JP6023717B2 - Ｃｄ３特異的結合ドメインによって引き起こされる有害作用の予防 - Google Patents

Description

本発明は、ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的／精神医学的有害事象の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイド（ＧＣ）に関連する。ＧＣ、ＣＤ３結合ドメイン、並びに、該ＧＣが該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び／又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書を含むキットもまた開示されている。

癌の抗体療法は、有効に作用するためには、癌細胞の表面に結合した標的抗原ファミリーを必要とする。表面の標的に結合することで、抗体は、直接的に又は例えばそれが二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体の場合には細胞障害性Ｔ細胞を動員して間接的に、癌細胞内に致死的シグナルを伝える。理想的な治療シナリオでは、標的抗原はすべての癌細胞上に豊富に存在しかつ利用可能であり、正常細胞上では存在しない若しくは保護されている又はずっと少ないものである。このような状況で、規定量の抗体ベースの治療剤が効果的に癌細胞を攻撃するが正常細胞を残す治療濃度域の基礎が提供される。

抗体のような結合ドメインは、多くの障害、特に癌の治療における効果的な手段であるが、それらの投与は、必ずしも副作用を欠くものではない。有害作用によって、患者の健康状態における可逆的又は非可逆的な変化が引き起こされ得る。有害作用は、有害なものであり望まれていないものであるから、それらを避けることが非常に望ましい。しかしながら、薬剤が有害作用を引き起こし得ることは知られていても、該薬剤は傑出して有利な治療効果を有しているか、命を救う可能性さえあるものであるから、その処方及び投薬は避けられない又は容認されている。

臨床試験では、有害作用（ＡＥ）と重大有害作用（ＳＡＥ）について一般的には区別することができる。具体的には、有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）に従って、有害作用は５段階に分類することができる。グレード１は軽度のＡＥ、グレード２は中等度のＡＥ、グレード３は重大なＡＥ、グレード４は生命を脅かす又は身体に障害を引き起こすＡＥに関連しており、グレード５はＡＥによる死亡を意味している。

抗体療法で観察される有害作用は、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）のような注入に関連する副作用の発生である。ＣＲＳに関連するといわれている他の有害副作用には、倦怠感、嘔吐、頻脈、高血圧、背痛だけでなく、けいれん、脳障害、脳浮腫、無菌性髄膜炎、及び頭痛のような中枢神経系反応（ＣＮＳ反応、神経学的及び／又は精神医学的なもの）もある。

サイトカイン放出及び神経学的／精神医学的反応のような有害事象は、Ｔ細胞受容体に結合する抗体において観察されるだけでなく、Ｔ細胞受容体のＣＤ３部分に結合するＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体（ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）（ＭＴ１０３）と称される）においても観察される。ブリナツモマブ（ＭＴ１０３）は、ほとんどすべてのＢ細胞及びＢ腫瘍細胞の表面にあるＣＤ１９に結合すると同時にＴ細胞を動員する、リンパ腫標的型の組換え二重特異性単鎖ＣＤ１９×ＣＤ３抗体であり、それによってＴ細胞に標的のＢ細胞又はＢ腫瘍細胞を殺させる。ブリナツモマブは、単一のポリペプチド鎖に組み立てられている４つの免疫グロブリン可変領域で構成されている。２つの可変領域は、ほとんどのＢ細胞及びＢ腫瘍細胞上に発現されている細胞表面抗原であるＣＤ１９に対する結合領域を形成している。残りの２つの可変領域は、Ｔ細胞上のＣＤ３複合体に対する結合領域を形成している。ブリナツモマブは、体内の細胞障害性又は細胞破壊性のＴ細胞を腫瘍細胞へ向かわせるように設計されており、癌治療における新しい治療方法を示している。ブリナツモマブは、現在臨床試験中である。

例えば国際公開第９９／５４４４０号に記載されているように、有害作用は、Ｂ細胞由来慢性リンパ性白血病（Ｂ−ＣＬＬ）の患者に対する繰り返しのボーラス注射に適用されたブリナツモマブについて行われた過去の研究で観察された。国際公開第９９／５４４４０号の図１９及び２０に示されているように、ＴＮＦ、ＩＬ−６及びＩＬ−８の放出は、それぞれ３マイクログラム及び１０マイクログラムの前述の二重特異性単鎖抗体を２０分注入する投与のそれぞれに対する反応において、各投与後のサイトカイン放出として認められた。最大のサイトカイン放出は、１０マイクログラムの二重特異性単鎖抗体を投与した後に観察された。増量されたＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体がＢ細胞悪性腫瘍の患者にボーラス注射として投与された以下の臨床試験でもまた、有害作用が観察された。レトロスペクティブ分析によれば、２２人中７人の患者が、例えば、錯乱、運動失調、発話障害、又は見当識障害を含む初期の神経学的反応を示した。

Ｂａｒｇｏｕら（Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２１（２００８）：９７４−７）によって示されているように、０．００５ミリグラム／ｍ²／日ほど低い用量を非ホジキンリンパ腫の患者に４週以上継続的に投与すると、血中のリンパ腫標的細胞が除去される。部分的及び完全な腫瘍の退縮は、０．０１５ミリグラム／ｍ²／日の用量レベルにおいて最初に観察され、０．０６ミリグラム／ｍ²／日の用量レベルで治療された７人の患者全員が腫瘍の退縮を経験した（Ｂａｒｇｏｕら、上で引用）。ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体はまた、骨髄及び肝臓から腫瘍細胞の除去を引き起こした。しかしながら、この（まだ継続中の）研究によって、血液細胞由来癌の治療におけるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体形式の治療可能性に対する臨床上の概念証明は確立されたけれども、神経学的な反応が前述の臨床試験の過程で見出された。これらの望ましくない副作用を制御するために、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体の投与方法は、ボーラス注射から長期間にわたる該抗体の継続的な静脈内投与に切り替えられるという点で変更されている。その結果、ブリナツモマブは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）のような非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、並びに／又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療する非常に有望な候補薬剤であるから、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体による治療を必要とする患者の治療上望ましくない副作用を低減又は完全に回避さえすることは、非常に望ましい。

しかしながら、ＣＮＳ（神経学的及び／又は精神医学的）反応を引き起こさないＣＤ１９×ＣＤ３抗体療法を設計することは難しく、別の言い方をすれば、患者の許容性が上昇した、例えば、ＣＮＳ反応のような望ましくない有害作用が減少した又はないようなＣＤ１９×ＣＤ３抗体に基づく医学療法を提供することが望まれている。

Ｔ細胞集団をより緩やかに活性化させる薬学的手段又は方法（国際公開第２００７/０６８３５４号を参照）は、すでにＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体で治療された患者における重要な有害副作用を回避するのに役立っているが、あいにく神経学的反応は、特に５〜１０マイクログラム／ｍ²／日（例えば２４時間）以上の用量の抗体が投与された場合には、これらの対策では防ぐことができなかった。

したがって、本発明の根底にある技術的課題は、上記問題を解決する手段及び方法を提供することである。
本発明は、この要求に取り組むものであり、そしてＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体のようなＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のための手段及び方法に関して実施例を提供するものである。
これらの実施例は、本明細書において特徴付けられ及び記載されて、特許請求の範囲に反映される。

本明細書で用いられているような単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、その文脈が明確に示していない限りは、複数形についても言及していることに留意しなければならない。それゆえ、例えば、「１つの薬剤」について言及することは、１又はそれ以上のそのような薬剤を含み、「その方法」について言及することは、修正され得る又は本明細書に記載されている方法と置換され得る当業者に公知の均等な手順及び方法を含む。

本開示内で引用されたすべての刊行物及び特許公報は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。参照することによって組み込まれたものが本明細書と矛盾する又は不整合である範囲内においては、本明細書がそのようないかなるものに対しても優先する。
別段の指示がない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、その一連のすべての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、本明細書に記載されている発明の具体的な態様の均等物を多数理解できる又はありふれた実験手段だけ用いればそれらを確認することができるだろう。そのような均等物は、本発明に包含されることが意図されている。

本明細書及び続く本特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」や「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変化形は、既定の整数若しくは手順又は一群の整数若しくは手順を包含するが、他のいかなる整数若しくは手順又は一群の整数若しくは手順も排除するものではないことを意味していると理解されるだろう。
本明細書の各場合において、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的に成っている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び「から成っている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のどの用語も、他の２つの用語のうちどちらかと置き換えられてよい。

本明細書の本文全体を通して、数点の文書が引用されている。本明細書で引用されている上記又は下記のそれぞれの文書（特許、特許出願、科学的刊行物、製造者の仕様書、使用説明書などのすべてを含む）は、全体として参照することにより本明細書に組み込まれる。先行発明があるという理由で、本発明がそのような開示に先行する資格がないことを承認するものと解釈されるべきではない。

上のセクションで記載されている有害事象、特にＣＤ３特異的結合ドメインで観察される神経学的反応を含む有害なＣＮＳ作用を考慮すると、ＣＤ３特異的結合ドメインの投与に伴って又は先行してグルココルチコイドを投与する場合には、これらの有害作用が軽減又は予防さえされ得るという発見は、間違いなく優れたものである。

具体的には、本発明者らは、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体が投与された患者が神経学的副作用に遭遇すること、そしてさらに、これらの神経学的副作用はグルココルチコイドの（前）及び／又は（共）治療によって予防又は軽減され得ることを観察した。

その結果、本発明は、デキサメタゾンのようなグルココルチコイドが、ＣＤ３特異的結合ドメインによる治療の過程で起こり得る神経学的／精神医学的有害作用を軽減又は予防することを、初めて証明するものである（実施例のセクションも参照）。

グルココルチコイド（ＧＣ）は、依然として最も広く用いられている炎症性疾患や自己免疫疾患の治療のための免疫抑制剤である。グルココルチコイド（ＧＣ）は、ヒトを含むほとんどすべての脊椎動物細胞に存在しているグルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合するステロイドホルモンに分類されるものである。これらの化合物は、炎症の原因を問わない強力な抗炎症剤である。グルココルチコイドは、サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、及びＩＦＮ−γをコードする遺伝子を阻害することにより、とりわけ細胞性免疫を抑制する。

ＧＣの集団に属するコルチゾンは、アジソン病からリウマチ性関節炎までにわたる多数の病気と闘うために用いられる重要な治療薬である。特効薬としての称賛をもたらした抗リウマチ特性の発見以来、特定の病気とよく闘えるように増強された特性を有するコルチゾンの多数の誘導体が生み出されてきた。コルチゾンは、コルチコステロイドとして知られているステロイドの集団に属する。これらのステロイドは、腎臓の近くにある副腎の外側部分である副腎皮質で産生される。コルチコステロイドは、脂肪、タンパク質、カルシウム及び糖質の代謝を制御するグルココルチコイド（ＧＣ）、並びに、ナトリウム及びカリウムのレベルを制御するミネラルコルチコイドの２種類の主要な集団に分類される。コルチゾンは、前者の集団、すなわちＧＣに属する。コルチゾン及びその多数の誘導体は、種々の疾患のために用いられる。コルチゾンはまた、移植された臓器中の外来タンパク質に対する生体の防御反応及びそれに伴う移植された臓器の機能傷害を最小化する能力のおかげで、臓器移植を実現するのに役立った。しかしながら、５０年以上の間臨床的に用いられているにもかかわらず、免疫系の異なる細胞画分におけるＧＣの特異的な抗炎症作用は、未だ明らかでない。ＧＣはほとんどすべての免疫系細胞に影響を及ぼし、細胞腫特異的な機序に関する証拠が増加している。

最初の態様では、本発明は、ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイド（ＧＣ）に関連する。上述のように、これらの好ましくない有害作用は、ＣＤ３結合ドメインによる治療に頻繁に伴う。本発明は、これらの不利益を改善し、ＣＤ３結合ドメインによる治療を受けている患者における神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイド（単一又は複数）を提供する。その結果、本発明は、ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防の方法における使用のためのグルココルチコイド（ＧＣ）に関連する。

それゆえに、本発明は、ヒト患者においてＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防における使用のためのＧＣに関連しており、該ＧＣは、該結合ドメインの投与の前に、これと同時に、及び／又は、これに続いて投与される。
そして、本発明は、ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用の改善、治療、又は予防の方法にも関連しており、該方法は、グルココルチコイド（ＧＣ）を必要とする患者にそれを投与することを含む。該ＧＣは、好ましくは、該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害作用を改善、治療、又は予防するのに十分な量で投与される。

前記神経学的副作用は、患者へのＣＤ３結合ドメインの投与「によって引き起こされる」。「によって引き起こされる」という用語は、前記ＣＤ３結合ドメインが神経学的副作用の原因となっているということを意味している。当業者であれば、該ＣＤ３結合ドメインの投与が神経学的作用の原因となっているか否かを、容易に評価することができる。この目的を達成するためには、投与の経過中に患者を注意深く監視し、それによって該ＣＤ３結合ドメインの投与が神経学的副作用の原因となっていることを検出することだけが求められる。同様に、該ＣＤ３結合ドメインの投与を中止し、それによって神経学的副作用が改善又は消失さえするかどうかを評価することも想定されており、これは、神経学的副作用が該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされていることを示すものである。

「グルココルチコイド」という用語は、好ましくはグルココルチコイド受容体に結合する化合物を意味している。該用語は、コルチゾン、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、クロプレドノール、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デフラザコート、フルオコルトロン、トリアムシノロン（トリアムシノロンアセトニドを含む）、デキサメタゾン、ベタメタゾン、コルチバゾール、パラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、及び／又はフルチカゾン（プロピオン酸フルチカゾンを含む）から成る群から選択され、その薬学的に許容可能な誘導体を含む化合物（単一又は複数）を含んでいる。本発明の態様に照らすと、前述の化合物は、単独で又は組み合わせて用いられてもよい。デキサメタゾンが望ましいものである。しかしながら、本発明は、上述の特定のＧＣに限定されるものではない。すでに又は将来「グルココルチコイド」として分類されるすべての物質も、本発明との関連で採用され得ることが想定されている。そのような未来のグルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体に特異的に結合し活性化させる化合物を含む。「ＧＣ受容体に特異的に結合する」という用語は、本発明に従って、ＧＣ（又はＧＣのように振る舞うと想定される化合物）が、タンパク質／受容体との一般的な関係（すなわち、非特異的結合）と比較して統計学的に有意な程度に、ＧＣ受容体（ＮＲ３Ｃ１としても公知）と関連（例えば、相互作用）することを意味している。ＧＣ受容体がグルココルチコイドと結合するときは、それの主要な作用機序は遺伝子転写の制御である。ＧＣの非存在下では、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）、熱ショックタンパク質７０（ｈｓｐ７０）、及びタンパク質ＦＫＢＰ５２（ＦＫ５０６結合タンパク質５２）を含む種々のタンパク質と複合体を形成して、細胞質内に存在している。ＧＣのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）への結合は、熱ショックタンパク質の放出をもたらす。それゆえ、未来のＧＣ又はＧＣの薬学的に許容可能な誘導体若しくは塩が、好ましくはＧＣ受容体に結合できて上述の熱ショックタンパク質を放出することができることが想定されている。活性化されたＧＲ複合体は、核内において抗炎症性タンパク質の発現を亢進するか、又は、細胞質において（他の転写因子が細胞質から核内へ移動するのを妨げることで）炎症性タンパク質の発現を抑制する。

好ましい態様では、前記ＧＣは、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、又はそれらの組み合わせのような、最も臨床的に用いられていて関連のあるＧＣから選択される。
さらに好ましい態様では、前記ＧＣは、デキサメタゾンである。

デキサメタゾンのグルココルチコイド効力は、通常用いられているステロイドの中で最も高く、その半減期も最も長い（以下の表を参照）。しかし、当業者であれば、そのいくつかは本明細書に記載されているが、他の公知のグルココルチコイドの１種を選択することができ、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体のようなＣＤ３結合ドメインを含む二重特異性抗体分子で治療されたＤＬＢＣＬ患者のような、その必要がある患者の治療の結果生じ得る神経学的有害事象を改善又は予防するのに適切な有効量を選択することができる。

デキサメタゾンはまた、おそらくＣＮＳへの特異的な浸透に起因して、悪性の中枢神経系（ＣＮＳ）疾患（例えば、ＣＮＳリンパ腫又は脳転移）に対する有利な作用を有している。それはまた、脳浮腫を治療するために（他のステロイドと比較して）優先的に用いられる。コルチコステロイドは、それ自身腫瘍の毛細血管透過性を減少させるが、デキサメタゾンはそれと異なって振る舞い、腫瘍から大きな流れ（ｂｕｌｋ ｆｌｏｗ）を離す作用によって浮腫を減少させることが、動物モデルにおいて見出されている（Ｍｏｌｎａｒ、Ｌａｐｉｎ、及びＧｏｏｔｈｕｉｓ、１９９５、Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．１９９５、２５（１）、１９−２８）。

ＤＬＢＣＬによって引き起こされるリンパ節組織の腫瘍塊及び／又は節外性リンパ腫の治療へのＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体の応用に関しての臨床試験のためには、本発明者らは、患者の多くに有効で良好な耐容性を示すだろう治療計画を開発しなければならなかった。この目的を達成するために、本発明者らは、５／１５／６０μｇ／ｍ²／２４時という用量が患者に投与される、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体の段階適用を利用した。それによって、有害作用、特に神経学的／精神医学的事象を数で減少、改善、及び予防さえできた。また、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体の段階投与においては、患者の治療期間中に５／１５μｇ／ｍ²／２４時、５／６０μｇ／ｍ²／２４時、又は１５／６０μｇ／ｍ²／２４時というような２つの用量を利用した治療計画も検討される。適切な用量は、患者において有害作用が最小であるときの有効性、耐容性及び安全性に基づき、臨床医によって選択され得る。
しかし、本発明者らはまた、後で高用量まで上昇させない均一の用量による継続的投与を採用できるように、ＤＬＢＣＬによって引き起こされるリンパ節組織の腫瘍塊及び／又は節外性リンパ腫の治療を検討した。例えば、本治療計画は、耐容性が良好で有害作用がないときは８週（５６日）までの治療過程の終了まで、そして安全かつ有効であると確定された場合にはさらに長期に、５μｇ／ｍ²／２４時、１５μｇ／ｍ²／２４時、又は６０μｇ／ｍ²／２４時でＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体を投与することを含む。

一般的には、本明細書で開示されている各用量は、それぞれの用量に係数１．９を乗じて、量（μｇ）／ｍ²／日からμｇ／日に変換できることが好ましい。その結果、本明細書で開示されている各用量は、それに係数１．９を乗じて、前記方法及び使用に適用することができる。例えば、５μｇ／ｍ²／日の用量は９．５μｇ／日に変換され、１５ｇ／ｍ²の用量は２８．５μｇ／ｍ²／に変換され、６０μｇ／ｍ²／の用量は、１１４μｇ／ｍ²に変換される。乗算の結果の１０進数は、切り上げるか切り下げるかのどちらかによって、それぞれ整数にすることが好ましい。例えば、９．５μｇ／日の用量は９μｇ／日に切り下げることができ、２８．５μｇ／ｍ²の用量は２８μｇ／日に切り下げることができる。同様に、９．５μｇ／日の用量は１０μｇ／日に切り上げることができ、２８．５μｇ／ｍ²の用量は２９μｇ／日に切り上げることができる。

「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物、又はそれらのプロドラッグを含む。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための公知の方法を利用して、当業者によって容易に調製され得る。

本発明の態様に従って用いられるべきＧＣの用量は限定されるものではなく、すなわち、それは個々の患者の状況に依存するだろう。ＧＣは静脈内又は経口的に投与することができる。しかしながら、ＧＣの好ましい用量は、４０ｍｇ／日（デキサメタゾン当量）までの用量の下限では、１〜６ｍｇ（デキサメタゾン当量）の間を含む。前記用量は、すべて一度に又はより少ない用量に分けて投与することができる（添付の実施例を参照）。４〜２４ｍｇ／日の用量が特に好ましい。４、８、１２、１６、２０、又は２４ｍｇ／日の一日投与量がさらに好ましい。１×４ｍｇ／日、２×４ｍｇ／日、１×８ｍｇ／日の投与量、１×４ｍｇプラス１×８ｍｇ／日、２×８ｍｇ／日、２×１０ｍｇ／日、又は、５×４ｍｇ／日及び３×８ｍｇ／日のデキサメタゾンが特に好ましい。「日」は１日を意味する。さらなる投与計画は、添付の実施例から導き出すことができる。この段落に既定のすべての投与量は、デキサメタゾン当量についてのものである。

「有害作用」は「副作用」又は「（臨床研究における）有害事象」を意味することもあるが、これは患者のＣＤ３結合ドメインによる治療における投薬の結果生じる有害で望まれない作用である。神経学的症状又はＣＮＳ有害作用を意味することもある「神経学的／精神医学的有害作用」は、頭痛や背痛を含むすべての種類の痛み、筋力低下若しくは協調不能、皮膚の知覚異常、及び、感覚障害、けいれん、脳障害、脳浮腫、錯乱、運動失調、発話障害、幻覚、失行症、不全麻痺、振戦、頭痛、又は見当識障害のようなヒト患者の状態を含む。本明細書で用いられているような神経学的作用は、好ましくは精神医学的有害作用を含む。しかしながら、「神経学的有害作用」及び「精神医学的有害作用」という用語は、互いに置き換え可能なものとして用いられることもある。

具体的には、ＣＤ３結合ドメインによる治療中に観察される神経学的／精神医学的反応は、例えば、錯乱及び見当識障害を含む。本明細書で用いられているような「錯乱」は、時間、場所、及び個人の身元により世の中において自分を正しく位置付ける能力である見当識の喪失、並びに、過去の出来事を正しく思い出す又は新しい事柄を学ぶ能力である記憶の喪失にもしばしば関係している。通常患者は集中するのが困難であり、思考は不鮮明ではっきりしないだけでなく著しく低速になる。神経学的／精神医学的反応を有する患者はまた、記憶の喪失に悩まされる。頻繁に、錯乱は人々及び／若しくは場所を認識、又は、時間及び日にちを理解する能力の喪失を引き起こす。見当識障害の感覚は錯乱では一般的であり、意思決定能力が損なわれている。神経学的反応は、さらに不鮮明な発話及び／又は単語発見障害を含む。この障害は、言語の表現や理解と読み書きのどちらも損なっているかもしれない。ある患者では、尿失禁に加えて、回転性めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）及び浮動性めまい（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）もまた、神経学的反応に伴って起こり得る。

本明細書で言及されている「患者」は、ＣＤ３結合ドメインによって治療される予定の又は（すでに）治療されている哺乳類、好ましくはヒトである。
該患者は、１：５未満のＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６２０７号を参照）ことも想定されている。

好ましい態様では、前記患者は、悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特にＢ細胞）を含むと疑われている／推定されているか、すでに含んでいる。後者の場合には、該患者は、そのような細胞を含むとすでに診断されている。これらの悪性ＣＤ１９陽性リンパ球（特にＢ細胞）は、白血病及び／又はリンパ腫を発症しつつある及び／又は患っている患者において存在している。

「ＣＤ３結合ドメイン」は、本発明に関連して、フレームワーク領域及びＣＤ３抗原と特異的に相互作用することができる「抗原結合部位」又は「抗原相互作用部位」を含む結合ドメインと特徴付けられる。該結合／相互作用はまた、「特異的認識」を定義すると理解される。「特異的に相互作用する/相互作用している」という用語は、本発明に従って、前記結合ドメインが、ＣＤ３抗原、好ましくはＣＤ３イプシロン抗原、及びより好ましくはヒトＣＤ３イプシロン抗原中の、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、さらに好ましくは少なくとも４つのアミノ酸に結合する能力を有していることを意味している。そのようなＣＤ３結合ドメインも特異的なＣＤ３イプシロンエピトープも、当業者には周知であり、例えば、参照することによりどちらも本明細書に包含される国際公開第２００８／１１９５６７号又は国際公開第２００８／１１９５６６号に、極めて詳細に例示されている。

本明細書で用いられているような、「ＣＤ３」は、Ｔ細胞受容体の一部として発現されている分子を意味しており、当技術分野においては、典型的にはそれに起因する意味を有している。ヒトでは、それは個別的に又は独立して複合化された形態のすべての既知のＣＤ３サブユニット、例えば、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３アルファ、及びＣＤ３ベータを包含する。ヒトＣＤ３イプシロンは、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿０００７３３に示されている。
ヒトＣＤ３イプシロンに結合するＣＤ３結合分子が好ましい。国際公開第２００８／１１９５６７号又は国際公開第２００８／１１９５６６号に極めて詳細に開示されているＣＤ３イプシロンエピトープがより好ましい。

「フレームワーク」という用語は、抗原結合部位のための足場を含む。例えば、そのような足場は、プロテインＡ、特にそのＺドメイン（アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ））、ｌｍｍＥ７（免疫タンパク質）、ＢＰＴＩ／ＡＰＰＩ（クニッツドメイン）、Ｒａｓ結合タンパク質ＡＦ−６（ＰＤＺドメイン）、カリブドトキシン（サソリ毒）、ＣＴＬＡ−４、Ｍｉｎ−２３（ノッチン）、リポカリン（アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ））、ネオカルチノスタチン、フィブロネクチンドメイン、アンキリンコンセンサス繰り返しドメイン、又はチオレドキシンによって提供され得る（Ｓｋｅｒｒａ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８、２９５−３０４（２００５）、Ｈｏｓｓｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１５、１４−２７（２００６）、Ｎｉｃａｉｓｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１３、１８８２−１８９１（２００４）、Ｎｙｇｒｅｎ及びＵｈｌｅｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃ．Ｂｉｏｌ．７、４６３−４６９（１９９７））。

本発明との関連で好ましい「フレームワーク」は、抗体の可変領域内でより相違している（すなわち、超可変の）相補性決定領域（ＣＤＲ）の間に存在する、抗体可変領域の当技術分野で認識されている部分である。そのようなフレームワーク領域は、典型的にはフレームワーク１〜４（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、及びＦＲ４）と呼ばれており、抗原結合表面を形成するように、三次元空間で６つのＣＤＲ（３つは重鎖由来で３つは軽鎖由来）を提示するための足場を提供する。

本発明に従ったＣＤ３結合ドメインの好ましい例は、抗体である。該結合ドメインは、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又は、モノクローナル若しくはポリクローナル抗体に由来するものであってもよい。「抗体」という用語は、まだ結合特異性を残しているそれらの誘導体又は機能的断片を含む。抗体の製造技術は当技術分野で周知であり、例えば、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９８８、並びに、Ｈａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ「Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ、１９９９に記載されている。「抗体」という用語はまた、免疫グロブリン（Ｉｇ）の種々のクラス（すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥ）及びサブクラス（例えば、ｌｇＧ１、ｌｇＧ２など）を含む。

「抗体」という用語の定義はまた、キメラ、単鎖、脱免疫化（ｄｅ−ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）、及びヒト化抗体のような態様も、とりわけＦａｂ断片のような抗体断片の態様も含む。さらに、抗体断片又は誘導体は、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ断片、又は、単一ドメイン抗体、単一可変ドメイン抗体、若しくは、他のＶ領域若しくはドメインから独立して抗原若しくはエピトープに特異的に結合する、ＶＨ又はＶＬであり得るようなただ１つの可変ドメインを含む免疫グロブリン単一可変ドメインを含む。例えば、上で引用されたＨａｒｌｏｗ及びＬａｎｅの（１９８８）及び（１９９９）を参照。そのような免疫グロブリン単一可変ドメインは、単離された抗体単一可変ドメインポリペプチドだけでなく、抗体単一可変ドメインポリペプチド配列の単量体の１種又はそれ以上を含む大きなポリペプチドも含む。

二重特異性抗体形式が好ましいが、他の多重特異性抗体形式（三重特異性、四重特異性など）は排除されない。
さらに好ましい態様では、本発明は、ヒトＣＤ３イプシロン鎖のエピトープに結合できる第１の結合ドメイン及びヒトＣＤ１９に結合できる第２の結合ドメインを含むＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体を用いた治療／投与計画の方法に関連する。本発明の方法に従った二重特異性分子の例は、国際公開第９９／５４４４０号、国際公開第２００４／１０６３８１号、及び国際公開第２００８／１１９５６５号に極めて詳細に記載されている。変異体、断片、均等物などを含む、これらに開示されているすべての特定のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、特に好ましい本発明のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体である。

本明細書で用いられているような「ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体」（ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体を含む）は、２つの結合ドメインを含む一本鎖ポリペプチドを意味している。そのような単鎖抗体は、本発明の方法／投与計画との関連で好ましい。各結合ドメインは、少なくとも１種の抗体重鎖由来可変領域（「ＶＨ又はＨ領域」）を含んでおり、第１の結合ドメインのＶＨ領域はＣＤ３イプシロン分子に特異的に結合し、第２の結合ドメインのＶＨ領域はＣＤ１９に特異的に結合する。２つの結合ドメインは、任意に短いポリペプチドスペーサーで互いに連結される。ポリペプチドスペーサーの非限定的な例は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｇ−Ｓ）及びその繰り返しである。各結合ドメインは、追加で１種の軽鎖由来可変領域（「ＶＬ又はＬ領域」）を含んでもよく、第１及び第２の結合ドメインそれぞれのＶＨ領域とＶＬ領域は、ポリペプチドリンカー、例えば、ＥＰ６２３６７９Ｂ１に開示されクレームされているタイプであるが、第１の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域並びに第２の結合ドメインのＶＨ領域及びＶＬ領域が、一緒になってそれぞれの第１及び第２の結合ドメインに結合できるように互いに組み合わせることができる十分な長さである限りのものを介して互いに連結される。そのようなＣＤ１９ＣＤ３二重特異性単鎖抗体は、国際公開第９９／５４４４０号及び国際公開第２００４／１０６３８１号に極めて詳細に記載されている。
ヒトＣＤ１９タンパク質は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＡＡ６９９６６に示されている。

好ましくは、本発明の方法／投与計画に適用される二重特異性抗体は、ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）というドメイン配置を有する。
しかしながら、本発明の方法は、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ１９）−ＶＬ（ＣＤ１９）、
ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）、又は、
ＶＨ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ３）−ＶＬ（ＣＤ１９）−ＶＨ（ＣＤ１９）
のような他のドメイン配置のＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体でも実施できることが想定されている。

本発明の方法に適用される好ましいＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ａ）配列番号１１（ＲＹＴＭＨ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ１、より好ましくは配列番号１１（ＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨ）、配列番号１２（ＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ２、及び、配列番号１３（ＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｈ３として示されている重鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ、並びに／又は、
（ｂ）配列番号１４（ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＮ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ１、配列番号１５（ＤＴＳＫＶＡＳ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ２、及び、配列番号１６（ＱＱＷＳＳＮＰＬＴ）のＣＤ３ ＣＤＲ−Ｌ３として示されている軽鎖の抗ＣＤ３ ＣＤＲ、並びに／又は、
（ｃ）配列番号１７（ＳＹＷＭＮ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ１、より好ましくは配列番号１７（ＧＹＡＦＳＳＹＷＭＮ）、配列番号１８（ＱＩＷＰＧＤＧＤＴＮＹＮＧＫＦＫＧ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ２、及び、配列番号１９（ＲＥＴＴＴＶＧＲＹＹＹＡＭＤＹ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｈ３として示されるような重鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ、並びに／又は、
（ｄ）配列番号２０（ＫＡＳＱＳＶＤＹＤＧＤＳＹＬＮ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ１、配列番号２１（ＤＡＳＮＬＶＳ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ２、及び、配列番号２２（ＱＱＳＴＥＤＰＷＴ）のＣＤ１９ ＣＤＲ−Ｌ３として示されるような軽鎖の抗ＣＤ１９ ＣＤＲ
を含む。

本発明の方法に適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖及び軽鎖のＣＤ３ ＣＤＲを含むことが好ましい。より好ましくは、本発明の方法に適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、重鎖及び軽鎖のＣＤ３ ＣＤＲも重鎖及び軽鎖のＣＤ１９ ＣＤＲも含む。
本明細書でいうＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号方式に従う。Ｋａｂａｔ番号付けスキームは、抗体中の残基を一貫した方法で番号付けするために広く採用されている基準である（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、１９９１）。

あるいは、本発明の方法に適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、
（ａ）配列番号３（配列番号４で示される核酸配列）で示されるＣＤ１９可変重鎖、及び／又は、
（ｂ）配列番号５（配列番号６で示される核酸配列）で示されるＣＤ１９可変軽鎖、及び／又は、
（ｃ）配列番号７（配列番号８で示される核酸配列）で示されるＣＤ３可変重鎖、及び／又は、
（ｄ）配列番号９（配列番号１０で示される核酸配列）で示されるＣＤ３可変軽鎖
を含むことが好ましい。
より好ましくは、本発明の方法に適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１９可変重鎖及び軽鎖並びに／又はＣＤ３可変重鎖及び軽鎖を含む。さらに好ましくは、本発明の方法に適用されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体は、ＣＤ１９可変重鎖及び軽鎖もＣＤ３可変重鎖及び軽鎖も含む。

他の選択肢としては、前記二重特異性単鎖抗体が、
（ａ）配列番号１で表現されるようなアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号２で示される核酸配列によってコードされたアミノ酸配列、
（ｃ）（ｂ）の核酸配列に少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％相同な核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、特異的にＣＤ３及びＣＤ１９に結合することができる該アミノ酸配列、並びに、
（ｄ）遺伝子コードの結果として（ｂ）のヌクレオチド配列と縮重した核酸配列によってコードされたアミノ酸配列であって、特異的にＣＤ３及びＣＤ１９に結合することができる該アミノ酸配列
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むことも好ましい。

配列同一性は、全アミノ酸配列にわたって決定されると理解されるべきである。配列アライメントのためには、例えば、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ ５３７１１（１９９１））に含まれるＧａｐ又はＢｅｓｔＦｉｔというプログラム（Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ及びＷｕｎｓｃｈ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８（１９７０）、４４３−４５３、Ｓｍｉｔｈ及びＷａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ２（１９８１）、４８２−４８９）が利用できる。本明細書に記載されているＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体（好ましくはＭＴ１０３）のアミノ酸配列に対して、例えば７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を決定及び同定することは、当業者にとって通常の方法である。例えば、Ｃｒｉｃｋのゆらぎ仮説によれば、アンチコドンの５’塩基は、他の２塩基ほど空間的に限定されておらず、それゆえ非標準的な塩基対合となることもある。換言すれば、コドントリプレットの３番目の場所は、この３番目の場所において異なる２つのトリプレットが同じアミノ酸残基をコードできるように変化してもよい。前記仮説は、当業者に周知である（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｗｏｂｂｌｅ＿ＨｙｐｏｔｈｅｓｉｓやＣｒｉｃｋ、Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９（１９６６）：５４８−５５を参照）。本明細書に記載されているＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体の核酸又はアミノ酸配列に対して、例えば７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有するようなアミノ酸配列の細胞障害活性を決定することは、当業者にとって通常の手段である。ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体、又は、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体のアミノ酸配列に対して、例えば７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する抗体構築物の細胞障害活性は、国際公開第９９／５４４４０号に説明されているような方法で決定することができる。

特に好ましくは、前記ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体は、配列番号１で示されるアミノ酸配列を有する。
国際公開第９９／５４４４０号に記載されているＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体であるＭＴ１０３も、国際公開第２００４／１０６３８１号及び国際公開第２００８／１１９５６５号に記載されているＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体も、特に好ましい。

本発明はまた、ヒト患者の悪性ＣＤ１９陽性リンパ球の治療における使用のためのＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体にも関連しており、該抗体は、ＧＣの投与の前に、これと同時に、又は、これに続いて投与されるべきである。
本発明はさらに、
（ｉ）ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体のようなＣＤ３結合ドメインをヒト患者に投与するための、又は、
（ｉｉ）ＣＤ３結合ドメインを投与することで、ヒト患者の悪性ＣＤ１９陽性リンパ球を治療するための
方法に関連しているおり、該抗体は、ＧＣの前に、これに続いて、及び／又は、これと同時に投与されるべきである。

ＣＤ３結合ドメイン又は該ＣＤ３結合ドメインを含む医薬組成物の投与は、好ましくは静脈内投与である。ＧＣ又は該ＧＣを含む医薬組成物の投与は、好ましくは静脈内又は経口投与（ｐ．ｏ．）である。それらは、ボーラス注射により又は継続的に（連続的に）投与されてもよく、継続的投与が好ましい。継続的投与とは、本質的には中断がない投与のことである。「本質的には中断がない」は、通常は途切れのない流れ又は空間的拡張のない継続的投与を含む。例として、国際公開第２００７／０６８３５４号は治療計画を開示しており、これは特に参照することによって本明細書に組み込まれる。本発明との関連で想定されている他の治療計画は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６２０７号に開示されている。

好ましい態様では、第１の用量のＣＤ３結合ドメインは第１の期間に投与され、任意で引き続いて、第２の用量のＣＤ３結合ドメインが第２の期間に投与され、該第２の用量は第１の用量を上回る。
「上回る」という用語は、第２の期間が第１の期間よりも少なくとも１日長いことを意味する。

本出願の他の好ましい態様では、第３の用量のＣＤ３結合ドメインは、第１及び第２の期間の第１及び第２の用量の投与後の第３の期間に投与される。その結果、本発明は、本明細書に記載の使用及び方法に適用される３段階（３ステップ）投与スキーム（投与計画）を提供する。

さらに好ましい態様では、本発明は、後で高用量まで上昇させない均一の用量によるＣＤ３結合ドメインの継続的投与を含む。例えば、本投与は、８週（５６日）までの治療過程の終了まで、そして安全で有効であると確定された場合にはさらに長期に、６０μｇ／ｍ²／２４時、１５μｇ／ｍ²／２４時、又は５μｇ／ｍ²／２４時でＣＤ３結合ドメイン、特にＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体を投与することを含む。

より具体的には、３段階投与スキームにおいては、デキサメタゾンは、第１の用量のＣＤ３結合ドメインの投与の６〜４８時間前、より好ましくは該第１の用量の投与の６〜１２時間前、さらに好ましくは１２時間前に投与される。そして、第１の用量の結合ドメインが投与される約１時間前（３０分、４５分、６０分、７５分、９０分を含む１５分〜２時間の範囲）に、ある用量のデキサメタゾンが再び患者に投与される。そして、デキサメタゾンは、第１の用量の抗体の１日後又はそれ以後、好ましくは２〜３日後、好ましくは第１の結合ドメイン投与の２日後に投与され、各用量の増加の１日後又はそれ以後、好ましくは２日後又はそれ以後、好ましくは増加用量の結合ドメインの投与の２日後に投与される。各デキサメタゾンの用量は、好ましくは６〜４０ｍｇの間で、好ましくは一回分約２０又は２４ｍｇである。

６〜４８時間の時間範囲は、デキサメタゾンの用量の投与を含み、結合ドメインの第１の投与前の時間が、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、及び４８時間であることを意味する。同様に、６〜１２時間の好ましい時間範囲は、結合ドメインの第１の投与前のデキサメタゾンの用量の投与を含み、６、７、８、９、１０、１１、及び１２時間を含む。

さらなる態様においては、デキサメタゾンは、結合ドメインの用量が増加されている２、３、４、又は５日の期間投与される。例えば、デキサメタゾンは、第１の時間点では、６〜４０ｍｇ又は６〜４８ｍｇ、好ましくは２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、又は４８ｍｇの用量で投与され、２０又は２４ｍｇが好ましく、第２の時間点では、好ましくは８、１２、１６、２０、又は２４ｍｇの用量で投与され、１６ｍｇが好ましく、及び／又は、第３の時間点では、好ましくは２、４、６、８、１０、又は１２ｍｇの用量で投与され、８ｍｇが好ましい。また、第４の時間点又は第４及び第５の時間点では、好ましくは２、４、６、８、１０、又は１２ｍｇの用量で投与され、８ｍｇが好ましい。

また、本発明のヒト患者は、１：５未満のＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６２０７号を参照）ことも想定されている。ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６２０７号に極めて詳細に開示されているように、神経学的副作用は、１：５未満のＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる患者におけるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体の投与に頻繁に伴って起こる。しかしながら、本発明、すなわち、本明細書で開示されるＧＣ療法の方法によるＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的副作用の改善又は治療は、１：５より大きいＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる患者（ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６６２０７号参照）にも適用できる。

本発明はまた、ＧＣ及び／又はＣＤ３結合ドメイン、並びに、該ＧＣが該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び／又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書及び／又は印を含む（医薬用）キット又はパッケージに関連する。該ＧＣ及びＣＤ３結合ドメインは、好ましくは、１つの密封されたパッケージ又はキット内に一緒にまとめられる。また、本発明のパッケージ又はキットは、該ＧＣ及び／又はＣＤ３結合ドメインを患者に投与するための手段、並びに／又は、治療用薬物の注入のために通常用いられる緩衝液、バイアル、テフロン（登録商標）バッグ若しくは輸液バッグをさらに含むことも想定されている。その「手段」は、シリンジ、皮下注射針、カニューレ、カテーテル、静脈内投与用の輸液バッグ、静脈注射の担体、バイアル、緩衝液、安定剤、当業者が本発明の投与物及び注入物を調製するのを助ける書面での指示などからなる群より選択される、１種又はそれ以上の物品を含む。

「完全奏効」とは、以前に異常だった放射線学的検査のような画像診断の正常化によって、臨床的に検出できる疾患が欠如することを意図している。そのような奏効は、本発明の治療に従って、好ましくは少なくとも４〜８週、あるときは６〜８週、又は、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０週以上若しくはそれより長い間持続する。あるいは、疾患の改善は、部分奏効として分類されてもよい。
好ましくは、ＡＬＬの完全寛解は、骨髄中５％以下の芽球数及び骨髄機能の回復と定義されている。ＮＨＬ患者における詳しい寛解及び奏効の定義は、Ｃｈｅｓｏｎら、１９９９、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．４月、１７（４）：１２４４に従って用いられる。

「部分奏効」とは、すべての測定可能な腫瘍組織量（すなわち、患者中に存在する悪性細胞の数、又は、測定された腫瘍塊の体積）が、新たな病変もなく、４〜８週、又は、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０週以上若しくはそれより長い間持続して、少なくとも約５０％減少することを意図している。しかしながら、患者は再発するかもしれないので、「完全奏効」は、必ずしも疾患が治癒されたことを示すものではない。しかし、そうであった場合には、該患者は、本明細書に記載されるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物により、再び治療することができる。

以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと理解されるべきではない。該実施例は、説明の目的のために含まれており、本発明は特許請求の範囲によってのみ限定される。

患者は、ブリナツモマブ、並びに、神経学的及び／又は精神医学的有害事象の改善、治療、又は予防として作用するデキサメタゾンの同時投与により治療されていた。
治療のためのデキサメタゾンの投与は、ブリナツモマブによる治療を中断せずに神経学的及び／又は精神医学的症状が消失するという点で有益だった。

濾胞性リンパ腫の患者１０９−０１５は、治療の最初から６０μｇ／ｍ²／日の用量で（すなわち、用量増大ステップなしに）４週間ブリナツモマブを受け、加えて該患者は、頭痛を治療するために、第４−５日に３×８ｍｇ ｐ．ｏ．及び第６−７日に１×８ｍｇ ｐ．ｏ．のデキサメタゾンを受けた。この治療周期は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。

濾胞性リンパ腫の患者１０９−０１７は、治療の最初から６０μｇ／ｍ²／日の用量で（すなわち、用量増大ステップなしに）５週間ブリナツモマブを受けた。振戦を治療するために、第７日に８ｍｇ−４ｍｇ−４ｍｇ、第８＋９日に８ｍｇ−４ｍｇ−０ｍｇ、第１０−１１日に４ｍｇ−４ｍｇ−０ｍｇ、第１２−１５日に４ｍｇ−０ｍｇ−０ｍｇで、デキサメタゾンがｐ．ｏ．投与された。この治療周期は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。

ＭＣＬの患者１０９−０２６は、５μｇ／ｍ²／日の用量で１週間、続いて６０μｇ／ｍ²／日の用量で残りの６週間ブリナツモマブを受けた。失行症を治療するために、第１１日に３×８ｍｇ、及び、第１２日に２×８ｍｇで、該患者はｐ．ｏ．のデキサメタゾンを受けた。この治療周期は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断される必要はなかった。

ＤＬＢＣＬの患者１３５−００１は、ブリナツモマブを１週間は５μｇ／ｍ²／日で、第２週は１５μｇ／ｍ²／日で、そして４日以上は６０μｇ／ｍ²／日で受けた。振戦を治療するために、第３日に５μｇ／ｍ²／日（３×８ｍｇ）で、該患者はデキサメタゾンを受け、１週間未満の間、減量しながら続けられた。１５ｕｇに増量後に神経学的事象はなく、これはデキサメタゾンの予防効果によるものと説明された。しかしながら、６０ｕｇ／ｍ²／日へのステップの４日後に、該患者は、デキサメタゾンが治療介入できないほど速く発生した神経学的／精神医学的有害事象のために、中断しなければならなかった。

濾胞性リンパ腫の患者１０９−０３６は、第１週は５μｇ／ｍ²／日、続く残りの６週は６０μｇ／ｍ²／日のブリナツモマブによって治療された。該患者は、第１１日、すなわち、６０μｇ／ｍ²／日へのステップの４日後に始まった神経学的有害事象（振戦及び失行症）を経験した。デキサメタゾンがｉ．ｖ．により投与され（３×８ｍｇ）、神経学的有害事象は、ブリナツモマブの持続的治療下で解決された。

ＤＬＢＣＬの患者１０９−０３８は、１週間は５μｇ／ｍ²／日で、第２週は１５μｇ／ｍ²／日で、そして残りの６週の治療は６０μｇ／ｍ²／日で、ブリナツモマブを受けた。第１５日に、該患者は企図振戦を発症したが、それはデキサメタゾン（ｉ．ｖ．で３×８ｍｇ）が投与された後に解決した（ブリナツモマブ治療は継続）。

ＭＣＬの患者１０９−０３９は、１週間は５μｇ／ｍ²／日で、第２週は１５μｇ／ｍ²／日で、そして残りの１２日の治療は６０μｇ／ｍ²／日で、ブリナツモマブを受けた。第１７日に、該患者は振戦及び軽い言語障害を発症したが、それはデキサメタゾン、すなわち３×８ｍｇのデキサメタゾンのｉ．ｖ．投与後に解決した（ブリナツモマブ治療は継続）。

ＭＣＬの患者１５３−００２は、１週間は５μｇ／ｍ²／日で、第２週は１５μｇ／ｍ²／日で、そして１週間の間６０μｇ／ｍ²／日で、ブリナツモマブを受けた。該患者は第４日に軽い言語障害を発症したが、それはデキサメタゾンが投与（ｐ．ｏ．で３×８ｍｇ）された後に完全に解決し、数日間にわたって減量しながら続けられた。第２２日に、該患者は、治療介入なしに消失したけれども不全麻痺によって治療を中断しなければならなかった。
神経学的有害事象を和らげるためのデキサメタゾンの治療的使用に加えて、デキサメタゾンはまた、神経学的有害事象を予防するための予防方法としても使用される。

ＤＬＢＣＬの患者１３５−００２は、１週間は５μｇ／ｍ²／日で、第２週は１５μｇ／ｍ²／日で、そして残りの２週間は６０μｇ／ｍ²／日で、ブリナツモマブを受けて、加えて、予防用デキサメタゾン（用量は、ブリナツモマブ治療の開始日及び用量増量ステップの日に３×８ｍ）を受けた。該患者は、神経学的有害事象によって、ブリナツモマブによる治療が中断される必要はなかった。

試験１０３−２０６における再発ＡＬＬの患者１５５−００１は、１５μｇ／ｍ²／日の用量で１６日間、ブリナツモマブの持続注入により治療された。該患者は、本出願の教示に従って、ブリナツモマブの投与前にデキサメタゾンを投与された。具体的には、予防用デキサメタゾンが投与された（治療開始前に８ｍｇ）。該患者は、有害事象によって治療を中断する必要はなかった。該患者は、完全寛解を達成した。

試験１０３−１０４における以下の５人の患者（すべてＤＬＢＣＬ）は、第１週は５μｇ／ｍ²／日、第２週は１５μｇ／ｍ²／日、そして追加の２〜６週となり得る残りの治療期間は６０μｇ／ｍ²／日で、それぞれブリナツモマブの持続注入により治療された。また、以下の各患者は、ブリナツモマブ治療の開始の１２時間及び１時間前、並びに、各用量が５から１５μｇ及び１５から６０μｇに上昇する前にも、２０ｍｇのデキサメタゾンで予防的に治療された。

患者１３５−００３は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。
患者１０８−００７は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。この患者は、リンパ腫の完全寛解を達成した。
患者１０８−００８は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。
患者１０８−００９は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。この患者は、リンパ腫の客観的奏効を達成した。
患者１０８−０１０は、注入開始の１時間前に、追加で１００ｍｇのプレドニゾロンを受けた。該患者は、神経学的／精神医学的有害事象によって中断する必要はなかった。

デキサメタゾンは、第１サイクルにおける例外的使用ベースの４週投与で指定された患者における１５μｇ／ｍ²／日のブリナツモマブにより治療された１４歳女性ＡＬＬ患者の、神経学的有害事象の予防のために用いられた。該患者は、第１日にｐ．ｏ．で３×６ｍｇ、第２日にｐ．ｏ．で２×６ｍｇ、そして第３日に１×６ｍｇのデキサメタゾンを受けた。該患者は、有害事象によって中断する必要はなかった。該患者は、完全寛解を達成した。

第Ｉ相臨床試験は、ＤＬＢＣＬ患者におけるＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物の評価のために、ＤＬＢＣＬを含む種々のＢ−ＮＨＬ患者において行われた。患者は、次の段階的投与計画、すなわち第１週は５μｇ／ｍ²／日、第２週は１５μｇ／ｍ²／日、そして残りの治療期間は６０μｇ／ｍ²／日で抗体を持続的にｉ．ｖ．投与することにより、４〜８週間治療された。
それぞれ６人のＤＬＢＣＬ患者からなる２群が登録された。該２群は、有害事象の緩和のために抗体注入の開始時に投与されたグルココルチコイド療法の用量及びスケジュールという点でだけ異なっていた。
１２人の患者のうち、５人が男性で７人が女性だった。年齢の中央値は５７歳（２４〜７８歳の範囲）だった。患者は、中央値４（２〜６の範囲）の先の投薬計画を受けた。すべての患者はリツキシマブにさらされた。１２人中８人の患者はＡＳＣＴを経験した。スクリーニング時の国際予後指標（ＩＰＩ）は、中央値２で１〜３の範囲に及んでいた。第１群においては、開始１時間前に１００ｍｇのプレドニゾロンが投与され、第２群においては、患者は第１、２、及び３日にデキサメタゾン（３×８ｍｇ）を受けた。第２群の治療開始前には、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性抗体構築物の投与より１２時間前及び１時間前に、２０ｍｇのデキサメタゾンが投与された。

プレドニゾロンＤＬＢＣＬ群において１例だけＤＬＴ（可逆的ＣＮＳ事象グレード３）が生じたけれども、該群は安全であると認められ、予防用デキサメタゾン（注入開始時又は用量増大時に３×８ｍｇ、そして続く２日はそれぞれ３×６ｍｇ又は３×４ｍｇに減少）を投与するさらなるＤＬＢＣＬ群が、ＣＮＳ事象の管理を最適化するために開始された。可逆的ＣＮＳ有害事象によるＤＬＴを有する最初の２患者のうちの１人のことを考慮して、より早期かつ集中的なデキサメタゾン投与によってＣＮＳ有害事象が改善できるか試験するために、修正された「早期デキサメタゾン」スケジュール（−１２〜−６時間及び−１時間、注入開始時、又は用量増加時に２０ｍｇ、そして続く２日間は３×８ｍｇ）が導入された。このデキサメタゾンのスケジュールの調整後は、これ以上のＤＬＴは観察されなかった。それゆえ、デキサメタゾン群も「早期デキサメタゾン投与」も安全であると認められた。「早期デキサメタゾンスケジュール」で治療された合計５人のＤＬＢＣＬ患者の中では、ＤＬＴは観察されなかった。したがって、「早期デキサメタゾン」の追加投与は、ＤＬＢＣＬ患者にブリナツモマブを投与する安全な方法であると結論付けられた。
また、「早期デキサメタゾン」の患者においては、客観的奏効が観察された。

本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕ＣＤ３結合ドメイン（の投与）によって引き起こされる神経学的有害事象の改善、治療、又は予防における使用のためのグルココルチコイド（ＧＣ）。
〔２〕前記ＧＣが、デキサメタゾンである、前記〔１〕に記載の使用。
〔３〕前記ＧＣが、ＣＤ３結合ドメインの前に、これに続いて、又は、これと組み合わせて投与される、前記〔１〕又は〔２〕に記載の使用。
〔４〕第１の用量のＣＤ３結合ドメインが第１の期間に投与され、これに引き続いて第２の用量のＣＤ３結合ドメインが第２の期間に投与され、該第２の用量が第１の用量を上回る、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の使用。
〔５〕第１及び第２の期間における第１及び第２の用量のＣＤ３結合ドメインの投与後に、第３の用量のＣＤ３結合ドメインを投与し、該第３の用量が第１及び第２の用量を上回る、前記〔４〕に記載の使用。
〔６〕前記ＧＣが、第１の用量のＣＤ３結合ドメインの投与の前、並びに、第２及び／又は第３のＣＤ３結合ドメインの投与の前に投与される、前記〔４〕又は〔５〕に記載の使用。
〔７〕前記神経学的有害事象が、感覚障害、けいれん、脳障害、脳浮腫、錯乱、運動失調、失行症、発話障害、幻覚、不全麻痺、振戦、頭痛又は見当識障害の１種又はそれ以上である、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の使用。
〔８〕前記ＧＣが、神経学的有害事象の発現に続いて投与される、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の使用。
〔９〕前記ＣＤ３結合ドメインが、二重特異性単鎖抗体である、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の使用。
〔１０〕前記二重特異性単鎖抗体が、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体である、前記〔９〕に記載の使用。
〔１１〕前記ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体が、ＭＴ１０３である、前記〔１０〕に記載の使用。
〔１２〕患者がヒトである、前記〔１〕〜〔１１〕のいずれか１項に記載の使用。
〔１３〕患者が１：５未満のＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の使用。
〔１４〕ＧＣ及びＣＤ３結合ドメイン、並びに、該ＧＣが該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び／又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書及び／又は印を含む、キット。

Claims (12)

1. ＣＤ３結合ドメイン（の投与）によって引き起こされる神経学的有害事象の改善、治療、又は予防における使用のための、グルココルチコイド（ＧＣ）を含む医薬組成物であって、前記ＧＣが、第１の用量のＣＤ３結合ドメインの投与の前、並びに、第２及び／又は第３のＣＤ３結合ドメインの投与の前に投与され、前記神経学的有害事象が、頭痛でも背痛でもないことを特徴とする、医薬組成物。
2. 前記ＧＣが、デキサメタゾンである、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 第１の用量のＣＤ３結合ドメインが第１の期間に投与され、これに引き続いて第２の用量のＣＤ３結合ドメインが第２の期間に投与され、該第２の用量が第１の用量を上回る、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 第１及び第２の期間における第１及び第２の用量のＣＤ３結合ドメインの投与後に、第３の用量のＣＤ３結合ドメインを投与し、該第３の用量が第１及び第２の用量を上回る、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 前記神経学的有害事象が、感覚障害、けいれん、脳障害、脳浮腫、錯乱、運動失調、失行症、発話障害、幻覚、不全麻痺、振戦又は見当識障害の１種又はそれ以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 前記ＧＣが、神経学的有害事象の発現に続いて投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. 前記ＣＤ３結合ドメインが、二重特異性単鎖抗体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
8. 前記二重特異性単鎖抗体が、ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体である、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記ＣＤ１９×ＣＤ３二重特異性単鎖抗体が、ＭＴ１０３である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. 患者がヒトである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
11. 患者が１：５未満のＢ／Ｔ細胞比で特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び／又は予防のために使用されるキットであって、グルココルチコイド（ＧＣ）及びＣＤ３結合ドメイン、並びに、該ＧＣが該ＣＤ３結合ドメインによって引き起こされる神経学的有害事象の治療、改善、及び／又は予防のために用いられるべきことを示す使用説明書及び／又は印を含み、前記神経学的有害事象が、頭痛でも背痛でもないことを特徴とする、キット。