KR102561553B1 - 이형이량체 단백질 - Google Patents

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Abstract

일 양태에서, 본 발명은 제1 변이체 Fc 도메인과 제1 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인을 포함하는 제1 단량체 및 제2 변이체 Fc 도메인과 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이형이량체 항체를 제공한다. 추가적인 양태에서, 이형이량체 항체는 제1 Fc 도메인 및 제1 항원에 결합하는 단일쇄 Fv 영역(scFv)을 포함하는 중쇄를 포함하는 제1 단량체를 포함하되, scFv는 하전된 scFv 링커를 포함한다. 이형이량체 항체는 제2 Fc 도메인 및 제1 가변 중쇄를 포함하는 제1 중쇄 및 제1 경쇄를 포함하는 제2 단량체를 더 포함한다.

Description

이형이량체 단백질{HETERODIMERIC PROTEINS}
우선권
본 출원은 2014년 1월 14일 출원된 국제 특허 출원 PCT/US14/11549호, 2014년 1월 14일 출원된 미국 특허 출원 제14/155,334호, 2014년 3월 11일 출원된 제14/205,248호 및 2014년 3월 12일 출원된 제14/207,489호의 부분 계속 출원이다. 추가로, 본 출원은 2013년 5월 1일 출원된 미국 특허 출원 제61/818,513호, 2013년 5월 1일 출원된 제61/818,344호, 2013년 3월 15일 출원된 제61/794,896호, 2013년 5월 1일 출원된 제61/818,401호, 2013년 12월 9일 출원된 제61/913,879호, 2013년 12월 9일 출원된 제61/913,832호, 2014년 2월 10일 출원된 제61/938,095호, 및 2013년 12월 9일 출원된 제61/913,870호의 유익을 주장하며, 이 기초출원들 모두는 명확하게 그들의 전문이 특히 모든 도면 및 관련 범례에 대해, 그리고 거기에 개시된 아미노산 변이체에 대해 참고로 포함된다.
항체-기반 치료제는 암 및 자가면역/염증성 장애를 포함하는 다양한 질환을 치료하기 위해 성공적으로 사용되었다. 아직 이 부류의 약물에 대한 개선이, 특히 그들의 임상 효능을 향상시키는 것에 관해, 여전히 필요로 된다. 탐구 중인 한 가지 방안은 단일 면역글로불린 분자가 2개의 상이한 항원에 공동으로 맞물리도록 추가적이고 신규한 항원 결합 부위를 항체-기반 약물로 유전자 조작하는 것이다. 2개의 상이한 항원을 맞물리게 하는 이러한 비천연 또는 대안의 항체 형식은 종종 이중특이성으로 지칭된다. 항체 가변 영역(Fv)의 다양성은 임의의 분자를 실제로 인식하는 Fv를 생성할 수 있게 하기 때문에, 이중특이성 생성에 대한 전형적인 접근은 항체 내로의 새로운 가변 영역의 도입이다.
다수의 대안의 항체 형식이 이중특이성 표적화를 위해 탐구되었다(문헌[Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 및 Kontermann, mAbs 4(2):182 (2012)], 이들 모두는 명확하게 본 명세서에 참고로 포함됨). 처음에, 이중특이성 항체는 단일 단클론성 항체를 각각 생성하는 2개의 세포주를 융합시킴으로써 생성되었다(Milstein et al., 1983, Nature 305:537-540). 얻어진 혼성 하이브리도마(hybridoma) 또는 쿼드로마(quadroma)가 이중특이성 항체를 생성하였음에도 불구하고, 그들은 단지 부수적 집단이며, 목적으로 하는 항체를 단리시키기 위해 대규모 정제가 필요로 된다. 이에 대한 유전자 조작 해결책은 이중특이성을 생성하는 항체 단편을 사용하는 것이다. 이러한 단편은 전장 항체의 복잡한 4차 구조가 없기 때문에, 가변 경쇄 및 중쇄가 단일 유전자 작제물에서 연결될 수 있다. 다이아바디, 단일쇄 다이아바디, 탠덤(tandem) scFv, 및 Fab2 이중특이성을 포함하는 다수 상이한 형식의 항체 단편이 생성되었다(Chames & Baty, 2009, mAbs 1[6]:1-9; Holliger & Hudson, 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1126-1136; 본 명세서에 명확하게 참고로 포함됨). 이들 형식은 박테리아에서 고수준으로 발현될 수 있고 그들의 작은 크기에 기인하여 유리한 침투 이점을 가질 수 있지만, 그들은 생체내에서 빠르게 클리어런스되고, 그들의 생성 및 안정성과 관련된 제조 장애물을 제공할 수 있다. 이들 문제점의 주된 원인은, 항체 단편이 전형적으로, 더 거대한 크기, 높은 안정성 및 혈청내 긴 반감기를 유지하거나 또는 정제를 위한 결합 부위(즉, 단백질 A 및 단백질 G)로서 작용하는 다양한 Fc 수용기(receptor) 또는 리간드(즉, 신생아 Fc 수용기 FcRn)에 대한 결합을 포함하는, 항체 단편의 관련된 기능적 특성을 지니는 항체의 불변 영역이 없다는 점이다.
더 최근의 작업은 이중 결합을 전장 항체-유사 형식으로 유전자 조작함으로써 단편-기반 이중특이성의 단점을 처리하기 위한 시도가 있었다(문헌[Wu et al., 2007, Nature Biotechnology 25[11]:1290-1297; USSN12/477,711; Michaelson et al., 2009, mAbs 1[2]:128-141; PCT/US2008/074693; Zuo et al., 2000, Protein Engineering 13[5]:361-367; USSN09/865,198; Shen et al., 2006, J Biol Chem 281[16]:10706-10714; Lu et al., 2005, J Biol Chem 280[20]:19665-19672; PCT/US2005/025472], 명확하게 본 명세서에 참고로 포함됨). 이들 형식은, 그들이 Fc 영역을 함유하기 때문에, 항체 단편 이중특이성의 일부 장애물을 극복한다. 이들 형식의 한가지 중요한 문제점은, 그들이 동종이량체 불변 쇄의 상부에 새로운 항원 결합 부위를 구성하기 때문에 새로운 항원에 대한 결합이 항상 2가라는 점이다.
치료적 이중특이성 형식에서 공통표적으로서 매력이 있는 다수의 항원에 대해, 목적으로 하는 결합은 2가보다는 1가이다. 다수의 면역 수용기에 대해, 세포의 활성화는 1가 결합 상호작용의 가교에 의해 달성된다. 가교의 메커니즘은 전형적으로 항체/항원 면역 복합체에 의해, 또는 표적 세포 맞물림에 대한 효과기 세포를 통해 매개된다. 예를 들어, FcγRIIa, FcγRIIb 및 FcγRIIIa와 같은 저친화도 Fc 감마 수용기(FcγR)는 항체 Fc 영역에 대해 1가로 결합한다. 1가 결합은 이들 FcγR을 발현시키는 세포를 활성화시키지 않지만; 그러나, 면역 복합체화 또는 세포대세포 접촉 시, 수용기는 가교되고, 세포 표면 상에서 무리를 이루어서, 활성화를 야기한다. 세포 사멸을 매개하는 것을 초래하는 수용기, 예를 들어 자연살해(natural killer: NK) 세포에 대해, 효과기 세포가 고도로 갈망하는 형식으로 표적 세포에 맞물릴 때 수용기 가교 및 세포 활성화가 일어난다(문헌[Bowles & Weiner, 2005, J Immunol Methods 304:88-99], 명확하게 참고로 포함됨). 유사하게, B 세포 상에서, 저해적 수용기 FcγRIIb는, 그것이 세포 표면 B-세포 수용기에 의해 인식되는 동일 항원과 가용성 IgG의 면역 복합체화에 의해 매개되는 메커니즘인 BCR과 면역 복합체 내로 맞물릴 때에만 B 세포 활성화를 하향조절한다(문헌[Heyman 2003, Immunol Lett 88[2]:157-161; Smith and Clatworthy, 2010, Nature Reviews Immunology 10:328-343]; 명확하게 참고로 포함됨). 다른 예로서, T-세포의 CD3 활성화는, 그것의 관련된 T-세포 수용기(TCR)가 고도로 갈망하는 세포 대 세포 시냅스에서 항원 제시 세포 상의 항원-부하 MHC와 맞물릴 때에만 일어난다(Kuhns et al., 2006, Immunity 24:133-139). 사실 항-CD3을 사용하는 CD3의 비특이적 2가 가교는 사이토카인 폭풍 및 독성을 유발한다(문헌[Perruche et al., 2009, J Immunol 183[2]:953-61; Chatenoud & Bluestone, 2007, Nature Reviews Immunology 7:622-632]; 명확하게 참고로 포함됨). 따라서, 실행적 임상 용도를 위해, 표적 세포의 재지시된 사멸을 위한 CD3 공동-맞물림의 바람직한 방식은 공동 맞물림된 표적과 맞물림 시에만 활성화를 야기하는 1가 결합이다.
따라서, 항체 단편으로부터 생성된 이중특이성이 생물리학적 및 약동학적 난관을 겪는 반면, 전장 항체-유사 형식으로 구성된 이들의 문제점은 주된 표적 항원 없이 다가로 공동-표적 항원에 맞물려서 비특이적 활성화 및 잠재적으로 독성을 야기한다는 것이다. 본 발명은 별개의 표적 항원의 공동-맞물림을 가능하게 하는 신규한 이중특이성 형식의 세트를 도입함으로써 이 문제를 해결한다. 추가로, 본 발명은 항체를 포함하는 이형이량체 단백질의 더 양호한 형성 및 정제를 허용하는 신규한 이형이량체화 변이체를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 제1 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄 불변 도메인과 제1 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 단량체 및 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 중쇄 불변 도메인과 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이형이량체 항체를 제공한다.
추가적인 양태에서, 이형이량체 항체는 제1 Fc 도메인 및 제1 항원에 결합하는 단일 쇄 Fv 영역(scFv)을 포함하는 중쇄를 포함하는 제1 단량체를 포함하되, scFv는 하전된 scFv 링커를 포함한다. 이형이량체 항체는 제2 Fc 도메인 및 제1 가변 중쇄를 포함하는 제1 중쇄 및 제1 경쇄를 포함하는 제2 단량체를 추가로 포함한다. 추가적인 양태에서, 이 하전된 링커는 3 내지 8의 양전하 또는 3 내지 8의 음전하를 가지며, 도 9에 도시된 해당 링커로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간 Fc 도메인에 비교되는 제1 변이체 Fc 도메인; 및 제1 항원에 결합되는 제1 항원-결합 도메인을 포함하는 제1 중쇄; 및 인간 Fc 도메인에 비교되는 제2 변이체 Fc 도메인; 및 제2 항원에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제1 단량체를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하되; 제1 변이체 Fc 도메인 및 제2 변이체 Fc 도메인은 도 3에 도시된 아미노산 세트로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환의 세트를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 인간 Fc 도메인에 비교되는 제1 변이체 Fc 도메인; 및 제1 항원에 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함하는 제1 중쇄 서열; 및 인간 Fc 도메인에 비교되는 제2 변이체 Fc 도메인; 및 CD19에 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 중쇄 서열을 포함하는 제1 단량체를 포함하는 이형이량체 항체를 제공한다. 제2 항원 결합 도메인은 도 21에 도시된 바와 같이 H1.227의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 도메인(서열번호 X) 및 L1.198의 아미노산 서열(서열번호 X) 및 1.199의 아미노산 서열(서열번호 X)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 경쇄를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 인간 Fc 도메인과 비교하여 제1 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄, 서열 T-Y-A-M-Xaa1을 갖는 vhCDR1(Xaa1은 N, S 또는 H임)(서열번호 435), 서열 R-I-R-S-K-Xaa1-N-Xaa2-Y-A-T-Xaa3-Y-Y-A-Xaa4-S-V-K-G를 갖는 vhCDR2(Xaa1은 Y 또는 A이고, Xaa2는 N 또는 S이며, Xaa3은 Y 또는 A이고, Xaa4는 D 또는 A임)(서열번호 436), 서열 H-G-N-F-G-Xaa1-S-Y-V-S-W-F-Xaa2-Y을 갖는 vhCDR3(Xaa1은 N, D 또는 Q이고, Xaa2는 A 또는 D임)(서열번호 437), 서열 Xaa1-S-S-T-G-A-V-T-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Y-A-N을 갖는 vlCDR1(Xaa1은 G, R 또는 K이고, Xaa2는 T 또는 S이며, Xaa3은 S 또는 G이고, Xaa4는 N 또는 H임)(서열번호 438), 서열 Xaa1-T-N-Xaa2-R-A-Xaa3을 갖는 vlCDR2(Xaa1은 G 또는 D이고, Xaa2는 K 또는 N이며, Xaa3은 P 또는 S임)(서열번호 439) 및 서열 Xaa1-L-W-Y-S-N-Xaa2-W-V를 갖는 vlCDR3(Xaa1은 A 또는 L이고, Xaa2는 L 또는 H임)(서열번호 440)을 포함하는 서열을 갖는 항-CD3 가변 영역을 포함하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 단량체를 포함하는 이형이량체 항체 조성물을 제공한다. 이형이량체 항체는 인간 Fc 도메인에 비교되는 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 중쇄 서열; 도 21에 도시된 바와 같이 H1.227의 아미노산 서열(서열번호 X)을 포함하는 가변 중쇄 도메인 및 L1.198의 아미노산 서열(서열번호 X) 및 1.199의 아미노산 서열(서열번호 X)로 이루어진 군으로부터 선택되는 가변 경쇄를 포함하는 항-CD19 항원 결합 도메인을 포함하는 제2 단량체를 추가로 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 제1 변이체 Fc 도메인을 포함하는 중쇄; 및 제1 항원에 결합하는 단일 쇄 Fv 영역(scFv)(scFv는 하전된 scFv 링커를 포함함)을 포함하는 제1 단량체; 및 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄 및 제1 가변 중쇄를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이형이량체 항체를 제공하며, 제2 단량체는 또한 제1 경쇄를 포함하되, 제1 변이체 Fc 도메인 및 제2 변이체 Fc 도메인은 도 7에 도시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 T-Y-A-M-Xaa1을 갖는 vhCDR1(Xaa1은 N, S 또는 H임)(서열번호 435), 서열 R-I-R-S-K-Xaa1-N-Xaa2-Y-A-T-Xaa3-Y-Y-A-Xaa4-S-V-K-G를 갖는 vhCDR2(Xaa1은 Y 또는 A이고, Xaa2는 N 또는 S이며, Xaa3은 Y 또는 A이고, Xaa4는 D 또는 A임)(서열번호 436), 서열 H-G-N-F-G-Xaa1-S-Y-V-S-W-F-Xaa2-Y을 갖는 vhCDR3(Xaa1은 N, D 또는 Q이고, Xaa2는 A 또는 D임)(서열번호 437), 서열 Xaa1-S-S-T-G-A-V-T-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Y-A-N을 갖는 vlCDR1(Xaa1은 G, R 또는 K이고, Xaa2는 T 또는 S이며, Xaa3은 S 또는 G이고, Xaa4는 N 또는 H임)(서열번호 438), 서열 Xaa1-T-N-Xaa2-R-A-Xaa3을 갖는 vlCDR2(Xaa1은 G 또는 D이고, Xaa2는 K 또는 N이며, Xaa3은 P 또는 S임)(서열번호 439) 및 서열 Xaa1-L-W-Y-S-N-Xaa2-W-V를 갖는 vlCDR3(Xaa1은 A 또는 L이고, Xaa2는 L 또는 H임)(서열번호 440)을 포함하는 서열을 갖는 항-CD3 가변 영역을 포함하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하는 제1 단량체를 포함하는 이형이량체 항체 조성물을 제공한다. 제1 단량체는 또한 인간 Fc 도메인에 비교되는 제1 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제1 중쇄 서열을 포함한다. 이형이량체 항체는 또한 제2 항원-결합 도메인; 및 인간 Fc 도메인에 비교되는 제2 변이체 Fc 도메인을 포함하는 제2 중쇄를 포함하는 제2 단량체를 포함하되, 제1 변이체 Fc 도메인과 제2 변이체 Fc 도메인은 상이한 아미노산 서열을 가진다. 일부 실시형태에서, 항-CD3 가변 영역은 T-Y-A-M-Xaa1을 갖는 vhCDR1(Xaa1은 N, S 또는 H임)(서열번호 435), 서열 R-I-R-S-K-Xaa1-N-Xaa2-Y-A-T-Xaa3-Y-Y-A-Xaa4-S-V-K-G를 갖는 vhCDR2(Xaa1은 Y 또는 A이고, Xaa2는 N 또는 S이며, Xaa3은 Y 또는 A이고, Xaa4는 D 또는 A임)(서열번호 436), 서열 H-G-N-F-G-Xaa1-S-Y-V-S-W-F-Xaa2-Y을 갖는 vhCDR3(Xaa1은 N, D 또는 Q이고, Xaa2는 A 또는 D임)(서열번호 437), 서열 Xaa1-S-S-T-G-A-V-T-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Y-A-N을 갖는 vlCDR1(Xaa1은 G, R 또는 K이고, Xaa2는 T 또는 S이며, Xaa3은 S 또는 G이고, Xaa4는 N 또는 H임)(서열번호 438), 서열 Xaa1-T-N-Xaa2-R-A-Xaa3을 갖는 vlCDR2(Xaa1은 G 또는 D이고, Xaa2는 K 또는 N이며, Xaa3은 P 또는 S임)(서열번호 439) 및 서열 Xaa1-L-W-Y-S-N-Xaa2-W-V를 갖는 vlCDR3(Xaa1은 A 또는 L이고, Xaa2는 L 또는 H임)(서열번호 440)을 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 제1 변이체 중쇄 불변 영역 및 제1 융합 상대를 포함하는 제1 단량체; 및 제2 변이체 중쇄 불변 영역 및 제2 융합 상대를 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이형이량체 단백질을 제공하되, 제1 불변 영역 및 제2 불변 영역의 Fc 영역은 도 3 및 도 12로부터의 아미노산 치환 세트를 포함한다. 일부 경우에, 제1 단량체는 제3 융합 상대를 포함하고, 선택적으로 제2 단량체는 제4 융합 상대를 포함한다. 융합 상대는 면역글로불린 구성성분, 펩타이드, 사이토카인, 케모카인, 면역 수용기 및 혈액인자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 경우에, 면역글로불린 구성성분은 Fab, VH, VL, scFv, scFv2, dAb로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 제1 변이체 Fc 도메인 및 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 도 6, 도 7 및/또는 도 12에 도시된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 포함한다. 일부 양태에서, 제1 항원 결합 도메인은 제1 중쇄 불변 도메인에 공유 부착된 scFv이다. 추가 양태에서, 이형이량체 항체는 도 1b 내지 도 1l 및 도 2a 내지 도 2m의 구조로부터 선택된 구조를 가진다. 추가 양태에서, 이형이량체 항체의 제1 및/또는 제2 Fc 도메인은 434A, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L, 252Y, 252Y/254T/256E, 259I/308F/428L, 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 236R, 328R, 236R/328R, 236N/267E, 243L, 298A 및 299T로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 추가로 포함한다. 일부 양태에서, 제1 변이체 Fc 도메인 및 제2 변이체 Fc 도메인 중 하나는 아미노산 치환 364K/E357Q를 포함하고, 나머지는 아미노산 치환 368D/370S를 포함한다. 이들 항체는 도 7에 열거된 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 치환(들)을 추가로 포함할 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이형이량체 단백질 및 항체를 생성할 핵산, 발현 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 이형이량체가 생성되는 조건하에서 본 발명의 이형이량체 단백질 및 항체를 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양시키는 단계 및 이형이량체를 회수하는 단계에 의해 본 발명의 이형이량체 단백질을 제조하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 제1 Fc 도메인 및 제1 항원에 결합하는 단일 쇄 Fv 영역(scFv)(상기 scFv는 하전된 링커를 포함함)을 포함하는 제1 중쇄를 포함하는, 제1 중쇄를 암호화하는 제1 핵산을 제공하는 단계; 및 제2 Fc 도메인, 제1 가변 중쇄를 포함하는 제2 중쇄를 암호화하는 제2 핵산을 제공하는 단계; 및 경쇄를 포함하는 제3 핵산을 제공하는 단계를 포함하는 본 발명의 이형이량체 항체의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 추가적으로 숙주 세포 내에서 제1 핵산, 제2 핵산 및 제3 핵산을 발현시켜서 각각 제1 아미노산, 제2 아미노산 및 제3 아미노산을 제조하는 단계, 제1 아미노산, 제2 아미노산 및 제3 아미노산 서열을 이온 교환 칼럼 상에 장입하는 단계; 및 이형이량체 분획을 수집하는 단계를 포함한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 이형이량체 항체 또는 본 명세서의 단백질을 투여함으로써 치료가 필요한 개체를 치료하는 방법을 제공한다.
이형이량체 형식 및 변이체
도 1a 내지 도 1m은 이형이량체 Fc 융합 단백질뿐만 아니라 이형이량체 항체를 포함하는, 다수의 이형이량체 단백질 형식을 도시한 도면. 도 1a는 4개의 가능한 융합 상대 A, B, C 및 D를 지니는 이량체 Fc 영역의 기본적 개념을 나타낸다. A, B, C 및 D는 면역글로불린 도메인(들)(예를 들어, Fab, vH, vL, scFv, scFv2, scFab, dAb 등), 펩타이드(들), 사이토카인(예를 들어, IL-2, IL-10, IL-12, GCSF, GM-CSF 등), 케모카인(들)(예를 들어, RANTES, CXCL9, CXCL10, CXCL12 등), 호르몬(들)(예를 들어, FSH, 성장 호르몬), 면역 수용기(들)(예를 들어, CTLA-4, TNFR1, TNFRII, 다른 TNFSF, 다른 TNFRSF 등) 및 혈액 인자(들)(예를 들어, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX 등)로부터 선택적이고 독립적으로 선택된다. 흰색 실선 또는 검정색 실선으로 채운 도메인은 본 명세서에서 약술한 바와 같이 이형이량체화 변이체를 이용하여 유전자 조작된다. 도 1b는 "삼중 F" 형식(때때로 "병따개" 입체배치 지칭됨). 도 1c는 Fab 단량체에 부착된 다른 scFv를 지니는 "삼중 F"를 나타낸다(도 1f에 따라, 이것은 마찬가지로 더 큰 분자량 차이를 가진다). 도 1d는 scFv 단량체에 부착된 다른 scFv를 지니는 "삼중 F"를 도시한다. 도 1e는 "3개 scFv" 형식을 도시한다. 도 1f는 Fab 단량체에 부착된 추가적인 Fab를 도시한다. 도 1g는 scFv 단량체 중 하나에 걸린(hooked) Fab를 도시한다. 도 1h 내지 도 1l은 추가적인 다양한 "삼중 F" 형식의 "더 고차의 다중특이성" 실시형태를 나타내며, 모두는 scFv를 포함하는 하나의 단량체를 가진다(이들 모두는 이형이량체의 정제를 위해 이용될 수 있는 분자량 차이를 가진다). 도 1h는 2개의 상이한 항원에 결합하는 "Fab-Fv" 형식을 나타내고, 도 1i는 단일 항원에 결합하는 "Fab-Fv" 형식을 도시한다(예를 들어, 항원 1에 대한 2가 결합). 도 1j및 도 1k는 유사한 2가 또는 1가의 추가적인 항원 결합을 지니는 "Fv-Fab" 형식을 도시한다. 도 1l는 제2 scFv에 부착된 CH1-CL을 지니는 하나의 단량체를 도시한다. 도 1M은 이중 scFv 형식을 도시한다. 일부 실시형태에서, 삼중 F 형식은 바람직하지 않다.
도 2a 내지 도 2u는 다양한 다중특이성(예를 들어, 이형이량체화) 형식 및 본 발명에서 사용될 수 있는 상이한 유형의 이형이량체화 변이체의 조합(이들은 때때로 본 명세서에서 "이형이량체 스캐폴드"로서 지칭됨)을 도시한 도면. 모든 이들 형식이, 이하에 더 완전하게 논의되는 바와 같이, "절제(ablation)" 또는 "넉아웃(knock out)" 변이체(도 7), FcγR 결합을 변용하기 위한 Fc 변이체(FcγRIIb, FcγRIIIa 등), FcRn 수용기에 대한 결합을 변용하기 위한 Fc 변이체 등을 포함하는 Fc 영역 내 추가적인 변이체를 포함할 수 있다. 도 2a는 본 명세서의 모든 이형이량체화 형식에 대해서와 같이, 인간 IgG 및 IgA의 CH3 도메인이 서로 결합되지 않는다는 사실에 의존하여, 이형이량체화 변이체, 예컨대 pI 변이체, 노브 인 홀(knobs in holes)(KIH, 또한 본 명세서에서 입체 변이체 또는 "왜곡" 변이체로서 지칭됨), 전하쌍(입체 변이체의 서브세트), 등전자 변이체, 및 종자체(SEED body)("가닥-교환 유전자 조작 도메인"; 문헌[Klein et al., mAbs 4:6 653-663 (2012) 및 Davis et al, Protein Eng Des Sel 2010 23:195-202] 참조)을 포함할 수 있는 이중 scFv-Fc 형식을 나타낸다. 도 2b는 또한 다양한 이형이량체화 변이체의 선택과 함께 이중특이성 IgG를 도시한다. 도 2c는 2개의 상이한 가변 중 및 가변 경 도메인을 이용하는 DVD-Ig의 "1 암" 형태를 도시한다. 도 2d는 "비어있는 암"보다는, 가변 중쇄 및 경쇄가 반대 중쇄 상에 있다는 것을 제외하고 유사하다. 도 2e는 일반적으로 "mAb-Fv"로서 지칭된다. 도 2f는 다중-scFv 형식을 도시하며; 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 본 명세서에 논의된 "A, B, C, D" 형식과 유사하게, 다수의 관련된 scFv(또는 해당 사실에 대해, 임의의 다른 결합 리간드 또는 작용기)가 있을 수 있다. 따라서, 도 2f는 1, 2, 3 또는 4 scFv를 가질 수 있었다(예를 들어, 이중특이성에 대해, scFv는 분자의 하나의 "말단" 상에서 "시스" 또는 "트랜스"일 수 있고, 둘 다일 수 있었다). 도 2g는 2개의 상이한 중쇄, 즉, 중쇄 Fab 서열을 함유하는 하나와 경쇄 Fab 서열을 함유하는 다른 것에 의해 형성되는 Fab를 지니는 이형이량체 FabFc를 도시한다. 도 2h는 "1 암 Fab-Fc"를 도시하며, 여기서 하나의 중쇄는 Fab를 포함한다. 도 2i는 "1 암 scFv-Fc"를 도시하되, 하나의 중쇄 Fc는 scFv를 포함하고, 다른 중쇄는 "비어있다". 도 2j는 scFv-CH3을 나타내되, 중쇄 CH3만이 사용되고, 각각은 그들 자체의 scFv를 지닌다. 도 2k는 mAb-scFv를 도시하되, 분자의 한쪽 말단은 중쇄 중 하나 상에서 svFv를 사용하여 1가의 맞물림과 함께 2가로 항원과 맞물린다. 도 2l은 중쇄가 동일한 항원 또는 상이한 항원과 결합할 수 있는 추가적인 scFv를 포함한다는 것을 제외하고 동일한 구조를 도시한다. 도 2m은 2개의 상이한 경쇄에 기인하는 다중복합체의 문제가 Fab 부분에서 전환 서열에 의해 처리되는 "크로스맵(CrossMab)" 구조를 나타낸다. 도 2n은 scFv를 도시하며, 도 2o은 본 명세서에서 약술되는 바와 같은 링커에 의해 연결되는 "BiTE" 또는 scFv-scFv이고, 도 2p는 DART를 도시하며, 도 2q는 TandAb를 도시하고, 도 2r은 다이아바디를 나타낸다. 도 2s, 도 2t 및 도 2u는 본 발명에서 용도를 발견한 추가적인 대안의 스캐폴드 형식을 도시한다.
도 3은 본 발명의 이형이량체 단백질에서 사용을 위한 왜곡/입체 변이체, 등전자 변이체, pI 변이체, KIH 변이체 등을 포함하는 다수의 적합한 이형이량체화 변이체를 도시한 도면. 본 명세서의 모든 이형이량체 구조에 대해, 이들 이형이량체화 변이체의 각각의 세트는 선택적이고 독립적으로 그리고 임의의 이형이량체 스캐폴드에서 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 단량체 1 목록의 마지막에 있는 변이체는 일반적으로 쌍 또는 세트로 사용되지 않는 등전자 pI 변이체이다. 이 경우에, 하나의 단량체는 다른 단량체를 변용시키는 일 없이 pI를 증가 또는 감소시키도록 유전자 조작된다. 따라서, "단량체 1" 목록에서 도시함에도 불구하고, 이들은 "가닥수"를 보존하여 적절한 단량체에 혼입될 수 있다. 즉, 입체 목록에서 "단량체 1" 변이체로서 열거되는 변이체가 pI 목록에서 "단량체 2" 변이체와 교차할 수 있음에도 불구하고, 단량체 쌍의 "가닥수"는 무결함으로 남아있다는 것이 중요하다는 것이다. 즉, 단량체가 관련된 "단량체" 목록에도 불구하고(이하에 더 완전하게 논의함), 임의의 세트는 임의의 다른 것과 조합될 수 있으며, pI에서의 변화가 이형이량체 단백질을 정제하기 위해 사용되어야 하는 경우에, "pI 가닥수"는 또한 보존되며; 예를 들어, 전하를 변용시키는 것이 일어난 왜곡 변이체가 있다면, 그들은 정확한 가닥 상에서 pI 변이체와 쌍을 이루고; pI의 증가를 야기하는 왜곡 변이체는 증가된 pI 변이체 등을 갖는 단량체에 첨가된다. 이는 하전된 scFv 링커의 첨가와 유사하며; 본 명세서에서 더 완전하게 설명되는 바와 같은 해당 경우에, 정확하게 하전된 scFv 링커가 pI 차이를 보존하기 위해 정확한 단량체에 첨가된다. 추가로, 아미노산 변이체의 각각의 쌍(또는 유전자 조작되는 단일 단량체가 있는 경우)은 임의의 단백질로부터 선택적이고 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있을 뿐만 아니라, 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있다.
도 4a, 도 4b 및 도 4c는 본 발명에서 특정 용도를 발견하는 도 3의 이형이량체화 변이체의 서브세트를 도시한 도면.
도 5는 도 3의 이형이량체화 변이체의 서브세트를 도시한 도면.
도 6은 아이소타입 및 등전자 변이체 항체 불변 영역 및 그들의 각각의 치환의 목록을 도시한 도면. pI_(-)는 더 낮은 pI 변이체를 나타내는 한편, pI_(+)는 더 높은 pI 변이체를 나타낸다. 이들은 선택적이고 독립적으로 본 발명의 다른 이형이량체화 변이체와 조합될 수 있다.
도 7은 일부 또는 모든 FcγR 수용기에 대한 결합을 감소시키기 위해 다수의 적합한 "넉아웃"("KO") 변이체를 제공한다. 본 명세서의 모든 변이체에 대해서는 아니지만 다수에 대해 참이라면, 도 35에 기재된 세트 내에서 그리고 입체 변이체 및 pI 변이체를 포함하는 본 명세서에 약술된 임의의 이형이량체화 변이체와 함께 이들 KO 변이체는 독립적으로 및 선택적으로 조합될 수 있다. 예를 들어, E233P/L234V/L235A/G236결실은 목록으로부터의 임의의 다른 단일 또는 이중 변이체와 조합될 수 있다. 추가로, 일부 실시형태에서 단량체는 둘 다 동일한 KO 변이체를 함유하는 것이 바람직하지만, 상이한 단량체 상에서 상이한 KO 변이체를 조합하는 것뿐만 아니라 단지 하나의 단량체가 KO 변이체(들)를 포함하는 것이 가능하다. USSN 61/913,870의 도면 및 범례가 또한 언급되며, 이들 모두는 그것이 "넉아웃" 또는 "절제" 변이체에 관한 것이기 때문에 그의 전문이 참고로 명확하게 포함된다.
도 8은 다수의 항-CD3 scFv 유전자 조작된 이황화결합을 도시한 도면.
도 9는 구성성분으로서 하나 이상의 scFv를 이용하는 이형이량체 단백질의 pI를 증가 또는 감소시킴에 있어서 용도를 발견하는 다수의 하전된 scFv 링커를 도시한 도면. 단일 전하를 지니는 단일 선행기술 scFv 링커는 문헌[Whitlow et al., Protein Engineering 6(8):989-995 (1993)]으로부터 "표저(Whitlow)"로서 언급된다. 이 링커는 scFv에서 응집을 감소시키고 단백질 안정성을 향상시키기 위해 사용되었다는 것을 주목하여야 한다.
도 10a 및 도 10b는 아이소타입 변이체를 포함하는 본 발명에서 사용하기 위한 잠재적 이형이량체화 변이체의 추가적인 목록을 도시한 도면.
도 11은 이형이량체화 형식의 가능한 조합, 이형이량체화 변이체(pI 변이체 및 입체 변이체(전하쌍 변이체를 포함함)로 분리됨), Fc 변이체, FcRn 변이체 및 조합의 매트릭스를 도시한 도면. 범례 A는 적합한 FcRn 변이체: 434A, 434S, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L, 252Y, 252Y/254T/256E 및 259I/308F/428L이다. 즉, 도 1B의 삼중 F 형식은 단량체 서열 중 하나 또는 둘 다에 대해 임의의 이들 FcRn 변이체를 가질 수 있다. 명확함을 위해, 각각의 중쇄가 상이하다면, FcRn 변이체(뿐만 아니라 Fc 변이체)는 단량체 중 하나 또는 둘 다에 존재할 수 있다. 범례 B는 적합한 Fc 변이체: 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 236R, 328R, 236R/328R, 236N/267E, 243L, 298A 및 299T이다. (주의, 추가적인 적합한 Fc 변이체는 미국 특허 제2006/0024298호의 도 41에서 발견된다, 이의 도면 및 범례는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨). 본 명세서에 기재된 바와 같은 일부 경우에, "넉아웃(knock out)" 또는 "절제" 변이체가 도 7에 도시된 것과 같이 사용되며, 그들은 Fc 변이체의 정의에 포함된다. FcRn 변이체에 관해서, Fc 변이체는 가닥 중 하나에 존재할 수 있다. 범례 C는 적합한 pI 변이체이며, 이들을 간단하게 도 3 및 도 12로부터 불러오고, 다시 pI 변이체에 대한 "가닥수"가 있다는 것을 이해한다. 범례 D는 적합한 입체 변이체(전하쌍 변이체를 포함)이며; 또한, 간결하게, 도 3 및 도 12로부터 불러오고, 또한 입체 변이체에 대한 "가닥수"가 있다는 것을 이해한다. 범례 E는 다음의 가능한 조합을 반영하며, 또한, 각각의 변이체는 적절한 공급원 범례: 1) pI 변이체+ FcRn 변이체; 2) pI 변이체+ Fc 변이체; 3) pI 변이체+ FcRn 변이체+ Fc 변이체; 4) 입체 변이체+ FcRn 변이체; 5) 입체 변이체+ Fc 변이체; 6) 입체 변이체+ FcRn 변이체+ Fc 변이체; 7) pI 변이체+ 입체 변이체+ FcRn 변이체; 8) pI 변이체+ 입체 변이체+ Fc 변이체; 9) pI 변이체+ 입체 변이체+ FcRn 변이체+ Fc 변이체; 및 10) pI 변이체+ 입체 변이체로부터 독립적으로 및 선택적으로 조합된다. 임의의 또는 모든 이들 조합은 단량체 중 하나 또는 둘 다에서 넉아웃/절제 변이체를 선택적으로 포함 또는 제한할 수 있다는 것을 주목한다.
도 12a 내지 도 12j는 추가적인 이형이량체화 변이체 쌍을 도시한 도면.
본 발명의 구체적 서열
도 13은 본 발명에서 사용되는 야생형 불변 영역 및 IgG1/G2 융합의 아미노산 서열을 도시한 도면.
도 14a 내지 도 14yy는 안정성-최적화된, 인간화된 항-CD3 변이체 scFv, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 아미노산 서열을 도시한 도면. (또한 제1 서열이 정제의 용이함을 위해 히스티딘 태그된 형태라는 것을 주목한다). CDR은 밑줄 표시되어 있다. 최적화된 가변 및 최적화된 경쇄(뿐만 아니라 scFv쇄)의 증가된 안정성은 프레임워크 영역뿐만 아니라 CDR에 기여할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 전체 가변 영역의 개시내용은, 그들이 별개로 넘버링되지 않음에도 불구하고, 프레임워크 영역의 개시내용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, scFv 링커는 회색으로 나타낸다. 각각의 scFv 링커는 도 5에 표시되는 바와 같은 하전된 scFv 링커로 대체될 수 있다. 즉, 도 5에 도시되는 것을 포함하는 임의의 하전된 scFv 링커는, 양이든 음이든, 도 3a에서 강조된 영역을 3yy로 치환할 수 있다.
도 15a 내지 도 15i는 본 발명에서 유용한 모든 CD3 vhCDR1-3 및 vlCDR1-3 서열의 대조를 도시한 도면, 공통 CDR의 서열을 도면의 마지막에 나타낸다. 도 6은 도시한다.
도 16은 하전된 링커의 첨가를 지니는 XENP12912(CD3 scFv + 이황화물)인 XENP13790의 서열을 도시한 도면.
도 17a, 도 17b 및 도 17v. 도 17a는 2개의 상이한 삼중 F 실시형태를 도시한다. 도 17b 및 도 17c는 도 17a의 삼중 F 실시형태의 서열을 도시한다.
도 18은 본 발명의 바람직한 실시형태의 서열을 도시한 도면. 가변 영역은 밑줄 표시되어 있고, 하전된 scFv 링커는 회색이다.
도 19a 및 도 19b. 안정성-최적화된, 인간화된 항-CD19 변이체 scFv에 대한 Tm 및 Tm의 변화를 도시한 도면. 아미노산 넘버링은 카바트 넘버링이다. 안정성-최적화된, 인간화된 항-CD19 변이체 scFv의 DSF(시차주사형광측정법(Differential Scanning Fluorimetry))에 의해 결정된 바와 같은 도 19a는 0.2㎎/㎖의 농도에서 행하였고, 도 19b는 0.4㎎/㎖에서 행하였다.
도 20a 내지 도 20k. 안정성-최적화된, 인간화된 항-CD19 변이체 scFv, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열의 아미노산 서열을 도시한 도면. (또한 제1 서열은 정제의 용이함을 위한 히스티딘 태그 형태라는 것을 주의한다). 최적화된 가변 및 최적화된 경쇄(뿐만 아니라 scFv 쇄)의 증가된 안정성은 프레임워크 영역뿐만 아니라 CDR에 기인할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 전체 가변 영역의 개시내용은, 그들이 별도로 넘버링되지 않는다고 해도, 프레임워크 영역의 개시내용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 21. 안정화된 항-CD19 Fv 영역을 도시한 도면.
도 22a 및 도 22b는 이중-scFv 작제물(예를 들어, 도 1m에서 도시한 바와 같음)을 도시한 도면.
도 23a 및 도 23b는 "병따개" 작제물(예를 들어, 도 1b에서 나타낸 바와 같음)을 도시한 도면.
도 24a 및 도 24k는 등전자 이형이량체화 변이체를 포함하는 본 발명의 추가적인 서열을 도시한 도면.
데이터 물질
도 25. 1㎍/㎖에서 항-CD19 IgG1로 표지한 안정화된 항-CD19 가변 영역 - 경쟁 결합.
도 26은 동일한 scFv를 사용하지만 Fc 영역이 없는 "BiTE" 형식을 지니는 이중 scFv-Fc 형식, 항-CD3/항-CD19 쌍의 특성규명 및 비교를 도시한 도면. 나타낸 바와 같이, 이중 scFv-Fc는 BiTE 형식보다 덜 강력하지만, Fc 영역의 첨가는 마우스에서 반감기를 10배만큼 증가시킨다.
도 27은 scFv 부분이 각각 RTCC 시험에서 사이노몰거스 원숭이 항원과 교차반응한다는 것을 도시한 도면. 즉, 형식(이중 scFv-Fc 대 BiTE) 간의 효능 차이는 사이노몰거스 원숭이로 번역된다.
도 28은 두 형식 간에서와 같이 반감기 차이가 또한 사이노몰거스 원숭이로 번역된다는 것을 나타낸다. 이중 scFv-Fc 항체는 나타내는 바와 같이 3가지 상이한 농도에서 실행되었다.
도 29는 2 내지 3주 대 2 내지 3일에 EC50 초과가 BiTE에 대해서보다 이중 scFv-Fc 형식에서 더 길 때, 혈장 농도의 지속에 의한 원숭이에서 약력학의 예상을 도시한 도면.
도 30은 이중 scFv-Fc 이중특이성 형식을 지니는 광범위 및 연장된 B 세포 사멸을 도시한 도면. 이 형식의 더 긴 PK는 14일에 대해 연장된 B 세포 결실을 가능하게 한다.
도 31은 항-CD3/항-CD19 scFv-Fc scFv 부분의 안정성 유전자 조작을 도시한 도면. 희귀 아미노산을 동정 및 대체하고, 아미노산을 특이한 접촉 잔기로 동정 및 대체하며, VL-VH 배향으로 링커 유전자 조작 및 전환함으로써, 실질적으로 증가된 안정성이 달성되었다.
도 32는 항-CD19 안정화를 위해 마우스에서 2배의 반감기를 초래한 안정화의 결과로서 마우스에서 개선된 PK를 도시한 도면.
도 33은 "삼중 F" 또는 "병따개"(또는 일부 도면에서 Fab-scFv-Fc로서 지칭됨)의 생성 및 정제를 도시한 도면.
도 34는 표적 항원에 대해 단지 1가 결합을 지니는 피코몰 세포독성을 나타내는 항-CD19/항-CD3 삼중 F 형식의 특성규명을 도시한 도면.
도 35는 이중 scFv-Fc의 하나의 scFv를 Fab로 대체하는 것으로부터 초래된 마우스에서의 PK의 개선을 도시한 도면. 항-CD19 scFv의 Fab로 대체는 3 내지 6일에 BL/6 마우스에서 반감기를 2배로 만든다.
도 36은 삼중 F 형식을 위한 "플러그 앤드 플레이 플랫폼(plug and play platform)"에 대한 계획을 도시한 도면. 임의의 존재하는 mAb로부터의 Fab는 항-CD3 scFv-Fc 이중특이성 형식과 조합될 수 있다.
도 37a 및 도 37b는 삼중 F 형식을 지니는 존재하는 항체의 "플러그 앤드 플레이" 조합의 특징을 도시한 도면. 도 41A는 삼중 F 형식으로 항-CD3 scFv를 지니는 항-CD38 Fab 항체를 나타내고, 도 41B는 Her2/CD3 조합을 나타낸다.
도 38은 본 발명의 변이체를 사용하는 이형이량체화 쪽으로의 현저한 "왜곡"을 도시한 도면. L368E/K370T를 지니는 하나의 단량체 및 S364K를 지니는 다른 단량체를 사용하여 Fc 변이체가 없는 동일 분자에 비해 95% 이상의 이형이량체화를 달성하였다.
도 39는 BiTE 형식에 비교하여 이중 scFv 형식을 사용한 사이노몰거스 원숭이 림프절 및 비장에서 B 세포 결실을 도시한 도면.
도 40은 등전자 pI 치환을 함유하는 베바시주맙, Fc-단독, 및 항-CD19xCD3 이형이량체의 목록을 도시한 도면. 각각의 예상한 단백질 종의 pI 값을 나타낸다.
도 41은 등전자 유전자 조작된 불변 영역을 함유하는 베바시주맙의 이형이량체 종의 정제를 나타내는 양이온 교환 크로마토그래피를 도시한 도면.
도 42는 등전자 유전자 조작된 불변 영역을 함유하는 Fc-단독 변이체의 이형이량체 종의 정제를 나타내는 양이온 교환 크로마토그래피를 도시한 도면.
도 43은 등전자 유전자 조작된 불변 영역을 함유하는 항-CD19xCD3 이중 특이성 항체의 이형이량체 종의 정제를 나타내는 양이온 교환 크로마토그래피를 도시한 도면. 또한 단백질 A 정제된 물질뿐만 아니라 단리된 이형이량체 이중특이성의 IEF 겔을 나타낸다.
도 44는 등전자 pI 치환뿐만 아니라 DSF로부터 얻은 Tm 값을 함유하는 베바시주맙 및 Fc-단독 변이체의 목록을 도시한 도면.
도 45는 양으로 및 음으로 하전된 링커를 함유하는 항-CD3 및 항-CD19 scFv의 목록을 도시한 도면. 또한 DSF Tm 값을 나타낸다.
도 46은 양으로 하전된 링커를 지니는 정제된 scFv로부터의 예시적 SEC 크로마토그램을 도시한 도면.
도 47은 PBMC로부터의 CD4+ T 세포(좌) 또는 CD20+ 세포(비특이적 결합에 대해 확인하기 위함: 우)에 대해 결합하는 양으로 하전된 링커를 함유하는 항-CD3 scFv의 직접적 결합을 도시한 도면.
도 48은 PBMC(좌) 또는 293E 세포(우)로부터의 CD20+ 세포에 대해 결합하는 양으로 하전된 링커를 함유하는 항-CD3 scFv의 직접적 결합을 도시한 도면.
도 49는 Fab-scFv-Fc 형식 이중특이성 항체 표적화 CD19 및 CD3인 XENP13124의 예시적 양이온 교환 정제를 도시한 도면. 항-CD3 scFv는 정제를 가능하게 하는 양으로 하전된 링커 (GKPGS)4를 함유한다.
도 50은 다양한 농도에서 인큐베이션한 정제된 Fab-scFv-Fc 형식 이중특이성 항체 표적화 CD19 및 CD3의 예시적 SEC 크로마토그램을 도시한 도면. XENP13121(좌)은 표준 (GGGGS)4 링커를 함유하는 반면, XENP13124(우)는 (GKPGS)4 하전 링커를 함유한다. 하전된 링커는 존재하는 고분자 응집물의 양을 감소시키는 예상치 못한 특성을 가진다.
도 51은 상이한 scFv 링커를 함유하는 PBMC 및 Fab-scFv-Fc 형식 이중특이성 항-CD19xCD3 항체를 이용한 RTCC 분석. 링커는 낮은 활성을 갖는 고도로 하전된 링커 (GKGKS)3를 제외하고 RTCC 활성에 대한 영향은 거의 없다.
도 52a 내지 도 52o은 하전된 scFv 링커뿐만 아니라 대응하는 대조군을 포함하는 본 발명의 서열을 도시한 도면.
다양한 다른 물질
도 53은 20종의 아미노산의 문헌 pI를 도시한 도면. 열거된 pI는 유리 아미노산으로서 계산되고; 단백질과 관련하여 임의의 측쇄의 실제 pI는 상이하며, 따라서 이 목록은 pI 경향을 나타내기 위해 사용되고 본 발명의 목적을 위한 절대적인 수치를 나타내지 않는다는 것을 주의하여야 한다.
도 54a, 도 54b 및 도 54c는 IgG1-4의 아이소타입 치환으로부터 생성된 모든 가능한 감소된 pI 변이체의 목록을 도시한 도면. 3가지의 예상 종에 대한 pI 값뿐만 아니라 변이체 중쇄가 IgG1-WT 중쇄에 의해 형질감염될 때 존재하는 두 동종이량체 종과 이형이량체 종 간의 평균 델타 pI를 나타낸다.
도 55는 IgG1-4의 아이소타입 치환으로부터 생성된 모든 가능한 증가된 pI 변이체의 목록을 도시한 도면. 3가지의 예상 종에 대한 pI 값뿐만 아니라 변이체 중쇄가 IgG1-WT 중쇄에 의해 형질감염될 때 존재하는 두 동종이량체 종과 이형이량체 종 간의 평균 델타 pI를 나타낸다.
도 56은 CK 및 Cλ 경 불변 쇄의 아미노산 서열을 도시한 도면. 더 높은 pI(K, R 및 H) 또는 더 낮은 pI(D 및 E)에 기인하는 잔기는 볼드체로 강조되어 있다. pI를 낮추는 변형을 위한 바람직한 위치를 회색으로 나타낸다. 하나 이상의 경쇄를 함유하는 스캐폴드를 위해, 이들 변화는 단량체 중 하나 또는 둘 다의 pI를 변용시키기 위해 사용될 수 있고, 독립적이고 선택적으로 모든 중쇄 변이체와 조합될 수 있다.
도 57a 내지 도 57e는 다수의 이황화 작제물의 서열을 도시한 도면; 제1 서열은 정제의 편리함을 위해 His(6) 태그를 포함하는 scFv 작제물이고, 제2 서열은 태그가 없는 scFv 작제물이며, 제3 서열은 가변 중쇄만이고, 제4 서열은 가변 경 서열만이다. CDR을 밑줄 표시 되어 있다.
WO/2013/055809호의 도 66 내지 도 80, 서열 및 수반하는 범례는 본 명세서에 특별하게 참고로 포함된다. USSN 13/648,951호로부터의 도 2 내지 도 111 및 그들의 수반되는 범례는 본 명세서에 특별하게 참고로 포함된다.
I. 이형이량체화 단백질의 개요
본 발명은 하나 이상의 항원 또는 리간드를 결합시키는, 예를 들어 다중특이성 결합을 고려하는 이형이량체 단백질을 제공하기 위한 신규한 작제물에 관한 것이다. 이형이량체 단백질 작제물은 항체의 중쇄의 2개의 Fc 도메인, 예를 들어 "이량체"로 조립되는 2개의 "단량체"의 자기-조립 특성에 기반한다. 이형이량체 단백질은 이하에 더 완전하게 논의되는 바와 같이 각각의 단량체의 아미노산 서열을 변용시킴으로써 생성된다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 이형이량체 형성을 촉진하기 위해 및/또는 동종이량체 이상으로 이형이량체의 정제의 용이함을 감안하기 위해 각각의 쇄 상에서 상이한 불변 영역 내 아미노산 변이체에 의존하여, 몇몇 방법으로 항원과 공동으로 맞물릴 수 있는 항체를 포함하는 이형이량체 단백질의 생성에 관한 것이다. 이하에 더 완전히 논의하는 바와 같이, 이형이량체 단백질은 항체 변이체일 수 있거나 Fc 융합 단백질에 기반할 수 있다. 일반적으로, 이형이량체 항체는 논의에 중점이지만, 당업자에 의해 인식되고 이하에 더 완전하게 기재하는 바와 같이, 논의는 이형이량체 당백질에 동일하게 적용된다.
따라서, 본 발명은 이중특이성 항체(또는 이하에 논의되는 바와 같이, 삼중특이성 또는 사중특이성 항체가 또한 만들어질 수 있음)를 제공하기 위한 신규한 작제물에 관한 것이다. 항체 기법에서 진행 중인 문제는 동시에 2(또는 그 이상)의 상이한 항원에 결합하는 "이중특이성"(및/또는 다중특이성) 항체에 대한 바램이며, 따라서 일반적으로 상이한 항원이 근접하도록 하고, 새로운 기능성 및 새로운 요법을 초래한다. 일반적으로, 이들 항체는 숙주 세포 내로 각각의 중쇄 및 경쇄에 대한 유전자를 포함시킴으로써 생성된다. 이는 일반적으로 목적으로 하는 이형이량체(A-B)뿐만 아니라 2개의 동종이량체(A-A 및 B-B)의 형성을 초래한다. 그러나, 다중특이성 항체의 형성에서의 주된 장애물은 동종이량체 항체로부터 떨어져서 이형이량체 항체를 정제함에 있어서의 어려움 및/또는 동종이량체의 형성 이상으로 이형이량체의 형성에 치우침이다.
본 발명의 이형이량체를 생성하기 위해 사용될 수 있는 다수의 메커니즘이 있다. 추가로, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 이들 메커니즘은 높은 이형이량체화를 보장하기 위해 조합될 수 있다. 따라서, 이형이량체의 생성을 야기하는 아미노산 변이체는 "이형이량체화 변이체"로서 지칭된다. 이하에 논의하는 바와 같이, 이형이량체화 변이체는 입체 변이체(예를 들어, 이하에 기재하는 노브 앤 홀" 또는 "왜곡" 변이체 및 이하에 기재하는 "전하쌍" 변이체)뿐만 아니라 이형이량체로부터 떨어져서 동종이량체를 정제하게 하는 "pI 변이체"를 포함할 수 있다.
일 메커니즘은 일반적으로 당업계에서 "노브 앤 홀(knobs and holes)"("KIH")로서 또는 때때로 본 명세서에서 "왜곡" 변이체로서 지칭되며, 이형이량체 형성에 바람직하고 동종이량체 형성에 바람직하지 않은 입체 영향을 생성하는 아미노산 유전자 조작을 지칭하기 위해 또한 선택적으로 사용될 수 있고; 이는 때때로 USSN 61/596,846호, 및 USSN 12/875,0015호, 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617(1996); Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26]; 미국 특허 제8,216,805호, 미국 특허 제2012/0149876호(이들 모두는 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 "노브 앤 홀"로서 지칭된다. 도면은 "노브 앤 홀" 아미노산 치환을 포함하는 다수의 "단량체 A - 단량체 B" 쌍을 동정한다. 추가로 문헌[Merchant et al., Nature Biotech. 16:677(1998)]에서 기재되는 바와 같이, 이들 "노브 앤 홀" 돌연변이는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하는 이황화 결합과 조합될 수 있다.
이형이량체의 생성에서의 용도를 발견하는 추가적인 메커니즘은 때때로 전문이 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637(2010)]에 기재되는 바와 같은 "정전기적 스티어링(electrostatic steering)" 또는 "전하쌍"으로서 지칭된다. 이는 때때로 본 명세서에서 "전하쌍"으로서 지칭된다. 이 실시형태에서, 정전기는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하기 위해 사용된다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 이들은 또한 pI에 대한 효과, 및 그에 따른 정제에 대한 효과를 가질 수 있고, 따라서 일부 경우에 또한 pI 변이체로서 고려될 수 있었다. 그러나, 이들은 이형이량체화를 강요하도록 생성되고 정제 도구로서 사용되지 않았기 때문에, 그들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 D221R/P228R/K409R(예를 들어, 이들은 "단량체" 대응 세트임)와 짝지어지는 D221E/P228E/L368E 및 C220R/E224R/P228R/K409R와 짝지어지는 C220E/P228E/368E를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서, 일부 실시형태에서, pI 변이체는 단량체 중 하나 또는 둘 다의 pI를 변용시키고, 이에 의해 A-A, A-B 및 B-B 이량체 단백질의 등전점 정제를 허용하기 위해 사용된다.
본 발명에서, 이형이량체 단백질 정제의 용이함을 야기할 수 있는 몇몇 기본적 메커니즘이 있으며; 각각의 단량체가 상이한 pI를 가지도록 하나는 pI 변이체의 사용에 의존하고, 따라서 A-A, A-B 및 B-B 이량체 단백질의 등전위 정제를 허용한다. 대안적으로, 일부 스캐폴드 형식, 예컨대 "삼중 F" 형식은 또한 크기에 기반한 분류를 허용한다. 이하에 추가로 약술하는 바와 같이, 또한 동종이량체 이상의 이형이량체 형성을 "왜곡"할 수 있다. 따라서, 입체 이형이량체화 변이체와 pI 또는 전하쌍 변이체의 조합은 본 발명에서의 특정 용도를 발견한다. 추가적으로, 이하에 더욱 약술되는 바와 같이, 삼중 F 형식과 같은 scFv를 이용하는 스캐폴드는 정제 목적을 위해 추가로 pI 부스트를 제공하는 하전된 scFv 링커(양 또는 음 중 하나)를 포함할 수 있다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 본 발명이 하전된 scFv 링커와의 왜곡 변이체(및 Fc, FcRn 및 KO 변이체의 조합)의 이용방법도 제공함에도 불구하고, 일부 삼중 F 형식는, 단지 하전된 scFv 링커에 유용하고, 추가적인 pI 조절이 없다.
이형이량체 단백질을 정제하기 위한 분리 메커니즘으로서 pI를 이용하는 본 발명에서, 아미노산 변이체는 단량체 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다에 도입될 수 있고; 즉, 단량체 중 하나의 pI(간단함 위해 본 명세서에서 "단량체 A"로서 지칭됨)는 단량체 B로부터 떨어지게 유전자 조작될 수 있거나, 또는 단량체 A와 B는 둘 다 단량체 A의 pI가 증가하고 단량체 B의 pI가 감소됨에 따라 변화된다. 이하에 더욱 완전히 약술되는 바와 같이, 단량체 중 하나 또는 둘 다의 pI 변화는 하전된 잔기를 제거 또는 첨가하거나(예를 들어, 중성 아미노산은 양 또는 음으로 하전된 아미노산 잔기에 의해 대체됨, 예를 들어 글라이신에서 글루탐산으로), 양 또는 음으로부터 반대 전하로 하전된 잔기를 변화시키거나(아스파르트산에서 라이신으로) 또는 하전된 잔기를 중성 잔기로 변화시킴으로써(예를 들어, 전하의 상실; 라이신을 세린으로) 행해질 수 있다. 다수의 이들 변이체를 도면에 나타낸다.
따라서, 본 발명의 이런 실시형태에서, 이형이량체가 동종이량체로부터 분리될 수 있도록 단량체 중 적어도 하나에서 pI의 충분한 변화를 생성하는 것을 제공한다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 그리고 이하에 추가로 논의되는 바와 같이, 이는 그의 pI를 증가 또는 감소시키도록 유전자 조작된 "야생형" 중쇄 불변 영역 및 가변 영역을 사용함으로써(wt A-+B 또는 wt A - -B), 또는 하나의 영역을 증가시키고 다른 영역을 감소시킴으로써(A+ -B- 또는 A- B+) 행해질 수 있다.
따라서, 일반적으로, 본 발명의 일부 실시형태의 구성성분은 아미노산 치환("pI 변이체" 또는 "pI 치환")을 중합체 중 하나 또는 둘 다에 포함시킴으로써 "pI 이형이량체"(단백질이 항체일 때, 이들은 "pI 항체"로서 지칭됨)를 형성하기 위해 이량체 단백질의 단량체 중 적어도 하나(둘 다가 아니라면)의 등전점(pI)을 변용하도록 지시하는 항체의 불변 영역 내 아미노산 변이체이다. 본 명세서에 나타내는 바와 같이, 두 단량체의 pI가 0.1 pH 단위만큼 적게 상이하다면(0.2, 0.3, 0.4 및 0.5 이상의 모든 발견은 본 발명에서 사용됨) 2개의 동종이량체로부터의 이형이량체의 분리가 달성될 수 있다.
당업자에 의해 인정될 바와 같이, 양호한 분리를 얻기 위해 단량체(들)의 각각 또는 둘 다에 포함될 pI 변이체의 수는 관심 대상의 scFv 및 Fab의 시작 pI에 부분적으로 의존할 것이다. 즉, 유전자 조작하기 위한 단량체 또는 "방향"(예를 들어, 더 양의 또는 더 음의)을 결정하기 위해, 두 표적 항원의 Fv 서열이 계산되고 그것으로부터 결정된다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 상이한 Fv는 본 발명에서 이용되는 상이한 시작 pI를 가질 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 약술하는 바와 같이, pI는 적어도 약 0.1 로그(본 명세서에서 약술되는 바와 같이 0.2 내지 0.5가 바람직함)의 각각의 단량체의 총 pI 차이를 야기하도록 유전자 조작된다.
더 나아가, 당업자에 의해 인식되고 본 명세서에서 약술될 바와 같이, 이형이량체는 크기를 기준으로 동종이량체로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 2개의 scFv를 지니는 이형이량체는 "삼중 F" 형식 및 이중특이성 mAb에 의해 분리될 수 있다. 이는 이용 중인 추가적인 항원 결합 부위에 의해 더 높은 결합가로 이용될 있다. 예를 들어, 추가로 나타내는 바와 같이, 하나의 단량체는 2개의 Fab 단편을 가질 것이고, 나머지는 하나의 scFv를 가져서, 크기의 차이 및 그에 따른 분자량을 생성한다.
추가로, 당업자에 의해 인식되고 본 명세서에서 약술될 바와 같이, 본 명세서에 약술되는 형식은 삼중특이성 및 사중특이성 항체도 제공하도록 연장될 수 있다. 이 실시형태에서, 이의 일부 변형은 도 1a에서 도시되며, 일부 항원은 2가로 결합되는 것이 가능하다는 것이 인식될 것이다(예를 들어, 단일 항원에 대해 2개의 항원 결합 부위; 예를 들어, A 및 B는 전형적인 2가 결합의 부분일 수 있고, C 및 D는 선택적으로 존재하며, 선택적으로 동일 또는 상이할 수 있다). 인정될 바와 같이, Fab와 scFv의 임의의 조합은 목적으로 하는 결과 및 조합을 달성하기 위해 이용될 수 있다.
이형이량체화를 달성하기 위해 pI 변이체가 사용되는 경우에, 중쇄(들)의 불변 영역(들)을 사용함으로써, 항체를 포함하는 다중특이성 단백질을 설계 및 정제하기 위한 더 조정된 접근이 제공된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 이형이량체화 변이체(이형이량체화 변이체의 왜곡 및 정제를 포함함)는 각각의 개개 항체가 유전자 조작되도록, 가변 영역에 포함되지 않는다. 추가로, 일부 실시형태에서, pI 변이체로부터 초래된 면역원성의 가능성은, pI가 상당한 면역원성을 도입하는 일 없이 변화되도록 상이한 IgG 아이소타입으로부터 pI 변이체를 불러오는 것에 의해 상당히 감소된다. 따라서, 해결될 추가적인 문제는 높은 인간 서열 함량을 지니는 낮은 pI 불변 도메인의 설명, 예를 들어 임의의 특정 위치에서 비-인간 잔기의 최소화 또는 회피이다.
이 pI 유전자 조작에 의해 일어날 수 있는 부수적 이점은 또한 혈청 반감기의 연장 및 증가된 FcRn 결합이다. 즉, USSN 13/194,904(그의 전문이 참고로 포함됨)에 기재되는 바와 같이, 항체 불변 도메인(항체 및 Fc 융합에서 발견된 것을 포함)의 pI를 낮추는 것은 생체내 더 긴 혈청 체류를 야기할 수 있다. 증가된 혈청 반감기에 대한 이들 pI 변이체는 정제를 위한 pI 변화를 용이하게 한다.
추가로, 이형이량체화 변이체의 pI 변이체는 이중특이성 항체의 분석 및 품질 제어 과정을 위한 추가적인 이점을 제공하며, 특히 CD3 항체의 경우에, 동종이량체가 존재할 때 제거, 최소화 및 구별을 위한 능력이 상당하다는 것을 주목하여야 한다. 유사하게, 이형이량체 단백질 생성의 재현 가능성을 신뢰가능하게 시험하는 능력은 중요하다.
모든 또는 부분적 변이체 중 불변 도메인에 추가로, 이형이량체가 다가의 단백질을 형성하도록 단량체 중 하나 또는 둘 다는 1 또는 2개의 융합 상태를 함유할 수 있다. 도면에서 일반적으로 도시하고, 도 1a에서 구체적으로 도시하는 바와 같이, 융합 상대는 A, B, C 및 D로서, 모든 가능한 조합과 함께 도시된다. 일반적으로, 이형이량체가 추가 단백질과 상호작용하는 그의 능력에서 적어도 이중특이성 또는 2가가 되도록 A, B, C 및 D가 선택된다.
당업자에 의해 인식되고 이하에 더 완전하게 논의되는 바와 같이, 본 발명의 이형이량체 융합 단백질은 도 1 및 도 2에서 일반적으로 도시하는 바와 같이 매우 다양한 입체배치를 취할 수 있다. 일부 도면은 분자의 하나의 "암" 상에 한 가지 유형의 특이성이 있고 다른 "암" 상에 상이한 특이성이 있는 경우의 "단일 말단" 입체배치를 도시한다. 다른 도면은 분자의 "상부"에 적어도 한 유형의 특이성이 있고 분자의 "하부"에 하나 이상의 상이한 특이성이 있는 경우의 "이중 말단" 입체배치를 도시한다. 더 나아가 도시하는 바와 같이, 특정 조합에 기반한 삼중 또는 사중 특이성이 있을 수 있는 경우, 이들 두 입체배치가 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 다중특이성 항체를 포함하는 "다중특이성" 결합 단백질을 제공한다. 따라서, 본 발명은 적어도 제1 항원 및 제2 항원과 공동으로 맞물리는 신규한 면역글로불린 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제1 항원 및 제2 항원은 본 명세서에서 각각 항원-1 및 항원-2로서 지칭된다.
본 발명에서 특정 용도를 발견하는 하나의 이형이량체 스캐폴드는 "삼중 F" 또는 "병따개" 스캐폴드 형식이다. 이 실시형태에서, 항체의 하나의 중쇄는 단일쇄 Fv(이하에 정의되는 바와 같은 "scFv")를 함유하고, 다른 중쇄는 가변 중쇄 및 경쇄를 포함하는 "규칙적" FAb 형식이다. 이 구조는 때때로 본 명세서에서 "삼중 F" 형식(scFv-FAb-Fc) 또는 병따개에 대한 대략의 시각적 유사성에 기인하여 "병따개" 형식으로서 지칭된다(도 1b 참조). 두 쇄는 이하에 더 완전하게 설명되는 바와 같이 이형이량체 항체의 형성을 촉진하는 불변 영역(예를 들어, Fc 도메인 및/또는 힌지 영역)에서의 아미노산 변이체의 사용에 의해 함께 초래된다.
본 발명의 "삼중 F" 형식에 대해 몇몇 개별적인 이점이 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 2개의 scFv 작제물에 의존하는 항체 유사체는 종종 안정성 및 응집 문제를 가지는데, 이는 "규칙적" 중쇄 및 경쇄 쌍의 첨가에 의해 본 발명에서 완화될 수 있다. 추가로, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄에 의존하는 형식과 대조적으로, 중쇄 및 경쇄의 맞지 않는 쌍(예를 들어, 경쇄 2개와 중쇄 1개의 쌍 등)에 의한 문제는 없다.
모든 또는 부분적인 변이체 중쇄 불변 도메인에 추가로, 단량체 중 하나 또는 둘 다는, 이형이량체가 다가 단백질을 형성하도록 1 또는 2개의 융합 상대를 함유할 수 있다. USSN 13/648,951의 도 64에서 일반적으로 도시하는 바와 같이(그의 수반하는 범례가 참고로 포함됨), 융합 상태는 A, B, C 및 D로서 도시되며, 모든 조합이 가능하다. 일반적으로, A, B, C 및 D는, 이형이량체가 추가적인 단백질과 상호작용하는 그의 능력에서 적어도 이중특이성 또는 2가가 되도록 선택된다. 본 발명의 "삼중 F" 형식와 관련하여, 일반적으로 A 및 B는 scFv 및 Fv이고(인식될 바와 같이, 단량체 중 하나는 scFv를 함유하고 나머지는 Fv/Fab를 함유할 수 있음), 이어서, 선택적으로 1 또는 2개의 추가적인 융합 상대이다.
더 나아가, 본 명세서에서 약술되는 바와 같이, 추가적인 아미노산 변이체가 본 발명의 이중특이성 항체 내로 도입되어 추가적인 기능성을 더할 수 있다. 예를 들어, Fc 영역 내의 아미노산 변화는 증가된 ADCC 또는 CDC(예를 들어, Fcγ 수용기에 대해 변용된 결합)를 용이하게 하기 위해; (예를 들어, ADC에 대한) 독소 및 약물의 첨가 수율을 허용 또는 증가시키기 위해서뿐만 아니라 FcRn에 대한 결합을 증가시키고/시키거나 얻어진 분자의 혈청 반감기를 증가시키기 위해 (하나의 단량체에 또는 둘 다에) 첨가될 수 있다. 본 명세서에서 추가로 기재되고 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 본 명세서에서 약술되는 임의의 및 모든 변이체는 선택적으로 및 독립적으로 다른 변이체와 조합될 수 있다.
유사하게, 기능성 변이체의 다른 범주는 "Fcγ 절제 변이체" 또는 "Fc 넉아웃(FcKO 또는 KO) 변이체이다. 이들 실시형태에서, 일부 치료적 용도를 위해, Fcγ 수용기(예를 들어, FcγR1, FcγRIIa, FcγRIIb, FcγRIIIa 등) 중 하나 이상 또는 모두에 대한 Fc 도메인의 정상 결합을 감소 또는 제거하여 추가적인 작용 메커니즘을 회피하는 것이 바람직할 수 있다. 즉, 예를 들어, 다수의 실시형태에서, 특히 1가로 CD3에 결합하는 이중특이성 항체 및 다른 것(예를 들어, CD19, her2/neu 등)에 대한 종양 항원의 사용에서, ADCC를 제거하거나 또는 상당히 감소시키기 위해 FcγRIIIa를 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.
정의
본 출원이 더 완전하기 이해될 수 있도록, 몇몇 정의를 이하에 제시한다. 이러한 정의는 문법적 동등물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "절제"는 활성의 감소 또는 제거를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "절제하는 FcγR 결합"은 Fc 영역 아미노산 변이체가 특이적 변이체를 함유하지 않는 Fc 영역에 비해 50% 미만의 시작 결합을 가진다는 것을 의미하며, 70-80-90-95-98% 미만의 활성의 상실이 바람직하고, 일반적으로 활성은 비아코어(Biacore) 분석에서 검출가능한 결합 수준 미만이다. FcγR 결합의 절제에서의 특정 용도는 도 7에 나타내는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "ADCC" 또는 "항체 의존적 세포-매개 세포독성"은 세포-매개 반응을 의미하되, FcγR를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포는 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기한다. ADCC는 FcγRIIIa에 대한 결합과 상호관련되며; FcγRIIIa에 대해 증가된 결합은 ADCC 활성에서의 증가를 야기한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "ADCP" 또는 항체 의존적 세포-매개 식세포작용은 세포-매개 반응을 의미하되, FcγR를 발현시키는 비특이적 세포독성 세포는 표적 세포 상에서 결합 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 식세포 작용을 야기한다.
본 명세서의 "변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실 또는 단백질에 화학적으로 연결된 모이어티에 대한 변용을 의미한다. 예를 들어, 변형은 변용된 탄수화물 또는 단백질에 부착된 PEG 구조일 수 있다. 본 명세서의 "아미노산 변형"은 폴리펩타이드 서열에서의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 의미한다. 명확함을 위해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 변형은 항상 DNA에 의해 암호화된 아미노산, 예를 들어 DNA 및 RNA에서 코돈을 갖는 20개의 아미노산이다.
본 명세서에서 "아미노산 치환" 또는 "치환"은 상이한 아미노산을 지니는 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서 아미노산의 대체를 의미한다. 특히, 일부 실시형태에서, 치환은 특정 위치에서 자연적으로 생기지 않는, 즉, 유기체 내에서 또는 임의의 유기체에서 자연적으로 생기지 않는 아미노산에 대한 것이다. 예를 들어, 치환 E272Y는 변이체 폴리펩타이드, 이 경우에 Fc 변이체를 지칭하며, 이때 위치 272에서의 글루탐산은 타이로신으로 대체된다. 명확함을 위해, 핵산 암호 서열을 변화시키지만, 시작 아미노산은 변화시키지 않도록 유전자 조작된 단백질(예를 들어, CGG(아르기닌을 암호화)를 CGA(또한 아르기닌을 암호화)로 교환하여 숙주 유기체 발현 수준을 증가시킴)은 "아미노산 치환"이 아니며; 즉, 동일한 단백질을 암호화하는 새로운 유전자의 생성에도 불구하고, 단백질이, 그것이 시작되는 특정 위치에서 동일한 아미노산을 가진다면, 이는 아미노산 치환이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산 삽입" 또는 "삽입"은 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서 아미노산 서열의 첨가를 의미한다. 예를 들어, -233E 또는 233E는 위치 233 뒤에서의 및 위치 234 앞에서의 글루탐산의 삽입을 지정한다. 추가적으로, -233ADE 또는 A233ADE는 위치 233 뒤에서의 및 위치 234 앞에서의 삽입을 지정한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산 결실" 또는 "결실"은 모 폴리펩타이드 서열 내 특정 위치에서의 아미노산 서열의 제거를 의미한다. 예를 들어, E233- 또는 E233# 또는 E233()은 위치 233에서의 글루탐산의 결실을 지정한다. 추가적으로, EDA233- 또는 EDA233#은 위치 233에서 시작하는 서열 GluAspAla의 결실을 지정한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "변이체 단백질" 또는 "단백질 변이체" 또는 "변이체"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 단백질과 상이한 단백질을 의미한다. 단백질 변이체는 단백질 그 자체, 단백질을 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 아미노 서열을 지칭할 수 있다. 바람직하게는, 단백질 변이체는 모단백질에 비해 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어 1 내지 약 70개의 아미노산 변형, 및 바람직하게는 모 단백질에 비해 약 1 내지 약 5개의 아미노산 변형을 가진다. 이하에 기재하는 바와 같이, 일부 실시형태에서, 변이체를 지니는 인간 서열이 또한 "모 폴리펩타이드", 예를 들어, 도 13의 InG1/2 혼성체로서 작용할 수 있지만, 모 폴리펩타이드, 예를 들어 Fc 모 폴리펩타이드는 인간 야생형 서열, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터의 Fc 영역이다. 본 명세서의 단백질 변이체 서열은 바람직하게는 모 단백질 서열과 적어도 약 80% 동일성, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 90% 동일성, 더 바람직하게는 적어도 약 95-98-99% 동일성을 가질 것이다. 변이체 단백질은 변이체 단백질 그 자체, 단백질 변이체를 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 DNA 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "항체 변이체" 또는 "변이체 항체"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 항체와 상이한 항체를 의미하고, 본 명세서에서 사용되는 "IgG 변이체" 또는 "변이체 IgG"는 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 IgG와(또한, 다수의 경우에, 인간 IgG 서열과) 상이한 항체를 의미하며, 본 명세서에서 사용되는 "면역글로불린 변이체" 또는 "변이체 면역글로불린"은 적어도 하나의 아미노산 변형 때문에 모 면역글로불린 서열과 상이한 면역글로불린 서열을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fc 변이체" 또는 "변이체 Fc"는 Fc 도메인 내의 아미노산 변형을 포함하는 단백질을 의미한다. 본 발명의 Fc 변이체는 그들을 구성하는 아미노산 변형에 따라 정의된다. 따라서, 예를 들어, N434S 또는 434S는 모 Fc 폴리펩타이드에 대해 위치 434에서 치환 세린을 지니는 Fc 변이체이되, 넘버링은 EU 지표에 따른다. 마찬가지로, M428L/N434S는 모 Fc 폴리펩타이드에 비해 치환 M428L 및 N434S를 지니는 Fc 변이체를 정의한다. WT 아미노산의 동일성은 구체화될 수 있는데, 이 경우에 앞서 언급한 변이체는 428L/434S로서 지칭된다. 치환이 제공되는 순서는 임의이며, 즉, 예를 들어, 428L/434S는 M428L/N434S과 동일한 Fc 변이체라는 것 등을 주의한다. 항체에 관해 본 발명에서 논의되는 모든 위치에 대해, 달리 언급되지 않는 한, 아미노산 위치 넘버링은 EU 지표에 따른다. EU 지표 또는 카바트 또는 EU 넘버링 계획에서와 같은 EU 지표는 EU 항체의 넘버링을 지칭한다(문헌[Edelman et al., 1969, Proc Natl Acad Sci USA 63:78-85], 본 명세서에 전문이 참고로 포함됨). 변형은 첨가, 결실 또는 치환일 수 있다. 치환은 자연적으로 생기는 아미노산 및 일부 경우에 합성 아미노산을 포함할 수 있다. 예는 모두 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 제6,586,207호; WO 98/48032호; WO 03/073238호; 미국 특허 제2004-0214988A1호; WO 05/35727A2호; WO 05/74524A2호; 문헌[J. W. Chin et al., (2002), Journal of the American Chemical Society 124:9026-9027; J. W. Chin, & P. G. Schultz, (2002), ChemBioChem 11:1135-1137; J. W. Chin, et al., (2002), PICAS United States of America 99:11020-11024]; 및 문헌[L. Wang, & P. G. Schultz, (2002), Chem. 1-10]을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "단백질"은 단백질, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드 및 펩타이드를 포함하는 적어도 2개의 공유적으로 부착된 아미노산을 의미한다. 펩타이딜기는 자연적으로 생기는 아미노산 및 펩타이드 결합, 또는 합성 펩티도미메틱 구조, 즉, "유사체", 예컨대 펩토이드를 포함할 수 있다(문헌[Simon et al., PNAS USA 89(20):9367(1992)], 전문이 참고로 포함됨). 아미노산은 당업자에게 인식될 바와 같이 자연적으로 생기거나 또는 합성일 수 있다(예를 들어, DNA에 의하 암호화되는 아미노산이 아님). 예를 들어, 호모-페닐알라닌, 시트룰린, 오르니틴 및 노르류신은 본 발명의 목적을 위해 합성 아미노산으로 고려되며, D-와 L-(R 또는 S) 입체배치 아미노산이 둘 다 이용될 수 있다. 본 발명의 변이체는, 예를 들어, 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Cropp & Shultz, 2004, Trends Genet. 20(12):625-30, Anderson et al., 2004, Proc Natl Acad Sci USA 101(2):7566-71, Zhang et al., 2003, 303(5656):371-3, 및 Chin et al., 2003, Science 301(5635):964-7]에 의해 기재되는 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 슐츠(Schultz) 및 동료들에 의해 개발된 기법을 사용하여 포함된 합성 아미노산의 사용을 포함하는 변형을 포함할 수 있다. 추가로, 폴리펩타이드는 하나 이상의 측쇄 또는 말단의 합성 유도체화, 글라이코실화, 페길화, 원순열, 고리화, 다른 분자에 대한 링커, 단백질 또는 단백질 도메인에 대한 융합 및 펩타이드 태그 또는 라벨의 첨가를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "잔기"는 단백질 내 위치 및 그의 관련된 아미노산 동일성을 의미한다. 예를 들어, 아스파라긴 297(또한 Asn297 또는 N297로서 지칭됨)은 인간 항체 IgG1 내 위치 297에서의 잔기이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. Fab는 단리물 내 이 영역 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질과 관련된 이 영역을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다.
"IgG 하위부류 변형" 또는 "아이소타입 변형"은 상이한, 정렬된 IgG 아이소타입에서 하나의 IgG 아이소타입의 아미노산이 대응하는 아미노산으로 전환되는 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, EU 위치 296에서 IgG1은 타이로신을 포함하고 IgG2는 페닐알라닌을 포함하기 때문에, IgG2에서 F296Y 치환은 IgG 하위부류 변형으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "비자연적으로 생기는 변형"은 아이소타입이 아닌 아미노산 변형을 의미한다. 예를 들어, IgG 중 어떤 것도 위치 434에서 세린을 포함하지 않기 때문에, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4(또는 이의 혼성체)에서 치환 434S는 비자연적으로 생기는 변형으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아미노산" 및 "아미노산 동일성"은 DNA 및 RNA에 의해 암호화되는 20개의 자연적으로 생기는 아미노산 중 하나를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "효과기 기능"은 항체 Fc 영역과 Fc 수용기 또는 리간드와의 상호작용으로부터 초래되는 생화학적 사건을 의미한다. 효과기 기능은 ADCC, ADCP 및 CDC를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "IgG Fc 리간드"는 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하기 위해 IgG 항체의 Fc 영역에 결합하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드를 의미한다. Fc 리간드는 FcγRI, FcγRII, FcγRIII, FcRn, C1q, C3, 만난 결합 렉틴, 만노스 수용기, 스타필로코커스 단백질 A, 스트렙토코커스 단백질 G, 및 바이러스 FcγR을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. Fc 리간드는 또한 FcγR에 상동성인 Fc 수요체의 패밀리인 Fc 수용기 상동체(FcRH)를 포함한다(문헌[Davis et al., 2002, Immunological Reviews 190:123-136], 전문이 참고로 포함됨). Fc 리간드는 Fc에 결합하는 발견되지 않은 분자를 포함할 수 있다. 특히 IgG Fc 리간드는 FcRn 및 Fc 감마 수용기이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같읕 "Fc 리간드"는 Fc/Fc 리간드 복합체를 형성하기 위해 항체의 Fc 영역에 결합하는 임의의 유기체로부터의 분자, 바람직하게는 폴리펩타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fc 감마 수용기", "FcγR" 또는 "Fc감마R"은 IgG 항체 Fc 영역에 결합하고 FcγR 유전자에 의해 암호화되는 단백질 패밀리의 임의의 구성원을 의미한다. 인간에서, 이 패밀리는 아이소폼 FcγRIa, FcγRIb, 및 FcγRIc을 포함하는 FcγRI(CD64); 아이소폼 FcγRIIa을 포함하는 FcγRII(CD32)(동종이인자형 H131 및 R131을 포함), FcγRIIb(FcγRIIb-1 및 FcγRIIb-2를 포함) 및 FcγRIIc; 및 아이소폼 FcγRIIIa(동종이인자형 V158 및 F158을 포함) 및 FcγRIIIb을 포함하는 FcγRIII(CD16)(동종이인자형 FcγRIIb-NA1 및 FcγRIIb-NA2를 포함)(문헌[Jefferis et al., 2002, Immunol Lett 82:57-65], 전문이 참고로 포함됨)뿐만 아니라 임의의 미발견된 인간 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 동종이인자형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. FcγR은 인간, 마우스, 래트, 토끼 및 원숭이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 마우스 FcγR은 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16) 및 FcγRIII-2(CD16-2)뿐만 아니라 임의의 미발견 마우스 FcγR 또는 FcγR 아이소폼 또는 동종이인자형을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "FcRn" 또는 "신생아 Fc 수용기"는 IgG 항체 Fc 영역에 결합하는 단백질을 의미하고, FcRn 유전자에 의해 적어도 부분적으로 암호화된다. FcRn은 마우스, 래트 및 원숭이를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 유기체로부터 유래될 수 있다. 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 기능성 FcRn 단백질은 종종 중쇄 및 경쇄로서 지칭되는 2개의 폴리펩타이드를 포함한다. 경쇄는 베타-2-마이크로글로불린이고, 중쇄는 FcRn 유전자에 의해 암호화된다. 본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, FcRn 또는 FcRn 단백질은 베타-2-마이크로글로불린과의 FcRn 중쇄 복합체를 지칭한다. FcRn 수용기와의 결합을 증가시키기 위해, 및 일부 경우에 혈청 반감기를 증가시키기 위해 사용되는 다양한 FcRn 변이체는 도 83의 범례에서 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 폴리펩타이드"는 변이체를 생성하기 위해 후속적으로 변형되는 시작 폴리펩타이드를 의미한다. 모 폴리펩타이드는 자연적으로 생기는 폴리펩타이드 또는 변이체 또는 자연적으로 생기는 폴리펩타이드의 유전자 조작 형태일 수 있다. 모 폴리펩타이드는 폴리펩타이드 그 자체, 모 폴리펩타이드를 포함하는 조성물, 또는 그것을 암호화하는 아미노산 서열을 지칭할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 면역글로불린"은 변이체를 생성하기 위해 변형되는 미변형 면역글로불린 폴리펩타이드를 의미하며, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "모 항체"는 변이체 항체를 생성하기 위해 변형되는 미변형 항체를 의미한다. "모 항체"는 이하에 약술하는 바와 같은 공지된 상업적, 재조합적으로 생성된 항체를 포함하는 것을 주의하여야 한다.
본 명세서의 "Fc 융합 단백질" 또는 "면역접합체"는 상이한 단백질(예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은 표적 단백질에 대한 결합 모이어티)에 일반적으로 (선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 링커 모이어티를 통해) 연결된 Fc 영역을 포함하는 단백질을 의미한다. 일부 경우에, 이형이량체 단백질의 하나의 단량체는 항체 중쇄(scFv를 포함하거나 또는 경쇄를 더 포함함)를 포함하고, 다른 단량체는 변이체 Fc 도메인 및 리간드를 포함하는 Fc 융합이다. 일부 실시형태에서, 이들 "절반의 항체-절반의 융합 단백질"은 "융합체"로서 지칭된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "위치"는 단백질의 서열 내 위치를 의미한다. 위치는 순차적으로 또는 확립된 형식, 예를 들어, 항체 넘버링을 위한 EU 지표에 따라 넘버링될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "표적 항원"은 주어진 항체의 가변 영역에 의해 특이적으로 결합된 분자를 의미한다. 표적 항원은 단백질, 탄수화물, 지질 또는 다른 화학적 화합물일 수 있다. 다수의 적합한 표적 항원이 이하에 기재된다.
본 명세서의 발명의 이형이량체 단백질의 단량체에 관련하여 "가닥수"는 "매칭"되는 두가닥의 DNA와 유사하게, 이형이량체화 변이체가 각각의 단량체 내로 혼입되어 이형이량체를 형성하기 위한 "매칭" 능력을 보존하는 것을 의미한다. 예를 들어, 일부 pI 변이체가 단량체 A로 유전자 조작된다면(예를 들어, 더 높은 pI를 생성함), 마찬가지로 이용될 수 있는 "전하쌍"인 입체 변이체는 pI 변이체를 방해하지 않으며, 예를 들어 더 높은 pI를 만드는 하전 변이체는 작용기를 둘 다 보존하기 위해 동일한 "가닥" 또는 "단량체" 상에 놓인다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "표적 세포"는 표적 항원을 발현시키는 세포를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "가변 영역"은 임의의 V.카파., V.람다., 및/또는 카파, 람다를 구성하는 VH 유전자, 및 중쇄 면역글로불린 유전자 좌위 각각에 의해 실질적으로 암호화되는 하나 이상의 Ig 도메인을 포함하는 면역글로불린의 영역을 의미한다.
본 명세서의 "야생형 또는 WT"는 대립유전자 변이를 포함하는 자연에서 발견되는 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 의미한다. WT 단백질은 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열 또는 뉴클레오타이드 서열을 가진다.
본 발명의 항체는 일반적으로 단리되거나 또는 재조합체이다. 본 명세서에 개시된 다양한 폴리펩타이드를 설명하기 위해 사용될 때 "단리된"은 그것이 발현되는 세포 또는 세포 배양물로부터 동정 및 분리 및/또는 회수된 폴리펩타이드를 의미한다. 보통, 단리된 폴리펩타이드는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다. "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다.
특정 항원 또는 에피토프에 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는" 또는 "에 대해 특이적인"은 비-특이적 상호작용과 측정가능하게 상이한 결합을 의미한다. 특이적 결합은, 예를 들어 일반적으로 결합 활성을 갖지 않는 유사한 구조의 분자인 대조군 분자의 결합과 비교하여 분자의 결합을 결정함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 결합은 표적과 유사한 대조군 분자와 경쟁함으로써 결정될 수 있다.
특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어, 적어도 약 10-4 M, 적어도 약 10-5 M, 적어도 약 10-6 M, 적어도 약 10-7 M, 적어도 약 10-8 M, 적어도 약 10-9 M, 대안적으로 적어도 약 10-10 M, 적어도 약 10-11 M, 적어도 약 10-12 M 이상의 항원 또는 에피토프에 대한 KD를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, 여기서 KD는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다. 전형적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 항원 또는 에피토프에 비해 대조군 분자에 대해 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-배 이상 더 큰 KD를 가질 것이다.
또한, 특정 항원 또는 에피토프에 대한 특이적 결합은, 예를 들어 대조군에 비해 에피토프에 대해 적어도 20-, 50-, 100-, 500-, 1000-, 5,000-, 10,000-배 이상 더 큰 항원 또는 에피토프에 대한 KA 또는 Ka를 갖는 항체에 의해 나타날 수 있으며, KA 또는 Ka는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭한다.
이형이량체 단백질
본 발명은 다중특이성, 특히 이중특이성 결합 단백질, 및 특히, scFv 및 다른 Fv를 포함하는 하나의 단량체를 갖는 다중특이성 항체의 생성에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로 이형이량체 단백질을 생성하기 위해 생성 세포에서 자가-조립할 수 있는 유전자 조작 또는 변이체 Fc 도메인의 용도 및 이러한 이형이량체 단백질을 생성 및 정제하는 방법에 관한 것이다.
항체
본 발명은 다중특이성 항체, 일반적으로 치료적 항체의 생성에 관한 것이다. 이하에 논의되는 바와 같이, 용어 "항체"가 일반적으로 사용된다. 본 발명에서 용도를 발견하는 항체는 전통적인 항체뿐만 아니라 이하에 기재하는 항체 유도체, 단편 및 모방체를 포함하는 본 명세서에 기재되는 바와 같은 다수의 형식을 취할 수 있다. 일반적으로, 용어 "항체"는 CH1, CH2, CH3 및 CL을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 적어도 하나의 불변 도메인을 포함하는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다.
전통적인 항체 구조 단위는 전형적으로 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 전형적으로 2개의 동일한 쌍의 폴리펩타이드 쇄를 포함하며, 각각의 쌍은 하나의 "경"(전형적으로 약 25kDa의 분자량을 가짐) 및 하나의 "중"쇄(전형적으로 약 50 내지 70kDa의 분자량을 가짐)를 가진다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로서 분류된다. 본 발명은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 몇몇 하위부류를 갖는 IgG 부류에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "아이소타입"은 그들의 불변 영역의 화학적 및 항원 특징에 의해 규정되는 면역글로불린의 임의의 하위부류를 의미한다. 치료적 항체는 또한 아이소타입 및/또는 하위부류의 혼성체를 포함할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 참고로 포함되는 미국 특허 공개 제2009/0163699호에 나타내는 바와 같이, 본 발명은 IgG1/G2 혼성체의 pI 유전자 조작을 다룬다.
각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 "Fv 도메인" 또는 "Fv 영역"로서 당업계에서 및 본 명세서에서 일반적으로 지칭되는 주로 항원 인식을 초래하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 가변 영역에서, 3개 루프는 항원-결합 부위를 형성하기 위해 중쇄 및 경쇄의 각각의 V 도메인에 대해 모인다. 각각의 루프는 상보성-결정 영역(본 명세서에서 이후에 "CDR"로서 지칭됨)으로서 지칭되며, 여기서 아미노산 서열의 변형이 가장 중요하다. "가변"은 가변 영역의 특정 세그먼트가 항체 중에서의 서열이 광범위하게 상이하다는 것을 지칭한다. 가변 영역 내에서의 가변성은 균등하게 분포되지 않는다. 대신, 상대적으로 불변이체로 이루어진 V 영역은 각각 9 내지 15개 아미노산 길이 또는 그 이상인 "초가변 영역"으로 불리는 극도로 가변성인 더 짧은 영역에 의해 분리되는 소위 15 내지 30개의 아미노산의 프레임워크 영역(FR)으로 신장한다.
각각의 VH 및 VL은 다음의 순서: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4로 아미노-말단으로부터 카복시-말단으로 정렬되는 3개의 초가변 영역("상보성 결정 영역", "CDR") 및 4개의 FR로 구성된다.
초가변 영역 일반적으로 경쇄 가변 영역에서 약 아미노산 잔기 24 내지 34(LCDR1; "L"은 경쇄를 의미함), 50 내지 56(LCDR2) 및 89 내지 97(LCDR3)의 아미노산 잔기 및 중쇄 가변 영역에서 약 31 내지 35B(HCDR1; "H"는 중쇄를 의미함), 50 내지 65(HCDR2), 및 95 내지 102(HCDR3) 주위; 문헌[Kabat et al., SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)] 및/또는 초가변 루프를 형성하는 해당 잔기(예를 들어, 경쇄 가변 영역에서 잔기 26-32(LCDR1), 50-52(LCDR2) 및 91-96(LCDR3) 및 중쇄 가변 영역에서 26-32(HCDR1), 53-55(HCDR2) 및 96-101(HCDR3); 문헌[Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]를 포함한다. 본 발명의 구체적 CDR은 이하에 기재한다.
본 명세서 전체적으로, 카바트 넘버링 시스템은 일반적으로 가변 도메인 내 잔기를 지칭할 때 사용된다(대략, 경쇄 가변 영역의 잔기 1 내지 107 및 중쇄 가변 영역의 잔기 1 내지 113) EU 넘버링 시스템은 Fc 영역에 대해 사용된다(예를 들어, 문헌[Kabat et al., 상기 참조 (1991)]).
CDR은 항원-결합, 또는 더 구체적으로 항체의 에피토프 결합 부위의 형성에 기여한다. "에피토프"는 파라토프로서 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 그룹화이며, 보통 특이적 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 하전 특징을 가진다. 단일 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
에피토프는 결합(또한 에피토프의 면역 우성 성분) 및 결합에 직접적으로 수반되지 않는 다른 아미노산 잔기에 직접 연루된 아미노산 잔기, 예컨대 특이적으로 항원 결합 펩타이드에 의해 효과적으로 차단되는 아미노산 잔기를 포함할 수 있고; 다시 말해서, 아미노산 잔기는 특이적 항원 결합 펩타이드의 풋프린트(footprint) 내에 있다.
에피토프는 입체형태이거나 선형일 수 있다. 입체형태 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 세그먼트로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄 내 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성되는 것이다. 입체형태 및 비입체형태 에피토프는 전자에 대한 결합이 변성 용매의 존재하에 상실되는 것(후자는 상실되지 않음)으로 구별될 수 있다.
에피토프는 전형적으로 독특한 공간적 구성에서 적어도 3개, 및 더 보통으로는 적어도 5 또는 8 내지 10개 아미노산을 포함한다. 동일한 에피토프를 인식하는 항체는 표적 항원에 대한 다른 항체의 결합을 차단하는 하나의 항체의 능력(예를 들어, "비닝(binning)")을 나타내는 단순한 면역분석에서 확인될 수 있다.
각각의 쇄의 카복시-말단 부분은 효과기 기능을 주로 초래하는 불변 영역을 정의한다. 카바트 등은 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 수많은 1차 서열을 수집하였다. 서열의 보존 정도에 기반하여, 그들은 개개의 1차 서열을 CDR 및 프레임워크로 분류하였고, 이들의 목록을 만들었다(문헌[SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5th edition, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Kabat et al.] 참조, 전문이 참고로 포함됨).
면역글로불린의 IgG 하위부류에서, 중쇄에서 몇몇 면역글로불린 도메인이 있다. 본 명세서의 "면역글로불린(Ig) 도메인"은 별도의 3차 구조를 갖는 면역글로불린의 영역을 의미한다. 본 발명의 관심 대상은 불변 중(CH) 도메인 및 힌지 도메인을 포함하는 중쇄 도메인이다. IgG 항체와 관련하여, IgG 아이소타입은 각각 3개의 영역을 가진다. 따라서, IgG와 관련하여 "CH" 도메인은 다음과 같다: "CH1"은 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 118 내지 220을 지칭한다. "CH2"는 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 237 내지 340을 지칭하고, "CH3"은 카바트와 마찬가지로 EU 지표에 따라 위치 341 내지 447을 지칭한다. 본 명세서에서 나타내고 이하에 기재하는 바와 같이, pI 변이체는 이하에 논의하는 CH 영역뿐만 아니라 힌지 영역 중 하나 이상에 있을 수 있다.
본 명세서에 도시되는 서열은 CH1 영역, 위치 118에서 시작하고; 가변 영역은 언급되는 것을 제외하고 포함되지 않는다는 것을 주의하여야 한다. 예를 들어, 서열번호 2의 제1 아미노산은 서열 목록에서 위치 "1"로서 표기되지만, EU 넘버링에 따라 CH1 영역의 위치 118에 대응한다.
중쇄의 다른 유형의 Ig 도메인은 힌지 영역이다. 본 명세서의 "힌지" 또는 "힌지 영역" 또는 "항체 힌지 영역" 또는 "면역글로불린 힌지 영역"은 항체의 제1 불변 도메인과 제2 불변 도메인 사이에 아미노산을 포함하는 가요성 폴리펩타이드를 의미한다. 구조적으로, IgG CH1 도메인은 EU 위치 220에서 끝나고, IgG CH2 도메인은 잔기 EU 위치 237에서 시작한다. 따라서, IgG에 대해 항체 힌지는 위치 221(IgG1 내 D221) 내지 236(IgG1 내 G236)을 포함하는 것으로 본 명세서에서 정의되되, 넘버링은 카바트로서 EU 지표에 따른다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, Fc 영역과 관련하여, 더 하부의 힌지는 일반적으로 위치 226 내지 230을 지칭하는 "하부 힌지"에 포함된다. 본 명세서에 언급되는 바와 같이, pI 변이체는 힌지 영역에서도 만들어질 수 있다.
경쇄는 일반적으로 2개의 도메인, 즉, 가변 경쇄 도메인(Fv 영역을 형성하는 가변 중쇄 도메인과 함께 경쇄 CDR을 함유), 및 불변 경쇄 영역(종종 CL 또는 Cκ로서 지칭됨)을 포함한다.
이하에 약술되는 추가적인 치환을 위한 관심 대상의 다른 영역은 Fc 영역이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "Fc" 또는 "Fc 영역" 또는 "Fc 도메인"은 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 일부 경우에, 힌지 부분을 제외하는 항체의 불변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. 따라서, IgA, IgD 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인 및 이들 도메인의 가요성 힌지 N-말단을 지칭한다. IgA 및 IgM에 대해, Fc는 J 쇄를 포함할 수 있다. IgG에 대해, Fc 도메인은 면역글로불린 도메인 Cγ2 및 Cγ3(Cγ2 및 Cγ3) 및 Cγ1(Cγ1) 내지 Cγ2(Cγ2) 사이의 하부 힌지 영역을 포함한다. Fc 영역의 경계는 다를 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 보통 그의 카복실-말단에 대해 잔기 C226 또는 P230을 포함하는 것으로 정의되되, 넘버링은 카바트와 같은 EU 지표에 따른다. 일부 실시형태에서, 이하에 더욱 완전하게 설명하는 바와 같이, 아미노산 변형은, 예를 들어 하나 이상의 FcγR 수용기에 또는 FcRn 수용기에 대한 결합을 변용하기 위해 Fc 영역으로 만들어진다.
따라서, 일부 실시형태에서 본 발명은 이형이량체 항체를 형성하기 위해 자가 조립될 2개의 상이한 중쇄 변이체 Fc 도메인의 용도에 의존하는 이형이량체 항체를 제공한다.
일부 실시형태에서, 항체는 전장이다. 본 명세서의 "전장 항체"는 특히 이형이량체화 형성 또는 동종이량체로부터 떨어진 이형이량체의 정제를 허용하는 Fc 도메인에서 본 명세서에 약술한 바와 같은 하나 이상의 변형을 포함하는, 가변 및 불변 영역을 포함하는 항체의 천연 생물학적 형태를 구성하는 구조를 의미한다. 전장 이형이량체 항체는 상이한 Fc 도메인을 지니는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 또는 통상적인 경쇄이다.
대안적으로, 항체는 항체 단편, 단클론성 항체, 이중특이성 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체(때때로 본 명세서에서 "항체 모방체"로서 지칭됨), 키메라 항체, 인간화된 항체, 항체 융합(때때로, "항체 컨쥬게이트"로서 지칭됨) 및 각각의 단편을 각각 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 도면에 일반적으로 나타내는 바와 같은 다양한 구조를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는, 그것이 pI 유전자 조작과 같은 이형이량체를 생성하기 위해 유전자 조작될 수 있는 적어도 하나의 불변 도메인을 함유한다면, 항체 단편이다. 사용될 수 있는 다른 항체 단편은 pI 유전자 조작된 본 발명의 CH1, CH2, CH3, 힌지 및 CL 도메인 중 하나 이상을 함유하는 단편을 포함한다. 예를 들어, Fc 융합은 다른 단백질에 융합된 Fc 영역(CH2 및 CH3, 선택적으로 힌지 영역을 지님)의 융합이다. 다수의 Fc 융합은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 이형이량체화 변이체의 첨가에 의해 개선될 수 있다. 본 경우에, CH1; CH1, CH2 및 CH3; CH2; CH3; CH2와 CH3; CH1과 CH3을 포함하는 항체 융합이 생성될 수 있고, 이들 중 임의 또는 모두는 본 명세서에 기재된 이형이량체화 변이체의 임의의 조합을 이용하여 힌지 영역을 지니도록 선택적으로 생성될 수 있다.
scFv 실시형태
본 발명의 일부 실시형태에서, 하나의 단량체는 Fc 도메인에 연결된 scFV를 포함하는 중쇄를 포함하고, 다른 단량체는 Fc 도메인에 연결된 Fab를 포함하는 중쇄, 예를 들어 "전형적" 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fab" 또는 "Fab 영역"은 VH, CH1, VL 및 CL 면역글로불린 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다. Fab는 단리물 내 이 영역, 또는 전장 항체, 항체 단편 또는 Fab 융합 단백질과 관련한 이 영역을 지칭할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "Fv" 또는 "Fv 단편" 또는 "Fv 영역"은 단일 항체의 VL 및 VH 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 의미한다.
본 명세서에 기재한 몇몇의 이형이량체 항체 실시형태는 항원 결합 도메인을 형성하는 링커를 사용하여 공유적으로 연결된 가변 중쇄 및 가변 경쇄를 포함하는 하나 이상의 scFv 도메인의 용도에 의존한다. 본 명세서의 일부 실시형태는 당업계에 잘 공지된 바와 같은 "표준" 링커, 보통 글라이신 및 세린의 링커를 사용한다.
본 발명은 제1 단량체와 제2 단량체 간의 pI에서 분리를 용이하게 하는 하전된 scFv 링커를 추가로 제공한다. 즉, 양으로 또는 음으로 하전된 scFv 링커(또는 상이한 단량체 상에서 scFv를 사용하는 스캐폴드의 경우에 둘 다)를 혼입함으로써, 이는 Fc 도메인에서 추가 변화를 만드는 일 없이 pI를 변용하도록 하전된 링커를 포함하는 단량체를 허용한다. 이들 하전된 링커는 임의의 scFv 함유 표준 링커로 치환될 수 있다. 또한, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 하전된 scFv 링커는 pI에서 목적으로 하는 변화에 따라 정확한 "가닥" 또는 단량체 상에서 사용된다. 예를 들어, 본 명세서에서 논의되는 바와 같이, 삼중 F 형식 이형이량체 항체를 제조하기 위해, 각각의 항원 결합 도메인에 대한 Fv 영역의 본래 pI가 계산되며, 하나는 scFv를 만들기 위해 선택되며, pI에 따라서, 양 또는 음의 링커가 선택된다.
추가로, 항-CD3 scFv 영역의 경우에, 이황화 결합은 가변 중쇄 및 가변 경쇄로 유전자 조작되어 추가적인 안정성을 제공할 수 있다. 항-CD3 scFv와 관련하여 적합한 이황화 서열을 도 8에 나타낸다.
키메라 및 인간화된 항체
일부 실시형태에서, 항체는 상이한 종으로부터의 혼합물, 예를 들어, 키메라 항체 및/또는 인간화된 항체일 수 있다. 일반적으로, "키메라 항체"와 "인간화된 항체"는 둘 다 하나 이상의 종으로부터의 영역을 조합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, "키메라 항체"는 전통적으로 마우스(또는 일부 경우에 래트)로부터의 가변 영역(들) 및 인간으로부터의 불변 영역(들)을 포함한다. "인간화된 항체"는 일반적으로 인간 항체에서 발견되는 서열로 교환되는 가변-도메인 프레임워크 영역을 갖는 비인간 항체를 지칭한다. 일반적으로, 인간화된 항체에서, CDR을 제외한 전체 항체는 인간 유래의 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화되거나 또는 그의 CDR 내에서를 제외하고 이러한 항체와 동일하다. CDR(이의 일부 또는 모두는 비-인간 유기체에서 유래된 핵산에 의해 암호화됨)은 인간 항체 가변 영역의 베타-시트 프레임워크에 접합되어 접합된 CDR에 의해 결정되는 특이성인 항체를 생성한다. 이러한 항체의 생성은, 예를 들어 모두 전문이 참고로 포함되는 WO 92/11018호, 문헌[Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536]에 기재되어 있다. 선택된 수용체(acceptor) 프레임워크 잔기의 대응하는 공여체 잔기로의 "역돌연변이"는 종종 시작 접합 작제물에서 상실된 친화도를 재획득하는 것이 필요로 된다(미국 특허 제5530101호; 미국 특허 제5585089호; 미국 특허 제5693761호; 미국 특허 제5693762호; 미국 특허 제6180370호; 미국 특허 제5859205호; 미국 특허 제5821337호; 미국 특허 제6054297호; 미국 특허 제6407213호, 모두 전문이 참고로 포함됨). 인간화된 항체는 또한 전형적으로 인간 면역글로불린의 면역글로불린 불변 영역의 적어도 일부를 선택적으로 포함할 것이고, 따라서 전형적으로 인간 Fc 영역을 포함할 것이다. 인간화된 항체는 또한 유전자 조작된 면역계를 지니는 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 문헌[Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654]은 전문이 참고로 포함된다. 인간화를 위한 다양한 기법 및 방법 및 비인간 항체의 재형상화는 당업계에 잘 공지되어 있다(문헌[Tsurushita & Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA)], 및 본 명세서에 인용된 참고문헌 참조, 모두 전문이 참고로 포함됨). 인간화 방법은 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al.,1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al., 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al., 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9, Presta et al., 1997, Cancer Res. 57(20):4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O’Connor et al., 1998, Protein Eng 11:321-8]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 인간 항체 가변 영역의 면역원성을 감소시키는 인간화 또는 다른 방법은, 예를 들어 전문이 참고로 포함되는 문헌[Roguska et al., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:969-973]에 기재된 바와 같은 재표면 처리 방법을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 모 항체는, 당업계에 공지된 바와 같이 친화도 성숙되었다. 구조-기반 방법은, 예를 들어 USSN 11/004,590호에 기재된 바와 같이 인간화 및 친화도 성숙을 위해 사용될 수 있다. 선택 기반 방법은 모두 전문이 참고로 포함되는 문헌[Wu et al., 1999, J. Mol. Biol. 294:151-162; Baca et al., 1997, J. Biol. Chem. 272(16):10678-10684; Rosok et al., 1996, J. Biol. Chem. 271(37): 22611-22618; Rader et al., 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 8910-8915; Krauss et al., 2003, Protein Engineering 16(10):753-759]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 항체 가변 영역을 인간화 및/또는 친화도 성숙하기 위해 사용될 수 있다. 다른 인간화 방법은, 모두 전문이 참고로 포함되는 USSN 09/810,510호; 문헌[Tan et al., 2002, J. Immunol. 169:1119-1125; De Pascalis et al., 2002, J. Immunol. 169:3076-3084]에 기재된 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 단지 CDR의 부분의 접합을 수반할 수 있다.
이형이량체 중쇄 불변 영역
따라서, 본 발명은 제1 도메인으로서 변이체 중쇄 불변 영역 및 구체적으로 Fc 도메인을 함유하는 단량체의 사용에 기반한 이형이량체 단백질을 제공한다. 본 명세서의 "단량체"는 이형이량체 단백질의 1/2을 의미한다. 전통적인 항체는 실제로 사량체(2개 중쇄 및 2개 경쇄)라는 것을 주의하여야 한다. 본 발명과 관련하여, 중쇄-경쇄의 한 쌍(적용가능하다면, 예를 들어, 단량체가 Fab를 포함한다면)은 "단량체"로 고려된다. 유사하게, scFv를 포함하는 중쇄 영역은 단량체를 고려한다. Fv 영역이 하나의 융합 상대(예를 들어, 중쇄 및 경쇄 도메인)이고, 비-항체 단백질이 융합 상대인 경우, 각각의 "절반"은 단량체로서 고려된다. 본질적으로, 각각의 단량체는 모든 불변 영역, 예를 들어, Ch1-힌지-CH2-CH3, Fc 영역(CH2-CH3), 또는 단지 CH3 도메인이든 아니든 이형이량체화 유전자 조작하기에 충분한 중쇄 불변 영역을 포함한다.
변이체 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 CH2-CH3 또는 CH3만을 포함하는, 전장 작제물, CH1-힌지-CH2-CH3, 또는 이의 일부를 포함하는 중쇄 불변 영역의 모두 또는 부분을 포함할 수 있다. 추가로, 각각의 단량체의 중쇄 영역은 동일한 백본(CH1-힌지-CH2-CH3 또는 CH2-CH3)이거나 또는 상이할 수 있다. N- 및 C-말단 절단 및 첨가가 또한 정의 내에 포함되고; 예를 들어, 일부 pI 변이체는 중쇄 도메인의 C-말단에 대한 하전된 아미노산의 첨가를 포함한다.
따라서, 일반적으로, 본 "삼중 F" 작제물의 하나의 단량체는 scFv 영역-힌지-Fc 도메인이고, 나머지는 입체, 아이소타입, 전하 스티어링 및 pI 변이체, Fc 및 FcRn 변이체, 절제 변이체 및 이들 영역에 포함된 추가적인 항원 결합 도메인(선택적 링커를 지님)을 포함하는, 이형이량체화 변이체를 지니는 (VH-CH1-힌지- CH2-CH3 + 결합된 경쇄)이다.
본 명세서에 약술된 이형이량체화 변이체(예를 들어, 입체 및 pI 변이체)에 추가로, 중쇄 영역은 또한 이하에 논의하는 바와 같은 FcγR 및 FcRn 결합을 변용하기 위한 변화를 포함하는, 추가적인 아미노산 치환을 함유할 수 있다.
추가로, 일부 단량체는 변이체 중쇄 불변 영역과 융합 상태 사이의 링커를 이용할 수 있다. "병따개"의 scFv 부분에 대해, 당업계에 공지된 바와 같은 표준 링커 또는 본 명세서에 기재된 하전된 scFv 링커가 사용될 수 있다. 융합 상대가 만들어지는 경우에(예를 들어, 도 1 및 도 2), 글라이신 및 세린의 가요성 링커, 또는 도 9의 하전된 링커를 포함하는 전통적일 펩타이드 링커가 사용될 수 있다. 일부 경우에, 단량체의 구성성분으로서 사용하기 위한 링커는 ADC 작제물에 대해 이하에 정의하는 것과 상이하고, 절단가능한 링커는 일부 실시형태에서의 용도를 찾을 수 있지만, 다수의 실시형태에서 절단가능한 링커(예컨대 프로테아제에 민감한 것)가 아니다.
이형이량체화 변이체는 임의의 다른 변이체와 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있는 입체 변이체(하전 변이체를 포함) 및 pI 변이체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 상이한 유형의 변이체를 포함한다. 이들 실시형태에서, "단량체 A"를 "단량체 B"와 매칭하는 것은 중요하며; 즉, 이형이량체 단백질이 입체 변이체와 pI 변이체 둘 다에 의존한다면, 이들은 각각의 단량체에 정확하게 매칭될 필요가 있고: 예를 들어, pI를 변용할 수 있는 입체 변이체가 적절한 단량체 상에 높이도록 pI "가닥수"를 유념하여, 각각의 단량체 상의 변이체가 목적으로 하는 기능을 달성하기 위해 설계되도록, (단량체 A 상에서 1세트, 단량체 B 상에서 1세트)를 작동하는 입체 변이체의 세트는 pI 변이체 세트(단량체 A 상에서 1세트, 단량체 B 상에서 1세트)와 조합된다.
본 명세서에서 약술되는 이형이량체화 변이체(예를 들어, 도 3 및 도 12에 나타내는 해당 변이체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)는 임의의 다른 변이체와 그리고 임의의 다른 단량체와 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있다는 것을 언급하는 것은 중요하다. 즉, 이형이량체화에 중요한 것은 변이체의 "세트들", 즉, 하나의 단량체에 대해 한 세트 및 다른 것에 대해 한 세트가 있다는 것이다. 이들이 도 1로부터 1까지 조합되든(예를 들어, 단량체 1 목록은 조화될 수 있음) 전환되든(단량체 1 pI 변이체가 단량체 2 입체 변이체로) 무관하다. 그러나, 본 명세서에서 언급되는 바와 같은 "가닥수"는 조합이 상기 약술한 바와 같이 만들어질 때 보존되어야 한다. 더 나아가, 추가적인 Fc 변이체(예컨대, FcγR 결합, FcRn 결합 등에 대해)에 대해, 단량체 중 하나 또는 단량체 둘 다는 독립적으로 및 선택적으로 임의의 열거된 변이체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 단량체는 둘 다 추가적인 변이체를 가지고, 일부에서 단지 하나의 단량체는 추가적인 변이체를 가지거나, 또는 그들은 조합될 수 있다.
이형이량체화 변이체
본 발명은 이형이량체 형성 및/또는 동종이형체로부터 떨어지는 정제를 감안하기 위해 이형이량체 변이체를 이용하는 다수의 형식으로 이형이량체 항체를 포함하는 이형이량체 단백질을 제공한다.
입체 변이체
일부 실시형태에서, 이형이량체의 형성은 입체 변이체의 첨가에 의해 용이하게 될 수 있다. 즉, 각각의 중쇄에서 아미노산을 변화시킴으로써, 상이한 중쇄는 동일한 Fc 아미노산 서열 내에서 동종이량체를 형성하는 것보다 이형이량체 구조를 형성하는 것과 더 관련될 가능성이 있다. 적합한 입체 변이체는 도 3에, 및 도 12a, 도 12b, 도 12c, 도 12d, 도 12f 및 도 12g에 포함된다.
일 메커니즘은 일반적으로 당업계에서 "노브 앤 홀"로서 지칭되고, 이형이량체 형성에 바람직하고 동종이량체 형성에 바람직하지 않은 입체 영향을 생성하는 아미노산 유전자 조작에 관해 또한 선택적으로 사용될 수 있으며; 이는 때때로 USSN 61/596,846호, 문헌[Ridgway et al., Protein Engineering 9(7):617(1996); Atwell et al., J. Mol. Biol. 1997 270:26]; 미국 특허 제8,216,805호(이들 모두는 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨)에서 기재된 바와 같은 "노브 앤 홀"로서 지칭된다. 도면은 "노브 앤 홀"에 의존하는 다수의 "단량체 A-단량체 B"를 동정한다. 추가로, 문헌[Merchant et al., Nature Biotech. 16:677(1998)]에 기재되는 바와 같이, 이들 "노브 앤 홀" 돌연변이는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하기 위해 이황화 결합과 조합될 수 있다.
이형이량체화의 생성에서의 용도를 발견하는 추가적인 메커니즘은 때때로 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Gunasekaran et al., J. Biol. Chem. 285(25):19637(2010)]에서 기재되는 바와 같은 "정전기적 스티어링"으로서 지칭된다. 이는 때때로 본 명세서에서 "전하쌍"으로서 지칭된다. 이 실시형태에서, 정전기는 이형이량체화에 대한 형성을 왜곡하기 위해 사용된다. 당업자에 의해 인정될 바와 같이, 이들은 또한 pI에 대한 효과, 및 그에 따른 정제에 대한 효과를 가질 수 있고, 따라서 일부 경우에 또한 pI 변이체로서 고려될 수 있었다. 그러나, 이들은 이형이량체화를 강요하도록 생성되고 정제 도구로서 사용되지 않았기 때문에, 그들은 "입체 변이체"로서 분류된다. 이들은 D221R/P228R/K409R(예를 들어, 이들은 "단량체" 대응 세트임)와 짝지어지는 D221E/P228E/L368E 및 C220R/E224R/P228R/K409R와 짝지어지는 C220E/P228E/368E를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가적인 단량체 A 및 단량체 B 변이체는 다른 변이체와, 선택적이고 독립적으로 임의의 양으로, 예컨대 본 명세서에 약술하는 pI 변이체 또는 미국 특허 제2012/0149876호의 도 37(이의 도면 및 범례 및 서열번호는 본 명세서에 명확하게 참고로 포함됨)에 나타낸 다른 입체 변이체와 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 약술한 입체 변이체는 선택적이고 독립적으로 임의의 pI 변이체(또는 다른 변이체, 예컨대 Fc 변이체, FcRn 변이체 등)를 단량체 중 하나 또는 둘 다에 혼입시킬 수 있고, 본 발명의 단백질로부터 독립적이고 선택적으로 포함 또는 제외시킬 수 있다.
이형이량체에 대한 pI ( 등전점 ) 변이체
일반적으로, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 2개의 일반적 범주의 pI 변이체가 있다: 단백질의 pI를 증가시키는 것(염기성 변화) 및 단백질의 pI를 감소시키는 것(산성 변화). 본 명세서에 기재되는 바와 같이 이들 변이체의 모든 조합이 행해질 수 있다: 하나의 단량체는 야생형 또는 야생형과 상당히 상이한 pI를 보이지 않는 변이체일 수 있고, 다른 것은 더 염기성이거나 또는 더 산성일 수 있다. 대안적으로, 각각의 단량체는 하나 이상의 염기성으로, 하나 이상은 산성으로 변화된다.
pI 변이체의 바람직한 조합을 도 3 및 도 12e에 나타낸다.
중쇄 pI 변화
다수의 pI 변이체를 도 54 및 도 55에 나타낸다. 본 명세서에서 약술하고 도면에서 나타내는 바와 같이, 이들 변화는 IgG1에 대해 나타내지만, 모든 아이소타입뿐만 아니라 아이소타입 혼성체는 이 방법으로 변용될 수 있다. 중쇄 불변 도메인이 IgG2-4로부터 유래된 경우, R133E 및 R133Q가 또한 사용될 수 있다.
항체 이형이량체 경쇄 변이체
항체 기반 이형이량체의 경우에, 예를 들어, 단량체 중 적어도 하나가 중쇄 도메인에 추가로 경쇄를 포함하는 경우, pI 변이체가 또한 경쇄에서 생성될 수 있다. 경쇄의 pI를 낮추기 위한 아미노산 치환은 K126E, K126Q, K145E, K145Q, N152D, S156E, K169E, S202E, K207E 및 경쇄의 c-말단에서의 펩타이드 DEDE를 첨가를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 불변 람다 경쇄에 기반한 이 범주에서의 변화는 R108Q, Q124E, K126Q, N138D, K145T 및 Q199E에서 하나 이상의 치환을 포함한다. 추가로, 경쇄의 pI 증가가 또한 행해질 수 있다.
아이소타입 변이체
추가로, 본 발명의 다수의 실시형태는 하나의 IgG 아이소타입으로부터의 특정 위치에서 다른 위치로 pI 아미노산의 "유입"에 의존하며, 따라서 변이체 내로 도입될 원치않는 면역원성의 가능성을 감소 또는 제거한다. 이들 중 다수를 도 10a 및 도 10b에 나타낸다. 즉, IgG1은 높은 효과기 기능을 포함하는 여러가지 이유로 치료적 항체에 대한 통상적인 아이소타입이다. 그러나, IgG1의 중쇄 불변 영역은 IgG2의 중쇄 불변 영역보다 pI가 더 높다(8.10 대 7.31). 특정 위치에서 IgG2 잔기를 IgG1 백본 내로 도입함으로써, 얻어진 단량체의 pI는 저하되고(또는 증가되고) 추가적으로 더 긴 혈청 반감기를 나타낸다. 예를 들어, IgG1은 위치 137에서 글라이신(pI 5.97)을 가지고, IgG2는 글루탐산을 가지며(pI 3.22); 글루탐산을 유입하는 것은 얻어진 단백질의 pI에 영향을 미친다. 이하에 기재하는 바와 같이, 다수의 아미노산 치환은 일반적으로 변이체 항체의 pI에 상당한 영향을 미치기 위해 필요로 된다. 그러나, 이하에 논의하는 바와 같이 IgG2 분자에서의 균일한 변화가 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다는 것을 주목하여야 한다.
다른 실시형태에서, 이하에 추가로 더 기재하는 바와 같이, 얻어진 단백질의 전체 전하 상태를 감소시키기 위해(예를 들어, 더 높은 pI 아미노산을 더 낮은 pI 아미노산으로 변화시킴으로써) 또는 안정성 등을 위해 구조 내에 수용시키기 위해 비-아이소타입 아미노산 변화가 만들어진다.
추가로, 중 불변 도메인과 경 불변 도메인을 둘 다 pI 유전자 조작함으로써, 이형이량체의 각각의 단량체에서의 상당한 변화를 알 수 있다. 본 명세서에서 논의하는 바와 같이, 적어도 0.5만큼 상이한 두 단량체의 pI를 갖는 것은 이온 교환 크로마토그래피 또는 등전점 전기영동에 의해, 또는 등전점에 민감한 다른 방법에 의해 분리될 수 있다.
pI 계산
각각의 단량체의 pI는 변이체 중쇄 불변 도메인의 pI 및 변이체 중쇄 불변 도메인 및 융합 상대를 포함하는 총 단량체의 pI에 의존할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, pI에서의 변화는 도 53에서의 차트를 사용하여 변이체 중쇄 불변 도메인에 기반하여 계산된다. 본 명세서에 논의하는 바와 같이 유전자 조작을 위한 단량체는 일반적으로 Fv 및 스캐폴드 영역의 고유 pI에 의해 결정된다. 대안적으로 각각의 단량체의 pI가 비교될 수 있다.
이형이량체 Fc 융합 단백질
이형이량체 항체에 추가적으로, 본 발명은 변이체 Fc 영역과 제1 융합 상대를 포함하는 제1 단량체 및 변이체 Fc 영역과 제2 융합 상대를 또한 포함하는 제2 단량체를 포함하는 이형이량체 단백질을 제공한다. 변이체 Fc 영역은 항체에 대해 본 명세서에서와 같이 유전자 조작되며, 따라서 상이하고, 일반적으로 제1 융합 상대와 제2 융합 상대는 마찬가지로 상이하다. 일부 경우에, 하나의 단량체가 항체 기반이고(예를 들어 표준 중쇄 및 경쇄 또는 scFv를 지니는 Fc 도메인을 포함함), 나머지가 Fc 융합 단백질인 경우, 얻어진 이형이량체 단백질은 "융합체"로 불린다.
FcRn 생체내 결합을 또한 부여하는 pI 변이체
pI 변이체가 단량체의 pI를 감소시키는 경우에, 그들은 생체내 혈청 체류를 개선시키는 추가적인 이점을 가질 수 있다.
여전히 시험 하에 있긴 하지만, Fc 영역은 생체내 더 긴 반감기를 갖는 것으로 믿어지는데, 엔도솜 내 pH 6에서 FcRn에 대한 결합이 Fc를 격리시키기 때문이다(문헌[Ghetie and Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598], 전문이 참고로 포함됨). 이어서, 엔도솜 격막은 세포 표면에 대해 Fc를 재순환시킨다. 일단 격막이 세포밖 공간으로 개방되면, 더 높은 pH, ~7.4는 다시 혈액 내로 Fc의 방출을 유도한다. 마우스에서, 달라쿠아(Dall' Acqua) 등은 pH 6 및 pH 7.4에서 증가된 FcRn 결합을 지니는 Fc 돌연변이체가 감소된 혈청 농도 및 야생형 Fc와 동일한 반감기를 가진다는 것을 나타내었다(문헌[Dall’ Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180], 전문이 참고로 포함됨). pH 7.4에서 FcRn에 대한 Fc의 증가된 친화도는 혈액 내로 다시 Fc의 방출을 금지하는 것으로 생각된다. 따라서, Fc의 생체내 반감기를 증가시킬 Fc 돌연변이는 더 낮은 pH에서 FcRn을 이상적으로 증가시키는 한편, 여전히 더 높은 pH에서 Fc를 방출시킬 것이다. 아미노산 히스티딘은 pH 범위 6.0 내지 7.4에서 그의 전하 상태를 변화시킨다. 따라서, Fc/FcRn 복합체 내 중요한 위치에서 His 잔기를 찾는 것은 놀랍지 않다.
최근에, 더 낮은 등전점을 갖는 가변 영역을 지니는 항체가 또한 더 긴 혈청 반감기를 가질 수 있다는 것이 시사되었다(문헌[Igawa et al., 2010 PEDS. 23(5): 385-392], 전문이 참고로 포함됨). 그러나, 이 메커니즘은 여전히 부족하게 이해된다. 게다가, 가변 영역은 항체에 따라 상이하다. 감소된 pI 및 연장된 반감기를 지니는 불변 영역 변이체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 항체의 약동학적 특성을 개선시키기 위한 더 조정된 접근을 제공한다.
이 실시형태에서의 용도를 발견하는 pI 변이체뿐만 아니라 정제 최적화를 위한 그들의 용도가 도 20에 개시된다.
이형이량체 변이체의 조합
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 모든 인용된 이형이량체화 변이체는 그들이 그들의 "가닥수" 또는 "단량체 파티션"을 보유한다면, 임의의 방법으로 선택적이고 독립적으로 조합될 수 있다. 추가로, 모든 이들 변이체는 임의의 이형이량체화 형식과 조합될 수 있다.
pI 변이체의 경우에, 특정 용도를 발견한 실시형태를 도면에 나타내지만, 정제를 용이하게 하기 위해 두 단량체 간의 pI 차이를 변용시키는 기본 규칙에 따라, 다른 조합이 생성될 수 있다.
본 발명의 핵산
본 발명은 본 발명의 이형이량체 단백질을 암호화하는 핵산 조성물을 추가로 제공한다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 핵산 조성물은 이형이량체 단백질의 형식 및 스캐폴드에 의존할 것이다. 따라서, 예를 들어, 형식이 3개의 아미노산 서열, 예컨대 삼중 F 형식(예를 들어, Fc 도메인과 scFv를 포함하는 제1 아미노산 단량체, 중쇄와 경쇄를 포함하는 제2 아미노산 단량체)을 필요로 할 때, 3개 핵산 서열은 발현을 위해 하나 이상의 발현 벡터에 혼입될 수 있다. 유사하게, 일부 형식(예를 들어, 도 1m에 개시된 것과 같은 이중 scFv 형식)은 단지 2개의 핵산이 필요하며; 또한, 그들은 1 또는 2개의 발현 벡터로 더해질 수 있다.
표적 항원
본 발명의 이형이량체 단백질은 사실상 임의의 항원을 표적화할 수 있다. "삼중 F" 형식은 2(또는 그 이상)개의 별개의 항원을 표적화하는데 특히 유리하다. (본 명세서에서 약술되는 바와 같이, 이 표적화는 형식에 따라서 1가 및 2가 결합의 임의의 조합일 수 있다). 따라서, 본 명세서의 면역글로불린은, 일부 경우에 3 또는 4개 항원이 1가로 맞물릴 수 있지만, 바람직하게는 2개의 표적 항원에 공동으로 맞물린다. 각각의 단량체의 특이성은 이하의 목록으로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 삼중 F 면역글로불린이 별개의 항원을 표적화하는데 특히 유리하지만, 일부 경우에, 단지 하나의 항원을 표적화하는 것이 유리할 수 있다. 즉, 각각의 단량체는 동일 항원에 대해 특이성을 가질 수 있다.
본 명세서의 이형이량체 단백질의 특히 적합한 적용은 각각의 표적 항원에 1가로 맞물리는 것이 유리하거나 중요한 공동 표적쌍이다. 이러한 항원은, 예를 들어 면역 복합체화 시 활성화되는 면역 수용기일 수 있다. 다수의 면역 수용기의 세포 활성화는 가교에 의해서만 생기며, 전형적으로 항체/항원 면역 복합체에 의해 또는 세포 맞물림을 표적화하는 효과기 세포를 통해 달성된다. 일부 면역 수용기, 예를 들어 T 세포 상에서 CD3 신호처리 수용기에 대해, 단지 공동으로 맞물린 표적과의 맞물림 시 활성화는 중요한데, 임상 환경에서 비특이적 가교가 사이토카인 폭풍 및 독성을 유발할 수 있기 때문이다. 치료적으로, 다가보다는 1가로 이러한 항원과 맞물림으로써, 본 명세서의 면역글로불린을 사용하여, 이러한 활성화는 1차 표적 항원의 미세환경에서만 단지 가교에 반응하여 일어난다. 상이한 결합가를 지니는 2개의 상이한 항원을 표적화하는 능력은 신규하며, 본 발명의 유용한 양태이다. 1가로 공동으로 맞물림을 위해 치료적으로 유리하거나 또는 필수적일 수 있는 표적 항원의 예는 면역 활성화 수용기, 예컨대 CD3, FcγR, 톨-유사 수용기(TLR), 예컨대 TLR4 및 TLR9, 사이토카인, 케모카인, 사이토카인 수용기 및 케모카인 수용기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 다수의 실시형태에서, 항원 결합 부위 중 하나는 CD3에 결합되고, 일부 실시형태에서, 그것은 scFv-함유 단량체이다.
사실상 임의의 항원은 막관통 수용기를 포함하는 사이토카인 및 막결합인자와 같은 가용성 인자를 둘 다 포함하는, 표적 항원의 다음의 목록에 속하는 단백질, 서브유닛, 도메인, 모티프 및/또는 에피토프를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서의 면역글로불린에 의해 표적화될 수 있다: 17-IA, 4-1BB, 4Dc, 6-케토-PGF1a, 8-아이소-PGF2a, 8-옥소-dG, A1 아데노신 수용기, A33, ACE, ACE-2, 악티빈, 악티빈 A, 악티빈 AB, 악티빈 B, 악티빈 C, 악티빈 RIA, 악티빈 RIA ALK-2, 악티빈 RIB ALK-4, 악티빈 RIIA, 악티빈 RIIB, ADAM, ADAM10, ADAM12, ADAM15, ADAM17/TACE, ADAM8, ADAM9, ADAMTS, ADAMTS4, ADAMTS5, 어드레신, aFGF, ALCAM, ALK, ALK-1, ALK-7, 알파-1-항트립신, 알파-V/베타-1 길항제, ANG, Ang, APAF-1, APE, APJ, APP, APRIL, AR, ARC, ART, 아르테민, 항-Id, 아스파르트, 심방 나트륨 이뇨성인자, av/b3 인테그린, Axl, b2M, B7-1, B7-2, B7-H, B-림프구 자극인자(BlyS), BACE, BACE-1, Bad, BAFF, BAFF-R, Bag-1, BAK, Bax, BCA-1, BCAM, Bcl, BCMA, BDNF, b-ECGF, bFGF, BID, Bik, BIM, BLC, BL-CAM, BLK, BMP, BMP-2 BMP-2a, BMP-3 오스테오게닌, BMP-4 BMP-2b, BMP-5, BMP-6 Vgr-1, BMP-7(OP-1), BMP-8(BMP-8a, OP-2), BMPR, BMPR-IA(ALK-3), BMPR-IB(ALK-6), BRK-2, RPK-1, BMPR-II (BRK-3), BMP, b-NGF, BOK, 봄베신, 뼈 유래 신경영양인자, BPDE, BPDE-DNA, BTC, 상보적 인자 3(C3), C3a, C4, C5, C5a, C10, CA125, CAD-8, 칼시토닌, cAMP, 발암배아성 항원 (CEA), 암종-관련 항원, 카텝신 A, 카텝신 B, 카텝신 C/DPPI, 카텝신 D, 카텝신 E, 카텝신 H, 카텝신 L, 카텝신 O, 카텝신 S, 카텝신 V, 카텝신 X/Z/P, CBL, CCI, CCK2, CCL, CCL1, CCL11, CCL12, CCL13, CCL14, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL2, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCL26, CCL27, CCL28, CCL3, CCL4, CCL5, CCL6, CCL7, CCL8, CCL9/10, CCR, CCR1, CCR10, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CD1, CD2, CD3, CD3E, CD4, CD5, CD6, CD7, CD8, CD10, CD11a, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD27L, CD28, CD29, CD30, CD30L, CD32, CD33(p67 단백질), CD34, CD38, CD40, CD40L, CD44, CD45, CD46, CD49a, CD52, CD54, CD55, CD56, CD61, CD64, CD66e, CD74, CD80(B7-1), CD89, CD95, CD123, CD137, CD138, CD140a, CD146, CD147, CD148, CD152, CD164, CEACAM5, CFTR, cGMP, CINC, 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소, 클로스트리듐 페르프린겐스(Clostridium perfringens) 독소, CKb8-1, CLC, CMV, CMV UL, CNTF, CNTN-1, COX, C-Ret, CRG-2, CT-1, CTACK, CTGF, CTLA-4, CX3CL1, CX3CR1, CXCL, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL4, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCL14, CXCL15, CXCL16, CXCR, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, 사이토케라틴 종양-관련 항원, DAN, DCC, DcR3, DC-SIGN, 붕괴 촉진 인자, des(1-3)-IGF-I(뇌 IGF-1), Dhh, 디곡신, DNAM-1, Dnase, Dpp, DPPIV/CD26, Dtk, ECAD, EDA, EDA-A1, EDA-A2, EDAR, EGF, EGFR (ErbB-1), EMA, EMMPRIN, ENA, 엔도텔린 수용기, 엔케팔리나제, eNOS, Eot, 에오탁신1, EpCAM, 에프린 B2/ EphB4, EPO, ERCC, E-셀렉신, ET-1, 인자 IIa, 인자 VII, 인자 VIIIc, 인자 IX, 섬유아세포 활성화 단백질(fibroblast activation protein: FAP), Fas, FcR1, FEN-1, 페리틴, FGF, FGF-19, FGF-2, FGF3, FGF-8, FGFR, FGFR-3, 피브린, FL, FLIP, Flt-3, Flt-4, 여포자극호르몬, 프락탈카인, FZD1, FZD2, FZD3, FZD4, FZD5, FZD6, FZD7, FZD8, FZD9, FZD10, G250, Gas 6, GCP-2, GCSF, GD2, GD3, GDF, GDF-1, GDF-3(Vgr-2), GDF-5 (BMP-14, CDMP-1), GDF-6(BMP-13, CDMP-2), GDF-7(BMP-12, CDMP-3), GDF-8(마이오스타틴), GDF-9, GDF-15 (MIC-1), GDNF, GDNF, GFAP, GFRa-1, GFR-알파1, GFR-알파2, GFR-알파3, GITR, 글루카곤, Glut 4, 당단백질 IIb/IIIa(GP IIb/IIIa), GM-CSF, gp130, gp72, GRO, 성장 호르몬 방출인자, 합텐(NP-캡 또는 NIP-캡), HB-EGF, HCC, HCMV gB 외피 당단백질, HCMV) gH 외피 당단백질, HCMV UL, 조혈 성장 인자(Hemopoietic growth factor: HGF), Hep B gp120, 헤파라나제, Her2, Her2/neu(ErbB-2), Her3(ErbB-3), Her4(ErbB-4), 단순포진바이러스(HSV) gB 당단백질, HSV gD 당단백질, HGFA, 고분자량 흑색종-관련 항원(HMW-MAA), HIV gp120, HIV IIIB gp 120 V3 루프, HLA, HLA-DR, HM1.24, HMFG PEM, HRG, Hrk, 인간 심장 마이오신, 인간 거대세포바이러스(HCMV), 인간 성장 호르몬(HGH), HVEM, I-309, IAP, ICAM, ICAM-1, ICAM-3, ICE, ICOS, IFNg, Ig, IgA 수용기, IgE, IGF, IGF 결합 단백질, IGF-1R, IGFBP, IGF-I, IGF-II, IL, IL-1, IL-1R, IL-2, IL-2R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-5R, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-18R, IL-23, 인터페론(INF)-알파, INF-베타, INF-감마, 인히빈, iNOS, 인슐린 A-쇄, 인슐린 B-쇄, 인슐린-유사 성장 인자 1, 인테그린 알파2, 인테그린 알파3, 인테그린 알파4, 인테그린 알파4/베타1, 인테그린 알파4/베타7, 인테그린 알파5(알파V), 인테그린 알파5/베타1, 인테그린 알파5/베타3, 인테그린 알파6, 인테그린 베타1, 인테그린 베타2, 인터페론 감마, IP-10, I-TAC, JE, 칼리크레인 2, 칼리크레인 5, 칼리크레인 6, , 칼리크레인 11, 칼리크레인 12, 칼리크레인 14, 칼리크레인 15, 칼리크레인 L1, 칼리크레인 L2, 칼리크레인 L3, 칼리크레인 L4, KC, KDR, 케라틴세포 성장 인자(KGF), 라미닌 5, LAMP, LAP, LAP(TGF-1), 잠재성 TGF-1, 잠재성 TGF-1 bp1, LBP, LDGF, LECT2, 레프티(Lefty), 루이스-Y 항원, 루이스-Y 관련 항원, LFA-1, LFA-3, Lfo, LIF, LIGHT, 지방단백질, LIX, LKN, Lptn, L-셀렉틴, LT-a, LT-b, LTB4, LTBP-1, 폐 계면활성제, 황체형성 호르몬, 림포톡신 베타 수용기, Mac-1, MAdCAM, MAG, MAP2, MARC, MCAM, MCAM, MCK-2, MCP, M-CSF, MDC, Mer, 메탈로프로테아제, MGDF 수용기, MGMT, MHC(HLA-DR), MIF, MIG, MIP, MIP-1-알파, MK, MMAC1, MMP, MMP-1, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-2, MMP-24, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MPIF, Mpo, MSK, MSP, 뮤신(Muc1), MUC18, 뮐러씨-인히비틴 물질, Mug, MuSK, NAIP, NAP, NCAD, N-카데린, NCA 90, NCAM, NCAM, 네프릴리신, 뉴로트로핀-3,-4 또는 -6, 뉴투린, 신경 성장 인자(NGF), NGFR, NGF-베타, nNOS, NO, NOS, Npn, NRG-3, NT, NTN, OB, OGG1, OPG, OPN, OSM, OX40L, OX40R, p150, p95, PADPr, 부갑상선 호르몬, PARC, PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-카데린, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, 태반성 알칼리성 인산효소(placental alkaline phosphatase: PLAP), PlGF, PLP, PP14, 프로인슐린, 프로릴랙신, 단백질 C, PS, PSA, PSCA, 전립선 특이적 막 항원(PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, RANTES, 릴랙신 A-쇄, 릴랙신 B-쇄, 레닌, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) F, RSV Fgp, Ret, 류머티즘 인자, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, 세린, 혈청 알부민, sFRP-3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72(종양 관련 당단백질-72), TARC, TCA-3, T-세포 수용기(예를 들어, T-세포 수용기 알파/베타), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, 고환 PLAP-유사 알칼린 포스파타제, TfR, TGF, TGF-알파, TGF-베타, TGF-베타 Pan 특이적, TGF-베타 RI(ALK-5), TGF-베타 RII, TGF-베타 RIIb, TGF-베타 RIII, TGF-베타1, TGF-베타2, TGF-베타3, TGF-베타4, TGF-베타5, 트롬빈, 흉선 Ck-1, 갑상선 자극 호르몬, Tie, TIMP, TIQ, 조직 인자, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-알파, TNF-알파 베타, TNF-베타2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A(TRAIL R1 아포-2, DR4), TNFRSF10B(TRAIL R2 DR5, 킬러, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C(TRAIL R3 DcR1, LIT, TRID), TNFRSF10D(TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A(RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSF11B(OPG OCIF, TR1), TNFRSF12(TWEAK R FN14), TNFRSF13B(TACI), TNFRSF13C(BAFF R), TNFRSF14(HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16(NGFR p75NTR), TNFRSF17(BCMA), TNFRSF18(GITR AITR), TNFRSF19(TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L(RELT), TNFRSF1A(TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSF1B(TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26(TNFRH3), TNFRSF3(LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4(OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF5(CD40 p50), TNFRSF6(Fas 아포-1, APT1, CD95), TNFRSF6B(DcR3 M68, TR6), TNFRSF7(CD27), TNFRSF8(CD30), TNFRSF9(4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21(DR6), TNFRSF22(DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23(DcTRAIL R1 TNFRH1), TNFRSF25(DR3 아포-3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10(TRAIL 아포-2 리간드, TL2), TNFSF11(TRANCE/RANK 리간드 ODF, OPG 리간드), TNFSF12(TWEAK 아포-3 리간드, DR3 리간드), TNFSF13(APRIL TALL2), TNFSF13B(BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14(LIGHT HVEM 리간드, LTg), TNFSF15(TL1A/VEGI), TNFSF18(GITR 리간드 AITR 리간드, TL6), TNFSF1A(TNF-a 코넥틴, DIF, TNFSF2), TNFSF1B(TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3(LTb TNFC, p33), TNFSF4(OX40 리간드 gp34, TXGP1), TNFSF5 (CD40 리간드 CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6(Fas 리간드 아포-1 리간드, APT1 리간드), TNFSF7(CD27 리간드 CD70), TNFSF8(CD30 리간드 CD153), TNFSF9(4-1BB 리간드 CD137 리간드), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, 전달 수용기, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, 종양-관련 항원 CA 125, 루이스 Y 관련 탄수화물을 발현시키는 종양-관련 항원, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, 유로키나제, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-카데린, VE-카데린-2, VEFGR-1(flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3(flt-4), VEGI, VIM, 바이러스 항원, VLA, VLA-1, VLA-4, VNR 인테그린, 폰 빌레브란트 인자, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, 및 호르몬 및 성장 인자에 대한 수용기. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있으며; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적이고 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
본 발명의 면역글로불린에 의해 특이적으로 표적화될 수 있는 예시적 항원은: CD20, CD19, Her2, EGFR, EpCAM, CD3, FcγRIIIa(CD16), FcγRIIa(CD32a), FcγRIIb(CD32b), FcγRI(CD64), 톨-유사 수용기(TLR), 예컨대 TLR4 및 TLR9, 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-5, IL-13, IL-12, IL-23, 및 TNFα, 사이토카인 수용기, 예컨대 IL-2R, 케모카인, 케모카인 수용기, 성장인자, 예컨대 VEGF 및 HGF 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 다중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있고; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적이고 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
이중특이성 항체에 대해 특히 바람직한 조합은 CD3에 대한 항원-결합 도메인 및 CD19에 대한 항원 결합 도메인; CD3에 대한 항원-결합 도메인 및 CD33에 대한 항원 결합 도메인; CD3에 대한 항원-결합 도메인 및 CD38에 대한 항원 결합 도메인이다. 또한, 다수의 실시형태에서, CD3 결합 도메인은 도면에 도시되는 바와 같은 예시적 서열을 갖는 scFv 및/또는 약술된 바와 같은 CD3 CDR이다.
적합한 표적 항원 및 공동표적의 선택은 목적으로 하는 치료적 적용에 의존한다. 항체 요법을 특히 잘 받아들이는 것으로 증명된 일부 표적은 신호전달 기능을 지니는 것이다. 다른 치료적 항체는 수용기와 그의 동족 리간드 사이의 결합을 저해함으로써 수용기의 신호전달을 차단하여 그의 효과를 발휘한다. 치료적 항체의 다른 작용 메커니즘은 수용기 하향조절을 야기하는 것이다. 다른 항체는 그들의 표적 항원을 통한 신호전달에 의해 작동하지 않는다. 공동-표적의 선택은 치료 중인 적응증의 병적 측면의 근본이 되는 상세한 생물학에 의존할 것이다.
단클론성 항체 요법은 암에 대한 중요한 치료적 양상으로서 나타났다(문헌[Weiner et al., 2010, Nature Reviews Immunology 10:317-327; Reichert et al., 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1073-1078]; 본 명세서에서 명확하게 참고로 포함됨). 항-암 치료를 위해, 발현이 암성 세포로 제한되는 하나의 항원(항원-1)을 표적화하는 한편 일부 면역학적 사멸 활성을 매개하는 제2 항원(항원-2)을 공동-표적화하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 치료를 위해, 종양의 증식에서 일부 역할을 하는 것으로 각각 알려진 두 항원, 예를 들어 두 혈관생성성 인자 또는 두 성장 인자를 공동 표적화하는 것이 유리할 수 있다. 종양학에 대한 예시적 공동-표적은 HGF와 VEGF, IGF-1R과 VEGF, Her2와 VEGF, CD19와 CD3, CD20과 CD3, Her2와 CD3, CD19와 FcγRIIIa, CD20과 FcγRIIIa, Her2와 FcγRIIIa를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 면역글로불린은 VEGF와 포스파티딜세린; VEGF와 ErbB3; VEGF와 PLGF; VEGF와 ROBO4; VEGF와 BSG2; VEGF와 CDCP1; VEGF와 ANPEP; VEGF와 c-MET; HER-2와 ERB3; HER-2와 BSG2; HER-2와 CDCP1; HER-2와 ANPEP; EGFR과 CD64; EGFR과 BSG2; EGFR과 CDCP1; EGFR과 ANPEP; IGF1R과 PDGFR; IGF1R과 VEGF; IGF1R과 CD20; CD20과 CD74; CD20과 CD30; CD20과 DR4; CD20과 VEGFR2; CD20과 CD52; CD20과 CD4; HGF와 c-MET; HGF와 NRP1; HGF와 포스파티딜세린; ErbB3과 IGF1R; ErbB3과 IGF1,2; c-Met와 Her-2; c-Met와 NRP1; c-Met와 IGF1R; IGF1,2와 PDGFR; IGF1,2와 CD20; IGF1,2와 IGF1R; IGF2와 EGFR; IGF2와 HER2; IGF2와 CD20; IGF2와 VEGF; IGF2와 IGF1R; IGF1과 IGF2; PDGFRa와 VEGFR2; PDGFRa와 PLGF; PDGFRa와 VEGF; PDGFRa와 c-Met; PDGFRa와 EGFR; PDGFRb와 VEGFR2; PDGFRb와 c-Met; PDGFRb와 EGFR; RON과 c-Met; RON과 MTSP1; RON과 MSP; RON과 CDCP1; VGFR1과 PLGF; VGFR1과 RON; VGFR1과 EGFR; VEGFR2와 PLGF; VEGFR2와 NRP1; VEGFR2와 RON; VEGFR2와 DLL4; VEGFR2와 EGFR; VEGFR2와 ROBO4; VEGFR2와 CD55; LPA와 S1P; EPHB2와 RON; CTLA4와 VEGF; CD3과 EPCAM; CD40과 IL6; CD40과 IGF; CD40과 CD56; CD40과 CD70; CD40과 VEGFR1; CD40과 DR5; CD40과 DR4; CD40과 APRIL; CD40과 BCMA; CD40과 RANKL; CD28과 MAPG; CD80과 CD40; CD80과 CD30; CD80과 CD33; CD80과 CD74; CD80과 CD2; CD80과 CD3; CD80과 CD19; CD80과 CD4; CD80과 CD52; CD80과 VEGF; CD80과 DR5; CD80과 VEGFR2; CD22와 CD20; CD22와 CD80; CD22와 CD40; CD22와 CD23; CD22와 CD33; CD22와 CD74; CD22와 CD19; CD22와 DR5; CD22와 DR4; CD22와 VEGF; CD22와 CD52; CD30과 CD20; CD30과 CD22; CD30과 CD23; CD30과 CD40; CD30과 VEGF; CD30과 CD74; CD30과 CD19; CD30과 DR5; CD30과 DR4; CD30과 VEGFR2; CD30과 CD52; CD30과 CD4; CD138과 RANKL; CD33과 FTL3; CD33과 VEGF; CD33과 VEGFR2; CD33과 CD44; CD33과 DR4; CD33과 DR5; DR4와 CD137; DR4와 IGF1,2; DR4와 IGF1R; DR4와 DR5; DR5와 CD40; DR5와 CD137; DR5와 CD20; DR5와 EGFR; DR5와 IGF1,2; DR5와 IGFR, DR5와 HER-2, 및 EGFR과 DLL4에 결합할 수 있다. 다른 표적 조합은 EGF/erb-2/erb-3 패밀리의 하나 이상의 구성원을 포함한다.
다음의 CD52, CD20, CD19, CD3, CD4, CD8, BMP6, IL12A, IL1A, IL1B, 1L2, IL24, INHA, TNF, TNFSF10, BMP6, EGF, FGF1, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GRP, IGF1, IGF2, IL12A, IL1A, IL1B, 1L2, INHA, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFB3, VEGF, CDK2, FGF10, FGF18, FGF2, FGF4, FGF7, IGF1R, IL2, BCL2, CD164, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN3, GNRH1, IGFBP6, IL1A, IL1B, ODZ1, PAWR, PLG, TGFB1I1, AR, BRCA1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, E2F1, EGFR, ENO1, ERBB2, ESR1, ESR2, IGFBP3, IGFBP6, IL2, INSL4, MYC, NOX5, NR6A1, PAP, PCNA, PRKCQ, PRKD1, PRL, TP53, FGF22, FGF23, FGF9, IGFBP3, IL2, INHA, KLK6, TP53, CHGB, GNRH1, IGF1, IGF2, INHA, INSL3, INSL4, PRL, KLK6, SHBG, NR1D1, NR1H3, NR1I3, NR2F6, NR4A3, ESR1, ESR2, NR0B1, NR0B2, NR1D2, NR1H2, NR1H4, NR112, NR2C1, NR2C2, NR2E1, NR2E3, NR2F1, NR2F2, NR3C1, NR3C2, NR4A1, NR4A2, NR5A1, NR5A2, NR6 μl, PGR, RARB, FGF1, FGF2, FGF6, KLK3, KRT1, APOC1, BRCA1, CHGA, CHGB, CLU, COL1A1, COL6A1, EGF, ERBB2, ERK8, FGF1, FGF10, FGF11, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GNRH1, IGF1, IGF2, IGFBP3, IGFBP6, IL12A, IL1A, IL1B, 1L2, IL24, INHA, INSL3, INSL4, KLK10, KLK12, KLK13, KLK14, KLK15, KLK3, KLK4, KLK5, KLK6, KLK9, MMP2, MMP9, MSMB, NTN4, ODZ1, PAP, PLAU, PRL, PSAP, SERPINA3, SHBG, TGFA, TIMP3, CD44, CDH1, CDH10, CDH19, CDH20, CDH7, CDH9, CDH1, CDH10, CDH13, CDH18, CDH19, CDH20, CDH7, CDH8, CDH9, ROBO2, CD44, ILK, ITGA1, APC, CD164, COL6A1, MTSS1, PAP, TGFB1I1, AGR2, AIG1, AKAP1, AKAP2, CANT1, CAV1, CDH12, CLDN3, CLN3, CYB5, CYC1, DAB21P, DES, DNCL1, ELAC2, ENO2, ENO3, FASN, FLJ12584, FLJ25530, GAGEB1, GAGEC1, GGT1, GSTP1, HIP1, HUMCYT2A, IL29, K6HF, KAI1, KRT2A, MIB1, PART1, PATE, PCA3, PIAS2, PIK3CG, PPID, PR1, PSCA, SLC2A2, SLC33 μl, SLC43 μl, STEAP, STEAP2, TPM1, TPM2, TRPC6, ANGPT1, ANGPT2, ANPEP, ECGF1, EREG, FGF1, FGF2, FIGF, FLT1, JAG1, KDR, LAMA5, NRP1, NRP2, PGF, PLXDC1, STAB 1, VEGF, VEGFC, ANGPTL3, BAI1, COL4A3, IL8, LAMA5, NRP1, NRP2, STAB 1, ANGPTL4, PECAM1, PF4, PROK2, SERPINF1, TNFAIP2, CCL11, CCL2, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, IFNA1, IFNB1, IFNG, IL1B, IL6, MDK, EDG1, EFNA1, EFNA3, EFNB2, EGF, EPHB4, FGFR3, HGF, IGF1, ITGB3, PDGFA, TEK, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, CCL2, CDH5, COL1A1, EDG1, ENG, ITGAV, ITGB3, THBS1, THBS2, BAD, BAG1, BCL2, CCNA1, CCNA2, CCND1, CCNE1, CCNE2, CDH1(E-카데린), CDKN1B(p27Kip1), CDKN2A(p161NK4a), COL6A1, CTNNB1(b-카테닌), CTSB(카텝신 B), ERBB2(Her-2), ESR1, ESR2, F3(TF), FOSL1(FRA-1), GATA3, GSN(겔솔린(Gelsolin)), IGFBP2, IL2RA, IL6, IL6R, IL6ST(당단백질 130), ITGA6(a6 인테그린), JUN, KLK5, KRT19, MAP2K7(c-Jun), MKI67(Ki-67), NGFB (GF), NGFR, NME1(M23A), PGR, PLAU (uPA), PTEN, SERPINB5(마스핀), SERPINE1(PAI-1), TGFA, THBS1(트롬보스폰딘-1), TIE(타이-1), TNFRSF6(Fas), TNFSF6(FasL), TOP2A(토포아이소머라제 Iia), TP53, AZGP1(아연-a-당단백질), BPAG1(플렉틴), CDKN1A(p21Wap1/Cip1), CLDN7(클라우딘-7), CLU(클러스테린), ERBB2(Her-2), FGF1, FLRT1(피브로넥틴), GABRP(GABAa), GNAS1, ID2, ITGA6(a6 인테그린), ITGB4(b 4 인테그린), KLF5(GC 박스 BP), KRT19(케라틴 19), KRTHB6(모발 특이적 II형 케라틴), MACMARCKS, MT3(메탈로티오넥틴-III), MUC1(뮤신), PTGS2(COX-2), RAC2(p21Rac2), S100A2, SCGB1D2(리포필린 B), SCGB2A1(맘마글로빈 2), SCGB2A2(맘마글로빈 1), SPRR1B(Spr1), THBS1, THBS2, THBS4, 및 TNFAIP2(B94), RON, c-Met, CD64, DLL4, PLGF, CTLA4, 포스파티딜세린, ROBO4, CD80, CD22, CD40, CD23, CD28, CD80, CD55, CD38, CD70, CD74, CD30, CD138, CD56, CD33, CD2, CD137, DR4, DR5, RANKL, VEGFR2, PDGFR, VEGFR1, MTSP1, MSP, EPHB2, EPHA1, EPHA2, EpCAM, PGE2, NKG2D, LPA, SIP, APRIL, BCMA, MAPG, FLT3, PDGFR 알파, PDGFR 베타, ROR1, PSMA, PSCA, SCD1 및 CD59로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 본 명세서의 면역글로불린이 결합될 수 있는 종양학적 질환에 연루된 (하나 이상의) 다른 표적이 결합될 수 있다. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합을 위한 항체가 만들어질 수 있고; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적으로 및 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
단클론성 항체 요법은 자가면역 및 염증성 장애를 치료하기 위한 중요한 치료적 양상이 된다(문헌[Chan & Carter, 2010, Nature Reviews Immunology 10:301-316; Reichert et al., 2005, Nature Biotechnology 23[9]:1073-1078]; 본 명세서에서 명확하게 참고로 포함됨). 다수의 단백질은 일반적으로 자가면역 및 염증 반응에 연루되었고, 따라서 본 발명의 면역글로불린에 의해 표적화될 수 있다. 자가면역 및 염증 표적은 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL18(PARC), CCL19, CCL2(mcp-1), CCL20(MIP-3a), CCL21(MIP-2), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2/에오탁신-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3(MIP-1a), CCL4(MIP-1b), CCL5(RANTES), CCL7(mcp-3), CCL8(mcp-2), CXCL1, CXCL10(IP-10), CXCL11(1-TAC/IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78/LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13(mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1(CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1(내피 단핵구-활성 사이토카인), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10(IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL12RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFB1, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2 및 RNF110(ZNF144)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있으며; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적으로 및 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
자가면역 및 염증성 장애에 대한 예시적 공동 표적은 IL-1과 TNF알파, IL-6과 TNF알파, IL-6과 IL-1, IgE와 IL-13, IL-1과 IL-13, IL-4와 IL-13, IL-5와 IL-13, IL-9와 IL-13, CD19와 FcγRIIb, 및 CD79와 FcγRIIb를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
염증 질환을 치료하기 위해 다음의 표적 쌍에 대해 특이성을 지니는 본 발명의 면역글로불린이 상정된다: TNF와 IL-17A; TNF와 RANKL; TNF와 VEGF; TNF와 SOST; TNF와 DKK; TNF와 알파V베타3; TNF와 NGF; TNF와 IL-23p19; TNF와 IL-6; TNF와 SOST; TNF와 IL-6R; TNF와 CD-20; IgE와 IL-13; IL-13과 IL23p19; IgE와 IL-4; IgE와 IL-9; IgE와 IL-9; IgE와 IL-13; IL-13과 IL-9; IL-13과 IL-4; IL-13과 IL-9; IL-13과 IL-9; IL-13과 IL-4; IL-13과 IL-23p19; IL-13과 IL-9; IL-6R과 VEGF; IL-6R과 IL-17A; IL-6R과 RANKL; IL-17A와 IL-1베타; IL-1베타와 RANKL; IL-1베타와 VEGF; RANKL과 CD-20; IL-1알파와 IL-1베타; IL-1알파와 IL-1베타.
본 명세서에 기재된 면역글로불린이 결합되고 천식을 치료하는데 유용한 표적쌍이 결정될 수 있다. 실시형태에서, 이러한 표적은 IL-13 및 IL-1베타(IL-1베타가 또한 천식에서 염증 반응에 연루되기 때문); IL-13과 사이토카인과 염증에 연루된 케모카인, 예컨대 IL-13과 IL-9; IL-13과 IL-4; IL-13과 IL-5; IL-13과 IL-25; IL-13과 TARC; IL-13과 MDC; IL-13과 MIF; IL-13과 TGF-β; IL-13과 LHR 효현제; IL-13과 CL25; IL-13과 SPRR2a; IL-13과 SPRR2b; 및 IL-13과 ADAM8을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서의 면역글로불린은 CSF1(MCSF), CSF2(GM-CSF), CSF3(GCSF), FGF2, IFNA1, IFNB1, IFNG, 히스타민 및 히스타민 수용기, IL1A, IL1B, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL18, IL19, KITLG, PDGFB, IL2RA, IL4R, IL5RA, IL8RA, IL8RB, IL12RB1, IL12RB2, IL13RA1, IL13RA2, IL18R1, TSLP, CCLi, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL22, CCL24,CX3CL1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, XCLi, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CX3CR1, GPR2, XCR1, FOS, GATA3, JAK1, JAK3, STAT6, TBX21, TGFB1, TNF, TNFSF6, YY1, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, LTB4R, TB4R2, LTBR 및 키티나제로 이루어진 군으로부터 선택되는 천식에 연루된 하나 이상의 표적에 대해 특이성을 가질 수 있다. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있으며; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적으로 및 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
TNF와 IL-18; TNF와 IL-12; TNF와 IL-23; TNF와 IL-1베타; TNF와 MIF; TNF와 IL-17; 및 TNF와 IL-15를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 류마티스 관절염(RA)에 수반된 표적의 쌍이 본 발명에 의해 공동 표적화될 수 있다.
본 명세서에서 면역글로불린에 의해 전신 홍반 루푸스(SLE)를 치료하기 위해 표적화될 수 있는 항원은 CD-20, CD-22, CD-19, CD28, CD4, CD80, HLA-DRA, IL10, IL2, IL4, TNFRSF5, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, BLR1, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, ICOSL, IGBP1, MS4A1, RGSI, SLA2, CD81, IFNB1, IL10, TNFRSF5, TNFRSF7, TNFSF5, AICDA, BLNK, GALNAC4S-6ST, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, IL10, IL11, IL4, INHA, INHBA, KLF6, TNFRSF7, CD28, CD38, CD69, CD80, CD83, CD86, DPP4, FCER2, IL2RA, TNFRSF8, TNFSF7, CD24, CD37, CD40, CD72, CD74, CD79A, CD79B, CR2, ILIR2, ITGA2, ITGA3, MS4A1, ST6GALI, CDIC, CHSTIO, HLA-A, HLA-DRA 및 NT5E.; CTLA4, B7.1, B7.2, BlyS, BAFF, C5, IL-4, IL-6, IL-10, IFN-α 및 TNF-α을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있으며; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적으로 및 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
본 명세서의 면역글로불린은 IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFN감마, GM-CSF, FGF, C5, CD52 및 CCR2를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다발성 경화증(MS)의 치료를 위한 항원을 표적화할 수 있다. 실시형태는 MS의 치료를 위해 항-IL-12 및 TWEAK의 공동 맞물림을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 패혈증에 수반된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 면역글로불린에 관한 것이며, 실시형태에서 두 표적은 TNF, IL-1, MIF, IL-6, IL-8, IL-18, IL-12, IL-23, FasL, LPS, 톨-유사 수용기, TLR-4, 조직 인자, MIP-2, ADORA2A, CASP1, CASP4, IL-10, IL-1B, NFκB1, PROC, TNFRSFIA, CSF3, CCR3, ILIRN, MIF, NFκB1, PTAFR, TLR2, TLR4, GPR44, HMOX1, 미드카인, IRAK1, NFκB2, SERPINA1, SERPINE1 및 TREM1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 이중특이성 또는 삼중특이성 항체를 형성하기 위해, 이들 항원의 임의의 조합에 대한 항체가 만들어질 수 있으며; 즉, 각각의 이들 항원은 본 발명에 따른 다중특이성 항체로부터 선택적으로 및 독립적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
일부 경우에, 본 명세서의 면역글로불린은 감염성 질환의 치료를 위한 항원에 관한 것일 수 있다.
항원 결합 도메인
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 2개의 기본적 유형의 항원 결합 도메인, 즉, 항체 항원 결합 도메인과 유사한 것(예를 들어 6개 CDR의 세트를 포함) 및 리간드 또는 수용기(예를 들어, CDR을 사용하지 않고 표적에 결합하는 리간드 또는 수용기) 일 수 있는 것이 있다.
변형된 항체
상기 약술한 변형에 추가적으로, 다른 변형이 만들어질 수 있다. 예를 들어, 분자는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 이황화물 브릿지의 포함에 의해 안정화될 수 있다(문헌[Reiter et al., 1996, Nature Biotech. 14:1239-1245], 전문이 참고로 포함됨). 추가로, 이하에 약술하는 바와 같이 만들어질 수 있는 항체의 다양한 공유적 변형이 있다.
항체의 공유적 변형은 본 발명의 범주 내에 포함되고, 일반적으로, 항상은 아니지만, 번역후에 행해진다. 예를 들어, 몇몇 유형의 항체의 공유적 변형은 선택된 측쇄 또는 N- 또는 C-말단 잔기와 반응할 수 있는 유기 유도체화제와 항체의 특이적 아미노산 잔기를 반응시킴으로써 분자 내에 도입된다.
시스테인일 잔기는 가장 통상적으로 α-할로아세테이트(및 대응하는 아민), 예컨대 클로로아세트산 또는 클로로아세트아마이드와 반응하여 카복시메틸 또는 카복시아미도메틸 유도체를 제공한다. 시스테인일 잔기는 또한 브로모트라이플루오로아세톤, α-브로모-β-(5-이미도조일)프로피온산, 클로로아세틸 포스페이트, N-알킬말레이미드, 3-나이트로-2-피리딜 다이설파이드, 메틸 2-피리딜 다이설파이드, p-클로로수은벤조에이트, 2-클로로수은-4-나이트로페놀, 또는 클로로-7-나이트로벤조-2-옥사-1,3-다이아졸 등과 반응에 의해 유도체화될 수 있다.
추가로, 시스테인에서의 변형은 이하에 추가로 기재되는 항체-약물 컨쥬게이트(antibody-drug conjugate: ADC)에서 특히 유용하다. 일부 실시형태에서, 항체의 불변 영역은, 약물 모이어티의 더 특이적이고 제어된 배치를 허용하기 위해, 특히 "티올 반응성"인 하나 이상의 시스테인을 함유하도록 유전자 조작될 수 있다. 예를 들어, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 제7,521,541호 참조.
히스티딜 잔기는 pH 5.5 내지 7.0에서 다이에틸파이로카보네이트와 반응에 의해 유도체화되는데, 이 작용제는 히스티딜 측쇄에 대해 상대적으로 특이적이다. 파라-브로모펜아실 브로마이드가 또한 유용하며; 반응은 pH 6.0에서 0.1M 카코딜산나트륨 중에서 바람직하게 수행된다.
라이신일 및 아미노 말단 잔기는 숙신산 또는 다른 카복실산 무수물과 반응된다. 이들 작용제를 이용한 유도체화는 라이신일 잔기의 전하를 반전시키는 효과를 가진다. 알파-아미노-함유 잔기를 유도체화하기 위한 다른 적합한 시약은 이미도에스터, 예컨대 메틸 피콜린이미데이트; 피리독살 인산; 피리독살; 클로로보로하이드라이드; 트라이나이트로벤젠설폰산; O-메틸아이소유레아; 2,4-펜탄다이온; 및 글라이옥살산염과의 트랜스아미나제-촉매된 반응을 포함한다.
아르기닐 잔기는 하나 또는 몇몇 통상적인 시약, 특히 페닐글라이옥살, 2,3-부탄다이온, 1,2-사이클로헥산다이온, 및 닌하이드린과의 반응에 의해 변형된다. 아르기닌 잔기의 유도체화는 구아니딘 작용기의 높은 pKa 때문에 반응이 알칼리 조건에서 수행될 것을 필요로 한다. 더 나아가, 이들 시약은 라이신의 기뿐만 아니라 아르기닌 엡실론-아미노기와 반응할 수 있다.
방향족 다이아조늄 화합물 또는 테트라나이트로메탄과의 반응에 의해 스펙트럼 라벨을 타이로실 잔기 내로 도입함에 있어서 특정 관심이 있는 타이로실 잔기의 특이적 변형이 만들어질 수 있다. 가장 통상적으로, O-아세틸 타이로실종 및 3-나이트로 유도체를 각각 형성하기 위해 N-아세틸이미디졸 및 테트라나이트로메탄이 사용된다. 타이로실 잔기는 방사면역측정법에서 사용하기 위한 표지된 단백질을 제조하기 위해 125I 또는 131I를 사용하여 요오드화되며, 상기 기재한 클로르아민 T 방법이 적합하다.
카복실 측쇄(아스파틸 또는 글루타밀)는 카보다이이미드(R'-N=C=N--R')(여기서, R 및 R'은 선택적으로 상이한 알킬기임), 예컨대 1-사이클로헥실-3-(2-모폴리닐-4-에틸) 카보다이이미드 또는 1-에틸-3-(4-아조니아-4,4-다이메틸펜틸) 카보다이이미드와의 반응에 의해 선택적으로 변형된다. 더 나아가, 아스파틸 및 글루타밀 잔기는 암모늄 이온과의 반응에 의해 아스파라긴일 및 글루타민일 잔기로 전환된다.
2작용성 작용제에 의한 유도체화는 이하에 기재하는 방법에 추가로 다양한 방법에서 사용을 위한 수불용성 지지 매트릭스 또는 표면에 항체를 가교시키는데 유용하다. 통상적으로 사용되는 가교제는, 예를 들어, 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에탄, 글루타르알데하이드, N-하이드록시숙신이미드 에스터, 예를 들어, 4-아지도살리실산을 지니는 에스터, 3,3'-다이티오비스(숙신이미딜프로피오네이트)와 같은 다이숙신이미딜 에스터를 비롯한 동종2작용성 이미도에스터, 및 2작용성 말레이미드, 예컨대 비스-N-말레이미도-1,8-옥탄을 포함한다. 유도체화제, 예컨대 메틸-3-[(p-아지도페닐)다이티오]프로피오이미데이트는 광의 존재 하에 가교를 형성할 수 있는 광활성가능한 중간체를 수득한다. 대안적으로, 반응성 수불용성 매트릭스, 예컨대 사이노몰구소겐(cynomolgusogen) 브로마이드-활성화된 탄수화물 및 미국 특허 제3,969,287호; 제3,691,016호; 제4,195,128호; 제4,247,642호; 제4,229,537호; 및 제4,330,440호(모두 전문이 참고로 포함됨)에 기재된 반응성 기질이 단백질 고정을 위해 사용된다.
글루타민일 및 아스파라긴일 잔기는 각각 대응하는 글루타밀 및 아스파틸 잔기로 빈번하게 탈아마이드화된다. 대안적으로, 이들 잔기는 약간 산성인 조건하에 탈아마이드화된다. 이들 잔기의 형태 중 하나는 본 발명의 범주 내에 속한다.
다른 변형은 프롤린 및 라이신의 하이드록실화, 세릴 또는 트레오닐 잔기의 하이드록실기의 인산화, 라이신, 알기닌, 및 히스티딘 측쇄의 α-아미노기의 메틸화(문헌[T. E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco, pp. 79-86 [1983]], 전문이 참고로 포함됨), N-말단 아민의 아세틸화, 및 임의의 C-말단의 카복실기의 아마이드화를 포함한다.
추가로, 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 표지(형광, 효소, 자기, 방사성 등을 포함)는 모두 항체(뿐만 아니라 본 발명의 다른 조성물)에 첨가될 수 있다.
글라이코실화
다른 유형의 공유적 변형은 글라이코실화에서의 변형이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항체는 하나 이상의 유전자 조작된 복합당질(glycoform)을 포함하도록 변형될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "유전자 조작된 복합당질"은 항체에 공유적으로 부착된 탄수화물 조성물을 의미하되, 상기 탄수화물 조성물은 모 항체의 조성물과 화학적으로 상이하다. 유전자 조작된 복합당질은 효과기 기능을 향상 또는 감소시키는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 유전자 조작된 복합당질의 바람직한 형태는 추정하건대 FcγRIIIa 수용기에 대한 더 단단한 결합을 통해 ADCC 기능에서의 증가와 상관관계가 있는 것으로 나타난 비푸코실화(afucosylation)이다. 이와 관련하여, "비푸코실화"는 숙주 세포에서 생성된 대다수의 항체가 실질적으로 푸코스가 없고, 예를 들어 생성된 항체의 90-95-98%는 항체의 탄수화물 모이어티의 성분으로서 상당한 푸코스를 갖지 않는다는 것을 의미한다(일반적으로 Fc 영역 내 N297에 부착됨). 정의된 기능적으로, 비푸코실화된 항체는 일반적으로 FcγRIIIa 수용기에 대해 적어도 50% 또는 더 높은 친화도를 나타낸다.
유전자 조작된 복합당질은 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Umana et al., 1999, Nat Biotechnol 17:176-180; Davies et al., 2001, Biotechnol Bioeng 74:288-294; Shields et al., 2002, J Biol Chem 277:26733-26740; Shinkawa et al., 2003, J Biol Chem 278:3466-3473]; 미국 특허 제6,602,684호; USSN 10/277,370; USSN 10/113,929; PCT WO 00/61739A1; PCT WO 01/29246A1호; PCT WO 02/31140A1호; PCT WO 02/30954A1호, 모두 전문이 참고로 포함됨; (포텔리젠트(Potelligent)(등록상표) 기법)[뉴저지주 프린스턴에 소재한 바이오와 인코포레이티드(Biowa, Inc.)]; 글라이코맵(GlycoMAb)(등록상표) 글라이코실화 유전자 조작 기법[스위스 취리히에 소재한 글라이카트 바이오테크놀로지 아게(Glycart Biotechnology AG)]). 다수의 이들 기법은, 예를 들어 다양한 유기체 또는 세포주, 유전자 조작된 다른 것들(예를 들어 Lec-13 CHO 세포 또는 래트 하이브리도마 YB2/0 세포)에서 IgG를 발현시킴으로써, 글라이코실화 경로에 수반된 효소(예를 들어 FUT8[α1,6-푸코실트랜스퍼라제] 및/또는 β1-4-N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III[GnTIII])를 조절함으로써, 또는 IgG가 발현된 후에 탄수화물(들)을 변형시킴으로써 Fc 영역에 공유적으로 부착된 푸코실화된/되거나 이등분된 올리고당의 수준을 제어하는 것에 기반한다. 예를 들어, "당 유전자 조작된 항체" 또는 시애틀 제네틱스(Seattle Genetics)의 "SEA 기법"은 생성 동안 푸코실화를 저해하는 변형된 당류를 첨가함으로써 작용한다; 예를 들어, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 20090317869호 참조. 유전자 조작된 복합당질은 전형적으로 상이한 탄수화물 또는 올리고당을 지칭하며; 따라서, 항체는 유전자 조작된 복합당질을 포함할 수 있다.
대안적으로, 유전자 조작된 복합당질은 상이한 탄수화물 또는 올리고당을 포함하는 IgG 변이체를 지칭할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 글라이코실화 패턴은 단백질의 서열(예를 들어, 이하에 논의되는 특정 글라이코실화 아미노산 잔기의 존재 또는 부재) 또는 단백질이 생성되는 숙주 세포 또는 유기체에 의존할 수 있다. 특정 발현 시스템은 이하에 논의된다.
폴리펩타이드의 글라이코실화는 전형적으로 N-연결 또는 O-연결된다. N-연결은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 대한 탄수화물 모이어티의 부착을 지칭한다. 트라이-펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 탄수화물 모이어티의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드 내 이들 트라이-펩타이드 서열 중 하나의 존재는 잠재적 글라이코실화 부위를 생성한다. 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있지만, O-연결된 글라이코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 하이드록시아미노산, 가장 통상적으로는 세린 또는 트레오닌에 대한 부착을 지칭한다.
항체에 글라이코실화 부위의 첨가는, 그것이 상기 기재된 트라이-펩타이드 서열 중 하나 이상을 (N-연결된 글라이코실화 부위에 대해) 함유하도록 아미노산 서열을 변용시킴으로써 편리하게 수행된다. 변용은 또한 시작 서열에(O-연결된 글라이코실화 부위에 대해) 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가에 의해 또는 치환에 의해 생성될 수 있다. 용이함을 위해, 항체 아미노산 서열은 DNA 수준에서의 변화를 통해, 특히 목적으로 하는 아미노산으로 번역될 코돈이 생성되도록 사전선택된 염기에서 표적 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA를 돌연변이시킴으로써 바람직하게 변용된다.
항체 상의 탄수화물 모이어티의 수를 증가시키는 다른 수단은 단백질에 글라이코사이드의 화학적 또는 효소적 결합에 의한다. 이들 절차는, 그들이 N- 및 O-연결된 글라이코실화를 위한 글라이코실화 능력을 갖는 숙주 세포에서 단백질의 생성을 필요로 하지 않는다는 점에서 유리하다. 사용되는 결합 방식에 따라서, 당(들)은 (a) 알기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카복실기, (c) 유리 설프하이드릴기, 예컨대 시스테인의 유리 설프하이드릴기, (d) 유리 하이드록실기, 예컨대 세린, 트레오닌 또는 하이드록시프롤린의 유리 하이드록실기, (e) 방향족 잔기, 예컨대 페닐알라닌, 타이로신 또는 트립토판의 방향족 잔기, 또는 (f) 글루타민의 아마이드기에 부착될 수 있다. 이들 방법은 WO 87/05330호 및 문헌[Aplin and Wriston, 1981, CRC Crit. Rev. Biochem., pp. 259-306]에 기재되어 있으며, 이들 둘 다 전문이 참고로 포함된다.
시작 항체 상에 존재하는 탄수화물 모이어티의 제거(예를 들어, 번역후에)는 화학적으로 또는 효소적으로 수행될 수 있다. 화학적 탈글라이코실화는 화합물 트라이플루오로메탄설폰산, 또는 동일한 화합물에 대한 단백질의 노출을 필요로 한다. 이 처리는 펩타이드 완전체를 이탈하는 동안 당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 연결하는 것을 제외하고 대부분 또는 모든 당의 절단을 초래한다. 화학적 탈글라이코실화는 문헌[Hakimuddin et al., 1987, Arch. Biochem. Biophys. 259:52 및 Edge et al., 1981, Anal. Biochem. 118:131]에 의해 기재되어 있으며, 이들 둘 다 전문이 참고로 포함된다. 폴리펩타이드 상의 탄수화물 모이어티의 효소적 절단은 전문이 참고로 포함되는 문헌[Thotakura et al., 1987, Meth. Enzymol. 138:350]에 의해 기재되는 다양한 엔도- 및 엑소-글라이코시다제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 잠재적 글라이코실화 부위에서 글라이코실화는 전문이 참고로 포함되는 문헌[Duskin et al., 1982, J. Biol. Chem. 257:3105]에 의해 기재되는 바와 같은 화합물 튜니카마이신의 사용에 의해 방지될 수 있다. 튜니카마이신은 단백질-N-글라이코사이드 연결의 형성을 차단한다.
항체의 다른 유형의 공유적 변형은, 예를 들어, 모두 전문이 참고로 포함되는 넥타 세라퓨틱스(Nektar Therapeutics)로부터의 2005-2006 PEG 카탈로그(넥타 웹사이트에서 입수가능) 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호 또는 제4,179,337호에서 제시되는 방식으로, 다양한 폴리올, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜 또는 폴리옥시알킬렌을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 비단백질성 중합체에 항체를 연결하는 것을 포함한다. 추가로, 당업계에 공지되는 바와 같이, 아미노산 치환은 PEG와 같은 중합체의 첨가를 용이하게 하기 위해 항체 내의 다양한 위치에서 만들어질 수 있다. 예를 들어, 전문이 참고로 포함되는 미국 특허 공개 제2005/0114037A1호 참조.
추가적인 기능성을 위한 추가적인 Fc 변이체
pI 아미노산 변이체에 추가로, 하나 이상의 FcγR 수용기에 대한 결합을 변용시키는 것, FcRn 수용기에 대해 변용된 결합 등을 포함하는 다양한 이유로 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 아미노산 변형이 있다.
따라서, 본 발명의 단백질은 pI 변이체 및 입체 변이체를 포함하는 본 명세서에 약술된 이형이량체화 변이체를 포함하는 아미노산 변형을 포함할 수 있다. 각각의 변이체 세트는 임의의 특정 이형이량체 단백질로부터 독립적이고 선택적으로 포함 또는 제외될 수 있다.
FcγR 변이체
따라서, 하나 이상의 FcγR 수용기에 대한 결합을 변용시키도록 만들어질 수 있는 다수의 유용한 Fc 치환이 있다. 증가된 결합뿐만 아니라 감소된 결합을 초래하는 치환이 유용할 수 있다. 예를 들어, FcγRIIIa에 대한 증가된 결합은 일반적으로 증가된 ADCC를 초래하는 것으로 알려져 있다(항체 의존적 세포-매개 세포독성; FcγR을 발현시키는 비특이성 세포독성 세포가 표적 세포 상에서 결합된 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 야기하는 세포-매개 반응). 유사하게, FcγRIIb(저해성 수용기)에 대해 감소된 결합은 일부 상황에서 마찬가지로 유리할 수 있다. 본 발명에서 용도를 발견하는 아미노산 치환은 USSN 제11/124,620호(특히 도 41), 제11/174,287호, 제11/396,495호, 제11/538,406호에 열거된 것을 포함하며, 이들 모두는 본 명세서에 명확하게 전문이 그리고 구체적으로 그에 개시된 변이체에 대해 포함된다. 이용방법을 발견하는 특정 변이체는 236A, 239D, 239E, 332E, 332D, 239D/332E, 267D, 267E, 328F, 267E/328F, 236A/332E, 239D/332E/330Y, 239D, 332E/330L, 243A, 243L, 264A, 264V 및 299T를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가로, 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함되는 USSN 12/341,769호에 구체적으로 개시된 바와 같이 434S, 434A, 428L, 308F, 259I, 428L/434S, 259I/308F, 436I/428L, 436I 또는 V/434S, 436V/428L 및 259I/308F/428L을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 FcRn 수용기에 대한 증가된 결합 및 증가된 혈청 반감기에서 용도를 발현하는 추가적인 Fc 치환이 있다.
링커
본 발명은 선택적으로, 예를 들어 도 2에 도시된 바와 같이, 예를 들어 추가적인 항원 결합 부위에 추가로 필요하다면 링커를 제공하며, 분자의 "나머지 말단"은 추가적인 항원 결합 성분을 함유한다. 추가로, 이하에 약술하는 바와 같이, 링커는 선택적으로 또한 항체 약물 컨쥬게이트(ADC) 시스템에서 사용된다. 중심 mAb-Fv 작제물의 구성성분을 결합하기 위해 사용될 때, 링커는 일반적으로 펩타이드 결합에 의해 결합된 2 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩타이드이고, 본 발명의 구성성분 중 하나 이상을 연결하기 위해 사용된다. 이러한 링커 폴리펩타이드는 당업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123]). 다양한 링커는 본 명세서에 기재된 일부 실시형태에서의 용도를 발견할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 적어도 3가지의 상이한 링커 유형이 있다.
본 명세서의 "링커"는 또한 "링커 서열", "스페이서", "테터링 서열" 또는 이의 문법적 동등물로서 지칭된다. 동종- 또는 이종-2작용성 링커가 잘 공지되어 있다(1994 피어스 케미컬 컴퍼니(Pierce Chemical Company) 카탈로그, 가교-링커에 대한 기술부문, 155 내지 200 페이지 참조, 전문이 참고로 포함됨). 분자를 함께 공유적으로 연결하기 위한 다수의 전략이 사용될 수 있다. 이들은 단백질 또는 단백질 도메인의 N-말단과 C-말단 간의 폴리펩타이드 결합, 이황화물 결합을 통한 결합 및 화학적 가교 시약을 통한 결합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 이 실시형태의 일 양태에서, 링커는 재조합 기법 또는 펩타이드 합성에 의해 생성되는 펩타이드 결합이다. 링커 펩타이드는 다음의 아미노산 잔기: Gly, Ser, Ala 또는 Thr을 우세하게 포함할 수 있다. 링커 펩타이드는, 그들이 서로에 대해 정확한 입체구조를 추정하는 것과 같은 방법으로 두 분자를 연결하는데 적합한 길이를 가져야 하고, 따라서 그들은 목적으로 하는 활성을 보유한다. 일 실시형태에서, 링커는 길이로 약 1 내지 50개의 아미노산, 바람직하게는 길이로 약 1 내지 30개의 아미노산이다. 일 실시형태에서, 길이로 약 1 내지 20개의 아미노산의 링커가 사용될 수 있다. 유용한 링커는, 예를 들어 (GS)n, (GSGGS)n, (GGGGS)n 및 (GGGS)n을 포함하는 글라이신-세린 중합체를 포함하며, 여기서 n은 적어도 하나의, 글라이신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체의 링커 및 다른 가요성 링커이다. 대안적으로, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 폴리프로필렌 글라이콜, 폴리옥시알킬렌, 또는 폴리에틸렌 글라이콜과 폴리프로필렌 글라이콜의 공중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 비단백질성 중합체를 링커로서 용도를 발견할 수 있으며, 즉, 링커로서 용도를 발견할 수 있다.
다른 링커 서열은 CL/CH1 도메인의 모든 잔기를 포함하지는 않지만, 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열; 예를 들어 CL/CH1 도메인의 처음 5 내지 12개 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 링커는 면역글로불린 경쇄, 예를 들어 Cκ 또는 Cλ로부터 유래될 수 있다. 링커는, 예를 들어 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε 및 Cμ를 포함하는, 임의의 아이소타입의 면역글로불린 중쇄로부터 유래될 수 있다. 링커 서열은 또한 다른 단백질, 예컨대 Ig-유사 단백질(예를 들어 TCR, FcR, KIR), 힌지 영역-유래 서열 및 다른 단백질로부터의 다른 천연 서열로부터 유래될 수 있다.
항체-약물 컨쥬게이트
일부 실시형태에서, 본 발명의 다중특이성 항체는 약물과 컨쥬게이트되어 항체-약물 컨쥬게이트(ADC)를 형성한다. 일반적으로, ADC는 종양학 적용분야에서 사용되며, 세포독성제 또는 세포정지제의 국소 전달을 위한 항체-약물 컨쥬게이트의 사용은 종양에 대한 약물 모이어티의 표적화된 전달을 허용하는데, 이는 더 높은 효능, 더 낮은 독성 등을 허용할 수 있다. 이 기법의 개요는 문헌[Ducry et al., Bioconjugate Chem., 21:5-13(2010), Carter et al., Cancer J. 14(3):154(2008) and Senter, Current Opin. Chem. Biol. 13:235-244(2009)]에서 제공되며, 이들 모두는 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
따라서, 본 발명은 약물에 컨쥬게이트된 다중특이성 항체를 제공한다. 일반적으로, 컨쥬게이션은 이하에 추가로 기재되는 바와 같이 항체에 대한 공유적 부착에 의해 행해지며, 일반적으로 링커, 종종 펩타이드 결합에 (이하에 기재되는 바와 같이, 표적 부위에서 프로테아제에 의한 절단에 민감하게 되도록 설계될 수 있던지 없던지) 의존한다. 추가로, 상기 기재한 바와 같이, 링커-약물 단위(LU-D)의 결합은 항체 내에서 시스테인에 대한 부착에 의해 행해질 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 항체 당 약물 모이어티의 수는, 반응 조건에 따라서 변화할 수 있으며, 1:1 내지 10:1 약물:항체로 변할 수 있다. 당업자에 의해 인식될 바와 같이, 실제수는 평균이다.
따라서, 본 발명은 약물에 컨쥬게이트된 다중특이성 항체를 제공한다. 이하에 기재되는 바와 같이, ADC의 약물은 세포독성제, 예컨대 화학치료제, 성장저해제, 독소(예를 들어, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 유래 또는 이의 단편의 효소적으로 활성인 독소)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 작용제일 수 있거나, 또는 방사성 동위원소(즉, 방사성컨쥬게이트)가 제공된다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 ADC를 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물은 세포독성 약물, 특히 암 요법에서 사용되는 것을 포함한다. 이러한 약물은 일반적으로 DNA 손상제, 항-대사산물, 천연 생성물 및 그들의 유사체를 포함한다. 세포독성제의 예시적 부류는 효소 저해제, 예컨대 다이하드로폴레이트 환원효소 저해제 및 티미딜레이트 신타제 저해제, DNA 삽입제(intercalator), DNA 절단제(cleaver), 토포아이소머라제 저해제, 약물의 안트라사이클린 패밀리, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오사이드, 약물의 프테리딘 패밀리, 다이인엔, 포도필로톡신, 돌라스타틴, 메이탄시노이드, 분화 유도제 및 탁솔과 같은 효소 저해제를 포함한다.
이들 부류의 구성원은, 예를 들어, 메토트렉세이트, 메토프테린, 다이클로로메토트렉세이트, 5-플루오로유라실, 6-머캅토퓨린, 사이토신 아라비노사이드, 멜팔란, 류로신, 류로시데인, 악티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 미토마이신 C, 미토마이신 A, 카미노마이신, 아미노프테린, 탈리소마이신, 포도필로톡신 및 포도필로톡신 유사체, 예컨대 에토포사이드 또는 인산에토포사이드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔을 포함하는 탁산, 탁소텔 레티노산, 부티르산, N8-아세틸 스퍼미딘, 캄토테신, 칼리케아미신, 에스페라미신, 엔-다이인, 듀오카르마이신 A, 듀오카르마이신 SA, 칼리케아미신, 캄토테신, 메이탄시노이드(DM1을 포함), 모노메틸오리스타틴 E(MMAE), 모노메틸오리스타틴 F(MMAF), 및 메이탄시노이드(DM4) 및 그들의 유사체를 포함한다.
독소는 항체-독소 컨쥬게이트로서 사용될 수 있고, 디프테리아 독소와 같은 박테리아 독소, 리신과 같은 식물 독소, 소분자 독소, 예컨대 겔다나마이신(Mandler et al (2000) J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581; Mandler et al (2000) Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler et al (2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791), 메이탄시노이드(유럽특허 제1391213호; Liu et al., (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623), 및 칼리케아미신(Lode et al (1998) Cancer Res. 58:2928; Hinman et al (1993) Cancer Res. 53:3336-3342)을 포함한다. 독소는 튜불린 결합, DNA 결합 또는 토포아이소머라제 저해를 포함하는 메커니즘에 의해 그들의 세포독성 및 세포정지 효과를 발휘할 수 있다.
다중특이성 항체 및 하나 이상의 소분자, 예컨대 메이탄시노이드, 돌라스타틴, 아우리스타틴, 트라이코테센, 칼리케아미신 및 CC1065, 및 독성 활성을 갖는 이들 독소의 유도체의 컨쥬게이트가 상정된다.
메이탄시노이드
메이탄시노이드 약물 모이어티로서 사용하는데 적합한 메이탄신 화합물은 당업계에 잘 공지되어 있으며, 공지된 방법에 따라 천연 공급원으로부터 단리될 수 있고, 유전자 조작 기법(문헌[Yu et al (2002) PNAS 99:7968-7973] 참조), 또는 공지된 방법에 따라 합성적으로 제조된 메이탄시놀 및 메이탄시놀 유사체를 사용하여 처리될 수 있다. 이하에 기재된 바와 같은, 약물은 항체에 컨쥬게이션을 위해 티올 또는 아민기와 같은 기능적으로 활성인 기의 도입에 의해 변형될 수 있다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 변형된 방향족 고리를 갖는 것, 예컨대: C-19-데클로로(미국 특허 제4,256,746호)(안사마이토신 P2의 수소화 리튬 알루미늄 환원에 의해 제조됨); C-20-하이드록시(또는 C-20-데메틸) +/-C-19-데클로로(미국 특허 제4,361,650호 및 제4,307,016호)(스트렙토마이세스 또는 악티노마이세스를 사용하는 탈메틸화 또는 LAH를 사용하는 탈염소에 의해 제조됨); 및 C-20-데메톡시, C-20-아실옥시(--OCOR), +/-데클로로(미국 특허 제4,294,757)(염화아실을 사용하는 아실화에 의해 제조됨) 및 다른 위치에서 변형을 갖는 것을 포함한다.
예시적인 메이탄시노이드 약물 모이어티는 또한 변형을 갖는 것, 예컨대: C-9-SH(미국 특허 제4,424,219)(메이탄시놀의 H2S 또는 P2S5와의 반응에 의해 제조됨); C-14-알콕시메틸(데메톡시/CH2OR)(미국 특허 제4,331,598); C-14-하이드록시메틸 또는 아실옥시메틸(CH2OH 또는 CH2OAc)(미국 특허 제4,450,254호)(노카르디아사(Nocardia)로부터 제조됨); C-15-하이드록시/아실옥시(미국 특허 제4,364,866호)(스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 전환에 의해 제조됨); C-15-메톡시(미국 특허 제4,313,946호 및 제4,315,929호)(트레위아 누들플로라(Trewia nudlflora)로부터 단리됨); C-18-N-데메틸(미국 특허 제4,362,663호 및 제4,322,348호)(스트렙토마이세스에 의한 메이탄시놀의 탈메틸화에 의해 제조됨); 및 4,5-데옥시(미국 특허 제4,371,533호)(메이탄시놀의 삼염화티탄/LAH 환원에 의해 제조됨)를 포함한다.
특히 DM1(참고로 포함된 미국 특허 제5,208,020호에 개시됨) 및 DM4(참고로 포함된 미국 특허 제7,276,497호에 개시됨)이 사용된다. 또한 제5,416,064호, WO/01/24763호, 제7,303,749호, 제7,601,354호, USSN 12/631,508호, WO02/098883호, 제6,441,163호, 제7,368,565호, WO02/16368호 및 WO04/1033272호의 다수의 추가적인 메이탄시노이드 유도체 및 방법을 참고하며, 이들 모두는 명확하게 그들의 전문이 참고로 포함된다.
메이탄시노이드를 함유하는 ADC, 이의 제조방법 및 그들의 치료적 용도는, 예를 들어, 미국 특허 제5,208,020호; 제5,416,064호; 제6,441,163호 및 유럽 특허 제0 425 235 B1호에 개시되며, 이의 개시내용은 본 명세서에 명확하게 참고로 포함된다. 문헌[Liu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623(1996)]은 인간 결장직장암에 관련된 단클론성 항체 C242에 연결된 메이탄시노이드 지정 DM1을 포함하는 ADC를 기재하였다. 컨쥬게이트는 배양된 결장암 세포에 대해 고도로 세포독성이 되는 것으로 발견되었고, 생체내 종양 성장 분석에서 항종양 활성을 나타내었다.
문헌[Chari et al., Cancer Research 52:127-131(1992)]은 메이탄시노이드가 인간 결장암 세포주 상의 항원에 대한, 또는 HER-2/neu 발암유전자에 결합하는 다른 뮤린 단클론성 항체 TA.1에 대한 뮤린 항체 A7 결합에 대한 이황화 링커를 통해 컨쥬게이트되는 ADC를 기재한다. TA.1-메이탄시노이드 컨쥬게이트의 세포독성은 세포 당 3x105개 HER-2 표면 항원을 발현시키는 인간 유방암 세포주 SK-BR-3 상에서 시험관내 시험된다. 약물 컨쥬게이트는 유리 메이탄시노이드 약물과 유사한 세포독성 정도를 달성하였는데, 항체 분자 당 메이탄시노이드 분자의 수를 증가시킴으로서 증가될 수 있었다. A7-메이탄시노이드 컨쥬게이트는 마우스에서 낮은 전신 세포독성을 나타내었다.
오리스타틴 및 돌라스타틴
일부 실시형태에서, ADC는 돌라스타틴 또는 돌라스타틴 펩타이드 유사체 및 유도체, 오리스타틴(미국 특허 제5,635,483호; 제5,780,588호)에 컨쥬게이트된 다중특이성 항체를 포함한다. 돌라스타틴 및 아우리스타틴은 미세소관 역학, GTP 가수분해 및 핵 및 세포 분열을 방해하는 것으로 나타났고(Woykeet al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584) 항암(미국 특허 제5,663,149호) 및 항진균 활성(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)을 가진다. 돌라스타틴 또는 아우리스타틴 약물 모이어티는 펩타이드 약물 모이어티의 N (아미노) 말단 또는 C(카복실) 말단을 통해 항체에 부착될 수 있다(WO 02/088172).
예시적 아우리스타틴 실시형태는 2004년 3월 28일에 제시된 문헌[Senter et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, Volume 45, Abstract Number 623]에 개시되고, 미국 특허 공개 제2005/0238648호에 기재된 N-말단 연결 모노메틸아우리스타틴 약물 모이어티 DE 및 DF를 포함하며, 이들 개시내용은 그의 전문이 명확하게 참고로 포함된다.
예시적 아우리스타틴 실시형태는 MMAE이다(본 명세서에 그의 전문이 참고로 명확하게 포함된 미국 특허 제6,884,869호 참조).
다른 예시적 아우리스타틴 실시형태는 MMAF이다(본 명세서에 그의 전문이 참고로 명확하게 포함된 미국 특허 제2005/0238649호, 제5,767,237호 및 제6,124,431호 참조).
MMAE 또는 MMAF 및 다양한 링커 구성성분(본 명세서에 추가로 기재됨)을 포함하는 추가적인 예시적 실시형태는 다음의 구조 및 약어를 가진다(Ab는 항체를 의미하며, p는 1 내지 약 8임):
전형적으로, 펩타이드-기반 약물 모이어티는 2 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 단편 간의 펩타이드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이러한 펩타이드 결합은, 예를 들어 펩타이드 화학 분야에 잘 공지된 액체상 합성 방법에 따라 제조될 수 있다(문헌[E. Schroder and K. Lubke, "The Peptides", volume 1, pp 76-136, 1965, Academic Press] 참조). 아우리스타틴/돌라스타틴 약물 모이어티는: 미국 특허 제5,635,483호; 미국 특허 제5,780,588호; 문헌[Pettit et al (1989) J. Am. Chem. Soc. 111:5463-5465; Pettit et al (1998) Anti-Cancer Drug Design 13:243-277; Pettit, G. R., et al. Synthesis, 1996, 719-725; Pettit et al (1996) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 5:859-863; 및 Doronina (2003) Nat Biotechnol 21(7):778-784]의 방법에 따라 제조될 수 있다.
칼리케아미신
다른 실시형태에서, ADC는 하나 이상의 칼리케아미신 분자에 컨쥬게이트된 본 발명의 항체를 포함한다. 예를 들어, 마일로타그(Mylotarg)는 첫 번째 상업적 ADC 약물이며, 페이로드(payload)로서 칼리케아미신 γ1을 이용한다(미국 특허 제4,970,198호 참조, 그의 전문이 참고로 포함됨). 추가적인 칼리케아미신 유도체가 미국 특허 제5,264,586호, 제5,384,412호, 제5,550,246호, 제5,739,116호, 제5,773,001호, 제5,767,285호 및 제5,877,296호에 기재되며, 모두 명확하게 참고로 포함된다. 항생제의 칼리케아미신 패밀리는 피코몰보다 낮은 농도에서 이중 가닥 DNA 파손을 생성할 수 있다. 칼리케아미신 패밀리의 컨쥬게이트의 제조를 위해, 미국 특허 제5,712,374호, 제5,714,586호, 제5,739,116호, 제5,767,285호, 제5,770,701호, 제5,770,710호, 제5,773,001호, 제5,877,296호(모두 어메리컨 사이아나미드 컴퍼니(American Cyanamid Company)) 참조. 사용될 수 있는 칼리케아미신의 구조적 유사체는 γ1I, α2I, α2I, N-아세틸- γ1I, PSAG 및 θI1을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(문헌[Hinman et al., Cancer Research 53:3336-3342(1993), Lode et al., Cancer Research 58:2925-2928(1998)] 및 어메리칸 사이아나미드에 대해 앞서 언급한 미국 특허). 항체가 컨쥬게이트될 수 있는 다른 항-종양 약물은 항엽산인 QFA이다. 칼리케아미신과 QFA는 둘 다 세포내 작용부위를 가지며, 혈장막을 용이하게 가로지르지 않는다. 따라서, 항체 매개 내재화(internalization)를 통한 이들 작용제의 세포 흡수는 그들의 세포독성 효과를 크게 향상시킨다.
듀오카르마이신
CC-1065(참고로 포함된 제4,169,888호) 및 듀오카르마이신은 ADC에서 이용된 항종양 항생제 패밀리의 구성원이다. 이들 항생제는 부수적 그루브 내 아데닌의 N3에서 서열-선택적 알킬화 DNA를 통해 작용하는 것으로 나타나는데, 이는 세포자멸사를 초래하는 사건의 캐스케이드를 개시한다.
듀오카르마이신의 중요한 구성원은 듀오카르마이신 A(참고로 포함된 미국 특허 제4,923,990호) 및 듀오카르마이신 SA(참고로 포함된 미국 특허 제5,101,038호), 및 미국 특허 제7,517,903호, 제7,691,962호, 제5,101,038호; 제5,641,780호; 제5,187,186호; 제5,070,092호; 제5,070,092호; 제5,641,780호; 제5,101,038호; 제5,084,468호, 제5,475,092호, 제5,585,499호, 제5,846,545호, WO2007/089149호, WO2009/017394A1호, 제5,703,080호, 제6,989,452호, 제7,087,600호, 제7,129,261호, 제7,498,302호 및 제7,507,420호(모두 명확하게 참고로 포함됨)에 기재된 다수의 유사체를 포함한다.
다른 세포독성제
본 발명의 항체에 컨쥬게이트될 수 있는 다른 항종양제는 BCNU, 스트렙토조이신, 빈크리스틴 및 5-플루오로유라실, 미국 특허 제5,053,394호, 제5,770,710호에 기재되어 있는 LL-E33288 복합체의 집합적으로 공지된 작용제의 패밀리뿐만 아니라 에스퍼라미신(미국 특허 제5,877,296호)을 포함한다.
사용될 수 있는 효소적으로 활성인 독소 및 이의 단편은 디프테리아 A 쇄, 디프테리아 독소의 비결합 활성 단편, 엑소톡신 A 쇄(슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)), 리신 A 쇄, 아브린 A 쇄, 모덱신 A 쇄, 알파-사르신, 유동(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토락타 아메리카나(Phytolaca americana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 여주(momordica charantia) 저해제, 쿠르신, 크로틴, 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 저해제, 겔로닌, 미토겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 에노마이신 및 트라이코테센을 포함한다. 예를 들어, 1993년 10월 28일 공개된 WO 93/21232호 참조.
본 발명은 추가로 항체와 핵산분해 활성을 지니는 화합물 간에 형성된 ADC를 상정한다(예를 들어, 리보뉴클레아제 또는 DNA 엔도뉴클레아제, 예컨대 데옥시리보뉴클레아제; DNase).
종양의 선택적 파괴를 위해, 항체는 고도로 방사성 원자를 포함할 수 있다. 다양한 방사성 동위원소는 방사성컨쥬게이트된 항체의 생성을 위해 이용가능하다. 예는 At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, Pb212 및 Lu의 방사성 동위원소를 포함한다.
방사성- 또는 다른 표지는 공지된 방법으로 컨쥬게이트에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 펩타이드는 생체합성될 수 있거나 또는, 예를 들어 수소 대신 불소-19를 수반하는 적합한 아미노산 전구체를 사용하여 화학적 아미노산 합성에 의해 합성될 수 있다. Tc99m 또는 I123, Re186, Re188 및 In111과 같은 표지는 펩타이드 내 시스테인 잔기를 통해 부착될 수 있다. 이트륨-90은 라이신 잔기를 통해 부착될 수 있다. 요오도겐(IODOGEN) 방법(문헌[Fraker et al (1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57]은 요오드-123을 혼입시키기 위해 사용될 수 있다. 문헌["Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy" (Chatal, CRC Press 1989)]은 다른 방법을 상세하게 기재한다.
복수의 항체를 포함하는 조성물에 대해, 약물 장입은 항체 당 약물 분자의 평균 수인 p로 나타낸다. 약물 장입은 항체 당 1 내지 20개의 약물(D)의 범위에 있을 수 있다. 컨쥬게이션 반응의 준비에서 항체 당 약물의 평균 수는 질량 분광학, ELISA 분석 및 HPLC와 같은 통상적인 수단에 의해 특성규명될 수 있다. p에 관해 항체-약물-컨쥬게이트의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다.
일부 예에서, 동종의 항체-약물-컨쥬게이트의 분리, 정제 및 특성규명(p는 다른 약물 장입에 의한 항체-약물-컨쥬게이트로부터의 특정 값임)은 역상 HPLC 또는 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다. 예시적 실시형태에서, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 또는 이의 분획이다.
항체-약물 컨쥬게이트 화합물의 생성은 당업자에게 공지된 임의의 기법에 의해 달성될 수 있다. 간략하게, 항체-약물 컨쥬게이트 화합물은 항체 단위로서 다중특이성 항체, 약물 및 선택적으로 약물 및 결합제와 결합하는 링커를 포함할 수 있다.
약물 및/또는 결합제에 대한 링커의 공유적 부착을 위해 다수의 상이한 반응이 이용가능하다. 이는 결합제, 예를 들어, 라이신의 아민기, 글루탐산 및 아스파트산의 유리 카복실산기, 시스테인의 설프하이드릴기 및 방향족 아미노산의 다양한 모이어티를 포함하는, 항체 분자의 아미노산 잔기의 반응에 의해 달성될 수 있다. 공유적 부착의 통상적으로 사용되는 비-특이적 방법은 항체의 아미노(또는 카복시)기에 화합물의 카복시(또는 아미노)기를 연결하기 위한 카보다이이미드 반응이다. 추가적으로, 2작용성 작용제, 예컨대 다이알데하이드 또는 이미도에스터는 항체 분자의 아미노기에 화합물의 아미노기를 연결하기 위해 사용되었다.
또한 결합제에 약물의 부착을 위해 쉬프(Schiff) 염기 반응을 이용가능하다. 이 방법은 글라이콜 또는 하이드록시기를 함유하는 약물의 과요오드간염 산화를 수반하며, 따라서 알데하이드를 형성하고, 이어서 결합제와 반응된다. 부착은 결합제의 아미노기를 이용하여 쉬프 염기의 형성을 통해 일어난다. 아이소티오사이아네이트는 또한 결합제에 약물을 공유적으로 부착시키기 위한 결합제로서 사용될 수 있다. 다른 기법은 당업자에게 공지되어 있고, 본 발명의 범주 내에 있다.
일부 실시형태에서, 링커의 전구체인 중간체는 적합한 조건하에 약물과 반응된다. 다른 실시형태에서, 반응기는 약물 및/또는 중간체 상에서 사용된다. 약물과 중간체 간의 반응 생성물 또는 유도체화된 약물은 후속적으로 적합한 조건하에 본 발명의 다중특이성 항체와 반응된다.
화학적 변형은, 또한 본 발명의 컨쥬게이트를 제조하기 위한 목적을 위해 더 편리하게 해당 화합물을 반응시키기 위하여 목적으로 하는 화합물로 만들어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 작용기, 예를 들어 아민, 하이드록실 또는 설프하이드릴은 약물의 활성 또는 다른 특성에 대해 최소의 또는 허용가능한 효과를 갖는 위치에서 약물에 현수될 수 있다.
링커 단위
전형적으로, 항체-약물 컨쥬게이트 화합물은 약물 단위와 항체 단위 사이에 링커 단위를 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는, 링커의 절단이 적합한 환경에서 항체로부터 약물 단위를 방출하도록, 세포내 또는 세포밖 조건하에서 절단가능하다. 예를 들어, 특정 프로테아제를 분비하는 고체 종양은 절단가능한 링커의 표적으로서 작용할 수 있으며; 다른 실시형태에서, 이용되는 세포내 프로테아제이다. 또 다른 실시형태에서, 링커 단위는 절단가능하지 않고, 예를 들어 리소좀 내 항체 분해에 의해 약물이 방출된다.
일부 실시형태에서, 링커는 세포내 환경에(예를 들어, 리소좀 또는 엔도솜 또는 포낭(caveolea) 내에) 존재하는 절단제에 의해 절단가능하다. 링커는, 예를 들어 리소좀 프로테아제 또는 엔도솜 프로테아제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 세포내 펩티다제 또는 프로테아제 효소에 의해 절단되는 펩타이딜 링커일 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이딜 링커는 적어도 2개 아미노산 길이 또는 적어도 3개 아미노산 길이 또는 그 이상이다.
절단제는 카텝신 B 및 D 및 플라스민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들 모두는 표적 세포 내에서 활성 약물의 방출을 야기하는 다이펩타이드 약물 유도체를 가수분해하는 것으로 알려져 있다(예를 들어, 문헌[Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123] 참조). CD38-발현 세포에 존재하는 효소에 의해 절단가능한 펩타이딜 링커, 예를 들어, 암성 조직에서 고도로 발현되는 티올-의존적 프로테아제 카텝신-B에 의해 절단가능한 펩타이딜 링커가 사용될 수 있다(예를 들어, Phe-Leu 또는 Gly-Phe-Leu-Gly 링커(서열번호 X)). 이러한 링커의 다른 예는, 예를 들어 미국 특허 제6,214,345호에 기재되어 있으며, 이는 그의 전문이 본 명세서에 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
일부 실시형태에서, 세포내 프로테아제에 의해 절단가능한 펩타이딜 링커는 Val-Cit 링커 또는 Phe-Lys 링커이다(예를 들어, val-cit 링커를 이용한 독소루비신의 합성을 기재하는 미국 특허 제6,214,345호 참조).
다른 실시형태에서, 절단가능한 링커는 pH-민감성이며, 즉, 특정 pH 값에서 가수분해에 민감하다. 전형적으로, pH-민감성 링커는 산성 조건하에서 가수분해가능하다. 예를 들어, 리소좀에서 가수분해가능한 산-불안정 링커(예를 들어, 하이드라존, 세미카바존, 티오세미카바존, 시스-아코니틴 아마이드, 오쏘에스터, 아세탈, 케탈 등)가 사용될 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 제5,122,368호; 제5,824,805호; 제5,622,929호; 문헌[Dubowchik and Walker, 1999, Pharm. Therapeutics 83:67-123; Neville et al., 1989, Biol. Chem. 264:14653-14661] 참조) 이러한 링커는 혈액에서와 같은 중성 pH 조건하에서 상대적으로 안정하지만, 대략 리소좀의 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서 불안정하다. 특정 실시형태에서, 가수분해가능한 링커는 티오에터 링커이다(예컨대, 아실하이드라존 결합을 통한 치료제에 부착된 티오에터(예를 들어, 미국 특허 제5,622,929).
또 다른 실시형태에서, 링커는 환원 조건하에서 절단가능하다(예를 들어, 이황화 링커). 예를 들어, SATA(N-숙신이미딜-5-아세틸티오아세테이트), SPDP(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜다이티오)프로피오네이트), SPDB(N-숙신이미딜-3-(2-피리딜다이티오)뷰티레이트) 및 SMPT(N-숙신이미딜-옥시카보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-다이티오)톨루엔)-, SPDB 및 SMPT를 사용하여 형성될 수 있는 것을 포함하는, 다양한 이황화 링커가 당업계에 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌[Thorpe et al., 1987, Cancer Res. 47:5924-5931; Wawrzynczak et al., In Immunoconjugates: Antibody Conjugates in Radioimagery and Therapy of Cancer(C. W. Vogel ed., Oxford U. Press, 1987. 또한 미국 특허 제4,880,935호 참조.)
다른 실시형태에서, 링커는 말로네이트 링커(Johnson et al., 1995, AntiCancer Res. 15:1387-93), 말레이미도벤조일 링커(Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1299-1304), 또는 3'-N-아마이드 유사체(Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1305-12)이다.
또 다른 실시형태에서, 링커 단위는 절단가능하지 않으며, 약물은 항체 분해에 의해 방출된다. (본 명세서에 전문이 참고로 모든 목적을 위해 포함되는 미국 특허 공개 제2005/0238649호 참조).
다수의 실시형태에서, 링커는 자기-희생적(self-immolative)이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "자기-희생적 스페이서"는 2개의 이격된 화학적 모이어티를 안정한 3개 분자로 함께 공유적으로 연결할 수 있는 2작용성 화학적 모이어티를 지칭한다. 제1 모이어티에 대한 그의 결합이 절단된다면, 이는 제2 화학적 모이어티로부터 자발적으로 분리될 것이다. 예를 들어, WO 2007059404A2호, WO06110476A2호, WO05112919A2호, WO2010/062171호, WO09/017394호, WO07/089149호, WO 07/018431호, WO04/043493호 및 WO02/083180호를 참조하며, 이는 약물 및 절단가능한 기질이 자기-희생적 링커를 통해 선택적으로 연결되는 약물-절단성 기질 컨쥬게이트에 관한 것이며, 이들은 모두 명확하게 참고로 포함된다.
종종 링커는 세포밖 환경에 실질적으로 민감하지 않다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 링커와 관련하여 "세포밖 환경에 실질적으로 민감하지 않은"은 항체-약물 컨쥬게이트 화합물의 샘플에서 링커의 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3% 이하 또는 약 1% 이하가 항체-약물 컨쥬게이트 화합물이 세포밖 환경에서(예를 들어, 혈장 중에) 존재하지 않을 때 절단된다는 것을 의미한다.
링커가 세포밖 환경에 대해 실질적으로 민감하지 않은지 여부는, 예를 들어 사전결정된 시간 기간(예를 들어, 2, 4, 8, 16 또는 24시간) 동안 항체-약물 컨쥬게이트 화합물을 혈장과 함께 인큐베이션시킨 다음, 혈장 중에 존재하는 유리 약물의 양을 정량화함으로써 결정될 수 있다.
다른, 비-상호적으로 배타적인 실시형태에서, 링커는 세포의 내재화를 촉진한다. 특정 실시형태에서, 링커는 치료제에 컨쥬게이트될 때(즉, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체-약물 컨쥬게이트 화합물의 링커-치료제 모이어티의 환경에서) 세포의 내재화를 촉진한다. 또 다른 실시형태에서, 링커는 본 발명의 아우리스타틴 화합물과 다중특이성 항체 둘 다에 컨쥬게이트될 때 세포의 내재화를 촉진한다.
본 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 다양한 예시적 링커는 WO 2004-010957호, 미국 특허 공개 제2006/0074008호, 미국 특허 공개 제20050238649호, 및 미국 특허 공개 제2006/0024317호에 기재되어 있다(이들 각각은 그의 전문이 참고로 모든 목적을 위해 포함된다).
약물 부하
약물 부하는 p로 표시하며, 분자 내 항체 당 약물 모이어티의 평균 수이다. 약물 부하("p")는, 빈번하게 평균수가 분획 또는 소수이지만, 항체 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상의 모이어티(D)일 수 있다. 일반적으로, 1 내지 4의 약물 부하가 빈번하게 유용하며, 1 내지 2가 또한 유용하다. 본 발명의 ADC는 1 내지 20의 약물 모이어티의 범위와 컨쥬게이트된 항체의 수집을 포함한다. 컨쥬게이션 반응으로부터의 ADC의 제조에서 항체 당 약물 모이어티의 평균 수는 질량 분광학 및 ELISA 분석과 같은 전통적인 수단에 의해 특성규명될 수 있다.
p에 관해 ADC의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. 일부 경우에, 균일한 ADC의 분리, 정제 및 특성규명(p가 다른 약물 부하에 의한 ADC로부터의 특정 값임)은 전기영동과 같은 수단에 의해 달성될 수 있다.
일부 항체-약물 컨쥬게이트에 대해, p는 항체 상의 부착 부위의 수에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 부착이 상기 예시적 실시형태에서와 같이 시스테인 티올인 경우, 항체는 단지 하나 또는 몇몇 시스테인 티올기를 가질 수 있거나, 또는링커가 부착될 수 있는 단지 하나 또는 몇몇의 충분히 반응성인 티올기를 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 더 높은 약물 부하, 예를 들어 p>5는 특정 항체-약물 컨쥬게이트의 세포 침투성의 응집, 불용해성, 독성 또는 상실을 야기할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 ADC에 대한 약물 부하는 1 내지 약 8; 약 2 내지 약 6; 약 3 내지 약 5; 약 3 내지 약 4; 약 3.1 내지 약 3.9; 약 3.2 내지 약 3.8; 약 3.2 내지 약 3.7; 약 3.2 내지 약 3.6; 약 3.3 내지 약 3.8; 또는 약 3.3 내지 약 3.7의 범위에 있다. 사실, 특정 ADC에 대해, 항체 당 약물 모이어티의 최적의 비는 8 미만일 수 있고, 약 2 내지 약 5일 수 있다는 것이 나타났다. 미국 특허 제2005-0238649 A1호(본 명세서에서 그의 전문이 참고로 포함됨).
특정 실시형태에서, 약물 모이어티의 이론적 최대값 미만이 컨쥬게이션 반응 동안 항체에 컨쥬게이트된다. 항체는, 예를 들어, 이하에 논의하는 바와 같은 약물-링커 중간체 또는 링커 시약과 반응하지 않는 라이신 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 항체는 약물 모이어티에 연결될 수 있는 다수의 유리 및 반응성 시스테인 티올기를 함유하지 않고; 사실, 항체 내 대부분의 시스테인 티올 잔기는 이황화물 브릿지로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 항체는 부분적 또는 전체 환원 조건하에서, 다이티오트레이톨(DTT) 또는 트라이카보닐에틸포스핀(TCEP)과 같은 환원제에 의해 환원되어 반응성 시스테인 티올기를 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 라이신 또는 시스테인과 같은 반응성 친핵성기를 드러내기 위해 항체에 변성 조건이 실시된다.
ADC의 부하(약물/항체비)는 다양한 방법으로, 예를 들어: (i) 항체에 대해 몰 과량의 약물-링커 중간체 또는 링커 시약을 제한함으로써, (ii) 컨쥬게이션 반응 시간 또는 온도를 제한함으로써, (iii) 시스테인 티올 변형 동안 부분적 또는 제한적 환원 조건, (iv) 시스테인 잔기의 수 및 위치가 링커-약물 부착(예컨대, 본 명세서 및 WO2006/034488호(본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이 제조된 티오Mab 또는 티오Fab)의 수 및/또는 위치의 제어를 위해 변형되도록, 항체의 아미노산 서열의 재조합 기법에 의해 유전자 조작함으로써 제어될 수 있다.
하나 이상의 친핵성기가 약물-링커 중간체 또는 링커 시약 다음에 약물 모이어티 시약과 반응된 경우, 이어서 얻어진 생성물은 항체에 부착되는 하나 이상의 약물 모이어티의 분포를 지니는 ADC 화합물의 혼합물이라는 것이 이해되어야 한다. 항체 당 약물의 평균 수는 항체에 특이적이고 약물에 특이적인 이중 ELISA 항체 분석에 의해 혼합물로부터 계산될 수 있다. 개개의 ADC 분자는 질량 분광학에 의해 혼합물 중에서 동정되고, HPLC, 예를 들어 소수성 상호작용 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
일부 실시형태에서, 단일 부하 값을 지니는 균일한 ADC는 전기영동 또는 크로마토그래피에 의해 컨쥬게이션으로부터 단리될 수 있다.
ADC의 세포독성 효과를 결정하는 방법
약물 또는 항체-약물 컨쥬게이터가 세포 상에서 세포정지 및/또는 세포독성 효과를 발휘하는지 여부를 결정하는 방법은 공지되어 있다. 일반적으로, 항체 약물 컨쥬게이트의 세포독성 또는 세포정지 활성은 세포 배양 배지 내 항체 약물 컨쥬게이트의 표적 단백질을 발현시키는 포유류 세포에 노출시킴으로써; 약 6시간 내지 약 5일의 기간 동안 세포를 배양시킴으로써; 및 세포 생존도를 측정함으로써 측정될 수 있다. 세포기반 시험관내 분석은 항체 약물 컨쥬게이트의 생존도(증식), 세포독성 및 세포자멸사의 유도(카스파제 활성화)를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
항체 약물 컨쥬게이트가 세포정지 효과를 발휘하는지 여부를 결정하기 위해, 티미딘 혼입 분석이 사용될 수 있다. 예를 들어, 플레이팅된 96-웰의 5,000개 세포/웰의 밀도에서 표적 항원을 발현시키는 암 세포는 72시간 기간 동안 배양될 수 있고, 72시간 기간의 최종 8시간 동안 3H-티미딘의 0.5μCi에 노출되었다. 배양물의 세포 내로 3H-티미딘의 혼입은 항체 약물 컨쥬게이트의 존재 및 부재에서 측정된다.
세포독성을 결정하기 위해, 괴사 또는 세포자멸사(세포예정사)가 측정될 수 있다. 괴사는 전형적으로 혈장막의 증가된 침투성; 세포의 팽윤, 및 혈장막의 파괴에 의해 달성된다. 아포토시스는 전형적으로 막 수포화(blebbing), 세포질의 응축 및 내인성 엔도뉴클레아제의 활성화를 특징으로 한다. 암세포에 대한 임의의 이들 효과의 결정은 항체 약물 컨쥬게이트가 암 치료에서 유용하다는 것을 나타낸다.
세포 생존도는 중성 레드, 트립판 블루 또는 알라마르(ALAMAR)(상표명) 블루와 같은 염료의 세포내 흡수를 결정함으로써 측정된다(예를 들어, 문헌[Page et al., 1993, Intl. J. Oncology 3:473-476] 참조). 이러한 분석에서, 세포는 염료를 함유하는 배지에서 인큐베이션되고 나서, 세포가 세척되고, 염료의 세포 흡수를 반영하는 남아있는 염료는 분광학적으로 측정된다. 단백질-결합 염료 설포로다민 B(SRB)가 또한 세포독성을 측정하기 위해 사용될 수 있다(Skehan et al., 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-12).
대안적으로, 테트라졸륨염, 예컨대 MTT는 살아있는 세포(죽은 세포는 아님)를 검출함으로써 살아있는 포유류 세포 및 증식에 대한 정량적 비색 분석에서 사용된다(예를 들어, 문헌[Mosmann, 1983, J. Immunol. Methods 65:55-63] 참조).
세포자멸사는, 예를 들어 DNA 단편화를 측정함으로써 정량화될 수 있다. DNA 단편화의 정량적 시험관내 결정을 위한 상업적 측광 방법을 이용가능하다. TUNEL(이는 단편화된 DNA에서 표지된 뉴클레오타이드의 혼입을 검출함) 및 ELISA-기반 분석을 포함하는 이러한 분석의 예는 문헌[Biochemica, 1999, no. 2, pp. 34-37(로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))]에 기재되어 있다.
세포자멸사는 또한 세포 내 형태 변화를 측정함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 괴사에서와 같이, 혈장막 완전성의 상실은 특정 염료(예를 들어, 형광 염료, 예컨대 아크리딘 오렌지 또는 브롬화 에티듐)의 흡수를 측정함으로써 결정될 수 있다. 세포자멸사 세포수를 측정하기 위한 방법은 문헌[Duke and Cohen, Current Protocols in Immunology (Coligan et al. eds., 1992, pp. 3.17.1-3.17.16)]에 기재되었다. 세포는 또한 DNA 염료(예를 들어, 아크리딘 오렌지, 브롬화에티듐 또는 요오드화 프로피듐)으로 표지될 수 있고, 세포는 내부 핵막을 따라 염색질 축합 및 변연화(margination)에 대해 관찰되었다. 세포자멸사를 결정하기 위해 측정될 수 있는 다른 형태적 변화는, 예를 들어, 세포질 축합, 증가된 막 수포화 및 세포 수축을 포함한다.
세포자멸사 세포의 존재는 배양물의 부착 격막과 "유동(floating)" 격막 둘 다에서 측정될 수 있다. 예를 들어, 격막은 둘 다 상청액을 제거하고, 부착 세포를 트립신화하며, 원심분리 세척 단계(예를 들어, 2000rpm에서 10분) 후에 제제를 조합하고, 세포자멸사를 측정함으로써(예를 들어, DNA 단편화를 측정함으로써) 수집될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Piazza et al., 1995, Cancer Research 55:3110-16] 참조).
생체내, 본 발명의 다중특이성 항체의 치료적 조성물의 효과는 적합한 동물 모델에서 평가될 수 있다. 예를 들어, 이종이식 암 모델이 사용될 수 있되, 암 이식물 또는 계대 이종이식 조직은 누드 또는 SCID 마우스와 같은 면역 손상된(immune compromised) 동물에 도입되었다(Klein et al., 1997, Nature Medicine 3: 402-408). 효능은 종양 형성, 종양 퇴행 또는 전이 등의 저해를 측정하는 분석을 사용하여 측정될 수 있다.
앞서 언급한 방법의 실행에서 사용되는 치료적 조성물은 목적으로 하는 전달 방법에 적합한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 치료적 조성물과 조합될 때 치료적 조성물의 항-종양 기능을 보유하고 일반적으로 환자의 면역계와 비-반응성인 임의의 물질을 포함한다. 예는 임의의 다수의 표준 약제학적 담체, 예컨대 멸균 인산 완충 식염수 용액, 정균수 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다(일반적으로, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th Edition, A. Osal., Ed., 1980] 참조).
생체내 투여를 위한 항체 조성물
본 발명에 따라 사용되는 항체의 제형은 동결건조된 제형 또는 수용액의 형태로 목적으로 하는 순도를 갖는 항체를 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 저장을 위해 제조된다(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. [1980]). 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정제는 사용되는 투약량 및 농도에서 수용인에 대해 비독성이며, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실다이메틸벤질 염화암모늄; 염화헥사메토늄; 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄; 페놀, 뷰틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글라이신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대 이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체(예를 들어 Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)(상표명), 플루로닉스(PLURONICS)(상표명) 또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)을 포함한다.
본 명세서의 제형은 또한 치료 중인 특정 적응증, 바람직하게는 서로 유해하게 영향을 미치지 않는 상보적 활성을 지니는 것에 대해 필요하다면 하나 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 다른 특이성을 지니는 항체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 조성물은 세포독성제, 사이토카인, 성장 저해제 및/또는 소분자 길항제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도되는 목적을 위해 효과적인 양으로 조합하여 적합하게 존재한다.
활성 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션(coacervation) 기법에 의해 또는 계면 중합, 예를 들어 각각 하이드록시메틸 셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구체, 마이크로에멀전, 나노-입자 및 나노캡슐)에서 또는 거대 에멀전에서, 제조된 마이크로캡슐 내에 가둬질 수 있다. 이러한 기법은 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
생체내 투여를 위해 사용될 제형은 멸균 또는 거의 멸균이어야 한다. 이는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행된다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속방출 제제의 적합한 예는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스터, 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드(미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산 및 .감마. 에틸-L-글루탐산염의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐아세트산염, 분해성 락트산-글라이콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)(상표명)(락트산-글라이콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세트산염을 구성하는 주사용 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시뷰티르산을 포함한다. 에틸렌-아세트산비닐 및 락트산-글라이콜산과 같은 중합체가 100일에 걸쳐 분자를 방출할 수 있지만, 특정 하이드로겔은 더 짧은 시간 기간 동안 단백질을 방출한다.
캡슐화된 항체가 장기간 동안 신체 내에 남아있을 때, 그들은 37℃에서 수분에 대한 노출 결과로서 변성 또는 응집되어 생물학적 활성의 상실 및 면역원성의 가능한 변화를 야기할 수 있다. 수반되는 메커니즘에 따라서 안정화를 위한 합리적 전략이 고안될 수 있다. 예를 들어, 응집 메커니즘이 티오-이황화물 교환을 통해 분자내 S-S 결합 형성이 되는 것으로 발견된다면, 안정화는 설프하이드릴 잔기를 변형시키고, 산성 용액으로부터 동결건조시키며, 수분 함량을 조절하고, 적절한 첨가제를 사용하며, 특이적 중합체 매트릭스 조성물을 발생시킴으로써 달성될 수 있다.
투여 양상
본 발명의 항체 및 화학치료제는 볼루스로서 정맥내 투여 또는 일정 시간에 걸쳐 연속적 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 활액내, 척수강내, 경구, 국소 또는 흡입 경로에 의하는 것과 같은 공지된 방법에 따라 대상체에게 투여된다. 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다.
치료 양상
본 발명의 방법에서, 요법은 질환 또는 병태에 관해 긍정적 치료 반응을 제공하기 위해 사용된다. "긍정적 치료 반응"은 질환 또는 병태에서의 개선 및/또는 질환 또는 병태와 관련된 증상에서의 개선으로 의도된다. 예를 들어, 긍정적 치료 반응은 질환에서 다음의 개선 중 하나 이상을 지칭한다: (1) 신생 세포 수의 감소; (2) 신생 세포 사멸의 증가; (3) 신생 세포 생존의 저해; (5) 종양 성장의 저해(즉, 일정한 정도로 늦춤, 바람직하게는 멈춤); (6) 증가된 환자 생존율; 및 (7) 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 일부 경감.
임의의 주어진 질환 또는 병태에서 양의 치료적 반응은 해당 질환 또는 병태에 특이적인 표준화된 반응 기준에 의해 결정될 수 있다. 종양 반응은 선별 기법, 예컨대 자기 반응 영상화(MRI) 스캔, x-방사선 영상화, 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔, 뼈 스캔 영상화, 내시경 및 골수 흡인(bone marrow aspiration: BMA)을 포함하는 종양 생검 샘플링 및 순환에서 종양 세포의 계수화를 사용하여 종양 형태(즉, 전체 종양 부담, 종양 크기 등)에서의 변화에 대해 평가될 수 있다.
이들 긍정적 치료 반응에 추가로, 요법을 겪은 대상체는 질환과 관련된 증상에서 유리한 개선 효과를 경험할 수 있다.
따라서, B 세포 종양에 대해, 대상체는 소위 B 증상, 즉, 도한, 발열, 체중감소 및/또는 두드러기에서의 감소를 경험할 수 있다. 전암성 조건에 대해, 다중특이성 치료제에 의한 요법은 관련된 악성 병태의 발생, 예를 들어 미확정 단클론성 면역글로불린혈증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS)으로 고통 받고 있는 대상체에서 다발성 경화증의 발생 전에 차단 및/또는 연장될 수 있다.
질환에서의 개선은 완전한 반응으로서 특성규명될 수 있다. "완전한 반응"은 임의의 이전의 비정상적 방사선 연구의 정규화, 골수종의 경우에 골수 및 뇌척수액(CSF) 또는 비정상 단클론성 단백질을 이용하는 임상적으로 검출가능한 질환의 부재로 의도된다.
이러한 반응은 본 발명의 방법에 따른 치료 후 적어도 4 내지 8주 또는 때때로 6 내지 8주 동안 지속될 수 있다. 대안적으로, 질병에서의 개선은 부분적 반응이 되는 것으로 범주화될 수 있다. "부분적 반응"은 새로운 병변 없이 모든 측정가능한 종양 부담(즉, 대상체에 존재하는 악성 세포의 수, 또는 종양 덩어리의 측정벌크 또는 비정상 단클론성 단백질의 양)에서 의도된 적어도 약 50% 감소이며, 이는 4 내지 8주 또는 6 내지 8주 동안 지속될 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 사용되는 의약의 "치료적 유효량"을 포함한다. "치료적 유효량"은 목적으로 하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 시간 기간 동안 투약량에서 유효한 양을 지칭한다.
치료적 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 목적으로 하는 반응을 유발하기 위한 의약의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 항체 또는 항체 일부의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 큰 양이다.
종양 요법에 대해 "치료적 유효량"은 또한 질환의 진행을 안정화시키는 그의 능력에 의해 측정될 수 있다. 암을 저해하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
대안적으로, 조성물의 이 특성은 세포 성장을 저해하거나 또는 당업자에게 공지된 시험관내 분석에 의해 세포자멸사를 유발하기 위해 화합물의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다. 치료적 화합물의 치료적 유효량은 대상체에서 종양 크기를 감소시키거나 또 다르게는 증상을 개선할 수 있다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체 증상의 중증도 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 그러한 인자에 기반하여 그러한 양을 결정할 수 있다.
투약 요법은 최적의 목적으로 하는 반응(예를 들어, 치료적 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 몇몇 분할 용량은 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 용량은 치료적 상황의 출현에 의해 나타나는 바와 같이 비례해서 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물은 투여의 용이함 및 투약량을 균일성을 위해 투약 단위 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 투약량 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 일원화된 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적으로 하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 사전결정된 양을 함유한다.
본 발명의 투약량 단위 형태를 위한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성될 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 조제하는 당업계에 내재하는 제한에 의해 좌우되고, 직접적으로 의존한다.
본 발명에서 사용되는 다중특이성 항체에 대한 효율적인 투약량 및 투약량 요법은 치료될 질환 또는 병태에 의존하며, 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 다중특이성 항체의 치료적 유효량을 위한 예시적, 비제한적 범위는 약 0.1 내지 100㎎/㎏, 예컨대 약 0.1 내지 50㎎/㎏, 예를 들어 약 0.1 내지 20㎎/㎏, 예컨대 약 0.1 내지 10㎎/㎏, 예를 들어 약 0.5, 약, 예컨대 0.3, 약 1, 또는 약 3㎎/㎏이다. 다른 실시형태에서, 항체는 1㎎/㎏ 이상의 용량, 예컨대 1 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어, 5 내지 20㎎/㎏의 용량, 예를 들어, 8㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
당업계에서 보통의 숙련된 기술을 갖는 의학 전문가는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적으로 하는 목적으로 하는 치료적 효과를 달성하기 위해 그리고 효과가 달성될 때까지 투약량을 점진적으로 증가시키기 위해 필요한 것보다 더 낮은 수준에서 약제학적 조성물에서 사용되는 의약의 용량을 시작할 수 있었다.
일 실시형태에서, 다중특이성 항체는 10 내지 500㎎/㎏, 예컨대 200 내지 400㎎/㎏의 1주 투약량으로 주입에 의해 투여된다. 이러한 투여는, 예를 들어 1 내지 8회, 예컨대 3 내지 5회 반복될 수 있다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해 수행될 수 있다.
일 실시형태에서, 다중특이성 항체는, 독성을 포함하는 부작용을 감소시키기 위해 필요하다면, 장기간, 예컨대 24시간 이상에 걸쳐 연속 주입을 늦춤으로써 투여된다.
일 실시형태에서, 다중특이성 항체는 8회까지 동안, 예컨대 4 내지 6회 동안, 250㎎ 내지 2000㎎, 예를 들어 300㎎, 500㎎, 700㎎, 1000㎎, 1500㎎ 또는 2000㎎의 매주 투약량으로 투여된다. 투여는 2 내지 24시간, 예컨대 2 내지 12시간의 기간에 걸쳐 연속적 주입에 의해 수행될 수 있다. 이러한 요법은, 예를 들어, 6개월 또는 12개월 후에 필요하다면 1회 이상 반복될 수 있다. 투약량은 투여 시 혈액 중의 본 발명의 화합물의 양을 측정함으로써, 예를 들어 생물학적 샘플을 취하고 다중특이성 항체의 항원 결합 영역을 표적화하는 항-유전자형(anti-idiotypic) 항체를 사용함으로써 결정 또는 조절될 수 있다.
추가 실시형태에서, 다중특이성 항체는 2 내지 12주 동안, 예컨대 3 내지 10주 동안, 예컨대 4 내지 8주 동안 1주 1회 투여된다.
일 실시형태에서, 다중특이성 항체는 유지 요법에 의해, 예컨대 6개월 이상의 기간 동안 1주 1회로 투여된다.
일 실시형태에서, 다중특이성 항체는 다중특이성 항체의 1회 주입 다음에 방사성동위원소에 컨쥬게이트된 다중특이성 항체의 주입을 포함하는 요법에 의해 투여된다. 요법은, 예를 들어 7 내지 9일 후에 반복될 수 있다.
비제한적 예로서, 본 발명에 따른 치료는, 치료 시간 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40일 중 적어도 하나, 또는 대안적으로, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20주 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나에, 24, 12, 8, 6, 4, 또는 2시간마다 또는 이들의 임의의 조합의 단일 또는 분할된 용량을 사용하여, 1일 당 약 0.1 내지 100㎎/㎏, 예컨대 0.5, 0.9, 1.0, 1.1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100㎎/㎏의 양으로 항체의 1일 투약량으로서 제공될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이의 다중특이성 항체 분자는 하나 이상의 추가적인 치료제, 예를 들어, 화학치료제와 조합하여 사용된다. DNA 손상 화학치료제의 비제한적 예는 토포아이소머라제 I 저해제(예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신 및 이들의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 토포아이소머라제 II 저해제(예를 들어, 에토포사이드, 테니포사이드 및 다우노루비신); 알킬화제(예를 들어, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파마이드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C 및 사이클로포스파마이드); DNA 삽입제(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴); DNA 삽입제 및 유리 라디칼 발생제, 예컨대 블레오마이신; 및 뉴클레오사이드 모방체(예를 들어, 5-플루오로유라실, 카페시티빈, 겜시타빈, 플루다라빈, 사이타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 하이드록시유레아)를 포함한다.
세포 복제를 붕괴시키는 화학치료제는: 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련된 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 관련된 유사체; 탈리도마이드, 레날리도마이드 및 관련된 유사체(예를 들어, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 타이로신 키나제 저해제(예를 들어, 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테아좀 저해제(예를 들어, 보르테조밉); IκB 키나제의 저해제를 포함하는 NF-κB 저해제; 암에서 과발현된 단백질에 결합되고 이에 의해 세포 복제를 하향조절하는 항체(예를 들어, 트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙 및 베바시주맙); 및 암에서 상향조절, 과발현 또는 활성화된 것으로 공지된 단백질 또는 효소의 다른 저해제를 포함하며, 이의 저해는 세포 복제를 하향조절한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 항체는 벨케이드(Velcade)(등록상표)(보르테조밉)로 치료 전에, 동시에 또는 후에 사용될 수 있다.
모든 인용된 참고문헌은 본 명세서에 그들의 전문이 명확하게 참고로 포함된다.
본 발명의 특정 실시형태가 예시의 목적을 위해 상기 기재되었지만, 상세한 설명의 수많은 변형이 첨부하는 청구범위에 기재된 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 만들어질 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
실시예
본 발명을 예시하기 위한 실시예를 이하에 제공한다. 이들 실시예는 임의의 특정 적용으로 또는 작동 이론으로 본 발명을 제한하는 것을 의미하지 않는다. 본 발명에서 논의되는 모든 불변 영역 위치에 대해, 넘버링은 카바트에서와 같은 EU 지표에 따른다(문헌[Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., United States Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda], 전문이 참고로 포함됨). 항체의 당업자는 이 관습이 면역 글로불린 서열의 구체적 영역에서 비순차적 넘버링을 이루고, 면역글로불린 패밀리에서 보존된 위치에 대한 정규화된 참조를 가능하게 한다는 것을 인식할 것이다. 따라서, EU 지표에 의해 정의한 바와 같은 임의의 주어진 면역글로불린의 위치는 반드시 그의 순차적 서열에 대응하지는 않을 것이다.
실시예 1. pI를 감소시키기 위한 비-천연 하전 치환의 설계
항체 불변쇄를 불변 도메인에서 치환을 유전자 조작함으로써 더 낮은 pI를 지니도록 변형하였다. 감소된 pI는 염기성 아미노산(K 또는 R)의 산성 아미노산(D 또는 E)으로의 치환을 생성함으로써 유전자 조작될 수 있는데, 이는 pI에서 가장 큰 감소를 초래한다. 염기성 아미노산의 중성 아미노산으로 돌연변이 및 중성 아미노산의 산성 아미노산으로의 돌연변이는 또한 pI에서 감소를 초래할 것이다. 아미노산 pK 값의 목록을 문헌[Bjellqvist et al., 1994, Electrophoresis 15:529-539]의 표 1에서 찾을 수 있다.
본 발명자들은 항체 CH1(Cγ1) 및 CL(C카파 또는 CK) 영역(서열은 도 13에 나타냄)에서 치환을 탐구하기 위해 선택하는데, Fc 영역과 달리, 그들은 항체의 약학적 특성에 영향을 미치는 천연 리간드와 상호작용하지 않기 때문이다. 돌연변이를 위한 위치를 결정함에 있어서, 주위 환경 및 WT 아미노산이 그의 이웃과 접촉하는 수는 예컨대 구조 및/또는 기능에 대한 치환 또는 치환 세트의 영향을 최소화하기 위해 고려한다. 각각의 용매 접근성 또는 각각의 CH1 및 CK 위치의 노출된 분획을 항체 Fab 도메인의 적절한 결정 구조를 사용하여 결정하였다. 결과를 Cγ1 및 CK 각각에 대해 USSN 13/648,951호의 도 2 및 도 3에 나타낸다(도면 및 수반하는 범례는 본 명세서에 명확하게 참고로 포함됨). 면역글로불린 아이소타입(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 사이의 아이소타입인 위치에 대해 CH1 및 CL 도메인을 시험함으로써 설계를 추가로 이끌었다. 이러한 변이는 자연적으로 일어나기 때문에, 이러한 위치는 치환되기 쉬운 것으로 예상된다. 이 분석에 기반하여, pI를 감소시키지만 도메인의 생물리학적 특성에 최소의 영향을 미치는 것으로 예상되는 다수의 치환을 동정하였다.
본 명세서의 모든 이형이량체 단백질에 대해, 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자를 포유류 발현 벡터 pTT5에서 구성하였다. 인간 IgG1 불변 쇄 유전자를 IMAGE 클론으로부터 얻고 pTT5 벡터에 서브클로닝하였다. 항-VEGF 항체를 암호화하는 VH 및 VL 유전자를 상업적으로 합성하였고(워싱턴주 보셀에 소재한 블로 헤론 바이오테크놀로지즈(Blue Heron Biotechnologies)), 적절한 CL 및 IgG1 불변쇄를 암호화하는 벡터 내로 서브클로닝하였다. 퀵체인지(QuikChange)(등록상표) 부위 지정 돌연변이유발 방법(캘리포니아주 라호이아에 소재한 스트라타겐(Stratagene))을 사용하는 부위-지정 돌연변이를 사용하여 아미노산 변형을 구성하였다. 서열의 신뢰도를 확인하기 위해 모든 DNA를 서열화하였다.
중쇄 유전자를 함유하는 플라스미드(VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3)를 리포펙타민(캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠(Invitrogen))을 사용하여 경쇄 유전자(VL-Cκ)를 함유하는 플라스미드와 함께 293E 세포 내로 공동형질감염시키고 나서, 프리스타일 293 배지(FreeStyle 293 media)(캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠)에서 성장시켰다. 성장 5일 후에, 항체를 맵셀렉트(MabSelect) 수지(GE 헬스케어(GE Healthcare))를 이용하는 단백질 A 친화도에 의해 배양물 상청액으로부터 정제하였다. 비신코닌산(bicinchoninic acid: BCA) 분석(피어스(Pierce))에 의해 항체 농도를 결정하였다.
pI 유전자 조작 mAb는 일반적으로 애질런트 바이오어날라이저(Agilent Bioanalyzer) 상에서 SDS PAGE에 의해, 크기배제 크로마토그래피(SEC), 등전점 전기영동(IEF) 겔 전기영동, 비아코어(Biacore)에 의한 항원에 대한 결합 및 시차주사 열량측정법(DSC)에 의해 특성규명하였다. 모든 mAb는 SDS-PAGE 및 SEC에 대해 고순도를 나타내었다. IEF 겔은 각각의 변이체가 설계된 등전점을 가진다는 것을 나타내었다. 일반적으로, 비아코어에 대한 결합 분석은 pI 유전자 조작 변이체가 모 항체와 유사한 친화도로 항원에 결합되었다는 것을 나타내는데, 이는 설계된 치환이 mAb의 기능을 방해하지 않았다는 것을 나타낸다. 도면에서 DSC는 변이체가 일반적으로 높은 열안정성을 가진다는 것을 나타낸다.
적절하다면 혈청 반감기에 대한 약동학적 실험을 본 명세서에서 hFcRn 또는 hFcRn+ 마우스로서 지칭되는, 뮤린 FcRn에 대한 동형접합적 넉아웃 및 인간 FcRn의 이형접합적 녹인(mFcRn-/-, hFcRn+)인 B6 마우스에서 수행하였다(문헌[Petkova et al., 2006, Int Immunol 18(12):1759-69], 전문이 참고로 포함됨).
항체의 단일, 정맥내 꼬리 정맥 주사(2㎎/㎏)를 체중(20 내지 30g 범위)에 의해 무작위한 4 내지 7마리 암컷 마우스의 그룹에 제공하였다. 혈액(~50㎕)을 각 시점에 안와정맥총으로부터 인출하고 나서, 혈청으로 가공하고, 분석까지 -80℃에서 저장한다. ELISA 분석을 사용하여 항체 농도를 결정하였다. 포획 시약으로서 재조합 항원을 사용하여 항체의 혈청 농도를 측정하였고, 바이오티닐화된 항-인간 카파 항체 및 유로퓸-표지 스트렙타비딘에 의해 검출을 수행하였다. 시간 분해 형광 신호를 수집하였다. 윈논린(WinNonLin)(캘리포니아주 마운틴뷰에 소재한 파르사이트 인코포레이티드(Pharsight Inc))를 사용하여 비구획 모델을 이용하여 개개 마우스에 대해 PK 파라미터를 결정하였다. 균일한 가중치의 지점을 이용하여 공칭 시간 및 용량을 사용하였다.
실시예 2. 불변 영역 pI 유전자 조작에 대한 유전자 조작 접근
단백질 또는 항체의 pI에서의 감소를 다양한 접근을 사용하여 수행할 수 있다. 가장 기본적 수준에서, 높은 pKa를 지니는 잔기(라이신, 아르기닌 및 일정한 정도의 히스티딘에 대해)를 중성 또는 음성 잔기로 대체하고/하거나 중성 잔기를 낮은 pKa 잔기(아스파르트산 및 글루탐산)로 대체한다. 특정 대체는 구조 내 위치, 기능에서의 역할 및 면역원성을 포함하는 다양한 인자에 의존할 수 있다.
면역원성은 관심대상이기 때문에, pI를 낮추는 치환이 면역원성을 유발할 위험을 최소화하기 위한 노력을 할 수 있다. 위험을 최소화하기 위한 한 방법은 변이체의 돌연변이 부하를 최소화하는 것, 즉, 가장 적은 수의 돌연변이를 지니는 pI를 감소시키는 것이다. 전하 교환 돌연변이(K, R 또는 H가 D 또는 E로 대체되는 경우)는 pI를 감소시킴에 있어 가장 큰 영향을 가지며, 따라서 이들 치환이 바람직하다. 면역원성의 위험을 최소화하는 한편 pI를 감소시키기 위한 다른 접근은 상동성 인간 단백질로부터 치환을 이용하는 것이다. 따라서 항체 불변 쇄에 대해, IgG 하위부류(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4) 간의 아이소타입 차이는 저-위험 치환을 제공한다. 면역 인식이 국소 서열 수준에서 일어나기 때문에, 즉, MHC II 및 T-세포 수용기가 전형적으로 길이로 9개의 잔기를 에피토프로 인식하기 때문에, pI-변용 치환은 서열에서 근접한 아이소타입 치환에 의해 수행될 수 있다. 이런 방법으로, 에피토프는 자연적 아이소토프와 매칭하도록 연장될 수 있다. 따라서 이러한 치환은 다른 인간 아이소토프에 존재하는 에피토프를 구성하고, 따라서 용인되는 것으로 예상된다.
pI에서의 변화를 유전자 조작하기 위한 일 접근은 본 명세서에 기재하는 바와 같은 아이소타입 전환을 이용하는 것이다.
단백질 및 항체에 pI를 낮추도록 유전자 조작하는 것에 대한 다른 접근은 N- 또는 C-말단에 음으로 하전된 잔기를 융합하는 것이다. 따라서, 예를 들어, 원칙적으로 아스팔트산 및 글루탐산으로 이루어진 펩타이드는 항체 중쇄, 경쇄 또는 둘 다에 대해 N-말단 또는 C-말단에 융합될 수 있다. N-말단은 항원 결합 부위에 구조적으로 가깝기 때문에, C-말단이 바람직하다.
기재된 유전자 조작 접근에 기반하여, 다수의 변이체가 항체 중쇄의 등전점(일반적으로 Fc 영역)을 그리고 일부 경우에 경쇄를 변용시키도록 설계하였다.
실시예 3. 아이소타입 경쇄 불변 영역 변이체
CK와 Cλ 간의 상동성은 IgG 하위부류 사이에서만큼 높지 않지만, 그러나 존재하는 서열 및 구조적 상동성을 아이소타입 저-pI 경쇄 불변 영역을 생성하기 위한 치환을 유도하기 위해 여전히 사용하였다. 도 56에서, 더 높은 pI(K, R 및 H) 또는 더 낮은 pI(D 및 E)의 원인이 되는 잔기를 지니는 위치를 볼드체로 강조한다. 회색은 등전점을 낮추기 위해 바람직하게는 아스팔트산 또는 글루탐산으로 치환될 수 있는 라이신, 아르기닌 및 히스티딘을 나타낸다. 이들 변이체는 단독으로 또는 임의의 조합으로 적어도 하나의 경쇄를 갖는 스캐폴드에서 모든 다른 중쇄 변이체와 독립적이고 선택적으로 조합될 수 있다.
실시예 4. 변형된 등전점을 지니는 항체 변이체의 혼합물 정제.
항체 등전점을 변형시키는 치환은 항체 변이체의 하나 이상의 쇄에 도입되어 분석 및 정제를 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제2011/0054151A1호에 개시된 것과 같은 이형이량체 항체는 하나의 쇄의 등전점을 변형시킴으로써 정제될 수 있고, 따라서 발현 및 단백질 A 정제 후에 존재하는 다수 종은 이온 교환 크로마토그래피와 같은 하전의 차이에 기반하여 단백질을 분리하는 방법에 의해 정제할 수 있다.
예로서, WT-IgG1-HC, 저-pI-HC 및 WT-LC가 293E 세포에서 형질감염될 때 생성된 세 종 간의 전하의 차이가 음이온 교환 크로마토그래피에 의한 정제를 용이하게 하기에 충분히 크도록, 베바시주맙의 중쇄를 그의 등전점을 낮추는 치환을 도입함으로써 변형시켰다. 상기 기재한 바와 같이 클론을 생성하였고, 단백질 A 크로마토그래피에 의한 형질감염 및 초기 정제는 또한 상기 기재한 바와 같다. 도면에서 3개의 쇄 "XENP10653의 중쇄 1", "XENP10653의 중쇄 2" 및 "XENP10653의 경쇄"의 서열. 단백질 A 정제 후에, 분자량이 거의 동일하지만, 전하가 상이한 세 종을 얻었다. 이들은 WT-IgG1-HC/WT-IgG1-HC 동종이량체(pI = 8.12), WT-IgG1-HC/저-pI-HC 이형이량체(pI = 6.89) 및 저-pI-HC/저-pI-HC 동종이량체(pI = 6.20)이다. 혼합물을 20mM 트리스, pH 7.6 중에서 GE HiTrap Q HP 칼럼 상에 장입하고 나서, 50mM, 100mM로 이루어진 NaCl, 및 최종적으로 동일 트리스 완충제 중의 200mM NaCl의 단계 구배를 이용하여 용리시켰다. 용리를 A280에 의해 모니터링하고 나서, 각각의 분획을 노벡스(Novex) 실행 완충제를 지니는 인비트로젠 pH 3 내지 10 IEF 겔 상에서 분석하였으며, 이들 결과를 도 40에 나타낸다. WT-IgG1-HC/WT-IgG1-HC 동종이량체는 pH 7.6에서 음이온 교환 칼럼에 결합하지 않으며, 따라서 통과액 및 세척물에 존재한다(레인 1 내지 2). 목적으로 하는 이형이량체는 50mM NaCl(레인 3)을 이용하여 용리하는 한편, 저-pI-HC/저-pI-HC 동종이량체는 칼럼에 단단하게 결합하고, 100(레인 4) 및 200mM(레인 5) NaCl에서 용리한다. 따라서 다른 두 종에 대해 그의 유사한 분자량 때문에 다른 수단에 의해 정제하는 것이 어려운 목적으로 하는 이형이량체 변이체는 하나의 쇄 내로 낮은 pI 치환의 도입에 의해 용이하게 정제된다. 각각의 쇄의 등전점을 유전자 조작함으로써 항체를 정제하는 이 방법은 다양한 이중특이성 항체 작제물을 정제하는 방법에 적용될 수 있다. 상기 방법은 정상 정제 기법이 고수율로 목적으로 하는 종을 분리시킬 수 없도록 혼합물 내 목적으로 하는 종이 유사한 분자량 및 다른 특성을 가질 때 특히 유용하다.
실시예 5. pI를 변용시키기 위한 비-천연 하전 치환의 설계.
항체 불변쇄의 pI를 불변 도메인 내 치환을 유전자 조작함으로써 변용시켰다. 감소된 pI는 염기성 아미노산(K 또는 R)의 산성 아미노산(D 또는 E)로의 치환을 생성함으로써 유전자 조작될 수 있는데, 이는 pI에서 가장 큰 감소를 초래한다. 염기성 아미노산의 중성 아미노산으로 그리고 중성 아미노산의 산성 아미노산으로의 돌연변이는 또한 pI에서의 감소를 초래할 것이다. 대조적으로, 증가된 pI는 산성 아미노산(D 또는 E)의 염기성 아미노산(K 또는 R)로의 치환을 생성함으로써 유전자 조작될 수 있는데, 이는 pI에서 가장 큰 증가를 초해한다. 산성 아미노산의 중성아미노산으로 그리고 중성 아미노산의 염기성 아미노산으로의 돌연변이는 또한 pI에서 증가를 초래할 것이다. 아미노산 pK 값의 목록을 문헌[Bjellqvist et al., 1994, Electrophoresis 15:529-539]의 표 1에서 찾을 수 있다.
돌연변이를 위한 위치를 결정함에 있어서, 주위 환경 및 WT 아미노산이 그의 이웃과 접촉하는 수는 예컨대 구조 및/또는 기능에 대한 치환 또는 치환 세트의 영향을 최소화하기 위해 고려한다. 용매 접근성 또는 각각의 불변 영역 위치의 노출된 분획을 적절한 결정 구조를 사용하여 결정하였다. 이 분석에 기반하여, pI를 감소 또는 증가시키지만 도메인의 생물리학적 특성에 대해 최소 영향을 갖는 것으로 예측된 다수의 치환을 동정하였다.
단백질 pI의 계산을 다음과 같이 수행하였다. 우선, D, E, C, H, K, R 및 Y 아미노산의 수뿐만 아니라 단백질 내 존재하는 N- 및 C-말단의 수를 계수화한다. 이어서, 단백질이 전체 전하 0을 갖는 pH를 동정함으로써 pI를 계산하였다. 다수의 시험 pH 값에서 단백질의 순전하를 계산함으로써 이를 행하였다. 시험 pH 값을 반복 방식으로 설정하였고, 단백질의 전하가 0에 도달되거나 또는 능가할 때까지 낮은 pH 0으로부터 높은 pH 14까지 0.001의 증분만큼 단계적으로 올렸다. 주어진 pH에서 단백질의 순전하를 다음의 식에 의해 계산하였다:
여기서 q 단백질 (pH)은 주어진 pH에서 단백질에 대한 순전하이고, 단백질에 존재하는 아미노산(또는 N- 또는 C-말단)의 수이며, 아미노산(또는 N- 또는 C-말단)의 pK이다.
실시예 6. 변형된 등전점을 지니는 항체 변이체 혼합물의 정제.
변이체를 우선 단백질 A에 의해 정제한 다음, 50mM MES(pH 6.0) 중에서 GE 헬스케어 HiTrap SP HP 양이온 교환 칼럼 상에 장입하고, NaCl 구배를 이용하여 용리시켰다. 용리 후에, 각각의 피크로부터의 분획을 분석을 위해 론자 아이소겔(Lonza IsoGel) IEF 플레이트(pH 범위 7 내지 11) 상에 장입하였다. 각각의 경우에서 중간 pI 이형이량체의 분리를 달성하고, 이형이량체가 동종이량체로부터의 pI와 큰 차이가 있을 때 분리가 개선된다.
실시예 7. pI 등전자 변이체의 안정성
시차주사형광측정(Differential scanning fluorimetry: DSF)을 사용하여 등전자 pI 치환을 함유하는 항체의 안정성을 평가하였다. 바이오-래드(Bio-Rad) CFX 연결 실시간 PCR 검출 시스템을 사용하여 DSF 실험을 수행하였다. 단백질을 SYPRO 오렌지 형광 염료와 혼합하고 나서, PBS 중에서 0.25 또는 0.50㎎/㎖로 희석시켰다. SYPRO 오렌지의 최종 농도는 10X였다. 25℃에서 초기 10분 인큐베이션 기간 후에, 단백질을 1℃/분의 가열 속도를 사용하여 25로부터 95℃로 가열하였다. 30초마다 형광측정을 취하였다. 기기 소프트웨어를 사용하여 융점을 계산하였다. 결과를 도 110에 나타낸다. 결과는 등전자(+) pI 변이체가 더 낮은 안정성을 가진다는 것을 나타내었다. 따라서 본 발명자들은 증가된 pI 측 상에서 치환 수를 감소시키기 위한 추가 변이체를 만들었지만, 결과는 E269Q만이 안정성에 대해 적은 효과를 가지는 반면, E272Q 및 E283Q는 안정성에 대해 큰 부정적 효과를 가진다는 것을 나타내었다.
실시예 8. 이형이량체 이중특이성 항체를 함유하는 scFv의 IEX 정제를 가능하게 하기 위한 하전된 scFv 링커의 설계.
본 발명자들은 이전에 아이소타입과 등전자 전하 치환 둘 다를 사용하여 더 높은 또는 더 낮은 pI를 갖는 이형이량체 항체의 항체 불변 영역을 유전자 조작하였다. 이들 방법은 이형이량체 종의 효율적인 IEX 정제를 가능하게 하지만, 도입된 비자연적 치환에 기인하여 항체의 안정성 또는 면역원성에 영향을 미칠 수 있다. 이형이량체 이중특이성 항체를 함유하는 scFv에 대해(예를 도 84에 나타냄), 하전된 치환을 도입하기 위한 다른 영역은 scFv 작제물의 VH 및 VL을 연결하는 scFv 링커이다. 사용된 가장 통상적인 링커는 다이아바디 형성 없이 scFv 형성을 안정하게 하기에 충분히 가요성인 것으로 나타난 (GGGGS)3 또는 (GGGGS)4이다. 이들 서열은 이미 비자연적이며, 면역원성 에피토프에 대해 서열 특이성을 거의 함유하지 않는다. 따라서, 본 발명자들은 scFv 링커 내로 하전된 치환을 도입하는 것이 scFv 를 함유하는 이형이량체 이중특이성 종의 IEX 정제를 가능하게 하는 양호한 전략이 될 수 있는 것으로 생각하였다. 다양한 양으로 및 음으로 하전된 scFv 링커를 설계하고, 도 85에 나타낸다. 모든 링커는 문헌[Whitlow et al., (Whitlow M, Protein Eng. 1993 (8), 989-995.)]에 의해 보고한 "표저" 링커를 제외하고 신규한 작제물이다. 6paxA_1 (+A) 및 3hsc_2 (-A)로서 표기한 링커를 PDB 파일로부터 얻은 인간 단백질 내 비구조화된 영역의 데이터베이스로부터 취하였고, 이들 링커는 (GGGGS)3과 거의 동일한 길이를 가지고, 양 또는 음의 전하를 함유한다. 다른 링커는 반복적 Lys 또는 Glu 잔기뿐만 아니라 양으로 하전된 링커 내 단백질 분해의 기회를 감소시키도록 설계된 Lys-Pro 모티프를 도입하는 것에 기반한다.
scFv-His 형식에서 생물리학적 거동에 대해 하전된 링커를 처음 평가한 다음, 이후에 항-CD19xCD3 Fab-scFv-Fc 이중특이성 형식으로 구성하였다. 항-CD3 항체 SP34 또는 항-CD19 4G7 항체의 유전자 조작된 scFv를 암호화하는 유전자를 포유류 발현 벡터 pTT5에서 구성하였다. 전장 작제물에 대해, 인간 IgG1 불변쇄 유전자를 IMAGE 클론으로부터 얻었고, pTT5 벡터 내로 서브클로닝하였다. scFv 유전자를 상업적으로 합성하였다(워싱턴주 보셀에 소재한 블로 헤론 바이오테크놀로지즈). 퀵체인지(등록상표) 부위 지정 돌연변이유발 방법(캘리포니아주 라호이아에 소재한 스트라타겐)을 사용하는 부위-지정 돌연변이를 사용하여 아미노산 변형을 구성하였다. 서열의 신뢰도를 확인하기 위해 모든 DNA를 서열화하였다.
scFv 또는 중쇄 및 경쇄 유전자를 함유하는 플라스미드를 리포펙타민(캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠)을 사용하여 293E 세포 내로 형질감염시키고(또는 전장 형식에 대해 공동형질감염시킴) 나서, 프리스타일 293 배지(캘리포니아주 칼스베드에 소재한 인비트로젠)에서 성장시켰다. 성장 5일 후에, 항체를 맵셀렉트 수지(GE 헬스케어)를 이용하거나 또는 His-태그 scFv에 대해 Ni-NTA를 이용하여 단백질 A(전장)에 의해 배양물 상청액으로부터 정제하였다. 이온 교환 크로마토그래피(IEX)에 의해 이형이량체를 추가로 정제하여 변용된 pI 중쇄의 능력을 평가하여 효율적인 정제를 가능하게 하였다. CD3 scFv에서 양으로 하전된 링커를 함유하는 항-CD19xCD3 이중특이성에 대한 IEX 정제의 예를 도 90에 나타낸다. 항체 농도를 비신코닌산(BCA) 분석(피어스)에 의해 결정하였다.
pI 유전자 조작된 scFv 또는 항체를 SDS-PAGE, 크기 배제 크로마토그래피(SEC), 등전점 전기영동(IEF) 겔 전기영동, 및/또는 시차주사 형광측정(DSF)에 의해 특성규명하였다.
실시예 9. 하전된 링커를 함유하는 scFv의 안정성 및 거동.
양 또는 음으로 하전된 링커를 함유하는 항-CD3 scFv 및 항-CD19 scFv를 각각 SEC 거동에 대해서뿐만 아니라 DSF를 사용하는 안정성에 대해 평가하였다. 시차주사형광측정(DSF)을 사용하여 하전된 링커를 함유하는 scFv의 안정성을 평가하였다. 바이오-래드 CFX 연결 실시간 PCR 검출 시스템을 이용하여 DSF 실험을 수행하였다. 단백질을 SYPRO 오렌지 형광염료과 혼합하고 나서, PBS 중에서 0.25 또는 0.50㎎/㎖로 희석시켰다. SYPRO 오렌지의 최종 농도는 10X였다. 25℃에서 처음 10분 인큐베이션 기간 후에, 1℃/분의 가열 속도를 사용하여 단백질을 25℃에서 95℃로 가열하였다. 30초마다 형광 측정을 취하였다. 기기 소프트웨어를 사용하여 융점을 계산하였다. scFv에 대한 Tm 값을 도 86에서 나타낸다. 하전된 링커는 그들의 Tm 값에 의해 표시되는 바와 같이 저체 scFv 안정성에 단지 미미한 영향만을 미쳤다. 정제한 scFv로부터 얻은 SEC 크로마토그램을 도 4에 나타낸다. 고도로 하전된 링커는 더 긴 용리 시간을 가지며, 주목할만한 피크 꼬리는 너무 많은 전하가 예상보다 더 길게 scFv가 SEC 수지에 달라붙게 한다는 것을 나타낸다. CD4+ T 세포에 대해 양으로 하전된 항-CD3 scFv에 대한 결합 결과(도 88)는 더 약한 결합을 나타내는 고도로 하전된 (GKGKS)4 scFv를 제외하고 대부분의 scFv의 결합이 유사하다는 것을 나타내었다. PBMC 내 CD20+ 세포를 위해 개폐할 때 표적을 벗어난 결합은 없었다. 그러나 SP34 세포를 사용하여 표적을 벗어난 결합을 시험하였을 때, 고농도에서 가장 높이 하전된 링커에 의해 일정량의 표적을 벗어난 결합이 보였다(도 89).
항-CD19xCD3 Fab-scFv-Fc 작제물에서 항-CD3 scFv에 대해 양으로 하전된 scFv 링커는 고분자량 응집물의 양을 감소시키는 예상치 못한 특성을 가졌다(도 91). 두 이중특이성 작제물(13121 - 표준 (GGGGS)4 링커를 지님) 및 (13124 - 하전된 링커 (GKPGS)4를 지님)의 SEC 크로마토그램을 이 현상을 확인한 다양한 농도에서 인큐베이션하였다.
항-CD3 scFv에서 하전된 scFv 링커를 함유하는 항-CD19xCD3 작제물의 활성을 상이한 scFv 링커를 함유하는 PBMC 및 Fab-scFv-Fc 형식 이중특이성 항-CD19xCD3 항체를 이용하는 RTCC 분석을 사용하여 평가하였다(도 92). 더 낮은 활성을 갖는 고도로 하전된 링커(GKGKS)3를 제외하고 링커는 RTCC 활성에 대한 영향이 거의 없었다.
본 발명의 모든 작제물에 대한 서열을 도 93에 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Xencor, Inc. Desjarlais, John Moore, Gregory Rashid, Rumana Bernett, Matthew <120> HETERODIMERIC PROTEINS <130> 067461-5167-WO <140> PCT/US14/030634 <141> 2014-03-17 <150> US 14/155,334 <151> 2014-01-14 <150> US 14/207,489 <151> 2014-03-12 <150> US 14/205,248 <151> 2014-03-11 <150> US 61/913,870 <151> 2013-12-09 <150> US 61/913,879 <151> 2013-12-09 <150> US 61/913,832 <151> 2013-12-09 <150> US 61/818,153 <151> 2013-05-01 <150> US 61/938,095 <151> 2014-02-10 <150> US 61/818,344 <151> 2013-05-01 <150> US 61/818,401 <151> 2013-05-01 <150> US 61/794,896 <151> 2013-03-15 <150> PCT/US14/11549 <151> 2014-01-14 <160> 722 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 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489 <211> 248 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 4G7_H1.52_L1.155_scFv_no His <400> 489 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro 130 135 140 Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg 145 150 155 160 Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp 165 170 175 Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met 180 185 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(empty-Fc(216)_IgG1_C220S_pI(+)_Isosteric_E269Q/E272Q) <400> 616 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Gln Asp Pro Gln Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 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Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 225 230 <210> 618 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Heavy chain 1 (4G7_H1.227_IgG1_pI(-)_Isosteric_A_PVA_/S267K) <400> 618 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gly Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr 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Sequence <220> <223> Single chain Fv (CD3_H1.30_L1.47_scFv_His) <400> 623 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro 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(CD3_H1.30_L1.47_scFv_Fc(216)_IgG1_pI_ISO(+RR)_C220S/G236R/L328R) <400> 626 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala 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(CD3_H1.30_L1.47_scFv_His_scFvLinker(+G)) <400> 641 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Lys Pro 115 120 125 Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 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Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly His His His His His His 245 250 255 <210> 653 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain Fv (4G7_L1.199_H1.227_15AA_linker_(-D)_scFv_6X-His) <400> 653 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Gly Gly Gly Glu Ser Gly Gly Arg Glu Ser Gly Gly Gly Glu Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gly Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly 245 250 <210> 654 <211> 256 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain Fv (4G7_L1.199_H1.227_15AA_linker_(-E)_scFv_6X-His) <400> 654 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Glu 115 120 125 Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser 130 135 140 Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val 145 150 155 160 Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gly Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly His His His His His His 245 250 255 <210> 655 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain Fv (4G7_L1.199_H1.227_15AA_linker_(-E)_scFv_6X-His) <400> 655 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser 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Gly Leu Glu Trp Ile Gly 165 170 175 Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 180 185 190 Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Met 195 200 205 Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 210 215 220 Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly His His His His His 245 250 255 <210> 657 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain Fv (4G7_L1.199_H1.227_15AA_linker_(-F)_scFv_6X-His) <400> 657 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 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225 230 235 240 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ser Gly His 245 250 255 His His His His His 260 <210> 659 <211> 255 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Single chain Fv (4G7_L1.199_H1.227_15AA_linker_(-G)_scFv_6X-His) <400> 659 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile 65 70 75 80 Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His 85 90 95 Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly Glu Gly Glu Ser Gly 115 120 125 Glu Gly Glu Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Lys Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr 145 150 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Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Cys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 704 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13705 H1.83_L1.52 <400> 704 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Cys 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 705 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13706 H1.84_L1.53 <400> 705 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Cys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Cys Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His 245 250 255 His <210> 706 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13706 H1.84_L1.53 <400> 706 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Cys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Cys Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 707 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13706 H1.84_L1.53 <400> 707 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Cys Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 708 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13706 H1.84_L1.53 <400> 708 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Cys Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 709 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13707 H1.85_L1.54 <400> 709 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Cys Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His 245 250 255 His <210> 710 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13707 H1.85_L1.54 <400> 710 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Cys Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 711 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13707 H1.85_L1.54 <400> 711 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Cys Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 712 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13707 H1.85_L1.54 <400> 712 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Cys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 713 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13708 H1.86_L1.55 <400> 713 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Cys Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Cys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His 245 250 255 His <210> 714 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13708 H1.86_L1.55 <400> 714 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Cys Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Cys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 715 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13708 H1.86_L1.55 <400> 715 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Cys Ser Trp Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 716 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13708 H1.86_L1.55 <400> 716 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Cys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 717 <211> 257 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13709 H1.83_L1.56 <400> 717 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Cys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Cys Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser His His His His His 245 250 255 His <210> 718 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13709 H1.83_L1.56 <400> 718 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Cys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Asn Lys Arg Cys Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 719 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13709 H1.83_L1.56 <400> 719 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asp Ser Tyr Val Ser Trp Phe 100 105 110 Cys Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 720 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> XENP13709 H1.83_L1.56 <400> 720 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Cys Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Ile Ser Gly Ala 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 721 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 4G7_H1.52_alternate_linker_L1.155_scFv_6X-His <400> 721 Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly 1 5 10 15 Val Asp <210> 722 <211> 104 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> gamma constant light chain sequence <400> 722 Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys 100

Claims (74)

  1. a) 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하는 제1 변이체 인간 IgG Fc 도메인을 포함하는 제1 단량체; 및
    b) 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하는 제2 변이체 인간 IgG Fc 도메인을 포함하는 제2 단량체
    를 포함하고,
    상기 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인,
    이형이량체 단백질.
  2. a) i) 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하는 제1 변이체 인간 IgG Fc 도메인, 및
    ii) 제1 융합 상대(a first fusion partner)
    를 포함하는 제1 단량체; 및
    b) i) 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하는 제2 변이체 인간 IgG Fc 도메인, 및
    ii) 제2 융합 상대
    를 포함하는 제2 단량체
    를 포함하고,
    상기 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인,
    이형이량체 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 변이체 인간 IgG Fc 도메인 및 제2 변이체 인간 IgG Fc 도메인이 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인, 변이체 인간 IgG2 Fc 도메인, 및 변이체 IgG4 변이체 인간 Fc 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이형이량체 단백질.
  4. a) 제1항 또는 제2항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산; 및
    b) 제1항 또는 제2항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산
    을 포함하는, 이형이량체 단백질 제조용 핵산 조성물.
  5. a) 제1항 또는 제2항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    b) 제1항 또는 제2항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터
    를 포함하는, 이형이량체 단백질 제조용 발현 벡터 조성물.
  6. a) 제1항 또는 제2항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산, 및
    b) 제1항 또는 제2항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산
    을 포함하는, 이형이량체 단백질 제조용 핵산 조성물; 또는
    a) 제1항 또는 제2항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    b) 제1항 또는 제2항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터
    를 포함하는, 이형이량체 단백질 제조용 발현 벡터 조성물
    을 포함하는 숙주 세포.
  7. 제6항의 숙주 세포를 이형이량체 단백질이 생성되는 조건 하에서 배양하는 단계, 및
    이형이량체 단백질을 회수하는 단계
    를 포함하는, 이형이량체 단백질의 제조 방법.
  8. a) i) 아미노산 치환 S364K 및 E357Q를 포함하는 제1 변이체 인간 IgG Fc 도메인, 및
    ii) 제1 항원 결합 도메인
    을 포함하는 제1 단량체; 및
    b) i) 아미노산 치환 L368D 및 K370S를 포함하는 제2 변이체 인간 IgG Fc 도메인, 및
    ii) 제2 항원 결합 도메인
    을 포함하는 제2 단량체
    를 포함하고,
    상기 넘버링은 EU 넘버링에 따른 것인,
    이형이량체 항체
  9. 제8항에 있어서,
    제1 변이체 인간 IgG Fc 도메인 및 제2 변이체 인간 IgG Fc 도메인이 변이체 인간 IgG1 Fc 도메인, 변이체 인간 IgG2 Fc 도메인, 및 변이체 IgG4 변이체 인간 Fc 도메인으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이형이량체 항체.
  10. a) 제8항 또는 제9항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산; 및
    b) 제8항 또는 제9항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산
    을 포함하는, 이형이량체 항체 제조용 핵산 조성물.
  11. a) 제8항 또는 제9항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터; 및
    b) 제8항 또는 제9항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터
    를 포함하는, 이형이량체 항체 제조용 발현 벡터 조성물.
  12. a) 제8항 또는 제9항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산, 및
    b) 제8항 또는 제9항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산
    을 포함하는, 이형이량체 항체 제조용 핵산 조성물; 또는
    a) 제8항 또는 제9항에 정의된 제1 단량체를 암호화하는 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터, 및
    b) 제8항 또는 제9항에 정의된 제2 단량체를 암호화하는 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터
    를 포함하는, 이형이량체 항체 제조용 발현 벡터 조성물
    을 포함하는 숙주 세포.
  13. 제12항의 숙주 세포를 이형이량체 항체가 생성되는 조건 하에 배양하는 단계, 및
    이형이량체 항체를 회수하는 단계
    를 포함하는, 이형이량체 항체의 제조 방법.
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