесссаа Зоо 7 дЕССастаєд аєсасаасоод ЯЕЄЕСсСсСЕсСас соддддсессаад ддасссссдудс сассдессссяо 3З6о адсоддеЕддасоа дадоадеЕСсСтьд додеЕдоадсода Ессододаддед деЕддсЕсрдс асаадасаєс 420 сачасдассс адеЕссссаад садсссдЕеЕсс дсаадсдєдуа додасадддЕ сассасдасс 480
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсасс адсадаадсс дддсааддсс 540 сссаааачдаєсє ддасссаєсда сссаєсссааа сЕддсеЕсстда дадессстдс ЕсдсеЕєссадос 60 щ часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 6бо чдссасеЕвсаєє аседссадса деддадссдс аасссассса сдсЕссоддадда ддддассаад 720 стасааасса саєссссддад сддадсссааа ЕССЕсСЕеєдаса ааасссасас асдсссассд 78о0
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс адсеЕссЯдєса дЕсСссссссс сссссссааа асссааддас 840 асссеєсаєда ЕєсЕСсСсодддас сссеЕдаддессасдасдсдоаєсдда сддсддасддс дадссаддаа 900 7 чассссдадд Єссадеєєсаа седдеасоаєда дасддсоаєсда аддсдсасаа Сдссаадаса 960 аадссдсдудд аддадсадсє сдссадсасуд бассудєдедда Есадсдессо сассддєссьд 1020 сассадчасеЕ ддсЕдаасуд сааддадтас аадсдсаадд СсЕССсСаасаа аддссссссд 1080
Ессессаєсуд адаааассає сессааадсс ааадддсадс сссдададсс асаддедсас 1140 асссеЕдсссс саєсссадда ддадчаєдасс аадаассадд Ссадсссдас соедссгддЕс 1200 7 аааддсеєєсєсеЕ ассссадсда саєсодссоаєсд дадсдддада дсаасдддса дссддадаас 1260 аасрасаада ссасдссесс сдЕдссддас сссудасуддсееє ссЕєсеЕсссе ссасадсад 1320 сеаассдєдда асаададссу деЕддсаддад дддааєдеЕсе єСЕСаєсдсеЕСсС сдєдаєдсає 1380 чаддсЕсЕдс асаассасса сасасадаад адссеЕсьссс єдЕСЕССЯддд Сааа 1434 60 «2105 20 «211» 478
«212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рВА?34 (Ні. 11 з ІЧд04 АА М297А мутації - такі ж хвости Ес, як і у
РВА233) «4005 20 сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сій бек сіу сбіу сб1у Уаї Уаі сбіп Рго сб1у Агд 1 5 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше 20 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе бо 25
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Зо Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У
З5 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 40 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 45 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160 50 Сув бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг Меєсє Авп Тер Туг біп сіп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 55 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205 60
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тпув Рго Агд сій бі біп Рбе Аза бек ТПг Туг Агкуд Уаї Уаї Бек Уаї
Зо 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув біц Тук пув Сув 340 345 350
З5
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Бек Бек Ії1е біцш Гув ТПг І1е 5ег 355 3З6о 365 пу Аїа ув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уа1 Тук ТБПг Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біш біц Месє ТПг о пув Авп біп Уаії бек Гей ТіПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер сіц бБег АБп 01Уу 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Туг Ппув ТБбг ТБг Рго Рго Уаії Іецй Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агуд Гей ТПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд Тгр 435 440 445 60 біп бій б1у Авп Уа1і РПе бек Сув бек Уаії Меє Ні5 б1п Аза Гецй Нів
450 455 460
АвпоНів Тук ТіПг біп ув бек Гец бек Гей бек Рго с1У Гув 465 470 475 «2105 21 «2115 363 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НІ «4005 21 саддсЕссадс сддсдсадсс соддддсеєдаа деЕдаадаадс седдддсесеЕс адесдаадчаєд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адасєссасда сСдсассдддІ аааасаддсс 120 ссеЕддасадуд дссЕддааєд чассодаєас аєссааєсста дсадедсьса гасеааєссас 180 ааєсадааає Єсааддасаа додссасаєссд ассдсадаса аасссоссад басадсстас 240 асдсаасєда деадсссдад дЕСсдаддас ассдсадессе астассдедс асддссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасод ЯЕЄЕСсСЕсСас содддссаад ддассссддс сассдессссяо 3З6о адес 363
Зо «2105 122 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НІ «4005 Д 22 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТП Меє Нів Ткгр Ма! Ппув біп Аза Рго сіу біп с1у Іеп бій Тер І1е 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Тукг Авп о біп Гув РІе 50 з9 (210) пуб Авр Гув АТїа ТПг Гей ТПг Аза Авр Гпув бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80 бо
Меє біп Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 23 «2115 363 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг Н2 «4005 23 саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 сссддааадд дсЕссддаасд дассддаєрас ассааєсста дсадедссса Сбассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасаа додссасаєссд ассдсадаса аасссаадаа сасадсстас 240
Зо асдчадседа деадсссдад дЕСсдаддас ассдсадессе астассдедс асддссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасод ЯЕЄЕСсСЕсСас содддссаад ддассссддс сассдессссяо 3З6о адес 363 «2105 24 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг Н2 «4005 24 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТП Меє Нів Ткгр УМаі! Агуд біп Аза Рго сіу Пув б1іу Іеп бій Тер І1е 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Тукг Авп о біп Гув РІе 60 50 з9 (210)
пуб Авр Гув АТа ТПг Гей ТПг Аза Авр Гпув бек Гпув Авп о ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 25 «2115 363 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НЗ «4005 225 саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120
Зо сссддааадд дсЕссддаасд дассддаєрас ассааєсста дсадедссса Сбассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоод ЯЕЄЕСсСсСЕсСас соддддсессаад ддасссссдудс сассдессссяо 3З6о адес 363 «2105 26 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НЗ «4005 26 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 (516) ТП Меє Нів Ткгр УМаі! Агуд біп Аза Рго сіу Пув б1іу Іеп бій Тер І1е 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Тукг Авп о біп Гув РІе 50 з9 (210)
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уаї Тук РПпе Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уа1і ТПг Уа1ї! бек 5ег 115 120 «2105 27 «2115 363 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг Ні
Зо «4005 27 саддесЕссадс сдадсддадсс содддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд (216)
Есседсаадд сЕЄсСЕддсса сассеЕссасо адаєсєсстасда сСдсассдддІ ааддсаддсс 120 сссддасаад дсЕссддаасд дассддаєрас ассааєсста дсадедссса Сбассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс 240 сеЕдсачасду асадссеєдад дсссоаддас ассоодсуєсь аЕєссседсдс асоодссссаа Зоо дЕССастаєд аєсасаасоод ЯЕЄЕСсСсСЕсСас соддддсессаад ддасссссдудс сассдессссяо 3З6о адес 363 «2105 28 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг Ні «4005 28 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 бо зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег
20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Тукг Авп о біп Гув РІе 50 з9 (210)
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уаї Тук РПпе Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уа1і ТПг Уа1ї! бек 5ег 115 120 «2105 29 «2115 363 «2125» ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НО «4005 29 саддеЕссадс Єсдсдсадесс сддддседад дегдаадаадс седдддесеЕс адесдааддес (216)
Есседсаадд сЕєсЕддаєа сассеЕссасо адаєссстасдда сСдсассдддІ дсдссаддсс 120 сссддасааа доасссдадсд дасдддасрас ассааєсста дсадедссса Сассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддасад адесассасс ассадддаса сасссдсдад сасадсстас 240 асдчадседа дсадсссдадч аєссдаадас асодседчсдЕ астассдедс дадассссаа Зоо дЕССсСастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсссас сддддсессаад даассстддс сассдесессс 3З6о са 363 «2105 30 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг НО 60 «4005 30 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТПг Рпе ТПг Акд 5ег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сбіу біп Агд Те бій Тгр Меє 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Тукг Авп о біп Гув РІе 50 з9 (210) пуб Авр Агуд Уаі ТПг І1ї1е ТПг Агуд Авр ТпПг бБег Аїа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег
Зо 115 120 «2105 31 «2115 363 «2125» ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг Нб «4005 31 чададєдсадс єддеЕддадеЕс єдоадоададдс ссддссаадс ссддддддЕсС сседадасес (216)
ЕссеЕдеЕдсад ссеЕСЕєдЧдаєє сассеЕссадс адаєсссасда Сдсассдддс ссдссаддсе 120 ссадддаадд дассддадсд ддссссаграс ассааєсста дсадедссса Сассааєсас 180 ааєсадааає Єсааддассуд аєєсассаєс сСссададаса асдссаадаа сссасесдсає 240 сеЕдсааасєда асадссеєдад адссддаддас асддссдеЕЧдс аєсаседсдс дадассссаа Зоо дЕССсСастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсссас сддддсессаад даассстддс сассдесессс 3З6о са 363 «2105 32 «2115 121 «212» Білок
Гс10) «2135 Штучна
«223» ланцюг Нб «4005 32 бі Маї біп Гей Уаі бі бек сі1у сіу с1у Гей Уа1 пув Рго сб1у 01У 1 в) 10 15 зек Геп Акуд Гей бек Сув Аїа Аза бек біу Робе ТПг Ррпе бег Ак9д 5ег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Те бій Тгр Уаї 35 40 45 зек Тук І1е Авп Рго бек бек Аїа Тук ТП АвБп Туг Авп о біп Гпув РБе 50 з9 (210)
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Агуд Авр Авп Аїа ГПув Ап о бекг Іец Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТПг АТа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Зо А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег
З5 115 120 «2105 33 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг І1 «4005 33 дсасаадаса Єссадаєдас ссадеЕсссса адсадсссдс ссдсаадсдс дддддасадд (216)
ЧдЕСсассаєда ссеЕдсадедс садсеєсааді дсаадссаса Сдаассддсра ссадсадаад 120 ссдддсаадд сссссаааад асддаєєтає дасесаєсса ааседдсесессс сддадссссяо 180
ЧдсЕСЯсЕєЄсСа деЕддсадедоа дЕСЕєЧдддасс дасстасассс ссасааєссад садссгдсад 240 сссдаачасє сСсддссасеса Есасрдссад садеддадеЕс деаасссасс сасуаєсесода Зоо чаддддасса адсгасааає баса 324 60 «2105 34 «2115 108
«212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг І1 «4005 34
Аза сбіп Авр І1е біп Меє ТПг біп бек Рго бек бек Гей бБег Аїа 5ег 1 в) 10 15
Ууаї б1у Авр Акуд Уа1 ТПг Мес ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уаії 5бег 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Гпув Аїа Рго Гув Агд Тгр 35 40 45
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аза Агуд РіПе 5ег 50 з9 (210) сіу бек сіу Бек с1у ТБг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец сіп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп бі1іп Тер 5Бег Агд АБп Рго
Зо 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу бі1у б1у ТПг губ Те бі1іп І1е ТПг 100 105 «2105 35 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг 12 «4005 35 дсасаадаса Єссадаєдас ссадеЕсссса адсадсссдс ссдсаадсдс дддддасадд (216)
ЧдЕсассаєса ссеЕдсадедс садсеєсааді дсаадссаса Сдаассддсра ссадсадасс 120 сссддсаадуд сссссаааад асдчасєвсає дасесаєсса аассддсесеєс сСдодадесссь 180 адссдсеЕєса деЕддсадедуд дЕСЕдддасс дасессассс ссасааєсад садсседсад 240 сссдаадаса Ссдссассса сСсассдссад садсддадес дсаасссасс сасдеєссода Зоо саддддасса адссасааає баса 324 «2105 36 60 «2115 108 «212» Білок
«2135 Штучна «223» ланцюг 12 «4005 36
Аза сбіп Авр І1е біп Меє ТПг біп бек Рго бек бек Гей бБег Аїа 5ег 1 в) 10 15
Ууаї сб1у Авр Акуд Уа1 ТБПг І1ї1е ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уаії 5бег 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Тукг біп біп Тбг Рго біу Гпув Аза Рго Гув Агд Тгр 35 40 45
І1їе Тук Авр бек бек Ппув Гецп Аза бек біу Уаї Рго бек Агкд Ріе 5ег 50 з9 (210) бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго біц Авр І1е Аза ТПг Туг Тук Сув біп бі1іп Тер 5Бег Агд АБп Рго 85 90 95
Зо
Ркго ТПг Рре сіу біп б1у ТПг губ Іец бі1іп І1е ТПг 100 105 «2105 37 «2115 324 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг ІЗ «4005 37 дсасаадаса Ессадасдас ссадссссса адсадсссдЕ ссдсаадсуаєЄ ддодддасадд (216)
ЧдЕСсассаєда ссеЕдсадедс садсеєсааді дсаадссаса Сдаассддсра ссадсадаад 120 ссдддсаадд сссссааасс ссссаресстає дасесаєсса ааседдсеЕсєс гсддвадсссся 180
ЧдсЕСЯсЕєЄСсСа деЕддсадеду дЕСЕдддасс дастаграссс ссасааєсад садсседсад 240 сссдаадасс сСсдссассса ссассдссад садсддадес дсаасссасс сасеЕсссоддас Зоо ддадддасса аддеддадає сааа 324 «2105 38 «2115 108 60 «212» Білок «2135 Штучна
«223» ланцюг ІЗ «4005 38
Аза сбіп Авр І1е біп Меє ТПг біп бек Рго бек бек Гей бБег Аїа 5ег 1 в) 10 15
Ууаї б1у Авр Акуд Уа1 ТПг Мес ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уаії 5бег 20 25 30
Тук Меє Ап Тер Туг біп сбіп Ппув Рго с1іу Пув Аїа Рго Ппув Геч Іец 35 40 45
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аза Агуд РіПе 5ег 50 з9 (210) бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 80
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп бі1іп Тер 5Бег Агд АБп Рго 85 90 95
Зо
Рго ТПг Рре сіу бі1у сб1у ТПг Гуз УМаї бій І1е Гув 100 105 «2105 39 «2115» 318 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» ланцюг 14 «4005 39 чаааєєдеЕдеЕ єдасасадес Єссадссасс ссдссЕссдЕ сессадддада аададссасс (216) сЕСсСсСссдса дсдссадссс аадсдсрааде сбасаєдаасе ддсассааса дааасстддс 120 саддссссса ддссссссасє ссасдасесса сссааассдда сЕссЕддсає сссадссадд 180
Ессадсдодаса ЧдЕддЧдЕССЯдЧд дасадасесс асесссасса Есадсадссе ададсседаа 240 чаєєєсєвєдсад ЄЄваєсасьд єсадсадсдуда адссдсбаасс сасссасесс сддсддад4ад Зоо ассааддедд адаєсааа 318 «2105 40 «2115» 106 «212» Білок
Гс10) «2135 Штучна
«223» ланцюг 14 «4005 40 біц І1е Уаї Гей ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бег Рго 01Уу 1 5 10 15 січ Агуд Аїа ТБ Гей бек Сув бек Аїа бек бек бек Уа1! бек Тук Меє 20 25 30
АвпоТер Тук біп біп Гув Рго біу біп Аза Рго Агд Гей Гей І1їе Туг 35 40 45
Авр Бек бек пув ІТец Аїа бек біу І1е Рго А1ї1а Агуд Рпе бек сіу б5ег 50 55 бо бі1у бек б1у ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Гей біц Рго бій 65 70 75 80
Авр Рпе Аїа Уаї Тук Тук Сув біп біп Тгр бек Агуд АБп Рго Рго ТЕГ 85 90 95
Зо Рпе сіу с1іу біу ТПЕ Гпув Уаї сій І1їе Туз 100 105 «2105 41
З5 «211» 244 «212» Білок «2135 Штучна «220» 40 «223» домени зв'язування РВА2О9 «4005 41 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 45 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 50
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 55 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе бо (516) ув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек Ппув бек ТПг А1їа Ріе 65 70 75 80
Тецп біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сіу Уаї Тук Рпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сіу бі1у Бек сбіу сіу с1і1у біу бек Аїа сбіп Авр І1їе сіп Меє ТПкгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а 180 185 190
Зо зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Гецп ТПг І1їе бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпбе Аїа ТПг Тук Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Тїеч біп І1е Тіг «2105 42 «2115 247 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рВА209 плюс з'єднувальна послідовність «4005 42 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 60 зек Гей Агд Іїец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рібе ТБг Агд 5ег
20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аза Тук ТПг Авп о Туг АБп обіп Гпув РБІе 50 55 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПг біу Уа1ї Тук РПпе Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140
Зо зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
З5
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго с1у Ппув Аїа Рго Ппув Ак Тер І1їе Туг Авр бек бек Пув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Тец бі1іп І1е ТПг Агуд Агд Тбг 245 60 «2105 43 «2115 98
«212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ІСНМУ1-6951 «4005 43 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу вег 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу б1у ТПг Ррпе Бек бек Туг 20 25 30
Аза І1їе бек Тгр Уаі Агд біп Аїа Рго б1у біп с1у Гей бі Тер Меє 35 40 45 сі1у б1у І1е І1їе Рго Іїе Рпе сіу ТПг Аїа Ап Туг Аза біп Гпув РПе 50 55 бо сіп б1у Акуд Уаї ТПг Іїе ТБг Аза Авр бі бек ТПг бек ТПг А1тїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув
Зо 85 90 95
А1їа Аг4д
З5 «2105 44 «2115 98 «212» Білок 40 «2135 Штучна «220» «223» ІСНУЗ-307501 45 «4005 44 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 50 зек Гей Агд Іїец бек Сув Аї1а Аза бек б1і1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30 55 А1їа Меє Нів Тер Уаі Агд сіп Аїа Рго сіу Гув сіу Геч сі Тгр Уаї
А1їа Уаі1і І1е бек Туг Авр бі1у Бек Авп о Гув Туг Туг Аїа Авр бек Уаї 60 50 з9 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе Бек Агуд Авр Авп бек Гпув Ап о ТПг Гей Туг 65 70 75 80
Тец біп Меє Авп бек Гей Агуд Аїа бій Авр ТБг АТїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1з1а Агд «2105 45 «211» 115 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» СВІБ5Б7 УН «4005 45 біп УМаії біп Гей біп біп бек с1у Аїа бій Гей Аза Агуд Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Меє бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
Зо
ТПЕ Меє Нів Тер Уаї Ппув біп Агуд Рго біу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше
З5 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе бо 40 цув Авр Гпув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр Ппув бек бек бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Меє сіп Гей бек бек Гей ТПг Бек бій Авр бек Аїа Уаї Тук Тук Сув 45 85 90 95
Аза Бек Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 50 біп с1у ТПг 115 55 «2105 46 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна 60 «220»
«223» СВІБВБ7 МІ, «4005 46 сіп Уаї Уаї Геп ТпПг біп бек Ркго Аїа І1е Меє бек Аїа Робе Рго 01У 1 5 10 15 бі Гпув Уаї ТПг Меє ТПг Сув Бек Аїа Бек бек бек Уаї бек Тук Меє 20 25 30
АвпоТер Тут біп біп Гуз бек біу ТПг бек Рго Гпув Агуд Тер І1е Туг 35 40 45
Авр Бек бек пув Іец Аза бек біу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе Бек сіу б5ег 50 55 бо бі1у бек бі1у ТПг Бек Тук Бек Гей ТПг Іїе бек бек Меє біц ТПг с1ц 65 70 75 80
Авр Аїа Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Ткгр бек Агуд Авп о Рго Рго ТіПг 85 90 95
Рпе сіу сбіу бі1у ТП Гув Гей біп І1е ТПг Аг4д
Зо 100 105 «2105 47 «211» 121
З5 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» РВА161 УН 40 «4005 47 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 45 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 50
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 55 сіу Тук І1їе Авп Рго бек бек Аїа Туг ТПгЕ Авп Туг Авп о біп Ппув РБГе бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе (516) 65 70 75 80
Тецп біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сіу Уаї Тук Рпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 сіп б1у ТПЕ Рго Уа1і Тібг Уаї бек 5ег 115 120 «2105 48 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» РВА161 У, «4005 48
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг Меє ТПг о Сув бБег Аза бек бек бек Уа1і Бек Тук Меє 20 25 30
Зо
АвпоТер Тук біп біп Гув Рго біу їув Аза Рго Гпув Агуд Тер І1єе Туг
З5
Авр Бек бек пув ІТец А1їа бек біу Уаі Рго А1ї1а Агкуд Рпе бек с1іу б5ег бо 40 сіу бек б1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1е бек бек Гей біп Рго сіц 65 70 75 80
Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Тгр бек Агуд АБп Рго Рго ТЕГ 45 85 90 95
Рпе сіу сбіу бі1у ТП Гув Гей біп І1е ТПг Аг4д 100 105 50 «2105 149 «2115 5 «212» Білок 55 «2135 Штучна «220» «223» СВІВБ7 УНН СОВІ1 60 «4005 49
Акуд Бек ТПг Меє Нів 1 в) «2105 «ч6550 «2115 17 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» СВІВБ7 УНН СОрВ2 «4005 50
ТУук Іїе Авп Ркго бек бек Аза Тук ТПг Авп Туг Авп обіп пув Рпе Тув 1 в) 10 15
Авр «2105 51 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» СВІбВБ7 УНСОРВЗ
Зо «4005 ч406м51 біп Маї Нів Тук Авр Тукг Авп с1іу Рпе Рго Туг 1 в) 10
З5 «2105 52 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» СВІВБ7 У СВІ «4005 Д 52 зек Аїа бек бек бек Уаі! бек Туг Меє Авп 1 в) 10 «2105 53 «2115 7 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» СВІВБ7 У СОрВ2 «4005 53 60
Авр Бек бек пуб Гец Аїа 5ег
1 5 «2105 ч54 «2115 9 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» СВІВБ7 У СОВЗ «4005 54 біп бі1іп Тер Бек Агуд Авп Рго Рго ТПг 1 5 «2105 щМО55 «211» 216 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» рВА161 модифікований домен Ес «4005 5:55
Аза Рго сбіц Аза Аза Аза Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго 1 5 10 15
Зо
Туз Авр ТПг Гей Меє Іїе бек Агуд ТПг Рго бій Уа! ТПг Сув Уа1ї Уаї 20 25 30
З5
Уаї Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго біш Уаі1 сіп Рбе Авп Тгр Тукг Уаї 40 Авр сіу Уаі біц Уаї Ні Авп Аза Ппув ТБг Гув Рго Агд бій бій сі1іп бо
Рпе Аїа бек ТПг Туг Агкуд Уаії Уаії бек Уаї ІГеип ТПг Уаї Гей Нів сіп 45 65 70 75 80
Авр Тер гец Авп о біу Гуз бій Тук пув Сув Кпув Уаї Бек Авп Гув 1У 85 90 95 50
Тецп Ркго Бек Бек Іїе бій Ппув ТПг Іїе Бек пув Аза пув б1у біп Рго 100 105 110 55
Акуд бій Рго біп Уаії Тук ТПг Гец Рго Рго бек біп бі бі Меє ТЕГ 115 120 125 (516) Пув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей УМаії Ппув с1у Рібе Тукг Рго 5ег 130 135 140
Авр І1е Аїа Уаії біц Ткгр бій бБег Авп о б1у біп Рго бій Авп Авп о Туг 145 150 155 160
Тпув ТП ТпПг Рго Рго Уа1і Гей Авр Бек Авр сіу бек РПе Ріе Іец Туг 165 170 175 зек Агд Гец ТПг Уаі Авр Гув бБег Агд Тгр біп сі сб1у Авп Уа1 Ре 180 185 190 зек Сув бек Уаї Месє Нів сій Аїа Гей Нів АвБп о Нів Тук ТПг сбіп Гуз 195 200 205 зек Гей бек Гец бек Рго б1у ГПув 210 215 «2105 56 «2115» 2289 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С0249 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 0) 5 СЕУ) «4005 5556 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссасссдсс агдсстьодсає ссдгаддада сададесасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасеєсаєса седеЕСсаасад сасаєєдаає асссаєсбддас дессоадссаа 3З6о0 чоадассаадд Єддааассаа асчадасєдоас ддвадоаЧчЕсСсо доадодоадєддасоад аєссодадче 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЄСЕЧддасас асасссассд ассастрасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадссстаса гддадссдад садссеєдача СсеЕдасддаса сддссдєдеса Ебаседсдса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 бо чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссодуда сссседаддеЕ сасаєдсуєда деЕдЧдеЕддасу єдадссасда адассстдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 й чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсодсд десЕссссааса аадсссоссс адсссссаєс 1140 чадаааасса Ессссааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддедса сассседссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 й ассасдссеЕс ссдЕдссддда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасдсадаа дадссеєсеЕсс седЕсЕссдда дссададдса саасааєєссе 1500
Ессседааса саддаасеса даєддсадудє саєссеєссда асеєсеЕСсадудє ссадседЧвед 1560 чадеЕСЕдддд дсддадесддЕ дсадсседдд суддеЕсасеєда дадасЕдЕСсСсстд сааддсеєссяе 1620 7 чдасрасассеє Єрассадаєс басдаєдсас сддудєааддс аддссссвдд асааддеЕСсьд 1680 чааєддаєвд дасасаєтаа Ессвадсаде дсеЕсасасва аєсасааєса даааєесаад 1740
Зо часаддеєса саассадсудс адасааассс аададсасад ссеЕЕсСстдса дасдддасадс 1800 сЕдаддсессу аддасассуд сдеЕсСтасесс єдеЕдсасуддсес сссаадесса стаєдаєтас 1860 аасдаддЕвєЕсС сЕсаседудду ссаадддасеі сссуєсасвд ЕсЕСсадсда Еддсодадоад 1920 7 ЕсеєдоддоадЕд дсддаєссоду аддєддєддс ЕсСЕдсасаад асаєссадає дасссадесе 1980 ссаадсадсс сдЕсЕссдсаад сдсдддоддас адддессасса бдассрдсад гбдссадсеса 2040 адєдсаадеЕс асаєдаассд дсассадсад аадссдддса аддсссссаа аадчаєддваєє 2100 баєдасесає ссааассддс ЕЕєсСЕддадес ссеЕдсеЕсдсЕ ЕсадеЕдЧдсад ЄдоадЕСЄєЯ9ЧО 2160 ассдасвава сссеЕсасаає садсадссвд садсссдаад аєєєсдссас Есаєстасвсдс 2220 7 садсадсдда дсЕсдсаассс асссасдесс ддадддддда ссаадссаса аастсасаєсс 2280
Ессадсєвєаа 2289 «2105 557 «2115 742 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С0249 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222
СЕУ) 60 «4005 57
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек Гув бек І1їе бек Тув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 35 40 45
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе с1іу біп б1у ТПгЕ Ппув Маії сій І1їе ув Агуд с1у с1іу с1у 01У 100 105 110 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї
Зо 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
З5
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
ТУкг Авп о Авр о Туг ТПг Агуд Тук Аїа біп Був Рбе сбіп сб1у Агд Уа1і ТЕГ 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240 60 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго
245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 січ бій біп Тук Авп бек ТПг Туг Агуд Уаії Уаї бек Уа1ї Гей ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азї1а Рго І1е біцп Гув ТПг І1їе Бек пуб А1їа Гу 355 3З6о 365
Зо бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380
З5 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1їе Аїа Уаі сбіц Тер сій бек АБп сб1у сбіп Рго с1іци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТЕ Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек ІТец бек Рго біу біп Агд Ні АвБп Авп бег 465 470 475 480 (516) зек Геп Авп ТПг сі1у ТПг сіп Меє Азїа с1у Нів бек Рго АвБп бек сіп 485 490 495
Уаї біп ге Уаі сій бек сіу сбіу сіу Уаї Уаії біп Рго б1у Агд 5ег 500 505 510
Тец Агд Гей бек Сув Ппув Аїа бек с1іу Туг ТПг Робе ТБПг Агд бек ТЕГ 515 520 525
Меє Нів Тер Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу сіп сі1у Гец б1іш Тгр І1е У 530 535 540
ТУук Іїе Авп Ркго бек бек Аза Тук ТПг Авп Туг Авп обіп пув Рпе Тув 545 550 555 560
Авр Акуд Ропе ТПг І1е бек Аза Авр Гув5 бек Кпув Бек ТПг Аїа РіПе Іецй 565 570 575 біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уа1! Тук Рбе Су5 А1а 580 585 590
Акуд Рго біп Уаі! Нів Тук Авр Тут Авп о біу Рпе Рго Туг Тер 01у сіп 595 бо 605
Зо бі1у ТП Рго Уаі ТПг Уа1і бек бек сіу сіу сі1у сіу бек сіу с1у 1У 610 615 620 сіу бек сбі1у сбіу сіу с1і1у бек Аїа біп АвБр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 5ег 625 630 635 640
Рго Бек бек Іец бек Аза бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПкг Меє ТПг Сув 645 650 655 зек Аїа бБекг бек бек Уаі! бек Туг Меє АБп Тгр Ту біп біп Гпув Рго 6бво 665 670 сб1у гув Аза Рго Ппув Агуд Тер І1їе Туг Авр Бек бек ГпУув Гец Аїа б5ег 675 68 685 бі1у Маії Рго Аза Агуд Рпе бек сіу Бек сіу бек с1у ТБкг Авр Тук ТЕПг 690 695 700
Пес ТПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув 705 710 715 720 біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПкг Гпув Іей 60 725 730 735 сіп І1е ТПг Бек бек 5ег «2105 58 «2115» 2268 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С250 ВЗсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НВІ1) «4005 58 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададесасс 120 ассасссдсс доадсдадсаа дадсаєсадс ааасаєєсад сседдссЕесСа дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седссаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420
Зо ЧдаєдасЕсСЕсС аддсссадсеЕ ддоадагасадссеЕ дододсеЕЧадуда Єдаадаадсс гдддоассєсса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдєдса Єсасеєдесдса 720 ачаєсддаєд дЕСастасда Сдссаєддас сассдодддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чадчадсадс асаасадсас дгассуєсєдед дЕСадсуєсс ссассддєссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 (516) ассасдссеЕс ссудЕдссодда ссссдасуддсе СссЕсссесс єссасадсаа дсесассдаєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕСсСЕСсСсЯду деЕдаадеЕєсєса аасєсссевдп 1500 ассдааадес асадсссдаа ЕЄСЕСаддєс садсеЕдЧадеЕдуа адеЕСЕдаддад содадеЕдчаЧєд 15560 садссЕдддс ддЕСсСасеєдад дсЕдЕССсСтдс ааддсеЕсєстуд дсрасассеєс сасгадаєсе 1620 асчзаєдсасе доадЕааддса ддсссседда сааддеЕСсьду ааєддаєєду асасаєєтєаає 1680 ссгадсадед себагассаа Єсасааєссад аааєєсаадд асаддессас аагсадсдса 1740 часаааєсса ададсасадс сеЕссссдсад асддасадсс Сдаддсссда ддасассддас 1800 дЕСТаєєссе дедсасддес ссаадессас Сасдаєсаса асдддеЕсєєсс єсасеЕдоддас 1860 саадддасес ссуєсасвєдЕ сеЕСсадсудЕ доасоддаддадЕ седдоддуаєда соодаєссдда 1920 чаєдадЕдодсЕ сеЕдсасаада саєссадаєд асссадесссс саадсадссе дЕСссдсаадс 1980 чЕдддддаса доадЕсассає дассрдсаде дссадсєссаа дЕдЕаадеса саєдаасесдд 2040 бассадсада адссдуддсаа ддсссссааа адаєддаєсє аєдасесаєс сааасєдасе 2100
Еседдадесс сеЕдсссдссЕ садеддсаде одсдоаєсєссдудчда ссдассасас ссеєсасааєс 2160 адсадссеєдс адсссудаада ЕСЕСсСдссасті басрассдсс адсадеддад Есудсаассса 2220 сссасуєесу даддддуддас саадстасаа аєсасаєссь ссадссаа 2268
Зо «2105 59 «2115» 1477 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С250 ВЗсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НВІ1) «4005 59
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Акуд Аза Бек Ппув бек І1їе бек Пув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 35 40 45
Нів бек с1іу бек ТПг Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 з9 (210) зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго (516) 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110
Ззек біу сбіу бі1у с1у бек сіу сіу с1і1у біу бек біп Уаі сіп Іецй Уаї 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Зо Меє Тпг Агуд Ар о ТБг обег І1е бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек 5ег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сі Уа1! ТПг 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 60 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335 ем Нів біп Авр Тер Гей Авп о сіу Гпув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уаї 5екг 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азї1а Рго І1е біцп Гув ТПг І1їе Бек Ппув Аїа Гу 355 360 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї пув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп оАвп о Тук Тув ТПг ТБ Рго Рго Уаі Гей Авр бек Авр біу Бек РІГе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У
Зо 435 440 445
Авп оУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ніб5 бій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
З5
ТПг біп пув бек Гец бек ІТец бек Рго біу біп Агд Ні АвБп Авп бег 465 470 475 480 зек Гей АвБп ТПг біу ТПпг біп Меє Аза с1іу Нів бек Рго Авп бек біп 485 490 495
Уаї бі1п Гецшп Уаії сій бек сі1у сб1у сбі1у Уаї Уаі біп Рго б1у Агд 5ег 500 505 510
Тец Агд Гей бек Сув Ппув Аїа бек сіу Туг ТПг Роре ТПг Агуд бек ТПг 515 520 525
Меє Нів Тер Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу сіп сі1у Гец б1іш Тгр І1е У 530 535 540
Тук Іїе Авп Рго бек бек Аїа Тук ТПг Авп о Туг АвБп обіп Гпув Рпе Гув 545 550 555 560 60
Авр Акуд Ропе ТПг І1е бек Аза Авр Гув5 бек Кпув Бек ТПг Аїа РіПе Іецй
565 570 575 біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уа1! Тук Рбе Су5 А1а 580 585 590
Акуд Рго біп Уаі! Нів Тук Авр Тут Авп о біу Рпе Рго Туг Тер 01у сіп 595 бо 605 бі1у ТП Рго Уаі ТПг Уа1і бек бек сіу сіу сі1у сіу бек сіу с1у 1У 610 615 620 сбі1у бек бі1у сіу сіу сіу Бек Аїа сбіп Авр І1їе сіп Меє ТіПг сіп б5ег 625 630 635 640
Рго Бек бек ІГецй бек Аза бек Уаі с1у Авр Акуд Уа! ТпПк Меє Тік Сув 645 650 655 зек Аїа бБекг бек бек Уаі! бек Туг Меє АБп Тгр Ту біп біп Гпув Рго бо 665 670 сб1у гув Аза Рго Ппув Агуд Тер І1їе Туг Авр Бек бек ГпУув Гец Аїа б5ег 675 68 685
Зо бі1у Маії Рго Аза Агуд Рпе бек сіу Бек сіу бек с1у ТБкг Авр Тук ТЕПг 690 695 700
З5
Тецп ТПг І1їе Бек Бек Гей біп Рго бій Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув 705 710 715 720 сбіп біп Тгр Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе сіу сіу сбіу ТПкг ГПпув Гей 725 730 735 біп І1е ТПг бек Бек Бек Авр І1їе сбіп Меє ТПг Ссіп бек Рго бек А1а 740 745 750
Меє бек Аїа бек Уа1 с1у Авр Агкуд Уа1 ТПг Ії1е ТПг Суб Агкуд Аї1а 5ег 755 760 765
Тпув бек Іїе Бек Ппув Тук Гец Аза Тер Рпе сіп сбіп пуб Рго б1у Гув 770 775 780
Уаї Рко Ппув Гей Агуд І1їе Нів Бек сіу Бек ТПг Гей біп бек бі1у Уаї 785 790 795 800 (516) Рго Бек Акуд РіПе бек сіу бек сіу бек б1іу Тк біц Рпе ТПг Іей ТПг 805 810 815
І1е бек бек Тец біп Рго бій Авр Робе Азїа ТПг Туг Тук Сув біп сіп 820 825 830
Нів Іїе сій Тук Рго Тер ТПг Ропе сіу біп сб1у Тс ув Уаі с1їй Ше 835 840 845 ув Акуд сі1у сіу с1іу сіу Бек с1у сіу с1і1у сіу бек сіу сСіу с1у 1У 850 855 860 зек біп Уаі! біп Гецш Уаї сіп бек с1у Аї1а сій Уаї Гпув Ппув Рго 01Уу 865 870 875 880
А1їа бек Уаї Ппув Уа1ї бек Сув Ппув Аїа бек бі1у Тук ТПг Рпе ТПг Авр 885 890 895
Тук Тук Меє Нів Тгр Уаі Агд сіп Аза Рго сбіу біп сб1у Те сій Тгр 900 905 910
Меє с1у Тук Рпе Авп Рго Тукг Авп Авр Туг ТПг Агуд Ту Аїа сіп Гув 915 920 925
Зо
Рпе сіп бі1у Агкд Уаі ТПг Меє ТБг Агуд Авр о ТБПг о бБег Іїе бБег ТПг Аї1а 930 935 940
Тук Меє сій Гей бек бек Гецп Агуд бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1ї! Тукг Туг 945 950 955 960
Сув А1а Агкуд Бек Авр с1іу Тукг Туг Авр Аїа Меє Авр Туг Тгр с1у сіп 965 970 975 бі1іу ТПг ТпПг оУа1ї ТПг Уа1ї бек Бек Бек біц Рго Гув бек Бек Авр Гув 980 9385 990
ТПЕ Нів ТПкг Сув Рго Рго Сув5 Рго Аїа Рго бі Аїа Аїа с1у Аза Рго 995 1000 1005 зек Уаії Рпе Гей Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Ггеи Меє Те 1010 1015 1020 зек Акад ТПг Рго сій Уаі Тйк Сув УМаії Уаі Уаі Авр Уаї бек Нів 1025 1030 1035 бі Авр Рго біц Уаії Гпув Рпе Авп Тгр Туг Маі АвБр сіу Уаї сій (516) 1040 1045 1050
Ууаї Нів Авп Аїа Гув ТПг Гпув Рго Агуд бій бі біп о Туг Авп о бег 1055 1060 1065
ТПг Ту Агуд Уаї Уаії Бек Уа1! Іеип ТБПг Уаії Іецп Нів біп Авр Тгр 1070 1075 1080
Тем АвБп о с1іу пув Аїа Туг Аїа Суб Аїа Уа1і бек АБп о пув Аїа ТІецй 1085 1090 1095
Рго Аїа Рго Іїе бій Ппув ТПг Іїе бек ув Аї1а пув сб1у біп Рго 1100 1105 1110
Акуд бій Рго біп Уа1і Тук ТПг о Гец Рго Рго бек Агд Авр біц Іей 1115 1120 1125
ТПЕ пув АвБп обіп Уаії Бек Гей ТПг Сув Іец Маі Ггув с1і1у Робе Туг 1130 1135 1140
Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер бій бек АБп б1у біп Рго с1ци 1145 1150 1155
Зо Авп оАвп о Тук Ппув ТП Тбг о Рго Рго Уаі Гецп Авр бек Авр с1у 5ег 1160 1165 1170
Рпе Рбе Гей Тук Бек Ппув Гей ТПг о Уаії Авр Гпув Бек Агд Тгр сіп 1175 1180 1185 біп б1у Авп Уаі РіПе бек Сув Бек Уаі Меє Ні5 сіц Аїа Гей Нів 1190 1195 1200
АвпоНів Тук ТпПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго Сбіу біц Уаї 1205 1210 1215 біп І1е Рго Пец ТПг біц бек Тук Бек Рго Авп бек біп Уа1 сіп 1220 1225 1230
Тем УМаії бій бек біу сб1і1у сбіу Уаї Уаі біп Рго б1у Акгк9д бек Іецй 1235 1240 1245
Акуд Гей бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТПг Рпе ТПг Агд бек ТЕПг 1250 1255 1260
Меє Нів Тер Уаі Акд біп Аза Рго сіу сбіп сі1у Гей бій Тер Те 1265 1270 1275 60 бі1у Ту ІТїе Авп Рго бек бек Аїа Тук ТПкг Авп о Тук АвБп о біп Гув 1280 1285 1290
Рпе пув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр Пув бек Ппув бек ТПг 1295 1300 1305
Аза Рпе Гей сбіп Меє Авр бек Іец Агд Рго б1п АвБр ТіПг с1у Уаї 1310 1315 1320
Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго біп Уаї Нів Туг Авр Ту Авп біу РБПе 1325 1330 1335
Рго Тут Тгр б1у біп с1іу ТБПг Рко Уаі! ТПг Уаі Бек бек б1у ЩУ 1340 1345 1350 сбі1у б1у бек біу б1і1у б1у бі1у Бек сіу сіу сіу біу Бек Аїа сіп 1355 1360 1365
Авр чІ1е біп Месє ТПг осіп бек Рго бек бек Гец бек Аїа бек Уаї1ї 1370 1375 1380 б1у Авр Агуд Уа! ТіПг Меє ТПг Сув Бек Аїа бек бек Бек Уа1ї1 5ег
Зо 1385 1390 1395
Тук Меє АвБп Тер Тук біп біп о Ппув Рго біу Гув Аїа Рго пув Агд 1400 1405 1410
З5
Тер чІїе Тук Авр Бек Бек Ппув Ггец Аза бек біу Уаі! Рго Аїа Агд 1415 1420 1425
Рпе бек с1у Бек сіу бек біу ТПг Авр Туг ТПг гейш ТПг І1е 5ег 1430 1435 1440 зек Геї біп Рго біц Авр Рпбе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп сбіп Тгр 1445 1450 1455 зек Акд Авп о Рго Рго ТПг Ропе біу біу б1у ТПг Гпув ТІец біп І1е 1460 1465 1470
ТПЕ Бек бек 5ег 1475 «2105 60 «2115 2274 «212» ДНК
Гс10) «2135 Штучна
«223» Гуманізований Т5С251 бЗсогріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НВЗ) «4005 60 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададесасс 120 ассасссдсс доадсдадсаа дадсаєсадс ааасаєєсад сседдссЕесСа дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо й чаачаєєєвєд саасесаєста седссаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420
ЧдаєдасЕсСЕсС аддсссадсеЕ ддоадагасадссеЕ дододсеЕЧадуда Єдаадаадсс гдддоассєсса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 7 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдєдса Єсасеєдесдса 720
Зо ачаєсддаєд дЕСастасда Сдссаєддас сассдодддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 7 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чадчадсадс асаасадсас дгассуєсєдед дЕСадсуєсс ссассддєссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 7 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 ассасдссеЕс ссудЕдссодда ссссдасуддсе СссЕсссесс єссасадсаа дсесассдаєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕСЕССЯд ЯЕЕСЕССсСссЄ даасасадда 1500 7 асєсадаєдд саддесаєсс єссдааєеєсь саддеЕссадс сдаєддадеЕсС Еддоадасода 15560 чЕддЕдсадс сЕдддсдудєс асеЕдаддсьд ЄссеЕдсаадд СЕЄСЕддсса сассеЕєстасе 1620 (516) ачаєсстасда ЄдсасеєдоддЕ ааддсаддсес сссддасаад дЕСєддааєд даєсодаєсас 1680 аєсааєсста дсадесдсеса басеєааєсас ааєссадааає Ссааддасад дЕссасааєс 1740 адсдсадаса ааєссаадад сасадссссс ссдсадаєсдуаа асадсссдад дсссддаддас 1800 ассддсуєсє аврсеЕсеЕдеЕдс асддссссаа деЕСсССсассаєд аєсасаасдд ЯдЕЕсСссЕсСас 1860 бдоадддссаад ддасесссдє сасєдеЕсссє адсоддеЕддсу дадададЕСьдд дадеЕддасададва 1920
Ессоддаддєд дЕддсЕсСЕдс асаадасаєс садаєдассс адессссаад садсеседесе 1980 чдсаадсудєдд доадасадуддеЕ сассаєдасс сдсадеЕдсса дсеЕСсаадедЕ аадстасаєд 2040 аасеєддбасс адсадаадсс доддсааддсес сссаааадає ддасссаєда сссаєсссааа 2100 сЕД9ДСсСЕЄСсСсСЯ дадессссєдс єсудсеЕссадс досадедддЕ седддассда ссасасссес 2160 асааєсадса дссеЕдсадсс сдаадаєсес дссасеЕсаєе аседссадса деддадеЕсЧе 2220 аасссассса судсЕсуудаду ддддассаад срасаааєса саєссьссад ссаа 2274 «2105 61 «2115 737 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С251 бЗсогріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НВЗ)
Зо «4005 61
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Акуд Аза Бек Ппув бек І1їе бек Пув Туг 20 25 30 40
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 45 Нів бек с1іу бек ТПг Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу з9 (210) зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 50 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тукг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 60 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї
115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Меє Тпг Агуд Ар о ТБг обег І1е бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек 5ег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
Зо зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
З5
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сі Уа1! ТПг 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350 (516) Авп опув Аїа Тей Рго Аза Рго І1їе сій Гуз ТПг Іїе бек Пув Аїа Гув 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї пув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп оАвп о Тук Тув ТПг ТБ Рго Рго Уаі Гей Авр бек Авр біу Бек РІГе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Месє Ні бій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек Тец бек Рго біу бек бек Гей АвБп ТПг щ1У 465 470 475 480
Зо
ТПг біп Меє Аїа сіу Нів бек Рго Авп бек біп Уаі1і сіп Гец Уаї сій 485 490 495 зек біу біу бі1у Маії Уаї сіп Рго с1у Акуд Бек Гей Агд Гей бек Сув 500 505 510
Тпув Аза бек сіу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег ТПг Меє Ні Тер Уа1і Аг4д 515 520 525 біп Аза Рго сіу сбіп с1і1у Гей сій Тгр Іїе сіу Тукг І1їе Авп Рго 5ег 530 535 540 зек Аїа Тукг ТПг Авп о Тук Авп о біп пув Рпе Гув Авр Агуд Рпе ТПг Те 545 550 555 560 зек Аза Авр Гпув бек Гув бек ТПг Аза Рпе їей Сіп Меє Авр бек Іец 565 570 575
Агуд Рго бій Авр ТПг сбіу Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаї Нів 580 585 590
Тук Авр Тукг Авп о сіу РібПе Рго Туг Тер біу біп б1у ТПг Рго Уаі1ї ТПг 60 595 (51048) 605
Уаї бек Бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сбі1у бек б1у б1у У 610 615 620 бі1у век Аї1а сіп Авр чІ1ї1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек Іец 5ег 625 630 635 640
А1їа бек Уаі1і б1у АвБр Агуд Уаі ТПг Меє ТіПг Сув бек Аза бек бек 5бег 645 650 655
Уаї бек Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго сбіу Ппув Аїа Рго Гу бо бе5 670
Акуд Тер чІ1е Туг Авр бек бек Пув ІТец Аза бек с1іу Уаі Рго Аїа Аг4д 675 680 685
Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1їе Бек 5ег 690 695 700
Тец біп Рго сій Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер 5ег Агд 705 710 715 720
Зо АвпоРго Рго ТПг Рпе сіу сіу с1іу ТПг Пув Гей біп І1е ТПг бек 5бег 725 730 735 зег «2105 562 «2115» 2286 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С0252 Всокріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НЗ1) «4005 62 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссасссдсс агдсстьодсає ссдеаддада сачадесасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седссаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о (516) чоадассаадд Єддааассаа асчадасєдоас ддвадоаЧчЕсСсо доадодоадєддасоад аєссодадче 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 счасаддсесс ссддасаадд дссеЕЧчадчедд асдочасаєс єєааєссста Сааєдаєсає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдєдса Єсасеєдесдса 720 й ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсодд дЕдсассдудеЕс адеЕссессес сЕссссссаа аасссаадда сасссесаєд 900 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 7 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса Ессссааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддедса сассседссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 щ ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасдсадаа дадссеєсеЕсс сеЕдЕсСЕсСсдда дсаасссаєс адсааассаа 1500 чаадеЕєсааа СЕСсСсСЕсдас сдааадевас адсссдааєє сеЕсаддесса дсєддеЕддвад 15560
Есєдоддоаддсд дадеддєдса дссеєддадсод Єсасєдаддс ЕдЕССЕДдсаа ЧЯддСсСЕЕСгсС 1620 7 басассесєва сеадаєстас даєдсассдуд деЕааддсадд ссссєддаса аддессоддаа 1680 бддаєєсддає асаєсааєсс бадсадедсс сасасеааєс асааєсадаа аєссааддас 1740 аддеЕєсасаа гсадсудсада сааасссаад адсасадссеЕ Єсседсадчає одасадсстд 1800 аддсссдадд асассудсудє ссаєєсссудс дсасддессс аадеЕссасста Едаєстгасаас 1860 даЯдЕЕЕСсСсСьЄ ассддуддсса адддасессс дЕСасеЕдеєсе сеадсододеддач содададеЕсе 1920 7 чадададєдадсд даєссоудаду ЄддєддсЕсе дсасаадаса Ессадаєдас ссадеЕсьсСса 1980 адсадссвдЕ сеЕдсаадсдЕ доддддасадд деЕсассаєда ссеЕдсадедс садсеЕсааде 2040 дЕаадесаса Сдаасеєддсба ссадсадаад ссдддсаадд сссссаааад асодасесає 2100 часеЕсаєсса аасеЕддсеЕсс ЕддадеЕссся дсЕСдсЕєса деЕддсадесдда дЕСЕдДддасес 2160 часравассс ссасааєссад садссєдсад сссудаадаєе Есдссасеса Есаседссад 2220 7 садеддадес дсаасссасс сасдеЕєсууда додддддасса адссасааає сасаєссьсс 2280 адстаа 2286 «2105 63 «2115» 741 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С0252 Всокріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НЗ1) «4005 63
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек Гув бек І1їе бек Тув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо
Зо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80
З5 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95 40 ТПЕ Рпе с1іу біп б1у ТПгЕ Ппув Маії сій І1їе ув Агуд с1у с1іу с1у 01У 100 105 110 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї 45 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140 50
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160 55
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175 (516) ТУкг Авп о Авр о Туг ТПг Агуд Тук Аїа біп Був Рбе сбіп сб1у Агд Уа1і ТЕГ 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
Ззек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр ТУув ТПг Нів ТПкК Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго Бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів бій Авр Рго бій Уаі1! Гув Рпе Авп 290 295 300
Зо
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 січ бій біп Тук Авп бек ТПг Туг Агуд Уаії Уаї бек Уаії Гей ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азїа Рго І1е біцш Ппув ТПг І1їе бек пуб А1їа Гу 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1їе Аїа Уаі сбіц Тер сій бек АБп сб1у сбіп Рго с1іци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТБг Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 60 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
АвпоУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Меє Ні бі1ц Аза Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТП біп Ппув бек Гей бек Гей бек Рго с1у Авп бек ІТец Аза Авп сіп 465 470 475 480 бі Маї біп І1е Рго Гей ТПг сій бек Тук бек Рго Авп бек біп Уаї 485 490 495 біп Гей Уаії сі Бек сбіу сіу сіу Уаі Уаі1і сбіп Рго сіу Агд бек Іей 500 505 510
Акуд Гей бек Сув Куб Аза бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд Бек ТПг Меє 515 520 525
Нів Тер Уаі1 Акд сбіп Аза Рго сіу сіп сіу Гец б1іцш Тер І1е С1у Туг 530 535 540
Зо І1їе Авп Ркго бек бек Аза Тук ТПг Авп Туг Авп о біп пув Робе Тув Авр 545 550 555 560
Акуд Рпе ТПг І1ї1е бек Аза Авр пуб бек пув бек ТПг Аїа РіПе Гей сіп
З5 565 570 575
Ме Авр бек гей Агуд Рго біц Авр ТПг сіу Уаії Тук Рпе Сув Аї1а Аг4д 580 585 590
Ркго сіп Уаї Нів Туг Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тгр 01у біп Щ1У 595 бо 605
ТПЕ Ркго Уа1 ТПг Уаї бек бек сіу сбіу б1у б1у бек с1у с1у шШ1у щу 610 615 620
Ззек біу сбіу біу сбі1у Бек Аїа сбіп Авр І1е сбіп Меє ТПкК сіп бек Рго 625 630 635 640 зек Бек Гец бег А1їа бек Уаі сб1у Авр Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг Сув бБег 645 650 655
А1їа бек бек бек Уаії бек Тук Месє АвБп Тгр Ту біп сіп гув Рго Щ1У 6бво 665 670 60 пуб Аза Рго Ппув Агуд Тер І1е Туг Авр Бек Бек Гпув Гей Аїа бег 01Уу 675 680 685
Уа1 Рго Аза Агуд Рібе бек сіу бек сіу бек с1у ТБг Авр Тук ТПкг Іец 690 695 700
ТПг Іїе Бек бек Гец біп Рго бій Авр Робе Аза ТПг Тук Тук Сув сіп 705 710 715 720 біп Тер бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе сіу сіу с1іу ТБкг Ппув Іец біп 725 730 735
І1е ТПг бек бек 5ег 740 «2105 6564 «2115 2250 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С295 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зСсСЕУу, з лінкером НЗ)
Зо «4005 64 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададесасс 120 ассасссдсс доадсдадсаа дадсаєсадс ааасаєєсад сседдссЕесСа дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седеСсаасад сасассдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420
ЧдаєдасЕсСЕсС аддсссадсеЕ ддоадагасадссеЕ дододсеЕЧадуда Єдаадаадсс гдддоассєсса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдєдса Єсасеєдесдса 720 ачаєсддаєд дЕСастасда Сдссаєддас сассдодддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 бо аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсаєд дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 ссаєсссоддда аєдадсеєдас саадаассад дссадссєда ссеЕдсседдаєЄ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасс асасдсадаа дадссеєсссс сЕдЕссссдд дсдоддадссс ассессассд 1500 ааєєсєсаддуд ЄссадссоддЕ ддадеЕссдда ддсдчдадеда єдсадсссддуд дсуддесасед 1560 аддсЕдЕсСся дсааддсеєсс Еддстасасс сЕсСастадає свбасдаєдса ссддаєаадд 1620 саддссссбуд дасааддЕсеЕ ддааєддаєсеЕ ддаєасаєса асссрадсад ЄдсеЕєавасе 1680 ааєсасааєс адаааєєсаа ддасаддссс асаассадсуд садасаааєс саададсаса 1740 дссЕєссвдс адаєддасад ссеЕдаддсесс даддасассу дсдєставсеЕ сесдсдсасдд 1800
Зо ссссаадесс астаєдаєста саасдоддЕсЕ ссеЕсасєддд дссааддадас Єсссддєсасе 1860 чЧдЕСЕСвадсдд дЕДЯДЯдсоодаду ЧдЕСЕєддаддЧє доасоодаєссо даддаєддеда сеЕссдсасаа 1920 часаєссада Єдасссадес Єссаадсадс ссдсссдсаа дсдсддддада садддесасс 1980
З5 аєдассвєдса дЕдссадсесс аадеєдсаадсі сСасаєдаасе ддбассадса даадссдддас 2040 ааддссссса ааачаєддає єсаєдассса Сссаааседу сЕєсЕддаде ссседсесдас 2100 сЕСадеЕддса дЕда9ддЕСЕду дассдастає асссесасаа Ссадсадссеє дсадсссдаа 2160 чаєєєсдсса сеЕсаєсвассуд ссадсадесдуд адссдбєаасс сасссасуєЕ сддадоададЧд 2220 ассаадсвтас аааєсасаєс ссссадстаа 2250 «2105 65 «2115 729 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С295 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зСсСЕУу, з лінкером НЗ) «4005 65
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15 60
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Акуд Аза Бек Ппув бек І1їе бек Пув Туг 20 25 30
Тем Аїа Тгр Рпе сіп сбіп Ппув Рко сбіу Ппув УМаї Рго Гуз ІТей Агд Пе 35 40 45
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек сіу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех 0Щ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110
Ззек біу сбіу бі1у с1у бек сіу сіу с1і1у біу бек біп Уаі сіп Іецй Уаї 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег
Зо 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
З5
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Меє Тпг Агуд Ар о ТБг обег І1е бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек 5ег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255 60
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго
260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335 ем Нів біп Авр Тер Гей Авп о сіу Гпув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уаї 5екг 340 345 350
Ап опув Аза Гец Рго Аїа Рго І1е біц Гу ТПг І1е бек Ппув Аїа Гув 355 360 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380
Зо біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї пув с1у РПе 385 390 395 400
З5
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп оАвп о Тук Тув ТПг ТБ Рго Рго Уаі Гей Авр бек Авр біу Бек РІГе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Месє Ні біц Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек Іец бек Рго біу біу бек Рго Рго бек Рго 465 470 475 480
АвпобБек біп Уаі! біп Іїец Уаї біц Бек с1і1у сіу сіу Уаї Уаї сбіп Ркго 485 490 495 (516) с1у Акуд бек Гецп Агкд Гей бек Сув Гув А1їа бек с1іу Тук ТПг Рре Тіг 500 505 510
Акуд Бек ТПг Месє Ні Тгр Уаі! Агуд сіп Аза Рго сіу сіп с1і1у Гец сій 515 520 525
ТЕр Ії1е сіу Тук І1їе Авп Рго бек бек Аза Туг ТПг АБп Туг АБп сіп 530 535 540
Тпув Рпе Гпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТЕГ 545 550 555 560
А1їа Рпе Гей біп Мес Авр бек Гецп Агуд Рго бій АвБр ТПг с1іу Уа1ї! Туг 565 570 575
Рпе Сув Аза Агд Рго біп Уаії Нів Туг Авр Туг Авп с1іу Рпе Рго Туг 580 585 590
ТЕр б1у біп с1іу ТБг Рго Уаі! ТПг Уаї бек бек біу б1у сб1у с1у 5бег 595 бо 605 сі1у б1у сі1у сіу Бек біу сіу сіу сіу Бек Аїа сіп Авр І1е сіп Меє 610 615 620
Зо
ТПг біп Бек Рго бек бекг Іец бек Аза бек Уа! б1у Авр Агд Уаі1і ТПг 625 630 635 640
Меє ТПпг Сув Бек Аїа бек бек бек Уаі! бек Тугк Меє АвБп Тгр Тук сіп 645 650 655 біп гув Рго с1іу Ппув Аїа Рго Ппув Агуд Тер І1е Туг Авр бек бек Гув бо 665 670
Тец А1а бек сіу Уаі Рго Аза Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек б1у ТЕПг 675 68 685
Авр Тут ТПг Гец ТПг І1е бек бек ІТец біп Рго бій Авр Рпе Аїа ТЕГ 690 695 700
Тук Тук Сув біп біп Тгр бек Агуд АвБп о Рго Рго ТПг Рпе с1у с1у Щ1У 705 710 715 720
ТПЕ Ппув Гей сбіп І1е ТПг Бек бек 5ег 725 «2105 6б66 60 «211» 2283 «212» ДНК
«2135 Штучна «223» Гуманізований Т5С296 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НОЗ4) «4005 66 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссасссдсс агдсстьодсає ссдеаддада сачадесасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 й сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седссаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чоадассаадд Єддааассаа асчадасєдоас ддвадоаЧчЕсСсо доадодоадєддасоад аєссодадче 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 7 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо
Зо асадсстаса годдадссдад садссєдача СсеЕдасддаса сддссодЕєдса Есассдедса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 7 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960 дЕСаадеЕсєса ассддбасудЕ ддасддсдеЕд дадодаєдсаса аєдссаадас ааадссодсдад 1020 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 7 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260 баєссаадсуд асассодссує ддадсдддад адсааєдддс адссудадаа саастасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 7 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕСЕССЯд ЯЧЕЕСЕЯДЧдєЄда аддсодеЕєсса 1500 часддададєд дсеЕссуддсду Еддсуддаєсу ссддаасьєсьс аддеЕссадсеЕ даєоддадесь 15560 (516) чададдсддад ЄддеЕдсадсс Едддсддаєса сеЕдадодаседЕ ссеЕдсааддс Есссодссас 1620 ассеЕєвсасва даєссасудає дсаседддна аддсаддссс сеєддасаадд ЕСЕддааєд 1680 аєєддаєаса СЕааєсстад садеЕдсеЕсає ассааєсаса аєсадаааєс сааддасадд 1740
Ессасааєса дсдсадасаа аєссаададс асадссессс сдсадаєдда садссєдадд 1800 сссдаддаса ссудсдЕСсСта єсЕСЕдсдса сддссссаад Ессассаєда сгасаас9а9д 1860 гЕєЄСсСсЕвасе додоассаадуа дасеєсссдЕес ассдессссса дсодеЕддсда аддадеЕСсСтьд9д9д 1920 чаєдадасоддає ссддаддеду ЕддсЕсСедса саадасаєсс адаєдассса дЕссссаадс 1980 адссЕдЕСсСвд саадсуєддауд ддасадддес ассаєдассе дсадедссад сессаадеднта 2040 адеЕсасаєда ассддбрасса дсадаадссуд ддасааддсесс ссаааадаєд даєстаєдас 2100
Есаєссааас соддсесЕсСеду адесссвбдсеЕ содсесєсадед дсадедодадеЕсС сдоадассддас 2160 басасссеєса сааєсадсад ссеЕдсадссс даадаєсьсу ссасеєваєса ссдссадсад 2220 бддадеЕсдва асссасссас дЕссоддаддд дддассаадс басаааєтас асссессадс 2280 аа 2283 «2105 67 «2115» 740 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «220» «223» Гуманізований Т5С296 бВсогкріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 зсСЕУу, з лінкером НОЗ4) «4005 67
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Аза бек Гпув бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30
Тем Аїа Тгр Рпе сіп сбіп Ппув Рко сбіу Ппув УМаї Рго Гуз ІТей Агд Пе 35 40 45
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95 60
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу
100 105 110 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
ТУкг Авп о Авр о Туг ТПг Агуд Тук Аїа біп Був Рбе сбіп сб1у Агд Уа1і ТЕГ 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Зо
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
З5 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аїа Рго сій Аза Аїа с1іу Аза Рго бек Уаі Ріе Іей Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1і Бек Нів бій Авр Рго бій Уаі1! Гув Рпе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уа1і Уа1 бек Уаї Ге ТПг Уаї 325 330 335 (516) ем Нів біп Авр Тер Гей Авп о сіу Гпув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уаї 5екг 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азїа Рго І1е біцш Ппув ТПг І1їе бек пуб А1їа Гу 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1їе Аїа Уаі сбіц Тер сій бек АБп сб1у сбіп Рго с1іци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТБг Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
АвпоУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Меє Ні бі1ц Аза Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
Зо
ТПг біп пув бек Гец бек ТІец бек Рго біу бек біу б1у сб1у с1у 5бег 465 470 475 480 сіу бі1у сб1у сб1іу Бек с1іу біу сб1іу біу Бек Рго Авп бек біп Уаї сіп 485 490 495
Тец Маії бій бек сіу сіу сіу Уаі Уаі сбіп Рго с1іу Агкд бек Іецй Агд 500 505 510
Тецп бек Сув Ппув Аїа бек сіу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бек ТПг Меє Нів 515 520 525
Тер Уаі1 Акуд сбіп Аза Рго сбіу сіп сіу Гец біц Тгр І1е сС1у Туєк Ше 530 535 540
Авп оРго бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг АвБп обіп Гпув Рпе Гпув Авр Агд 545 550 555 560
Рпе ТпПг Іїе бек А1їа Авр Ппув бек Ппув бек ТПг Аза Рпе Гей сіп Мес 565 570 575
Авр Бек Гей Агд Рго б1цп Авр ТПг біу Маї Тук Рпе Сув Аїа Агд Рго 60 580 585 590 біп Маї Нів Тугк Авр Тукг Авп сіу Рпе Рго Туг Тер сС1іу біп с1у ТЕПг 595 (51048) 605
Ркго Уаії ТіПг Уаії бек бек сбі1у біу б1і1у б1у бек с1у с1у с1у с1у бБег 610 615 620 сіу сбі1у сб1у сбіу Бек Аїа біп Авр І1е сбіп Меє ТПг біп бек Рго 5ег 625 630 635 640 зек Гец бБег Аїа бек Уаії сб1у Авр Акд Уа! ТПг Меє ТПг Сув бек Аї1а 645 650 655 зек бек бек Уаії бек Тук Меє АвБп Тер Тук біп сбіп пув Рго с1у ГПув бо 665 670
Аза Ркго пуб Агд Тгр І1е Туг Авр бек бек Гпув Гей Аїа бек сіу Уаї 675 680 685
Рго Аїа Агкд РіПе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Тук ТПг Гей ТЕГ 690 695 700
Зо І1е бек бек Гей біп Рго сій Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп сіп 705 710 715 720
ТЕр Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе сіу біу біу ТПг Гув Те сбіп Ше
З5 725 730 735
ТПг Бек бек 5ег 740 «2105 568 «2115 2274 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С301 бЗсогріоп (пиУ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222
СЕУ, з лінкером НІО5) «4005 68 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададесасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 (516) сдасссадсуд дсадсддаєс єдддасадаа ЄСсСсасссьса ссассадсад ссеЕдсадсессе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седеЕСсСаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420
ЧдаєдасЕсСЕсС аддсссадсеЕ ддоадагасадссеЕ дододсеЕЧадуда Єдаадаадсс гдддоассєсса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 й асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдєдса Єсасесдесдса 720 ачаєсддаєд дЕСастасда Сдссаєддас сассдодддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 7 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чадчадсадс асаасадсас дгассуєсєдед дЕСадсуєсс ссассддєссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 щ ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 ассасдссеЕс ссудЕдссодда ссссдасуддсе СссЕсссесс єссасадсаа дсесассдаєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕСЕССЯд ЯЧЕЕСЕЯДЧдєЄда аддсодеЕєсса 1500 й чдасоддадааєд дссссоддсуд бдосодаєсу саддессадс Єодосодадес Сдоддддсадда 1560 чЕддЕдсадс сЕдддсдудєс асеЕдаддсьд ЄссеЕдсаадд СЕЄСЕддсса сассеЕєстасе 1620 ачаєсстасда ЄдсасеєдоддЕ ааддсаддсес сссддасаад дЕСєддааєд даєсодаєсас 1680 аєсааєсста дсадесдсеса басеєааєсас ааєссадааає Ссааддасад дЕссасааєс 1740 адсдсадаса ааєссаадад сасадссссс ссдсадаєсдуаа асадсссдад дсссддаддас 1800 7 ассддсуєсє арсеЕсьдеЕдс асуддссссаа дЕсСсассаєд аєсасаасду ЯЧЕЕСсССсСсСЕСсас 1860 бдоадддссаад ддасесссдє сасєдеЕсссє адсоддеЕддсу дадададЕСьдд дадеЕддасададва 1920
Єссоддаддаєд дЕддсЕсСЕдс асаадасаєс садаєдассс адсссссаад садссеєдесе 1980 чдсаадсудєдд доадасадуддеЕ сассаєдасс сдсадеЕдсса дсеЕСсаадедЕ аадстасаєд 2040 аасеєддбасс адсадаадсс доддсааддсес сссаааадає ддасссаєда сссаєсссааа 2100 7 сЕДЯ9сСЕЄєсСсу дадесссвдс ЄсдсЕссаде досадедуддЕ сеєдддассда ссасасссьс 2160 асааєсадса дссеЕдсадсс сдаадаєсес дссасеЕсаєе аседссадса деддадеЕсЧе 2220 аасссассса судсЕсуудаду ддддассаад срасаааєса саєссьссад ссаа 2274 «2105 659 «2115 737 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізований Т5С301 бЗсогріоп (пиУ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222
СЕУ, з лінкером НІО5) «4005 69
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агкуд Аза Бек Гпув Бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е
Зо Нів бек с1іу бек ТПг Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 35 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95 40
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 45 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї 115 120 125 50 сіп бек б1у Аїа сій Уа1ї Ппув Пув Рго б1у Аїа бек Уа1ї Ппув Уаї 5екг 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 55 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175 60
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Меє Тпг Агуд Ар о ТБг обег І1е бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек 5ег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сі Уа1! ТПг 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп
Зо 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320
З5 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350
Авп опув Аїа Тей Рго Аза Рго І1їе сій Гуз ТПг Іїе бек Пув Аїа Гув 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415 60
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТЕ Рго Рго Уаі Іец Авр бек Авр біу бек РПе
420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ніб5 сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек ТІец бек Рго біу бек біу б1у сб1у с1у 5бег 465 470 475 480 сі1у б1у с1у сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек біп Уаії біп Іїеп Уа1і с1и 485 490 495 зек біу біу бі1у Маії Уаї сіп Рго с1у Акуд Бек Гей Агд Гей бек Сув 500 505 510
Тпув Аза бек сіу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег ТПг Меє Ні Тер Уа1і Аг4д 515 520 525 біп Аза Рго сіу сбіп с1і1у Гей сій Тгр Іїе сіу Тукг І1їе Авп Рго 5ег 530 535 540
Зо зек Аїа Тукг ТПг Авп о Тук Авп о біп Гув Рпе ув Авр Агуд Рпе ТПг Те 545 550 555 560
З5 зек Аза Авр Гпув бек Гув бек ТПг Аза Рпе їей Сіп Меє Авр бек Іец 565 570 575
Агуд Рго бій Авр ТПг сбіу Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаї Нів 580 585 590
Тук Авр Тукг Авп о сіу РібПе Рго Туг Тер біу біп б1у ТПг Рго Уаі1ї ТПг 595 бо 605
Уаї бек Бек сіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сбі1у бек б1у б1у У 610 615 620 бі1у век Аї1а сіп Авр чІ1ї1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек бек Іец 5ег 625 630 635 640
Аза бек Уаії сбі1у Авр Акуд Уа1ії ТіПг Меє ТПг Сув Бек Аїа Бек бек б5ег 645 650 655 (516) Уаї бек Тук Меє Авп Тгр Туг біп біп Ппув Рго с1у Пув Аїа Рго Гув 6бво 665 670
Акуд Тер чІ1е Туг Авр бек бек Пув ІТец Аза бек с1іу Уаі Рго Аїа Аг4д 675 680 685
Рпе бек біу бек біу бек б1у ТПг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1їе Бек 5ег 690 695 700
Тец біп Рго сій Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер 5ег Агд 705 710 715 720
АвпоРго Рго ТПг Рпе сіу сіу с1іу ТПг Пув Гей біп І1е ТПг бек 5бег 725 730 735 зег «2105 70 «2115 2280 «2125 ДНК «2135 Штучна «2205 «223» Гуманізований Т5С2302 ВЗсогріоп (пиУІ1-УНЕ2 107-1А4 5сЕУ-ЕКЕС-РВА222 0) СЕУ, з лінкером НІОб) «4005 710 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссасссдсс агдсстьодсає ссдеаддадча сачадесасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седеЕСсСаасад сасаєссдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чоадассаадд Єддааассаа асчадасєдоас ддвадоаЧчЕсСсо доадодоадєддасоад аєссодадче 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЕЕЄСЕЧддасас асаєєсасьд астастасає дсаседодЧед 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса годдадссдад садссєдача СсеЕдасддаса сддссодЕєдса Есассдедса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 бо чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоаєда дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 й чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсдсд дсЕссссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса Ессссааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддедса сассседссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 й ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасдсадаа дадссеєсеЕсс седЕсЕссдда дссададдса саасааєєссе 1500
Ессседааса саддаасеса даєддсаддеЕ саєєссєсадда ЕссадседчЧчЕ ддадеЕСєд4адд 1560 часддадедд Єдсадссеєду дсуддеЕсасьд аддсєдесссеЕ дсааддсесс гЕддстрасасс 1620 7 рЕсасврадає срасдаєдса сєдддсаадд саддсесссвд дасааддеЕсСь ддааєддацсєєе 1680 ччдаєасаєвта аєсссадсад ЕдсЕеЕсаврасоі ааєссасааєс адаааєсєсаа ддасаддвес 1740
Зо асааєсадсуд садасаааєс саададсаса дсссссссдс адаєддасад сссдаддссс 1800 чаддасассд дсдЕСТтавєсе седедсасуд ссссаадесс асстаєдаєса саасуддеЕве 1860 ссеЕвассдду дссаадуддас ЕсссдєсасеЕ дЕСЕСвадсу деЕддсодада дЕСЕЯддоЧЕ 1920 7 часоддаєссо даддеєдадєдоа сеЕсСєдсасаа дасасссада Сдасссадесс сСссаадсадс 1980 сЕдЕСЕдсаа дсудсддоддда садддесасс аєдассвєдса деЕдссадсес аадедеЕааде 2040 басаєдаассї доасассадса даадссдддс ааддссссса ааадаєддає єсасдасеса 2100
Ессаааседуд сЕсссуддадеЕ сссеєдсеЕсдс Ессадесддса дЕдддЕСвд дассдастає 2160 асссеЕсасаа ЄсадсадссеЕ дсадсссдаа дасеЕссдсса сеЕвсаєвтассд ссадсадесдд 2220 7 адеЕсдбаасс сасссасуєЕ сододаддддудд ассаадстас аааєсасаєс сесссадсесаа 2280 «2105 71 «2115 739 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Гуманізованийе Т5С302 Бсогріоп (Пи -УНЯ2 107-1А4 5сЕУ-ЕС-РВА222
СЕУ, з лінкером НІОб) «4005 71 (516) Авр чІ1е сіп Меє ТПг сбіп бек Рго бек Аза Меєс бек Аза бек Уа1і 01Уу 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек Гпув Бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 35 40 45
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо
Ззек б1іу бек біу ТПг бій Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї 115 120 125
Зо біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув Ппув Аїа бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг Авр Тук Тук Меє Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аїа Меєсє Авр Тук Тгр сбіу біп с1у ТПг ТПг Уаї ТПг Уаї 225 230 235 240 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 60 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Ма1ії Уаї Маї Авр Уа1ї бек Нів бій Авр Рго сій Уа1ї Ппув Роре Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уа1і Уа1 бек Уаї Ге ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азї1а Рго І1е біцп Гув ТПг І1їе Бек пуб А1їа Гу 355 3З6о 365
Зо сі1у біп Рго Агд бій Ркго біп Уа1і! Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТЕ Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУаії Рпе бек Сув Бек Уаі Меє Нів сіц Аза Гей Нів Авоп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек ІТец бек Рго біу біп Агд Ні АвБп Авп бег 465 470 475 480 зек Гей АвБп ТПг біу ТПпг біп Меє Аза с1іу Нів бек біп Уаї сіп Іей 485 490 495 60
Ууаї бі Бек сіу сіу сіу Уаї Уаі1і сіп Рго сбіу Агкд бек Іецй Агд Іецй 500 505 510 зек Сув МПув Аїа бек с1іу Тук ТПг Роре ТБг Агуд бек ТПкг Меє Нів Тгр 515 520 525
Ууаї Акуд сбіп Аза Рго сіу біп сіу Гей сіц Тгр І1е СсС1у Тук І1е Авп 530 535 540
Ркго Бек бек Аїа Тук ТПг АвБп о Туг Авп обіп Гув Рпе Гпув Авр Агд Ре 545 550 555 560
ТПг Іїе Бек Аза Авр пуб бек Ппув бек ТПг Аза Ропе Іїецй біп Ме Авр 565 570 575 зек Гей Агд Рго бі1цшц Авр ТПг біу Уаії Тук Рпе Сув Аза Агд Рго сіп 580 585 590
Уа1ї1 Нів Тук Авр Туг Авп о с1і1у Робе Рго Тук Тер сбіу біп о1у ТПг Ркго 595 бо 605
Уаї ТПпг Уаї Бек бек сіу сіу сбіу сіу Бек сбіу сбі1у б1у б1у бек У
Зо 610 615 620 сі1у б1у сбі1у Бек Аїа біп Авр І1їе сіп Меє ТПг сіп бек Рго бек в5ег 625 630 635 640
З5
Тецп бек Аїа бек Уаі с1у Авр Агкуд Уаі ТПг Меє ТПг Сув бБег Аїа б5ег 645 650 655 зек Бек Уаї бек Тук Меє АвБп Тгр Тук біп біп Ппув Рго с1у Ппув Аї1а 6бво 665 670
Рго Ппув Акуд Тгр І1е Тук Авр бек бек ТїУув Гей Аза бек с1у Уа1і! Рго 675 68 685
Аза Акуд Ріпе бек біу бек біу бек біу ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг Те 690 695 700 зек Бек Гец біп Рго бій Авр Рпбе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тгр 705 710 715 720 век Агуд АвБп о Рго Рго ТПг Рпе сіу біу б1у ТПг пув Гей біп І1е ТЕГ 725 730 735 60 зек Бек б5ег
«2105 72 «211» 106 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» НиМ291 У, «4005 72
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уа1і Бек Тук Меє 20
АвпоТер Тук біп біп Гув Рго біу їув Аза Рго Гпув Агуд Гей І1е Туг 25
Авр ТПг бек пув ІТец Аза бек біу Уаі Ркго Бек Агуд Рпе бек сіу б5ег бо
Зо сіу бек б1у ТПг Авр Робе ТПг Гей ТПг І1е бек бек Гей біп Рго сіц 65 70 75 80
Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Тгр бек бек АвБп Рго Рго ТЕГ
З5 85 90 95
Рпе сіу біу біу ТПг Гув Уаї сбіц І11е Гув 100 105 40 «2105 73 «2115» 120 «212» Білок 45 «2135 Штучна «220» «223» НимМ291 УН 50 «4005 73 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек с1іу Аїа сбіш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 55 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе Іїе Бек Туг 20 25 30 (516) ТП Меє Нів Ткгр Уаі Агуд біп Азї1а Рго сіу біп сб1у Те бій Тер Меє 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Агуд бек сіу Тук ТПкг Нів Тукг Авп біп Гув Іей 50 55 бо пуб Авр Гув АТа ТПг Гей ТПг Аза Авр Гув бек Аїа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
А1а Агуд бек Аза Туг Тук Авр Тугк Авр с1іу Рпбе Аїа Туг Тер с1у сіп 100 105 110 бі1у ТПпг Геип Уа1і ТПг Уа1 Бек 5ег 115 120 «2105 174 «2115 5 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Лінкер
Зо «4005 74 сі1у б1у с1у с1у бБег 1 5
З5 «2105 175 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Лінкер «4005 75 сі1у б1у сі1у с1іу Бек сіу сіу с1у с1у бБег 1 5 10 «2105 76 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Лінкер «4005 76 60 сі1у б1у с1у сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сіу б5ег
1 5 10 15 «2105 177 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Лінкер «4005 77 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 1 в) 10 15 сі1у б1у с1у 5бег 20 «2105 78 «2115 25 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Лінкер
Зо «4005 78 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 1 5 10 15
З5 сі1у б1у сб1у Бек с1у б1у сі1у с1у бБег 20 25 «2105 79 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» секреторна сигнальна послідовність «4005 79
Меє біц Аза Рго Аїа сСіп Гецй Гей Рре Гей Гей Іецй Гей Тгр Геч Рго 1 5 10 15
Авр Тс ТП о1У 20 «2105 80 «2115 98 60 «212» Білок «2135 Штучна
«223» домен СНІ ідсі дикого типу людини «4005 80
А1їа бек ТПг Ппув біу Ркго бек Уаі Рібе Рго Іїец Аза Рго Бек Бек Гув 1 5 10 15 зек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аза Гей с1у Сув Гей Уаї пуб Авр Туг 20 25 30
Рпе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаї бек Тер Авп бек бі1у Аїа Гей ТіПг 5ег 35 40 45 сбі1у Маї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уа1і Гей біп бек бек сіу Гец Туг вег 50 55 бо
Тецп бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Рго Бек Бек бек Гей с1іу ТПг біп Тс 65 70 75 80
Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів Ппув Рго бек Авп о ТПг Гув Уа1ї Авр Гув 85 90 95
Зо
Туз Уаї «2105 81 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» домен СК дикого типу людини «4005 81
Агуд Тпг оУаії Аза Аза Рго бек Уаі Рібе І1їе Робе Рго Рго бек Авр с1ц 1 5 10 15 біп Гешп Гпув Бек с1у ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Гей Гец Авп Авп Ріе 20 25 30
Тук Рго Акуд сій Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаі Авр АБп Аз1а Те сіп 35 40 45 зек сб1у Авп бек біп бій бек Уаі Тс біц біп Авр бек Ппув Авр бег 50 55 бо 60
ТПг Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Ггец бег їув Аза АБр Тук с1и
65 70 75 80 пув Нів пув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Пец бек бег 85 90 95
Рко Уаії ТіПг пуб бек Рпе АБп Агуд біу б1іц Сув 100 105 «2105 82 «211» 106 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» домен СА дикого типу людини «4005 82 бі1у біп Рго Ппув Аза Авп Рго ТПг о Уаі ТПг Гей Робе Рго Рго бБег 5ег 1 5 10 15 бі бій Гей сіп Аза Ап пув Аза ТПг Гей Уа1 Сув Гей І1е 5Бег Авр 20 25 30
Зо Рпе Тук Ркго біу А1ї1а Уаї ТпПг Уаії Аїа Ткгр ув Аза Авр с1у бек Рго
Ууаї пув Аїа сіу Уа1 сій ТБг ТПЕг Ппув Рго бек Ппув біп Бек Авп Авп 35 50 з9 бо
Тпув Тук Аза Аїа Бек бек Тук Гей Бек Гей ТПг Рго біц біп Тгр Гув 65 70 75 80 40 зек Нів Агд бек Тук бек Сув біп Уа1і ТПг Нів сіц сіу бек ТПг Уаї 85 90 95 45 бі Гпув ТпПг Уаі Аза Рго ТПг бій Сув бБег 100 105 «2105 83 «211» 105 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» домен СК «4005 83 (516) Тпг Маі Аза Аїа Рго бек Ма! Рпе І1їе Рпе Рго Рго бБег Авр сій сіп 1 5 10 15 теп Гпув бек сіу ТПг Аїа бек Уаі Уаії Сув Гей Гей Авп Авп Рое Туг 20 25 30
Рго Агкд біц Аза Гуз УМаї біп Ткр Гуз Маії Авр АБп Аїа Гей сіп б5ег 35 40 45 б1у Авп бек сбіп бі бек Уа1і ТПпг бі біп Авр бек Гпув Авр бек ТЕГ 50 55 бо
Тук Бек Гей бек бек ТПг Гей ТПг Гей бек Пув Аза АБр Тук січ Тув 65 70 75 80
Нів Ппув Уа1 Туг Аїа Сув біц Уа1! ТБг Нів біп б1у ІТецй бек бек Рго 85 90 95
Уаї ТПпг Ппув Бек Рпе Авп Агд сіу сіц 100 105 «2105 84 «211» 105 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» домен СА «4005 84 біп Ркго пув Аза Авп Рго ТПг Уаі ТПг Гей Рпе Рго Рго бек бек бій 1 5 10 15 бі Гей біп Аза Авп пув Аїа ТПг Гей Уа1і Сув Гей І1е бБег Авр РіПе 20 25 30
Тук Рго с1іу Аїа Ма! ТПг Уаії Аїа Тер пув Аза Авр с1і1у Бек Рго Уаї1! 35 40 45 пу Азї1а сі1іу Уаі бій ТПкг ТБбЕ Ппув Рго Бек Ппув біп бек Авп Авп о Гув 50 з9 бо
Туг Аїа Аїа бек бек Тукг ІТец бек Гей ТПг Рго біц біп Тер Гув 5бег 65 70 75 80
Нів Агуд бек Тук бек Сув біп Уаії ТПг Ні біц сі1у Бек ТПг Уаї с1іц 85 90 95 60
Тпув ТПпг Уаї Аза Рго ТПг бій бек 5бег
100 105 «2105 85 «2115 110 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» домен СН2 Ідбі дикого типу людини «4005 85
Аза Ркго сій Гец Гец біу б1у Рго бек Уаі! РпПе ІТецй Рпе Рго Рго Гув 1 в) 10 15
Рго Мпув Авр ТПг Іец Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго бі Уа1і ТПг Сув Уаї 20
Уаї Уаї Авр Уа1ї Бек Нів біц Авр Рго сіц Уаї пуб Рпе АБвБп Тгр Туг 25
Уаї Авр с1у Уаі сій Уа1і Нібв Авп Аза пуб ТПг Гпув Рго Агд бій сі бо
Зо сіп Тук Авп бек ТПг Туг Агуд Уаі! Уаї Бек Уаії Гей ТіПг Уаї Гей Нів 65 70 75 80 біп Авр Тер Гей Авп б1іу пув бій Тук Ппув Сув Мпув Уаї бек Авп Гув
З5 85 90 95
А1їа Гей Рго Аїа Рго І1е бій пуб ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув 100 105 110 40 «2105 86 «2115 110 «212» Білок 45 «2135 Штучна «220» «223» домен СНО Ідбі дикого типу людини 50 «4005 86
Аза Ркго сій Гец Гец біу б1у Рго бек Уаі! РпПе ІТецй Рпе Рго Рго Гув 1 5 10 15 55
Ркго Мпув Авр ТПг Іец Меє І1їе бек Агд ТПг Рго сіц Уаї ТіК Сув Уаї 20 25 30 (516) Уаї Уаї Авр Уаї бек Нів бі Авр Рго сій Уаії їув Робе Авп Тер Туг 35 40 45
Уаї Авр с1у Уа1і сбіц Уа1 Нів Авп Аза Гу ТПг Гпув Рго Агд бій сій 50 55 бо біп Тук Аза Бек ТПг Туг Акуд Уаі Уа1і Бек Уа1і Ггец ТБПг Уаї Іец Нів 65 70 75 80 біп Авр Тер Гей Авп б1іу пув бій Тук пув Сув Кпув Уаї Бек Авп Гув 85 90 95
А1ї1а Гей Рго Аїа Рго І1їе сій Ппув ТПг Іїе бек Гуз Аїа Гув 100 105 110 «2105 87 «2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОоМ-е01 Ут СоВІ1 «4005 87
Акуд Аза бек біп Авр І1е сб1у бек бек Іецй бек Тгр Іецй
Зо 1 в) 10 «2105 88 «2115 11
З5 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОоМ-е01 УТ СрВ2 «4005 88
Акд Гей І1ї1е Тукг бек ТПг бек бек Гец Авр 5ег 1 5 10 «2105 89 «2115 9 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОоМ-е01 Уї. Сов «4005 89
Тец біп Ту Аза Бек Бек Рго Тгр ТПг 1 5 60 «2105 90
«2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОМ-БО1 Ут. СоВ1 «4005 90
Тем Аїа бек біп ТПг І1їе сіу ТБг Тер теп Аза Тер Туг 1 5 10 «2105 191 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОМ-КО1 Ут СрВ2 «4005 131
Тецп Гей Іїе Туг Аїа Аїа ТПг бек Гей Аїа Авр 1 5 10 «2105 192 «2115 19
Зо «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОМ-БО1 УТ. СоВЗ
З5 «4005 092 біп біп Гей Туг Авп ТПг Рго Тгр ТПг 1 5 «2105 93 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОоМ-е01 УН СоВ1 «4005 93 сбі1у Тук ТПг Рпе ТПг бБег Туг Тгр ІШе Нів 1 5 10 «2105 94 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна 60 «2205
«223» ВвОоМ-е01 УН СОрВ2 «4005 94
Тгр І1е с1іу Тук Іїе Тукг Рго ТПг ТПкг с1іу Тук ТПг бі Бек АвБп сіп 1 5 10 15
Тув Рпе Гув Авр 20 «2105 195 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОоМ-е01 УН СОВЗ «4005 95
Рпе Гей Ггец Агд Рго Тгр Туг Рібе Авр Уаї 1 5 10 «2105 196 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОоМ-К0О1 УНН СоВ1 «4005 96
Авр Тук ТПг Гец ТПг Авр Рпе Туг Меє Авп 1 5 10 «2105 137 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОоМ-К0О1 УНН СоВ2 «4005 97
ТЕр Ії1е с1у Акуд Ії1е Туг Рго с1іу ТБг Авр Гув ТПг Агуд Туг АБп сб1 1 5 10 15 пув Рре Агд Авгр 20 «2105 198 бо «2115 14 «212» Білок
«2135 Штучна «223» ВвОМ-К0О1 УНН Сов «4005 98
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє АБвр Туг 1 5 10 «2105 199 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВОМ-е01 мишачий МІ, «4005 99
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза бек Ге 0Щ1У 1 5 10 15 бі Акуд Уаї бек Гей ТПг Сув Агуд Аза Бек біп Авр І1е с1у бек 5бег 20 25 30
Зо Пен бек Тер Гецп сбіп сбіп бій Ркго Авр сб1у ТПг І1їе Гуз Агд Гецп Те
Тук Бек ТПг бек бек Тец Авр бек біу Уаі Рго пув Акд Ріе бег б1Уу 35 50 55 бо зек Агуд бек біу Бек Авр Тук бек Іецй ТПг І1е Бек Бек Гей сій б5ег 65 70 75 80 40 бі Авр Рпе Уаі Авр Туг Тук Сув Гей біп Туг А1їа бек бек Рго Тгр 85 90 95 45
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105 100 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВОМ-Ж01 мишачий МІ, «4005 100 (516) Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп бек Рго Аїа бек біп бек Аза бек Іеч 01Уу 1 5 10 15 біц бек Уаї ТПг Іїе ТПг Сув Ге Аза бек біп ТПг І1е с1у ТПг Тгр 20 25 30
Тец А1їа Тер Тук біп біп пув Рго с1іу Ппув бек Рго біп Гец Іецй І1е 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бек Ггец Аза Авр сіу Уаії Рго бек Агуд Рпе бБег Аїа 50 55 бо
Ззек с1іу бек біу ТПг Ппув Рпе бек Рпе Гуз І1е Авр бек Гей біп 5ег 65 70 75 80 бі Авр Рпе Уаії Бек Тук Тук Сув біп біп Гей Тукг Авп ТПг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТПгЕ Гув Гец біц І11е Гув 100 105 «2105 101 «2115 117 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВОМ-е01 мишачий УН
З5 «4005 101 біп УМаії біп Гей біп біп бек сіу Аїа біш Гей Аїа пуб Рго с1у А1а 1 5 10 15 40 зек Уаї Ппув Меє бек Сув Кпув бек бек біу Тук ТПг Рпе ТПг бек Туг 20 25 30 45 ТЕр І1е Нів Ткгр Уа1! Гуз біц Агуд Рго сіу біп сб1у Іеп бій Тер І1е сбі1у Тук І1е Тук Рго ТПг ТПг сіу Тук ТПг бій бек Авп біп Тув РБе 50 з9 бо пуб Авр Гув АТїа ТПг Гей ТПг Аза Авр Гпув бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє сіп Гей бек бек Гей ТПг Бек бій Авр бек Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 60
Рпе Гей Ггец Агд Рго Тгр Туг Робе Авр Уаі Тгр сС1у Аза о1у ТПг ТЕГ
100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 102 «211» 121 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВОМ-Ж01 мишачий УН «4005 102 біп І1е сбіп Гей біп біп бек с1іу Рго бій Гей Уа1! Ппув Рго сб1іу ТЕПг 1 5 10 15 зек Уаї Ппув І1е бек Сув Гув Аїа Бек Авр Туг ТПг Гей ТПг Авр РіГе 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Уаії Агд біп пув Рго біу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше
Зо с1у Акуд І1е Тук Рго с1у ТПг Авр Гув ТПгЕ Агуд Туг Авп о біц Гпув РБе бо
Акуд Авр о гпув Аза І1е Іїецй ТПг Уаії Авр ТПг бек бек Бек ТПг Аїа Туг 35 65 70 75 80
Меє сбіп Гей бек бек Гей ТПг Бек бій Авр ТПг Аза Уаї Тук РПе Сув 85 90 95 40
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 45 біп б1у ТПг бек Уа1і ТПг Уа1ї бек Ієц 115 120 50 «2105 103 «211» 121 «212» Білок «2135 Штучна 55 «2205 «223» ВОМ-Жї01 мишачий УН варіант «4005 103 (516) сіп І1е біп Гецп сіп біп бек б1іу Рго біш Гецп Уаії Пув Рго сб1у Тіг 1 5 10 15 зек Уаї Ппув І1е бек Сув Гув Аїа Бек Авр Туг ТПг Гей ТПг АвБр РіГе 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Уаії Агд біп пув Рго біу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 б1у Акд І1е Тук Рго б1іу ТПкг Авр Ппув ТПг Агуд Туг АБп обі пув РБе 50 55 бо
Агуд Авр пув Аїа І1е Гей ТпПКг Уаії Авр ТПг бек бек бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє сіп Гей бек бек Гей ТПг Бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук РПе Сув 85 90 95
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 біп б1у ТПг бек Уа1і ТПг Уа1і Бек 5ег 115 120
Зо «2105 104 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна
З5 «220» «223» ВвОоМ-е0106б6 гуманізований У «400» 104
А1їа І1їе сіп Гец ТБПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек біп АБр І1е сіу бек 5ег 20 25 30
Тецп бек Тер Гей біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Агд Іецй І1е 35 40 45
Тук Бек ТПг бек бек ІТец Авр бек біу Уаі Ркго Бек Агкд Ріе бег 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 60 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув Гей біп Туг А1ї1а бек бек Рго Тгр
85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 105 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОМ-е0107 гуманізований У «4005 105
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек біп АвБр І1е с1у Бек 5ег 20 25 30
Тецп бек Тер Гей біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Агд Іецй І1е
Зо Тук Бек ТПг бек бек Гей Авр бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Тук ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 35 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув Гей біп Туг Аїа бек бек Рго Тгр 85 90 95 40
ТПЕ Рпе сіу сбіп сбіу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 45 «2105» 106 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна 50 «220» «223» ВОМ-К0102 гуманізований У «400» 106 55
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15 (516) Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Гецп Аза бек біп ТПг чІ1е с1у ТБг Тгр 20 25 30
Тец Азїа Тер Тук біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гец Іецй І1е 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 січ Авр Рпе Аза ТПг Тугк Тук Сув біп біп Гей Туг Авп ТПг Рго Тер 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТПг Гуз Уаї сбіц І11е Гув 100 105 «2105 107 «2115 117 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОМ-е0108 гуманізований УН
Зо «4005 107 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15
З5 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг бек Туг 20 25 30 40
ТЕр Іїе Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше 45 сіу Тук І1е Тук Рго ТПг ТПг с1іу Туг ТПгЕ бій бек АБп біп Гпув Ріе бо
Тпув Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТБПг бБег І1їе бек ТПг Аїа Туг 50 65 70 75 80
Меє бій Гей бек Агуд Гей Агуд бБег Авр Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 55
Рпе Гей Ггец Агд Рго Тгр Туг Робе Авр Уаі Тгр сС1у сбіп о1у ТПкг ТЕПг 100 105 110 60
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег
«2105 108 «2115 117 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ВвОМ-е0109 гуманізований УН «400» 108 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг бек Туг 20
ТЕр Іїе Нів Тер Уаі Агд біп Аїа ТПг сіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше 25 сбі1у Тук І1е Тук Рго ТПг ТПг сіу Тує ТПг біц бек АвБп обіп Гпув РБПе бо
Зо цув Авр Агуд Уаї ТпПг Меє ТПг Акуд Авоп ТБбПг бБег І1їе бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек біц Авр ТПг Аза Уаї Тук Тук Сув
З5 85 90 95
Рпе Гей Ггец Агд Рго Тгр Туг Робе Авр Уаі Тгр сС1у сбіп о1у ТПкг ТЕПг 100 105 110 40
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 45 «2105 109 «2115 117 «212» Білок «2135 Штучна 50 «2205 «223» ВРОоМ-е01010 гуманізований УН «4005 109 55 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 (516) зек Уаії Ппув Маї бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг бек Туг 20 25 30
ТЕр Іїе Нів Тер Уаі Агд біп Аза Рго сіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1е Тук Рго ТПг ТПг сіу Тук ТПг бій бек Авп біп Тув РБе 50 55 бо
Тпув Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТПг Агуд Авр о ТПг бек ТПг бек ТПг Уа1ї! Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек ІТей Агуд бек біц Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Сув 85 90 95
Рпе Гей Ггец Агд Рго Тгр Туг Робе Авр Уаі Тгр сС1у сбіп о1у ТПкг ТЕПг 100 105 110
Уа1ї ТрПг Уаї бек 5ег 115 «2105 110 «211» 121 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОМ-К0104 гуманізований УН
З5 «4005 110 бі Маї біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 5 10 15 40
ТПг Уа1 Ппув Іїе бек Сув Куб Уа1 бек Авр Тук ТПг Іецй ТПг Авр Ріе 20 25 30 45 ТУук Меє Ап Тгр Уа! сіп сбіп Аза Рго сіу Пув б1іу Іеп бій Тер І1е б1у Акд І1е Тук Рго б1іу ТПкг Авр Ппув ТПг Агуд Туг Авп обіц Тув РБе 50 з9 бо
Акуд Авр Агуд Уа! ТПг І1е ТПг Аза АвБр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 60
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер 01У
100 105 110 біп б1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 «2105 111 «211» 121 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ВвОМ-К0105 гуманізований УН «4005 111 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек с1іу Аїа біш Уа1 Ппув Пув Рго біу вег 1 5 10 15 зек Уаії Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа Бек Авр Тук ТПг Гей ТПг Авр Ріє 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Уаі Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше
Зо с1у Акуд І1е Тук Рго с1у ТПг Авр Гув ТПгЕ Агуд Туг Авп бій пуб РБе бо
Акуд Авр Агуд Уа! ТПг І1е ТПг Аза АвБр Гув бек ТПг бБег ТПг Аїа Туг 35 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95 40
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 45 біп б1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 50 «2105 112 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна 55 «2205 «223» 8558(8)-ПпПідб1і шарнір «4005 112 (516) бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго бек 5екг 1 5 10 15
«2105 113 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» свс(8)-пПідб1і шарнір «4005 113 біц Рко Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго Сув вбег 1 5 10 15 «2105 114 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» 8585СсС(І8)-пПідб1і шарнір «4005 114 біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго Сув бег 1 5 10 15
Зо «2105» 115 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна
З5 «2205 «223» в8вссі(8)-пПід1 шарнір «4005 115 біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув бег 1 5 10 15 «210» 116 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» свв8(85)-пПідб1і шарнір «400» 116 бій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго бек 5екг 1 5 10 15 «2105 117 бо «2115 15 «212» Білок
«2135 Штучна «223» 8св8(85)-пПідб1і шарнір «4005 117 біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго бек 5ег 1 5 10 15 «210» 118 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» сссів)-пПідб1і шарнір «400» 118 біц Рко Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго Сув вбег 1 5 10 15 «2105 119 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «2205 «223» сссір)-підб1і шарнір «4005 119
З5 біц Рко Ппув Бек Сув Авр ГПув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго Сув Рго 1 5 10 15 «2105 120 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» 8558В(р)-пПідб1і шарнір «4005 120 бій Рго пуб бек бек Авр Гув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго бек Рго 1 5 10 15 «2105 121 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 (516) «223» свсі(р)-П19д01 шарнір
«4005 121 біц Рко Ппув Бек Сув Авр Пув ТПг Нів ТіК бек Рго Рго Сув Рго 1 5 10 15 «2105 122 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» 8585СсСіІр)-пПідб1і шарнір «4005 122 біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго Сув Рго 1 5 10 15 «2105 123 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» в8ссір)-підб1і шарнір «4005 123
Зо біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго Сув Рго 1 5 10 15
З5 «2105 124 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» свві(р)-пПідб1і шарнір «4005 124 бій Рго Ппув бек Сув Авр Гув ТПг Нів ТПг бек Рго Рго бек Рго 1 5 10 15 «2105 125 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» всві(р)-П1д01 шарнір «4005 125 біц Рко Ппув Бек Бек Авр ГПув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго бек Рго (516) 1 в) 10 15
«2105» 126 «2115 6 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» всррер «4005 126 зек Сув Рго Рго Сув Рго 1 в) «2105 127 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» 5тТр1 «4005 127
Авп оТук сіу біу сбіу бі1у бек біу сбіу б1у б1у бек с1у с1у 0шШ1у щу 1 в) 10 15
Зо Бек б1у Авп бБег 20 «2105 128 «2115 38 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» 5702 «4005 128
Авп оТук сіу біу сбіу бі1у бек біу сбіу б1у б1у бек с1у с1у 0шШ1у щу 1 в) 10 15 зек с1у Авп Тугк біу б1у сб1у сбі1у бек б1у б1у с1у с1у Бек 0Ш1у щу 20 25 30 сбі1у б1у Бек о1у Авп б5ег 35 «2105 129 «2115 2 «212» Білок «2135 Штучна 60 «2205
«223» НІ «4005 129
Авп о Бег 1 «2105 130 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н2 «4005 130 сі1у б1у с1у с1іу Бек с1у Авп 5ег 1 5 «2105 131 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 НЗ
Зо «4005 131
Ап оТук сіу біу біу бі1у бек б1у Авп б5ег 1 5 10
З5 «2105 132 «2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Ні «4005 132 сі1у б1у сб1у сіу Бек б1і1у сіу с1у сіу Бек с1у Авп б5ег 1 5 10 «2105 133 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 НнН5 «4005 133 60
АвпоТук сіу сбіу бі1у бі1у бек біу бі1у б1у с1у Бек о1у Авп бег
1 в) 10 15 «2105 134 «2115 18 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Нб «4005 134 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу с1у сіу Бек сбіу сіу сіу с1у бек 01У 1 в) 10 15
Авп бек «2105 135 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 Н7
Зо «4005 135 сб1у Сув Ркго Рго Сув Рго Авп бег 1 в)
З5 «2105 136 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НЗ «4005 136 біу бек Рго Рго Бек Рго Авп бег 1 в) «2105 137 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» (645)3 «4005 137 (516) сіу сбіу сб1у сіу бек сбіу сіу сбіу сб1у Бек сіу с1у сбіу с1у 5екг 1 в) 10 15
«2105 138 «2115 16 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НІ105 «4005 138 зек сіу біу сбіу бі1у бек сбі1у бі1у б1у б1у бек с1у с1у с1у с1у бБег 1 5 10 15 «2105 139 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» (с45)4 «4005 139 сі1у б1у с1у с1іу Бек сіу сіу сіу сбіу бек б1у сб1у с1у с1у Бех щУ 1 5 10 15
Зо сі1у б1у с1у 5бег 20
З5 «2105 140 «2115 21 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н75 (мутант МКО2А) «4005 140 сбіп Агкуд Нібв Авп о Авп о бек бек Гей АБп о ТПг с1у ТП біп Меє Аї1а 1У 1 5 10 15
Нів Бек Рго Авп бег 20 «2105 141 «2115 16 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НВЗ (одержаний із МКО2А) 60 «4005 141 зек Бек Ггец АвБп о ТПг б1і1іу ТПпг біп Меє Аза с1у Нів Бек Рго Авп бег 1 5 10 15 «2105 142 «2115 18 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НІ1і06б (одержаний із МКО2А) «4005 142 біп Акуд Нів Авп Авп обег бек Гей Авп ТПг с1іу ТПг сіп Месє Аїа 01Уу 1 5 10 15
Нів б5ег «2105 143 «2115 14 «212» Білок «2135 Штучна «2205 0) «223» НВ1 (одержаний із МКО25) «4005 143 бі Маї біп І1е Рго Гей ТПг біц бек Туг бек Рго Авп 5бег 1 в) 10 «2105 144 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НЗУ1 (одержаний із МКО20) «4005 144
АвпобБекг Ггец Аза АБп о біп бій Уаії біп І1е Рго Гей ТПг бій бек Туг 1 5 10 15
Ззек Рго Авп 5ег 20 «2105 145 «2115 19 «212» Білок «2135 Штучна 60 «2205
«223» НО4 «4005» 145
Ззек сбіу сіу біу с1у Бек сіу сіу сіу сбіу бек сбіу сіу с1у сб1у б5ег 1 5 10 15
Рго Авп 5ег «210» 146 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НІ1б «400» 146
Тецп бек Уаії пув Аза Авр Рпе Гей ТПг Рго бек Іїе с1у Авп 5ег 1 5 10 15 «2105 147 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НнНІ17
З5 «4005 147
Тецп бек Уаї пув Аза Авр Рпе Гей ТПг Рго бек І1їе бек Суб Рго Рго 1 5 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «210» 148 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НІ18 «400» 148
Тен бек Уаії Ггецп Аза Авп Роре бек біп Рго сій І1е с1у Ап 5ег 1 5 10 15 «210» 149 бо «2115 20 «212» Білок
«2135 Штучна «223» НнНІ19 «4005» 149
Тецп бек Уаії Гей Аза Авп Ріпе бек біп Рго бій І1їе бек Суб Рго Рго 1 в) 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «2105 150 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н2О «4005 150
Те гув І1е сіп бій Акуд Уа1і бек Ппув Рго пув І1е бек Авп б5ег 1 в) 10 15
Зо «2105» 151 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» н2гІ1 «4005 151
Тем пув І1е біп бій Акуд Маї бек Ппув Рго Пув І1е Бек Сув Рго Рго 1 в) 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «2105 152 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нН22 «4005 152
Тец АвБп Уаії бек бій Агуд Рго Рпе Рго Рго Ні І1е б1і1іп Авп 5ег 1 в) 10 15 60
«2105 153 «2115 21 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нН2З «4005 153
Тец Авр Уаії бек бій Агуд Рго Рпе Рго Рго Нів Іїе сіп бек Сув Рго 1 5 10 15
Рго Сув Рго Авп бег «2105 154 20 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н24 «4005 154
Акуд бій біп Гец Аїа біц Уаї ТБПг Іец бек Гей Ппув Аїа Авп бег
Зо 1 в) 10 15 «2105 155 «2115 20
З5 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н25 «4005 155
Акуд бій біп Гец Азїа біц Уаї ТБПг Іец бек Гей Гпув Аїа Сув Рго Рго 1 5 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «2105» 156 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н2б «4005 156 60
Акуд І1е Нібв біп Месє АБп бек біц ІТец бек Уаі Гей Аїа Авп б5ег
1 5 10 15 «2105 157 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н2г7 «4005 157
Акуд Ії1е Нів біп Месє АвБп о бек біц Іец бек Уаі Гей Аїа Сув Рго Рго 1 в) 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «2105 158 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НІВ
Зо «4005 158
Авр ТПг пув б1іу Гув АвБп о Уаії Гец біцп Гув І1їе Рпе бБег Авп бег 1 5 10 15
З5 «2105 159 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НЗО «4005 159
Тецп Рго Рго сій ТПг біп бій бек біп біц Уа1 ТБг Гец Авп б5ег 1 5 10 15 «210» 160 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 НЗ2 «4005 160 (516) Агуд чІ1е Нів Іей Авп Уа! бек біц Агуд Рго Робе Рго Рго Авп бег 1 5 10 15
«210» 161 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НЗЗ «400» 161
Акуд Ії1е Нів Ггец АвБп Уа! бек біц Агд Рго Рпе Рго Рго Сув Рго Рго 1 5 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «2105 162 «2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НЗб «4005 162
Зо сб1у Сув Ркго Рго Сув Рго сіу с1іу сіу сіу Бек Авп бег 1 5 10
З5 «210» 163 «2115 19 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НіО «400» 163 сі1у Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Авп 5ег 1 5 «210» 164 «2115 9 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» ні1 «400» 164 сб1у Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Авп 5бег 60 1 5
«2105 165 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Ні42 «400» 165 сб1у Сув Ркго Рго Сув Рго Авп бег 1 5 «2105 166 «2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н4і44 «4005 166 сі1у б1у б1у Аїа Бек Сув Рго Рго Сув Рго б1у Авп бег 1 5 10
Зо «2105 167 «2115 13 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Ні45 «4005 167 сіу біу б1у Аїа бек Сув Рго Рго Сув Аї1а б1у Авп бег 1 5 10 «2105 168 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нНі6 «4005 168 сі1у б1у б1у Аїа Бек Сув Рго Рго Сув Аїа Авп бег 1 в) 10 «2105 169 «2115 15 (516) «212» Білок «2135 Штучна
«223» Ні47 «400» 169
Тецп бек Уаії пув Аза Авр Рпе Гей ТПг Рго бек Іїе с1у Авп 5ег 1 5 10 15 «2105 170 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Нав «4005 170
Аза Авр Рпе Гец ТПг Рго бек І1е с1у Авп 5ег 1 5 10 «2105 171 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «2205 «223» нН5О «4005 171
Тен бек Уаії Ггецп Аза Авп Роре бек біп Рго сій І1е с1у Ап 5ег 1 5 10 15 «2105 172 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» н5І1 «4005 172
Тецп бек Уаії Гей Аза Авп Рбе бек біп Рго бій І1їе с1у Авп 5ег 1 в) 10 15 «2105 173 «2115 11 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нЗ5З2 60 «4005 173 зек біп Рго біц І1е Уаї Рго І1е бек Авп 5бег 1 5 10 «2105 174 «2115 16 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 Н5З «4005 174 зек біп Рго біц І1е Маї Рго Іїе Бек Сув Рго Рго Сув Рго Авп бег 1 5 10 15 «2105 175 «2115 19 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н5а «4005 175
Зо зек Уаі Гей Аза АБп о Ррпе бек біп Рго бій І1е Бек Сув Рго Рго Сув 1 5 10 15
Рго АБп 5ег
З5 «2105 176 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 Н5Ь5 «4005 176
Акуд І1е Нібв біп Месє АБп бек біц ІТец бек Уаі Гей Аїа Авп б5ег 1 5 10 15 «2105 177 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н5б 60 «4005 177 біп Меє Авп бек бій Гей бек Уаі Гей Аїа Авп б5ег 1 5 10 «2105 178 «2115 10 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «2235 Н5Ь7 «4005 178
Уаї Бек бій Агуд Рго Робе Рго Рго Ап 5ег 1 5 10 «2105 179 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нН5ЗВ «4005 179
ТПув Ркго Рпе Рпе ТПг Сув сіу Бек Аза Авр ТПг Суб Рго Авп б5ег
Зо 1 в) 10 15 «2105 180 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Н5ЬЗ «4005 180
ТПув Ркго Рпе Рпе ТПг Сув сіу Бек Аза Авр ТПг Суб Рго Авп б5ег 1 5 10 15 «2105 181 «2115 15 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» Нв6Оо «4005 181 біп Тук Авп Сув Рго сбіу біп Туг ТПг Рпе бек Меє Рго Авп б5ег 1 5 10 15 60 «2105 182
«2115 21 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нНв1 «4005 182 бій Рго Аїа Рре ТПг Ркго біу Рго АБп І1е бій Гей біп Гув Авр 5ег 1 в) 10 15
Авр Сув Рго Авп 5ег «210» 183 «2115 21 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» нНвб2 «4005 183 біп Акуд Нів Авп Авп обег бек Гей Авп ТПг Агуд ТБг біп ув Аза Агд 1 в) 10 15
Зо
Нів Сув Рго Авп бег 20
З5 «210» 184 «2115 20 «212» Білок «2135 Штучна «2205 «223» НнНеЗ «400» 184
АвпобБек Ггец Робе АвБп о біп бій Уаї біп І1е Рго Гей ТПг бій бек Туг 1 в) 10 15
Сув Рго Авп 5ег 20 «210» 185 «2115 2307 «212» ДНК «213» тТ502275 (пи4с004 х 0ВБА222 пц112 5Бсогріоп) «400» 185 (516) асддаадсас садсдсадсе СсЕССЕСсСсСЕС сеЕдссасссе ддсеЕсссада бассассдде (216)
часаєссада Єдасссадес Єссаєссссс ссдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 аєсасеЕєдсс єддсаадеса дассассдудс асасддссад сасддсбаєса дсадааасса 180 чоадааадссс стаадссссте даєссасдсеЕ дсаассадсе Єддсадаєддуда ддссссаєса 240 аддеЕєсадед дсадеддаєс єдоадасадає сссассссса ссассадсад Сссдсаассєо Зоо чаачаєєєсєд саасесаста седеЕСсСаасаа ссссасааса ссссдсддас дЕссодсодада 3З6о й чадассаадд Єддадаєсаа ададдоадеєдда дасЕСЄдЧаєЄЯа дсоадесдасеЕсС Єдасадаває 420 чадаєссоддсоа доададєдасеЕсС єдададєссад ссддсасадс ссддддссда ддсдаадаад 480 ссЕдддоасса садедаааас сесстдсаад ЧЕСЕСсСддасо асасасссас Сдасесестсає 540 аєчаасеєддд Єдсаасаддс ссседдаааа доаддсеЕсдаді ддаєссдддач дасессасссс 60 чддаассдаєа ааассадаєа сааєдадааа Сссадддаса дадссассає аассдсддас 6бо 7 асдеЕСсСтасад асасадсста саєддадссд адсадсссда дасссдадда сасддссдаєд 720
Баєсаседед саадаєссдс стастасдді аассасаєсд ссасддасса ссдддддсаа 78о0 чоадассасуд ЕсассуєссеЕсС сЕСЧдадсдад сссаааєссє ссдасааавас сасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 щ адссасдаад ассссдаддеЕ саадесєсаас Еддсасуєда асоддсдєдда даєдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсас аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1080 ассдЕєсстдс ассаддчасьеуд дсеЕдаасдудс ааддсдрасу сдЕдсдсоудде сессаасааа 1140 дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 7 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсудссодєду адедддадад сааєсдддасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1380 басадсаадс Ссассуєдда саададсадд єддсадсадуда ддаасдєссє сссаєдсссс 1440 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500 сададдсаса асааєссееєс ссеЕдаасаса ддаасеєсада Еддсаддеєса ЄЕСЕССДаає 1560 7 ЕсеЕСаддеЕсс адсеЕддсдда дЕСЕдддддодс ддадеЕддеЕдс адссеЕдддсд дЕСасеєдадд 1620 сЕДдЕССєдса аддсеЕсссдд срасассеЕсеЕ асградаєсса сдаєдсасьд додсааддсад 1680 дсессссеєддас ааддсссода асддаєєдда Сасасєааєс сеадсадедс ЕСсСасасеаає 1740
Басааєсада ааєєсаадда саддессаса ассадсдсад асаааєсссаа дадсасадсс 1800 вбЕССсСвєдсада Єддасадссе даддсссдад дасассдудсу Есвавєесссд гєдсасддесе 1860 7 саадессасеЕ асдаєсасаа сдддЕЕсссЕ гасєддддсес аадддасессс сдєсасьдеЕс 1920
Ессадсоддед дсддадддєс ЕдоддоддеЕдас ддаєссодад деЕддЕддсЕсС Едсасаадасєс 1980 аєссадаєда сссадеЕсесс аадсадсссд ЕсЕдсаадсуд Едддоадасад ддессассаєд 2040 ассеЕдсадед ссадсеЕсаад ЕдеЕаадесас аєдаассддЕ ассадсадаа дссдддсаад 2100 дсссссаааа даєсодддаєсеєса Едасеєсаєсс ааассддсеє седдадессс гЕдсссассес 2160 адєддсадед дасссддчдас сдаставрасс сесасааєса дсадссєдса дсссдаадає 2220 гЕСсСдссасьс аєсаседсса дсадеддадеі суєсаасссас ссасдЕеєссду адддодддасс 2280 аадсвасааа Сгасаєссеєс садсесаа 2307 «210» 186 «211» 748 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» тТ5С0275 (пи4с004 х РВА?222 пцд112 5Бсогріоп) «400» 186
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Зо
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Сув Гец Аза бек біп ТПг І1е с1у ТПг Тгр 20 25 30
Тем Аїа Тгр Тук сбіп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Гей Тукг Авп ТПг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу сіу ТБг Гуз Уа1! сіц І1ї1е пув сі1іу б1у с1у с1у 5бег 100 105 110 сіу сбіу сб1у сб1іу бек с1іу сбіу с1і1у сбіу бек сіу сіу с1у сбіу бек с1ци 115 120 125
Уаї біп ге Уаі сіп бек сіу Аїа сій Уаї пув пув Рго б1у Аїа ТПг (516) 130 135 140
Уаї Ппув Іїе Бек Сув Ппув Уаї Бек Авр Тук ТПг Гец ТПг Авр Рпе Туг 145 150 155 160
Меє Авп Тгр Уаі сбіп сіп Аза Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175
Агуд чІ1е Тук Рго б1у ТПг Авр Ппув ТПг Акуд Туг Авп бій Гув Рре Агд 180 185 190
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Аза Авр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аїа Тук Меє 195 200 205 біц Гей бек бек Гей Агуд бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув Аїа 210 215 220
Акуд Бек Аїа Туг Тук б1у АвБп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер СШ1у сіп 225 230 235 240 бі1іу ТПг ТпПг оУа1ї ТПг Уа1ї бек бек бек біц Рго Гув бек бек Авр Гув 245 250 255
Зо ТПЕ Нів ТПк Сув Рго Рго Суб Рго Аза Рго біц Аїа Аїа с1у Аїа Рго 260 265 270 зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меєс І1е 5ег
З5 275 280 285
Акуд ТЕ Рго біц Уаї ТПпг Сув Уаії Уаї Маї Авр Уаі Бек Нів бій Авр 290 295 300
Ркго сіц Уаї пуб Рпе АвБп о Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп 305 310 315 320
А1їа пув ТПг пуб Рго Агкд бій біц біп Тук Авп обБег ТПг Туг Агд Уаї 325 330 335
Уаї бек Маії Гей ТПг Уаї Гей Нів сіп Авр Тер Тей АБп с1у Ппув Аї1а 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп Пув Аїа Гец Рго Аї1а Рго І1е сій Гув 355 360 365
ТПгЕ Іїе Бек пув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Тугє ТПг 370 375 380 60
Тецп Ркго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг Гпув Авп о біп Уаї бек Гей ТЕПг 385 390 395 400
Сув Гей Маї Ппув с1у Рібе Туг Ркго бек Авр І1їе Аїа Уа1і сій Тгр б1ц 405 410 415 век Авп о біу біп Рго бій Авп Авп оТук Гув ТПг ТП Рго Рго Уаі1і Іец 420 425 430
Авр Бек Авр біу бек РПе Рпе Гец Туг бек пуб Гей ТПг Уа1і Авр Гув 435 440 445 зек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц 450 455 460
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 465 470 475 480 сбіп Агкуд Нібв Авп о Авп о бек бек Гей АБп о ТПг с1у ТП біп Меє Аї1а 1У 485 490 495
Нів Бек Рго Авп бек біп Уаі сіп Гец Уаії біц бек б1у с1у с1у Уаї
Зо 500 505 510
Ууаї біп Рго сіу Акуд Бек Ггец Агуд Гей бек Сув Гув Аї1а бек с1у Туг 515 520 525
З5
ТПЕ Рпе ТПг Агуд бек ТіПг Месє Нів Тер Уаі Агд біп Аз1а Рго сС1у сіп 530 535 540 с1у теп бій Тер І1їе с1у Тук Іїе Авп Рго бек бек Аза Тукг ТПг Авп 545 550 555 560
ТУук Авп обіп Пув Робе Ппув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Аїа Авр ГПув б5ег 565 570 575
Ппув бек ТПг АТа Рпе Гей біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц АБр ТЕП 580 585 590 сбі1у Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаі Нів Туг Авр Туг АвБп 01Уу 595 бо 605
Рпе Рго Туг Тгр бі1у біп сб1у ТБг Ркго Уаі! ТПг Уаі бек Бек б01у щу 610 615 620 60 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек Аза біп Авр
625 630 635 640
І1е сбіп Месє ТПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аїа Бек Уа1і С1у Авр 645 650 655
Акуд Уа1 ТПг Месє ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уа1і Бек Тук Меє Авп 6бво 665 670
ТЕр Тук біп сбіп пув Рго біу Пув Аза Рго Пув Агд Тгр І1ї1е Туг Авр 675 68 685 зек бек пув ІТец А1їа бек біу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек с1у Бех щу 690 695 700
Ззек б1у ТБг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Гей біп Рго бій Авр 705 710 715 720
Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Ткгр бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Ре 725 730 735 сі1у б1у сб1у ТПг Ппув Гей біп І1їе ТПг бек бек бег 740 745
Зо «2105 187 «2115 107 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» пи4с04 М, «4005 187
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Сув Гец Аза бек біп ТПг І1е с1у ТПг Тгр 20 25 30
Тем Аїа Тгр Тук сбіп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 60 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Гей Тукг Авп ТПг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу с1у біу ТПг пув УМаії сій І1е Гув 100 105 «2105 188 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» БПи4с04 УН «4005 188 бі Маї біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15
ТПг Уа1ї Ппув Іїе бек Сув пуб Уаії бек Авр Туг ТПг Гей ТПг Авр Ріє 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Уаії біп біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше
Зо б1у Акд І1е Тук Рго б1і1у ТПкг Авр Гув ТПг Агуд Туг Авп обіц Тув РБе з9 (210) 35 Агуд Авр Акуд Уа! ТПг І1їе ТПг Аза Ар ТПг бек ТПг Авр ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 40 85 90 95
Аза Акуд бек Аїа Туг Тук б1у Авп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер 01У 100 105 110 45 біп б1у ТПг ТпПг Уа1і ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 50 «2105 189 «2115 2307 «2125 ДНК «2135 тТ502277 (пи4с04 (АЯ4З3К 0240Е) х ПВА222 пи112 5согріоп) «4005 189 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєссада Єдасссадес Єссаєссссс ссдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 60 аєсасеЕєдсс єддсаадеса дассассдудс асасддссад сасддсбаєса дсадааасса 180 чадааааадс сеаадсеєсся даєеєвасдсесс дсаассадсс сСддсадаєсдда ддссссаєса 240 аддеЕєсадед дсадеддаєс єдоадасадчає єссасессса ссаєсадсад Єссдсаассе Зоо й чаачаєєєсєд саасесаста седеЕСсСаасаа ссссасааса ссссдсддас дЕссодсодада 3З6о чадассаадд Єддадаєсаа адоаддодсдда дассссддсд дсояддсддсссС сддсоададді 420 чдаєссддсда доададєдоасЕС Сдаддессад седдсасадеЕ ссдоаоддсЕда доадєдаадаад 480 сссддддсса садсдаааас сссссдсаад ДЯдЕЄЕСсСеєдасо асасасессас єдасеЕєстає 540 аєчаасеєддд Єдсаасаддс ссседдаааа доаддсссдадс ддаєссдддад дасссаєсссс 60 й чддаассдаєа ааассадаєа сааєдадааа Сссадддаса дадссассає аассдсддас 6бо асдеЕСсСтасад асасадсста саєддадссд адсадсссда дасссдадда сасддссдаєд 720 баєтаседед саадаєссудс стассасдучє аассасуаєсо ссаєддасса седдоддоадад 78о0 чадассасдд Єсассдєсеєс сеЕСЯдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдссад Ссссссссс ссссссаааа 900 7 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 адссасдаад асссєдаддеЕ саадесєсаас соддеасдєдуа асддсодєдда ддеЕдсаєаає 1020
Зо дссаадасаа адссодсддда ддадсадсас аасадсасдЕ ассчєсдеЕдудаєЄ садсуєсссс 1080 ассдЕсстдс ассаддасед дседаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 7 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас ассудссодєдуа адедддадад сааєсдддасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс дедсЕдчасе ссдасуддасесес сЕСсСЕсссес 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 чЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссеЕсеЕсссеЕ дЕСЕССЯЯдЕ 1500 7 сададдсаса асааєссееєс ссеЕдаасаса ддаасеєсада Еддсаддеєса ЄЕСЕССДаає 1560
ЕсеєсаддеЕсс адсеЕддесдда дЕСєддоадас ддадесддеЕдс адсседддадсу деЕсасєдад 1620 сЕДдДЕССЄдса аддасеЕсссдуд ссасассеЕсеЕ асгадаєсса сдаєдсасед доасааддсад 1680 дссссгддас ааддеєссодда аєддаєєдда сСасаєєааєс сеадсадедс Есасасеаає 1740
Басааєсада ааєєсаадда саддессаса ассадсдсад асаааєсссаа дадсасадсс 1800 7 вбЕССсСвєдсада Єддасадссе даддсссдад дасассдудсу Есвавєесссд гєдсасддесе 1860 саадессасеЕ асдаєсасаа сдддЕсЕсСсе саседдддсес аадддасесс сдеЕСсаседес 1920 (516) Єссадсддєд дсддаддаєс ЕдддоддеЕдас доааєссоддад деЕддЕддсссС єдсасаадасєс 1980 аєссадаєда сссадесесс аадсадссьд Єссдсаадсуд Едддддасад ддЕсассаєд 2040 ассеЕдсадед ссадсеєсаад Єдеаадесас аєдааседдЕ ассадсадаа дссдддсаад 2100 дсессссаааа чдасодасєса єдасеєсаєсс ааассддсесєе седдадессс гдсссудссЕс 2160 адеЕддсадед дасссдддас сдаставрасс сеЕсасааєса дсадссєдса дсссддаадає 2220 гЕСсСдссасьс аєсаседсса дсадеддадеі суєсаасссас ссасдЕеєссду адддодддасс 2280 аадсвасааа Сгасаєссеєс садстаа 2307 «2105 190 «211» 748 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» тТ5Сс277 (пи4с04 (АЯЗ3К 0240Е) х РВА222 пла112 всогріоп) «4005 190
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІТецй бек Аїа бек Уаїі с1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Сув Гец Аза бек біп ТПг І1е с1у ТПг Тгр 20 25 30
Зо
Тец Азї1а Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Ппув Ркго Гув ІТечп Ге Ше
З5
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У бо 40 Ззек с1іу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іецйц сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Гей Тукг Авп ТПг Рго Тгр 45 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТЕ Гуз УМаї бій І1їе пув сіу сіу сі1у сіу б5ег 100 105 110 50 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу біу бек бій 115 120 125 55
Ууаї біп ге Уаі1і! сіп бек сіу Аїа біцш Маї Гпув Ппув Рго б1у Аїа ТЕГ 130 135 140 (516) Уаї Ппув Іїе бек Сув Пув Маії бек Авр Тук ТПг Те ТПг Авр Рпе Туг 145 150 155 160
Меє АвБп Тгр Уаі сбіп сіп Аза Ркго сі1у Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175
Акуд І1е Тук Ркго біу ТП Авр пуб ТПг Агуд Туг Авп обі пув Рпе Агд 180 185 190
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПг Аза Авр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аїа Тук Меє 195 200 205 січ Гей бек бек Гей Акуд бек бій Авр ТПг Аза Уа1і Туг Тугк Сув А1а 210 215 220
Акуд Бек Аїа Туг Тук б1у АвБп Туг Уаі Аза Меє Авр Тує Тер С1у с1іц 225 230 235 240 бі1іу ТПг ТпПг оУа1ї ТПг Уа1 бек Бек Бек бій Рго Пув бек бек Авр Гу 245 250 255
ТПЕ Нів ТПкг Сув Рго Рго Суб Рго Аїа Рго біц Азї1а Аї1а сС1у Аза Рго 260 265 270
Зо зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Гпув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 5ег 275 280 285
Агуд Тс о Рго бій Уаї ТПг о Сув Уаї Уаії Уа1 Авр Уаії бек Нів бій Авр 290 295 300
Ркго сіц Уаї пуб Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп 305 310 315 320
А1їа пув ТПг пуб Рго Агкд бій біц біп Тук Авп обБег ТПг Туг Агд Уаї 325 330 335
Уаї бек Уаії гейш ТПг Уаї Гец Нів сіп Авр Тгр Тец АБп б1у Гув Аїа 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп Пув Аїа Гец Рго Аї1а Рго І1е сій Гув 355 3З6о 365
ТП Іїе бек Пув Аїа Ппув с1іу біп Рго Агуд бій Рго сбіп Уаї Тук ТЕГ 370 375 380
Тецп Ркго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг Гпув Авп о біп Уаї бек Гей ТЕПг (516) 385 390 395 400
Сув Гешп УМаї Ппув с1у Рпе Тукг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї сі Тгр с1ц 405 410 415 век Авп о біу біп Рго бій Авп Авп оТук Гув ТПг ТП Рго Рго Уаі1і Іец 420 425 430
Авр бек Авр біу бек РПпе РпПе Гей Тук бек ТУув Гей ТПг Уаї Авр Тув 435 440 445 зек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц 450 455 460
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 465 470 475 480 біп Акуд Нів Авп Авп обег бек Гей АвБп ТПг с1іу Тк сбіп Месє Аїа 01Уу 485 490 495
Нів Бек Рго Авп бек біп Уаі сіп Гей Уаії бСіц бек б1у с1у с1у Уаї 500 505 510
Зо Уаї біп Рго с1у Акуд бек Гей Агуд Гей бек Сув Тув Аїа бек с1у Туг 515 520 525
ТПЕ Рпе ТПг Агуд бег ТПг Меє Нів Тер Уаі Агуд бі1іп Аза Рго сі1у сіп 530 535 540 с1у теп бій Тер І1їе с1у Тук Іїе Авп Рго бек бек Аза Тукг ТПг Авп 545 550 555 560
Тук Авп о біп Гпув Рбе Губв Авр Агуд Робе ТПг Іїе Бек Аза Авр Гпув б5ег 565 570 575
Ппув бек ТПг АТа Рпе Гей біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц АБр ТЕП 580 585 590 сіу Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаі Нів Туг Авр Туг АвБп 01Уу 595 бо 605
Рпе Рго Туг Тгр бі1у біп сб1у ТБг Ркго Уаі! ТПг Уаі бек Бек б01у щу 610 615 620 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек сіу біу сбі1у б1у бек Аї1а сіп Авр 625 630 635 640 60
І1е сбіп Месє ТПг біп бек Рго бек бек ТІГецйп бек Аїа Бек Уаі С1у Авр 645 650 655
Агуд Уаї ТПг Меє ТПг Сув бек Аїа бек бек бек Уаі! бек Тугк Меє Авп бо бе5 670
ТЕр Тук біп сбіп Пув Рго біу Пув Аза Рго Губв Агд Тгр І1е Туг Авр 675 680 685 зек бек пув ІТец А1їа бек біу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек с1у Бех щу 690 695 700 зек с1іу ТПг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр 705 710 715 720
Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Ткгр бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Ре 725 730 735 сіу бі1у б1у ТПКг Ппув Гей біп І1е ТПг Бек бек 5ег 740 745 «2105 191
Зо «2115 2307 «2125 ДНК «213» тТ502278 (пи4С04 (А43Т) х ПВА?222 пи112 5согріоп) «4005 191 асддаадсас садсдсадсе СсЕССЕСсСсСЕС сеЕдссасссе ддсеЕсссада бассассдде (216) часаєссада Єдасссадес Єссаєссссс ссдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 аєсасеЕєдсс єддсаадеса дассасєдуає асаєддеєсад саєддаєбаєса дсадааасса 180 чдадаааассс сргаадсеєсся даєєвасдсесс дсаассадсс сСддсадаєсдда ддссссаєса 240 аддеЕєсадед дсадеддаєс єдоадасадає сссассссса ссассадсад Сссдсаассєо Зоо чаачасєсєвєд саасесаста седссаасаа сЕЄсСасааса ссссуасддас дЕєСддсода 3З6о чадассаадд Єддадаєсаа адоаддодсдда дассссддсд дсояддсддсссС сддсоададді 420 чадаєссоддсоа доададєдасеЕсС єдададєссад ссддсасадс ссддддссда ддсдаадаад 480 сссддддсса садсдаааас сссссдсаад ДЯдЕЄЕСсСеєдасо асасасессас єдасеЕєстає 540 аєчаасеєддд Єдсаасаддс ссседдаааа доаддсссдаді ддаєссдддад дасссаєсссс 60 ддаассдаєа ааассадаєба саасдадааа СЕсаддддаса дадеЕсассаєсє аассодсддас 6бо асдеЕСсСтасад асасадсста саєддадссд адсадсссда дасссдадда сасддссдаєд 720
Баєсаседед саадаєссодс стастасдудіЕі аассасчаєса ссаєддвасса ссддддадсаа 78о0 бо чадассасдд Єсассдєсеєс сеЕСЯдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссуддасс ссрдаддеса саєдсчаєодадЕ доагдодасчаєд 960 й адссасдаад асссєдаддеЕ саадесєсаас соддеасдєдуа асддсодєдда ддеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсас аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1080 ассдЕєсстдс ассаддчасьеуд дсеЕдаасдудс ааддсдрасу сдЕдсдсоудде сессаасааа 1140 дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сСссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 й бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсудссодєду адедддадад сааєсдддасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс десдсеЕддасе ссдасудсеєс сЕрсеЕсссяс 1380 басадсаадс Єсассудєдда саададсадуд Сддсадсадуда ддаасдсєссє сссаєдсссс 1440 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500 сададдсаса асааєссееєс ссеЕдаасаса ддаасеєсада Еддсаддеєса ЄЕСЕССДаає 15560 7 ЕсеєсаддеЕсс адсеЕддесдда дЕСєддоадас ддадесддеЕдс адсседддадсу деЕсасєдад 1620 сЕДдЕССєдса аддсеЕсссдд срасассеЕсеЕ асградаєсса сдаєдсасьд додсааддсад 1680
Зо дсессссеєддас ааддсссода асддаєєдда Сасасєааєс сеадсадедс ЕСсСасасеаає 1740
Басааєсада ааєссаадда саддессаса ассадсдсад асаааєссаа дадсасадсс 1800 вбЕССсСвєдсада Єддасадссе даддсссдад дасассдудсу Есвавєесссд гєдсасддесе 1860 7 саадессасеЕ асдаєсасаа сдддЕЕсссЕ гасєддддсес аадддасессс сдєсасьдеЕс 1920
Есєадсоддед дсддадддєс ЕддоаддадЕдодс ддаєссодад деЕддсддсЕсС Єдсасаадас 1980 аєссадаєда сссадесеєсс аадсадссвуд Єссдсаадсу Едддддасад ддеЕсассаєд 2040 ассеЕдсадед ссадсеЕсаад ЕдеЕаадесас аєдаассддЕ ассадсадаа дссдддсаад 2100 дсссссаааа даєсодддаєсеєса Едасеєсаєсс ааассддсеє седдадессс гЕдсссассес 2160 7 адеЕддсадед дасссдддас сдасравасс сеЕсасааєса дсадссєдса дсссддаадає 2220 гЕСсСдссасьс аєсаседсса дсадеддадеі суєсаасссас ссасдЕеєссду адддодддасс 2280 аадсвтасааа ЕЄбасаєссес садссаа 2307 «2105 192 «211» 748 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Т5С278 (пи4С04 (А43Т) х ПВА222 пи112 5согріоп) 60 «4005 192
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТПг І1е Тпг Сув Гец Аза Бек біп ТПг І1е с1у ТПг Тгр 20 25 30
Тем Аїа Тгр Тук біп біп Ппув Рко біу Ппув ТП Рго ГУув ІТецй Гей Те 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго Бек Акд Ріе бег 01Уу 50 з9 бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Гей Туг Авп ТПг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу сіу ТБг Гуз Уа1! сіц І1ї1е пув сі1іу б1у с1у с1у 5бег 100 105 110
Зо сіу сбі1у сб1у сб1іу бек сіу сбіу с1у сбіу бек сіу сіу сі1у сб1і1у бек бі1ц 115 120 125
Уаї біп ге Уаі сіп бек сіу Аїа сій Уаї пув пув Рго б1у Аїа ТПг 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Ппув Уаї Бек Авр Тукг ТПг Гец ТПг Авр Рпе Туг 145 150 155 160
Меє Авп Тгр Уаі сбіп сіп Аза Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175
Акуд І1е Тук Ркго біу ТП Авр пуб ТПг Агуд Туг Авп обі пув Рпе Агд 180 185 190
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Аза Авр ТПг бек ТПг АБр ТПг Аїа Туг Мес 195 200 205 біц Гей бек бек Гей Агуд бек бій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 210 215 220
Акуд Бек Аїа Туг Тук б1у АвБп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер СШ1у сіп 225 230 235 240 60 бі1іу ТПг ТпПг оУа1ї ТПг Уа1 бек Бек Бек бій Рго Пув бек бек Авр Гу 245 250 255
ТПЕ Нів ТПк Сув Рго Рго Суб Рго Аза Рго біц Аїа Аїа с1у Аїа Рго 260 265 270 зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Гпув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 5ег 275 280 285
Акуд ТЕ Рго біц Уаї ТПпг Сув Уаії Уаї Маї Авр Уаі Бек Нів бій Авр 290 295 300
Ркго сіц Уаї пуб Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп 305 310 315 320
А1їа пув ТПг пуб Рго Агкд бій біц біп Тук Авп обБег ТПг Туг Агд Уаї 325 330 335
Уаї бек Маії Гей ТПг Уаї Ге Нів сіп Авр Тер Тей АБп с1у Ппув Аї1а 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп Пув Аїа Гец Рго Аї1а Рго І1е сій Гув
Зо 355 360 365
ТПгЕ Іїе Бек пув Аїа пув біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаї Тугє ТПг 370 375 380
З5
Тецп Ркго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг Гпув Авп о біп Уаї бек Гей ТЕПг 385 390 395 400
Сув Гешп УМаї Ппув с1у Рпе Тукг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї сі Тгр с1ц 405 410 415 век Авп біу біп Рго бій Ап Авп о Туг Пув ТПг ТбЕ Рго Рго Уа1! Іейцй 420 425 430
Авр Бек Авр біу бек РПе Рпе Гец Туг бек пуб Гей ТПг Уа1і Авр Гув 435 440 445 зек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! РПе бек Сув Бек Уаі Меєс Нів с1іц 450 455 460
А1ї1а гей Нів Авп о Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гей бБег Рго 1У 465 470 475 480 60 біп Акуд Нів Авп Авп бек бек Гей Ап ТПг сіу ТПпг сбіп Меє Аїа щ1У
485 490 495
Нів Бек Рго Авп бек біп Уаі сіп Гец Уаії біц бек б1у с1у с1у Уаї 500 505 510
Ууаї біп Рго сіу Акуд Бек Ггец Агуд Гей бек Сув Гув Аїа Бек с1у Туг 515 520 525
ТПЕ Рпе ТПг Агуд бек ТіПг Месє Нів Тер Уаі Агд біп Аз1а Рго сС1у сіп 530 535 540 с1у теп бій Тер І1їе с1у Тукг Іїе Авп Рго бек бек Азїа Туг ТПг Авп 545 550 555 560
ТУук Авп обіп Пув Робе Ппув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Аїа Авр ГПув б5ег 565 570 575
Ппув бек ТПг Азїа Рпе Гей біп Меє Авр бБег Гец Агд Рго 611 АБр ТПг 580 585 590 сбі1у Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаі Нів Туг Авр Туг АвБп 01Уу 595 бо 605
Зо
Рпе Рго Туг Тгр бі1у біп сб1у ТПг Рго Уаі ТПг Уаі бек Бек б01у щу 610 615 620
З5 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек Аза біп Авр 625 630 635 640
І1їе сбіп Меє ТПг о сіп бек Рго бек бек ІТецй бек Аза бек Уаі с1у Авр 645 650 655
Акуд Уа1 ТПг Месє ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уа1і Бек Тук Меє Авп бо 665 670
ТЕр Тук біп сбіп Пув Рго біу Пув Аза Рго Губв Агд Тгр І1е Туг Авр 675 68 685 зек бек пув ІТец А1їа бек біу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек с1у Бех щу 690 695 700 зек с1іу ТПг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр 705 710 715 720 (516) Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер бек Агуд АБп о Рго Рго ТПг Ріре 725 730 735 сі1у б1у сб1у ТПг Ппув Гей біп І1їе ТПг Бек бек б5ег 740 745 «2105 193 «2115 2307 «212» ДНК «213» т5С279 (пи4с04 (01658) х РВА222 пц112 5Бсогріоп ) «4005 193 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсеЕсСЕсСссссС седссасесе додсесссада Сассассоаде (216) часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссасссєсс седсседсає ссдгаддада сададесасс 120 аєсасеЕєдсс єддсаадеса дассассдудс асасддссад сасддсбаєса дсадааасса 180 чадааадссс сргаадсеєссе даєєвсасдсесс дсаассадсс сддсадаєдда ддеЕсссаєса 240 7 аддеЕєсадед дсадеддаєс єдоадасадає сссассссса ссассадсад Сссдсаассєо Зоо чаачаєєєсєд саасесаста седеЕСсСаасаа ссссасааса ссссдсддас дЕссодсодада 3З6о чоадассаадд Єддачаєсєсаа адододадсдда доссстдоасоа дсодЕддсЕС гддсодадче 420 чадаєссоддсоа доададєдоасеЕсС єЄдаддеєссад седдсасадс ссддддссда ддсдаадаад 480 сссддддсса садсдаааас сссссдсаад ДЯдЕЄЕСсСеєдасо асасасессас єдасеЕєстає 540 щ аєчаасеєддд Єдадасаддс ссседдаааа доаддсссдадс ддаєссдддад дасссаєсссс 60 чддаассдаєба ааассадаєба сааєдадааа СсСсадддаса дадесассає аассдсддас 6бо асдЕСсСсасад асасадсста саєддадссуд адсадсссда даєссдадда сасддссдагд 720
Баєсаседед саадаєссдс стастасдді аассасаєсд ссасддасса ссдддддсаа 78о0 чадассасдд Єсассдєсеєс сеЕСЯдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 7 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 адссасдаад ассссдаддЕ саадессаас СодеЕасуєдда асоддсодаєдда ододеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсрас аасадсасує ассуєдеддеЕ садсудрссес 1080 ассдЕсстдс ассаддасед дседаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 й дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадді садссеєдасс 1260 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсодссуєдоа адедддадад саасодасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 7 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500 сададдсаса асааєссееєс ссеЕдаасаса ддаасеєсада Еддсаддеєса ЄЕСЕССДаає 1560
ЕсеєсаддеЕсс адсеЕддесдда дЕСєддоадас ддадесддеЕдс адсседддадсу деЕсасєдад 1620 сЕДдЕССєдса аддсеЕссвсдд срасассеес ассадаєсса сдаєдсассд ддеЕааддсад 1680 дссссгддас ааддеєссодда аєддаєєдда сСасаєєааєс сеадсадедс Есасасеаає 1740 басаассада аасссаадда саддсєсаса ассадсудсад асааасссаа дадсасадсс 1800 вЕССсСвєдсада Сддасадссе даддсссдад дасассддсд Єссасесссд єдсасддссс 1860 саадессасеЕ асдаєсасаа сдддЕЕсссЕ гасєддддсес аадддасессс сдєсасьдеЕс 1920
Ессадсоддед дсддадддєс ЕдоддоддеЕдас ддаєссодад деЕддЕддсЕсС Едсасаадасєс 1980 аєссадаєда сссадесесс аадсадссьд Єссдсаадсуд Едддддасад ддЕсассаєд 2040 ассеЕдсадед ссадсеєсаад ЄдеЕаадесас аєдаассддеЕ ассадсадаа дссдодсаад 2100 дсссссаааа даєсодддаєсеєса Едасеєсаєсс ааассддсеє седдадессс гЕдсссассес 2160 адеЕддсадед дасссдддас сдаставрасс сеЕсасааєса дсадссєдса дсссддаадає 2220
ЕЕСсдссасьс аєсаседсса дсадесддадеі суєаасссас ссасуєєсд адддоддоадасс 2280 аадсвасааа Сгасаєссеєс садсесаа 2307
Зо «2105 194 «211» 748 «212» Білок «2135 Штучна
З5 «220» «223» Т5С279 (пи4с04 (01658) х РБА?222 пц112 Б5Бсогріоп ) «4005 194
Авр І1е сіп Месє ТіПг о біп бек Рго Бек Бек Гей бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Агуд Уа1і ТПг І1е ТПг Сув Гецп Аза бек біп ТПг чІ1е с1у ТБг Тгр 20 25 30
Тец Азїа Тер Тук біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Гец Іецй І1е 35 40 45
Ту Аїа Аза ТПг бБег ІТец Аза Авр сіу Уаі Рго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 з9 (210) зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 60 бі Авр Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Гей Тукг Авп ТПг Рго Тгр
85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіу сіу ТБг Гуз Уа1! сіц І1ї1е пув сі1іу б1у с1у с1у 5бег 100 105 110 сі1у б1у с1у сіу Бек біу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу біу бек бій 115 120 125
Уаї біп ге Уаі сіп бек сіу Аїа сій Уаї пув пув Рго б1у Аїа ТПг 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Ппув Уаї Бек Авр Тукг ТПг Гец ТПг Авр Рпе Туг 145 150 155 160
Меє АБп Тер Уаі Акуд біп Аза Рго с1у пув с1у Те бій Тгр Те Щ1У 165 170 175
Акуд І1е Тук Ркго біу ТП Авр пуб ТПг Агуд Туг Авп обі пув Рпе Агд 180 185 190
Авр Акуд Уаї ТПг І1е ТПпг Аза Авр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аїа Тук Меє 195 200 205
Зо біц Гей бек бек Гей Агуд бек бій Авр ТПг Аїа Уа1! Тук Тук Субв А1а 210 215 220
З5
Акуд Бек Аїа Туг Тук б1у АвБп Туг Уаі Аза Меє Авр Тугє Тер СШ1у сіп 225 230 235 240 сіу ТПг ТрПкг Уаї ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Пув бек Бек Авр Гув 245 250 255
ТПЕ Нів ТПкг Сув Рго Рго Суб Рго Аїа Рго біц Азї1а Аї1а сС1у Аза Рго 260 265 270 зек УМаії Ріпе їец Робе Рго Рго Гпув Рго Гув Авр ТПг Гей Меє І1е 5ег 275 280 285
Акуд ТЕ Рго біц Уаї ТПпг Сув Уаії Уаї Маї Авр Уаі Бек Нів бій Авр 290 295 300
Ркго сіц Уаї пуб Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр с1у Уаі бі Уа1ї Нів Авп 305 310 315 320 (516) А1їа Ппув ТПг Гув Рго Агд бій бій сбіп Туг Авп бек ТПг Туг Аг Уаї 325 330 335
Уаї бек Уаії гейш ТПг Уа1ї Ггец Нів сіп Авр Тгр Гец АвБп б1у Гув Аїа 340 345 350
Тук Аїа Сув Аза Уаї бек Авп Пув Аїа Гец Рго Аї1а Рго І1е сій Гув 355 3З6о 365
ТПгЕ Іїе Бек пув Аїа пуб б1у біп Рго Агкд бій Рго сіп Уаї Тук Тс 370 375 380
Тем Рго Рго Бек Агд Авр бій Гей ТПг пуб Авп обіп Уа1ї бек Гей Тіг 385 390 395 400
Сув Геп Уаї Ппув с1у Рпе Тукг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі сб1ї Тгр с1и 405 410 415 век Авп о біу біп Рго бій Авп Авп оТук Гув ТПг ТП Рго Рго Уаі1і Іец 420 425 430
Авр Бек Авр біу бек Рпе Рпе Гец Тук Бек Ппув Гей ТПг Уаї Авр Гу 435 440 445
Зо зек Агд Тгр біп біп б1у Авп Уа! РПе бек Сув Бек Уа1і Меє Нів сіц 450 455 460
А1ї1а Ггечп Нів Авп Нів Тук ТпПкК о сіп Гуз бек Гей бек Гей бек Рго 01Уу 465 470 475 480 біп Акуд Нів Авп Авп обег бек Гей АвБп ТПг с1іу Тк сбіп Месє Аїа 01Уу 485 490 495
Нів Бек Рго Авп бек біп Уа! біп Іїейп Уаі сі Бек сб1і1у сі1у с1і1у Уаї 500 505 510
Ууаї біп Рго сіу Акуд Бек Ггец Агуд Гей бек Сув Гув Аї1а бек с1у Туг 515 520 525
ТПЕ Рпе ТПг Агуд бек ТБПг Месє Ні Тер Уаі Агд біп Аз1а Рго сС1у сіп 530 535 540 с1у Гей біц Тер Іїе с1іу Туг І1їе Авп Рго бек бек Аїа Тукг ТПг Авп 545 550 555 560
Тук Авп біп пув Ріпе Пув Авр Акуд Ропе ТПг І1е бек Аза АвБр Гув 5бег 60 565 570 575
Ппув бек ТПг АТа Рпе Гей біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц АБр ТЕП 580 585 590 сбі1у Маї Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаі Нів Туг Авр Туг АвБп 01Уу 595 (51048) 605
Рпе Рго Туг Тгр б1у біп с1іу ТПг Рго Уа1і! ТПг Уаії бек бек сб1у 01уУу 610 615 620 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек Аза біп Авр 625 630 635 640
І1е сбіп Месє ТПг біп бек Рго бек бек ТІГецйп бек Аїа Бек Уаі С1у Авр 645 650 655
Акуд Уа1 ТПг Месє ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уа1і Бек Тук Меє Авп бо бе5 670
ТЕр Тук біп сбіп Пув Рго біу Пув Аза Рго Губв Агд Тгр І1е Туг Авр 675 680 685
Зо Ззек бек Пув Гей А1їа бек сіу УМаі Рго Аіїа Агуд Рре бек с1іу бек 01Уу 690 695 700 зек с1іу ТПг Авр Тук ТПг Гей ТПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр 705 710 715 720
Рпе Аїа ТПг Тук Тук Сув біп біп Ткгр бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Ре 725 730 735 сі1у б1у сб1у ТПг Ппув Гей біп І1їе ТПг Бек бек б5ег 740 745 «2105 195 «2115» 2316 «2125 ДНК «213» т5С233 (НОЗ37 х ОБА221 5согріоп, лінкер Н75) «4005 195 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 (516) чадаєсссас ссаддЕссад Соддсадсдодд Сседддасад асеєсасссо саасаєссає Зоо ссгдсддада аддсддасдс сСдсаассстає сассдссадс ааадсассда ддаєсссдасдда 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдоддсдосд дсоддадссад ссаддеєссад седсадсадеі ссдоддсЕда одссдЧвеєдачЧд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕЕсСЕддсеЕ аєдсаєссад Садссасс9д9а 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 й ччдачаєддеєд абасєаасса сааєддааад СсСсаадддса аадссасссс дассдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баЕєвєсєсьооєд саадасодддда дассасдасу деаддссуєеЕ астассаєдсес гасддастсас 78о0
Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 7 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс ссссодадассс ссдаддессас асдсдоасд9ааєд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020
ЧдЕдсасааєд ссаадасааа дссдсодддад дадсадеаса асадсасуєба ссєдеддвЕс 1080 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсоддЕсС 1140
Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 щ сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсбдассаа даассаддеЕс 1260 адссєдассеє дссЕддессаа аддсеЕсссає ссаадсдаса Есдссудєдда дедддададс 1320 ааєдддсадс соуддадаасаа сгасаадасс асдссесссу ЄдсЕддасес сддасоддсесс 1380 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500 7 ЕсеЕссдддЕсС ададдсасаа сааєєсьссс сеЕдаасасад даасеєсадає дасаддесає 1560
ЕсеЕссдааєє сеЕСадудєсса дсеЕдЧдєддад Єссддоддоасоу дадеддеєдса дсссдоадсд9д 1620
Єсасєдаддсес ЄдсссеЕдсаа ддсеЕєЕсСЕддс Сасассєєса ссадаєстас даєдсассд9д 1680
ЧдЕааддсадд сссссддаса аддЕСсСсддаа сддаєсєддає асаєсааєсс гадсадедсе 1740 басасерааєс асаассадаа асссааддас аддеЕссасаа Есадсдсада саааєссаад 1800 7 адсасадссе ЕссЕдсадає ддасадссьд аддсссдадуд асассддсдЕ ссасеЕсстьде 1860 дсасддсссс аадессасса Едаєсасаас доуодЕсСЕсСсЕЕ аседдддсса адддасессс 1920 дЕСасєдеєсе сеадсодеЕддд сддаддадЕсе додоаддаєоддсу даєссодадда ЄддеЕддасесе 1980 дсасаадаса Єссадаєдас ссадеЕсссса адсадсссдс ссдсаадсдс дддддасадд 2040
ЧдЕсассаєда сссдсадедс садсеЕсаадсі деЕаадеЕсаса Єдаасеєддба ссадсадаад 2100 7 ссдддсаадуд сссссааасеє ссеЕсаєстає дасеєсаєсса аасеЕддсесс гЕддадессся 2160 дсЕСдсЕЄса дЕддсадеду деЕсєдддасс даставассс сасааєсад садссєдсад 2220 сссдаадаєсе Есудссасеєва єсасрдссад садесддадес дсаасссасс сасеЕсєессддас 2280 чдадддасса аддеЕддадає саааєссеєсс адсегаа 2316 «2105» 196 «2115 751 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» т5Сс233 (Н037 х ОВА221 всогріоп, лінкер Н7Б5) «400» 196
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 в) 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза Бек біп бек Уаї Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Ту біп біп І1е Рго с1іу біп Рго Рго
Зо
Тпув ТГеп Гей Іїе Туг Авр Аза Бек Авп Гей Уа1і бек с1іу І1е Рго Рго бо 35 Агуд Рпе бек біу бек сіу бек б1у ТПг Авр Робе ТПг Гей АвБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув УМаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕГ 40 85 90 95 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 100 105 110 45 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125 50
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег 130 135 140 55 Уаї Ппув Іїе бек Сув Пув А1їа бек сіу Тук Аїа Ріе бек бек Тук Тер 145 150 155 160
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 60 165 170 175 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр бій бек бек бек ТПг Аза Туг Меє 195 200 205 сіп Гей бек бек Гей Аза бек бій Авр бек Аїа Уаі Тук Робе Су5 Аїа 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Зо Меє І1е бек Агуд ТПг Рго сбіц УМаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акуд бій біц біп Туг Авп бек ТЕПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аза ІТецй Рго Аза Рго 355 3З6о 365
Іїе сій Ппув ТПг І1е бек пув Аїа пув б1іу біп Рго Агд сій Рго сіп 370 375 380
Уаї Тук ТПЕ Гей Рго Рго бек Агуд Авр біцп Гей ТПг Гпув Ап о біп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 60 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго біц Авп Авп о Туг Гув ТПг ТпПг Рго 420 425 430
Рго Уаі Гей Авр бек Авр сіу бек Рпе Рібе Гей Тук бек Пув Тем ТПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер біп біп б1у АвБп Уаі РПе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй 465 470 475 480 зек Рго біу біп Агкуд Нів Авп Авп бек бек Гей АвБп ТПг о1у ТПкг сіп 485 490 495
Меє Аза с1у Нів Бек Рго Авп Бек біп Уаі сіп Гец Уаі бій бек ШУ 500 505 510 сіу бі1у Маії Маї сіп Рко сбі1у Акуд бек Гей Агуд Гей бек Сув пуб А1їа 515 520 525 зек с1іу Тук ТПг Рре ТПг Агуд бек ТПг Меє Нів Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а
Зо 530 535 540
Рго сі1у біп сб1у Іец бій Тер І1е с1у Тук І1ї1е Авп Рго Бек бек Аїа 545 550 555 560
З5
Тук ТпПкЕ Авп о Туг Авп обіп Гуз Рпе пуб Авр Агд Рпе ТПг І1е бБег Аїа 565 570 575
Авр Пув бек Ппув бек ТПг Аза Рбе Іїец біп Меє Авр бек Гей Агд Рго 580 585 590 січ Авр ТП б1іу Уаї Тук Рре Сув Азїа Агуд Рго сіп Уа1! Нів Тукгк Авр 595 бо 605
Тук Авп сіу Рпе Рго Туг Тгр с1іу сбіп біу ТБг Ркго Уа1і ТПг Уаї 5ег 610 615 620 зек сіу біу сбіу бі1у бек сбі1у бі1у б1у б1у бек с1у с1у с1у с1у бБег 625 630 635 640
Аза сбіп Авр І1е біп Меє ТПг біп бек Рго бек бек Гей бБег Аїа 5ег 645 650 655 60
Ууаї б1у Авр Акуд Уа1 ТПг Мес ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уаії 5бег бо 665 670
Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Ркго Гув Іец Іецй 675 680 685
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аїа Агд РПе 5ег 690 695 700 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 705 710 715 720
Рго біц Авр Роре Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тер 5Бег Агд Авп Рго 725 730 735
Рго ТПг Рбе сіу сіу с1іу ТПг Ппув Уа1і! бій І1е Ппув бек бек бег 740 745 750 «2105 197 «2115» 2316 «2125 ДНК «213» тТ5С0234 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер Н75) «4005 197
Зо асддаадсас садсдсадсе СсЕССЕСсСсСЕС сеЕдссасссе ддсеЕсссада бассассдде (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасадассс саддасадсс асссааассс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдддд сСссдддасад ассссасссо саасаєссає Зоо ссЕдсодада аддеддаєдс гдсаасстає саседссадс ааггдсассда ддаєссоавдад 3З6о асдЕєсоддед даддсассаа дседдааасєс аааддсдасуа ЧдЕдЧдЕєсСода соаатгдЧат9в9д 420
Есдддєдоасоу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссддддсеєда дседдсдадд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 чддачаєсдучаєд абастаасста саасддааад СЕСсСаадддса аадссасессо дасеєдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0
Еддоддеєсаад даассеєсаде сассдєсеєсс єсдадеЕдадс ссааасєсєєс сЄдасаааасе 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 (516) сссссаааас ссааддасас ссссасдаєс ЕСсСссоодассс сеЕдаддеЕсас асосоаєсо9оЧесд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссеЕдаддеЕс аадеЕєсаасе доасасдедда соддсоадєддвад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 адсдЕсссса ссудЕсссдса ссаддассду седааєддса аддсдбєасдс дЕдсдсодеЕс 1140
Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсбдассаа даассаддеЕс 1260 й адссєдассеє дссЕддессаа аддсеЕсссає ссаадсдаса Есдссудєдда дедддададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асдссссссуд бдссддассс сддасддсессс 1380
ЄЕСЕЄсСсСЕсСС асадсаадсе сассдєддас аададсадде ддсадсаддад даасуєсьєс 1440 бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500
ЕсеЕссдддЕсС ададдсасаа сааєєсьссс сеЕдаасасад даасеєсадає ддсаддесає 1560 7 ЕсЕСсСсСдааєє сеЕСадудєсса дсЕдоаєоддад ЄсЕдоддоадсоа дадеЕддесдса дссеЕддасдад 1620
Єсасєдаддс ЄдЕссеЕдсаа ддасЕЕсЕддс Сасассеєєса сеадаєстас даєдсасесдд 1680 дЕааддсадд сссссддаса аддєссоддаа Содасєдчає асаєсааєсс гадсадеЕдся 1740 басасерааєс асаассадаа асссааддас аддеЕссасаа Есадсдсада саааєссаад 1800 адсасадссе ЕссЕдсадає ддасадссьд аддсссдадуд асассддсдЕ ссасеЕсстьде 1860 щ дсасддсссс аадессасса Едаєсасаас доуодЕсСЕсСсЕЕ аседдддсса адддасессс 1920
ЧдЕсасеЕдеЕсе сеЕадсоудеЕду содаддаєсєЕ додоаодеЕдодсу даєссодада Едадсдасесе 1980 дсасаадаса Ессадаєсдас ссадссссса адсадсседс седсаадсЧчдє додддасадд 2040
ЧдЕсассаєда сссдсадедс садсеЕсаадсі деЕаадеЕсаса Єдаасеєддба ссадсадаад 2100 ссдддсаадуд сссссаааад аєддаєстає дасеєсаєсса аассддсесес єддадеЕссся 2160 7 дсЕСЯдсЕєЄса дЕддсадеЕду дЕСЕдддасс даставбассс ссасааєсад садсседсад 2220 сссдаадаєсе Есудссасеєвба єсасрдссад садеддадес дсаасссасс сасдєєссдда 2280 чдададддасса адсграсааає басаєссєсс адсегаа 2316 «2105» 198 «2115 751 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» тТ5С234 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер Н7Б5) «400» 198
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 5 10 15 60 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза Бек біп бек Уаї Авр Туг Авр 20 25 30 с1у Авр бек Тук Гей Авп Тгр Туг біп сбіп І1е Рго с1іу біп Рго Рго 35 40 45
Тпув ТГеп Гей Іїе Туг Авр Аза Бек Авп Гей Уа1і бек с1іу І1е Рго Рго 50 з9 бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув УМаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕГ 85 90 95 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 100 105 110 сіу сбіу сб1у Бек сіу с1іу сбіу сі1у бек сбі1у сіу сіу с1у Аїа бек сіп 115 120 125
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег
Зо 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа Бек сіу Туг Аза РіПе бек бек Тукг Тгр 145 150 155 160
З5
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу Ппув РПе Гув 180 185 190 сіу пув Аїа ТПг Гей ТБг Аза Авр бій бек бек бек ТіПг Аїа Тук Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уаії Тук Рпе Сув Аїа 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у сбіп сіу ТБг бек Уаі ТПг Уаї бек Бек бек сій Рго Ппув бег 245 250 255 60 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а
260 265 270 б1у Аз1а Рго бек Уа1і Рпе Гей Рпе Рго Рго пуб Рго Гув Авр ТПг Іецй 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів бій Авр Рго біц Уаії пув Рпе Авп Тгр Туг Уаі1 Авр сіу Уаї сій 305 310 315 320
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
ТУукг Агуд Уаії Уа1ї бек Уаї Ггецп ТпПкК Уаї Гей Нів біп Авр Тер Геч Авп 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 355 3З6о 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Зо
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї 385 390 395 400
З5 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 бій Тер біц Бек Авп сб1іу біп Ркго бій АБп о Авп Туг Туз ТПг ТоПкЕ Рго 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер сбіп біп с1іу Авп Уа1і! Ріе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй 465 470 475 480 зек Рго біу біп Агкуд Нів Авп Авп бек бек Гей АвБп ТПг о1у ТПкг сіп 485 490 495 (516) Месє Аїа сіу Нів бек Рго АБп бек сбіп Уаії сіп Іїей Уаії сі бек щу 500 505 510 сбі1у б1у УМаї Уаі біп Рго сіу Акуд Бек Гей Агд Гей бек Сув ТУув А1а 515 520 525 зек с1іу Тук ТПг Рре ТПг Агуд бек ТПг Меє Нів Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а 530 535 540
Рго сі1у біп сб1у Іец бій Тер І1е с1у Тук І1ї1е Авп Рго Бек бек Аїа 545 550 555 560
Тук ТПЕ Авп Туг Авп обіп Ппув Рбе Гпув Авр Акуд Ропе ТПг Ії1їе бек Аї1їа 565 570 575
Авр Пув бек Ппув бек ТПг Аза Рбе Іїец біп Меє Авр бек Гей Агд Рго 580 585 590 бі Авр ТПпг о сіу Уа1і Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаї Нів Туг Авр 595 бо 605
Тук Авп сіу Рпе Рго Туг Тгр с1іу сбіп біу ТБг Ркго Уа1і ТПг Уаї 5ег 610 615 620
Зо зек сіу біу сбіу бі1у бек сбі1у бі1у б1у б1у бек с1у с1у с1у с1у бБег 625 630 635 640
А1ї1а сбіп Авр І1е сбіп Меє ТПкг о біп бек Ркго бек бек Гей бек Аїа 5ег 645 650 655
Ууаї б1у Авр Акуд Уа1 ТПг Мес ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уаії 5бег бо 665 670
Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Ппув Аїа Рго Гув Агд Тгр 675 68 685
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аїа Агд РПе 5ег 690 695 700 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іеч сіп 705 710 715 720
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Туг Тук Сув біп б1іп Тгр бек Агд Авп Рго 725 730 735
Ркго ТПг Рре сіу біу б1у ТПг Гув ІТец біп І1е ТПг бек бек б5ег 60 740 745 750
«2105 199 «2115 2325 «212» ДНК «213» тТ5С235 (НОЗ37У х РВА?224 всогріоп, лінкер Н75) «4005 199 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєсдеЕдс Едасссааєс Сссадссеєсеє сеЕоддсеЕЧдсдЕ сссСгаддодса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 й чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдоадд Єссдодасад асессассс саасаєссає Зоо ссгдсддада аддсддасдс Сдсаасстає сасрдссадс ааадсаседа ддаєссс9авдд 3З6о асдЕєсоддЕд даддсассаа дседдаааєс аагддеддсо дсдоаєсєссода содедас99а 420
Есдддєдодсу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссдоддоассда дсеЕддедадд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 7 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 ччдачаєддеєд абасєаасса сааєддааад СсСсаадддса аадссасссс дассдсадас 6бо
Зо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєсдадда сЕСЄдсдаддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0
Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 7 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддаєд сассдссадс сЕсссесссесс 900 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс єсссдддассс седаддесас агдсоаогєдчєд 960
ЧдЕддасудєда дссасдаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасеЕ додсбасдєдда сдоасоасодад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсудеЕс 1140 7 Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсбдассаа даассаддеЕс 1260 адссєдассє дссеЕддссаа аддссєстає ссаадсдаса єсдссдєдда дЕддодададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асдссссссуд бдссддассс сддасддсессс 1380 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 7 Есаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕСсдсас аассасвраса сдсадаадад ссеЕсеєсссьд 1500
ЕсеЕссдддЕсС ададдсасаа сааєєсьссс сеЕдаасасад даасеєсадає ддсаддесає 1560 (516) Єсессдааєє сеЕсаддєсса дсЕєЄдсдсад Сссододссд аддеєдаадаа дсссддоадсс 1620
Єсадєедаадд ЄЕсСсСсЕдсаа ддсСЕЕєСсСЕдда Сасассєєсса сеадаєстас даєдсасесдд 1680 дЕдсдссадд сссссудаса ааддсеєєдад соддаєддадає асаєсааєсс гадсадедсе 1740 басассааєс асаассадаа асссааддас ададссасса Есассаддда сасаєссдсд 1800 адсасадссє асаєддадсеЕ дадсадссвд адаєсєдаад асасддседЕ дсаєстаседе 1860 дсдадасссс аадеЕссасса Едаєсасаас доддЕЕсссеЕє аседдддсесса аддаасссяд 1920 чдЕсассудєсеЕ ссссаддеду аддсоддеєсса доасоодаддаєд даєссоддсда Еддсоодаєсд 1980 чаєдадасддсд даєссдааає ЕдЕдЕеЕсдаса садесьссад ссассстєдесс ЕсеЕДДЕСЮСсССса 2040 чдаддааадад ссасссєссс седсадедсс адсеЕСсаадед Саадстасає даасєддаєас 2100 саасадааас ссддссаддс Есссаддсєс сєсаєстаєд асеЕсаєссаа асеЕддсеЕссе 2160 часаєсссад ссаддЕеЕссад Еддсадедадд Єссдддасад асеєсасесь сассаєсадс 2220 адссвєададс сЕдаадаєсе єдсадееєсає саседеЕсадс адеддадесу гаасссассс 2280 асЕеєсоддсд дадддассаа ддєддадаєс аааєссеєсса дсеаа 2325 «2105 200 «2115 754 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «220» «223» тТ5С235 (НОЗ37У х РВА?224 всогріоп, лінкер Н75) «4005 200
З5
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 5 10 15 сіп Агуд Аїа ТПг о Іїе бек Сув ГПув Аза бек біп бек Уа1! Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тугк Гей Авп Тер Туг біп біп І1їе Рго с1іу біп Рго Рго 35 40 45
Тпув ТГеп Гей Іїе Туг Авр Аза Бек Авп Гей Уа1і бек с1іу І1е Рго Рго бо 50
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гец АБп І1е Ні 65 70 75 80 55
Рго Уаі біц пув УМаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕГ 85 90 95 (516) січ Авр Рго Тер ТПг Рбе сіу сіу сб1у ТПг Пув Ге біц І1їе пув 01Уу 100 105 110 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125
Ууаї біп геш біп біп бек сіу Аїа біц Іец Уаі Агуд Рго с1іу Бек 5ег 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек сіу Туг Аза РПе бек бек Туг Тгр 145 150 155 160
Меє АБп Тер Уаї пув біп Агуд Рго сіу біп с1у Іїеп бій Тер І1е 01Уу 165 170 175 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр біц бек бек бек ТПг Аза Туг Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Зо
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї сб1у Агуд Туг Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
Тер б1у біп с1у ТБг бек Ма! ТПг Уаї бек бек бек бі Рго Ппув бег 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
Уа1ї Нів АвБп Аїа Пув ТПг Гпув Рго Агд бій бій біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 60 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 355 3З6о 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Уа1ї Тук ТП Гей Рго Ркго бек Агуд Авр біц Гей ТПг Гуз АвБп сбіп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук Гпув ТПг Тк Рго 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер сбіп біп с1іу Авп Уа1і! Ріе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Зо Меє Нів біц Аїа Гей Нів АвБп о Нів Тук ТПг о сіп Гув бек Гей бек Геч 465 470 475 480 зек Рго біу біп Агкуд Нів Авп Авп бек бек Гей АвБп ТПг о1у ТПкг сіп
З5 485 490 495
Меє Аза с1у Нів Бек Рго Авп Бек біп Уаі Сбіп Гец Уаі біп бек щу 500 505 510
Аа сій Уаї Ппув Гуз Рго б1у Аїа бек Уаії Ппув Уа1ії Бек Сув Гув Аїа 515 520 525 зек с1іу Тук ТПг Рре ТПг Агуд бек ТПг Меє Ні Тгр Уаі Агду сіп А1а 530 535 540
Рго с1у біп Агкуд Геп бій Тер Меє сіу Туг І1е АБп Рго бек бек А1а 545 550 555 560
Тук ТпПкЕ Авп о Туг Авп обіп Гуз Ропе Пув Авр Агуд Уаії ТПг І1е ТБг Агд 565 570 575
Авр ТПг бек Аза бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек Бек Гей Агд б5ег 580 585 590 60 бі Авр ТПпг АзТа Уа1ї Тук Тук Сув Аза Агуд Рго біп Уаї Нів Туг Авр 595 (51048) 605
ТУук Авп о сіу Рпе Рго Туг Тер б1у біп с1іу ТБбг Гей Уа! ТрПг Уаї 5ег 610 615 620 зек сіу біу біу бі1у бек бі1у сбі1у б1у сіу Бек сіу сіу сіу с1і1у бег 625 630 635 640 сі1у б1у сбі1у сіу Бек бій Іїе Уаії Гей ТПг біп бек Рго Аїа ТіПг Іей 645 650 655 зек Гей бек Рго біу б1п Акуд Аза ТПг Гей бек Сув бек Аза бБег 5ег бо бе5 670 зек Уаї бек Тук Меє АвБп Тгр Тук біп бі1іп Гув Рго с1у біп Аза Рго 675 680 685
Агд Гечп Гей Іїе Туг Авр бек бек їув ІТец Аза бек С1у Іїе Рго Аза 690 695 700
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Гей ТПг І1їе 5ег
Зо 705 710 715 720 зек Гец біц Рго б1іцп Авр Рпе Аїа Уа! Тук Тук Сув біп біп Тер 5ег 725 730 735
З5
Акуд АвпоРго Рго ТПг Рпе б1і1у біу біу ТПпг Гув Уаії бій Іїе Ппув б5ег 740 745 750 зек Бег «2105 201 «2115 2295 «2125 ДНК «213» тТ5С240 (НОЗ37 х ОВБА222 5согріоп, лінкер НВІ1) «4005 201 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 ассеЕсстсдса аддссадсса аачдсдеєсдає Саєдчаєдчоаєд асачесавьєєс ддааседдасас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдддд сСссдддасад ассссасссо саасаєссає Зоо 60 ссгдсддада аддсддасдс сСдсаассстає сассдссадс ааадсассда ддаєсссдасдда 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдддєдоасоу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссддддсеєда дседдсдадд 480 й сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕЕсСЕддсеЕ аєсдсаєєсад Садссасс9дда 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 чддачаєсдучаєд абастаасста саасддааад СЕСсСаадддса аадссасессо дасеєдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0 й Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 сссссаааас ссааддасас ссссасдаєс ЕСсСссддассс ссдаддеЕсас аєдсоаєдаєд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 7 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсддвЕсС 1140
Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200
Зо счадаассас аддедсасас сссдссссса Есссооддаєд адссдассаа даассадчЕс 1260 адссєдассеє дссЕддессаа аддсеЕсссає ссаадсдаса Есдссудєдда дедддададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асадссосссуд бдссддассс сддасддсессс 1380 7 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500
ЕсеЕссоддудєд аадеЕссааає Єсссессдасс дааадесаса дсссдаасеєс ссаддеЕссад 1560 сЕддЕддадеЕ сєсддддаддсдоа адеЕддеЕдсад ссеЕдддсуддЕ сасєдаддсє дЕССєДдсаад 1620 дсЕЕСЕдудсЕ асассеЕстас гадаєсьасуд аєдсассддуд бааддсаддс сссеєддасаа 1680 7 ЧдаєСсСЕддаає дчаєсоодаєса саєсєааєсся адсадеЕдсее авассааєса сааєссадааа 1740 бЕсааддаса додсЕСсСасаає садсдсадас аааєссаада дсасадссеЕ ссеЕдсадаєд 1800 чдасадссєда доасссдадда сассддсудєс басєсссдсєд сасддесссса адеЕссастає 1860 чаєстасаасуд дасЕсссеЕса ссддддссаа дооадасесссу ЕсасеєдеЕссс гадсоудеЕддс 1920 ччачдадЕСсСьд доадоаєдасдуд аєссддаддЕ ддЕддсЕсьд сасаадасає ссадаєдасс 1980 7 садеЕсЕСсСсаа дсадссеЕдЕеЕсС єдсаадсуєд ддддасаддд Есассаєдас сеЕдсадедсс 2040 адсеЕсаадеєд ЄаадеЕсасає даасеєддсас садсадаадс сдддсааддс ссссаааада 2100 (516) Єддаєєсвтаєд асссаєссаа асеєддсеЕсся ддадеЕссстуд сеЕСдсЕєЄСсСад сододсадес9д99у 2160
Есеєдоддассуд ассасасссе сасаассадс адсссдсадс ссдаадаєсе сдссасесає 2220 баседссадс адсодддадесу баасссассс асдеЕссоддад додддадассаа дсгасаааєе 2280 асаєссссса дссаа 2295 «2105 202 «2115» 744 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» ТтТ5С240 (НОЗ37 х ОВБА222 5согріоп, лінкер НВІ1) «4005 202
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув Ппув Аїа Бек біп бек Уаї Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Ту біп біп І1е Рго с1іу біп Рго Рго
Зо пув Гей Гецп Іїе Тук Авр Аза бек Авп Гей Уаї бек с1у І1е Рго Рго бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 35 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув УМаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕГ 85 90 95 40 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 100 105 110 45 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125 50 Уаї біп Геп сіп сбіп бек сб1у Аїа сбіц Гецп Уаі Акуд Рго сіу бек 5ег 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек сіу Туг Аза РПе бек бек Туг Тгр 55 145 150 155 160
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175 60 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сіу пув Аїа ТПг Гей ТБг Аза Авр бій бек бек бек ТіПг Аїа Тук Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 с1у Аїа Рго Бек Уаі Рпбе Гей Рбе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПЕ ГІейцй 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег
Зо 290 295 300
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
З5
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Агкуд бій біц біп Туг Авп бек ТЕПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 сі1у пув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уа1і бек АБп пув Аїа Іецй Рго Аїа Рго 355 3З6о 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Уаї Тук ТПЕ Гей Рго Рго бБекг Агуд Авр біц Гей ТПг Гпув Ап о біп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 60 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго біц Авп Авп о Туг Гув ТПг ТпПг Рго
420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер біп біп б1у АвБп Уаі РПе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй 465 470 475 480 зек Рго біу біц УМаї біп І1їе Рго Гей ТПг бій бек Тук Бек Рго Авп 485 490 495 зек біп Уаі! сбіп Гецш Уаї сій бек сіу сбіу сбі1у Уаії Уаї сіп Рго 01Уу 500 505 510
Акуд Бек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек бі1у Тук ТПг Рпе ТПг Аг4д 515 520 525 зек ТПг Месє Ні Тгр Уаі Агуд біп Азїа Рго с1у сіп с1у Гей сій Тгр 530 535 540
Зо
ІТІе с1у Тук І1е АвБп Рго бек бек Аза Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Гув 545 550 555 560
З5
Рпе пув Авр Агд Рпе ТПг І1їе бек Аза Авр Гув Бек Кпув Бек ТПг Аї1а 565 570 575
Рпе Гей біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг с1іу Уа1і Тук Ріре 580 585 590
Сув А1а Агуд Рго біп Уа1 Нів Тугк Авр Туг Авп сіу РіПе Рго Туг Тгр 595 бо 605 сбі1у біп сб1у ТПг Рго Уа1і ТПг Уаії бек Бек сіу сіу сіу с1і1у бек 01У 610 615 620 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек Аїа біп Авр І1е біп Меє ТЕПг 625 630 635 640 біп бек Рго Бек Бек Гей бек Аїа бек Уаі с1у Авр Акд Уаії ТПг Меє 645 650 655 (516) ТПг Сув Бек Аїа бек бек бек Уаі! бек Тук Меє АвБп Тгр Тук сбіп сіп 6бво 665 670
Тпув Ркго б1у Ппув Аїа Рго Пув Агуд Тгр І1їе Туг Авр бек бек ГпуУув Іей 675 680 685
Аза бек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рібе бек бі1у бек сіу Бек с1у ТПг Авр 690 695 700
Тук ТПкг Гей ТПг І1їе бек бек Гей сбіп Рго біц Авр Рпе А1їа ТПг Туг 705 710 715 720
Тук Сув біп б1іп Тер б5Бег Агуд АБп о Рго Рго ТПг Робе сі1у с1у с1Уу ТЕГ 725 730 735
Тпув Те біп І1е ТПг Бек бек 5бег 740 «2105 203 «2115 2301 «2125 ДНК «213» тТ502241 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер НВЗ) «4005 203 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсеЕсСЕсСссссС ссдссасссс додсесссада Сассассоаде (216)
Зо часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасачассс саддасадсс асссааассс сссаєссаєд аєдсаєссаваа Сстрадеессяе 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдддд сСссдддасад ассссасссо саасаєссає Зоо ссгдсддада аддсддасдс Сдсаасстає сасрдссадс ааадсаседа ддаєссс9авдд 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдддеєдодсу дсоодадсвад ссаддеєєсад седсадсаде сеЕддддседа дседдеєдадд 480 ссЕддЧдЕСсСсСЕ садеЕдаачасє геєССсСЕдсаад ЧдессЕСЕДдсЕ агєдсаєєсад Садссасед9д9 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 ччдачаєддеєд агсасрааста сааєддааад СсСсаадддса аадссасест даседсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0
Еддодссаад дчаассесаде сассдЕєСсСссс сСсадедадс ссааассеєс єдасаааасе 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс єсссдддассс седаддесас агдсоаогєдчєд 960 бо чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсраса асадсасудтра ссардедчес 1080 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсудеЕс 1140 й Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсеєдассаа даассаддес 1260 адссєдассє дссеЕддссаа аддсЕсссає ссаадсдаса ЕсдссдєЄдда дсдддвададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асдссссссуд бдссддассс сддасддсессс 1380 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 й бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕсЕдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500
ЕсеЕСсСсСдддвЕ сЕсЄсСсссдаа басаддаасі садаєддсад деЕСсавреєсьсс дааєсесьсад 1560 дЕССадсєду ЄддадеЕсєдоа дддсодадед деЕдсадссвд ддсддесасе даддсеєдесс 1620 бдсааддсЕсє сеЕддсвасас сЕссасвада сссасдаєдс ассдддєаад дсаддссссь 1680 чдчдасааддеЕс Єддааєддає Єддаєасаєс аассстадса дЕдсЕварас Еааєстасаає 1740 7 садааассса аддасаддсс сасааєссадс дсадасааає ссаададсас адсесеЕссстд 1800 садаєддаса дссєдаддсс сдаддасасс ддсдЕСсСтаве ЕСЕдЕдсасдуд дссссаадес 1860
Зо сасвраєдаєсеє асаасудудадЕєЄ єссеЕваседа ддссааддча сесссдеЕсас ЄдеЕсСЕсСвадс 1920 чаєдасоддад даєссдддоад Еддсоодаєсс ддаддеЕдучаєд дсЕсЕдсаса адасаєссад 1980 аєдасссаде сЕСсСсаадсад ссеЕдЕСЕдса адсуєддаддад асадддесас саєдассвдс 2040 7 адеЕдссадсеЕ саадедсаад єсасаєдаас єддсассадс адаадссуддау сааддссссс 2100 ааавадаєдда ЄЕсСаєдасесс асссааасьд дссЕСсСЕддад ЕсссЕдсесу сеЕЕсадеддас 2160 адєдддЕсвдд ддассдасса басссссаса ассадсадсс Едсадсссда адасеЕссдсс 2220 асеЕваєвасе дссадсадсуд дадеЕсдеаас ссасссасдє Есддаддддд дассаадсса 2280 саааєтасає ссеЕссадста а 2301 «2105 204 «211» 746 «212» Білок «2135 Штучна «220» «223» Т5С241 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер НВЗ) «4005 204
Авр І1ї1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аза бек Гей Аїа Уа1 бек ГІец с1Уу 1 5 10 15 60 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза Бек біп бек Уаї Авр Туг Авр
20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Туг сбіп біп І1е Рго б1у біп Рго Рго 35 40 45
Тпув ТГеп Гей Іїе Туг Авр Аза Бек Авп Гей Уа1і бек с1іу І1е Рго Рго 50 55 бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек б1і1у ТПг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув УМаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕГ 85 90 95 сій Авр Рго Тер ТПг Рбе сіу сіу біу ТПЕ Ппув Гей бі І1їе Гуз Щ1У 100 105 110 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег 130 135 140
Зо
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек сіу Туг Аза РПе бек бек Туг Тгр 145 150 155 160
З5
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175 сіп І1е Тер Рго с1у Авр б1у Авр ТПг АвБп оТук Авп біу Ппув Роре Був 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр бій бек бек бек ТПг Аза Туг Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег 245 250 255 (516) век Авр ГПув ТПг Нів ТПг о Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго сій Аїа А1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
Уа1ї Нів АвБп Аїа Пув ТПг Гпув Рго Агд бій бій біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 355 3З6о 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Зо
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї 385 390 395 400 зек Геп ТіПг Сув Гецп Уаї Ппув с1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е А1їа Уаї 405 410 415 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук Гпув ТПг Тк Рго 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бБег Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер сбіп біп с1іу Авп Уа1і! Ріе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів сій Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув Бек Гей бек Ієец 465 470 475 480 зек Рго біу бек бек Гей Ап ТПг сіу ТБг біп Месє Аза с1у Нів 5бег 485 490 495
Рго Авп о бег біп Уаі біп Гей Уаі бі Бек сіу сіу сіу Уаї Уа1ї сіп 60 500 505 510
Рго с1у Агкд Бек Іец Агуд Гей бек Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Ре 515 520 525
ТПг Агуд бек ТБПг Месє Ні Тгр Уаі Агуд сіп Аза Рго сіу сбіп сС1Уу Іей 530 535 540 сій Тер чІ1е с1у Тук І1їе Авп Ркго бек бек Аїа Тук ТПг Авп о Тукг Авп 545 550 555 560 біп гув Рпе Ппув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр Гув бек пув бБег 565 570 575
ТПг АТїа Рпе Гей біп Мес Авр бек Гей Агд Рго б1ц АвБр ТПг сі1у Уаї 580 585 590
Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго біп Уаі Нів Туг Авр Туг АвБп о б1і1у РПпе Рго 595 бо 605
Тук Тер с1у сбіп біу ТПг Ркго Уаії ТіПг Уаі бек бек с1у сС1у ш1у щу 610 615 620
Зо бЗзек сбіу сіу біу сб1у Бек сіу сбіу сіу біу бек Аза сбіп Авр І1е сіп 625 630 635 640
Ме ТПпг о біп бек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаї с1у Авр Агд Уаї
З5 645 650 655
ТПг Меє ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уаії бек Тук Меє АБвБп Тгр Туг 6бво 665 670 біп біп пув Рго с1у Ппув Аза Рго Пув Агуд Тер І1е Туг Авр бег 5ег 675 68 685
Туз Те Аїа бек сіу Уаі Рго Аїа Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек 01У 690 695 700
ТПЕ Авр Тук ТПг Гей ТПг Іїе бек бек Гей біп Рго б1іц Авр Рпе Аїа 705 710 715 720
ТПЕ Тук Тук Сув біп біп Тгр бБег Агд АвБп о Рго Рго ТПг Рпе с1у ФЩ1У 725 730 735 сбі1у ТПпг Гпув Гей біп І1е ТБПг Бек Бек бег 740 745 60
«2105 205 «211» 2313 «212» ДНК «213» тТ502242 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер НОЗ1) і «4005 205 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 й аєсеЕсстьдса аддссадсса аадеЕдеЕєЧчає саєчаєдуавд агадевтаєєє дааседдгас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 чадаєсссас ссаддЕссад Соддсадсдодд Сседддасад асеєсасссо саасаєссає Зоо ссгдсддада аддсддасдс Сдсаасстає сасрдссадс ааадсаседа ддаєсссдасдда 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420 7 Есдддєдоасоу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссддддсеєда дседдсдадд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 асдаассдоад ЕЄдчаадсадад дсссддасад доаєссЕЧадеЕ ддаєєсддаса часетсоддсесе 60 ччдачаєддеєд абасєаасса сааєддааад СсСсаадддса аадссасссс дассдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 щ баєєєсьдед саадасоддда дасрасдасд дгаддссуєеЕ аєстастаєрдс гаєддастас 78о0
Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 сасасаєдсс сассуєсдссс адсассеєдаа дссдсодддаєоа сассдеЕСсадеЕ сссссстєс 900 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс Есссоуддассс седаддесас агдсоаєдааєд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020 7 ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсудеЕс 1140
Ессаасааад сссссссадс ссссаєсддад аааассассе ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсбдассаа даассаддеЕс 1260 адссєдассеє дссЕддессаа аддсеЕсссає ссаадсдаса Есдссудєдда дедддададс 1320 7 ааєдддсадс соддадаасаа сграсаадасс асдссссссуд гдсеЕддасес сдасуддсесс 1380 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440
Єсаєдсессу Єдаєдсаєда ддсєссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСсстд 1500
ЕсеЕсСсдддба асссаєсадс ааассаадаа дЕсСсаааєсс ссеЕєдассда аадсгасадс 1560 ссдааєєсесс аддєсссадсеЕ дадЕддадеЕсЕ доаддддсоддад ЕддЕдсадсс єдддсдадеса 1620 7 сЕдаддсЕдЕ ссеЕдсааддс ЕЄСЕдудстас ассеЕсєвасста даєстасддає дсасеєдддка 1680 аддсаддсесс сеЕддасаадуд ЕсЕддааєдд аєсоддаєсаса Еєааєсстад садедсесає 1740 асєааєваса аєсадаааєе сааддасадд ЕсСсасааєса дсдсадасаа аєссаададс 1800 асадссЕєсс бдсадаєсддда садссєдадд сссудаддаса ссддсудєсста ЕсЕСЕДДЕєдса 1860 сддссссаад Ессассаєда Єсасаасудуд ЕСЕССЕвасе ддоаддссаадд дасеЕсссдЕс 1920 асєдеЕСсСЕСсСта дсдаєодсдоа адодЕСЕдад дасодсоддчає ссдодаддаєдда ЄддсеЕсесдса 1980 саадасаєсєсс адаєсєдассса дісссссаадс адссрдесьд саадсдєддд ддасаддадес 2040 ассаєдассє дсадсдссад сєсаадедна адсбасаєда аседдбасса дсадаадссд 2100 чдадасааддсесс ссаааадаєд даєєсаєдас ссаєссааас ЕддасеЕеЕСсСьду адесссьдсе 2160 сдсЕєЄсадесуд дсадедуддеЕс єдддассудас багбасссеса саассадсад ссеєдсадссс 2220 чаачаєєссду ссасесваєса ссдссадсад СодадеЕсудєба асссасссас дЕссодадад 2280 чодадассаадс Сасаааєстас аєссеЕссадсес баа 2313 «210» 206 «2115 750 «212» Білок «2135 Штучна
Зо «2205 «223» Т50242 (НОЗ37 х РВА?22 всогріоп, лінкер НОЗ1) «400» 206
Авр І1е Уаії Іей ТПг сіп бек Рго Аїа бек ІТей Аї1а Уаї бек Іеч 01Уу 1 в) 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аїа бБег біп бек Уа1і Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Ту біп біп І1е Рго с1іу біп Рго Рго 35 40 45
Туз Тешп Гей Іїе Туг Авр Аза бек Авп Гец Уа! бек б1у І1е Рго Рго з9 (210) 50
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув Маі Авр Аїа Аза ТПг Тук Нів Сув біп сіп бек ТПг 85 90 95 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 60 100 105 110 сі1у б1у с1у Бек сі1у сіу сіу сіу Бек бі1у сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег 130 135 140
Уаї Ппув Іїе бек Сув Пув А1їа бек сіу Тук Аїа Ріе бек бек Тук Тер 145 150 155 160
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр бій бек бек бек ТПг Аза Туг Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Зо Агуд Агуд бій ТБг Тс Тбг оУаї б1у Агуд Туг Туг Туг Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег
З5 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів біц Авр Рго бій Маї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уа1і! Авр с1у Уа1і січ 305 310 315 320
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 60 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 355 36о0 365
Іїе сій Ппув ТПг І1е бек пув Аїа пув б1іу біп Рго Агд сій Рго сіп 370 375 380
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук пуб ТПг ТБ Рго 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уа1 Авр пуб бек Акуд Тгр біп сбіп сб1у Авп Уаі! Ріе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй
Зо 465 470 475 480 зек Рго біу Авп бек Те А1ї1а АБп о біп біц Уаї сіп І1е Рго Гей ТЕПг 485 490 495
З5 біц бек Тук Бек Рго Авп бек біп Уаі сбіп Геш Уаі1 сій бек с1у 1У 500 505 510 сбі1у Маї Уаї сбіп Рго с1іу Акуд Бек Гей Агд Гец бек Сув Гув Аїа 5ег 515 520 525 сіу Тук ТПЕ Рре ТПг Акуд бек ТіПг Меєс Ні Тгр Уаі Акуд сб1іп Аза Рго 530 535 540 сбі1у бі1іп с1у Гей бій Тер Іїе сіу Туг І1їе АвБп Рго бек бек Аїа Туг 545 550 555 560
ТПЕ Авп о Тук Авп обіп пув Робе пуб Авр Агуд Робе ТПг І1е бек Аза Авр 565 570 575
Ппув бек пув бБег ТПг Аїа Рпе Гей сіп Мес Авр бек ІТецй Агд Рго с1ци 580 585 590 60
Авр ТПг с1іу Уаії Тук Рпе Сув Аза Агд Рго біп Уаії Нів Туг Авр Туг
595 (51048) 605
Авпосіу РіПе Рго Туг Ткгр б1у біп сіу ТПг Ркго Уа1і ТПг Уаі1і Бек 5ег 610 615 620 сі1у б1у сі1у сіу Бек сбіу сіу сіу сіу Бек сіу сіу сіу сбіу бек А1а 625 630 635 640 біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп бек Рго Бек бек Гей бег Аза бек Уаї 645 650 655 б1у Авр Акуд Уа1і ТПг Меє ТПг Сув Бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг бо бе5 670
Меє АБп Тер Тук біп біп пуб Рго сбі1у Ппув АТїа Рго Гуз Агд Тер Те 675 680 685
Тук Авр бек бек пув ІТец Аза бек біу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе Бех щ1У 690 695 700 зек сіу бек біу ТПг Авр Тук ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 705 710 715 720
Зо бі Авр Рпе Аза ТПг Тукг Тук Сув біп біп Тер б5Бег Агд АвБп Рго Рго 725 730 735
ТПЕ Рпе сіу сіу біу ТБПг Гув Гей біп І1е ТПг бек бек 5бег 740 745 750 «2105 207 «2115 1815 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5СО49 «4005 207 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсеЕсСЕЄссеЕсС седссасесе додсесссада Сассассаде (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасачаєссс саддасадсс асссааассс сеєСсаєссаєдд агдсаєссва ЕссадеЕсьсся 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдддд сСссдддасад ассссасссо саасаєссає Зоо ссгдсддада аддсддасдс Сдсаасстає сасрдссадс ааадсаседа ддаєссс9авдд 3З6о бо асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдддєдоасоу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссддддсеєда дседдсдадд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 й аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 ччдачаєддед агсасрааста сааєддааад Єссааддєа аадссасест даседсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаасес адсадсссад саєсєсдадда сЕСЄдсдаддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0
Еддддеєсаад даассеєсаде сассодассссс ссдаадсдадс ссааассєсс сдасаааасе 840 й сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс єсссдддассс седаддесас агдсоаогєдчєд 960
ЧдЕддасудєда дссасдаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасеЕ додсбасдєдда сдоасоасодад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсодддад дадсадсаса асадсасдсба ссдсдсддЕс 1080 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсудеЕс 1140 7 Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адссдассаа даассаддес 1260
Зо адссєдассє дссеЕддссаа аддсЕсссає ссаадсдаса ЕсдссдєЄдда дсдддвададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асдссссссуд бдссддассс сддасддсессс 1380 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 7 бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500
ЕсеЕссдддба аасссададс сессассаад ддсссаєсд ЕсЕєсссссе ддсасссесс 1560
Єссаададса ссессоддоадуа сасадсддсес сеЕдддссдсс ЄддеЕсаадда ссасеЕссссс 1620 чадссоддеда сододеЕдЕеЕсЧдвд даасесаддс дсссрдасса дсддсдердса сассессссд 1680 дсЕдЕССтас адсссесаду асеЕСсСтасессс сеЕСадсадсуд ЄддедассдЕ дсссессадес 1740 7 адсЕєдддса сссадасста саєсєдсаас дсдаассаса адсссадсаа сассааддед 1800 часаадааад ЄЕЄДда 1815 «2105 208 «2115 584 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С049 «4005 208 60
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ
1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза Бек біп бек Уаї Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Ту біп біп І1е Рго с1іу біп Рго Рго 35 40 45
Тпув ТГеп Гей Іїе Туг Авр Аза Бек Авп Гей Уа1і бек с1іу І1е Рго Рго 50 55 бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув Маі Авр Аїа Аїа ТПг Тугк Нів Сув біп сіп бек ТПг 85 90 95 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 100 105 110 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125
Зо
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег 130 135 140
З5
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек сіу Туг Аза РПе бек бек Туг Тгр 145 150 155 160
Меє АБп Тер Уаї пув біп Агуд Рго сб1у сбіп с1у Іейп бій Тгр Те Щ1У 165 170 175 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр бій бек бек бек ТПг Аза Туг Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240 (516) Тер б1у біп с1у ТБг бек Ма! ТПг Уаї бек бек бек бі Рго Ппув бег 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Мем І1їе Бек Агуд ТПг Рго сіц Уа1і ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300
Нів біц Авр Рго бій Маї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уа1і! Авр с1у Уа1і січ 305 310 315 320
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акуд бій біц біп Туг Авп бек ТЕПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аза ІТецй Рго Аза Рго 355 3З6о 365
Зо
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Уа1ї1 Тук ТП Гей Рго Рго бек Агуд Авр бій Гей ТПг Ппув Авп біп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго біц Авп Авп о Туг Гув ТПг ТпПг Рго 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер біп біп б1у АвБп Уаі РПе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів біц Аїа Гей Нів АвБп о Нів Тук ТПг о сіп Гув бек Гей бек Геч 465 470 475 480 зек Рго біу пуб Бек Агуд Аїа бек ТПг Гув б1у Рго Бек Уа1 Ропе Рго 60 485 490 495
Тец Аза Ркго бек Бек Пув бек ТПг бек с1іу с1у ТПг Аза Аїа Гец с1У 500 505 510
Сув Гешп УМаї Ппув Авр Тук Рпе Рго бій Рго Уа1 ТПг Уаї бек Тгр Авп 515 520 525
Ззек б1у Аїа Гей ТПг бек сіу Маї Нів ТБг Рбе Рго Аїа Уаії Іеч сіп 530 535 540 зек бек біу Тец Тук бек Гецп бек бек Уаі! Уа1і ТПг Уа1і Рго Бек 5ег 545 550 555 560 зек Гец біу ТПг біп ТПпг Тук І1е Суб Авп о Уаі Авп Нів Ппув Рго б5ег 565 570 575
АвпоТпкЕ пув Уаї Авр Гув Кув Уаї 580 «2105 209 «2115» 1836 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» тТ5СО096 «4005 209 асддаадсас садсдсадсе СсЕССЕСсСсСЕС сеЕдссасссе ддсеЕсссада бассассдде (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссо ссоддсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 аєсеЕсстьєдса аддссадсса аадеєдессдає сасдаєддаєдд асадесаєсєсс даасесддагас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсддд Єссдодасад асессассс саасаєссає Зоо ссЕдсодада аддеддаєдс гдсаасстає саседссадс ааггдсассда ддаєссоавдад 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдддєдодсу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссдоддассда дссдавєдадд 480 сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 чддачаєсдучаєд абастаасста саасддааад СЕСсСаадддса аадссасессо дасеєдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаасес адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дассасдасу дсаддссудєсс ассассаєде сасддвастас 78о0 бо
Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддаєд сассдссадс сЕсссесссесс 900 сссссаааас ссааддасас ссссаєдаєс єсссдддассс седаддесас агдсоаогєдчєд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 адсдЕсссса ссудЕсссдса ссаддассду седааєддса аддсдбєасдс дЕдсдсодеЕс 1140
Ессаасааад сссеЕсссадс ссссассдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200 сдадаассас аддсдсасас ссідссссса Есссдддаєд адсбдассаа даассаддеЕс 1260 адссеєдассє дссЕддссаа аддсЕЕстає ссаадсдаса ЕсдссдЕдда дЕдддададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа ссбасаадасс асдссссссуд бдссддассс сддасддсессс 1380
ЄЕСЕЄсСсСЕсСс асадсаадсе сассудєддас аададсаддЕ ддсадсаддд даасаєссєс 1440
Есаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕСсдсас аассасвраса сдсадаадад ссеЕсеєсссьд 1500
ЕсеЕсСсдддба аасссадаас ЕдЕддсЕдса ссаєсеЕдеЕсь саєсьсссс дссаєстьдає 1560 чадсадеЕєда аасссддаас ЕдссЕСсСЕдЕЄ дЕДдЕДДсСсЕДдДсС Едааєтасев ссаєссссада 1620 чаддссааад басадеддаа додєддасаас дсссоссаас сдддсаассс ссаддададеі 1680
Зо дссасададс аддасадсаа ддасадсасс басадссєса дсадсдадсеЕ дасдсеєдадс 1740 ааадсадасе асдадаааса сааадсссас дсссдсдаад Ссасссаєса дддссгдадс 1800
Есдсссуєса сааададссє саасадддда дадеда 1836
З5 «2105 210 «2115 591 «212» Білок 40 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5СО096 45 «4005 210
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 в) 10 15 50 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза Бек біп бек Уа1ї Авр Туг Авр 20 25 30 55 с1у Авр бек Тук Гей Авп Тгр Туг біп сбіп І1е Рго с1іу біп Рго Рго
Туз Тешп Гей Іїе Туг Авр Аїа бек Авп Гей Уа1і бек б1у І1е Рго Рго 60 50 з9 (210)
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув Уаі АвБр Аза Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕПг 85 90 95 сій Авр Рго Тер ТПг Рбе сіу сіу біу ТПЕ Ппув Гей бі І1їе Гуз Щ1У 100 105 110 сі1у б1у с1у Бек сі1у сіу сіу сіу бек біу сбіу б1у б1у А1а бек сіп 115 120 125
Ууаї біп геш біп сбіп бек сіу Аїа сій Гец Уаі Агд Ркго б1у бек 5бег 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек біу Тук А1ї1а Рпе бек Бек Тук Тгр 145 150 155 160
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175
Зо сіп І1е Тер Рго с1у Авр б1у АвБр ТПг АБп о Тук Авп біу Ппув Роре Був 180 185 190 сб1у гув Аїа ТПг Гей ТПг Аза Авр бій бек бек бек ТПг Аза Туг Меє
З5 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег 245 250 255 век Авр ГПув ТПг Нів ТПг о Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго сій Аїа А1а 260 265 270 б1у Азїа Рго бек Уаі Рпе Гей Рпе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Іей 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег 290 295 300 60
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
Уа1ї Нів АвБп Аїа Пув ТПг Гпув Рго Агд бій бій біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 с1у гув Аї1а Туг Аїа Сув Аза Уаі Бек Ап пув Аїа Гей Рго Аїа Рго 355 3З6о 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї 385 390 395 400 зек Геп ТіПг Сув Гецп Уаї Ппув с1у Рпе Туг Рго Бек Авр І1е Аїа Уаї 405 410 415 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук Гпув ТПг Тк Рго
Зо 420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
З5
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер сбіп біп с1іу Авп Уа1і! Ріе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй 465 470 475 480 зек Рго біу Пув бек Агуд ТПг Уаі Аза Аза Рго бек Уаі Рпе І1е РіПе 485 490 495
Ркго Рго Бек Авр біц біп Гей Гувз бек бі1у ТПг АїТа Бек Уа1 Уа1ї! Сув 500 505 510
Тецшп Гей Авп о Тук Рпе Тукг Рго Агуд бі Аїа Ппув Уа1! сіп Тгр Гув Уаї 515 520 525
Авр Авп Аза Гец біп бек б1у Авп бек біп бій бек Аза ТПг сій сіп 530 535 540 60
Авр Бек Гпув Авр бек ТПг Тук бек Іец бек бек біц Гей ТПг Гец б5ег
545 550 555 560 туз Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уа1і Туг Аза Сув біц Уаї Тік Нів 565 570 575 біп б1у Гей Бек Бек Рго Уа1 ТПг Ппув Бек Рпе АБп Агд с1у с1ц 580 585 590 «2105 211 «211» 1809 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С192 «4005 211 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес Єссасссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 ассасссдсс доадсдадсаа дадсаєсадс ааасаєєсад сседдссЕесСа дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Сссассссса ссассадсад сссдсадссєо Зоо щ чаачаєєєвєд саасесаєста седеСсаасад сасассдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420
ЧдаєдасЕСсСЕСсС аддесссадсеЕ доадагасадессеЕ дододсеЕЧада Єдаадаадсс гддддсеєсса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЄЄсСЕддасас асаєсссассд ассассасає дсассдд9ддаєд 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 7 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадсстаса Єддадсєдад садссєдада сСссдасдаса сддссдсдса сСсассдесдса 720 ачаєсддаєд дЕСастасда Сдссаєддас сассдодддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассуєс адеЕсеЕсссос ссссссссаа аасссаадда сасссесаєд 900 7 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоадєсд дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чадчадсадс асаасадсас дгассуєсєдед дЕСадсуєсс ссассддєссо дсассаддас 1080
Еддсеєдааєд дсааддсдєа соасадєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссоссс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 7 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсу асаєсдссудє ддадедодад адсааєдддс адссуддадаа саастсасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕСсСЕСсСсЯдуд деаааєстад аасеєдесдасе 1500 дсассаєсвуд Єсесесасссє сссудссаєсє даєдадсадеі Єдаааєсєдд аассдсессесяе 1560 чдЕєдЕдЕдсс ЄдсЕДааєса сЕЕсСварссс адададдсса аадгсасадчсд дааддєдває 1620 аасдсссеєсс ааєсдддеаа сеЕсСссаддад адсдссасад адсаддасад сааддасадс 1680 ассрасадсс Есадсадсда дсеєдасдссд адсааадсад ассасдадаа асасааадсс 1740
Басдссеєдсуд аадесассса Єсадддсссд адсссдсссуд Ссасааадад ссссаасадда 1800 ддадачеда 1809 «2105 212 «2115 582 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С02192
Зо «4005 212
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТБПг І1е Тпг Сув Агуд Аза бек Гув бек Іїе Бек Пув Туг 20 25 30 40
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 45 Нів бек с1іу бек ТПг Гей біп бек сіу Уаі Ркго Бек Акуд Робе бехг 1У з9 (210) зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 50 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Ні5 І1е бій Тук Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 60 зек сіу біу біу бі1у бек сбі1у с1іу сіу сіу Бек біп Уаї сСіп Іец Уаї
115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рібе ТПг Авр Туг Тук Меє Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Азїа біп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Меє Тпг Агуд Ар о ТБг обег І1е бек ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек 5ег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
Зо зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
З5
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сі Уа1! ТПг 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350 (516) Авп опув Аза Темп Рго Аза Рго І1е сій Ппув ТПг І1е бек Ппув Аїа Тув 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї пув с1у РБПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп оАвп о Тук Гув ТПг ТБ Рго Рго Уаі Гей Авр Бек Авр с1у бек РіПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
АвпоУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ні бі1цп Аза Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек Іец бек Рго біу пуб бек Агуд ТПг Уаї Аїа 465 470 475 480
Зо
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 485 490 495 сіу ТБг АТїа бек Уаії Уа1ї Сув Гей Гей АБп о Тук Рпе Туг Рго Агд сі1ц 500 505 510
А1їа пув Уаї біп Ткр Гуз УМаї Авр АвБп Азїа ІТецй біп бек с1у Авп 5ег 515 520 525 біп бій бек Аза ТПг бі біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей 530 535 540 зек Бек біц Тец ТПг ІТецй бек Гув Аза Авр Тук сій Гпув Нів туз Уаї 545 550 555 560
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 565 570 575 зек Рпе Авп Агуд с1у сіц 580 «2105» 213 60 «211» 1809 «212» ДНК
«2135 Штучна послідовність «223» т5С193 «4005 213 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес Єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 й аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс сеаадсеєссу саєссассся ддаєсєсстасес сдсаассадда ддесссаєссс 240 сдасссадсуд дсадсддаєс єдддасадаа ЄСсСсасссьса ссассадсад ссеЕдсадсессе Зоо чаачаєєєвєд саасеєсаєса седеЕСсаасад сасаєєдаає асссаєсбддас дессоадссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420 7 чЧаєдасЕСвЧд аддеєссадсе додбасадссс додддссдадд Сдаадаадсс сддддстсаса 480 чЧЕЧаадаєсєЕ сседсааддс ЕЄСЕЧддасас асасссассд ассассасає дсаседодЧед 540 саасаддсесс ссддаааадд чсесеЕЧчадчедд асдочасаєс єєааєссста Сааєдаєсає 60 асбрадаєасуд сададаадесє ссадддсада дссассасаа ссдсддасас дегЕсгсасадас 6бо асадсстаса Єддадсєдад садсссдада сСссдаддаса сддссдсдса сСсассдесдса 720 щ ачаєсододаєд дЕсасвсасда Єдссаєддас сассддддсс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсодд дЕдсассдудеЕс адеЕссессес сЕссссссаа аасссаадда сасссесаєд 900 аєсеЕсссодуда сссседаддеЕ сасаєдсодєд дЕдЧдеЕддасу єдадссасда адассстдад 960
ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 7 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсодсд десЕссссааса аадсссосссс адсссссаєс 1140 чадаааасса Ессссааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддедса сассседссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260
Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 7 ассасдссеЕс ссдЕдссддда сессдасуддс ЕссЕссеЕесс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасдсадаа дадсесеєсеЕсс сеЕдЕсСЕсСсодд дсаааєссад аасеєдеддсе 1500 дсассаєсьд ЕсесЕСсСаєссвєеє сссдссаєсє даєдадсадес Єдаааєсьдд аасеЕдссьсь 1560 чдЕєдЕдЕдсс ЄдсЕДааєса сЕЕсСварссс адададдсса аадгсасадчсд дааддєдває 1620 7 аасдсссеєсс ааєсдддеаа сеЕсСссаддад адсдссасад адсаддасад сааддасадс 1680 ассрасадсс Есадсадсда дсеєдасдссд адсааадсад ассасдадаа асасааадсс 1740
Басдссеєдсуд аадесассса Єсадддсссд адсссдсссуд Ссасааадад ссссаасадда 1800 ччачадеда 1809 «2105 214 «2115 582 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С193 «4005 214
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Аза бек Гпув бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е
Зо
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У з9 (210) 35 Ззек б1іу бек біу ТПг бій Рпе ТПг Гей ТіПг І1е бек бек Гей біп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 40 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 45 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у б1у Бек бі Уа1і сіп Гей Уаї 115 120 125 50 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго біу Аїа ТПг Уаї Ппув І1е 5ег 130 135 140
Сув Ппув Аїа бек с1іу Тук ТПг Рібе ТПг Авр Тук Тук Меє Нів Тгр Уаї 145 150 155 160 біп бі1іп Аза Рго с1іу Ппув сіу Гей бі Тер Меє сіу Тук Робе АвБп Рго 60 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аїа сій пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
І1е ТБг Аза Авр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек б5ег 195 200 205
Тем Агкуд бек біц Авр ТБг Аїа Уа1 Туг Тук Сув Аїа Акд бБег АБр 0Щ1У 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг ІГецп Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 Тс 275 280 285
Зо Сув Ма1ії Уаї Маї Авр Уа1ї бек Нів бій Авр Рго сій Уа1ї Ппув Роре Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаі біц Уаї Ні АвБп Азїа Гув ТПг пуб Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп с1іу Ппув Аїа Туг Аїа Сув А1а Уаї 5ег 340 345 350
Ап опув Аза Гец Рго Аїа Рго І1е біц Гу ТПг І1е бек Ппув Аїа Гув 355 3З6о 365 сі1у біп Рго Агд бій Рго біп Уа1і Тук ТПг Гей Рго Рго бек Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї пув с1у РБПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій 405 410 415 60
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТБ Рго Рго Уаі Іецй Авр бек Авр с1іу Бек Ріє 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Гецп ТпПг Уа1і Авр Гуз бек Агд Тгр б1іп сбіп 1У 435 440 445
АвпоУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ні бі1цп Аза Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек Іец бек Рго біу пуб бек Агуд ТПг Уаї Аїа 465 470 475 480
Аза Ркго бек Уаі! Рпе І1е Рпе Рго Рго бек Авр бій сбіп Гей Ппув б5ег 485 490 495 бі1у ТПпг Азїа бек Уаї Уа1 Сув Гей Гей Авп Тук Рпе Туг Рго Агд бій 500 505 510
А1їа Ппув Уаї біп Ткр Ппув Уаі Авр Авп Аза Тей сіп бек с1у Авп 5ег 515 520 525 біп бій бек Аза ТПг бі біп Авр бек Ппув Авр бек ТПг Тукг бек Ієей
Зо 530 535 540 зек бек біц ІТец ТПг Гей бек їув Аза Авр Тук бій Ппув Нів Ппув Уаї 545 550 555 560
З5
Тук Аїа Сув сій Уаї ТПг Ні сіп сіу Пец бек бек Ркго Уа1і ТПг Гув 565 570 575 зек Рпе АвБп Агд сбіу бій 580 «2105 215 «2115 1788 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С195 «4005 215 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес Єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 (516) чадааадеЕєс стаадссссу саєссасєсяє ддасстассє єдсаассадда ддссссаєссяе 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасесаєста седеСсаасад сасассдааєс асссдсддас дЕссддссаа 3З6о чоадассаадд Єддааассаа асчаддеддс ддадчоадЕСссд двоаддЕддсодчд аєссдоадададе 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕЧааддеєсеЕ ссеЕдсааддс ЄЄсСЕддасас асаєсссассд ассассасає дсассдд9ддаєд 540 й сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсстса сСааєсдаєсає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо асадссстаса гддадссдад садссеєдача СсеЕдасддаса сддссдєдеса Ебаседсдса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсСЕеЕЧдасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 7 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссоддда ссссеЕдадде сасаєдсоадєсд дсддсддасдд Сдадссасда адасссгдад 960 дЕсаадеЕсса ассддбасудє ддасддсдєд даддеЕдсаєа асдссаадас ааадссдадсд9д 1020 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Еддсеєдааєд дсааддсдєа соасадєдсдсд дЕсЕссссааса аадсссоссс адсссссаєс 1140 щ чадаааасса ЕЄсЕСсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддсдса сасссрдссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260 баєссаадсуд асассодссує ддадсдддад адсааєдддс адссудадаа саастасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссдда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасуєс СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 7 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕсСЕсСсдуд деаааєссад адссессасс 1500 аадддсссає соддеЕСсСЕєЄссс сседдсассс сссоссаада дсасссссдуд дддсасадсд 1560 десссеєдддсЕ дсседдєсаа ддастасесєс сссдадссоод ЄдасуддаєдЕсС деЕддаасеса 1620 часдсссєда ссадсудсдє дсасассеєвес ссудудседеЕсСс басадессеєс аддасессас 1680
ЕсссеЕсадса дсдЕддеЕдас сдЕдсссесс адсадссбду дсасссадас ссасаєсвсдс 1740 7 аасдєдааєс асаадсссад саасассаад деЕддасаада аадеЕседа 1788 «2105» 216 «2115 575 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» 60 «223» тТ5С195
«400» 216
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агкуд Аза Бек Гпув Бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 35 40 45
Нів бек с1іу бек ТПг Гей біп бек сіу Уа1і Рго Бек Агд Рпе бек 01Уу 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110
Зо зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у бі1у Бек біп Уаі1і сіп Гей Уаї 115 120 125 сіп бек б1у Аїа сій Уа1ї Ппув Пув Рго б1у Аїа бек Уа1ї Ппув Уаї 5екг 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аза сбіп пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тем Агуд Бек Авр Авр ТПг Аза Уа1 Туг Тук Сув Аїа Акд бБег АБр 0Щ1У 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї (516) 225 230 235 240 2А1 зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Рго Ппув Ркго Пув Авр ТПг Гей Меє І1їе бек Агуд ТПг Рго сі Уа1! ТПг 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп сіу Ппув Аїа Туг Аїа Сув Аза Уа1ї! 5ег 340 345 350
Зо Авп опув Аїа Тей Рго Аза Рго І1їе сій Гуз ТПг Іїе бек Пув Аїа Гув 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Гей Уаї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр Ії1е Аїа Уаі сій Тер біц бБег АвБп б1у бі1іп Рго с1ци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТЕ Рго Рго Уаі Іец Авр бек Авр біу бек РПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Гей ТпПг о Уаії Авр Гуз бБег Агуд Тер сіп сбіп с1Уу 435 440 445
Авп оУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ніб5 сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек ІТец бек Рго біу Ппув бек Агуд А1а бек ТПг 465 470 475 480 60
Тпув б1у Рго Бек Уа1і Рпе Рго Гей Аза Рго бек бек КГув бек ТПг 5ег 485 490 495 сіу бі1у ТПг Аза Аїа Гей сіу Сув Гей УМаії Ппув Авр Тук Робе Рго сіц 500 505 510
Ркго Уаії ТіК Уаії бек Тер АвБп бек с1іу Аїа Гей ТПг бек біу Уаї1ї Нів 515 520 525
ТПЕ Рпе Рго Аїа Уаї Гец бСіп бек бек біу Гец Тук бек Гей бек 5бег 530 535 540
Уаї Уаї ТПг Уа1ї Рго Бек бек бек Гей с1іу ТПг біп ТПг Тук І11е Сув 545 550 555 560
Ап оУаі1 Авп о Нів пуб Рго Бек Авп ТПг Гуз Маії Авр Гув Ппув Уаї 565 570 575 «2105 217 «2115» 1806 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність
Зо «2205 «223» тТ50219 «4005 217 агдчаєвєєвєєс аадедсадчає єсессадсессс ссдссааєсса дсдсеЕссадес саєсааєдессд (216) сдаддасадд Сссадссддс ддадссьддд додсодадсдда бдсадсстдда дсододесастд 120 аддсеЕдеЕссе дсааддсеЕєс гєддстасасс єЕєсастадає стасдаєдса седддесаадд 180 саддссссоуд дасааддеЕсс ддааєдчасс ддасасаєста аєсстадсад СдсесСсавасе 240 ааєсасааєс адаааєєсаа ддасаддссс асаассадсуд садасааасс саададсаса Зоо дсесЕЄсСсрдс адаєддасад сседаддсессс даддасассд дсадасставюєвеєє седедсас9ад 3З6о ссссаадссс ассаєсдаєса саасдддеЕсєс ссеЕсассддуд дссаадддас гсссдесасе 420
ЧдЕСЕСвадсоа дЕддсодада дЕСЕЧСЄддддас ддсоаодаєссо даддсддсдда сессдсасаа 480 часаєссада ЕЄдасссадеЕс Сссаадсадс сЕдсстЕдсаа дсодгдддода садддесасс 540 аєдассеєдса деЕдссадсес аадедсаадс сСасаєсдаасо ддсассадса даадссддадас 60 ааддссссса ааачаєддає єсаєдассса сСссааассдуд сЕссСсддадес ссседсессдас 6бо
ЕЕєсадеддса деЕдоддЕСєду дассдассає асссссасаа Ссадсадссо дсадсссдаа 720 чаєєєсдсса сегаєстасьд ссадсадедуд адесудраасс сасссасєе соодадоаддоадд 78о0 (516) ассаадстас ааасстасаєс сЕСЧдадсдад сссаааєссє ссдасааавас сасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссуддасс ссрдаддеса саєдсаєоадеЕ ддадсддасдаєд 960 адссасдаад ассссдаддЕ саадессаас СодеЕасуєдда асоддсодаєдда ододеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсас аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1080 ассдЕсстдс ассаддасед дседаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 дсссесссад сссссаєсда даааассаєс Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсодссуєдоа адедддадад саасодасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс дедссддасеЕ ссдасудсеєс сЕрсеЕсссяс 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500 аааєсстадад ссесссассаа дддсссаєсд дЕСЕЄсСсссс бддсассосос сЕССаададс 1560 ассЕСєдддуд дсасадсоддс ссеЕдддсєдс сеЕддессаадуда асстасесссс сддадссодеЕд 1620 асддЕдЕСсСЧдЕ ддаасесадуда сдсссеєдасс адсудсдеєдс асассеєсссс ддсеєдеЕсстга 1680 садеЕссєсад дассссасес ссеЕСадсадс деЕддЕдасс Едссссссад садсеЕєдддас 1740
Зо асссадассеє асаєсєдсаа сдєдааєсас аадсссадса асассааддІ ддасаадааа 1800 вчЕЕєда 1806
З5 «2105 218 «2115 579 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ50219 «4005 218 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сбіу Уаії Уаї біп Рго с1у Аг4д 1 в) 10 15 зек Гечп Акуд Гей бек Сув Пув Аїа бек біу Туг ТПг Рпе ТПг Акд 5ег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Азїа Рго сбіу біп с1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 50 з9 (210) 60 2АА
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг Меєсє Авп Тер Туг біп сіп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аї1а
Зо 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
З5
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Пе біп І1е ТПг бек бек бек бій Рго пуб бек бек Авр Гув ТПкг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у А1а Рго бек Уаї 260 265 270
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 275 280 285
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 290 295 300 60
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу
305 310 315 320
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 325 330 335
Уаї Гей ТпПг Уаї гей Нів біп Авр Тер Гец Авп біу Гув Аза Туг Аїа 340 345 350
Сув А1їа Уаї бек Авп пув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 355 3З6о 365 зек Мпув Аїа пуб біу біп Рго Агд біц Рго біп Уаії Туг ТПг Гей Рго 370 375 380
Рго Бек Акуд Авр бі Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї бек Гечп ТПг Сув Іецй 385 390 395 400
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аза Уаії біц Тер бій Бек Авп 405 410 415 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 420 425 430
Зо
Авр с1іу бек РіПе РібПе Іїецй Тук бек пуб Гей ТПг Уа1 Авр пуб бБег Агд 435 440 445
З5
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 450 455 460
Нів Авп о Нів Туг ТПг сіп пув бек Гей бек Гей бек Рго біу Ппув 5ег 465 470 475 480
Акуд Аїа бек ТПг пуб б1у Рго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Бек 5ег 485 490 495
Ппув бек ТПг бек сіу сб1і1у ТПг Аїа Аїа Гец сіу Сув ІТецйп Уаї пув Авр 500 505 510
Тук Рпе Ркго бій Рго Уаії ТПг Уа1 бек Тгр АвБп бек б1у Аї1а Те ТПг 515 520 525 зек сіу Уаії Ні ТПг Рпе Рго Аза Уаі Гей біп бек бек с1у Гей Туг 530 535 540 (516) зек Гей бек бек Уаі Уаї ТПг Уаї Рго бек бек бек Гецп с1у ТібгЕ сіп 545 550 555 560
ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів пуб Рго бек Авп о ТПг Гув Уаі1і Авр 565 570 575
Туз пув Уаї «2105 219 «2115» 1809 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С220 «4005 219 асддаадсас садсдсадсе СсЕССЕСсСсСесС ссдссасесс додсссссада Сассассоаде (216) саддеЕссадс Єсдсдсадесс сддддседад дегдаадаадс седдддесеЕс адесдааддес 120
Есседсаадд сЕєсЕддаєа сассеЕссасо адаєссстасдда сСдсассдддІ дсдссаддсс 180 сссддасааа ддсЕєсЄдадчед дчасдодаєас аєссааєсста дсадедсьса гасеааєссас 240 ааєссадааасє сааддасад адесассаєеє ассадддаса саєссдсдад сасадсстас 300
Зо асдчадседа дсадсссдадч аєссдаадас асодседчсдЕ астассдедс дадассссаа 360 дЕссасстаєд аєсасаасод ДЕЄССсССсССсСас содддесаауд даассстдудс сассуєсьсс 420
Есадодсодад дсоддсссадоа соддадоаєдда Сссодсоддед дсодаєсоддо Сдодсодсдда 480
ЕсЕЧдаааєєд єдЕеЕєдасаса деЕСЕССадсс асссодсссс сдсЕссссадд ддааададсс 540 асссЕСсСЕссЕ дсадедссад сеєЕсаадсдса адссасаєсда ассддсасса асадааассєо 60 чдадассаддсеЕс ссаддссссе саєсстаєдас ссаєссааас гддасЕєссду саєсссадсс 6бо аддеЕєсадед дсадеЕдддеєсС єдодасадас сссассссса ссассадсад сссададссс 720 чаачаєєєвєд садеЕєвсаєвта седеСсадсад Сддадссдсра асссасссас ссссодсодада 78о0 чадассаадд Єддадаєсаа аєссеЕсдадс дадсссааасє ссЕсссдасаа аасссасаса 840
ЕдсссассудєЄє дсссадсасс єдаадссдсду ддсдсассдудє садсесссссо сессссссса 900 ааасссаадд асасссссає даєсссссоод асссседадуда Єсасасдсуає дсоадсддвеЕддвас 960
ЧдЕдадссасуд аадасссеєда ддЕСсаадеес аасеЕддсасу ЕддасоддсдЯдЕ ддаддєдсає 1020 ааєдссаада сааадссодсу ддаддадсад Сасаасадса сдсассдсдЕ ддЕсадсдеЕс 1080 сЕСсассдесс Едсассадда сеЕддсЕдаає ддсааддсдЕ асодсуєдсудс ддЕсЕссаас 1140 ааадсссєсс садсссссає сдадаааасс аєсеЕссааад ссааадддса дссссдадаа 1200 (516) ссасаддєдЕ асасссрдсс сссаєсссоуд чаєсєдадссда ссаадаасса ддссадсстд 1260 ассеЕдссвдуд Єсаааддссе ссаєссаадс дасаєсдссдя ЕддадеЕддда дадсааєд9ад 1320 садссудада асаассасаа дассасдессеЕ сссудєдсвдуд асеЕссдасуд сЕссеЕсстес 1380 сЕСвасадса адсссассудє ддасаададс аддєддсадс ададддаасує сЕЄСсєсаєдас 1440
Ессодєдаєдс аєдаддсеся дсасаассас Сасасусада ададссеєсесс ссеЕДдЕСТСсСд 1500 чдабаааєсва дадссессас саадддссса СсдудеЕсеЕссс ссседдсасс сессессаад 1560 адсассеєсвд додддсасадс дасссідддс бдссгддесса аддасстасес ссссдадссд 1620 чЕдасддЕдЕ суєсддаасесс аддсдсссвд ассадсудсуд Єдсасассьс сссудседеЕс 1680 сеасадессеЕ саддасеЕста сеЕсссесадс адсудєддеєда ссодасбдсссеЕсС садсадсеєд 1740 чдасасссада ссбасаєсєд саасудєдаас сасаадссса дсаасассаа ддсддасаад 1800 ааадеЕеєда 1809 «2105 220 «2115 582 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» т85С220
Зо «4005 220 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15
З5 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 40 ТП Меє Нів Ткгр Уаі! Агуд біп А1ї1а Рго сіу біп Агуд Іїеш бій Тер Меє сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 45 50 з9 бо пуб Авр Агуд Уаі ТПг І1ї1е ТПг Агуд Авр ТпПг бБег Аїа бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 (516) сіп бі1у ТЕ Гецп Уаі ТБПг Уаї бек бек сб1у сіу сі1у с1у бек б1у ОСО1У 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу бек біц І11е Уаї 130 135 140
Тецп ТПпг біп бек Рго Аїа ТПг Гей бек Гей бек Рго с1іу біц Агд А1а 145 150 155 160
ТПЕ Гей бек Сув бек Аза бек бек бек Уаії бек Тук Меє АБвБп Тгр Туг 165 170 175 сіп біп Ппув Рго с1іу біп Аїа Ркго Агуд Гецй Гей І1їе Туг Авр бек 5ег 180 185 190
Тпув Те Аїа бек с1у Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек 01У 195 200 205
ТПЕ Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Ггец біц Рго б1п АвБр Рпе Аїа 210 215 220
Уаї Тук Тук Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп Рго Рго ТПг Рпе С1у ШУ 225 230 235 240
Зо сбі1у ТПпг Гпув Уаії бій Іїе Ппув Бек Бек Бек бій Рго Пув бек бБег Авр 245 250 255
Пув ТПг Нів ТП о Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сій Аза Аїа с1у А1їа 260 265 270
Ркго Бек Уаії Рпе Іїецй Рпе Рго Ркго Гув Рго Гув Авр ТПг Ге Меє Те 275 280 285 зек Агуд ТПг Рго біц УМаї ТПпг Сув Уаії Уаї Уаї Авр Уаїі Бек Нів бій 290 295 300
Авр Ркго сій Уаї пуб Рбе Авп о Тгр Туг Уаі Авр б1у Уаі сі Уаї Нів 305 310 315 320
Авп Аза пуб ТПг пуб Рго Агд біц біц біп Тук Авп бек ТПг Туг Агд 325 330 335
Уаї Уаї Бек Уаї Гей ТБПг Уаї Іїей Нів сбіп Авр Тер Тей АБп о1Уу Гув 340 345 350
А1їа Туг Аїа Сув Аза Уаії бек Авп їув Аза Гей Рго Аза Рго І1е с1іц 60 355 360 365
Тпув ТПг І1їе бек Ппув Аїа пув с1іу біп Рго Агуд бій Рго біп Уа1ї! Туг 370 375 380
ТПЕ Гей Рго Рго бБег Агд Авр біц Гей ТПг Гпув Авп о біп Уаї бек Іей 385 390 395 400
ТПЕ Сув Гей Уаї Ппув с1у Рпе Туг Рго бек Авр І1їе Аїа Уаї сі Ткгр 405 410 415 бі бек АвБп сіу біп Рго бій Авп Авп Туг Гув ТПг ТбПг Рго Рго Уаї 420 425 430
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаіїі Авр 435 440 445
Тпув век Агд Тгр біп біп с1іу Авп Уаі РіПе бек Сув бек Уа1ї Меє Нів 450 455 460 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Тукг ТПг о біп пув бек Гей бек Гец бег Рго 465 470 475 480
Зо сі1у Ппув Бек Агуд Аїа бек ТПг Ппув біу Рго бек Уаі Рібе Рго Гей Аїа 485 490 495
Ркго Бек бек пуб бек ТПг бек біу бі1у ТПпг Аза Аїа Геи с1у Сув ГІец
З5 500 505 510
Уаї пув Авр Тук Рпе Рго сіц Рго Уа1 ТПг Уаї бек Тгр АБп Бех ШУ 515 520 525
Аза гей ТПг бек біу Маії Нів ТБПг Рре Рго Аї1а Уаії Гей сбіп Бек 5ег 530 535 540 сб1у Гей Тук Бек Гей бек бек Уаі Уа1і ТПг Уа1 Ркго бек бек бек Ієей 545 550 555 560 сіу Тк біп ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії АвБп о Нів Ппув Ркго бек АБп ТіПг 565 570 575 пув Маї Авр Гпув Ппув Уаї 580 «2105 221 «211» 1827
Гс10) «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність
«223» т85С222 «4005 221 агдчаєвєєвєєс аадедсадчає єсессадсессс ссдссааєсса дсдсеЕссадес саєсааєдессд (216) сдаддасадд Сссадссддс ддадсссддда ддадсоддадсдда Єдсадсссдд дсдоддесасгд 120 аддсЕдЕссс дсааддсесеЕс Сдодссасасс сЕсастадає ссасдаєдса сеєдддеЕаад 180 саддссссод дасааддссс ддаасодаєсє ддасасаєста ассстадсад Єдсетсатгасе 240 ааєсасааєс адаааєєсаа ддасаддссс асаассадсуд садасаааєс саададсаса Зоо й десЕЄсседс адаєддасад ссеєдаддесс даддасассу дсдсстасєсс ссдедсас4дд 3З6о ссссаадссс ассаєсдаєса саасдддеЕсєс ссеЕсассддуд дссаадддас гсссдесасе 420 дЕСЕСсСадсоа ЧдЕДддсодадоа дДдЕССддЯдд9дЧЕ досодаєссо дадаєдадеда сЕСЄдсасаа 480 часаєссада Єдасссадес Єссаадсадс ссдсссдсаа дсдсддддада садддесасс 540 аєдассеєдса деЕдссадсес аадедсаадс сСасаєсдаасо ддсассадса даадссддадас 60 7 ааддссссса ааачаєддає єсаєдассса сСссааассдуд сЕссСсддадес ссседсессдас 6бо
БбЕєсадеддса деЕдддЕСєду дассдастсає асссесасаа Єсадсадссеє дсадсссдаа 720
Зо чаєєєсдсса сесаєтасьуд ссадсадсду адесдбаасс сасссасучєс соодадчоаодоаЧа 78о0 ассаадсвас аааєсасаєс сеЕсдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад єсЕсссЕсСеЕЄ ссссссаааа 900 7 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 адссасдаад асссєдаддеЕ саадесєсаас соддеасдєдуа асддсодєдда ддеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссодсддда ддадсадсас аасадсасдЕ ассуєдеЕдуаєЄ садсуєссяс 1080 ассдЕсстдс ассаддасед дсеЕдаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 7 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 бдсседдеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас ассдссоєда адедддадад сааєдддсад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс дедсЕдчасе ссдасуддасесес сЕСсСЕсссес 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 чЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддаЧе 1500 7 аааєстадаа сЕдЕддсеЕдс ассаєсьдес сЕСЯЕСсСЕЄсСс соудссаєсьєда Едадсадевд 1560 аааєсєддаа сЕдссЕСЕЯдЕ ЕЯдЕЧДЕдДСсСсСвд сЕДааєсасеЕ Есвсаєсссад ададдссааа 1620 (516) Чдсасадсодда аддсдчдасаа сдсссЕєссаа СсодддеаасеЕ сссаддачад єдссасадад 1680 саддасадса аддасадсас сгасадссес адсадсдадс Єдасдсєдад сааадсадас 1740
Басдадааас асааадеєсса содссеєдсдаа дссасссаєс адддсссдад сесдсссдеЕс 1800 асааададссє Ссаасадддд ададеда 1827 «2105 222 «2115» 586 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» т85С222 «4005 щЩ 222 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше
Зо сіу Тук І1їе Авп Рго бек бек Аїа Туг ТПг Авп Туг Авп о біп Гпув Ріе з9 (210)
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 35 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уаї Тук РПпе Сув 85 90 95 40
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 45 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек сіу сіу сб1у с1у Бек 01у ЩУу 115 120 125 50 сіу бі1у Бек сбіу сіу с1і1у біу бек Аїа сбіп Авр І1їе сіп Меє ТПкгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек Іец бек Аїа бек Уаі с1у Авр Акуд Уа1і ТПг Меє Тіг 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175 60
Рго сі1у Мпув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1їе Туг Авр бек бек Ппув Іецй А1а 180 185 190
Ззек б1іу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек сіу бек біу бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг І1їе бек бек ІТец біп Рго бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у А1а Рго бек Уаї 260 265 270
Рпе Гей Рібе Рго Рго Ппув Рго Пув Авр ТПг Тецй Месє І1е бек Агкд ТПг 275 280 285
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц
Зо 290 295 300
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 305 310 315 320
З5
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 325 330 335
Уаї Гей ТпПг Уаї гей Нів біп Авр Тер Гец Авп біу Гув Аза Туг Аїа 340 345 350
Сув Аїа Уаї Бек Авп Пув Аза Тїей Рго Аїа Рго І1їе сій Гуз ТПгЕ Пе 355 3З6о 365 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 370 375 380
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 385 390 395 400
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 405 410 415 60 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег
420 425 430
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 435 440 445
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 450 455 460
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 465 470 475 480
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рбе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1іц 485 490 495 сіп Гей Ппув бек с1у ТБг Аза бек Уаї Уаї Сув Гей Темп Авп Тук РіГе 500 505 510
Тук Рго Акуд сій Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаі Авр АБп Аз1а Те сіп 515 520 525 зек б1у Авп бек біп бій бек Аїа ТПг біц біп Авр бек Ппув Авр бег 530 535 540
Зо
ТПг Тук Бек Гей бек бек біц Гей ТПг Ггец бег їув Аза АБр Тук с1и 545 550 555 560
З5 пув Нів пув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Пец бек бег 565 570 575
Рго Уаі ТПг Ппув бек Рре Ап Агд с1у сі 580 585 «2105 223 «2115» 1830 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С223 «4005 223 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) саддсссадс ЄсдєдсадеЕС ЕдддоасЕдЧад дчЕдаадаадс сеЕддддсессс адсдааддєве 120
Есседсаадд сЕєсЕддаєа сассеЕссасо адаєссстасдда сСдсассдддІ дсдссаддсс 180 сссддасааа доасссдадсд дасдддасас ассааєсста дсадедсеєса гастгааєтас 240 60 ааєсадааає Єсааддасад адесассасс ассадддаса сасссдсдад сасадсстас Зоо аєддадсеєда дсадссеєдад аєсєдаадас асоддссдсдс ассассдсдс дадассссаа 3З6о дЕССсСастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсссас сддддсессаад даассстддс сассдесессс 420
Есадодсодад дсоддсссадоа соддадоаєдда Сссодсддсд дсодаєсоддо Сдодсодсдда 480
ЕсЕЧдаааєєд єдеЕєдасаса деЕСЕССадсс асссЕдесеє єдЕСЕССадуд ддааададсс 540 асссЕСЕссс дсадеЕдссад сЕСаадсдба адеЕсасаєда аседдсасса асадааассе 60 чдассаддсес ссаддсеєссеє саєсстаєдас сСсаєсссааас Сддсссссдда саєссссадсс 6бо аддеЕєсадед дсадеЕдддеєсС єдодасадас сссассссса ссассадсад сссададссс 720 й чаачаєєєвєд садеЕєвсаєвта седеСсадсад Сддадссдсра асссасссас ссссодсодада 78о0 чадассаадд Єддадаєсаа аєссеЕсдадс дадсссааасє сссссдасаа аасссасаса 840
ЕдсссассуєЄ дсссадсасс Сдаадссдсу додаєдсассдує садеЕссеєссс сессссссса 900 ааасссаадд асасссесає даєсеЕсссудд ассссрдадд єсасаєдсає доагдаєддвас 960
ЧдЕдадссасуд аадасссеєда ддЕСсаадеес аасеЕддсасу ЕддасоддсдЯдЕ ддаддєдсає 1020 7 ааєдссаада сааадссодсу ддаддадсад Сасаасадса сдсассдсдЕ ддЕсадсдеЕс 1080 сЕСсассдесс Едсассадда сеЕддсЕдаає ддсааддсдЕ асдсдеЕдсдс ддЕСЕСсСсаас 1140
Зо ааадсссєсс садсссссасє сдадаааасс ассессааад ссааадддса дссссдадаа 1200 ссасаддесдс асасссодсс сссассссддд даєдадссда ссаадаасса ддесадсстд 1260 ассеЕдссвдуд Єсаааддссе ссаєссаадс дасаєсдссдя ЕддадеЕддда дадсааєд9ад 1320 7 садссудада асаассасаа дассасдессеЕ сссудєдсвдуд асеЕссдасуд сЕссеЕсстес 1380 сЕСЕасадса адсссассудє ддасаададс аддеддсадс аддддаасує сеЕссєсаєдс 1440
Єссодєдаєдс аєдаддсесе дсасаассас Сасасдсада ададсессссс ссеЕдеЕсесс 1500 чабаааєсва даассдсддс Едсассаєсе дссесесаєсьі Есссдссаєс сЄдаєдадсад 1560
ЄЕдаааєсьд даасесдссеєс ЕДдДЕЄЧєЧєдсС сЕДЯДСЄдааєті асеЕєсваєсс садададдесс 1620 7 ааадсасадеЕ ддааддеєдда баасодсссос саассдддаба асссссадда дадсдссаса 1680 чадсаддаса дсааддасад сассграсадс сессадсадсу адссдасудсє дадсааадса 1740 частасдада аасасаааде стасдсссдс даадссассс ассадддссс дадсеЕсдссс 1800 дЕсасааада дссЕСаасад додададеда 1830 «2105 224 «2115» 589 «212» Білок «2135 Штучна послідовність 60 «2205 «223» т85о223
«4005 224 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сі1у Аїа біш Уа1 Ппув пув Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Уаї Ппув Уаії бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сбіу біп Агд Те бій Тгр Меє 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 50 55 бо цув Авр Агуд Уаї ТпПг Іїе ТБг Акуд Авр ТБПг бБес Аза бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Меє бій Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110
Зо біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125
З5 сі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек сбіу сіу сіу сіу бек біц І11е Уаї 130 135 140 ем ТПг біп бек Рго Аза ТПг Гей бек Гей бек Рго б1і1у бій Агд А1а 145 150 155 160
ТПЕ Гей бек Сув бек Аза бек бек бек Уаії бек Тук Меє АБвБп Тгр Туг 165 170 175 біп біп пув Рго сіу біп Аза Рго Агд Гей Гей І1їе Туг Авр бБег 5ег 180 185 190
Тпув Те Аїа бек с1у Іїе Рго Аїа Агуд Рпе бек сіу бек сіу бек 01У 195 200 205
ТПЕ Авр Рпе ТПг Ггец ТПг І1е бек бек Ггец біц Рго б1п АвБр Рпе Аї1а 210 215 220 (516) Уа1ї1 Тук Тук Сув біп біп Тгр бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе с1у ЩШ1У 225 230 235 240 сбі1у ТПпгЕ Гпув Уаі бій Іїе Гпув Бек Бек Бек бій Рго Ппув бек бек Авр 245 250 255
Тпув ТП Нів ТП о Сув Рго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сС1у А1а 260 265 270
Ркго Бек Уаії РпПе Іїецй Рпе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг Гец Меє І1е 275 280 285 век Акад ТПг Рго біц Уаї ТПг Сув Уаї Уа1ї Уаї Авр Уаї бек Нів с1ци 290 295 300
Авр Ркго сіц Уаї Гуз Рпе Авп о Тгр Тук Уаі Авр сіу Уаї біц Уаї Нів 305 310 315 320
Авп Аза пуб ТПг Губв Рго Агд біц бі біп Туг Авп о бБег ТПг Туг Агд 325 330 335
Уаї Уаї Бек Уаі Гей ТПг Уаї Гец Ні біп Авр Тер Гей АвБп о1Уу Гув 340 345 350
Зо
А1їа Туг Аїа Сув Аза Уаії бек Авп їув Аза Тей Рго Аза Рго Іїе сіц 355 3З6о 365 пув ТПг І1е Бек Ппув Аїа Пув сб1у біп Рго Акуд бій Рго сбіп Уаі1ї Туг 370 375 380
ТПЕ Гей Рго Рго бек Агд Авр бій Гей ТПг Гпув АвБп обіп Уаї бек Іецй 385 390 395 400
ТПЕ Сув Гей Уаї пув бі1у РоПе Туг Рго бБег Авр І1е А1ї1а Уаії сій Тгр 405 410 415 бі бек АвБп сіу біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув Тс ТБг Рго Рго Уаї 420 425 430
Тец Авр бек Авр сіу Бек Рпе Рпе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаіїі Авр 435 440 445 пув бек Агуд Тер біп біп б1у Авп Уаї Ріре бек Сув бек Уаї Меє Нів 450 455 460 бі Азїа Гей Нів Авп о Нів Тукг ТПг о біп пув бек Гей бек Гец бег Рго (516) 465 470 475 480 сб1у пув Бек Агуд ТПг Уаі Аза Аза Рго Бек Уа1і1 Рпбе І1е Робе Рго Рго 485 490 495 век Авр біц біп Тецшп Гув бек біу ТПг Аза бек Уаії Уаї Сув Гей Іец 500 505 510
Авп оТук Рпе Туг Рго Агд бій Аїа Ппув Уа1і! біп Тгр Гуз Уаї Авр Авп 515 520 525
А1їа гей сбіп бек б1і1у АвБп бек біп біц бек Аї1а ТПпг бі біп Авр б5ег 530 535 540
Тпув Авр бек ТПг Туг Бек Гей бек Бек бі Гей ТПг Гец бек Туб5 А1а 545 550 555 560
Авр Тук сіц пув Нів пув УМаї Тут Аїа Сув біц Уаї ТП НівБ сбіп Щ1У 565 570 575
Тецп бек бек Рго Уа1і ТПг Ппув бек Рпе Абп Агд с1іу сіц 580 585
Зо «2105 225 «2115» 1803 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С254 «4005 225 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) чаєаєссада Єдасссадес Єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс стаадссссу саєссасєсяє ддасстассє єдсаассадда ддссссаєссяе 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасеєсаєса седеЕСсаасад сасаєєдаає асссаєсбддас дессоадссаа 3З6о чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420 чЧаєдасЕСвЧд аддеєссадсе додбасадссс додддссдадд Сдаадаадсс сддддстсаса 480 чЧЕдаадаєсс сссдсааддс СЕССоддасбас асасссассод астассасає дсассодоаєд 540 саасаддссс ссддаааадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сададаадесє ссадддсада дссассасаа ссдсддасас дегЕсгсасадас 6бо бо асадсстаса Єддадсєдад садсссдада сСссдаддаса сддссдсдса сСсассдесдса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддсс ааддаассас адссассдЕс 78о0
Ессесдадед адсссаааєс єєсЕеЕЧасааа асссасасає дсссассдбд сссадсассео 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссодуда сссседаддеЕ сасаєдсдєд деЕдЧдеЕддасу єдадссасда адассстдад 960 дЕСаадеЕсєса ассддбасудЕ ддасддсдеЕд дадодаєдсаса аєдссаадас ааадссодсдад 1020 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Едодсеєдааєд дсааддсудра содсдєдсодсд десЕссссааса аадсссосссс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260 баєссаадсуд асассодссує ддадсдддад адсааєдддс адссудадаа саастасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссддда сессдасуддс ЕссЕссеЕесс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 часаададса доасддсадса доадддаасдес СЕСЕСаєсддсЕ ссодєдаєдса Едаддсесьд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕсСЕСсСсЯдд Я9ЕЕСсСЕсСсссЄ дааєсасассд 1500 аасеЕсвдссе ссассааддуд сссаєсудес сЕсСссссвдуд сассссссьс саададсасс 1560
Зо Єссдддддса садсддсссеЕ дддсЕдссвуд деЕСааддасе асеЕсєссссда дссдоаєдасд 1620 чЧЕдЕСсСЯдєдда асссаддсдс ссеЕдассадс додсудєдсаса ссеЕєсссуддс ЕдЕСССасад 1680
ЕссеЕсаддас Єссасесссе садсадсдед дЕдассдедс ссеЕссадсад сегЕдддсасе 1740
З5 садасссаса сСссдсаасудс даассасаад сссадсааса ссааддсдда саадааадсєе 1800 да 1803 «2105 226 «2115 580 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С254 «4005 226
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
Авр Агуд Уаі ТПг І1е ТПг Сув Агуд Аїа бек Гув бек І1їе бек Тув Туг 20 25 30
Тец А1ї1а Тер Рпе сбіп біп пув Рго с1іу Ппув Уа1 Рго пуб Гей Агд І1е 60 35 40 45
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 сі Авр Рпе Аза ТПг Туг Туг Сув біп сбіп Ніз Іїе сій Тук Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 зек сіу біу біу бі1у бек сіу біу бі1у б1у Бек бі Уа1і сіп Гей Уаї 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго біу Аїа ТПг Уаї Ппув І1е 5ег 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Зо сіп біп Азїа Рго с1іу Пув біу Гей бій Тер Меє с1іу Тук Робре АБп Рго 165 170 175
Тук Авп Авр Туг ТПг Агуд Туг Аїа сій пув Рре біп б1у Агкд Уаі1ї ТПг
З5 180 185 190
І1е ТБг Аза Авр ТПг бек ТПг Авр ТПг Аза Туг Меє бій Гей бек б5ег 195 200 205
Тец Акуд бек бій Авр ТПг Аїа Уа1ї Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
Ззек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр ТУув ТПг Нів ТПкК Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аза Рго біш Аїа Аза сіу Аза Рго бек Уа1 Рібе Гец Робе Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг ІГецп Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1ї ТЕПг 275 280 285 60
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
Тер Тук Уаі Авр сіу Уаі сій Маії Нів Авп Аїа Ппув ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп о бек ТПг Туг Агуд Уа1 Уа1 бек Уаї Гец ТПг Уаї 325 330 335
Тец Нів біп Авр Тер гейш Авп с1іу Ппув Аїа Туг Аїа Сув А1а Уаї 5ег 340 345 350
Ап опув Аза Гец Рго Аїа Рго І1е біц Гу ТПг І1е бек Ппув Аїа Гув 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТБг Іец Рго Рго бек Агд Авр 370 375 380 січ Гей ТЕ пуб Авп о біп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уа1ї Ггув с1у РБе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій Бек Авп с1іу біп Рго сій
Зо 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТБ Рго Рго Уаі Іецй Авр бек Авр с1іу Бек Ріє 420 425 430
З5
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаі Авр Ггув бБег Агд Тер сбіп сбіп с01Уу 435 440 445
АвпоУа1 Ріе бек Суб бек Уаї Месє Ні бі1цп Аза Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТП біп Ппув бек Гей бек Гей бек Рго сіу бек бек Гей АвБп ТПг Рго 465 470 475 480
АвпобБек Аїа бек ТПг пув б1у Рго бек Уа! Рпе Рго Гей Аїа Рго 5ег 485 490 495 зек ПМпув бек ТПг бек бі1у с1у ТПг Азїа Аїа Гей с1у Сув Гей Уа1ї! Гув 500 505 510
Авр Тук РіПе Рго біц Ркго Уаії ТіПг Уаії бек Тгр АвБп Бек с1у Аїа Гей 515 520 525 60
ТПг Бек сіу Уа1ї Нів ТіПг Рбе Рго Аїа Уаї Гец біп бек бек с1Уу Гей
530 535 540
Тук Бек Гей бек бек Уаї Уаі! ТПг Уаї Рго бек бек бек Те С1у ТПг 545 550 555 560 біп Тпг Тук І1їе Сув Авп Уа1і Авп Нів Ппув Рго бек Авп ТПг Туз Уаї 565 570 575
Авр ув Ппув Уаї 580 «2105 227 «2115» 1845 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С258 «4005 227 асдчасєвеєс аадсдсадає сЕЄСаддсСЕЕСсС сеЕЧдссаасса дсдсессСсадс сасааєдес (216) сдаддасадд Сссадссддс ддадссьддд додсодадсдда бдсадсстдда дсододесастд 120 аддсеєдЕсСсяє дсааддсеєс єдодссасасс сссассадає ссасдаєдса ссдддесаадд 180
Зо саддссссод дасааддссс ддаасддаєсє ддасасаєста ассстадсад Єдсетсатгасе 240 ааєсасааєс адаааєєсаа ддасаддссс асаассадсуд садасааасс саададсаса Зоо дсесЕЄсСсвдс адчасодасад сседаддсесс даддасассу дсдєссавьеєс седедсасод 3З6о ссссаадссс ассаєсєдаєса саасдддеЕєс ссссассдду дссаадддас сСсссддессасео 420
ЧдЕСЕСвадсоа дЕддсодада дЕСЕЧСЄддддас ддсоаодаєссо даддсддсдда сессдсасаа 480 часаєссада Єдасссадес Єссаадсадс ссдсссдсаа дсдсддддада садддесасс 540 аєдассеєдса деЕдссадсес аадедсаадс Сасаєсєдаасоі ддсассадса даадссдадддас 60 ааддссссса ааадаєддає сСгасдассса Сссааассду ссЕСсддадс ссседсссос 6бо
ЕЕєсадеддса деЕдоддЕСєду дассдассає асссссасаа Ссадсадссо дсадсссдаа 720 чаєєєсдсса сеЕсаєсасьд ссадсадсдуда адссдсбаасс сасссасдЯясс сдддаддаддадда4да4д 78о0 ассаадсвбас аааєсасаєс сеєЕсдадедад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссаадчдаса сссеЕсаєдаєс сеЕсссддасс сссдаддеса саєдсоаєдадЕ ддЕдддасоаєд 960 адссасдаад ассссдаддеЕ саадесєсаас соддеЕасдєдуа асоддсдєдда даєдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсас аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1080 бо ассдЕсстдс ассаддасед дседаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 дсссесссад сссссаєсда даааассаєс Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсудссодєду адедддадад сааєсдддасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1380 басадсаадс Ссассуєсєдда саададсадд єддсадсадуд ддаасддесеЕс сеЕСаєдсесс 1440 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500
ЄсЕссссеєда арасассудаа сЕссаддасеі дЕддсЕдсас сассеЕдесье саєсессссд 1560 ссаєсєдаєд адсадесєдаа аєседдаасе уссЕсЕдеЕвд єдЕДДСсССЕДСсСЕ дааєстассес 1620 баєсссадад аддссааадеі асадеддаад деЕддаєаасу сссеЕСссааєс дддеаасесс 1680 садчададсд ссасададса ддасадсаад дасадсассої асадссесад садсдадсьд 1740 асдсєдадса аадсадасса сдадааасас ааадсссасуд ссгдсдаадс сасссаєсад 1800 чассеЕдадсе сдсссуєсас ааададссес аасаддддад адеда 1845 «2105 228 «2115 592 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» те5С258
З5 «4005 228 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 40 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 45 ТП Меє Нів Ткгр Уаі! Агуд біп А1їа Рго сіу біп с1у Іеп бій Тер І1е сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 50 з9 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тецп біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сіу Уаї Тук Рпе Сув 85 90 95 60
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Тугє Тер 01У
100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сбі1у б1у бек сіу сіу сіу сіу Бек Аїа біп Авр І1е сіп Меє ТПпгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аза бек бек бек Уа1 Бек Тук Меє Ап Тгр Тук біп сіп Гув 165 170 175
Рго с1у Ппув Аїа Рго Ппув Ак Тер І1їе Туг Авр бек бек Пув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаії Рго Аї1а Агуд Рпе бек біу бек сіу бек с1і1у ТБг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Зо
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Роре бі1у б1у с1у ТПг Гув 225 230 235 240
З5
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго сбіц Аїа Аїа сб1іу Аїа Рго бек Уаї 260 265 270
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 275 280 285
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаі Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 290 295 300
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 305 310 315 320
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 325 330 335 (516) Уаї Гецп ТрПг Уаї Гей Нів сіп Авр Тгр Гей Авзп сіу Гуз Аїа Тук Аї1а 340 345 350
Сув А1їа Уаї бек Авп пув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 355 3З6о 365 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 370 375 380
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 385 390 395 400
Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 405 410 415 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 420 425 430
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 435 440 445
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаії РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 450 455 460
Зо
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго біу бек 5бег 465 470 475 480
Тем Авп о ТПЕ Рго Авп бек Агуд ТБг о Уаі Аз1а Аза Рго бек Уаії Рпе Пе 485 490 495
Рпе Рго Рго Бек Авр бій біп Тец Гув бек с1у ТПг Аїа бек Уа1 Уаї 500 505 510
Сув Гешп Гей Авп Тук Рпе Тукг Рго Агуд біц Аїа пув Уаї біп Тгр Гув 515 520 525
Уаї Авр Авп Аїа Гей сіп бек сб1іу Авп бек біп біц бек Аї1а ТПг сі 530 535 540 біп Авр бек Ппув Авр Бек ТПг Туг Бек Гей бек бек біц Гец ТПг Іей 545 550 555 560 зек пув Аїа Авр Тук біц Ппув Нів Ппув УМа1! Туг Аї1а Сув сі Уа1ї! ТПг 565 570 575
Нів біп сіу Гей бек бек Рго Уа1 ТПг Ппув бек Роре АБп Агд сС1у с1ци 60 580 585 590
«2105 229 «2115 121 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Консенсусна послідовність із Фіг. З «2205 «221» щшівс Теаєбиге «223» Хаа являє собою положення, що є не консенсусним на Фіг. 3, причому Аїа і Ріпе рівною мірою превалюють у вказаному положенні, і Маї зустрічається в 1 із 7 послідовностей «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (68)..(68) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «4005 229 біп УМаії біп Гей Уаі біп бек сіу сіу сіу Уа1 Уаї пуб Рго с1у А1а 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
Зо
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше
З5 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе бо 40 цув Авр Агуд Хаа ТПг І1їе ТПг Аза Авр Ппув бек Ппув бек ТПг А1їа Туг 65 70 75 80
Меє біп Гей бек бек Гей Агуд Бек бій Авр ТПг Аїа Уаї Тук Тук Сув 45 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 50 біп б1у ТПпг Гей Уаі ТПг Уа1і бек 5ег 115 120 55 «2105 230 «2115 108 «212» Білок «2135 Штучна послідовність 60 «2205
«223» консенсусна послідовність із Фіг. 4 «4005 230
А1ї1а сбіп Авр І1е сбіп Меє ТпПг о сіп бек Ркго бек бек Гей бек Аїа 5ег 1 5 10 15
Ууаї б1у Авр Акуд Уа1 ТПг Мес ТПг Сув бБег Аза бек бек бек Уаії 5бег 20 25 30
Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Гпув Аїа Рго Гув Агд Тгр 35 40 45
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аїа Агд РПе 5ег 50 55 бо бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 65 70 75 во
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Туг Тук Сув біп б1іп Тгр бек Агд Авп Рго 85 90 95
Ркго ТПг Рре сіу бі1у б1у ТПг губ Те бі1іп І1е ТПг 100 105 «2105 231 «2115 8 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Консенсусна послідовність із Фіг. 5 «2205 «221» щшівс Теаєбиге «223» Це консенсусна послідовність із Фіг. 5. Х представляє відсутність наслідків, таким чином, Х рівною мірою може являти собою одну з амінокислот, показаних в даному положенні у інших послідовностях «2205 «221» щтівс Геабиге «222» (50)..(50) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щтівс Геабиге «2225 (52)..(52) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 60 «221» щтівс Геабиге «222» (54)..(55)
«223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «221» щшівс Теаєбиге «222» (57)..(58) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (74)..(74) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (84)..(84) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «4005 231 сіп Уаі біп Гецшп Уаі сіп бек сіу сбіу сб1у Уаї Уаі сбіп Рго сб1у Агд 1 5 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек бі1у Рпе ТПг Ропе бек бек Туг 20 25 30
А1їа Меє Нів Тер Уаі Агуд біп Аїа Рго б1у Ппув с1у Гей бій Тер І1е 35 40 45 сб1у Хаа І1е Хаа Рго Хаа Хаа Аїа Хаа Хаа Авп Туг Аїа біп Тув РБПе 50 55 бо пув б1у Акуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр Хаа бек Ппув бек ТПг Аїа Туг 65 70 75 во
Пен біп Мес Хаа бек Гей Агуд Аїа біц Авр ТПг Аїа Уа1ї Тук Тук Сув 85 90 95
А1їа Аг4д «2105 232 «2115 195 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ІСКУ1-5501 «4005 232
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек ТПг Іецй бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15 60
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПпг Сув Агуд Азїа бек біп бек Іїе Бек бек Тгр 20 25 30
Тем Аїа Тгр Тук сбіп біп Гпув Ркго сбіу Ппув Аза Рго ГУу5 Іецй Гей Те 35 40 45
Туг Авр Аїа бек бБетг ІТец біц бек біу Уаі Ркго бек Агд Рпе Бех 01У 50 55 бо зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 во
Авр Авр Рпе Аза ТПг Тук Тук Сув біп бі1іп Туг Авп бек Тукг в5ег 85 90 95 «2105 233 «2115 91 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Консенсусна послідовність із Фіг. 6
Зо «220» «221» щшівс Теаєбиге «223» Це консенсусна послідовність із Фіг. б. Х представляє відсутність наслідків, таким чином, Х рівною мірою може являти собою одну з амінокислот, показаних в даному положенні у інших послідовностях «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (24)..(24) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «2225 (27)..(27) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «2225 (31)..(31) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (34)..(34) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «222» (46)..(47)
Гс10) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження
«221» щшівс Теаєбиге «2225 (53)..(53) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «2205 «221» щшівс Теаєбиге «2225 (55)..(55) «223» Хаа може являти собою будь-яку амінокислоту природного походження «4005 233
Авр І1е сіп Месє ТіПг біп бек Рго бек бек ІГецйп бек Аза Бек Уаі1і Щ1У 1 5 10 15
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е ТПпг Сув Хаа Аза бек Хаа бек Іїе Бек Хаа Тгр 20
Тец Хаа Тер Ту біп біп пув Рго с1іу Ппув Аїа Рго пуб Хаа Хаа І1е 25 ТУукг Авр Аїа бек Хаа Гей Хаа бек сіу Уаі Рго А1ї1а Агд Ропе бек 01Уу бо зек сіу бек біу ТПг Авр Рпе ТПг Іецй ТПг І1ї1е Бек Бек Гей сбіп Рго
Зо 65 70 75 80
Авр Авр Рпе Аза ТПг Туг Тук Сув біп біп Тгр 85 90
З5 «2105 234 «2115 12 «212» Білок 40 «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ІСКО1"О1 45 «4005 234
Тер ТпПг Рбе сіу біп сіу ТП пув Уаії біц І11е Гув 1 5 10 50 «2105 235 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна послідовність 55 «2205 «223» ІСКО2чО1 «4005 235 60
Тук ТПкЕ Рпе сіу біп сіу ТП пув Гец біц І11е Гув
1 5 10 «2105 236 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» чІСКІ3х501 «4005 236
Рпе ТПг Рре б1у Рго б1у ТПг Гуз Маї Авр І1е ув 1 в; 10 «2105 237 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ІСКО4хО01 «4005 237
Тецп ТПпг Рпе сіу сіу сіу Тбкг Ппув Уаі1і сій І1е Гув 1 5 10 «2105 238 «2115 12 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» ІСКО5»О1 «4005 238
І1е ТБг Рре с1у біп с1у ТПг Агд Те бій І1е Гув 1 5 10 «2105 239 «2115 423 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «2235» консенсусна послідовність із Фіг. 7 «4005 239 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 (516) зек Гечп Акуд Гей бек Сув Ппув Аїа бек біу Туг ТП Рпе ТПг Агд 5ег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аза Тук ТПг Авп Туг АвБп обіп Гпув РБе 50 55 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сбіу УМаї Тук Рпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у ЩУу 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140
Зо зек Рго бек бек Іец бек Аїа бек Уаі с1у Авр Акуд Уа1і ТПг Меє Тіг 145 150 155 160
Сув бек Аїа бек бек бек Уаї бек Туг Меєсє Авп Тер Туг біп сіп Гув 165 170 175
Ркго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Гей Гей Іїе Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аїа 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек ІТей сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Уаї біш І1їе Ппув бек бек бек бій Рго пуб бек бек Авр Гув ТіПкг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 60 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 сбіп Рбе АвБп Тер Тук Уаі Авр сіу Уаї сбіц Уаї Нів Авп Аїа Гпув Тіг 305 310 315 320
Тув Рго Агд бій бі біп Рбе Авп бБег ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув Аїа Туг Аза Сув 340 345 350
А1ї1а Уа1 бек Авп Гув біу Гей Рго бек бек І1е сій Ппув ТПг І1їе 5ег 355 36о0 365 пу Аїа ув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уа1 Тук ТБПг Гей Рго Рго 370 375 380
Зо зек біп біц біц Месє ТПг о пув Авп сіп Уа! бек Гецп ТПкК Сув ТІецй Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер сіц бБег АБп 01Уу
З5 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп Тукг Гув 420 40 «2105» 240 «211» 478 «212» Білок 45 «2135 Штучна послідовність «220» «223» РВА161 50 «4005 240 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 5 10 15 55 зек Гей Агд Іїец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рібе ТіПг Агд 5ег 20 25 30 (516) ТП Меє Нів Ткгр УМаі! Агуд біп Аза Рго сіу Пув б1іу Іеп бій Тер І1е сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аза Тук ТПг Авп о Туг АБп обіп Гпув РБе 50 55 бо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПг біу Уа1ї Тук РПпе Сув 85 90 95
А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у ЩУу 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Зо
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго с1у Ппув Аїа Рго Ппув Ак Тер І1їе Туг Авр бек бек Пув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Тец біп І1їе ТПг Агуд Агуд ТБг о бБес Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго біц Аїа Аза Аза Рго Бек Уаі1їі Ріє 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 60 275 280 285 бі Маї ТПпг Сув Уаі1і Уа1 Уаі1 Авр Уаі Бек біп бій Авр Рго бій Уаї 290 295 300 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біш Уаі1 Нів Авп Аїа Гув ТЕГ 305 310 315 320
Пув Рго Агд біц бій біп Рбе Аїа бек ТПг Туг Акуд Уа1! Уаї Бек Уаї 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув біц Тук пув Сув 340 345 350
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Бек Бек Іїе сій пув ТПг І1е 5ег 355 36о0 365 пу Аїа ув с1іу біп Рго Акуд бій Рго біп Уа1 Тук ТБПг Гей Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Меє ТПпг Гув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Зо пув біу Рпе Тук Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бБег АБп 01У 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр
З5 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агуд Гей ТПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд Тгр 435 440 445 біп бій сб1у Авп Уа1і Рпе бек Сув Бек Уа1 Меє Нів біц Аїа Іецй Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТіПг біп ув бек Гец бек Гей бек Рго с1У Гув 465 470 475 «2105» 241 «211» 478 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «2205 «223» Консенсусна послідовність із Фіг. 8 «4005 241 (516) сіп Уаі біп Гецшп Уаі сіп бек сіу сбіу сб1у Уаї Уаі сбіп Рго сб1у Агд 1 5 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше 35 40 45 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе 50 55 бо ув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек Ппув бек ТПг А1їа Ріе 65 70 75 80
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уаї Тук РПпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек сіу сіу бі1у с1у Бек 01у щу 115 120 125
Зо сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаі сб1у Авр Акуд Уаі1і! ТПг Меє Тіг 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго сі1у Мпув Аза Рго Гув Агуд Тгр І1їе Туг Авр бек бек Ппув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг І1їе бек бек ІТец біп Рго бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Тецп біп І1їе ТПг Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Гув ТПг Нів 60 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Азїа Аза Аза Рго бек Уаі1ї! РПе 260 265 270
Тецп Рпе Рго Рго Пув Рго Пув Авр ТПг Гей Меє І1ї1е бег Агд ТПг Рго 275 280 285 сі Маї ТПЕ Сув Уаії Уаї Уаї Авр Уаї бек біп бій Авр Рго сій Уаї 290 295 300 біп Рпе АвБп Тгр Туг Уаі Авр сіу Уаі біш Уаі1 Нів Авп Аїа Гув ТЕГ 305 310 315 320
Тув Рго Агд сій бі біп Рбе Аза бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаї бек Уаї 325 330 335
Тецп ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тгр гей Авп сіу пув біц Тук пув Сув 340 345 350
Тпув Маї Бек Авп Ппув с1іу Гей Рго Бек Бек Іїе сій пув ТПг І1е 5ег 355 3З6о 365
Зо цув Аїа Ппув с1у біп Ркго Агуд бій Рго біп Уаї Тук ТБг ТІецй Рго Рго 370 375 380 зек біп біц біц Меє ТПпг Гув Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув Гей Уаї 385 390 395 400
Тпув б1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаі бій Тер сіц бБег АБп 01Уу 405 410 415 біп Ркго бій Авп Авп о Тук Ппув ТПг ТБПг Рго Рго Уа1і Гей Авр 5ег Авр 420 425 430 бі1у бек Рпе Рпе Гей Туг бек Агуд Гей ТПг Уа1і1 Авр пуб бБег Агд Тгр 435 440 445 сіп бій б1у Авп Уаі Рібе бек Сув бек Уаі! Меє Нів бій А1їа Гей Нів 450 455 460
АвпоНів Тук ТіПг біп ув бек Гец бек Гей бек Рго с1У Гув 465 470 475 «2105 242 «211» 1800
Гс10) «2125» ДНК «2135 Штучна послідовність
«223» тТ85С125 «4005 242 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) саддесЕссадс сддсдсадсссоддддсода деЕддеЕдсадс седддсоддеЕс аседадастд 120
Есседсаадд СЕССЕЧддста сасссєсасе адчасстасда Єдсассдоадс ааддсаддсс 180 сссддааадд дсЕссддааєсд дассддаєрас ассааєсста дсадесдссса бСассааєсас 240 ааєсадааає Єсааддасад деЕссасаасс адсдсадаса аасссаадад сасадссеєсс Зоо й ссдсадаєдд асадсссдад дсссдаддас ассддсудєст арєссьдрдс асддесссаа 3З6о дЕССастаєд аєсасаасоад ЯЕЄЕСсСсСЕсас сддддессаад ддасессссдудс саседессессе 420 адсоддсдоаасда даддчЕсСсоЧ додсдоасодда Сссоддадчодаєд дсдодссседс асаадасаєс 480 сачдзаєдассс адсссссаад садссрдеЕст дсаадсудєдуа дододасадддс сассаєдасс 540
Едсадедсса дсеЕСсаадеєдЕ аадесасаєд аассддсрасс адсадаадсс сддсааддсс 60 7 сссаааадаєсє ддасссаєда сссасссааа ссддсеЕсстд дадессстдс ЕсдсеЕссаде 6бо часадеЕдоддЕ сеЕдддассда срабасссос асаассадса дссгдсадсесс сддаадаєсєсєсс 720
Зо чдссасестаєс ассдссадса дЕддадссудє аасссассса сдЕЕсоддадда дводддассаад 78о0 ссрасааасса сасдсссдад Сдадсссааа ЕСЕЄСсСЕдаса ааасссасас асбдсссассд 840
БЕдсссадсас сеЕдаадссодс доадеЕдсассу Ссадсессссс ссеЕссссссс аааасссаад 900 7 часасссеєса Єдаєсєсссо дассссодад дссасаєсдсд сддсддсдда сдесдадссас 960 чаадасссвд аддеЕсаадеє саасєддсас деЕддасддсуд Еддаддєдса гааєсдссаад 1020 асааадссоудс доаодаддадса дгасаасадс асусбассуєд сддЕсСадсує ссссассдєс 1080 ссдсассадд ассддссдаа Сддсааддсд гасдсдрдсд суддеЕсесссаа сааадсссяс 1140 ссадссссса сдадаааас саєссссааа дссааадддс адссссдада ассасаддаєд 1200 7 Басасссрдс ссссаєсссу ддаєдадсьд ассаадаасс аддесадссе дасстдсстд 1260
ЧдЕСсаааддсе ЕЄсбаєссаад сдасаєсдсс дсддадсддд ададсааєсдд дсадссдддад 1320 аасаасваса адассасдсс Есссудєдсвуд дасеЕссдасу дссссЕссеЕвЕ ссеЕСтасадсе 1380 аадсєсассд Єддасаадад саддеддсад саддддаасуд ЄсЕЕСсСсСавд сЕССЯєДдаєд 1440 саєдаддссс Едсасаасса сгбасасдсад аададссеЕсеЕ сссеєдессессс доддеаааєсе 1500 7 ачдадссеЕсса ссаадддссс аєсуддеЕссес сссссддсас ссессессаа дадсассесе 1560 чадддсасад соддсссеєдоадд седсссддсс ааддасстасо сссссдадсс ддсдасдадаєд 1620 (516) Єсудєддаассі саддсдсссЕ дассадсддс деЕдсасассеЕ ЕсссуддседЕ ссрасадесс 1680
Есаддасесе асссссссад садсудєддед ассуєдсессе ссадсадссЕ дддсасссад 1740 ассрасаєсєЕ дсаасудєдаа Єсасаадссс адсаасасса аддсддасаа дааадесссда 1800 «2105» 243 «2115 579 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» тТ5С125 зрілий білок «4005 243 біп УМаії біп Гей Уаі сбіп бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 1 в) 10 15 зек Гечп Акуд Гей бек Сув Ппув Аїа бек біу Тук ТПг Рібе ТПг Агд 5ег 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу пув б1у Іейп б1й Тгр Ше сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аза Тук ТПг Авп о Туг АБп обіп Гпув РБе з9 (210)
Зо
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80
З5
Тец біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго біц Авр ТПг біу Уа1ї Тук РПпе Сув 85 90 95 40 А1а Агуд Ркго біп Уаї Нів Тук Авр Тук Авп біу Рпе Рго Туг Тер 01Уу 100 105 110 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек біу б1у с1у с1у Бек 0Ш1у ЩУу 45 115 120 125 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 50 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175 (516) Рго с1у Ппув Аїа Рго Ппув Ак Тер І1їе Туг Авр бек бек Пув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг Іїе бек бек Тец сбіп Рго біц Авр Рпбе Аза ТПг Туг Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Тем біп І1е ТПг Агу бек бек бій Рго пуб бек бек Авр Гув ТПкг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у А1а Рго бек Уаї 260 265 270
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 275 280 285
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 290 295 300
Зо
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу 305 310 315 320
ТПЕ Ппув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 325 330 335
Уаї Гей ТпПг Уаї гей Нів біп Авр Тер Гец Авп біу Гув Аза Туг Аїа 340 345 350
Сув А1їа Уаї бек Авп пув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 355 36о0 365 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 370 375 380
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 385 390 395 400
Уаї Ппув б1у Рпе Туг Рго бек Авр І1е Аїа Уаі бій Тер бій бек Авп 405 410 415 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 60 420 425 430
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 435 440 445
ТЕр біп сбіп с1у Авп Уаі! РПе бек Сув бек Уаії Меє Нів сіц Аїа Гей 450 455 460
Нів Авп о Нів Туг ТПг біп пуб бек Гей бек Гей бек Рго с1іу Ппув бег 465 470 475 480
Акуд Аїа бек ТПг пуб б1і1у Рго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго бБег 5ег 485 490 495
Ппув бек ТПг бек с1іу сб1і1у ТПг Аза Аїа Гей сіу Сув Гец Уаї Гув Авр 500 505 510
Тук Рпе Рго сіц Рго Уаі! ТПг Уаї бек Тгр АБп бек с1іу Аїа Гей ТЕПг 515 520 525 зек сіу Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Іецй біп бек Бек с1у Гей Туг 530 535 540
Зо зек Гей бек бек Уаі! Уаії ТПг Уаї Рго бек бек бек Гей с1у ТПкгЕ сіп 545 550 555 560
ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів пуб Рго бек Авп о ТПг Гув Уаі1і Авр
З5 565 570 575
Туз пув Уаї «2105 244 «2115» 2310 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С129а ДНК «4005 244 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) часаєєдедс Єдасссааєс Єссадссссє ссодсесдсдЕ сеЕСсСсадддса дадддссасс 120 ассеЕсстсдса аддссадсса аадсдеєЕєдає саєчаєсодчеєд асадеЕсасвєє даассддасас 180 саасадассс саддасадсс асссааасесс сесаєстаєд асдсаєссаваа Естадеессяе 240 чадаєсссас ссаддеЕєсад єддсадсдддд сСссдддасад ассссасссо саасаєссає Зоо бо ссгдсддада аддсддасдс Сдсаасстає сасрдссадс ааадсассда ддаєсссдасдда 3З6о асдЕєсоддеЕд даддсассаа дседдаааєсс аааддсддадсда дЕдЯдЕссоада соаядсдавс9дадь 420
Есдддєдоасоу дсодадсвад ссаддсєссад ссдсадсадс ссддддсеєда дседдсдадд 480 й сседддсссс садсдаадасє ссссодсаад дсЕссСЕддсеЕ аєсдсаєєссад гадстасе99 540 аєчаасеєддд Єдаадсадад дссеєддасад дассссдадс ддаєссддаса дасссддесе 60 чддачаєсдучаєд абастаасста саасддааад СЕСсСаадддса аадссасессо дасеєдсадас 6бо чааєссеєсса дсасадсста саєдсаассс адсадсссад саєсєссдадда сеЕссдсддЕс 720 баєєєсьдед саадасоддда дасрасдасу деаддссуєе аєстастаєрдс гаєддастас 78о0 й Еддддеєсаад даассеєсаде сассудаєсссс ссдоааадсдадс ссааассєсс сдасаааасео 840 сасасасдсс сассдсдссс адсассрдаа дссдсдддед сассдусадс сЕрссестес 900 сссссаааас ссааддасас ссссасдаєс ЕСсСссоодассс сеЕдаддеЕсас аєдсоаєдаєд 960 чЧЕддасудєда дссасудаада сссєдаддеЕс аадеЕссаасе додбасуєдда сддсаєддвад 1020
ЧдЕдсаєааєд ссаадасааа дссодсдддад дадсадсаса асадсасдсра ссдсдсддЕс 1080 7 адсдЕссЕса ссдЕсссдса ссаддассдд сЕдааєддса аддсдеасдс дЕдсдсудеЕс 1140
Ессаасааад сссеЕсссадс ссссаєсдад аааассассо ссааадссаа адддсадссс 1200
Зо счадаассас аддедсасас сссдссссса Есссооддаєд адссдассаа даассадчЕс 1260 адссєдассеє дссЕддессаа аддсеЕсссає ссаадсдаса Есдссудєдда дедддададс 1320 ааєдддсадс соддадаасаа сграсаадасс асдссесссуд гдсеЕддасес сдасддсесс 1380 7 вЕСЕЄсСсЕсСе асадсаадсе сассудєддас аададсаддеЕ ддсадсадду даасуєссєс 1440 бсаєдсессдд Єдаєдсаєда ддсЕссдсас аассассаса сдсадаадад ссеЕСЕСсСстд 1500
ЄсессддудЕсС ададдсасаа саасєсессс седааєсасад даасссадає ддсаддеЕсає 1560
ЄсеЕссдааєс сеЕСадудєсса дсеЕддЕдсад Єссддоддоасоу дадеддеєдса дсссдоадсд9д 1620
Єсасєдаддс ЄдЕссеЕдсаа ддасЕЕсЕддс Сасассеєєса сеадаєстас даєдсасесдд 1680 7 ЧдЕааддсадд сссссддааа чоадЕСєддаа соддаєсєддає асаєсааєсс гадсадедсе 1740 басасерааєс асаассадаа асссааддас аддессасаа Есадсдсада саааєссаад 1800 адсасадссє Єссрдсадає ддасадссвд аддсссдадуд асассддсудє ссасеЕсстсде 1860 дсасддсссс аадессасса Едаєсасаас доуодЕсСЕсСсЕЕ аседдддсса адддасессс 1920
ЧдЕсасеЕдеЕсСе сеЕадсоудеЕду содаддаєсеЕ додоадеЕдодсдоа даєссодадда ЄддЕДддсЕсЕ 1980 7 дсасаадаса Єссадаєдас ссадеЕсссса адсадсссдс ссдсаадсдс дддддасадд 2040
ЧдЕсассаєда сссдсадедс садсеЕсаадсі деЕаадеЕсаса Єдаасеєддба ссадсадаад 2100 (516) сссддсаадд сссссаааад асдчдаєстає дасеєсаєсса аассоддсесес сддадессся 2160 дсЕСдсЕЄса дЕддсадеду деЕсєдддасс даставассс сасааєсад садссєдсад 2220 сссдаадаєсе Есудссасеєвба єсасрдссад садеддадес дсаасссасс сасдєєссдда 2280 чдаддддасса адсграсааає басасдаєаа 2310 «2105 245 «2115» 749 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» т5сС129а зрілий білок «4005 245
Авр І1е Уаї Гец ТПг біп бек Рго Аїа бек Іїейп Аї1а Уаі бек їеш ШУ 1 5 10 15 біп Акуд Аза ТПг о І1їе Бек Сув пув Аза бБекг біп бек Уа1і Авр Туг Авр 20 25 30 б1у Авр бек Тук Гей Авп Тер Ту біп біп І1е Рго с1іу біп Рго Рго
Зо пув Гей Гецп Іїе Тук Авр Аза бБег Авп Гец Уа1! бек с1у І1е Рго Рго бо
Акуд Рпе бек біу бек біу бек біу ТБг Авр Рпре ТПг Тецй АБп І1е Нів 35 65 70 75 80
Рго Уаі біц пув Уаі АвБр Аї1а Аза ТПг Тук Нів Сув біп біп бек ТЕПг 85 90 95 40 біц Авр Рго Тер ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПг Ппув Гей сій І1е пув 01У 100 105 110 45 сі1у б1у с1у Бек сі1у сбіу сіу сіу Бек біу сіу сі1у с1у Аїа бек біп 115 120 125 50 Уаї біп Геп сіп сбіп бек сб1у Аїа сбіц Гецп Уаі Акуд Рго сіу бек 5ег 130 135 140
Уаї пув Іїе Бек Сув Пув Аїа бек сіу Туг Аза РПе бек бек Туг Тгр 55 145 150 155 160
Меє Авп Тер Уа1і пув сіп Агуд Рго сіу сіп сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 165 170 175 60 біп І1е Тер Рго б1у Авр с1іу Авр ТПг Авп о Туг Авп біу пуб РПе Гу 180 185 190 сіу пув Аїа ТПг Гей ТБг Аза Авр бій бек бек бек ТіПг Аїа Тук Меє 195 200 205 біп Гей бек бек Гей Аїа бек бій Авр Бек Аїа Уа1! Тук Рібе Су5 А1а 210 215 220
Акуд Агуд бі ТБ ТБ Тс оУаї б1у Агуд Тугс Туг Ту Аїа Меє Авр Туг 225 230 235 240
ТЕр б1у біп сіу ТБПг бек Уаі! ТПг Уаї бек бек бек бій Рго Ппув бег 245 250 255 зек Авр Пув ТПг Нів ТП Сув Рго Рго Сув Рго Аза Рго бі Аза Аї1а 260 265 270 с1у Аїа Рго Бек Уаі Рпбе Гей Рбе Рго Рго пуб Рго Пув Авр ТПЕ ГІейцй 275 280 285
Меє І1їе Бек Агуд ТПг Рго біц Уа1 ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уаї 5ег
Зо 290 295 300
Нів бій Авр Рго сіц Уаї пуб Рбе Авп Тгр Туг Уаі Авр сб1у Уа1і с1и 305 310 315 320
З5
Ууаї Нів Авп Аїа Ппув ТПг пув Рго Акуд бій бі біп Туг Авп бек ТПг 325 330 335
Тук Агуд Уа1 Уа1ї бек Уаї Іїец ТПг Уаї Ггец Нів біп Авр Тгр Гей Авп 340 345 350 сі1у пув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уа1і бек АБп пув Аза Тей Рго Аза Рго 355 36о0 365
І1Іе сіц пув ТБПг І1е бек Гпув Аїа Гув б1у біп Рго Агуд бій Рго сіп 370 375 380
Уаї Тук ТПгЕ Гей Рго Рго Бек Агуд Авр бій Гей ТПг пуб Авп о біп Уаї 385 390 395 400 зек Гецп ТПг Суб Тец Маї Ппув б1і1у Рпе Туг Рго Бек Авр Іїе Аїа Уаї 405 410 415 60 бі Тер бій бек Авп б1іу біп Рго бій Авп Авп о Тук пуб ТПг ТБг Рго
420 425 430
Ркго Уаії Гец Авр бек Авр біу бек РПе Рпе Гей Туг Бек Ппув Гей ТЕПг 435 440 445
Уаї Авр пув Бек Агуд Тер біп біп сіу Авп Уа! РПе бек Сув бек Уаї 450 455 460
Меє Нів бі Аїа Ггецй Нів Авп о Нів Тук ТПг біп Гпув бек ТІецй бек Ієецй 465 470 475 480 зек Рго біу біп Агд Нів Авп Авп бек бек Гей АБп о ТПг с1у ТПг біп 485 490 495
Месє Аїа сіу Нів бек Рго АБп бек біп Уаії сіп Іїей Уаії сбіп бек У 500 505 510 сбі1у б1у Маї Уаі сбіп Рго сіу Акуд Бек Гец Агд ІТецй бек Сув КГув Аїа 515 520 525 зек с1іу Тук ТПг Рре ТПг Агуд бек ТПг Меє Нів Тгр Уаі Агдуд сіп Аї1а 530 535 540
Зо
Рго сі1у Ппув б1у Іецп бій Тер І1е с1у Туг Іїе Авп Рго бек бек А1а 545 550 555 560
З5
Тук ТпПкЕ Авп о Туг Авп обіп Гуз Рпе пуб Авр Агд Рпе ТПг І1е бБег Аїа 565 570 575
Авр Ппув бек Тув Бек ТПг Аїа Робе Гей сіп Меє Авр бек Іецй Агд Рго 580 585 590 бі Авр ТПпг о сіу Уа1і Тук Рпе Сув Аза Агуд Рго сіп Уаї Нів Туг Авр 595 бо 605
Тук Авп сіу Рпе Рго Туг Тгр бі1у біп сб1у ТБг Ркго Уа1і ТПг Уаї 5ег 610 615 620 зек сіу біу сбіу бі1у бек сбі1у бі1у б1у б1у бек с1у с1у с1у с1у бБег 625 630 635 640
Аза сбіп Авр І1е біп Меє ТПг біп бек Рго бек бек Гей бБег Аїа 5ег 645 650 655 (516) Уа1ї1 б1у Авр Акуд Уа1і ТПг Мес ТПг Сув бек Аза бек бек бек Уаі1ї 5ег 6бво 665 670
Тук Меє Авп Тер Тук біп біп пув Рго біу Гпув Аїа Рго Гув Агд Тгр 675 680 685
ІТІе Тукг Авр бек бек Гув Гей Аза бек біу Уаі Рго Аїа Агд РПе 5ег 690 695 700 бі1у бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг ТПг Гей ТПг І1їе бек бек Іец біп 705 710 715 720
Рго бій Авр Рпбе А1їа ТПг Туг Тук Сув біп б1іп Тгр бек Агд Авп Рго 725 730 735
Ркго ТПг Рре сіу біу б1у ТПг пув Іец біп І1е ТПг Аг4д 740 745 «2105 246 «2115» 1806 «2125 ДНК «2135 Штучна послідовність «2205 «223» тТ5С218 ДНК
Зо «4005 246 агдчаєвєєвєєс аадедсадає єеесадсессс седстааєса деЕдсеЕєсадеі саєааєде с (216) сдаддасадд Сссадссддс ддадссьддд додсодадсдда бдсадсстдда дсододесастд 120 аддсеєдЕсСсяє дсааддсеєс єдодссасасс сссассадає ссасдаєдса ссдддесаадд 180 саддссссгд дасааддссс ддаасодаєє ддасасаєта ассстадсад Едсесагсасс 240 аастсасааєс адаааєссаа ддасаддссс асаассадсу садасаааєс саададсаса Зоо десЕЄсседс адаєддасад ссеєдаддесс даддасассу дсдсстасєсс ссдедсас4дд 3З6о ссссаадссс ассаєсдаєса саасдддеЕсєс ссеЕсассддуд дссаадддас гсссдесасе 420
ЧдЕСЕСвадсоа дЕддсодадоа дЕСЕЧдоЯадоадЕ ддадсоаодаєссдо даддсддсдда сессдсасаа 480 часаєссада Єдасссадес Єссаадсадс ссдсссдсаа дсдсддддада садддесасс 540 асдассєдса деЕдссадсес аадсдеаадеЕ СасасдаасеЕ ддсассадса даадссддоас 60 ааддссссса аасеЕсстЕсає єсаєдассса Сссааасьудда сеЕєстЕддаде сссрдсессдс 6бо
ЕЕєсадеддса деЕдоддЕСєду дассдассає асссссасаа Ссадсадссо дсадсссдаа 720 чаєєєсдсса сеЕсаєсасвд ссадсадсдуда адссдсбаасс сасссасесс сддсддад4ад 78о0 ассааддєдуд адаєсаааєс сеєсдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 (516) ссассдєдсс садсассеєда адссодсоддудс дсассудсєсад ЕСсСССссссеЕЕ ссссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 адссасдаад асссєдаддеЕ саадесєсаас соддеасдєдуа асддсодєдда ддеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссодсддда ддадсадсас аасадсасує ассдгдсдає садсдЕссьс 1080 ассдЕсстдс ассаддасед дседаасддс ааддсдсасд сдсдсдсддс ссссаасааа 1140 дсссесссад сссссаєсда даааассаєс Ессааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадді садссеєдасс 1260 бдссеєддеЕса ааддсеЕссса Ессаадсдас аєсудссодєду адедддадад сааєсдддасад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс дедсЕдчасе ссдасуддасесес сЕСсСЕсссес 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 чЧЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕСЄСсСсддЧеЕ 1500 аааєстадад ссесссассаа дддсссаєсд деЕсСЕсссссос гддсасссес сессаададсес 1560 ассеЕСсЕдддд дсасадсудс ссеЕдддсєдс сеЕддесаада асбрасеєсссс сдадссоодед 1620 асддєдЕсдє ддааасесадда сдсссєдасс адсддасодєдс асассеЕєсєссс даседессста 1680 садеЕссєсад дассссасес ссеЕСадсадс деЕддЕдасс Едссссссад садсеЕєдддас 1740 асссадассеє асаєсєдсаа сдєдаассас аадсссадса асассааддІ ддасаадааа 1800
Зо вчЕЕєда 1806 «2105 247
З5 «2115 579 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» 40 «223» т5Сс218 зрілий білок «4005 247 біп УМаії біп Гей Уаі бі бек сіу сіу сі1у Уаі1 Уаі1 сіп Рго с1у Агд 45 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег 20 25 30 50
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше 55 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210) (516) ув Авр Агуд Рпе ТПг І1їе бек Аза Авр Ппув бек Ппув бек ТПг А1їа Ріе 65 70 75 80
Тецп біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТБПг сіу Уаї Тук Рпе Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПг Рго Уаі ТПг Уа1 бек бек сбіу сіу сі1у сіу бек б1у 1У 115 120 125 сіу бі1у Бек сбіу сіу с1і1у біу бек Аїа сбіп Авр І1їе сіп Меє ТПкгЕ сіп 130 135 140 зек Рго бек бек ІТец бек Аїа бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПг Меє ТЕГ 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Ркго сіу Ппув Аїа Ркго Гув Гей Іїец І1е Тук Авр Бек Бек Ппув Гей Аїа 180 185 190
Зо зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Гецп ТПг І1їе бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпбе Аїа ТПг Тук Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рбе сіу біу сб1у ТК Гув 225 230 235 240
Ууаї бій Іїе Гпув Бек бек бек бій Рго Ппув бек бек Авр Тув ТПг Нів 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у А1а Рго бек Уаї 260 265 270
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Гув Авр ТПг ІТеий Меє І1їе бБег Агд ТЕГ 275 280 285
Рго сі Уаі1і! ТПг Сув Уаї Уаї Уаї Авр Уа1ї бек Нів бій Авр Рго сіц 290 295 300
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Тук Уаії Авр сіу Уаі1 сій Уаї Нібв АвБп Аза Гу (516) 305 310 315 320
ТПЕ Ппув Рго Акгд біц біц біп Тукг Авп бек ТПг Туг Агуд Уаї Уаї 5ег 325 330 335
Уаї Гей ТпПг Уаї гей Нів біп Авр Тер Гец Авп біу Гув Аза Туг Аїа 340 345 350
Сув Аїа Уаї Бек Авп Пув Аза Гей Рго Аїа Рго І1е сі Ппув5 ТПг І1е 355 3З6о 365 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго 370 375 380
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув Іей 385 390 395 400
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 405 410 415 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Тук Ппув ТБг ТБг Рго Рго Уаії Іецй Авр 5ег 420 425 430
Зо Авр с1іу бек РіПе РпПе Гей Тук бек Ппув Гей ТПг Уаі Авр пув бек Аг4д 435 440 445
ТЕр біп біп с1іу Авп Уаі! РіПе бек Сув бек Уа! Меє Нів сб1цп Аза Гей 450 455 460
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 465 470 475 480
Акуд Аїа бек ТПг пуб б1у Рго бек Уаі Рпе Рго Гей Аза Рго Бек 5ег 485 490 495
Ппув бек ТПг бек с1іу сб1і1у ТПг Аза Аїа Гей сіу Сув Гец Уаї Гув Авр 500 505 510
Тук Рпе Рго бій Рго Уа! ТПг Уаї Бек Тер Авп бек б1у Аїа Гей ТЕіг 515 520 525 зек сіу Уаї Нів ТПг Рпе Рго Аїа Уаії Іецй біп бек Бек с1у Гей Туг 530 535 540 зек Гей бек бек Уаії Уа1ї ТПг Уа1ї Ркго бек бек бек Ге с1у ТПкгЕ сіп 545 550 555 560 60
ТПг Тук Іїе Сув Авп Уаії Авп о Нів пуб Рго бек Авп о ТПг Гув Уаі1і Авр 565 570 575 пув пув Уа1 «2105» 248 «211» 1827 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність «220» «223» т85с221 ДНК «4005» 248 агдчаєвєєвєєс аадедсадчає єсессадсессс ссдссааєсса дсдсеЕссадес саєсааєдессд (216) счаддасадуд ЄссадсєдуаєЄ одсдадеЕСт9д9дд додсодчадедоа Єдсадссвдд одсддесастд 120 аддсеєдЕсСсяє дсааддсеєс єдодссасасс сссассадає ссасдаєдса ссдддесаадд 180 саддссссод дасааддссс ддаасодаєсє ддасасаєста ассстадсад Єдсетсатгасе 240 7 ааєсасааєс адаааєєсаа ддасаддссс асаассадсуд садасааасс саададсаса Зоо десЕЄсседс адаєддасад ссеєдаддесс даддасассу дсдсстасєсс ссдедсас4дд 3З6о
Зо ссссаадссс астаєдаєса саасоуддаєсс ссегассддд дссаадддас Ссссдесасе 420
ЧдЕСЕСвадсоа дЕддсодада дЕСЕЧСЄддддас ддсоаодаєссо даддсддсдда сессдсасаа 480 часаєссада Єдасссадес Ессаадсадс сеЕдЕСЕдсаа дсдєдоддоада садддесасс 540 7 аєдассеєдса деЕдссадсес аадедсаадс сСасаєсдаасо ддсассадса даадссддадас 60 ааддссссса аасеєссеєсає єсаєдассса сСссааассдуд сСЕссСсддадес ссседсессдас 6бо
Ессадсдодаса ЧдЕддЧдЕССсЯдуЧд дассдасстає асссссасаа Ссадсадссе дсадсссдаа 720 чаєєєсдсса сеЕсаєсасвд ссадсадсдуда адссдсбаасс сасссасесс сддсддад4ад 78о0 ассааддєдуд адаєсаааєс сеєсдадсдад сссааасссс ссдасаааас сСсасасаєсдс 840 7 ссассдсдсс садсасссда адссдсдддЕ дсассдесад ссСЕсссЕсеЕ сесссссаааа 900 сссааддаса сссссасдає сссссдддасс ссгрдаддесса саєдсдаєодеЕ доадгддасаєд 960 адссасдаад ассссдаддЕ саадессаас СодеЕасуєдда асоддсодаєдда ододеЕдсаєаає 1020 дссаадасаа адссдсддда ддадсадсас аасадсасдсє ассдсдсддс садсдессес 1080 ассдЕсстьдс ассаддасед дсеєдаасддс ааддсодбасяа сасбдсоасоадЕ ссссаасааа 1140 7 дсссрсссад сссссаєсда даааассаєс сссааадсса аадддсадсс ссдадаасса 1200 саддесдсаса сссгдссссс ассссооддає дадсеєдасса адаассадде садссрдасс 1260 (516) бдссеєддеЕса ааддсЕссса ЕЄссаадсдас аєсдссуєдда адсоддададад сааєдддсад 1320 ссддадааса асгасаадас сасдссєссс деЕдсЕддасе ссддасддеєс сЕссеЕсссьс 1380 басадсаадс Єсассуєбудда саададсадд Єддсадсадудч ддаасудєссе сссаєдсессс 1440 дЧдЕдаєдсаєд аддссссдса саассассас асдсадаада дссЕСЕСссЕ дЕссссоадае 1500 аааєстадаа сЕдЕддсеЕдс ассаєстдеЕс Ессаєстєєсс сдссаєсєда Едадсадевд 1560 аааєсєддаа сЕдссЕСЕЯдЕ ЕЯдЕЧДЕдДСсСсСвд сЕДааєсасеЕ Есвсаєсссад ададдссааа 1620
ЧдЕасадедда аддєддаєаа содсссіссаа Ссдддсаасо сссаддадад Єдссасадад 1680 саддасадса аддасадсас сгасадссес адсадсдадс Сдасдсєдад сааадсадас 1740 басддадааас асааадсста содсссдсдаа деЕсасссаєс аддодассеєдад сесдсссдеЕс 1800 асааададсе Ссаасадддд ададеда 1827 «2105» 249 «2115» 586 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» т5с221 зрілий білок «4005 249
Зо сіп Уаі сбіп Гецп Уаі сій бек сіу сбіу сб1у Уаї Уаі сбіп Рго сб1у Агд 1 в) 10 15 зек Гей Агд Тец бек Сув Гув Аїа бек біу Тук ТПг Рпе ТПг Агуд бег
З5 20 25 30
ТПЕ Меє Нів Тер Уаії Агд біп Аза Рго сіу біп сб1у Іейп б1й Тгр Ше 40 сбі1у Тук І1їе Авп Рго Бек бек Аїа Тук ТПг Авп Туг Авп о біп Тув РБе з9 (210) 45
Тпув Авр Агуд Рпе ТПг Іїе бек Аза Авр ГПув бек Ппув бек ТПг Аза РіПе 65 70 75 80 50 Пе біп Мес Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПк сіу Ма1ї! Тук Рре Сув 85 90 95
Аза Акуд Рго біп Уаії Нів Тук Авр Туг Авп о біу Рпе Рго Туг Тер Щ1У 100 105 110 біп б1у ТПпг Рго Уа1і ТПг Уа1 бек бек сіу сіу бі1у сбі1у бек б1у С.Ш1У 115 120 125 60 сі1у б1у бек сіу сіу сбіу сіу Бек Аїа біп Авр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 130 135 140 зек Рго бек бек Гей бек Аїа бек Уаі сб1і1у Авр Агуд Уа1 ТПг Меє Тіг 145 150 155 160
Сув бек Аза бек Бек бек Уа1 Бек Тук Меє Авп Тер Туг біп біп Гув 165 170 175
Рго сі1у Ппув Аїа Ркго Гу Гей Іїец І1е Тук Авр бек бек пув Іецй А1а 180 185 190 зек сіу Уаі Рго А1ї1а Агуд Рпе бек біу бек біу Бек с1у ТПг Авр Туг 195 200 205
ТПЕ Ггеш ТПг І1їе бек бек ІТец біп Рго бі Авр Рпе Аза ТПг Тук Туг 210 215 220
Сув біп біп Тер бек Акуд АвБп о Рго Рго ТП Рпе сіу сбіу с1у ТПкгЕ Гув 225 230 235 240
Ууаї бій Іїе Ппув Бек бек бек біц Рго пуб бек бек Авр Гув ТПгЕ Нів
Зо 245 250 255
ТПЕ Сув Ркго Рго Сув Рго Аїа Рго сіц Аза Аза сб1у А1а Рго бек Уаї 260 265 270
З5
Рпе Гей Рібе Рго Рго Гув Рго Пув Авр ТПг Ггец Меє І1е бег Агд ТЕГ 275 280 285
Ркго сіц Уаї ТПг Сув Уаї Уаї Уаії Авр Уаї бек Нів бій Авр Рго сіц 290 295 300
Уаї Ппув Рпе Авп Тер Туг Уаі Авр сбі1у Маії сій Уаії Нів АБп Аїа Гув 305 310 315 320
ТПЕ Ппув Рго Акд біц біц біп Туг Авп о бег ТПг Туг Агуд Уаї Уа1ї 5ег 325 330 335
Уаї Гей ТпПг Уаї Гей Нів біп Авр Тер Гец Авп біу Гув Аза Туг Аїа 340 345 350
Сув А1їа Уаї бек Авп пув Аза Гей Рго Аїа Рго Іїе сіц пуб ТПгЕ І1е 355 3З6о 365 60 зек Мпув Аїа пув біу біп Рго Агкд біц Ркго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго
370 375 380
Ркго Бек Агд Авр біц Тецй ТПг губ Авп обіп Уаї бек Гей ТПг Сув ГІец 385 390 395 400
Уаї пув с1у Рпе Тук Рго бек Авр Іїе Аїа Уаії біц Тгр бій бек Авп 405 410 415 бі1у біп Рго бій Авп Авп о Туг Ппув ТПг Тк Рго Рго Уаї Гей Авр 5ег 420 425 430
Авр с1іу бек РіПе РобПе Іїецй Тук бек пуб ТГецй ТПг Уаі Авр Гув бБег Аг4д 435 440 445
Тер біп біп с1у Авп Уаї! Ріре бек Суб бек Уа1і Меєсє Ніз сіц Аїа Гей 450 455 460
Нів Авп Нів Тук ТПг біп губ бек Гей бек Гец бек Рго б1у Ппув бБег 465 470 475 480
Акуд ТВП Уаії Аза Аза Ркго бек Уа! Рбе І1е Рпе Рго Рго бБег Авр с1іц 485 490 495
Зо біп Гешп Гпув Бек с1у ТПг Аїа бек Уаі Уа1 Сув Гей Гец Авп Тук РБе 500 505 510
З5
Тук Рго Акуд сій Аїа пув Уаі сіп Тер пув Уаі Авр АБп Аз1а Те сіп 515 520 525 зек б1у Авп бек біп бій бек Аїа ТПг бій біп Авр бек Пув Авр 5ег 530 535 540
ТПг Тук Бек Гей бек бек біц Гей ТПг Ггец бег їув Аза АБр Тук с1и 545 550 555 560 пув Нів пув Уа1і Туг Аїа Сув бій Уаі ТПг Нів сіп сіу Пец бек бег 565 570 575
Рко Уаії ТПг пув бек Рре АБп Агд с1іу бій 580 585 «2105 250 «211» 2283 «212» ДНК «2135 Штучна послідовність 60 «220»
«223» т5сС194 ДНК «4005 250 аєддаадсас садсдсадсеє ЄсЕСЕСсСсСсСЄсС ссдссасссс ддсссссада бассассдаді (216) й чаєаєссада Єдасссадес Єссаєссдсс асдсссдсає ссдсаддада сададессасс 120 аєсасеЕєдсс доддсдадеаа дадсасєсадс ааасасссад сссддесссса дсадааасса 180 чадааадеЕєс стаадссссу саєссасєсяє ддасстассє єдсаассадда ддссссаєссяе 240 сддЕссадсд дсадсддасєс сдддасадаа Єссасессса ссаєсадсад ссгрдсадссе Зоо чаачаєєєвєд саасеєсаєса седеЕСсаасад сасаєєдаає асссаєсбддас дессоадссаа 3З6о0 й чадассаадд Єддаааєсаа асчаддсддс ддвадоаддсссда доадддсддсдаддад асссоададді 420 чЧаєдадсЕСЕСсС аддеєссадсе додбасадссс додддссдадда Сдаадаадсс сддддсесса 480 чЧЕдааддеЕсс сссдсааддс СЕССоддасбас асасссассдд астассасає дсассодаєд 540 сдасаддссс ссддасаадд дсссдадеда аєдодоадастаєє єсааєсствта сааєдаєтає 60 асбрадаєасуд сасадаадесє ссадддсада дссассаєда ссадддасас дегЕстаєссадс 6бо 7 асадсстаса Єддадсєдад садсссдада сСссдасдаса сддссдсдса сСсассдесдса 720 ачаєсододаєд деЕсасвсасда Єдсвасддас сассддддасс ааддаассас адссассдес 78о0
Зо ЕссеЕсдадед адсссаааєс СЕСсСдасааа асесасасає дсссассуєд сссадсассе 840 чаадссдсдд деЕдсассудєс адеЕсеЕссссс ссссссссаа аасссаадда сасссеосаєд 900 аєсеЕсссодуда сссседаддеЕ сасаєдсуєда деЕдЧдеЕддасу єдадссасда адассстдад 960 7 ЧдЕсаадеЕєса ассддеасдє ддасоддсдЕд даддєдсаєса аєдссаадас ааадссдсдд 1020 чаддадсаде асаасадсас деассдсдсд дсЕсадсдссс ссассудсссо дсассаддас 1080
Еддсеєдааєд дсааддсдра содсдсдсдсу дЕССссааса аадсссессс адсссссаєс 1140 чадаааасса ЄсЕсСсааадс сааадддсад ссссдадаас сасаддесдсба сасссгдссс 1200 ссаєсссуддуа аєдадсеєдас саадаассад деЕсадссвда ссеЕдссЕддЕ саааддссєс 1260 7 Баєссаадсуд асаєсдссЯє ддадедддад адсаасдддс адссддадаа саассасаад 1320 ассасдссеЕс ссдЕдссддда сессдасдде СссЕссеЕссс Есграсадсаа дсеЕСсассдатєд 1380 чдасаададса дасддсадса ддоддаасудес СЕСЕСаєсддсСЕ ссодєдаєдса єдадасЕстд 1440 сасаассасе асасудсадаа дадссесьсс сеЕдЕсСЕсСсдуд деЕсададдса саасааєєссе 1500
Ессседааса саддаасеса даєддсадудє саєссеєссда асеєсеЕСсадудє ссадседЧвед 1560 7 садЕСЕдддуд дсоодадеЕдЧдЕ дсадссєддуд сддеЕсасеєда ддсеєдеЕсстд сааддсеєссе 1620 чдасрасассеє Єрассадаєс басдаєдсас сддудєааддс аддссссвдд аааддадеЕсСьд 1680 (516) чааєддаєєд дасасаєстаа Ессвадсадс дсеєсасасвта аєсасааєса даааєєсаад 1740 часаддеєєса сааєсадсдс адасааассс аададсасад ссЕссссдса дасддасадс 1800 сЕдаддсессу аддасассуд сдеЕсСтасесс єдеЕдсасуддсес сссаадесса стаєдаєтас 1860 аасдддЕсЕс сеЕсаседодада ссаадддасеі сссдєсассд ЕсЕСсадсда єддсодадад 1920
ЕсеєдоддоадЕд дсддаєссоду аддєддєддс ЕсСЕдсасаад асаєссадає дасссадесе 1980 ссаадсадсс сдЕсЕссдсаад сдсдддоддас адддессасса бдассрдсад гбдссадсеса 2040 адеЕдеЕаадес асаєдаассд дсассадсад аадсссддса аддсссссаа аадаєддасєе 2100 баєдасесає ссааассддс ЕЕєсСЕддадес ссеЕдсеЕсдсЕ ЕсадеЕдЧдсад ЄдоадЕСЄєЯ9ЧО 2160 ассдасвава сссесасаає садсадссвуд садсссдаад аєсєєсєсдссас єСсастассдс 2220 садсадсдда дссдсаассс асссасдєсс ддадддддда ссаадссаса аассасасда 2280 аа 2283 «2105 251 «2115» 740 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» Т5С194 зрілий білок
Зо «4005 251
Авр І1е сіп Месє ТПг біп бек Рго бек Аїа Меє бек Аза бек Уаі1і Щ1У 1 в) 10 15
З5
Авр Акуд Уаї ТіПг І1е Тпг Сув Агуд Азїа бек Гпув Бек Іїе Бек Ппув Туг 20 25 30 40 Тем Аїа Тгр Рпе сіп сбіп Ппув Рко сбіу Ппув УМаї Рго Гуз ІТей Агд Пе
Нів Бек сіу бек ТПг Іец біп бек біу Уаі Ркго бек Агуд Рпе Бех щЩ1У 45 50 з9 (210) зек сіу бек біу ТПг біп Рпе ТПг Іецй ТПг І11е Бек Бек Гей сбіп Рго 65 70 75 80 бі Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув біп біп Нів Ії1е сіц Туг Рго Тгр 85 90 95
ТПЕ Рпе сіу сіп біу ТБПг Гуз Уаї сбіц І1е ув Акуд сС1у с1у шШ1у щу 100 105 110 (516) Ззек біу сбіу бі1у с1у бек сіу сіу с1і1у біу бек біп Уаі сіп Іецй Уаї 115 120 125 біп бек б1у Аїа бій Уа1 Ппув Ппув Рго сіу Аїа бек Уаї Ппув Уа1ї 5ег 130 135 140
Сув Гув Аїа бек с1у Тук ТПкг Рпе ТПг Авр Туг Тук Меєс Нів Тгр Уаї 145 150 155 160
Акуд біп Аза Рго біу біп сб1у Гец біцш Тер Меє сі1у Тук Рпе Авп Рго 165 170 175
ТУкг Авп о Авр о Туг ТПг Агуд Тук Аїа біп Був Рбе сбіп сб1у Агд Уа1і ТЕГ 180 185 190
Ме ТПпг Агуд Ар о Тс бег І1е Бек ТПг Аїа Тук Месє біцш Іецй бек 5бег 195 200 205
Тец Агкуд Бек Авр Авр ТПг Аїа Уа1і Туг Туг Сув Аза Агкд бБег АвБр 01Уу 210 215 220
Тук Тук Авр Аза Месє Авр Туг Тер сіу біп бі1у ТПг ТПг Уа1ї ТПг Уаї 225 230 235 240
Зо зек бек бек біц Ркго Гув бек Бек Авр Гув ТПг Нів ТПг Сув Рго Рго 245 250 255
Сув Рго Аїа Рго сій Аза Аїа сіу Аїа Рго бек Уаі Рібе Гей Роре Рго 260 265 270
Ркго Ппув Рго Пув Авр ТПг Гей Месє І1е бек Агуд ТПг Рго бій Уа1 ТЕГ 275 280 285
Сув Маї Уаї Уаі Авр Уа1 бек Нів бій Авр Рго бій Уаї Ппув Робе Авп 290 295 300
ТЕр Тук Уа1 Авр сіу Уаії біц Уаі1 Нів Авп Аїа Гув5 ТПг Гув Рго Агд 305 310 315 320 бі бій біп Туг Авп бек ТПг Туг Агуд Уа1і Уа1 бек Уаї Ге ТПг Уаї 325 330 335 ем Нів біп Авр Тер Гей Авп о сіу Гпув Аї1а Тук Аїа Сув Аза Уаї 5екг 340 345 350
Ап опув Аза Гей Рго Азї1а Рго І1е біцп Гув ТПг І1їе Бек пуб А1їа Гу 60 355 3З6о 365 бі1у біп Рго Агуд бі Рго біп Уаі Тук ТПг Гей Рго Рго бБег Агд Авр 370 375 380 біц Геп ТПпг о пув Авп о біп Уа1 бек Гей ТПг Сув ІТец Маї Ггув с1у РПе 385 390 395 400
Тук Рго Бек Авр І1їе Аїа Уаі сбіц Тер сій бек АБп сб1у сбіп Рго с1іци 405 410 415
Авп о АвпоТук пуб ТПг ТЕ Рго Рго Уаі Гей Авр бБег Авр біу бек РПе 420 425 430
Рпе Гей Тук бек пуб Тецй ТПг Уаії Авр Гув бек Агд Тгр біп біп Щ1У 435 440 445
Авп оУа1 РіПе бек Суб бек Уаї Меє Нів сій Аїа Гей Нів Авп Нів Туг 450 455 460
ТПг біп пув бек Гец бек ІТец бек Рго біу біп Агд Ні АвБп Авп бег 465 470 475 480
Зо зек Геп Авп ТПг сі1у ТПг сіп Меє Азїа с1у Нів бек Рго АвБп бек сіп 485 490 495
Уаї біп ге Уаі1і сіп бек сіу сбіу сіу Уаї Уаії біп Рго б1у Агд 5ег
З5 500 505 510
Тец Агд Гей бек Сув Ппув Аїа бек с1іу Туг ТПг Робе ТБПг Агд бек ТЕГ 515 520 525
Меє Нів Тер Уаі Акуд сіп Аза Рго сіу Ппув сі1у Ге б1іш Тгр І1е У 530 535 540
Тук Іїе Авп Рго бек бек Аїа Тук ТПг Авп о Туг Авп обіп Гпув Рпе Гув 545 550 555 560
Авр Агуд Рпе ТПг І1е Бек Аза Авр Ппув бек Гув бек ТПг Аїа Ріе Іецй 565 570 575 біп Меє Авр бек Гей Агуд Рго бій Авр ТПг сіу Уа1! Тук Рбе Су5 А1а 580 585 590
Акуд Рго біп Уаі! Нів Тук Авр Тут Авп о біу Рпе Рго Туг Тер 01у сіп 595 бо 605 60 бі1у ТП Рго Уаі ТПг Уа1і бек бек сіу сіу сі1у сіу бек сіу с1у 1У 610 615 620 сіу бек сбі1у сбіу сіу с1і1у бек Аїа біп АвБр чІ1е сіп Меє ТПг сіп 5ег 625 630 635 640
Рго Бек бек Іец бек Аза бек Уаі! б1у Авр Агуд Уа1і ТПкг Меє ТПг Сув 645 650 655 зек Аїа бБекг бек бек Уаі! бек Туг Меє АБп Тгр Ту біп біп Гпув Рго 6бво 665 670 сб1у гув Аза Рго Ппув Агуд Тер І1їе Туг Авр Бек бек ГпУув Гец Аїа б5ег 675 68 685 бі1у Маії Рго Аза Агуд Рпе бек сіу Бек сіу бек с1у ТБкг Авр Тук ТЕПг 690 695 700
Пес ТПг І1е бек бек Гей біп Рго бій Авр Рпе Аїа ТПг Туг Тук Сув 705 710 715 720 біп біп Тер Бек Агуд Авп о Рго Рго ТПг Рпе сіу сіу сіу ТПкг Гпув Іей
Зо 725 730 735 біп І1е ТПг Агд 740
З5 «2105 252 «2115» 4 «212» Білок «213» Ми5 шивси1и5 «4005 Щ 252
Тїеч біп І1е Тіг 1 «2105 253 «2115» 4 «212» Білок «2135 Штучна послідовність «220» «223» УБІК «4005 253 уаї бі І1е Гув 1 60
«2105 254 «2115 6 «2125 Білок «213» Ношто варієпь «4005 254
Ууаї бій Рго Ппув Бек Сув 1 5 «2105 255 «2115 6 «2125 Білок «213» Ношто зарієпв «4005 0255
Рпе Авп Агд сбіу б1іц Сув

Claims (60)

1 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, який містить домен зв'язування з СОЗ, причому зазначений домен зв'язування з СОЗ характеризується ізоелектричною точкою, зниженою щонайменше на 0,25 одиниць, у порівнянні з ізоелектричною точкою домену зв'язування з послідовністю амінокислот 5ЕО ІЮО МО: 41; причому зазначений домен зв'язування з СОЗ містить гуманізовану варіабельну ділянку важкого ланцюга МН і гуманізовану варіабельну ділянку легкого ланцюга Мі, причому зазначена гуманізована ділянка УН і зазначена гуманізована ділянка МІ. містять каркасні ділянки; і при цьому ділянка МН містить 5ЗЕО ІЮ МО: 28, а ділянка Мі містить 5ЕО ІО МО: 34 або амінокислотну послідовність, ідентичну послідовності 5ЕО ІЮ МО: 34 від 90 95 до менше, ніж 100
Фо.
2. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що дві або більше амінокислоти каркасної ділянки МІ. модифіковані у порівнянні з «ЕО ІЮ МО: 34 шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
З. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 2, який відрізняється тим, що щонайменше одна з каркасних ділянок містить амінокислотну послідовність з послідовності дос зародкової лінії людини.
4. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 3, який відрізняється тим, що послідовність дО зародкової лінії людини містить ЗЕО ІЮО МО: 43.
5. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 3, який відрізняється тим, що послідовність до зародкової лінії людини містить ЗЕО ІЮО МО: 44.
6. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за пп. 1-2, який відрізняється тим, що додатково містить передшарнірну ділянку.
7. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. б, який відрізняється тим, що зазначена передшарнірна ділянка має послідовність 555 і зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, який характеризується зниженою ізоелектричною точкою, у порівнянні з ідентичним поліпептидом, що зв'язується з СОЗ, ідентичним зазначеному поліпептиду за винятком наявності передшарнірної ділянки, що має послідовність ККТ.
8. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який додатково містить передшарнірну ділянку та шарнірну ділянку.
9. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 8, який відрізняється тим, що щонайменше дві або більше амінокислоти в каркасних ділянках МІ модифіковані у порівнянні з 5ЕО ІЮ МО: 34 шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
10. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 2 і 8, який відрізняється тим, що щонайменше чотири або більше амінокислоти в каркасних ділянках МІ модифіковані у порівнянні з 5ЕО ІЮ бо МО: 34 шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
11. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 2 і 8, який відрізняється тим, що від З до 5 амінокислот в каркасних ділянках МІ. модифіковані у порівнянні з БЕО ІЮ МО: 34 шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/"або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
12. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 2 і 8, який відрізняється тим, що від З до 10 амінокислот в каркасних ділянках Мі. модифіковані у порівнянні з БЕО ІЮ МО: 31 шляхом заміни позитивно заряджених амінокислот на нейтральні амінокислоти та/або заміни нейтральних амінокислот на негативно заряджені амінокислоти.
13. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 8, який відрізняється тим, що передшарнірна ділянка поліпептиду, що зв'язується з СОЮЗ, містить послідовність амінокислот 555 або 551.
14. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за пп. 1-7, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, додатково містить шарнірну ділянку та константну ділянку.
15. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 1-14, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, характеризується емпіричною ізоелектричною точкою, щонайменше на 1 одиницю меншу, ніж поліпептид із послідовністю ЗЕО ІЮО МО: 4.
16. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, являє собою гуманізоване антитіло, одноланцюговий Ем(5сЕм) або ЗМІР.
17. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить, від амінокінця до карбоксикінця, домен зв'язування з СО3, шарнірну ділянку та константну ділянку.
18. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить, від амінокінця до карбоксикінця, константну ділянку, шарнірну ділянку та домен зв'язування з СОЗ.
19. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, додатково містить другий домен зв'язування.
20. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 19, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить, від амінокінця до карбоксикінця, домен зв'язування з СО3, шарнірну ділянку, константну ділянку та другий домен зв'язування.
21. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 19, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить, від амінокінця до карбоксикінця, другий домен зв'язування, шарнірну ділянку, константну ділянку та домен зв'язування з СОЮЗ.
22. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, додатково містить домен гетеродимеризації.
23. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 22, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить, від амінокінця до карбоксикінця, домен зв'язування з СО3, шарнірну ділянку, константну ділянку та домен гетеродимеризації.
24. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 1-23, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, додатково містить другий домен зв'язування.
25. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 24, який відрізняється тим, що другий домен зв'язування зв'язується або взаємодіє з молекулою-мішенню, і поліпептид, що зв'язується з СОЗ, індукує Т-клітинну цитотоксичність.
26. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 25, який відрізняється тим, що другий домен зв'язування зв'язується або взаємодіє з асоційованим із пухлиною антигеном.
27. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 26, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, індукує лізис клітин пухлини Т-клітинами.
28. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 26, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, індукує поліклональну активацію й експансію Т-клітин поблизу пухлини.
29. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 26-28, який відрізняється тим, що асоційований з пухлиною антиген вибраний з групи, що складається з КОМ, с-Меї, СЕАСАМ-6, РОМА, ЕрСАМ, СЕА, РСТА-1, БТЕАР-1, 5ТЕАР-2, РЗСА, РЗА, РАР, А САМ (СО166), РЕСАМ-1, ЕрпАг, СО151, СА-125/МООС16, МОС-1, МАСЕ-1, ТКОР2, ІСЕТЕ, ТОЕВК2, СНЕНЕК, ОНЕ, 1-68, ар130, ТМЕРг, О5МЕВ, Раїспед-1, Егі27Ієд, Корої, ІТВК, С025, 2026, с027, С030, с033, С044, Ср44у6, сСоб3, СбО80, С081, С086, 20100, СО151, СХОСВ4, ССВА5, НЕВ-2/ЕТЬВІ, НЕВ-З/ЕтВЗ, НЕВ- А/ЕТЬВА, ЕСЕВ/ЕГТЬВІ1, ізоформи ЕСЕРЕМмІЇЇ, МОС2, МОСЗ, МОС4, МОСбдс, МОС5Ь, МОС7, ВИСО, Ї емліз-У, ганглозиду 503, 9-О-ацетил-ЗО3, ЗМ2, Сбіоро Н, фукозилу ЗМІ, полі БА, 02, карбоангідрази ЇХ (ММ/СА ІХ), їжака соніка (ЗНН), УУце-1, антигена клітин плазми, ІДЕ, пов'язаного з бо мембраною, хондроїтину сульфату протеоглікану меланоми (ХСПМ), ССК8, Зоо прекурсора пухлинного некротичного фактора-альфа, мезотеліну, антигена АЗЗ, ГГу-6, десмоглеїну 4, Е-кадгерин неоеєпітопу, фетального рецептора ацетилхоліну, маркера СА19-9, рецептора мюлерової інгібувальної субстанції (МІС) типу ІІ, 5Тп - сіалованого антигена Тп і ТАС- 72, ААф - антигена активації фібробластів, ендосіаліну, ГО, БАЗ, ВСМА, ТММЕАКЕ/Еп14, ЕСЕНА4, МЕСЕМ1, МЕСЕКІ2, 55Х1 і 5552.
30. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за пп. 1-29, який відрізняється тим, що домен зв'язування з СОЗ зв'язується або взаємодіє з субодиницею СОЗє комплексу рецептора Т-клітин на Т-клітинах.
31. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 1-30, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, індукує інтерналізацію комплексу рецептора Т-клітин.
32. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за пп. 1-30, який відрізняється тим, що домен зв'язування з СОЗ містить СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга мишачого антитіла Сті5-7 або НимМ291.
33. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що домен зв'язування з СОЗ містить ділянку МІ, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 36 і ЗЕО ІО МО: 38.
34. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що ділянка Мі. містить ЗЕО ІО МО: 34.
35. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що ділянка Мі. містить ЗЕО ІО МО: 38.
36. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, містить послідовність амінокислот ЗЕО ІЮО МО: 8.
37. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що домен зв'язування з СОЗ містить СОКІ, СОК2 ії СОКЗ важкого ланцюга та СОКІ, СОК2 і СОКЗ легкого ланцюга, причому СОКЗ важкого ланцюга містить ЗЕО ІЮО МО: 51.
38. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 37, який відрізняється тим, що СОК2 важкого ланцюга містить 5ЕО ІЮО МО: 50 ії СОКЗ важкого ланцюга містить БЕО ІЮО МО: 51, при цьому СОКТ легкого ланцюга містить ЗЕО ІЮО МО: 52, СОК2 легкого ланцюга містить 5БЕО ІО МО: 53 і СОКЗ легкого ланцюга містить ЗЕО ІЮ МО: 54.
39. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що константна ділянка містить домени СН2 ї СНЗ ІДСІ1, Ідс2, ІдСЗ, Ід24, ІдДА1, ІдАг, ІдО або будь-яку їх комбінацію; домен СНЗ імуноглобуліну ЇдС1, Ідс2, ІдЗ, Ідс4, ІДА1, ІдА2, 1940, ЧЕ, ДМ або будь-яку їх комбінацію; або домени СНЗ і СНА імуноглобуліну ІДЕ, ІМ або їх комбінацію.
40. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що константна ділянка містить СН2 і СНЗ.
41. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 14, який відрізняється тим, що константна ділянка по суті складається з домену СН? і домену СНЗ.
42. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 39-41, який відрізняється тим, що константна ділянка модифікована таким чином, щоб зменшити або виключити ефекторну функцію.
43. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 39-41, який відрізняється тим, що константна ділянка модифікована таким чином, щоб вона не фіксувала комплемент.
44. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 39-41, який відрізняється тим, що константна ділянка модифікована таким чином, щоб вона не зв'язувалася з рецепторами Есу.
45. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 44, який відрізняється тим, що рецептори Есу вибрані з групи, що складається з СО16, СОЗ32 і СОб4.
46. Нуклеїнова кислота, яка кодує будь-який з поліпептидів за пп. 1-32, 33-35, 36-45.
47. Виділена нуклеїнова кислота, що містить нуклеїнову кислоту, вибрану з групи, що складається з БЕО ІЮ МО: 5, 5ЕО ІЮО МО: 7, 5ЕО ІЮ МО: 9, 5ЕО ІО МО: 11, 5ЕО ІЮО МО: 13, 5БЕО ІО МО: 15, 5ЕО ІЮ МО: 17, 5ЕО ІЮО МО: 19, БЕО ІЮО МО: 27 і ЗЕО ІЮ МО: 37.
48. Вектор експресії, що містить нуклеїнову кислоту за пп. 46 або 47.
49. Рекомбінантна клітина-хазяїн, що містить вектор експресії за п. 48.
50. Композиція, яка містить поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за будь-яким із пп. 1-32, 33- 35, 36-45, іфармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
51. Спосіб лікування раку або аутоїмунного розладу, який включає введення терапевтично ефективної кількості композиції за п. 50 або поліпептиду, що зв'язується з СОЗ, за пп. 1-32, 33- 35, 36-45 пацієнту, що потребує цього.
52. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за пп. 1-32, 33-35, 36-45, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, утворює димер.
53. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 52, який відрізняється тим, що димер являє собою 60 гомодимер або гетеродимер.
54. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 2, який відрізняється тим, що щонайменше одна модифікація амінокислоти знаходиться в межах ділянки У каппа (УК) ділянки МІ.
55. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 54, який відрізняється тим, що ділянка УК містить послідовність амінокислот УЕЇК (ЗЕО ІО МО: 253).
56. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 24, у якому другий домен зв'язування містить послідовність амінокислот, щонайменше на 90 95, щонайменше на 95 95 або на 100 95 ідентичну послідовності амінокислот, вибраної з групи, що складається з амінокислот 1-107 і 124-243 5ЕО ІО МО: 212; амінокислот 1-107 і 124-243 5ЕО ІЮ МО: 226; амінокислот 1-107 і 124-243 5ЕО І МО: 216; й амінокислот 1-111 і 128-251 5ЕО ІО МО: 196.
57. Поліпептид, що зв'язується з СОЮЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, містить послідовність амінокислот, щонайменше на 90 95, щонайменше на 95 95 або на 100 95 ідентичну 5ЕО ІЮ МО: 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 186,190, 192, 194, 196, 198, 200, 202, 204 або 206.
58. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що зазначений поліпептид, що зв'язується з СОЗ, є частиною гетеродимера.
59. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 58, який відрізняється тим, що гетеродимер містить пару одноланцюгових поліпептидів, при тому, що одноланцюгова пара містить послідовності амінокислот, щонайменше на 90 95, щонайменше на 95 95 або на 100 95 ідентичні парі ЗЕО ІЮ МО: 212 і 218.
60. Поліпептид, що зв'язується з СОЗ, за п. 1, який відрізняється тим, що ступінь ідентичності домену зв'язування з СЮОЗ 5ЕО ІО МО: 41 становить від приблизно 90 95 до приблизно 99 95. Теоретичне значення ізрелектричної точки попередньо гуманізованих молекул ЗМІР антесСі в порівнянні з іншими мопекулами МІР Еч ох зе жк в Кк КК ЗБ Х м ОК З Я сх о 3 кино ж АВК оон щоко 000 Дос яви ре 3 а о БО, З ще пис ча 50100 и В ви ни ї у Ме. в - ДЮ конструкти ЗМР ВОВК мів
"Неповні відсічені БІНЕ Ке-НИС Й ї ПЕАУОда Мед день 15 и - - Відвню | Кай 7 г ї ! щи 1065 | і у е ї і ! б вч їх ; з Мухи зо 1925 150. хуя; в хумих ода 95 ОБО «лжхху щу 5 зжхмить 300 Хвипини Клон 908, МЯ84 (ргактор)
Фіг. 2А ЗОЗ о ОКАгО9 ЩІ -х - щі . ї "Неповні молекули ЗМІР 00 овА2ОЗІ ВАТ, ідентифіконані с і за нуклеотидним складом : | і даними мас-спектрометрії ЗОКТНТСеР ІЕКТЕРКВО ОКА161 с Ж З8ВОКТНТСРР
Фіг. 28
СЕ М є 27 ява Ді ми й 4 Со 4 п ЖЕ і; В у щі м уки З і З су пащи НІ пі пав Я хо ее длжях я ти кА КН Мох ха в 3 Ї і код м ті па г ТВ Ех Сто ЧЕ в Ще цик - В я ге Ка зе з кое, ла чає НІ Не й ЗБЕ хе еко Ж НІ М яке 533 же Зате жа ее ї цю Щи 23 Фо Й ща хх ще а: ко
Х. х х я У ск Хе е Ки СУЯ х С ше панц вк у як ММ шк ну и хщ хезн панцюс НЕ Е. я товка ден я ж Хі п З З пе Ех я ОО ик ах СА яти очи Й Нцю м у й М п м М М ее ще со ВО ях ; : у пу ее пе чу ЗЯ КУ с хУнОоха Мк Хе Я це Не Ще х М щ А В Х ох СХ що Ох У я деки Хана й х й я З я я шк. де тАВЕМНИ «З п тсує Я «Ка ше: що А Авт ктвяу на их й 7 ма аторек я ОНИ Ва З Фе ЗНЗ БОКЕ ве ТУ К Ще Ко я е Ах мах Ех МУ се ке шах о з что Б. Б виної ОКХ бк же тва и хе - В й ТИ я ок й пав ВО КО БО ТЕН с НЯ ше ЕК Кох о товуовоє кКео зегасьяя мо ни ше крарвтнх тбет в У. яку пе ОВ Са 253 те я зм БО жи Ще, ж пе ве що БОУУКЕ щд зикіз сАКяоЕ тЕТАНІ мим вет Ех : 5351 че. т І я ї. с ху я і х Хе х ЖЖ чо Бо ХЕ ЯКУ весни що й щі дих пе ее Б: сх рт Мт ; сви "ВоЕНТИ» Е и М Ей КИ еуккя ЗА а Я Х КЗ вже - вн! З мавки ЕМ : пані роя зр Ме, де хво бавш свя? дея шк шк ЕК у и г ух З ще ЩІ й ІЗ х же с я У «. ж Ки НИ КО БК ко Ї ех НЕ: І хх ку зх Які хи х 142 що Я по КЕ щу ланцюї цк мира ХАЖТМУКО КАВСУТ згатхни УВС си Івах у й мкл я І й. «ех Як Кт М хм я в еВ і: и юні Не венах м мене о а ЕЕ ТВ ин й й ще Еш т лан; Т1Ж у в З що мишу УА мери Яю ов, 7 сйсае Зк АВ па кн НЯ ЩО МЕТУ АХ ЖУКОВ и | ткасвоквоока ва що до гм хи хі зх Вікі КУ ЕК ох Т дя. З Ба Іще Б ЗК. АТ ню Я й дин, ща Я ЕЕ кдка тео Ка: пу ВАЄ МКК ВВ хе ж з в ще В ж тах ЖА ше и З ях С ве хакждх ХІІ ОАЕ е М ся . Ко Й КЗ ЕЗУ ЗАЖЕ т тях зх3Кю ТОК ме ТЕ ще нкмелокну у о й ТУЗНні ННЦ ре ж Х вве КОХ же КК, - Е. кі кахат еще ве Я С : я ве жк ВЕБ Ще БІ й ЗЕ ее Б БЕЖ С Коне ау Ух СЯ до БАХ ще тях так, сих» паті з те шк ЖЕ с да ук 7 Кана ее й п МЕ хг : виз У пе ЗКУ ПМ СІ З у оно ох ще ОГ х ) еВ пох ние Іо ВУ пеня же ЕЕ нунідх хо НКР кох ОП жі Ме у мо КЕ В Рота оеЕхавАсН мя че шо нка Є ХУ хе з хг че З КІ о що ощи ТЕ ЗК Зв ск З ЗК Ко ща. Хо їз Я лу МразАєт рейці хОЕЕя пан С. ЕК к схтесссетих (5 ПИ и що Сх мок ве пвх зн 7х о й тРк ; вах ке М заток х ОО и пвае що сте тю СК щ БОКУ ЕЕ щас ТВ п. ще . плов са М -Ух ЕХ Кк жк а х дк ТІК як ШК ще ОО ху і о Оле лаї Ж хх У (3 і ТЕКУ і КО НЕ мух с КЕ ЩЕ КК "Ж З Я УХ у Ве - ТЕ т са Ко ХА па У МВящІ КО с аа КУТІ З З о ек: аг вдУхх й УВА нвюгі зані г вих ВЕ КЕ Тевгев Зх с г, Ку, ще і Же В Ух па юг НІ МК ке Ге ОКО й кА; У ВІ ЕЕ ши на ник що ни Ту х мая НВ БЕИСННКЯ Щ Зває Х ак фа В ще СВ Ж ВЗ дливая ТУ СУМКИ уж Тими зт г, ЕХ Ол я Ж і ла аг Ме м «ж чн ак по ВАК ову суще ВОК з їх хи хг гр лек х МВ сус ех У р их ню і 7 г МЕЖ БТ екв ж ми В Х Мо Ке КОСАДЕ ки пав тн а ЕЕ сдоуи Умова ОКА сиг АВОУВ щи М Те, уми БУС ЗЕ кое КНУ й ТИВ ТАКЕ м В: пані на МО ков вових ет ТУ вакота му уе пРОУЕ танцює Не вла ЖИ Бу і КМ З па пусайе УМ па нь ню) тк ЕН й ект, я 3 : ні у КЕ Щ аНцю Бі дат 2 3 Ту т й сх іа зт мас КУ УА й у Мк сх влая т а ПО УКВ Маю БУТ що АВ Й У тА хе З Кей ОО х й СХ Ще дя ді і -У КЕНЕ ат ЖХ хх й ДЕН СЕУ х НУ ах сус ДОЗ ха МК потр? за панка З по УРтИеВ тест Р сечу З Кех й ЩІ ЖЕ ГИ ще , іже ПОТ впиж х пет МК дже СК ее В Я т Би У ще ж ВН різ Ж тухя -ки й Ві сю ах х м хх о ща є ЕВ я с З їз: ХЕ що пе я хх й суша Ф Ї нн нн в в ЕС Мк Ух и я пе и нн и ши й МОНО панцюті Я зе 5 Б 5 НЄ З Но п ИЙ ПЕРЕКИСОМ МАМИ 7 Й В ав панцдює ЦІ ши хо Ж Бо тес зАЖКВУВУМКВ ОК ВМ ХУ ВХ павцюті? пра віІносВрРО БО уонвУ ВозАОБаоЗУМКИХО ово РКАНХУг ланшюгіЗ 0 піар он товеиВо звис нт схазвасВУиВКУ ВЕ ОВАЕКЬВІХВІ МХонсвнеує й) АОрІОНТОЗЕНОреАЕТсрВУТМТсЗАВНВУЗУМНЕШУООКВОКАРКВНІТВІ пк нт от нт тт кто тонн пето потоп осот о нок ня я нотогоптегнтсестоососеоготнннннь ВДЕ З СП? М. ваші 233) ЗКТАВОІВАЛЕЗОВОВОтТІ ТІ ВеНІ БСААЛ ЕС ОІВ ТЕ ОС» ланцютіФ бір вкзавЗВе Ан инолОВо ВоствЗоВОовАЗУКОс КВН р Кая лпанцююії Б ЗАЙ в ща тет за хоиАФХОООНХАНЕВТЕ вот» панцютій б Вгьаксшек ВЕБОВсЗбОре ство вв АВІХСООВИВВРЕТЕсОЮТЕ панцютіЗ 3 вквайсулькиВовапот ну кнввОо АВУХОсОКІВНРЕТиОТ Консенсус 3) ЗКБАЗСОРАВЕЗОЗОВОТОУТЬТІВВООРЕСРАТУУСОЖУВНРЕТКОСОТЕ поло пон по нини нн нн пн ин кн пн нн нин Діпянка З Й ТОошиХ й панцютья СОР ЩеЖЕ пакцют 01 Ж БО панцют 2 0 в БІ панцюг (3 ОСОБІ Комсансує ОБ КІТ І-ї
Фіг. 4 нн нн нн нн т З зх їй в КЕ В дз НО ленцдютє 0) ОМА ДИВО ЮР еВ В ОК хто РО В ЗОНУ ВОЗА ВНС ТИХ НВ ІНУБВОУВІ Пп) ОотОоБУЮВОАНУКАРОВИВ УБСКАОСТК ОА ВКУВОМРЕОССЬКМ ОІВ вн п» осовУх ВО осв в о осААВО ЕКО Ван УМОАе СЬКІ У Консвноув Р УСБУ СссСУОРОоВІБАИ КАВОВУ УВОАЕ ЧЕННІ І г як ж ЯКА КО ЖК ЖАВЖ ЖЖ ВВ Ж У А АЖ я я я я я я я я яв с ж я ж я в Ж я вт ' я КА АК КТ ЖАТЬ Ж ЖЖ В ЖАВ ЖЖ Ж ЖАВ Я Ж я я я юн ня Ж яння я ня яса ня жк стю я ля КА Ж КК Ж ТКА ВО МЖК Ж у ЖАЄ я яю яьююя Слвнка Еш Що ми а о п п КК в М М НЗ ланцюг СМ ВадетВУ ВО мкВ конкож ар унововоВотТОУХВсАКРОСВУВЕВ ІНМІЩО0І СІК ОТАК ОБВУТІВаоКеТ ЗАХО ВВІВ ОТО няня Не БУ Мають пі. шо шосе СЕ с Б ШНУЮЮЧИ СНО ШЕУ СУМНІ вне ру НК оАЦ Туди Консенсує (З а НУЛОБЕКСНЕТІЗВо ВКИТАХБОМ НЕВАВбТАУХУСАА о о и ен ПИ яп НОВО (у тини ІБНУВМЦЮМЩ б; Хонсжнеус у ж
Фіг. 5
Ділямка г пк Тк 1. дк ее 3 щі темно: 3 пет у : под пе нн ш кинквнсу р Авртсмтови сф кедр пегтетентеттнттся про оовхх чеодгшх ВИХ т терен -п м сг їх КК зе -- хх шееггггетттст. Хенкс ж жАТУуЕ КН ЕрУю нн ххх , сек пр ви вАЕНе сива рн ж зджуя не петтетттттснтя че В ВАХ тес ях ЗАВ с вк ї м Дюуюх валу БУ «Б ЧТ мив по АТХ ох ЕТ ВЕК зе ї Дасних МА ПЗ не нн Ов АЖ вїй ооо окАВЛЕЕТ Я я Ха в ПОН о шггшннння ти зі яр В, ех пакоакое З дея кх пре . петнннннння ї- щу мере КК, хто дж ак ЗИ маше на кове Е ща пинннннннняя ХО хви рі їй як Мт В пане Ке весен я Еф Вес; пня хвашЖ г попе вижВОВ зВжеитІ кров Я пхтесстттссснсно ДДКВ жоах Кок вен ве СИ а не на се Яков я М «ЗЕ ко ММ плАллАААлАААтя ВоФНКЮ Я ша: дих для Жах ХК. родини нях Щ учив ВК - АлАТ ХЕ ОК нене я ід уник х пн НЕ в алла но сесвааме ших о Зкокеноує да х хна сс МЕЖУЄ ее М ПООИ УЖ Вид Ган пплолсття ДВЕНКА Я РЕЯ се Ку Тек пе че Я нори кат юю доакнця Фета. потлЕзає ях НИ ЗЕ заоч "НК уулинже З М по; нн їй вени КК, юшка ЕЕ й схо підекая ота; Жук вх ПІШКо Кант Нова ЗК ОЇ БМ Кк . . І БЕЖ іно З реч Й щзкуб МК ЗА Е КУН ІКІВ как х ща ЗК ї кій дк, ва Ма ра аБу: ще Е твор шЖІю пон вн їй - М ІРІТЕТЕІЕ Но полена лірдеанність Е тож УМ дО НН М ? з кроку Ех неспуумнаст де їла пет ж квасі СНІВ іг. 6 їоан яні ще ті заНСлВце Е ЦЕ й Тванспяців оВАХІВ ІВ ст ів Те таці ГЕ; - 1 мререня пря щі - занеляція БА Її і: Х Ж ТОК щі щ Тознелці ПАНИ у їх з ух си а ши щ М Та но це ЗЕД ів зве зе «й ще ЕК сонет ги нема СК рий її КОРУ ск и я «в оса КА СЯ ВЖЕ хх ря що м ззансявція Мат ши УК ОО Ем хх ЗІРЖАУТКЕ ко КВК ооо де фркека Твавслямя ПОНАД поневрениння ненні пови ви Я Є тя пана ОКУ ек, БМ шк я Он ЖЕ СК ри Й Ух же Ко м ЕЕЗБЛЕ КУ КЕ ве ра РЕ: 55 ле В заці КД. З БЕ Вк МК хх М ЕжКахх ца ИН ЕпЕ вх М «я ХБУЗЖУКЕ сю дки дак мк БЕН Кай ка еще хЕВжН; живо ЕІ ЕРЕВАя ви КТК Кон Аве ЦК ВЕБВОБККЕЬ БКЬЗсКаХ КУ ЖИЕ й Бак ЕятАХТВУК о. ВЕЖІ овнвюю Пов МЕ веБВ т5АМ ЕУБОЖ КЕКВ зрехетой ІЕВІККЗХ ке Е ЕВ Х Не Зах «ОМЕЕ су АК я ж вуж заБЖЕ МИ За З тех Мо НП ета зе КЕ са ст У на 238 Мер й ІБК ана ло КЕ ! земюотакся засаме теттЕята Ве ЕІ тІНРЯХ у УХОКоВ ТІВ Тевнк мех? пн БАЗКВІЯЕ ащя й ання тав еВа ХЕЕУІЖРЯТХ кОКУХОВКТ іх панство ПМЕ2 пає ВВА ИКАЖХ ВсІВЕКИКа З БРЕЕНВТК КК Оу тов «з ПК ОМ ж І лляне КЕ КЕ ша ки щХ ХК ЖЕНЕ ДЕК Гоанилемі " жа ТЕ ши АК п т аневимія пЕКУ З ВЕ ВК КН й КЕ ЕНЕКЖКЯ ЗОБОВ тТЕВ УСТЕТВОКТКОХ ХУ Трвнстнвія | яАОТВ С векокАт нок ше ; па ек Ме та тквах к Тпвисннв; ПпЕДозя ак ІЕЕ ЕЕ ПетвОт пен пт алаМе п звислноує зк ще вк: рр: еко у їй ЗАТЕ УЖЕ ВК Тед 3 ПМ т ЖЕ ШО УКОСИ й нив НИ ТЖИКІКВКІ келиці Ме З А хе ТЕН хоафй пт нев РОМЕН Я ня м ЯВКУ транстечіня СИАТИЯ м щи ОН пет ЦО те Вякна Є ЗЛАМІ ке ра з вка КК де - Й ще тА УВУ УКХ ТЕ ДО ІЕЕ песотессестрх Й дак Ту КВК НК ЕТАВЕЯ чаю отим В КВН хЕороЕІЕх ЗЕсЕво и В знеує МАЙК КУН: вина тва ск ООЕчВЕВЕ УУКО КТВКРЕ оорозвевфт вв хе ВВ ми пу ДН ЕН ж я кет свекор ера ле зо Зх май, ев УВК ях зн: х века Ом Тевнопені інв , ВРЕВТСтТеМИ ЗМЕУВУВОЇ? ВКА; Зк мНня ще же Темнчстяція ПЕАЖЮН Я Мао 156 о ТАЖ аожчвУжея ТВП ст ззексщнеке з зевде А омионий корч ресур як ТУШ У УЖЕ УВК ТУ вкажи вага У Текаметвіців п АМІВ НІ х НО це пуоостоутиков ово вссхтвосьн Нрвестн ий аж. пит шт го я ння см во тва В аку ХЕ зер вх УЖЕ сей ка СОЗЕЯКУКУ соусі кукси 1 І зе що КЕ ; Тазнстеці» пААТ Я СНИ ЕеЕ КЕНЕ ях пан їш г завів ПЕОМ Ж Кг ЗБЕ: ВЕК АНЯ В ВЖК скан Акникккя і ; ддчкика Тожноляція ПНАСВЬЯІ саше НЕ и зж3 КВК ФЕАРЕЕЖЕУВт ння дека З Гранстяці ОНАЗВИЯ гитезкизьна нене внееметини КРЕКАРІВеНТЬЗ ВН УеЕКО а із У г мав тн у Ох сх мЕУВИКЕ о що куки чу хх зекакнкя їх й ревООБ В ката з оЗку ва ЗАБУВ УННХ ТУР КВКЕОХ йо ТУ кв, ХЕТОКВКОУТВОТЬ с КМ жо х ЗНУ ВЕУТНІЕКА ЗУ ак. БАКА МЕРЕ УВІМК Хоновмене Й ЕОТщу? неиТьзе й й тоЗКРВАР І ІтвІхК, Во ІВІЗНІБЕВ ВИТЬ ся МН ТОЖ РУК І ЗНО з'унаке ак ей ЕЕ о у пов вТВЕТЬ В кота Веох ЗВОВВАТЕНКІ нення зоваР Я Не НІ зозевоти ЗЕ ВЕК ВК ЕЕ УК З пе ЗЕКТАХНЕВВИТ Я тавЕВУтуВ ЕЕ ЖУБІУВЕЗК; АВ КВЕБЕК ВЕ ТЯ ЗБЕТКІК ХВ зчз шим захв, ке УЖ ее ЗеІВЕтЬ зЗУЗ УВУ» заайїь зач є уча ЗТ - ЗКУ КІ -к й м в. едЖ КЕРІВ: БИ й Фіг 7 РЕідІХЗЖКІ вк МБАВРЕЖТЕ й кож Б І УКХ г ЗК «ТА рактассвето хат
! т ооо - 7 лож І КУ КОЛ Но па їх и рок ня. З зе зід сок вод тукаці пе зав т з. трансляція по ів в т ле Я пл тА зх «ІЕЕ й пох ще ТЯ щ З т й ж з я. х ік вові Ка Ще ах ї се т знекиців зва авт Іще їв пет, ш Кві БЕ її ТІ Б ВВЕ по се є уканмстви ця щ- а х пр М. "ЕМЗЕ Е й СКК т ІЩЕ Б хат хі е КУ хо : й ЗБ СКАН У що ЩЕ й В Мт пе пи и ї сс хі СВ МН |та ЗРЕВІХ ТТ ЗВЖЕК: МЕТ о Ш я да І кіш ковка КАЖЕ ПИЖЕХ щі екв ТІК В в дока Й че не НТІВ, ква М КННях ЕВЕ й ЕН дддикох а посесе жнсує т т ЕЕ ІАЯтУ оагненх НЕ З ев їх. Е | 5 ге 25? Ж ом В Ж КУшИХ І ж рани ня : ї й сто зних ввів ЕХ ни ФІ зе В З ВІЗКИ М сооюю чк т ечезея с 2. м З их хо у. К БК і пи роаох х с ЗЕТЕ я Е : | і: пом пе Бей з ЗЕ ж А «нік жк х ТИ -е кокс т вола її ПК з осесеюсєх БУ Таж Ж ВВ ЕК Ї Коні вк в в ; : - ї і ї : 7 КН МУ ЕС ра м ще т ТНК Е их сскскх У дкжжи 1: - | ї ! ; м пе Енн Ной пере Дух - 7 : | па їх оон, я ї Ж Хі ст Я х НО КЕ МЕНЕ ж "я янстві й па 5 сек МІ І тттсоойввКт маше й ЮЕЕКТЯІ й БРСБА? та во щі т пане ція ВАЗІ ЇЖА: СЕТ рееесссе зует5е шт Кир Не ї ще т. ! ванні За Ре не зх СЕН З сеесесе ТЕ пит ЧвКЖЖ КРСЕХ ТААЕ МРЕВ ЖЖНЯ ам НЕЗНЯ МАО І х ЗБЕ СЕК НЕ песееех пек КУ Мт ох во що т ММА В І 25 ні ще ЕЕ СоАКЕЕНЯ весен м КЕ 7 те Тс пах те - ще ЗНщЕЯ дра ПРО мій ТЕЖ їх оте еу у тесогте печене ІНК : саше СВАЕ ЗАКЖЧУ йоонння її ля М. дес. Кк В ВІ НІХ еВ о вЗЕВЕ пегесх Б дееен ЗБЕ зиКЕ тУвиЗ ге свт с : ї їх пе вч вка ЗЕ У весен я35В Тит ЕВАКЕ З Зая ЗЕ Е Б ; | | ї ї й : і - ж ІТК кл сем Я "вл; А: г У о. х. Ж и ой не. 2 ї КВ. Тв ну І: ЗЕМ ТЕ ПОМКИТЕ 1 век ЕМ есе як ЗВТ ВЕС РЕАК в ке ми КУН в БК: ЗКУ Ех МНЕ БЕ т овІея єЯ сесессех Фев щі моя щі ; ї гав З ю: ЕТЦ КВН ЗЕВЕЕ В Ж тод сееен КвгЕЗ ШАХ МЕ ЕХ КК с. | : ї ве ян: ЗЕЕКа з щ КАК се сем СЕБЕ ЕХ З ЕЕ КЕ а г ат оо СО ЯХ КН ЕЕ СЕ тло р весеєею КЕКЯККЯ тав Тек 7 - - то тех Знех ПІВ, ІКТ щиКЕ їй сеєеєх Беж КЕ: ЖК Тиз НОВ з їх щі ВНИЗ Ії УК; ше ЖЕ ке й щ й т МС М Б як зве МЕ ках ОК пед ОКХ МЕ ї7Ь х ш т панслни я з зкерееечня Кк моло трата нення з шия : ; я: я т ХЕ Ще й Кк кВ 7 КВК ЕК МВшВ: Не ееаЕкоя т ти . т : - ; я їх пика КЕ ГУ ях ТЕХ ЕЕ вс со ц ї : я - ї Е ох мо Кам ФЕН УЖЕ Ж ік ТЕО ЗЕ ТВ ТУ лосося ДН - Фа НУ Ж о Те. НК їй ВР УКВ ТАКУ хкагЖх ж КщШе БК сек 5 : ух ско в зх сх ш ак З АВ НН може ІВ В СХ ТКА же КЕ ще в ле пе : 7 Мені Ок й ві в МКК іпееЕ вно МАВ МЕ: КИЗГЕ т тМУМ ще ко : : Ма 3 КАТВе НЕ : ОН . КН пон вві Ух т щен щх ЕХ хек Щ і ЕКІЗЯ ке Мак М їй БУВ лося КУ тпгеегя КК й ВУ ЗК тко? мех с - - саноге щя ОКА НО зх ГУ нт зЕвемЕ УЖ тен ін пе .
т . о КЕН З МЕ У НКУ ще МЕ Ж М ЕКЗ т пт - т трансляція не 5233 Бе ик, ПЕ НЕК с ЕЕ о : ні ї З З НЕ КУ: 1ЕЖТІ ВАК Ді й ЕКО ВВ її тк ук ЗЕМ ПЕВ ! ї то . пив Хот ККУ ? БІТИ плитки ; | : х че ще хр й ях МВ Ж зи пло. т Маки УК сожя ах чу Ех М т К ч Е дет еВ ХВ: РЕЗІКЕ: пис Ме сти т : - : кон ВРЯ яку ху КУН її АК Х ЕКЕ БІД ТІК де ше ях | : : Нео хи ік МаЕЕе МВЖЕЇ МНК КО й ДЕ БК пн кан па их вує СХ СК КЕ ІК ЗЕАКЕ зви гЗшЖ ЗЕ ще дв ДУ еЯ «Же ОК м Ім Ту мі зах ЖїЇ КВ Е тих ква хЕУК ще Я БК КО КУ ЦЗ кща ехЗІКК: І НО ща хЩЖЕ ЕК мих же пз : А м ЖІ Гая КК жив хТЕВХ "ВЕтрях т и ВЗ ке т НЕ тів і З ВЕ ТК ТК ї ІЬХ УЖ ! вт но ЩЕ о: т ха г. т БА ле ДЯ хх сел. дичААЖА - -- : - те но, став ІЕЕ КЕ СЕК щ- З КАХ й З ти Т ук КОЖК ЯК ОКЯ Щі хаЕЕ ТМ ХЕ хКЕ СЕК: : т г : 7 : ни не ЗК ях ЩЕ Фо МЕ КВ поичакни фрак: б КІ ВЕЖ РР ЕТХ ЕВЕЩЕ шу т кі в т те ї | ше ї по ток стек СУС ЕН щи її УК ще ще Х ех ВУХ х пи ; : ! ЕЕ мете теж вес пи ж тів ЗА, ВЕСНУ КЕКЯ не щі га : ї - МЕ ЕВІЩ ТК ЗК що в г г МУТЙ й чх ще пух ЕК БЕЖ ІЕ й КЕ ЖЕ з им тя ф і БУ акт ТЕЖ й зх хе КЕРЧ тк хМЦЕ як ворону х МЕТ, зх т Ка сах х ше и Й пише ІК Ех ух г. УКВ. ее ЖЕ ОБ чоах о ча ТК УЗ: ОХ окщк ; ї "тер пи ЗЕ ЗІ о Ж Зх що 3БЕд УНК й х т щі Ї кВ ОБУ їх МУК МЕЖІ ЯН зи : нок пря дяк як КК свя з ще зач Ек ЗК У й А -яанея 92 В ЕЯЕЕ зації Пи пе 27 сг я 1 ення, ссосоге ти раї же ж он й. в. т тЕКеЕНе 5 тя КІ Ко нон сх ща ух Я Во ме ЖЕК Е дан овен а ххх Тоансленя з : що зве по ше Роже пе сс Е яспн вуз КЗ веакт ее ко ЖЕ ох СО З ск : чи я туз й о Еш денне тан Хевекне ен ях т ТО гене пи ди те ж дих МК; КЗ Фе ЧЕ КЕ З : 7 НЕ Гак й тавнспв ; я ет ще о й зе хХ він се ех КУ КАК ще з їх кві - ІК де хх Ж СОБЕКІЕ й Ж ех г З КЕ пансланя тре КН, ТвоКе КАХ о «КВ В ши за ї са ії С. Ух Тв як Х п й тини за Шк аа Ві БЕ Баш 5) ртІй ОН жа пащі кв У ; п зя Є і ІЕЕ квт я Ка г о й вк УРЕчІ, 8; і З хх Моне сс КУ Ононх В ж ЖЕ у З В Кок ща Я: ся ЗК ен З ве ВЕ У ек ІВ В Шон М х вне о ще м її кі ЩЕ яз хх КУ мова ХЕ са ЗК з ЕН тоаноте шк ве І о ря зе а данся ще ки І. тях в оешвею ТеВТесв пенха сх кхщії зе Вк Ек Ух ня де мк іх дЕх ЗК й дж же ех ку. ее ха не ча: Б Те о ша нІнНна в о Я Ге КОХ по. Я: я У КВ З о ЕК ЩНЕХ Уж м «еКРеКе КВ Си жк: Комовно КЗ з КК ся о ще ие те ЗАД ж ЯН зевноує Зх ЕК ВЕЖ о. но 5 ЕАНвя Таке Ох БУКА ох де з. БЕ п ох пояое, Б я ще те без пит --е сх "я п « ще о У зя ЕЕ; ще нащо БЖ кн шк й ОВ я пи " --т з і з В З ся сососк ж ії сосся КВК ОА ТЗ За неол і ЗК КЕ хх ск і -- соевовові по Ве ех пає не «ІВ ях тРАРИХЯ х осо пів ооо о Дін: ся Кене тема мманоння (Ж ЛШ У тижоте - ЕНН ви ай несла КІ зання іх Я ЖЖ осо се кеерт ке ї й їх а шо А ЖЖ де КК рн хі ще ооо» кох пото й Я Як зосеееене ЖК ді ще їг В нн 7 Я я -х ПОЛЕ. ЕЕ пи Ку Ще? яко Ук і ак ТЕ Я ек ра хх годоге с ве ЖЕ пе Ж МАВ ке ЩО ше важ о СИ ТЯ у ха Кях х те пе Й ян Янв сх Ко і-я ой ЯЗ со БУ КУН її неслея та о п тт НЕ шо х ТНня зх я ска х п теж ка щу ої В зщекекя ше то ВЕ ! ТККЕВе Б не п в ня ай хі сек» МЕ ше девез х Пожляу - пеє ке пе п» оо шк пансляш я ав п аАБтх о ПЕ зе кана й ї щ х А я - свое УЕтЬ п ВЕЖУ секжткох о В Я У К- сх мк В т Р: дея Кх КУ пок наш ; е Гх3 БУ см. не їк ХЕ КЕ. шк ОБ сосе ЕНН ши вант, їх дян ЗНУ дну. кеш сект вик огегеек, ЖБК ПЕ лань я ще Ех ее ЗВ з ЗЕ хх сКЖжЕ де ее сек мн НВ не щі ЗУ На ОН ж ак, ку ВЕ а; о дово о Не діпкнкк КЗ чен Є ї СХ У КА ге й ман ех Ж пеня дала - Тан які кон дак; ЕЕ а ЕІ п Мама сте СУБЕКЕБе ї вне іх ШИ міф м ть щу Б ; твсКУВ поь ! Тк ЖЕ ; ТЯ ке ЕК З УВК З КаЕВ ВУХ я а ша Ж сіни "ИЙ діжі шт - ля ця у ПЕН ВЕН кине іх Км Мо Я скккк З 5 У ес с кх ех ж й вика БЕ г. ЕНН их шт ах овен ЕІ ОН - не а М пев «ва - т мВ З а те ваБЕЗ : зав лотка: ге ЕК ххх КОЗУ Ох КЕ пікових шо ЕК КЕ щк. я КЕ - Кк х щк ква УЖЕ кеВ дев. і З ЕК п дек с У г УК я о сс жа ще п у хх Оу Я МУК рок ГУ хр КУ Я п . ; о ЗХ хх Кен ЗВ Що зав х Фф що г. в зоо
Капіляр Метепре як ТЕН: | СО Манн катод, Вихідний фенмузн Вхідні фекакон Кінцечния «фгіанюзе я висо нуля нова кавестий Ел лак велренне | ов пов! Боян сов м Вівоноцнога ще й 10 й - й І : св т Що 05 о НЕ о шо 7.0 вв 41 ОМ х Є оо і : й Ма я 0031 Б | ; но БЕ ве 0 і ; їй
ЯН. яфрннноганссю ПСНЕВНИМ с нн ЕЕ 0 дув б'ю я вв й ж ж в ж в в в сон ЗВ їз Б 'ї? В її й й й вжив вав. Квилини
Фіг. 9 Капілярне ізоелектричне фокусування: емпіричне значення ізоапактричної точки МІР та вог у навіть вище за теоретичне значення зе а озеня сен ПО и з вен? у МКУ зо ЛОКОНІВ Зоо Засн не Тире нн В.В і ни В Гея ДНЯ М м в | в я ' м би ще не ШЕ: що . і в. шо щі ше о ве ШИ "ше ща : що 9 Ех З с нин си днини и ОН НН Бей ой З Й ЩЕ п Ї і 18 А вай ши ше З шк: 1; х ДО» джин Руки М одн плитки ки вАММКкн К Мкк, он: джднчктя птн жав м; ПН ок ше шк ше ше ше меш ше ШО Ше Я М ше ШО ШК ЩЕ ввів ме сно Клен, яку адержання із БМК шламем дезеетжнення пази
Фіг. 10
Капціпарно ізоєлактричне фокусування гшУвозюнм 0 Увооонм цих не ВВ Нет вів; ДНЯ ер рас вет га во 10 ововютричния тека з а Я ;
бо. ї и ог ШІ Код Водія пон ку ШИ Ніно вав 00 г Е Івоеектрначне точяе з Д.В і ч Е зв | ми Е : Ї зов; щі І Мов ! Я - Б АДМОВОВАЯЗАн сті: Я сити теру дтп тт ооо НИЙ З я м М В М й а М я З м и 3 Хвилини: ОКАСЗЗв ОКАСВа, акопресеовані в киітинах СНО
Фіг. 11 ш 20000 : г 15009 сис соч Я ссефрст нав ПНАгОоЗа неї г й 7 й но ПНАЄОЗа ЯЗ 3 и Що с яв ре фрх я -Е ли я НАТО В дова що 10000 й мі М М Е а , КАСЕТ о ї вро ли не ОКАЗОВа НОМ 209 варіантів С Пий Й 00 чо-ОМАЗІВа ДОЗ3В зи й ; й й а --ПНАЗЗ3Е ВОЯ04 181 варіант ПК ск нин сснинннни Й оо ОВА2ЗЯВ йО4О5
0.4 ЕКЯК. 1 16 не ню А МАЙК людини: відкриття мембранного каналу ма клітини СБ (СОБАРОЇ
Фіг. 12
Невідновлений ННС-ПАГЕ: дані показують» що варіанти ізвалектричнаї точки МІР ОНАЗЕЯ ванш схильні до фрагментації ж що г. Шк; з Ше ШО. Ша газ зов З ї ї З І! ї ПНАЗе 0 ОНАЗ 5 5 БЕ тот в ж щі. ТЕБЕ а ж ши чав. | |в ПОКЕКТ я маше ве вза І ее | 25 же - шій Ше Дкноруний донесень я ' 8 ще вна Й ЗЕД не фа НЕ ЯВИ зі ва. - . банан воші ше ТЕ Е З БОЖЕ зв | с | зв. . т Е З. у ЗК Кс З с КО ви Невкдноватяний | т СиАТвіз. ОНАЗ ІаВ ПНИлІЗаа, екопросовині в клітинах СНО (бали
Фіг. 13 СиАЇВІ Відновлений НИС-НАГЕ ж зам ков том Оплозе ОМАЗЗЯ З | і. |! я же й ме Б ї 5 5 5 що В в ЖЕ 5 Б я ех дея (КК КУ Ж АЖ КК КК ААКККАХУУАКАЖ КК КАААХАЖААКМ пам речо м 8 Ко ум х ще ща ОХ оО бе своя М «да Н хДа ДенюютИ Дн ся хиМО м? дет Тел Дині У зе ВО Іон» її кр ще занеае з ав ї В оонееононнечнюннонни ії КІЗ | Ди Щі й ще ККУ ще Шон НС Ж Н ща Й Я й ХК ВК ооо КАТА ЛААААТАН ААЛЛІААТ Кт жн ас жк ко залу ЗЗВУМ и и ие Вивіз, пива ОКА За, експуресовані в кпітивах СМ (банк
Фіг. 14
Меовідновлнквальний КК-НИЄ варівникх поєлактвючної тачки ЗЕ мм п Є НИЄ ЗМ по п пр в зара ОНА2ЗЗа ще || 2405 ваза ! (ле кспадінийх ! Що тд-хетадійнняй) ші і ; і ! | ; І ЕНЕЯ ке ї й ії і її. і ш ше ше Де: ие ВИ КА ши нор ши ши ше ще ПОПОВ НИ КОКОН НН Нік ви НН НН Ше: ВИННІ М ВН вюБоваана 0 ЮК
Фіг. 15 МНевідновлювальний КЕ-НЛО ОКА (балку, трзищеного ж великих маситасих мелодом дютодинамічної дажнаіакції Варіянти вселактричноеє точки ОНА вода шо -фотодіедна матриця - яоО нм Що й в Я оон ОВАЛ РОЇ ворія 5 мейхп оо Я.І ї о ОБАвта в Е г й І: - Ж ОмНЕ | отже Я є і Нюва й і в щ фон ШААЛВЕРО серів МОБ і но З ково 100 очищення: Білок А є вкскпюзійня хроматопфія | ї шщщ- мок Кк що о пи нь с Хе КІН ТЕ днина реч дян рт днк вся чн дян ня деле тд пкт | Ново Ве внвия Ек ше хв В шк шк жк ве ме: МК М ке - Хвилини що. и ай ш- я виш
Фіг. 16
СЕ Шо НН пк ше. те 1 для ВНАОВ ОНАКИ ко Варівнть ізенагнвєттнечної зони ДКАЛАТ в щі ї 1 1 в
Фіг. 17 Аналіз Уапчопів Десвідження ФК ТВ ре е Опакая Деостіднання я ТИ ре ери що дева ОМ ог щік вдо Я нах ще ав БІВ Кн звик НІ. і атіхво яоБ Ву дк НЕФЧКОВЧЯ НІЖ нн ВЯ МІ. 1 ників ев дм; . Кіденя. вчанкорнекннх ВрТХЯреНетен Х зечекі Е ТДктяя ССКАНОЕНЯН КНЯЗІВ 8 тон) ї нем війн знювній таз ластівна заиженія Нд НЕ - Я зе шк сне ТОК рвканрецня 1 ев св. бікютеранкуваня ї чі Шок шк ї 15 що «ее Первдбоггквикя і вона о вк о Зк я БЮ Як Ї каш бас хау «Че хв Дасякідневннгя ЯН КРИЗ ее, СА яв дозі 2 векп'ювуедеивсевадратичння позою Нерон фрези ува Кк В ЯДдяя Океанія НЕК» Як Жечку й зв, ТВЕке ВАНЯ; Завіваяня її сі Я в Ши Хлюнення Я й аж ее Я 8 ев : фс їхні
Фіг. 18 ках рн ток ни сш Тева се Бех ВЕ рол Свв Ї сяка вв Ї беюв ке ЕЙ как ЖЕ | лев везе і дже ШАЯН заповнена я Е 5. В ! ів х | чіт 1 ок ре пора За т Ящяк зак за в | х ! Я іапйхі й щу вах ще І з а : Я Е НЕ іона тай зх я за І Те о аж яв | ово ши: ни с у Оз Ек | ча Вк сани хін | ча за. | ж І! клая г вік тп зи жа І чан ! ке ван | зач щез | лев й така та як и | вк Прарявьавтрьь ся нів зх вляж | жока ян й вах 1 нд Зиквчнг чек 0000шщее | чи БКАФЯ | обвовисьх тва човни зе в-а | ат ха ее Н є Її і киев зоре ке якою | здам ЖЕ ВІКО І годтьА их г нм І ШІ ВБИМНК вра тоді чу Мб 10 51д38 СО АН арх песдентеькигшкнк во зака яка СОМ вибквяр; є як п 325 ве вк. г АЮ Лавбнем Єві бе зе вх вм ва ! мана че Коваля зх т. Я ре 0 яяцам: жав КИ ак В: : ваасяї по вовчнаєчня корт ооо ще ї ДІВИ соб вн ес чок яса НЕ за Кк ТЕ о АК час вітає опа З Ка зх яз й і вяястнняй ва їв ноя На ОО ВИТ яв. тек ж. ках на Й ве век 15 ща клея Е і вер вай аж Ера Шу шк
Фіг. 19 Варізням ізеетектричної точки Що щі Що ще Щ вче я я ле рн, Гуманізовані конструкти СКУ: порівняння ОА В ці вархметрів ФК Види рюкмазз паза Бветричне нення і шен ше ШЕ Парі непеннаалння яння 593 0 53 б ВВ " За винятком остененьої точки часу КА демонструє знімне Вік: гель наговенвелденим нак ШРАЛОЯ
Фіг. 20
А в лення кла. Твен теная СІК» Аналіз препара К-т Аналіз преліфнереції З кул кмяніднацення ТЕТ співніднеашщшення Теклітин ва кнітжн Ввиді З даклпнжн Давид Я 19 т дя - ! Жести щ . ра Ши З ва / ка 7 «ж том й - ПАР -в ТБОУЮ рі як я ІМ ох с ко ТВОХМ Я кг Є Н Щи І: Я. код - - і а . ре в. Б си щі КУ ІЗ (й м зв 4 ся зв З с вія й іх і Ї жан земні тінініні іні снінінінінінінінінік; ікікікіннінінінінні зів а Аль рі рт с ска сх Бод 4 т Яде ою В в ї ча бо Манцезатрнація (пбЯХ Кізвецевнтравуія ев
Фіг. 21 д в Чак СО У-кпеглеюния С нате пропінеяі учи нкнів пекаря тхтин співів хняння Кутя спнамідноцення Тек де хлвн Дам Я до кзівин Ме З а чи є Бах веснйни ще й щ т су ї ве я ї й мні : ЖЖ ов. тиск? і че тов Но твсі інн гЗ як ТС - во - ре ей «де ОКУ З Її 7 ЕЙ йоат як тТУСоІВ те Й г ій Ко і ж яв її Х ж ий ря ! їй ї "ще ко як о є кл Б ре хо в ей дове за щи ло (са пази зни пи ленню концвнтравня (ПАК; вм Зі ТВ КЛ Канцене здія кий;
Фіг. 22 А промо й ПТК зн коістиніях Хтекуі Вівврани за вівільненням 1 (З текечих ппевнідтощнньй Твіти дю літе ДвУдк Е ТТ ян ївсзв» в і зна К жк 806235 ШЕ НН жа ГЕ о-а- ї5бозА в в ! й Ко З - ШЕ
Їж. в ЯК ня хлутинках Дяк Ж чи окт шк шк ечиацвкніях Я Вила БІК ІФ педииних В З 18 10 час епівавідневвкння Т-юлетив де» клятий! 51 Концентрація (пи) "ке пн и МИНЕ В ав шк зв. ТВО2ОЇ Ї КТ кни с я В з гм: МИ ие ; їй ! Ко ) в Й В ге в Ж чо та 0005 Концентрація (АК)
Фіг. 23
ІТК на вмічанях ЗАВ Мая за вивЕльненнуя ЗСУ Се години! стеВВАднокня ня ТК лИв до хлетен МЕТА ВУ З 40 - ськ шия Б з- ре а ше НЕ : АТ еко тест?
Б в. Гл «ЖК ТЕСсТВ щих 5 р -е- ТВС2ТО 5 зо в Б їз с Кз "з Й Е Ж п -Е "в їх ск о ОО о в! КЗ ню чо Концентраіія (М
Фіг. 24 Зв'язування із СОЯ ма клітинах Зипкаї (протокова цитометрія)
0. Е яв ВщЩ Й її Б ; Ж її 400 ; і 200 і Дон ракпаиВе ' могу вл ї КІ о Концентрація (пім) те ТЯСТОВ
Фіг. 25А
Зв'язування іх ССЗ на клітинах «ШІ Каї іпротокова цитометріячі Бо З се Б ї ре же ! « й ї тво - й ХЕ і я ЕЗ м Ех и Що о код о - 0 : у міннини нини ле нки Ж х» Вінні іш м 1 10 1050 Концентрація (піМ!)
Фіг. 2585 СОТ шетини СЕТ катани ше в. І | у Й Кк Зк. ц х АВ ІпемА і зах. Н і кою Н : м ща : Я НІ зе почи а З і нн Ж ртнторстттт ши КЕ МЕ в: шЯ ж Я я збе ою Ковнадентація (КО Моньвнт рак КК
Фіг. 26А ВА клітини СОЯ Ж клітини Е | КЕ. ї г Мою; 2 во ОАЄ йвсюмяо в | ях Ох 19 ККМЮ 4 Я ЖК Я й | ше ор и шва м Жонцентрація (чу концентрація совду
Фіг. 2568
СОФТ клітин СО клини ЖК ж | ; : і; за - ТЕ ко. е г і ї вх я ЖК зіпьки т-НВтнна й , "вою. В бар певно рф ВОЗ побори г м я Кг нює коеавнтрація з) Хонцентрація сн
Фіг. 262 з ж зва г ке тес ї ! | ї- - ВК Е і Ясен оо; ші : - в. - 154 Ї же Е ке Ей В щу Б у що Оя І ш В у Е В за Бк В ; я я
0. 1 10 105 1003 Концентрація (п
Фіг. 27
UAA201412306A 2012-04-20 2013-04-18 Поліпептид, що зв'язується з cd3 UA119227C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261636557P 2012-04-20 2012-04-20
US201261718635P 2012-10-25 2012-10-25
US201361799849P 2013-03-15 2013-03-15
PCT/US2013/037135 WO2013158856A2 (en) 2012-04-20 2013-04-18 Cd3 binding polypeptides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA119227C2 true UA119227C2 (uk) 2019-05-27

Family

ID=49384230

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201412306A UA119227C2 (uk) 2012-04-20 2013-04-18 Поліпептид, що зв'язується з cd3

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10202452B2 (uk)
EP (1) EP2839019A4 (uk)
JP (2) JP6509724B2 (uk)
KR (1) KR20150004856A (uk)
CN (1) CN104487587A (uk)
AU (2) AU2013249267A1 (uk)
BR (1) BR112014025830A8 (uk)
CA (1) CA2870545A1 (uk)
HK (2) HK1207398A1 (uk)
IL (1) IL235093B (uk)
IN (1) IN2014MN02293A (uk)
MX (1) MX366813B (uk)
RU (1) RU2673153C2 (uk)
SG (2) SG10201608307WA (uk)
UA (1) UA119227C2 (uk)
WO (1) WO2013158856A2 (uk)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI671403B (zh) 2005-03-31 2019-09-11 中外製藥股份有限公司 控制組裝之多肽的製造方法
US11046784B2 (en) 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
MX369784B (es) 2007-09-26 2019-11-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo de modificacion del punto isoelectrico de anticuerpos mediante la sustitucion de aminoacidos en region de determinacion de complementariedad (cdr).
RU2663123C2 (ru) 2010-11-30 2018-08-01 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Индуцирующий цитотоксичность терапевтический агент
AU2012245260B2 (en) 2011-04-22 2016-09-08 Aptevo Research And Development Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
BR112014025830A8 (pt) 2012-04-20 2017-10-10 Emergent Product Dev Seattle Polipeptídeos de ligação ao cd3
RU2758952C1 (ru) 2013-09-27 2021-11-03 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Способ получения полипептидного гетеромультимера
WO2015112836A2 (en) 2014-01-24 2015-07-30 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Antibodies against f glycoprotein of hendra and nipah viruses
AU2015283704A1 (en) 2014-07-01 2016-12-15 Pfizer Inc. Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof
CN107108738A (zh) 2014-07-25 2017-08-29 西托姆克斯治疗公司 抗cd3抗体、可活化抗cd3抗体、多特异性抗cd3抗体、多特异性可活化抗cd3抗体及其使用方法
US9616114B1 (en) 2014-09-18 2017-04-11 David Gordon Bermudes Modified bacteria having improved pharmacokinetics and tumor colonization enhancing antitumor activity
MA40764A (fr) 2014-09-26 2017-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Agent thérapeutique induisant une cytotoxicité
UA126269C2 (uk) 2015-01-23 2022-09-14 Санофі АНТИТІЛОПОДІБНИЙ ЗВ’ЯЗУВАЛЬНИЙ БІЛОК, ЯКИЙ СПЕЦИФІЧНО ЗВ’ЯЗУЄТЬСЯ З ПОЗАКЛІТИННИМ ДОМЕНОМ CD3<font face="Symbol">e</font> ЛЮДИНИ І З CD123<font face="Symbol">e</font>
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
CN114149511A (zh) 2015-04-13 2022-03-08 辉瑞公司 靶向b细胞成熟抗原的嵌合抗原受体
IL290488B1 (en) 2015-04-13 2024-03-01 Pfizer Therapeutic antibodies and their uses
BR112017023692A2 (pt) 2015-05-01 2018-07-17 The Regents Of The University Of California moléculas imunoterapêuticas glican-dependentes
KR101997241B1 (ko) 2015-05-21 2019-07-09 하푼 테라퓨틱스, 인크. 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법
CN104892765B (zh) * 2015-06-29 2018-04-10 深圳市国创纳米抗体技术有限公司 一种抗CD3抗原和Her‑2抗原的双特异性抗体
JOP20160154B1 (ar) * 2015-07-31 2021-08-17 Regeneron Pharma أجسام ضادة مضاد لل psma، وجزيئات رابطة لمستضد ثنائي النوعية الذي يربط psma و cd3، واستخداماتها
US11352426B2 (en) * 2015-09-21 2022-06-07 Aptevo Research And Development Llc CD3 binding polypeptides
CN108026179A (zh) * 2015-10-02 2018-05-11 豪夫迈·罗氏有限公司 结合间皮素和cd3的双特异性t细胞活化性抗原结合分子
PL3387015T3 (pl) 2015-12-09 2022-02-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Przeciwciało anty-CD20 typu II do ograniczania tworzenia przeciwciał przeciwlekowych
CA3016424A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy
CN107365387B (zh) * 2016-05-12 2022-03-15 阿思科力(苏州)生物科技有限公司 一种双特异性抗原结合构建体及其制备方法和应用
US11339225B2 (en) 2016-05-12 2022-05-24 Asclepius (Suzhou) Technology Company Group, Co., Ltd. Bispecific antigen-binding construct and preparation method and use thereof
US10100106B2 (en) 2016-05-20 2018-10-16 Harpoon Therapeutics, Inc. Single domain serum albumin binding protein
US10544221B2 (en) * 2016-05-20 2020-01-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3252078A1 (en) 2016-06-02 2017-12-06 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer
BR112019022558A2 (pt) 2016-06-02 2020-05-19 Hoffmann La Roche anticorpos, métodos para tratar ou retardar a progressão de uma doença proliferativa e para tratar ou retardar a progressão do câncer em um indivíduo, composições farmacêuticas, kit, usos de uma combinação de um anticorpo anti-cd20 e de um anticorpo e invenção
CN106117358A (zh) * 2016-06-16 2016-11-16 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106084046A (zh) * 2016-06-17 2016-11-09 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106084048A (zh) * 2016-06-17 2016-11-09 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106117360A (zh) * 2016-06-17 2016-11-16 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106117359A (zh) * 2016-06-17 2016-11-16 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106117361A (zh) * 2016-06-17 2016-11-16 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106084049A (zh) * 2016-06-17 2016-11-09 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106084047A (zh) * 2016-06-17 2016-11-09 中山大学 抗cd3单域抗体
CN106146661A (zh) * 2016-06-17 2016-11-23 中山大学 抗cd3单域抗体
EP3471754A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Kymab Limited Anti-pd-l1 antibodies
KR20190053835A (ko) 2016-06-21 2019-05-20 테네오바이오, 인코포레이티드 Cd3 결합 항체
CN106146662A (zh) * 2016-07-18 2016-11-23 中山大学 抗cd3单域抗体
DK4050034T3 (da) * 2016-09-14 2024-06-03 Teneoone Inc Cd3-bindende antistoffer
BR112019005333A2 (pt) * 2016-09-21 2019-06-11 Aptevo Research And Development Llc proteínas de ligação a cd123 e composições e métodos relacionados
BR112019010602A2 (pt) 2016-11-23 2019-12-17 Harpoon Therapeutics Inc proteínas trispecíficas para psma e métodos de uso
WO2018098354A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Harpoon Therapeutics, Inc. Prostate specific membrane antigen binding protein
US11180535B1 (en) 2016-12-07 2021-11-23 David Gordon Bermudes Saccharide binding, tumor penetration, and cytotoxic antitumor chimeric peptides from therapeutic bacteria
US11129906B1 (en) 2016-12-07 2021-09-28 David Gordon Bermudes Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria
US11459394B2 (en) 2017-02-24 2022-10-04 Macrogenics, Inc. Bispecific binding molecules that are capable of binding CD137 and tumor antigens, and uses thereof
WO2018160754A2 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Harpoon Therapeutics, Inc. Inducible monovalent antigen binding protein
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018201051A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US10543271B2 (en) 2017-05-12 2020-01-28 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
US10730954B2 (en) 2017-05-12 2020-08-04 Harpoon Therapeutics, Inc. MSLN targeting trispecific proteins and methods of use
EP3409322A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 F. Hoffmann-La Roche AG Treatment method
BR112019026803A2 (pt) 2017-06-20 2020-06-30 Teneoone, Inc. anticorpos apenas de cadeia pesada anti-bcma
IL271194B1 (en) 2017-06-20 2024-06-01 Teneobio Inc Anti-BCMA antibodies containing only heavy chains
CN111201242A (zh) * 2017-06-22 2020-05-26 财团法人生物技术开发中心 不对称异二聚fc-scfv融合抗globo h及抗cd3双特异性抗体及其在癌症治疗上的用途
JP7164596B2 (ja) * 2017-08-28 2022-11-01 システィミューン， インク． 抗ｃｄ３抗体とその作製及び使用方法
US10927180B2 (en) 2017-10-13 2021-02-23 Harpoon Therapeutics, Inc. B cell maturation antigen binding proteins
PE20201183A1 (es) 2017-10-13 2020-11-03 Harpoon Therapeutics Inc Proteinas trispecificas y metodos de uso
EP3697436A1 (en) 2017-10-18 2020-08-26 Novartis AG Compositions and methods for selective protein degradation
BR112020009336A2 (pt) 2017-11-15 2020-10-27 Novartis Ag receptor quimérico de antígenos de alvejamento de bcma, receptor quimérico de antígenos de alvejamento de cd19 e terapias de combinação
BR112020010579A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Novartis Ag receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo
EA202091557A1 (ru) 2017-12-22 2020-11-18 Тенеобио, Инк. Антитела, содержащие только тяжелые цепи, которые связываются с cd22
CN112218651A (zh) 2018-01-08 2021-01-12 诺华公司 用于与嵌合抗原受体疗法组合的免疫增强rna
AU2019215031A1 (en) 2018-01-31 2020-08-20 Novartis Ag Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
JP7337079B2 (ja) 2018-02-15 2023-09-01 マクロジェニクス，インコーポレーテッド 変異型ｃｄ３結合ドメイン、及び疾患の治療のための併用療法におけるその使用
US20210269525A1 (en) * 2018-06-29 2021-09-02 Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. ANTI-CD3e ANTIBODIES AND USES THEREOF
SG11202013138RA (en) 2018-07-02 2021-01-28 Amgen Inc Anti-steap1 antigen-binding protein
TW202030323A (zh) 2018-08-31 2020-08-16 瑞士商諾華公司 製備表現嵌合抗原受體的細胞之方法
EP3844265A2 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
KR20210061397A (ko) * 2018-09-19 2021-05-27 후지필름 셀룰러 다이내믹스, 인코포레이티드 키메라 항원 수용체-변형된 면역 세포의 활성화 및 확장을 위한 단백질 l
IL297931A (en) 2018-09-25 2023-01-01 Harpoon Therapeutics Inc dll3 binding proteins and methods of use
TWI821474B (zh) * 2018-12-07 2023-11-11 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 Ｃｄ３抗體及其藥物用途
KR20210142638A (ko) * 2019-02-22 2021-11-25 우한 이지 바이오파마 씨오., 엘티디. Cd3 항원 결합 단편 및 이의 응용
KR20210134339A (ko) 2019-02-25 2021-11-09 노파르티스 아게 바이러스 전달을 위한 메조다공성 실리카 입자 조성물
WO2020191316A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Novartis Ag Car-t cell therapies with enhanced efficacy
EP3953455A1 (en) 2019-04-12 2022-02-16 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2020219742A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Novartis Ag Compositions and methods for selective protein degradation
TW202108628A (zh) 2019-06-14 2021-03-01 美商泰尼歐生物公司 與ｃ ｄ ２ ２ 及ｃ ｄ ３ 結合之多特異性重鏈抗體
EP4065158A2 (en) 2019-11-26 2022-10-05 Novartis AG Chimeric antigen receptors binding bcma and cd19 and uses thereof
CN113005088B (zh) * 2019-12-19 2024-06-04 苏州方德门达新药开发有限公司 工程改造的t细胞、其制备及应用
CN115279406A (zh) 2020-01-13 2022-11-01 阿帕特夫研究和发展有限公司 蛋白质治疗剂的调配物
BR112022013730A2 (pt) 2020-01-13 2022-10-11 Aptevo Res & Development Llc Métodos e composições para prevenir a adsorção de proteínas terapêuticas aos componentes do sistema de distribuição de drogas
JP2023527609A (ja) 2020-02-21 2023-06-30 ハープーン セラピューティクス，インク． Ｆｌｔ３結合タンパク質および使用方法
BR112022017148A2 (pt) 2020-02-27 2022-11-08 Novartis Ag Métodos para produzir células que expressam receptor de antígeno quimérico
EP4110377A2 (en) 2020-02-27 2023-01-04 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor-expressing cells
AU2021272291A1 (en) 2020-05-11 2023-02-02 Janssen Biotech, Inc. Methods for treating multiple myeloma
AU2021288224A1 (en) 2020-06-11 2023-01-05 Novartis Ag ZBTB32 inhibitors and uses thereof
CA3188978A1 (en) 2020-08-21 2022-02-24 Sandeep Tharian Koshy Compositions and methods for in vivo generation of car expressing cells
US20220127366A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-28 Dren Bio, Inc. Anti-dectin-1 antibodies and methods of use thereof
JP2023550148A (ja) 2020-11-20 2023-11-30 シンシア・イノベーション・インコーポレイテッド がん免疫治療に用いられる武装二重ｃａｒ－ｔ組成物及び方法
TW202309294A (zh) 2021-04-27 2023-03-01 瑞士商諾華公司 病毒載體生產系統
AU2022266780A1 (en) * 2021-04-28 2023-11-09 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Multimerization of binding molecules having an antibody constant region variant
AU2021443863A1 (en) 2021-04-30 2023-10-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody
TW202243689A (zh) 2021-04-30 2022-11-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體及抗ｃｄ７８ｂ抗體藥物結合物的組合治療之給藥
EP4337794A1 (en) * 2021-05-11 2024-03-20 Janux Therapeutics, Inc. Antibodies targeting egfr and cd3 and uses thereof
AU2022276523A1 (en) 2021-05-21 2024-01-18 Aptevo Research And Development Llc Dosing regimens for protein therapeutics
EP4388000A1 (en) 2021-08-20 2024-06-26 Novartis AG Methods of making chimeric antigen receptor?expressing cells
US20230414750A1 (en) 2022-03-23 2023-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy
TW202404637A (zh) 2022-04-13 2024-02-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法
CN115029318B (zh) * 2022-05-12 2022-12-20 成都赋智健康科技有限公司 携带多特异性抗体基因的间充质干细胞及其制药用途
WO2024088987A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024089639A1 (en) 2022-10-26 2024-05-02 Novartis Ag Lentiviral formulations

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
US20030108548A1 (en) 1993-06-01 2003-06-12 Bluestone Jeffrey A. Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
US5885573A (en) 1993-06-01 1999-03-23 Arch Development Corporation Methods and materials for modulation of the immunosuppressive activity and toxicity of monoclonal antibodies
ATE529444T1 (de) 1994-01-11 2011-11-15 Dyax Corp Inhibitoren des humanplasmins, die sich von den kunitz domänen ableiten
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5834597A (en) 1996-05-20 1998-11-10 Protein Design Labs, Inc. Mutated nonactivating IgG2 domains and anti CD3 antibodies incorporating the same
DE69731836T2 (de) 1996-07-23 2005-12-01 Pangenetics B.V. Induzierung von t zell toleranz unter verwendung eines löslichen moleküls, dass gleichzeitig zwei kostimulierungswege blockieren kann
EP1049787B1 (en) 1998-01-23 2004-11-24 Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie Multipurpose antibody derivatives
AUPP221098A0 (en) 1998-03-06 1998-04-02 Diatech Pty Ltd V-like domain binding molecules
AU2002226930A1 (en) 2000-11-17 2002-05-27 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Reduction of the nonspecific animal toxicity of immunotoxins by mutating the framework regions of the fv to lower the isoelectric point
RU2179862C1 (ru) * 2000-12-26 2002-02-27 Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственный центр "МедБиоСпектр" Лекарственное средство для предотвращения отторжения трансплантата, моноклональное антитело к cd3-антигену т-лимфоцитов человека, гибридома и способ лечения больных, имеющих реакцию острого отторжения трансплантата после пересадки почки
CN1911965B (zh) 2001-01-17 2013-05-29 新兴产品开发西雅图有限公司 结合域-免疫球蛋白融合蛋白
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20040058445A1 (en) 2001-04-26 2004-03-25 Ledbetter Jeffrey Alan Activation of tumor-reactive lymphocytes via antibodies or genes recognizing CD3 or 4-1BB
US20040044182A1 (en) 2001-09-17 2004-03-04 Hunt Joan S Expression, preparation,uses, and sequence of recombinantly-derived soluble hla-g
DK2345671T3 (en) 2002-09-27 2016-02-15 Xencor Inc Optimized Fc variants and methods for their formation
AU2004242846A1 (en) 2003-05-31 2004-12-09 Micromet Ag Pharmaceutical compositions comprising bispecific anti-CD3, anti-CD19 antibody constructs for the treatment of B-cell related disorders
US7754209B2 (en) 2003-07-26 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals Binding constructs and methods for use thereof
JP4762158B2 (ja) 2004-02-16 2011-08-31 ミクロメット・アクチェンゲゼルシャフト 低い免疫原性を有する結合分子
GB0504767D0 (en) 2005-03-08 2005-04-13 Ares Trading Sa Lipocalin protein
US8236308B2 (en) 2005-10-11 2012-08-07 Micromet Ag Composition comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
AR056142A1 (es) 2005-10-21 2007-09-19 Amgen Inc Metodos para generar el anticuerpo igg monovalente
US11046784B2 (en) * 2006-03-31 2021-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for controlling blood pharmacokinetics of antibodies
US20090258001A1 (en) 2006-06-06 2009-10-15 Paul Ponath Administration of anti-CD3 antibodies in the treatment of autoimmune diseases
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
US20100056759A1 (en) 2006-10-19 2010-03-04 Tolerx, Inc. Methods and Compositions for Efficient Removal of Protein A from Binding Molecule Preparations
AU2007337082A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Macrogenics Inc. Methods for the treatment of LADA and other adult-onset autoimmune diabetes using immunosuppressive monoclonal antibodies with reduced toxicity
WO2009023386A2 (en) 2007-07-06 2009-02-19 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding peptides having a c-terminally disposed specific binding domain
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
CN102203258A (zh) 2008-07-02 2011-09-28 新兴产品开发西雅图有限公司 TGF-β拮抗剂多靶点结合蛋白
EA019512B1 (ru) 2008-07-02 2014-04-30 Эмерджент Продакт Дивелопмент Сиэтл, Ллс Il-6-опосредованная иммунотерапия
EA201170028A1 (ru) 2008-07-02 2011-12-30 Эмерджент Продакт Дивелопмент Сиэтл, Ллс СВЯЗЫВАЮЩИЕ НЕСКОЛЬКО МИШЕНЕЙ БЕЛКИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ TNF-α
AU2009276717A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Emergent Product Development Seattle, Llc Multi-specific binding proteins targeting B cell disorders
KR20110047255A (ko) 2008-09-26 2011-05-06 로슈 글리카트 아게 이중특이적 항-ｅｇｆｒ／항-ｉｇｆ-１ｒ 항체
MX338825B (es) 2008-10-02 2016-05-03 Emergent Product Dev Seattle Proteinas de enlace a objetivos multiples de antagonistas de cd86.
US8268314B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies
CA2740098A1 (en) * 2008-10-10 2010-04-15 Valerie Odegard Tcr complex immunotherapeutics
SG176219A1 (en) 2009-05-27 2011-12-29 Hoffmann La Roche Tri- or tetraspecific antibodies
EP2516467A2 (en) 2009-12-23 2012-10-31 Emergent Product Development Seattle, LLC Compositions comprising tnf-alpha and il-6 antagonists and methods of use thereof
PT2519543T (pt) * 2009-12-29 2016-10-07 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações
AU2012245260B2 (en) 2011-04-22 2016-09-08 Aptevo Research And Development Llc Prostate-specific membrane antigen binding proteins and related compositions and methods
KR101308922B1 (ko) * 2012-02-15 2013-09-23 주식회사 경동나비엔 연소기기용 듀얼 벤츄리
BR112014025830A8 (pt) 2012-04-20 2017-10-10 Emergent Product Dev Seattle Polipeptídeos de ligação ao cd3

Also Published As

Publication number Publication date
MX366813B (es) 2019-07-25
CA2870545A1 (en) 2013-10-24
IL235093B (en) 2019-09-26
SG11201406346SA (en) 2014-11-27
BR112014025830A8 (pt) 2017-10-10
CN104487587A (zh) 2015-04-01
AU2017228643A1 (en) 2017-10-05
KR20150004856A (ko) 2015-01-13
AU2013249267A1 (en) 2014-10-23
JP2018138039A (ja) 2018-09-06
US20150232557A1 (en) 2015-08-20
MX2014012578A (es) 2015-05-11
IL235093A0 (en) 2014-12-31
RU2014142166A (ru) 2016-06-10
US10202452B2 (en) 2019-02-12
WO2013158856A2 (en) 2013-10-24
IN2014MN02293A (uk) 2015-08-07
BR112014025830A2 (uk) 2017-06-20
AU2017228643B2 (en) 2019-12-05
SG10201608307WA (en) 2016-11-29
JP6509724B2 (ja) 2019-05-08
EP2839019A2 (en) 2015-02-25
HK1208707A1 (en) 2016-03-11
EP2839019A4 (en) 2016-03-30
JP2015521032A (ja) 2015-07-27
RU2673153C2 (ru) 2018-11-22
HK1207398A1 (en) 2016-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA119227C2 (uk) Поліпептид, що зв&#39;язується з cd3
US10717780B2 (en) Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
CN110023336B (zh) 用于治疗表达密蛋白之癌症疾病的与密蛋白6或密蛋白18.2和cd3结合的双特异性三价抗体
EP3503919B1 (en) Adenovirus armed with bispecific t cell engager
WO2017219934A1 (zh) 一种高效稳定表达抗体的杀伤性细胞及其用途
CN117756941A (zh) 靶向bcma的嵌合抗原受体及其使用方法
CN109415409A (zh) Flag标记的cd19-car-t细胞
US11419895B2 (en) Compositions and methods of cellular immunotherapy
CN111454358A (zh) 一种嵌合抗原受体及其应用
CN113891718A (zh) 人工免疫监视嵌合抗原受体(ai-car)及其表达细胞
EP2920209B1 (en) Agents for treatment of claudin expressing cancer diseases
CN117858906A (zh) 与cldn18.2和cd3结合的双特异性结合剂
US20240228616A1 (en) Agents for Treatment of Claudin Expressing Cancer Diseases
RU2798990C2 (ru) Агенты для лечения экспрессирующих клаудин раковых заболеваний