BR112019026803A2 - anticorpos apenas de cadeia pesada anti-bcma - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a anticorpos apenas de cadeia pesada Anti-BCMA (UniAb) e composições reveladas, juntamente com métodos para fabricar tais anticorpos, composições, que incluem composições farmacêuticas, que compreendem tais anticorpos e seu uso para tratar distúrbios de célula B caracterizados pela expressão de BCMA.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTICORPOS APENAS DE CADEIA PESADA ANTI-BCMA".
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade da data de depósito do Pedido de Patente Provisório nº de Série U.S. 62/522.295, depositado em 20 de junho de 2017, cuja revelação está incorporada no presente documento a título de referência em sua totalidade.
[002] O presente pedido contém uma Listagem de Sequências que foi apresentada eletronicamente em formato ASCII e está incorporada ao presente documento em sua totalidade a título de referência. A dita cópia ASCII, criada em 24 de agosto de 2018, é nomeada TNO-0003- WO_SL.txt e tem 47,761 bytes de tamanho.
[003] A presente invenção se refere a anticorpos apenas de cadeia pesada anti-BCMA (UniAb). A invenção se refere, adicionalmente, a métodos para fabricar tais anticorpos, composições, que incluem composições farmacêuticas, que compreendem tais anticorpos, e seu uso para tratar um distúrbio de célula B caracterizado pela expressão de BCMA.
[004] BCMA, também conhecido como membro de superfamília de fator de necrose de tumor 17 (TNFRSF17) (UniProt Q02223), é um receptor de superfície celular exclusivamente expresso em células plasmáticas e plasmablastos. BCMA é um receptor para dois ligantes na superfamília de fator de necrose de tumor (TNF): APRIL (um ligante de indução de proliferação, também conhecido como TNFSF13; TALL- 2 e TRDL-1; o ligante de alta afinidade para BCMA) e fator de ativação de B célula (BAFF) (também conhecido como BLyS; TALL-1; THANK;
zTNF4; TNFSF20; e D8Ertd387e; o ligante de baixa afinidade para BCMA). APRIL e BAFF são fatores de crescimento que se ligam ao BCMA e promovem sobrevivência de células plasmáticas. BCMA também é altamente expresso em células plasmáticas malignas em mieloma múltiplo (MM) humano. Anticorpos que se ligam ao BCMA são descritos, por exemplo, em Gras et al., 1995, Int. Immunol. 7:1093-1106, WO200124811 e WO200124812. Anticorpos anti-BCMA que reagem de forma cruzada com TACI são descritos no documento nº WO2002/066516. Anticorpos biespecíficos contra BCMA e CD3 são descritos, por exemplo, no documento nº U.S. 2013/0156769 A1 e U.S. 2015/0376287 A1. Um conjugado de anticorpo MMAE ou MMAF anti- BCMA foi relatado para induzir seletivamente a morte de células de mieloma múltiplo (Tai et al., Blood 2014, 123(20): 3128-38). Ali et al., Blood 2016, 128(13):1688-700, relatou que num ensaio clínico (nº NCT02215967) células T de receptor de antígeno quimérico (CAR) que alvejam BCMA resultaram na remissão de mieloma múltiplo em pacientes humanos.
[005] Num anticorpo de IgG convencional, a associação da cadeia pesada e cadeia leve ocorre devido, em parte, a uma interação hidrofóbica entre a região constante de cadeia leve e o domínio constante de CH1 da cadeia pesada. Há resíduos adicionais nas regiões de estrutura 2 (FR2) e estrutura 4 (FR4) de cadeia pesada que também contribuem para esta interação hidrofóbica entre as cadeias pesada e leve.
[006] Sabe-se, no entanto, que os soros de camelídeos (subclasse Tylopoda que inclui camelos, dromedários e lhamas) contêm um tipo principal de anticorpos compostos apenas por cadeias H pareadas (anticorpos somente de cadeia pesada ou UniAbs). Os UniAbs de Camelidae (Camelus dromedarius, Camelus bactrianus, Lama glama,
Lama guanaco, Lama alpaca e Lama vicugna) têm uma estrutura única consistindo num único domínio variável (VHH), uma região de dobradiça e dois domínios constantes (CH2 e CH3), que são altamente homólogos aos domínios CH2 e CH3 dos anticorpos clássicos. Estes UniAbs não possuem o primeiro domínio da região constante (CH1) que está presente no genoma, mas é separado durante o processamento do mRNA. A ausência do domínio CH1 explica a ausência da cadeia leve nos UniAbs, uma vez que este domínio é o local de ancoragem para o domínio constante da cadeia leve. Tais UniAbs evoluíram naturalmente para conferir especificidade de ligação ao antígeno e alta afinidade por três CDRs de anticorpos convencionais ou fragmentos dos mesmos (Muyldermans, 2001; J Biotechnol 74:277–302; Revets et al., 2005; Expert Opin Biol Ther 5:111–124). Os peixes cartilaginosos, como tubarões, também desenvolveram um tipo distinto de imunoglobulina, designada como IgNAR, que é desprovida das cadeias polipeptídicas leves e é composta inteiramente por cadeias pesadas. As moléculas IgNAR podem ser manipuladas por engenharia molecular para produzir o domínio variável de um único polipeptídeo de cadeia pesada (vNARs) (Nuttall et al. Eur. J. Biochem. 270, 3543-3554 (2003); Nuttall et al. Function and Bioinformatics 55, 187-197 (2004); Dooley et al., Molecular Immunology 40, 25-33 (2003)).
[007] A capacidade dos anticorpos apenas de cadeia pesada, desprovidos de cadeia leve, para se ligarem ao antígeno foi estabelecida na década de 1960 (Jaton et al. (1968) Biochemistry, 7, 4185-4195). A imunoglobulina de cadeia pesada fisicamente separada da cadeia leve reteve 80% da atividade de ligação ao antígeno em relação ao anticorpo tetramérico. Sitia et al. (1990) Cell, 60, 781-790 demonstraram que a remoção do domínio CH1 de um gene de camundongo μ rearranjado resulta na produção de um anticorpo apenas de cadeia pesada, desprovido de cadeia leve, em cultura de células de mamífero. Os anticorpos produzidos retiveram a especificidade de ligação a VH e as funções efetoras.
[008] Os anticorpos de cadeia pesada com alta especificidade e afinidade podem ser gerados contra uma variedade de antígenos através da imunização (van der Linden, R. H., et al. Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46 (1999)) e a porção VHH pode ser prontamente clonada e expressa em levedura (Frenken, L. G. J., et al. J. Biotechnol. 78, 11-21 (2000)). Seus níveis de expressão, solubilidade e estabilidade são significativamente maiores que aqueles dos fragmentos clássicos F(ab) ou Fv (Ghahroudi, M. A. et al. FEBS Lett. 414, 521-526 (1997)).
[009] Os camundongos em que o locus de cadeia leve (L) λ (lambda) e/ou os loci de cadeia L λ e κ (kappa) foram funcionalmente silenciados e os anticorpos produzidos por tais camundongos são descritos nos documentos de Patente nº 7.541.513 e 8.367.888. Produção recombinante de anticorpos apenas de cadeia pesada em camundongos e ratos foi relatada, por exemplo, no documento nº WO2006008548; na Publicação de Pedido de Patente nº U.S. 20100122358; Nguyen et al., 2003, Immunology; 109(1), 93-101; Brüggemann et al., Crit. Rev. Immunol.; 2006, 26(5):377-90; e Zou et al., 2007, J Exp Med; 204(13): 3271-3283. A produção de ratos knockout via microinjeções de embriões de nucleases de dedo de zinco é descrita em Geurts et al., 2009, Science, 325(5939):433. Os anticorpos apenas de cadeia pesada solúveis e roedores transgênicos que compreendem um locus de cadeia pesada heterólogo que produz tais anticorpos são descritos nos documentos de Patente nº U.S. 8.883.150 e 9.365.655. As estruturas CAR-T que compreendem anticorpos de domínio único como domínios de ligação (alvejamento) são descritas, por exemplo, em Iri-Sofla et al., 2011, Experimental Cell Research 317:2630-2641 e Jamnani et al., 2014, Biochim Biophys Acta, 1840:378-386.
[010] A presente invenção refere-se a anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano.
[011] Num aspecto, a invenção refere-se a um anticorpo anti- BCMA apenas de cadeia pesada que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende:
[012] (a) uma CDR1 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 1 a 7; e/ou
[013] (b) uma CDR2 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 8 a 11; e/ou
[014] (c) uma CDR3 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 12 a 15.
[015] Numa modalidade, as sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão presentes numa estrutura humana.
[016] Numa outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende adicionalmente uma sequência de região constante de cadeia pesada na ausência de uma sequência CH1.
[017] Em ainda outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende:
[018] (a) uma sequência de CDR1 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 7; e/ou
[019] (b) uma sequência de CDR2 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 8 a 11; e/ou
[020] (c) uma sequência de CDR3 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 12 a 15.
[021] Numa modalidade adicional, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende:
[022] (a) uma sequência de CDR1 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 7; e
[023] (b) uma sequência de CDR2 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 8 a 11; e
[024] (c) uma sequência de CDR3 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 12 a 15.
[025] Numa modalidade ainda adicional, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende
[026] (i) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12; ou
[027] (ii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 14; ou
[028] (iii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 9 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 13; ou
[029] (iv) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 15.
[030] Numa modalidade diferente, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende uma região variável de cadeia pesada que tem pelo menos 95% de identidade de sequência com qualquer uma das sequências de SEQ ID NOs: 16 a 50.
[031] Numa outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 16 a 50.
[032] Numa modalidade adicional, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 16, 17, 18, 30, 34 e 38.
[033] A invenção refere-se adicionalmente a um anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende uma variável de cadeia pesada que compreende
[034] (a) uma sequência de CDR1 da Fórmula
[035] G F T X1 X2 X3 X4 X5 (SEQ ID NO: 51)
[036] onde
[037] X1 é V, I ou F;
[038] X2 é S ou T;
[039] X3 é S ou N;
[040] X4 é Y ou S;
[041] X5 é G ou A;
[042] (b) uma sequência de CDR2 da Fórmula
[043] I X6 G X7 X8 X9 X10 T (SEQ ID NO: 52)
[044] onde
[045] X6 é R ou S;
[046] X7 é S ou D;
[047] X8 é D, G, ou S;
[048] X9 é G ou D;
[049] X10 é S, T ou N; e
[050] (c) uma sequência de CDR3 da fórmula
[051] A K Q G X11 N D G P F D X12 (SEQ ID NO: 53)
[052] onde
[053] X11 é G ou E;
[054] X12 é Y ou H.
[055] A invenção refere-se adicionalmente a um anticorpo anti- BCMA apenas de cadeia pesada que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 numa estrutura VH humana, em que as sequências de CDR compreendem duas ou menos substituições numa sequência de CDR selecionada do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 1 a 15.
[056] Numa modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 numa estrutura VH humana, em que as sequências de CDR são selecionadas do grupo que consiste em SEQ ID NOs: 1 a 15.
[057] Numa outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende
[058] (i) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12; ou
[059] (ii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 14; ou
[060] (iii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 9 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 13; ou
[061] (iv) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 15,
[062] numa estrutura de VH humana.
[063] Em todas as modalidades, o anticorpo apenas de cadeia pesada pode ser multiespecífico, como biespecífico.
[064] Em certas modalidades, o anticorpo anti-BCMA apenas de cadeia pesada biespecífico tem afinidade de ligação a duas proteínas de BCMA diferentes, ou a dois epítopos diferentes na mesma proteína de BCMA.
[065] Noutras modalidades, o anticorpo anti-BCMA apenas de cadeia pesada biespecífico tem afinidade de ligação a uma célula efetora, como um antígeno de célula T.
[066] Em modalidades adicionais, o anticorpo anti-BCMA apenas de cadeia pesada biespecífico tem afinidade de ligação a CD3.
[067] Em diversas modalidades, o anticorpo anti-BCMA multi ou biespecífico pode ser num formato CAR-T.
[068] Noutro aspecto, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um anticorpo apenas de cadeia pesada, conforme descrito acima no presente documento.
[069] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento de um distúrbio de célula B caracterizado pela expressão de BCMA, em que o método compreende administrar a um sujeito com tal distúrbio um anticorpo ou uma composição farmacêutica conforme descrito acima no presente documento.
[070] Em algumas modalidades, o distúrbio de célula B pode ser, por exemplo, mieloma múltiplo ou lúpus eritematoso sistêmico.
[071] Num aspecto adicional, a invenção refere-se a um polinucleotídeo que codifica um anticorpo anti-BCMA conforme descrito no presente documento.
[072] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um vetor que compreende um polinucleotídeo que codifica um anticorpo anti-BCMA conforme descrito no presente documento.
[073] A invenção refere-se adicionalmente a uma célula que compreende um vetor que compreende um polinucleotídeo que codifica um anticorpo anti-BCMA conforme descrito no presente documento.
[074] A invenção refere-se também a um método para produzir um anticorpo, conforme descrito no presente documento, em que o método compreende cultivar uma célula (por exemplo, uma célula hospedeira) que compreende um polinucleotídeo que codifica um anticorpo anti-
BCMA conforme descrito no presente documento, sob condições permissivas para a expressão da proteína, e isolar o anticorpo das células e/ou do meio de cultura celular. Numa modalidade, o método compreende imunizar um animal UniRat com BCMA e identificar sequências de anticorpo de cadeia pesada de ligação ao BCMA.
[075] Estes e outros aspectos serão adicionalmente explicados no restante da revelação, incluindo os Exemplos.
[076] A Figura 1 mostra as sequências de aminoácidos de CDR1, CDR2 e CDR3 de 35 anticorpos anti-BCMA apenas de cadeia pesada da invenção.
[077] A Figura 2 mostra as sequências de região variável de cadeia pesada de 35 anticorpos anti-BCMA apenas de cadeia pesada da invenção.
[078] A Figura 3 mostra a ligação de proteína de BCMA e linhagens de células que expressam BCMA. A Coluna 1 indica a ID de clone do anticorpo apenas de cadeia pesada (UniAb) testado. A Coluna 2 indica a concentração de UniAb expresso no sobrenadante. A Coluna 3 indica o sinal de base de desdobramento de ELISA da ligação de proteína de BCMA humana. A Coluna 4 indica o sinal de base de desdobramento de ELISA da ligação de proteína de IgG1κ humana. A Coluna 5 indica o sinal de base de desdobramento de ELISA da ligação de proteína lambda humana. A Coluna 6 indica o sinal de base de desdobramento de ELISA da ligação de proteína de albumina sérica humana. A Coluna 7 indica o sinal de base de desdobramento de ELISA da ligação de proteína de baculovírus. A Coluna 8 indica a porcentagem de bloqueio da proteína de ligante April à proteína de BCMA. A Coluna 9 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células RPMI-8226 que expressam BCMA sobre a superfície celular. A Coluna 10 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células
NCI-H929 que expressam BCMA sobre a superfície celular. A Coluna 11 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células HDLM2 que não expressam BCMA sobre a superfície celular.
[079] A Figura 4 mostra a afinidade de ligação de anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA 308902 nas formas monovalente e bivalente, conforme medido por Interferometria BioLayer, usando um instrumento Octet QK384 (Fortebio Inc., Menlo Park, CA) no modo cinético. A afinidade de ligação (Kd) da forma monovalente foi de 779 pM e a Kd da forma bivalente foi de 53 pM.
[080] A Figura 5 é uma ilustração gráfica de um construto de CAR- T de scFv, um construto de CAR-T de VH humano monoespecífico e um construto de CAR-T de VH humano biespecífico.
[081] A prática da presente invenção vai empregar, a menos que indicado o contrário, as técnicas convencionais de biologia molecular (incluindo técnicas de recombinação), microbiologia, biologia celular, bioquímica e imunologia, as quais encontram-se dentro do estado da técnica. Tais técnicas são descritas por completo na literatura, tal como, "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", segunda edição (Sambrook et al., 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M. J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R. I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, e atualizações periódicas); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis et al., ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas et al., 2001); Harlow, Lane e Harlow, Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol No. I, Cold Spring Harbor Laboratory (1998); e Harlow e Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; (1988).
[082] Em que uma faixa de valores é fornecida, é compreendido que cada valor interveniente, ao décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente de outra forma, entre os limites superior e inferior desta faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente nesta faixa declarada é abrangido pela invenção. Os limites superior e inferior destas faixas menores poderem independentemente ser incluídos nas faixas menores também é abrangido pela invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicada. Nos casos em que a faixa mencionada inclui um ou ambos os limites, as faixas que excluem um ou ambos destes limites incluídos também estão incluídas na invenção.
[083] Exceto onde indicado em contrário, os resíduos de anticorpos no presente documento são numerados de acordo com o sistema de numeração de Kabat (por exemplo, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
[084] Na seguinte descrição, inúmeros detalhes específicos são apresentados para fornecer uma compreensão mais completa da presente invenção. No entanto, ficará evidente para aqueles versados na técnica que a presente invenção pode ser praticada sem um ou mais destes detalhes específicos. Em outros casos, características bem conhecidas e procedimentos bem conhecidos por aqueles versados na técnica não foram descritos a fim de não obscurecer a invenção.
[085] Todas referências citadas ao longo da divulgação, incluindo pedidos de patente e publicações, estão incorporadas ao presente documento a título de referência em sua totalidade. I. DEFINIÇÕES
[086] O termo "compreender" significa que os elementos citados são necessários na composição/método/kit, mas outros elementos podem ser incluídos para formar a composição/método/kit etc. dentro do escopo da reivindicação.
[087] O termo "consistir essencialmente em" significa uma limitação do escopo da composição ou método descrito aos materiais ou etapas especificadas que não afetam substancialmente a característica (ou características) básica e nova da presente invenção.
[088] O termo "consistir em" significa a exclusão da composição, método ou kit de qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação.
[089] O termo "anticorpo monoclonal", como usado neste documento, se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais que compreendem a população são idênticos exceto pelas mutações de ocorrência natural possíveis podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo diretamente contra a um sítio antigênico único. Adicionalmente, em contraste com as preparações de anticorpo (policlonal) convencionais que tipicamente incluem diferentes anticorpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antígeno.
[090] Os termos "anticorpo apenas de cadeia pesada", "anticorpo de cadeia pesada" e "UniAb" são usados intercambiavelmente e se referem, no sentido mais amplo, a anticorpos desprovidos da cadeia leve de um anticorpo convencional. Uma vez que os UniAbs homodiméricos são desprovidos de uma cadeia leve e, desta forma, um domínio VL, o antígeno é reconhecido por um único domínio, isto é, o domínio variável da cadeia pesada de um anticorpo de cadeia pesada (VH). O termo inclui especificamente, sem limitação, anticorpos homodiméricos que compreendem o domínio de ligação ao antígeno VH e os domínios constantes CH2 e CH3, na ausência do domínio CH1; variantes funcionais (ligação ao antígeno) de tais anticorpos, variantes
VH solúveis, Ig-NAR que compreende um homodímero de um domínio variável (V-NAR) e cinco domínios constantes do tipo C (C-NAR) e fragmentos funcionais dos mesmos; e anticorpos solúveis de domínio único (sUniDabs). Numa modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada é composto do domínio de ligação ao antígeno de região variável composto da estrutura 1, CDR1, estrutura 2, CDR2, estrutura 3, CDR3, e estrutura 4. Numa modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada é composto de um domínio de ligação ao antígeno, pelo menos parte de uma região de dobradiça e domínios CH2 e CH3. Numa outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada é composto de um domínio de ligação ao antígeno, pelo menos parte de uma região de dobradiça e um domínio CH2. Numa modalidade adicional, o anticorpo apenas de cadeia pesada é composto de um domínio de ligação ao antígeno, pelo menos parte de uma região de dobradiça e um domínio CH3. Os anticorpos apenas de cadeia pesada em que o domínio CH2 e/ou CH3 estão truncados também estão incluídos no presente documento.
Numa modalidade adicional, a cadeia pesada é composta de um domínio de ligação ao antígeno e pelo menos um domínio CH (CH1, CH2, CH3 ou CH4), mas nenhuma região de dobradiça.
O anticorpo apenas de cadeia pesada pode ser sob a forma de um dímero, em que duas cadeias pesadas são ligadas umas às outras por dissulfeto de outro modo, covalentemente ou não covalentemente.
O anticorpo apenas da cadeia pesada pode pertencer à subclasse de IgG, mas os anticorpos que pertencem a outras subclasses, como a subclasse IgM, IgA, IgD e IgE, também estão incluídos no presente documento.
Numa modalidade particular, o anticorpo de cadeia pesada é do subtipo IgG1, IgG2, IgG3 ou IgG4, em particular, subtipo IgG1. Numa modalidade, os anticorpos apenas de cadeia pesada no presente documento são usados como um domínio de ligação (alvejamento) de um receptor de antígeno quimérico (CAR).
[091] O termo "BCMA", conforme usado no presente documento, se refere ao antígeno de maturação de célula B humana, também conhecido como BCMA, CD269 e TNFRSF17 (UniProt Q02223), que é um membro da superfamília de receptor de necrose de tumor que é preferencialmente expresso em células plasmáticas diferenciadas. O domínio extracelular de BCMA humano consiste, de acordo com UniProt, em aminoácidos 1 a 54 (ou 5 a 51).
[092] Os termos "anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA" e "anticorpo apenas de cadeia pesada BCMA" são usados no presente documento para se referir a um anticorpo apenas de cadeia pesada, conforme definido acima no presente documento, que se liga imunoespecificamente ao BCMA.
[093] O termo "variável", como usado em conexão com anticorpos, se refere ao fato de que certas porções dos domínios variáveis de anticorpo se diferem extensivamente em sequência entre anticorpos e são usadas na ligação e especificidade de cada anticorpo particular para seu antígeno particular. No entanto, a variabilidade não está distribuída uniformemente pelos domínios variáveis de anticorpos. A mesma está concentrada em três segmentos chamados regiões hipervariáveis tanto nos domínios variáveis de cadeia leve como de cadeia pesada. As porções mais altamente conservadas de domínios variáveis são chamadas regiões de estrutura (FRs). Os domínios variáveis de cadeias leves e pesadas nativas compreendem, cada um, quatro FRs, que adotam amplamente uma configuração β-folha, conectada por três regiões hipervariáveis, que formam alças que conectam, e em alguns casos, formam parte da estrutura de β-folha. As regiões hipervariáveis em cada cadeia são mantidas juntas nas proximidades das FR e, com as regiões hipervariáveis da outra cadeia, contribuem para a formação do sítio de ligação ao antígeno de anticorpos (ver Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª edição, Public
Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Os domínios constantes não estão envolvidos diretamente na ligação de um anticorpo a um antígeno, mas exibem diversas funções efetoras, como a participação do anticorpo na citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC).
[094] O termo "região hipervariável", quando usado no presente documento, se refere aos resíduos de aminoácido de um anticorpo que são responsáveis pela ligação ao antígeno. A região hipervariável geralmente compreende resíduos de aminoácidos de uma "região determinante de complementaridade" ou "CDR" (por exemplo, resíduos 31-35 (H1), 50-65 (H2) e 95-102 (H3) no domínio variável de cadeia pesada; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª edição, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) e/ou aqueles resíduos de uma "alça hipervariável", resíduos 26-32 (H1), 53-55 (H2) e 96-101 (H3) no domínio variável de cadeia pesada; Chothia e Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987). Os resíduos de "região de estrutura" ou "FR" são aqueles resíduos de domínio variável além dos resíduos de região hipervariável conforme definido no presente documento.
[095] As designações de CDR exemplificativas são mostradas no presente documento, no entanto, um versado na técnica entenderá que várias definições das CDRs estão comumente em uso, incluindo a definição de Kabat (ver "Zhao et al. A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions". Mol Immunol. 2010;47:694–700), que é com base na variabilidade de sequência e é mais comumente usada. A definição de Chothia é com base na localização das regiões de alça estruturais (Chothia et al. "Conformations of immunoglobulin hypervariable regions". Nature. 1989; 342:877-883. As definições de CDR alternativas de interesse incluem, sem limitação, aquelas divulgadas por Honegger,
"Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool". J Mol Biol. 2001;309:657–670; Ofran et al. "Automated identification of complementarity determining regions (CDRs) reveals peculiar characteristics of CDRs and B cell epitopes". J Immunol. 2008;181:6230–6235; Almagro "Identification of differences in the specificity-determining residues of antibodies that recognize antigens of different size: implications for the rational design of antibody repertoires". J Mol Recognit. 2004;17:132–143; e Padlanet al. "Identification of specificity-determining residues in antibodies". Faseb J. 1995;9:133–139., cada uma destas está especificamente incorporada a título de referência no presente documento.
[096] O termo "2 (duas) ou menos substituições" numa sequência de aminoácidos é usado no presente documento de modo a significar 2 (duas), 1 (uma) ou 0 (zero) substituições na sequência de aminoácidos de referência.
[097] A "porcentagem (%) de identidade de sequência de aminoácidos" no que diz respeito a uma sequência de polipeptídeos de referência é definida como a porcentagem de resíduos de aminoácidos numa sequência candidata que são idênticos aos resíduos de aminoácidos na sequência de polipeptídeos de referência, após alinhamento das sequências e introdução de intervalos, se necessário, para se alcançar a máxima identidade de percentagem de sequência, e não considerando quaisquer substituições conservativas como parte da identidade de sequência. O alinhamento para propósitos de determinação da porcentagem de identidade de sequência de aminoácidos pode ser alcançado de vários modos que estão dentro da habilidade na técnica, por exemplo, usando um software de computador comercialmente disponível tal como o software BLAST, BLAST-2, ALIGN ou Megalign (DNASTAR). Aqueles versados na técnica podem determinar os parâmetros apropriados para alinhar as sequências,
incluindo quaisquer algoritmos necessários para alcançar o alinhamento máximo ao longo do comprimento total das sequências sendo comparadas. Para os propósitos no presente documento, entretanto, a % de valores de identidade de sequência de aminoácidos é gerada com o uso do programa de computador de comparação de sequências ALIGN-2.
[098] Um anticorpo "isolado" é um que foi identificado e separado e/ou recuperado de um componente de seu ambiente natural. Os componentes contaminantes de seu ambiente natural são materiais que interfeririam nos usos de diagnóstico ou terapêuticos para o anticorpo, e podem incluir enzimas, hormônios e outros solutos proteicos ou não proteicos. Em modalidades preferenciais, o anticorpo será purificado (1) a mais de 95% em peso do anticorpo, conforme determinado pelo método de Lowry e, mais preferencialmente, mais de 99% em peso, (2) a um grau suficiente para obter pelo menos 15 resíduos de sequência de aminoácidos N-terminal ou interna através do uso de um sequenciador de copo giratório ou (3) à homogeneidade por SDS-PAGE sob condições de redução ou não redução usando corante Coomassie azul ou, preferencialmente, prata. O anticorpo isolado inclui o anticorpo in situ dentro de células recombinantes, visto que pelo menos um componente do ambiente natural do anticorpo não estará presente. Normalmente, no entanto, o anticorpo isolado será preparado por pelo menos uma etapa de purificação.
[099] Os anticorpos da invenção incluem anticorpos multiespecíficos. Os anticorpos multiespecíficos têm mais de uma especificidade de ligação. O termo "multiespecífico" inclui especificamente "biespecífico" e "triespecífico", bem como afinidades de ligação específica independentes de ordem superior, como especificidade poliepitópica de ordem superior, bem como anticorpos tetravalentes e fragmentos de anticorpos. Os anticorpos
"multiespecíficos" incluem especificamente anticorpos que compreendem uma combinação de diferentes entidades de ligação, bem como anticorpos que compreendem mais do que uma da mesma entidade de ligação. Os termos "anticorpo multiespecífico", "anticorpo apenas de cadeia única multiespecífico" e "UniAb multiespecífico" são usados no presente documento no sentido mais amplo e abrangem todos os anticorpos com mais de uma especificidade de ligação.
[0100] O termo "valente", tal como utilizado neste documento, refere-se a um número especificado de sítio de ligação numa molécula de anticorpo.
[0101] Um anticorpo "multivalente" tem dois ou mais sítios de ligação. Desta forma, os termos "bivalente", "trivalente" e "tetravalente" se referem à presença de dois sítios de ligação, três sítios de ligação e quatro sítios de ligação, respectivamente. Desta forma, um anticorpo biespecífico de acordo com a invenção é pelo menos bivalente e pode ser trivalente, tetravalente ou de outro modo multivalente.
[0102] Uma grande variedade de métodos e configurações proteicas é conhecida e usada para a preparação de anticorpos monoclonais biespecíficos (BsMAB), anticorpos triespecíficos e similares.
[0103] O termo "molécula semelhante a anticorpo biespecífico de três cadeias" ou "TCA" é usado no presente documento para se referir a moléculas semelhantes a anticorpo que compreendem, consistem essencialmente em ou consistem em três subunidades polipeptídicas, duas das quais compreendem, consistem essencialmente em, ou consistem numa cadeia pesada e uma cadeia leve de um anticorpo monoclonal, ou fragmentos funcionais de ligação ao antígeno de tais cadeias de anticorpo, que compreendem uma região de ligação ao antígeno e pelo menos um domínio CH. Este par de cadeia pesada/cadeia leve tem especificidade de ligação para um primeiro antígeno. A terceira subunidade polipeptídica compreende, consiste essencialmente em ou consiste num anticorpo apenas de cadeia pesada que compreende uma porção Fc que compreende domínios CH2 e/ou CH3 e/ou CH4, na ausência de um domínio CH1, e um domínio de ligação ao antígeno que se liga a um epítopo de um segundo antígeno ou um epítopo diferente do primeiro antígeno, em que tal domínio de ligação é derivado de ou tem identidade de sequência com a região variável de uma cadeia pesada ou leve de anticorpo. Partes de tal região variável podem ser codificadas por segmentos de gene VH e/ou VL, segmentos de gene D e JH, ou segmentos de gene JL. A região variável pode ser codificada por segmentos de VHDJH, VLDJH, VHJL ou VLJL rearranjados. Uma proteína TCA usa um anticorpo apenas de cadeia pesada conforme definido acima no presente documento.
[0104] O termo "receptor de antígeno quimérico" ou "CAR" é usado no presente documento no sentido mais amplo para se referir a um receptor modificado geneticamente, que enxerta uma especificidade de ligação desejada (por exemplo, a região de ligação ao antígeno de um anticorpo monoclonal ou outro ligando) e domínios de sinalização intracelular e de espalhamento de membrana. Tipicamente, o receptor é usado para enxertar a especificidade de um anticorpo monoclonal numa célula T para criar um receptor de antígeno quimérico (CAR). (J Natl Cancer Inst, 2015; 108(7):dvj439; e Jackson et al., Nature Reviews Clinical Oncology, 2016; 13:370–383.) Construtos de CAR-T monoespecíficos e biespecíficos representativos que compreendem um domínio de ligação extracelular de VH humano são mostrados na Figura 5, em comparação com um construto de CAR-T de scFv.
[0105] Por "idiotipo humano" se entende um epítopo de sequência polipeptídica presente num anticorpo humano na região variável de cadeia pesada e/ou leve da imunoglobulina. O termo "idiotipo humano", tal como utilizado neste documento, inclui sequências de ocorrência natural de um anticorpo humano, bem como sequências sintéticas substancialmente idênticas ao polipeptídeo encontrado em anticorpos humanos de ocorrência natural. Por "substancialmente" se entende que o grau de identidade da sequência de aminoácidos é de pelo menos cerca de 85% a 95%. Preferencialmente, o grau de identidade da sequência de aminoácidos é superior a 90%, mais preferencialmente, superior a 95%.
[0106] Por "anticorpo quimérico" ou "imunoglobulina quimérica" entende-se uma molécula de imunoglobulina compreendendo sequências de aminoácidos de pelo menos dois loci de Ig diferentes, por exemplo, um anticorpo transgênico compreendendo uma porção codificada por um locus de Ig humana e uma porção codificada por um locus de Ig de rato. Os anticorpos quiméricos incluem anticorpos transgênicos com regiões Fc não humanas ou regiões Fc artificiais, e idiotipos humanos. Tais imunoglobulinas podem ser isoladas dos animais da invenção que foram modificados geneticamente para produzir tais anticorpos quiméricos.
[0107] As "funções efetoras" de anticorpo se referem àquelas atividades biológicas atribuíveis à região Fc (uma região Fc de sequência nativa ou região Fc variante de sequência de aminoácidos) de um anticorpo. Os exemplos de funções efetoras de anticorpo incluem a ligação de C1q, a citotoxicidade dependente de complemento; a ligação de receptor de Fc; a citotoxicidade mediata por célula dependente de anticorpo (ADCC); a fagocitose; a regulação descendente de receptores de superfície celular (por exemplo, receptor de célula B; BCR), etc.
[0108] "Citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo" e "ADCC" se referem a uma reação mediada por células na qual células citotóxicas não específicas que expressam receptores Fc (FcRs) (por exemplo, células Exterminadoras Naturais (NK), neutrófilos e macrófagos) reconhecem anticorpo ligado numa célula-alvo e subsequentemente causam lise da célula-alvo. As células primárias para mediar ADCC, células NK, expressam FcγRIII apenas, enquanto monócitos expressam FcγRI, FcγRII e FcγRIII. A expressão de FcR em células hematopoiéticas está resumida na Tabela 3 na página 464 de Ravetch e Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). Para avaliar a atividade de ADCC de uma molécula de interesse, pode ser realizado um ensaio ADCC in vitro, como aquele descrito na patente US n°
5.500.362 ou 5.821.337. As células efetoras úteis para tais ensaios incluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e células exterminadoras naturais (NK). Alternativa ou adicionalmente, a atividade de ADCC da molécula de interesse pode ser avaliada in vivo, por exemplo, num modelo animal, tal como aquele divulgado em Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998).
[0109] "Células efetoras humanas" são leucócitos que expressam um ou mais FcRs e realizam funções efetoras. Preferencialmente, as células expressam pelo menos FcγRIII e realizam a função efetora de ADCC. Os exemplos de leucócitos humanos que mediam ADCC incluem células mononucleares de sangue periférico (PBMC), células exterminadoras naturais (NK), monócitos, células T citotóxicas e neutrófilos; com células PBMCs e NK sendo preferenciais. As células efetoras podem ser isoladas a partir de uma fonte nativa das mesmas, por exemplo, de sangue ou PBMCs, conforme descrito no presente documento.
[0110] "Citotoxicidade dependente de complemento" ou "CDC" se refere à capacidade de uma molécula para lisar um alvo na presença de complemento. A via de ativação de complemento é iniciada pela ligação do primeiro componente do sistema complemento (C1q) a uma molécula (por exemplo, um anticorpo) complexada com um antígeno cognato. Para avaliar a ativação de complemento, pode ser realizado um ensaio de CDC, e.g. conforme descrito em Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996), pode ser realizado.
[0111] "Afinidade de ligação" se refere, de modo geral, à intensidade do total de soma de interações não covalentes entre um único sítio de ligação de uma molécula (por exemplo, um anticorpo) e seu parceiro de ligação (por exemplo, um antígeno). A não ser que indicado de outro modo, conforme usado no presente documento, "afinidade de ligação" se refere à afinidade de ligação intrínseca que reflete uma interação a 1:1 entre membros de um par de ligação (por exemplo, anticorpo e antígeno). A afinidade de uma molécula X para seu parceiro Y pode geralmente ser representada pela constante de dissociação (Kd). Afinidade pode ser medida por métodos comuns conhecidos na técnica. Os anticorpos de baixa afinidade geralmente se ligam ao antígeno lentamente e tendem a se dissociar prontamente, enquanto que os anticorpos de alta afinidade geralmente se ligam ao antígeno mais rapidamente e tendem a permanecer ligados.
[0112] Como usado neste documento, a "Kd" ou "valor de Kd" se refere a uma constante de dissociação determinada por Interferometria BioLayer, usando um instrumento Octet QK384 (Fortebio Inc., Menlo Park, CA) no modo cinético. Por exemplo, os sensores Fc anticamundongo são carregados com antígeno fundido a Fc de camundongo e, então, mergulhados em poços contendo anticorpos para medir as taxas de associação dependentes de concentração (kon). As taxas de dissociação do anticorpo (koff) são medidas na etapa final, em que os sensores são mergulhados em poços contendo apenas tampão. A Kd é a razão de koff/kon. (Para mais detalhes ver Concepcion, J, et al., Comb Chem High Throughput Screen, 12(8), 791- 800, 2009).
[0113] Um "epítopo" é o sítio sobre a superfície de uma molécula de antígeno ao qual uma única molécula de anticorpo se liga. Geralmente,
um antígeno tem vários ou muitos epítopos diferentes e reage com muitos anticorpos diferentes. O termo inclui especificamente epítopos lineares e epítopos conformacionais.
[0114] "Mapeamento de epítopo" é o processo de identificar os sítios de ligação ou epítopos de anticorpos em seus antígenos-alvo. Os epítopos de anticorpo podem ser epítopos lineares ou epítopos conformacionais. Os epítopos lineares são formados por uma sequência contínua de aminoácidos numa proteína. Os epítopos conformacionais são formados por aminoácidos que são descontínuos na sequência proteica, mas que são reunidos após o enovelamento da proteína em sua estrutura tridimensional.
[0115] "Especificidade poliepitópica" se refere à capacidade de se ligar especificamente a dois ou mais epítopos diferentes no mesmo alvo ou em alvo (ou alvos) diferente (ou diferentes).
[0116] Um anticorpo liga "essencialmente o mesmo epítopo" como um anticorpo de referência, quando os dois anticorpos reconhecem epítopos idênticos ou sobreponíveis estereoquimicamente. Os métodos mais amplamente utilizados e rápidos para determinar se dois epítopos se ligam a epítopos idênticos ou estereotipados são ensaios de competição, que podem ser configurados em todos os diferentes formatos, usando antígeno marcado ou anticorpo marcado. Normalmente, o antígeno é imobilizado numa placa de 96 poços e a capacidade de anticorpos não marcados para bloquear a ligação de anticorpos marcados é medida usando marcadores radioativos ou enzimáticos.
[0117] Os termos "tratamento", "tratar" e similares são usados no presente documento para significar, de modo geral, obter um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completa ou parcialmente uma doença ou sintoma da mesma e/ou pode ser terapêutico em termos de cura parcial ou completa para uma doença e/ou efeito adverso atribuível à doença. "Tratamento", como usado no presente documento, abrange qualquer tratamento de uma doença num mamífero e inclui: (a) a prevenção da ocorrência da doença num sujeito que pode estar predisposto à doença, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (b) inibição da doença, isto é, impedindo seu desenvolvimento; ou (c) alívio da doença, isto é, provocando a regressão da doença. O agente terapêutico pode ser administrado antes, durante ou após o início da doença ou lesão. O tratamento de doença em curso, em que o tratamento estabiliza ou reduz os sistemas clínicos indesejáveis do paciente é de interesse particular. Tal tratamento é desejavelmente realizado antes da perda completa de função nos tecidos afetados. A terapia em questão pode ser administrada durante o estágio sintomático da doença e, em alguns casos, após o estágio sintomático da doença.
[0118] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se destina a uma quantidade de agente ativo que é necessário para conferir benefício terapêutico para um sujeito. Por exemplo, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" é uma quantidade que induz, melhora ou de outro modo causa uma melhoria nos sintomas patológicos, progressão da doença ou condições fisiológicas associadas a uma doença ou que melhora a resistência a um distúrbio.
[0119] Os termos "sujeito", "indivíduo" e "paciente" são usados intercambiavelmente no presente documento para se referir a um mamífero que é avaliado acerca do tratamento e/ou que é tratado. Numa modalidade, o mamífero é um ser humano. Os termos "sujeito", "indivíduo" e "paciente" abrangem, sem limitação, indivíduos que têm câncer, indivíduos com doenças autoimunes, com infecções por patógenos e similares. Os sujeitos podem ser humanos, mas também incluem outros mamíferos, particularmente aqueles mamíferos úteis como modelos de laboratório para doenças humanas, por exemplo,
camundongo, rato, etc.
[0120] O termo "CD3" se refere ao complexo de múltiplas subunidades de proteína CD3 humana. O complexo de múltiplas subunidades de proteína CD3 é composto por 6 cadeias polipeptídicas distintivas. Essas incluem uma cadeia de CD3γ (SwissProt P09693), uma cadeia de CD3δ (SwissProtP04234), duas cadeias de CD3ε (SwissProt P07766) e um homodímero de cadeia CD3ζ (SwissProt 20963), e que está associado à cadeia α e β de receptor de célula T. O termo "CD3" inclui qualquer variante, isoforma e homólogo de espécie de CD3 que é naturalmente expresso pelas células (que incluem células T) ou pode ser expresso em células transfectadas com genes ou cDNA que codifica estes polipeptídeos, a menos que seja observado.
[0121] Um "anticorpo BCMA x CD3" é um anticorpo apenas de cadeia pesada multiespecífico, tal como um anticorpo apenas de cadeia pesada biespecífico, que compreende duas regiões de ligação ao antígeno diferentes, uma delas se liga especificamente ao antígeno BCMA e uma delas se liga especificamente ao CD3.
[0122] O termo "formulação farmacêutica" se refere a uma preparação que está em tal forma para permitir que a atividade biológica do ingrediente ativo seja eficaz e que não contém nenhum componente adicional que seja inaceitavelmente tóxico a um indivíduo ao qual a formulação seria administrada. Tais formulações são estéreis. Excipientes "farmaceuticamente aceitáveis" (veículos, aditivos) são aqueles que podem ser razoavelmente administrados a um indivíduo mamífero para fornecer uma dose eficaz do ingrediente ativo empregado.
[0123] Uma formulação "estéril" é asséptica ou livre ou essencialmente livre de todos os micro-organismos vivos e seus esporos. Uma formulação "congelada" é uma numa temperatura abaixo de 0°C.
[0124] Uma formulação "estável" é uma na qual a proteína na mesma retém, essencialmente, sua estabilidade física e/ou estabilidade química e/ou atividade biológica mediante armazenamento.
Preferencialmente, a formulação retém, essencialmente, sua estabilidade física e química, bem como sua atividade biológica mediante armazenamento.
O período de armazenamento é geralmente selecionado com base na vida útil desejada da formulação.
Várias técnicas analíticas para medir estabilidade de proteína estão disponíveis na arte e são revisados em Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301. Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) e Jones.
Adv.
Drug Delivery Rev. 10: 29-90) (1993), por exemplo.
Estabilidade pode ser medida numa temperatura selecionada por um período de tempo selecionado.
Estabilidade pode ser avaliada qualitativa e/ou quantitativamente numa variedade de maneiras diferentes, que incluem avaliação de formação de agregado (por exemplo, com o uso de cromatografia de exclusão de tamanho, medindo-se turbidez e/ou através de inspeção visual); avaliando-se heterogeneidade de carga com o uso de cromatografia de troca catiônica, focalização isoelétrica capilar de imagem (icIEF) ou eletroforese de zona capilar; análise de sequência amino-terminal ou carboxi-terminal; análise espectrométrica de massa; análise de SDS- PAGE para comparar anticorpo reduzido e intacto; análise de mapa peptídico (por exemplo, tríptico ou LYS-C); avaliando-se a atividade biológica ou função de ligação ao antígeno do anticorpo; etc.
Instabilidade pode envolver qualquer um ou mais dentre: agregação, desamidação (por exemplo, desamidação de Asn), oxidação (por exemplo, oxidação de Met), isomerização (por exemplo, isomerização de Asp), clipagem/hidrólise/fragmentação (por exemplo, fragmentação de região de dobradiça), formação de succinimida, cisteínas não pareadas, extensão de N-terminal, processamento de C-terminal,
diferenças de glicosilação, etc. II. DESCRIÇÃO DETALHADA ANTICORPOS ANTI-BCMA
[0125] A presente invenção fornece uma família de anticorpos apenas de cadeia pesada estritamente relacionados que se ligam a BCMA humano. Os anticorpos desta família compreendem um conjunto de sequências de CDR conforme definido no presente documento e mostrado na Figura 1, e são exemplificados pelas sequências de região variável de cadeia pesada (VH) fornecidas de SEQ ID NOs 16 a 50 apresentadas na Figura 2. As famílias de anticorpos fornecem vários benefícios que contribuem para utilidade como agente (ou agentes) clinicamente terapêutico. Os anticorpos incluem membros com uma faixa de afinidades de ligação, permitindo a seleção de uma sequência específica com uma afinidade de ligação desejada.
[0126] Um anticorpo adequado pode ser selecionado daqueles fornecidos no presente documento para desenvolvimento e uso terapêutico ou outro, incluindo, sem limitação, o uso como um anticorpo biespecífico ou triespecífico, ou parte de uma estrutura CAR-T, por exemplo, conforme mostrado na Figura 5.
[0127] A determinação da afinidade para uma proteína candidata pode ser realizada usando métodos conhecidos na técnica, como medições Biacore. Os membros da família de anticorpos podem ter uma afinidade para BCMA com uma Kd de cerca de 10-6 a cerca de 10-11, incluindo, sem limitação: de cerca de 10-6 a cerca de 10-10; de cerca de 10-6 a cerca de 10-9; de cerca de 10-6 a cerca de 10-8; de cerca de 10-8 a cerca de 10-11; de cerca de 10-8 a cerca de 10-10; de cerca de 10-8 a cerca de 10-9; de cerca de 10-9 a cerca de 10-11; de cerca de 10-9 a cerca de 10-10; ou qualquer valor dentro destas faixas. A seleção de afinidade pode ser confirmada com uma avaliação biológica para modular, por exemplo, o bloqueio, uma atividade biológica de BCMA, incluindo ensaios in vitro, modelos pré-clínicos e ensaios clínicos, bem como a avaliação de toxicidade potencial.
[0128] Membros da família de anticorpo no presente documento não são reativos de forma cruzada com a proteína de BCMA de macaco Cynomolgus, porém, podem ser modificados geneticamente para fornecer reatividade cruzada com a proteína de BCMA de macaco Cynomolgus, ou com o BCMA de qualquer outra espécie animal, se for desejado.
[0129] A família de anticorpos específicos de BCMA no presente documento compreende um domínio VH, que compreende sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 numa estrutura VH humana. As sequências de CDR podem estar situadas, como um exemplo, na região em torno dos resíduos de aminoácidos 26-35; 53-59; e 98-117 para CDR1, CDR2 e CDR3, respectivamente, das sequências de região variável exemplificativas fornecidas apresentadas na SEQ ID NOs: 16 a 50. Será entendido por um versado na técnica que as sequências de CDR podem estar em posição diferente se for selecionada uma sequência de estrutura diferente, embora geralmente a ordem das sequências permaneça a mesma.
[0130] As sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 dos anticorpos anti- BCMA da presente invenção podem ser abrangidas pelas seguintes fórmulas estruturais, em que um X indica um aminoácido variável, que pode ser aminoácidos específicos conforme indicado abaixo.
[0131] CDR1
[0132] G F T X1 X2 X3 X4 X5 (SEQ ID NO: 51)
[0133] onde
[0134] X1 é V, I ou F;
[0135] X2 é S ou T;
[0136] X3 é S ou N;
[0137] X4 é Y ou S;
[0138] X5 é G ou A.
[0139] Numa modalidade, X1 é V ou I; X2 é S; X3 é S; X4 é Y; e X5 é G. Numa outra modalidade, CDR1 é selecionada a partir da sequência de SEQ ID NOs: 1 a 6. Em ainda outra modalidade, CDR1 compreende a sequência de SEQ ID NOs 1 ou 2. Numa modalidade adicional, CDR1 compreende a sequência GFTVSSYG (SEQ ID NO: 1).
[0140] CDR2
[0141] I X6 G X7 X8 X9 X10 T (SEQ ID NO: 52)
[0142] onde
[0143] X6 é R ou S;
[0144] X7 é S ou D;
[0145] X8 é D, G, ou S;
[0146] X9 é G ou D;
[0147] X10 é S, T ou N.
[0148] Numa modalidade, X6 é D e X7 é G. Numa outra modalidade, X8 é S. Em ainda outra modalidade, X9 é G e X10 é T. Numa modalidade adicional, X9 é G e X10 é S. Em ainda outra modalidade, X9 é G e X10 é T. Numa outra modalidade, CDR2 é selecionada a partir da sequência de SEQ ID NOs: 8 a 11. Em ainda outra modalidade, CDR2 compreende a sequência de SEQ ID NO: 8 ou 9. Numa modalidade particular, CDR2 compreende a sequência IRGSDGST (SEQ ID NO: 8).
[0149] CDR3
[0150] A K Q G X11 N D G P F D X12 (SEQ ID NO: 53)
[0151] onde
[0152] X11 é G ou E;
[0153] X12 é Y ou H.
[0154] Numa modalidade, X11 é G e X12 é Y. Numa outra modalidade, X11 é G e X12 é H. Numa outra modalidade, X11 é E e X12 é H. Numa modalidade adicional, X11 é E e X12 é Y. Em ainda outra modalidade, CDR3 é selecionada a partir da sequência de SEQ ID NOs: 12 a 15. Numa outra modalidade, CDR3 compreende a sequência de SEQ ID NO: 12, 14 ou 15. Em ainda outra modalidade, CDR3 compreende a sequência AKQGENDGPFDH (SEQ ID NO: 14).
[0155] As sequências representativas de CDR1, CDR2 e CDR3 são mostradas na Figura 1.
[0156] Numa modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA da presente invenção compreende a sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1; a sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12 ou 14.
[0157] Em outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA da presente invenção compreende a sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 ou 9; e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12, 13, 14 ou 15.
[0158] Numa modalidade adicional, o anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA da presente invenção compreende a sequência de CDR1 de SEQ ID NO:1; a sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e a sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 14.
[0159] Em modalidades adicionais, o anticorpo anti-BCMA da presente invenção compreende qualquer uma das sequências de aminoácidos de região variável de cadeia pesada de SEQ ID NOs: 16 a 50 (Figura 2).
[0160] Em ainda outra modalidade, o anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA da presente invenção compreende a sequência de região variável de cadeia pesada de SEQ ID NO: 34 (anticorpo 308902).
[0161] Em algumas modalidades, uma sequência de CDR nos anticorpos anti-BMA da presente invenção compreende uma ou duas substituições de aminoácido com relação a uma sequência de CDR1, CDR2 e/ou CDR3 ou conjunto de sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 15 (Figura 1). Em algumas modalidades, a dita substituição (ou substituições) de aminoácido é uma ou duas das posições de aminoácidos 4-6 de CDR1, e/ou uma ou duas das posições de aminoácidos 2, 4-7 de CDR2, e/ou uma ou duas das posições de aminoácidos 5 e 12 de CDR3, em relação às fórmulas fornecidas acima. Em alguma modalidade, os anticorpos apenas de cadeia única anti-BCMA no presente documento compreenderão uma sequência de região variável de cadeia pesada com pelo menos 85% de identidade, pelo menos 90% de identidade, pelo menos 95% de identidade, pelo menos 98% de identidade, ou pelo menos 99% de identidade com qualquer uma das sequências de região variável de cadeia pesada mostradas na Figura 2.
[0162] Em algumas modalidades, são fornecidos anticorpos biespecíficos ou multiespecíficos que podem ter qualquer uma das configurações discutidas no presente documento, incluindo, sem limitação, um anticorpo biespecífico de três cadeias. Os anticorpos biespecíficos compreendem pelo menos a região variável de cadeia pesada de um anticorpo específico para uma proteína diferente de BCMA.
[0163] Quando uma proteína da invenção é um anticorpo biespecífico, uma porção química de ligação é específica para BCMA humana, enquanto que o outro braço pode ser específico para células- alvo, antígenos associados a tumor, antígenos de alvejamento, por exemplo, integrinas, etc, antígenos de patógenos, proteínas de ponto de verificação e similares. As células-alvo incluem especificamente células de câncer, como tumores hematológicos, por exemplo, tumores de células B, conforme abordado abaixo.
[0164] Diversos formatos de anticorpos biespecíficos estão dentro do âmbito da invenção, incluindo, sem limitação, polipeptídeos de cadeia única, polipeptídeos de duas cadeias, polipeptídeos de três cadeias, polipeptídeos de quatro cadeias e múltiplos dos mesmos. Os anticorpos biespecíficos no presente documento incluem especificamente anticorpos biespecíficos de célula T que se ligam a BCMA, que é seletivamente expresso em células plasmáticas (PCs) e mieloma múltiplo (MM), e CD3 (anticorpos anti-BCMA × anti-CD3). Tais anticorpos induzem morte de células que carregam BCMA mediada por célula T potente, e podem ser usados para tratar tumores, em particular, tumores hematológicos, tais como tumores de célula B, conforme abordado abaixo.
[0165] Anticorpos biespecíficos contra CD3 e BCMA são descritos, por exemplo, nos documentos nº WO2007117600, WO2009132058, WO2012066058, WO2012143498, WO2013072406, WO2013072415, e WO2014122144, e no documento nº U.S. 20170051068.
[0166] É outro aspecto da presente invenção fornecer composições farmacêuticas que compreendem um ou mais anticorpos da presente invenção em mistura por adição com um carreador farmaceuticamente aceitável adequado. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como usado no presente documento, são exemplificados, mas não limitados a adjuvantes, carreadores sólidos, água, tampões ou outros carreadores usados na técnica para reter componentes terapêuticos, ou combinações dos mesmos.
[0167] As composições farmacêuticas dos anticorpos usados de acordo com a presente invenção são preparadas para armazenamento mediante a mistura de proteínas que têm o grau de pureza desejado com carreadores, excipientes ou estabilizantes farmaceuticamente aceitáveis opcionais (ver, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences 16ª edição, Osol, A. Ed. (1980)), como sob a forma de formulações liofilizadas ou soluções aquosas. Os carreadores, excipientes ou estabilizantes aceitáveis são não tóxicos aos recebedores nas dosagens e concentrações empregadas, e incluem tampões, como fosfato, citrato e outros ácidos orgânicos; antioxidantes, incluindo ácido ascórbico e metionina; conservantes (como cloreto de octadecildimetilbenzil amônio; cloreto de hexametônio; cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio; fenol, álcool butílico ou benzílico; alquil parabenos, como metil ou propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclo-hexanol; 3-pentanol; e m-cresol); polipeptídeos de baixo peso molecular (menos que cerca de 10 resíduos); proteínas, como albumina sérica, gelatina ou imunoglobulinas; polímeros hidrofílicos, como polivinilpirrolidona; aminoácidos, como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina ou lisina; monossacarídeos, dissacarídeos e outros carboidratos, incluindo glicose, manose ou dextrinas; agentes quelantes, como EDTA; açúcares, como sacarose, manitol, trealose ou sorbitol; contraíons formadores de sal, como sódio; complexos de metal (por exemplo, complexos de Zn-proteína); e/ou tensoativos não iônicos, como TWEEN™,PLURONICS™ ou polietileno glicol (PEG).
[0168] Composições farmacêuticas para administração parenteral são preferencialmente estéreis e substancialmente isotônicas e fabricadas sob as condições de Boa Prática de Fabricação (GMP). Composições farmacêuticas podem ser fornecidas em forma de dosagem unitária (isto é, a dosagem para uma única administração). A formulação depende da rota de administração escolhida. Os anticorpos no presente documento podem ser administrados através de injeção intravenosa ou infusão ou por via subcutânea. Para administração por injeção, os anticorpos no presente documento podem ser formulados em soluções aquosas, preferencialmente em tampões fisiologicamente compatíveis para reduzir o desconforto no sítio de injeção. A solução pode conter carreadores, excipientes ou estabilizadores, conforme abordado acima. Alternativamente, anticorpos podem estar em forma liofilizada para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água isenta de pirógeno estéril, antes do uso.
[0169] Formulações de anticorpo anti-BCMA são reveladas, por exemplo, no documento de Patente nº U.S. 9.034.324. Formulações similares podem ser usadas para as proteínas da presente invenção. Formulações de anticorpo subcutâneas são descritas, por exemplo, nos documentos nº U.S. 20160355591 e U.S. 20160166689.
[0170] As composições farmacêuticas no presente documento podem ser usadas para o tratamento de distúrbios relacionados à célula B, que incluem malignidades de célula B e célula plasmática e distúrbios autoimunes caracterizados pela expressão ou superexpressão de BCMA.
[0171] Tais distúrbios relacionados a células B incluem distúrbios autoimunes e malignidades de células B e células plasmáticas incluindo, sem limitação, plasmacitoma, linfoma de Hodgkin, linfomas foliculares, linfomas de células pequenas não clivadas, linfoma de Burkitt endêmico, linfoma de Burkitt esporádico, linfoma de zona marginal, linfoma de tecido linfoide associado à mucosa extranodal, linfoma de células B monocitoide nodal, linfoma esplênico, linfoma de células do manto, linfoma de células grandes, linfoma celular difuso misto, linfoma imunoblástico , linfoma de células B mediastinal primário, linfoma angiocêntrico de célula B pulmonar, linfoma linfocítico pequeno, proliferações de células B de potencial maligno incerto, granulomatose linfomatoide, distúrbio linfoproliferativo pós-transplante, um distúrbio imunorregulador, artrite reumatoide, miastenia grave, púrpura trombocitopênica Idiopática, síndrome antifosfolipídeo, doença de Chagas, doença de Grave, granulomatose de Wegener, poli-arterite nodosa, síndrome de Sjogren, pênfigo vulgar, esclerodermia, esclerose múltipla, síndrome antifosfolipídeo, vasculite associada a ANCA, doença de Goodpasture, doença de Kawasaki, anemia hemolítica autoimune e glomerulonefrite rapidamente progressiva, doença de cadeia pesada, amiloidose associada a imunócito ou primária, ou gamopatia monoclonal.
[0172] Os distúrbios de células plasmáticas caracterizados pela expressão de BCMA incluem mieloma múltiplo (MM). MM é uma malignidade de célula B caracterizada por uma expansão monoclonal e acúmulo de células plasmáticas anormais no compartimento da medula óssea. As terapias atuais para MM muitas vezes causam remissões, mas quase todos os pacientes eventualmente sofrem recidiva e morrem. Existem evidências substanciais de uma eliminação mediada por sistema imune de células de mieloma no contexto de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas; no entanto, a toxicidade desta abordagem é alta e poucos pacientes são curados. Embora alguns anticorpos monoclonais tenham se mostrado promissores no tratamento da MM em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos iniciais, a eficácia clínica consistente de qualquer terapia com anticorpos monoclonais para MM não foi conclusivamente demonstrada. Existe, portanto, uma grande necessidade por novas terapias, incluindo imunoterapias para MM (ver, por exemplo Carpenter et al., Cancer Res 2013, 19(8):2048-2060).
[0173] Sabe-se que a superexpressão ou ativação de BCMA através de seu ligante de indução de proliferação, APRIL promove progressão de Mieloma Múltiplo (MM) humano in vivo. BCMA também promove crescimento in vivo de células de MM xenoenxertadas que portam a mutação p53 em camundongos. Visto que a atividade da via APRIL/BCMA tem um papel central em patogênese de MM e resistência ao fármaco por meio de interações bidirecionais entre células tumorais e seu microambiente de medula óssea de suporte, BCMA foi identificado como um alvo para o tratamento de MM. Para mais detalhes, ver, por exemplo, Yu-Tsu Tai et al., Blood 2016; 127(25):3225-3236.
[0174] Um outro distúrbio de célula B que envolve células plasmáticas, isto é, que expressam BCMA, é lúpus eritematoso sistêmico (SLE), também conhecido como lúpus. O SLE é uma doença sistêmica autoimune que pode afetar qualquer parte do corpo e é representada com o sistema imunológico atacando as próprias células e tecidos do corpo, resultando em inflamação crônica e dano tecidual. É uma reação de hipersensibilidade do tipo III em que os complexos imunes de anticorpo precipitam e causam uma resposta imunológica adicional (Inaki & Lee, Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 326-337).
[0175] Os anticorpos apenas de cadeia pesada anti-BCMA (UniAb) da presente invenção podem ser usados para desenvolver agentes terapêuticos para o tratamento de MM, SLE e outros distúrbios de célula B ou distúrbios de célula plasmática caracterizados pela expressão de BCMA, como aqueles listados acima. Em particular, os anticorpos apenas de cadeia pesada anti-BCMA (UniAb) da presente invenção são candidatos ao tratamento de MM, sozinhos ou em combinação com outros tratamentos de MM.
[0176] Numa modalidade, os anticorpos no presente documento podem ser sob a forma de estruturas de anticorpo anti-BCMA apenas de cadeia pesada-CAR, isto é, estruturas de célula T transduzidas por anticorpo anti-BCMA apenas de cadeia pesada-CAR.
[0177] As doses eficazes das composições da presente invenção para o tratamento da doença variam dependendo de muitos fatores diferentes que incluem meios de administração, local alvo, estado fisiológico do paciente, se o paciente é humano ou um animal, outros medicamentos administrados, e se o tratamento é profilático ou terapêutico. Normalmente, o paciente é um ser humano, mas os mamíferos não humanos também podem ser tratados, por exemplo, animais de estimação como cães, gatos, cavalos, etc, mamíferos de laboratório como coelhos, camundongos, ratos, etc e similares. As dosagens de tratamento podem ser tituladas para otimizar a segurança e a eficácia.
[0178] Os níveis de dosagem podem ser prontamente determinados pelo médico normalmente qualificado e podem ser modificados conforme necessário, por exemplo, conforme necessário para modificar a resposta de um sujeito à terapia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais carreadores para produzir uma forma de dosagem única varia dependendo do hospedeiro tratado e do modo específico de administração. As formas unitárias de dosagem geralmente contêm entre cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo.
[0179] Em algumas modalidades, a dosagem terapêutica do agente pode se situar na faixa de cerca de 0,0001 a 100 mg/kg, e mais normalmente, 0,01 a 5 mg/kg, do peso corporal do hospedeiro. Por exemplo, as dosagens podem ser de 1 mg/kg de peso corporal ou de 10 mg/kg de peso corporal ou dentro da faixa de 1 a 10 mg/kg. Um regime de tratamento exemplificativo implica administração uma vez a cada duas semanas ou uma vez por mês ou uma vez a cada 3 a 6 meses. As entidades terapêuticas da presente invenção são normalmente administradas em múltiplas ocasiões. Os intervalos entre as dosagens únicas podem ser semanais, mensais ou anuais. Os intervalos também podem ser irregulares, conforme indicado pela medição de níveis sanguíneos da entidade terapêutica no paciente. Alternativamente, as entidades terapêuticas da presente invenção podem ser administradas como uma formulação de liberação prolongada, em cujo caso é necessária uma administração menos frequente. A dosagem e frequência variam dependendo da meia-vida do polipeptídeo no paciente.
[0180] Tipicamente, as composições são preparadas como injetáveis, como soluções ou suspensões líquidas; formas sólidas adequadas para a solução em, ou suspensão em veículos líquidos antes da injeção também podem ser preparadas. As composições farmacêuticas no presente documento são adequadas para administração intravenosa ou subcutânea, diretamente ou após reconstituição de composições sólidas (por exemplo, liofilizadas). A preparação também ser emulsionada ou encapsulada em lipossomas ou micropartículas, como polilactida, poliglicolida ou copolímero para um efeito adjuvante melhorado, conforme discutido acima. Langer, Science 249: 1527, 1990 e Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997. Os agentes desta invenção podem ser administrados na forma de uma injeção de depósito ou preparação de implante que pode ser formulada de modo que permita uma liberação sustentada ou pulsátil do ingrediente ativo. As composições farmacêuticas são geralmente formuladas como estéreis, substancialmente isotônicas e em total conformidade com todos os regulamentos das Boas Práticas de Fabricação (GMP) da Administração de Alimentos e Drogas dos Estados Unidos.
[0181] A toxicidade dos anticorpos e estruturas de anticorpo descritas neste documento podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, mediante a determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) ou da LD100 (a dose letal para 100% da população). A razão de dose entre efeito tóxico e terapêutico é o índice terapêutico. Os dados obtidos a partir destes ensaios de cultura celular e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem que é não tóxica para uso em seres humanos. A dosagem dos anticorpos descritos no presente documento se situa, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem a dose eficaz com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa, dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração usada. A formulação, a via de administração e a dosagem exata podem ser escolhidas pelo médico individual, tendo em vista a condição do paciente.
[0182] As composições para administração irão compreender comumente um anticorpo ou outro agente ablativo dissolvido num carreador farmaceuticamente aceitável, de preferência, um carreador aquoso. Uma variedade de carreadores aquosos pode ser usada, por exemplo, solução salina tamponada e similares. Estas soluções são estéreis e geralmente livres de matéria indesejável. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais bem conhecidas. As composições podem conter substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conforme necessário, para aproximar condições fisiológicas como agentes tamponantes e de ajuste do pH, agentes de ajuste de toxicidade e similares, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e similares. A concentração de agente ativo nestas formulações pode variar amplamente e será selecionada principalmente com base em volumes de fluido, viscosidades, peso corporal e similares de acordo com o modo particular de administração selecionado e as necessidades do paciente (por exemplo, Remington's Pharmaceutical Science (15ª edição, 1980) e Goodman & Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al., eds., 1996)).
[0183] Também são abrangidos pelo escopo da invenção kits que compreendem os agentes ativos, e formulações dos mesmos, da invenção, e instruções para uso. Os kits podem ainda conter pelo menos um reagente adicional, por exemplo, um fármaco quimioterapêutico, etc. Os kits incluem tipicamente um rótulo que indica o uso pretendido dos conteúdos do kit. O termo rótulo inclui qualquer material escrito ou gravado fornecido no ou com o kit ou que, de outra forma, acompanha o kit.
[0184] A invenção agora sendo completamente descrita, ficará evidente para um versado na técnica que várias alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito ou escopo da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1
[0185] Um locus de IgH 'humana-rato' foi construído e montado em várias partes. Isto envolveu a modificação e junção de genes da região C de rato a jusante de JHs humanos e, subsequentemente, a adição a montante da região de segmento de VH6 –D humano. Dois BACs com agrupamentos separados de genes VH humanos [BAC6 e BAC3] foram, então, coinjetados com o BAC denominado Georg, que codifica a região modificada e montada que compreende VH6 humano, todos os Ds, todos os JHs e Cγ2a/1/2b de rato modificado (ΔCH1).
[0186] Foram gerados ratos transgênicos que carregam loci de imunoglobulina de cadeia pesada artificial em configuração não rearranjada. Os genes IgG2a(ΔCH1)., IgG1(ΔCH1)., IgG2b(ΔCH1) eram desprovidos do segmento CH1. Os genes de região constante IgE, IgA e intensificador 3’ foram incluídos em Georg BAC. RT-PCR e análise de soro (ELISA) de ratos transgênicos revelaram rearranjo produtivo de loci de imunoglobulina transgênica e expressão de anticorpos apenas de cadeia pesada de vários isotipos em soro. Os ratos transgênicos foram cruzados com ratos com loci de cadeia pesada e cadeia leve endógenos mutados anteriormente descritos na publicação de patente US 2009/0098134 A1. A análise de tais animais demonstrou inativação da expressão de cadeia pesada e leve de imunoglobulina de rato e expressão de nível alto de anticorpos de cadeia pesada com regiões variáveis codificadas pelos genes V, D e J humanos. A imunização de ratos transgênicos resultou na produção de respostas sérias de alta titulação de anticorpos de cadeia pesada específicos de antígeno. Estes ratos transgênicos que expressam anticorpos de cadeia pesada com uma região VDJ humana foram denominados de UniRats. EXEMPLO 2
[0187] Doze animais UniRat (6 HC27, 6 HC28) foram imunizados com proteína de BCMA humana recombinante. Os animais foram imunizados de acordo com o protocolo padrão usando um adjuvante Titermax/Alhydrogel. O domínio extracelular recombinante de BCMA foi adquirido junto à R&D Systems e foi diluído com solução salina esterilizada e combinado com adjuvante. O imunógeno foi combinado com adjuvantes Titermax e Alhydrogel. A primeira imunização (priming) com imunógeno em Titermax foi administrada nas pernas esquerda e direita. As imunizações de reforço subsequentes foram feitas na presença de Alhydrogel e três dias antes da coleta foram realizados reforços com imunógenos em PBS. O soro foi coletado de ratos no sangramento final para determinar os títulos de soro.
[0188] A atividade de ligação para uma única diluição de título de soro de 1:500 é testada por ELISA contra uma proteína huBCMA+Fc e uma proteína cynoBCMA+Fc produzida em células eucarióticas e duas proteínas de BCMA humanas de E. coli e germe de trigo, respectivamente. Além disto, as amostras de soro são testadas contra duas proteínas fora de alvo, HSA e IgG1 humana. Além disto, o soro de todos os animais é analisado quanto à ligação a células NCI-H929 (BCMA+, lambda-).
[0189] Visto que normalmente uma difusão significativa de resultados é observada em níveis de reatividade sérica para células
NCI-H929 (BCMA+, lambda-), a relevância destes resultados é confirmada pelos dados de ligação de ELISA gerados para um subconjunto dos animais. O sinal positivo para ligação à proteína cynoBCMA+Fc pode refletir a ligação ao ECD ou à porção Fc da molécula que também está incluída no imunógeno humano. Em ambos os tipos de ensaio, a análise de soro retirado destes animais antes da imunização não mostrou reatividade ao imunógeno ou à proteína fora de alvo. EXEMPLO 3 ENSAIOS DE LIGAÇÃO, EXPRESSÃO E MONTAGEM DE GENE
[0190] cDNAs que codificam anticorpos apenas de cadeia pesada altamente expressos em células de nódulos linfáticos foram selecionados para montagem de gene e clonados num vetor de expressão. Subsequentemente, estas sequências de cadeias pesadas foram expressas em células HEK como anticorpos apenas de cadeia pesada de UniAb (CH1 deletado, sem cadeia leve).
[0191] Os resultados dos ensaios que testam a ligação dos anticorpos apenas de cadeia pesada anti-BCMA da invenção são mostrados na Figura 3.
[0192] Os sobrenadantes de 6 anticorpos foram testados acerca da ligação num ensaio ELISA padrão a um BCMA humano. A ligação à proteína de BCMA recombinante foi determinada por ELISA usando BCMA ECD humano obtido junto à Abcam (ab50089). A proteína de BCMA ECD foi usada numa concentração de 2 μg/ml para capturar UniAbs a 50 ng/ml. A ligação de UniAbs foi detectada com um anticorpo conjugado com HRP anti-IgG humana de cabra (ThermoFisher 31413). Todos os anticorpos foram diluídos em 1X TBS com 0,05% de Tween- 20 e 1% de leite em pó seco.
[0193] A ligação fora do alvo ao Extrato de Proteína de Baculovírus (BVP) foi conduzida por ELISA conforme acima, com a modificação do uso de 1X PBS e 1% de leite em pó seco para o diluente. O extrato BVP foi obtido junto à INSERM (Nantes, França). Acredita-se que a ligação a partículas de baculovírus (>5 x em relação à base no presente ensaio) indique interações de baixa afinidade com tecidos humanos que se correlaciona com meias-vidas reduzidas de anticorpos em seres humanos e macacos (Hotzel et al., mAbs 4:6, páginas 753-760, 2012).
[0194] A ligação fora do alvo de IgG1 humana foi avaliada por ELISA usando os UniAbs para capturar IgG1 kappa humana seguido da detecção da cadeia kappa com um anticorpo conjugado com HRP anti- kappa humana de cabra (Southern Biotech 2060-05).
[0195] Os sobrenadantes dos 6 anticorpos anti-BCMA de teste também foram testados por citometria de fluxo acerca da ligação a células RPMI-8226 (BCMA+, lambda +) e os sobrenadantes de todos os 35 anticorpos anti-BCMA também foram testados acerca da ligação a células H929 (BCMA+, lambda-). A última coluna na Figura 3 mostra a ligação a células de linfoma de Hodgkin derivado de célula T (HDLM2), que não expressam BCMA sobre a superfície celular.
[0196] As amostras foram medidas por citometria de fluxo com o uso de um instrumento Guava easyCyte 8HT da EMD Millipore e analisadas com o uso de guavaSoft. Os anticorpos ligados foram detectados com F(ab)2 anti-IgG humana de cabra conjugado com PE (Southern Biotech 2042-09). Todos os anticorpos foram diluídos em PBS com 1% de BSA. A coloração positiva foi determinada mediante a comparação com a coloração com um controle de isotipo de IgG1 humana. As linhagens de células NCI-H929 e RPMI-8226 são linhagens de mieloma múltiplo humano que expressam BCMA humano, que foram obtidas junto à American Type Culture Collection (ATCC) e cultivadas de acordo com as recomendações da ATCC.
[0197] Seis UniAbs também foram avaliados acerca da capacidade de bloquear a ligação de APRIL (ligante)/BCMA (receptor) num ensaio do estilo ELISA de proteína recombinante. Para avaliar o bloqueio da interação de receptor/ligante entre BCMA e APRIL, o BCMA humano recombinante (Sino Biological 10620-H03H) foi diretamente revestido sobre placas seguido de incubação com uma série de diluição de cada UniAb. A proteína APRIL recombinante com etiqueta HA (RnD Systems 5860-AP-010) foi, então, incubada com os complexos de BCMA/anticorpo e a ligação de APRIL ao BCMA foi detectada usando um anticorpo anti-HA de galinha conjugado com HRP (Abcam ab1190). Um anticorpo anti-BCMA RnD systems (AF193) foi usado como um controle positivo para o bloqueio de BCMA/APRIL.
[0198] Na Figura 3, a coluna 8 indica a porcentagem de bloqueio da proteína de ligante de April à proteína de BCMA. A Coluna 9 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células RPMI- 8226 que expressam BCMA sobre a superfície celular. A Coluna 10 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células NCI-H929 que expressam BCMA sobre a superfície celular. A Coluna 11 indica a intensidade fluorescente média da ligação de célula a células HDLM2 que não expressam BCMA sobre a superfície celular.
[0199] Um ensaio de ligação fora do alvo adicional foi executado em partículas de baculovírus intactas (BVPs), embora nenhum dos UniAbs testados mostrasse ligação positiva.
[0200] A Figura 4 mostra a afinidade de ligação de anticorpo apenas de cadeia pesada anti-BCMA 308902 nas formas monovalente e bivalente, conforme medido por interferometria BioLayer, usando um instrumento Octet QK384 (Fortebio Inc., Menlo Park, CA) no modo cinético, essencialmente conforme descrito em Concepcion, J, et al., Comb Chem High Throughput Screen, 12(8), 791-800, 2009. A afinidade de ligação (Kd) da forma monovalente foi de 779 pM e a Kd da forma bivalente foi de 53 pM.
[0201] Embora modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido mostradas e descritas no presente documento, será óbvio para aqueles versados na técnica que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo apenas.
Diversas variações, alterações e substituições ocorrerão agora para aqueles versados na técnica sem que se afaste da invenção.
Deve-se entender que várias alternativas às modalidades da invenção descritas neste documento podem ser empregadas na prática da invenção.
Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas inseridos do escopo destas reivindicações e seus equivalentes estejam cobertos deste modo.
Claims (30)
1. Anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende: (a) uma CDR1 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 1 a 7; e/ou (b) uma CDR2 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 8 a 11; e/ou (c) uma CDR3 que tem duas ou menos substituições em qualquer uma das sequências de aminoácidos de SEQ ID NOs: 12 a 15.
2. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 estão presentes numa estrutura humana.
3. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma sequência de região constante de cadeia pesada na ausência de uma sequência de CH1.
4. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma sequência de CDR1 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 7; e/ou (b) uma sequência de CDR2 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 8 a 11; e/ou (c) uma sequência de CDR3 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 12 a 15.
5. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma sequência de CDR1 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 7; e (b) uma sequência de CDR2 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 8 a 11; e (c) uma sequência de CDR3 selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 12 a 15.
6. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12; ou (ii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 14; ou (iii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 9 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 13; ou (iv) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 15.
7. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que tem pelo menos 95% de identidade de sequência com qualquer uma das sequências de SEQ ID NOs: 16 a 50.
8. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 16 a 50.
9. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que compreende uma sequência de região variável de cadeia pesada selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 16, 17, 18, 30, 34 e 38.
10. Anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende uma variável de cadeia pesada que compreende: (a) uma sequência de CDR1 da Fórmula G F T X1 X2 X3 X4 X5 (SEQ ID NO: 51) onde X1 é V, I ou F; X2 é S ou T; X3 é S ou N; X4 é Y ou S; X5 é G ou A; (b) uma sequência de CDR2 da Fórmula I X6 G X7 X8 X9 X10 T (SEQ ID NO: 52) onde X6 é R ou S; X7 é S ou D; X8 é D, G, ou S; X9 é G ou D; X10 é S, T ou N; e (c) uma sequência de CDR3 da Fórmula A K Q G X11 N D G P F D X12 (SEQ ID NO: 53) onde X11 é G ou E; X12 é Y ou H.
11. Anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao
Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 numa estrutura de VH humana em que as sequências de CDR são uma sequência que tem duas ou menos substituições numa sequência de CDR selecionada do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 15.
12. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende sequências de CDR1, CDR2 e CDR3 numa estrutura de VH humana em que as sequências de CDR são selecionadas do grupo que consiste nas SEQ ID NOs: 1 a 15.
13. Anticorpo apenas de cadeia pesada que se liga ao Antígeno de Maturação de Célula B (BCMA) humano caracterizado pelo fato de que compreende uma região variável de cadeia pesada que compreende: (i) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 12; ou (ii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 14; ou (iii) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 2, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 9 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 13; ou (iv) uma sequência de CDR1 de SEQ ID NO: 1, uma sequência de CDR2 de SEQ ID NO: 8 e uma sequência de CDR3 de SEQ ID NO: 15, numa estrutura de VH humana.
14. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que é multiespecífico.
15. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é biespecífico.
16. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que tem afinidade de ligação com duas proteínas de BCMA diferentes.
17. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que tem afinidade de ligação com dois epítopos diferentes na mesma proteína de BCMA.
18. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem afinidade de ligação com uma célula efetora.
19. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que tem afinidade de ligação com um antígeno de célula T.
20. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que tem afinidade de ligação com CD3.
21. Anticorpo apenas de cadeia pesada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que está num formato de CAR-T.
22. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um anticorpo apenas de cadeia pesada, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21.
23. Método para o tratamento de um distúrbio de célula B caracterizado pelo fato de que a expressão de BCMA compreende administrar a um indivíduo com o dito distúrbio um anticorpo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 22.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de célula B é mieloma múltiplo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o distúrbio de célula B é lúpus eritematoso sistêmico.
26. Polinucleotídeo caracterizado pelo fato de que codifica um anticorpo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a
21.
27. Vetor caracterizado pelo fato de que compreende o polinucleotídeo, como definido na reivindicação 26.
28. Célula caracterizada pelo fato de que compreende o vetor, como definido na reivindicação 27.
29. Método para produzir um anticorpo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que compreende cultivar uma célula, como definida na reivindicação 28, sob condições permissivas para expressão da proteína e isolar o anticorpo das células.
30. Método para fabricar anticorpo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que compreende imunizar um animal UniRat com BCMA e identificar sequências de cadeia pesada de ligação ao BCMA.
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