RU2816994C2 - Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь - Google Patents
Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816994C2 RU2816994C2 RU2020100891A RU2020100891A RU2816994C2 RU 2816994 C2 RU2816994 C2 RU 2816994C2 RU 2020100891 A RU2020100891 A RU 2020100891A RU 2020100891 A RU2020100891 A RU 2020100891A RU 2816994 C2 RU2816994 C2 RU 2816994C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heavy chain
- antibody
- seq
- bcma
- antibodies
- Prior art date
Links
- 101100425747 Mus musculus Tnfrsf17 gene Proteins 0.000 title 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 87
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000037914 B-cell disorder Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 48
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 48
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 48
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 101000801255 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000046935 human TNFRSF17 Human genes 0.000 claims description 14
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 46
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 35
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 32
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 32
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 32
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 21
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 10
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 10
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 10
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 10
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 9
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 8
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 8
- 102100021651 SUN domain-containing ossification factor Human genes 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 7
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 7
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 6
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 4
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MUARUIBTKQJKFY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 4
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100024585 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Human genes 0.000 description 3
- 101710187885 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N Ala-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GFEDXKNBZMPEDM-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- 206010002412 Angiocentric lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 2
- YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YNSGXDWWPCGGQS-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 2
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N Gly-Asp-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QGZSAHIZRQHCEQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000830600 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Proteins 0.000 description 2
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 2
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 2
- VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N VBZOAGIPCULURB-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N Leu-Gly-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCDHVOALNXENLC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- -1 framework 2 Proteins 0.000 description 2
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019832 glycyl-asparaginyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000024191 minimally invasive lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000002267 Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N Asn-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DAPLJWATMAXPPZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DDPXDCKYWDGZAL-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N Asp-Tyr-Arg Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)O HCOQNGIHSXICCB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282828 Camelus bactrianus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000153389 Diospyros oleifera Species 0.000 description 1
- 235000002256 Diospyros oleifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N Gly-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN LRQXRHGQEVWGPV-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N His-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N DLTCGJZBNFOWFL-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 description 1
- 101000851434 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N Ile-Gln-Pro Natural products CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O OVPYIUNCVSOVNF-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 241000282852 Lama guanicoe Species 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100058506 Mus musculus Bloc1s5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010029461 Nodal marginal zone B-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 description 1
- YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N Thr-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YDWLCDQXLCILCZ-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 108010065323 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282830 Tylopoda Species 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001416177 Vicugna pacos Species 0.000 description 1
- 241000282840 Vicugna vicugna Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000003314 affinity selection Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005515 capillary zone electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 108091008053 gene clusters Proteins 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000006116 lymphomatoid granulomatosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003720 plasmablast Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008158 rapidly progressive glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены антитела к BCMA, содержащие только тяжелую цепь, и фармацевтические композиции, содержащие такие антитела. Также предложены конструкции CAR-T, связывающиеся с BCMA. Указанные антитела и конструкции CAR-T применяются для лечения В-клеточных расстройств, характеризующихся экспрессией ВСМА. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.
Description
Перекрестные ссылки на родственные заявки
Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/522,355, поданной 20 июня 2017 г., описание которой включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Перечень последовательностей
Настоящая заявка содержит Перечень последовательностей, поданный в электронном виде в формате ASCII и включенный в данный документ в полном объеме посредством ссылки. Указанная копия ASCII, созданная 28 августа 2018 года, имеет имя файла TNO-0004-WO_SL.txt и размер 11 770 байт.
Область техники
Настоящее изобретение относится к антителам к BCMA, содержащим только тяжелую цепь (UniAb). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких антител, композициям, включая фармацевтические композиции, содержащие такие антитела, и их применению для лечения В-клеточного расстройства, характеризующегося экспрессией ВСМА.
Уровень техники
Антиген созревания В-клеток (ВСМА)
BCMA, также известный как член 17 суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNFRSF17) (UniProt Q02223), представляет собой рецептор клеточной поверхности, экспрессирующийся исключительно на плазматических клетках и плазмобластах. BCMA представляет собой рецептор двух лигандов в суперсемействе факторов некроза опухолей (TNF): APRIL (лиганд, индуцирующий пролиферацию, также известный как TNFSF13; TALL-2 и TRDL-1; лиганд с высокой аффинностью к BCMA) и фактор активации B-клеток (BAFF) (также известный как BLyS; TALL-1; THANK; zTNF4; TNFSF20 и D8Ertd387e; лиганд с низкой аффинностью к ВСМА). APRIL и BAFF являются факторами роста, которые связывают BCMA и способствуют выживанию плазмоцитов. ВСМА также высоко экспрессируется на злокачественных плазмоцитах при множественной миеломе человека (ММ). Антитела, связывающиеся с ВСМА, описаны, например, в Gras et al., 1995, Int. Immunol. 7:1093-1106, WO 200124811 и WO 200124812. Антитела к BCMA, которые вступают в перекрестную реакцию с TACI, описаны в WO 2002/066516. Биспецифичные антитела к BCMA и к CD3 описаны, например, в патенте США 2013/0156769 A1 и в патенте США 2015/0376287 A1. Сообщалось, что конъюгат антитела к BCMA с -MMAE или -MMAF избирательно индуцирует уничтожение клеток множественной миеломы (Tai et al., Blood 2014, 123(20): 3128-38). Ali et al., Blood 2016, 128(13):1688-700 сообщили, что в клиническом исследовании (# NCT02215967) Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленные на BCMA, приводили к ремиссии множественной миеломы у пациентов-людей.
Антитела, содержащие только тяжелую цепь
В обычном антителе IgG ассоциация тяжелой цепи и легкой цепи частично обусловлена гидрофобным взаимодействием между константной областью легкой цепи и константным доменом CH1 тяжелой цепи. В областях тяжелой цепи каркаса 2 (FR2) и каркаса 4 (FR4) имеются дополнительные остатки, которые также способствуют этому гидрофобному взаимодействию между тяжелой и легкой цепями.
Известно, однако, что сыворотка верблюдовых (подгруппа Tylopoda, которая включает верблюдов, дромадеров и лам) содержит основной тип антител, состоящих исключительно из парных H-цепей (антитела, содержащие только тяжелую цепь или UniAbs). UniAbs верблюдовых (Camelidae) (Camelus dromedarius, Camelus bactrianus, Lama glama, Lama guanaco, Lama alpaca и Lama vicugna) имеют уникальную структуру, состоящую из одного вариабельного домена (VHH), шарнирной области и двух константных доменов (CH2 и CH3), которые высокогомологичны доменам СН2 и СН3 классических антител. Данные UniAbs не имеют первого домена константной области (CH1), который присутствует в геноме, но удаляется во время процессинга мРНК. Отсутствие домена CH1 объясняет отсутствие легкой цепи в UniAbs, поскольку этот домен является местом закрепления константного домена легкой цепи. Такие UniAbs естественным образом эволюционировали для придания антигенсвязывающей специфичности и высокой аффинности тремя CDR из обычных антител или их фрагментов (Muyldermans, 2001; J Biotechnol 74:277-302; Revets et al., 2005; Expert Opin Biol Ther 5:111-124). Хрящевые рыбы, такие как акулы, также выработали особый тип иммуноглобулина, обозначенный как IgNAR, который лишен легких полипептидных цепей и полностью состоит из тяжелых цепей. Молекулами IgNAR можно манипулировать с помощью молекулярной инженерии с получением вариабельного домена одного полипептида с тяжелой цепью (vNARs) (Nuttall et al. Eur. J. Biochem. 270, 3543-3554 (2003); Nuttall et al. Function and Bioinformatics 55, 187-197 (2004); Dooley et al., Molecular Immunology 40, 25-33 (2003)).
Способность антител, содержащих только тяжелую цепь, лишенных легкой цепи, связывать антиген была установлена в 1960-х годах (Jaton et al. (1968) Biochemistry, 7, 4185-4195). Тяжелая цепь иммуноглобулина, физически отделенная от легкой цепи, сохранила 80% антигенсвязывающей активности относительно тетрамерного антитела. Sitia et al. (1990) Cell, 60, 781-790 продемонстрировали, что удаление домена CH1 из перегруппированного гена μ мыши приводит к получению антитела, содержащего только тяжелую цепь, лишенного легкой цепи, в клеточной культуре млекопитающих. Вырабатываемые антитела сохраняли специфичность связывания VH и эффекторные функции.
Антитела с тяжелой цепью с высокой специфичностью и аффинностью могут генерироваться против различных антигенов посредством иммунизации (van der Linden, R. H., et al. Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46 (1999)) и часть VHH может быть легко клонирована и экспрессирована в дрожжевых грибах (Frenken, L. G. J., et al. J. Biotechnol. 78, 11-21 (2000)). Их уровни экспрессии, растворимости и стабильности значительно выше, чем у классических фрагментов F(ab) или Fv (Ghahroudi, M. A. et al. FEBS Lett. 414, 521-526 (1997)).
Мыши, у которых λ (лямбда) локус легкой (L)-цепи и/или k и κ (каппа) локусы L-цепи были функционально подавлены, и антитела, продуцируемые такими мышами, описаны в патентах США № 7,541,513 и 8,367,888. Рекомбинантное продуцирование антител, содержащих только тяжелую цепь, у мышей и крыс было описано, например, в WO 2006008548; публикации заявки на патент США № 20100122358; Nguyen et al., 2003, Immunology; 109(1), 93-101; Brüggemann et al., Crit. Rev. Immunol.; 2006, 26(5):377-90; и Zou et al., 2007, J Exp Med; 204(13): 3271-3283. Получение нокаутных крыс с помощью микроинъекций эмбрионам цинк-пальцевой нуклеазы описано в Geurts et al., 2009, Science, 325(5939):433. Растворимые антитела, содержащие только тяжелую цепь, и трансгенные грызуны, содержащие гетерологичный локус тяжелой цепи, продуцирующий такие антитела, описаны в патентах США № 8883150 и 9365655. Структуры CAR-T, содержащие однодоменные антитела в качестве связывающего (нацеливающего) домена, описаны, например, в Iri-Sofla et al., 2011, Experimental Cell Research 317:2630-2641 и Jamnani et al., 2014, Biochim Biophys Acta, 1840:378-386.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к антителам, содержащим только тяжелую цепь, связывающимся с антигеном созревания В-клеток человека (ВСМА).
В одном аспекте изобретение относится к антителам к BCMA, содержащим только тяжелую цепь, содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(a) CDR1 содержащую две или менее замены в любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO:1, 2 или 3; и/или
(b) CDR2 содержащую две или менее замены в любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: от 4 до 7; и/или
(с) CDR3 содержащую две или менее замены в любой из аминокислотных последовательностей SEQ ID NO: от 8 до 11.
В одном варианте осуществления последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 присутствуют в каркасе человека.
В другом варианте осуществления антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, дополнительно содержит последовательность константной области тяжелой цепи в отсутствие последовательности СН1.
В еще одном варианте осуществления антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, содержит:
(a) последовательность CDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 1 до 3; и/или
(b) последовательность CDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 4 до 7; и/или
(с) последовательность CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 8 до 11.
В дополнительном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, содержит:
(a) последовательность CDR1, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 1 до 3; и
(b) последовательность CDR2, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 4 до 7; и
(с) последовательность CDR3, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 8 до 11.
В дополнительном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, содержит
(i) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 1, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 4 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 8; или
(ii) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 2, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 5 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 9; или
(iii) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 2, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 6 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 10; или
(iv) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 3, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 7 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 11.
В другом варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, содержит вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с любой из последовательностей SEQ ID NO: от 12 до 15.
В дополнительном варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, содержит последовательность вариабельной области тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: от 12 до 15.
В дополнительном аспекте изобретение относится к антителу к ВСМА, содержащему только тяжелую цепь, содержащему вариабельную область тяжелой цепи, содержащую вариабельную тяжелую цепь содержащую
(а) последовательность CDR1 формулы (SEQ ID NO: 20):
G F T F X1 X2 X3 A
где
X1 представляет собой S или T;
X2 представляет собой S или N;
X3 представляет собой H или Y, или
(b) последовательность CDR2 формулы (SEQ ID NO: 21):
I S G X4 G X5 X6 X7
где
X4 представляет собой S или N;
X5 представляет собой D или R;
X6 представляет собой Т, F или Y; или
X7 представляет собой T или I;
(с) последовательность CDR3, выбранную из группы, состоящей из AKDGGETLVDS (SEQ ID NO: 8), AKDEDGGSLLGY (SEQ ID NO: 9), AKDEDGGSLLGH (SEQ ID NO: 10) и AKEGTGANSSLADY (SEQ ID NO: 11).
В другом аспекте изобретение относится к связыванию антитела, содержащего только тяжелые цепи, с антигеном созревания В-клеток человека (ВСМА), содержащим вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 в каркасе VH человека, причем последовательности CDR имеют 2 или менее аминокислотных замены в последовательности CDR, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-11.
В одном варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 в каркасе VH человека, причем последовательности CDR выбраны из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-11.
В другом аспекте изобретение относится к антителу к ВСМА, содержащему только тяжелую цепь, содержащему вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 1, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 4 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 8; или
(ii) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 2, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 5 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 9; или
(iii) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 2, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 6 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 10; или
(iv) последовательность CDR1 SEQ ID NO: 3, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 7 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 11,
в каркасе VH человека.
Во всех аспектах и вариантах осуществления, антитела, содержащие только тяжелые цепи, могут быть мультиспецифичными, а именно, биспецифичными, и могут, например, связываться с двумя разными ВСМА белками или двумя разными эпитопами одного и того же белка ВСМА.
В одном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, имеет аффинность связывания с эффекторной клеткой.
В другом варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, имеет аффинность связывания с Т-клеточным антигеном, таким как CD3.
В третьем варианте осуществления описанное выше антитело, содержащее только тяжелую цепь, имеет формат CAR-T.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям содержащим антитело, содержащее только тяжелую цепь, как описано в данном документе выше.
В еще одном дополнительном аспекте, изобретение относится к способу лечения В-клеточного расстройства, характеризующегося экспрессией ВСМА, при этом способ включает введение субъекту с таким расстройством антитела, содержащего только тяжелую цепь, или фармацевтической композиции, как описано в данном документе выше.
В одном варианте осуществления В-клеточное расстройство представляет собой множественную миелому (MM).
В другом варианте осуществления В-клеточное расстройство представляет собой системную красную волчанку (SLE).
В дополнительном аспекте изобретение относится к полинуклеотиду, кодирующему антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, описанное в данном документе.
В еще одном дополнительном аспекте изобретение относится к вектору, содержащему полинуклеотид, кодирующий антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, описанное в данном документе.
В другом аспекте, изобретение относится к клетке, содержащей полинуклеотид, кодирующий антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, описанное в данном документе или к вектору, содержащему такой полинуклеотид.
В еще одном аспекте, изобретение относится к способу получения антитела к BCMA, содержащего только тяжелую цепь, описанного в данном документе, при этом способ включает культивирование клетки, содержащей полинуклеотид кодирующий антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь, описанное в данном документе, или вектору, содержащий такой полинуклеотид, в условиях позволяющих экспрессировать белок и изолировать антитело из клетки и/или культуральной клеточной среды.
В дополнительном аспекте, изобретение относится к способу получения антитела к BCMA, содержащего только тяжелые цепи, как описано в данном документе, при этом способ включает иммунизацию животного UniRat с помощью ВСМА и идентификацию ВСМА-связывающих последовательностей тяжелых цепей.
Данные и другие аспекты будут дополнительно объяснены в остальной части раскрытия, включая примеры.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 проиллюстрированы аминокислотные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 4 антител к BCMA, содержащих только тяжелую цепь по данному изобретению.
На Фиг. 2 проиллюстрированы аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи 4 антител к BCMA, содержащих только тяжелую цепь по данному изобретению.
На Фиг. 3 проиллюстрированы последовательности нуклеиновой кислоты кодирующей последовательности вариабельной области тяжелой цепи 4 антител к BCMA, содержащих только тяжелую цепь по данному изобретению.
На Фиг. 4 проиллюстрировано связывание белка ВСМА и клеточных линий экспрессирующих тяжелые цепи 4 антител к BCMA. Колонка 1 представляет собой ИН клона HCAb. Колонка 2 представляет собой ИН семейства HCAb на основе последовательности CDR3. Колонка 3 представляет собой аминокислотную последовательность CDR1 (SEQ ID NO 1-2 и 2-3, соответственно, в порядке встречаемости). Колонка 4 представляет собой аминокислотную последовательность CDR2 (SEQ ID NO 4-7, соответственно, в порядке встречаемости). Колонка 5 представляет собой аминокислотную последовательность CDR3 (SEQ ID NO 8-11, соответственно, в порядке встречаемости). Колонка 6 представляет собой концентрацию экспрессируемого HCAb в мкг/мл. Колонка 7 представляет собой среднее значение интенсивности флуоресценции клеточного связывания с Н929 клетками человека экспрессирующими ВСМА. Колонка 8 представляет собой среднее значение интенсивности флуоресценции клеточного связывания с СНО человека экспрессирующими cyno ВСМА. Колонка 9 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с белком ВСМА человека. Колонка 10 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с белком cyno ВСМА. Колонка 11 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с лямбда белком, побочным контролем. Колонка 12 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с мультитэговым белком, побочным контролем. Колонка 13 представляет собой величину скорости диссоциации при связывании с белком ВСМА человека определенную с помощью Octet. Колонка 14 представляет собой величину скорости диссоциации при связывании с белком cyno ВСМА определенную с помощью Octet.
На Фиг. 5 проиллюстрирована scFv CAR-T конструкция, моноспецифическая VH человека CAR-T конструкция и биспецифическая VH человека CAR-T конструкция.
Детальное описание предпочтительных вариантов осуществления
При практической реализации настоящего изобретения применяют, если не указано иное, традиционные способы молекулярной биологии (включая рекомбинантные способы), микробиологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, которые известны специалистам в данной области техники. Такие способы подробно описаны в литературе, например, “Molecular Cloning: A Laboratory Manual”, second edition (Sambrook et al., 1989); “Oligonucleotide Synthesis” (M. J. Gait, ed., 1984); “Animal Cell Culture” (R. I. Freshney, ed., 1987); “Methods in Enzymology” (Academic Press, Inc.); “Current Protocols in Molecular Biology” (F. M. Ausubel et al., eds., 1987, and periodic updates); “PCR: The Polymerase Chain Reaction”, (Mullis et al., ed., 1994); “A Practical Guide to Molecular Cloning” (Perbal Bernard V., 1988); “Phage Display: A Laboratory Manual” (Barbas et al., 2001); Harlow, Lane and Harlow, Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol No. I, Cold Spring Harbor Laboratory (1998); и Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; (1988).
Когда приводится диапазон значений, следует понимать, что данное изобретение охватывает каждое промежуточное значение с точностью до десятого знака нижнего предела, если в контексте явно не указано иное, между верхним и нижним пределом этого диапазона, а также любое другое указанное или промежуточное значение в таком указанном диапазоне. Верхний и нижний пределы данных меньших диапазонов могут быть независимо включены в меньшие диапазоны и также включены в данное изобретение с учетом любого специальным образом исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие один или оба этих включенных предела, также включены в данное изобретение.
Если не указано иное, остатки антител в данном документе нумеруются в соответствии с номенклатура Кэбота (e.g., Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)).
Для обеспечения полного понимания настоящего изобретения в нижеследующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали. Однако для специалиста в данной области техники будет очевидно, что настоящее изобретение может применяться на практике и без одной или более указанных конкретных деталей. В других случаях общеизвестные отличительные признаки и процедуры, хорошо известные специалистам в данной области техники, не были описаны во избежание затруднения понимания изобретения.
Все приведенные в настоящем документе ссылки, включая патентные заявки и публикации, включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме.
I. Определения
Под термином «содержащий» подразумевается, что перечисленные элементы требуются для композиции/способа/набора, однако для формирования композиции/способа/набора и т.д. в рамках формулы изобретения могут быть включены и другие элементы.
Под термином «состоящий по существу из» подразумевается ограничение рамок описанной композиции или способа указанными материалами или поэтапными действиями, не оказывающими существенного влияния на основную и новую характеристику (-и) объекта изобретения.
Под термином «состоящий из» подразумевается исключение любого элемента, поэтапного действия или ингредиента, не указанного в формуле изобретения, из композиции, способа или набора.
Термин «моноклональное антитело» в данном документе относится к антителу, полученному из популяции в значительной степени однородных антител, то есть отдельные антитела в составе популяции являются идентичными, за исключением мутаций, происходящих по естественным причинам, которые могут присутствовать в небольших количествах. Моноклональные антитела являются высокоспецифичными и направлены против одного антигенного сайта. Кроме того, в отличие от препаратов обычных (поликлональных) антител, которые обычно включают разные антитела, направленные против разных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело направлено против одиночной детерминанты на антигене.
Термины «антитело, содержащее только тяжелую цепь», «антитело с тяжелой цепью» и «UniAb» используются взаимозаменяемо и относятся в самом широком смысле к антителам, в которых отсутствует легкая цепь обычного антитела. Поскольку гомодимерные UniAbs лишены легкой цепи и, следовательно, домена VL, антиген распознается одним единственным доменом, то есть вариабельным доменом тяжелой цепи антитела, содержащего тяжелую цепь (VH). Термин, в частности, включает, без ограничения, гомодимерные антитела, содержащие антигенсвязывающий домен VH и константные домены CH2 и CH3, в отсутствие домена CH1; функциональные (антигенсвязывающие) варианты таких антител, растворимые варианты VH, Ig-NAR, содержащие гомодимер одного вариабельного домена (V-NAR) и пяти C-подобных константных доменов (C-NAR), и их функциональные фрагменты; и растворимые однодоменные антитела (sUniDabs). В одном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, состоит из антигенсвязывающего домена вариабельной области, состоящего из каркаса 1, CDR1, каркаса 2, CDR2, каркаса 3, CDR3 и каркаса 4. В одном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, состоит из антигенсвязывающего домена по меньшей мере части шарнирной области и доменов CH2, и CH3. В другом варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, состоит из антигенсвязывающего домена по меньшей мере части шарнирной области и домена CH2. В дополнительном варианте осуществления антитело, содержащее только тяжелую цепь, состоит из антигенсвязывающего домена, по меньшей мере части шарнирной области и домена CH3. Антитела, содержащие только тяжелую цепь, у которых домен СН2 и/или СН3 укорочен, также включены в данный документ. В дополнительном варианте осуществления тяжелая цепь состоит из антигенсвязывающего домена и по меньшей мере одного домена СН (СН1, СН2, СН3 или СН4), но без шарнирной области. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, может быть в форме димера, в котором две тяжелые цепи дисульфидно связаны друг с другом, ковалентно или нековалентно связаны друг с другом. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, может принадлежать к подклассу IgG, но также в данном документе включены антитела, относящиеся к другим подклассам, таким как подкласс IgM, IgA, IgD и IgE. В конкретном варианте осуществления антитело, содержащее тяжелую цепь имеет подтип IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, в частности подтип IgG1. В одном варианте осуществления антитела, содержащие только тяжелую цепь, в данном документе используются в качестве связывающего (нацеливающего) домена химерного антигенного рецептора (CAR).
Термин «ВСМА» как он используется в данном документе, относится к антигену созревания В-клеток человека, также известному как ВСМА, CD269 и TNFRSF17 (UniProt Q02223), который является членом суперсемейства рецепторов некроза опухоли, которые предпочтительно экспрессируюся в дифференцированных плазмоцитах. Внеклеточный домен ВСМА состоит, согласно UniProt, из аминокислот 1-54 (или 5-51).
Термины «антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь» и «антитело к ВСМА, содержащее только тяжелую цепь» как они используется в данном документе относятся к антителу, содержащему только тяжелые цепи как описано выше в данном документе, которое иммуноспецифически связывается с ВСМА.
Термин «вариабельный», в контексте данного документа, в связи с антителами относится к тому факту, что последовательности некоторых частей вариабельных доменов антитела сильно различаются у разных антител и вносят вклад в связывание и специфичность каждого конкретного антитела по отношению к его конкретному антигену. В то же время вариабельность не является равномерно распределенной по вариабельным доменам антител. Она сосредоточена в трех сегментах вариабельных доменов как легкой, так и тяжелой цепи, называемых гипервариабельными областями. Более консервативные фрагменты вариабельных доменов называются каркасными областями (FR). Вариабельные домены нативных легких и тяжелых цепей содержат по четыре FR, преимущественно принимающих конфигурацию β-листа и соединенных тремя гипервариабельными областями, образующими петли, соединяющие структуры β-типа, а в некоторых случаях, являющиеся их частью. Гипервариабельные области каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости FR и, вместе с гипервариабельными областями другой цепи, участвуют в образовании антиген-связывающего сайта антител (см. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Константные домены не принимают непосредственного участия в связывании антитела с антигеном, однако проявляют различные эффекторные функции, например, участие антитела в антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности АЗКЦ (ADCC).
Термин «гипервариабельная область» при применении в данном документе, относится к аминокислотным остаткам антитела, которые отвечают за связывание антигена. Гипервариабельная область обычно содержит аминокислотные остатки из «области, определяющей комплементарность» или «CDR» (например, остатки 31-35 (H1), 50-65 (H2) и 95-102 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) и/или остатки из остатков «гипервариабельной петли» 26-32 (H1), 53-55 (H2) и 96-101 (H3) в вариабельном домене тяжелой цепи; Chothia и Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). «Каркасная область» или остатки «КО», как определено в данном документе, представляют собой остатки гипервариабельной области, отличные от остатков вариабельного домена.
Примерные обозначения CDR показаны в данном документе, однако специалист в данной области техники поймет, что обычно используется ряд определений CDR, включая определение Кэбота (см. “Zhao et al. A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions.” Mol Immunol. 2010;47:694-700), которое основано на изменчивости последовательности и является наиболее часто используемым. Определение Чотиа основано на расположении областей замкнутой структуры (Chothia et al. “Conformations of immunoglobulin hypervariable regions.” Nature. 1989; 342:877-883). Интересующие альтернативные определения CDR включают, без ограничения, те, которые раскрыты Honegger, “Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool.” J Mol Biol. 2001;309:657-670; Ofran et al. “Automated identification of complementarity determining regions (CDRs) reveals peculiar characteristics of CDRs and B cell epitopes.” J Immunol. 2008;181:6230-6235; Almagro “Identification of differences in the specificity-determining residues of antibodies that recognize antigens of different size: implications for the rational design of antibody repertoires.” J Mol Recognit. 2004;17:132-143; и Padlanet al. “Identification of specificity-determining residues in antibodies.” Faseb J. 1995;9:133-139., содержание каждого из которых включено в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
Термин «2 (две) или менее замены» в аминокислотной последовательности используется в данном документе, чтобы обозначить 2 (две), 1 (одну) или 0 (ноль) замены в исходной аминокислотной последовательности.
«Процент (%) идентичности аминокислотной последовательности» в отношении эталонной полипептидной последовательности определяется как процент аминокислотных остатков в кандидатной последовательности, которые идентичны с аминокислотными остатками в эталонной полипептидной последовательности, после выравнивания последовательностей и введения в случае необходимости гэпов для достижения максимального процента идентичности последовательности, и не считая любые консервативные замены частью идентичности последовательности. Выравнивание в целях определения процента идентичности аминокислотной последовательности может быть выполнено различными способами, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью общедоступного программного обеспечения, такого как BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR). Специалисты в данной области техники могут определить соответствующие параметры для выравнивания последовательностей, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. Для целей данного документа, тем не менее, значения % идентичности аминокислотной последовательности получены с использованием программы для сравнения последовательностей ALIGN-2.
«Выделенным» антителом является такое, которое было идентифицировано и отделено и/или извлечено из компонента его естественной среды. Загрязняющий компонент естественного окружения представляет собой вещества, которые влияют на диагностическое или терапевтическое применение антитела, и могут включать ферменты, гормоны и другие белковые или небелковые растворенные вещества. В предпочтительных вариантах осуществления антитело будет очищено (1) до более 95% по массе антитела, как определено методом Лоури, и наиболее предпочтительно более 99% по массе, (2) до степени, достаточной для получения по меньшей мере 15 остатков N-концевой или внутренней аминокислотной последовательности, используя секвенатор с вращающимся стаканом, или (3) до гомогенности (SDS-PAGE) в восстанавливающих или невосстанавливающих условиях с использованием красителя Кумасси синего или, предпочтительнее, красителя на основе серебра. Выделенное антитело включает в себя антитело in situ в рекомбинантных клетках, поскольку по меньшей мере один компонент естественной среды антитела будет отсутствовать. Обычно, однако, выделенное антитело будет получено с помощью по меньшей мере одного этапа очистки.
Антитела по настоящему изобретения включают мультиспецифичные антитела. Мультиспецифичные антитела имеют более чем одну специфичность связывания. Термин «мультиспецифичный», в частности, включает «биспецифичный» и «триспецифичный», а также аффинность независимого специфического связывания высшего порядка, такую как полиэпитопная специфичность высшего порядка, а также тетравалентные антитела и фрагменты антител. «Мультиспецифичные» антитела, в частности, включают антитела, содержащие комбинацию различных связывающих объектов, а также антитела, содержащие более чем один и тот же связывающий объект. Термины «мультиспецифичное антитело», «мультиспецифическое антитело, содержащее только одну цепь» и «мультиспецифическое UniAb» используются в данном документе в самом широком смысле и охватывают все антитела с более чем одной специфичностью связывания.
Термин «валентный», в контексте настоящего документа, относится к указанному количеству сайтов связывания в молекуле антитела.
«Поливалентное» антитело имеет два или более сайтов связывания. Таким образом, термины «двухвалентный», «трехвалентный» и «четырехвалентный» относятся к наличию двух сайтов связывания, трех сайтов связывания и четырех сайтов связывания, соответственно. Таким образом, биспецифичное антитело по изобретению является по меньшей мере двухвалентным и может быть трехвалентным, четырехвалентным или иным образом поливалентным.
Известно большое разнообразие способов и конфигураций белка и используется для получения биспецифичных моноклональных антител (BsMAB), триспецифичных антител и тому подобного.
Термин «биспецифичная трехцепочечная антителоподобная молекула» или «ТСА» используется в настоящем документе для обозначения антителоподобных молекул, включающих, состоящих по существу или состоящих из трех полипептидных субъединиц, две из которых содержат, состоят по существу из или состоят из одной тяжелой и одной легкой цепи моноклонального антитела, или функциональных антигенсвязывающих фрагментов таких цепей антитела, содержащие антигенсвязывающую область и по меньшей мере один СН-домен. Данная пара тяжелая цепь/легкая цепь обладает специфичностью связывания для первого антигена. Третья полипептидная субъединица содержит, состоит по существу или состоит из антитела, содержащего только тяжелые цепи, содержащего участок Fc, содержащий домены СН2 и/или СН3, и/или СН4, в отсутствие домена СН1, и антигенсвязывающий домен, который связывает эпитоп второго антигена или другой эпитоп первого антигена, причем такой связывающий домен происходит из или имеет идентичность последовательности вариабельной области тяжелой или легкой цепи антитела. Части такой вариабельной области могут кодироваться сегментами гена VH и/или VL, сегментами гена D и JH, или сегментами гена JL. Вариабельные области могут кодироваться перегруппированными сегментами генов VHDJH, VLDJH, VHJL, или VLJL. Белок TCA использует антитело, содержащее только тяжелую цепь, как определено выше.
Термин «химерный антигенный рецептор» или «CAR» используется в данном описании в самом широком смысле для обозначения сконструированного рецептора, который прививает желаемую специфичность связывания (например, антигенсвязывающую область моноклонального антитела или другого лиганда) к охватывающему мембрану и внутриклеточному сигнальному доменам. Как правило, рецептор используется для прививки специфичности моноклонального антитела на Т-клетку для создания химерных антигенных рецепторов (CAR). (J Natl Cancer Inst, 2015; 108(7):dvj439; и Jackson et al., Nature Reviews Clinical Oncology, 2016; 13:370-383.) Типичные моноспецифические и биспецифические конструкции CAR-T, содержащие внеклеточный связывающий домен VH человека продемонстрирована на Фиг. 5, в сравнении с конструкцией scFv CAR-T.
Под «идиотип человека» подразумевается эпитоп полипептидной последовательности, присутствующий на антителе человека в вариабельной области тяжелой и/или легкой цепи иммуноглобулина. Используемый в данном документе термин «идиотип человека» включает как встречающиеся в природе последовательности антитела человека, так и синтетические последовательности, по существу идентичные полипептиду, обнаруженному в встречающихся в природе человеческих антителах. «По существу» означает, что степень идентичности аминокислотной последовательности составляет по меньшей мере около 85%-95%. Предпочтительно, степень идентичности аминокислотной последовательности составляет более 90%, более предпочтительно, более 95%.
Под «химерным антителом» или «химерным иммуноглобулином» подразумевается молекула иммуноглобулина, содержащая аминокислотные последовательности по меньшей мере из двух разных локусов Ig, например, трансгенное антитело, содержащее часть, кодируемую локусом Ig человека, и часть, кодируемую локусом Ig крысы. Химерные антитела включают трансгенные антитела с нечеловеческими Fc-областями или искусственными Fc-областями, и человеческие идиотипы. Такие иммуноглобулины могут быть выделены из животных по изобретению, которые были сконструированы для получения таких химерных антител.
«Эффекторные функции» антитела относятся к той биологической активности, которая относится к области Fc (области Fc нативной последовательности или области Fc варианта аминокислотной последовательности) антитела. Примеры эффекторных функций антитела включают связывание C1q; комплемент-зависимую цитотоксичность; связывание с рецептором Fc; антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность АЗКЦ (ADCC); фагоцитоз; подавление рецепторов поверхности клетки. (например, B-клеточный рецептор, BCR) и т.д.
«Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность» и АЗКЦ (ADCC) соответствуют опосредованной клетками реакции, в которой неспецифические цитотоксические клетки, которые экспрессируют рецепторы Fc (FcR) (например, клетки Natural Killer (NK), нейтрофилы и макрофаги), распознают связанное антитело на целевой клетке и, таким образом, приводят к лизису клетки-мишени. Первичные клетки, опосредующие АЗКЦ (ADCC), естественные клетки-киллеры, экспрессируют только FcγRIII, тогда как моноциты экспрессируют FcγRI, FcyRII и FcγRIII. Сводная информация об экспрессии FcR на кроветворных клетках приведена в Таблице 3 на странице 464 публикации Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). Для оценки активности АЗКЦ (ADCC) интересующей молекулы может быть проведен анализ АЗКЦ (ADCC) in vitro, описанный в патенте США № 5500362 или 5821337. Эффекторные клетки, пригодные для такого анализа, включают мононуклеарные клетки периферической крови МКПК (PBMC) и естественные клетки-киллеры (NK). В качестве альтернативы или дополнения, АЗКЦ-активность молекулы, представляющей интерес, можно оценить in vivo, например, в животной модели, например, согласно описанию в публикации Clynes et al. PNAS (USA) 95:652-656 (1998).
«Эффекторные клетки человека» представляют собой лейкоциты, которые экспрессируют один или более FcR и осуществляют эффекторные функции. Предпочтительно, такие клетки экспрессируют по меньшей мере FcγRIII и осуществляют эффекторную функцию АЗКЦ (ADCC). Примеры лейкоцитов человека, которые опосредуют АЗКЦ (ADCC), включают мононуклеарные клетки периферической крови МКПК (PBMC), естественные клетки-киллеры (NK), моноциты, цитотоксические Т-клетки и нейтрофилы; причем МКПК (РВМС) и NK-клетки являются предпочтительными. Эффекторные клетки могут быть выделены из нативного источника, например, из крови или РВМС, как описано в данном документе.
«Комплементзависимая цитотоксичность» или «CDC» относится к способности молекулы лизировать мишень в присутствии комплемента. Путь активации комплемента инициируется связыванием первого компонента системы комплемента (C1q) с молекулой (например, антителом), образующей комплекс с распознаваемым антигеном. Для оценки активации комплемента, может быть выполнен анализ CDC, например, как описано в Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods 202:163 (1996).
«Аффинность связывания» относится к силе суммарного количества нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например, антителом) и ее связывающим партнером (например, антигеном). Если не указано иное, как используется в данном документе, «аффинность связывания» относится к аффинности собственного связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X к ее партнеру Y в целом можно выразить константой диссоциации (Kd). Аффинность может быть измерена обычными методами, известными в данной области техники. Низкоаффинные антитела обычно связывают антиген медленно и склонны легко диссоциировать, тогда как высокоаффинные антитела обычно связывают антиген быстрее и имеют тенденцию оставаться связанными.
Используемый в данном документе термин «Kd» или «значение Kd» относится к константе диссоциации, определенной методом интерферометрии BioLayer, с использованием прибора Octet QK384 (Fortebio Inc., Menlo Park, CA) в режиме кинетики. Например, анти-мышиные Fc-датчики загружают со слитым Fc-антигеном мыши и затем погружают в лунки, содержащие антитела, для измерения зависимых от концентрации скоростей (kon). Скорости диссоциации антител (koff) измеряются на последнем этапе, когда датчики погружают в лунки, содержащие только буфер. Kd представляет собой соотношение koff/kon. (Подробнее см. Concepcion, J, et al., Comb Chem High Throughput Screen, 12(8), 791-800, 2009).
«Эпитоп» представляет собой участок на поверхности молекулы антигена, с которым связывается одна молекула антитела. Обычно антиген имеет несколько или много разных эпитопов и вступает в реакцию со многими различными антителами. Термин, в частности, включает линейные эпитопы и конформационные эпитопы.
«Эпитопное картирование» представляет собой процесс идентификации сайтов связывания или эпитопов антител на их целевых антигенах. Эпитопы антител могут быть линейными или конформационными эпитопами. Линейные эпитопы образованы непрерывной последовательностью аминокислот в белке. Конформационные эпитопы образуются из аминокислот, которые являются прерывистыми в последовательности белка, но которые объединяются при сворачивании белка в его трехмерную структуру.
Термин «полиэпитопная специфичность» относится к способности специфически связываться с двумя или более различными эпитопами на одной или разных мишенях.
Антитело связывает «по существу тот же эпитоп», что и эталонное антитело, когда два антитела распознают идентичные или стерически перекрывающиеся эпитопы. Наиболее широко используемыми и быстрыми способами для определения того, связываются ли два эпитопа с идентичными или стерически перекрывающимися эпитопами, являются анализы конкурентного связывания, которые могут быть сконфигурированы во всем количестве различных форматов с использованием либо меченого антигена, либо меченого антитела. Обычно антиген иммобилизуют в 96-луночном планшете, и способность немеченых антител блокировать связывание меченых антител измеряют с использованием радиоактивных или ферментных меток.
Термины «лечение», «лечить» и тому подобное используются в данном документе для обозначения достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта. Эффект может быть профилактическим с точки зрения полного или частичного предотвращения заболевания или его симптомов и/или может быть терапевтическим с точки зрения частичного или полного излечения заболевания и/или неблагоприятного явления, связанного с этим заболеванием. В контексте данного документа термин «лечение» охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, и включает в себя: (а) предотвращение появления заболевания у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано; (b) ингибирование заболевания, т. е. прекращение его развития; или (c) облегчение заболевания, т. е. регрессию заболевания. Терапевтическое средство можно вводить до, во время или после начала заболевания или травмы. Лечение текущего заболевания, при котором лечение стабилизирует или уменьшает нежелательные клинические симптомы пациента, представляет особый интерес. Такое лечение желательно проводить до полной потери функции в пораженных тканях. Терапия субъекту может быть введена во время симптоматической стадии заболевания, и в некоторых случаях после симптоматической стадии заболевания.
Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество активного агента, которое необходимо для придания терапевтического эффекта у субъекта. Например, «терапевтически эффективное количество» представляет собой количество, которое вызывает, ослабляет или иным образом вызывает улучшение патологических симптомов, прогрессирования заболевания или физиологических состояний, связанных с заболеванием, или которое повышает устойчивость к расстройству.
Термины «субъект», «индивидуум» и «пациент» используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения млекопитающего, которого оценивают на предмет лечения и/или которое подвергается лечению. В одном варианте осуществления млекопитающее является человеком. Термины «субъект», «индивидуум» и «пациент» охватывают, без ограничения, индивидуумов, имеющих рак, индивидуумов с аутоиммунными заболеваниями, патогенными инфекциями и тому подобное. Субъектами могут быть люди, но также могут быть и другие млекопитающие, в частности те млекопитающие, которые могут быть использованы в качестве лабораторных моделей заболеваний человека, например, мышь, крыса и т. д.
Термин «CD3» относится к белковому CD3 мультисубъединичному комплексу человека. Белковый CD3 мультисубъединичный комплекс человека состоит из 6 отдельных полипептидных цепей. Они включают в себя CD3γ цепь (SwissProt P09693), CD3δ цепь (SwissProtP04234), две CD3ε цепи (SwissProt P07766), и одну CD3ζ цепь гомодимер (SwissProt 20963), и которая ассоциирована с α и β цепями рецептора T клеток. Термин «CD3» включает в себя любой вариант CD3, изоформу и гомолог в других видах, которые экспрессируеися естественным образом в клетках (включая Т клетки) или может быть экспрессирован на клетках трансфицированных генами или цДНК кодирующей указанные пептиды, если не указано иное.
«ВСМАхCD3 антитело» является мультиспецифическим антителом, содержащим только тяжелую цепь, таким как биспецифическим антителом, содержащим только тяжелую цепь, которое содержит две разные антигенсвязывающих области, одна из которых специфически связывается с антигеном ВСМА и одна из которых специфически связывается с CD3.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к препарату, который находится в такой форме, чтобы обеспечить биологическую активность активного ингредиента, чтобы быть эффективным, и который не содержит каких-либо дополнительных компонентов, которые являются неприемлемо токсичными для субъекта, которому будет вводиться состав. Такие составы являются стерильными. «Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества» (носители, адьюванты) являются таковыми, которые резонно могут вводиться субъекту-млекопитающему и обеспечивать эффективную дозу используемого активного ингредиента.
«Стерильная» композиция является асептической или свободной от, или практически не содержит любых живых микроорганизмов и их спор. «Замороженная» композиция является композицией при температуре ниже 0°C.
«Стабильная композиция» является таковой, в которой белок практически полностью сохраняет свою физическую стабильность и/или химическую стабильность и/или биологическую активность во время хранения. Предпочтительно, композиция практически полностью сохраняет свою физическую или химическую стабильность, а также свою биологическую активность. Период хранения в общем выбран на основании срока годности композиции. Разнообразные техники для измерения стабильности белка известны в данной области техники и рассмотрены в Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301. Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) и Jones. A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90) (1993), например. Стабильность может быть измерена при выбранной температуре для выбранного периода времени. Стабильность может быть оценена качественно и/или количественно различными способами, включая оценку образования агрегатов (например, с использованием эксклюзионной хроматографии, путем измерения мутности и/или визуальным контролем) ; путем оценки неоднородности заряда с помощью катионообменной хроматографии, изоэлектрического фокусирования изображения (icIEF) или электрофореза в капиллярной зоне; анализ аминоконцевой или карбоксиконцевой последовательности; масс-спектрометрический анализ; SDS-PAGE анализ для сравнения восстановленного и интактного антитела; анализ пептидной карты (например, триптический или LYS-C); оценку биологической активности или антигенсвязывающей функции антитела; и т.п. Нестабильность может включать в себя одно или несколько из: агрегации, дезамидирования (например, Asn дезамидирование), окисление (например, окисление Met), изомеризации (например, изомеризаци Asp), отсечение / гидролиз / фрагментация (например, фрагментация шарнирной области), образование сукцинимида, неспаренный цистеин (ы), удлинение N-конца, обработка C-конца, различия гликозилирования, и т.п.
II. Подробное описание сущности изобретения
Антитела к BCMA
Настоящее изобретение предлагает антитела, содержащего только тяжелые цепи (UniAbs), которые связываются с ВСМА человека. Анти-ВСМА UniAbs изобретения содержат последовательности CDR, как определено в данном документе и показано на Фиг. 1, и иллюстрируются приведенными последовательностями вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 12-15, указанными на Фиг. 2 кодируемыми последовательностями нуклеиновой кислоты SEQ ID NO: 16-19, указанными на Фиг. 3. Данные антитела обеспечивают ряд преимуществ, которые благоприятствуют применению их в качестве клинического(-их) терапевтического(-их) агента(-ов). Антитела включают членов с диапазоном аффинностей связывания, позволяющих выбирать конкретную последовательность с желаемой аффинностью связывания.
Подходящее антитело может быть выбрано из представленных в данном документе, для разработки и терапевтического или другого применения, включая, без ограничения, использование в качестве биспецифичного или триспецифичного антитела или части структуры CAR-T, например, приведенной на Фиг. 5.
Определение аффинности к белку-кандидату может быть выполнено с использованием способов, известных в данной области, таких как измерения Biacore. Члены семейства антител могут иметь аффинность к ВСМА с Kd от около 10-6 до около 10-11, в том числе без ограничения: от около 10-6 до около 10-10; от около 10-6 до около 10-9; от около 10-6 до около 10-8; от около 10-8 до около 10-11; от около 10-8 до около 10-10; от около 10-8 до около 10-9; от около 10-9 до около 10-11; от около 10-9 до около 10-10; или любое значение в этих диапазонах. Выбор аффинности может быть подтвержден биологической оценкой для модуляции, например, блокирование, биологическая активность BCMA, включая анализы in vitro, доклинические модели и клинические испытания, а также оценку потенциальной токсичности.
Члены семьи антител описанные в данном документе не являются перекрестно-реактивными с ВСМА белком Cynomolgus macaque, но могут быть сконструированными для получения перекрестной-реактивности с белком ВСМА Cynomolgus macaque или белками BCMA других видов, при необходимости.
В некоторых вариантах осуществления, антитела UniAb к ВСМА данного изобретения включают домен VH, содержащий последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 в каркасе VH человека. Последовательности CDR могут быть расположены, например, в области около аминокислотных остатков 26-35; 53-59; и 98-117, для CDR1, CDR2 и CDR3 соответственно, предоставленных примерных последовательностей вариабельной области, приведенных в SEQ ID NO: от 16 до 50. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что последовательности CDR могут находиться в других положениях, если выбрана другая каркасная последовательность, хотя, как правило, порядок последовательностей остается неизменным.
Последовательности CDR1 и CDR2 антител к ВСМА по данному изобретению могут охватываться следующими структурными формулами, где X обозначает вариабельную аминокислоту, которая может представлять собой специфические аминокислоты, как указано ниже.
CDR1 (SEQ ID NO: 20)
G F T F X1 X2 X3 A
где
X1 представляет собой S или T;
X2 представляет собой S или N;
X3 представляет собой H или Y.
В одном варианте осуществления, как X1, так и X2 представляют собой S. В другом варианте осуществления, X3 представляет собой Н. В дополнительном варианте осуществления, X1 X2 X3 имеют последовательность SSH. В одном варианте осуществления, CDR1 содержат последовательность GFTFSSHA (SEQ ID NO: 2) или последовательность GFTFSSYA (SEQ ID NO: 3) или последовательность GFTFTNHA (SEQ ID NO: 1).
CDR2 (SEQ ID NO: 21)
I S G X4 G X5 X6 X7
где
X4 представляет собой S или N;
X5 представляет собой D или R;
X6 представляет собой Т, F или Y; и
X7 представляет собой T или I.
В одном варианте осуществления, Х4 представляет собой S. В другом варианте осуществления, X5 представляет собой D. В дополнительном варианте осуществления, X4 представляет собой S и X5 представляет собой D. В дополнительном варианте осуществления, X6 представляет собой Y. В другом варианте осуществления, X4 представляет собой S, X5 представляет собой D и X6 представляет собой Y. В другом варианте осуществления, X7 представляет собой T. В дополнительном варианте осуществления, X4 представляет собой S, X5 представляет собой D и X7 представляет собой T. В других вариантах осуществления, CDR2 содержит последовательность SEQ ID NO: 4, или SEQ ID NO: 5, или SEQ ID NO: 6, или SEQ ID NO: 7.
В одном варианте осуществления, CDR3 выбрана из группы, состоящей из AKDGGETLVDS (SEQ ID NO: 8), AKDEDGGSLLGY (SEQ ID NO: 9), AKDEDGGSLLGH (SEQ ID NO: 10), и AKEGTGANSSLADY (SEQ ID NO: 11).
Типичные последовательности CDR1, CDR2 и CDR3 показаны на Фиг. 1.
В одном варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, по настоящему изобретению содержит последовательность CDR1 SEQ ID NO: 1, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 4 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 8.
В другом варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, по настоящему изобретению содержит последовательность CDR1 SEQ ID NO: 2, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 5 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 9.
В дополнительном варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, по настоящему изобретению содержит последовательность CDR1 SEQ ID NO:2; последовательность CDR2 SEQ ID NO: 6 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 10.
В другом дополнительном варианте осуществления антитело к BCMA, содержащее только тяжелую цепь, по настоящему изобретению содержит последовательность CDR1 SEQ ID NO: 3, последовательность CDR2 SEQ ID NO: 7 и последовательность CDR3 SEQ ID NO: 11.
В других вариантах осуществления антитело к BCMA по настоящему изобретению содержит любую из аминокислотных последовательностей вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: от 12 до 15 (Фиг. 2).
В некоторых вариантах осуществления последовательность CDR в антителах к ВСМА по настоящему изобретению содержит две или менее аминокислотных замен относительно последовательности CDR1, CDR2 и/или CDR3 или набора последовательностей CDR1, CDR2 и CDR3 в любой из SEQ ID NO: 1-11 (Фиг. 1). В некоторых вариантах осуществления указанная аминокислотная замена(ы) представляет собой одно или два аминокислотных положений 5-7 CDR1 и/или одно или два аминокислотных положений 4, 6, 8 CDR2, и/или одно или два аминокислотных положений CDR3, относительно формул и последовательностей предложенных выше. В некоторых вариантах осуществления антитела к BCMA, содержащие только тяжелые цепи, будут содержать последовательность вариабельной области тяжелой цепи с по меньшей мере 85% идентичности, по меньшей мере 90% идентичности, по меньшей мере 95% идентичности, по меньшей мере 98% идентичности, или по меньшей мере 99% идентичности любым последовательностям вариабельной области тяжелой цепи, изображенным на Фиг. 2 (SEQ ID NO: 12-15).
В некоторых вариантах осуществления предлагаются биспецифичные или мультиспецифичные антитела, которые могут иметь любую из конфигураций, обсуждаемых в данном документе, включая, без ограничения, трехцепочечное биспецифичное антитело. Биспецифичные антитела содержат, по меньшей мере, вариабельную область тяжелой цепи антитела, специфичного для белка, отличного от ВСМА.
Когда белок по изобретению представляет собой биспецифичное антитело, один связывающий фрагмент специфичен для ВСМА человека, в то время как другой фрагмент может быть специфичным для клеток-мишеней, ассоциированных с опухолью антигенов, целевых антигенов, например, интегринов и т. д., антигенов патогенов, белков контрольных точек и тому подобное. Клетки-мишени конкретно включают в себя раковые клетки, такие как гематологические опухоли, например В-клеточные опухоли, как описано выше.
Различные форматы биспецифичных антител находятся в пределах объема изобретения, включая без ограничения одноцепочечные полипептиды, двухцепочечные полипептиды, трехцепочечные полипептиды, четырехцепочечные полипептиды и кратные им полипептиды. В данном документе биспецифичные антитела конкретно включают биспецифичные антитела Т-клеток, связывающиеся с ВСМА, который избирательно экспрессируется на плазматических клетках (plasma cells - РС) и множественной миеломе (ММ), а также CD3 (антитела к ВСМА × антитела к CD3). Такие антитела индуцируют сильное опосредованное Т-клетками уничтожение клеток несущих ВСМА, и могут использоваться для лечения опухолей, в частности гематологических опухолей, таких как В-клеточные опухоли, как описано ранее.
Биспецифические антитела к CD3 и к BCMA описаны, например, в WO 2007117600, WO 2009132058, WO 2012066058, WO 2012143498, WO 2013072406, WO 2013072415 и WO2014122144, и в патенте США 20170051068.
Фармацевтические композиции
Другим аспектом настоящего изобретения является предложение фармацевтических композиций, содержащих одно или более антител по настоящему изобретению в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемые носители, используемые в данном документе, например, но не ограничиваются ими, адъюванты, твердые носители, вода, буферы или другие носители, используемые в данной области для хранения терапевтических компонентов или их комбинаций.
Фармацевтическую композицию антител, используемых согласно настоящему изобретению, готовят для хранения путем смешивания белков, имеющих желаемую степень чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными веществами или стабилизаторами (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)), например, в форме лиофилизированных композиций или водных растворов. Приемлемые носители, вспомогательные вещества или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозировках и концентрациях и включают в себя буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехол; резорцинол; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, комплексы Zn-белок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Фармацевтические композиции для парентерального введения предпочтительно стерильны и по существу изотоничны и произведены согласно условиям правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP). Фармацевтические композиции могут быть предложены в единичной лекарственной форме (например, в дозе для единичного введения). Подходящая лекарственная форма зависит от выбранного пути введения. Антитела описанные в данном документе могут вводиться посредством внутривенной инъекции или инфузии, или подкожно. Для инъекционного введения, антитела описанные в данном документе могут быть составлены в водных растворах, предпочтительно в физиологически-совместимых буферах для уменьшения дискомфорта в месте инъекции. Раствор может содержать носители, вспомогательные вещества или стабилизаторы как описано выше. В качестве альтернативы, антитела могут быть лиофилизированы для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Составы антител к BCMA раскрыты, например, в патенте США № 9034324. Подобные составы могут быть использованы для белков по настоящему изобретению. Композиции антитела для подкожного введения описаны, например, в патентах США 20160355591 и США 20160166689.
Способы применения
Фармацевтические композиции описанные в данном документе могут использоваться для лечения относящихся к В-клеткам расстройств, включая злокачественные заболевания В-клеток и плазмоцитов, и аутоиммунных расстройств, характеризующихся экспрессией или сверхэкспрессией ВСМА.
Такие В-клеточные расстройства включают в себя злокачественные новообразования В-клеток и плазматических клеток и аутоиммунные расстройства, включая, без ограничения, плазмоцитому, лимфому Ходжкина, фолликулярные лимфомы, мелкоклеточные лимфомы с нерасщепленными ядрами, эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта, лимфому маргинальной зоны , лимфому лимфоидной ткани, ассоциированную со слизистыми оболочками, узловую моноцитоидную В-клеточную лимфому, лимфому селезенки, мантийноклеточную лимфому, крупноклеточную лимфому, диффузную смешанно-клеточную лимфому, иммунобластную лимфому, первичную средостенную В-клеточную лимфому, В-клеточную легочную ангиоцентрическую лимфому, мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому, В-клеточные пролиферации с неопределенным злокачественным потенциалом, лимфоматоидный гранулематоз, посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство, иммунорегуляторное расстройство, ревматоидный артрит, миастению, идиопатическую тромбоцитопению пурпура, антифосфолипидный синдром, болезнь Шагаса, болезнь Грейвса, гранулематоз Вегенера, узелковый полиартериит, синдром Шегрена, пузырчатку обыкновенную, склеродермию, рассеянный склероз, антифосфолипидный синдром, ANCA-ассоциированный васкулит, болезнь Гудпасчера, болезнь Кавасаки, аутоиммунную гемолитическую анемию и быстро прогрессирующий гломерулонефрит, болезнь тяжелых цепей, первичный или иммуноцит-ассоциированный амилоидоз или моноклональную гаммопатию.
Плазмоклеточные расстройства, характеризующиеся экспрессией ВСМА, включают в себя множественную миелому (ММ). MM представляет собой В-клеточное злокачественное образование, характеризующееся моноклональным расширением и накоплением аномальных плазматических клеток в компартменте костного мозга. Современные способы лечения ММ часто вызывают ремиссии, но почти все пациенты в конечном итоге рецидивируют и умирают. Существуют убедительные доказательства иммуноопосредованной элиминации клеток миеломы в условиях трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток; однако токсичность данного подхода высока, и лишь немногие пациенты излечиваются. Хотя некоторые моноклональные антитела продемонстрировали перспективность лечения ММ в доклинических исследованиях и ранних клинических испытаниях, последовательная клиническая эффективность любой терапии моноклональными антителами для ММ не была убедительно продемонстрирована. Следовательно, существует большая потребность в новых способах лечения, включая иммунотерапию ММ (см., например, Carpenter et al., Clin Cancer Res 2013, 19(8):2048-2060).
Известно, что сверхэкспрессия или активация ВСМА посредством его лиганда, индуцирующего пролиферацию, APRIL, стимулирует прогрессию множественной миеломы (ММ) человека in vivo. Также было показано, что ВСМА стимулирует in vivo рост ксенографтных клеток ММ несущих р53 мутацию у мышей. Поскольку активность пути APRIL/BCMA играет ключевую роль в патогенезе ММ и устойчивости к лекарственным средствам посредством двунаправленного взаимодействия между раковыми клетками и поддерживающего их микроокружения, ВСМА идентифицирован в качестве мишени для лечения ММ. Для дополнительных деталей, см., Yu-Tsu Tai et al., Blood 2016; 127(25):3225-3236.
Другое В-клеточное расстройство, включающее плазматические клетки, экспрессирующие ВСМА клетки, представляет собой системную красную волчанку (СКВ), также известную как красная волчанка. СКВ представляет собой системное аутоиммунное заболевание, которое может поражать любую часть тела и проявляется иммунной системой, поражающей собственные клетки и ткани организма, что приводит к хроническому воспалению и повреждению тканей. Это реакция гиперчувствительности типа III, при которой антитело-иммунные комплексы осаждаются и вызывают дальнейший иммунный ответ (Inaki & Lee, Nat Rev Rheumatol 2010; 6: 326-337).
Антитела к BCMA, содержащие только тяжелые цепи (UniAbs) по настоящему изобретению можно использовать для разработки терапевтических средств для лечения ММ, СКВ и других В-клеточных расстройств или расстройств плазматических клеток, характеризующихся экспрессией ВСМА, таких как перечисленные выше. В частности, антитела к BCMA, содержащие только тяжелые цепи (UniAbs) по настоящему изобретению являются кандидатами для лечения ММ, отдельно или в комбинации с другими способами лечения ММ.
В одном варианте осуществления антитела в данном документе могут быть в форме структур антитело к BCMA, состоящее только из тяжелых цепей-CAR, т.е., структуры антитело к BCMA, состоящее только из тяжелых цепей-CAR-трансдуцированные Т-клетки.
Эффективные дозы композиций по данному изобретению для лечения заболевания варьируются в зависимости от многих различных факторов, включая способы введения, место назначения, физиологическое состояние пациента, является ли пациент человеком или животным, вводятся ли другие лекарственные препараты, и является ли лечение профилактическим или терапевтическим. Обычно пациентом является человек, но млекопитающие, отличные от человека, также могут поддаваться лечению, например, домашние животные, такие как собаки, кошки, лошади и т.д., лабораторные млекопитающие, такие как кролики, мыши, крысы и т.д., и тому подобное. Для оптимизации безопасности и эффективности можно подбирать лекарственные дозировки.
Уровни дозировки могут быть легко определены обычным квалифицированным врачом и могут быть изменены при необходимости, например, при необходимости изменения реакции субъекта на терапию. Количество действующего вещества, которое можно комбинировать с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, варьируется в зависимости от хозяина, который поддается лечению, и конкретного способа введения. Стандартные лекарственные формы обычно содержат от около 1 до около 500 мг действующего вещества.
В некоторых вариантах осуществления терапевтическая дозировка агента может составлять от около 0,0001 до 100 мг/кг и более обычно от 0,01 до 5 мг/кг от массы тела хозяина. Например, дозировка может составлять 1 мг кг массы тела или 10 мг/кг массы тела или в пределах 1-10 мг/кг. Примерный режим лечения включает введение один раз каждые две недели или один раз в месяц или один раз каждые от 3 до 6 месяцев. Терапевтические вещества по настоящему изобретению обычно вводят несколько раз. Интервалы между однократными дозами могут быть еженедельными, ежемесячными или ежегодными. Интервалы также могут быть нерегулярными, на что указывает измерение уровня терапевтического вещества в крови пациента. Альтернативно, терапевтические вещества по настоящему изобретению можно вводить в виде композиции с замедленным высвобождением, и в этом случае требуется менее частое введение. Дозировка и частота варьируются в зависимости от периода полувыведения полипептида у пациента.
Как правило, композиции готовят в виде инъекционных препаратов, либо в виде жидких растворов, либо суспензий; также могут быть получены твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидких носителях перед инъекцией. Фармацевтические композиции описанные в данном документе подходят для внутривенного или подкожного введения, непосредственно или после восстановления из твердой (т.е., лиофилизированной) композиции. Препарат также может быть эмульгирован или инкапсулирован в липосомы или микрочастицы, такие как полилактид, полигликолид или сополимер, для усиления адъювантного эффекта, как описано выше. Langer, Science 249: 1527, 1990 и Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997. Вещества по данному изобретению можно вводить в форме депо-инъекции или препарата имплантата, который может быть составлен таким образом, чтобы обеспечить длительное или пульсирующее высвобождение действующего вещества. Фармацевтические композиции, как правило, сформулированы как стерильные, практически изотонические и полностью соответствующие всем нормам Правил производства и контроля качества лекарственных средств (GMP) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Токсичность антител и структур антител, описанных в данном документе, может быть определена стандартными фармацевтическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных, например, путем определения LD50 (доза, летальная для 50% популяции) или LD100 (доза, летальная до 100% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектом является терапевтическим показателем. Данные, полученные из этих анализов клеточных культур и исследований на животных, могут быть использованы при составлении диапазона доз, который не токсичен для применения у людей. Дозировка антител, описанных в данном документе, предпочтительно находится в диапазоне циркулирующих концентраций, которые включают эффективную дозу с небольшой токсичностью или без нее. Дозировка может варьироваться в пределах данного диапазона в зависимости от используемой лекарственной формы и используемого пути введения. Точный состав, способ введения и дозировка могут быть выбраны индивидуально врачом с учетом состояния пациента.
Композиции для введения обычно содержат антитело или другой абляционный агент, растворенный в фармацевтически приемлемом носителе, предпочтительно в водном носителе. Могут быть использованы различные водные носители, например забуференный солевой раствор и тому подобное. Данные растворы являются стерильными и, как правило, не содержат нежелательных веществ. Данные композиции могут быть стерилизованы обычными, хорошо известными способами стерилизации. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения их к физиологическим условиям, такие как регулирующие рН агенты и буферные агенты, регулирующие токсичность агенты и тому подобное, например ацетат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, лактат натрия и тому подобное. Концентрация активного агента в данных составах может варьироваться в широких пределах и будет выбираться в основном на основе объемов жидкости, вязкости, массы тела и тому подобного в соответствии с конкретным выбранным способом введения и потребностями пациента (например, Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., 1980) и Goodman & Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman et al., eds., 1996)).
Также в объем изобретения входят наборы, содержащие активные агенты данного изобретения и их составы, и инструкции по применению. Наборы могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный компонент, например, химиотерапевтический препарат и др. Наборы обычно включают в себя этикетку, указывающую на предполагаемое использование содержимого набора. Термин «этикетка» включает в себя любые письменные или записанные материалы, поставляемые в комплекте или вместе с ним, или иным образом сопровождающие набор.
Теперь, когда изобретение полностью описано, для специалиста в данной области техники будет очевидно, что различные изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности или объема изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1.
Генетически сконструированные крысы, экспрессирующие антитела, содержащие только тяжелые цепи.
Локус IgH человека и крысы был сконструирован и собран из нескольких частей. Это включало модификацию и объединение генов С-области крысы ниже JH человека, а затем добавление выше области VH6 -D-сегмента человека. Два BAC с отдельными кластерами генов VH человека [BAC6 и BAC3] затем совместно вводили с помощью BAC, называемого Georg, кодирующим собранную и модифицированную область, включающую VH6 человека, все D, все JH и модифицированный Cγ2a/1/2b (ΔCH1) крысы.
Были получены трансгенные крысы, несущие искусственные локусы иммуноглобулинов тяжелой цепи в неупорядоченной конфигурации. IgG2a(ΔCH1)., igG1(ΔCH1)., IgG2b(ΔCH1) гены отсутствовали в CH1 сегменте. Гены константной области IgE, IgA и 3’энхансер были включены в BAC Georg. ПЦР-РВ и анализ сыворотки (ELISA) трансгенных крыс выявили продуктивную перестройку локусов трансгенных иммуноглобулинов и экспрессию в сыворотке только антител, содержащие только тяжелую цепь, различных изотипов. Трансгенные крысы скрещивались с крысами с мутированными эндогенными локусами тяжелой цепи и легкой цепи, ранее описанными в публикации патента США 2009/0098134 A1. Анализ таких животных продемонстрировал инактивацию экспрессии тяжелой и легкой цепи иммуноглобулина крысы и высокий уровень экспрессии антител, содержащих только тяжелую цепь, с вариабельными областями, кодируемыми генами V, D и J человека. Иммунизация трансгенных крыс приводила к получению сывороточных ответов с высоким титром антиген-специфических антител, содержащие только тяжелую цепь. Данные трансгенные крысы, экспрессирующие антитела, содержащие только тяжелую цепь, с областью VDJ человека, были названы UniRats.
Пример 2.
Иммунизация.
Иммунизация рекомбинантным внеклеточным доменом ВСМА.
Двенадцать животных UniRat (6 HC27, 6 HC28) были иммунизированы рекомбинантным белком BCMA человека. Животных иммунизировали в соответствии со стандартным протоколом с использованием адъюванта Titermax/Alhydrogel. Рекомбинантный внеклеточный домен ВСМА был приобретен у R&D Systems и разбавлен стерильным физиологическим раствором и объединен с адъювантом. Иммуноген комбинировали с адъювантами Titermax и Alhydrogel. Первая иммунизация (прайминг) иммуногеном в Titermax проводилась на левой и правой ногах. Последующие бустерные иммунизации были проведены в присутствии Alhydrogel и за три дня до отбора бустов были проведены иммуногеном в PBS. Сыворотку собирали у крыс при последнем заборе крови для определения сывороточных титров.
Результаты сывороточных титров
Активность связывания для одного разведения сывороточного титра 1:500 проверяли методом ИФА против белка huBCMA + Fc и белка cynoBCMA + Fc, продуцируемых в эукариотических клетках, и двух белков BCMA человека из E.coli и зародышей пшеницы, соответственно. Кроме того, образцы сыворотки были протестированы против двух нецелевых белков, HSA и IgG1 человека. Кроме того, сыворотку от всех животных анализировали на связывание с клетками NCI-H929 (BCMA +, лямбда-).
Поскольку обычно наблюдается значительный разброс результатов по уровням реактивности сыворотки к клеткам NCI-H929 (BCMA +, лямбда-), актуальность этих результатов подтверждается данными связывания ELISA, полученными для подмножества животных. Положительный сигнал для связывания с белком cynoBCMA+Fc может отражать связывание либо с ECD, либо с частью Fc молекулы, которая также включена в иммуноген человека. В обоих типах анализа анализ сыворотки, взятой у данных животных до иммунизации, показал отсутствие реактивности к иммуногену или белку-мишени.
Пример 3.
Сборка генов, экспрессия и анализы связывания.
кДНК, кодирующие антитела, содержащие только тяжелые цепи, с высокой экспрессией в клетках лимфатических узлов, были отобраны для сборки генов и клонированы в экспрессирующий вектор. Впоследствии указанные последовательности тяжелых цепей были экспрессированы в клетках HEK в виде антител, содержащих только тяжелую цепь, UniAb (удаленный CH1, без легкой цепи).
Результаты анализов, проверяющих связывание антител к BCMA, содержащих только тяжелую цепь по данному изобретению, с белком ВСМА (человека и яванского макака) и клеточной линией, экспрессирующей ВСМА (Н929; ВСМА +, лямбда-), в различных концентрациях представлены на Фиг. 4. Клеточная линия NCI-H929 представляет собой линию множественной миеломы человека, экспрессирующую BCMA человека, которая была получена из Американской коллекции типовых культур (ATCC) и культивирована в соответствии с рекомендациями ATCC.
Супернатанты 4 антител тестировали на связывание в стандартном анализе ELISA с ВСМА человека и яванского макака. Связывание с рекомбинантным белком BCMA определяли методом ELISA с использованием BCMA ECD человека, полученного от Abcam (ab50089). Белок BCMA ECD использовали в концентрации 2 мкг/мл для захвата UniAbs при 50 нг/мл. Связывание UniAbs определяли с использованием конъюгированного с HRP козьего антитела против IgG человека (ThermoFisher 31413). Все антитела разводили в 1X TBS с 0,05% Tween-20 и 1% сухого молока.
Нецелевое связывание с IgG1 человека оценивали методом ELISA с использованием UniAbs для захвата каппа IgG1 человека с последующим обнаружением каппа-цепи с помощью конъюгированного с HRP козьего антитела против каппа человека (Southern Biotech 2060-05).
Супернатанты 4 тестируемых антител к BCMA также тестировали с помощью проточной цитометрии на связывание с клетками Н929. Образцы измеряли методом проточной цитометрии с использованием прибора Guava easyCyte 8HT от EMD Millipore и анализировали с использованием guavaSoft. Связанные антитела были обнаружены козьим антителом против IgG F (ab ') 2 человека, конъюгированным с РЕ (Southern Biotech 2042-09). Все антитела разводили в PBS с 1% BSA. Положительное окрашивание определяли путем сравнения с окрашиванием контрольным изотипом IgG1 человека.
На Фиг. 4: Колонка 1 представляет собой ИН клона HCAb. Колонка 2 представляет собой ИН семейства HCAb на основе последовательности CDR3. Колонка 3 представляет собой аминокислотную последовательность CDR1. Колонка 4 представляет собой аминокислотную последовательность CDR2. Колонка 5 представляет собой аминокислотную последовательность CDR3. Колонка 6 представляет собой концентрацию экспрессируемого HCAb в мг/мл. Колонка 7 представляет собой среднее значение интенсивности флуоресценции клеток связывающихся с Н929 клетками человека экспрессирующими ВСМА. Колонка 8 представляет собой среднее значение интенсивности флуоресценции клеток связывающихся с СНО человека экспрессирующими cyno ВСМА (ВСМА яванского макака). Колонка 9 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с белком ВСМА человека. Колонка 10 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с белком cyno ВСМА. Колонка 11 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с лямбда белком, побочным контролем. Колонка 12 представляет собой кратность сигнала ELISA по отношению к фону в связывании с мультитэговым белком, побочным контролем. Колонка 13 представляет собой величину скорости диссоциации при связывании с белком ВСМА человека определенную с помощью Octet. Колонка 14 представляет собой величину скорости диссоциации при связывании с белком cyno ВСМА определенную с помощью Octet.
Несмотря на то, что в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что данные варианты осуществления приведены исключительно с целью иллюстрации. Множество вариаций, изменений и замен будут очевидны специалистам в данной области техники без отхода от объема и сущности настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения, описанные в настоящем документе, могут применяться при практической реализации настоящего изобретения. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения определяет объем изобретения и, что таким образом охватываются способы и структуры в пределах объема данной формулы изобретения и их эквивалентов.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> TENEOBIO, INC.
<120> ANTI-BCMA HEAVY CHAIN-ONLY ANTIBODIES
<130> TNO-0004-WO
<140> PCT/US2018/038549
<141> 2018-06-20
<150> 62/522,355
<151> 2017-06-20
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Thr Asn His Ala
1 5
<210> 2
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 2
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala
1 5
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 3
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 4
Ile Ser Gly Asn Gly Arg Thr Thr
1 5
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 5
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr
1 5
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 6
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 7
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Ile
1 5
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 8
Ala Lys Asp Gly Gly Glu Thr Leu Val Asp Ser
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 9
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 10
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly His
1 5 10
<210> 11
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<400> 11
Ala Lys Glu Gly Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Ala Asp Tyr
1 5 10
<210> 12
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 12
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asn His
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Asn Gly Arg Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Asp
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Glu Thr Leu Val Asp Ser Arg Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Phe Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Ser
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly Tyr Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 14
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
20 25 30
Ala Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Glu Asp Gly Gly Ser Leu Leu Gly His Arg Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 15
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide"
<400> 15
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Ile Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Gly Thr Gly Ala Asn Ser Ser Leu Ala Asp Tyr Arg Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 16
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttacc aaccatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtt ggtctcaagt attagtggta atggtcgtac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca tttccaagaa cacgctggat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatggg 300
ggcgaaactc tagttgactc cagaggccag ggcaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 17
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 17
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agccatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtcgcagct attagtggca gtggtgattt cacacactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtct 240
ctgcaaatga acaacctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300
gatggtggga gcttgcttgg ctacagaggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 18
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 18
gaggtgcagc tgttggagtc tggggggggc ttgatacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agccatgcca tgacctgggt ccgccaggct 120
ccggggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta gtggtgatta cacacactac 180
gcagactccg tgaagggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctccaaatga acagtctgag agccgaggac tcggccgtat attactgtgc gaaagatgag 300
gatggtggga gcctcctggg gcacagaggc cagggcaccc tggtcaccgt ctcctca 357
<210> 19
<211> 363
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide"
<400> 19
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtgatta catatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca tatccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagaaggt 300
acgggtgcca acagcagctt ggcagactac agaggccagg gcaccctggt caccgtctcc 360
tca 363
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> /replace="Thr"
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /replace="Asn"
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> /replace="Tyr"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(8)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 20
Gly Phe Thr Phe Ser Ser His Ala
1 5
<210> 21
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide"
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> /replace="Asn"
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> /replace="Arg"
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> /replace="Phe" or "Tyr"
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> /replace="Ile"
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(8)
<223> /note="Variant residues given in the sequence have no
preference with respect to those in the annotations
for variant positions"
<400> 21
Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr
1 5
<---
Claims (20)
1. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, которое связывается с антигеном созревания В-клеток человека (ВСМА), содержащее вариабельную область тяжелой цепи, содержащую:
(i) CDR1 последовательности SEQ ID NO:1, CDR2 последовательности SEQ ID NO:4 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 8; или
(ii) CDR1 последовательности SEQ ID NO:2, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 5 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 9; или
(iii) CDR1 последовательности SEQ ID NO:2, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 6 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 10; или
(iv) CDR1 последовательности SEQ ID NO:3, CDR2 последовательности SEQ ID NO: 7 и CDR3 последовательности SEQ ID NO: 11 в каркасе VH человека.
2. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1, дополнительно содержащее последовательность константной области тяжелой цепи в отсутствие последовательности CH1.
3. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12.
4. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 3, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 12.
5. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 13.
6. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 5, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 13.
7. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 14.
8. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 7, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 14.
9. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую по меньшей мере 95% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 15.
10. Антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 9, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи, содержащую SEQ ID NO: 15.
11. Конструкция CAR-T, обладающая аффинностью связывания с BCMA, где конструкция CAR-T содержит один или два антигенсвязывающие домена, и где один антигенсвязывающий домен или один из указанных антигенсвязывающих доменов связывается с BCMA, причем указанная конструкция CAR-T отличается тем, что указанный один домен или указанный один из указанных антигенсвязывающих доменов содержит вариабельную область тяжелой цепи антитела по п. 1.
12. Конструкция CAR-T по п. 11, которая присутствует в CAR-трансдуцированной Т-клетке.
13. Фармацевтическая композиция для лечения В-клеточного расстройства, характеризующегося экспрессией BCMA у субъекта, содержащая антитело, содержащее только тяжелую цепь, по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ лечения В-клеточного расстройства, характеризующегося экспрессией BCMA, включающий введение субъекту с указанным расстройством конструкции CAR-T по п. 11.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что В-клеточное расстройство представляет собой множественную миелому (ММ).
16. Способ по п. 14, отличающийся тем, что В-клеточное расстройство представляет собой системную красную волчанку (СКВ).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762522355P | 2017-06-20 | 2017-06-20 | |
US62/522,355 | 2017-06-20 | ||
PCT/US2018/038549 WO2018237037A2 (en) | 2017-06-20 | 2018-06-20 | HEAVY CHAIN ANTIBODY ONLY ANTI-BCMA |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024106562A Division RU2024106562A (ru) | 2017-06-20 | 2018-06-20 | Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020100891A RU2020100891A (ru) | 2021-07-20 |
RU2020100891A3 RU2020100891A3 (ru) | 2021-07-20 |
RU2816994C2 true RU2816994C2 (ru) | 2024-04-09 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013072406A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Binding molecules for bcma and cd3 |
WO2014089335A2 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Amgen Inc. | Bcma antigen binding proteins |
RU2528737C2 (ru) * | 2009-03-24 | 2014-09-20 | Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам | Растворимые антитела, содержащие только тяжелые цепи |
WO2017025038A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Chimeric antigen receptors based on single-domain antibodies and methods of use thereof |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2528737C2 (ru) * | 2009-03-24 | 2014-09-20 | Эрасмус Юниверсити Медикал Сентр Роттердам | Растворимые антитела, содержащие только тяжелые цепи |
WO2013072406A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Binding molecules for bcma and cd3 |
WO2014089335A2 (en) * | 2012-12-07 | 2014-06-12 | Amgen Inc. | Bcma antigen binding proteins |
WO2017025038A1 (en) * | 2015-08-11 | 2017-02-16 | Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. | Chimeric antigen receptors based on single-domain antibodies and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JANSSENS RICK. et al. Generation of heavy-chain-only antibodies in mice, PNAS, 2006, vol. 103, no. 41, pp.15130-15135. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102633423B1 (ko) | 항-bcma 중쇄-단독 항체 | |
JP7465382B2 (ja) | 抗bcma重鎖のみ抗体 | |
CN110891971B (zh) | 仅有重链的抗bcma抗体 | |
RU2816994C2 (ru) | Антитела к bcma, содержащие только тяжелую цепь | |
RU2781301C2 (ru) | Анти-bcma антитела, содержащие только тяжёлую цепь | |
US11970540B2 (en) | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies | |
NZ795790A (en) | Anti-BCMA heavy chain-only antibodies |